HU188179B - Process for preparing new 2-aryl-3,4-diaza-bicyylo/4,n.o/ alken-/2/-one-/5/-ones - Google Patents

Process for preparing new 2-aryl-3,4-diaza-bicyylo/4,n.o/ alken-/2/-one-/5/-ones Download PDF

Info

Publication number
HU188179B
HU188179B HU822034A HU203482A HU188179B HU 188179 B HU188179 B HU 188179B HU 822034 A HU822034 A HU 822034A HU 203482 A HU203482 A HU 203482A HU 188179 B HU188179 B HU 188179B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
diazabicyclo
diaza
methyl
bicyclo
Prior art date
Application number
HU822034A
Other languages
English (en)
Inventor
Phiilip A Rossy
Marco Thyes
Albrecht Franke
Horst Koenig
Josef Gries
Hans D Lehmann
Dieter Lenke
Original Assignee
Basf Ag,De
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Basf Ag,De filed Critical Basf Ag,De
Publication of HU188179B publication Critical patent/HU188179B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

(57) KIVONAT
A találmány tárgya eljárás az I általános képletű
2-aril-3,4-diaza-biciklo[4.n.0]alkén-(2)-on-(5)-ok előállítására. Ebben a képletben n és m értéke 1,2 vagy 3, R és R’ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy' 1-4 szénatomos alkilcsoport.
Az eljárás szerint egy megfelelő cikloalkánkarbonsavat megfelelő hidrazinnal reagáltatunk.
A vegyűletek magas vérnyomás kezelésére és tromboembóliás megbetegedések megelőzésére és gyógyítására alkalmazhatók.
1ΧΧ 179
A találmány tárgya eljárás új 2-aril-3,4-diazabici klo[4.1,0Jheptén-(2)-on-(5)-, 2-aril-3,4-diazabiciklo-[4.2.0]oktén-(2)-on-(5)- és 2-aril-3,4-diazabiciklo[4.3.0]-nonén-(2)-on-(5)-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
A 2 854 475 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságrahozatali iratban a 2-(acilamino)-fenil-3,4-diaza-bieiklo[4.1.0]heptén-(2)-on(5)-vegyületeket tromboembóliás megbetegedések kezelésére, magas vérnyomás esetén ajánlják. A 4-helyzetben hidroxi-alkilcsoporttal szubsztituált 2-aril-3,4-diaza-biciklo[4.2.0]oktén-(2)-on-(5)vegyületeket a 3 931 176 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban írják le. Ezek a vegyületek központi idegrendszeri nyugtatóhatással rendelkeznek. Továbbá ismert a nem szubsztituált 2-fenil-3,4-diaza-biciklo-[4.2.0]oktén-(2)-on-(5), (Chem. Bér. 99 1229,/1966/), de ennek a vegyületnek a farmakológiai hatásairól semmit nem közölnek.
A 6-(acilamino)-feniI-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinonokat már többször leírták, például 1 670 158 Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságrahozatali iratban a 4- és 5-helyzetben szubsztituálatlan 6-(aci!amino)-fenil-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinont, mint vérnyomáscsökkentő és gyulladásgátló hatású vegyületet ismertetik. A 6-fenil-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinont, amely a 4-helyzetben alkilcsoporttal és a fenil-csoporl para-helyzetében —NHR3 általános képletű csoporttal - amelyben R3 például acilcsoportot vagy etoxikarbonilcsoportot jelent - szubsztituált, a 2 304 977 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságrahozatali iratban mint érrendszerre ható és gyulladásgátló hatással rendelkező vegyületet említenek meg. A 2 150 436 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságrahozatali iratban és a 3 824 271, valamint a 3 888 901 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban az 5helyzetben alkilcsoporttal helyettesített 6-(alkanoilamino)-fenil-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinonok vérnyomáscsökkentő hatását írják le. Továbbá a 2 727 481 és a 2 854 191 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságrahozatali iratokból olyan 6-(p-alkanoilamino)-fenil-4,5-dihidro-3(2H)piridazinonok ismertek, amelyekben az alkanoilcsoport egy vagy több halogénatommal helyettesített, s mint gyógyszerek trombocita-aggregációgátló és vérnyomáscsökkentő tulajdonsággal rendelkeznek.
A 2 123 246 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságrahozatali iratban vérnyomáscsökkentő, koszorúértágító és gyulladásgátló hatású 6-(p-alkanoilamino)-fenil-4,5-dihidro3(2H)-pirídazinonokat írtak le, amelyek az alkanoilcsoportban helyettesített aminocsoporttal rendelkeznek. A 6-fenil-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinonok - amelyek a fenilcsoporton para-helyzetben egy —NHCONR'R2 általános képletű csoporttal helyettesítettek - amelyekben R1 és R2 azonosak vagy különbözők és például hidrogénatomot, alkilcsoportot vagy arilcsoportot jelentenek - a 2 157 453 számú Német Szövetségi Köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali iratban, mint érrend2 szerre ható és gyulladásgátló hatással rendelkező tulajdonságú vegyületként szerepelnek.
Továbbá az 53.124-279 számú nyilvánosságrahozott japán szabadalmi bejelentésben antiallergiás, membránstabilizáló és trombocita aggregációgátló hatású 6-p-(alkoxi-karboníl-aminoaIkil)fenil-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinonokat írtak le.
Végül a 2 845 220 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságrahozatali iratból ismert, hogy az 5-(4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon-6-il)indoün-2-on és a 6-(4,5-dihidro-3(2H)-piridazinon6-il)-l,2,3,4-tetrahidrokinolin-2-on a trombocita aggregációt és a vérnyomást csökkentik.
Azt találtuk, hogy az I általános képletű diazabiciklo[4.n.0]alkenonok - a képletben m és ti azonosak vagy különbözők és értékük 1, 2 vagy 3, R és R* azonos vagy különböző és hidrogénatomokat vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoportokat jelentenek - értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek.
A találmány szerinti 1 általános képletű vegyületeket egy 11 általános képletű cikloalkán-karbonsav
- amelyben m, n, R1, a fent megadott jelentésűek és egy NH2NHR általános képletű hidrazin amelyben R a fent megadott jelentésű - reakciójával állítjuk elő. A II általános képletű vegyületek az NH2NHR általános képletű hidrazinnal - amelyben R a fenti jelentésű - történő gyürűzárása az 1 általános képletű diaza-biciklo[4.n.0}alkenonná előnyösen inért oldószerben, különösen alacsony szénatomszámú alkoholban - így metanolban, etanolban vagy propanolban -, ciklikus alifás éterben
- igy tetrahidrofuránban vagy dioxánbank - vagy diaiki! formamidban - mint dimetilformamidban 40’ és 150 ’C közötti hőmérsékleten, előnyösen 60°-120 ’C-on valósítható meg. Rendszerint egy mól II általános képletű vegyületre 1—1,2 mól hidrazint alkalmazunk.
A II általános képletű kiindulási vegyületeket a III általános képletű vegyületnek - amelyben R1 és m a fenti jelentésűek - 1,2-ciklopropán-, 1,2-ciklobután- vagy 1,2-ciklopentán-dikarbonsavanhidriddel alumínium-klorid jelenlétében végbemenő Friedel-Crafts-típusú acilezésével nyerjük.
Ezt az acilezést oldószerben, például széndiszulfidban, 25°-150 ’C hőmérsékleten hajtjuk végre. Ez a reakció megvalósítható dimetilformamid/alumínium-klorid ömledékben is 50’-200 ’C hőmérsékleten, előnyösen 100’-160 ’C-on. Célszerű l mól 1,2ciklopropán-, 1,2-ciklobután- vagy 1,2-ciklopentán-dikarbonsavanhidridet, illetve 1 mól III általános képletű vegyületet, körülbelül 10 mól alumínium-kloridot és körülbelül 2,5 mól dimetilformamidot alkalmazni.
A találmány szerinti eljárással például a következő vegyületeket állítjuk elő: 2-(Indolin-2-on-5-il)-3,4-diaza-biciklo[4.3.0]-nonén-(2)-00-(5)
2-( 1 -Metil-indolin-2-on-5-il)-3,4-diaza-biciklo-[4.3.0]-nonén-(2)-on-(5)
2-(l-Etil-indolin-2-on-5-il)-3,4-díaza-biciklo[4.3.0]-nonén-(2)-on-(5)
2-(Indolin-2-on-5-il)-4-metil-3,4-diaza-biciklo-[4.3.0]-nonén-(2)-on-(5)
188 179
2-(lndolin-2-on-5-il)-3,4-diaza-biciklo[4.2.0]-oktén-(2)-on-(5)
2-(l-Metil-indolin-2-on-5-il)-3,4-diaza-biciklo-[4.2.0]-oktén-(2)-on-(5)
2-( I -Etii-indolín-2-on-5-il)-3,4-diaza-biciklo[4.2.0]-oktén-(2)-on-(5)
2-(l-Propil-indolin-2-on-5-il)-3,4-diaza-biciklo-[4.2.0]-oktén-(2)-on-(5)
2-(lndolin-2-on-5-il)-4-metil-3,4-diaza-biciklo[4.2.0]-oklén-(2)-on-(5) 2-(Indolin-2-on-5-il)-3,4-diaza-biciklo[4.1.0]-heptén-(2)-on-(5)
2-(l-Metil-indolin-2-on-5-il)-3,4-diaza-biciklo[4.1,0]-heplén-(2)-on(5)
2-( 1 -Etil-indolin-2-on-5-il)-3,4-diaza-biciklo[4.1.0]-heptén-(2)-on-(5)
2-(I-Propil-indolin-2-on-5-il)-3,4-diaza-biciklo[4.1,0]-heptén-(2)-on-(5)
2-(lndolin-2-on-5-il)-4-metil-3,4-diaza-biciklo[4.1.0[-heplén-(2)-on-(5)
2-(I-MetiI-indoIin-2-on-5-il)-4-metil-3,4-diaza-biciklo[4.1.0[-heptén-(2)-on-(5) 2-(l,2,3,4-Tetrahidrokinolin-2-on-6-il)-3,4-diaza-biciklo-[4.3.0]-nonén-(2)-on-(5)
2-(I-Metil-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-2-on-6-il)-3,4-diaza-biciklo[4.3.0]-nonén-(2)-on-(5)
2-(l-Etil-1,2,3,4-tetrahidrokinoIin-2-on-6-il)-3,4-diaza-biciklo[4.3.0]-nonén-(2)-on-(5)
2-( 1 -Propil-1,2,3,4-tetrahidrokinoIin-2-on-6-il)-3,4-diaza-biciklo[4.3.0]-nonén-(2)-on-(5) 2-(l,2,3,4-Tetrahidrokinolin-2-on-6-il)-4-metil-3,4-diaza-biciklo[4.3.0.]-nonén-(2)-on-(5)
2-(l-Metil-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-2-on-6-il)-4-metil-3,4 diaza-biciklo[4.3.0[-nonén-(2)-on-(5)
2-( 1,2,3,4-Tetrahidrokinolin-2-on-6-il)-3,4-diaza-biciklo-[4.2.0]-nonén-(2)-on-(5)
2-(l-Metil-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-2-on-6-il)-3,4-diaza-biciklo[4.2.0]-oktén-(2)-on-(5)
-(1 - Etil-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-2-on-6-il)-3,4-diaza-biciklo[4.2.0]-oktén-(2)-on-(5)
2-(l-Propil-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-2-i/.ί-6-ü)-3,4-diaza-biciklo[4.2.0]-nonén-(2)-on-(5)
2-( 1,2,3,4-Tetrahidrokinolin-2-on-6-il)-3,4-diaza-biciklo-[4.1.0]-heptén-(2)-on-(5)
2-( 1 -Metil-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-2-on-6-il)-3,4-diaza-biciklo[4.1,0]-heptén-(2)-on-(5)
2-( 1 -Etil-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-2-on-6-il)-3,4-diaza-biciklo[4.1,0]-heptén-(2)-on-(5)
2-( 1 -Propil-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-2-on-6-il)-3,4-diaza-bieiklo[4.1,0[-heptén-(2)-on-(5)
2-( 1,2,3,4-Tetrahidrokinolin-2-on-6-il)-4-metil-3,4-diaza-biciklo[4.1,0]-heptén-(2)-on-(5)
2-( 1 -Metil-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-2-on-6-il)-4-metil-3,4-diaza-biciklo[4.1.0]-heptén-(2)-on-(5)
2-(2,3,4,5-Tetrahidro-benzo[b]azepin-2-(lH)-on-7-il)-3,4-diaza-biciklo[4.3.0]-nonén-(2)-on-(5)
2-(I-Metil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]-azepin-2-(lH)-on-7-il)-3,4-diaza-bieiklo[4.3.0]-nonén-(2)-on-(5)
2-(2,3,4,5-Tetrahidro-benzo[b]-azepin-2-(lH)-on-7-il)-4-metil-3,4-diaza-biciklo[4.3.0]-nonén-(2)-on-(5)
2-(l-Metil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-2-(lH)-on-7-il)-4-metil-3,4-diaza-biciklo[4.3.0J-nonén-(2)-on-(5)
2-( I -Metil-2,3,4,5-telrahidro-benzo[b]azepm-2-(lH)-on-7-il)-3,4-diaza-biciklo[4.2.0]-oktén-(2)-on-(5)
2-(l-Metil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-2-(1 H)-on-7-il)-4-metil-3,4-diaza-biciklo[4.2.0]-oktén-(2)-on-(5)
2-(2,3,4,5-Tetrahidro-benzo[b]azepin-2-(lH)-on-7-il)-3,4-diaza-biciklo[4.1.0]-heptén-(2)-on-(5)
2-( l-Metil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-2-(I H)-on-7-il)-3,4-diaza-bieiklo[4.1,0]-heptén-(2)-on-(5)
2-(2,3,4,5-Tetrahidro-benzo[b]azepin-2-(l H)-on-7-il)-4-meíil-3,4-diaza-biciklo[4.1.0]-heplén-(2)-on(5)
2-( 1 -Metil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]-azepín-2-(1 H)-on-7-il)-4-melil-3,4-diaza-biciklo[4.1.0[-heptén-(2)-on-(5)
Rá kell mulatnunk arra, hogy a találmány tárgyát képező I általános képletű vegyületek, amelyek az 1-és 6-helyzetben a 3,4-diaza-biciklo-alkenon-gyűrűn aszimmetrikus szénatommal rendelkeznek és az indolinon 3-helyzetben, illetve a tetrahidrokinolinon 3- vagy 4-helyzetben, illetve a tetrahidrobenzol(b)azepinon-gyürű 3-, 4- vagy 5-helyzetében aszimmetrikus szénatommal rendelkezhetnek és mint racemátokat nyerjük. Ezekből ismert módszerekkel választhatjuk szét az optikai izomereket.
A találmány szerinti í általános képletű vegyületek erős trombocita aggregációgátló és erős vérnyomás csökkentő hatásukkal tűnnek ki. Ennek megfelelően magas vérnyomás csökkentőként és tromboembóliás megbetegedések megelőzésére és gyógyítására használhatók.
A találmány tárgyát képező termékek farmakodinamikai tulajdonságainak a vizsgálatára a következő módszereket alkalmaztuk:
1. Kollagénnel indukált trombocita aggregáció gátlása patkányok esetén.
Az anyagokat 10 15 Sprague-Dawley hím patkányoknál (200-250 g) perorálisan alkalmaztuk. Egy órával az alkalmazás után éter-narkózisban vért vettünk és centrifugálással (300 g, 10 percig, 4 °C-on) trombocita-gazdag plazmát nyertünk. A trombociza aggregáció fotometriás vizsgálatát MgCl2 (végkoncentráció: 10 mmol/I) és Stagokollagén (végkoncentráció 0,02 mg/ml) hozzáadása után Born Mk 3 aggregométerben végeztük el. Az aggregáció mértékéül a másodpercenkénti maximális extinkcióváltozást használtuk fel.
ED 33% értékként azt az adagot határoztuk meg, amely a kollagén által előidézett trombocita aggregációt 33%-kal csökkentette.
2. Vérnyomáscsökkentő hatás spontán hipertóniás patkányoknál (SHR).
Az anyagokat hím, spontán hipertóniás Okamoto patkányoknál (4-8 állat/adag, súly: 270-360 g) perorálisan alkalmaztuk. A szisztolés vérnyomást az adagolás előtt és két órával az alkalmazás után vértelen módon (az állat farkán) történő piezokristály-felvételek segítségével mértük. ED 20% értékként azt a kezeletlen kontroll állatokra vonatkozó adagot fogadtuk el, amely a szisztolés vérnyomást 20%-ra csökkentette.
188 179
3. Akut toxicitás egér esetén.
Az akut toxicitás meghatározására az anyagokat 5-10 NMRI nőstény egér (súly 20-23 g) csoportok esetén intraperitoniálisan alkalmaztuk és a haláleset-gyakoriságot figyeltük meg.
A találmány tárgyát képező vegyületek csekély toxicitás értékük mellett erős trombocita aggregáció gátló (C, E, F és H vegyület) és magas vérnyomás csökkentő (F és H vegyület) hatásukkal tűnnek ki (1. Táblázat). Váratlan és különösen kiemelkedő az (I) ismert referencia anyaggal, a 6-(ppropoxifenil)-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinonnal (I) (22 07 517 számú Német Szövetségi Köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali irat) és 6-(5-metil-3oxo-2,3,4,5-tetrahidro-piridazin-6-il)-1,2,3,4-tetrahidrokinolin-2-on-naI (II) (28 45 220 Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságrahozatali irat) összehasonlítva a kiemelkedő trombocita aggr^gáció gátló hatás, amely az aggregációgátló és a magas vérnyomás csökkentő hatásos adagok közötti különbséggel (lásd 1. Táblázat) számszerűleg érzékelhető és a találmány tárgyát képező vegyületek farmakoterápiás alkalmazhatóságát előnyössé teszi.
1. Táblázat
Példa Trombocita aggregáció gátlás ED 33% I) Magas vérnyomás csökkentő hatás ED 20% 1) Q2) Halálesetgyakoriság x/n 3)
F 0,18 12 1/5
C 1,3 10 7,7 3/5
E 0,87 10 11 0/5
H 0,33 4,0. 12 0/5
(I) 0,63 1,2 1,9 10/10
(II) 0,23 0,79 3,4 2/5
1. Patkány per os, mg/kg
2. ED 20%/ED 33%
3. Egér i. p. 1000 mg/kg
A találmány tárgya továbbá az olyan gyógyszerkészítmény előállítása is, amely az (I) általános képletű vegyületet tartalmazza.
A találmány szerinti vegyületeket a szokott módon perorálisan vagy parenterálisan (intravénásán, intramuszkulárisan, intraperitoniálisan) alkalmazzuk.
Az adagolás függ a betegek korától, állapotától és súlyától éppen úgy, mint az alkalmazás módjától. A napi hatásos adag rendszerint körülbelül 1-100 mg/kg testsúly perorális adagolás esetén és parenterális adagolás esetén körülbelül 0,1 és 10 mg/kg testsúly. Normális esetben 5-50 mg/kg napi adaggal perorálisan és 0,5-5 mg/kg adaggal parenterálisan kielégítő eredményeket érünk el.
Az új vegyületeket a szokásos galenikus alkalmazási formákban szilárd vagy folyadék állapotban alkalmazhatjuk, például mint tablettákat, filmtablettákat, kapszulákat, port, granulátumot, drazsékat vagy végbélkúpokat. Ezeket a szokásos módon állítjuk elő. Miközben a hatóanyagokat a megszo4 kott galenikus segédanyagokkal, így tabletta kötőanyagokkal, töltőanyagokkal, konzerválószerekkel, tabletta oldódást elősegítő anyagokkal, elfolyásodást szabályozó szerekkel, lágyítókkal, nedveE sítőszerekkel, diszpergálószerekkel, emulgátorokkal, oldószerekkel, retardálószerekkel, antioxidánsokkal és/vagy vivőgázokkal dolgozzuk össze (lásd: H. Sucker/Pharmazeutische Technologie, ThiemeVerlag, Stuttgart /1978/). Az így kapott gyógysze1(-rek a hatóanyagot rendes esetben 1-99 súlyszázalékban tartalmazzák.
i A kiindulási vegyületek előállítása
a) 120 g (0,9 mól) vízmentes alumínium-kloridhoz keverés mellett néhány perc alatt cseppenként 20 ml (0,26 mól) dimetilformamidot adunk, miközben erősen exoterm reakció megy végbe. Ehhez 140 ’C2Gon részletekben 11,8 g (0,089 mól) indolinon-2 és 11,3 g (0,09 mól) ciklobutándikarbonsavanhidrid keverékét adjuk hozzá és ezt követően még 10 percig 140 °C-on keverjük. Az olvadékot 0,5 kg jégre öntjük. A kicsapódott szilárd anyagot leszívatjuk 2“és a vizes fázist ecetsavval többször extraháljuk. 21,7 g (93,6%) cisz-2-(indolin-2-on-5-oil)-ciklobután-karbonsavat nyerünk.
Olvadáspont: 211-212 ’C.
Analóg módon nyerjük a következő vegyületeket:
b) cisz-2-(l-Metil-indolin-2-on-5-oil)-ciklobutánkarbonsav, Op.: 210-212 ’C. Kitermelés 84%.
c) cisz-2-(IndoIin-2-on-5-oil)-ciklopropánkarbonsav Op.: 187-190 ’C. Kitermelés 81%:
d) cisz-2-( 1 -Metilindolin-2-on-5-oil)-ciklopro35 pánkarbonsav. Op.: 237-240 ’C. Kitermelés 81,5%.
e) cisz-2-(l,2,3,4-Tetrahidrokinolin-2-on-6-oil)-ciklobutánkarbonsav. Op.: 155-158 ’C. Kitermelés 75%.
f) cisz-2-(l,2,3,4-Tetrahidrokinolin-2-on-6-oil)40 -ciklopropánkarbonsav. Op.: 190-194 ’C. Kitermelés 57%.
g) cisz-2-(2,3,4,5-T etrahidro-benzo[b]azepin-2-(lH)-on-7-oil)-cikíopropánkarbonsav világossárga olajként. Kitermelés 70%.
Elemi összetétel Ο15Η15ΝΟ4 (273) képlet alapján: Számított: C 65,9; H 5,5; N 5,1%,
Mért: C 65,6; H 5,4; N'4,9%.
1. példa
A) 5,22 g (0,02 mól) cisz-2-(indolin-2-on-5-oil)ciklobután-karbonsavat 1,1 g (0,022 mól) hidrazinhidráttal és 50 ml etanollal 11 óra alatt visszafolyó55 hűtő alatt forralunk. Szobahőmérsékleten történő leszivatás és dimetilformamid-víz elegyből történő átkristályosítás után 4,7 g (92%) 2-(indolin-2-on-5-il)-3,4-diaza-biciklo[4.2.0]-oktén-(2)-on-(5)-t nyerünk.
Olvadáspont: 309-312 ’C.
Analóg módon nyerjük a következő vegyületeket:
B) 2-(l-Metilindolin-2-on-5-il)-3,4-diaza-biciklo[4.2.0]-oktén-(2)-on-(5). Op.: 256-259 ’C. Kiter65 melés 85%.
188 179
C) 2-(Indolin-2-on-5-iI)-3,4-diaza-biciklo[4.1.0]-heptén-(2)-on-(5). Op.: 305-307 ’C. Kitermelés 81%· ·
D) 2-( 1 -Metilindolin-2-on-5-il)-3,4-diaza-biciklo-[4.1.0]-heptén-(2)-on-(5). Op.: 265-267 ’C. Kitermelés 51%.
E) 2-(l,2,3,4-Tetrahidrokinolin-2-on-6-il)-3,4-diaza-biciklo-[4.2.0]-oktén-(2)-on-(5). Op.:
349-353 ’C. Kitermelés 84%.
F) 2-( 1,2,3,4-Tetrahidrokinolin-2-on-6-il)-3,4-diaza-biciklo[4.1.0]-heptén-(2)-on-(5). Op.:
310-311 ’C. (Bomlik.) Kitermelés 75%.
G) 2-( 1,2,3,4-T etrahidrokinolin-2-on-6-il)-4-metil-3,4-diaza-biciklo[4.1,0]-heptén-(2)-on-(5).
Op.: 255-259 ’C. Kitermelés 76%.
H) 2-(2,3,4,5-Tetrahidro-benzo[b]azepin-2-(lH)-on-7-il)-3,4-diaza-biciklo[4.1,0]-heptén-(2)-on-(5)
Op.: 308-310 ’C. Kitermelés 75%.
Gyógyszerkészítmények előállítása
I. A tablettákat a következő összetétellel állítjuk elő:
Hatóanyag _ 10 mg
Polivinilpirrolidon (ált. molsúly /M/ 170 mg
000)
Polietilénglikol (átl. mólsúly /14/ 4000) 14 mg
Hidroxipropilmetilcellulóz 40 mg
Talkum 4 mg
Magnéziumsztearát 2 mg
240 mg
A hatóanyagot 10%-os vizes polivinilpirrolidon oldattal nedvesítjük meg, egy 1 mm lyukátmérőjü szitán átszitáljuk és 50 ’C-on megszáritjuk. Ezt_a granulátumot polietilénglikollal (átlagmolsúly /14/ 4000) hidroxipropilmetilcellulózzal, talkummal és magnéziumsztearáttal keverjük össze és á 240 mgos tablettákká préseljük.
II. A drazsékat a következő összetétellel állítjuk elő:
Hatóanyag 10 mg
Laktóz 90 mg
Kukoricakeményítő 60 mg
Polivinilpirrolidon 6 mg
Magnéziumsztearát 1 mg
167 mg
A hatóanyagnak a laktózzal és kukoricakeményítővel, 8%-os vizes polivinilpirrolidon oldattal készült keverékét egy 1,5 mm lyukméretű szitán keresztül granuláljuk, 50 ’C-on megszáritjuk és egy 15 1,0 mm lyukátmérőjü szitán még egyszer átszitáljuk. Az így kapott granulátumot a magnéziumsztearáttal összekeverjük és drazsémagokká préseljük. Az így kapott drazsémagokat a szokott módon bevonattal látjuk el, amely lényegében cukorból és 20 talkumból áll.
Szabadalmi igénypontok

Claims (2)

  1. 25 1. Eljárás az I általános képletű 2-aril-3,4-diazabiciklo[4.n.0]alkén-(2)-on-(5)-ok előállítására - ebben a képletben n és m értéke 1,2 vagy 3,
    R és R1 jelentése egymástól függetlenül hidro30 génatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport azzal jellemezve, hogy egy II általános képletű cikloalkán-karbonsavat - R1, m, n a fent megadott jelentésű - egy NH2NHR általános képletű hidra35 zinnal - R a fenti jelentésű - reagáltatunk.
  2. 2. Eljárás hatóanyagként I általános képletű vegyületet - n, m, R és R1 az 1. igénypontban megadott jelentésű - tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására azzal jellemezve, hogy az 1.
    40 igénypont szerinti eljárással előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítmények szokásos hordozó-, hígító-, töltő- és/vagy egyéb segédanyagaival együtt feldolgozzuk.
    Kiadja az Országos Találmányi Hivatal A kiadásért felel: Himer Zoltán osztályvezető Szedte a Nyomdaipari Fényszedö Üzem (877354/09)
    87-1775 — Dabasi Nyomda, Budapest — Dabas Felelős vezető: Bálint Csaba igazgató
    -5188 179
HU822034A 1981-06-24 1982-06-23 Process for preparing new 2-aryl-3,4-diaza-bicyylo/4,n.o/ alken-/2/-one-/5/-ones HU188179B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19813124699 DE3124699A1 (de) 1981-06-24 1981-06-24 Neue 2-aryl-3,4-diaza-bicyclo(4.n.0.)alken-(2)-one-(5),verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU188179B true HU188179B (en) 1986-03-28

Family

ID=6135223

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU822034A HU188179B (en) 1981-06-24 1982-06-23 Process for preparing new 2-aryl-3,4-diaza-bicyylo/4,n.o/ alken-/2/-one-/5/-ones

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4474785A (hu)
EP (1) EP0068310B1 (hu)
JP (1) JPS58975A (hu)
AT (1) ATE8891T1 (hu)
AU (1) AU548396B2 (hu)
CA (1) CA1171412A (hu)
CS (1) CS227692B2 (hu)
DE (2) DE3124699A1 (hu)
DK (1) DK281482A (hu)
ES (1) ES513391A0 (hu)
FI (1) FI73425C (hu)
GR (1) GR76010B (hu)
HU (1) HU188179B (hu)
IL (1) IL66009A (hu)
NO (1) NO822102L (hu)
ZA (1) ZA824438B (hu)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4591591A (en) * 1984-03-08 1986-05-27 Eli Lilly And Company Pyridazinone derivatives as inotropic agents
US4647564A (en) * 1984-05-14 1987-03-03 Eli Lilly And Company Inotropic agents
IL75122A (en) * 1984-05-14 1989-02-28 Lilly Co Eli 3-methyl-5-(tetrahydro-6-oxopyridazin-3-yl)indoline derivatives,their preparation and use
JPS6135240A (ja) * 1984-07-27 1986-02-19 新東工業株式会社 フルモ−ルド用発泡成形体
US4617302A (en) * 1984-10-15 1986-10-14 Eli Lilly And Company Inotropic agents
JPH0662608B2 (ja) * 1985-08-26 1994-08-17 大塚製薬株式会社 カルボスチリル誘導体
DE3535170A1 (de) * 1985-10-02 1987-04-16 Basf Ag Verwendung von 2-aryl-3,4-diaza-bicyclo(4.n.0)alken-(2)-onen-(5) zur behandlung der herzinsuffizienz
DE3535949A1 (de) * 1985-10-09 1987-04-09 Basf Ag Kombinationspraeparat
DE3535947A1 (de) * 1985-10-09 1987-04-09 Basf Ag Kombinationspraeparat
DE3631085A1 (de) * 1986-09-12 1988-03-24 Boehringer Mannheim Gmbh Heterocyclisch substituierte indolinone, verfahren zu ihrer herstellung, arzneimittel sowie zwischenprodukte
JPH02153730A (ja) * 1988-10-24 1990-06-13 Kanayama Kasei Kk 断熱を要する機器の表面材
US5869345A (en) 1991-05-29 1999-02-09 Smithkline Diagnostics, Inc. Opposable-element assay device employing conductive barrier
US5607863A (en) 1991-05-29 1997-03-04 Smithkline Diagnostics, Inc. Barrier-controlled assay device
US6168956B1 (en) 1991-05-29 2001-01-02 Beckman Coulter, Inc. Multiple component chromatographic assay device
JP3442815B2 (ja) * 1992-05-13 2003-09-02 第一製薬株式会社 ジアザビシクロアルケン誘導体
SE9901825D0 (sv) 1999-05-20 1999-05-20 Amersham Pharm Biotech Ab Foamed material filled with inner material
WO2013151707A1 (en) * 2012-04-05 2013-10-10 Chdi Foundation, Inc. Kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
JP6449893B2 (ja) * 2013-09-26 2019-01-09 シーエイチディーアイ ファウンデーション，インコーポレーテッド キヌレニン−３−モノオキシゲナーゼ阻害薬、医薬組成物、及びこれらの使用方法
EP3049077A4 (en) 2013-09-26 2017-02-15 CHDI Foundation, Inc. Kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH557820A (de) * 1970-11-12 1975-01-15 Sandoz Ag Verfahren zur herstellung von neuen 2-(2-hydroxyalkyl)4,5-dihydro-pyridazin (2h)-3-onen.
US3812256A (en) * 1971-06-08 1974-05-21 American Cyanamid Co Novel method for lowering blood pressure in mammals
US3746712A (en) * 1971-06-08 1973-07-17 A Ross 6-(substituted-phenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-3(2h)-pyridazinones
US3888901A (en) * 1972-07-20 1975-06-10 American Cyanamid Co Process of preparing 3-alkyl-3-(benzoyl)propionitriles
US3824271A (en) * 1972-07-20 1974-07-16 American Cyanamid Co 3-alkyl-3-(benzoyl)propionitriles
DE2304977A1 (de) * 1973-02-01 1974-08-08 Basf Ag Neue dihydropyridazinone
US4070470A (en) * 1974-06-24 1978-01-24 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Platelet aggregation inhibiting carbostyrils, their compositions and method of use
DE2727481A1 (de) * 1977-06-18 1979-01-11 Basf Ag Dihydropyridazone und dihydropyridazone enthaltende therapeutische mittel
JPS54135785A (en) * 1978-04-12 1979-10-22 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Pyridazinone derivative and its preparation
US4258185A (en) * 1978-10-17 1981-03-24 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Pyridazinone compounds
DE2845220A1 (de) * 1978-10-17 1980-04-30 Yoshitomi Pharmaceutical Pyridazinon-derivate, ihre salze mit saeuren, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung bei der behandlung von thrombosen und hypertonie
DE2845456A1 (de) * 1978-10-19 1980-08-14 Merck Patent Gmbh 6-arylpyridazin-3-one und verfahren zu ihrer herstellung
DE2854191A1 (de) * 1978-12-15 1980-07-03 Basf Ag Dihydropyridazinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende therapeutische mittel
DE2854475A1 (de) * 1978-12-16 1980-07-03 Basf Ag Neue 3,4-diaza-bicyclo eckige klammer auf 4.1.0 eckige klammer zu hepten-(2)- one-(5), verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende therapeutische mittel

Also Published As

Publication number Publication date
AU8515382A (en) 1983-01-13
ATE8891T1 (de) 1984-08-15
US4474785A (en) 1984-10-02
JPS58975A (ja) 1983-01-06
NO822102L (no) 1982-12-27
DK281482A (da) 1982-12-25
AU548396B2 (en) 1985-12-12
ZA824438B (en) 1983-05-25
IL66009A (en) 1986-02-28
IL66009A0 (en) 1982-09-30
FI822203L (fi) 1982-12-25
DE3124699A1 (de) 1983-01-13
CA1171412A (en) 1984-07-24
GR76010B (hu) 1984-08-03
FI822203A0 (fi) 1982-06-18
FI73425B (fi) 1987-06-30
DE3260540D1 (en) 1984-09-13
EP0068310A1 (de) 1983-01-05
CS227692B2 (en) 1984-05-14
FI73425C (fi) 1987-10-09
ES8304969A1 (es) 1983-03-16
ES513391A0 (es) 1983-03-16
EP0068310B1 (de) 1984-08-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU188179B (en) Process for preparing new 2-aryl-3,4-diaza-bicyylo/4,n.o/ alken-/2/-one-/5/-ones
AU664643B2 (en) Azaquinoxalines, processes for their preparation and their use
HU182086B (en) Process for preparing new 1,2,4-triazine derivatives
IE55032B1 (en) New 6-substituted-s-triazolo(3,4-a)phthalazine derivatives
CA2129214A1 (en) 1-benzenesulfonyl-1,3-dihydro-2h-benzimidazol-2-one derivatives
EP0117403B1 (de) 6-(Acylaminoaryl)-3(2H)-pyridazinonderivate, ihre Herstellung und Verwendung
JP2002507611A (ja) イミダゾロン食欲抑制薬：ｉｉ．フェニル誘導体
JP2001504109A (ja) ベンゾ複素環ジスタマイシン誘導体、それらを製造する方法および抗腫瘍および抗ウイルス剤としてのそれらの用途
JP2008501775A (ja) オキシトシン拮抗剤としての置換トリアゾール誘導体
CA1305286C (en) 1,3,4,-thiadiazoles
CS85692A3 (en) 6-HETEROCYCLO-4-AMINO-1,3,4,5-TETRAHYDROBENZO(cd)INDOLE
CA2432077C (en) Tetrahydro-(benzo or thieno)-azepine-pyrazine and triazine derivatives as mglur 1 antagonists
EP0018063B1 (en) Pyridazin (2h)-3-ones, process for their preparation and their use in antihypertensive agents
JPH049782B2 (hu)
JPH0129190B2 (hu)
US4772598A (en) 2-aryl-3,4-diazabicyclo(4.n.O)alk-2-en-5-ones for the preparation of an agent for treating cardiac insufficiency
HUT64536A (en) Method for producing benzodiazepines and preparations containing said compounds
EP0682523A1 (de) Verwendung von trizyklischen isoindolinonen als antivirale arzneimittel und neue, optisch aktive isoindolinone
US4885278A (en) 5-substituted 10-cyanomethylenethieno(3,4-B)benzazepines
JPH0546340B2 (hu)
HU198040B (en) Process for production of derivatives of condensated policyclic imids and medical preparatives containing these compounds as active substance
US4708958A (en) 6-(imidazolyphenyl)-4-iminopyrimidinones useful as hypotensive agents
IL99013A (en) Transformed pyridines 3, 5, 6, a method of preparation and pharmaceutical preparations that contain them
JPH0412271B2 (hu)
JPH08500089A (ja) 抗ウイルス治療薬としての三環式ピリミジン誘導体の使用

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee