HU189236B - Process for producing new type isoxazoles - Google Patents

Process for producing new type isoxazoles Download PDF

Info

Publication number
HU189236B
HU189236B HU83661A HU66183A HU189236B HU 189236 B HU189236 B HU 189236B HU 83661 A HU83661 A HU 83661A HU 66183 A HU66183 A HU 66183A HU 189236 B HU189236 B HU 189236B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
group
formula
cooz
product
acid
Prior art date
Application number
HU83661A
Other languages
English (en)
Inventor
Karoly Lempert
Gabor Doleschall
Jozsef Fetter
Gyula Hornyak
Jozsef Nyitrai
Gyula Simig
Karoly Zauer
Original Assignee
Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt,Hu
Biogal Gyogyszergyar,Hu
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt,Hu, Biogal Gyogyszergyar,Hu filed Critical Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt,Hu
Priority to HU83661A priority Critical patent/HU189236B/hu
Priority to DE19843405422 priority patent/DE3405422A1/de
Priority to NL8400575A priority patent/NL8400575A/nl
Priority to CH935/84A priority patent/CH658655A5/de
Priority to JP59034477A priority patent/JPS59164784A/ja
Priority to GB08405001A priority patent/GB2135996B/en
Priority to IT19806/84A priority patent/IT1174498B/it
Priority to PT78157A priority patent/PT78157B/pt
Priority to FR8402947A priority patent/FR2541678A1/fr
Priority to SE8401064A priority patent/SE8401064L/xx
Priority to BE1/10966A priority patent/BE899007A/fr
Priority to ES530121A priority patent/ES530121A0/es
Priority to ES544191A priority patent/ES8604174A1/es
Priority to ES544192A priority patent/ES8604175A1/es
Publication of HU189236B publication Critical patent/HU189236B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/12—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az 1 általános képletű új izoxazol-származékok előállítására.
Az 1 általános képletben X és Y jelentése azonos vagy különböző lehet, és X nitrilcsoportot, mimellett Y karboxilcsoportot, —COOZ vagy —CONRR' csoportot jelenthet, ahol Z jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, R hidrogénatomot, és R' fenil- vagy benzilcsoportot, vagy a nitrogén atommal együtt R és R' egy morfolingyűrűt jelent, vagy X és Y azonosan karboxil- vagy —COOZ csoport, ahol Z a fenti jelentésű, vagy X jelentése —COOZ csoport, ahol Z a fenti jelentésű és Y — CONRR' képletű csoport, ahol R és R' a fenti jelentésű, vagy X és Y együtt egy O=C—O—C=O képletű anhidridcsoportot jelent.
Az I általános képletű vegyületek elsősorban a széleshatásspektrumú antibiotikumként ismert Thienamycin gyártásközi termékeként használhatók, ha azokat katalitikus hidrogénezéssel a megfelelő IX általános képletű vegyületekké alakítjuk. A IX általános képletben X és Y jelentése az I általános képletnél megadottal egyező jelentésű. F
Az így előállított IX általános képletű vegyületből redukció, majd benzaldehides kondenzációt követő újabb redukció útján állíthatjuk elő a X képletű laktont, melyet a 32 400 sz. európai szabadalmi bejelentés szerint lehet Thienamycinné továbbalakítani.
Kísérleteink során azt találtuk, hogy könnyen hozzáférhető kiindulási anyagokból, egyszerű eljárási lépésekkel eredeti, kettős gyűrű-transzformációs módszerrel lehet I, illetve IX általános képletű vegyületeket előállítani, majd azokból az X képletű vegyülethez eljutni.
Az eljárás szerint először egy VII képletű acetecetészter-származékot savkötő jelenlétében hidroxilamin-hidrokloriddal VII képletű izoxazolszármazékká, majd ezt hidrolízissel a VI képletű izoxazol-karbonsavvá alakítjuk. A kapott vegyületet ezután karboxilcsoportján aktiváljuk. Karboxilcsoport-aktivátorként pl. foszforhalogenidet, tionilkloridot vagy klór-hangyasavésztert alkalmazunk. Az így kapott V általános képletű vegyületet, ahol Q halogénatomot, vagy 1-5 szénatomos alkoxikarbonil-oxicsoportot jelent, magnézium, káliumterc-butilát vagy alkálifém-alkoholát jelenlétében dialkil-malonáttal reagáltatjuk IV és/vagy IVa általános képletű vegyületté (Z = 1-6 szénatomos alkilcsoport). Az így kapott tautomer(eke)t ezután hidroxilamin-hidrokloriddal III és/vagy Illa általános képletű vegyületté, majd ez(eke)t ecetsavval kénsav, vagy más erős sav jelenlétében II és/vagy Ila általános képletű vegyületekké alakítjuk. A III, Illa, II, Ila általános képletekben Z 1-6 szénatcmos alkilcsoportot jelent. A II és Ha általános képletű vegyületek a jelen találmány szerinti eljárás kiindulási anyagai, melyekből az Y helyén —COOH és X helyén nitrilcsoportot tartalmazó I általános képletű vegyületet valamely erős bázissal, a többi I általános képletű vegyületet pedig ennek lovábbreagáltatásával alakítjuk ki.
Az előállított V, IV, IVa, III, Illa, II Ha és I általános képletű vegyületek valamennyien újak.
Az alkalmazott reakciókörülmények között a lehetséges tautomer-párok IV, III és II általános képletnek megfelelő tautomer alakban vannak jelen.
A találmány tárgya tehát eljárás az I általános képletű izoxazol-származékok előállítására
- ebben a képletben X és Y jelentése azonos vagy különböző lehet és X jelenthet nitrilcsoportot, mimellett Y karboxilcsoport, —COOZ vagy —CONRR' csoport, ahol Z 1-6 szénatomos alkilcsoport, R hidrogénatom, és R' fenil- vagy benzilcsoport, vagy R és R' a nitrogénatommal együtt morfolingyűrűt alkot, vagy X és Y azonosan karboxil- vagy —COOZ csoport, ahol Z a fenti jelentésű, vagy X jelentése —COOZ csoport, ahol Z a fenti jelentésű és Y —CONRR' képletű csoport, ahol R és R' a fenti jelentésű, vagy X és Y együtt egy O=C=O=C=O savanhidrid-csoportot jelent - oly módon, hogy egy II és/vagy Ila képletű vegyületet valamely erős bázissal reagáltatunk és a kapott, Y helyén karboxil- és X helyén nitrilcsoportot tartalmazó I általános képletű terméket
a) kinyerjük, vagy
b) kívánt esetben előnyösen sav jelenlétében elhidrolizáljuk és a kapott Y és X helyén karboxilcsoportot tartalmazó I általános képletű vegyületet kinyerjük, majd kívánt esetben
i) az a) eljárással előállított terméket savhalogeniddé alakítjuk és a kapott savhalogenidet egy —NRR' csoportot szolgáltató aminnal - ahol R és R' jelentése a már megadott - továbbreagáltatjuk és az X helyén nitrilcsoportot és Y helyén —CONRR' csoportot tartalmazó 1 általános képletű vegyületet kinyerjük, vagy ii) az a) eljárással előállított terméket egy (1-6 szénatomos) alkil-(klór-formiát)-tal reagáltatjuk, majd a kapott intermediert hevítjük és a kapott X helyén nitrilcsoportot és Y helyén —COOZ csoportot tartalmazó I általános képletű vegyületet ahol Z jelentése a fenti - kinyerjük, vagy iii) az a) vagy b) eljárással előállított terméket egy 1-6 szénatomos alkanollal katalizátor jelenlétében reagáltatjuk, és a kapott X és Y helyén —COOZ csoportot tartalmazó I általános képletű vegyületet, ahol Z jelentése a fenti, kinyerjük, vagy kívánt esetben egy így előállított terméket egy —NRR'csoportot szolgáltató aminnal - ahol R és R' a már megadott jelentésű - továbbreagáltatunk, és a kapott, Y helyén —CONRR' csoportot és X helyén —COOZ-csoportot tartalmazó I általános képletű vegyületet kinyerjük, vagy iv) a b) eljárással előállított terméket valamely vízelvonószerrel reagáltatjuk és a kapott oly I általános képletű terméket, melyben X és Y együtt savanhidridcsoportot alkot, kinyerjük.
A találmány szerinti a) eljárás értelmében a II és/vagy Ila képletű vegyületet erős bázissal reagáltatjuk, és Y helyén karboxil-, X helyén nitrilcsoportot tartalmazó I általános képletű vegyületet kapunk. Erős bázisként alkálifém-hidroxidot, alkálifém-alkoholátot, vagy diazabiciklo[5.4.0]undec-5ént (DBU), vagy hasonlókat alkalmazunk.
A találmány szerinti b) eljárás értelmében az a) eljárás termékét elhidrolizáljuk. A hidrolízist előnyösen sav jelenlétében végezzük, de lúgos hidrolí-21
189 236 zis is alkalmazható, pl. 20%-os vizes nátriumhidroxid jelenlétében. A kapott termékben Y = X = COOH.
A találmány szerinti i) vagy ii) utólagos lépés értelmében az a) eljárás termékét először karboxilcsoport-aktivátorral kezeljük. Aktivátorként az i) utólagos lépésnél elsősorban foszforhalogenidek, tionilklorid, savanhidridek, vagy az íi) utólagos lépésnél (16 szénatomos) alkil-klórformiátok jöhetnek számításba. A karboxil-csoporton aktivált vegyületet, a savkloridot ezután valamely —NRR' csoportot szolgáltató vegyülettel reagáltatjuk. Előnyösen anilint, benzilamint, morfolint alkalmazunk reagensként, melyet a keletkező sav megkötéséhez szükséges fölöslegben alkalmazunk. Ha az alkalmazott aktiválószer 1-6 szénatomos alkil(klór-formiát), akkor savkötő jelenlétében, hevítve közvetlenül Y helyén —COOZ-csoportot tartalmazó vegyületet kapunk. Az i) utólagos lépéssel X helyén nitril és Y helyén —CONRR', az ii) utólagos lépéssel X helyén nitril és Y helyén —COOZ csoportot tartalmazó 1 általános képletű vegyületeket állíthatunk elő.
A találmány szerinti iii) utólagos lépéssel az a) vagy b) eljárás termékét észterezzük. Észterező szerként előnyösen 1-6 szénatomos alkanolt alkalmazunk savkatalizátor jelenlétében. A kapott termékben X = Y = —COOZ csoport. A kapott vegyületet kívánt esetben — NRR'-csoportot szolgáltató aminnal reagáltatva Y helyén —CONRR', X helyén COOZ csoportot tartalmazó terméket kapunk.
A b) eljárás termékét a ív) lépésben vízelvonószerrel kezeljük. Előnyösen alkán-karbonsavanhidridet használunk és a reakciót emelt hőmérsékleten, célszerűen a reakcióelegy forráshőmérsékletén végezzük. A reakcióban olyan vegyület keletkezik, melyben Y és X együtt O=C—O—C=O csoport.
A találmány szerinti bármely eljárásváltozat szerinti terméket reduktíve a IX képletű vegyületekké alakíthatjuk.
Az eljárást közelebbről az 1-16. példákkal, a IX képletű vegyületek előállításmódját a 17-22. példákkal és az X képletű vegyület előállítását a 23. példával szemléltetjük, anélkül, hogy igényünket a példákra korlátoznánk.
/. példa
Etil- (5metil4-i:oxa:ol-karhoxilút)
350 g (1,88 mól) a-etoximetilén-acetecetésztert 400 ml etanolban oldunk. Az oldathoz 500 ml vízben oldott 154 g (2,2 mól) hidroxilamin-hidrokloridot és 180 g (2,2 mól) nátrium-acetátot adunk, majd az oldatot 30 percig forraljuk. A reakcióelegyet 2 liter vízbe öntjük, a fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist háromszor 250 ml diklór-metánnal kirázzuk, és a diklór-metánt a szerves fázissal egyesítjük, majd kétszer 300 ml vízzel mossuk. A fázisokat elválasztjuk, a diklór-metánt vákuumban ledesztilláljuk. A maradék tisztítás nélkül felhasználható a további reakciólépésekhez.
Kitermelés: 281 g (96,,) cím szerinti vegyüld Fp.: 58-60 C (0,3 Hgmm) ’H-NMR (CDC1,): öl,4t (3H); 2,7 s(3H); 4.25 q (2H); 8,5 s(lH).
2. példa
5-nietil-4-izoxazol-karhonsav
281 g (1,81 mól), az első példa szerint előállítóit vegyületet 200 ml jégecet, 200 ml víz és 200 ml tömény vizes sósav elegyében 8 órán át forralunk, majd a reakcióelegyet szárazra pároljuk. A bepárlási maradékhoz 400 ml acetont adunk, majd azt ledesztilláljuk. A maradékot levegőn szárítjuk.
Kitermelés: 201 g (87%) cím szerinti vegyüld
Op.: 146-147 ’C (toluol)
Op. és ÍR alapján a vegyület azonos a Kochetkov és társai által leírt vegyülettel (CA /959 9187i).
3. példa
5-metil-4~izoxazol-karhonsavk lórid
201 g (1,58 mól), a 2. példa szerint előállított vegyülethez keverés közben 10 pere alatt 350 ml tionilkloridot adunk, majd a reakcióelegyet 120 ’C-os olajfürdön egy órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Ezután a tionilkloridfetesleget vákuumban ledesztilláljuk, majd a maradékot vákuumdesztillációval tisztítjuk.
Kitermelés: 191 g (83%) cím szerinti vegyüld
Fp: 100-102 ’C (18 Hgmm)
Elemanalízis a C5H4C1NO2 (M: 145,55) összegképletre:
számított %:C 41,26, H 2,77, N 9,68, Cl 24,36; ta'ált 3%: C 41,19, H 2,92, N 9,57, Cl 24,22.
4. példa
Etil-/ í-etoxikarbonil-2-hidroxi-2- (5-metil-izoxazol-4-il) ]-akrilát
66,5 g (2,73 atom) magnéziumforgácsot 175 ml benzol, 20 ml metanol és 1 ml szénletraklorid elegyében forralunk és 1 óra alatt 436 ml (2,73 mól) dietil-malonát, 600 ml benzol és 140 ml etanol elegyét adjuk hozzá forrás közben, majd a reakcióelegyet további három órán át forraljuk. Ezután a reakcióelegyről kb. 500 ml oldószert ledesztillálunk és a maradékhoz intenzív keverés közben 35-40 ’C-on 200 ml benzolban oldott 191 g (1,31 mól), a 3. példa szerint előállított vegyületet adunk. A reakcióelegyet tíz perces utánkeverést követően lehűtjük, majd a csapadékos reakcióelegyhez 230 ml jégecetet és 1800 ml vizet adunk. A benzolos fázist elválasztjuk, a vizes fázishoz tömény vizes sósavat, majd kétszer 300 ml benzolt adunk. Kirázás után az egyesített benzolos fázist 40 ml tömény sósav és 350 ml víz elegyével, majd kétszer 400 ml vízzel mossuk, szűrjük, és a szerves fázisból a benzolt vákuumban ledesztilláljuk. A maradékhoz először 600 ml diklór-metánt adunk és azt ledesztilláljuk, majd 600 ml n-heptánt adunk és azt is ledeszlilláljuk, végül 135-140 ’C-os olajfürdőt alkalmazva a dietil-malonát fölöslegét is ledesztilláljuk (Fp: 70-80 ’C, 0,4 Hgmm, ~ 230 ml).
A maradékot lehűtjük és kristályosodni hagyjuk. Kitermelés: 292 g (83%) cím szerinti vegyület Fp.: 140-144 ’C (0,4 Hgmm)
Op.: 56 ’C (éter-n-hexán = 1:1)
Ή-NMR (CDC13): δ 1,3 t (3H), 2,7 s (3H).
4,25 q (2H), 4,9 s (IH), 8,5 s (IH).
5. példa
Etil-[3-(5-metil-izoxazol-4~il) -5-hidroxi~4~ -izoxazol-karboxilát ]
292 g (1,08 mól), a 4. példa szerint előállítoti vegyületet 1 liter etanolban 100 g (1,45 mól) hidro xilamin-hidrokloriddal 5 órán át forralunk. Ezutár. a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, majd a maradékot melegen 1,2 liter diklór-metánban old juk, szűrjük. A kiszűrt csapadékot kétszer 200 mi meleg diklór-metánnal mossuk, majd a mosófolya dékot a szűrlettel egyesítjük. Az egyesített oldato kétszer 300 ml vízzel mossuk, majd a szerves fázis: vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékhoz 750 ml diklór-metánt adunk, majd azt ledesztilláljuk és a kapott maradékot 120 ml etilacetáttal eldörzsöljük és 0 ’C hőmérsékleten állni hagyjuk. A kristályokat szűrjük, kétszer 25 ml hideg etilace táttal, majd kétszer 200 ml n-hexánnal mossuk és levegőn szárítjuk.
Kitermelés: 154 g (62%) cim szerinti vegyület.
Op.: 153-154 ’C (etilacetát) *H—NMR (DMSO-d6): δ 1,1 t (3H), 2,4 s (3H), 4,0 q (2H), 8,6s(lH), U,0s(lH).
6. példa
3- (5-metil-izoxazol-4-il) -4,5-dihidro-izoxazol-5-on
154 g (0,646 mól), az 5. példa szerint előállított vegyületet 650 ml ecetsavban 14 ml tömény kénsav jelenlétében 15 percig forralunk. Az intenzív széndioxidfejlődés megszűnése után kapott oldathoz 40 g nátriumacetátot adunk és az elegyet vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékhoz 300 ml vizet adunk és 500 ml, majd kétszer 300 ml diklórmetánnal kirázzuk. A diklór-metános fázisokat egyesítjük, kétszer 250 ml vízzel mossuk, majd a szerves fázist bepároljuk. A maradékról először 500 ml diklór-metánt, majd 300 ml n-heptánt desztillálunk le. A maradékot 130 ml 2-propanolból átkristályosítjuk, szűrjük, kétszer 15 ml jéghideg 2-propanollal, majd kétszer 75 ml n-hexánnal mossuk és levegőn megszárítjuk.
Kitermelés: 93,4 g (87%) cím szerinti vegyület
Op.: 94-95 ’C ‘H—NMR (CDCI3): δ 2,7 s (3H), 3,8 s (2H), 8.4 s(lH).
7példa ( 5-Metil-4-ciano-3-izoxazolil) -ecetsav g (1,42 mól) nátrium-hidroxid 350 ml vízzel készült oldatához 25 ’C-on keverés közben egy 4
236 részletben 93,4 g (0,563 mól), a 6. példa szerint előállított vegyületet adunk és az elegyet 2 percig keverjük, miközben a hőmérséklet kb. 70 ’C-ra emelkedik. A reakcióelegyet jeges vízzel lehűtjük és 5 145 ml tömény sósavat adunk hozzá. Ismételt hűtés után először 350 ml, majd kétszer 150 ml diklórmetánnal extraháljuk. A szerves fázist kétszer 80 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd a szerves fázist vákuumban bepároljuk. A maradékról először 250 ml diklór-metánt, majd 150 ml n-hexánt desztillálunk le. A maradék állás közben kikristályosodik.
Kitermelés: 91,5 g (98%) cím szerinti vegyület. Op.: 90-91 ’C (benzol) ’5 ’H —NMR (CDC13): δ 2,6 s (3H), 4,0 s (2H).
8. példa 2Q (5-Metil-4-karboxi-3-izoxazolil) -ecetsav
91,5 g (0,55 mól), a 7. példa szerint előállított vegyületet 100 ml víz és l()0 ml tömény sósav elegyében három órán át forralunk. A reakcióelegyet lehűtjük, a kivált terméket szűrjük, kétszer 40 ml 25 jéghideg vízzel mossuk és levegőn szárítjuk.
Kitermelés: 95,7 g (92%) cím szerinti vegyület.
Op.: 230-231 ’C (víz)
Ή—NMR (DMSO-d6): δ 2,4 s (3H), 3,55 s
9. példa
Etil-(5-metil~4-etoxikarbonil-3-izoxazol)-acetát 35 a) 95,7 g (0,517 mól), a 8. példa szerint előállított vegyületet 550 ml etanol és 160 ml tömény kénsav elegyében 8 órán át forralunk. Ezután a reakcióelegyet 500 g jég és 1500 ml víz elegyébe öntjük, a kapott oldatot először 500 ml, majd kétszer 250 ml 40 diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist kétszer 400 ml vízzel mossuk, majd a szerves részt vákuumban bepároljuk. A maradékról először 500 ml diklór-metánt, majd 250 ml n-hexánt desztillálunk le, és az így kapott maradékot vákuumdesztil45 lációval tisztítjuk.
Kitermelés: 91,3 g (73%) cím szerinti vegyület. Fp.: 113-115 ’C (0,2 Hgmm)
Op.: 21 ’C
Ή-NMR (CDC13): δ 1,22 t (3H), 1,30 t (3H),
2,6 s (3H), 3,85 s (2H), 4,15 q (2H), 4,25 q (2H). b) 32 g (193 mmol), a 7. példa szerint előállított (5-metil-4-ciano-3-izoxazolil)-ecetsavat 150 ml etanol és 75 ml tömény kénsav elegyével .16 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forralunk. A re55 akcióelegyet 250 ml víz és 250 g jég keverékébe öntjük, majd .először 150, majd kétszer 100 ml diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metános fázist 200, majd 100 ml vízzel mossuk. Ezután a diklórmetánt ledesztilláljuk. A maradékhoz 200 ml di60 klór-metánt adunk, s azt is ledesztilláljuk.
Kitermelés: 22 g (47%) cím szerinti vegyület, melynek fizikai állandói megegyeznek a 9a) példában megadottakkal.
10. példa n-Butil- [ 5-metil-4-(n-butoxikarbonil)-3-izoxazol]-acetát.
A 8. példában leírtakkal analóg módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy reagensként etanol helyett n-butanol-benzol-elegyet alkalmazunk és a képződő vizet folyamatosan eltávolítjuk.
Kitermelés; 74%
Fp.: 130-132 ’C (0,1 Hgmm)
Ή-NMR (CDC13): δ 0,90-1,05 m (6H), 1,15-1,90 m (8H), 2,65 s (3H), 3,85 s (2H), és 4,15 q (4H).
11. példa
Etil- (5-metil-4-ciano-3-izoxazol)-dcetát g (120 mmol), a 7. példa szerint előállított (5-metil-4-ciáno-3-izoxazolil)-ecetsavat vízhűtés mellett 100 ml dioxánban 18 ml (130 mmol) trietilamín jelenlétében keverünk és öt perc alatt 12,7 ml (130 mmol) etil-(klór-formiát) 20 ml vízmentes dioxánnal készült oldatát csepegtetjük hozzá. A kivált trietilamin-hidrokloridot 10 perc keverés után szűrjük és a szűrletet 30 percig forraljuk, majd vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot 50 ml vízzel eldörzsöljük és háromszor 80 ml diklórmetánnal extraháljuk. A diklór-metános fázist kétszer 30 ml vízzel mossuk, majd bepároljuk. A bepárlási maradékhoz először 150 ml diklór-metánt adunk és azt ledesztilláljuk, majd 75 ml n-hexánt adunk és azt is ledesztilláljuk.
Kitermelés: 21,5 g (92%) cím szerinti vegyület.
Fp.: 112-114’C (0,4 Hgmm)
IR: 2300, 1740 cm1.
Ή—NMR (CDCI3): δ 1,25 t (3H), 2,60 s (3H),
3,75 s (2H), 4,25 q (2H).
12. példa
N-Benzil- ( 5-metil-4-ciano-3-izoxazolil)-acetamid 2 g (12 mmol), a 7. példa szerint előállított (5-metil-4-ciano-3-izoxazolil)-ecetsavat 20 ml vízmentes benzolban 2,7 g (13 mmol) foszforpentakloriddal forralunk, majd az oldatot vákuumban bepároijuk. A maradékhoz 20 ml 60 ’C hőmérsékletű n-heptánt adunk és az elkülönülő olajat (2,1 g) elválasztjuk. Ezután 10 ml vízmentes dioxánban oldjuk, és 2,3 ml (20 mmol) benzilamint adunk hozzá. 10 perc állás után a csapadékos oldatot 60 ml vízzel hígítjuk, majd a csapadékot szűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk, majd 20 ml 2-propanolból átkristályosítjuk.
Kitermelés: 2,3 g (90%) cím szerinti vegyület.
Op.: 143 °C.
IR: 3300, 2310, 1645 cm1 ’H—NMR (CDClj): δ 2,50 s (3H), 3,60 s (2H), 4,35 d (2H), 6,40 m (IH), 7,15 s (5H).
13. példa ( 5-Metil-4-ciano-3-izoxazolil) -acetanilid g (60 mmol), a 7. példa szerint előállított (5-metil-4-ciano-3-izoxazolil)-ecetsavat és 13,5 g (65 mmol) foszforpentakloridot a 12. példában leírt módon reagáltatunk. Az olajos konzisztenciájú savklorid-nyersterméket 20 ml vízmentes dioxánban oldjuk és jeges-vizes hűtés közben 5 perc alatt 11 ml (120 mmol) frissen desztillált anilin 30 ml vízmentes dioxánnal készült oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 15 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 100 ml vízzel hígítjuk. A kivált terméket szűrjük, kétszer 20 ml vízzel mossuk, szárítjuk, majd 80 njl etanolból átkristályositjuk.
Kitermelés: 8,5 g (60%) cím szerinti vegyület
Op.: 175 ’C
ÍR: 3250, 2300, 1660 cm’
Ή—NMR (DMSO-d6): δ 2,60 s (3H), 3,95 s (2H), 7,00-7,65 m (5H).
14. példa
N-[ (5-Metil-4-ciano-3-izoxazolil)-metil-karbonil]-morfolin g (60 mmol), a 7. példa szerint előállított (5-metil-4-ciáno-3-izoxazolil)-ecetsavat 13,5 g (65 mmol) foszforpentakloriddala 12-es példában leírt módon reagáltatunk. A kapott olajos konzisztenciájú savklorid-nyersterméket 25 ml vízmentes dioxánban oldjuk és két perc alatt 10 ml (115 mmol) morfolin 25 ml vízmentes dioxánnal készült oldatába csepegtetjük. A reakcióelegyet 10 percig keverjük, majd a dioxánt vákuumban ledesztilláljuk, és a bepárlási maradékot 30 ml vízzel elkeverjük. Ezután háromszor 30 ml kloroformmal extraháljuk a vizes elegyet, a kloroformos fázist elválasztjuk, kétszer 50 ml vízzel mossuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékhoz 100 ml diklór-metánt adunk, majd azt ledesztilláljuk. A maradékot 60 ml 2-propanolból átkristályositjuk.
Kitermelés: 7,1 g (50%) cím szerinti vegyület
Op.: 130-131 ’C
IR: 2280, 1640 cm1
Ή—NMR (CDClj): δ 2,55 s (3H), 3,60 s (8H),
3,75 s (2H).
15. példa
N Benzil- (5-metil-4-etoxikarboml-3~izoxazolil) -acetamid g (207 mmol), a 9. példa szerint előállított etil-(5-metil-4-etoxikarboniI-3-izoxazol)-acetátot 23 ml (209 mmol) benzilaminnal 90 percig 185-195 ’C hőmérsékletű olajfürdőn keverünk, majd a reakcióelegyet lehűtjük. A kivált terméket 100 ml nhexánnal eldörzsöljük, szűrjük.
Kitermelés: 5,4 g (91%) cím szerinti vegyület.
Op.: 124—125 ’C (2-propanol).
Ή-NMR (CDClj): δ 1,30 t (3H), 2,60 s (3H),
3,75 s (2H), 4,20 q (2H), 4,35 d (2H), 7,15 s (5H).
189 236
16. példa
6,7-Dihidro-4H-pirano[ 4.3-c ] izoxazol-4,6-dion g (200 mmol), a 8. példa szerint előállított (5-metil-4-karboxi-3-izoxazol)-ecetsavat 100 ml ecetsavanhidridben két percig forralunk, majd az ecetsavanhidrid fölöslegét 80 °C-os vízfürdőn ledesztilláljuk. A maradékot 100 ml vízmentes tójukban oldjuk és egy éjjelen át jégszekrényben állni hagyjuk. A kivált anyagot szűrjük és kétszer 15 ml 0 °C hőmérsékletű toluollal, majd kétszer 30 ml n-hexánnal mossuk, szárítjuk.
Kitermelés: 22,5 (67%) cím szerinti vegyület
Op.: 170-172 ’C (bomlik).
IR: 1780, 1750 cm1
Ή—NMR (DMSO-d6): δ 2,40 s (3H), 3,55 s (2H).
17. példa
Dietil- (E) -2-acetil-3-amino-2-pentén-l,5-dioát
91,3 g (0,379 mól), a 9a) vagy b) példa szerint előállított vegyületet 800 ml etanolban 4 g csontszenes palládium-katalizátor jelenlétében atmoszférikus nyomáson szobahőmérsékleten hidrogénezünk (150-180 perc). A katalizátort kiszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk, majd a maradékról 100 ml n-hexánt desztillálunk le. Az így kapott maradék 0 ’C hőmérsékleten beszilárdul.
Kitermelés: 91,2 g (98%) cím szerinti vegyület.
Fp.: 147-149 ’C (0,4 Hgmm)
Op.: 41-42 ’C (éter/n-hexán)
Elemanalízis a CnH17NO5 (M = 243,26) öszszegképletre:
számított %: C 54,31, H 7,05, N 5,76; talált%: C 54,45, H 7,10, N 5,59.
’H—NMR (CDC13): δ 1,25 t (3H), 1,30 t (3H),
2,28 s (3H), 3,55 s (2H), 4,12 q (2H), 4,18 q (2H)
18. példa (Z) -3~amino-4-ciano~5-oxo-3-hexénsav-benzilamid g (35,2 mmol), a 12. példa szerint előállított N-benzil-(5-metil-4-ciano-3-izoxazolil)-acetamid 200 ml metanollal készült oldatát 1 g 10%-os csontszenes palládium-katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten 1 atm. nyomáson hidrogénezünk, míg a hidrogén-fogyás leáll. Ezután a katalizátort kiszűrjük, a szürletből a metanolt ledesztilláljuk és a bepárlási maradékot 100 ml 2-propanolból átkristályosítjuk.
Kitermelés: 7,5 g (83%) cím szerinti vegyület.
Op.: 163 ’C ’H—NMR (CDC13): δ 2,15 s (3H), 3,40 s (2H),
4,30 d (2H), 7,15 s (5H), 8,55 m (1H).
19. példa (Z) -3-amino-4-ciano-5-oxo-3-hexénsav-anilid
7,2 g (29,8 mmol), a 13. példa szerint előállított (5-metil-4-ciano-3-izoxazolil)-acetanilidet 120 ml dioxánban 60 ’C hőmérsékleten a 18. példában leírt módon hidrogénezünk.
Kitermelés: 5,6 g (77%) cím szerinti vegyület. Op.: 226 ’C (etanol).
’H—NMR (DMSO-d6): δ 2,15 s (3H), 3,60 s (2H), 7,00-7,65 m (5H), 9,10 m (1H).
20. példa
N-[ (Z) -3-amino-4~ciano-5-oxo-3-hexenoil]-morfolin.
g (30 mmol), a 14: példa szerint előállított N-[(5-metil-4-ciano-3-izoxazolil)-metil-karbonil]morfolint 75 ml metanolban a 18. példában leírt módon hidrogénezünk.
Kitermelés: 4,5 g (64%) cím szerinti vegyület.
Op.: 171 ’C (2-propanol) ’H—NMR (DMSO-d6): δ 1,95 s (3H), 3,30 s (10H), 8,80 s (1H).
21. példa
Etil-[2-acetil-3-amino-4- ( N-benzil-karbamoil)-2-(E)-butenoát] g (165 mmól), a 15. példa szerint előállított N-benzil-(5-metil-4-etoxikarbonil-3-izoxazolil)acetamidot a 18. példában leírt módon hidrogénezzük, majd a terméket az ott leírt módon kinyerjük.
Kitermelés: 50 g (99%) cím szerinti vegyület Op.: 126-127 °C (2-propanol és n-hexán 1:2 elegyéből)
IR: 3250-3050; 1690; 1650 cm1 ’H—NMR (CDC13): δ 1,20 t (3H), 2,20 s (3H),
3,30 s (2H), 4,15 q (2H), 4,30 d (2H), 7,10 s (5H), 7,65 m (9H).
22. példa
Etil-[ 3-amino-4-ciano-3 (Z) -hexenoát ] g (56,6 mmól), all. példa szerint előállított etil-(5-metil-4-ciano-3-izoxazol)-acetátot a 18. példában leírt módon hidrogénezünk és kinyerünk.
Kitermelés: 11 g (99%) cím szerinti vegyület.
Op.: 70-71 ’C (dietiléter).
IR: 3280, 3100, 2260, 1730 cm’H—NMR (CDClj): δ 1,25 t (3H), 2,30 s (3H),
3,55 s (3H), 4,15 q (2H), 7,95 m (1H), 11,0 m (1H).
23. példa (2RS, 3RS,
4SR) -4- ( Benzil-amino ) -2-metil-6-oxo-tetrahidropirán-3-karbonsav-hidroklorid g (53 mmol), 21. példa szerinti etil-[2-acetiI-3amino-4-(N-benzil-karbamoil)-2-(E)-butenoát] 150 ml jégecetes oldatához keverés közben szobahőmérsékletén 30 perc alatt 9 g (~ 120 mmol) ~ 90%os nátriurti-ciano-trihidroborátot adunk apró részletekben, majd még 3 órát keverjük szobahőmérsékleten és végül 10 percet 80 °C-os vízfürdőn. A szobahőmérsékletre lehűtött reakcióelegyhez ez-61
189 236 után 6,5 ml (60 mmol) benzaldehidet adunk és 12 órán át állni hagyjuk szobahőmérsékleten, majd keverés közben 30 perc alatt újabb 5,5 g (~75 mmol) ~ 90%-os nátrium-ciano-trihidroborátot adunk hozzá apró részletekben. A reakcióelegyet 3 órát keverjük szobahőmérsékleten, vákuumban bepároljuk, majd a maradékról 300 ml n-heptánt desztillálunk le. Ezután a maradékhoz 300 ml etilacetátot adunk és óvatosan 300 ml 10%-os vizes kálium-hidrogén-karbonát-oldatot csepegtetünk hozzá, majd 30 g szilárd kálium-hidrogén-karbonátot adunk hozzá. Az etilacetátos részt elválasztjuk és a vizes fázist kétszer 200 ml etilacetáttal kirázzuk, majd az egyesített etilacetátot 200 ml, majd 100 ml 10%-os vizes kálium-hidrogén-karbonátoldattal mossuk. A szerves fázist vákuumban bepároljuk, és a maradékot 150 ml tömény vizes sósavoldattal 3 órát forraljuk. Ezután vákuumban bepároljuk és a maradék szilárd anyagot 100 ml acetonnal eldörzsöljük, 5 perc állás után szűrjük, kétszer 25 ml acetonnal mossuk. Ezután kétszer 30 ml vízzel eldörzsöljük, szűrjük, levegőn 80 °C-on szárítjuk.
Kitermelés: 6,7 g (42%) cím szerinti vegyület. Op.: 163-164 ’C (bomlik).
Ή—NMR(DMSO-d6 + CDC13): δ 1,31 d (3H,
J = 5,6 Hz); 3,08 dd + 3,28 dd (2H, J = 15,5 Hz és 8,0 Hz; ill. 15,5 Hz és 9 Hz); 3,38 dd (IH, J = 3 Hz és 3,5 Hz); 4,04 dt (IH, J = 3 Hz és 8 Hz); 4,21 s (2H); 5,24 dq (IH, J = 3,5 Hz és 6 Hz); 7,32-7,73 m (5H).

Claims (7)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1.. Eljárás új I általános képletű izoxazol-származékok előállítására
    - ebben a képletben X és Y jelentése azonos vagy különböző lehet és X jelenthet nitrilcsoportot, mimellett Y karboxilcsoport, —COOZ vagy — CONRR' csoport, ahol Z 1-6 szénatomos alkilcsoport, R hidrogénatom, és R' fenil- vagy benzilcsoport, vagy R és R' a nitrogénatommal együtt morfolingyűrűt alkot, vagy X és Y azonosan karboxil- vagy —COOZ csoport, ahol Z a fenti jelentésű, vagy X jelentése —COOZ csoport, ahol Z a fenti jelentésű és Y —CONRR' képletű csoport, ahol R és R' a fenti jelentésű, vágy X és Y együtt egy O=C=O=C=O savanhidrid-csoportot jelent - azzal jellemezve, hogy egy II és/vagy Ha képletű vegyületet valamely erős bázissal reagáltatunk és a kapott, Y helyén karboxil- és X helyén nitrilcsoportot tartalmazó I általános képletű terméket
    a) kinyerjük, vagy
    b) kívánt esetben előnyösen sav jelenlétében elhidrolizáljuk és a kapott Y és X helyén karboxilcsor portot tartalmazó I általános képletű vegyületet 5 kinyerjük, majd kívánt esetben
    i) az a) eljárással előállított terméket savhalogeniddé alakítjuk és a kapott savhalogenidet egy —NRR' csoportot szolgáltató aminnal - ahol R és R' jelentése a már megadott - továbbreagáltatjuk és az X helyén nitrilcsoportot és Y helyén —CONRR' csoportot tartalmazó I általános képletű vegyületet kinyerjük, vagy ii) az a) eljárással előállított terméket egy (1-6 szénatomos) alkil-(klór-formiát)-tal reagáltatjuk, 15 majd a kapott intermediert hevítjük és a kapott X helyén nitrilcsoportot és Y helyén —COOZ csoportot tartalmazó I általános képletű vegyületet - ahol Z jelentése a tárgyi kör szerinti - kinyerjük,
    9n Vagy iii) az a) vagy b) eljárással előállított terméket egy 1-6 szénatomos alkanollal katalizátor jelenlétében reagáltatjuk, és a kapott X és Y helyén —COOZ csoportot tartalmazó I általános képletű vegyületet, ahol Z jelentése a tárgyi kör szerinti, kinyerjük,
    25 vagy kívánt esetben egy így előállított terméket egy —NRR'-csoportot szolgáltató aminnal - ahol R és R' a már megadott jelentésű - továbbreagáltatunk, és a kapott, Y helyén —CONRR' csoportot és X helyén — COOZ-csoportot tartalmazó I általa30 nos képletű vegyületet kinyerjük, vagy iv a b) eljárással előállított terméket valamely vízelvonószerrel reagáltatjuk és a kapott oly I általános képletű terméket, amelyben X és Y együtt savanhidridcsoportot alkot, kinyerjük.
    35
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy erős bázisként alkálifém-hidroxidot vagy - alkoholátot alkalmazunk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti i) utólagos lépés, azzal jellemezve, hogy a savhalogeniddé alakításhoz fosz40 forhalogenidet alkalmazunk.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti i) vagy iii) utólagos lépés, azzal jellemezve, hogy —NRR'-csoportot szolgáltató aminként anilint, benzilamint, vagy morfolint alkalmazunk.
    45
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti ii) utólagos lépés, azzal jellemezve, hogy reagensként etil-(klór-formiát)-ot alkalmazunk és a hevítés után kapott X helyén nitril- és Y helyén —COOZ-csoportot tartalmazó I általános képletű vegyületet kinyerjük.
    50
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti iii) utólagos lépés, azzal jellemezve, hogy katalizátorként ásványi savat alkalmazunk.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti iv) utólagos lépés, azzal jellemezve, hogy vízelvonószerként valamely
    55 savanhidridet alkalmazunk.
HU83661A 1983-02-28 1983-02-28 Process for producing new type isoxazoles HU189236B (en)

Priority Applications (14)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU83661A HU189236B (en) 1983-02-28 1983-02-28 Process for producing new type isoxazoles
DE19843405422 DE3405422A1 (de) 1983-02-28 1984-02-15 Isoxazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie deren verwendung
NL8400575A NL8400575A (nl) 1983-02-28 1984-02-24 Nieuwe isoxazolen en werkwijze voor de bereiding ervan.
CH935/84A CH658655A5 (de) 1983-02-28 1984-02-27 Neue isoxazole und verfahren zu ihrer herstellung.
JP59034477A JPS59164784A (ja) 1983-02-28 1984-02-27 イソキサゾ−ル誘導体及びその製造方法
GB08405001A GB2135996B (en) 1983-02-28 1984-02-27 New isoxazoles and process for the preparation thereof
IT19806/84A IT1174498B (it) 1983-02-28 1984-02-27 Isossazoli e procedimento per la loro preparazione
PT78157A PT78157B (de) 1983-02-28 1984-02-27 Neue isoxazole und verfahren zu ihrer herstellung
FR8402947A FR2541678A1 (fr) 1983-02-28 1984-02-27 Nouveaux isoxazoles et procede pour leur fabrication
SE8401064A SE8401064L (sv) 1983-02-28 1984-02-27 Nya isoxazoler och forfarande for framstellning derav
BE1/10966A BE899007A (fr) 1983-02-28 1984-02-27 Nouveaux isoxazoles et procede pour leur preparation
ES530121A ES530121A0 (es) 1983-02-28 1984-02-28 Procedimiento para la obtencion de isoxazoles
ES544191A ES8604174A1 (es) 1983-02-28 1985-06-14 Procedimiento para la obtencion de isoxazoles
ES544192A ES8604175A1 (es) 1983-02-28 1985-06-14 Procedimiento para la obtencion de isoxazoles

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU83661A HU189236B (en) 1983-02-28 1983-02-28 Process for producing new type isoxazoles

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU189236B true HU189236B (en) 1986-06-30

Family

ID=10950718

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU83661A HU189236B (en) 1983-02-28 1983-02-28 Process for producing new type isoxazoles

Country Status (12)

Country Link
JP (1) JPS59164784A (hu)
BE (1) BE899007A (hu)
CH (1) CH658655A5 (hu)
DE (1) DE3405422A1 (hu)
ES (3) ES530121A0 (hu)
FR (1) FR2541678A1 (hu)
GB (1) GB2135996B (hu)
HU (1) HU189236B (hu)
IT (1) IT1174498B (hu)
NL (1) NL8400575A (hu)
PT (1) PT78157B (hu)
SE (1) SE8401064L (hu)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5366987A (en) * 1991-08-22 1994-11-22 Warner-Lambert Company Isoxazolyl-substituted alkyl amide ACAT inhibitors

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4163057A (en) * 1977-12-27 1979-07-31 Sandoz, Inc. Isoxazole-4-carboxamides as tranquilizers, sleep-inducers and muscle relaxants

Also Published As

Publication number Publication date
PT78157A (de) 1984-03-01
FR2541678A1 (fr) 1984-08-31
PT78157B (de) 1986-05-19
ES8604174A1 (es) 1986-01-16
GB8405001D0 (en) 1984-04-04
CH658655A5 (de) 1986-11-28
ES8601935A1 (es) 1985-11-16
ES8604175A1 (es) 1986-01-16
BE899007A (fr) 1984-08-27
JPS59164784A (ja) 1984-09-17
IT8419806A0 (it) 1984-02-27
ES544191A0 (es) 1986-01-16
GB2135996B (en) 1986-09-10
NL8400575A (nl) 1984-09-17
IT1174498B (it) 1987-07-01
ES544192A0 (es) 1986-01-16
SE8401064D0 (sv) 1984-02-27
GB2135996A (en) 1984-09-12
SE8401064L (sv) 1984-08-29
ES530121A0 (es) 1985-11-16
DE3405422A1 (de) 1984-08-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO326516B1 (no) Fremgangsmate ved fremstilling av 5-cyanftalid
US7563904B2 (en) Synthesis intermediates useful for preparing zolmitriptan
RU2411236C1 (ru) Способы получения 3-(4-(2,4-дифторбензилокси)-3-бром-6-метил-2-оксопиридин-1(2н)-ил)-n,4-диметилбензамида
WO1999050267A1 (fr) Procede permettant de produire un compose a base d'iso-oxazolidinedione
CA2127945C (en) Process of producing 2-cyano-4-oxo-4h-benzopyran compounds
JP4303792B2 (ja) キノロン誘導体の製造方法
HU189236B (en) Process for producing new type isoxazoles
JP3272819B2 (ja) 安息香酸およびニコチン酸誘導体の製造方法
JP2000327603A (ja) プロピオン酸誘導体の製造方法
JP3647455B2 (ja) ３−イソオキサゾールカルボン酸の製造方法
HU188431B (en) Process for producing new alkene-diacid derivatives
JPH07215952A (ja) カテコール誘導体
US20170158637A1 (en) Synthetic Processes of Carprofen
CA2998438A1 (en) New process and intermediates for preparing sacubitril or derivatives thereof
JP2769058B2 (ja) シクロプロパン誘導体の製法
JP2801647B2 (ja) ６―フルオロクロモン―２―カルボン酸誘導体の製造法
JPH0129793B2 (hu)
JP4075357B2 (ja) ４，５−ジ置換−１，２，３−トリアゾール及びその製造法
JPH0124782B2 (hu)
JPH0557988B2 (hu)
JP3112728B2 (ja) ２，３，４，５−テトラヒドロ−１，４−ベンゾオキサゼピン−３，５−ジオンの製造法
GB2163160A (en) Process for the preparation of an aminolactone
JPH045026B2 (hu)
JP2001158774A (ja) ６−トリフルオロメチルニコチン酸類の製造方法
JP3163295B2 (ja) イソオキサゾリジンジオン化合物の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee