HU188436B - Process for producing suspension veterinary preparation of new composition with antiphlogistic effect - Google Patents

Abstract

Antiinflammatory compositions for veterinary use comprising tylosin or a salt thereof; a corticosteroid of formula (I), <IMAGE> wherein R1 is hydrogen or fluorine, R2 is hydrogen or hydroxyl, A is hydroxyl or N-methyl-piperazino and @@ is -CH2-CH2- or -CH=CH-, or a salt thereof; iodochlorooxyquinoline; and ethinyloestradiol, of particular use in the treatment of metritis and colpitis.

Description

A találmány tárgya eljárás új összetételű gyulladásgátló hatású szuszpenziós állatgyógyászati készítmény előállítására. A találmány tárgya közelebbről eljárás különböző állatfajok nőivarú egyedeinél előforduló méh- és hüvelygyulladások kezelésére alkalmas, stabil szuszpenziós gyógyszerkészítmény előállítására.FIELD OF THE INVENTION The present invention relates to a novel composition for the preparation of a veterinary composition for suspension in anti-inflammatory activity. More particularly, the present invention relates to a process for the preparation of a stable suspension for the treatment of uterine and vaginal inflammation in females of various animal species.

Ismeretes, hogy az állattenyésztés gazdaságosságának egyik döntő tényezője a reprodukció, vagyis az állat élete folyamán létrehozott összes utódok száma. Különösen fontos ez a szarvasmarha- és sertéstenyésztésben. Kívánatos, hogy az ún. ellésforgó (két ellés között eltelt idő) például a szarvasmarháknál a jelenlegi 400 nap feletti időről lerövidüljön 350-360 napra. Az ellésforgó hosszát az elléstől az újrafogamzásig eltelt idő, az ún. „service period” határozza meg. A hosszú „service period” által lecsökken az egy-egy tehén élete folyamán ellett borjak száma, emellett figyelembe kell venni azt is, hogy a nem laktáló tehén jelentős ráfordítást igényel. Az egészséges szarvasmarha vemhes méhe gyakorlatilag csíramentes. A szülés a méh felé haladó kórokozók számára kedvező inváziós feltételeket jelent és a szülő állatot is fogékonyabbá teszi a fertőzés iránt. Amerikai szerzők vizsgálatai szerint [JAVMA 172, 489 (1978)] a szülés után 14 nappal a tehenek 85-93%-nál van méhinfekció. Saját adataink szerint hazánkban a tehenek mintegy 60%-a szenved szubklinikai és 30%-a klinikai tüneteket is mutató méhgyulladásban, melyek következménye a „service period” megnyúlása, meddőség, korai selejtezés, kényszervágás, valamint ilyen módon megnő az újravemhesüléshez szükséges termékenyítések száma.It is known that one of the decisive factors in the profitability of animal husbandry is reproduction, that is, the total number of offspring produced during the life of the animal. This is particularly important in cattle and pig farming. It is desirable that the so-called. for example, calving rotation (the time between two calving) should be reduced from 350 to 360 days from the current 400 days. The length of the calving rotation is the time from calving to reproduction. Service period. The long "service period" reduces the number of calves born during the life of each cow, and it has to be taken into account that a non-lactating cow requires considerable expenditure. Pregnant uterus of healthy cattle is practically germ free. Childbirth provides favorable conditions for invasion of pathogens and makes the parent animal more susceptible to infection. According to studies by American authors (JAVMA 172, 489 (1978)) 14 days after birth, 85% to 93% of cows have a uterine infection. According to our own data, about 60% of cows in Hungary suffer from subclinical infections and 30% of them have clinical symptoms of uterine inflammation resulting in prolonged service period, infertility, premature culling, forced slaughter, and thus an increase in the number of fertilizations required for reproduction.

A fenti gyulladásos megbetegedésekben különösen két gyógyszerkészítményt használnak a szakemberek. így a Metrijet nevű készítményt, mely oxitetraciklint, furazolidont, jódklóroxikinolint és etinilösztradiolt tartalmaz, míg az Ostrilan nevű kompozíció összetétele: szulfapirazol, szulfaklórpiridazin, jódklóroxikinolin és etinilösztradiol. A Metrijet a találmány szerintinél 20%-kal több antibiotikumot tartalmaz.In particular, two pharmaceutical formulations are used by those skilled in the art in the above inflammatory diseases. Thus, Metrijet contains oxytetracycline, furazolidone, iodo-chloroquinoline and ethinylestradiol, while Ostrilan contains sulfapyrazole, sulfachloropyridazine, iodo-chloroquinoline and ethinylestradiol. Metrijet contains 20% more antibiotics according to the invention.

A Metrijet alkalmazásának - a többi oxitetraciklint tartalmazó gyógyszerekhez hasonlóan - hátránya, hogy az oxitetraciklin az oestrus-ciklusra kedvezőtlen hatású [Seguin és munkatársai: JAVMA 164, 609 (1974), ill. 168, 217 (1976)].The disadvantage of using Metrijet, like other drugs containing oxytetracycline, is that oxytetracycline has an adverse effect on the oestrus cycle (Seguin et al., JAVMA 164, 609, 1974). 168, 217 (1976)].

A szulfonamidokat tartalmazó Ostrilan nevű gyógyszerkészítmény pedig rezisztencia kifejlődése miatt csökkenő hatékonyságot mutat. Az irodalmi adatok szerint még potenciált szulfonamidok használata esetén is jelentős rezisztenciával kell számolni (Magyar Állatorvosok Lapja, 1976, 155. oldal).Ostrilan, a formulation containing sulfonamides, has been shown to be less effective due to the development of resistance. According to the literature, even when using potential sulfonamides, significant resistance is to be expected (Journal of Hungarian Veterinary Medicine, 1976, p. 155).

A találmány célja olyan szuszpenziós gyógyszerkészítmény előállítására szolgáló eljárás kidolgozása, amellyel a fenti hátrányok kiküszöbölhetők.SUMMARY OF THE INVENTION It is an object of the present invention to provide a process for the preparation of a suspension pharmaceutical composition which eliminates the above disadvantages.

Kísérleteink során meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy ha olyan gyógyszerkombinációt alkalmazunk, amely a széles hatásspektrumú antibiotikum; a tilozin (kémiai neve: 15-[[(6-Dezoxi-2,3-diO-metil-béta-D-allopiranozil)-oxi]-metil]-6-[[3,6didezoxi-4-0-(2,6-didezoxi-3-C-metil-alfa-L-ribohexapiranozil)-3-(dimetilamino)-béta-D-glükopiranozil]-oxi]-16-etil-4-hidroxi-5,9-dimetil-2,102 dioxo-oxaciklohexa-deka-11,13-dién-7-acetaldehid, a továbbiakban: tilozin) és a dezinficiens hatású 5-klór-7-jód-8-hidroxi-kinolinból, a továbbiakban jódklóroxikinolinból áll, akkor jól mérhető szignifikáns szinergizmus lép fel. Felismertük továbbá, hogy a fenti két komponens mellett egy I általános képletű kortikoszteroid-vegyületet ahol a képletben R, hidrogén-, vagy fluoratomot, R₂ hidrogénatomot vagy hidroxil-csoportot, A hidroxil-acetát-, vagy N-metil-piperazino-csoportot ab pedig —CH₂—CH₂- vagy —CH=CH-kötést jelent - a továbbiakban egy kortikoszteroidot és az endometrium regenerációját elősegítő etinilösztradiolt meghatározott súlyarányban alkalmazva az említett megbetegedések - különböző gazdaságokban nagyszámú állattal végzett kísérletek alapján 80-90%-os biztonsággal gyógyíthatók.Surprisingly, our experiments have shown that when a combination of drugs is used which is a broad spectrum antibiotic; tylosin (chemical name: 15 - [[(6-Deoxy-2,3-diO-methyl-beta-D-allopyranosyl) oxy] methyl] -6 - [[3,6-dideoxy-4-O- (2 , 6-dideoxy-3-C-methyl-alpha-L-ribohexapyranosyl) -3- (dimethylamino) -beta-D-glucopyranosyl] oxy] -16-ethyl-4-hydroxy-5,9-dimethyl-2,102 dioxo oxacyclohexa-deca-11,13-diene-7-acetaldehyde (hereinafter referred to as "tylosin") and the disinfectant 5-chloro-7-iodo-8-hydroxyquinoline, hereinafter referred to as iodo-chloroquinazoline, will result in significant measurable synergism . It has further been found that, in addition to the above two components, a corticosteroid compound of Formula I wherein R, H, or F, R _2, or hydroxyl, A, or N-methylpiperazino is ab and -CH ₂ -CH ₂ - or -CH = CH-bond, hereinafter referred to as a corticosteroid and endometrial regeneration ethinylestradiol at a given weight ratio, can be 80-90% safe on the basis of a large number of animal experiments on a large number of animals.

A fentiek alapján a találmány eljárás szuszpenziós állatgyógyászati készítmény előállítására, amely abban áll, hogy 1 súlyrésznyi tilozint vagy sóját, 0,001-0,005 súlyrésznyi kortikoszteroid-vegyülettel vagy sójával, előnyösen hidrokortizon-acetáttal, mazipredonnal vagy prednizolonnal, 0,001-0,002 súlyrésznyi etinilösztradiollal, 1,5-2,5 súlyrésznyi jódklóroxikinolinnal és egyéb gyógyászati segédanyagokkal összekeverjük és vizes szuszpenzióvá alakítjuk.Accordingly, the present invention provides a method of preparing a suspension veterinary composition comprising: 1 part by weight of tylosin or a salt thereof, 0.001-0.005 parts by weight of a corticosteroid compound or a salt thereof, preferably hydrocortisone acetate, mazipredone or prednisolone, 0.001-0.002 parts by weight ethanol, It is mixed with -2.5 parts by weight of iodo-chloroquinoline and other pharmaceutical excipients and made into an aqueous suspension.

A találmány egy előnyös kivitelezési módja szerint úgy járunk el, hogy 0,0025 súlyrésznyi mazipredon ásványi savas só, előnyösen ir.azipredonhidroklorid oldatához 0,00125 súlyrésznyi etinilösztradiolt adunk, majd az elegyet oldásközvetítőszerrel, előnyösen polietilénglikoLszorbitán-zsirsavészterrel kezeljük, ezt követően beoldunk 1 súlyrésznyi tilozin-sót, előnyösen tilozin-tartarátot, és a kapott oldatot nátriumcitrát-citromsav-puffert, valamint poliakrilsavat tartalmazó vizes géllel hozzuk kölcsönhatásba, a keverékben 1,875 súlyrésznyi jódklóroxikinolint szuszpendálunk, a szuszpenziút desztillált vízzel hígítjuk, kívánt esetben homogenizáljuk és letöltjük.According to a preferred embodiment of the invention, 0.00255 parts by weight of ethinylestradiol is added to a solution of 0.0025 parts by weight of a mineral acid salt of mazipredone, preferably irazepredone hydrochloride, followed by treatment with a solubilizing agent, preferably polyethylene glycol salt, preferably tylosin tartrate, and the resulting solution are contacted with an aqueous gel containing sodium citrate citric acid buffer and polyacrylic acid, 1.875 parts by weight of iodo-chloroquinoline are suspended in the mixture, and the suspension is homogenized and diluted with desired water.

Eljárhatunk úgy is, hogy kortikoszteroidként prednizolont, hidrokortizont, hidrokortizon-acetátct, triamcinolont, dexamethazont használunk. Ez esetben is a kortikoszteroidot először etinil-ösztradiollal hozzuk össze, majd a fenti módon elkészítjük a szuszpenziót.Alternatively, prednisolone, hydrocortisone, hydrocortisone acetate, triamcinolone, dexamethazone can be used as corticosteroids. Again, the corticosteroid is first contacted with ethinyl estradiol and then the suspension is prepared as described above.

Eljárásunk szerint 1 súlyrésznyi tilozin vagy tilozin-sóhoz 0,001-0,005 súlyrésznyi kortikoszteroid vagy sója, továbbá 0,001-0,002 súlyrésznyi etinilösztradiol és 1,5-2,5 súlyrésznyi jódklóroxikinolin adagolása az optimális. Az ettől eltérő összetétel már nem kedvező, sőt instabillá válhat.According to our method, the administration of 0.001-0.005 parts by weight of corticosteroid or salt thereof per part by weight of tylosin or tylosin salt, and addition of 0.001-0.002 parts by weight of ethinylestradiol and 1.5-2.5 parts by weight of iodo-chloroquinoquinoline. Any other composition is no longer favorable and may even become unstable.

Az eljárás során szükség van viszkozitásnövelő anyag, mint például karboxil-vinil-polimer, valamint polietilén-glikol-szorbitán-zsírsavészter használatára. Ezen kívül pufferként nátrium-citrátcitromsav rendszert alkalmazhatunk.The process requires the use of a viscosity enhancing agent such as a carboxyl vinyl polymer and a polyethylene glycol sorbitan fatty acid ester. In addition, sodium citrate citric acid may be used as a buffer.

A találmány szerinti eljárással kialakított szuszpenzió fizikai, kémiai és Teológiai tulajdonságai kedvezőek, így a készítmény könnyen alkalmazható a beteg állatoknál vagy a megelőző kezelés során.The suspension according to the invention has favorable physical, chemical and theological properties, so that the composition can be easily applied to sick animals or during preventive treatment.

A szuszpenziós rendszer fizikai stabilizálására azért alkalmazhatunk más viszkozitásnövelő anya-2188 436 gokkal szemben karboxivinil-polimert mint anionos polielektrolitot, mert így a rendszerben kémiai inkompatibilitás nem lép fel, a reológiai tulajdonságok igen kedvezőek és ezek a tárolás, raktározás során sem változnak.The use of a carboxyvinyl polymer other than anionic polyelectrolyte to physically stabilize the suspension system vis-à-vis other mother-2188,436 g because of the chemical incompatibility of the system and the favorable rheological properties during storage and storage.

A hatóanyagok kémiai stabilitása szempontjából optimális pH-tartományban (pH = 6,0-6,5) a poliakrilsav-nyák viszkozitása a legnagyobb, így viszonylag kis mennyiséggel, 0,2-0,5%-ban, előnyösen 0,3%-ban is biztosítható a rendszerben megkívánt viszkozitásérték.The viscosity of the polyacrylic acid is highest in the optimum pH range (pH 6.0-6.5) for the active ingredients, so that it is present in a relatively small amount of 0.2-0.5%, preferably 0.3% - The viscosity required in the system can also be achieved.

Polietilénglikol-szorbitán-zsírsavészter, előnyösen az olajsavészter 1,5-3%-ban, előnyösen *2,25%ban való alkalmazásával oldottuk meg az etinilösztradiol homogén molekuláris eloszlatását és ez a mennyiség egyúttal a hidegen való gyors oldódást is lehetővé teszi. Ugyanekkor a jódklóroxikinolin tökéletes eloszlatását is biztosítja a rendszerben oly módon, hogy a részecskéket monomolekuláris rétegben bevonva megakadályozza azok aggregálódását és így hozzájárul a készítmény fizikai stabilitásához.Polyethylene glycol sorbitan fatty acid ester, preferably oleic acid ester, is resolved to obtain a homogeneous molecular distribution of ethinylestradiol in the range of 1.5 to 3%, preferably * 2.25%, and this amount also permits rapid dissolution in the cold. At the same time, it also ensures the perfect distribution of iodo-chloroquinoline in the system by coating the particles in a monomolecular layer to prevent their aggregation and thereby contributing to the physical stability of the formulation.

A hatóanyagok kémiai stabilitása szempontjából az 5,5-7,0 előnyösen 6,0-6,5 pH-tartomány a legmegfelelőbb, a poliakrilsav-nyák reológiai paraméterei ugyancsak ezen pH-tartományban a legkedvezőbbek. A pH stabilizálására pufferként a nátriumcitrát/citromsav rendszert találtuk a legalkalmasabbnak, mert egyrészt az optimális pH-tartományban igen jó a puffer-kapacitása, másrészt a legkevésbé változtatja meg a poliakrilsavas-nyák viszkozitását.The pH range of 5.5-7.0 is preferably 6.0-6.5, and the rheological parameters of the polyacrylic acid are also most favorable in this pH range. Sodium citrate / citric acid system has been found to be the most suitable buffer for pH stabilization because it has a very good buffer capacity at the optimum pH range and the least changes in the viscosity of the polyacrylic acid.

Eljárhatunk úgy is, hogy az oldási sorrendet a gyakorlattal ellentétben fordított sorrendben végezzük. A tilozint még nagy koncentrációban is be tudtuk oldani a mazipredon, etinilösztradiol, polietilénglikol-szorbitán-olajsavészter rendszerbe és így nincs szükség a tilozin száraz edényzetbe történő előzetes bemérésére és külön oldására, melyet egyébként a esomósodás megakadályozása érdekében kell elvégezni. A poliakrilsavas-nyák beduzzasztása és a citrát-puffer kialakítása együttesen történik, tapasztalataink szerint ugyanis így érhető el a legkisebb viszkozilásesökkenés.Alternatively, the solubility sequence may be reversed, unlike practice. Even at high concentrations, tylosin could be dissolved in the mazipredone, ethinylestradiol, polyethylene glycol sorbitan oleic acid ester system, and there was no need for pre-weighing and separately dissolving tylosin in a dry vessel, which would otherwise have to be done to prevent linting. The swelling of the polyacrylic acid mucilage and the formation of the citrate buffer are combined, as it has been found that this results in the lowest viscosity reduction.

A találmány szerinti eljárással előállított készítmény előnyei az alábbiakban foglalhatók össze:The advantages of the composition according to the invention can be summarized as follows:

A kombinációs készítmény használata kedvező eredményeket ad a genitális traktus akut és krónikus fertőzéseinek kezelésében. Használata különösen előnyös nehéz ellés, vetélés, magzatburokvisszamaradás után az endometrium fertőződésekor, továbbá eervieilis, vaginitis eseteiben.The use of the combination product provides beneficial results in the treatment of acute and chronic infections of the genital tract. Its use is particularly advantageous in the case of difficult birth, miscarriage, fetal abnormalities in the case of endometrial infection, and in cases of euphilis, vaginitis.

Tapasztalataink alapján a termékenyítés után, 24 órán belül a méh lumenébe infundálva emeli a vemhesülések számát.According to our experience, infertility increases the number of pregnancies infused within 24 hours after insemination.

A találmány szerinti eljárással előállított szuszpenziós készítmény más testrészek olyan fertőző eredetű gyulladásainak gyógykezelésére is alkalmas, ahol az etinilösztradiol használata nem kontraindikált.The suspension composition of the present invention is also useful for the treatment of infectious inflammation of other parts of the body where the use of ethinylestradiol is not contraindicated.

A készítmény antibiotikum és jódklóroxikinolin összetevői a méh baktérium- és gombaflóráját hivatottak gyéríteni, ill. ezek elszaporodását gátolják. A kortikoszteroid (elsősorban akut esetekben) a spontán gyógyuláshoz nélkülözhetetlen, de itt nem kívánatos gyulladásos reakciót lokálisan csökkenti és megakadályozza, hogy a folyamat a méh körüli kötőszövetre átterjedve perimetritist és parametritist okozzon és a termékenység átmeneti vagy végleges zavarához vezessen. A preparátumban lévő etinilösztradiol elősegíti az endometrium regenerációját és ezáltal a normális ciklus kialakulását, javítja az uterus vérellátását és tónusát. Vivőanyaga felületaktív tulajdonságú, amely meggátolja a hatóanyag leülepedését a tárolás során, befecskendezés után pedig a méh üregében szétfutva eljuttatja a hatóanyagot a méhnyálkahártya teljes felületére.The antibiotic and iodo-chloroquinoline components of the preparation are intended to attenuate bacterial and fungal flora of the uterus and to suppress bacteria. they inhibit their reproduction. The corticosteroid (especially in acute cases) locally reduces the inflammatory response, which is essential for spontaneous healing, and prevents the process from spreading to the connective tissue around the uterus to cause perimetritis and parametritis and lead to temporary or permanent impairment of fertility. The ethinylestradiol in the preparation promotes endometrial regeneration and thus normal cycle, improves uterine blood flow and tone. The vehicle has a surfactant property that prevents the drug from settling during storage and, after injection, delivers the drug to the entire surface of the endometrium by running through the uterine cavity.

A találmány szerinti eljárás egy további előnye, hogy a befecskendezett készítmény citromsavtartalma révén rendkívül kedvező és stabil kémhatású és ugyancsak nem kedvez a mikroorganizmusok fejlődésének, a kolloidrendszer pH-ját optimális értéken stabilizálja.A further advantage of the process according to the invention is that the injected composition has a very favorable and stable pH and also does not favor the development of microorganisms by stabilizing the pH of the colloidal system.

A találmány szerinti eljárás előnyei tehát mind hatástani, mind gyógyszertechnológiai szempontból igen figyelemreméltóak. Az eljárás kivitelezése semmi'yen különleges technológiát vagy berendezést nem kíván.The advantages of the process according to the invention are thus quite remarkable both from the pharmacological and pharmacological point of view. The process does not require any special technology or equipment.

Az eljárás szerinti szuszpenzió előállítását a következő példával szemléltetjük.The preparation of a slurry according to the process is illustrated by the following example.

1. példa (A megadott mennyiség 100 x 20 ml-es adag elő-Example 1 (The amount specified is a pre-dose of 100 x 20 ml)

állítására szolgál.) (). Tilozin-tartarát Tylosin tartrate 40,0 g 40.0 g Mazipredon-hidroklorid Mazipredon hydrochloride 0,1 g 0.1 g Jódklóroxikinolin Jódklóroxikinolin 75,0 g 75.0 g Etinilösztradiol ethinylestradiol 0,05 g 0.05 g Citromsav Citric acid 2,0 g 2.0 g Nátriumhidroxid Sodium hydroxide 3,4 g 3.4 g Poliakrilsav Poly acrylic acid 6,0 g 6.0 g Polieti lénglikol-szorbitán- Polyethylene glycol sorbitan olajsav-észter oleic acid ester 45,0 g 45.0 g Desztillált víz Distilled water ad 2000,0 ml ad 2000.0 ml

A szuszpenziót három lépésben készítjük.The suspension is prepared in three steps.

I. 1 liter desztillált vízben beoldunk 2,0 g citromsavat és beduzzasztunk 6,0 g poliakrilsavat. Duzzadás után hozzáadjuk a 30 ml desztillált vízben feloldott 3,4 g nátriumhidroxidot.I. Dissolve 2.0 g of citric acid in 1 liter of distilled water and swell 6.0 g of polyacrylic acid. After swelling, 3.4 g of sodium hydroxide dissolved in 30 ml of distilled water are added.

II. 500 ml desztillált vízben feloldunk 0,1 g mazipredon-hidrokloridot, majd 0,05 g etinílösztradiolt adunk az oldathoz és erőteljes keverés mellett részletekben beadagolunk 45,0 g polietilénglikolszorbitán-olajsavésztert, amely szolubilizálja az etinilöszlrádióit. Ezután adagoljuk a 40,0 g tilozintartarátot.II. Dissolve 0.1 g of mazipredone hydrochloride in 500 ml of distilled water, add 0.05 g of ethinylestradiol and add 45.0 g of polyethylene glycol sorbitan oleic acid ester in portions under vigorous stirring to solubilize the ethynyl stearate. 40.0 g of tylosin tartrate are then added.

III. A 11. szerinti oldatot a nyákot tartalmazó I. gélhez adjuk és szuszpendálunk benne 75,0 g jódklór-oxikinolint. A térfogatot desztillált vízzel 2000,(' ml-re kiegészítjük, végül a szuszpenziót két ízben homogenizáljuk. Világos drapp színű, homogén eloszlású, nehezen ülepedő szuszpenzíöhoz jutunk, amelynek pH-ja 6 6,5 között van. A kész szuszpenziót keverés közben 20 ml-es adagokban műanyag tartályokba töltjük.III. The solution of 11 is added to the mucus-containing gel I and 75.0 g of iodo-chloroquinazoline are suspended therein. The volume is made up to 2000 ml with distilled water and the suspension is finally homogenized twice. A light beige, homogeneous suspension with a pH of 6.5 is obtained. The suspension is stirred at 20 ml. in portions into plastic containers.

-3188 436-3188436

2. példaExample 2

Mindenben az 1. példa szerint jártunk el, azzal az eltéréssel, hogy mazipredon-hidroklorid helyett 0,05 g prednizolont használtunk. A II. lépésnél ezt a mennyiségű prednizolont és 0,05 g etinilösztradiolt szuszpendáltunk az olajsavészterrel.Each was prepared as in Example 1, except that 0.05 g of prednisolone was used in place of mazipredone hydrochloride. II. In step 3, this amount of prednisolone and 0.05 g of ethinylestradiol were suspended in the oleic ester.

3. példaExample 3

Mindenben a 2. példa szerint jártunk el, azzal az eltéréssel, hogy prednizolon helyett 0,15 g triamci- j nolont alkalmaztunk. ¹ Each was prepared as in Example 2 except that 0.15 g of triamcinolone was used in place of prednisolone. ¹

4. példaExample 4

Mindenben a 2. példa szerint jártunk el, azzal az eltéréssel, hogy tríamcínolon helyett 0,1 g hidrokortizont alkalmaztunk.In each case, the procedure of Example 2 was followed except that 0.1 g of hydrocortisone was used instead of triamcinolone.

5. példaExample 5

Mindenben a 2. példa szerint jártunk el, azzal az eltéréssel, hogy prednizolon helyett 0,1 g hidrokortizon-acetátot alkalmaztunk.All were carried out as in Example 2, except that 0.1 g hydrocortisone acetate was used in place of prednisolone.

Összehasonlító vizsgálatok I. példaComparative studies Example I

A vizsgálatokat összesen 60 heveny és Richter I-III. fokú idült méhhurutban szenvedő, magyartarka holstein fríz Fj és R, fajtájú tejelő szarvasmarhán végeztük.A total of 60 acute and Richter I-III studies were performed. was performed on dairy cattle Fj and R breed of Hungarian Horned Frisian Fj.

A kezelendő állatokból 15-ös csoportokat alakítottunk ki, melyeket a következőképpen kezeltünk:Groups of 15 animals were treated and treated as follows:

A csoport: 15 állat 20 ml 1. példa szerinti szuszpenzió intrauterinálisan 1-3 alkalommal (szükség szerint).Group A: 15 animals 20 ml of the suspension of Example 1 intrauterinally 1 to 3 times (as needed).

B csoport: 15 állat 1 injektor Metrijet szuszpenzió (Intervet) intrauterinálisan 1-3 alkalommal (szükség szerint).Group B: 15 animals 1 injector Metrijet suspension (Intervet) intrauterine injection 1-3 times (as needed).

C csoport: 15 állat 1 flakon Oestrilan szuszpenzió (Ciba-Geigy) intrauterinálisan 1-3 alkalommal (szükség szerint).Group C: 15 animals 1 vial Oestrilan suspension (Ciba-Geigy) intrauterinally 1 to 3 times (as needed).

D csoport: 15 állat kezeletlen kontroll.Group D: 15 animals untreated controls.

Az állatok elles után 10-90 nappal kerültek vizsgálatra, amelyek során rektálisan megállapítottuk a heveny ill. idült méhhurutot és az elváltozások súlyosságát. A kezelt csoportok életkor, az elváltozások súlyossága és az évszak szerint homogének voltak. A kezelés után az állatok 2-6 nap múlva ismételt klinikai vizsgálatra, szükség esetén újbóli kezelésre kerültek.The animals were examined 10-90 days after calving, during which the animals were diagnosed rectally and acutely. chronic bronchitis and the severity of the lesions. The treated groups were homogeneous in terms of age, severity of lesions and season. After treatment, the animals were re-evaluated 2-6 days later and re-treated if necessary.

Retrospektíve elbíráltuk a kezelt csoportok gyógyulási arányát, az első termékenyítésre alkalmas ivarzás jelentkezését és a fogamzási arányt. Az eredményeket táblázatba foglaltuk.We retrospectively evaluated the healing rates of the treated groups, the occurrence of the first fertilization, and the conception rate. The results are tabulated.

Első First Csoport Group Kezelések száma treatments number terméke- nyítésre vemhesült terméke- , subjected pregnant 7 /O 7 /SHE Gyógyult Healed °/ /0 ° / / 0 A n=15 THE n = 15 29 29 8 8 53,5 53.5 12 12 80,0 80.0 B n=15 B n = 15 30 30 7 7 46,6 46.6 11 11 73,3 73.3 C n= 15 C n = 15 33 33 5 5 33,3 33.3 9 9 60,0 60.0 D n=15 D n = 15 - - 3 3 20,0 20.0 5 5 33,3 33.3

Az eredmények alapján megállapítható, hogy valamennyi, időben végzett kezelés lényegesen javított a méhhurutos állatok állapotán, jelentős részük 1-3 kezelésre gyógyult. A fogamzási arány természetesen a kezeletlen kontrollcsoportnál volt a legrosszabb, a többi csoportban az alkalmazott szertől függően 33-53% között mozgott. Az eredmények azt mutatják, hogy a találmány szerinti szuszpenzió kiválóan alkalmas különböző etiológiájú méhhurutok gyógykezelésére, segítségével csökkenthetők a két ellés közötti időszak meghoszszabbodásából eredő gazdasági károk.Based on the results, it can be concluded that all timely treatments have significantly improved the condition of beeweed, with a significant part healing from 1-3 treatments. Of course, the conception rate was the worst in the untreated control group, ranging from 33-53% in the other groups, depending on the agent used. The results show that the suspension of the invention is well suited for the treatment of bee flies of various etiologies, reducing the economic damage resulting from the prolongation of the period between two calving.

II. példaII. example

Mindenben az I. példában leírtak szerint jártunk el, azzal az eltéréssel, hogy az A csoport állatait az 5. példa szerinti szuszpenzióval kezeltük. Az eredmények táblázatosán összefoglalva:All were performed as described in Example I except that the animals in Group A were treated with the suspension of Example 5. The results are summarized in tabular form:

Csoport Group Kezelések száma treatments number Első terméke- nyítésre vemhesült First terméke- , subjected pregnant °/ Zo ° / Zo Gyógyult Healed A n=15 THE n = 15 27 27 7 7 46,6 46.6 13 13 86,66 86.66 B n=15 B n = 15 28 28 7 7 46,6 46.6 12 12 80,0 80.0 C n=15 C n = 15 32 32 6 6 40,0 40.0 10 10 66,66 66.66 E> n=15 E> n = 15 - - 5 5 30,0 30.0 7 7 46,66 46.66

III. példaIII. example

A vizsgálatokat nősténysertéseken végeztük az 5. példában ismertetett szuszpenzió egyszeri, 20 ml-es dózisával intrauterinálisan adagolva. Az eredmények táblázatos összefoglalása:Studies were performed on female pigs by a single 20 ml dose of the suspension described in Example 5 administered intrauterinely. Tabulated summary of results:

a) vemhesülés telep Kontroll Kezelt állatszám 20 39 vemhesült (1. ciklusra) 3(15%) 24(61,5%) vemhesült (2. ciklusra) 13(65%) 28 (71,79%)(a) Pregnant colony control Treated animal number 20 39 Pregnant roast (cycle 1) 3 (15%) 24 (61.5%) Pregnant roast (cycle 2) 13 (65%) 28 (71.79%)

188 436188,436

B telep Kontroll Kezelt állatszám 82 250 vemhesük (1. ciklusra) 18 (21,9%) 187 (74,8%) vemhesük (2. ciklusra) 60 (73,1%) 201 (80,4%)Colony B Control Treated Animals 82 250 Pregnant (Cycle 1) 18 (21.9%) 187 (74.8%) Pregnant (Cycle 2) 60 (73.1%) 201 (80.4%)

b) prevenció:(b) prevention:

minden fiatal kocának adott kezelés (egyszeri dózis!) hatására 60 70%-kai kevesebb volt az MMA (metritis-mastitis-agalactia)-szindróma, ill. a méhhurut, mint a kontroli-csoportnál.treatment with all young sows (single dose!) resulted in 60 to 70% fewer MMA (metritis-mastitis-agalactia) syndrome and beehives, as in the control group.

c) gyógykezelés:(c) medical treatment:

a főként metritisben szenvedő beteg állatokat kezelve, eredmények:treating sick animals, mainly metritis, results:

kontroll (eddig ismert készítményekkel kezelve:) gyógyult: 20 80,0% kezek (5. példa szerinti készítménnyel):control (treated with previously known formulas :) healed: 20 80.0% hands (with formulation of Example 5):

gyógyult: 23 92,0%healed: 23 92.0%

IV. példaARC. example

A két főkomponens szinergizmusának igazolása (in vitro rendszerben)Demonstration of synergism between the two principal components (in vitro system)

Az egyes komponensek, illetve kombinációjuk gátló hatását penicillin-rezisztens E.coli törzs segítségével (száma: 28 PR 271) brómkrezol-vörös indikátort tartalmazó McConkey-táplevesben végzett határhígításos módszerrel (lásd Magyar Szabvány 3640) vizsgáltuk meg. Határértékként a legkisebb gátló koncentrációkat (MIC) adjuk meg. Az értékelés megbízhatóságának érdekében a vizsgálatokat 3 párhuzamos leokásban 2 teljes ismétléssel, tehát összesen 6-szoros megerősítéssel végeztük. A számításokhoz a Hoskins-féle táblázatot használtuk fel. Felhasznált anyagok:The inhibitory effect of the individual components or their combinations was investigated by the penicillin-resistant E.coli strain (number: 28 PR 271) by the limit dilution method in McConkey's broth containing bromocresol red indicator (see Hungarian Standard 3640). Limit values are the minimum inhibitory concentrations (MICs). For the sake of the reliability of the evaluation, the tests were performed in 3 replicates with 2 complete replicates, ie a total of 6-fold confirmation. The Hoskins table was used for the calculations. Used materials:

1. tilozin-tartarát1. tylosin tartrate

2. jódklóroxikinolin2. iodo-chloroquinoline

3. 1 súlyrész tilozin-tartarát + súlyrész jódklóroxikinolin3. 1 part by weight of tylosin tartrate + part by weight of iodo-chloroquinoline

Eredmények:Results:

1. A tilozin-tartarát gátló koncentrációja E.colira nézve csak a 10-szeres hígítási határig terjedt, ami 2 mg/ml-es határnak felel meg.1. The concentration of tylosin tartrate inhibitor for E. coli was only up to a 10-fold dilution limit, which corresponds to a limit of 2 mg / ml.

2. A jódklóroxikinolin gátló koncentrációja 1000szeres hígításig terjedt, ami 20 pg/ml-es határnak felel meg.2. The concentration of the iodine chloroquinoline inhibitor was up to 1000 times the dilution, which corresponds to a limit of 20 pg / ml.

3. Az 1 : 2 súlyarányéi kombináció gátló koncentrációja az 5000-szeres és a 10 000-szeres határok közé, a Hoskins-táblázat szerint körülbelül egyenlő távolságra terjedt, ami 3,6 fig/ml-es határnak felel meg.3. The inhibitory concentration of the 1: 2 w / w combination was between the 5000-fold and 10,000-fold ranges according to the Hoskins table, which corresponds to a 3.6 / ml bound.

Értékelés: Találmányunk szerinti kombinációval a jódklóroxikinolin minimális gátló koncentráció (MlC)-értéke majdnem tizedrészre csökkenthető!Evaluation: With the combination of the present invention, the minimum inhibitory concentration (MlC) of iodo-chloroquinoline can be reduced to almost one-tenth!

Claims (6)

1.Eljárás szuszpenziós állatgyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy 1 súlyrésznyi tilozint (kémiai nevén: 15-[[[6-dezoxi-2,3-diO-metiI-béta-D-allopiranozil/-oxi]-metil]-6-((3,6didezoxi-4-0-/2,6-didezoxi-3-C-metil-alfa-L-ribohexapiranozil)-3-(dimetilamino)-béta-D-glükopiranozil]-oxi]-16-etil-4-hidroxi-5,9-dimetil-2,10dioxo-oxaciklohexa-deka-11,13-dién-7-acetaldehid) vagy sóját, 0,001-0,005 súlyrésznyi I általános képlet j kortikoszteroid-vegyülettel vagy annak sójával - ahol a képletben R! hidrogén-, vagy fluoratomot, R₂ hidrogénatomot vagy hidroxil-csoportot, A hidroxil-, vagy acetát, vagy N-metil-piperazino-csoportot, ab pedig —CH₂—CH₂- vagy — CH=CH-kötést jelent - előnyösen hidrokortizon-atetáttal vagy mazipredonnal (kémiai nevén:A process for the preparation of a suspension veterinary medicinal product characterized in that 1 part by weight of tylosin (chemical name: 15 - [[[6-deoxy-2,3-diO-methyl-beta-D-allopyranosyl / oxy] methyl) -6 - ((3,6didezoxi-4-0- / 2,6-dideoxy-3-C-methyl-alpha-L-ribohexapiranozil) -3- (dimethylamino) -beta-D-glucopyranosyl] oxy] -16-ethyl -4-hydroxy-5,9-dimethyl-2,10-dioxooxacyclohexa-deca-11,13-diene-7-acetaldehyde) or its salt, 0.001-0.005 parts by weight of a compound of the formula I with a corticosteroid compound or a salt thereof, wherein R 1 is hydrogen or fluorine, R _{2 is} hydrogen or hydroxy, A is hydroxy or acetate or N-methylpiperazino and b is -CH ₂ -CH ₂ - or -CH = CH-bond - preferably with hydrocortisone acetate or mazipredone (chemical name: 11-béta, 17-alfa-dihidroxi-21-(4-metil- 1-piperazinil)- l,4-pregna-l,4-dien-3,20-dionnal) vagy sójával, 0 001-0,002 súlyrésznyi etinilösztradiollal és 1,5-2,5 súlyrésznyi jódklóroxikinolinnal és gyógyászati segédanyagokkal összekeverjük, és vizes szuszpenzióvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1984. 08. 08.11-beta, 17-alpha-dihydroxy-21- (4-methyl-1-piperazinyl) -1,4-pregna-1,4-diene-3,20-dione) or its salt, 0,001-0,002 parts by weight of ethinylestradiol and It is mixed with 1.5-2.5 parts by weight of iodo-chloroquinoline and pharmaceutical excipients and made into an aqueous suspension. (Priority: 08.08.1984 2. Eljárás szuszpenziós állatgyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy 1 súlyrészny’ tilozint (kémiai nevén: 15-[[(6-dezoxi-2,3di-C-metil-béta-D-allopiranozil)-oxi]-metil]-6[[3,6-didezoxi-4-O-(2,6-didezoxi-3-C-metil-alfa-Lribc-hexapiranozil)-3-(dimetilamino)-béta-Dglükopiranozil]-oxi]-16-etil-4-hidroxi-5,9-dimetil2.10- d:oxo-oxaciklohexa-deka-11,13-dién-7-acetaldehid) vagy sóját, 0,001-0,005 súlyrésznyi I áltanos képletü kortikoszteroid-vegyülettel vagy sójával ahol a képletben R, hidrogén-, vagy fluor-atomot, R₂ hidrogénatomot vagy hidroxil-csoportot, Ahidroxil- vagy N-metil-piperazino-csoportot, ab pedig —CH₂—CH₂- vagy —CH=CH-kötést jelent - előnyösen mazipredonnal (kémiai nevén: 11béta, 17-alfa-dihidroxi-21 -(4-metil-1 -piperazinil)I, 4-pregna-l,4-dien-3,20-dionnal) vagy sójával 0,001-0,002 súlyrésznyi etinilösztradiollal, 1,5-2,5 súlyrésznyi jódklör-oxikinolinnal és gyógyászati segédanyagokkal összekeverjük és vizes szuszpenzióvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1984. 02. 03.)2. A process for the preparation of a slurry veterinary composition comprising: 1 part by weight of tylosin (chemically defined as 15 - [[(6-deoxy-2,3-di- C -methyl-beta-D-allopyranosyl) oxy] methyl) - 6- [[3,6-dideoxy-4-O- (2,6-dideoxy-3-C-methyl-alpha-Lribc hexopyranosyl) -3- (dimethylamino) -beta-D-glucopyranosyl] oxy] -16-ethyl -4-hydroxy-5,9-dimethyl-2, 10-d: oxo-oxacyclohexa-deca-11,13-diene-7-acetaldehyde) or its salt, 0.001-0.005 parts by weight of a corticosteroid compound of the formula I or a salt thereof wherein R , hydrogen or fluorine, R _{2 is} hydrogen or hydroxy, Ah or hydroxy or N-methylpiperazino, and b is -CH ₂ -CH ₂ - or -CH = CH-bonding - preferably mazipredone (chemical known as: 11beta, 17-alpha-dihydroxy-21- (4-methyl-1-piperazinyl) 1,4-pregna-1,4-diene-3,20-dione) or its salt 0.001-0.002 parts by weight of ethinylestradiol, 1.5 Combined with -2.5 parts by weight of iodo-chlorooxyquinoline and pharmaceutical excipients mixed and converted to an aqueous slurry. (Priority 03/02/1984) 3. Eljárás szuszpenziós állatgyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy , hogy 1 súlyrésznyi tilozint (kémiai nevén: 15-[[(6-dezoxi2,3-di O-metil-béta-D-allopiranozil)-oxi]-metil]-6[[3,6-didezoxi-4-O-(2,6-didezoxi-3-C-metil-alfa-Lribo-hexapiranozil)-3-(dimetilamino)-béta-Dglükopiranozil]-oxi]-16-etil-4-hidroxi-5,9-dimetil2.10- dioxo-oxaciklohexa-deka-11,13-dién-7-acetaldehid) vagy sóját, 0,0025 súlyrésznyi mazipredonnal (kémiai nevén: 11-béta, 17-alfa-di-hidroxi-21(4-metil- 1-piperazinil-1,4-pregna-1,4-dien-3,20dion) vagy sójával 0,00125 súlyrésznyi etinilösztradiollal és 1,875 súlyrésznyi jódklóroxikinolinnal és gyógyászati segédanyagokkal összekeverjük és vizes szuszpenzióvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1983. 03.3. A process for the preparation of a suspension veterinary medicinal product, characterized in that 1 part by weight of tylosin (chemical name: 15 - [[(6-deoxy-2,3-di-O-methyl-beta-D-allopyranosyl) oxy] methyl) - 6- [[3,6-dideoxy-4-O- (2,6-dideoxy-3-C-methyl-alpha-Lribo hexopyranosyl) -3- (dimethylamino) -beta-D-glucopyranosyl] oxy] -16-ethyl -4-hydroxy-5,9-dimethyl-2, 10-dioxooxacyclohexa-deca-11,13-diene-7-acetaldehyde) or its salt, 0.0025 parts by weight of mazipredone (also known as 11-beta, 17-alpha-di) -hydroxy-21 (4-methyl-1-piperazinyl-1,4-pregna-1,4-diene-3,20-dione) or its salt, mixed with 0.00125 parts by weight of ethinylestradiol and 1.875 parts by weight of iodo-chloroquinoline and pharmaceutical excipients. Priority: 03.03.1983 II. )II. ) 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy 0,001-0,005 súlyrésznyi hidrokortizonacetát vizes szuszpenziójához 0,001-0,002 súlyrésznyi etinil-ösztradiolt adunk, majd az elegyet oldásközvetítő szerrel, előnyösen polietilénglikol-szorbitánzsírsav-észterrel kezeljük, ezt követően beoldunk 1 súlyrésznyi tilozin-sót, előnyösen tilozin-tartarátot, és a kapott oldatot nátrium-citrát-citromsav puf54. The process according to claim 1, wherein 0.001-0.005 parts by weight of an aqueous suspension of hydrocortisone acetate is 0.001-0.002 parts by weight of ethinyl estradiol, followed by treatment with a solubilizing agent, preferably polyethylene glycol sorbitan fatty acid ester. , preferably tylosin tartrate, and the resulting solution is sodium citrate citric acid 188 436 fért, valamint poliakrilsavat tartalmazó vizes géllel hozzuk kölcsönhatásba, a keverékben 1,5-2,5 súlyrésznyi jódklóroxikinolint szuszpendálunk, a szuszpenziót desztillált vízzel hígítjuk, kívánt esetben homogenizáljuk, letöltjük. (Elsőbbsége: 1984. 08. 08.)After interaction with an aqueous gel containing 188,436 volumes and polyacrylic acid, 1.5-2.5 parts by weight of iodo-chloroquinoquinoline are suspended in the mixture, the suspension is diluted with distilled water, and if necessary homogenized. (Priority: 08.08.1984) 5. A 2. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy 0,003 súlyrésznyi prednizolon vizes szuszpenziójához 0,0015 súlyrésznyi etinil-ösztradiolt adunk, majd az elegyet oldásközvetitö szerrel, előnyösen polietilénglikol-szorbitán-zsírsav-észterrel kezeljük, ezt követően beoldunk 1 súlyrésznyi tiloζίη-sót, előnyösen tilozin-tartarátot, és a kapott oldatot nátrium-citrát-citromsav puffért, valamint poliakrilsavat tartalmazó vizes géllel hozzuk kölcsönhatásba, a keverékben 1,75 súlyrésznyi jódklóroxikinolint szuszpendálunk, a szuszpenziót desztillált vízzel hígítjuk, kívánt esetben homogenizáljuk és letöltjük. (Elsőbbsége: 1984. 02. 03.)5. The process according to claim 2, wherein 0.003 parts by weight of an aqueous suspension of prednisolone is added with 0.0015 parts by weight of ethinyl estradiol, followed by treatment with a solution intermediate, preferably polyethylene glycol sorbitan fatty acid ester, , preferably tylosin tartrate, and the resulting solution is contacted with an aqueous gel containing sodium citrate citric acid buffer and polyacrylic acid, 1.75 parts by weight of iodo-chloroquinazoline are suspended in the mixture, the suspension is diluted with water and, if desired, homogenized. (Priority 03/02/1984) 6. A 3. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy 0,0025 súlyrésznyi mazipredon-só, előnyösen ⁵ mazipredon-hidroklorid vizes oldatához 0,00125 súlyrésznyi etinil-ösztradiolt adunk, majd az elegyet oldásközvetítő szerrel, előnyösen polietilénglikol-szorbitán-zsírsavészterrel kezeljük, ezt követően beoldunk 1 súlyrésznyi tilozin-sót, előnyösen ¹⁰ tilozin-tartarátot, és a kapott oldatot nátriumcitrát-citromsav puffért, valamint poliakrilsavat tartalmazó vizes géllel hozzuk kölcsönhatásba, a keverékben 1,875 súlyrésznyi jódklóroxikinolint szuszpendálunk, a szuszpenziót desztillált vízzel hí¹⁵ gítjuk, kívánt esetben homogenizáljuk és letöltjük.6. The process according to claim 3, wherein 0.00125 parts by weight of ethinylestradiol is added to an aqueous solution of 0.0025 parts by weight of mazipredone hydrochloride, preferably ⁵ parts by weight of mazipredone hydrochloride, and the mixture is treated with a solubilizer, preferably polyethylene glycol sorbitan fatty acid ester. subsequently reconstituted in 1 part by weight of tylosin salt, preferably ^{10 to} tylosin tartrate and the resulting solution is sodium citrate-citric acid buffer, as well as aqueous gel of polyacrylic acid interacts, in the mixture 1,875 parts by weight jódklóroxikinolint suspended in distilled water, diluting ¹⁵ heated on, homogenized, if desired, and download it.