HU183594B - Process for producing 11-methoxy-vincamone - Google Patents
Process for producing 11-methoxy-vincamone Download PDFInfo
- Publication number
- HU183594B HU183594B HU281181A HU281181A HU183594B HU 183594 B HU183594 B HU 183594B HU 281181 A HU281181 A HU 281181A HU 281181 A HU281181 A HU 281181A HU 183594 B HU183594 B HU 183594B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- alkali metal
- vincamone
- methoxy
- ome
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D461/00—Heterocyclic compounds containing indolo [3,2,1-d,e] pyrido [3,2,1,j] [1,5]-naphthyridine ring systems, e.g. vincamine
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Description
A találmány tárgya új eljárás az I általános képletű 11 -metoxi-vinkamon — mely képletben R* jelentése metilcsoport, R2 jelentése etilcsoport — előállítására, oly módon, hogy valamely II általános képletű halogén-vinkaminsav-észtert — mely képletben R2 jelentése az I általános képletnél megadottal egyező, R3 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport és X jelentése 11-helyzetű brómatom — valamilyen katalitikus mennyiségű egy vegyértékű réziont tartalmazó só jelenlétében valamely R'-OMe általános képletű alkálifém-alkanoláttal — mely képletben R2 jelentése az I általános képletnél megadottal egyező és Me jelentése alkálifématom — reagáltatunk.The present invention relates to a novel process for the preparation of 11-methoxy-vincamine of formula I, wherein R * is methyl, R 2 is ethyl, by reacting a halo-vincamic acid ester of formula II, wherein R 2 is R 3 is C 1 -C 4 alkyl and X is bromo at the 11-position in the presence of a catalytic amount of a monovalent copper ion with an alkali metal alkanolate of the formula R 1 -MMe - in which R 2 is of the formula I and Me is an alkali metal atom.
Az I általános képletű vegyületek egyrészt önmagukban is biológiailag aktívak, nevezetesen értágító hatással rendelkeznek, másrészt értékes kiindulási anyagok egyéb gyógyhatású eburnán-vázas vegyületek előállítási eljárásában.The compounds of formula I, on their own, are biologically active in themselves, namely, having a vasodilating effect and, on the other hand, are valuable starting materials for the preparation of other therapeutic compounds of eburnan backbone.
Az 1 általános képletű vegyületek újak, kivéve az I általános képletű vegyületek szűkebb körébe eső (-)-vincinont, mely olyan 1 általános képletű vegyületnek felel meg, ahol R2 jelentése α-helyzetű etilcsoport R1 jelentése metilcsoport és R'O-csoport az eburnánváz 11-es helyzetéhez kapcsolódik, valamint a hidrogénatom is α-helyzetű. A (-)-vincinon a Vinca minorban előforduló alkaloid [Tetrahedron Letters 75, 1805—1806 (1968)], szintetikus előállítása a Bull. Soc. Chim. Béig. 88, 93 (1979) cikk szerint úgy történik, hogy a (-)-vinkamont nitrálják, a nitrálás kitermelése 77%, a kapott 11 nitro-vinkamont redukálják, a redukció kitermelése 80%, a kapott ll-amino-vinkamont diazotálják, majd a diazóniumsót ismert módon, izolálás nélkül 11-hidroxi-vinkamonná alakítják, az átalakítás kitermelése 50 %, a kapott 11-hidroxi-vinkamont diazometánnal reagáltatják és így 3Ó%-os kitermeléssel kapják a (-)-vincinont. Az 5 lépéses szintézis összkitermelése mindössze 9,2%.The compounds of Formula I are novel except for (-) - vinquinone, which is a narrower group of compounds of Formula I, wherein R 2 is ethyl at the α-position R 1 is methyl and R 1 is O. and the hydrogen atom is also in the α-position. Synthetic preparation of (-) - vincinone is an alkaloid found in Vinca minor (Tetrahedron Letters 75, 1805-1806 (1968)), Bull. Soc. Chim. Belg. 88, 93 (1979), the (-) - vincamone is nitrated, the yield of nitration is 77%, the 11 nitro-vincamone obtained is reduced, the yield of the reduction is 80%, the resulting 11-aminocycamone is diazotized, followed by the diazonium salt is converted, without isolation, to 11-hydroxy-vincamone, without isolation, in a yield of 50%, and the resulting 11-hydroxy-vincamone is reacted with diazomethane to give (-) - vincinone in a yield of 3%. The overall yield of 5-step synthesis is only 9.2%.
Azt találtuk, hogy ha a II általános képletű halogén-vinkaminsav-észter származékokat egy alkalmasan választott katalizátor jelenlétében valamilyen, a molekulába bevinni szándékozott R'O általános képletű alkoxi-csoportnak megfelelő R’-OMe általános képletű alkálifém-alkanoláttal reagáltatjuk, egyetlen lépésben mintegy 66%-os kitermeléssel állíthatjuk elő az I általános képletű alkoxi-vinkamon-származékokat.It has been found that reacting the halo-vincamic acid ester derivatives of formula II in the presence of a suitably selected catalyst with an alkali metal alkanolate of formula R'-OMe corresponding to the alkoxy group R'O to be introduced into the molecule in a single step The alkoxyquincamone derivatives of the formula I can be prepared in a yield of 1%.
A találmány szerinti eljárásban szereplő vegyületek általános képleteiben R3 1—4 szénatomos alkil-csoportként egyenes vagy elágazó láncú csoportokat jelenthetnek, éspedig metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, szek-butil-, terc-butil-csoportokat, előnyösen metil- vagy etilcsoportot jelenthet.In the general formulas of the compounds of this invention, R 3 as C 1-4 alkyl is linear or branched, namely methyl, ethyl, η-propyl, isopropyl, η-butyl, sec-butyl, tertiary butyl, preferably methyl or ethyl.
A kiindulási II általános képletű vegyületeket például a 2036732 sz. nagy-britanniai és a 178702 sz. magyar szabadalmi leírásban ismertetett eljárással állíthatjuk elő.Exemplary starting compounds of formula II are disclosed in U.S. Patent No. 2,036,732. Great Britain and No. 178702; can be prepared according to the procedure described in Hungarian Patent Specification.
A találmány szerinti eljárásban a II általános képletű vegyületek és az R'-OMe általános képletű alkálifém-alkanolát reakciója esetén katalizátorként valamilyen egyvegyértékű réziont tartalmazó szervetlen sót használhatunk. Ilyenek lehetnek a réz(I)-jodid, réz(I)-rodanid, réz(I)-klorid, réz(I)-bromid stb., előnyösen a réz(I)-jodid. A reakcióban oldószerként az R'-OMe általános képletű alkanolátnak megfelelő R'-OH általános képletű alkanoit és dimetil-formamidot használhatunk. A reakciót 25—140 °C közötti hőmérsékleten végezhetjük el. Az R'-OMe általános képletű alkanolátokat 3—15, a réz(I)-sókat 0,5—4 mól ekvivalens mennyiségben alkalmazhatjuk a kiin5 dulási II általános képletű vegyületre számítva.In the process of the present invention, the inorganic salt containing a monovalent copper ion may be used as a catalyst for the reaction of the compounds of formula II with the alkali metal alkanolate of formula R'-OMe. These include copper (I) iodide, copper (I) rhodanide, copper (I) chloride, copper (I) bromide, etc., preferably copper (I) iodide. Suitable solvents for the reaction include alkanol R'-OH corresponding to alkanolate R'-OMe and dimethylformamide. The reaction may be carried out at a temperature of from 25 to 140 ° C. The alkanolates of the formula R'-OMe may be used in an amount of 3 to 15 equivalents, and the copper (I) salts may be used in an amount of 0.5 to 4 moles per compound of formula II.
A találmány szerinti eljárást az alábbi kiviteli példák szemléltetik az oltalmi kör korlátozása nélkül.The invention is illustrated by the following non-limiting examples.
Példa (-)-Vincinon [(-)-11-metoxi-vinkamon]Example (-) - Vincinone [(-) - 11-methoxy-vincamone]
0,12 g (5,21 mmól) fém nátriumot 1,6 ml abszolút metanolban nitrogén atmoszférában oldunk. Az ol dathoz 2,5 ml abszolút dimetil-formamidot és 0,25 g (1,31 mmól) réz(I)-jodidot, majd 0,20 g (0,46 mmól) ( + )-l 1-bróm-vinkamint (178 702 magyar szabadalmi leirás) adunk. A reakcióelegyet nitrogén atmoszférában állandó keverés közben 1,5 órán át 110°C-on 0 tartjuk. Lehűlés után az elegyet 7 ml jeges vízre öntjük, 5 ml etilacetáttal összerázzuk és a szervetlen csapadékot szűrjük. A szűrletből a szerves fázist elválasztjuk, a vizes részt háromszor 5 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített etilacetátos fázisokat kétszer 3 25 ml vízzel rázzuk össze, a szerves réteget szilárd vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük és a szűrletből az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradt olajat 1 ml metanolból kristályosítjuk, így 0,10 g cím szerinti vegyületet állítunk elő. Kitermelés: 66%.0.12 g (5.21 mmol) of sodium metal are dissolved in 1.6 ml of absolute methanol under a nitrogen atmosphere. To the solution, 2.5 ml of absolute dimethylformamide and 0.25 g (1.31 mmol) of copper (I) iodide followed by 0.20 g (0.46 mmol) of (+) - 1-bromo-vincamine (Hungarian Patent Application 178,702). The reaction mixture was maintained at 0 to 110 ° C for 1.5 hours with stirring under nitrogen. After cooling, the mixture was poured into ice water (7 ml), shaken with ethyl acetate (5 ml) and the inorganic precipitate was filtered off. The organic layer was separated from the filtrate, and the aqueous portion was extracted with ethyl acetate (3 x 5 mL). The combined ethyl acetate layers were shaken with water (2 x 25 mL), the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and the solvent removed in vacuo. The residual oil was crystallized from 1 ml of methanol to give 0.10 g of the title compound. Yield: 66%.
Olvadáspont: 168—170 °C (metanolból). [Irodalmi olvadáspontok: 161—162 °C (acetonból) (Bull. Soc. Chim. Béig. 88, 93, 1979. 168—169 ’C (Tetrahedron Letters, 1968, 1805.), 169—170 °C (Collect. Czech.Melting point: 168-170 ° C (from methanol). 161-162 ° C (from acetone) (Bull. Soc. Chim. Béig. 88, 93, 1979). Czech.
35 Chem. Commun. 29. 447, 1964)]. 35 Chem. Commun. 29, 447 (1964)].
IR(KBr): 1700 (laktám CO); 1620 cm-' (aromás).IR (KBr): 1700 (lactam CO); 1620 cm -1 (aromatic).
MS m/e (%): 324 (M+, C20H24N2O2, 100); 323 (80); 296 (12); 295 (26); 294 (8,8); 293 (8,3); 267 (18); 254 (20); 252 (8,3): 197 (9,4).MS m / e (%): 324 (M + , C 20 H 24 N 2 O 2 , 100); 323 (80); 296 (12); 295 (26); 294 (8.8); 293 (8.3); 267 (18); 254 (20); 252 (8.3): 197 (9.4).
40 [ab = — 112,2°; [a]546 = —137,7° (c = 0,70; kloroform). [Irodalmi forgatás: [a]D = —107° (c = O,37; kloroform) (Bull. Soc. Chim. Béig. 88. 93, 1979.), [a]o = —118° (Tetrahedron Letters, 1968, 1805.)]. 40 [α] D = - 112.2 °; [α] 25 D = -137.7 ° (c = 0.70, chloroform). [Literal rotation: [α] D = -107 ° (c = 0.37; chloroform) (Bull. Soc. Chim. Bee. 88, 93, 1979), [α] D = -118 ° (Tetrahedron Letters, 1968, 1805.)].
Claims (2)
Priority Applications (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU281181A HU183594B (en) | 1981-09-30 | 1981-09-30 | Process for producing 11-methoxy-vincamone |
GB08227827A GB2106908B (en) | 1981-09-30 | 1982-09-29 | Alkoxyvincamone derivatives |
AT360082A AT380249B (en) | 1981-09-30 | 1982-09-29 | METHOD FOR PRODUCING ALKOXY VINCAMON DERIVATIVES |
BE0/209138A BE894555A (en) | 1981-09-30 | 1982-09-30 | PROCESS FOR THE PREPARATION OF ALCOXYVINCAMONE DERIVATIVES AND DERIVATIVES THUS OBTAINED |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU281181A HU183594B (en) | 1981-09-30 | 1981-09-30 | Process for producing 11-methoxy-vincamone |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU183594B true HU183594B (en) | 1984-05-28 |
Family
ID=10961201
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU281181A HU183594B (en) | 1981-09-30 | 1981-09-30 | Process for producing 11-methoxy-vincamone |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
AT (1) | AT380249B (en) |
BE (1) | BE894555A (en) |
GB (1) | GB2106908B (en) |
HU (1) | HU183594B (en) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2623501B1 (en) * | 1987-11-19 | 1990-03-16 | Roussel Uclaf | NOVEL SUBSTITUTED DERIVATIVES OF 20.21-DINOREBURNAMENINE, THEIR PREPARATION PROCESS AND THE NOVEL INTERMEDIATES THUS OBTAINED, THEIR APPLICATION AS DRUGS AND THE PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM |
-
1981
- 1981-09-30 HU HU281181A patent/HU183594B/en not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-09-29 AT AT360082A patent/AT380249B/en not_active IP Right Cessation
- 1982-09-29 GB GB08227827A patent/GB2106908B/en not_active Expired
- 1982-09-30 BE BE0/209138A patent/BE894555A/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
GB2106908B (en) | 1985-05-30 |
ATA360082A (en) | 1985-09-15 |
GB2106908A (en) | 1983-04-20 |
BE894555A (en) | 1983-03-30 |
AT380249B (en) | 1986-04-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JPH0529216B2 (en) | ||
CA1325423C (en) | Process for the synthesis of azido-3'-deoxy-3'-thiamidine and analogs | |
EP0008831B1 (en) | Process for the preparation of 1-(3-mercapto-2-d-methyl-propionyl)-l-proline and derivatives thereof | |
JPS5839822B2 (en) | Method for producing PGA type compounds | |
KR100206357B1 (en) | A process for the glycosylation of colchicine derivatives and product thereof | |
BE897617A (en) | ACETYLSALICYLIC ACID THIOESTERS PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THE SAME | |
KR0144684B1 (en) | Mono esters of dicarboxylic acids and their prepartion and use | |
HU183594B (en) | Process for producing 11-methoxy-vincamone | |
US4042600A (en) | Pyrolysis of 2-sulfochloride benzoates | |
KR980009258A (en) | Method for preparing chiral succinic acid derivative | |
FI57586B (en) | FREQUENCY REQUIREMENT FOR THERAPEUTIC USE OF THERAPEUTIC 1- (2- (BETA-NAPHTHYLOXY) -ETHYL) -3-METHYL-PYRAZOLONE- (5) | |
FR2510575A1 (en) | NOVEL BICYCLIC COMPOUNDS, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING SAME | |
US4464534A (en) | Process for the preparation of vincaminic acid esters | |
JP2578797B2 (en) | Method for producing N- (sulfonylmethyl) formamides | |
HU181941B (en) | Process for producing apovincaminic acid ester derivatives | |
US3932486A (en) | Substituted tolyl esters of PGA2 | |
US3969464A (en) | Polycyclic aromatic esters of PGA1 | |
US4058551A (en) | Substituted phenyl esters of PGA2 | |
US3948970A (en) | Substituted tolyl esters of PGA1 | |
US4042606A (en) | Substituted phenyl esters of PGA2 | |
US3931281A (en) | Substituted anilide ester of PGA2 | |
US4439363A (en) | Acetylmethyl ester of hetacyllin and/or salts of this ester | |
FR2511677A1 (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF ESTERS OF ALCOXYVINCAMINIC ACIDS AND ALCOXYAPOVINCAMINE | |
US4012427A (en) | Substituted phenyl esters of PGE1 -type prostaglandins | |
JPS6129351B2 (en) |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HU90 | Patent valid on 900628 | ||
HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |