HU187393B - Process for producing phenyl-substitited pyrido-bracket-1,4-bracket closed-benzodiazepines and intermediates and pharmaceutical compositions containing thes as active agents - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás az új í_w általános képletű fenil-szubsztituált pirido[l,4]benzodiazepinek valamint e vegyületek savaddíciós sóinak, továbbá az ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.

A képletben

R jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, vagy -alk’-NR’R², általános képletű csoport, amelyben R¹ és R² hidrogénatomot, 1-4 szénatomszámú alkilcsoportot jelent vágy R¹ és R² a közrezárt nitrogénatommal együtt l-ftalimido-, 1 -piperidil-, vagy 4-morfolino-csoportot képez, alk¹ jelentése pedig 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilén-csoport, Árjelentése helyettesítetlen vagy egy szubsztituenssel, éspedig halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, trifluor-metil-csoporttal vagy nitrocsoporttal helyettesített fenilcsoport, vagy 2-piridil-, 2-tienil- vagy 3-tienil-csoport, Z jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, n jelentése nulla vagy 1, és ha n jelentése nulla, akkor a szaggatott vonal kettős kötést jelent,

A találmány tárgyát képezi az I_w általános képletű vegyületeket, illetve azok savaddíciós sóit hatóanyagként tartalmazó antidepressziós hatású gyógyászati készítmények előállítási eljárása is.

Hasonló vegyületek ismeretesek a szakirodalomból. így a 907 646 sz. brit szabadalmi leírásban Wander A. olyan dibenzodiazepineket ismertet, amelyek szénatomhoz kapcsolódó fenílcsoporttal és a fenilgyűrűket összekötő nitrogénatomhoz kapcsolódó alkil- vagy amino-alkil-csoporttal vannak helyettesítve.

Greig Μ. E. és mtsai az előbb említettekhez hasonló dibenzodiazepineket írnak le, és megállapítják róluk, hogy jól használhatók anafilaktikus sokk kezelésére [J. Med. Chem. 14, 2, 153 (1971)].

A 73/43 520 sz, japán szabadalmi leírásban (C. A. 80: 133 501 n) 6-fenil-2,3,4,4a-tetrahidro-llHpirido[2,3-b]-[l,4]benzodiazepinek ismertetése található. Ezek a vegyületek antikonvulzív hatással rendelkeznek. Előállításukat példaként 2-aminobenzofenonokból és omitinből kiindulva mutatják be.

A találmány szerinti eljárással előállított I_w általános képletű vegyületek egy része antidepressziós hatásánál fogva a depresszió kezeléséhez használható hatóanyagként, más része pedig más I_w általános képletű vegyületek előállításához használható intermedierként,

A diazepin-vegyűletek gyűrűzárással való képződése előtt a reakcióelegyben a II_W általános képletű [2-[(amino-pírídil)-amino]-feníl]-aril-metanon származékok képződnek. A képletben Ar és Z jelentése azonos a fent megadottakkal. Ezek az intermedierek (vagy prekurzorok) és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik szintén rendelkeznek antidepressziós hatással, így alkalmazhatók a depresszió kezelésére.

A képletekben előforduló szimbólumok meghatározásában említett egyes kifejezések jelentését az alábbiakban értelmezzük.

Az „alk¹” kifejezésen 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú teliteít alkiléncsoportot értünk, így például metilén-, etilén-, propilén-, 1,2-propilén-, vagy 1,3-butilén-csoportot.

Áz (1-4 szénatomos)-alkil-csoporton például etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, terc-butilcsoportot értünk.

A „halogénatom” jelentése a leírásban fluor-, klór-, bróm-, vagy jódatom, elsősorban azonban klór-, bróm- vagy fluoratom.

Gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sókon a találmány szerinti eljárással előállítható pirido-benzödiazepineknek melegvérű állatok által fiziológiai szempontból elviselhető savakkal képzett sóit értjük. A sóképző savak lehetnek erős savak, igy például sósav, kénsav vagy foszforsav, vagy gyenge savak, így például fumársav, maleinsav, borostyánkősav, oxálsav és hasonlók.

A találmány szerinti vegyületek antidepressziós hatását Englehardt E. L. és mtsai módszerével [J. Med. Chem. lí (2), 325 (1968)] mutattuk ki. Ezt a módszert, melyet régen a depresszió humán, terápiájára való alkalmasság kimutatására használtak, az alábbiak szerint alkalmaztuk.

ICR-DUB törzshöz tartozó öt felnőtt nőstény egérnek 20 mg/kg dózisban intraperitoneálisan beadtuk a vizsgálandó vegyületet, majd 30 perc múlva tetrabenazin (metán-szulfonát alakjában) ptotikus dózisát (32 mg/kg) adtuk be ugyancsak intraperitoneálisan. Újabb 30 perc múlva megfigyeltük, hogy az állatok szeme teljesen le van-e zárva (ptózis) vagy sem. Eszerint értékeltük a szer hatását. Minden vizsgált vegyületre meghatároztuk a tetrabenazin által egéren keltett depresszió gátlásához szükséges dózis ED ₅₀ értékét. A kiértékelést Litchfield és mtsai módszerével [J. Pharmacol. Exp. Therap. 96, 99—113 (1949)] végeztük.

Az állatkísérletek során azt tapasztaltuk, hogy az olyan I_w általános képletű vegyületek esetén, amelyek képletében R jelentése -alk'-NR' R², melyben R¹ és R² jelentése (1-4 szénatomos)-alkil-csoport vagy hidrogénatom, az antidepressziós hatást csekély mértékű antihisztamin, antikolinerg és kardiotoxikus mellékhatás kíséri.

A depresszió kezelése szempontjából előnyös pirido-benzodiazepineket az alábbi táblázatban fogialjuk össze, utalva annak a példának a számára, amelyben az illető vegyüiet előállítását szemléltetjük.

ma _

1 l-[3-(N,N-dimetil-amino)-propil]T6-fenil-11 H-pirido[2,3-b][ 1,4]benzodiazepin

6-(4-fluorfenil)-ll-[3-(N,N-dimetil-amino)• -propil]-l lH-pirido[2,3-b][l,4]-benzodiazepin

6-fenil-l l-(3-amino-propil)-l lH-pirido(2,3-b][l,4] benzodiazepin

11 -[3-(N-metil-amino)-propil]-6-fenil-11H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin

34b 6-(2-klór-fenil)-11 -[3-(N ,Ν-dimetil-amino)-propil]-1 lH-pirido[2,3-b][l,4]-benzodiazepin.

187 393

A találmány célja, hogy eljárást biztosítson új

6-aril-llH-pirido[l,4]benzodiazepinek és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik előállítására, továbbá eljárást biztosítson ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.

A találmányt és annak előnyeit leírásunkban részletesen ismertetjük.

Az említett vegyületek előállítási eljárását az A reakcióvázlaton szemléltetjük. Az I_w általános képletű vegyületek egyes típusainak további előállítási lehetőségét a B reakcióvázlaton mutatjuk be.

Az intermedier metanon-vegyületeket oly módon állítjuk elő, hogy egy IV általános képletű halogén-amino-piridint és egy III általános képletű amino-benzofenont melegítünk. A melegítést rövidebb ideig folytatjuk, mint amennyi a piridobenzodiazepinné való átalakuláshoz, nevezetesen a gyűrűzáráshoz szükséges a kémiai ionizációs tömegspektroszkópiai elemzés alapján. így például a [2-(3-amino-2-piridil)-amino]-fenil-metanonok előállítása esetén a reakció mintegy 1-1,5 órán át tart 170-200 °C hőmérsékleten. A metanonokat, mint főtermékeket kívánt esetben elkülöníthetjük úgy, hogy a reakcióelegyet lehűtjük és egy megfelelő szerves oldószert, például metilén-kloridot adunk hozzá. Az oldószer kioldja a nem reagált kiindulási anyagokat és az la általános képletű ciklizált terméket. Ezután a szokásos elkülönítési módszerekkel dolgozzuk fel a reakcióterméket, így például megosztjuk az oldószer és vizes bázis vagy metanolos vizes bázis között, majd mossuk, megszárítjuk, a szerves oldószert kidesztilláljuk, és egy oldószerből átkristályosítjuk a terméket.

Az la és Ia-1 általános képletű helyettesítetlen pirido-benzodiazepineket, vagyis az R szubsztituensként hidrogénatomot tartalmazó I_w általános képletű vegyületeket az A reakcióvázlaton bemutatott módon úgy állítjuk elő, hogy a tisztított vagy nyers II_W általános képletű vegyületet tovább melegítjük egy protonmentes oldószerben, amikor is az gyűrűzárással la általános képletű vegyületté alakul át. A reakció közben képződött vizet valamilyen ismert módszerrel eltávolítjuk: eljárhatunk például úgy, hogy a reakcióelegyet egy Dean-Stark feltéttel ellátott edényben forraljuk. A melegítést azonban nem szükséges megszakítani az intermedier vegyület képződésekor. Általában kielégítő, ha az eredeti reakcióelegyet, vagyis a III és IV általános képletű vegyületeket tartalmazó reakcióelegyet hosszabb ideig melegítjük, míg a gyűrűzárás végbemegy. Az la általános képletű vegyületek képződéséhez vezető gyűrűzárás hőmérsékletének és idejének összefüggése bizonyos mértékig aszerint változik, hogy milyen reagenseket használunk. A melegítést addig kell folytatni, amíg a kívánt termék képződése a kémiai ionizációs tömegspektroszkópiás vizsgálat szerint végbemegy. A kapott helyettesítetlen pirido-benzodiazepineket egy oldószer, így például metilén-klorid és vizes bázis közötti megosztással, az oldószeres fázis mosásával és megszárításával, majd bepárlásával és egy megfelelő oldószer rendszerrel, például aceton-bettzol elegy által végzett kromatografálással tisztítjuk. Ezt a terme• -í¹ ' két nátrium-bór-ciánhidrinnel való redukcióval alakíthatjuk át a megfelelő dihidrodiazepinné.

Ha az la, illetve Ia-1 általános képletű vegyületeket valamely alkil-halogeniddel reagáltatjuk, akkor olyan I_w általános képletű vegyületeket állíthatunk elő, melyeknél R jelentése alkilcsoport. Ezt követően azokat az I_w képletű vegyületeket, melyeknél n értéke 0, kívánt esetben - az említett módon ná trium-bór-ciánhidriddel redukálhatjuk.

Az Ib és Ib-1 általános képletű szubsztituált piridc-benzodiazepineket, vagyis az R szubsztituensként afiri-Q csoportot [ahol Q jelentése N—R’ R² csoport] tartalmazó vegyületeket az A reakcióvázlaton*bemutatott módon a következőképpen állítjuk elő. Az la (vagy Ia-1) általános képletű vegyületekbe, melyek R szubsztituensként hidrogénatomot tartalmazó Iw általános képletű vegyületeknek felelnek meg, alkil-amino-csoportot vagy alkil-aminocsoporttá átalakítható csoportot, viszünk be. E Vegyületeket előbb nátrium-hidriddel reagáltatjuk, majd egy a halo-afiri-Q általános képletnek megfelelő reagenssel. Ez utóbbi képletben alk¹ jelentése a fenti, haló jelentése halogénatom és Q jelentése -M-( 1-4 szénatomos alkil)2, 1-piperidil-, 4-morfolino-, 1-ftalimido- vagy (2) általános képletű csoport vagy halogénatom. A vegyületeket egy oldószerben, például dimetil-formamidban szuszpendáljuk, és keverés közben hozzáadjuk nátrium-hidridnek ugyanazzal az oldószerrel készített szuszpenziójához. A halo-alk'-Q általános képletű reagenst (vagyis az alkil-amino-csoportot vagy az azzá átalakítható csoportot tartalmazó reagenst) szobahőmérsékleten adjuk a reakcióelegyhez, és a reakcióelegyet addig keverjük, míg a reakció teljesen végbemegy. A reakció végbemenetelét például vékonyréteg kromatográfiával Határozhatjuk meg. A reagálatlan nátrium-hidrid elbontására a reakcióelegyet vízbe öntjük, és a terméket egy oldószerrel, például metilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos ex trak tűmből egy vizes savval extraháljuk a terméket, és semlegesítéssel választjuk, ki. A terméket metilén-kloriddal újra extraháljuk, az extraktumot bepároljuk, majd a terméket egy savaddíciós só, így például fumarát, hidroklorid, oxalát vagy maleát alakjában csapjuk ki. A savaddíciós só kinyerése és tisztítása után a szabad bázist általában úgy kaphatjuk meg, hogy a sót egy vizes bázis és egy oldószer, - például metilén-klorid - között megosztjuk, és a metilén-kloridos fázist bepároljuk. A megfelelő dihidrodiazepineket nátrium-bór-ciánhidrines redukcióval állíthatjuk elő ebből a termékből. Más módon eljárhatunk úgy is, hogy Q szubsztituensként halogénatomot tartalmazó Ib általános képletű vegyületeket egy dialkil-aminnal reagáltatunk, amikor is ezek Q szubsztituensként -N-(rövidszénláncú alkil)₂-csoportot tartalmazó vegyületekké alakulnak át. Ez utóbbi átalakítást a B reakcióvázlaton szemléltetjük.

Az Ic általános képletű primer aminokat, vagyis az R¹ és R² szubsztituensként hidrogénatomot tartalmazó I„ általános képletű vegyületeket az -alk¹omega-(l-ftalimido)-származékokból állítjuk elő az A reakcióvázlaton bemutatott módon, e vegyületeket hidrazin-hidráttal reagáltatva a szakirodalomban (Org. Syn. Coll. Vol. III, 151-153) ismerte3

187 393 tett módon. A reakcióhoz általában 2-3 órás forralás elegendő, ezután a reakcióelegyhez vizes savat adunk és a reakcióelegyet megszűrjük. A primer -alk¹-aminokat egy oldószerből, például izopropanolból különítjük el, előnyösen hidroklorid vagy hidrokloríd-hidrát alakjában. A megfelelő dihidrodiazepineket úgy állítjuk elő, hogy ezeket a termékeket nátrium-bór-ciánhidrinnel redukáljuk.

Az le általános képletű -alk'-omega-monoalkilaminokat, vagyis az olyan I_w általános képletű vegyületeket, melyekben R¹ jelentése metilcsoport, R² jelentése pedig hidrogénatom, az A reakcióvázlaton bemutatott módon úgy állíthatjuk elő, hogy az Ic vagy Ic-1 általános képletű alk’-NH₂-származékokat ortohangyasav-trietil-észterrel reagáltatjuk. A reakcióelegyet addig melegítjük visszafolyató hűtő alatt, míg az Id általános képletű nietánimidészter képződése végbemegy. Ez utóbbi vegyületet azután nátrium-bórhidriddel reagáltatjuk. A reagálatlan bórhidridet vízzel elbontjuk, és a terméket egy oldószerrel, így például etil-acetáttal extraháljuk. A terméket oszlopkromatográfiásan és egy bázikus oldószerrel való megosztással tisztítjuk. A terméket előnyösen hidroklorid alakjában különítjük el. Ezt az átalakítást részleteiben is szemléltetjük a 27. példában. A megfelelő dihidrobenzodiazepinek előállítására ezeket a vegyületeket nátrium-bór-ciánhidrinnel redukálhatjuk.

A fenil-szubsztituált pirido[l,4]benzodiazepinek intermedieijei, az új [(amino-piridil)-amino]-fenilaril-metanonok előállítását az alábbi 1-6. reakcióban szemléltetjük.

1. reakció [2-[( 3-amino-2-piridil)-amino ]-fenil]-fenil-metanon

39,4 g (0,20 mól) 2-amino-berizofenon és 28,3 g (0,22 mól) 3-amino-2-klór-piridin keverékét nitrogén atmoszférában 1,5 órán át melegítjük 180 ’Con keverés közben. A reakcióelegyet kissé hűlni hagyjuk, azután lassan hozzáadunk 200 ml metilénkloridot. 3 órán át keveijük, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ekkor 40,1 g szilárd anyag válik ki, amelyet kiszűrünk, és metanol-izopropil-éter elegyből átkristályosítunk. 4,3 g terméket kapunk, amely feltételezhetően hidroklorid só. Olvadáspontja: 187-190 ’C. A kapott szilárd anyagot víz-metanol elegyben feloldjuk, az oldatot 3n nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk, és metilénkloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfáton megszárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot izopropil-éterből átkristályosítjuk ^ktív szenes derítéssel. 2,1 g terméket kapunk, amely 91-93 ’C-on olvad. Ezt a terméket elemzés előtt egy éjszakán-át szárítjuk szobahőmérsékleten 0,02 mm Hg nyomáson.

Elemi összetétele a C₁₈H₁₅N₃O képletre: számított: C 74,72%, H 5,23%, N 14,52%;

talált: C 74,94%, H 5,23%, N 14,69%.

2. reakció [2-f (3-amino-2-piridil)-amino ]-4-klór-fenil]~

-fenil-metanon

23,2 g (0,1 mól) 2-amino-4'-klór-benzofenont és

14,2 g (0,11 mól) 3-amino-2-klór-piridint keverés közben nitrogén atmoszférában 2,5 órán át melegítünk 180 ’C-on. A reakcióeiegy szobahőmérsékletre lehűlve megszilárdul, ezt spatulával felaprítjuk. A szilárd anyagot 100 ml metilén-kloridban szuszpendáljuk és kiszűijúk. A szűrőn maradt anyagot víz-metanol elegyben feloldjuk, az oldatot 3n nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk és metilén-kloriddal kétszer extraháljuk. A metilén-kloridos extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfáton megszárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kikristályosodó maradékot izopropil-éterrel elpépesítjük, és a szilárd anyagot, melynek súlya 16,7 g, szűréssel elkülönítjük. A termékből egy 3 g-os mintát izopropil-éterből átkristályosítunk. 1,6 g termé- két kapunk, amely 153-155 ’C-on olvad.

Elemi összetétele a C₁₈Hi₄C1N₃O képletre: számított: C 66,77%, H 4,36%, N 12,98%;

talált: C 67,06%, H 4,36%, N 13,17%.

3. reakció [2-f( 3-amino~2-piridil) -amino ] -fenil]-4-metil-fenil[metánon

20,0 g (0,095 mól) 2-amino-4'-metil-benzofenont és 13,95 g (0,104 mól) 96%-os 3-amino-2-klór-piridint két órán át melegítünk nitrogén atmoszférában, keverés közben 180 ’C-on. A reakcióeiegy lehűléskor üveges szilárd anyaggá dermed. Ezt öszszetörjük és metilén-kloriddal elpépesítjük, majd a kapott keveréket egy éjszakán át keverjük. A szilárd anyagot kiszűrjük és meleg metanolban feloldjuk. Az oldatot 3n nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk, 500 ml vízzel hígítjuk, és háromszor 250 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfáton megszárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Az állás közben kristályosodó maradékot benzolizooktán elegyből kétszer átkristályosítjuk. Ekkor

4,2 g terméket kapunk, amely 126-127,5 ’C-on olvad.

Elemi Összetétele a C₁₉H₁₇N₃O képletre: számított: C 75,23%, H 5,65%, N 13,85%;

talált: C 75,81%, H 5,69%, N 13,96%.

4. reakció [2-f ( 3-amino-2~piridil)-amino ]-5-klőr-fenil]-(2-klór-fenil[-metánon

20,0 g (0,156 mól) 3-amino· 2-klór-piridint és 37,3 g (0,14 mól) 2-amino-2',5-diklór-benzofenont

5,5 órán át melegítünk nitrogén atmoszférában, keverés közben 190 ’C-on. Vékonyréteg-kromatogrammon (5% metilalkohol-benzol eleggyel szilika gélen készítve) kimutatott reakció lényegében nem ment végbe. A reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük 190 ’C-on, majd kissé lehűtjük és óvatosan hozzáadunk 100 ml metilén-kloridot. A szuszpen-41 ziót 2 órán át keverjük. Az ekkor képződő fekete szilárd anyagot kiszűrjük. A szilárd anyagot 500 ml metilén-kloridban szuszpendáljuk, és 300 ml híg nátrium-hidroxid oldatot adunk a szuszpenzióhoz. Ekkor emulziót kapunk, amelyet leszűrünk. Szűrés után a két fázis elkülönül egymástól. A metilénkloridos fázist kétszer 250 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot benzolban feloldjuk és egy 300 g florisillel töltött oszlopon átszűrjük a kis R_f értékű anyag eltávolítása végett. Az összes frakciót egyesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott anyag vékonyrétegkromatogrammja két fő komponens jelenlétét mutatja, melyek közül a kisebb R._f értékű van túlsúlyban. A maradékot benzolban feloldjuk és egy benzolban 600 g florisillel töltött oszlopon kromatografáljuk. A nagyobb R_f értékű anyagot 1% acetont tartalmazó benzollal eluáljuk. Az így kapott oldatot bepároljuk, a maradékot benzollal elpépesítjük, és a terméket benzol-izooktán elegyből átkristályosítjuk. Ekkor 2,7 g terméket kapunk, amely 162-164 °C-on olvad.

Elemi összetétele a'C₁₈H₁₃Cl₂N₃O képletre: számított: C 60,35%, H 3,66%, N 11,73%;

talált: C 60,67%, H 3,67%, N 11,77%.

5. reakció [2-f ( 3-amino-2-piridil) -amino ] -fenil]-(3-klór-fenil) -metánon g (0,152 mól) 2-amino-3'-klór-benzofenont és 23,4 g (0,182 mól) 3-amino-2-klór-piridint keverés közben 2 órán át melegítünk 180 °C-on. A forró olvadékot 110 °C-ra hagyjuk lehűlni, azután erőteljes keverés közben hozzácsepegtetünk 100 ml forró toluolt. A reakcióelegyet keverés közben 30 °C-ig hagyjuk lehűlni, azután 50 ml metilén-kloridot adunk hozzá. Ezután még 0,5 óráig keverjük, és a szilárd anyagot kiszűrjük belőle. A szilárd anyagot metilén-kloridban szuszpendáljuk, a szuszpenziót 0,5 óráig keverjük, majd a metilén-kloridot szűréssel elválasztjuk. A terméket tartalmazó szilárd anyagot (25,4 g) részlegesen feloldjuk 150 ml forró metanolban. Az így kapott rendszert 50%-os vizes nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk. Ekkor jeges vizet adunk hozzá, majd az oldatot metilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos extraktumot vízzel mossuk és magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd szárazra bepároljuk. A maradékot izopropanolban feloldjuk és aktív szénnel forraljuk. Az oldatot leszűrjük és betöményítjük. Ekkor 16 g (33%) kristályos első terméket kapunk. A kristályos anyagot izopropanolból átkristályosítjuk, amikor is 119-120 °C-on olvadó téglavörös színű szilárd terméket kapunk.

Elemi összetétele:

számított.· C 66,77%, H 4,36%, hí 12,98%; talált: C 66,78%, H 4,42%, N 12,94%.

6. reakció [ 2-[ (3-amino-2~piridil)-amino] -fenil] -(4-fluor-fenil)-metanon g (0,163 mól) 2-amino-4'-fluor-benzofenont és 27 g (0,21 mól) 3-amino-2-klór-piridint keverés közben 2,5 órán át melegítünk 175—180 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyet 110 °C-ra hűtjűk le, azután hozzáadunk 100 ml forró toluolt. Ezután 50 °C-ra hűtjük le és 50 ml metilén-kloridot adunk hozzá. Az oldószeres fázist dekantáljuk, a visszamaradó fekete szilárd anyagot forró metanolban feloldjuk. A kapott oldat térfogatát felére csökkentjük, és a betöményített oldatot egy éjszakán át állni hagyjuk szobahőmérsékleten. A szilárd anyagot kiszűrjük és á szűrőn kétszer mossuk metilénkloriddal szuszpendálva. Ekkor 22,5 g nyers szilárd anyagot kapunk. Ezt metanolban feloldjuk, az oldatot 50%-os vizes nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk. Az oldatot metilén-kloriddal extraháljuk, az extraktumot megszárítjuk és betöményítjük. A kapott maradékot izopropanolból kétszer átkristályosítjuk, a második alkalommal aktív szénnel derítjük. 14 g (28%) narancsvörös színű szilárd termékei kapunk, amely 121,5-122,5 °C-on olvad. Elemi összetétele a C₁₈H₁₄N₃OF képletre: számított: C 70,35%, . H 4,59%, N 13,67%;

talált: C 70,23%, H 4,59%, N 13,64%.

Az előbbi reakciókkal előállított intermedier vegyületeket a most következő 1. táblázatban foglaljuk össze,

1. táblázat

Az intermedier vegyületek összefoglalása

Reakció	IIW általános képletű vegyületek
Ar	Y	Z
1	c6h5-	H	H
2	c6h-	H	4—	Cl
3	4—CH3—C6H4—	H	H
4	2—Cl—C6H4—	H	5	Cl
5	3—Cl—C6H4—	H	H
6	4—F—C6H4—	H	H

Az új fenil-szubsztituált pirido[l,4]benzodiazepin-vegyületek találmányszerinti eljárását az alábbi példákkal szemléltetjük az oltalmi kör korlátozása nélkül. A példákban bemutatott vegyületeket a 2. táblázatban foglaljuk össze.

1. példa

6-fenil-llH-pirido[2,3-b] [ 1,4}benzodia zepin

19,7 g (9,1 mól) 2-amino-benzofenon és 15,0 g (0,12 mól) 3-amino-2-klór-piridin keverékét nitrogén atmoszférában 190 °C-on melegítjük 1,75 órán át. Ezután a keveréket szobahőmérsékletre hűtjük le, és 3n vizes nátrium-hidroxid és metilén-klorid között megosztjuk. A metilén-kloridos extrák Ólmokat egyesítjük, vízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A 32,7 g bepáriási maradékot benzolban feloldjuk, és benzolban florisillel töltőit oszlopon .187 393 kromatográfáljuk. Az eluáláshoz benzolt és 1-2% acetont tartalmazó benzolt használunk. Az eluátum bepárlása után kapott szilárd anyagot benzolból kristályosítjuk. 7,3 g terméket kapunk, amely 106-108 ’C-on olvad.

Elemi összetétele a C₁₈H₁₃N₃ képletre: számított: C 79,68% H 4,83% NI5,49%;

talált: C 79,70%, H 4,81%, N15,42%.

2. példa

8-klór~6-fenil-l lH~pirido[ 2,3-b ][ 1,4 ] benzodiazepin

15,0 g (0,0647 mól) 2-amino-5-klór-benzofenon és 9,1 g (0,068 mól) 3-amino-2-klór-piridin keverékét olajfürdőn 200 ’C-on melegítjük nitrogén atmoszférában 0,75 órán át. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük és metilén-kloridot adunk hozzá. Egy órán át keverjük, majd egy éjszakán át állni hagyjuk,

8,7 g barna szilárd anyag válik ki, melyet szűréssel elválasztunk. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot egyesítjük az előbbi barna szilárd anyaggal, és vizes nátriumhidroxid-oldat és metilén-klorid között megosztjuk. A nyers terméket az 1. példa szerinti módon különítjük el, azzal az eltéréssel, hogy a kristályosításhoz oldószerként etanolt használunk, a terméket etanolból átkristályositjuk és egy éjszakán át szárítjuk 82 ’C hőmérsékleten 0,1 mm Hg nyomáson. 3,0 g terméket kapunk, amely 156,5—158,5 ’C-on olvad.

Elemi összetétele a C_I8H_I2C1N₃ képletre: számított: ' C 70,71%, * H 3,96%, N 13,74%;

talált: C 70,24%, H 4,01%, N 13,76%.

3. példa

9-klór-6-fenil-l lH-pirido[ 2,3-b ][ 1,4 Jbenzodiazepin

6,6 g (0,02 mól) [2-[(3-amino-2-piridil)-amino]-4klór-fenil]-(fenil)-metanont (a 2. reakcióban előállított intermediert) 200 ml toluolban szuszpendálunk, és a szuszpenziót visszafolyató hütő alatt forraljuk egy éjszakán át nitrogén atmoszférában. A reakcióelegyet forrón szűrjük, majd a szűrletet ismét forrásig melegítjük. A reakcióelegy szobahőmérsékletre való lehűtésekor kivált csapadékot kiszűrjük és benzolból átkristályositjuk, majd 4 órán át szárítjuk 97-98 ’C-on, 0,1 mm Hg nyomáson, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten és 0,1 mm Hg nyomáson. 3,7 g terméket kapunk, amely 250,5-252 °C-on olvad. Az elemanalizisben. nagy széntartalmat mutató terméket 139 ’C-on 8 órán át szárítjuk tovább xilolos szárító pisztollyal. Az így kapott termék elemanalizise még mindig nagy széntartalmat mutat, a proton NMR spektrum és a tömegspektrum azonban megfelel a feltételezett szerkezetnek.

Elemi összetétele a C|₆H₁₂C1N₃ képletre: számított: C 70,71%, H 3,96%, N 13,74%;

talált: C 71,46%, H 4,06%, N 13,46%.

4. példa

8-klór-6- ( 2-klór-fenil) -5,6-dihidro-llH-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin

A 4. reakcióban említett florisillal töltött oszlopon tovább folytatjuk az eluálást, éspedig 10-15% acetont tartalmazó benzollal, illetve 5-25% metanolt tartalmazó benzollal. Ekkor két frakciót kapunk, amelyek a cím szerinti vegyületet tartalmazzák. Az egyik 6,4 g, a másik 5,7 g. A második frakció szennyezett. A 6,4 g-os frakciót benzolizooktán elegyböl átkristályositjuk: Ekkor 3,7 g terméket kapunk, amely 203-206 ’C-on olvad bomlás közben. A kémiai ionizációs tömegspektroszkópiás elemzés, ’H és ¹³C NMR alapján a termék 8-klór-6-(2-klór-fenil)-5,6-dihidro-11 H-pirido[2,3-b][ 1,4]benzodiazepin.

5. példa

- 6- (4-klór-fenil)-11 H-piridof 2,3-b] +1,4Jbenzodiazepin

23,2 g (0,10 mól) 2-amino-4'-klór-benzofenon és

14,7 g (0,11 mól) 96%-os 3-amino-2-klór-piridin keverékéi 1,5 órán át melegítjük 180 ’C hőmérsékleten nitrogén atmoszférában. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük és metilén-kloridot adunk hozzá, majd 30 percig keverjük. A szilárd anyagot kiszűrjük és etanollaí elpépesítjük. Az oldhatatlan anyagot szűréssel elkülönítjük és benzol-izooktán elegyböl átkristályositjuk. 2,7 g terméket kapunk, amely 203-204,5 ’C-on olvad. A terméket egy éjszakán át szárítjuk 97-98 ’C hőmérsékleten 0,1 mm Hg nyomáson.

Elemi összetétele a C_I8H,₂C1N₃ képletre: számított: C 70,71%, H 3,96%, N 13,74%;

talált: C 70,76%, H 3,92%, N 13,95%.

6. példa

6-14-metil-fenilj-l 1 H-piridof 2,3-b ][1,4] benzodiazepin

3,6g (0,012 mól) [2-[(3-amino-2-piridil)-amino]fenil]-(4-metil-feníl) metánon 100 ml vízmentes toluollal készített oldatához katalitikus mennyiségű p-toluol-szulfonsavat adunk, és a reakcióelegyet egy éjszakán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt, miközben a vizet Dean-Stark csapdával elkülönítjük. A reakcióelegyet forrón szűrjük. A szürletet szobahőmérsékletre lehűtjük, és a kivált terméket kiszűrjük. Az oldószer elpárologtatása után a szilárd termék súlya 2,5 g. A termék 203,5 205 ’C-on olvad bomlás közben.

Elemi összetétele a C₁₅>H₁₅N₃ képletre: számított: C 79,98%, H 5,30%, N 14,73%;

talált: C 79,95%, H 5,27%, N 14,76%.

7. példa

6-( 4-metoxi~fenil)-llH-pirido[2,3-b ][ 1,4 Jbenzo-diazepin

20,0 g (0,088 mól) 2-amino-4'-metoxi-benzofenont és 13,0 g (0,097 mól) 3-amino-2-klór-piridint (96%-os) két órán át melegítünk keverés közben

187 393 terméket az analízis előtt 5 órán át szárítjuk

97-98 °C-on, 0,02 mm Hg nyomáson, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten és 0,02 mm Hg nyomáson,

Elemi összetétele a C_2JH_2JC1N₄O₄ képletre: számított: C 62,43%, Η 5,24%, N 11,65%;

talált: C 62,52%, Η 5,23%, N 11,76%.

180 °C-on nitrogén atmoszférában. Ezután a reakcióelegyet mintegy 70 °C-ra hűtjük le, és lassan hozzáadunk 100 ml metilén-kloridot. Ezután szobahőmérsékletre hűtjük le, további 50 ml metilénkloridot adunk hozzá, és egy éjszakán át keverjük. A szuszpendált szilárd anyagot kiszűrjük, levegőn megszárítjuk, metanolban feloldjuk és az oldatot 3n nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk. Az ekkor kapott szuszpenziót 500 ml vízzel felhígítjuk, és háromszor 250 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos extraktumokat egyesítjük és magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A tömegspektrumanalízis (El és Cl) azt mutatja, hogy a bepárlási maradék [2-[(3-amino-2-piridil)-amino]-fenil]-(4-metoxifenil)-metanon és a cím szerinti vegyület keveréke. Ezt a keveréket feloldjuk 250 ml toluoiban, hozzáadjuk p-toluol-szulfonsav katalitikus mennyiségét, és az oldatot egy éjszakán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt nitrogén atmoszférában, miközben a vizet Dean-Stark csapdával elkülönítjük. A reakcióelegyet forrón szűrjük. A szűrletet ezután szobahőmérsékletre hűtjük le és a kivált csapadékot kiszűrjük, majd benzolból átkristályositjuk. 1,8 g terméket kapunk, amely 198,5-200,5 °C-on olvad bomlás közben.

Elemi összetétele a C₁₉H₁₅N₃O képletre: számított: C 75,73%, H 5,02%, N 13,94%;

talált: C 75,65%, H 4,98%, N 14,03%.

8. példa l-[8-klór-6-fenil-l lH-pirido[2,3-b] [ 1,4 jbenzodia-zepin-1 l-il]-3-(dimetil-amino)-propán oxalát [1:1]

Ásványolajban szuszpendált 1,05 g (0,044 mól) nátrium-hídridet 50 ml vízmentes dimetil-formamidban szuszpendálunk, majd nitrogén atmoszférában keverés közben kis részletekben hozzáadunk 6,1 g (0,02 mól) 8-klór-6-fenil-llH-pirido[2,3bj[l,4]benzodiazepint. A reakcióelegyet 1,5 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Ezalatt a hidrogénfejlődés megszűnik. A reakcióelegyhez kis részletekben hozzáadunk 3,5 g (0,022 mól) 3-dimetilamino-propil-klorid hidrokloridot. A reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten, azután 1600 ml vízbe öntjük, majd háromszor 250 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített metilén-kloridos extraktumokat kétszer 250 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A bepárlási maradékot benzolban feloldjuk, és 300 g fíorisillel benzolban töltött oszlopon kromatografáljuk. Eluáló szerként aceton-benzol elegyet használunk. A benzolos eluálással 1,6 g kiindulási vegyületet, az aceton-benzol eleggyel való eluálással pedig 3,6 g terméket, nevezetesen a cím szerinti vegyületnek megfelelő szabad bázist kapunk az oldószer elpárologtatása után. Ez utóbbi nyers termék 2,5 g-ját feloldjuk forró izopropanolban, és 0,8. g (0,0064 mól) oxálsav dihidráttal reagáltatjuk. A reakcióelegyből hűtésre kicsapódó oxalátsót szűréssel elkülönítjük és etanolból átkristályositjuk. 2,2 g terméket kapunk, amely 206-208 °C-on olvad. Ezt a

9. példa l-[ 6-fenil-l lH-pirido[2,3-b ][ 1,4 Jbenzodiazepin-lI~il]-3-(dimetil-amino)-propán~fumarát [1:1]

Ásványolajban szuszpendált 1,68 g (0,070 mól) nátrium-hidridhez hozzáadunk 25 ml vízmentes dimetil-formamidot, és a kapott szuszpenzióhoz nitrogén atmoszférában keverés közben részletekben hozzáadjuk 8,0 g (0,029 mól) 6-fenil-llH-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin 20 njl vízmentes dirtietil-formamiddal készített szuszpenzióját. A reakcióelegyet az adagolás befejezése után 30 percig keverjük, majd 15 percig 65 °C hőmérsékleten melegítjük, azután szobahőmérsékletre hűtjük vissza. Hozzáadunk 5,6 g (0,035 mól) 3-dimetil-aminopropil-klorid hidrokloridot, majd egy éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten. Ekkor a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint a reakció csaknem teljesen befejeződik. A reakcióelegyet 1500 ml vízbe öntjük és 250 ml metilén-kloriddal extraháljuk A metilén-kloridos extraktumot háromszor 250 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot metilén-kloridban feloldjuk és előbb 100 ml, majd L50 ml 3n sósavval extraháljuk. A nem reagált 6-fenil-l lH-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin kiválik a vizes savas oldatból. Á kiindulási vegyületet úgy különítjük el, hogy a folyadékot óvatosan dekantáljuk a szilárd fázisról. A vizes oldatot 3n nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk és háromszor 100 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített metilén-kloridos extraktumot magnézium-szulfáton megszáritjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. 7,7 g maradékot kapunk, amely a cím szerinti vegyületnek megfelelő szabad bázis. Ennek 6,6 g-ját feloldjuk forró izopropanolban és 2,15 g fumársavvai reagáltatjuk. A reakcióelegyet addig melegítjük, míg az oldódás teljesen végbemegy. A reakcióelegyet 48 órán át állni hagyjuk, és a kicsapódott sót kiszűrjük. A terméket izopropanol-izopropiléter-elegyből átkristályositjuk. 5,9 g terméket kapunk, amely 171-173 °C-on olvad. Analízis előtt ezt a terméket 4 órán át szárítjuk 90 °C-on és 0,1 mm Hg nyomáson, majd szobahőmérsékleten egy éjszakán át 0,1 mm HG nyomáson. Elemi összetétele a C₂₇H₂₈N₄O₄ képletre: számított: C 68,63%, H 5,97%, N 11,86%;

talált: C 68,37%, H 6,05%, N 11,73%.

10. példa

1-[6-fenil-l lH-pirido[2,3~b] [ 1,4 jbenzodiazepin-ll-il]-2~(dimetil-amino)-etán-fumarát [1:1]

Ásványolajban szuszpendált 1,48 g (0,062 mól) nátrium-hidrid 35 ml vízmentes dimetil-formamid7

187 393 dal készített szuszpenziójához nitrogén atmoszférában, keverés közben hozzáadunk kis részletekben 7,0 g (0,026 mól) 6-fenil-l lH-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepint. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük le, és kis részletekben hozzáadunk 4,46 g (0,031 mól) 2-dimetil-amino-etil-klorid hidrokloridot. A reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük, majd 1500 ml vízbe öntjük és, 250 ml metilénkloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos extraktumot háromszor 500 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfáton megszárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. 8,6 g olajszerű terméket kapunk, amely a cím szerinti vegyületnek megfelelő szabad bázis. Ennek 6,9 g-ját ekvivalens moláris mennyiségű fumársawal reagáltatjuk izopropanolban. A reakcióelegyhez izopropil-étert adunk, mire olajos szilárd anyag válik ki. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradék állás közben kristályosodik. A kristályos anyagot acetonnal elpépesítjük, és aceton-izopropíl-éter-elegyből átkristályosítjuk. 4,3 g fumarátot kapunk, amely 175-177,5 ’C-on olvad.

Elemi összetétele a C₂₆H₂₆N₄O₄ képletre: számított: C 68,11%, H 5,72%, N 12,22%;

talált: C 67,88%, H 5,72%, N 12,17%.

11. példa

1l-[3~ ( 4-morfolinil) -propilJ-6-fenil-11H-pirido[2,3-b][l ,4]benzodiazepin fumarát [1:1]

Ásványolajban szuszpendált 1,10 g (0,046 mól) nátrium-hidrid 25 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített .szuszpenziójához nitrogén atmoszférában keverés közben részletekben hozzáadunk 5,0 g (0,0184 mól) 6-fenil-l lH-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepint. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 15 percig keverjük, majd 10 percig melegítjük 65-70’C-on, azután szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni. Ekkor részletekben hozzáadunk 4,1 g (0,02 mól) 4-(3-klór-propil)-morfolin hidrokloridot. A reakcióelegyet 16 órán át keverjük szobahőmérsékleten, azután 800 ml vízbe öntjük, majd kétszer 200 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített metilén-kloridos extraktumot 150 ml, majd 75 ml 3n sósavval extraháljuk, és az egyesített vizes extraktumot 3n nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk. Ekkor szuszpenziót kapunk, amelyet kétszer 150 ml metilén-kloriddal extrahálunk. Az extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfáton megszárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Maradékként a cím szerinti vegyületnek megfelelő szabad bázist kapjuk. Ezt ekvivalens moláris mennyiségű fumársawal reagáltatjuk meleg izopropanolban. A reakcióelegyhez izopropil-étert adunk. A fumarátsót kiszűrjük és etanol-etil-acetát elegyből átkristályosítjuk. 5,6 g terméket kapunk, amely 154-157,°C-on olvad. A terméket analízis előtt 4 órán át szárítjuk 97-98 °C-on, 0,1 mm Hg nyomáson és egy éjszakán át szobahőmérsékleten és 0,1 mm Hg nyomáson.

Elemi összetétele a C₂₉H₃₀N₄O₅ képletre: számított: C 67,69%, H 10,88%, N 5,88%;

talált: C 67,52%, H 10,90%, N 5,84%.

12. példa l-[ 6-fenil-l lH-pirido[ 2,3-b ][ 1,4 Jbenzodiazepin-ll-il]-3-(dietil-amino)-oxalát [1:1]

Ásványolajban szuszpendált 1,10 g (0,0461 mól) nátrium-hidrid 25 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához nitrogén atmoszférában, keverés közben részletekben hozzáadunk 5,0 g (0,0184 mól) 6-fenil-l lH-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepint. A reakcióelegyet 0,5 órán át keverjük szobahőmérsékleten, azután 65-70 °C-on melegítjük, majd lassan lehűtjük szobahőmérsékletre. Részletekben hozzáadunk 3,77 g (0,020 mól) 3-dietilamino-propil-klorid hidrokloridot, és 16 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyet 750 ml vízbe öntjük és háromszor 150 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos extraktumot egyesítjük, és előbb 150 ml, majd 75 ml 3n sósavval extraháljuk. Az egyesített vizes extraktumot 3n nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk, majd háromszor 100 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített metilén-kloridos extraktumot magnézium-szulfáton megszárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. 7,5 g terméket kapunk, amely a cím szerinti vegyületnek megfelelő szabad bázis. Ennek 5,6 g-ját ekvivalens moláris mennyiségű oxálsav dihidráttal reagáltatjuk forró izopropanolban. Az oxalátsót szűréssel elkülönítjük. 5,5 g terméket kapunk, amely 196-199 °C-on olvad. A terméket analízis előtt egy órán át szárítjuk .97-98 ’C-on, 0,1 mm Hg nyomáson.

Elemi összetétele a C₂₇H₃₀N₄O₄ képletre: számított: C 68,34%, H 6,37%, N 11,81%;

talált: C 68,31%, H 6,43%, N 11,86%.

13. példa

-[ 9-klór-6-fenil- 11H -pír idő [2,3-b][ 1,4 [benzodiazepin-ll-il]-3-(dimetil-amino)~propán fumarát [1: 1]

Ásványolajban szuszpendált 0,98 g (0,041 mól) nátrium-hidrid 25 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához nitrogén atmoszférában, keverés közben 45 perc alatt részletekben hozzáadunk 5,0 g (0,016 mól) 9-klór-6-fenilllH-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepint. A reakcióelegyet egy órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd 70 ’C-ra melegítjük fel, azután lassan visszahűtjük szobahőmérsékletre. Ekkor 30 perc alatt hozzáadunk 2,84 g (0,018 mól) 3-dimetil-aminopropil-klorid-hidrokloridot, és a reakcióelegyet 17 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Ezután 750 ml vízbe öntjük és előbb 150 ml, majd kétszer 100 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített metilémkloridos extraktumokat kétszer 100 ml vízzel mossuk, majd 100 ml, azután 75 ml 3n sósawal extraháljuk. A sósavas extraktumokat egyesítjük és a belőlük kivált csapadékot kiszűrjük. Á szűrletet 3n nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk, és háromszor 100 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített metilén-kloridos extraktumot magnéziumszulfáton megszárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot metilén-kloridban feloldjuk és üvegszűrőn, 50-60 g florisil szűrőágyon át

187 393 megszűrjük. A szűrőágyat előbb 1%, majd 2%, azután 3%, végül 5% metanolt tartalmazó metilénkloriddal mossuk. A szűrleteket egyesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. Ekkor a cím szerinti vegyületnek megfelelő szabad bázist kapjuk. Ezt ekvivalens moláris mennyiségű fumársawal reagáltatjuk forró izopropanolban. 3,3 g fumarátot kapunk, amely 199-202 °C-on olvad.

Elemi összetétele a C₂₇H₂₇N₄O₄C1 képletre: számított: C 63,96%, H 5,37%, N 11,05%;

talált: C 63,63%, H 5,36%, N 11,00%.

14. példa

6-fenil-ll-[3-( l-piridil)~própil]-llH~pirido[ 2,3-b] [ 1,4]benzodiazepin fumarát [1:1]

Ásványolajban szuszpendált 1,10 g (0,0461 mól) nátrium-hidrid 25 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához nitrogén atmoszférában keverés közben részletekben hozzáadunk 5,0 g (0,018 mól) 6-fenil-llH-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepint. A reakcióelegyet 30 percig keveijük, majd 70 ’C-ra melegítjük fel, azután ismét lehűtjük szobahőmérsékletre. Ezután részletekben hozzáadunk

4,14 g (0,0203 mól) (N-(3-klór-propil)-piperidin hidrokioridot, és a reakcióelegyet 16 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Ezután 750 ml vízbe öntjük, és 150 ml metilén-kloriddal 15 percig keveijük. A vizes fázist ezután még kétszer 100 ml metilénkloriddal extraháljuk. Az egyesített metilén-klöridos extraktumot 150 ml, majd 75 ml 3n sósavval extr.aháljuk. Az egyesített savas extraktumot 3n nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk és háromszor 100 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A metilénkloridos extraktumokat egyesítjük, magnéziumszulfáton megszárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot kis mennyiségű metilénkloridban feloldjuk, és az oldatot üvegszűrőn, 100 g florisil szűrőágyon át megszűrjük. A szűrőágyat előbb 1%, majd 2%, azután 3%, végül 5% metanolt tartalmazó metilén-kloriddal mossuk. A szűrleteket egyesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot 1,3 g fumársawal reagáltatjuk forró izopropanolban. A reakcióelegyhez izopropilétert adunk. Amorf csapadék képződik. Az egész reakcióelegyét bepároljuk szárazra, és a kapott maradékot 200 ml etanolban feloldjuk. Az oldatot forrásig felmelegítjük, megszüljük, és a szűrlethez izopropil-étert adunk. Az egy éjszaka alatt kivált kristályokat kiszűijük. 4,1 g fumarátsót kapunk, amely 153-156 ’C-on olvad. Elemzés előtt a terméket 4 órán át szárítjuk 97-98 ’C hőmérsékleten és 0,1 mm Hg nyomáson.

Elemi összetétele a C₃₀H₃₂N₄O₄ képletre: számított: C 70,29%, H 6,29%, N 10,93%;

talált: C 70,38%, H 6,32%, N 10,92%.

15. példa l-[6-(4-klór-fenil)-llH-pirido[ 2,3-b ][1,4 Jbenzodiazepin-II-il]-3- (dimetil-amino/-propán fumarát fl:l]

Ásványolajban szuszpendált 1,57 g (0,065 mól) nátrium-hidrid 25 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához nitrogén atmoszférában, keverés közben hozzáadunk 8,0 g (0,026 mól) 6-(4-klór-fenil)-l lH-pirido[2,3-b][l,4]benzodiaze-. pint. A reakcióelegyet egy órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd 15 percig melegítjük 80 ’C-on, azután újra lehűtjük szobahőmérsékletre. Ekkor részletekben hozzáadunk 4,55 g (0,029 mól) 3-dimetil-amino-propil-klorid hidrokioridot, és a reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyet 750 ml vízbe öntjük, 150 ml metilén-kloridot adunk hozzá és 30 percig keverjük. A vizes fázist ezután még háromszor 100 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített 'metilén-kloridos extraktumot magnéziumszulfáton megszárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Ekkor a cím szerinti vegyületnek megfelelő szabad bázist kapjuk. Ezt ekvivalens moláris mennyiségű fumársawal reagáltatjuk forró izopropanolban. A reakeióelegy lehűtésére a fumarátsó kicsapódik. 3,6 g terméket kapunk, amely

200,5-202,5 ’C-on olvad. A terméket analízis előtt levegőn tovább szárítjuk.

Elemi összetétele a C₂₇H₂₇C1N₄O₄ képletre: számított: C 63,96%, H 5,37%, N 11,05%;

talált: C 64,18%, H 5,33%, N 11,07%.

16. példa l-[ 8~klór~6-fenil-l lH~pirido[2,3-b ][ 1,4 Jbenzodia-zepin-ll-il]-3-(dimetil-amino)-etán oxalát [1:1]

Ásványolajban szuszpendált 1,05 g (0,044 mól) nátrium-hidrid 5. ml vízmentes dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához keverés közben részletekben hozzáadunk‘6,1 g/0,02 mól) 8-klór-6fenil-llH-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepint. A reakcióelegyet 1,5 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Ezalatt a hidrogén-fejlődés megszűnik. A reakcióelegyet 5 ’C-ra nűtjük le és részletekben hozzáadunk 3,2 g (0,022 mól) 2-dimetil-amino-etil-klorid hidrokioridot, majd a reakcióelegyet mintegy 60 órán át keveijük szobahőmérsékleten. Ezután 1600 ml vízbe öntjük és 3-szor 500 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített extraktumot kétszer 500 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A szilikagélen 20% metanolt tartalmazó benzollal készített vékonyréteg-kromatogramm szerint a termék a cím szerinti vegyületnek megfelelő szabad bázis mellett kiindulási anyagot is tartalmaz. A bepárlási maradékot benzolban feloldjuk és egy benzolban 200 g florisillel töltött oszlopon kromatografáljuk. A kiindulási vegyületet benzollal eluáljuk az oszlopról, így 1,3 g 8-klór-6-feniI-llH-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepint kapunk. A cím szerinti vegyületnek megfelelő szabad bázist aceton-benzol-eleggyel eluáljuk. A szabad bázist ekvivalens moláris mennyiségű oxálsav-dihidráttal reagáltatjuk forró izopropanolban. A kapott terméket izopropanolból átkristályosítjuk. 1,6 g terméket kapunk, amely

228,5-232 ’C-on olvad. Az analízis előtt a terméket 6 órán át szárítjuk 82 ’C hőmérsékleten és 0,1 mm Hg nyomáson, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten.

187 393

Elemi összetétele a C₂₄H₂₃C1N₄O₄ képletre: számított: C 61,74%, H 4,96%, N 12,00%;

talált: C 61,62%, H 4,95%, N 11,98%.

Elemi összetétele a C₂₈H₃₀N₄O₄ képletre: számított: C 69,12%, H 6,22%, N 11,52%;

talált: C 68,86%, H 6,32%, N 11,36%.

17. példa

8-klór-ll-metil-6-fenil-llH-pirido[2,3-b][l,4]benzodiaz'epin

Ásványolajban szuszpendált 0,25 g (0,01 mól) nátrium-hidrid 15 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához keverés közben részletekben hozzáadunk 3,05 g (0,01 mól) 8-klór-6fenil-1 lH-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepint. A reakcióelegyet 1 órán át melegítjük 60 °C hőmérsékleten, majd 0,5 óra alatt hozzácsepegtetjük 1,42 g (0,01 mól) metil-jodid 10 ml vízmentes dimetilformamiddal készített oldatát. Ezután a reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten, majd 400 ml vízbe öntjük és 2 órán át keverjük. Az ekkor kivált szilárd anyagot izopropil-alkoholból kétszer átkristályositjuk, amikor is 2,0 g terméket kapunk. Olvadáspontja: 153-156 °C. Analízis előtt a terméket egy órán át szárítjuk 82 °C hőmérsékleten és 0,1 mm Hg nyomáson.

Elemi összetétele a C₁₉H₁₄C1N₃ képletre: számított: C 71,36%, H 4,41%, N 13,14%;

talált: C 71,64%, H 4,43%, N 13,32%.

18. példa l-]6-( 4-metil-fenil)-IlH-pirido[2,3-b ][ 1,4 Jben-zodiazepin- 11-il] -3-N.N- (dimetil-amino) -propán fumarát [1:1]

0,51 g (0,022 mól) nátrium-hidrid 25 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához nitrogén atmoszférában, keverés közben 45 perc alatt részletekben hozzáadunk 4,2 g (0,0147 mól)

6-(4-metil-fenil)-llH-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepint. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd 1 órán át melegítjük 75-80 ’Con, azután visszahűtjük szobahőmérsékletre és hozzácsepegtetjük 0,0184 mól 3-dimetil-aminopropil-klorid 10 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatát. A reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten, majd 1000 ml vízbe öntjük és a szuszpenziót háromszor 150 ml metilénkloriddal extraháljuk. Az egyesített metilén-kloridos extraktumot kétszer 150 ml 3n sósavval extraháljuk. A savas oldatból kivált csapadékot szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet 3n nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk és háromszor 100 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített metilén-kloridos extraklumokat magnézium-szulfáton megszárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Ekkor olajszerű terméket kapunk, amely a cím szerinti vegyületnek megfelelő szabad bázis. Ezt forró izopropanolban feloldjuk és ekvivalens moláris mennyiségű fumársavval reagáltatjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, amikor is a fumarátsó kikristályosodik. Ezt izopropanol-izopropil-éter-elegyből kétszer átkristályositjuk 1,7 g terméket kapunk, amely 187 189 ’C-on olvad bomlás közben.

19. példa l-[ 6-(4-metoxi-fenil)-l lH-pirido[2,3-b] [ 1,4 ]ben-zodiazepin- 11-il]-3-( dimetil-amino)-propán fumarát [1:1]

0,45 g (0,0187 mól) nátrium-hidrid 25 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához nitrogén atmoszférában, keverés közben 30 perc alatt hozzáadunk 4,5 g (0,015' mól) 6-(4-metoxifenil)-llH-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepint. A reakcióelegyet 30 percig keverjük szobahőmérsékletén, majd egy órán át melegítjük 80-90 ’C-on, azután visszahűtjük szobahőmérsékletre, és hozzácsepegtetjük 0,019 mól 3-dimetil-amino-propilklorid 5 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatát. A reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten, majd 800 ml vízbe öntjük. A szuszpenziót kétszer 150 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített extraktumot 500 ml vízzel mossuk, majd kétszer 100 ml 3 n sósavval extraháljuk. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük az egyesített savas extraktumokból. A szűrletet 3n nátriumhidroxiddal meglúgosítjuk és háromszor 100 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített metilén-kloridos extraktumot magnézium-szulfáton megszárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A részben kristályosodó olajos maradékot metilénkloriddal elpépesítjük és szűrjük. Ekkor 0,32 g maradékot kapunk. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékként kapott olajat forró benzollal elpépesítjük és szűrjük. így 0,8 g maradékot kapunk. A benzolos szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, és a kapott olajszerű maradékot 1,02 g fumársawal reagáltatjuk forró izopropanolban. Lehűtésre a reakeióelegyből olaj válik ki. A fölötte elhelyezkedő folyadékot dekantálással elválasztjuk, az olajat pedig kristálycsírával beoltjuk. A részleges kristályosodás után kapott keveréket szűrjük. Ekkor 2,5 g szilárd anyagot kapunk, amely 157-160 °C-on olvad. Izopropanol-izopropil-éterrel való átkristályosítást megkísérelve ismét olajszerű és szilárd anyag keverékét kapjuk. A keverékhez izopropil-alkoholt adunk, felmelegítjük, feloldjuk, szűrjük, majd kristálycsírával beoltjuk és lehűtjük. Az ekkor kivált fumarátsót kiszűrjük. 2,0 g terméket kapunk, amely 159-161 °C-on olvad. Elemi összetétele a C_2gH₃₀N₄O₅ képletre: számított: C 66,92%, H 6,02%, N 11,15%;

talált: C 66,90%, H 6,08%, N 11,08%.

20. példa

6-(3-klór-fenil)-l lH-pirido[2,3-b] [ 1,4]benzodia-zepin g (0,0433 mól) [2-[(3-amino-2-piridil)-amino]fenil]-(3-klór-fenil)-metanon és 0,3 g p-toluolszulfonsav 500 ml toluolial készített oldatát egy éjszakán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt, miközben a vizet Dean-Stark csapdával elkülönítjük. Mielőtt

-10187 393 a melegítést befejeznénk, mintegy 250 ml toluolt kidesztillálunk, és a forró oldatot szűrjük. Ezután 30-60 °C forráspontú petrolétert adunk a reakcióelegyhez, mindaddig, míg az megzavarosodik. Ekkor az oldatot hűtőszekrényben egy éjszakára félretesszük, majd a kivált szilárd anyagot kiszűrjük belőle. 10 g (76%) arany színű kristályos terméket kapunk, levegőn való szárítás után. A termék egy részét izopropanol-izopropil-éter-elegyből átkristályosítjuk. Olvadáspontja: 160-160,5 °C.

Elemi összetétele a C₁₈Hi₂N₃C1 képletre: számított: C 70,71%, H 3,96%, N 13,74%;

talált: C 70,47%, H 3,98%, N 13,62%.

21. példa

1-(6-(3-klór-jenil)-l 1 H-pirido [2,3-b ] [1,4 (benzo-diazepin-ll-il]-3-(dimetil-amino)-propán fumarát [1:1]

Ásványolajban szuszpendált 3,4 g (0,07 mól) nátrium-hidrid 250 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához nitrogén atmoszférában, keverés közben részletekben hozzáadunk 8,5 g (0,028 mól) 6-(3-klór-fenil)-llH-pirido[2,3b][l,4]benzodiazepint. A reakcióelegyet 30 percig keverjük szobahőmérsékleten, majd 3 órán át melegítjük 80 °C-on, azután visszahűtjük szobahőmérsékletre. Ekkor 20 perc alatt hozzácsepegtetjük 4,9 g (0,031 mól) 3-dimetil-amino-propil-klorid hidroklorid 30 ml dimetil-formamiddal készített oldatát. A reakcióelegyet egy éjszakán át kevetjük szobahőmérsékleten nitrogén atmoszférában. Ezután a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint a reakcióelegy még tartalmaz kiindulási vegyületet. Ekkor még 1,4 g (0,03 mól) nátrium-hidridet adunk hozzá, majd 15 perc múlva hozzáadunk 4,7 g (0,03 mól) 3-dimetil-amino-propil-klorid hidrokloridot, és a keverést még 4,5 órán át folytatjuk. A reakcióelegyhez 20 ml vizet csöpögtetünk, majd szűrjük és forgó bepárlón bepároljuk. A kapott maradékot dietil-éter és híg nátrium-hidroxid oldat között megosztjuk. Az éteres fázist háromszor mossuk vízzel, majd híg vizes sósavval extraháljuk. A vizes fázist szemcsés nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos fázist megszárítjuk és bepároljuk. 7,5 g terméket kapunk. A kapott szabad bázist fumársavval reagáltatjuk, és a fumarátsót etil-acetátetanol-elegyből átkristályosítjuk. Az így kapott termék olvadáspontja: 167,5-168,5 ’C.

Elemi összetétele a C₂₃H₂₃N₄C1 képletre: számított: C 63,96%, H 5,47%, N 11,05%;

talált: C 63,95%, H 5,39%, N 11,00%.

22. példa

6-( 4-fluor-fenil) -1 lH-pirido[ 2,3-b][l,4 Jbenzodia-zepin

11,5 g (0,037 mól [2-[(3-amino-2-piridil)-amino]fenil]-(4-fluor-fenil)metanon és 0,6 g p-toluolszulfonsav keverékét toluolban 24 óráig forraljuk viszszafolyató hűtő alatt, miközben a vizet Dean-Stark csapdával elkülönítjük. Mielőtt a melegítést befejeznénk, 300 ml toluolt kidesztillálunk, és az oldatot forrón szűrjük. Ezután 30-60 ’C forráspontú petrolétert adunk a reakcióelegyhez, míg az megzavaposodik. Ekkor a reakcióelegyet 0 ’C-ra hűtjük le és egy éjszakán át állni hagyjuk ezen a hőmérsékleten. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük. 10,7 g kristályos anyagot kapunk, melynek egy részét izopropanolból átkristályosítjuk és egy éjszakán át szárítjuk vákuumban 65 ’C hőmérsékleten. Az így kapott termék 203-205 ’C-on olvad.

Elemi összetétele a C₁₈Hi₂N₃F képletre: számított: C 74,73%, H 4,18%, N 14,52%;

talált: C 74,61%, H 4,17%, N 14,54%.

23. példa

1-(6-( 4-fluor-fenil)-llH-piridof 2,3-b][ 1,4 J benzodiazepin-11-il]-3- (dimetil-amino ) -propán hidroklorid hemihidrát

Ásványolajban szuszpendált 3,6 g (0,075 mól) nátrium-hidrid 250 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához nitrogén atmoszférában, keverés közben részletekben hozzáadunk 8,7 g (0,03 mól) 6-(4-fluor-fenil)-l IH-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepint. A reakcióelegyet 30 percig keverjük szobahőmérsékleten, majd 3,5 órán át melegítjük 80 ’C-on, azután 45 ’C-ra hagyjuk lehűlni. Ekkor hozzácsepegtetjük 5,2 g (0,033 mól) 3-dimetil-amino-propil-klorid hidroklorid 30 ml dimetií-formamiddal készített oldatát. A reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten, majd vékonyréteg-kromatográfiásan megvizsgáljuk az összetételét. A vizsgálat szerint a reakcióelegy még tartalmaz kiindulási anyagot. A reakcióelegyhez még 3,6 g (0,075 mól) nátrium-hidridet adunk, és a keverést 45 percig folytatjuk, majd 0,5 óráig 50-60 ’C-on melegítjük a reakcióelegyet. Ekkor a reakcióelegy zöld színű lesz és gáz fejlődik belőle. A reakcióelegyet 3 órán át keverjük szobahőmérsékleten, azután hozzácsepegtetjük 5,2 g (0,033 mól) 3-dimetil-amino-propil-klorid 30 ml dimeiil-formamiddal készített oldatát. (A reagens adagolása közben, mintegy a reagens felének beadagolása után a reakcióelegy megzöldül, ekkor a reagens adagolását mintegy egy órára felfüggesztjük.) A reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten, majd 30 ml vizet adunk hozzá, miközben hűtjük. Á gázfejlödés megszűnése után a reakcióelegyet szűrjük és forgó bepárlóban bepároljuk. A maradékot dietil-éter és víz között megosztjuk, és az etil-éteres fázist híg vizes sósavoldattal extraháljuk. A vizes fázist másfél óra múlva szűrjük a szilárd anyag eltávolítása végett. A szürletet nátrium-hidroxid szemcsék hozzáadásával meglúgosítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumot megszárítjuk és betöményítjük. A kapott maradékot két egyenlő részre osztjuk és száraz szilikagél-oszlopon való kromatografálással tisztítjuk két 51 cm hosszú és 3,8 cm átmérőjű oszlopon. Az oszlopba betöltött szilikagélt előzetesen dezaktiváltuk a kromatografáló oldószer-elegygyel, amely 10% metanolt, 1% tömény ammóniumhidroxidot és 89% metilén-kloridot tartalmaz. Az oszlop középső szakaszát kivágjuk és a kromatogII

-111

187 393 rafáló oldószerrel extraháljuk. Az egyesített extraktumokat csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot feloldjuk etil-acetát-etanol-elegyben, az oldatot tömény sósavval megsavanyítjuk. Az így kapott hidroklorid sót etanol-etíl-acetát elegyből átkristályosítjük. A kapott szilárd anyagot kiszűrjük és 99 °C-on 48 órán át szárítjuk. Ekkor a cím szerinti vegyületet kapjuk monohidroklorid hemihidrát alakjában. Olvadáspontja': 120-123 °C. · Elemi Összetétele a C_4<5H_SON₈F₂C1₂0 képletre: számított: C 65,78%, H 6,00%, N 13,34%;

talált: C 65,58%, H 5,77%, N 13,47%.

24. példa ,3-dihidro~l,3~dioxo-2H~izoindol~2~il) -propil]~6-fenil~llH-pirido[2,3~b ][1,4 Jbenzodiazepin

0,56 g (0,023 mól) nátrium-hidrid 25 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához keverés közben részletekben hozzáadunk 5,0 g (0,0184 mól) 6-fenil-l lH-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepint. A reakcióelegyet egy órán át melegítjük 80 ± 2 ’C hőmérsékleten, azután szobahőmérsékletre hütjük le. Ezután hozzácsepegtetjük 5,55 g (0,020 mól) N-(3-bróm-piopil)ftalimid 10 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatát, majd a reakcióelegyet 16 órán át keverjük. Ezután 650 ml vízbe öntjük és 30 percig keverjük. Sárga szilárd anyag válik ki, amelyet kiszűrünk és izopropanolból háromszor átkristályásítunk. Ekkor 3,7 g terméket kapunk, amely 170-172 ’C-on olvad.

Elemi összetétele a C₂₉H₂₂N₄O₂ képletre: számított: ’ C 75,97%, H 4,84%, N 12,22%;

talált: C 76,25%, H 4,87%, N 12,34%.

25. példa [6-fenil-llH-pirido[ 2,3-b][ 1,4 Jbenzodiazepin-ll-il]-3-ammo-propán dihidroklorid hemihidrát

16,2 g (0,035 mól) 6-fenil-l l-[3-ftalimido-propil]llH-pirido[2,3-b][l,4]benzodiíizepint és 2,29 g (0,0387 mól) 85%-os hidrazin-hidrátot 175 ml etilalkoholban 2,5 órán át melegítünk visszafolyató hűtő alatt, majd a reakcióelegyet 72 órán át állni hagyjuk. Ezután hozzáadjuk 10 ml tömény sósav 50 ml vízzel készített elegyét, és a reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük. A kivált szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A még kissé nedves maradékot 200 ml vízben szuszpendáljuk, a szuszpenziót 2 órán át keverjük és celiten megszűrjük/A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 100 ml etil-alkoholban szuszpendáljuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Ez utóbbi műveleteket megismételjük. 42,1 g nyers nedves maradékot kapunk, amelyet izopropanolból átkristályosítunk mintegy 15 órás pihentetéssel. A kapott szilárd anyagot kiszűrjük és 82 ’C-on, 0,1 mm Hg nyomáson 3 órán át szárítjuk foszforsavanhidriden. A tennék 210-220 ’C-on olvád bomlás közben.

Elemi összetétele a C.₄₂H₄₆Cl₄N₈0 képletre: számított: C 61,47%, H 5,65%, N 13,65%;

talált: C 61,36%, H 5,72%,* N 13,90%.

.

26. példa

-[ 6-fenil-l 1 H-pirido[ 2,3-b ][ 1,4 Jbenzodiazepin-1 l-il]-3~amino~propán

A 25. példa szerint előállított 1-[6-fenil-l lH-pirido[2,3-b][l ,4]benzodiazepin-11 -ilj-3-amino-propán dihidroklorid hemihidrát egy részét vízben feloldjuk. Az oldatot híg nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és metilén-kloriddal háromszor extraháljuk. Az egyesített metilén-kloridos extraktumot üvegszűrőn szüljük 50-60 g florisil szűrőágyon. A szűrőágyat 1%, majd 2%, azután 3%, végül 5% metanolt tartalmazó metilén-kloriddal átmossuk. A szűrleteket egyesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. Ekkor a cím szerinti vegyületet kapjuk szabad bázis alakjában.

27. példa l-[6-fenil-llH-pirido[2,3-b][ l,4]benzodiazepin~

-ll-il]~3-(metil-amino)-propán dihidroklorid Az imidátészter előállítása

Az imidátésztert Crochet T. A. és Blanton C. D., Jr. módszerével állítjuk elő [Synthesis 1974 (1) 55-56] az alábbiak szerint.

A 25. példa szerint előállított 1-[6-fenil-l lH-pirido[2,3-b][ 1,4]benzodiazepin-11 -il]-3-aminopropán-dihidroklorid hemihidrát 25 g-ját (0,06 mól) szabad bázissá alakítjuk oly módon, hogy híg nátrium-hidroxid-oldat és metilén-klorid között megosztjuk, a metilén-kloridos fázist megszárítjuk és szárazra bepároljuk, majd a maradékhoz vízmentes benzolt adunk és az oldatot szárazra bepároljuk. A kapott szabad bázist feloldjuk 300 ml (267 g, 1,8 mól) frissen desztillált ortohangyasavtrietilészterben, és az oldatot 9 órán át melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Ezután a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékhoz etanolt adunk, és az oldatot újra bepároljuk.

Az amidát átalakítása aminná

Az előbbiek szerint előállított amidát 23,4 g-ját (0,061 mól) feloldjuk 200 ml etanolban, és az oldathoz nátrium-bórhjdridet adunk 15-20 ’C hőmérsékleten, keverés közben, mindaddig, míg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint a reakció gyakorlatilag teljesen végbemegy. Ez más szóval azt jelenti, hogy a vékonyréteg-kromatogramm nem mutat jelentősebb mennyiségű kiindulási anyagot; Ekkor a reakcióelegyhez keverés közben lassan hozzáadunk 50 ml vizet, és a hűtést még 15 percig folytatjuk a víz hozzáadása után. Ezután a reakcióelegyet 2 1 vízre öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist vízzel mossuk mindaddig, míg semleges mosófolyadékot kapunk, azután metilén-kloriddal telítjük. Ezután az etilacetátos fázist megszárítjuk és bepároljuk. A maradékhoz dietil-étert adunk és lehűtjük. Az ekkor kivált szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk, az éteres fázist pedig bepároljuk. A kapott terméket semleges, 1-es aktivitású alumínium-oxiddal töltött oszlopon kromatografáljuk. Eluáló szerként etil-121

187 393 pil-alkohol-izopropil-éter elegyből átkristályosítjuk. Olvadáspont: 160 162 °C;

összegképlet: C₂₈H₂₇N₄O₄F₃.

acetát-metanol-trietil-amin elegyet használunk, mely az utóbbiból csak nyomokat tartalmaz. Vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal kiválasztjuk azokat a frakciókat, amelyek a terméket tartalmazzák, és ezeket etil-acetát és nátrium-hidroxid vizes oldata között megosztjuk. Az etil-acetátos fázishoz sósavas étert adunk, és az ekkor kivált kristályos terméket acetonitril/viz-elegyből átkristályosítjuk. A kapott termék 139-141 °C-on olvad.

Elemi összetétele a C₂₂H₂₄N₄Cl2 képletre: számított: C 63,62%, H 5,82%, N 13,49%;

talált: C 63,81%, H 6,15%, N 13,60%.

28. példa l-[ 5,6-dihidro~6~fenil~l lH-pirido[ 2,3-b ][ 1,4]ben-zodiazepin-11-ilJ-3-(dimetil-amino)->propán, dihidroklorid hemihidrát

3,0 g (0,0064 mól) l-[6-fenil-llH-pirido[2,3b][ 1,4]benzodiazepin-11 -il]-3-(dimetil-amino)propán vízmentes metanolos oldatának pH-ját metanolos sósavval 5,6-re állítjuk be. Az oldathoz egyszerre hozzáadunk 0,7 g (0,011 mól) nátriumbór-cianohidrint, és a reakcióelegyet 20 percig melegítjük visszafolyató hütő alatt. Ezután az etanolt vákuumban kidesztílláljuk. A maradékot híg nátrium-hidroxid és metilén-klorid között megosztjuk. A metilén-kloridos fázist magnézium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot kétszer kristályosítjuk izopropanolból és izopropil-éterből. 1,6 g (57%) sárga szilárd terméket kapunk, amely kristályszerkezetét elveszti 156-160 ’C-on kezdődő melegítéssel, és 180-195 ’C-on bomlik.

Elemi összetétele a C₄₆H₅₈N₈OC1₄ képletre: számított: C 62,73%, H 6,64%, N 12,72%;

talált: C 62,40%, H 6,90%, N 12,61%.

29. példa

A 15. példa szerinti módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási vegyületként 6-(4-etilfenil)-11 H-pirido[2,3-b][l ,4]benzodiazepin ekvivalens moláris mennyiségeit használjuk. Ekkor a következő 6-fenil-szubsztituált-pirido-benzodiazepint kapjuk termékként:

-[6-(4-etil-fenil)-11 H-pirido[2,3-b][ 1,4]benzodiazepin-11 -il]-3-(dimetil-amino)-propán.

Ezt a vegyületet monohidroklorid sóvá alakítjuk, izopropil-alkoholból átkristályosítjuk. így sárga szilárd anyagot kapunk, melynek olvadáspontja 239-240 ’C;

összegképlet: C₂₃H₂4N₅Ö₂C1.

30. példa

-[N,N-dimetil-6-[4-(trifluor-metil)-fenil]-l 1Hpirido[2,3-b][l ,4]benzodiazepin-l 1 -il]-3-(dimetilamino)-propánt állítunk elő a 15. példával analóg eljárás alkalmazásával, kiindulóanyagként azonban 6-(3-trífluor-metil-fenil)-l lH-pirido[2,3-b] [l,4]diazepint használunk. Ennek a vegyületnek monofumarát sóját állítjuk elő, a terméket izopro31. példa l-[6-(2-tienil)-l 1 H-pirido[ 2,3-b j[ 1,4 Jbenzodiazepin-ll-il j-3- ( dimetil-amino) propán monohidroklorid hemihidrát

6-(2-tienil)-llH-pirido[2,3-b][I,4]benzodiazepint a 23. példában leírt módon nátrium-hidriddel reagáltatunk, majd a kapott terméket 3-dimetiIamino-propil-kloriddal reagáltatjuk. Ekkor a cím szerinti vegyületet kapjuk, melynek monohidroklorid hemihidrát sóját éteres hidrogén-kloriddal izopropil-alkohol-izopropil-éter elegyben állítjuk elő. Izopropil-alkohol-etil-acetát elegyből való átkristályosítás után sárga szemcséket papunk; olvadáspont 176-178 ’C;

összegképlet; C₂iH₂₄O₀₅S.

32. példa

3-tienil)-ll H~pirido[ 2,3-b ][ 1,4 Jbenzodiazepin-1l-ilj-3-( dimetil-amino)-propán monooxalát

A 23. példa szerinti módon járunk el, azzal az eltéréssel, 6-(3-tienil)-l lH-pirido[2,3-b] [l,4]benzodiazepint reagáltatunk nátrium-hidriddel, majd a kapott terméket 3-dimetil-aminopropil-kloriddal. Ekkor a cím szerinti vegyületet kapjuk, melynek monooxalát sóját állítjuk elő. Izopropil-alkohof-víz elegyből átkristályosítva sötét sárga. pelyhes anyagot kapunk, melynek olvadáspontja 203-204 °C;' összegképlet: C₂₃H₂₄N₄S.

33. példa l-[6- (2-piridil)-HH-pirido[ 2,3-b ][ 1,4 jbenzodiazepin-11 -ilJ-3- (dimetil-amino) -propán monooxalát

A 23. példa szerinti módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 6-(2-piridil)-l lH-pirido[2,3-b] [l,4]benzodiazepint reagáltatunk nátrium-hidriddel, majd a kapott terméket 3-dimetil-aminopropil-kloriddal. Ekkor a cím szerinti vegyületet kapjuk, melyet monooxaláttá alakítunk, a sót a reakcióelegyből elkülönítjük, izopropil-alkoholetil-acetát elegyből átkristályosítjuk és 98 °C-on 36 órán át vákuumban szárítjuk. A termék sárga szilárd anyag, olvadáspontja 176,5-178 ’C (bomlás);

összegképlet: c₂₄h₂₅n₅o₄.

34a-34c példák

A 23. példa szerinti módon járunk el, kiindulási vegyületként azonban 6-(4-fluor-fenil)-llH-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin helyett az alábbi pirido[2,3-b][ 1,4]benzodiazepineket használjuk: 6-(2-fluor-fenil)-llH-pirido[2,3-b][l,4]behzodiazepin,

6-(2-klór-fenil)-l lH-pirido[2,3-b][l ,4]benzodiazepin és

-13187 393

6-(2-bróm-fenil)-11 H-pirido[2,3-b][ 1,4]benzodiazepin.

Ekkor termékként az alábbi vegyületeket kapjuk:

a) 1 -[6-(2-fluor-fenil-11 H-pirido[2,3-b][l ,4]benzodiazepin-11 -il]-3-(dimetil-amino)-propán, amely izopropanol-izopropil-éter-elegyből átkristályosítva 92-94 °C-on olvad,

b) 1 -(6-(2-klór-fenil)-11 H-pirido[2,3-b][ 1,4]benzodiazepin-11 -il]-3-(dimetil-amino)-propoán, amely izopropil-éterből átkristályosítva 104-105 C-on olvad és

c) l-[6-(2-bróm-fenil)-llH-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-ll-il]-3-(dimetil-amino)-propán, amely izopropil-éterből átkristályosítva 96 98 ’C-on ol- ¹⁵ vad.

35a-35c példák

8-klór-6-(2-nitro-fenil)-11 H-pirido[2,3-b][ 1,4]benzodiazepin,

8-klór-6-(2-klór-fenil)-11 H-pirido[2,3-b][ 1,4]benzodiazepin és ⁵ 8-klór-6-(2-bróm-fenil) 11 H-pirido[2,3-b][ 1,4]benzodiazepin.

Ekkor termékként a következő vegyületeket kapjuk:

a) 8-klór-l l-metil-6-(2-nitro-fenil)-l lH-pirido[2,3¹⁰· b][l,4]benzodiazepin, amely etanolból átkristályosítva 165-166 ’C-on olvad,

b) 8-klór-6-(2-klór-feníl)-11 -metil-11 H-pirido[2,3b] [l,4]benzodiazepin, amely izopropanol-izopropiléter-elegyből átkristályosítva 150-152 ’C-on olvad és

c) 6-(2-bróm-fenil)-8-klór-l 1-metil-1 lH-pirido[2,3b][l,4]benzodiazepin, amely izopropiléterből átkristályosítva 121-123 ’C-on olvad.

Megismételjük a 17. példa szerinti eljárást, 8- 20 klór-6-fenil-11 H-pirido[2,3-b]( 1,4]benzodiazepin helyett azonban az alábbi vegyületeket használjuk:

2. táblázat

A példákban leírt vegyületek összefoglalása

I_w általános képletű vegyületek

Példa	R	Ár	Y	Z	n	Só
1	H	c6hs—	H	H	0	—
2	H	c6h5-	H	8-C1	0	-
3	H	C6Hs—	H	9-C1	0	-
4	H	2-Cl—C6H4—	H	8-C1	1	-
5	H	4-C1—C6H4—	H	H	0	—
6	H '	4-CH3—C6H4— ·	H	H	0	-
7	H	4-OCH3—C6H4—	H	H	0	-
8	—(CH2)3—N(CH3)2	c6h5-	H	8-C1	0	oxalát
9	—(CH2)3—N(CH3)2	C6Hj-	H	H	0	fumarát
10	—(CH2)2—N(CH3)2	c6h5—	H	H	0	fumarát
11	—(CH2)3—4-morfolinil	c6h5— '	H	H	0	fumarát
12	- (CH2)3-N(C2H5)2	C6H5-	H	H	0	oxalát
13	—(CH2)3—N(CH3)2	C6Hs—‘	H	9-C1	0	fumarát
14	—(CH2)3—1-piperidil	c6h5-	H	H	0	fumarát
15	—(CH2)3—N(CH3)2	4-C1—C6H4—	H	H	0	fumarát
16	—CH2—N(CH3)2	c6h5—	H	8-C1	0	oxalát
17	-ch3	c6h5—	H	8-C1	0	-
18	—(CHz)3—N(CH3)2	4-CH3—CeH4—	H	H	0	fumarát
19	- (CH2)j—N(CH3)2	4-OCH3—C6H4—	H	H	0	fumarát
20	H	3-C1—-C6H4—	H	H	0	-
21	-(CH2)3-N(CH3)2	3-C1—CeH4—	H	H	0	fumarát
22	H	4-F—C6H4—	H	H	0	-
23	—(CH2)3—N(CH3)2	4-F—C6H4—	H	H	0	HCI, V2 H2O
24	—(CH2)3—1-ftalimido	c6h5—	H	H	0	-
25	—(CH2)3—NH2	c6h5—	Ή	H	0	; 2 HCI» 2 H2O
26	-(CH2)3—nh2	cőh3-	H	H	0
27	—(CH2)3—nhch3	CJ15-	H	H	0	2 HCI
28	—(CH2)3—N(CH3)2	c6h5—	H	H	1	2 HCI, l/i H2O
29	- (CH2)3-N(CH3)2	4-C2Hs—CöH4—	H	H	0	monohidroklo- rid
30	—(CH2)3—N(CH3)2	3-CF3—C6H4—	H	H	0	monofumarát
31	—(CH2)3—N(CH3)2	2-tienil	H	H	0	monohidroklorid hemihidrát
32	—(CH2)3—N(CH3)2	3-tienil	H	H	0	monooxalát
33	—(CH2)3—N(CH3)2	2-piridil	H	H	0	monooxalát *
34 a)	— (CH2)3—N(CH3)2 ,	2-F-C6H4-	H	H	0	-
34 b)	- (CH,)3—N(CH3)2	2-Cl—C6H4—	H	H	0

-141

187 393

2. táblázat (folytatás)

Példa	R	Ar	Y	Z	n	Só
34 c) —(CH2)3	-N(CH3)2	2-Br—C6H4~	H	H	0	-
35 a) —CH3		2-NO2—C6H4—	H	8-C1	0	-
35 b) —CH3		2-C1—C6—H4—	H	8-C1	0
35 c) —CH3		2-Br—CöH4-	H	8-C1	0	-

36. példa l-[ 6-fenil-l lH-pirido[ 2,3~b][l,4Jbenzodiazepinr 11-il] -2-metiI-3~ (dimetil-amino) -propán 1

A 9. példa eljárását követve, de a, 3-dimetilamino-propil-kloridot 3-dimetil-amino-2-metilpropíl-kloriddal helyettesítve sárga por formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk, melynek olvadás- 20 pontja 141-143 °C, összegképlete C₂₄H₂₆N ₄.

, 37. példa

1- [6-(2-fluor-fenil)~llH-pirido[2,3-bJ[ 1,4Jbenzo 25 diazepin-11 -il]-2-metil-3~ ( dimetil-amino) -propán

A 9. példa szerinti eljárást követve, de a 6-fenil11 H-pirido[2,3-b][l ,4]benzodiazepint 6-(2-fluorfenil)-llH-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepinnel és a 30 3-dimetil-amino-propil-kloridot 3-dimetil-amiho2- metil-propil-kloriddal helyettesítve a cím szerinti vegyületet kapjuk; izopropil-alkoholból való átkristályosítás után sárga szilárd anyagot kapunk, olvadáspont: 121-123 °C, összegképlet 35

C₂₄H₂₅N₄F.

38. példa l-[6- (3-ftuor-fenil) -1 lH-pirido[2,3-b][ 1,4Jbenzo- 40 diazepin-1 l-il]-3-( dimetil-amino) -propán, hidroklorid

A 9. példa szerint járunk el, azonban a 6-fenilllH-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin helyett 6-(3- 45 fluor-fenil)-11 H-pirido[2,3-b][l ,4]benzodiazepint alkalmazunk kiindulóanyagként. A kapott, cím szerinti vegyületet hidroklorid sójává alakítjuk, éteres hidrogén-kloriddal, izopropil-alkohol-izopropil-éter oldószerelegyben. így sárga szilárd anyagot 'g₀ kapunk, melynek olvadáspontja 214-215 °C, öszszegképlete pedig C₂₃H₂₄N₄FC1.

A humán terápiában az I_w vagy II_W általános képletű vegyületeket a gyógyászati hatásuk kifejtéséhez szükséges mennyiségben a szokásos módon 55 és a szokásos alakban adagolhatjuk, így orális adagolás esetén oldat, emulzió, szuszpenzió, pilula, tabletta vagy kapszula alakjában a megfelelő gyógyszerészeti vivőanyagokkal, míg parenterális adagolás esetén steril oldat alakjában. θθ

Orális adagolás céljára szilárd vivőanyagokkal, így például laktózzal, magnézium-szteafáttal, magnéziával, szacharózzal, talkummal, sztearinsavval, zselatinnal, agarral, pektinnel vagy akácmézgávaí készítünk gyógyszereket a hatóanyagokból. ₆₅

Folyékony vivőanyagként orális beadáshoz használhatunk növényi olajokat vagy vizet.

Intramuszkuláris beadáshoz vivőanyagként egy steril, parenterális beadás szempontjából elfogadható folyadékkal, például vízzel vagy egy parenterális használatra alkalmas olajjal, így földimogyoró-olajjal készítünk ampullás kompozíciókat.

A hatóanyagok már kis menriyiségben eredményesen alkalmazhatók például enyhébb beavatkozás (minor terápia) vagy kis súlyú beteg kezelése esetén, egységdózisuk mégis általában legalább 5 mg, előnyösen 10, 25, 50 vagy 100 mg, de lehet még ennél is nagyobb. A készítményt naponta háromszor vagy négyszer adagoljuk. A dózis és a beadás gyakorisága az eset súlyosságától, a.hatóanyag természetétől és az elérni kívánt terápiás eredménytől függ. Az egységdózisok 10-500 mg hatóanyagot tartalmazhatnak, előnyösen azonban 25-200 mg-ot. Az általában szükséges napi dózis testsúlykilogrammonként mintegy 0,3 mg-tól mintegy 20 mg-ig, előnyösen 0,3 mg-tól 10 mg-ig terjed. A találmány szerinti eljárással előállítható hatóanyagot kombinálhatjuk más gyógyászati hatóanyagokkal is. A hatóanyagot természetesen mindig a kívánt hatás kifejtéséhez szükséges mennyiségben kell alkalmaznunk úgy, hogy egy adott alakban előállított egységdózis-készítmény megfelelő hatású legyen. Különböző egységdózis-készítményeket is alkalmazhatunk egyidejűleg. A pontos egyedi dózist, illetve a napi dózist a gyógyászati megfontolások alapján természetesen az orvos szabja meg.

Az alábbiakban néhány példát mutatunk be a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.

I. Kapszula előállítása mg, illetve 50 mg hatóanyagot tartalmazó kapszulát készítünk az alábbi táblázatban megadott összetétellel. A nagyobb hatóanyagtartalmú készítményben a hatóanyag-többletnek megfelelően kevesebb laktóz van.

Keverék-alkotórész	10 mg-os kapszula	50 mg-os kapszula
Hatóanyag, só alakjában	10 mg	: 50 mg
Laktóz	259 mg	219 mg
Keményítő	126 mg	126 mg
Magnézium-sztearát	4 mg	4 mg
	399 mg	399 mg

-15187 393

Más, nagyobb hatóanyag-dózist tartalmazó kapszulás kompozíciót például az alábbi összetétellel készíthetünk.

Keverék-alkotó-100 mg-os 250 mg-os 500 mg-os
rész	kapszula	kapszula	kapszula
Hatóanyag, só	100 mg	250 mg	500 mg
alakjában
Laktóz	214 mg	163 mg	95 mg
Keményítő	87 mg	81 mg	47 mg
Magnézium-	4 mg	6 mg	8 mg
sztearát
	399 mg	500 mg	650 mg

Mindegyik összetétel esetében úgy járunk el, hogy a kiválasztott hatóanyagot összekeverjük laktózzal, keményítővel és magnézium-sztearáttal, a keveréket homogenizáljuk és kapszulába töltjük. 20

II. Tabletta előállítása

Az alábbi táblázatban megadott összetételű 5,0 25 mg hatóanyagot tartalmazó tablettás kompozíciót készítünk. Hasonlóan állíthatunk elő nagyobb hatóanyag-tartalmú készítményt is, azzal az eltéréssel, hogy ekkor a dikalcium-foszfát mennyiségét arányosan csökkentjük.

Hatóanyag 10 mg

Kukoricakeményítő 15,0 mg

Kukoricakeményítő (paszta) 12,0 mg

Laktóz 35,0 mg

Dikalcium-foszfát 132,0 mg

Kalcium-sztearát 2,0 mg

A hatóanyagot, a kukoricakeményítőt, a laktózt és a dikalcium-foszfátot összekeverjük és homogenizáljuk. A kukoricakeményítő pasztából 10%-os oldatot készítünk vízzel. Az előbbi keveréket a keményítő pasztával granuláljuk, azután a nedves masszát 2,38 mm lyukméretű szitán bocsátjuk át. A nedves granulátumot megszárítjuk, és 1,41 mm lyukméretű szitán bocsátjuk át. A megszárított granulátumot azután összekeverjük a kalcium-sztea ráttal és tablettává sajtoljuk.

III. Injekciós oldat előállítása

2% hatóanyagot tartalmazó steril injekciós oldatot készítünk az alábbi összetétellel:

hatóanyag 20 mg klór-butanol tartósítószer 0,5 súly/térf. % steril viz q. s.

A fenti összetevőkből elkészítjük az oldatot, azután szűréssel tisztítjuk, ampullába töltjük, az ampullát lezárjuk és autoklávban sterilizáljuk.

A találmány számos egyéb változata, illetve foganatosítási módja mind a vegyületek, mind a kompozíciók, mind az eljárás módszerei tekintetében nyilvánvaló a szakember számára. Mindez azonban az igénypontok által meghatározott oltalmi körbe tartozik.

A találmány szerinti eljárással előállított I_w álta³⁰ lános képletű vegyületek körébe tartozó I_x általános képletű vegyületek hatására vonatkozó összehasonlító eredmények vizsgálatait az alábbi, 3. táblázatban foglaljuk össze:

202,0 mg

3. Táblázat

Példa száma:	Z	Ar	alk1 ..	r2r2	TTBZ8 ED50
10	H	c6h5	-(CH2)2-	CH3; CH3	0,3
9	H	c6h5	-(CH2)3-	CH3; CH3	0,2-0,07
27	H	c6h5	-(CH2)3-	CH3; H	0,07
12	H	c6h5	-(ch2)3-	C2 H5; C2 Hs	6,4
11	H	c6h5	—(ch2)3—	4-morfolin	>10,0
14	H	c6h5	—(ch2)3—	1-piperidil	>10,0
16	8-C1	c6h5	-(CH2)3-	CH3; CH3	1,9
8	8-C1	c6h5	-(ch2)3-	CH3; CH3	0,7
13	9-C1	c6h5	-(CH2)3-	ch3; ch3	7,1
15	H	4-C1CöH4	-(ch2)3-	CH3; CH3	4,8
23	H	4-FC6H4	-(ch2)3-	CH3; CH3	0,2
18	H	4-CH3C6H4	-(ch2)3-	CH3; CH3	9,8
19	H	4-CH3OC6H4	—(CH2)j—'	CH3; CH3	>20,0
21	H	3-C1CöH4	-(ch2)3-	CH3; CH3	0,7
34c	H	2-BrC6H4	— (CH2)3 —	CH3; CH3	0,9
34b	H	2-ClC6H4	-(ch2)3-	CH3; CH3	0,1
34a	H	2-FC6H4	-(CH2)3-	CH3; CH3	0,01-0,03
29	H	2-NO2C6H4	-(CH2)3-	CH3; CH3	0,6
33	H	2-C5H4N	-(CH2)3-	CH3; CH3	0,7
25	H	c6h5	—(CH2)3—	CH3H; H	0,3-0,4
36	H	c6h,	CH,	CH3; CH3	3,3

(CH,—CHCH,)

-161

187 393

J. táblázat (folytatás)

Példa száma:	Z	Ar	alk1	r,r2	TTBZa ED5o
37	H	2-FCeH4	ch3 1 (CH2—CH—CH,)	CH3; CH3	1,4
38	H	3-FCeH4	-(CH2)3-	CH3; CH3	0,18
31	H	2-tienil	-<ch2)3-	CH3; CH3	0,94
32	H	3-tienil	~(CH2)3-	CH3; CH3	1,85
30	H	2-CFj—C6H4	-(CH2)3-	CH3; CH3	10,0
		Imipramine Clomipramine Desipramine Amitriptyline		0,2-0,4 0,4 0,2 0,9

³Tetrabenazinnal indukált ptozis elleni védelem, ip. adagolás, a hatóanyagra szabad bázisra számolva.

Claims (7)

1. Eljárás az I_w általános képletű pirido[l,4]benzodiazepinek és e vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, amelyek képletében

R jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport vagy -alk’-NR’R² általános képletű csoport, amelyben R* és R² hidrogénatomot, 1-4 szénatomszámú alkilcsoportot jelent vagy R* és R² a közrezárt nitrogénatommal együtt 1-ftalimido-,

1 -piperidil- vagy 4-morfolíno-csoportot képez, alk¹ jelentése pedig 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkiléncsoport, Ar jelentése helyettesítetlen vagy egy szubsztituenssel, éspedig halogénatommal, 1-4 szénatomos alkiicsoporttal, 1-4 szé- 35 natomos alkoxicsoporttal, trifluor-metil-csoporttal vagy nitrocsoporttal helyettesített fenilcsoport, vagy 2-piridil-, 2-tieníl- vagy 3-tienil-csoport, Z jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, n jelentése nulla vagy 1, és ha n jelentése nulla, akkor a 40 szaggatott vonal kettős kötést jelent, azzal jellemezve, hogy

1. egy IV általános képletű halogén-amino-piridint, és egy III általános képletű amino-fenil-arilmetanont, ahol Ar és Z jelentése a fenti, vagy a két 45 vegyület II_W általános képletű reakciótermékét, ahol Z és Árjelentése a fenti, gyűrűzárásnak vetjük alá, miközben a reakció során képződő vizet eltávolítjuk, majd

2. a kapott la általános képletű piridofl ,4]benzo- 50 diazepint, ahol Ar és Z jelentése a fenti, kívánt esetben nátrium-bór-ciánhidrinnel egy la—1 általános képletű vegyületté redukáljuk, melynek képletében Ar és Z jelentése a fenti, és

3. az 1. vagy 2. lépésben kapott terméket kívánt 55 esetben egy halo-alk’-Q általános képletű vegyülettel, ahol Q jelentése rövidszénláncú dialkil-aminocsoport, 1-piperidil-, 4-morfolino- vagy 1-ftalimido-csoport, vagy (2) általános képletű csoport vagy halogénatom, és haló jelentése halogénatom, reá- 60 gáltatunk, és ha a keletkezett Ib általános képletű vegyületben n jelentése nulla, akkor a kapott vegyületet kívánt esetben nátrium-bór-cianohidrinnel redukáljuk, majd

4. a kapott Ib általános képletű vegyületet, ha 65 abban Q ftalimido-csoportot jelent, alkoholos hidrazin-hidráttal és egy savval reagáltatjuk, és ha a keletkezett Ic általános képletű vegyületben n jelen25 tése nulla, a kapott terméket kívánt esetben nátrium-bór-ciánhidrinnel redukáljuk,

5. a 4. lépésben kapott Ic általános képletű vegyületet kívánt esetben ortohangyasav-trietilészterrel reagáltatjuk az Id általános képletű me30 tánimid-észter képződéséig, majd a metánimidésztert nátrium-bór-hidriddel redukáljuk, és a kapott le általános képletű vegyületet, ha annak képletében n jelentése nulla, kívánt esetben nátriumbór-ciánhidrinnel redukáljuk,

6. a 3. lépésberi kapott Ib általános képletű vegyületet, ha abban Q jelentése klóratom, egy dialkií-amínnal Ib-3 általános képletű vegyületté alakítjuk, amelynek képletében Ar, Z, alk* és n jelentése a fenti,

7. az 1. vagy 2. lépésben kapott terméket kívánt esetben alkil-halogeniddel reagáltatjuk és így olyan (I_w képletű vegyületeket kapunk, melyeknél R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, majd azokat az (I_w képletű vegyületeket, melyeknél n értéke 0, kívánt esetben nátrium-bór-ciánhidrinnel redukáljuk, és kívánt esetben a kapott I_w általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható sójává alakítjuk.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás az I_w általános képletű vegyületek szűkebb körét képező I_A általános képletű pirido[l,4]benzodiazepinek előállítására, ahol

Ar jelentése helyettesítetlen vagy egy szubsztituenssel, nevezetesen halogénatommal, 1-4 szénatomos alkiicsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy nitrocsoporttal helyettesített fenilcsoport, Z jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, azzal jellemezve, hogy egy IV általános képletű halogén-amino-piridint és egy III általános képletű amino-fenil-aril-metanont, ahol Ar és Z jelentése a fenti, vagy e vegyületek II_W általános képletű reakc; ótermékét, ahol Z és Árjelentése a fenti, gyűrűzárásnak vetjük alá, a reakció során képződő vizet eltávolítjuk, és a kapott la általános képletű pirido17

-171

187 393 [l,4]benzodiazepint, ahol Ar és Z jelentése a fenti, kívánt esetben nátrium-bór-ciánhidrinnel egy Ia-1 általános képletű vegyületté redukáljuk, mely utóbbi képletében Ar és Z jelentése a fenti.

3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a gyürüzárást 170-200 °C-on hajtjuk végre.

4. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a vizet egy protonmentes oldószerben vrszszafolyató hűtő alatt való melegítéssel távolítjuk el. ¹

5. Eljárás antídepressziós hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy I_w általános képletű vegyületet, amelynek képletében ₁

R jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport vagy -alk'-NR’R² általános képletű csoport, mely utóbbiban R¹ és R² hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoportot jelent vagy R¹ és R² a közrezárt nitrogénatommal együtt 1ftálimido-, 1 -piperidil-, vagy 4-morfolino-csoportot képez, alk¹ jelentése pedig 1 -6 szénatomos egye^b nes vagy elágazó láncú alkiléncsoport, Árjelentése helyettesítetlen vagy egy szubsztituenssel, éspedig halogénatommal, 14 szénatomszámú alkilcsoporttal, 1-4 szénatomszámú alkoxicsoporttal vagy nitrocsoporttal helyettesített fenilcsoport, vagy 2 piridil-, 2-tienil- vagy 3-tienil-csoport, Z jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, n jelentése nulla vagy 1, és ha n jelentése nulla, akkor a szaggatott vonal kettős kötést jelent, vagy e vegyület gyógyászati szempontból elfogadható savaddiciós sóját a gyógyszerkészítésben szokásos töltőanyagokkal, hígítószerekkel és kívánt esetben egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyszerré alakítjuk.