HU187880B - Process for preparing octqhydro-1h-indola-2-carboxylic acid acyl derivatives - Google Patents

Abstract

A találmány tárgya eljárás a VIB általános képletű oktahidro-lH-indol-2-karbonsav-acil-származékok - a képletben R6 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport —, valamint gyógyászati szempontból elfogadható sóik, racemátjaik és kívánt esetben az (S,S,S)-izomerjeik előállítására. A találmány szerint valamely VIII általános képletű oktahidro-lH-indol-2•karboxilátot egy IX általános képletű N-helyettesített aminosawal reagáltatnak — a képletekben R6 jelentése a megadott, Árjelentése fenilcsoport, m jelentése 2, R5 jelentése metilcsoport és R7 jelentése ismert módon, előnyösen rövidszénláncú alkilcsoporttal, benzilcsoporttal vagy trimetil-szilil-csoporttal védett karboxilcsoport - a '. peptidkémiából ismert módon, majd a védőcsoportot eltávolítják és kívánt esetben az izomerelegyből az (S£,S)- -izomert elválasztják. A talámány szerinti vegyületek vérnyomáscsökkentő hatásúak. CH2-CM2-CH-NH-CH- C-N C00R6 Ar(CH2)mCHCOOR6 nhchco2h R5 COOH (vnn (IX) (VIB) -1-The present invention relates to octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid acyl derivatives of formula VIB, wherein R6 is hydrogen or C1-C3 alkyl, as well as pharmaceutically acceptable salts, racemates and, if desired, (S, S). , S). According to the invention, an octahydro-1H-indole-2-carboxylate of formula VIII is reacted with an N-substituted amino acid of formula IX wherein R6 is as defined, Ar is phenyl, m is 2, R5 is methyl and R7 is as is known, preferably \ t lower alkyl, benzyl or trimethylsilyl protected carboxyl group a '. Peptide chemistry is known in the art, and the protecting group is removed and, if desired, the (S, S) isomer is separated from the isomer mixture. The compounds of the invention have antihypertensive activity. CH2-CM2-CH-NH-CH-C-N C00R6 Ar (CH2) mCHCOOR6 nhchco2h R5 COOH (cf. (IX) (VIB) -1-

Description

(57) KIVONAT(57) EXTRAS

A találmány tárgya eljárás a VIB általános képletű oktahidro-lH-indol-2-karbonsav-acil-származékok - a képletben R₆ jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport —, valamint gyógyászati szempontból elfogadható sóik, racemátjaik és kívánt esetben az (S,S,S)-izomerjeik előállítására. A találmány szerint valamely VIII általános képletű oktahidro-lH-indol-2•karboxilátot egy IX általános képletű N-helyettesített aminosawal reagáltatnak — a képletekben R₆ jelentése a megadott, Árjelentése fenilcsoport, m jelentése 2, R₅ jelentése metilcsoport és R₇ jelentése ismert módon, előnyösen rövidszénláncú alkilcsoporttal, benzilcsoporttal vagy trimetil-szilil-csoporttal védett karboxilcsoport - a '. peptidkémiából ismert módon, majd a védőcsoportot eltávolítják és kívánt esetben az izomerelegyből az -izomert elválasztják.This invention relates VIB octahydro-lH-indole-2-carboxylic acid-acyl derivatives of the formula: - wherein _R6 is hydrogen or C1-3 alkyl group - and their pharmaceutically acceptable salts, racemates, and optionally in the (S, S, S) isomers. According to the invention a VIII octahydro-lH-indole-2 • carboxylate of formula a N-substituted amino acid of formula IX is reacted with a - wherein R ₆ is known as defined, Ar is phenyl, m is 2, _R5 is methyl and _R7 is preferably a lower alkyl, benzyl or trimethylsilyl protected carboxyl group - a '. peptide chemistry in a known manner and then deprotecting and, if desired, separating the isomer from the mixture of isomers.

A talámány szerinti vegyületek vérnyomáscsökkentő hatásúak.The compounds of the present invention have antihypertensive activity.

CH2-CH2-CH-NH-CH- C-N C00R₆ CH 2 -CH 2 -CH-NH-CH-CN C00R ₆

C00HC00H

(VIB)(VIB)

(vnn(VNN

Ar(CH₂)_mCHCOOR6Is (CH ₂ ) _m CHCOOR6

NHCHCO2H (IX)NHCHCO2H (IX)

R5R5

-1187 880-1187,880

A találmány a V1B általános képletű új oktahidro-1-lH-indol-2-karbonsav-acil-származékok - a képletben Re jelentése hidrogénatom vagy 1 -3 szénatomos alkilcsoport — előállítására vonatkozik. A találmány szerinti eljárás kiteljed a VIB általános képletű vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható sói, racemátjai és kívánt esetben (S,S,S)-izomerjei előállítására is.The present invention relates to novel octahydro-1-1H-indole-2-carboxylic acid acyl derivatives of formula V1B wherein Re is hydrogen or C1-3 alkyl. The process of the invention also includes the preparation of pharmaceutically acceptable salts, racemates and optionally (S, S, S) -isomers of the compounds of formula VIB.

Hasonló, de nem azonos szerkezetű vegyületeket írnak le a 0 049 658 számú európai szabadalmi bejelentés közzétett leírásában.Similar, but not identical, compounds are described in European Patent Application 0 049 658.

Előnyösek a következő találmány szerinti vegyületek:The following compounds of the invention are preferred:

1-[2-[(l-karboxi-3-fenil-propil)-amino]-1-oxo-propil]-oktahidro-1 H-indol-2-karbonsav, l-[2-[(l-etoxi-karbonil-3-fenil-propil)-amino]-1-oxo-propil]-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav, valamint ezek gyógyászati szempontból elfogadható sói.1- [2 - [(1-Carboxy-3-phenylpropyl) amino] -1-oxopropyl] octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid, 1- [2 - [(1-ethoxy) carbonyl-3-phenylpropyl) amino] -1-oxopropyl] octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid, and pharmaceutically acceptable salts thereof.

A találmány szerinti vegyületekben egyes szénatomok aszimmetrikusak. Ezeket a szénatomokat a VIB általános képletben csillagok jelzik. További aszimmetrikus szénatomok a rövidszénláncú alkilcsoportokban fordulhatnak elő. Ennek megfelelően a szóban forgó vegyületek optikai izomerek, diasztereomerek és racemátok, illetőleg ezek keveréke alakjában egyaránt létezhetnek.Some carbon atoms in the compounds of the invention are asymmetric. These carbon atoms in formula VIB are represented by stars. Further asymmetric carbon atoms may be present in lower alkyl groups. Accordingly, said compounds may exist in the form of optical isomers, diastereomers and racemates, or mixtures thereof.

Az oktahidro-1 H-indol-2-karbonsav-N-3-bróm-benzoil-származékának egykristályán végzett röntgensugárdiffrakció-analízis azt mutatja, hogy a ciklohexángyürű és a pirrolidingyűrű kapcsolata cisz -konfigurációjú, ugyanis a nitrogéntartalmú gyűrűn lévő karboxilcsoport az anellált ciklohexángyürű cr'sz-konfigurációjú kapcsolódásának irányába hat kedvezően (VII képlet).X-ray diffraction analysis of the N-3-bromobenzoyl derivative of octahydro-1 H -indole-2-carboxylic acid shows that the relationship between the cyclohexane ring and the pyrrolidine ring is in a cis-configuration because the nitrogen-containing '(configuration VII).

Az oktahidro-1 H-indol-2-karbonsavat N-benzoil-származékának α-fenil-etil-aminnal képezett sóján keresztül lehet rezolválni. Biológiailag aktív vegyületek származnak mind az oktahidro-1 H-indol-2-karbonsav racém alakjából, mind annak balraforgató alakjából. A találmány oltalmi köre magába foglalja a VIB általános képletben csillaggal jelzett aszimmetriacentrumok kiralitása folytán létrejött (S,S,S)-izomerek és az izomerek keverékei előállítását.The octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid can be resolved through its α-phenylethylamine salt of its N-benzoyl derivative. Biologically active compounds are derived both from the racemic form of octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid and from its racemic form. The invention encompasses the preparation of (S, S, S) isomers and mixtures of isomers formed by the chiral character of asymmetric centers in the general formula VIB.

A találmány szerinti vegyületek vízmentes formában éppúgy létezhetnek,.mint szolvatált — előnyösen hidratált - formában. A találmány szerinti célokra a vegyületek hidratált alakjukban és gyógyászati szempontból elfogadható oldószerekkel képződött szolvatált alakjukban általában véve egyenértékűek a vízmentes, illetve nem szolvatált alakokkal.The compounds of the present invention may exist in anhydrous form as well as in solvated, preferably hydrated, form. For the purposes of the present invention, the compounds, in their hydrated form and in the solvated form with pharmaceutically acceptable solvents, are generally equivalent to the anhydrous or unsolvated forms.

A találmány szerinti ,VIB általános képletű vegyületeket oktahidro-1 H-indol-2-karbonsavból kiindulva lehet előállítani. Először a karboxilcsoportot védjük meg, előnyösen valamilyen észter formájában, pl. egy rövidszénláncú alkii- vagy benzilcsoporttal, vagy trimetil-szilil-csoporttal. A védett karboxilcsoportot tartalmazó vegyületet ezután egy nitrogénatomon védett aminosavhoz, L-alaninhoz kapcsoljuk, ezek nitrogénatomját terc-butil-oxi-karbonil- vagy benzil-oxi-karbonil-csoporttal védjük. A kapcsolást a peptidek kapcsolására szolgáló szokásos és ismert módszerekkel végezzük, így pl. a ”The Peptides Analysis, Synthesis, Biology, Vol. 1. Major Methods of Peptide Bond Formation, Part A,” ed. E. Gross, J. Meierhofer, Academic Press N.Y. (1979) irodalom szerint. Különösen jól alkalmazható az a módszer, melynek során valamilyen megfelelő aprotikus oldószerben, így pl. dimetil-formamidban, acetonitrilben, tetrahidrofuránban vagy klórozott szénhidrogénekben egy dehidratálószert, pl. diciklohexil-karbodiimidet, használunk, akár egymagában, akár olyan reagensek - pl. 1 -hidroxi-benztriazol — jelenlétében, melyek reakcióképes észtereket képeznek.The compounds of formula VIB of the present invention may be prepared from octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid. First, the carboxyl group is protected, preferably in the form of an ester, e.g. a lower alkyl or benzyl group or a trimethylsilyl group. The compound containing the protected carboxyl group is then linked to a protected amino acid, L-alanine, on a nitrogen atom, and its nitrogen atom is protected by a tert-butyloxycarbonyl or benzyloxycarbonyl group. The coupling is accomplished by conventional and known methods for coupling peptides, e.g. a, "The Peptides Analysis, Synthesis, Biology, Vol. 1. Major Methods of Peptide Bond Formation, Part A," ed. E. Gross, J. Meierhofer, Academic Press N.Y. (1979). Particularly suitable is the method of using a suitable aprotic solvent, e.g. a dehydrating agent such as dimethylformamide, acetonitrile, tetrahydrofuran or chlorinated hydrocarbons, e.g. dicyclohexylcarbodiimide, either alone or as reagents, e.g. In the presence of 1-hydroxybenzotriazole which form reactive esters.

Ez a reakció N-(védett)-2-amino-acil-oktahidro-lH-indol5 -2-karbonsav-észter közbenső terméket eredményez. Ezekről a védőcsoportokat részben vagy egészben (teljesen) eltávolítjuk a választott védőcsoportok jellegétől függően. A fenti célra használhatunk vízmentes savakat, így pl. hidrogén-kloridot ecetsavban vagy trifluor-ecet0 savat diklór-metánban, de hidrogéngázt és katalizátort s is alkalmazhatunk, és a dipcptid közbenső terméket vagy szabad formában vagy észter formában védetten kapjuk meg.This reaction gives the N- (protected) -2-aminoacyl-octahydro-1H-indole-5-carboxylic acid ester intermediate. Depending on the nature of the protecting groups selected, some or all of these protecting groups are removed. For this purpose, anhydrous acids may be used, e.g. hydrochloric acid in acetic acid or trifluoroacetic acid in dichloromethane, but also hydrogen gas and a catalyst may be used to provide the dipeptide intermediate either in free form or in ester form.

A találmány szerinti VIB általános képletű vegyüle5 teket ezután úgy állítjuk elő, hogy a dipeptid közbenső terméket, illetve annak észterszármazékát egy cc-keto-4-fenil-vajsavval vagy az utóbbinak valamilyen rövidszénláncú alkil-észterével reagáltatjuk, dehidratáló és redukáló reakciókörülmények között. Az előnyös dehidratáló- i !0 szerek közé tartoznak a moiekulasziták valamilyen ’ aprotikus oldószerben, míg az előnyös redukálószerek közé tartozik pl. a nátrium-ciano-bórhidrid vagy a hidrogéngáz valamilyen katalizátor jelenlétében.The compounds of formula VIB of the present invention are then prepared by reacting the dipeptide intermediate or its ester derivative with an alpha-keto-4-phenylbutyric acid or a lower alkyl ester thereof under dehydrating and reducing conditions. Preferred dehydrating agents include molecular sieves in an aprotic solvent, while preferred reducing agents include e.g. sodium cyanoborohydride or hydrogen in the presence of a catalyst.

A találmány szerinti VIB általános képletű vegyülete15 két egy másik eljárásváltozattal úgy kapjuk ineg, hogy a j dipeptidet vagy ennek észterszármazékát oldószerben valamilyen alkalmas bázikus reagens, mint pl. trietil-amin vagy alkálifémkarbonátok,illetőleg -hidrogén-karbonátok jelenlétében egy «-balogén-4-(helyettesített)-fenil-vajsav30 val vagy az utóbbinak valamilyen észterével reagáltatjuk.Two other embodiments of the compound of formula VIB of the present invention are obtained by dipeptide j or an ester derivative thereof in a solvent such as a suitable basic reagent, e.g. in the presence of triethylamine or alkali metal carbonates or bicarbonates, with an? -balogen-4- (substituted) phenylbutyric acid or an ester of the latter.

Az észterként védett terméket azután mind savas mind bázikus reakciókörülmények között szabad savakká hidrolizálhatjuk, illetve benzil-észterek esetében előnyösen a katalitikus hidrogenolízis módszerét alkalmazzuk.The ester-protected product can then be hydrolyzed to the free acids under both acidic and basic conditions or, in the case of benzyl esters, preferably by catalytic hydrogenolysis.

A találmány szerinti VIB általános képletű vegyületeket tehát különböző módszerek alkalmazásával lehet előállítani. Ennek lényege az, hogy a fentiekben ismertetett két módszer közül az egyiket használjuk a 2-(4-fenil-butiril)-gyöknek a védett dipeptidhez, mindenek40 előtt az észter alakjában védett L-alanin-származékhoz történő kapcsolására, amikoris N-[2-(4-fenil-butiril)]-csoporttal helyettesített L-alanin-származékot kapunk.Thus, the compounds of formula VIB of the present invention may be prepared by a variety of methods. The essence of this is to use one of the two methods described above to attach the 2- (4-phenylbutyryl) radical to the protected dipeptide, in particular the ester-protected L-alanine derivative, where N- [2- (4-Phenylbutyryl)] - substituted L-alanine.

A termék alanin-részén lévő savcsoportról a védőcsoportot szelektíven lehasítjuk, majd a kapott monosavat 45 vagy közvetlenül, vagy az aminocsoport alkalmas megvédése után kapcsolhatjuk az R₇-észtere formájában védett oktahidro-lH-indol-2-karbonsavhoz. Ezt a műveletet a szokásos peptidkapcsolási eljárásokkal hajtjuk végre. Az észtercsoportok, továbbá az aminocsoportokat 50 védő csoportok szelektív vagy teljes eltávolítása útján jutunk a kívánt VIB általános képletű vegyületekhez.Acid group in alanine portion of the product was deprotected selectively to give a monoacid form the protected coupled ester thereof _R7 octahydro-lH-indole-2-carboxylic acid directly or after 45, or the amino protecting group is suitable. This operation is carried out using standard peptide coupling procedures. Selective or complete removal of ester groups and amino protecting groups 50 provides the desired compounds of formula VIB.

A terméket általában diasztereomerek elegye formájában kapjuk meg, ezeket az elegyeket a szokásos módszerekkel, vagyis frakcionált kristályosítással vagy kro55 matográfiás módszerek segítségével választhatjuk szét.The product is usually obtained in the form of a mixture of diastereomers which may be separated by conventional means, i.e., fractional crystallization or chromatographic techniques.

A találmány szerinti vegyületek számos szervetlen és szerves bázissal bázisos sókat képeznek és ezek ugyancsak a találmány tárgyához tartoznak. Ilyen sók például az ammóniumsók, az alkálifémsók, mint pl. a nátriumθθ és káliumsók, az alkáliföldfém-sók, mint pl. a kalciumés magnéziumsók; továbbá a szerves bázisokkal képezett sók, mint pl. a diciklohexil-aminnal vagy benzatinnal, valamint bázisos aminosavakkal, így argininnal vagy lizinnel képezett és a felsoroltakhoz hasonló sók. Elö55 nyösek a gyógyászati szempontból elfogadható sók, deThe compounds of the present invention form basic salts with a variety of inorganic and organic bases and are also part of the invention. Such salts include, for example, ammonium salts, alkali metal salts, e.g. sodiumθθ and potassium salts, alkaline earth metal salts such as. calcium and magnesium salts; and salts with organic bases such as, e.g. salts with dicyclohexylamine or benzathine and basic amino acids such as arginine or lysine and the like. Pharmaceutically acceptable salts are preferred, but

187 880 a többi sók, így pl. a diciklohexil-aminnal képezett sók is hasznosak, pl. a termék izolálása, tisztítása vagy azonosítása szempontjából.187,880 other salts, e.g. salts with dicyclohexylamine are also useful, e.g. for the isolation, purification or identification of the product.

A sókát a szokásos módszerekkel állítjuk elő. A terméket szabad sav alakjában egy vagy több egyenértéknek megfelelő mennyiségben egy olyan alkalmas bázissal reagáltatjuk, amely a kívánt kationt biztosítani képes. A reakciót olyan oldószerben illetve reakcióközegben valósítjuk meg, melyben a só oldhatatlan, vagy vizet használunk és a vizet fagyasztva szántással eltávolítjuk.The salt is prepared by conventional methods. The product is reacted with one or more equivalents of the free acid form with a suitable base capable of providing the desired cation. The reaction is carried out in a solvent or reaction medium in which the salt is insoluble or in water and the water is freeze-dried by plowing.

A VIB általános képletű vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóit a szokásos módszerekkel állíthatjuk elő, ekvivalens mennyiségű szerves vagy szervetlen savval történő reakció útján. Ezen gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sókra — minden korlátozó szándék nélkül — példaképpen a sósavval, kénsawal, ecetsawal, fumársawal, almasawal, malelnsawal és citromsawal képezett sókat említjük meg.Pharmaceutically acceptable acid addition salts of compounds of Formula VIB may be prepared by conventional methods by reaction with an equivalent amount of an organic or inorganic acid. These pharmaceutically acceptable acid addition salts include, without limitation, salts with hydrochloric acid, sulfuric acid, acetic acid, fumaric acid, malic acid, malelnic acid and citric acid.

A renin nevű enzimnek az angiotenzinogénre (a vérplazmában lévő pszeudoglobulin-féleség) gyakorolt hatása folytán keletkezik az angiotenzin I, ami egy dekapeptid. Az angiotenzinátalakító enzim (ACE) az angiotenzin 1-et egy oktapeptiddé, az angiotenzin 11-vé alakítja át. Ez utóbbi egy úgynevezett „presszoraktív anyag, amely különböző emlősfajokon, így patkányokon és kutyákon, a magas vérnyomás különféle formáinak előidézésében a kiváltó szer szerepét tölti be. A találmány szerinti vegyületek a renin -* angiotenzin I -* angiotenzin II folyamatba úgy avatkoznak be, hogy gátolják az angiotenzin I-et átalakító enzimet és csökkentik vagy kiküszöbölik a presszoraktív angiotenzin II képződését, ezáltal a magas vérnyomás csökkentésére és enyhítésére alkalmasak. így a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket vagy ezek gyógyászati szempontból elfogadható sóit egymagában, vagy kombinációban tartalmazó gyógyszerkészítmények a magas vérnyomást az ebben szenvedő emlősöknél csökkentik. A vérnyomás csökkentésére szolgáló egyszeri dózis, vagy az előnyös módon 2-4 részre osztott napi adag kb. 0,1-100 mg/kg/nap, előnyösen kb. 1-50 mg/kg/nap lehet. A hatóanyagot célszerűen orálisan alkalmazzuk, de a parenterális adagolás, igy pl. a szubkután, intramuszkuláris, intravénás vagy intraperitoneális beadási mód is alkalmazható.The effect of an enzyme called renin on angiotensinogen (a type of pseudoglobulin in the blood plasma) produces angiotensin I, a decapeptide. The angiotensin converting enzyme (ACE) converts angiotensin 1 to an octapeptide, angiotensin 11. The latter is a so-called "pressor-active substance, which plays a role in inducing various forms of hypertension in various mammalian species, such as rats and dogs. The compounds of the present invention interfere with the renin - * angiotensin I - * angiotensin II process by inhibiting the angiotensin I converting enzyme and reducing or eliminating the production of pressoractive angiotensin II, thereby reducing and relieving hypertension. Thus, pharmaceutical compositions containing the compounds of the present invention, or pharmaceutically acceptable salts thereof, alone or in combination, reduce hypertension in mammals suffering therefrom. A single dose for lowering the blood pressure, or preferably a daily dose of 2 to 4 divided doses, is about 5 to about 10 mg. 0.1-100 mg / kg / day, preferably ca. 1-50 mg / kg / day. The active ingredient is preferably administered orally, but parenteral administration, e.g. subcutaneous, intramuscular, intravenous or intraperitoneal administration may also be employed.

A következő táblázat rávilágít a VIB általános képletű vegyületek in vitro aktivitására, ez alatt az angiotenzinátalakító enzimre gyakorolt gátlás mértékegységének meghatározása értendő; a módszer a D. Cushman és H. Cheung, [Biochemical Pharmacology, 20,1637-1648 (1971)] által leírt metodikának egy módosított változata.The following table highlights the in vitro activity of compounds of formula VIB, which is defined as the unit of inhibition of the angiotensin converting enzyme; the method is a modified version of the method described by D. Cushman and H. Cheung, 1971, Biochemical Pharmacology, 20, 1637-1648.

ACE-meghatározás in vitro: Az angiotenzinátalakító enzimre (ACE) gyakorolt gátló hatást úgy határozzuk meg, hogy a tengeri malac szérumában lévő ACE aktivitását mérjük a vizsgálandó vegyület jelenlétében illetve ennek távollétében. A tengeri malac szérumból származó ACE-t és a vizsgálandó vegyületet előbb 10 percig inkubáljuk, a jelölt szubsztrátum: a ³ H-hippuril-glicil-glicin hozzáadása előtt. Ezután 37 °C-on 60 percig tartó inkubálás következik, majd a reakciót 0,1 n sósav hozzáadásával megállítjuk. Az angiotenzinátalakító enzim (ACE) a hippuril-glicil-kötést képes hasítani, így glicil-glicin dipeptid és ³H-hippursav képződik. A ³H-hippursavat azután etil-acetáttal extraháljuk és a vizsgált vegyületnek az ACE-ra gyakorolt gátló hatását a keletkezett ³ H-hippursav alapján számítjuk ki.Determination of ACE in vitro: The inhibitory effect on angiotensin converting enzyme (ACE) is determined by measuring the activity of ACE in guinea pig serum in the presence or absence of the test compound. ACE and the test compound is derived from guinea pig serum and incubated for 10 minutes before the labeled substrate: prior to addition of ³ H-hippuryl-glycylglycine. After incubation at 37 ° C for 60 minutes, the reaction was stopped by the addition of 0.1 N hydrochloric acid. The angiotensin converting enzyme (ACE) is capable of cleaving the hippurylglycyl bond to form the glycylglycine dipeptide and ³ H-hippuric acid. The ³ H-hippuric acid is then extracted with ethyl acetate and the inhibitory effect of the test compound on ACE is calculated from the ³ H-hippuric acid formed.

TáblázatSpreadsheet

A VIB általános képietü vegyületek aktivitásaActivity of compounds of formula VIB

Re from (a) (the) VI konfiguráció (b) (c) VI configuration (b) (c) IC50 Moláris koncentráció IC50 molar concentration -c₂h₅ -c ₂ h ₅ S S S RS S RS 2.4 x IC⁷ 2.4 x IC ⁷ -C₂H₅ -C ₂ H ₅ S S S S S S 72xlCT⁸ 72xlCT ⁸ H H s s S RS S RS 6.2 χ ΚΓ⁹ 6.2 χ ΚΓ ⁹ H H s s S S S S 2.3x10·’ · 2.3x10 '

A táblázatban szereplő IC₅₀ értékek az egyes vizsgált vegyületek azon moláris koncentrációját jelentik, amelyeknél az angiotenzin I angiotenzin ΙΙ-vé történő átalakulása (konverziója) 50%-ban gátolt.The IC ₅₀ values in the table represent the molar concentrations of each compound tested at 50% inhibition of the conversion of angiotensin I to angiotensin ΙΙ.

A találmány szerinti vegyületeket tabletták, kapszulák vagy elixírek formájában orálisan, illetve steril oldatok vagy szuszpenziók alakjában parenterálisan alkalmazhatjuk a magas vérnyomás csökkentésére.The compounds of the invention may be administered orally, or in the form of sterile solutions or suspensions, in the form of tablets, capsules or elixirs for the reduction of hypertension.

A VIB általános képletű vegyületekből vagy ezen vegyületek keverékéből, illetőleg ezek gyógyászati szempontból elfogadható sóiból kb. 10—500 mg-nyi mennyiséget formuiázunk valamilyen gyógyászati szempontból elfogadható hordozó- vagy vivőanyaggal. A gyógyszerkészítmények az elfogadott gyógyszerészeti gyakorlattal összhangban még excipienseket, kötőanyagokat, konzerválószereket, stabilizálószereket, íz- és illatanyagokat stb. is tartalmazhatnak. A hatóanyag mennyisége ezekben a kompozíciókban, illetve gyógyszerkészítményekben annyi, hogy az a megadott határérték közötti kényelmes adagolást biztosítsa.The compounds of formula VIB, or a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, may be used in an amount of about 1% to about 10%. 10 mg to 500 mg are formulated with a pharmaceutically acceptable carrier or vehicle. The pharmaceutical compositions also include excipients, binders, preservatives, stabilizers, flavors and the like in accordance with accepted pharmaceutical practice. may also be included. The amount of active ingredient in these compositions or pharmaceutical compositions is sufficient to provide a convenient dosage within the stated range.

A tablettákba, kapszulákba és hasonlókba bedolgozható inért anyagokra példaképpen a következőket említjük: kötőanyagok, mint pl. tragant, gumiarábikum, kukoricakeményitö, zselatin; excipiensek, mint pl. dikalcium-foszfát; szétesést elősegítő szerek, mint pl. a kukoricakeményítő, burgonyakeményítő, alginsav és hasonlók; csúsztatószerek, mint pl. a magnézium-sztearát; édesítőszerek, mint pl. szacharóz, laktóz, vagy szacharin; íz- és illatanyagok, mint pl. a borsos menta, a fenyőféleségek és a cseresznye illóolaja. Amennyiben az adagolási egység kapszula, úgy ez a fentiekben felsorolt típusú anyagokon kívül még valamilyen folyékony hordozóanyagot, így pl. folyékony zsírokat is tartalmazhat. Az adagolási egységek burkolása vagy a külső forma bármilyen más módosítása céljából egyéb anyagokat is felhasználhatunk. Így például a tablettákat beburkolhatjuk sellakkal vagy cukorral, vagy mind a kettővel. A szirupok és az elixírek a hatóanyag mellett édesítőszerként szacharózt, konzerválószerként metil- és propilparabént, továbbá valamilyen színező anyagot és ízesítő 3Inert materials suitable for incorporation into tablets, capsules, and the like include, for example, binders, e.g. tragant, gum arabic, cornstarch, gelatin; excipients, e.g. dicalcium phosphate; disintegrating agents, e.g. corn starch, potato starch, alginic acid and the like; lubricants such as magnesium stearate; sweeteners, e.g. sucrose, lactose, or saccharin; flavors, e.g. essential oil of peppermint, pine and cherry. When the dosage unit form is a capsule, it may contain, in addition to materials of the above type, a liquid carrier such as, e.g. it may also contain liquid fats. Other materials may be used to coat the dosage units or to make any other modifications to the outer dosage form. For example, tablets may be coated with shellac or sugar, or both. Syrups and elixirs contain, in addition to the active substance, sucrose as a sweetener, methyl and propylparaben as preservatives and a coloring and flavoring agent.

187 880 illetve illatanyagként pl. cseresznye vagy narancs illóolajat tartalmazhatnak.187,880 or as a fragrance eg. cherry or orange essential oil.

Az injekciós célokra szolgáló steril gyógyszerkompozíciókat a szokásos gyógyszerészeti gyakorlatnak megfelelően úgy készíthetjük el, hogy a hatóanyagot egy hordozóanyagban feloldjuk vagy szuszpendáljuk. Ilyen hordozóanyag lehet pl. az injekciók készítésére alkalmassá tett víz, valamilyen természetes eredetű növényi olaj, mint pl. szezámolaj, kókuszolaj, földimogyoróolaj, gyapotmagolaj, stb., vagy valamilyen szintetikus zsírjellegű hordozóanyag, mint pl. az etil-oleát és hasonlók. Kívánt esetben még pufferanyagokat, konzerválószereket, antioxidánsokat és hasonlókat is használhatunk.Sterile pharmaceutical compositions for injection may be formulated according to standard pharmaceutical practice by dissolving or suspending the active ingredient in a carrier. Such a carrier may be e.g. water for injection, a vegetable oil of natural origin such as water for injections. sesame oil, coconut oil, peanut oil, cottonseed oil, etc., or a synthetic fat-like carrier such as, e.g. ethyl oleate and the like. If desired, buffering agents, preservatives, antioxidants and the like may also be used.

A találmányt közelebbről az alábbiakban következő példákkal mutatjuk be.The invention is further illustrated by the following examples.

1. példa (2<x, 3^αβ, 7<χβ)-1-[2·[( 1-Etoxi-karbonil-3-fenil-propil)-amino\-l-oxo-propil}-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav-hidrokloridEXAMPLE 1 (2x, ^3α , 7β) -1- [2 · [(1-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl) amino] -1-oxopropyl} octahydro-1H indole-2-carboxylic acid hydrochloride

Az etil-«-[(l-karboxi-etil)-amino]-benzol-butanoát-hidroklorid S'.í-izomerjéből 5,57 g-ot feloldunk 55 ml diklór-metánban, az oldathoz hozzáadunk 2,5 ml trietil•amint és 3,0 g l,l’-karbonil-díimidazolt,majd az oldatot egy órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldathoz 2,5 ml trietil-amint és 4,61 g terc-butil-(c/,/)-oktahidro-lH-indol-2-karboxilát-hidrokloridot adunk és a reakcióelegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet ezután szűrjük és a szűrletet 0,1 n ecetsavval, majd vízzel, végül telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. Magnézium-szulfáton végzett szárítás után az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és így a termék nyers terc-butil-észterét kapjuk (8,14 g), olajos anyag formájában.5.57 g of the N-isomer of ethyl N - [(1-carboxyethyl) amino] -benzene butanoate hydrochloride are dissolved in 55 ml of dichloromethane and 2.5 ml of triethyl are added. amine and 3.0 g of l'-carbonyldiimidazole and the solution was stirred at room temperature for one hour. Then, 2.5 ml of triethylamine and 4.61 g of tert-butyl (cis, octahydro-1H-indole-2-carboxylate hydrochloride) are added and the reaction mixture is stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was then filtered and the filtrate was washed with 0.1 N acetic acid, water, and brine. After drying over magnesium sulfate, the solvent was removed under reduced pressure to give the crude tert-butyl ester (8.14 g) as an oil.

Ezen terc-butil-észterből 7,94 g-ot feloldunk 75 ml diklór-metánban és az oldatot gáz alakú hidrogén-kloriddal telítjük, majd egy éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a kapott habos anyagot éterrel trituráljuk, majd összegyűjtjük. Ezt az anyagot vízben oldjuk, az oldatot szűrjük, majd fagyasztva szárítjuk. Ily módon 6,6 g terméket kapunk, ami izomerek elegyéből áll. Olvadáspontja: 112-150 °C; M” = + 6,2° (1,05%-os oldat n sósavban).7.94 g of this tert-butyl ester is dissolved in 75 ml of dichloromethane and the solution is saturated with gaseous hydrogen chloride and allowed to stand at room temperature overnight. The solvent was removed under reduced pressure and the resulting foam was triturated with ether and collected. This material was dissolved in water, filtered and freeze-dried. 6.6 g of product are obtained which is a mixture of isomers. 112-150 ° C; M '= + 6.2 ° (1.05% solution in n hydrochloric acid).

A jelen példában intermedierként használt etil-«-[(1 -karboxi-etil)-amino]-benzol-butanoát-hidrokloridot a következő módon lehet előállítani. 2,0 g t-butil-L-alanin és 3,78getil-2-bróm-4-fenil-butanoát 25 ml dimetil-formamiddal készült oldatát 1,8 ml trietil-aminnal kezeljük és a kapott oldatot 18 órán át 70 °C hőmérsékletre melegítjük. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékot vízzel keverjük és dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist azután vízzel mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk és így a kívánt intermedier terc-butil-észterét kapjuk olajos anyag formájában, amely gáz-folyadék kromatográfiás vizsgálat szerint eléggé tiszta a további felhasználáshoz.The ethyl N - [(1-carboxyethyl) amino] -benzene butanoate hydrochloride used as an intermediate in this example can be prepared as follows. A solution of 2.0 g of t-butyl L-alanine and 3.78getyl-2-bromo-4-phenylbutanoate in 25 ml of dimethylformamide was treated with 1.8 ml of triethylamine and the resulting solution was heated to 70 ° C for 18 hours. is heated to a temperature. The solvent was removed under reduced pressure, the residue was stirred with water and extracted with diethyl ether. The organic phase is then washed with water and dried over magnesium sulfate. The solvent was evaporated under reduced pressure to give the tert-butyl ester of the desired intermediate as an oily substance which by gas-liquid chromatography was sufficiently pure for further use.

Ebből a terc-bútil-észterből 143,7 g-ot feloldunk 630 ml trifluor-ecetsavban és az oldatot egy órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot dietil-éterben 4 oldjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. A műveletet megismételjük. Ezután az anyag éteres oldatához cseppenként dietil-éterben oldott hidrogén-kloridot adagolunk, amíg a csapadékkiválás meg nem szűnik. Ezután a kivált szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük. Ez az anyag diasztereomerek elegye, olvadáspontja 153-165 °C; [“]” ⁼ + 3,6° (c = 1,metanolban).143.7 g of this tertiary butyl ester are dissolved in 630 ml of trifluoroacetic acid and the solution is stirred for one hour at room temperature. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was dissolved in diethyl ether (4) and the solvent was evaporated. The operation is repeated. Hydrogen chloride in diethyl ether was added dropwise to the ethereal solution of the material until the precipitation ceased. The precipitated solid is then isolated by filtration. This material is a mixture of diastereomers, m.p. 153-165 ° C; [.Alpha.] D ^{@ 20 =} + 3.6 DEG (c = 1 in methanol).

A kívánt S,5-izomer elkülönítése céljából a fenti diasztereomer-elegyből 10,0 g-ot 200 ml metilén-kloridban szuszpendálunk, a szuszpenziót szobahőmérsékleten 5 percig keverjük, majd szűrjük. A szűrés után kapott szilárd anyag az R, S konfigurációjú nem kívánt diasztereomer, amelynek olvadáspontja 202-204 °C (bomlás); [^a]o³ = —29,3° (c = 1, metanolban). (Az S jelölés az L-alaninból származó részre vonatkozik.) A kívánt S.S'-diasztereomert a szűrletből lehet kinyerni oly módon, hogy azt bepároljuk és a maradékot éterrel trituráljuk. Olvadáspontja 137-139 ^oC;[a)o³ = + 31,3°(c = l, metanolban).To isolate the desired S, 5 isomer, 10.0 g of the above diastereomeric mixture is suspended in 200 ml of methylene chloride, the suspension is stirred at room temperature for 5 minutes and then filtered. The solid obtained after filtration is the unwanted diastereomer of configuration R, S, m.p. 202-204 ° C (dec.); ^[A] o ³ = -29.3 ° (c = 1, methanol). (The S denotes the moiety derived from L-alanine.) The desired S.S'-diastereomer can be recovered from the filtrate by evaporation and trituration of the residue with ether. 137-139 ^° C; [α] D ²⁰ = + 31.3 ° (c = 1 in methanol).

A jelen példában felhasználásra kerülő másik intermediert — vagyis a terc-butil-(d,/)-oktahidio-lH-indol-2-karboxilát-hidrokloridot - az alábbiak szerint lehet előállítani: 20,0 g (d,/)-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav 200 ml dioxánnal készített oldatához egy nyomásálló edényben 20 ml tömény kénsavat és 120 g izobutilént adunk, majd az elegyet 20 °C hőmérsékleten 26 órán át keverjük. Ezután az elegyet 60 ml 50%-os nátrium-hidroxid-oldatot tartalmazó jeges vízre öntjük, majd három ízben éterrel extraháljuk. Az éteres fázisokat előbb vízzel, ezt követően telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az éteres oldatot izopropanolos hidrogén-klorid-oldattal kezeljük, majd olajos anyaggá betöményítjük (sztrippeljük). Az olaj álláskor lassan kikristályosodik. A szilárd anyagot összegyűjtjük és éterrel mossuk. így az észter hidrokloridjából végül 11,33 g-nyit kapunk, az anyag olvadáspontja 112—116 °C.Another intermediate used in this example, i.e. tert-butyl (d, /) octahydio-1H-indole-2-carboxylate hydrochloride, can be prepared as follows: 20.0 g of (d, /) - octahydro- To a solution of 1H-indole-2-carboxylic acid in dioxane (200 mL) in a pressure vessel was added concentrated sulfuric acid (20 mL) and isobutylene (120 g) and the mixture was stirred at 20 ° C for 26 h. The mixture was poured into ice water containing 50 ml of 50% sodium hydroxide solution and extracted three times with ether. The ethereal phases are washed first with water, then with saturated sodium chloride solution and then dried over magnesium sulfate. The ethereal solution was treated with isopropanolic hydrogen chloride solution and concentrated (stripped) to an oily substance. The oil crystallizes slowly on standing. The solid was collected and washed with ether. This gives 11.33 g of the ester hydrochloride, m.p. 112-116 ° C.

2. példa (2<x, 3<χβ, 7&fi)-]-[2-[(]-Karboxi-3-fenil-propil)-amino]-l-oxo-propil]-oktahidro-lH-indol-2-karbonsavExample 2 (2x, 3x, 7 & alpha) -] - [2 - [(] - Carboxy-3-phenylpropyl) amino] -1-oxopropyl] octahydro-1H-indole-2 carboxylic acid

Az 1. példa szerint készült (2°ς 3<χβ, 7«β)-1 -[2-[( 1 -etoxi-karbonil-3-fenil-propil)-amino]-l-oxo-propil]-oktaliidro-1 H-indoI-2-karbonsav-hidroklorid izomerelegyből 2,0 g-ot feloldunk 10 ml víz és 10 ml etanol elegyében és az oldatot 0,57 g nátrium-hidroxiddal kezeljük. Ezután az oldatot szobahőmérsékleten négy órán át állni hagyjuk, miközben időnként felkeverjük. Ezt követően 3z oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk és a kapott maradékot vízzel felvesszük. Híg sósav hozzáadásával a pH-t 3,4-re állítjuk be és a kivált szilárd anyagot összegyűjtjük. így 0,6 g termékhez jutunk, amely izomerek elegyéből áll, olvadáspontja 135-137 °C (bomlás); [a]p^{3 = +} 6,2° (0,53%-os oldat, metanol és n sósav 1:1 arányú elegyében).Prepared according to Example 1, (2 ° 3 <β, 7 «β) -1 - [2 - [(1-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl) amino] -1-oxopropyl] octaldehyde Dissolve 2.0 g of a mixture of -1H-indole-2-carboxylic acid hydrochloride in 10 ml of water and 10 ml of ethanol and treat with 0.57 g of sodium hydroxide. The solution was then allowed to stand at room temperature for four hours while stirring occasionally. The 3z solution was then concentrated under reduced pressure and the resulting residue was taken up in water. The pH is adjusted to 3.4 by the addition of dilute hydrochloric acid and the precipitated solid is collected. 0.6 g of product is obtained which is a mixture of isomers, m.p. 135-137 ° C (dec.); [.alpha.] ^{D @} 20 ^{= +} 6.2 DEG (0.53% solution in methanol: 1 N hydrochloric acid).

Ál oktahidro-lH-indol-2-karbonsav reiolválásaResolution of pseudoctahydro-1H-indole-2-carboxylic acid

20,0 g racém (2<χ,3^αβ, 7«0)-oktahidro-lH-indol-2-karbonsavat 200 ml vízben oldunk, az oldatot jégfürdőn lehűtjük, majd hozzáadagolunk 14,4 ml benzoil-kloridot és 120 ml 2n nátrium-hidroxid-oldatot. A hozzáadagolástDissolve 20.0 g of racemic (2?, 3 ^?, 7?) -Octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid in 200 ml of water, cool in an ice bath, and add 14.4 ml of benzoyl chloride and 120 ml of 2N sodium hydroxide solution. The addition

1,5 óra alatt végezzük, úgy, hogy az utóbbi két reaktánst egyidejűleg, de különálló edényzetből és cseppenként adagoljuk, miközben a pH-értéket 6-8 között tartjuk.The reaction is carried out over a period of 1.5 hours, with the latter two reactants being added simultaneously but separately from a separate vessel while maintaining the pH between 6-8.

187 880187,880

Az oldatot további 30 percen át keverjük és pH-ját n sósav hozzáadásával 1,8-re állítjuk be. Racém N-benzoil-(2«, 3®β, 7a$)-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav válik ki, ezt szűréssel kinyerjük. Vizes etanolból végzett átkristályositással tiszta terméket kapunk, melynek olvadáspontja 191—193°C.'The solution was stirred for an additional 30 minutes and adjusted to pH 1.8 by addition of n hydrochloric acid. Racemic N-benzoyl- (2 ', 3®β, 7α) -octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid is precipitated and is isolated by filtration. Recrystallization from aqueous ethanol gives a pure product, m.p. 191-193 ° C.

A fenti vegyületből 87,75 g-ot hozzáadunk 700 ml metanolból oldott 38,9 g (/)-“-fenil-etil-aminhoz és oldatot készítünk. Ezt 1250 ml etil-acetáttal hígítjuk és beoltjuk a rezolvált só néhány kristályával. Éne megindul a kívánt só kiválása az elegyből. 18 órás 5 °C-on történő állás után a sót szűréssel kinyerjük, ennek olvadáspontja 212-215 °C (bomlás); [«j^³ = -49,4° (c= 1, metanolban). Etil-acetát és metanol 2:1 arányú elegyéből végzett átkristályosítás után változatlan olvadásponttal és forgatóképességgel rendelkező anyagot kapunk.87.75 g of the above compound are added to 38.9 g of (/) - “- phenylethylamine in 700 ml of methanol and a solution is prepared. This was diluted with 1250 mL of ethyl acetate and inoculated with some crystals of the resolved salt. The desired salt begins to separate from the mixture. After 18 hours at 5 ° C, the salt was recovered by filtration, m.p. 212-215 ° C (dec.); [.Alpha.] D @ ²⁰ = -49.4 DEG (c = 1 in methanol). Recrystallization from a 2: 1 mixture of ethyl acetate and methanol gave a material with a constant melting point and rotation.

A balraforgató sót (48,2 g) szuszpendáljuk 884 ml víz és 353 ml metanol elegyében, majd a szuszpenziót híg sósavval megsavanyítjuk, hogy annak pH-ja 2 legyen. A kezdetben meglévő szilárd anyag 15 perc múlva feloldódik és egy másik szilárd anyag válik ki. Ekkor 430 ml vizet adunk hozzá és az (7)-N-benzoil-(2a, 3«/3, 7«0)-oktahidro-lH-indol-2-karbonsavat szűréssel elkülönítjük. A vegyület olvadáspontja 169-171 °C; [^a]o³ - -51,4° (c = 1, metanolban).The digestion salt (48.2 g) was suspended in a mixture of 884 ml of water and 353 ml of methanol, and the suspension was acidified with dilute hydrochloric acid to a pH of 2. The initially existing solid dissolves in 15 minutes and another solid precipitates. Water (430 mL) was added and the (7) -N-benzoyl- (2a, 3 ', 3,7, 0) -octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid was isolated by filtration. 169-171 ° C; ^[A] p ³ - -51.4 ° (c = 1, methanol).

Az (f)-benzoátnak 200 ml 6 n sósavval készült szuszpenzióját 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A kapott oldatot 100 ml vízzel hígítjuk és hűtjük. A kivált benzoesavat szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet kloroformmal extraháljuk és a vizes fázis pH-ját híg nátrium•hidroxid-oldattal 6,5-re állítjuk be. A reakcióelegyet szárazra pároljuk, a kapott szilárd anyagot elporítjuk, majd vízmentes etanollal extraháljuk. Az etanolos kivonat bepárlása révén (7)-(2«, 3«β, 7«0)-oktahidro-lH-indol-2-karbonsavat kapunk, melyet savas fázisban lévő ioncserélő gyantán történő átvezetéssel tisztíthatunk. Az eluálást 2 n ammónium-hidroxid-oldattal végezzük, a szilárd anyagot elkülönítjük és vízmentes etanolból átkristályosítjuk. A tiszta (7)-aminosav olvadáspontja 265-266 c (bomlás); [«]²⁵ = -48,5° (c = 1, metanolban).A suspension of benzoate (f) in 200 ml of 6N hydrochloric acid was refluxed for 4 hours. The resulting solution was diluted with 100 mL of water and cooled. The precipitated benzoic acid is removed by filtration. The filtrate was extracted with chloroform and the pH of the aqueous phase was adjusted to 6.5 with dilute sodium hydroxide solution. The reaction mixture was evaporated to dryness, the resulting solid was pulverized and extracted with anhydrous ethanol. Concentration of the ethanol extract affords (7) - (2 ', 3', 7 ', 0') -octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid which can be purified by passage through an ion exchange resin in the acidic phase. Elution was carried out with 2N ammonium hydroxide solution and the solid was collected and recrystallized from anhydrous ethanol. The pure (7) amino acid has a melting point of 265-266 c (dec); [Α] ²⁵ = -48.5 ° (c = 1, in methanol).

3. példa (2<χ, 3«β, 7<χβ)-1-[2-[(l-Etoxi-karbonil-3-feniI-propil)-amino ] -1 -oxo -propil }-oktahidro-l H- indol-2-karbonsav-hidroklorid (S,S,S-izomer)Example 3 (2?, 3?, 7? 8) -1- [2 - [(1-Ethoxycarbonyl-3-phenyl-propyl) -amino] -1-oxo-propyl} -octahydro-1 H-Indole-2-carboxylic acid hydrochloride (S, S, S-isomer)

Az etil-ft-[(l-karboxi-etil)-ainino]-benzol-butanoát-hidroklorid 5,S-izomerjéből 1,23 g-ot, a terc-butil-(7)-oktahidro-lH-indol-2-karboxüátból 0,92 g-ot, továbbá 0,53 g lűdroxi-benzotriazol-monohidrátot és 0,54 ml trietil-amint feloldunk 15 ml NJ4-dimetil-formamidban és az oldatot jégfürdővel lehűtjük. Ehhez cseppenként hozzáadunk 0,8 g Ν,Ν’-dicíklohexil-karbodiimidet 2 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban oldva. A jégfürdőt egy órai 0 °C-on történő keverés után eltávolítjuk és az elegyet szobahőmérsékleten egy éjjelen át tovább keverjük.1.23 g of ethyl 5 - [(1-carboxyethyl) -ainino] -benzene-butanoate hydrochloride, tert-butyl- (7) -octahydro-1H-indole-2 0.92 g of carboxylate and 0.53 g of hydroxybenzotriazole monohydrate and 0.54 ml of triethylamine are dissolved in 15 ml of N4-dimethylformamide and the solution is cooled in an ice bath. To this was added dropwise 0.8 g of Ν, Ν'-dicyclohexylcarbodiimide dissolved in 2 ml of Ν, Ν-dimethylformamide. After stirring for 1 hour at 0 ° C, the ice bath was removed and the mixture was stirred at room temperature overnight.

A diciklohexil-karbamid elkülönítése céljából a reakcióelegyet szűrjük, majd a szűrletből az Ν,Ν-dimetil-formamidot magas vákuumban végzett desztillációval eltávolítjuk. A maradékot etil-acetáttal felvesszük, két ízben telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, ezt követően magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. így olajos anyagot kapunk, ezt éterrel felvesszük, szűrjük, majd az étert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. Ily módon a termék nyers butü-észteréből Ifl g-nyit kapunk olajos anyag formájában.To isolate the dicyclohexylurea, the reaction mixture was filtered and the Ν, Ν-dimethylformamide was removed from the filtrate by distillation under high vacuum. The residue was taken up in ethyl acetate, washed twice with saturated sodium bicarbonate solution and saturated sodium chloride solution, then dried over magnesium sulfate and the solvent was evaporated under reduced pressure. This is an oily substance which is taken up in ether, filtered and the ether is evaporated under reduced pressure. In this way, the crude butyl ester of the product is obtained in the form of an oily substance IfI g.

A fenti terc-butil-észterből 0,63 g-ot feloldunk 6 ml diklór-metánban, az oldatot gáz alakú hidrogén-kloriddal telítjük és egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, majd a maradékhoz újból diklór-metánt adunk és ezt is elpárologtatjuk. A kapott maradékot diklór-metánnal felvesszük, aktív szénnel kezeljük és szűrjük. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. Ily módon egy habszerű anyagot kapunk, melyet éterrel triturálunk. 0,35 g terméket (58%-os kitermelés) kapunk, Md³ = —29,7° (c= 1,01, metanol és n sósav 1:1 arányú elegyével készült oldatában).0.63 g of the above tert-butyl ester is dissolved in 6 ml of dichloromethane, the solution is saturated with gaseous hydrogen chloride and stirred overnight at room temperature. The solvent was evaporated under reduced pressure and dichloromethane was added to the residue again and evaporated again. The resulting residue is taken up in dichloromethane, treated with activated carbon and filtered. The solvent was removed under reduced pressure. This gives a foam-like material which is triturated with ether. 0.35 g (58%) of product is obtained, Md ³ = -29.7 ° (c = 1.01 in a 1: 1 mixture of methanol and n-hydrochloric acid).

A jelen példában intermedierként alkalmazott terc-butil-(7)-oktahídro-lH-indol-2-karboxilátot a következő módszerrel állítjuk elő: A 3. példában leírt eljárással előállított (7)-oktahidro-lH-indol-2-karbonsavból 14,23 got feloldunk 150 ml dioxánban, ezt az oldatot egy nyomásálló edényben 15 ml tömény kénsavval és 84 g izobutüénnel kezeljük, majd az elegyet 20 °C hőmérsékleten 20 órán át keverjük. A reakcióelegyet ezután olyan jeges vízre öntjük,amely 45 ml 50%-os nátrium-hidroxid -oldatot tartalmaz, majd ezt éterrel háromszor extraháljuk. Az egyesített éteres kivonatokat előbb vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, végül az étert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. így a kívánt I-butil-észterből 14,4 g-ot kapunk, olaj alakjában: [^α]β³ = -27,6 ° (c = 1,1, metanolban).The tert-butyl (7) -octahydro-1H-indole-2-carboxylate used as an intermediate in this example was prepared by the following procedure: From (7) -octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid prepared according to the procedure of Example 3, 23 was dissolved in 150 ml of dioxane, treated in a pressure vessel with 15 ml of concentrated sulfuric acid and 84 g of isobutylene and stirred at 20 ° C for 20 hours. The reaction mixture was poured into ice water containing 45 ml of 50% sodium hydroxide solution and extracted three times with ether. The combined ether extracts were washed first with water and then with saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, and finally the ether was evaporated under reduced pressure. affording the desired-butyl ester 14.4 g was obtained as an oil: ^[α] β ³ = -27.6 ° (c = 1.1, methanol).

4. példa (2<χ, 3^αβ, 7<χβ)-2-[2-[( 1 -Karboxi‘3-fenil-propil/-amiito]-]-oxo-propil]-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav (Sfl,S-izomer)Example 4 (2 <χ, 3 ^{α β,} 7 <χβ) -2- [2 - [(1-phenylpropyl -Karboxi'3 / -amiito] -] - oxopropyl] octahydro-lH-indole -2-carboxylic acid (Sfl, S-isomer)

A 2. példa szerinti hidrolízist ismételjük meg azzal az eltéréssel, hogy az említett példában szereplő izomer-elegy helyett a (2^C. 3°#, 7«|3)-l-[2-[(l-etoxi-karbonil-3-fenil-propil)-amino]-l-oxo-propil]-oktaliidro-l H-indol-2-karbonsav S.S/S-izomerjét alkalmazzuk. A kapott nyers termékből Dowex 1-X2 ioncserélő gyantán végzett tisztítás utján tiszta terméket kapunk, ennek olvadáspontja 138-140 °C (bomlás); = -37,6° (c= 1, n sósavban).The hydrolysis of Example 2 was repeated, except that (2 ^C, 3 °, 7, 3) -1- [2 - [(1-ethoxycarbonyl-3)] was replaced by the mixture of isomers in that Example. the SS / S isomer of -phenylpropyl) amino] -1-oxopropyl] octalidro-1H-indole-2-carboxylic acid is used. The crude product obtained is purified by purification on Dowex 1-X2 ion exchange resin, m.p. 138-140 ° C (dec.); = -37.6 ° (c = 1, n in hydrochloric acid).

SZABADALMI IGÉNYPONTOKPATENT CLAIMS

Claims (6)

1. Eljárás az új VIB általános képletű oktahidro-lH-indol-2-karbonsav-acil-származékok - a képletben R₆ jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport -, valamint gyógyászati szempontból elfogadható sóik, racemátjaik és kívánt esetben az (S,S,S)-ízomerjeík előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely Vili általános képletű oktahidro-lH-indol-2-karboxilátot egy IX általános képletű N-helyettesített aminosawal — a képletekben R_É jelentése a tárgyi körben megadott, Árjelentése fenilcsoport, m jelentése 2, R_s jelentése metilcso51. A new VIB octahydro-lH-indole-2-carboxylic acid-acyl derivatives of the formula: - wherein _R6 is hydrogen or C1-3 alkyl group - and their pharmaceutically acceptable salts, racemates, and optionally in the (S, For the preparation of S, S) isomers, characterized in that an octahydro-1H-indole-2-carboxylate of formula VIII is represented by an N-substituted amino acid of formula IX wherein R _E is as defined herein, Ar is phenyl, m is 2. , R _s is methylc 50 -5187 880 port és R₇jelentése ismert módon, előnyösen rövidszénláncú alkilcsoporttal, benzilcsoporttal vagy trimetil-szilil•csoporttal védett karboxilcsoport — reagáltatunk a peptidkémiából ismert módon, majd a védőcsoportot eltávolítjuk és kívánt esetben a kapott izomerelegyből az (S,5^S)-izomert elválasztjuk.-5187 880 powders and R ₇ are reacted in a known manner, preferably a lower alkyl, benzyl or trimethylsilyl carboxyl group, in a known manner, deprotected and optionally (S, 5 ^ S) the isomer is separated. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás (2α, 3<*β, 7α0)-ΐ.[2-[(l-karboxi-3-fenil-propil)-amino]-l-oxo-propil]-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy az etil-a-[(l-karboxi-etil)-amino]-benzol-butanoát-hidroklorid (Ő^j-izomerjét terc-butil-(7,7)-oktahidro-lH-indol-2-karboxilái hidrokloriddal reagáltatjuk, majd a kapott észterből a karbonsavat felszabadítjuk.The process according to claim 1, for (2α, 3?, 7α0) -ΐ. [2 - [(1-carboxy-3-phenylpropyl) amino] -1-oxopropyl] octahydro-1 H for the preparation of indole-2-carboxylic acid, characterized in that the ethyl [alpha] - [(1-carboxyethyl) amino] -benzene butanoate hydrochloride (tert-butyl (7,7) - the octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid is reacted with the hydrochloride and the resulting ester is liberated for the carboxylic acid. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás (2a, 3a0₍ 7aj3)-2-[2-[(l-karboxi-3-fenil-propil)-amino]-l-oxo-propil]-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav (5,S,S)-izomerjének előállítására, azzal jellemezve, hogy az etil-a.[(i-karboxi-etil)-amino]-benzol-butanoát-hidroklorid (S,S)-izomerjét terc-butil-(7)-oktahidro-lH-indol-2-karboxiláttal reagáltatjuk, majd a kapott észterből a karbonsavat felszabadítjuk.The process according to claim 1, wherein (2a, 3a0 ₍ 7a, 3a) -2- [2 - [(1-carboxy-3-phenyl-propyl) -amino] -1-oxo-propyl] -octahydro-1H-indole- For the preparation of the (5, S, S) -isomer of 2-carboxylic acid, characterized in that the (S, S) -isomer of ethyl a - [(i-carboxyethyl) amino] -benzene butanoate hydrochloride is t-butyl - (7) -octahydro-1H-indole-2-carboxylate and the resulting ester is liberated for the carboxylic acid. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás (2α, 3<*β, 7a0)-l-[2-[(l-etoxi-karbonil-3-fenil-propil)-amino]-l-oxo-propil]-oktahidro-lH-indol-2-karbonsav-hidroklorid előállítását ta, azzal jellemezve, hogy etil-3-[(l-karboxi-etil)-amirió]-berzol-butanoát-hidroklorid (S^S)-izomerjét terc-butil-(<7,0-oktahidro-l H-indol-2-karboxilát-hidrokloriddal rea5 gáltatjuk.The process according to claim 1, for the preparation of (2α, 3β, 7α) -1- [2 - [(1-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl) amino] -1-oxopropyl] octahydro -H-indole-2-carboxylic acid hydrochloride, characterized in that the (S-S) -isomer of ethyl 3 - [(1-carboxyethyl) -amido] -berzole-butanoate hydrochloride 7.0-octahydro-1H-indole-2-carboxylate hydrochloride. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás (2α, 3α0, 7αβ)·1-[2-[(l-etoxi-karbonil-3-fenil-propÜ) -amino] -1-oxo-propil]-oktahidro-1 H-indol-2-karbonsav-hidroklorid (S,S,S)-jzomerjének előállítására, azzal jellemezve, hogy az etil-a10 [(l-karboxil-etil)-amino]-benzol-butanoát-hidroklorid (S, Sj-izomerjét terc-butil-(7)-oktahidro-l H-indol-2-karboxiláttal reagáltatjuk.The process according to claim 1, (2α, 3α0, 7αβ) · 1- [2 - [(1-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl) amino] -1-oxopropyl] octahydro-1H for the (S, S, S) -isomer of -indole-2-carboxylic acid hydrochloride, characterized in that the (S, S) -isomer of ethyl α10 [(1-carboxyethyl) amino] benzene butanoate hydrochloride with tert-butyl (7) -octahydro-1H-indole-2-carboxylate. 6. Eljárás vérnyomáscsökkentő hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely6. A process for the preparation of a medicament having an antihypertensive effect, comprising the step of: 15 1. igénypont szerint előállított VIB általános képletű oktahidro-1 H-indol-2-karbonsav-acil-származékot - a képletben R₆ jelentése az 1. igénypontban megadott —, gyógyászati szempontból elfogadható sóját, racemátját vagy (S,S,S)-izomeriét és gyógyászati szempontból elfo20 gadható vivőanyago(ka)t összekeverve gyógyszerkészítményekké dolgozunk fel.A pharmaceutically acceptable salt, racemate or (S, S, S) of the octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid acyl derivative of formula VIB according to claim 1, wherein R ₆ is as defined in claim 1. mixing the isomer and pharmaceutically acceptable carrier (s) into a pharmaceutical composition. 1 db ábra1 figure -6187 880-6187,880 NSZO₄ ;C 07 K 5/06NGO ₄ ; C 07 K 5/06 CH3 0 *· I IICH3 0 * · I II CH₂-ch₂-ch-NH-CH-c-nCH ₂ -ch ₂ -ch-NH-CH-cn