HU189236B - Process for producing new type isoxazoles - Google Patents
Process for producing new type isoxazoles Download PDFInfo
- Publication number
- HU189236B HU189236B HU83661A HU66183A HU189236B HU 189236 B HU189236 B HU 189236B HU 83661 A HU83661 A HU 83661A HU 66183 A HU66183 A HU 66183A HU 189236 B HU189236 B HU 189236B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- group
- formula
- cooz
- product
- acid
- Prior art date
Links
- 150000002545 isoxazoles Chemical class 0.000 title claims abstract description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 60
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 150000008064 anhydrides Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract 2
- -1 alkyl chloroformate Chemical compound 0.000 claims description 18
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 5
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 claims description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 4
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 3
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 3
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims description 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 claims description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical group CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims 1
- WKDDRNSBRWANNC-ATRFCDNQSA-N Thienamycin Chemical compound C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 WKDDRNSBRWANNC-ATRFCDNQSA-N 0.000 abstract description 3
- WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N Thienamycin Natural products C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(C(O)C)C21 WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 abstract description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 6
- OFAJKJYAXWKZSZ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-cyano-5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)acetic acid Chemical compound CC=1ON=C(CC(O)=O)C=1C#N OFAJKJYAXWKZSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000002825 nitriles Chemical group 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 3
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- MGUQYZSKPMBDBI-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,5a,6,7,8,9-octahydropyrido[1,2-b]diazepine Chemical compound N1CCC=CC2CCCCN21 MGUQYZSKPMBDBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 2,2-diethylpropanedioate Chemical compound CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIGKHPGXCZMBHY-UHFFFAOYSA-N 2-(4-cyano-5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)-N-phenylacetamide Chemical compound N#CC1=C(C)ON=C1CC(=O)NC1=CC=CC=C1 UIGKHPGXCZMBHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMURHLWUBPCKKX-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-3-(2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl)-1,2-oxazole-4-carbonitrile Chemical compound N#CC1=C(C)ON=C1CC(=O)N1CCOCC1 WMURHLWUBPCKKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- FWMOCVHNWVZETC-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[2-(benzylamino)-2-oxoethyl]-5-methyl-1,2-oxazole-4-carboxylate Chemical compound C(C)OC(=O)C=1C(=NOC1C)CC(=O)NCC1=CC=CC=C1 FWMOCVHNWVZETC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 2
- RMPKWCFHPRKUDX-QXMHVHEDSA-N (Z)-3-amino-4-cyano-5-oxo-N-phenylhex-3-enamide Chemical compound CC(=O)C(\C#N)=C(/N)CC(=O)Nc1ccccc1 RMPKWCFHPRKUDX-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- MLXDUYUQINCFFV-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxyacetic acid Chemical class CC(=O)OCC(O)=O MLXDUYUQINCFFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUJNTWROJOXVNY-UHFFFAOYSA-N 3-(5-methyl-1,2-oxazol-4-yl)-4h-1,2-oxazol-5-one Chemical compound O1N=CC(C=2CC(=O)ON=2)=C1C NUJNTWROJOXVNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPVVZCLEAHDZFZ-UHFFFAOYSA-N 3-(carboxymethyl)-5-methyl-1,2-oxazole-4-carboxylic acid Chemical compound CC=1ON=C(CC(O)=O)C=1C(O)=O UPVVZCLEAHDZFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBNWPQXLFRMMEI-GQCTYLIASA-N 5-[3-[(e)-3-(3-hydroxy-2-methoxycarbonylphenoxy)prop-1-enyl]phenyl]-1,2-oxazole-3-carboxylic acid Chemical compound COC(=O)C1=C(O)C=CC=C1OC\C=C\C1=CC=CC(C=2ON=C(C=2)C(O)=O)=C1 UBNWPQXLFRMMEI-GQCTYLIASA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CULFARIRKDSMQV-CSKARUKUSA-N C(C)(=O)/C(/C(=O)OCC)=C(/CC(=O)OCC)N Chemical compound C(C)(=O)/C(/C(=O)OCC)=C(/CC(=O)OCC)N CULFARIRKDSMQV-CSKARUKUSA-N 0.000 description 1
- GTIKWULBXBBVQR-SEYXRHQNSA-N C(C1=CC=CC=C1)NC(C/C(=C(/C(C)=O)\C#N)/N)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)NC(C/C(=C(/C(C)=O)\C#N)/N)=O GTIKWULBXBBVQR-SEYXRHQNSA-N 0.000 description 1
- ZNAYYHOLNOZZSH-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C=NO1)C1=NOC(=C1C(=O)OCC)O Chemical compound CC1=C(C=NO1)C1=NOC(=C1C(=O)OCC)O ZNAYYHOLNOZZSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KSXDGWMADBQCBT-UHFFFAOYSA-N NC(CC(=O)N1CCOCC1)=C(/C(C)=O)C#N Chemical compound NC(CC(=O)N1CCOCC1)=C(/C(C)=O)C#N KSXDGWMADBQCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004018 acid anhydride group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- RAMQAMYGQDRQKW-UHFFFAOYSA-N benzene;butan-1-ol Chemical group CCCCO.C1=CC=CC=C1 RAMQAMYGQDRQKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005065 mining Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D261/12—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás az 1 általános képletű új izoxazol-származékok előállítására.
Az 1 általános képletben X és Y jelentése azonos vagy különböző lehet, és X nitrilcsoportot, mimellett Y karboxilcsoportot, —COOZ vagy —CONRR' csoportot jelenthet, ahol Z jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, R hidrogénatomot, és R' fenil- vagy benzilcsoportot, vagy a nitrogén atommal együtt R és R' egy morfolingyűrűt jelent, vagy X és Y azonosan karboxil- vagy —COOZ csoport, ahol Z a fenti jelentésű, vagy X jelentése —COOZ csoport, ahol Z a fenti jelentésű és Y — CONRR' képletű csoport, ahol R és R' a fenti jelentésű, vagy X és Y együtt egy O=C—O—C=O képletű anhidridcsoportot jelent.
Az I általános képletű vegyületek elsősorban a széleshatásspektrumú antibiotikumként ismert Thienamycin gyártásközi termékeként használhatók, ha azokat katalitikus hidrogénezéssel a megfelelő IX általános képletű vegyületekké alakítjuk. A IX általános képletben X és Y jelentése az I általános képletnél megadottal egyező jelentésű. F
Az így előállított IX általános képletű vegyületből redukció, majd benzaldehides kondenzációt követő újabb redukció útján állíthatjuk elő a X képletű laktont, melyet a 32 400 sz. európai szabadalmi bejelentés szerint lehet Thienamycinné továbbalakítani.
Kísérleteink során azt találtuk, hogy könnyen hozzáférhető kiindulási anyagokból, egyszerű eljárási lépésekkel eredeti, kettős gyűrű-transzformációs módszerrel lehet I, illetve IX általános képletű vegyületeket előállítani, majd azokból az X képletű vegyülethez eljutni.
Az eljárás szerint először egy VII képletű acetecetészter-származékot savkötő jelenlétében hidroxilamin-hidrokloriddal VII képletű izoxazolszármazékká, majd ezt hidrolízissel a VI képletű izoxazol-karbonsavvá alakítjuk. A kapott vegyületet ezután karboxilcsoportján aktiváljuk. Karboxilcsoport-aktivátorként pl. foszforhalogenidet, tionilkloridot vagy klór-hangyasavésztert alkalmazunk. Az így kapott V általános képletű vegyületet, ahol Q halogénatomot, vagy 1-5 szénatomos alkoxikarbonil-oxicsoportot jelent, magnézium, káliumterc-butilát vagy alkálifém-alkoholát jelenlétében dialkil-malonáttal reagáltatjuk IV és/vagy IVa általános képletű vegyületté (Z = 1-6 szénatomos alkilcsoport). Az így kapott tautomer(eke)t ezután hidroxilamin-hidrokloriddal III és/vagy Illa általános képletű vegyületté, majd ez(eke)t ecetsavval kénsav, vagy más erős sav jelenlétében II és/vagy Ila általános képletű vegyületekké alakítjuk. A III, Illa, II, Ila általános képletekben Z 1-6 szénatcmos alkilcsoportot jelent. A II és Ha általános képletű vegyületek a jelen találmány szerinti eljárás kiindulási anyagai, melyekből az Y helyén —COOH és X helyén nitrilcsoportot tartalmazó I általános képletű vegyületet valamely erős bázissal, a többi I általános képletű vegyületet pedig ennek lovábbreagáltatásával alakítjuk ki.
Az előállított V, IV, IVa, III, Illa, II Ha és I általános képletű vegyületek valamennyien újak.
Az alkalmazott reakciókörülmények között a lehetséges tautomer-párok IV, III és II általános képletnek megfelelő tautomer alakban vannak jelen.
A találmány tárgya tehát eljárás az I általános képletű izoxazol-származékok előállítására
- ebben a képletben X és Y jelentése azonos vagy különböző lehet és X jelenthet nitrilcsoportot, mimellett Y karboxilcsoport, —COOZ vagy —CONRR' csoport, ahol Z 1-6 szénatomos alkilcsoport, R hidrogénatom, és R' fenil- vagy benzilcsoport, vagy R és R' a nitrogénatommal együtt morfolingyűrűt alkot, vagy X és Y azonosan karboxil- vagy —COOZ csoport, ahol Z a fenti jelentésű, vagy X jelentése —COOZ csoport, ahol Z a fenti jelentésű és Y —CONRR' képletű csoport, ahol R és R' a fenti jelentésű, vagy X és Y együtt egy O=C=O=C=O savanhidrid-csoportot jelent - oly módon, hogy egy II és/vagy Ila képletű vegyületet valamely erős bázissal reagáltatunk és a kapott, Y helyén karboxil- és X helyén nitrilcsoportot tartalmazó I általános képletű terméket
a) kinyerjük, vagy
b) kívánt esetben előnyösen sav jelenlétében elhidrolizáljuk és a kapott Y és X helyén karboxilcsoportot tartalmazó I általános képletű vegyületet kinyerjük, majd kívánt esetben
i) az a) eljárással előállított terméket savhalogeniddé alakítjuk és a kapott savhalogenidet egy —NRR' csoportot szolgáltató aminnal - ahol R és R' jelentése a már megadott - továbbreagáltatjuk és az X helyén nitrilcsoportot és Y helyén —CONRR' csoportot tartalmazó 1 általános képletű vegyületet kinyerjük, vagy ii) az a) eljárással előállított terméket egy (1-6 szénatomos) alkil-(klór-formiát)-tal reagáltatjuk, majd a kapott intermediert hevítjük és a kapott X helyén nitrilcsoportot és Y helyén —COOZ csoportot tartalmazó I általános képletű vegyületet ahol Z jelentése a fenti - kinyerjük, vagy iii) az a) vagy b) eljárással előállított terméket egy 1-6 szénatomos alkanollal katalizátor jelenlétében reagáltatjuk, és a kapott X és Y helyén —COOZ csoportot tartalmazó I általános képletű vegyületet, ahol Z jelentése a fenti, kinyerjük, vagy kívánt esetben egy így előállított terméket egy —NRR'csoportot szolgáltató aminnal - ahol R és R' a már megadott jelentésű - továbbreagáltatunk, és a kapott, Y helyén —CONRR' csoportot és X helyén —COOZ-csoportot tartalmazó I általános képletű vegyületet kinyerjük, vagy iv) a b) eljárással előállított terméket valamely vízelvonószerrel reagáltatjuk és a kapott oly I általános képletű terméket, melyben X és Y együtt savanhidridcsoportot alkot, kinyerjük.
A találmány szerinti a) eljárás értelmében a II és/vagy Ila képletű vegyületet erős bázissal reagáltatjuk, és Y helyén karboxil-, X helyén nitrilcsoportot tartalmazó I általános képletű vegyületet kapunk. Erős bázisként alkálifém-hidroxidot, alkálifém-alkoholátot, vagy diazabiciklo[5.4.0]undec-5ént (DBU), vagy hasonlókat alkalmazunk.
A találmány szerinti b) eljárás értelmében az a) eljárás termékét elhidrolizáljuk. A hidrolízist előnyösen sav jelenlétében végezzük, de lúgos hidrolí-21
189 236 zis is alkalmazható, pl. 20%-os vizes nátriumhidroxid jelenlétében. A kapott termékben Y = X = COOH.
A találmány szerinti i) vagy ii) utólagos lépés értelmében az a) eljárás termékét először karboxilcsoport-aktivátorral kezeljük. Aktivátorként az i) utólagos lépésnél elsősorban foszforhalogenidek, tionilklorid, savanhidridek, vagy az íi) utólagos lépésnél (16 szénatomos) alkil-klórformiátok jöhetnek számításba. A karboxil-csoporton aktivált vegyületet, a savkloridot ezután valamely —NRR' csoportot szolgáltató vegyülettel reagáltatjuk. Előnyösen anilint, benzilamint, morfolint alkalmazunk reagensként, melyet a keletkező sav megkötéséhez szükséges fölöslegben alkalmazunk. Ha az alkalmazott aktiválószer 1-6 szénatomos alkil(klór-formiát), akkor savkötő jelenlétében, hevítve közvetlenül Y helyén —COOZ-csoportot tartalmazó vegyületet kapunk. Az i) utólagos lépéssel X helyén nitril és Y helyén —CONRR', az ii) utólagos lépéssel X helyén nitril és Y helyén —COOZ csoportot tartalmazó 1 általános képletű vegyületeket állíthatunk elő.
A találmány szerinti iii) utólagos lépéssel az a) vagy b) eljárás termékét észterezzük. Észterező szerként előnyösen 1-6 szénatomos alkanolt alkalmazunk savkatalizátor jelenlétében. A kapott termékben X = Y = —COOZ csoport. A kapott vegyületet kívánt esetben — NRR'-csoportot szolgáltató aminnal reagáltatva Y helyén —CONRR', X helyén COOZ csoportot tartalmazó terméket kapunk.
A b) eljárás termékét a ív) lépésben vízelvonószerrel kezeljük. Előnyösen alkán-karbonsavanhidridet használunk és a reakciót emelt hőmérsékleten, célszerűen a reakcióelegy forráshőmérsékletén végezzük. A reakcióban olyan vegyület keletkezik, melyben Y és X együtt O=C—O—C=O csoport.
A találmány szerinti bármely eljárásváltozat szerinti terméket reduktíve a IX képletű vegyületekké alakíthatjuk.
Az eljárást közelebbről az 1-16. példákkal, a IX képletű vegyületek előállításmódját a 17-22. példákkal és az X képletű vegyület előállítását a 23. példával szemléltetjük, anélkül, hogy igényünket a példákra korlátoznánk.
/. példa
Etil- (5metil4-i:oxa:ol-karhoxilút)
350 g (1,88 mól) a-etoximetilén-acetecetésztert 400 ml etanolban oldunk. Az oldathoz 500 ml vízben oldott 154 g (2,2 mól) hidroxilamin-hidrokloridot és 180 g (2,2 mól) nátrium-acetátot adunk, majd az oldatot 30 percig forraljuk. A reakcióelegyet 2 liter vízbe öntjük, a fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist háromszor 250 ml diklór-metánnal kirázzuk, és a diklór-metánt a szerves fázissal egyesítjük, majd kétszer 300 ml vízzel mossuk. A fázisokat elválasztjuk, a diklór-metánt vákuumban ledesztilláljuk. A maradék tisztítás nélkül felhasználható a további reakciólépésekhez.
Kitermelés: 281 g (96,,) cím szerinti vegyüld Fp.: 58-60 C (0,3 Hgmm) ’H-NMR (CDC1,): öl,4t (3H); 2,7 s(3H); 4.25 q (2H); 8,5 s(lH).
2. példa
5-nietil-4-izoxazol-karhonsav
281 g (1,81 mól), az első példa szerint előállítóit vegyületet 200 ml jégecet, 200 ml víz és 200 ml tömény vizes sósav elegyében 8 órán át forralunk, majd a reakcióelegyet szárazra pároljuk. A bepárlási maradékhoz 400 ml acetont adunk, majd azt ledesztilláljuk. A maradékot levegőn szárítjuk.
Kitermelés: 201 g (87%) cím szerinti vegyüld
Op.: 146-147 ’C (toluol)
Op. és ÍR alapján a vegyület azonos a Kochetkov és társai által leírt vegyülettel (CA /959 9187i).
3. példa
5-metil-4~izoxazol-karhonsavk lórid
201 g (1,58 mól), a 2. példa szerint előállított vegyülethez keverés közben 10 pere alatt 350 ml tionilkloridot adunk, majd a reakcióelegyet 120 ’C-os olajfürdön egy órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Ezután a tionilkloridfetesleget vákuumban ledesztilláljuk, majd a maradékot vákuumdesztillációval tisztítjuk.
Kitermelés: 191 g (83%) cím szerinti vegyüld
Fp: 100-102 ’C (18 Hgmm)
Elemanalízis a C5H4C1NO2 (M: 145,55) összegképletre:
számított %:C 41,26, H 2,77, N 9,68, Cl 24,36; ta'ált 3%: C 41,19, H 2,92, N 9,57, Cl 24,22.
4. példa
Etil-/ í-etoxikarbonil-2-hidroxi-2- (5-metil-izoxazol-4-il) ]-akrilát
66,5 g (2,73 atom) magnéziumforgácsot 175 ml benzol, 20 ml metanol és 1 ml szénletraklorid elegyében forralunk és 1 óra alatt 436 ml (2,73 mól) dietil-malonát, 600 ml benzol és 140 ml etanol elegyét adjuk hozzá forrás közben, majd a reakcióelegyet további három órán át forraljuk. Ezután a reakcióelegyről kb. 500 ml oldószert ledesztillálunk és a maradékhoz intenzív keverés közben 35-40 ’C-on 200 ml benzolban oldott 191 g (1,31 mól), a 3. példa szerint előállított vegyületet adunk. A reakcióelegyet tíz perces utánkeverést követően lehűtjük, majd a csapadékos reakcióelegyhez 230 ml jégecetet és 1800 ml vizet adunk. A benzolos fázist elválasztjuk, a vizes fázishoz tömény vizes sósavat, majd kétszer 300 ml benzolt adunk. Kirázás után az egyesített benzolos fázist 40 ml tömény sósav és 350 ml víz elegyével, majd kétszer 400 ml vízzel mossuk, szűrjük, és a szerves fázisból a benzolt vákuumban ledesztilláljuk. A maradékhoz először 600 ml diklór-metánt adunk és azt ledesztilláljuk, majd 600 ml n-heptánt adunk és azt is ledeszlilláljuk, végül 135-140 ’C-os olajfürdőt alkalmazva a dietil-malonát fölöslegét is ledesztilláljuk (Fp: 70-80 ’C, 0,4 Hgmm, ~ 230 ml).
A maradékot lehűtjük és kristályosodni hagyjuk. Kitermelés: 292 g (83%) cím szerinti vegyület Fp.: 140-144 ’C (0,4 Hgmm)
Op.: 56 ’C (éter-n-hexán = 1:1)
Ή-NMR (CDC13): δ 1,3 t (3H), 2,7 s (3H).
4,25 q (2H), 4,9 s (IH), 8,5 s (IH).
5. példa
Etil-[3-(5-metil-izoxazol-4~il) -5-hidroxi~4~ -izoxazol-karboxilát ]
292 g (1,08 mól), a 4. példa szerint előállítoti vegyületet 1 liter etanolban 100 g (1,45 mól) hidro xilamin-hidrokloriddal 5 órán át forralunk. Ezutár. a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, majd a maradékot melegen 1,2 liter diklór-metánban old juk, szűrjük. A kiszűrt csapadékot kétszer 200 mi meleg diklór-metánnal mossuk, majd a mosófolya dékot a szűrlettel egyesítjük. Az egyesített oldato kétszer 300 ml vízzel mossuk, majd a szerves fázis: vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékhoz 750 ml diklór-metánt adunk, majd azt ledesztilláljuk és a kapott maradékot 120 ml etilacetáttal eldörzsöljük és 0 ’C hőmérsékleten állni hagyjuk. A kristályokat szűrjük, kétszer 25 ml hideg etilace táttal, majd kétszer 200 ml n-hexánnal mossuk és levegőn szárítjuk.
Kitermelés: 154 g (62%) cim szerinti vegyület.
Op.: 153-154 ’C (etilacetát) *H—NMR (DMSO-d6): δ 1,1 t (3H), 2,4 s (3H), 4,0 q (2H), 8,6s(lH), U,0s(lH).
6. példa
3- (5-metil-izoxazol-4-il) -4,5-dihidro-izoxazol-5-on
154 g (0,646 mól), az 5. példa szerint előállított vegyületet 650 ml ecetsavban 14 ml tömény kénsav jelenlétében 15 percig forralunk. Az intenzív széndioxidfejlődés megszűnése után kapott oldathoz 40 g nátriumacetátot adunk és az elegyet vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékhoz 300 ml vizet adunk és 500 ml, majd kétszer 300 ml diklórmetánnal kirázzuk. A diklór-metános fázisokat egyesítjük, kétszer 250 ml vízzel mossuk, majd a szerves fázist bepároljuk. A maradékról először 500 ml diklór-metánt, majd 300 ml n-heptánt desztillálunk le. A maradékot 130 ml 2-propanolból átkristályosítjuk, szűrjük, kétszer 15 ml jéghideg 2-propanollal, majd kétszer 75 ml n-hexánnal mossuk és levegőn megszárítjuk.
Kitermelés: 93,4 g (87%) cím szerinti vegyület
Op.: 94-95 ’C ‘H—NMR (CDCI3): δ 2,7 s (3H), 3,8 s (2H), 8.4 s(lH).
7példa ( 5-Metil-4-ciano-3-izoxazolil) -ecetsav g (1,42 mól) nátrium-hidroxid 350 ml vízzel készült oldatához 25 ’C-on keverés közben egy 4
236 részletben 93,4 g (0,563 mól), a 6. példa szerint előállított vegyületet adunk és az elegyet 2 percig keverjük, miközben a hőmérséklet kb. 70 ’C-ra emelkedik. A reakcióelegyet jeges vízzel lehűtjük és 5 145 ml tömény sósavat adunk hozzá. Ismételt hűtés után először 350 ml, majd kétszer 150 ml diklórmetánnal extraháljuk. A szerves fázist kétszer 80 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd a szerves fázist vákuumban bepároljuk. A maradékról először 250 ml diklór-metánt, majd 150 ml n-hexánt desztillálunk le. A maradék állás közben kikristályosodik.
Kitermelés: 91,5 g (98%) cím szerinti vegyület. Op.: 90-91 ’C (benzol) ’5 ’H —NMR (CDC13): δ 2,6 s (3H), 4,0 s (2H).
8. példa 2Q (5-Metil-4-karboxi-3-izoxazolil) -ecetsav
91,5 g (0,55 mól), a 7. példa szerint előállított vegyületet 100 ml víz és l()0 ml tömény sósav elegyében három órán át forralunk. A reakcióelegyet lehűtjük, a kivált terméket szűrjük, kétszer 40 ml 25 jéghideg vízzel mossuk és levegőn szárítjuk.
Kitermelés: 95,7 g (92%) cím szerinti vegyület.
Op.: 230-231 ’C (víz)
Ή—NMR (DMSO-d6): δ 2,4 s (3H), 3,55 s
9. példa
Etil-(5-metil~4-etoxikarbonil-3-izoxazol)-acetát 35 a) 95,7 g (0,517 mól), a 8. példa szerint előállított vegyületet 550 ml etanol és 160 ml tömény kénsav elegyében 8 órán át forralunk. Ezután a reakcióelegyet 500 g jég és 1500 ml víz elegyébe öntjük, a kapott oldatot először 500 ml, majd kétszer 250 ml 40 diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist kétszer 400 ml vízzel mossuk, majd a szerves részt vákuumban bepároljuk. A maradékról először 500 ml diklór-metánt, majd 250 ml n-hexánt desztillálunk le, és az így kapott maradékot vákuumdesztil45 lációval tisztítjuk.
Kitermelés: 91,3 g (73%) cím szerinti vegyület. Fp.: 113-115 ’C (0,2 Hgmm)
Op.: 21 ’C
Ή-NMR (CDC13): δ 1,22 t (3H), 1,30 t (3H),
2,6 s (3H), 3,85 s (2H), 4,15 q (2H), 4,25 q (2H). b) 32 g (193 mmol), a 7. példa szerint előállított (5-metil-4-ciano-3-izoxazolil)-ecetsavat 150 ml etanol és 75 ml tömény kénsav elegyével .16 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forralunk. A re55 akcióelegyet 250 ml víz és 250 g jég keverékébe öntjük, majd .először 150, majd kétszer 100 ml diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metános fázist 200, majd 100 ml vízzel mossuk. Ezután a diklórmetánt ledesztilláljuk. A maradékhoz 200 ml di60 klór-metánt adunk, s azt is ledesztilláljuk.
Kitermelés: 22 g (47%) cím szerinti vegyület, melynek fizikai állandói megegyeznek a 9a) példában megadottakkal.
10. példa n-Butil- [ 5-metil-4-(n-butoxikarbonil)-3-izoxazol]-acetát.
A 8. példában leírtakkal analóg módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy reagensként etanol helyett n-butanol-benzol-elegyet alkalmazunk és a képződő vizet folyamatosan eltávolítjuk.
Kitermelés; 74%
Fp.: 130-132 ’C (0,1 Hgmm)
Ή-NMR (CDC13): δ 0,90-1,05 m (6H), 1,15-1,90 m (8H), 2,65 s (3H), 3,85 s (2H), és 4,15 q (4H).
11. példa
Etil- (5-metil-4-ciano-3-izoxazol)-dcetát g (120 mmol), a 7. példa szerint előállított (5-metil-4-ciáno-3-izoxazolil)-ecetsavat vízhűtés mellett 100 ml dioxánban 18 ml (130 mmol) trietilamín jelenlétében keverünk és öt perc alatt 12,7 ml (130 mmol) etil-(klór-formiát) 20 ml vízmentes dioxánnal készült oldatát csepegtetjük hozzá. A kivált trietilamin-hidrokloridot 10 perc keverés után szűrjük és a szűrletet 30 percig forraljuk, majd vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot 50 ml vízzel eldörzsöljük és háromszor 80 ml diklórmetánnal extraháljuk. A diklór-metános fázist kétszer 30 ml vízzel mossuk, majd bepároljuk. A bepárlási maradékhoz először 150 ml diklór-metánt adunk és azt ledesztilláljuk, majd 75 ml n-hexánt adunk és azt is ledesztilláljuk.
Kitermelés: 21,5 g (92%) cím szerinti vegyület.
Fp.: 112-114’C (0,4 Hgmm)
IR: 2300, 1740 cm1.
Ή—NMR (CDCI3): δ 1,25 t (3H), 2,60 s (3H),
3,75 s (2H), 4,25 q (2H).
12. példa
N-Benzil- ( 5-metil-4-ciano-3-izoxazolil)-acetamid 2 g (12 mmol), a 7. példa szerint előállított (5-metil-4-ciano-3-izoxazolil)-ecetsavat 20 ml vízmentes benzolban 2,7 g (13 mmol) foszforpentakloriddal forralunk, majd az oldatot vákuumban bepároijuk. A maradékhoz 20 ml 60 ’C hőmérsékletű n-heptánt adunk és az elkülönülő olajat (2,1 g) elválasztjuk. Ezután 10 ml vízmentes dioxánban oldjuk, és 2,3 ml (20 mmol) benzilamint adunk hozzá. 10 perc állás után a csapadékos oldatot 60 ml vízzel hígítjuk, majd a csapadékot szűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk, majd 20 ml 2-propanolból átkristályosítjuk.
Kitermelés: 2,3 g (90%) cím szerinti vegyület.
Op.: 143 °C.
IR: 3300, 2310, 1645 cm1 ’H—NMR (CDClj): δ 2,50 s (3H), 3,60 s (2H), 4,35 d (2H), 6,40 m (IH), 7,15 s (5H).
13. példa ( 5-Metil-4-ciano-3-izoxazolil) -acetanilid g (60 mmol), a 7. példa szerint előállított (5-metil-4-ciano-3-izoxazolil)-ecetsavat és 13,5 g (65 mmol) foszforpentakloridot a 12. példában leírt módon reagáltatunk. Az olajos konzisztenciájú savklorid-nyersterméket 20 ml vízmentes dioxánban oldjuk és jeges-vizes hűtés közben 5 perc alatt 11 ml (120 mmol) frissen desztillált anilin 30 ml vízmentes dioxánnal készült oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 15 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 100 ml vízzel hígítjuk. A kivált terméket szűrjük, kétszer 20 ml vízzel mossuk, szárítjuk, majd 80 njl etanolból átkristályositjuk.
Kitermelés: 8,5 g (60%) cím szerinti vegyület
Op.: 175 ’C
ÍR: 3250, 2300, 1660 cm’
Ή—NMR (DMSO-d6): δ 2,60 s (3H), 3,95 s (2H), 7,00-7,65 m (5H).
14. példa
N-[ (5-Metil-4-ciano-3-izoxazolil)-metil-karbonil]-morfolin g (60 mmol), a 7. példa szerint előállított (5-metil-4-ciáno-3-izoxazolil)-ecetsavat 13,5 g (65 mmol) foszforpentakloriddala 12-es példában leírt módon reagáltatunk. A kapott olajos konzisztenciájú savklorid-nyersterméket 25 ml vízmentes dioxánban oldjuk és két perc alatt 10 ml (115 mmol) morfolin 25 ml vízmentes dioxánnal készült oldatába csepegtetjük. A reakcióelegyet 10 percig keverjük, majd a dioxánt vákuumban ledesztilláljuk, és a bepárlási maradékot 30 ml vízzel elkeverjük. Ezután háromszor 30 ml kloroformmal extraháljuk a vizes elegyet, a kloroformos fázist elválasztjuk, kétszer 50 ml vízzel mossuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékhoz 100 ml diklór-metánt adunk, majd azt ledesztilláljuk. A maradékot 60 ml 2-propanolból átkristályositjuk.
Kitermelés: 7,1 g (50%) cím szerinti vegyület
Op.: 130-131 ’C
IR: 2280, 1640 cm1
Ή—NMR (CDClj): δ 2,55 s (3H), 3,60 s (8H),
3,75 s (2H).
15. példa
N Benzil- (5-metil-4-etoxikarboml-3~izoxazolil) -acetamid g (207 mmol), a 9. példa szerint előállított etil-(5-metil-4-etoxikarboniI-3-izoxazol)-acetátot 23 ml (209 mmol) benzilaminnal 90 percig 185-195 ’C hőmérsékletű olajfürdőn keverünk, majd a reakcióelegyet lehűtjük. A kivált terméket 100 ml nhexánnal eldörzsöljük, szűrjük.
Kitermelés: 5,4 g (91%) cím szerinti vegyület.
Op.: 124—125 ’C (2-propanol).
Ή-NMR (CDClj): δ 1,30 t (3H), 2,60 s (3H),
3,75 s (2H), 4,20 q (2H), 4,35 d (2H), 7,15 s (5H).
189 236
16. példa
6,7-Dihidro-4H-pirano[ 4.3-c ] izoxazol-4,6-dion g (200 mmol), a 8. példa szerint előállított (5-metil-4-karboxi-3-izoxazol)-ecetsavat 100 ml ecetsavanhidridben két percig forralunk, majd az ecetsavanhidrid fölöslegét 80 °C-os vízfürdőn ledesztilláljuk. A maradékot 100 ml vízmentes tójukban oldjuk és egy éjjelen át jégszekrényben állni hagyjuk. A kivált anyagot szűrjük és kétszer 15 ml 0 °C hőmérsékletű toluollal, majd kétszer 30 ml n-hexánnal mossuk, szárítjuk.
Kitermelés: 22,5 (67%) cím szerinti vegyület
Op.: 170-172 ’C (bomlik).
IR: 1780, 1750 cm1
Ή—NMR (DMSO-d6): δ 2,40 s (3H), 3,55 s (2H).
17. példa
Dietil- (E) -2-acetil-3-amino-2-pentén-l,5-dioát
91,3 g (0,379 mól), a 9a) vagy b) példa szerint előállított vegyületet 800 ml etanolban 4 g csontszenes palládium-katalizátor jelenlétében atmoszférikus nyomáson szobahőmérsékleten hidrogénezünk (150-180 perc). A katalizátort kiszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk, majd a maradékról 100 ml n-hexánt desztillálunk le. Az így kapott maradék 0 ’C hőmérsékleten beszilárdul.
Kitermelés: 91,2 g (98%) cím szerinti vegyület.
Fp.: 147-149 ’C (0,4 Hgmm)
Op.: 41-42 ’C (éter/n-hexán)
Elemanalízis a CnH17NO5 (M = 243,26) öszszegképletre:
számított %: C 54,31, H 7,05, N 5,76; talált%: C 54,45, H 7,10, N 5,59.
’H—NMR (CDC13): δ 1,25 t (3H), 1,30 t (3H),
2,28 s (3H), 3,55 s (2H), 4,12 q (2H), 4,18 q (2H)
18. példa (Z) -3~amino-4-ciano~5-oxo-3-hexénsav-benzilamid g (35,2 mmol), a 12. példa szerint előállított N-benzil-(5-metil-4-ciano-3-izoxazolil)-acetamid 200 ml metanollal készült oldatát 1 g 10%-os csontszenes palládium-katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten 1 atm. nyomáson hidrogénezünk, míg a hidrogén-fogyás leáll. Ezután a katalizátort kiszűrjük, a szürletből a metanolt ledesztilláljuk és a bepárlási maradékot 100 ml 2-propanolból átkristályosítjuk.
Kitermelés: 7,5 g (83%) cím szerinti vegyület.
Op.: 163 ’C ’H—NMR (CDC13): δ 2,15 s (3H), 3,40 s (2H),
4,30 d (2H), 7,15 s (5H), 8,55 m (1H).
19. példa (Z) -3-amino-4-ciano-5-oxo-3-hexénsav-anilid
7,2 g (29,8 mmol), a 13. példa szerint előállított (5-metil-4-ciano-3-izoxazolil)-acetanilidet 120 ml dioxánban 60 ’C hőmérsékleten a 18. példában leírt módon hidrogénezünk.
Kitermelés: 5,6 g (77%) cím szerinti vegyület. Op.: 226 ’C (etanol).
’H—NMR (DMSO-d6): δ 2,15 s (3H), 3,60 s (2H), 7,00-7,65 m (5H), 9,10 m (1H).
20. példa
N-[ (Z) -3-amino-4~ciano-5-oxo-3-hexenoil]-morfolin.
g (30 mmol), a 14: példa szerint előállított N-[(5-metil-4-ciano-3-izoxazolil)-metil-karbonil]morfolint 75 ml metanolban a 18. példában leírt módon hidrogénezünk.
Kitermelés: 4,5 g (64%) cím szerinti vegyület.
Op.: 171 ’C (2-propanol) ’H—NMR (DMSO-d6): δ 1,95 s (3H), 3,30 s (10H), 8,80 s (1H).
21. példa
Etil-[2-acetil-3-amino-4- ( N-benzil-karbamoil)-2-(E)-butenoát] g (165 mmól), a 15. példa szerint előállított N-benzil-(5-metil-4-etoxikarbonil-3-izoxazolil)acetamidot a 18. példában leírt módon hidrogénezzük, majd a terméket az ott leírt módon kinyerjük.
Kitermelés: 50 g (99%) cím szerinti vegyület Op.: 126-127 °C (2-propanol és n-hexán 1:2 elegyéből)
IR: 3250-3050; 1690; 1650 cm1 ’H—NMR (CDC13): δ 1,20 t (3H), 2,20 s (3H),
3,30 s (2H), 4,15 q (2H), 4,30 d (2H), 7,10 s (5H), 7,65 m (9H).
22. példa
Etil-[ 3-amino-4-ciano-3 (Z) -hexenoát ] g (56,6 mmól), all. példa szerint előállított etil-(5-metil-4-ciano-3-izoxazol)-acetátot a 18. példában leírt módon hidrogénezünk és kinyerünk.
Kitermelés: 11 g (99%) cím szerinti vegyület.
Op.: 70-71 ’C (dietiléter).
IR: 3280, 3100, 2260, 1730 cm’H—NMR (CDClj): δ 1,25 t (3H), 2,30 s (3H),
3,55 s (3H), 4,15 q (2H), 7,95 m (1H), 11,0 m (1H).
23. példa (2RS, 3RS,
4SR) -4- ( Benzil-amino ) -2-metil-6-oxo-tetrahidropirán-3-karbonsav-hidroklorid g (53 mmol), 21. példa szerinti etil-[2-acetiI-3amino-4-(N-benzil-karbamoil)-2-(E)-butenoát] 150 ml jégecetes oldatához keverés közben szobahőmérsékletén 30 perc alatt 9 g (~ 120 mmol) ~ 90%os nátriurti-ciano-trihidroborátot adunk apró részletekben, majd még 3 órát keverjük szobahőmérsékleten és végül 10 percet 80 °C-os vízfürdőn. A szobahőmérsékletre lehűtött reakcióelegyhez ez-61
189 236 után 6,5 ml (60 mmol) benzaldehidet adunk és 12 órán át állni hagyjuk szobahőmérsékleten, majd keverés közben 30 perc alatt újabb 5,5 g (~75 mmol) ~ 90%-os nátrium-ciano-trihidroborátot adunk hozzá apró részletekben. A reakcióelegyet 3 órát keverjük szobahőmérsékleten, vákuumban bepároljuk, majd a maradékról 300 ml n-heptánt desztillálunk le. Ezután a maradékhoz 300 ml etilacetátot adunk és óvatosan 300 ml 10%-os vizes kálium-hidrogén-karbonát-oldatot csepegtetünk hozzá, majd 30 g szilárd kálium-hidrogén-karbonátot adunk hozzá. Az etilacetátos részt elválasztjuk és a vizes fázist kétszer 200 ml etilacetáttal kirázzuk, majd az egyesített etilacetátot 200 ml, majd 100 ml 10%-os vizes kálium-hidrogén-karbonátoldattal mossuk. A szerves fázist vákuumban bepároljuk, és a maradékot 150 ml tömény vizes sósavoldattal 3 órát forraljuk. Ezután vákuumban bepároljuk és a maradék szilárd anyagot 100 ml acetonnal eldörzsöljük, 5 perc állás után szűrjük, kétszer 25 ml acetonnal mossuk. Ezután kétszer 30 ml vízzel eldörzsöljük, szűrjük, levegőn 80 °C-on szárítjuk.
Kitermelés: 6,7 g (42%) cím szerinti vegyület. Op.: 163-164 ’C (bomlik).
Ή—NMR(DMSO-d6 + CDC13): δ 1,31 d (3H,
J = 5,6 Hz); 3,08 dd + 3,28 dd (2H, J = 15,5 Hz és 8,0 Hz; ill. 15,5 Hz és 9 Hz); 3,38 dd (IH, J = 3 Hz és 3,5 Hz); 4,04 dt (IH, J = 3 Hz és 8 Hz); 4,21 s (2H); 5,24 dq (IH, J = 3,5 Hz és 6 Hz); 7,32-7,73 m (5H).
Claims (7)
- Szabadalmi igénypontok1.. Eljárás új I általános képletű izoxazol-származékok előállítására- ebben a képletben X és Y jelentése azonos vagy különböző lehet és X jelenthet nitrilcsoportot, mimellett Y karboxilcsoport, —COOZ vagy — CONRR' csoport, ahol Z 1-6 szénatomos alkilcsoport, R hidrogénatom, és R' fenil- vagy benzilcsoport, vagy R és R' a nitrogénatommal együtt morfolingyűrűt alkot, vagy X és Y azonosan karboxil- vagy —COOZ csoport, ahol Z a fenti jelentésű, vagy X jelentése —COOZ csoport, ahol Z a fenti jelentésű és Y —CONRR' képletű csoport, ahol R és R' a fenti jelentésű, vágy X és Y együtt egy O=C=O=C=O savanhidrid-csoportot jelent - azzal jellemezve, hogy egy II és/vagy Ha képletű vegyületet valamely erős bázissal reagáltatunk és a kapott, Y helyén karboxil- és X helyén nitrilcsoportot tartalmazó I általános képletű terméketa) kinyerjük, vagyb) kívánt esetben előnyösen sav jelenlétében elhidrolizáljuk és a kapott Y és X helyén karboxilcsor portot tartalmazó I általános képletű vegyületet 5 kinyerjük, majd kívánt esetbeni) az a) eljárással előállított terméket savhalogeniddé alakítjuk és a kapott savhalogenidet egy —NRR' csoportot szolgáltató aminnal - ahol R és R' jelentése a már megadott - továbbreagáltatjuk és az X helyén nitrilcsoportot és Y helyén —CONRR' csoportot tartalmazó I általános képletű vegyületet kinyerjük, vagy ii) az a) eljárással előállított terméket egy (1-6 szénatomos) alkil-(klór-formiát)-tal reagáltatjuk, 15 majd a kapott intermediert hevítjük és a kapott X helyén nitrilcsoportot és Y helyén —COOZ csoportot tartalmazó I általános képletű vegyületet - ahol Z jelentése a tárgyi kör szerinti - kinyerjük,9n Vagy iii) az a) vagy b) eljárással előállított terméket egy 1-6 szénatomos alkanollal katalizátor jelenlétében reagáltatjuk, és a kapott X és Y helyén —COOZ csoportot tartalmazó I általános képletű vegyületet, ahol Z jelentése a tárgyi kör szerinti, kinyerjük,25 vagy kívánt esetben egy így előállított terméket egy —NRR'-csoportot szolgáltató aminnal - ahol R és R' a már megadott jelentésű - továbbreagáltatunk, és a kapott, Y helyén —CONRR' csoportot és X helyén — COOZ-csoportot tartalmazó I általa30 nos képletű vegyületet kinyerjük, vagy iv a b) eljárással előállított terméket valamely vízelvonószerrel reagáltatjuk és a kapott oly I általános képletű terméket, amelyben X és Y együtt savanhidridcsoportot alkot, kinyerjük.35
- 2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy erős bázisként alkálifém-hidroxidot vagy - alkoholátot alkalmazunk.
- 3. Az 1. igénypont szerinti i) utólagos lépés, azzal jellemezve, hogy a savhalogeniddé alakításhoz fosz40 forhalogenidet alkalmazunk.
- 4. Az 1. igénypont szerinti i) vagy iii) utólagos lépés, azzal jellemezve, hogy —NRR'-csoportot szolgáltató aminként anilint, benzilamint, vagy morfolint alkalmazunk.45
- 5. Az 1. igénypont szerinti ii) utólagos lépés, azzal jellemezve, hogy reagensként etil-(klór-formiát)-ot alkalmazunk és a hevítés után kapott X helyén nitril- és Y helyén —COOZ-csoportot tartalmazó I általános képletű vegyületet kinyerjük.50
- 6. Az 1. igénypont szerinti iii) utólagos lépés, azzal jellemezve, hogy katalizátorként ásványi savat alkalmazunk.
- 7. Az 1. igénypont szerinti iv) utólagos lépés, azzal jellemezve, hogy vízelvonószerként valamely55 savanhidridet alkalmazunk.
Priority Applications (14)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU83661A HU189236B (en) | 1983-02-28 | 1983-02-28 | Process for producing new type isoxazoles |
DE19843405422 DE3405422A1 (de) | 1983-02-28 | 1984-02-15 | Isoxazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie deren verwendung |
NL8400575A NL8400575A (nl) | 1983-02-28 | 1984-02-24 | Nieuwe isoxazolen en werkwijze voor de bereiding ervan. |
CH935/84A CH658655A5 (de) | 1983-02-28 | 1984-02-27 | Neue isoxazole und verfahren zu ihrer herstellung. |
JP59034477A JPS59164784A (ja) | 1983-02-28 | 1984-02-27 | イソキサゾ−ル誘導体及びその製造方法 |
GB08405001A GB2135996B (en) | 1983-02-28 | 1984-02-27 | New isoxazoles and process for the preparation thereof |
IT19806/84A IT1174498B (it) | 1983-02-28 | 1984-02-27 | Isossazoli e procedimento per la loro preparazione |
PT78157A PT78157B (de) | 1983-02-28 | 1984-02-27 | Neue isoxazole und verfahren zu ihrer herstellung |
FR8402947A FR2541678A1 (fr) | 1983-02-28 | 1984-02-27 | Nouveaux isoxazoles et procede pour leur fabrication |
SE8401064A SE8401064L (sv) | 1983-02-28 | 1984-02-27 | Nya isoxazoler och forfarande for framstellning derav |
BE1/10966A BE899007A (fr) | 1983-02-28 | 1984-02-27 | Nouveaux isoxazoles et procede pour leur preparation |
ES530121A ES530121A0 (es) | 1983-02-28 | 1984-02-28 | Procedimiento para la obtencion de isoxazoles |
ES544191A ES8604174A1 (es) | 1983-02-28 | 1985-06-14 | Procedimiento para la obtencion de isoxazoles |
ES544192A ES8604175A1 (es) | 1983-02-28 | 1985-06-14 | Procedimiento para la obtencion de isoxazoles |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU83661A HU189236B (en) | 1983-02-28 | 1983-02-28 | Process for producing new type isoxazoles |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU189236B true HU189236B (en) | 1986-06-30 |
Family
ID=10950718
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU83661A HU189236B (en) | 1983-02-28 | 1983-02-28 | Process for producing new type isoxazoles |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS59164784A (hu) |
BE (1) | BE899007A (hu) |
CH (1) | CH658655A5 (hu) |
DE (1) | DE3405422A1 (hu) |
ES (3) | ES530121A0 (hu) |
FR (1) | FR2541678A1 (hu) |
GB (1) | GB2135996B (hu) |
HU (1) | HU189236B (hu) |
IT (1) | IT1174498B (hu) |
NL (1) | NL8400575A (hu) |
PT (1) | PT78157B (hu) |
SE (1) | SE8401064L (hu) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5366987A (en) * | 1991-08-22 | 1994-11-22 | Warner-Lambert Company | Isoxazolyl-substituted alkyl amide ACAT inhibitors |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4163057A (en) * | 1977-12-27 | 1979-07-31 | Sandoz, Inc. | Isoxazole-4-carboxamides as tranquilizers, sleep-inducers and muscle relaxants |
-
1983
- 1983-02-28 HU HU83661A patent/HU189236B/hu not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-02-15 DE DE19843405422 patent/DE3405422A1/de not_active Withdrawn
- 1984-02-24 NL NL8400575A patent/NL8400575A/nl not_active Application Discontinuation
- 1984-02-27 GB GB08405001A patent/GB2135996B/en not_active Expired
- 1984-02-27 FR FR8402947A patent/FR2541678A1/fr active Pending
- 1984-02-27 PT PT78157A patent/PT78157B/pt unknown
- 1984-02-27 IT IT19806/84A patent/IT1174498B/it active
- 1984-02-27 BE BE1/10966A patent/BE899007A/fr not_active IP Right Cessation
- 1984-02-27 CH CH935/84A patent/CH658655A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-02-27 SE SE8401064A patent/SE8401064L/xx not_active Application Discontinuation
- 1984-02-27 JP JP59034477A patent/JPS59164784A/ja active Pending
- 1984-02-28 ES ES530121A patent/ES530121A0/es active Granted
-
1985
- 1985-06-14 ES ES544191A patent/ES8604174A1/es not_active Expired
- 1985-06-14 ES ES544192A patent/ES8604175A1/es not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PT78157A (de) | 1984-03-01 |
FR2541678A1 (fr) | 1984-08-31 |
PT78157B (de) | 1986-05-19 |
ES8604174A1 (es) | 1986-01-16 |
GB8405001D0 (en) | 1984-04-04 |
CH658655A5 (de) | 1986-11-28 |
ES8601935A1 (es) | 1985-11-16 |
ES8604175A1 (es) | 1986-01-16 |
BE899007A (fr) | 1984-08-27 |
JPS59164784A (ja) | 1984-09-17 |
IT8419806A0 (it) | 1984-02-27 |
ES544191A0 (es) | 1986-01-16 |
GB2135996B (en) | 1986-09-10 |
NL8400575A (nl) | 1984-09-17 |
IT1174498B (it) | 1987-07-01 |
ES544192A0 (es) | 1986-01-16 |
SE8401064D0 (sv) | 1984-02-27 |
GB2135996A (en) | 1984-09-12 |
SE8401064L (sv) | 1984-08-29 |
ES530121A0 (es) | 1985-11-16 |
DE3405422A1 (de) | 1984-08-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO326516B1 (no) | Fremgangsmate ved fremstilling av 5-cyanftalid | |
US7563904B2 (en) | Synthesis intermediates useful for preparing zolmitriptan | |
RU2411236C1 (ru) | Способы получения 3-(4-(2,4-дифторбензилокси)-3-бром-6-метил-2-оксопиридин-1(2н)-ил)-n,4-диметилбензамида | |
WO1999050267A1 (fr) | Procede permettant de produire un compose a base d'iso-oxazolidinedione | |
CA2127945C (en) | Process of producing 2-cyano-4-oxo-4h-benzopyran compounds | |
JP4303792B2 (ja) | キノロン誘導体の製造方法 | |
HU189236B (en) | Process for producing new type isoxazoles | |
JP3272819B2 (ja) | 安息香酸およびニコチン酸誘導体の製造方法 | |
JP2000327603A (ja) | プロピオン酸誘導体の製造方法 | |
JP3647455B2 (ja) | 3−イソオキサゾールカルボン酸の製造方法 | |
HU188431B (en) | Process for producing new alkene-diacid derivatives | |
JPH07215952A (ja) | カテコール誘導体 | |
US20170158637A1 (en) | Synthetic Processes of Carprofen | |
CA2998438A1 (en) | New process and intermediates for preparing sacubitril or derivatives thereof | |
JP2769058B2 (ja) | シクロプロパン誘導体の製法 | |
JP2801647B2 (ja) | 6―フルオロクロモン―2―カルボン酸誘導体の製造法 | |
JPH0129793B2 (hu) | ||
JP4075357B2 (ja) | 4,5−ジ置換−1,2,3−トリアゾール及びその製造法 | |
JPH0124782B2 (hu) | ||
JPH0557988B2 (hu) | ||
JP3112728B2 (ja) | 2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−3,5−ジオンの製造法 | |
GB2163160A (en) | Process for the preparation of an aminolactone | |
JPH045026B2 (hu) | ||
JP2001158774A (ja) | 6−トリフルオロメチルニコチン酸類の製造方法 | |
JP3163295B2 (ja) | イソオキサゾリジンジオン化合物の製造方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HU90 | Patent valid on 900628 | ||
HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |