HU184472B - Improved process for preparing n-/3,4,5-trimethoxy-benzoyl/-morpholine - Google Patents
Improved process for preparing n-/3,4,5-trimethoxy-benzoyl/-morpholine Download PDFInfo
- Publication number
- HU184472B HU184472B HU231981A HU231981A HU184472B HU 184472 B HU184472 B HU 184472B HU 231981 A HU231981 A HU 231981A HU 231981 A HU231981 A HU 231981A HU 184472 B HU184472 B HU 184472B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- morpholine
- acid
- trimethoxybenzoic acid
- product
- phosphorus trichloride
- Prior art date
Links
Landscapes
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
A találmány tárgya javított eljárás N - (3,4,5 trimetoxi - benzoil) - morfolin előállítására, 3,4,5trimetoxi-benzoesav, morfolin és foszfortriklorid közömbös szerves oldószer jelenlétében történő reagáltatása, szervetlen bázis vizes oldatával való kezelés és a termék elkülönítése útján. A találmány szerint úgy járunk eí, hogy a morfolint először foszfortrikloriddal reagáltatjuk - kívánt esetben savmegkötőszer jelenlétében —, majd a képződő morfolinil-foszfor-vegyületet reagáltatjuk a 3,4,5-trimetoxi-benzoesavval, s a foszfor- trikloridot a 3,4,5-trimetoxi-benzoesavra vonatkoztatva 0,3-0,5 mól ekvivalens mennyiségben alkalmazzuk, a reakcióelegyet - célszerűen 50- 100 °C-on, adott esetben szűrés vagy dekantálás után - szervetlen bázis, előnyösen nátriumhidroxid vizes oldatával, majd vízzel extraháljuk, végi.) a terméket kristályosítjuk, s kívánt esetben a reagálatlan 3,4,5-trimetoxi-benzoesavat az extraktumok megsavanyításával regeneráljuk és egy következő gyártásba visszavezetjük. A találmány szerinti eljárás gazdaságos ipari módszer, 90 % feletti termelést biztosít. -1-The present invention relates to an improved process for the preparation of N- (3,4,5-trimethoxybenzoyl) morpholine by reacting 3,4,5-trimethoxybenzoic acid, morpholine and phosphorus trichloride in the presence of an inorganic organic solvent by treatment with an aqueous solution of an inorganic base and isolation of the product. . According to the invention, morpholine is first reacted with phosphorus trichloride, optionally in the presence of an acid scavenger, and the resulting morpholinylphosphoric compound is reacted with 3,4,5-trimethoxybenzoic acid and phosphorus trichloride is 3,4,5. 0.3 to 0.5 molar equivalents relative to trimethoxybenzoic acid, the reaction mixture, preferably at 50-100 ° C, optionally after filtration or decantation, is extracted with an aqueous solution of an inorganic base, preferably sodium hydroxide, and then with water. the product is crystallized and, if desired, the unreacted 3,4,5-trimethoxybenzoic acid is regenerated by acidifying the extracts and recycled to a subsequent production. The method according to the invention provides an economical industrial method with a production of over 90%. -1-
Description
A találmány tárgya javított eljárás N - (3,4,5 trimetoxi - benzoil) - morfolin előállítására.The present invention relates to an improved process for the preparation of N- (3,4,5-trimethoxybenzoyl) morpholine.
Az N - (3,4,5 - trimetoxi - benzoil) - morfolin értékes szedatív hatású vegyület, amelyet a gyógyászatban kiterjedten alkalmaznak.N - (3,4,5 - trimethoxybenzoyl) morpholine is a valuable sedative compound that is widely used in medicine.
A vegyület előállítása a 147 687 lsz. magyar szabadalmi leírásban ismertetett egyik eljárás szerintThe preparation of the compound is described in U.S. Pat. according to one of the methods described in Hungarian Patent Specification
3,4,5-trimetoxi-benzoil-klorid és morfolin reakciójával történik. A reakció termelése 80 %.It is carried out by reaction of 3,4,5-trimethoxybenzoyl chloride with morpholine. The yield of the reaction was 80%.
Az ismert eljárás hátránya, hogy a kiindulási savkloridot külön reakciólépésben kell 3,4,5-trimetoxi-benzoesavból valamely halogénezőszerrel, például tionilkloriddal előállítani, s a 3,4,5-trimetoxi-benzoesavra számított összhozam alig éri el a 70 %-ot.A disadvantage of the known process is that the starting acid chloride has to be prepared in a separate reaction from 3,4,5-trimethoxybenzoic acid with a halogenating agent such as thionyl chloride, and the total yield to 3,4,5-trimethoxybenzoic acid is barely 70%.
A 147 687 lsz. magyar szabadalmi leírásban ismertetett egy további eljárás szerint egyetlen reakciólépésben állítják elő, közvetlenül 3,4,5-trimetoxi-benzoesavból az N - (3,4,5 - trimetoxi benzoil) - morfolint. Ez utóbbi eljárás szerint 3,4,5trimetoxi-benzoesavat, foszfortrikloridot és morfolint ekvimoláris mennyiségben reagáltatnak toluolban, majd a reakcióelegyet bepárolják, és a maradékot vizes szódaoldattal kezelik. A kivált terméket elkülönítik és átkristályosítással tisztítják. 69,5 %os termeléssel kapnak szennyezett, 117—118 °C-on olvadó terméket, amely csak többszöri, 15-20 °Cos anyagveszteséggel járó átkristályosítással tisztítható meg a gyógyászati felhasználáshoz.No. 147,687. According to a further process described in the Hungarian patent, N- (3,4,5-trimethoxybenzoyl) morpholine is prepared directly from 3,4,5-trimethoxybenzoic acid in a single reaction step. According to the latter process, 3,4,5-trimethoxybenzoic acid, phosphorus trichloride and morpholine are reacted in equimolar amounts in toluene, then the reaction mixture is evaporated and the residue is treated with an aqueous soda solution. The precipitated product is isolated and purified by recrystallization. 69.5% yield of contaminated product, m.p. 117-118 ° C, which can only be purified by multiple recrystallization with a loss of 15-20 ° Cos for therapeutic use.
Azt találtuk, hogy egyszerűen kivitelezhető, igen gazdaságos eljárással áilíthatunk elő nagy tisztaságú N - (3,4,5 - trimetoxi - benzoil) - morfolint 3,4,5trimetoxí-benzoesav, morfolin és foszfortriklorid közömbös szerves oldószer jelenlétében történő reagáltatása, szervetlen bázis vizes oldatával való kezelés és a termék elkülönítése utján, ha a morfolint először foszfortrikloriddal reagáltatjuk — kívánt esetben savmegkötőszer jelenlétében -, majd a képződő morfolinil-foszfor-vegyületet reagáltatjuk a 3,4,5-trimetoxi-benzoesavval, s a foszfortrikloridot a 3,4,5-trimetoxi-benzoesavra vonatkoztatva 0,3-0,5 mólekvivalens mennyiségben alkalmazzuk, a reakcióelegyet — célszerűen 50- 100 °C-on, adott esetben szűrés vagy dekantálás után - szervetlen bázis, előnyösen nátriumhidroxid vizes oldatával, majd vízzel extraháljuk, végül a terméket kristályosítjuk, s kívánt esetben a reagálatlan 3,4,5-trimetoxi-benzoesavat az extraktumok megsavanyitásával regeneráljuk, és egy következő gyártásba visszavezetjük.It has been found that it is easy to carry out a very economical process for the preparation of high purity N - (3,4,5-trimethoxybenzoyl) morpholine by reaction of 3,4,5-trimethoxybenzoic acid, morpholine and phosphorus trichloride with an inorganic base in aqueous solution. by treatment with a solution of the solution and isolating the product by first reacting the morpholine with phosphorus trichloride, optionally in the presence of an acid scavenger, then reacting the resulting morpholinylphosphorus compound with 3,4,5-trimethoxybenzoic acid and the phosphorus trichloride with 3,4,5-trimethoxybenzoic acid. 0.3-0.5 molar equivalents relative to trimethoxybenzoic acid, the reaction mixture is extracted with an aqueous solution of an inorganic base, preferably sodium hydroxide, preferably at 50-100 ° C, optionally after filtration or decanting, followed by extraction with water. and, if desired, the unreacted 3,4,5-trimethoxybenzoic acid regenerated by acidifying the extracts and recycling to a subsequent production.
Reakcióközegként olyan közömbös szerves oldószert vagy oldószerelegyet alkalmazhatunk, amely egyik reakciópartnerrel sem lép kémiai reakcióba. Előnyösen aromás szénhidrogéneket vagy klórozott aromás szénhidrogéneket, például toluolt, xilolt vagy klórbenzolt használunk.The reaction medium may be an inert organic solvent or mixture of solvents which does not react chemically with any of the reaction partners. Preferably aromatic hydrocarbons or chlorinated aromatic hydrocarbons such as toluene, xylene or chlorobenzene are used.
A morfolin és foszfortriklorid reagáltatását előnyösen 50 °C alatti hőmérsékleten, míg a morfolinil-foszfor-vegyület és a 3,4,5-trimetoxi-benzoesav reagáltatását célszerűen a reakcióelegy forráspontján végezzük.The reaction between morpholine and phosphorus trichloride is preferably carried out at temperatures below 50 ° C, while the reaction between the morpholinyl phosphorus compound and 3,4,5-trimethoxybenzoic acid is conveniently carried out at the boiling point of the reaction mixture.
A morfolin és foszfortriklorid reakciójánál kívánt esetben savmegkötőszert is használhatunk, amely előnyösen morfolin lehet. Ebben az esetben a morfolin a sztöchiometriás mennyiséghez képest nagyobb, például mintegy 100 %-os feleslegben vesszük. Előnyösen olyan morfolinfelesleget használunk, hogy a morfolin mennyisége a felszabaduló sósav és foszforsav megkötéséhez elegendő legyen. Általában a foszfortriklorid mennyiségére vonatkoztatva 3-8 mólekvivalens mennyiségű morfolint alkalmazunk. Kívánt esetben a morfolin feleslegét a reakció befejeződése után regeneráljuk.In the reaction of morpholine with phosphorus trichloride, if desired, an acid scavenger may be used, preferably morpholine. In this case, the morpholine is taken in excess of the stoichiometric amount, for example about 100%. An excess of morpholine is preferably used such that the amount of morpholine is sufficient to bind the liberated hydrochloric acid and phosphoric acid. Generally, 3-8 molar equivalents of morpholine are used per phosphorus trichloride. If desired, excess morpholine is recovered after the reaction is complete.
A találmány szerinti eljárás egyetlen reakciólépésben szolgáltatja az N - (3,4,5 - trimetoxi benzoil) - morfolint, amely további tisztítás nélkül is gyógyászati célokra megfelelő tisztaságú.The process of the present invention provides, in a single step, N- (3,4,5-trimethoxy-benzoyl) -morpholine, which is sufficiently pure for pharmaceutical purposes without further purification.
Ez a szakember számára meglepő, mivel a 3,4,5trimetoxi-benzoesavat, morfolin és foszfortrikloridot ekvimoláris mennyiségben alkalmazó ismert eljárásnál olyan reakcióelegy marad vissza a reakció lejátszódása után, amely a kívánt termék mellett sokféle mellékterméket tartalmaz, s ezektől az N - (3,4,5 - trimetoxi - benzoil) - morfolin csak igen hosszadalmas műveletekkel tisztítható meg, amelyek jelentős anyagveszteségei okoznak. Ugyanakkor a találmány szerinti eljárásnál a reakcióterméket, a reagálatlan kiindulási anyagot, a reakció folyamári képződő foszfor-vegyüleíeket stb. tartalmazó reakcióelegyből szervetlen bázis vizes oldatával és vízzel végzett extrakcióval az összes szennyező anyag könnyen eltávolítható, s a szerves oldószeres oldatból az N - (3,4,5 - trimetoxi - benzoil) - morfolin kristályosítással tisztán elkülöníthető. Az extraktumokbói viszont megsavanyítással regenerálni tudjuk az átalakulatlan 3,4,5-trimetoxi-benzoesavat, amely így nem megy veszendőbe, hanem ismételten felhasználható.This is surprising to the person skilled in the art, since the known process employing equimolar amounts of 3,4,5-trimethoxybenzoic acid, morpholine and phosphorus trichloride results in a reaction mixture which, after completion of the reaction, contains a variety of by-products, including N - (3, 4,5 - Trimethoxybenzoyl) morpholine can only be purified by very lengthy operations which cause significant loss of material. However, in the process according to the invention, the reaction product, the unreacted starting material, the phosphorus compounds formed during the reaction, etc. are used. The reaction mixture containing water is easily removed by extraction with an aqueous solution of an inorganic base and water, and can be readily separated from the organic solvent by crystallization of N - (3,4,5 - trimethoxybenzoyl) morpholine. The extracts, on the other hand, can be regenerated by acidification of the unconverted 3,4,5-trimethoxybenzoic acid, which is thus not lost but can be reused.
A találmány szerinti eljárás 90 % feletti termelést biztosít a 120— 121 °C olvadáspontú termékből, aThe process of the present invention provides over 90% yield of the product having a melting point of 120-121 ° C
3,4,5-trimetoxi-benzoesavra számítva.With 3,4,5-trimethoxybenzoic acid.
A találmány szerinti eljárást az alábbi példákkal részletesen ismertetjük.The following examples illustrate the invention.
/. példa/. example
52,28 g (0,6 mól) morfolin és 400 ml toluol 0 °Cra lehűtött elegyéhez hozzácsurgatunk 8,8 mi (13,7 g, 0,1 mól) foszfortrikloridot. A reakcióelegyet fél órán át 30 °C-on keverjük, majd hozzáadunk 63.7 g 95 %-os 3,4,5-trimetoxi-benzoesavat (0,285 mól). A reakcióelegyet 12 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd 100°C-ra hűtjük, szűrjük, a kiszűrt szilárd anyagot 300 ml forró toluollal mossuk.To a cooled mixture of 52.28 g (0.6 mol) of morpholine and 400 ml of toluene was added 8.8 ml (13.7 g, 0.1 mol) of phosphorus trichloride. The reaction mixture was stirred for half an hour at 30 ° C and then 63.7 g of 95% 3,4,5-trimethoxybenzoic acid (0.285 mol) was added. The reaction mixture was refluxed for 12 hours, then cooled to 100 ° C, filtered, and the filtered solid was washed with hot toluene (300 mL).
Az egyesített toluolos oldatokat 75 °C körüli hőmérsékleten 25 ml 10 %-os vizes nátrium-hidroxidoldattal, majd 25 ml vízzel kezeljük. A vizes fázisokat egyesítjük, tömény sósav-oldattal pH= 1 értékig savanyítjuk, a kivált 3,4,5-trimetoxi-benzoesavat szűrjük. 14,4 g 3,4,5-trimetoxi-benzoesavat regenerálunk.The combined toluene solutions were treated with 25 ml of 10% aqueous sodium hydroxide solution at about 75 ° C, followed by 25 ml of water. The aqueous layers were combined, acidified to pH 1 with concentrated hydrochloric acid, and the precipitated 3,4,5-trimethoxybenzoic acid was filtered off. 14.4 g of 3,4,5-trimethoxybenzoic acid is recovered.
A toluolos oldatot 80-90 °C-on aktív szénnel derítjük, szűrjük és betöményítjük (280 ml toluolt desztillálunk le atmoszferikusán).The toluene solution was clarified with activated carbon at 80-90 ° C, filtered and concentrated (280 ml of toluene was distilled off under atmospheric conditions).
184 472184,472
A maradékot 0 °C-ra hűtjük, 2,5 órán át keverjük ezen a hőmérsékleten, a kivált kristályos anyagot szűrjük és szárítjuk.The residue was cooled to 0 ° C, stirred at this temperature for 2.5 hours, and the precipitated crystalline material was filtered off and dried.
48,6 g N - (3,4,5 - trimetoxi - benzoil) - morfolint kapunk, op. 121 - 122 °C.48.6 g of N- (3,4,5-trimethoxybenzoyl) morpholine are obtained, m.p. 121-122 ° C.
A toluolos anyalúg bepárlásával és a maradék kristályosításával további 5,5 g termék nyerhető.An additional 5.5 g of product are obtained by evaporation of the toluene mother liquor and crystallization of the residue.
A reakcióelegy szűrésével elkülönített szilárd fázist 100 ml vízben felvesszük, nátriumkarbonát vagy nátriumhidroxid hozzáadásával pH = 1 értékig semlegesítjük, és 3 x 50 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat derítjük, szűrjük, légköri nyomáson bepároljuk, a maradékot kristályosítjuk. Ilyen módon további 2 g termék nyerhető.The solid obtained by filtration of the reaction mixture was taken up in 100 ml of water, neutralized to pH 1 by addition of sodium carbonate or sodium hydroxide and extracted with chloroform (3 x 50 ml). The combined extracts were clarified, filtered, concentrated under atmospheric pressure and the residue crystallized. An additional 2 g of product can be obtained in this way.
Összesen 60,6 g N - (3,4,5 - trimetoxi - benzoil) - morfolint kapunk. Termelés (3,4,5-trimetoxi-benzoesavra számítva, a regenerált mennyiség figyelembevételével): 92 %.A total of 60.6 g of N- (3,4,5-trimethoxybenzoyl) morpholine is obtained. Yield (calculated on 3,4,5-trimethoxybenzoic acid, reclaimed): 92%.
2. példaExample 2
174,2 g (2,0 mól) morfolin és 1200 ml xilol elegyéhez 20-25 °C-on hozzácsepegtetünk 45,32 g (0,33 mól) foszfortrikloridot, majd a fehér csapadékot tartalmazó oldathoz hozzáadunk 212,2 g 95 %-osTo a mixture of morpholine (174.2 g, 2.0 moles) and xylene (1200 ml) was added dropwise at 20-25 ° C 45.32 g (0.33 moles) of phosphorus trichloride and 212.2 g (95%) of a solution of white precipitate was added. ancestor
3,4,5-trimetoxi-benzoesavat (0,95 mól). A reakcióelegyet 10—12 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Ekkor a 3,4,5-trimetoxi-benzoesav oldatba megy, és sárga, szemcsés anyag válik ki.3,4,5-trimethoxybenzoic acid (0.95 mol). The reaction mixture is refluxed for 10-12 hours. The 3,4,5-trimethoxybenzoic acid is then dissolved in solution and a yellow granular material precipitates.
A reakcióelegyet 90-100 °C-on dekantáljuk, a xilolos oldatot 220 ml 10 %-os vizes nátrumhidroxid-oldattal, majd 110 ml vízzel extraháljuk 90 ’Con. Az extraktumokat félretesszük, a xilolos oldatot 25 g aktív szénnel kezeljük, majd szűrjük. A szürletet 3-5’C-ra hütjük. A kivált terméket szűrjük és hideg xilollal mossuk.The reaction mixture was decanted at 90-100 ° C, and the xylene solution was extracted with 220 ml of 10% aqueous sodium hydroxide solution and then with 110 ml of water at 90 ° C. The extracts are discarded, the xylene solution is treated with 25 g of activated carbon and filtered. The filtrate was cooled to 3-5'C. The precipitated product is filtered off and washed with cold xylene.
Az egyesített szűrletet és mosófolyadékot térfogatának egyötödére pároljuk be vákuumban. A maradékot lehűtjük, s a kivált további terméket szűrjük, hideg xilollal mossuk.The combined filtrate and washings are concentrated to one fifth of their volume in vacuo. The residue was cooled and the additional product precipitated was filtered and washed with cold xylene.
így összesen 211 g N - (3,4,5 - trimetoxi - benzoil) - morfolint kapunk, op. 120- 122 °C.A total of 211 g of N- (3,4,5-trimethoxybenzoyl) morpholine is obtained, m.p. 120-122 ° C.
Az extraktumokat sósavval pH= 1 értékig savanyítjuk, a kivált 3,4,5-trimetoxi-benzoesavat szűrjük, vízzel mossuk. 25,4 g 3,4,5-trimetoxi-benzoesavat regenerálunk.The extracts were acidified to pH 1 with hydrochloric acid, and the precipitated 3,4,5-trimethoxybenzoic acid was filtered off and washed with water. 25.4 g of 3,4,5-trimethoxybenzoic acid is recovered.
A regenerálás figyelembevételével a 3,4,5-trimetoxi-benzoesavra számított termelés 93 %.Taking into account the regeneration, the yield calculated for 3,4,5-trimethoxybenzoic acid is 93%.
3. példaExample 3
69,7 g (0,8 mól) morfolin és 950 ml toluol elegyéhez 10—15°C-on hozzácsepegtetünk 27,46 g (0,2 mól) foszfortrikloridot. A csapadék kiválása után hozzáadunk 84,8 g 95 %-os 3,4,5-trimetoxi-benzoesavat (0,38 mól), és a reakcióelegyet 12 órán át forraljuk.To a mixture of morpholine (69.7 g, 0.8 mol) and toluene (950 ml) was added dropwise phosphorus trichloride (27.46 g, 0.2 mol) at 10-15 ° C. After the precipitate had formed, 84.8 g of 95% 3,4,5-trimethoxybenzoic acid (0.38 mol) was added and the reaction mixture was refluxed for 12 hours.
A továbbiakban a 2. példában leírtakhoz hasonló módon járunk el.Hereinafter, the procedure described in Example 2 is followed.
Összesen 73,55 g N - (3,4,5 - trimetoxi - benzoil) - morfolint kapunk, op. 120-121 °C.A total of 73.55 g of N- (3,4,5-trimethoxybenzoyl) morpholine is obtained, m.p. 120-121 ° C.
16,2 g 3,4,5-trimetoxi-benzoesavat regenerálunk. Ennek figyelembevételével a termelés 86 %.16.2 g of 3,4,5-trimethoxybenzoic acid are recovered. With this in mind, production is 86%.
4. példaExample 4
20,9 g (0,24 mól) morfolin és 425 ml xilol elegyéhez hozzáadunk 9,88 g (0,066 mól) foszfortrikloridot, majd 42,2 g 95 %-os 3,4,5-trimetoxi-benzoesavat (0,19 mól). A reakcióelegyet 10 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt, miközben a fejlődő sósavgázt a hűtőn át elvezetjük. A reakcióelegyet szűrjük, majd 50 °C-on extraháljuk a 2. példában ismerteett módon.To a mixture of morpholine (20.9 g, 0.24 mol) and xylene (425 ml) was added phosphorus trichloride (9.88 g, 0.066 mol) followed by 95.2% 3,4,5-trimethoxybenzoic acid (0.19 mol). ). The reaction mixture is heated at reflux for 10 hours while evolving hydrogen chloride gas is passed through the condenser. The reaction mixture was filtered and extracted at 50 ° C as in Example 2.
A továbbiakban a 2. példában leírtak szerint járunk el. Összesen 31,9 g N - (3,4,5 - trimetoxi benzoil) - morfolint kapunk, op. 119- 121 °C.In the following, the procedure of Example 2 is followed. A total of 31.9 g of N- (3,4,5-trimethoxybenzoyl) morpholine is obtained, m.p. 119-121 ° C.
10,7 g 3,4,5-trimetoxi-benzoesavat regenerálunk. Ennek figyelembevételével a termelés 79,5 %.10.7 g of 3,4,5-trimethoxybenzoic acid is recovered. With this in mind, production is 79.5%.
J. példaExample J.
600 ml vízmentes toluolba bemérünk 61,0 g (0,7 mól) morfolint és keverés közben 0 °C és 100 °C között hozzácsepegtetünk 13,75 g (0,1 mól) foszfortrikloridot.Morpholine (61.0 g, 0.7 mol) was added to 600 ml of anhydrous toluene and 13.75 g (0.1 mol) of phosphorus trichloride were added dropwise with stirring at 0 ° C to 100 ° C.
Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 30 percig keverjük 40-60°C-on, majd a sűrű szuszpenzióhoz 63,7 g (0,3 mól) 3,4,5-trimeloxi-benzoesavat adagolunk. A reakcióelegyet 2 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd hagyjuk, hogy Í0C °C-ra hüljön.After the addition was complete, the reaction mixture was stirred for 30 minutes at 40-60 ° C, and 63.7 g (0.3 mol) of 3,4,5-trimeloxybenzoic acid was added to the thick slurry. The reaction mixture was refluxed for 2 hours and then allowed to cool to 10 ° C.
A reakcióelegyet az alábbiak szerint dolgozzuk fel:The reaction mixture is worked up as follows:
A. módszerMethod A.
A leülepedett kristályokról a toluolos oldatot dekantáljuk, majd a maradékot 100 ml forró toluollal mossuk és dekantáljuk. Az egyesített szerves fázist 25 ml 3 — 5 %-os vizes nátriumhidroxid-oldattal, majd 25 ml vízzel mossuk 60-80 °C-on, 5,6 g aktív szénnel derítjük és szűrjük, a szűrletről 530 ml toluolt ledesztillálunk, a maradékot keverés közben 0 °C-ra hütjük és 1 órán át tartjuk ezen a hőmérsékleten. A kivált kristályokat szűrjük, kevés hideg toluollal mossuk, szárítjuk.The precipitated crystals are decanted from the toluene solution and the residue is washed with 100 ml of hot toluene and decanted. The combined organic phases are washed with 25 ml of 3-5% aqueous sodium hydroxide solution and 25 ml of water at 60-80 [deg.] C., 5.6 g of activated carbon are filtered off and the filtrate is distilled off with 530 ml of toluene. while being cooled to 0 ° C and maintained at this temperature for 1 hour. The precipitated crystals are filtered off, washed with a little cold toluene and dried.
g N - (3,4,5 - trimetoxi - benzoil) - morfolint kapunk, op. 119,5-121 °C. Tisztasága UV adszorbció alapján 99,96 %.g of N- (3,4,5-trimethoxybenzoyl) morpholine is obtained, m.p. 119.5-121 ° C. Purity by UV adsorption is 99.96%.
A toluolos anyalúg bepárlásával és a maradék kristályosításával további 3,5 g terméket nyerünk.Concentration of the toluene mother liquor and crystallization of the residue gave an additional 3.5 g of product.
A reakció lejárszódásakor keletkezett szilárd fázist az összegyűjtött mosóvizekben felvesszük és 60 g 40 %-os vizes nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk. 80 °C-ra melegítjük, először 300 ml, majd 200 ml toluollal extraháljuk. Az egyesített toluolos fázis 24,5 g morfolint tartalmaz, s szárítás után a következő gyártáshoz ismételten felhasználható.The solid phase formed at the end of the reaction was taken up in the collected washings and basified with 60 g of 40% aqueous sodium hydroxide. After heating to 80 ° C, it is extracted first with 300 ml and then with 200 ml of toluene. The combined toluene phase contains 24.5 g of morpholine and can be reused for subsequent production after drying.
184 472184,472
A vizes fázist 15 percig forraljuk, lehűtjük és '.mintegy 40 ml koncentrált sósavoldattal pH = 1 értékig savanyítjuk. A kiváló 3,4,5-trimetoxi-benzoesavat szűrjük, 2 x 25 ml vízzel mossuk, szárítjuk.The aqueous phase is refluxed for 15 minutes, cooled and acidified to pH 1 with 40 ml of concentrated hydrochloric acid. The excellent 3,4,5-trimethoxybenzoic acid was filtered off, washed with water (2 x 25 mL) and dried.
7,9 g 3,4,5-trimetoxi-benzoesavat regenerálunk, amelynek tisztasága a savtartalom meghatározása alapján 99,5 %.7.9 g of 3,4,5-trimethoxybenzoic acid are recovered with a purity of 99.5% as determined by acidity.
Termelés a regenerálás figyelembevételével 96 %.Yield 96%.
B. módszerMethod B.
A 100°C-ra lehűlt reakcióelegyhez 25 ml vizet csepegtetünk. Intenzív keverés után a morfolinsók vizes oldatát elválasztjuk, a szerves fázist 80 ’C-on 5,6 g aktív szénnel derítjük és szűrjük. A továbbiakban az A. módszernél leírtak szerint eljárva öszszesen 78,8 g N - (3,4,5 - trimetoxi - benzoil) morfolint kapunk. Vízből átkristályosítva op. 121 — 122 ’C.After cooling to 100 ° C, 25 ml of water were added dropwise. After vigorous stirring, the aqueous solution of the morpholine salts was separated and the organic phase was clarified with 5.6 g of activated carbon at 80 ° C and filtered. Hereinafter, according to Method A, a total of 78.8 g of N- (3,4,5-trimethoxybenzoyl) morpholine is obtained. Recrystallized from water, op. 121 - 122 'C.
Az átkristályosítási anyalúg feldolgozásával 6,5 g 3,4,5-lrimetoxi-benzoesav regenerálható.Recrystallization of the mother liquor yields 6.5 g of 3,4,5-trimethoxybenzoic acid.
A morfolinsók vizes oldatának feldolgozásávalBy processing the aqueous solution of morpholine salts
40,2 toluolos oldatot nyerünk, amely 17,2 morfolint tartalmaz. Ez az oldat, szárítás után, a következő gyártáshoz felhasználható.A solution of 40.2 toluene containing 17.2 morpholine was obtained. This solution, after drying, can be used for the next preparation.
6. példa liter vízmentes toluolt 4,88 kg (56,15 mó!) morfolinnal elegyítünk, és az elegyhez keverés közben hozzácsepegtetünk 10 perc alatt 1,099 kg (8,0 mól) foszfor-trikloridot, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét 70 ’C alatt tartjuk. Az elegyet 30 percig keverjük ezen a hőmérsékleten, majd 5 perc alatt hozzáadunk 5,1 kg (24,0 mól) 3,4,5-trimetoxi-benzoesavat. A reakcióelegyet 2 órán át forraljuk keverés közben, visszafolyató hűtő alatt, majd 80 °C-ra hűtjük, és 10 perc alatt hozzáfolyatunk 2 liter vizet. 30 percig keverjük ezen a hőmérsékleten, ezután 10 percig ülepítjük, a vizes fázist leválasztjuk, a szerves fázishoz 1,5 liter vizet és 800 g 40 %-os nátriumhidroxid-oldatot adunk, 80 ’Con 15 percig keverjük, 10 percig ülepítjük, és a vizes fázist leválasztjuk. A szerves fázist 2 liter vízzel mossuk ugyanezen a hőmérsékleten, és a vizes fázisokat egyesítjük.Example 6 Anhydrous toluene (1 liter) was mixed with 4.88 kg (56.15 mol) of morpholine and 1.099 kg (8.0 mol) of phosphorus trichloride was added dropwise with stirring over 10 minutes while maintaining the reaction temperature below 70 ° C. . After stirring at this temperature for 30 minutes, 3,4,5-trimethoxybenzoic acid (5.1 kg, 24.0 mol) was added over 5 minutes. The reaction mixture was heated under reflux for 2 hours, then cooled to 80 ° C and water (2 L) was added over 10 minutes. After stirring for 30 minutes at this temperature, settle for 10 minutes, separate the aqueous phase, add 1.5 L of water and 800 g of 40% sodium hydroxide solution to the organic phase, stir at 80 ° C for 15 minutes, settle for 10 minutes and the aqueous phase is separated off. The organic layer was washed with 2 liters of water at the same temperature and the aqueous layers were combined.
A szerves fázist 440 g aktív szénnel derítjük, melegen szűrjük, először atmoszferikus nyomáson, majd enyhe vákuumban bepároljuk, a maradékot ’C-on keverjük a kristályosodás befejeződéséig (ehhez mintegy 3 óra szükséges). A szuszpenziót 0 ’C-ra hűtjük, szűrjük, 2 liter toluollal mossuk, szobahőmérsékleten szárítjuk. 5,105 kg N - (3,4,5The organic phase was clarified with 440 g of activated carbon, filtered warm, first concentrated at atmospheric pressure and then under mild vacuum, the residue was stirred at <RTI ID = 0.0> C </RTI> until crystallization was complete (about 3 hours). The suspension was cooled to 0 ° C, filtered, washed with 2 L of toluene, and dried at room temperature. 5,105 kg N - (3,4,5
- trimetoxi - benzoil) - morfolint kapunk. Az anyalúg bepárlásával további 0,175 kg terméket különítünk el.trimethoxybenzoyl) morpholine is obtained. An additional 0.175 kg of product was isolated by evaporation of the mother liquor.
Az egyesített vizes fázisokat 5,74 kg 40 %-os nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk, 60-70’C10 on toluollal extraháljuk, az extrahált vizes oldatot 2 órán át 90 ’C-on keverjük, 50 °C-ra hütjük és 5,925 kg tömény sósavval megsavanyítjuk. A kiváltThe combined aqueous layers were basified with 5.74 kg of 40% sodium hydroxide solution and extracted with toluene at 10 60-70'C, with the extracted aqueous solution was stirred at 90 ° C for 2 hours, cooled to 50 ° C and 5.925 kg acidified with concentrated hydrochloric acid. The trigger
3,4,5-trimetoxi-benzoesavat szobahőmérsékleten szűrjük, 3 x 300 ml vízzel mossuk, szárítjuk. 0,810 15 kg (4,0 mól) reagálatlan 3,4,5-trimetoxi-benzoesavat regenerálunk, amelyet egy következő gyártáshoz felhasználunk.The 3,4,5-trimethoxybenzoic acid was filtered at room temperature, washed with water (3 x 300 mL) and dried. 0.810 15 kg (4.0 moles) of unreacted 3,4,5-trimethoxybenzoic acid are recovered and used for next production.
A regenerálás figyelembevételével a 3,4,5-trimetoxi-benzoesavra számított termelés 94 %.Taking into account the regeneration, the yield calculated for 3,4,5-trimethoxybenzoic acid is 94%.
Az egyesített vizes fázisok meglúgosítása utáni toluolos extrakciójánál nyert toluolos oldat mintegy 1,8 kg morfolint tartalmaz. Ezt az oldatot is felhasználjuk egy következő reagáltatáshoz.The toluene solution obtained after the extraction of the combined aqueous phases with toluene contains approximately 1.8 kg of morpholine. This solution is also used for the next reaction.
25 A kapott termék 120- 122 ’C-on olvad, tisztasága az ultraibolya spektrum alapján 99,4 %. 25 The product obtained melts at 120- 122 ° C, purity 99.4% in the ultraviolet spectrum.
Claims (2)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU231981A HU184472B (en) | 1981-08-11 | 1981-08-11 | Improved process for preparing n-/3,4,5-trimethoxy-benzoyl/-morpholine |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU231981A HU184472B (en) | 1981-08-11 | 1981-08-11 | Improved process for preparing n-/3,4,5-trimethoxy-benzoyl/-morpholine |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU184472B true HU184472B (en) | 1984-08-28 |
Family
ID=10958816
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU231981A HU184472B (en) | 1981-08-11 | 1981-08-11 | Improved process for preparing n-/3,4,5-trimethoxy-benzoyl/-morpholine |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| HU (1) | HU184472B (en) |
-
1981
- 1981-08-11 HU HU231981A patent/HU184472B/en not_active IP Right Cessation
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK118403C (en) | Alpha-aminopenicillin derivatives and salts thereof for use as intermediates in the preparation of alpha-aminopenicillins. | |
| US4791210A (en) | Process for the production of 5-methyltetrazole | |
| US3579586A (en) | Process for the preparation of the dextrorotatory 2,2' - (ethylene-di-imino)-di-1-butanol | |
| US6376681B1 (en) | Synthesis of compounds useful in the manufacture of ketorolac | |
| HU184472B (en) | Improved process for preparing n-/3,4,5-trimethoxy-benzoyl/-morpholine | |
| JP2587336B2 (en) | Method for producing bevantrol hydrochloride | |
| US6680388B2 (en) | Method for preparing substituted 5-amino-N-phenyl-1,2,4-triazole-3-sulfonamides | |
| HU212942B (en) | Process for producing 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacrydine | |
| PL180016B1 (en) | Novel method of obtaining 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehyde | |
| JPH0140836B2 (en) | ||
| US4515958A (en) | Process for preparing 1-alkyl-5-mercaptotetrazoles | |
| AU2004208873B2 (en) | Methods for producing quinazoline alkaloids | |
| US4859772A (en) | Process for the preparation of 3-isopropyl-benzo-2-thia-1,3-diazinone-(4)-2,2-dioxide | |
| US2757198A (en) | Modified putrescine synthesis using dimethylformamide as solvent | |
| EP0090202B1 (en) | Process for preparing p.chlorophenoxyacetyl-piperonylpiperazine | |
| US1930753A (en) | Chlorination of cresidine | |
| JPS5965039A (en) | Preparation of 2,4-dihydroxyacetophenone | |
| KR900008171B1 (en) | Process for preparing benzodiazepine acetate | |
| JPH11292869A (en) | Production of ipriflavone | |
| CA1238329A (en) | 5-mercapto-1,2,3-thiadiazoles composition and process for preparing the same | |
| HU194557B (en) | Improved process for preparing phenthiazine derivatives | |
| HU185287B (en) | Process for producing molecule-compound of p-chloro-phenoxy-acetic acid-beta-diethylamino-ethylamide and 4-butyl-3,5-diketo-1,2-diphenyl-pyrazolidine | |
| HU180743B (en) | Process for preparing triciolazole | |
| JPS6213936B2 (en) | ||
| JPS6281341A (en) | Production of 2,5-di-tert-butylhydroquinone |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |