HU186889B - Process for the preparation of carbamoyl-oxy-amino-1,4-benzodiazephines and pharmaceutical compositions containing said compounds - Google Patents

Process for the preparation of carbamoyl-oxy-amino-1,4-benzodiazephines and pharmaceutical compositions containing said compounds Download PDF

Info

Publication number
HU186889B
HU186889B HU811651A HU165181A HU186889B HU 186889 B HU186889 B HU 186889B HU 811651 A HU811651 A HU 811651A HU 165181 A HU165181 A HU 165181A HU 186889 B HU186889 B HU 186889B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
benzodiazepine
phenyl
acid
compounds
Prior art date
Application number
HU811651A
Other languages
English (en)
Inventor
Manfred Foersch
Hermann Gerhards
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of HU186889B publication Critical patent/HU186889B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
    • C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
    • C07D243/20—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, ***e
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás karbamoiloxi-aminovegyületek és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Az új karbamoiloxiamino-vegyületek szorongásoldó hatásúak anélkül, hogy nyugtatóhatást fejtenének ki.
Az új vegyületeket (I) általános képlettel, illetve a tautomer formát az (IA) általános képlettel jellemezhetjük. A találmány szerint az (I) illetve (IA) általános képletű karbamoiloxi-amino-csoportot tartalmazó 1,4-benzodiazepineket, illetve azok fiziológiailag elfogadható sóit állítjuk elő - ahol a képletben
R1 jelentése halogénatom, nitro- vagy trifiuormetil-csoport;
R2 jelentése fenil-, piridil-csoport, vagy halogénatommal vagy trifluormetíl-csoporttal egyszeresen szubsztituált fenil-gyűrű;
R3 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, mono- vagy dialkil-karbamoiloxi-csoport és
R4 jelentése fenil- vagy halogénatommal, előnyösen fluor-, klór- vagy brómatommal, trifluormetil-, 1-4 szénatomos alkil- vagy alkoxikarbonií-csoporttal, egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált fenilgyürü.
Az (I) és (IA) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy
a) valamely (II) általános képletű vegyületet
- ahol R1, R2, R3 jelentése a fenti - (III) általános képletű izocianáttal vagy valamely (ÍV) általános képletű reakcióképes karbaminsav-származékkal - ahol X jelentése halogénatom vagy fenoxicsoport és R4 jelentése a fenti - reagáltatunk;
b) vagy valamely (V) általános képletű vegyületet
- ahol R1, R2 és R3 jelentése a fenti - hidroxilaminnal vagy a hidroxilamin sójával reagáltatunk, mely utóbbiból a reakció során bázis szabadul fel és ezután (III) általános képletű izocianáttal vagy (IV) általános képletű karbaminsav-származékkal reagáltatjuk; vagy
c) valamely (V) általános képletű vegyületet (VI) általános képletű O-acilezett hidroxilaminnal - ahol R4 jelentése a fenti - reagáltatunk.
Az a) eljárás szerint az (1) általános képletű vegyületeket a (II) általános képletű vegyületből és ízocianátból 0-120 'C-on, előnyösen 20-80 °C-on állítjuk elő iners aprotikus oldószerben, előnyösen éterben, például dioxánban, tetrahidrofuránban,
1,2-dimetoxietánban, dietiléngiikol-dimetiléterben vagy dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban vagy hexametil-foszforsavtriamidban, A reakció befejeződése után a terméket leszűrjük és hidegvíz hozzáadásával az elegyből kicsapjuk. Adott esetben az oldószert előzőleg vákuumban lepároljuk és csak azután elegyítjük vízzel. A nyersterméket oldószerből történő átkristályositással tisztíthatjuk. A (II) általános képletű vegyületeket a (IV) általános képletű karbaminsav-halogenidekkel iner oldószerben, előnyösen toluolban, dioxánban, tetrahidrofuránban, l,2-dirr:3íoxietánban, dimetii’ formamidban, kloroformban vagy metilén-kloridban reagáltatjuk. Adott esetben előnyös lehet bázis, például alkálifém-hidraxid, alkálifém-alkoholát, heterociklusos nitrogén-bázis, például piridin vagy tercier aminok, előnyösen trietilamin vagy etildiizopropilamin hozzáadása.
A reakciót -10 és 60 ’C, előnyösen 0 C és szobahőmérséklet között végezzük. A (II) általános képletű vegyületeket alkoholban, előnyösen metanolban reagáltatjuk karbaminsav-feniíészterrel. A reakció hőmérséklete a szoba hőmérséklete és az oldószer forráspontja között van.
A b) eljárásnál az (V) általános képletű vegyületet inért aprotikus oldószerben reagáltatjuk hidroxilamin-oldattal. Adott esetben a hidroxilamint in situ szabadíthatjuk fel hidroxílamin-savaddíciós sóból savmegkötőszer, például alkálifém-hidroxid, -karbonát, -hidrogénkarbonát, -alkanolát, heterociklusos nitrogén-bázis, például piridin vagy tercier amin, előnyösen alkálifém-hidrogénkarbonát, különösen nátrium-hidrogén-karbonát hozzáadásával.
A reakciót szobahőmérsékleten vagy mérsékelten magas hőmérsékleten 60 ’C-ig terjedő hőmérsékleten végezhetjük. A reakcióidő szobahőmérsékleten 2-24 óra, előnyösen a reakcióelegyet éjjel szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A (III) általános képletű izocianáí hozzáadása előtt az elegyet leszűrjük és az a) eljárásváltozatnál megadott módon feldolgozzuk.
A c) eljárásnál az (V) általános képletű tiovegyületet a (VI) általános képletű O-acilezett hidroxilaminnal oldószerben, előnyösen alkoholban, például metanolban vagy izopropanolban reagál· tatjuk. Előnyös lehet a dimetil-formamidot, dioxánt, tetrahidrofuránt vagy dietilénglikol-dimetílétert alkalmaznunk. Az R4 szubsztituenstől függően - 10 ’C-60 ’C, előnyösen 0 ’C - szobahőmérséklet közötti hőfokon dolgozhatunk.
Az O-acilezett (IV) általános képletű hidroxilaminokat G. Zinner és társai Archív der.Pharmazie, 303. kötet, 317. oldal (1970) szerint az O-acilezett acethidroximsav-etilészterből állíthatjuk elő (1. reakcióvázlaí).
A (VI) általános képletű O-acilezett hidroxilaminokat előnyösen sóik, különösen hidrokloridjaik formájában alkalmazzuk. Az O-acilezett hidroxilaminok reakciójánál savmegkötöszerként például alkáiifém-hidroxidot, -karbonátot, -hidrogénkarbonátot, -alkoholátot, heterociklusos nitrogénbázist, például piridint vagy tercier amint, előnyösen alkálifém-hidrogénkarbonátot, különösen nátrium-hidrogén-karbonátot használhatunk.
A (II) általános képletű kiindulási, anyagok - ahol R3 jelentése hidrogénatom - szintézise ugyan elvileg le van írva a 20 05 176 és 21 35595 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli közrebocsátási iratokban, valamint a 3857854 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, azonban annak alapján csak részben oldható meg a szintézis.
Ezekben a szabadalmi leírásokban a (II) általános képletű vegyületeket az (V) általános képletű tiolaktámokból és hidroxil-ammóniumkloridból, valamint nátrium-hidrogén-karbonátból állítják elő forrásban lévő metanolban 2 óra alatt. Megállapítottuk, hogy ilyen feltételek mellett nagy mennyiségben keletkeznek melléktermékek, melyeket csak költségek oszlopkromatográfiás tisztítással választhatunk el. Ezenfelül a (II) általános képletű vegyületek savérzékenynek mutatkoztak.
Új módszert találtunk a b) eljárásváltozat sze-2.186889 , rint. Ennek megfelelően az (V) általános képletű vegyületeket hidroxilaminnal vagy annak sójával, előnyösen dioxánban illetve dimetil-formamidban reagáltatjuk szükség esetén nátrium-hidrogénkarbonát hozzáadása közben, majd a (III) általános képletű izocianáttal reagáltatjuk a terméket. A (II) általános képletű vegyületeket eközben nem izoláljuk. '
Különösen simán zajlik a (II) általános képletű vegyületek előállítása, ha a reakcióban frissen kristályosított hidroxilamint használunk (H. Lecher és J. Hofmann Chem. Bér. 55, 912. oldal (1922)).
Az (V) általános képletű kiindulási anyagok előállítása részben az irodalomban szerepel (G. Archer és L. H. Sternbach, J. Org. Chem. 20. kötet, 231. oldal (1964); 3422091 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, illetve előállíthatok a (VII) általános képletű ismert amidok - ahol R1, R2 és R3 jelentése a fenti - foszforpenta-szulfiddal történő reagáltatásával piridinben 100 ’C, vagy
2.4- bisz-(4-metoxifenil)-1,3-dictia-2,4-difoszfetán2.4- diszulfiddal dioxánnal S. O. Lawesson szerint: Bull. Soc. Chim. Béig. 87, 229 (1978).
A találmány kiterjed az eljárás azon foganatosítási módjaira is, amelyeknél az eljárás valamelyik fokán közbenső termékként kapott vegyületből indulunk ki és az ezt követő eljáráslépéseket hajtjuk végre, vagy pedig az eljárás valamelyik lépésénél félbeszakítjuk, vagy egy kiindulási anyagként használt vegyületet a reakciófeltételek között képezzük vagy reakcióképes származéka vagy sója formájában használjuk fel.
Az (I) általános képletű vegyületeket a leírt eljárásokkal az (I) általános képletű vegyületek vagy savaddíciós sóik formájában izolálhatjuk. A sóknál előnyösen a gyógyászatilag elfogadható nem -toxikus, megfelelő savakkal képezett addíciós sókról van szó. Ilyen savak például a szervetlen savak, például sósav, brómhidrogén, jódhidrogén, salétromsav, kénsav vagy foszforsav, vagy szerves savak, például hangyasav, ecetsav, propionsav, borostyánkősav, borkősav, maleinsav, glikolsav, tejsav, hidroximaleinsav, fumársav, oxálsav, citromsav, almasav, nyálkasav, benzoesav, szalicilsav, acetursav, embonsav, naftalin-l,5-diszulfonsav, aszkorbinsav, fenilecetsav, p-amino-szalicilsav, hidroxietán-szulfonsav, benzol-szulfonsav vagy szintetikus gyanták, melyek savas csoportokat tartalmaznak, például ioncserélő hatású gyanták.
Az így kapott savaddíciós sót ismert eljárással a szabad vegyületté alakíthatjuk, például ha az előbbi vegyületet bázissal, például fémhidroxiddal, fémalkoholáttal, fémkarbonáttal, ammóniával vagy hidroxil-ioncserélővel vagy más megfelelő reagenssel kezeljük. A kapott savaddíciós sót ismert módon másik sóvá is alakíthatjuk, így például egy szervetlen savval képezett sót fémsóval, például nátrium-, bárium- vagy ezüstsóval reagáltathatunk olyan hígitószerben, amelyben a kapott szervetlen só nem oldódik, és így a reakcióközegből eltávolítható. Egy savaddíciós sót anioncserélövel is átalakíthatunk egy másik savaddíciós sóvá. Egy kvaterner ammóniumsót szabad bázis alkilhalogeniddel történő reagáltatásával állíthatunk elő.
A 2533 575 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratban vérkeringésre ható laktám-oximkarbamátokat írnak le és a 2005176 valamint a 21 359595 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratban és a 3 857854 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban nyugtató hatással összekötött félelemoldó hatású oxiamino-3H-l,4-benzodiazepineket írtak le. Nem volt várható azonban, hogy a még le nem írt találmány szerint előállított (I) általános képletű karbamoiloxi-amino-3H-l,4-benzodiazepinek olyan éles határt mutatnak az anxiolízis és a nyugtató hatás között. A felhasznált terápiás dózisoknál gyakorlatilag nyugtató hatás nem lép fel.
A találmány szerint előállított vegyületeket és gyógyászatilag elfogadható sóikat a Geller-konfliktus-tesztben (Punishment Discrimination) patkányon vizsgáltuk. Irodalom: I. Geller és tsai: Psychopharmacologia III. kötet, 374-385. oldal (1962): 100-120 g testsúlyú Wistar-féle nősténypatkányok egy ún. Skinner-dobozban megtanulják tejjutalmazásért egy nyomógomb megnyomását. Egy bizonyos betanulási fázis után lassan csökkentjük az egy nyomásra eső tej-jutalmazás gyakoriságát. Ehhez még egy hangfázis jön, amelyben a jutalmazás egy könnyű elektromos lábsokkal kapcsolódik össze a talajrács fölött.
Átlagosan 6-8 hetes edzés után a legtöbb állat elérte a tréningkritériumot, azaz a sokkmentes fázisban 10 perc alatt 100-200 lenyomás következik be folyamatosan és a sokkfázisban ez a nyomássürüség 3 percenként 4-5 lenyomásra csökken.
Mielőtt a vegyületeket ezekbe a dobozokba elhelyezzük, a találmány szerint előállított vegyületeket 30 perccel korábban per os adagoljuk. Ha a sokkfázisban a lenyomások száma az edzési értékekhez képest megnő, akkor ezt a vizsgált anyag szorongásfeloldó hatásaként kell értékelni, míg ha ennek a lenyomásnak a sűrűsége a sokkmentes fázisban csökken, akkor ez nyugtató hatásról tanúskodik. A készítmény befolyása alatt tapasztalt lenyomások sűrűségét a kontrollértékekhez képest százalékosan adjuk meg, a szignifikanciát egy nem-paranietrikus teszttel, az ún. WILCOXON-matched pairs signed ranks-teszttel végeztük (S. Siegel, Non Parametric Statistics, 75-83. oldal). Legtöbbször a minimális hatásos dózist is megadtuk (MED).
A találmány szerint előállított vegyületek 10-50 anxiol mg/kg p.o. adagolásnál meglepően fokozzák a lenyomások sűrűségét a sokkfázisban, míg a sokkmentes fázisban 100 mg/kg p.o. dózisig nem figyeltünk meg nyugtató hatást. A találmány szerint előállított vegyületek tehát új anxiolitikumok, miközben a szorongást megszüntetik, de nem idéznek elő nyugtató hatást. A vegyületek toxicitása igen alacsony. LDS0-értékek (i.p. egéren) általában 1000 mg/kg felett vannak.
A találmány szerint előállított vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik igen tág dózishatáron belül hatásosak és az adagolt dózis különböző tényezőktől, például az alkalmazott vegyülettől, a kezelendő emlősállat állapotától, típusától és nagyságától függ. A napi dózis felnőtt embernél rendszerint 1-60 mg között változik.
A teszt-állatok, például egerek vagy patkányok
186 889 kezelésénél az egyszeri dózis 5-50 mg/kg. A találmány szerint előállított hatóanyagokat és sóit rendszerint orálisan vagy injekció útján adagoljuk.
A találmány szerint előállított gyógyszerkészítményt vagy sóját megfelelő gyógyászatilag elfogadható hordozókkal keverjük össze. A gyógyszerkészítmény előállításához a hatóanyagot egy hordozóval keverjük össze vagy hordozóval hígítjuk, vagy hordozóba zárjuk és a kikészített forma lehet kapszula, zacskó vagy más tartó, és ha a hordozó hígítószerként szolgál, akkor előfordulhat szilárd, félig-szilárd vagy folyékony halmazállapotban. Megfelelő hordozók például a laktóz, dextróz, szacharóz, szorbit, mannit, keményítő, gumiarábikum, kalciumfoszfát, alginátok, tragantmézga, zselatin, szirup, metil-cellulóz, metil- és propil-hidroxibenzoát, talkum, magnézium-sztearát vagy ásványolaj.
A találmány szerint előállított gyógyszerkészítményeket ismert módon formulázhatjuk és a készítmények a hatóanyagot az adagolás után gyorsan, folyamatosan vagy késleltetve adhatják le a szervezetben.
Az adagolás módja szerint a fent megadott gyógyszerkészítményeket tablettává, kapszulává vagy szuszpenzióvá készíthetjük ki orális alkalmazás esetén és injekciós oldatokat állíthatunk elő parenterális alkalmazásnál.
/. példa
7-Klór-5-fenil-2-(fenil-karbamoiloxi-amino)3H- i ,4-benzodiazepin
a) 1,43 g 7-kiór-2-hidroxiamino-5-fenil-3H-l,4benzodiazepint 25 ml dimetil-formamidban oldunk és szobahőmérsékleten 0,6 ml fenilizocianáttal elegyítünk. Az elegyet 3 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd a reakcióoldatot 200 ml jegesvízbe öntjük, 30 percig keverjük, leszívatjuk és vízzel jól átmossuk. Nagyvákuumban szárítjuk 40-50 °C-on, a kapott színtelen anyag 212-215 ’C-on olvad.
Termelés: 1,8 g.
b) 7,5 g 7-klór-l,3-dihtdro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-tioiit 125 ml dioxánban és 50 ml dimetilformamidban szuszpendálunk és 2,2 g nátriumhidrogén-karbonáttal és 1,8 g hidroxil-ammóniumkloriddal elegyítünk. 8 órás keverés után szobahőmérsékleten (vékonyrétegkromatográfiás kontroll) a terméket leszívatjuk és 2,8 ml fenilizocianátot adunk hozzá. Az elegyet 30 percig keverjük és 200 ml vízbe csepegtetjük, majd leszívatjuk. Etanol és dimetil-formamid elegyéből átkristályosítva színtelen kristályokat kapunk. Op.: 215-217 ’C.
Kitermelés: 4,6 g.
2. példa
7-Klór-2-(3-klórfenil-karbamoiloxi-amino)-5feni!-3H-1,4-benzodiazepin
a) 1,5 g 7-klór-2-hidroxiamino-5-feniI-3H-l,4benzodiazepint 25 ml dimetil-formamidban oldunk és 0,6 ml 3-klórfenil-izocianáttal reagáltatunk. 2 óráig szobahőmérsékleten keverjük az elegyet (vékonyrétegkromatográfiás kontroll), majd 200 mi jegesvízbe öntjük,130 percig keverjük és leszívatjuk. Vákuumban szárítjuk, majd etanolból átkristályosítjuk.
2,05 g színtelen kristályt kapunk. Op.: 157-159 ’C. A hidroklorid metanol és dimetil-formamidból történő átkristályosítás után bomlás közben 210 ’Con olvad.
b) 30 g 7-klór-l,3-dihidro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-tiont 500 ml dioxánban szuszpendálunk és 17,6 g nátrium-hidrogén-karbonáttal és 7,2 g hidroxil-ammóniumkloriddal elegyítünk. Dimetilformamid hozzáadása után majdnem az egész anyag feloldódik. 8 órás keverés után szobahőmérsékleten (vékonyrétegkromatográfiás kontroll) az elegyet 12,8 ml 3-klórfenil-izocianáttal elegyítjük. 1 óráig keverjük, vízzel elegyítjük és leszívatjuk. Etanolból történő átkristályosítás után színtelen kristályokat kapunk, melyek 158-159 ’C-on olvadnak.
Kitermelés: 17,4 g.
példa
7-Klór-2-(4-klórfenil-karbamoiloxi-amino)-5fenil-3H-l,4-benzodiazepin g 7-klór-2-hidroxiamino-5-fenil-3H-l,4-benzodiazepintaz la. példában leírt módon 1 g 4-klórfenilizocianáttal reagáltatunk. Op.: 200-203 °C (metanolból átkristályosítva).
Kitermelés: 2,1 g.
4. példa
7-Klór-2-(2-trifluormetilfenil-karbamoiloxÍamino)-5-fenil-3H-1,4-benzodiazepin g 7-klór-2-hidroxiamino-5-fenil-3H-l,4-benzodiazepint az la. példában leírt módon 1 g 2-trifluormetil-fenilizocianáttal reagáltatunk.
Termelés: 1,8 g színtelen kristály; op.: 190 'C (metanol/dimetil-formamidból átkristályosítva).
Az 1. példa analógiájára állítjuk elő az 5-15. példákban felsorolt vegyületeket (lásd: 1. táblázat).
1. táblázat (Vili) általános képletű vegyületek
Példa- szám X Y Op. (illetve bomláspont)
5. 3-CF3 H 95 °C (etanolból átkristályosítva)
6. 4-CF3 H 215-218 °C (izopropanolból átkristályosítva)
7. 3-C3 I! 156 C (etanolból át- kristályosítva)
8. 4-CH, ti 220-221 'C (etanolból átkristályosítva)
9. 2-F H 193-195 'C (etanolból átkristályosítva)
to. 4-C (CH,), H 221-223 ’C (etanolból átkristályosítva)
II. 3-Cl 4-CH, 218-220 °C (etanolból átkristályosítva)
I2. 2-CHj 6-CH, 198-200 °C (etanolból átkristá-
lyosítva)
186 889 (VIII) általános képletű vegyületek
Példa- szám X Y Op. (illetve bomlásponl)
13. 3-C1 4-C1 218-219 C (etanolból átkrislályositva)
14. 4-C H 212-214 °C (etanolból átkristályosítva)
15. 2-Chj 5-CHj 181-183 C (etanolból átkristá-
lyosilva)
16. példa
7-nitro-5-fenil-2-(fenil-karbamoiIoxi-amino)3H-l,4-benzodiazepin g 7-nitro-l,3-dihidro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-tiont 52 ml dioxánban és 40 ml dimetilformamidban oldunk. 0,9 g nátrium-hidrogénkarbonát és 0,75 g hidroxil-ammónium-hidroklorid hozzáadása után az elegyet 8 órát keverjük (közben vékonyrétegkromatográfiásan kontrolláljuk), leszivaljuk és a szűrletet 1 ml fenilizocianáttal elegyítjük. Az elegyet 1 óráig keverjük, vízbe öntjük és a kiváló olajat elválasztjuk, etanollal elegyítjük és a kristályos csapadékot leszívatjuk.
Kitermelés: 1 g halványsárga kristályok; op.: 182-185 °C (bomlik).
17. példa
2-(3-klórfenil-karbamoiloxi-amino)-7-nitro-5fenil-3H-l,4-benzodiazepin g 7-nitro-l,3-dihidro-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-tiont a 16. példában leírt módon 3-klórfenilizocianáttal reagáltatunk és az elegyet feldolgozzuk. Oszlopkromatográfiás tisztítás után 0,6 g sárga kristályt kapunk; op.: 123-125 °C (etanolból történő átkristályosítás után).
18. példa
5-(2klórfenil)-7-nÍtro-2-(fenil-karbamoíloxÍamino)-3H-1,4-benzodiazepin g 5-(2-kIórfenil)-7-nitro-l,3-dihidro-2H-l,4benzodiazepin-2-tiont a 16. példában leírt módon 0,8 g nátrium-hidrogén-karbonáttal és 0,7 g hidroxil-ammóniumkloriddal reagáltatunk, órás keverés után szobahőmérsékleten 0,8 ml fenilizocianátot adunk hozzá, 1/2 óráig keverjük, majd vízzel kicsapjuk és a kicsapódó olajat etanollal kristályosítjuk. Etanolból történő átkristályosítás után 2 g sárga kristályt kapunk; op.: 201-203 °C.
19. példa
5-(2-klórfvnil)-2-(3-klórfeniI-karbamoiíoxiamino)-7-nitro-3H-1,4-benzodiazepin g 5-(2-klórfenil)-7-nitro-l,3-dihÍdro-2H-l,4benzodiazepin-2-tiont a 18. példában leírt módon reagáltatunk 0,8 ml 3-klórfenil-izocianáttal és az ott leírt módon az elegyet feldolgozzuk.
Kitermelés: 0,6 g sárga kristály; op.: 130-135 °C (etanolból átkristályosítva).
20. példa
7-bróm-2-(fenil-karbamoiloxi-amino)-5-(2-piridil)-3H-l,4-benzodiazepin g 7-bróm-5-(2-piridil)-l,3-dihidro-2H-l,4benzodiazepin-2-tiont dimetil-formamid hozzáadása közben 60 ml dioxánban 1 g nátrium-hidrogénkarbonáttal és 0,8 g hidroxil-ammóniumkloriddal reagáltatunk és az elegyet 8 óráig keverjük. Ezután még 0,3 g nátrium-hidrogén-karbonátot és 0,5 g hidroxil-ammóniumkloridot adunk hozzá és 30 percig 50 °C-on keverjük. Az elegyet hidegen leszivatjuk, 1 ml fenilizocianáttal elegyítjük és 1 óráig keverjük. A szokásos feldolgozás után 1,6 g színtelen kristály válik ki, melyeket etanolból átkristályosítunk. Op.: 190-192 °C.
21. példa %
7-bróm-2-(3-klórfenil-karbamoiloxi-amino)-5-(2piridil)-3H-l,4-benzodiazepin
A cím szerinti vegyületet a 20. példa szerint 3 g 7-bróm-5-(2-piridil)-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-tionból, majd 1,1 ml 3-klórfenil-izocianátból állítjuk elő.
Kitermelés: 1,6 g; op.: 190-191 °C.
22. példa
7-klór-5-(2-fluorfenil)-2-(fenil-karbamoiloxiamino)-3H-1,4-benzodiazepin g 7-klór-5-(2-fluorfenil)-l,3-dihidro-2H-l,4benzodiazepin-2-tiont 40 ml dioxánban és 20 ml dimetil-formamidban 0,6 g nátrium-hidrogénkarbonáttal és 0,5 g hidroxil-ammónium-kloriddal reagáltatunk és az elegyet 8 óráig szobahőmérsékleten keverjük. További 0,2 g nátrium-hidrogénkarbonát és 0,2 g hidroxil-ammónium-klorid hozzáadása után az elegyet 1/2 óráig 50 °C-on keverjük, majd 0,8 ml fenilizocianátot adunk hozzá és így a szokásos feldolgozással‘0,7 g színtelen kristályt kapunk. Op.: 126-128 °C (izopropanolból történő átkristályosítás után).
A 22. példa analógiájára állíthatjuk elő a 23-25. példák termékeit.
23. példa
7-klór-2-(3-klórfenil-karbamoiloxi-amino)-5-(2fluorfenil)-2H-1,4-benzodiazepin
Olvadáspont: 194-196 °C (etanolból történő átkristályosítás után).
24. példa
7-k!ór-2-(3-klórfenil-karbamoiloxi-amino)-5-(2klórfenil)-2H-l,4-benzodiazepin
-5186889 2
Olvadáspont: 125-137 °C (etanolból történő átkristályosítás után).
25. példa
7-klór-5-(2-klórfenil)-2-(fenil-karbamoiloxiamino)-2H-l,4-benzoiazepin
Olvadáspont: 224-226 ’C (etanolból történő átkristályosítás után.)
26. példa ( + )-5-(2-Klórfenil)-2-(3-klórfenil-karbamoiloxiamino)-3-metil-7-nitro-3H-1,4-benzodiazepin
1,5 g ( + )-5-(2-kIórfenil)-l,3-dihidro-3-metil-7nitro-2H-l,4-benzodiazepin-2-tiont (előállítása a 2546612 számú német szövetségi köztársaság-beli közrebocsátási irat szerint történik) 50 ml dioxánban szuszpendálunk és 0,5 g nátrium-hidrogén-karbonáttal és 0,4 g hidroxil-ammóniumhidrokloriddal elegyítünk és 8 óráig szobahőmérsékleten keverünk (vékonyrétegkromatográfiás kontroll). Az elegyet leszívatjuk és a szürlethez 0,5 ml 3-klórfenilizocianátot adunk és 1 óráig keverjük. Víz hozzáadása után a kapott csapadékot leszívatjuk. Kitermelés: 0,8 g halványsárga kristályok; op.: 137-139 ’C.
27. példa
7-Klór-3-(dimetil-karbamoiloxi)-5-fenil-2-(feniIkarbamoiloxi-amino)-3H-l,4-benzodiazepin
a) 7-klór-1,3-dihidro-5-fenil-3-(feniloxi-karboniloxi)-2H-1,4-benzodiazepin-2-tion g 7-klór-l,3-dihidro-5-feniI-3-feniloxikarboniloxi-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont (előállítása a 2142181 számú német szövetségi köztársaságbelí közrebocsátási irat szerint oxazepámból) 20 ml dioxánban szuszpendálunk és 0,5 g 2,4-bisz-(4metoxifenil)-l,3-dilia-2,4-d>foszfetán-2,4-diszulfiddal (S. O. Lawesson szerint) elegyítjük és 3 óráig 80 ’C-on keverjük (vékonyrétegkromatográfiás kontroll). Lehűlés után az elegyet jegesvízbe öntjük és leszivatjuk.
Kitermelés: 1,5 g; op.: 113 ’C (bomlik).
b) 7-klór-5-fenil-2-(feniI-karbamoiloxi-amino)3-(feniloxi-karboniloxi)-3H-l,4-benzodiazepin g 7-klór-1,3-dihidro-5-fenil-3-(feniloxi-karboniloxi)-2H-l,4-benzodiazepin-2-tiont 90 ml dioxánban szuszpendálunk és 1,7 g nátrium-hidrogén-karbonáttal és 1,3 g hidroxil-ammóniumkloriddal elegyítünk és az elegyet 8 óráig szobahőmérsékleten keverjük (vékonyrétegkromatográfiás kontroll). 0,9 ml fenilizocianát hozzáadása után az elegyet 1 óráig keverjük és vízzel elegyítjük. A kiváló olajat dekantáljuk, etanollal elkeverjük és a kristálykását leszívatjuk.
Kitermelés: 0,5 g; op.: 124-128 ’C (bomlik).
c) 7-klór-3-(dimetil-karbamoiloxi)-5-fenil-2fenil-karbamoi!oxi-amino-3H-1,4-benzodiazepin
0,5 g 7-klór-5-fenil-2-(fenil-karbamciloxiamino)-3-(feniloxi-karboniloxi)-3H-1,4-benzodia6 zepint 10 ml metanolban keverés közben 5 ml 30 g dimetilamint 100 ml metanolban tartalmazó oldattal elegyítjük. Az elegyet 5 óráig szobahőmérsékleten keverjük, vízzel elegyítjük, leszívatjuk, majd 5 szárítjuk.
Kitermelés: 0,2 g sárgás kristályok; op.: 99 ’C felett (bomlik).
A 27. példa alapján a 28-30. példákat hajthatjuk végre.
6
28. példa
7-klór-2-(3-klórfeniI-karbamoiloxi-amino)-31 (dimetil-karbamoiloxi)-5-fenil-3H-1,4-benzodiazepin
Olvadáspont: 105 ’C (bomlik).
29. példa
7-klór-5-(2-klórfenil)-2-(3-klórfenil-karbamoiloxí-amino)-3-dimetil-karbamoiloxi-3H-1,4-benzodiazepin
Olvadáspont: 121 ’C (bomlik).
30. példa
7-klór-5-(2-klórfenil)-3-(dimetil-karbamoiloxi)2-feniI-karbamoíloxi-amino-3H-1,4-benzodiazepin
Olvadáspont: 117 ’C (bomlik).
31. példa
2-(3,4-diklórfenil-karbamoiloxi-amino)-5-(2klórfenil)-7-nitro-3H-l,4-benzodiazepin g 5-(2-klórfenil)-2-hidroxiamino-7-nitro-3H40 1,4-benzodiazepint (18. példa) 0,56 g 3,4-diklórfenil-izocianáttal reagáltatunk és az elegyet a 18. példa szerint dolgozzuk fel.
Kitermelés: 1,1 g; op.: 190-192 ’C (bomlik) (etanolból átkristályosítva).
32. példa
2-(3-kIórfenil-karbamoiloxi-amifto)-5-(2-fluorfe50 nil)-7-nitro-3H-1,4-benzodiazepin
2,5 g l,3-dihidro-5-(2-fluorfenil)-7-nitro-3H-l,4benzodiazepin-2-tiont 65 ml dioxánban és 30 ml dimetil-formamidban oldunk és 1 g nátrium-hidrogén-karbonáttal és 0,88 g hidroxil-ammóniumkloriddal reagáltatunk. Az elegyet 2 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd nátrium-hidrogénkarbonátot és hidroxil-ammónium-kloridot adunk hozzá. További 2 óra múlva leszíbatjuk és 0,58 ml
3-klórfenil-izocianátot adunk hozzá. Az elegy feldolgozása a 18. példa szerint történik.
Kitermelés: 0,55 g; op.: 126-130 ’C (metanol és etanol elegyéből átkristályosítva).
33. példa
7-klór-5-fenil-2-feniIkarbamoiIoxi-amino-3H1,4-benzodiazepin (a) eljárásváltozat szerint, 2. változat)
1,43 s 7-klór-2-hidroxi-amino-5-fenil-3H-l,4benzodiazepint 25 ml dimetil-formamidban feloldunk és hűtés közben jeges fürdőn 1 ml piridinnel és 0,85 g N-fenilkarbaminsav-kloriddal elegyítjük. Az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, majd 2 óra hosszat keverjük és az elegyet 200 ml jegesvízbe öntjük. A kivált csapadékot Ieszívatjuk, vízzel jól átmossuk és etanolból átkristályosítjuk. Színtelen kristályokat kapunk, melyek 212-214 ’Con olvadnak.
34. példa
5-(2-kIórfenil)-2-(3-kIór-fenilkarbamoiloxiamino)-7-nitro-3H-l,4-benzodiazepin (b) eljárás szerint, 2. változat) g 5-(2-klór-fenil)-7-nitro-l,3-dihidro-2H-l,4benzodiazepin-2-tiont a 16. példa szerint 0,8 g nátrium-hidrogén-karbonáttal és 0,7 g hidroxilammónium-kloriddal reagáltatunk. Az elegyet szobahőméréskleten 8 óra hosszat keverjük, majd a csapadékot leszűrjük, a szűrletet pedig 1 ml piridinnel elegyítjük és jeges fürdőn hűtjük. 1,25 g N(3klórfenil)-karbaminsav-kloridot adunk hozzá, szobahőmérsékletre melegítjük, még 2 órát keverjük és ezután jegesvízbe öntjük. A kivált olajat elválasztjuk és etanollal eldörzsöljük. A nyersterméket etanolból átkristályosítjuk. Sárgás kristályokat kapunk, melyek 130-135 ’C-on olvadnak.
35. példa
5-(2-klórfenil)-2-(3-klór-fenilkarbamoiloxiamino)-7-nitro-3H-l,4-benzodiazepin g 5-(2-klórfenil)-7-nitro-l ,3-dihidro-2H-l ,4benzodiazepin-2-tiont 50 ml dimetil-formamidban 0,8 g nátrium-hidrogén-karbonáttal és 1,45 g 0-(3klór-fenílkarbamoilj-hidroxil-ammónium-kloriddal elkeverünk szobahőmérsékleten, miközben az oldaton keresztül lassan nitrogént áramoltatunk. 8 óra múlva (vékonyrétegkromatográfiásan ellenőrizve) az elegyet 250 ml jegesvizre öntjük és a kiváló olajat elválasztjuk, etanollal eldörzsöljük. Etanolból átkristályosítva sárgás kristályokat kapunk, amelyek 130-135 ’C-on olvadnak.
36. példa
Savaddíciós só előállítása
5-(2-Klórfenil)-2-(3-klór-fenilkarbamoiloxiamÍno)-7-nitro-3H-l,4-benzodiazepin-metánszulfonát g 5-(2-klórfenil)-2-(3-klór-fenilkarbamoiloxiamino)-7-nitro-3H-l,4-benzodíazepint kevés metanolban forrón oldunk. 0,18 g metánszulfonsavat adunk hozzá és lassan lehűtjük. A csapadékot leszí5 vatjuk és nagy vákuumban 50 °C-on szárítjuk. Sárgás kristályokat kapunk, amelyek bomlás közben
200-202 °C-on olvadnak.
5-(2-klórfenil)-2-(3-klór-fenilkarbamoiloxia mi no)-7-ni tro-3H-1,4-benzodiazepin-hidroklorid 10 Az előző példához hasonlóan sósavgázt vezetünk be az elegybe és így kapjuk a hidrokloridot, amely bomlás közben 190-193 ’C-on olvad.

Claims (2)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás (I) és (I A) általános képletű karbamoiloxi-amino-l,4-benzodiazepinek és gyógyászatilag
  2. 2o elfogadható sóik - ahol
    R* jelentése halogénatom, nitro- vagy trifluormetil-csoport;
    R2 jelentése fenil-, piridil-csoport vagy halogénatommal vagy trifluormetil-csoporttal egyszeresen
    25 szubsztituált fenil-gyűrű;
    R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkii-, mono- vagy dialkil-karbamoiloxi-csoport;
    R4 jelentése fenilcsoport vagy halogénatommal, trifluormetil-, 1-4 szénatomos alkii- vagy alkoxí3q karbonik-csoporttal egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált fenil-gyűrű - előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) valamely (II) általános képletű vegyületet
    - ahol Rl, R2 és R3 jelentése a fenti - valamely 35 (III) általános képletű izocianáítaí vagy valamely (IV) általános képletű reakcióképes karbaminsavszármazékkal - ahol X jelentése a fenti - reagáltatunk; vagy
    b) valamely (V) általános képletű vegyületet 40 - ahol R1, R2 és R3 jelentése a fenti - hidroxilaminnal vagy a reakció közben a bázist felszabadító hidroxilamin-sóval reagáltatunk, majd (III) általános képletű izocianáttal vagy (IV) általános képletű karbaminsav-származékka! - ahol X és R4 jelentése a fenti - reagáltatunk; vagy
    c) valamely (V) általános képletű vegyületet
    - ahol R’, R2 és R3 jelentése a fenti - valamely (VI) általános képletű O-acílezett hidroxilarninnai ahol R4 jelentése a fenti - reagáltatunk, é> kívánt esetben a keletkezett (I) vagy (IA) általános képletű vegyület gyógyászatilag elfogadható sójává alakítjuk.
    2. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyület ahol a szubsztituensek jelentése az 1. igénypontban megadott - gyógyászatilag elfogadható hordozóval összekeverünk és gyógyszerkészítménnyé készítünk ki.
HU811651A 1980-06-04 1981-06-03 Process for the preparation of carbamoyl-oxy-amino-1,4-benzodiazephines and pharmaceutical compositions containing said compounds HU186889B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19803021107 DE3021107A1 (de) 1980-06-04 1980-06-04 Carbamoyloxyamino-1,4-benzodiazepine, verfahren zu irer herstellung und diese enthaltende arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU186889B true HU186889B (en) 1985-10-28

Family

ID=6103913

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU811651A HU186889B (en) 1980-06-04 1981-06-03 Process for the preparation of carbamoyl-oxy-amino-1,4-benzodiazephines and pharmaceutical compositions containing said compounds

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4395409A (hu)
EP (1) EP0041242B1 (hu)
JP (1) JPS5724371A (hu)
KR (2) KR850000452B1 (hu)
AR (1) AR229955A1 (hu)
AT (1) ATE8392T1 (hu)
AU (1) AU540897B2 (hu)
CA (1) CA1162190A (hu)
DE (2) DE3021107A1 (hu)
DK (1) DK244781A (hu)
ES (1) ES8300722A1 (hu)
FI (1) FI811705L (hu)
GR (1) GR74614B (hu)
HU (1) HU186889B (hu)
IL (1) IL63025A (hu)
NO (1) NO811882L (hu)
NZ (1) NZ197273A (hu)
PH (1) PH16605A (hu)
PT (1) PT73124B (hu)
ZA (1) ZA813695B (hu)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS60156769A (ja) * 1984-01-26 1985-08-16 Daicel Chem Ind Ltd 導電性水分散塗料
US4755508A (en) * 1984-06-26 1988-07-05 Merck & Co., Inc. Benzodiazepine analogs and use as antogonists of gastrin and cholecystokinin
JPS63156837A (ja) * 1986-12-19 1988-06-29 Kanebo Ltd 防黴殺菌性を有するポリビニルアセタール系多孔質体の製造方法
US5028355A (en) * 1987-05-19 1991-07-02 Crest-Foam Corporation Conductive polyurethane foam containing picric acid and analog thereof
US4886626A (en) * 1987-05-19 1989-12-12 Crest-Foam Corporation Conductive polyurethane foam compositions containing tetralyanoethylene and method
CN109906220A (zh) * 2016-11-01 2019-06-18 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗cns相关疾病的1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂*-2-硫酮化合物

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3268586A (en) * 1966-08-23 Armnophenyl cycloalkyl ketones
US3205223A (en) * 1965-09-07 Process and intermediates for preparing z-amino-j-hydroxy
CH438339A (de) * 1963-11-15 1967-06-30 Hoffmann La Roche Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten
BE759099A (fr) * 1969-11-18 1971-04-30 Takeda Chemical Industries Ltd Procede de fabrication de composes heterocycliques
US3649617A (en) * 1970-07-20 1972-03-14 Upjohn Co 2-substituted amino-5-phenyl-3h-1 4-benzodiazepines
US3799920A (en) * 1970-08-24 1974-03-26 Siphar Sa 1,4-benzodiazepine derivatives
US3857854A (en) * 1971-09-08 1974-12-31 Upjohn Co 6-phenyl-1h,4h-{8 1,2,4{9 oxadiazalo{8 4,3-2{9 {8 1,4{9 benzodiazepin-1-ones
US3896109A (en) * 1971-09-30 1975-07-22 Upjohn Co 2,3-dehydro-1h-1,4-benzodiazepines
US3825533A (en) * 1972-03-20 1974-07-23 American Home Prod N-carboxymethyl-n-substituted glycinate esters of 3-hydroxy-1,4-benzo-diazepin-2-ones
NL162379C (nl) * 1974-02-08 1984-07-16 Specta Speciaal Chemicalien In Werkwijze ter bereiding van benzodiazepinederivaten.
AU476528B2 (en) * 1975-07-11 1975-09-25 The Upjohn Company Novel benzodiazepines and their preparation
GB1538164A (en) * 1976-05-05 1979-01-10 Clin Midy Benzodiazepine derivatives
DE2952279A1 (de) * 1979-12-24 1981-06-25 Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover Neue 2-acylaminomethyl-1,4-benzodiazepine und deren salze sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
AU7129581A (en) 1981-12-10
GR74614B (hu) 1984-06-29
KR830006237A (ko) 1983-09-20
ES502603A0 (es) 1982-11-01
NO811882L (no) 1981-12-07
PT73124A (de) 1981-07-01
IL63025A0 (en) 1981-09-13
IL63025A (en) 1985-07-31
ZA813695B (en) 1982-06-30
EP0041242B1 (de) 1984-07-11
JPS5724371A (en) 1982-02-08
PT73124B (de) 1982-11-16
KR850000452B1 (ko) 1985-04-05
US4395409A (en) 1983-07-26
NZ197273A (en) 1984-05-31
ES8300722A1 (es) 1982-11-01
DE3021107A1 (de) 1981-12-17
PH16605A (en) 1983-11-24
EP0041242A1 (de) 1981-12-09
DK244781A (da) 1981-12-05
AR229955A1 (es) 1984-01-31
AU540897B2 (en) 1984-12-06
FI811705L (fi) 1981-12-05
ATE8392T1 (de) 1984-07-15
CA1162190A (en) 1984-02-14
KR850000450B1 (ko) 1985-04-05
DE3164704D1 (en) 1984-08-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2249593C2 (ru) Пиразолбензодиазепины в качестве ингибиторов cdk2, промежуточные соединения для их получения и фармацевтическая композиция, их содержащая
NZ276649A (en) N-[5-substituted-1h-1,4-benzo- or pyrido-diazepin-3-yl]-n-substituted amide derivatives
JPS58162582A (ja) １，２，４−トリアジンおよびピラジン誘導体
US3778433A (en) Process for producing benzodiazepine derivatives
US4094984A (en) 6-Phenyl-8-bromo-4H-s-triazolo-[3,4C]-thieno-[2,3E]-1,4-diazepines and salts thereof
JPH0873439A (ja) １−ベンジル−１，３−ジヒドロ−２ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン誘導体、これらの調製およびこれらを含有する薬学的組成物
AU687433B2 (en) Benzodiazepine compounds useful as antagonists of cck or of gastrine
HU186889B (en) Process for the preparation of carbamoyl-oxy-amino-1,4-benzodiazephines and pharmaceutical compositions containing said compounds
US3051701A (en) Benzodiazepine compounds
CZ291520B6 (cs) Nové deriváty 2,3-benzodiazepinu
US3862171A (en) 6-phenyl-4h-s-triazolo(1,5-a)(1,4)benzodiazepine-2-carboxylic acids and their esters
SU776559A3 (ru) Способ получени рацемических или оптически активных производных 1,4бензодиазепин-2-она
US3849405A (en) Thieno-(2,3-e)(1,4)diazepin-2-ones
US3757008A (en) Sses for preparing same 1 - (carboxyl-heteroalkyl) - 1,4-benzodiazepine derivatives and proce
US3813412A (en) Certain triazolyl benzhydrol compounds
JPS6137249B2 (hu)
US3872089A (en) Substituted thienodiazepines
US3853953A (en) Alkyl (n-phenylsulfonyloxy) carbamates
JPH01287070A (ja) 新規の１―アリールスルホニル―２―ピロリジノン誘導体、それらの製造方法及び得られる新規の中間体、それらの薬剤としての使用並びにそれらを含有する組成物
US3329701A (en) Cyanobenzophenones
US3721666A (en) 1-(phenyl or pyridyl)-4-(alkyl or alkenyl)-3h-1,4-benzodiazepine-2,5-(1h,4h)-diones
US3562251A (en) Certain 2,3-dihydro-1,4-benzodiazepine-3-carboxamide derivatives
KR800001508B1 (ko) 트리아졸릴페닐케톤 유도체의 제조방법
US3954838A (en) Process for preparing alkyl (n-phenylsulfonyloxy) carbamates
US4014916A (en) Intermediates in the production of tricyclic benzodiazepines