HU184291B - Process for preparing xanthine derivatives substituted in positions 1 and 7 - Google Patents

Process for preparing xanthine derivatives substituted in positions 1 and 7 Download PDF

Info

Publication number
HU184291B
HU184291B HU801374A HU137480A HU184291B HU 184291 B HU184291 B HU 184291B HU 801374 A HU801374 A HU 801374A HU 137480 A HU137480 A HU 137480A HU 184291 B HU184291 B HU 184291B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
compound
formula
propyl
theophylline
piperidino
Prior art date
Application number
HU801374A
Other languages
English (en)
Inventor
Walter Friebe
Max Thiel
Wolfgang Kampe
Androniki Roesch
Otto-Henning Wilhelms
Original Assignee
Boehringer Mannheim Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Mannheim Gmbh filed Critical Boehringer Mannheim Gmbh
Publication of HU184291B publication Critical patent/HU184291B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C07D473/08—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1 and 3, e.g. theophylline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C07D473/10—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 3 and 7, e.g. theobromine

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

A 2 804 416 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságra hozatali iratban antiallergiás, gyulladásgátló és ödémaellenes hatású purin-származékokat ismertetnek, amelyek az adeninből, Illetve a 6-helyzetben nitrogénatommal szubsztituált adenin-származékokból vezethetők le. Azt találtuk, hogy a xantín hasonló származékai a bionchusok allergiás obstiukcióját kis adagokban gátolják, az allergiás bőrreakciókat orális adagoláskor is csökkentik, ésantihisztamin hatást mutatnak, r: A találmány tárgya eljárás új, az 1- és 7-helyzetben szubsztituált xantin I. általános képletű piperidino-alkílszármazékai és e vegyületeknek gyógyászatban alkalmazható sói előállítására, amelyek képletében
Rí és R2 közül az egyik jelentése metilcsoport, és a másik jelentése valamely V. általános kcpletű csoport, amely képletben
R3 jelentése hidrogénatom, benzoilcsoport, amely halogénatommal,
1-6 szénatomos alkilcsoporttal,
1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, hidroxilcsoporttal, nitrocsoporttal vagy amínocsoporttal lehet helyettesítve, vagy
1-4 szénatomos alkanoilcsoport, amely fenilcsoporttal lehet helyettesítve, vagy furoilcsoport, tenoilcsoport,
3—5 szénatomos cikloalkil-karbonil-csoport. A találmány kiteljed az I. általános képletű vegyületeket vagy ezek sóit tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására is.
Az R3 jelentése lehet hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkanoilcsoport, amely adott esetben fenilcsoporttal egyszeresen szubsztituált, furoil-, teonil- vagy benzoílcsoportok, ez utóbbiak adott esetben halogén atommal, hidroxilcsoporttal, 1—6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, nitro-, amino-csoporttal, lehet szubsztituálva, vagy 3—5 szénatomos cikloalkil-karbonil-csoport.
A rövid szénláncú kifejezés jelentése a rövid szcnláncú alkanoil-csoport, 1—4 szénatomot jelentenek, emellett a csoportok lehetnek egyenes szénláncúak vagy elágazóak.
Heterociklusos aroilcsoportok lehetnek például furánkarbonil-csoport, tiofén-karbonil-csoport, a karbociklusos aroilcsoport, lehet például benzoilcsoport.
Az R3 csoport lehet cikloalkil-karbonsav savgyöke, emellett cikloalkilcsoporton ciklopropílcsoportot, ciklobutilcsoportot, ciklopentilcsoportot értünk.
Halogénatomként fluor-, klór- és brómatom vehetők figyelembe.
A találmány tárgyát képezik a példákban említett vegyületeken kívül különösen mindazok a vegyületek, amelyek a példában említett szubsztituenseket bármely lehetséges kombinációban tartalmazzák.
Az I. általános képletű vegyületek előállítására szolgáló találmány szerinti eljárást az jellemzi, hogy önmagában ismert módon valamely II. általános képletű vegyületet — amelyben
Rí ’ és R2 ’ közül az egyik jelentése metilcsoport és a másik jelentése hidrogénatom, — egy III. általános képletű vegyülettel - amely képletben
X és Y jelentése klór- vagy brómatom — és valamely IV. általános képletű vegyülettel — amely képletben t 291
R3 jelentése a fenti — reagáltatunk, ezt követően kívánt esetben a kapott I. általános képletű vegyületet erős ásványi sav jelenlétében elszappanosítjuk, és/vagy ezt követően egy’ savmegkötő5 szer jelenlétében valamely R3—Z I. általános képletű vegyülettel, ahol Z jelentése klór- vagy brómatom, reagáltatjuk és kívánt esetben az olyan I. általános képletű vegyületeket, ahol R3 jelentése nitrocsoporttal helyettesített benzoilcsoport, Raney-nikkel katalizátor je10 lenlétében hidrogénezzük és ezt követően a kapott reakcióterméket kívánt esetben a gyógyászatban alkalmazható sóvá alakítjuk.
A találmány szerinti eljárást például ügy végezhetjük, hogy először valamely III. általános képletű vegyületet
15 egy IV. általános képletű vegyülettel kondenzálunk, és a kapott terméket elkülönítjük. A kapott köztiterméket ezt követően valamely II. általános képletű vegyülettel reagáltatjuk. A reakciót célszerűen lúgos közegben, előnyösen rövidszénláncú alkoholban, így például izopropa20 nolban, nátrium-izopropanolát jelenlétében végezzük.
A találmány szerinti eljárás másik változata szerint először egy II. általános képletű vegyületet, valamely III. általános képletű vegyülettel reagáltatunk; ezt követően a kapott reakcióelegyet valamely IV. általános képletű vegyülettel a kívánt I. általános képletű végtermékké alakítjuk.
Valamely I. általános képletű vegyületben az R3-csoport utólagos átalakítását egy másik R3-csoporttá például úgy végezhetjük el, hogy az R3 -acilcsoportot egy másik R3-csoporttá cseréljük. Ezt úgy végezhetjük el, hogy valamely I. általános képletű vegyületet savas közegben elszappanosítunk, és a kapott köztiterméket előnyösen savmegkötőszer jelenlétében ismert módszerekkel acilezzük. A köztitermékként kapott [3-(4-amino35 piperidino)-propil]-xantín-származékok szintén új vegyületek.
A továbbiakban az olyan I. általános képletű vegyületekben, amelyekben az R3-acilcsoport egy nitrocsoportot tartalmaz, a nitrocsoportot ismert módszerekkel
I aminocsoporttá alakíthatjuk, például katalitikus hidrogénezéssel.
A II., III. és IV. általános képletű vegyületek az irodalomból ismertek, vagy ismert vegyületekből kiindulva, hagyományos módszerekkel könnyen előállíthatok.
; Á gyógyászatban alkalmazható nemtoxikus sókat a szokásos módon állíthatunk elő valamely I. általános képletű vegyület semlegesítésével, ha szerves vagy szervetlen savakat adunk hozzá; például sósavat, kénsavat, foszforsavat, hidrogén-bromidot, ecetsavat, tejsavat, i citromsavat, almasavat, szalicilsavat, malonsavat, maleinsavat vagy borostyánkősavat.
A találmány szerinti eljárással előállított I. általános képletű vegyületek és sóik folyékony vagy szilárd formában enterálisan vagy parenterálisan alkalmazhatók. A r, szokásos gyógyszerformák jöhetnek szóba; például tabletták, drazsék, kapszulák, szirupok, oldatok, szuszpenziók. Az injekció oldószereként előnyösen vizet alkalmazunk, amely az injekciós oldatoknál szokásos adalékanyagokat, így stabilizálószereket, oldódást elősegí) tő anyagokat és puffereket tartalmazhat. Ilyen adalékok lehetnek például; tartarát- és citrát-puffer, etanol, komplexképzők (így etilén-diamin-tetraecetsav és ennek nemtoxikus sói), nagy molekulájú polimerek (így folyékony polietilén-oxid), a viszkozitás sza5 bályozásához. Az injekciós oldatok vivőanyagainak steri-21
184 291 leknek kell lenniük, és ezeket előnyösen ampullákba kell tölteni. Szilárd vivőanyagok lehetnek például keményítő, laktóz, mannit, metil-cellulóz, talkum, nagydiszperzitású kovasavak, nagy molekulájú zsírsavak (így sztearinsav), zselatin, agar-agar, kalcium-foszfát, magnézium-sztearát, állati és növényi eredetű zsírok, szilárd, nagy molekulájú polimerek[így poli(etilén-glikolok)]; az orális alkalmazásra szánt készítményekhez kívánt esetben ízjavító és édesítő anyagokat adhatunk.
A dozírozás a kortól, az egészségi állapottól, a beteg testsúlyától, a betegség súlyosságától, adott esetben az egyidejűleg alkalmazott egyéb kezelésektől, a kezelések gyakoriságától és a kívánt hatás fajtájától függ. A napi adag szokásosan 0,1-50 mg hatóanyag/testsúly kg; általában 0,5—40, és előnyösen 1,0-20 mg/kg testsúly/nap, naponta egyszeri vagy többszöri alkalmazásban, hogy a kívánt eredményeket elérjük.
A következő példák során a találmány szerinti eljárást és ennek továbbfejlesztéseként a gyógyszerkészítmények előállítását közelebbről ismertetjük.
1. példa
7-{3-[4-(4-fluor-benzamido)-piperidino]-propil}
-teofillin
0,46 g (0,02 mól) nátrium 100 ml izopropanóllal készített oldatához 3,6 g (0,02 mól) teofillint adunk, 10 percig visszafolyatással forraljuk, lehűtjük, és 6,5 g (0,022 mól) 3-[4-(4-fluor-benzamido)-piperÍdino]-propilkloridot adunk hozzá. 6 órán át keverjük visszafolyatással, hagyjuk lehűlni, szűrjük, a keletkezett csapadékot 2 n nátrium-hidroxiddal és vízzel mossuk, etil-acetátból átkristályosítjuk. 5,8 g 7-<{-3[4-(4-fluor-benzamido)-piperidinoj-propil}-teofillint kapunk, ami az elméleti hozam 66%-a, op.: 192-193 °C.
2. példa
Az 1. példában leírtakkal azonos módon, a következő vegyületeket állíthatjuk elő:
A vegyület neve Kitermelés Olvadáspont °C %-a oldószer
a) 7-13-(4-benzamido-piperidino> -propil J-teofillin teofillinből és 3-(4-benzamidopip eridinokpropil-kloridból 42 177-178 etil-acetát/ligroin elegye
b) 7-{3-[4-(4-terc-butil-benzamido)-piperidino]-propil-}teoFillin . teofillinből és 3-[4-(4-terc-butil)- -benzamido>piperidino]-propil- -kloridból 47 163-165 etil-acetát/ligroin elegye
c) 7-l3-(4-acetamido-piperidino)-propiij-teofillin teofillinből és 3-(4-acetamido-p ip cridino)-propU-kloridból 25 155-157 etil-acetát/ligroin elegye
d) 7-{3-[4-(2-metil-benzamido)-piperidino]-propil}- teofillin teofillinbó'l és 3-[4-(2-metilbenzamido)-piperidino-propil-kloridból 37 182-183 (izopropanol)
A i 'egyiileí neve Kitermelés Olvadáspont °C
%-a . Oldószer
e) 7 [3-(4-fenil-acetamido-piperl· dino)-propi] ]- teofillin teofillinbó'l és 3-(4-fenil-acetamido-piperidino)-propil-kloridból 36 158-160 (metanol/éter)
O 1 - (3- (4- benzamido-p iperidino)-propilj-teobromin teobrominból és 3-(4-benzaml· tío-piperidino>propil-kloridból 43 172-173 (izopropanol)
g) l-{3-|4-(4-fluor-benzamidó)-piperidinol-propilj-teobromin teobrominból és 3-[4-(4-fluor-betizamido>piperidino)-propil-kloridból 48 196-198 (etil-acetát)
h) '-{3-|4-f2-mctoxi-benzamido)- -piperidino bp ropilj- teof illin-hidroklorid teofillinből cs 3-[4-(2-metoxl· -benzamidokpiperidinolpropü- -kloridból 38 254-255 (metanol)
3. példa
7-\3-[4-(furán-2-karbonil-amido J-piperidino ]-propil}-teofillin
3,0 g (0,025 mól) 7-[3-(4-amino-piperidino)-propil]teofillin, 100 ml In nátrium-hidroxid és 50 ml tetrahidrofurán elegyéhez 7,8 g (0,06 mól) furán-2-karbonil-klorid 30 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük, 5 órán át keverjük szobahőmérsékleten, szűrjük és metanolból átkristályosítjuk.
5,0 g 7-{3-[4-(furán-2-karbonil-amido)-piperidinojpropilj-teofillint kapunk, ami az elméleti hozam 49%-a, op : 195-196 °C.
A reakciókomponensként alkalmazott 7-[3-(4-aminopiperidino)-propil]-teofillint a következőképpen állíthatjuk elő:
15,0 g (0,1 mól) 4-oximino-piperidin-hidroklorid, 55 ml (0,4 mól) trietil-amin és 11 ml (0,11 mól) 1-bróm3-klór-propán elegyét 16 órán át visszafolyatással forraljuk, lehűtjük, szűrjük és a szűrletet bepároljuk. 15,8 g
3-{4-oximino-piperidino)-propil-kloridot olajként kapunk, ami az elméleti hozam 84%-a.
3,4 g (0,15 mól) nátrium 350 ml izopropanollal készített oldatához 26,6 g (0,15 mól) teofillint adunk, visszafolyatással forraljuk 10 percig, 28 g (0,15 mól) 3-(4-oximino-piperidino)-propil-kloridot adunk hozzá, 16 órán át visszafolyatással forraljuk, bepároljuk, a maradékot metilén-kloriddal felvesszük, vízzel mossuk és bepároljuk. Éterrel eldörzsölve 28,5 g 7-[3-(4-oximino-piperidirio)-propil]-teofillint kapunk, ami az elméleti hozam 57%-a, op.: 167-170 °C.
A fenti vegyület 6,7 grammját (0,02 mól) 150 mi metanolban és 150 ml tetrahidrofuránban oldjuk, majd 5 ml Raney-nikkel-katalizátor hozzáadásával szobahőmérsékleten cs 1 bar lúdrogénnyomáson hidrogénezzük. A hidrogénfelvétel megszűnése után szűrjük és bepároljuk. 6,3 g 7-[3-(4-amino-piperidino)-propil]-teofillint olajként kapunk, ami az elméleti hozam 90%-a, ezt éterben oldjuk, gáz alakú hidrogén-kloriddal kezelve sárgás, amorf perként monokloridja válik ki, op.: 88-90 °C.
4. példa
A 3. példában leírtakkal analóg módon a következő vegyületeket állíthatjuk elő:
A vegyület neve Kiter- melés %-a Olvadáspont0 C oldószer
a) 7-{3-í4-(2-hídroxi-benzamido> -piperidinoFpropilj-teofiliin 7-(3-(4-amino-piperidino>propilj-teofiUinbóí és szalicilsav-kloridból 38 210-213 (izopropanol)
b) 7-[3-(4-ciklopropan-karbonil-amido-piperidinoLpropill-teofillin 7- [ 3-(4-amin o-p iperidino)-propilj-teofiltinből és ciklopropán-karbonsav-kloridból 42 182-183 (metanol)
c) 7-{3-(4-nitro-benzamido)-piperidinoj-propilj-teofíllin 7-l3-(4-amino-piperidino)-pro· pil J-teofillinből és 4-nitrobenzoil-kloridból 44 220-222 (metanol)
d) 7-{3-[4-(tiofen-2-karboxamido)-p ip eridin o }-p r op il}-te ofillin 7-13- (4-amino-pip eridino)propil fteofíllinből és tiofén-2-karbonilklorid 68 246-248 (metanol)
5. példa
7-{3-\4-(4-amino-benzamido)-piperidino}-propil\-teofillin
4,8 g (0,01 mól) 7-{3-[4-(4-nitro-benzamido)-piperidinoj-propilj-teofilÚn (4. c) példa), 150 ml metanol, .150 ml tetrahidrofurán és 3 ml Raney-nikkel-katalizátor keverékét szobahőmérsékleten 1 bar hidrogénnyomáson hidrogénezzük. Ezt követően szögük, bepároljuk, a maradékot hígított sósavval felvesszük, éterrel extraháljuk, lúgossá tesszük és szűrjük. Metanolból való átkristályosítás után 2,7 g 7-[-3-[4-(4-amino-benzamido)-piperidino]-propií!-teofillint kapunk, ami az elméleti hozam 60%-a, op.: 203-205 °C.
6. példa
7-[3-f 4-benzamido-piperidino j-propil}-t eo fillin-hidro klór id
1,0 g 7-[3-(4-benzamido-piperidino)-propil]-teofillin (2. a) példa) 20 ml etil-acetáttal készített oldatát felesleges mennyiségű éteres hidrogén-klorid-oldattal elegyítünk, szűrjük, a keletkezett csapadékot acetonnal és éterrel mossuk. 0,95 g 7-[3-(4-benzamido-piperidino)propilj-teofillin-hidrokloridot kapunk, ami az elméleti hozam 88%-a, op.: 290 °C felett van.
7. példa
Hatóanyagot tartalmazó tabletták 1 «Wettához
hatóanyag
(7- 3-l4-(2-hidroxi-benzamido-piperidinoLpropil -teofiílin) 10 000 mg 1000 kg
laktóz 67 000 mg 6700 kg
kukoricakeményí tő 35 000 mg 3500 kg
184 29 J
Hatóanyagot tartalmazó tabletták 1 tablettához 10 000 tablettához
11. Poli(vinil-pirroíidon), 0,300 kg
molekulasúly 30 000 3 000 mg
5 ül. nátrium-karboxi-metil-
-amilopektin 4 000 mg 0,400 kg
cellulózpor 20 000 mg 2,000 kg
magnézium-sztearát 1 000 mg 0,100 kg
140 000 mg 14,000 kg 10 víz a gianuláláshoz 1,000 kg
Előállítás:
Az I. szubsztanciákat a II. vizes oldatával granuláljuk, 15 szárítjuk és szitáljuk. A granulátumot a HL szubsztanciával tablettázható masszává keveijük. Úgy tablettázunk, hogy 7 mm átmérőjű, 140 mg súlyú tablettákat kapjunk.
8. példa
1,0 g (2. a) példa szerint előállított) 7-[3-(4-benzoilamino-piperidino)-propil]-teofillint óvatosan 100 ml 5 n hidrogén-klorid (vizes) oldatában oldunk és 6 órán át 25 visszafolyatással forralunk. Lehűtés után a keletkezett benzoesavat éteres extrahálással eltávolítjuk, a vizes oldatot hígított nátrium-hidroxid-oldattal lúgossá tesszük és diklór-metánnal extraháljuk. Betöményítés után 407 mg 7-[3-(4-amino-piperidino)-propil]-teofillint kapunk olajként, ami az elméleti kitermelés 57%-a.
9. példa
7-[3-(4-benzamido-piperidino)-propíl]-teofillin
0,46 g (0,02 mól) nátrium 100 ml izopropanollal készített oldatához 3,6 g (0,02 mól) teofillint adunk, 10 percen át visszafolyatás hőmérsékletén forraljuk, lehűtjük, 3,2 g (0,02 mól) l-bróm-3-klór-propánt adunk hozzá, 6 órán át visszafolyatással forraljuk, 4,1 f (0,02 mól) 4-benzamido-piperidinnel és 6,0 g (0,06 mól) trietil-aminnal elegyítjük, további 6 órán át forraljuk, szűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk és etil-acetátból kikristályosítjuk. ,
2,95 g cím szerinti vegyületet kapunk, ami az elméleti kitermelés 35%-a, op. 76—78 °C.

Claims (2)

  1. Szabadalmi igénypontok
    50 1. Eljárás új, l. általános képletű 1- és 7-helyzetben szubsztituált xantin-származékok, valamint e vegyületek gyógyászatban alkalmazható sói előállítására, amelyek képletében
    Rí és R2 csoportok közül az egyik metilcsoportot és a másik valamely V. általános képletű csoportot jelent, amely képletben jelentése hidrogénatom, benzoilcsoport, amely halogénatommal,
    1-6 szénatomos alkilcsoporttal,
    1 -4 szénatomos alkoxicsoporttal, hidroxilcsoporttal nitrocsoporttal vagy aminocsoporttal lehet helyettesítve, vagy 1-4 szénatomos alkanoilcsoport, amely
    Ra
    184 291 fenilcsoporttal lehet helyettesítve, vagy furoilcsoport, tenoilcsoport,
    3-5 szénatomos cikloalkil-karbonil-csoport, azzal jellemezve, hogy valamely II. általános képletű 5 vegyületet - amely képletben
    Rí ’ és Rj ’ csoportok közül az egyik metilcsoportot és a másik hidrogénatomot jelent, egy III. általános képletű vegyülettel, - ahol a képletben X és Y mindegyike klór- vagy brómatomot jelent - 1 θ és egy IV. általános képletű vegyülettel — ahol
    R3 jelentése a tárgyi kör szerinti - reagáltatunk, előnyösen nátrium-izopropanolát és izopropanol jelenlétében, ezt követően kívánt eset- 15 ben a kapott I. általános képletű vegyület — ahol Rj, R2 és R3 jelentése a tárgyi kör szerinti, azzal a megkötéssel, hogy R3 jelentése hidrogénatomtól eltérő —, R3-csoportját savas közegben elszappanosítjuk, és/vagy savmegkötőszer jelenlétében valamely R3—Z általános képletű vegyülettel, ahol Z jelentése klór- vagy brómatom, reagáltatjuk, kívánt esetben a nitrocsoporttal helyettesített benzoilcsoportot Raney-nikkel katalizátor jelenlétében hidrogénezzük, ezt követően kívánt esetben a kapott vegyületet gyógyászatban alkalmazható sóvá alakítjuk.
  2. 2. Eljárás allergia elleni gyógyszerkészítmény előállításira, azzal jellemezve, hogy valamely az 1. igénypont szerint előállított I. általános képletű vegyületet vagy gyógyászatban alkalmazható sóját — amely képletben Rí, R2 és R3 jelentése az 1. igénypontban megadottakkal egyezik - a gyógyszer-technológiában szokásos segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
HU801374A 1979-05-31 1980-05-30 Process for preparing xanthine derivatives substituted in positions 1 and 7 HU184291B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19792922159 DE2922159A1 (de) 1979-05-31 1979-05-31 Neue xanthin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU184291B true HU184291B (en) 1984-07-30

Family

ID=6072153

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU801374A HU184291B (en) 1979-05-31 1980-05-30 Process for preparing xanthine derivatives substituted in positions 1 and 7

Country Status (13)

Country Link
US (1) US4284633A (hu)
EP (1) EP0021103B1 (hu)
JP (1) JPS55162785A (hu)
AT (1) ATE3549T1 (hu)
AU (1) AU529812B2 (hu)
CA (1) CA1128040A (hu)
DD (1) DD151168A5 (hu)
DE (2) DE2922159A1 (hu)
ES (1) ES8101074A1 (hu)
HU (1) HU184291B (hu)
IL (1) IL60176A (hu)
SU (1) SU1079176A3 (hu)
ZA (1) ZA803245B (hu)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4426383A (en) 1980-09-04 1984-01-17 Eisai Co., Ltd. Theophylline and theobromine derivatives
CH648559A5 (de) * 1981-07-20 1985-03-29 Siegfried Ag Theophyllinderivate und verfahren zu deren herstellung.
FR2558162B1 (fr) * 1984-01-17 1986-04-25 Adir Nouveaux derives de la xanthine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
US4548939A (en) * 1984-10-01 1985-10-22 Janssen Pharmaceutica N. V. 1H-Indol-3-yl containing 1,3-dimethyl-1H-purine-2,6-diones
US7550468B2 (en) * 2000-07-28 2009-06-23 Ing-Jun Chen Theophylline and 3-isobutyl-1 methylxanthine based N-7 substituted derivatives displaying inhibitory activities on PDE-5 phospodiesterase

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1133989A (en) * 1964-12-08 1968-11-20 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Theophylline derivatives, their salts and process for preparing the same
DE2401254A1 (de) * 1974-01-11 1975-11-27 Boehringer Mannheim Gmbh Neue derivate von n hoch 6-substituierten adeninen
DE2550000A1 (de) * 1975-11-07 1977-05-12 Boehringer Mannheim Gmbh Neue purin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
US4061753A (en) * 1976-02-06 1977-12-06 Interx Research Corporation Treating psoriasis with transient pro-drug forms of xanthine derivatives
DE2804416A1 (de) * 1978-02-02 1979-08-09 Boehringer Mannheim Gmbh Neue purin-derivate, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
EP0011399A1 (en) * 1978-11-11 1980-05-28 FISONS plc N-substituted theophyllines, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
DE2922159A1 (de) 1980-12-04
US4284633A (en) 1981-08-18
EP0021103A1 (de) 1981-01-07
ES491915A0 (es) 1980-12-16
IL60176A0 (en) 1980-07-31
DE3063450D1 (en) 1983-07-07
ZA803245B (en) 1981-06-24
DD151168A5 (de) 1981-10-08
EP0021103B1 (de) 1983-05-25
JPS55162785A (en) 1980-12-18
ATE3549T1 (de) 1983-06-15
AU529812B2 (en) 1983-06-23
ES8101074A1 (es) 1980-12-16
CA1128040A (en) 1982-07-20
SU1079176A3 (ru) 1984-03-07
AU5878780A (en) 1980-12-04
IL60176A (en) 1983-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2578098A1 (en) Hydrates and polymorphs of 4-[[(7r)-8-cyclopentyl-7-ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-5-methyl-4-6-oxo-2-piperidinyl]amino]-3-methoxy-n-(1-methyl-4-piperidinyl) benzamide, methods for the production thereof, and use thereof as medicaments
JPH0143747B2 (hu)
EP0013894B1 (de) Neue Arylether, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
CA1072086A (en) Phenylindolines and process for their production
US4518712A (en) Piperazine derivative and analgesic composition containing the same
US4002623A (en) Anti-inflammatory 1-[3-(dialkylamino)propyl]-2-acylaminobenzimidazoles and 2-acylamino-3-[3-(dialkylamino)-propyl]imidazo[4,5-b]pyridines
EP0475527B1 (en) Aryl-fused and hetaryl-fused-2,4-diazepine and 2,4-diazocine antiarrhythmic agents
US4243666A (en) 4-Amino-2-piperidino-quinazolines
HU184291B (en) Process for preparing xanthine derivatives substituted in positions 1 and 7
DE19742014A1 (de) Neue Tetracyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
IE922090A1 (en) 2-(1-piperidyl)ethanol derivatives, their preparation and¹their therapeutic application
GB2108495A (en) Triazoloquinazolone derivatives
HU191599B (en) Process for producing bis/piperazinyl-,or homopiperazinyl/-alkanes
US3535315A (en) Aminoalkyl derivatives of 6,11-dihydrodibenzo-(b,e)-oxepine and -thiepine
US4256890A (en) 3,4-Dihydrocarbostyril derivatives and process for producing the same
SU858568A3 (ru) Способ получени производных пурина или их солей
HU187572B (en) Process for preparing 1,5-diphenyl-pyrazolin-3-one derivatives
JPH04234359A (ja) １−ジフェニルメチルピペラジンの新規誘導体、それらの製法、及びそれらの医薬用途
JPS5872584A (ja) 新規キサンチン誘導体、その製法ならびに抗アレルギ−剤
EP0187639B1 (en) Novel piperazine derivatives, processes for production thereof, and pharmaceutical compositions comprising said compounds as active ingredient
JPH0339507B2 (hu)
US4686219A (en) 11-(Piperazin- or homopiperazin-1-yl)-5H-imidazo-(2,1-C)(1,4)benzodiazepines useful as anti-allergics
HU180868B (en) Process for producing sub 5-substituted 10,11-dihydro-5h-dibenzo-bracket-a,b-bracket closed-cycloheptene-5,10-imine derivatives
JPS6130588A (ja) ベンゾ〔ｃ〕〔１，８〕ナフチリジン、その製造方法及びその使用、並びにこれらの化合物を含有する調製剤
GB2043060A (en) 4-substituted 2-iminoimidazolidine compounds