HU185383B - Process for preparing pyrazole derivatives - Google Patents
Process for preparing pyrazole derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU185383B HU185383B HU801259A HU125980A HU185383B HU 185383 B HU185383 B HU 185383B HU 801259 A HU801259 A HU 801259A HU 125980 A HU125980 A HU 125980A HU 185383 B HU185383 B HU 185383B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- pyrazole
- chlorophenyl
- fluorophenyl
- acetic acid
- acetyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
A találmány tárgya új eljárás az I általános képletü részben új pirazol származékok - a képletben Rj jelentése hidrogénatom vagy orto-, pata- vagy meta-helyzetű halogénatom, trifluor-metil-csoport vagy nitrocsoport,The present invention relates to novel pyrazole derivatives of the general formula I in which R 1 is hydrogen or halogen in the ortho, potato or meta position, trifluoromethyl or nitro,
R2 jelentése hidrogénatom vagy orto-, para- vagy metahelyzetű halogénatom vagy trifluor-metil-csoport ésR 2 is hydrogen or halogen ortho, para or meta or trifluoromethyl; and
R3 jelentése hidrogénatom vagy orto-, para- vagy meta-helyzetű halogénatom, trifluor-metil-csoport,R 3 is hydrogen or halogen at the ortho, para or meta position, trifluoromethyl,
1-4 szénatomos alkil-tío- vagy aikil-szulfinilcsoport, azzal a. megkötéssel, hogy az Rj-R3 szubsztituensek közül legalább egy hidrogénatomtól eltérő jelentésű és fiziológiásán elviselhető bázisokkal képzett sóik előállítására.C 1-4 alkylthio or alkylsulfinyl, a. with the proviso that at least one of the substituents R 1 to R 3 is formed with bases other than hydrogen and physiologically tolerable bases.
Részben azonos pirazol-származékok ismertek aPartially identical pyrazole derivatives are known a
33 992 sz. német szövetségi köztársaság-beli nyilvánosságra hozatali iratból. Az R3 helyén 1-4 szénatomos alkil-tio- és alkilszulfinil-származékok a nevezett irodalomban nem található új vegyületek.No. 33,992 from the disclosure document in the Federal Republic of Germany. Alkylthio and alkylsulfinyl derivatives of R 3 where C 1-4 is present are not new compounds in the literature.
Az említett, valamint a 25 36 003 sz. NSZK-beli nyilvánosságra hozatali irat, továbbá a 2 320 095 sz. francia szabadalmi bejelentés szerint a pirazol-ecetsavszármazékokat az amid, illetve nitril hidrolízisével állítják elő.The aforementioned and 25 36 003 are incorporated herein by reference. Disclosure in the Federal Republic of Germany; According to French patent application, pyrazole acetic acid derivatives are prepared by hydrolysis of amide or nitrile.
Az ismert eljárások szerinti előállítás azonban nagyon munkaigényes, és az elért kitermelések gyakran nem kielégítsek (21-28%), míg a találmányunk szerinti megoldással lényegesen jobb értékek (44-65 %) éritetők el.However, the preparation according to the known processes is very labor intensive and the yields obtained are often unsatisfactory (21-28%), whereas the present invention achieves significantly better values (44-65%).
A jelen találmány szerinti eljárás segítségével az I általános képletű pirazol-származékok egyszerű szintézissel, jó kitermeléssel állíthatók elő.By the process of the present invention, the pyrazole derivatives of formula I can be prepared by simple synthesis in good yield.
A találmány szerinti eljárást az jellemzi, hogy egy II általános képletű vegyületet ahol Rj, R2 és R3 jelentése az előbb megadottakkal azonos kénnel és egy III általános képletű aminnal ahol Rs és R6 együttesen egy etoxi-etilén-csoportot jelent - reagáltatunk, a kapott IV általános képletű vegyületet — ahol Rj-R3, R5 és R6 jelentése az előbb megadottakkal azonos savakkal vagy bázisokkal hidrolizáljuk, és kívánt esetben a kapott olyan I általános képletű vegyületeket, amelyekben R3 jelentése alkil-tio-csoport, oxidáljuk és/vagy a kapott savat sóvá alakítjuk át.The invention is characterized in that reacting a compound of formula wherein R, R 2 and R 3 have the same meanings as given above, with sulfur and an amine of formula III wherein R s and R 6 together represent an ethoxy ethyl group - reacting hydrolyzing the resulting compound of formula IV, wherein R 1 -R 3 , R 5 and R 6 are the same as the above-mentioned acids or bases, and if desired, oxidizing the resulting compounds of formula I wherein R 3 is alkylthio and / or converting the resulting acid to a salt.
A találmány szerinti eljárást önmagában ismert reakciókörülmények között hajtjuk végre. [Org. Reactions, 3, 1946, 83- 107; Angew. Chem. 70, 351-367 (1958) és Synthesis, 1975, 358-375],The process of the invention is carried out under reaction conditions known per se. [Org. Reactions, 3, 1946, 83- 107; Angew. Chem. 70, 351-367 (1958) and Synthesis, 1975, 358-375],
A találmány szerinti eljárást primer vagy szekunder aminok jelenlétében hajtjuk végre. Alkalmas amin például metil-amin, etil-amin, dimetil-amin, dietil-amin, dibutil-amin, anilin, α-, β- vagy γ-pikolin, piperidin vagy különösen morfolin és pirrolidin.The process of the invention is carried out in the presence of primary or secondary amines. Suitable amines are, for example, methylamine, ethylamine, dimethylamine, diethylamine, dibutylamine, aniline, α-, β- or γ-picoline, piperidine or especially morpholine and pyrrolidine.
Az (I) általános képletű pirazol-származékok farmakológiailag hatásos anyagok, amelyek különösen azzal tűnnek ki, hogy kifejezett gyulladásgátló hatással rendelkeznek, a gyomor jól tűri azokat, és viszonylag csekély toxlcitást mutatnak. Ezen túlmenően ezek a vegyületek gyakran gyors hatáskezdettel, nagy hatáserösséggel és hosszú hatástartalommal tűnnek ki, felszívódásuk kedvező, és így gaíénuszí készítményekben viszonylag jó a stabilitásuk.The pyrazole derivatives of formula (I) are pharmacologically active substances that are particularly distinguished for having an pronounced anti-inflammatory activity, are well tolerated by the stomach, and exhibit relatively low toxicity. In addition, these compounds are often distinguished by rapid onset of action, high potency and long duration of action, good absorption, and thus relatively good stability in galenic formulations.
Az (I) általános képletű pirazol-származékok a testben másként alakulnak át, mint az ismert gyulladásgátló hatású vegyületek.The pyrazole derivatives of the formula I are converted in the body differently from the known anti-inflammatory compounds.
Az új vegyületek alkalmasak a galénuszi gyógyszeré5 szetben szokásos vivőanyagokkal kombinálva a következő betegségek kezelésére.The novel compounds are suitable for use in combination with conventional carriers in galenic pharmaceuticals for the treatment of the following diseases.
a) lokálisan: a kontaktdermatitis, különféle ekcémák, nueurodermatitis, erythrodermatitis, elsőfokú égések, pruritus vulvae et ani, re10 sacea, erythematodes curaneus, psoriasis,(a) topically: contact dermatitis, various eczema, nueurodermatitis, erythrodermatitis, first degree burns, pruritus vulvae et ani, re10 sacea, erythematodes curaneus, psoriasis,
Lichen ruber planus et verruconus,Lichen ruber plans et verruconus,
b) orálisan: az akut és krónikus polyarthritis, neurodermatitis, asthma bronchiale, szénanátha és hasonlók gyártására.(b) orally: for the production of acute and chronic polyarthritis, neurodermatitis, bronchial asthma, hay fever and the like.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek gyógyászati hatásosságával kapcsolatban a következő vizsgálatokat végeztük.The following studies were conducted regarding the therapeutic efficacy of the compounds of the present invention.
1. Carrageinin mancs-ödéma vizsgálat (lásd Proc.1. Carrageinin paw edema assay (see Proc.
2θ Soc. Exptl. Bioi. Med. 111, 1962., 544). 2θ Soc., Exptl. Biol. Med. 111, 1962, 544).
Patkánymancsban akut, exszudációs gyulladást hoztunk létre, Carragenin-oldat injekció révén. Ez a gyulladás gyulladáscsökkentő szerekkel gátolható. Az ödéma térfogatát mértük.In rats, acute exudative inflammation was induced by injection of Carragenin solution. This inflammation can be inhibited by anti-inflammatory agents. The volume of edema was measured.
25 A vizsgálatokhoz 120-140 g súlyú hím (SPF) Wistarpatkányokat használtunk. A vegyületek orális adagolása előtt 16 órával az állatoktól az élelmet megvontuk, vizet tetszés szerint kaptak.The assays used 25 male weighing 120-140 g (SPF) Wistar rats. 16 hours prior to oral administration of the compounds, the animals were deprived of food and given water as desired.
Gyulladást kiváltó anyagként Carragenint használtünk. 10 mg/1 Carragenint 0,9 %-os konyhasó-oldathoz adtunk, ebbő! 0,1 ml-t injekció formájában a patkánymancsokba juttattunk.Carragenin was used as the proinflammatory agent. Carragenin 10 mg / L was added to 0.9% saline solution, of which! 0.1 ml was injected into the rat paws.
A vizsgálandó vegyületekből az egyes dózisokat kísérleti állatonként egyszer, az ödéma indukció előtt egy órával 0,5 ml hordozó/100 g testsúly alkalmazása mellett 3 adtuk be, Hordozóként fiziológiás konyhasó-oldatot használtunk, a nem'vízoldható vegyületek esetében fiziológiás nátríumklorid-oldatban mikroszuszpenziót készítettünk. Three doses of the test compounds were administered once per experimental animal at 0.5 hour / hour before the induction of edema with 0.5 ml vehicle / 100 g body weight. .
Minden egyes dózis-csoporthoz 5 állatot használtunk. A jobb hátsó mancs térfogatának műszeres mérése után a vegyületeket orálisan adtuk be; 1 órával később 0,1 ml gyulladást előidéző szert tartalmazó anyagnak a talpba injekciózásával gyulladást hoztunk létre. További 3 óra múlva a mancs-térfogatot ismét megmértük és a gyullaJ dásgátlás mértékét kiszámítottuk. A kiértékelés a következőképpen történt:Five animals were used for each dose group. After instrumental measurement of the right hind paw volume, the compounds were administered orally; One hour later, injection of 0.1 ml of an anti-inflammatory agent into the foot caused inflammation. After a further 3 hours, the paw volume was again measured and the degree of suppression of inflammation J calculated. The evaluation was as follows:
%-os gátlás =100--z% inhibition = 100 - z
Y = a kezelt csoportoknál az átlagos mancs-térfogatkülönbség,Y = mean paw volume difference in the treated groups,
Z = a kontroll csoportoknál az átlagos mancs-térfogatkülönbség.Z = mean paw volume difference in control groups.
2. Adjuvans-Arthritis vizsgálat (lásd Brit. J. Pharmacoh, 21, 1963, 127).2. Adjuvant-Arthritis Study (see Brit. J. Pharmacoh, 21, 1963, 127).
Freundschem Adjuvans (M. Butyricum) injekció beadása után a patkányoknál kb. két hét leforgása alatt több ízület egyidejű gyulladása (polyarthritis) fejlődik θθ ki, amely gyulladásgátló anyaggal gátolható.After injection of Freundschem Adjuvans (M. Butyricum), the rats were exposed for approx. Within two weeks, polyarticular inflammation (polyarthritis) develops in several joints, which can be inhibited by an anti-inflammatory agent.
A kísérlethez 110-190 g súlyú, Lewís (LEW) fajtájú nőstény és hím patkányokat használtunk. Az állatok ivóvizet és élelmet is kaptak.Female and male rats of the Lewis (LEW) breed weighing 110-190 g were used for the experiment. The animals were also provided with drinking water and food.
' Minden egyes dózis-csoporthoz 10 patkányt használ65 tünk.For each dose group, 10 rats were used65.
185 383185,383
Gyulladást kiváltó anyagként Mycrobacterium butyricum-ot (Difko cég, Detroit) alkalmaztunk. 0,5 mg M. butyricum 0,1 ml hígan folyó paraffinban (DAB 7) készített szuszpenzióját a jobb hátsó mancsba adtuk, talpba beadott injekció formájában. 5Mycrobacterium butyricum (Difko, Detroit) was used as the inflammatory agent. A suspension of 0.5 mg of M. butyricum in 0.1 ml of clear running paraffin (DAB 7) was injected into the right hind paw by foot injection. 5
A vizsgált vegyületeket a kísérlet 11. napjától kezdve naponta, 4 napon keresztül orálisan adagoltuk. A vegyületeket tiszta vizes oldatként vagy kristályszuszpenzióként, izotóniás nátriumklorid-oldatban adtuk be.The test compounds were administered orally daily from day 11 of the experiment for 4 days. The compounds were administered as a clear aqueous solution or as a crystalline suspension in isotonic sodium chloride solution.
A kísérletekhez a patkányokat testsúlyukat figye- 10 lembe véve különböző csoportokra osztottuk úgy, hogy egy-egy csoportba lehetőleg azonos súlyú állatok kerüljenek. A jobb és bal hátsó mancs térfogatát műszeresen mértük, ezután a jobb hátsó mancsba 0,1 ml adjuvánst tartalmazó injekciót adtunk a talpba. A jobb hátsó 15 mancsokat a kísérlet 14. napjától kezdve a kísérleti időszak befejezéséig mértük. Ugyancsak mértük a kísérlet 14, napjától kezdve a bal hátsó mancsokat, amelybe gyulladást előidéző szert nem injekcióztunk. A kísérlet időtartama 3 hét volt. 20For the experiments, the rats were divided into different groups according to their body weight, preferably including animals of the same weight. The volume of the right and left hind paws was instrumentally measured, followed by an injection of 0.1 ml of adjuvant into the right hind paw. The right hind paws were measured from day 14 of the experiment until the end of the trial period. The left hind paws in which no anti-inflammatory agent was injected were also measured from day 14 of the experiment. The duration of the experiment was 3 weeks. 20
Az eredmények kiértékelése a következőképpen történt:The results were evaluated as follows:
%-os gátlás = 100 - ——θZ 25 y = a kezelt csoportban lévő állatok mancs-térfogatának átlagos különbsége.% inhibition = 100 - ——θZ 25 y = mean difference in paw volume between animals in the treated group.
z - a kontroll csoportban lévő állatok mancs-térfogatának átlagos különbsége.z - mean difference in paw volume between control animals.
3. Ulkuszvizsgálat (lásd Arc. Int. Pharmacodys. 192, 1971,370 ff).3. External examination (see Arc. Int. Pharmacodys. 192, 1971,370 ff.).
A nem-szteroidos gyulladásgátlókkal végzett terápiánál gyakori komplikáció a gyomorfekély fellépése. Ez a mellékhatás állatkísérletekkel bizonyítható.Gastric ulcer is a common complication with NSAID therapy. This side effect can be demonstrated in animal experiments.
A kísérlethez hím Wistar-patkányokat (SPF) használtunk. Az állatok súlya 130 ± 10 g volt. A kísérlet megkezdése előtt 16 órával az állatoktól az élelmet megvontuk, ivóvizet tetszés szerint kaptak.Male Wistar rats (SPF) were used for the experiment. The animals weighed 130 ± 10 g. 16 hours before the start of the experiment, the animals were deprived of food and provided with drinking water as desired.
Dózisonként 5-5 állatot vizsgáltunk. A vegyületeket egyszer orálisan, nátriumklorjdban oldva, vagy kristályszuszpenzió formájában adagoltuk.Five to five animals were tested per dose. The compounds were administered once orally, dissolved in sodium chloride, or as a crystalline suspension.
A vegyületek beadása után 3 órával difenilkék színezék 3 %-os oldatából 1 inl-t adtunk be intravénás injekció formájában, és az állatokat leöltük. A gyomrot kimetszettük és mikroszkóp alatt meghatároztuk a hámsejtelváltozások és fekélyek számát és nagyságát, ami a színezék hatására szembetűnő volt.Three hours after the administration of the compounds, 1 in 1 of a 3% solution of diphenyl blue dye was administered by intravenous injection and the animals were sacrificed. The stomach was excised and the number and size of epithelial cell lesions and ulcers, which were conspicuous by the dye, were determined under a microscope.
A kísérletek eredményeit a következő, I. táblázatban foglaljuk össze.The results of the experiments are summarized in Table I below.
I. táblázatTable I
Carrageuin-mancs ödéma-vizsgálatCarrageuin's paw edema test
Adjuváns-Arthritis vizsgálatAdjuvant-Arthritis Study
Ulkusz-vizsgálatUlceration test
A táblázatból látható, hogy a találmány szerinti, 1. és 2. vegyületek az ismert, szerkezeti analóg 3., 4. és 5. vegyületeket hatásukban felülmúlják, mert erősebb gyulladásgátló hatással rendelkeznek, és/vagy kevésbé váltanak ki gyomorfekélyt.From the table it can be seen that the compounds 1 and 2 according to the invention outperform the known structural analogs 3, 4 and 5 in that they have a stronger anti-inflammatory effect and / or less gastric ulcer.
-3185 383-3185383
A következő' kivitelezési példák a találmány szerinti eljárás szemléltetésére szolgálnak.The following Examples illustrate the process of the present invention.
1. példaExample 1
a) 28,9 g 4-fluor-anilint 260 ml 15 % os sósavoldattal és 260 g jéggel elegyítünk, lehűtjük -5 °C-ra, és 19,7 g nátrium-nitrit 50 ml vízzel készült oldatával diazotáljuk. Állandó keverés és hűtés közben hozzácsepegtetjüka) 28.9 g of 4-fluoroaniline are mixed with 260 ml of 15% hydrochloric acid and 260 g of ice, cooled to -5 ° C and diazotized with a solution of 19.7 g of sodium nitrite in 50 ml of water. Add dropwise while stirring and cooling
38,4 g 3-klór-2,4-pentándion, 260 ml etanol, 260 g jeges víz és 350 g nátrium-acetát-hidrát elegyítésével készült oldatot. A reakcióelegyet még 3 órát kevertetjük 0 °C-on, majd vízzel hígítjuk, mire az anyag kikristályosodik. A kristályos maradékot etanolból átkrístályosítjuk, így 50 g l-klór-l-(4-fluor-fenil-hidrazono)-2-propanont kapunk, amelynek olvadáspontja 148 °C.A solution of 38.4 g of 3-chloro-2,4-pentanedione in 260 ml of ethanol, 260 g of ice water and 350 g of sodium acetate hydrate was added. The reaction mixture was stirred at 0 ° C for a further 3 hours and then diluted with water until the material crystallized. The crystalline residue was recrystallized from ethanol to give 50 g of 1-chloro-1- (4-fluorophenylhydrazono) -2-propanone, m.p. 148 ° C.
b) 19,6 g 4-bróm-benzil-cianid 100 ml toluollal készült oldatát cseppenként hozzáadjuk -10 °C-on nitrogén atmoszférában 108 ml 20 %-os toluolos diizobutil-alumínium-hidrid (Dibah) oldathoz, és végül még 15 percig kevertetjük. Óvatosan hozzáadunk 35 ml etanolt, majd körülbelül 20 ml tömény kénsav és 250 ml víz elegyével elegyítjük (pH 2-ig), és 15 percig 0 °C on kevertetjük. Utána a toluolos fázist elválasztjuk, a vizes fázist toluollal extraháljuk, és az egyesített toluolos oldatot vízzel mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Szűrés után a (4-bróm-fenil)-acetaldehid toluolos oldatát 87 g morfoiinnal elegyítjük, és vákuumban lassan fele térfogatra bepároljuk, majd éjszakán át állni hagyjuk. Az oldat bepárlása után a maradékot ctklohexánnal eldörzsöljük, mire kristályosodás indul meg. A kikristályosodott anyagot végül diizopropil-éterből átkristáiyositjuk; így 12 g 4-(4-bróm-sztiril)-morfollnt kapunk, amelynek olvadáspontja 142 eC.b) A solution of 19.6 g of 4-bromobenzyl cyanide in 100 ml of toluene was added dropwise at -10 ° C under nitrogen to 108 ml of 20% toluene diisobutylaluminum hydride (Dibah) solution and finally for 15 minutes. stirred. Carefully add 35 ml of ethanol, then add about 20 ml of concentrated sulfuric acid and 250 ml of water (to pH 2) and stir for 15 minutes at 0 ° C. The toluene phase is then separated, the aqueous phase is extracted with toluene and the combined toluene solution is washed with water and dried over magnesium sulfate. After filtration, the toluene solution of (4-bromophenyl) acetaldehyde in toluene (87 g) was slowly concentrated in vacuo to half volume and allowed to stand overnight. After evaporation of the solution, the residue is triturated with α-cyclohexane and crystallization begins. The crystallized material is finally recrystallized from diisopropyl ether; 12 g of 4- (4-bromostyryl) -morfollnt having a melting point of 142 e C.
c) 7,2 g 4-(4-bróm-sztiríl)-morfolin 30 ml kloroformmal készült oldatát egymás után 2,7 g trietil-aminnal ésc) a solution of 7.2 g of 4- (4-bromo-styryl) -morpholine in 30 ml of chloroform successively with 2.7 g of triethylamine; and
5,3 g l-klór-l-(4-fluor-fenil-hidrazono)-2-propanon 30 ml kloroformmal készült oldatával elegyítjük, és éjszakán át szobahőmérsékleten kevertetjük (vagy 4 órán át forralhatjuk visszafolyó hűtő alatt). Á reakcióelegyet 2 n sósavoldattal, nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és vízzel mossuk, utána a kloroformos fázist magnézium-szulfáttal szárítjuk, és bepároljuk. A hexán/ciklohexán elegyből kikristályosított maradékot (10,5 g) vagy felhasználjuk a továbbiakhoz, vagy etanolból még egyszer átkristályosítjuk; így 148 °C olvadáspontú 3-acetil-4-(4-bróm-fenil)l-(4-fluor-fenií)-5-morfolino-4,5-dihidropirazolt kapunk.A solution of 5.3 g of 1-chloro-1- (4-fluorophenylhydrazono) -2-propanone in 30 ml of chloroform is added and the mixture is stirred overnight at room temperature (or refluxed for 4 hours). The reaction mixture was washed with 2N hydrochloric acid, sodium bicarbonate solution and water, then the chloroform layer was dried over magnesium sulfate and evaporated. The residue (10.5 g) crystallized from hexane / cyclohexane was either used as such or recrystallized from ethanol once more; There was thus obtained 3-acetyl-4- (4-bromophenyl) -1- (4-fluorophenyl) -5-morpholino-4,5-dihydropyrazole, m.p. 148 ° C.
d) 10 g fenti dihidropirazol-származék 110 ml dioxánnal készült oldatát 60-90 percig forraljuk 30 ml 2 n sósavoldattal visszafolyó hűtő alatt. Utána vákuumban bepároljuk, a maradékot etil-acetáíban oldjuk, vízzel mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot metanolból kristályosítjuk, így 7,5 g 3-acetil-4-(4-bróm-fenil)-l-(4-fluor-fenil)-pirazolt kapunk, amelynek olvadáspontja 185 °C.d) A solution of 10 g of the above dihydropyrazole derivative in 110 ml of dioxane is refluxed with 30 ml of 2N hydrochloric acid for 60-90 minutes. After evaporation in vacuo, the residue is dissolved in ethyl acetate, washed with water, dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo. The residue was crystallized from methanol to give 7.5 g of 3-acetyl-4- (4-bromophenyl) -1- (4-fluorophenyl) pyrazole, m.p. 185 ° C.
e) 7 2 g 3-acetil-pirazol-származék és 0,84 g kén keverékét 9 ml morfolínban 3—4 órán át 135 °C-on melegítjük, utána 150 ml jeges vízbe öntjük, és jól elkeverjük. A kiszűrt és jól leszívatoít csapadékot etil-acetátból és dioxánból kristályosítjuk; így 7,8 g 4-[4-(4-bróm-feniI)1 -(4-fluor-fenil)-3 -pirazolil-tioacetilj-morfolint kapunk, amelynek olvadáspontja 211 °C,e) A mixture of 7 2 g of 3-acetylpyrazole derivative and 0.84 g of sulfur in 9 ml of morpholine is heated at 135 ° C for 3-4 hours, then poured into 150 ml of ice water and stirred well. The filtered and well-drained precipitate was crystallized from ethyl acetate and dioxane; 7.8 g of 4- [4- (4-bromophenyl) 1- (4-fluorophenyl) -3-pyrazolylthioacetyl] -morpholine are obtained, m.p. 211 ° C.
f) 7,4 g le példa szerint előállított tioacetil-morfolin-származék 20 ml dimetil-szulfoxíddal készült elegyét 4f) A mixture of 7.4 g of the thioacetylmorpholine derivative prepared in Example 4 and 20 ml of dimethylsulfoxide.
6,4 g nátrium-hidroxid 30 ml vízzel készült oldatával elegyítjük, és 5 órán át forraljuk visszafolyó hűtő alatt. A reakcióelegy jeges vízbe öntése után a nátriumsó kikristályosodik, kiszűrjük, diklór-metánnal mossuk, és 2 n sósavoldatban szuszpendáljuk. így 5 g 4-(4-bróm-fenil)-l -(4-fluor-fenil)-3-pirazol-ecetsav-nátriumsót kapunk, amelynek olvadáspontja 175 °C.It is mixed with a solution of 6.4 g of sodium hydroxide in 30 ml of water and refluxed for 5 hours. After pouring the reaction mixture into ice water, the sodium salt crystallizes, is filtered off, washed with dichloromethane and suspended in 2N hydrochloric acid. 5 g of sodium salt of 4- (4-bromophenyl) -1- (4-fluorophenyl) -3-pyrazole acetic acid are obtained, m.p. 175 ° C.
2. példaExample 2
Az 1. példában leírtakhoz hasonlóan állítunk elő 4-(4klór-fenil)-l-(4-fluor-fenil)-3-pirazol-ecetsavat, amelynek olvadáspontja 148 °C (etanol/víz elegyből).4- (4-Chlorophenyl) -1- (4-fluorophenyl) -3-pyrazole acetic acid, m.p. 148 ° C (from ethanol / water) was prepared as in Example 1.
Az alkalmazott köztitermékek a következők:The following intermediates are used:
4-(4-klór-sztiril)-morfolin; olvadáspontja 102 eC (diizopropil-éterből); (4-klór-benzil-cianidból az lb példa szerint előállítva).4- (4-chlorostyryl) -morpholine; mp 102 e C (diisopropyl ether); (Prepared from 4-chlorobenzyl cyanide according to Example 1b).
3-acetil-l-(4-fluor-fenil)-4-(4-klór-fenil)-5-morfolmo4,5-dihidro-pirazol; olvadáspontja 137 °C (etanol). _3-acetyl-l- (4-fluorophenyl) -4- (4-chlorophenyl) -5-morfolmo4,5-dihydro-pyrazole; 137 DEG C. (ethanol). _
3- acetil-l-(4-fluor-fenil)-4-(4-klór-fenil)-pirazol; olvadáspontja 181 °C (izopropanolból).3-acetyl-1- (4-fluorophenyl) -4- (4-chlorophenyl) pyrazole; mp 181 ° C (from isopropanol).
4- [l-(4-Fluor-fenil)-4-(4-klór-fenil)-3-pÍTazolil-tioacetiU-morfolin; olvadáspontja 213 °C (dioxánból).4- [1- (4-Fluoro-phenyl) -4- (4-chloro-phenyl) -3-pyrazolyl-thioacetyl-morpholine; mp 213 ° C (from dioxane).
-(4-Fluor-fenil)-4-(4-klór-fenil)-3 -pirazol-ecetsavnátriumsó; olvadáspontja 299 °C (vízből).- (4-Fluorophenyl) -4- (4-chlorophenyl) -3-pyrazole acetic acid, sodium salt; 299 ° C (from water).
A 3-acetil-4-(4-klór-fenil)-l-(4-fluor-fenil)-pirazol előállítása az le példához hasonlóan a-(dimetil-amino)4-klór-sztirolból és l-(4-fluor-fenil-hidrazono)-l-klór-2propanolból is történhet.Preparation of 3-acetyl-4- (4-chlorophenyl) -1- (4-fluorophenyl) pyrazole, as in Example 1a, from α- (dimethylamino) 4-chloro-styrene and 1- (4-fluoro) -phenylhydrazono) -1-chloro-2-propanol.
A kiindulási anyagként használt a-(dimetil-amino)4-klór-sztirolt a következőképp állíthatjuk elő:The α-dimethylamino-4-chloro-styrene used as starting material can be prepared as follows:
g 4-klór-benzil-klorid 50 ml dietil-éterrel készült oldatát cseppenként hozzáadjuk (argongáz alatt) 1,5 g magnéziumforgácshoz, és utána 30 fércig keveijük. Az oldatot ezt követően -15 °C-ra hűtjük, és cseppenként hozzáadjuk 11 g tiszta dimetil-formamid és 30 ml tetrahidrofurán elegyét. A reakcióelegyet 3 órán át -15°C-on kevertetjük, utána vákuumban óvatosan bepároljuk, és 50 ml 2 n ammónium-klorid oldattal, valamint etilacetáttal elegyítjük. A szerves maradékot metanolból kristályosítjuk, így 5 g a-(dimetil-amino)-4-klór-sztirolt kapunk, amelynek olvadáspontja 77 °C.A solution of 4-chlorobenzyl chloride (g) in diethyl ether (50 ml) was added dropwise (under argon) to 1.5 g of magnesium turnings and then stirred for 30 minutes. The solution was then cooled to -15 ° C and a mixture of 11 g of pure dimethylformamide and 30 ml of tetrahydrofuran was added dropwise. The reaction mixture was stirred for 3 hours at -15 ° C, then carefully concentrated in vacuo and mixed with 50 ml of 2N ammonium chloride solution and ethyl acetate. The organic residue was crystallized from methanol to give 5 g of α- (dimethylamino) -4-chloro-styrene, m.p. 77 ° C.
3. példaExample 3
Az 1. példához hasonlóan állítunk elő l,4-bisz(4klór-fenil)-3-pirazol-l-ecetsavat, amelynek olvadáspontja 184°C(toluolból).Similarly to Example 1, 1,4-bis (4-chlorophenyl) -3-pyrazole-1-acetic acid was obtained, m.p. 184 DEG C. (from toluene).
Az alkalmazott köztitermékek a következők:The following intermediates are used:
-Klór-1 -(4-klcr-fenil-hidrazono)-2-propanon; olvadáspontja 175 °C (etanolból); (előállítva az la példa szerint 4-klór-anilinből).-Chloro-1- (4-chlorophenylhydrazono) -2-propanone; mp 175 ° C (from ethanol); (prepared from 4-chloroaniline according to Example 1a).
-acetil-1,4-bisz(4-klór-fenil)-pirazol; olvadáspontja 190 °C (dioxánból).acetyl-1,4-bis (4-chlorophenyl) pyrazole; 190 DEG C. (from dioxane).
4-[l,4-bisz(4-Klór-fenil)-3-pirazolil-tioacetil]-morfolin; olvadáspontja 204 °C (dioxánból).4- [l, 4-bis (4-chlorophenyl) -3-pyrazolyl thioacetyl] -morpholine; mp 204 ° C (from dioxane).
4. példaExample 4
Az 1. példához hasonlóan állítunk elő 4-(4-klór-fenil)l-(4-metiltio-fenil)-3-pirazol-ecetsavat, amelynek olvadáspontja 169 °C (metanolból).Similarly to Example 1, 4- (4-chlorophenyl) -1- (4-methylthiophenyl) -3-pyrazole acetic acid, m.p. 169 ° C (from methanol), is prepared.
185 383185,383
Az alkalmazott köztitermékek a következők:The following intermediates are used:
l-(4-Metiltio-fenil-hidrazono)-l-klór-2-propanon; olvadáspontja 110 °C (széntetrakloridból); (előállítva az la példa szerint 4-metiltio-anilinből).l- (4-Methylthio-phenyl-hydrazono) -l-chloro-2-propanone; 110 ° C (from carbon tetrachloride); (prepared from 4-methylthioaniline in Example 1a).
3- Acetil- l-(4-metiltio-fenil)-4-(4-klór-fenil)-pirazol; olvadáspontja 85 °C (metanolból).3-Acetyl-1- (4-methylthiophenyl) -4- (4-chlorophenyl) pyrazole; 85 ° C (from methanol).
4- [ 1 <4-Metiltio-fenil)-4-(4-klór-fenil)-3-pirazolil-tioacetilj-morfolin; olvadáspontja 248 °C (etil-acetátból).4- [1- (4-Methylthio-phenyl) -4- (4-chloro-phenyl) -3-pyrazolyl-thioacetyl] -morpholine; mp 248 ° C (from ethyl acetate).
5. példaExample 5
1,8 g l-(4-metiltio-feníl)-4-(4-klór-fenil)-3-pirazol-ecetsav (előállítva a 4, példa szerint) 20 ml kloroform és 20 ml ecetsav elegyével készült oldatát 1 ml 30 %-os hidrogén-peroxid oldattal elegyítjük, és szobahőmérsékleten 1 órát kevertetjük. Utána vízzel hígítjuk, mire az anyag kikristályosodik. A kristályos anyagot kiszűrjük, fonó vízzel mossuk, és metanolból átkristályositjuk; így 1,4 g l-(4-metil-szulfinil-fenil)-4-(4-klór-fenil)-3-pirazol-ecetsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 193 °C.A solution of 1.8 g of 1- (4-methylthiophenyl) -4- (4-chlorophenyl) -3-pyrazole acetic acid (prepared as in Example 4) in 20 ml of chloroform and 20 ml of acetic acid was treated with aqueous hydrogen peroxide solution and stirred at room temperature for 1 hour. It is then diluted with water until the material crystallizes. The crystalline material is filtered off, washed with spinning water and recrystallized from methanol; 1.4 g of 1- (4-methylsulfinylphenyl) -4- (4-chlorophenyl) -3-pyrazole acetic acid are obtained, m.p. 193 ° C.
6. példaExample 6
Az 1. példához hasonlóan állítunk elő l-fenil-4-(4klór-fenil)-3-pirazol-ecetsavat, amelynek olvadáspontja 169 °C (toluolból).1-Phenyl-4- (4-chlorophenyl) -3-pyrazole acetic acid, m.p. 169 DEG C. (from toluene) was prepared in a similar manner to Example 1.
Az alkalmazott köztitermékek a következők:The following intermediates are used:
1-Fenil-hidrazono- l-klór-2-propanon; olvadáspontja 136 °C (etanolból).1-Phenylhydrazono-1-chloro-2-propanone; 136 DEG C. (from ethanol).
3- Acetil-l-fenil-4-(4-klór-fenil)-pirazol; olvadáspontja 101 °C (metanolból).3-Acetyl-1-phenyl-4- (4-chlorophenyl) pyrazole; 101 ° C (from methanol).
4- [l-FenÚ-4-(4-klór-fenil)-3-pirazolil-tioacetil]moifolin, olvadáspontja 205 °C (dioxánból).4- [1-Phenyl-4- (4-chlorophenyl) -3-pyrazolylthioacetyl] morpholine, m.p. 205 DEG C. (from dioxane).
7. példa g l-(4-fluor-fenil)-4-(4-klór-fenil)-3-pirazol-ecetsav (előállítva a 2. példa szerint) 30 ml dimetU-formamiddal készült oldatát 600 mg réz-II-diacetát 35 ml dimetilformamiddal készült oldatával elegyítjük, és szobahőmérsékleten 8 órát kevertetjük. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, az olajos maradékot acetonban oldjuk, és az oldatlan anyagtól megszűrjük. Az aceton ledesztiliálása után a sómaradékot metanolból kristályosítjuk. ígyExample 7 A solution of 1- (4-fluorophenyl) -4- (4-chlorophenyl) -3-pyrazole acetic acid (prepared in Example 2) in 30 ml of dimethylformamide was treated with 600 mg of copper II-. diacetate in 35 ml of dimethylformamide and stirred at room temperature for 8 hours. The solvent was evaporated in vacuo, the oily residue was dissolved in acetone and filtered from the insoluble material. After acetone distillation, the salt residue is crystallized from methanol. so
1,7 g l-(4-fluor-feníl)-4-(4-klór-fenil)-3-pírazol-ecetsavréz-II-monohidrátot kapunk, amelynek olvadáspontja 171°C.1.7 g of 1- (4-fluorophenyl) -4- (4-chlorophenyl) -3-pyrazole-acetic acid copper II monohydrate are obtained, m.p. 171 ° C.
8. példaExample 8
Az 1. példához hasonlóan állítjuk elő az l,4-bísz(4fluor-fenil)-3-pirazol-ecetsavat (olvadáspontja 116 °C; széntetrakloridból).Similarly to Example 1, 1,4-bis (4-fluorophenyl) -3-pyrazole acetic acid (m.p. 116 ° C; from carbon tetrachloride) was prepared.
9. példaExample 9
Az 1. példához hasonlóan állítjuk elő a 4-(2,4-diklórfenil)-l-(4-fluor-fenil)-3-pirazol-ecetsavat (olvadáspontja 135 °C; toluolból).Similarly to Example 1, 4- (2,4-dichlorophenyl) -1- (4-fluorophenyl) -3-pyrazole acetic acid (m.p. 135 ° C; from toluene) was prepared.
10. példaExample 10
Az 1. példához hasonlóan állítjuk elő az l-(2-fluorfenil)-4-(4-nitro-fenil)-3-pirazol-ecetsavat (olvadáspontja 208 °C; etil-acetátból).Similarly to Example 1, 1- (2-fluorophenyl) -4- (4-nitrophenyl) -3-pyrazole acetic acid (m.p. 208 ° C; from ethyl acetate) was prepared.
11. példaExample 11
Az 1. példához hasonlóan állítjuk elő az l-(2-fluorfenil)-4-(4-klór-fenil)-3-pirazol-ecetsavat (olvadáspontja 187 cC; etil-acetátból).As in Example 1 was prepared the 4- l- (2-fluorophenyl) (4-chlorophenyl) -3-pyrazol acid (melting point 187 C. c; ethyl acetate).
' 72. példaExample 72
Az 1. példához hasonlóan állítjuk elő az l-(4-fluorfenil)-4-(4-nitro-fenil)-3-pirazol-ecetsavat (olvadáspontja 254 °C; acetonitrilből).Similarly to Example 1, 1- (4-fluorophenyl) -4- (4-nitrophenyl) -3-pyrazole acetic acid (m.p. 254 ° C; from acetonitrile) was prepared.
13. példaExample 13
Az 1. példához hasonlóan állítjuk elő a 4-(3,4-diklórfenilj-l-ÍÁfluor-fenilj-S-pirazol-ecetsavat (olvadáspontja 178 °C; toluolból).Similarly to Example 1, 4- (3,4-dichlorophenyl) -1-fluorophenyl] -5-pyrazole acetic acid was obtained (m.p. 178 ° C; from toluene).
Claims (12)
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19792920941 DE2920941A1 (en) | 1979-05-21 | 1979-05-21 | 3-Pyrazole-acetic acid deriv. prepn. - by reacting 3-acetyl-pyrazole deriv. with sulphur and amine and hydrolysing the pyrazolyl-thio-acetyl deriv. |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU185383B true HU185383B (en) | 1985-01-28 |
Family
ID=6071550
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU801259A HU185383B (en) | 1979-05-21 | 1980-05-20 | Process for preparing pyrazole derivatives |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE2920941A1 (en) |
DK (1) | DK151626C (en) |
FI (1) | FI77655C (en) |
GR (1) | GR68455B (en) |
HU (1) | HU185383B (en) |
NO (1) | NO801496L (en) |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE748539C (en) * | 1941-01-16 | 1944-11-06 | Process for the preparation of the amides of heterocyclically substituted acetic acids or the free acids |
-
1979
- 1979-05-21 DE DE19792920941 patent/DE2920941A1/en not_active Withdrawn
-
1980
- 1980-05-19 GR GR61980A patent/GR68455B/el unknown
- 1980-05-20 NO NO801496A patent/NO801496L/en unknown
- 1980-05-20 HU HU801259A patent/HU185383B/en unknown
- 1980-05-20 DK DK219180A patent/DK151626C/en not_active IP Right Cessation
- 1980-05-21 FI FI801639A patent/FI77655C/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DK151626C (en) | 1988-07-18 |
DK219180A (en) | 1980-11-22 |
DK151626B (en) | 1987-12-21 |
FI77655C (en) | 1989-04-10 |
NO801496L (en) | 1980-11-24 |
FI801639A (en) | 1980-11-22 |
FI77655B (en) | 1988-12-30 |
GR68455B (en) | 1981-12-30 |
DE2920941A1 (en) | 1980-11-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU667107B2 (en) | Thiazolylvinylphenyl derivatives | |
US4355040A (en) | Hypotensive imidazole-5-acetic acid derivatives | |
US4284629A (en) | Process for the preparation of 4-pyridone-3-carboxylic acids and/or derivatives thereof | |
EP0138464B1 (en) | 2-amino-5-hydroxy-4-methylpyrimidine derivatives | |
US4110337A (en) | Triazolobenzodiazepines | |
JPH07324076A (en) | New pyrazole-3-carboxamide derivatives, method for producingthem and pharmaceutical compositions containing them | |
US4678802A (en) | 1-acylcarbamoyloxindole-3-carboxamides as antiinflammatory agents | |
WO1998022442A2 (en) | Pharmaceutical compositions comprising diaryl-cyclomethylenpyrazole compounds and their use as cyclooxygenase i (cox 1) inhibitors | |
US4442115A (en) | 2'Hydroxy tetrazole-5-carboxanilides and anti-allergic use thereof | |
US4402960A (en) | Antiinflammatory imidazole derivatives | |
US4375479A (en) | Indanyl derivatives and use | |
US4786642A (en) | Phenylnaphthyridines containing a methyl substituent in the 3-position useful in the treatment of ulcers | |
JPH05246980A (en) | Beta-oxo-beta-benzenepropanethioamide derivative | |
HU201015B (en) | Process for producing pyridine derivatives | |
HU182670B (en) | Process for preparing alpha-carbamoyl-pyrrole-propionitriles | |
US4560696A (en) | Analgesic, antipyretic or anti-inflammatory imidazole compounds | |
HU185383B (en) | Process for preparing pyrazole derivatives | |
US4032533A (en) | 3,4-disubstituted-1,3,4-thiadiazoline-2,5-diones | |
WO2003016313A1 (en) | New compounds for treating impotence | |
CS216205B2 (en) | Method of making the derivatives of the 1,4-diphenylpyrazole | |
US4530843A (en) | Isoindole amidoxime derivatives | |
US4243665A (en) | 2-Heterocyclylalkyl-6-methoxy-naphthalenes | |
US4085102A (en) | 2-Amino-8-arylideno-3,4,5,6,7,8-hexahydro-4-arlypyrido[4,3-d]pyrimidines | |
US3974176A (en) | Halogen pyrazoles derivatives, a method for producing these halogen pyrazole derivatives and medicaments containing them | |
IE48442B1 (en) | Imidazolylethyl ether derivatives of pyrazolo(3,4-b)pyridine-5-methanols |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HU90 | Patent valid on 900628 |