HU183046B - Process for producing hydanthoine derivatives - Google Patents

Process for producing hydanthoine derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU183046B
HU183046B HU77WE560A HUWE000560A HU183046B HU 183046 B HU183046 B HU 183046B HU 77WE560 A HU77WE560 A HU 77WE560A HU WE000560 A HUWE000560 A HU WE000560A HU 183046 B HU183046 B HU 183046B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
priority
compound
reaction
june
Prior art date
Application number
HU77WE560A
Other languages
English (en)
Inventor
Albert G Caldwell
Norman Whittaker
Original Assignee
Wellcome Found
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wellcome Found filed Critical Wellcome Found
Publication of HU183046B publication Critical patent/HU183046B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
    • C07D233/76—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with substituted hydrocarbon radicals attached to the third ring carbon atom
    • C07D233/78—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/86—Oxygen and sulfur atoms, e.g. thiohydantoin

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

fenil-, benzil-, fenoxi- vagy benziloxicsoportot, vagy pedig
Y egy közvetlen kötést, —CH2— vagy —CH2— —CH2— csoportot,
Y1, Y2 és Y3 együtt egy hidroxilcsoporttal helyettesített 3—7 szénatomos cikloalkilcsoportot képvisel.
E vegyületek prosztaglandinszerű tulajdonságokkal rendelkeznek, előállításuk önmagukban ismert előállítási műveletekkel történik megfelelően helyettesített kiindulási vegyületekből, például valamely, adott esetben in situ előállított (II) vagy (VII) általános képletű vegyület - ahol G, illetőleg G1 karboxilcsoportot vagy ennek valamely származékát képviseli - ciklizálása útján.
A találmány tárgya eljárás új nitrogéntartalmú heterociklusos vegyületek, valamint az e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
Azt találtuk, hogy a csatolt rajz szerinti (I) általános képletnek megfelelő hidantoin-származékok — e képletben
Z hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot,
Z1 és Z2 közül az egyik egy -CH2-X-X1-X2 általános képletű csoportot és ebben
X feniléncsoportot, — C=C~, cisz- vagy transz -CH=CH— vagy —CH2-CQ2 csoportot és ez utóbbiban a két Q egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot,
XI egy kovalens kötést vagy egy egyenes vagy elágazó szénláncú, 1—6 szénatomos alkiléncsoportot,, amelyben a metiléncsoportok egyike adott esetben egy —O— oxacsoportra lehet kicserélve, feltéve, hogy ezt az oxacsoportot legalább egy szénatom választja el a —C=C—, -CH=CH- vagy -CO- csoporttól,
X2 karboxil-, karboxamid-, hidroximetilén- vagy alkoxikarbonil-csoportot,
Z1 és Z2 közül a másik pedig egy -Y-Y1-Y2-Y3 általános képletű csoportot és ebben
Y egy —CL2—CH2— általános képletű csoportot és ez utóbbiban a két L egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy metilcsoportot,
Y1 karbonil-, metilén-, hidroxilcsoporttal helyettesített metiléncsoportot vagy hidroxil- és 1—4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített metiléncsoportot,
Y2 kovalens kötést vagy egyenes vagy elágazó szénláncú 1-7 szénatomos alkiléncsoportot, amely adott esetben az Y1 szubsztituenssel szomszédos szénatomon egy vagy két csoporttal, mégpedig egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkil-,
4—10 szénatomos bicikloalkil- vagy 3—7 szénatomos cikloalkilcsoporttal lehet helyettesítve,
Y3 hidrogénatomot, hidroxilcsoportot, 1-7, előnyösen 1—4 szénatomos alkoxiesoportot, 3—7 szénatomos cikloalkil-, 4—10 szénatomos bicikloalkil-, fenil-, benzil-, fenoxi- vagy benziloxi2 csoportot képvisel, mimellett az említett fenil-, benzil-, fenoxi-, illetőleg benziloxicsoport a benzolgyűrűben egy vagy több szubsztituenssel, mégpedig egymástól függetlenül hidroxil-, nitro-, 1-4 szénatomos alkoxi-, alkil- vagy fenilcsoporttal, trifluormetilcsoporttal vagy halogénatommal lehet helyettesítve, vagy pedig
Y egy közvetlen kötést, -CH2— vagy -CH2—CH2— csoportot,
Y1, Y2 és Y3 együtt egy hidroxilcsoporttal helyettesített 3-7 szénatomos cikloalkilcsoportot képvisel, mimellett az említett hidroxilcsoportot előnyösen 3 szénatom választja el a hidantoingyűrűtől értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, amely tulajdonságok hasonlóak a természetes prosztaglandinok farmakológiai tulajdonságaihoz; így ezek a vegyületek részint utánozzák, részint pedig antagonizálni képesek a természetes prosztaglandinok fiziológiai hatásait különféle biológiai készítményekben. így különösen azt tapasztaltuk, hogy egyes (I) általános képletű vegyületek nagymértékben utánozzák a prosztaglandin -E1 vértestaggregációt gátló hatását.
Az (I) általános képlet és a jelen leírásban az alábbiakban szereplő további általános képletek meghatározásában az alkilcsoportok — amennyiben más kifejezetten megadva nincs - 1—6 szénatomosak lehetnek, tehát metil-, etil-, propil-, butil-, pentilés hexilcsoportok, valamint ezek összes lehetséges izomerjei szerepelhetnek az egyes szubsztituensek definíciójában említett alkilcsoportok helyén.
így például az Y1 és Y2 fenti meghatározásában szereplő alkilcsoportok előnyösen metilcsoportok lehetnek; az alkoxikarbonil-csoportok alkil-része előnyösen metil- vagy etilcsoport lehet.
A definíciókban szereplő alkiléncsoportok 2—4 szénatomot tartalmazhatnak; az ilyen csoportok példáiként a vinilcsoportot említjük.
Az (I) általános képlet fenti meghatározásában említett cikloalkilcsoportok 3-7 szénatomot, a bicikloalkil-csoportok pedig 4-10 szénatomot tartalmazhatnak.
A fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű vegyületekben a két vegyértékű feniléncsoport orto-, méta- vagy para-kötésű lehet, az oxacsoport pedig előnyösen a feniléncsoporttal szomszédos helyzetű, vagy pedig, ha X jelentése más, mint feniléncsoport, akkor X1 egy —CH2=O-CH2— csoport lehet.
A fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű csoportok körébe tartoznak a karbonsavaknak — amennyiben X2 karboxilcsoportot képvisel — a sói is, továbbá a Z helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületekből képezhető sók is. Gyógyászati célokra különösen az olyan sók jöhetnek tekintetbe, amelyek valamely gyógyszerészeti szempontból elfogadható kationt, például ammónium- vagy alkálifém-, például nátrium- vagy kálium-, alkáliföldfém-, például kalcium- vagy magnézium-, vagy pedig szerves bázis-, különösen valamely amin-, például etanolamin-kationt tartalmaznak. A találmány körébe tartozik azonban a gyógyszerészeti szempontból el nem fogadható kationt tartalmazó sók előállítása is,
183 046 minthogy ezek értékes közbenső termékek lehetnek a gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóknak, továbbá az (I) általános képletű savaknak vagy észtereknek az előállítására.
Az (I) általános képletű vegyületek és a megfelelő további általános képletű vegyületek körébe tartoznak - amennyiben más kifejezetten megadva nincs a lehetséges összes sztereoizomer alakok is. Különösen az enantiomer alakok, az ilyenek elegyeit tartalmazó racemátok, valamint a diasztereoizomer vegyületek fontosak ebből a szempontból.
Különösen jelentős prosztaglandinszerű tulajdonságokkal rendelkeznek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben az egyes szubsztituensek a fenti meghatározások keretében az alábbi jelentésűek:
Z hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, különösen metil- vagy butilcsoport;
Z1 és Z2 közül az egyik egy -CH2—X-X1 — X2 csoport, amelyben X és X1 együtt egy 3-7 szénatomos, különösen öt szénatomos alkiléncsoport, X2 pedig alkoxikarbonil-, karboxilcsoport vagy ezek sói;
Z1 és Z2 közül a másik pedig egy -Y-Y1-Y2-Y3 csoport, amelyben Y, Yr és Y2 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel, Y3 pedig hidrogénatomot, 4-7 szénatomos cikloalkilcsoportot, fenil- vagy benzilcsoportot képvisel.
Ezeknek az előnyös vegyületeknek a sorában különösen kiemelendők azok, amelyekben Z hidrogénatomot, Z1 pedig a fenti meghatározásnak megfelelő —CH2—X—X1—Xz csoportot képvisel.
A fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű vegyületek a találmány értelmében az ilyenfajta szerkezetű vegyületek előállítására ismert módszerek bármelyike szerint szintetizálhatok. így például oly módon járhatunk el, hogy valamely (Π) általános képletű hidantoinsav-származékot - ahol G karboxilcsoportot vagy ennek valamely származékát, például amid- vagy észter-, különösen alkilészter-csoportot képvisel, Z, Z1 és Z2 jelentése pedig megegyezik az (I) általános képlet alatt adott meghatározás szerintivel - savas közegben vagy csupán melegítés útján gyűrűzárási reakciónak vetünk alá. Ezt a reakciót oldószer nélkül is lefolytathatjuk, előnyös azonban valamely, a reakció szempontjából közömbös oldószer, például valamely szénhidrogén, mint benzin oldószerként való alkalmazása. Olyan esetekben, amikor a (II) általános képletű kiindulási vegyület G helyén alkoxikarbonil-csoportot tartalmaz, a gyűrűzárási reakciót valamely alkalmas bázis, például valamely alkoxid, mint nátrium-etoxid jelenlétében folytathatjuk le.
A fenti eljárás során kiindulási anyagként felhasználásra kerülő (II) általános képletű vegyületek célszerűen valamely (III) általános képletű aminosav-származékból - ahol G, Z1 és Z2 jelentése a fentivel egyező, de G nitrilcsoport is lehet - állíthatók elő, ciánsavval vagy valamely alkil-izocianáttal (attól függően, hogy a kívánt vegyületben Z hidrogénatomot vagy alkilcsoportot képvisel) történő reagáltatás útján.
Ha a fenti reakciót ciánsavval folytatjuk le, akkor a ciánsavat előnyösen in situ állítjuk elő valamely alkálifém-cianátból, például kálium-cianátból, valamely savval való reagáltatás útján, mimellett ez a sav a (III) általános képletű vegyület savaddíciós sójaként vagy pedig — ha R és X2 közül az egyik vagy mindkettő hidrogénatomot képvisel - (III) általános képletű szabad savként is jelen lehet a reakcióelegyben.
Az eljárás egy másik kiviteli változata szerint egyenértékű mennyiségű ásványi savat vagy szerves savat adhatunk a reakcióelegyhez a ciánsav felszabadítása céljából. A reakció lefolytatható oldószer alkalmazása nélkül is, előnyösen azonban valamely, a reakció szempontjából közömbös, előnyösen poláris oldószert alkalmazunk; az ilyen oldószerek példáiként a víz vagy víz és aceton, dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid vagy valamely rövid szénláncú alkanol, például etanol elegyei, továbbá szénhidrogének, éterek vagy halogénezett szénhidrogének, mint kloroform említhetők. Kívánt esetben, például a reakció oldószer nélkül történő lefolytatása esetén a reakció lefolyását a reakcióelegy melegítése útján is elősegíthetjük.
Hasonló reakciókörülmények alkalmazhatók akkor is, ha kiindulási anyagként valamely alkil-izocianátot alkalmazunk, azzal az eltéréssel csupán, hogy nem szükséges ekvivalens mennyiségű savnak (például savaddíciós só alakjában) a reakcióelegyben való jelenléte.
Cianátok vagy izocianátok alkalmazása helyett a (III) általános képletű vegyületeket karbamiddal, nitro-karbamiddal vagy N-alkil-karbamiddal is reagáltathatjuk. Ebben az esetben sem lényeges valamely oldószernek reakcióközegként való alkalmazása, általában azonban előnyös, ha a reakciót valamely, a reakció szempontjából közömbös oldószernek, például a fentebb említettek valamelyikének a jelenlétében folytatjuk le; ugyancsak előnyös, ha melegítéssel, például 100-125 °C hőmérsékleten, vagy akár 150 °C-ig menő hőmérsékleten dolgozunk.
A fentebb ismertetett szintézis során a (II) általános képletű közbenső terméket nem szükséges a reakcióelegyből elkülöníteni, hanem közvetlenül az előállítási reakcióelegyben reagáltathatjuk a kapott vegyületet tovább, a megfelelő (I) általános képletű vegyületnek a fentebb ismertetett reakciókörülmények között történő előállítására.
A (III) általános képletű kiindulási vegyületeket célszerűen oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (IV) általános képletű vegyületet valamely (V) általános képletű vegyülettel - e képletben G, Z1 és Z2 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel, Q1 és Q2 közül az egyik aminocsoportot, a másik pedig halogén-, előnyösen brómatomot képvisel — reagáltatunk. Ezt a reakciót a reagálóanyagok oldószer alkalmazása nélkül történő melegítésével, vagy pedig valamely, a reakció szempontjából közömbös oldószer, mint etanol jelenlétében folytathatjuk le.
Azok a (III) általános képletű kiindulási vegyületek, amelyekben Z2 egy — Y—Y1-Y2—Y3 csoportot és ebben Y1 karbonilcsoportot képvisel, előállíthatok oly módon is, hogy valamely, Q1 helyén aminocsoportot tartalmazó (IV) általános képletű vegyü3
183 046 letet valamely (VI) általános képletű telítetlen ketonnal - ahol Y2 és Y3 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — reagáltatunk; ezt a reakciót valamely, a reakció szempontjából közömbös oldószer alkalmazásával, vagy enélkül, szobahőmérsékleten vagy kívánt esetben melegítéssel folytathatjuk le.
A fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű hidantoin-származékok előállíthatok továbbá oly módon is, hogy valamely (VII) általános képletű vegyületet - ahol Z, Z1 és Z2 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel, G1 pedig karboxilcsoportot vagy ennek valamely reakcióképes származékát, például alkoxikarbonil-, mint etoxikarbonil-csoportot képvisel - gyűrűzárási reakciónak vetünk alá. A (VII) általános képletű vegyületek gyűrűzárása hasonló körülmények között folytatható le, mint a (II) általános képletű vegyületeké; a (VII) általános képletű vegyületek előállítása során már célszerűen úgy választjuk meg a reakciókörülményeket, hogy azok lehetővé tegyék a kapott vegyület spontán gyűrűzárását.
így például a (VII) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk valamely (V) általános képletű vegyületnek valamely (VIII) általános képletű vegyülettel - ahol Z, Z1, Z2 és G1 jelentése azonos a fenti meghatározás szerintivel, Q1 és Q2 közül az egyik halogén-, célszerűen klór- vagy brómatomot, a másik pedig aminocsoportot képvisel — való reagáltatása útján; ezt a reakciót a reagáló vegyületek adott esetben valamely közömbös oldószer jelenlétében történő elegyítése és a reakcióelegy melegítése útján folytathatjuk le. Oldószerként célszerűen alkanolok, éterek, szénhidrogének vagy halogénezett szénhidrogének alkalmazhatók.
A (VIII) általános képletű vegyületek előállítása úgy történhet, hogy valamely megfelelő karbaminsav-származékot, például karbaminsav-alkilésztert valamely, a, fenti meghatározásnak megfelelő (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, az ilyenfajta reakciók lefolytatására jól ismert reakciókörülmények között.
A fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű vegyületek előállítása egy további, a fent leírtakkal rokon eljárásmód esetében úgy is történhet, hogy valamely (IX) általános képletű vegyületet - ahol Z, Z1 és Z2 jelentése megegyezik az (I) általános képlet alatt adott meghatározás szerintivel valamely szénsavszármazékkal reagáltatunk. Szénsavszármazékként a szakmában jól ismert reakcióképes szénsavszármazékok bármelyike, például foszgén, difenil-karbonát vagy valamely halogén-hangyasav-alkilészter, például klór-hangyasav-etilészter alkalmazhatók. A reakciót célszerűen valamely bázis, például valamely amin, mint trietil-amin vagy diizopropil-etilamin jelenlétében, valamely, a reakció szempontjából közömbös aprotikus oldószerben, például toluolban, dimetil-formamidban vagy valamely éterben, mint dietil-éterben folytathatjuk le. A reakció végbemegy szobahőmérsékleten is, általában azonban előnyös a reakcióelegy melegítése.
A fenti meghatározásnak megfelelő (IX) általános képletű kiindulási vegyületeket hasonló módszerekkel állíthatjuk elő, mint amilyeneket a (III) általános képletű vegyületek előállítására fentebb leírtunk.
Azok az (I) általános képletű hidantoin-származékok, amelyekben Z alkilcsoportot képvisel, alkilezés útján is előállíthatok a megfelelő (X) általános képletű vegyűletekből - e képletben R hidrogénatomot vagy alkilcsoportot, R1 hidrogénatomot vagy valamely, a fenti meghatározásnak megfelelő Z1 szubsztituenst, R2 hidrogénatomot vagy valamely, a fenti meghatározásnak megfelelő Z2 szubsztituenst és R3 alkilcsoportot vagy valamely, a fenti meghatározásnak megfelelő Z1 vagy Z2 szubsztituenst képvisel, mimellett R, R1 és R2 közül egy képvisel hidrogénatomot - valamely alkilezőszerrel, különösen valamely R3-OH általános képletű alkohol reakcióképes származékával - ahol R3 alkilcsoportot vagy a fenti meghatározásnak megfelelő Z1 vagy Z2 szubsztituenst képvisel, mimellett R3 jelentése különbözik a vele reagáltatott (X) általános képletű vegyület R, R1 és R2 szubsztituensének a jelentésétől - való reagáltatás útján.
A fenti reakcióhoz alkalmazható reakcióképes észterként az R3—OH általános képletű alkoholból származó klorid, bromid, jodid vagy szulfonát, például p-toluolszulfonát, metánszulfonát vagy benzolszulfonát alkalmazható. Az alkilezési reakciót az ilyenfajta reakciók esetében szokásos és a szakemberek által jól ismert reakciókörülmények között folytathatjuk le, például valamely bázis, mint valamely alkálifém-hidrid, alkálifém-amid vagy alkálifém-alkoxid, különösen nátrium-hidrid, nátrium-alkoxid, például nátrium-metoxid jelenlétében. A reakciót célszerűen valamely, a reakció szempontjából közömbös oldószerben folytatjuk le, amely egyúttal a reaktánsok hígítószeréül is szolgál; erre a célra például toluol, dioxán, dimetil-formamid, tetrahidrofurán, dimetil-szulfoxid vagy acetonitril alkalmazhatók; ha bázisként valamely alkálifém-alkoxidot alkalmazunk, akkor oldószerként a megfelelő alkanol is használható.
Az olyan (X) általános képletű közbenső termékek, amelyek R helyén hidrogénatomot tartalmaznak, az (I) általános képlet fenti meghatározásának körébe esnek és az ilyen (I) általános képletű vegyületek előállítására az előbbiekben leírt módszerekkel állíthatók elő. Előállíthatok továbbá a (X) általános képletű vegyületek az irodalomból - például Chemical Reviews 46, 403-425 (1950) - már ismert módszerek megfelelő adaptálásával is.
A fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű vegyületek előállíthatok oly módon is, hogy valamely megfelelő (XI) általános képletű telítetlen vegyületet — e képletben vagy
Z3 egy =CL-CH2-Y1-Yz-Y3 általános képletű csoport és
Z4 egy -CH2-X-X1 -X2 általános képletű csoport, vagy pedig
Z3 egy =CH-X-X1-X2 általános képletó csoport és
Z4 egy -Y-Y1-Y2-Y3 általános képletű csoport, amelyekben X, X1, X2, Y, Y1, Y2 Y3 és L jelentése megegyezik az (I) általános képlet alatt adott meg-41
183 046 határozás szerintivel - valamely erre alkalmas redukálószerrel redukálunk.
Redukálószerként a fenti reakcióhoz például ón(II)-klorid alkalmazható vizes oldatban, adott esetben valamely híg ásványi sav jelenlétében; történhet a redukálás katalitikus hldrogénezéssel is, például Raney-nikkel, platina, palládium, ruténium vagy rádium katalizátor jelenlétében. Az adott esetben legalkalmasabb redukálószer megválasztása során természetesen figyelemmel kell lenni a molekulában esetleg jelenlevő egyéb reakcióképes, a redukálószer által szintén megtámadható csoportokra is.
A fent ismertetett eljárásmódokban közbenső termékként szereplő (XI) általános képletű vegyületek a csatolt rajz szerinti (A) reakcióvázlatban felsorolt reakciólépések útján állíthatók elő; az e reakcióvázlatban szereplő általános képletekben Ζ, Ζ3, Z4 és G jelentése megegyezik a (XI), illetőleg (III) általános képletek alatt adott meghatározás szerintivel, G3 alkil-, például n-butil-csoportot és G4 halogén-, előnyösen brómatomot, Ph pedig fenilcsoportot képvisel. A fenti eljárás során a (XIII) általános képletű vegyületek a (II) általános képletű vegyületek fentebb ismertetett gyűrűzárásához hasonló módon állíthatók elő, a (XIV) általános képletű vegyületeket pedig a (XIII) általános képletű vegyületek tömény ásványi savval, például sósavval való kezelése útján kapjuk.
A X2 helyén hidroximetilén-csoportot tartalmazó (I) általános képletű alkoholok előállíthatok a megfelelő savak, észterek, savhalogenidek, savanhidridek vagy aldehidek erre alkalmas redukálószerrel történő redukálása útján is. Redukálószerként az ilyen célra ismert redukálószerek alkalmasak; az adott esetben alkalmazandó redukálószert a redukálandó vegyület természetének megfelelően választhatjuk meg. Általában fém-nátrium etanolban jól alkalmazható e reakció céljaira. A karbonsavat átalakíthatjuk például a megfelelő vegyes anhidriddé klór-hangyasav-etilészterrel valamely bázissal, például trietil-aminnal való reagáltatás útján, majd ez utóbbit nátrium-bór-hidriddel a megfelelő alkohollá redukáljuk. Hasonlóképpen redukálhatok az észterek is a megfelelő alkoholokká, célszerűen diizobutil-alumínium-hidriddel valamely, a reakció szempontjából közömbös oldószerben, például valamely éterben vagy szénhidrogénben, mint hexánban vagy henzolban. Előállíthatok azonban az alkoholok katalitikus hldrogénezéssel történő redukció útján is.
Az X2 helyén hidroximetilén-csoportot tartalmazó (I) általános képletű alkoholok előállíthatok továbbá a megfelelő halogenidekből is, erre alkalmas reagenssel lefolytatott hidrolízis útján. Hidrolizálószerként például valamely vizes alkálifém-hidroxid, vagy pedig ezüst-oxid vizes szuszpenziója alkalmazható.
Az oldalláncban hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű hidantoin-származékok szintézise során kívánatos lehet e hidroxilcsoportnak a reakció folyamán történő megvédése. Ez könnyen megoldható a szokásos védőcsoportok segítségével; védőcsoportonként erre a célra például acil-, aroil-, tetrahidropiran-2-il-, 1-etoxi-etil- vagy aralkil-, például benzilcsoport alkalmazható.
A védőcsoportok eltávolítása a szakemberek által ismert módszerekkel történhet; az acilcsoportot például savas vagy bázisos hidrolízissel, a benzilcsoportot pedig reduktív úton hasíthatjuk le.
Áz Y1 helyén karbonilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű ketonok valamely alkalmas redukálószerrel, például nátrium-bór-hidriddel történő redukció útján a megfelelő szekunder alkoholokká alakíthatók át. Az Y1helyén -CH(OH)- csoportot tartalmazó alkoholok a megfelelő ketonokká oxidálhatok például Jones-reagens, valamely savas dikromát vagy más alkalmas oxidálószer segítségével.
Hasonló módon, ha az (I) általános képletű vegyületek egy telítetlen — C=C— vagy -CH=CH— kötést tartalmaznak, ezeket a vegyületeket a szokásos hidrogénezési módszerekkel, például valamely Lindlar-típusú vagy Adams-féle katalizátor alkalmazásával a megfelelő etilénszerűen telítetlen vegyületté vagy a megfelelő telített vegyületté alakíthatjuk át.
Áz (I) általános képletű hidantoin-származékok az 5 helyzetben egy aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak; azok a vegyületek, amelyek Y1 csoportjában egy hidroxilcsoport van jelen, még egy további aszimmetria-centrumot is tartalmaznak. Az ilyen alkoholok ezért négy izomer alakban léteznek; ezeket vékonyréteg-kromatográfiával vagy nagy teljesítményű folyadék-kromatográfiával választhatjuk szét a két diasztereomer-alakra, amelyek mindegyike két izomer racém elegyéből áll. A diasztereomerek szétválasztása során az egyik diasztereomert valamely bázissal, például valamely alkálifém-hidroxiddal való regáltatás útján a 4 izomer elegyévé alakítjuk, majd ezt az elegyet ismét szétválasztjuk a két diasztereomer-alakra. Ennek a módszernek a megismétlése útján az egyik epimert a másikká alakíthatjuk át; ez kívánatos lehet olyan esetekben, amikor a diasztereomerek egyike a másiknál előnyösebb biológiai aktivitást mutat.
A megfelelő (III) általános képletű alkoholok is négy izomer alakban léteznek. Kívánt esetben ezek is szétválaszthatok két epimer-alakra, majd ezeket a megfelelő (I) általános képletű vegyületté ciklizálva, a sztereokémiái konfiguráció megtartásával a kívánt alakhoz juthatunk.
Az összes fentebb ismertetett kémiai eljárások esetében természetesen nyilvánvaló, hogy a megfelelő reaktánsok megválasztása függ a feldolgozott vegyületben jelenlevő funkcionális csoportoktól is; amennyiben ez szükséges, akkor megfelelő szelektivitású reaktánsokat kell választani az egyes eljárások lefolytatására.
Az (I) általános képletű hidantoin-származékok a természetes prosztaglandinokéhoz hasonló értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, vagyis ezek a hidantoin-származékok vagy utánozzák, vagy antagonizálják az Α-, B-, C-, D-, E- és F-sorbeli prosztaglandinok biológiai hatásait. így például azt tapsztaltuk, hogy az (I) általános képletű hidantoinszármazékok a prosztaglandin—Ei vértest-aggregációt gátló hatását mutatják és antagonizálják a prosztaglandin-E2 vagy -F^-nek a patkány gyomrából vagy vastagbeléből, csirkék végbeléből vagy tengerimalacok légcsövéből vett sima izomrostokat kontraháló hatását. Általában azt találtuk, hogy az új hidantoin-származékok nagyobb adagjainak alkal5
183 046 mazása esetén inkább az antagonizáló hatások lépnek előtérbe. Az új vegyületek farmakológiai profilja — ami a mimetikus, illetőleg antagonizáló hatásoknak a természetes prosztaglandinok hatásához viszonyított mértékét jelenti - függ az egyes hidantoinszármazékok egyedi jellegétől is.
Az (I) általános képletű új hidantoin-származékok a természetes prosztaglandinokéval összefüggő farmakológiai tulajdonságaik folytán hasznosak lehetnek a természetes prosztaglandinok és receptoraik biológiai aktivitásának farmakológiai jellemzése és differenciálása terén. A természetes prosztaglandinok fiziológiai szerepének közelebbi megértése természetszerűen igen értékes ismereteket nyújthat új és tökéletesített hatású ilyen jellegű terápiás készítmények iránti kutatások során is.
A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű hidantoin-származékok emellett értékes gyógyszerek is. Különösen azok a hidantoinszármazékok emelendők ki ebből a szempontból, amelyek erős vértest-aggregációt gátló hatással rendelkeznek vagy amelyek csökkentik a vértestek tapadó tulajdonságait; ezek a vegyületek előnyösen alkalmazhatók az emberen és emlős állatokon fellépő trombózisok gyógykezelése, illetőleg megelőzése terén. így az ilyen vegyületek felhasználhatók a miokardiális infarktusok és a trombózisok gyógykezelésére vagy megelőzésére, sebészeti beavatkozások után az ereken maradó nyitott részek kezelésére, és az arterioszklerózisos szövődmények, valamint ateroszklerózisos állapotok kezelésére, a lipermia következtében fellépő véralvadási zavarok kezelésére, valamint a lipoid-egyensúly zavaraival és hiperlipidémiával összefüggő klinikai állapotok kezelésére is. A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek további alkalmazási lehetőségei sorába tartozik, hogy ezeket a vegyületeket a mesterséges, testen kívüli vérkeringtetésre és az elkülönített testrészek perfúziójára alkalmazott vérhez vagy egyéb folyadékokhoz adhatjuk véralvadási zavarok megelőzése céljából.
Különösen előnyöseknek bizonyultak a vértestek aggregációjának gátlása szempontjából az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek Z helyén hidrogénatomot, Z1 helyén az alkilén-részben 3-9 szénatomot tartalmazó karboxi-alkilén-csoportot és Zz helyén egy —(CH2)2-CHOH-YZ-Y3 csoportot
- ahol Yz egy oly elágazó láncú alkiléncsoportot képvisel, amely a hidroxilcsoportot hordozó szénatom szomszédságában tercier szénatomot tartalmaz, Y3 jelentése pedig megegyezik az (I) általános képlet alatt adott meghatározás szerintivel - tartalmaznak. A vegyületek e csoportjában különösen előnyös aktivitással rendelkeznek azok, amelyekben Z1 karboxi-hexil-csoportot, Y3 pedig 4-7 szénatomos cikloalkilcsoportot képvisel.
Azt is tapasztaltuk, hogy a találmány szerinti eljárással előállítható új (I) általános képletű hidantoinszármazékok az A- és E-sorbeli prosztaglandinokhoz hasonló módon relaxálják a vaszkuláris sima izmokat. Az ilyen vegyületek példáiként az l-(3-hidroxi-4,4-dimetil-oktil)-5-(6-karboxi-hexil)-hidantoin és l-(3-hidroxi-4,4-dimetil-5-fenil-pentil)-5-(6-karboxi-hexil)-hidantoin említhetők. A vaszkuláris sima izmokat relaxáló vegyületek értágító hatásúak is és így a magas vérnyomást csökkentő hatásúak, tehát előnyösen alkalmazhatók ember és emlős állatok magas vérnyomásának gyógykezelésére. Ezeket a vegyületeket ilyen célra önmagukban vagy β-adrenoreceptor-blokkoló hatású vagy más antihipertenzív szerekkel kombinálva alkalmazhatjuk a magas vérnyomás minden fajtájának, így az esszenciális, malignus és szekunder hipertenziónak a gyógykezelésére.
Az l-(3-hidroxi-4,4-dimetil-oktil)-5-(6-karboxi-hexilj-hidantoin rendelkezik a prosztaglandin-Einek a hisztaminnal kiváltott bronchus-összehúzódást antagonizáló hatásával is. így az (I) általános képletű hidantoin-származékok, amelyek ezzel a tulajdonsággal rendelkeznek, alkalmazhatók a bronchiális asztma és a bronchitis gyógykezelésére vagy megelőzésére is, az ilyen állapotokkal együtt járó bronchus-összehúzódást enyhítő hatásuk folytán.
A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű hidantoin-származékok, mint az 1 - (3 - hidroxi - oktil) -5-(6- karboxi -hexil) -hidan tóin, 1 - (3 - oxo - oktil) - 3 - metil -5-(6- karboxi - hexil) - hidantoin, l-(3-oxo-oktil)-5-(6-karboxi-hexil)-hidantoin és l-(4-fenoxi-butil)-5-(6-karboxi-hexil)-hidantoin, amelyek gátolják a pentagasztrin által kiváltott gyomorsav-kiválasztást és csökkentik patkányokon az aszpirin által okozott gyomorsérülések képződését, felhasználhatók a túlzott gyomorkiválasztás csökkentésére, a gyomor-bélfekélyek fellépésének megelőzésére vagy csökkentésére és a gyomor-béltraktusban már meglevő ilyenfajta fekélyek gyógyulásának elősegítésére, akár spontán eredetű fekélyekről, akár poliglanduláris adenoma-szindromák komponenseként jelentkező fekélyekről van szó.
Bizonyos (I) általános képletű hidantoinok, például az l-(3-hidroxi-oktil)-5-(6-karboxi-hexil)-hidantoin intravénás infúzióban kutyáknak történő beadása esetén azt tapasztaltuk, hogy a vegyület növeli a vizelettérfogatot, ami azt mutatja, hogy ezek a vegyületek hatásos diuretikus szerek, amelyeknek az alkalmazási területe kiterjedhet különféle ödémák, mint a szívműködés elégtelensége, a máj- vagy vesefunkció elégtelensége folytán emberen vagy emlős állatokon fellépő ödémák kezelésére is.
A prosztaglandin—E2 és -F2*nak a méh sima izomrostjaira kifejtett hatását is mutató (I) általános képletű hidantoin-származékok felhasználhatók továbbá fogamzásgátló, illetőleg abortív hatású szerekként is.
A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületeknek a kívánt biológiai hatások elérésére szükséges mennyisége természetesen különböző tényezőktől, például az egyes vegyületek egyedi jellegétől, a kívánt hatásiránytól, a beadás módjától és a kezelt személy vagy állat egyedi tulajdonságaitól is függ. Általában azonban megállapítható, hogy a vegyületek napi adagja 1 kg testsúlyra számítva 1 Mg és 20 mg között lehet. így például az intravénás beadás esetén alkalmazandó adag 5 Mg és 1 mg/kg között lehet; ezt a mennyiséget célszerűen infúzióban adjuk be, 0,01—50 /tg/kg percenkénti adagolási sebességgel. Az ilyen célra alkalmazható infúziós folyadékok a hatóanyagot 0,001100 μ-g/ml, előnyösen 0,01-10 Mg/ml koncentrációban tartalmazhatják. Az egyes adagolási egységek az (I) általános képletű hatóanyagot 10 Mg és 100 mg
183 046 közötti mennyiségben tartalmazhatják, így például az injekciós ampullák hatóanyag-tartalma 0,01-1 mg lehet, míg az orális beadásra szolgáló adagolási egységek, például tabletták vagy kapszulák 0,1-50 mg, különösen 2-20 mg hatóanyagot tartalmazhatnak.
Ha az (I) általános képletű vegyületet a vértestek aggregációjának gátlására alkalmazzuk, akkor általában kívánatos lehet, hogy a megfelelő folyadékban, tehát a kezelendő személy vagy állat vérében vagy a perfúziós folyadékban a hatóanyag-koncentráció körülbelül 1 μ-g és 10 mg között, előnyösen 10 μg és 1 mg között legyen.
Az adagolásra vonatkozólag megadott fenti adatok az (I) általános képletű savakra, amidokra, észterekre, alkoholokra és tetrazolokra vonatkoznak; ha a vegyületeket só alakjában alkalmazzuk, akkor az adag nagyságának megállapítása során figyelembe kell venni a sóban jelenlevő aniont is.
A fentebb ismertetett kóros állapotok gyógykezelésére és megelőzésére alkalmazott hidantoin-származékok felhasználhatók az említett célokra a tiszta vegyület alakjában is, általában azonban előnyösebb, ha ezeket a hatóanyagokat a szokásos alakú gyógyszerkészítményekké kiszerelve alkalmazzuk. Ezekben a gyógyszerkészítményekben gyógyszerészeti szempontból elfogadható vivőanyagokat használunk, ami azt jelenti, hogy a vivőanyagnak összeférhetőnek kell lennie a készítmény hatóanyagával és egyéb alkotórészeivel és nem szabad káros hatást kifejtenie a kezelendő személyre vagy állatra. A vivőanyag lehet szilárd vagy folyékony; az egyes adagolási egységek, például a tabletták 0,05-95 % súlyarányban tartalmazhatják az (I) általános képletű hidantoinszármazékot az említett hatóanyagok kíséretében. A készítmények tartalmazhatnak egyéb farmakológiailag aktív vegyületeket is. Az új hidantoin-származékokat akár szabad sav, akár só vagy észter alakjában alkalmazhatjuk ezekben a készítményekben. A gyógyszerkészítmények előállítása a szakmában jól ismert módszerekkel történhet; e módszerek lényege az, hogy a hatóanyagot összekeverjük a készítmény egyéb alkotórészeivel.
Ilyen gyógyszerkészítményekként orális, rektális, helyi (például bukkális, mint szublingvális), parenterális (szubkután, intramuszkuláris vagy intravénás) beadásra alkalmas alakokban készíthetők el; az adott esetben legelőnyösebb beadási mód függ a gyógykezelendő állapot természetétől és súlyosságától, valamint az adott esetben alkalmazott (I) általános képletű hidantoin-származék természetétől is.
Az orális alkalmazásra szolgáló készítmények adagolási egységei például tabletták, kapszulák, ostyatokok vagy hasonlók alakjában készíthetők el; ezek a készítmények az (I) általános képletű hidantoin-származék előre meghatározott mennyiségeit tartalmazzák; készíthetünk továbbá porokat vagy szemcsézett készítményeket, vizes vagy nem vizes folyadékokkal előállított oldatokat vagy szuszpenziókat, olaj-vízben vagy víz-olajban emulziókat is. Mindezeket a készítményeket a gyógyszerészeiben szokásos eljárások bármelyike szerint állíthatjuk elő; mindegyik eljárás lényeges jellemzője, hogy a hatóanyagként alkalmazott hidantion-származékot a vivőanyaggal és esetleg egyéb segédanyagokkal összekeverjük. A hidantoin-származékot általában egyenletesen és bensőleg keverjük össze a folyékony vagy finoman elosztott szilárd vivőanyaggal és azután a szükséghez képest a kívánt alakba hozzuk a keveréket. így például a tablettákat oly módon állítjuk elő, hogy a hidantoin-származékot esetleg egy vagy több segédanyaggal együtt, por- vagy szemcsealakban elkészített keverékként a megfelelő alakba sajtoljuk. A sajtolás erre alkalmas gépekben történhet, a hidantoin-származékot szabadon ömleszthető por alakjában vagy szemcsézett alakban, kötőanyaggal, simítószerrel, közömbös hígítószerrel, felületaktív vagy diszpergálószerekkel keverhetjük össze sajtolás előtt. A tabletták előállíthatok formázás útján is, erre alkalmas készülékben, a porított és valamely inért folyékony hígítószerrel megnedvesített hatóanyagból.
A bukkális (szublingvális) beadásra alkalmas tablettákat vagy pasztillákat valamely ízesített alapanyaggal, rendszerint cukorral, akáciával vagy traganttal állítjuk elő, a hidantoin-származékkaí való összekeverés és megfelelő alakba hozás útján. Előállíthatunk továbbá oly pasztillákat is, amelyek a hidantoin-származékot valamely inért alapanyagban, például zselatinban és glicerinben, vagy pedig cukor és akácia keverékében tartalmazzák.
A parenterális beadás céljaira szolgáló készítményeket célszerűen a hidantoin-származék steril vizes oldatából állítjuk elő; ezek a készítmények előnyösen a kezelendő személy vagy állat vérével izotóniásak. Az ilyen készítményeket előnyösen intravénásán adjuk be, bár lehetséges szubkután vagy intramuszkuláris injekcióban való beadás is. Az ilyen készítményeket célszerűen úgy állítjuk elő, hogy a hidantoin-származékot vízzel keverjük, a kapott oldatot sterilizáljuk és a vérrel izotóniássá tesszük.
Rektális beadás céljaira célszerűen végbélkúpokat készítünk. Ezeket oly módon állítjuk elő, hogy a hidantoin-származékot egy- vagy többfajta szokásos szilárd kúp-vivőanyaggal, például kakaóvajjal keverjük össze, majd a keveréket alkalmas alakba hozzuk.
A fentiek alapján látható, hogy a jelen találmány számos új elemet tartalmaz, amelyek sorában a következőket emeljük ki:
a) a fenti meghatározásnak megfelelő új (I) általános képletű hidantoin-származékok előállítására szolgáló eljárás;
b) eljárás az új (I) általános képletű vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, gyógyszerészeti szempontból elfogadható vivőanyagok és/vagy egyéb gyógyszerészeti segédanyagok felhasználásával;
c) eljárás ember és emlős állatok vérnyomásának csökkentésére, az új (I) általános képletű vegyületek hipotenzív hatás kiváltására elegendő, nem toxikus mennyiségének beadása útján;
d) eljárás ember és emlős állatok és szöveteik trombózisának kezelésére vagy megelőzésére, az (I) általános képletű hidantoin-származékok antitrombotikus hatás elérésére elegendő, nem toxikus menynyiségével való kezelés útján;
e) eljárás ember és emlős állatok véredényeinek tágítására, az (I) általános képletű hidantoin-származékok véredénytágító hatás kiváltására elegendő, nem toxikus mennyiségével való kezelés útján;
f) eljárás ember és emlős állatok gyomorsérülései7
183 046 nek gyógykezelésére vagy megelőzésére, az (I) általános képletű hidantoin-származékok e hatás kiváltására elegendő, nem toxikus mennyiségével való kezelés útján;
g) eljárás ember és emlős állatok bronchus-tágulást kiváltó kezelésére, az (I) általános képletű hidantoin-származékok bronchus-tágító hatás elérésére elegendő, nem toxikus mennyiségű (I) általános képletű hidantoin-származék beadása útján;
h) eljárás ember és emlős állatok allergiás állapotainak gyógykezelésére és megelőzésére, az (I) általános képletű hidantoin-származékok terápiás vagy profilaktikus, nem toxikus mennyiségeinek beadása útján;
i) eljárás abortus kiváltására emberen és emlős állatokon, az (I) általános képletű hidantoin-származékok e hatás elérésére elegendő, nem toxikus menynyiségének beadása útján;
j) eljárás emberen és emlős állatokon a fogamzás gátlására, az (I) általános képletű hidantoin-származékok e hatás elérésére elegendő, nem toxikus menynyiségének beadása útján.
A fenti felsorolásban a találmány tárgyát képező és igénypontjainkban védeni kívánt kémiai és gyógyszerészeti előállítási eljárások mellett felsoroltuk a találmány különböző terápiás és egyéb alkalmazási lehetőségeit is; ez utóbbiak természetesen nem tartoznak az igénypontjaink által meghatározott oltalmi körbe.
A találmány szerinti eljárással előállítandó (I) általános képletű hidantoin-származékok közül különösen előnyösek az alábbiak:
1. a (X) általános képletű vegyületek, ahol R, R1 és R2 közül kettőnek a jelentése megegyezik Z, Z1 és Z2 fentebb, az (I) általános képlet alatt adott meghatározás szerintivel, a harmadik pedig hidrogénatomot képvisel;
2. a (XIV) általános képletű vegyületek, ahol M egy >C=Z3, >CH-CHO vagy >CH-CH(OG3)2 csoportot képvisel, Z, Z3, Z4 és G3 jelentése pedig megegyezik a (XI), illetőleg (XII) általános képlet alatt adott meghatározás szerintivel;
3. a (XV) általános képletű vegyületek, ahol M1 egy a (VIII) általános képlet alatt adott meghatározásnak megfelelő —Q1 szubsztituenst vagy egy —NH—Z2 csoportot képvisel, Z, Z1, Z2 és G1 jelentése pedig megegyezik az (I), illetőleg (VII) általános képlet alatt adott meghatározás szerintivel, azzal az eltéréssel, hogy G1 hidrogénatomot is képviselhet.
A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik, amelyekkel a találmány szerinti vegyületek általában 50—70 % kitermeléssel állíthatók elő.
/. példa l-(3-hidroxi-4,4-dimetil-5-fenil-pentil)-5-(6-karboxi-hexil)-hidantoin előállítása
A) 2 -amino-nonándisav-dietilészter
16,7 g acetamido-malonsav-dietilésztert és 16,6 g
7-bróm-heptánsav-etilésztert feloldunk 1,51 g fém-nátriumból és 30 ml abszolút etanolból készített etanolos nátrium-etoxid-oldatban, majd az elegyet 8 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Lehűlés után a kapott oldatot jeges vízbe öntjük, a terméket éterrel extraháljuk, az elkülönített éteres fázist szárítjuk és bepároljuk. Maradékként halványsárga színű olajszerű termék alakjában kapjuk az acetamido-(6-etoxikarboniI-hexil)-malonsav-dietilésztert; e vegyület magmágneses rezonancia-színképének jellemző adatai:
δ = 2,2 (3H, szingulett, —COCH3),
4,17 (6H, multiplett, 3X-OCH2-CH3).
A fenti módon kapott amidot 111 ml tömény sósavval 5,5 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd lehűlés után a kapott oldatot éterrel mossuk, a vizes fázist elkülönítjük, aktívszénnel derítjük és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékként kapott színtelen üvegszerű anyagot az éppen szükséges minimális mennyiségű abszolút etanolban oldjuk és ezt az oldatot cseppenként, keverés közben hozzáadjuk 125 ml abszolút etanol és 15,7 g tionil-klorid —10 °C hőmérsékletre hűtött elegyéhez. A kapott oldatot ezután szobahőmérsékleten 1 óra hosszat állni hagyjuk, majd 1,5 óra hoszszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, lehűtjük, jeges vízbe öntjük és a vizes elegy pHértékét vizes nátrium-hidroxid-oldattal 9-re állítjuk be. Ezt az elegyet éterrel extraháljuk, az elkülönített éteres fázist szárítjuk, bepároljuk és a maradékot csökkentett nyomáson desztilláljuk. így 55 %-os hozammal kapjuk a 2-amino-nonándisav-dietilésztert színtelen olajszerű tennék alakjában, amely 0,02-0,03 mmHg nyomáson 114-115 °C-on forr.
B) 2-[(3-oxo-4,4-dimetil-5-fenil-pentil)-amino]-nonándisav-dietilészter
5,18 g 2-amino-nonándisav-dietilészterhez hűtés és keverés közben cseppenként hozzáadunk 3,95 g
4,4-dimetil-5-fenil-pent-l-én-3-ont. Ezt az elegyet szobahőmérsékleten 21 óra hosszat állni hagyjuk, így termékként 2-[(3-oxo-4,4-dimetil-5-fenil-pentil)-amino]-nonándisav-dietilésztert kapunk.
C) 2- [(3-hidroxi-4,4-dimetil-5-fenil-pentil)-amino]-nonándisav-dietilészter
Az előző szakaszban leírt módon kapott 5,1 g oxo-vegyületet nyers állapotban, további tisztítás nélkül oldjuk 70 ml abszolút etanolban, majd az oldathoz jégfürdőben történő keverés közben fokozatosan hozzáadunk 380 mg nátrium-bór-hidridet. A kapott oldatot a jégfürdőben további 10 percig keverjük, majd szobahőmérsékleten 5 óra hosszat állni hagyjuk. Ezután az etanol túlnyomó részét elpárologtatjuk, a maradékhoz vizet adunk és a kapott oldatot 6 pH-értékre savanyítjuk. A kivált olajszerű terméket éterrel extraháljuk, az éteres fázist elkülönítjük, szárítjuk és bepároljuk. Maradékként halványsárga színű olajszerű termék alakjában kapjuk a 2-[(3-hidroxi-4,4-dimetil-5-fenil-pentil)-amino]-nonándisav-dietilésztert. Ezt a vegyületet további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépésben.
D) l-(3-hidroxi-4,4-dimetil-5-fenil-pentil)-5-(6-etoxi-karbonil-hexil)-hidantoin és a megfelelő szabad karbonsav
183 046
8,45 g fenti módon kapott 3-hidroxi-vegyületet
37,6 ml etanol és 18,8 ml 2 n sósavoldat elegyében, jégfürdőben keverünk és eközben cseppenként hozzáadjuk 3,05 g kálium-cianát 5,6 ml vízzel készített oldatát. Az elegyet szobahőmérsékleten 18 óra hosz- 5 szat állni hagyjuk, majd az etanolt elpárologtatjuk, a maradékhoz vizet adunk és a kivált olajszerű terméket éterrel extraháljuk. Az éteres fázist elkülönítjük, szárítjuk és bepároljuk; mardékként viszkózus olajat kapunk, ezt vízfürdőn 6 óra hosszat mele- 10 gítjük és így halványsárga színű viszkózus olajszerű termék alakjában kapjuk az l-(3-hidroxi-4,4-dimetil - 5 - fenil - pentil) -5-(6- etoxikarbonil - hexil) -hidantoint.
A fenti módon kapott észterhez 25 ml 2 n nátrium- 15 -hidroxid-oldat és 60 ml víz elegyét adjuk és a kapott zavaros oldatot szobahőmérsékleten 2 óra hosszat állni hagyjuk. Ezután az oldatot éterrel mossuk és a most már tiszta vizes alkalikus oldatot 2 n sósavoldattal megsavanyítjuk. A kivált olajszerű terméket 20 éterrel extraháljuk. Az éteres fázist elkülönítjük, szárítjuk és bepároljuk; maradékként 6,8 g viszkózus olajszerű terméket kapunk. Ezt az olajszerű terméket szilikagél-oszlopon kromatografáljuk és így színtelen viszkózus olaj alakjában kapjuk az l-(3-hidroxi-4,4- 25 - dimetil - 5 - fenil - pentil) -5-(6- karboxi - hexil) - hidantoint, amely állás közben megszilárdul és 90 °C körüli hőmérsékleten bekövetkező zsugorodás után körülbelül 115 °C-on olvad. Ez a termék diasztereomer alakok elegye; etil-acetát és 60-80 °C forrás- 30 pont-tartományú könnyű benzin elegyéből történő, többszöri átkristályosítás után apró tűkristályok alakjában kapjuk az egyik diasztereomert, amely 135-137 °C-on olvad.
2. példa l-(3-hidroxi-oktil)-5-(6-karboxi-hexil)-hidantoin előállítása 40
A) 2- [3-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-oktil-amino]-nonándisav-dietilészter
19,15 g akrolein 100 ml éterrel készített és -25 °C hőmérsékletre hűtött oldatához cseppenként hozzá- 45 adjuk a 200 ml éterből és 26,8 g hidrogén-bromidból 0 °C hőmérsékleten készített vízmentes éteres hidrogén-bromid-oldatot. Az elegyet további keverés közben még 1 óra hosszat tartjuk -25 °C hőmérsékleten, majd 0 °C-ra hagyjuk felmelegedni, ezen a 50 hőmérsékleten további 1 óra hosszat keverjük, azután cseppenként hozáadjuk az 54 g 1-bróm-pentánból, 8,8 g magnéziumból és 120 ml éterből készített éteres pentil-magnézium-bromid-oldathoz, miközben az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 55 forraljuk. Ezután a reakcióelegyet telített vizes ammónium-klorid-oldat hozzáadása útján elbontjuk, éterrel extraháljuk, az éteres fázist elkülönítjük, szárítjuk, bepároljuk és a maradékként kapott terméket csökkentett nyomáson desztilláljuk. Ily módon go l-bróm-3-hidroxi-oktánt kapunk színtelen olajszerű termék alakjában, amely 0,08 mmHg nyomáson
68,5—72,5 °C-on forr.
20,9 g fenti módon kapott l-bróm-3-hidroxi-oktánt 17,0 g dihidropiránban oldunk, az oldathoz 65
500 mg p-toluol-szulfonsav kevés éterrel készített oldatát adjuk, az elegyet szobahőmérsékleten 18 óra hosszat állni hagyjuk, majd vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szerves oldószeres réteget elkülönítjük, szilikagélen át perkoláljuk éter és hexán 1:9 arányú elegyében, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. Maradékként színtelen olajszerű tennék alakjában kapjuk az l-bróm-3-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-oktánt. E vegyület magmágneses rezonancia-színképének jellemző adatai;
δ = 0,88 (3H, triplett, -CH3),
4,62 (IH, széles, -O-CHR-O-).
A fenti módon kapott tetrahidropiranil-származék közbenső termék 15,0 g-ját 13,0 g 2-amino-nonándisav-dietilészter hozzáadásával, 100 ml abszolút etanolban 18 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Az etanolt azután vákuumban elpárologtatjuk és a maradékhoz nátrium-karbonát csekély feleslegét tartalmazó vizet adunk, ezt az elegyet diklór-metánnal extraháljuk, a diklór-metános fázist elkülönítjük, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagéloszlopon, hexán és éter 1:4 arányú elegyével történő kromatografálással tisztítjuk. Ily módon színtelen viszkózus olajszerű tennék alakjában kapjuk a 2 - [3 - (tetrahidropiran - 2 - il - oxi) - oktil - amino] - no nándisav-dietilésztert; e vegyület magmágneses rezonancia-színképének jellemző adatai:
δ = 0,88 (3H, triplett, -CH3),
2,28 (2H, triplett, -CH2-COO-C2H5), 2,61 (2H, multiplett, -CH2-N<),
3,20 (IH, triplett, >N-CHR-COO-C2H5), 4,13 (4H, multiplett, 2x-O-CHí-CH3), 4,60 (IH, széles, -O-CHR-O-).
A fenti amino-diészter előállítható az alábbi módon is:
10,40 g 2-amino-nonándisav-dietilésztert és 5,04 g okt-l-én-3-ont 0 °C hőmérsékleten, keverés közben lassan elegyítünk egymással, majd a kapott elegyet szobahőmérsékleten 3 óra hosszat állni hagyjuk. Ily módon színtelen olajszerű termék alakjában kapjuk a 2-(3-oxo-oktilamino)-nonándisav-dietiIésztert; e vegyület magmágneses rezonancia-színképének jellemző értékei;
δ = 2,3 (4H, multiplett, —CH2—COO-C2H5 és >n-ch2-ch2-co-),
3.16 (IH, triplett, C2H5-OOC-CHR-N<),
4,11 (2H, kvadruplett, -O-CH2-CH3),
4.17 (2H, kvadruplett, -O-CH2-CH3).
13,5 g fenti módon kapott oxo-vegyületet 140 ml abszolút etanolban oldunk és keverés közben cseppenként hozzáadjuk 0 °C hőmérsékleten 665 mg nátrium-bór-hidrid 70 ml abszolút etanollal készített oldatát, majd az elegyet szobahőmérsékleten 3,5 óra hosszat állni hagyjuk, azután pedig 40 °C hőmérsékleten vákuumban bepároljuk. A maradékot vízben oldjuk, n sósavoldattal 5 pH-értékre állítjuk be, kloroformmal alaposan extraháljuk, a kloroformos kivonatot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk.
183 046
Maradékként színtelen olajszerű termék alakjában kapjuk a 2-(3-hidroxi-oktilamino)-nonándisav-dietilésztert.
A kapott észtert további tisztítás nélkül 14,0 ml dihidropiránban oldjuk, az oldathoz 10 ml étert, majd részletekben 6,72 g p-toluolszulfonsavat adunk és az elegyet szobahőmérsékleten 18 óra hosszat állni hagyjuk. Ezután a reakcióelegyet éterrel hígítjuk vizes nátrium-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagél-oszlopon, hexán és éter 1:4 arányú elegyével történő kromatografálás útján tisztítjuk. így termékként 2-[3-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-oktil-amino]-nonándisav-dietilésztert kapunk, amelynek magmágneses rezonancia-színképe, infravörös színképe és vékonyréteg-kromatogramja megegyezik az előző bekezdésben leírt eljárással előállított termék megfelelő adataival.
Β) 1 - [3-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-oktil]-5-(6-karboxi-hexil)-hidantoin
7.8 g 2-[3-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-oktil-amino]-nonándisav-dietilésztert 32 ml etanolban oldunk és ehhez az oldathoz hozzáadjuk 3,0 g kálium-cianát 6 ml vízzel készített oldatát. A kapott szuszpenziót hűtés közben keverjük és fokozatosan hozzáadunk 16,7 ml 2 n sósavoldatot. Az elegyet szobahőmérsékleten 22 óra hosszat állni hagyjuk, majd az etanol túlnyomó részét elpárologtatjuk, a maradékhoz vizet adunk és a kivált olajszerű terméket éterrel extraháljuk. Az elkülönített éteres fázist vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. Maradékként 8,0 g sárga színű olajszerű terméket kapunk, ezt 60-80 °C forrásponttartalmányú könnyűbenzinben oldjuk és az oldatot 4 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezután az oldatot szárazra pároljuk, a maradékként kapott olajszerű terméket pedig vízfürdőn 2 óra hosszat melegítjük. így 7,3 g l-[3-(tetrahidropiran - 2 - il - oxi) - oktil] -5-(6- etoxikarbonil - hexil) hidantoint kapunk sárga színű olajszerű tennék alakjában, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel a következő műveletben.
6,2 g fenti módon kapott észtert 80 ml 0,5 n nátrium-hidroxíd-oldatban oldunk és az oldatot szobahőmérsékleten 2,5 óra hosszat állni hagyjuk. Ezután a vizes oldatot éterrel mossuk, majd az elkülönített vizes fázist 2 n sósavoldattal megsavanyítjuk és a kivált olajszerű terméket éterrel extraháljuk. Az éteres fázist mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Maradékként sárga színű olajszerű termék alakjában kapjuk az l-[3-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-oktil]-5-(6-karboxi-hexil)-hidantoint.
C) 1 - (3 - hidroxi - oktil) -5-(6- karboxi - hexil) -hidantoin
3,55 g l-[3-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-oktil]-5-(6-karboxi-hexil)-hidantoint — amelyet az előző szakaszban leírt módon állítottunk elő - 28 ml tetrahidrofurán és 7 ml 5 n sósavoldat elegyében oldunk, az oldatot szobahőmérsékleten 3,5 óra hosszat állni hagyjuk, majd 30 percig forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A reakcióelegyből az oldószer túlnyomó részét elpárologtatjuk, a maradékhoz vizet adunk és a kivált olajszerű terméket éterrel extra10 háljuk. Az éteres fázist elkülönítjük, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. Maradékként 3,15 g sárga színű viszkózus olajszerű terméket kapunk. Ezt szilikagél-oszlopon történő kromatografálással tisztítjuk, előbb kloroformmal, majd kloroform és metanol 19:1 arányú elegyével eluálunk. így csaknem színtelen, igen viszkózus olajszerű termék alakjában kapjuk az l-(3-hidroxi - oktil) -5-(6- karboxi - hexil) - hidantoint; e vegyület magmágneses rezonancia-színképének jellemző értékei:
δ = 0,89 (3H, triplett, -CH3),
2,34 (2H, triplett, -CHZ-COOH),
2,9-4,2 (4H, komplex,
-ch2-n<, >ch-n<, >CH-OH),
5,6 körül (2H, széles, kicserélhető, «
-COOH, -OH),
9,0 körül (IH, széles, kicserélhető, -NH-).
A fenti hidantoin-származék előállítható a megfelelő 2 - [(3 - hidroxi - oktil) - amino] - nonándisav-di etilészteren keresztül is az 1. példában leírt eljárással.
D) A diasztereomerek szétválasztása
A fenti példákban leírt eljárással kapott hidantoinszármazék viszkózus olajszerű termék; ezt a terméket szilikagél-oszlopon, kloroform, metanol és ecetsav 97:2,5:0,5 arányú elegyével történő kromatografálás útján két diasztereomer vegyületre választjuk szét. Mindkét diasztereomer apró színtelen tűkristályokat képez; olvadáspontjuk 76-78 °C, illetőleg 63-65 °C.
Ugyanezeket a diasztereomer-vegyületeket kapjuk, ha a megfelelő (III) általános képletű kiindulási vegyület két diasztereomer alakját külön ciklizáljuk.
Ez úgy történhet, hogy az 1. példában leírt módon, a két diasztereomer alak elegyeként kapott 2-[(3- hidroxi - oktil) - amino] - nonándisav - dietilésztert etanolban oldjuk és az oldathoz éteres hidrogén-klorid-oldatot adunk. A kapott oldatot szárazra pároljuk, így maradékként a diasztereomer hidrokloridok elegyét kapjuk állás közben részben megszilárduló viszkózus olaj alakjában. Ehhez étert adunk, hűtjük és keverjük, amikor is kristályos szilárd terméket kapunk, ezt elkülönítjük, éténél mossuk és megszárítjuk. A kapott szilárd terméket etil-acetátból átkristályosítjuk, így a 95-96,5 °C-on olvadó tiszta hidrokloridot kapjuk apró színtelen lemezes kristályok alakjában. A kapott hidrokloridot híg vizes nátrium-hidroxid-oldatban szuszpendáljuk, a szuszpenziót éterrel rázzuk, majd az elkülönített éteres oldatot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk, így színtelen olajszerű termék alakjában kapjuk a 2 - [(3 - hidroxi - oktil) - amino] - nonándisav - dietilész tér egyik (A) diasztereomerjét.
A fent leírt szilárd hidroklorid első elkülönítése után visszamaradt éteres szűrletet bepároljuk; a maradék alakjában kapott olajszerű hidrokloridot a fent leírt módon szabad bázissá alakítjuk és így csaknem tiszta állapotban, színtelen olajszerű termék alakjában kapjuk a 2-[(3-hidroxi-oktil)-amino]-nonándisav-dietilészter másik (B) diasztereomerjét.
A fenti módon kapott (A) diasztereomert az 1. példában leírt eljárással az l-(3-hidroxi-oktil)-5-(6-101
183 046
-karboxi-hexil)-hidantoin megfelelő diasztereomerjévé alakítjuk át, amely etil-acetát és 60-80 °C forráspont-tartományú könnyűbenzin elegyéből kristályosítva 63-65 °C-on olvadó apró színtelen tűkristályokat képez.
Hasonló módon alakítjuk át a fenti (B) diasztereomert az l-(3-hidroxi-oktil)-5-(6-karboxi-hexil)-hidantoin másik diasztereomerjévé, amely etil-acetát és 60-80 °C forráspont-tartományú könnyűbenzin elegyéből kristályosítva 76-78 °C-on olvadó apró színtelen tűkristályokat képez.
E) A diasztereomerek egymásba való átalakítása
Az 1 - (3 - hidroxi - oktil) -5-(6- karboxi - hexil) -hidantoin 76-78 °C-on olvadó díasztereomerjének 100 mg-ját 3 ml n nátrium-hidroxid-oldatban oldjuk és a kapott oldatot szobahőmérsékleten 19 óra hoszszat állni hagyjuk. Ezután az oldatot megsavanyítjuk, éterrel extraháljuk, az éteres fázist elkülönítjük, vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Maradékként viszkózus olajat kapunk, ezt nagy teljesítményű folyadék-kromatográfiával az l-(3-hidroxi-oktil)-5-(6-karboxi-hexil)-hidantoin két diasztereomerjévé választjuk szét; a körülbelül 40 mg mennyiségben kapott 76—78 °C olvadáspontú diasztereomer a kiindulási anyaggal azonos, az ugyancsak körülbelül 40 mg mennyiségben kapott 63-65 °C olvadáspontú diasztereomer pedig a fent leírt (A) diasztereomerrel azonos.
Hasonló módon alakítjuk át a 63-65 °C olvadáspontú (A) diasztereomert e vegyület (A) és (B) díasztereomerjeit körülbelül egyenlő mennyiségben tartalmazó diasztereomer-eleggyé, amelyből nagy teljesítményű folyadék-kromatográfiával különíthetjük el egymástól a kiindulási anyaggal azonos, 6365 °C hőmérsékleten olvadó (A) diasztereomert és az átalakult 76-78 °C-on olvadó tiszta (B) diasztereomert.
3—26. példa
Az 1. példában leírt reakciósorozat útján, a megfelelő vinil-ketonok kiindulási vegyületként való felhasználásával az alább felsorolt 3a-26a oxo-vegyületeket állítjuk elő:
3a 2- [(3-oxo-pentil)-amino]-nonándisav-dietilészter,
4a 2-[(3-oxo-4,4-dimetil-pentil)-amino]-nonándisav-dietilészter,
5a 2-[(3-oxo-4-metil-pentil)-amino]-nonándisav-dietilészter,
6a 2-[(3-oxo-nonil)-amino]-nonándisav-dietilészter,
7a 2 - [(3 -οχο-4-metil-oktil) -aminoj-nonándisav-dietilészter,
8a 2-[(3-oxo-decil)-amino]-nonándisav-dietilészter,
9a 2-[(3-oxo-4,4-dimetil-oktil)-amino]-nonándisav-dietilészter,
10a 2-[(3-oxo-4-etil-hexil)-amino]-nonándisav-dietilészter, la 2-[(3-ciklobutil-3-oxo-propil)-amino]-nonándisav-d;etilészter,
12a 2-[(3-ciklopentil-3-oxo-propil)-aminoj-nonándisav-dietilészter,
13a 2- {[3-oxo-4,4-dimetil-5-(3-trifluormetil)-fenil-pentil]-amino}-nonándisav-dietilészter,
14a 2-[(3-ciklohexil-3-oxo-propil)-amino]-nonándisav-dietilészter,
15a 2-[(3-cikloheptil-3-oxo-propil)-amino]-nonándisav-dietilészter,
16a 2-[(3-oxo-3-fenil-propil)-amino]-nonándisav-dietilészter,
17a 2-[(3-oxo-4-fenil-butil)-amino]-nonándisav-dietilészter,
18a 2-[(3-oxo-oktil)-amino]-undecándisav-dietilészter,
19a 2-[(3-oxo-oktil)-amino]-3-[3-(etoxikarbonil-metoxi)-fenil]-propionsav-etilészter,
20a 2- [(3-oxo-4,4-dimetil-pentil)-amino]-3-[3-(etoxikarbonil-metoxi)-fenil]-propionsav-etilészter,
21a 2-[(3-oxo-oktil)-amino]-3-[3-(2-etoxikarbonil-etil)-fenil]-propionsav-etilészter,
22a 2-[(3-ciklobutil-3-oxo-propil)-amino]-3[3-(2-etoxikarbonil-etil)-fenil]-propionsav-etilészter,
23a 2-[(3-ciklopentil-3-oxo-propil)-amino]-3[3-(2-etoxikarbonil-etil)-fenil]-propionsav-etilészter,
24a 2-[(3-ciklohexil-3-oxo-propil)-amino]-3[3-(2-etoxikarbonil-etil)-fenil]-propionsav-etilészter,
25a 2-[(3-oxo-oktil)-amino]-7-oxa-nonándisav-dietilészter,
26a 2-[(3-ciklopentil-3-oxo-propil)-amino]-7-oxa-nonándisav-dietilészter;
ezeket az oxo-vegyületeket azután ugyancsak az előző példákban leírt módon alakítjuk át a 3b—26b hidroxi-vegyületekké:
3b 2-[(3-hidroxi-pentil)-amino]-nonándisav-dietilészter,
4b 2- [(3-hidroxi-4,4-dimetil-pentil)-amino]-nonándisav-dietilészter,
5b 2-[(3-hidroxi-4-metil-pentil)-amino]-nonándisav-dietilészter,
6b 2- [(3-hidroxi-nonil)-amino]-nonándisav-dietilészter,
7b 2-[(3-hidroxi-4-metil-oktil)-amino]-nonándisav-dietilészter,
8b 2-[(3-hidroxi-decil)-amino]-nonándisav-dietilészter,
9b 2 - [(3 -hidroxi-4,4-dimetil-oktil) -amino]-nonándisav-dietilészter,
10b 2-[(3-hidroxi-4-etil-hexiI)-amino]-nonándisav-dietilészter, lb 2-[(3-ciklobutil-3-hidroxi-propil)-amino]-nonándisav-dietilészter,
12b 2-[(3-ciklopentil-3-hidroxi-propil)-amino]-nonándisav-dietilészter,
13b 2-{[3-hidroxi-4,4-dimetil-5-(3-trifluormetil-fenil)-pentil]-amino}-nonándisav-dietilészter,
14b 2-[(3-ciklohexil-3-hidroxi-propil)-aminoj-nonándisav-dietilészter,
15b 2-[(3-cikloheptil-3-hidroxi-propil)-amino]-nonándisav-dietilészter,
16b 2-[(3-hidroxi-3-fenil-propil)-amino]-nonándisav-dietilészter,
-11I
183 046
17b 2-[(3-hidroxi-4-fenil-butil)-amino]-nonándisav-dietilészter,
18b 2-[(3-hidroxi-oktil)-amino]-undecandisav-dietilészter,
19b 2-[(3-hidroxi-oktil)-amino]-3-[3-(etoxikarbonil-metoxi)-fenil]-propionsav-etilészter,
ZOb 2-[(3-hidroxi-4,4-dimetil-pentil)-amino]-3-[3-(etoxikarbonil-metoxi)-fenil]-propionsav-etilészter,
21b 2-[(3-hidroxi-oktil)-amino]-3-[3-(2-etoxikarbonil-etil)-fenil]-propionsav-etilészter,
22b 2-[(3-ciklobutil-3-hidroxi-propil)-amino]-3-[3-(2-etoxikarbonil-etil)-fenil]-propionsav-etilészter,
23b 2-[(3-ciklopentil-3-hidroxi-propil)-amino]-3-[3-(2-etoxikarbonil-etil)-fenil]-propionsav-etilészter,
24b 2- [3-ciklohexil-3-hidroxi-propil)-amino]-3-[3-(2-etoxikarbonil-etil)-fenil]-propionsav-etilészter,
25b 2-[(3-hidroxi-oktil)-amino]-7-oxa-nonándisav-dietilészter,
26b 2-[(3-ciklopentil-3-hidroxi-propil)-amino]-7-oxa-nonándisav-dietilészter;
a fenti vegyületekből azután ugyancsak az előző példákban leírt eljárással állítjuk elő az alább felsorolt (I) általános képletű hidantoin-származékokat; ezek közül azokat, amelyeknél az egyes diasztereomerek olvadáspontját is megadtuk, nagy teljesítményű folyadék-kromatográfiával választottuk szét a két diasztereomer alakra:
3c 5-(6-karboxil-hexil)-1 -(3-hidroxi-pentil)hidantoin, színtelen olaj, a diasztereomerek op.-ja: 7173 °C és 56-58 °C,
4c 5-(6-karboxil-hexil)-l-(3-hidroxi-4,4-dimetil-pentilj-hidantoin, a diasztereomerek op.-ja: 114-115 °C és 144146 °C,
5c 5-(6-karboxi-hexil)-l-(3-hidroxi-4-metilpentil)-hidantoin, op. 70-80 °C körül, a diasztereomerek op.-ja: 73-76 °C és 110-111 °C,
6c 5-(6-karboxi-hexil)-1 -(3-hidroxi-nonil)-hidantoin, viszkózus olaj, Rf = 0,5 (SiO2; 9:1 arányú 71 °C és 79-81 °C,
7c 5-(6-karboxi-hexil)-1 -(3-hidroxi-4-metil-oktil)-hidantoin, viszkózus olaj, Rf = 0,5 (SiO2; 9:1 arányú kloroform-metanol-elegy),
8c 5-(6-karboxi-hexil)-l-(3-hidroxi-decil)-hidantoin, viszkózus olaj, a diasztereomerek op.-ja: 6870 °C és 82-83 °C,
9c 5-(6-karboxi-hexil)-1 -(3-hidroxi-4,4-dimetil-oktil)-hidantoin, színtelen kristályok, op.: 90-98 °C, a diasztereomerek op.-ja: 75-77 °C és 103-104 °C,
10c 5-(6-karboxi-hexiI)-l-(3-hidroxi-4-etil-hexil)-hidantoin, op.: 70-80 °C, a diasztereomerek op.-ja: 8284 °C és 120-122 °C, le 5-(6-karboxi-hexil)-l-(3-ciklobutil-3-hidroxi-propilj-hidantoin, a diasztereomerek op.-ja: 114-116 °C és 103105 °C,
12c 5-(6-karboxi-hexil)-l-(3-ciklopentil-3-hidroxi-propil)-hidantoin, a diasztereomerek op.-ja: 116-117 °C és 9799 °C,
13c 5-(6-karboxi-hexil)-l-[3-hidroxi-4,4-dimetil-5-(m-trifluormetil-fenil)-pentil]-hidantoin, a diasztereomerek op.-ja: 118-120 °C és 145147 °C,
14c 5-(6-karboxi-hexil)-l-(3-ciklohexil-3-hidroxi-propilj-hidantoin, a diasztereomerek op.-ja: 96-98 °C és 124126 °C,
15c 5-(6-karboxi-hexil)-l-(3-cikloheptil-3-hidroxi-propilj-hidantoin, >
op. 70—76 °C körül, a diasztereomerek op.-ja:
107-109 °C és 107-109 °C,
16c 5-(6-karboxi-hexil)-l-(3-hidroxi-3-fenil-propil)-hidantoin, a diasztereomerek op.-ja: 72-74 °C és 67-70 °C,
17c 5-(6-karboxi-hexil)-1 -(3-hidroxi-4-fenil-butil)-hidantoin, a diasztereomerek op.-ja: 102-104 °C és 6163 °C,
18c 5-(8-karboxi-oktil)-l-(3-hidroxi-oktil)-hidantoin, a diasztereomerek op.-ja: 57-60 °Cés 69-71 °C,
19c 5 -(3-karboximetoxi-benzil)-1 -(3-hidroxioktil)-hidantoin, színtelen üvegszerű termék; hf = 0,36 (SÍO2;
90:5:5 arányú kloroform-metanol-ecetsav-elegy),
20c 5-(3-karboximetoxi-benzil)-l-(3-hidroxi-4,4-dimetil-pentil)-hidantoin, a megfelelő etilészter diasztereomerjeinek op.ja: 100-103 °C és 151-154 °C,
21c 5-[3-(2-karboxi-etil)-benzil]-l-(3-hidroxioktil)-hidantoin, a diasztereomerek op.-ja: 82-86 °C és 9597 °C,
22c 5-[3-(2-karboxi-etil)-benzil]-l-(3-ciklobutil-3-hidroxi-propilj-hidantoin, az egyik diasztereomer op.-ja 118-121 °C,
23c 5-[3-(2-karboxi-etil)-benzil]-l-(3-ciklopentil-3-hidroxi-propil)-hidantoin, az egyik diasztereomer op.-ja 140—143 °C,
24c 5-[3-(2-karboxi-etil)-benzil]-l-(3-ciklohexil-3-hidroxi-propilj-hidantoin, a diasztereomerek op.-ja: 146-148 °C és 156,5157 °C,
25c 5-(4-karboximetoxi-butil)-l-(3-hidroxi-oktil)-hidantoin, diasztereomerek; op.: 79-81 °C és színtelen üvegszerű termék: hf = 0,31 (SiO2; 90:5:5 arányú kloroform-metanol-ecetsav-elegy),
6c 5 - (4-karboximetoxi-butil)-1 -(3 -ciklopentil-3 -hidroxi-propilj-hidantoin, az egyik diasztereomer op.-ja: 107-108 °C.
A fent felsorolt valamennyi 3c-26c vegyületet az
1. példában részletesen ismertetett módon, a megfelelő etilészteren keresztül, majd az etilésztemek az
-121
183 046
1. példa D) szakaszában leírt lúgos hidrolízisével állítottuk elő.
A fenti példákban leírt eljárás során felhasznált kiindulási vegyületeket az alább ismertetett módon állítottuk elő:
A) A 18. példa kiindulási anyaga
Az 1. példa A) szakaszában leírt eljárással állítjuk elő a 2-amino-dekándisav-dietilésztert, amely 0,1 mmHg nyomáson 160 °C-on forr. Ezt a vegyületet a 18. példában használtuk fel kiindulási anyagként.
B) 2-amino-3-[3-(etoxikarbonil-metoxi)-fenil]-propionsav-etilészter előállítása
2,60 g acetamido-malonsav-dietilésztert és 2,39 g 3-(klór-metil)-fenoxi-ecetsav-etilésztert — ez utóbbi vegyületet Robertson, J. Chem. Soc. 1933, 492; 3 933 895 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás szerint állítjuk elő — feloldunk egy 230 mg fém-nátriumból 10 ml abszolút etanollal előállított etanolos nátrium-etoxid-oldatban, majd az elegyet 19 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Lehűlés után a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, a kapott terméket éterrel extraháljuk, az éteres fázist elkülönítjük, szárítjuk és bepároljuk. A maradékként kapott gyantaszerű terméket éter és hexán elegyéből kristályosítjuk. Ily módon fehér prizmás kristályok alakjában kapjuk az acetamido- [3 - (etoxikarbonil - metoxi) - fenil] - malonsav - dietil észtert, amely 98,5-101,5 °C-on olvad.
1,90 g fenti módon kapott malonészter-származékot 25 ml vizes 10 %-os sósavoldattal 3,5 óra hoszszat forralunk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd a kapott oldatot lehűlés után vákuumban szárazra pároljuk. A maradékként kapott fehér színű szilárd terméket az éppen szükséges minimális menynyiségű abszolút etanolban oldjuk és ezt az oldatot cseppenként hozzáadjuk 1,64 g tionil-klorid és 15 ml abszolút etanol -10 °C hőmérsékleten kevert elegyéhez. Az így kapott oldatot szobahőmérsékleten 18 óra hosszat állni hagyjuk, majd 1 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, ezután lehűtjük, jeges vízbe öntjük és pH-értékét vizes nátrium-hidroxid-oldattal 9 és 10 közöttire állítjuk be. Az így meglúgosított elegyet éterrel extraháljuk, az elkülönített éteres kivonatot betöményítjük és így maradékként színtelen olajszerű termék alakjában kapjuk a 2-amino-3-[3-(etoxikarbonil-metoxi)-fenil]-propionsav-etilésztert, amelyet azután további tisztítás nélkül használhatunk fel kiindulási anyagként a 19. és 20. példában leírt eljárásban.
C) 2-amino-3-[3-(2-etoxikarbonil-etil)-fenil]-propionsav-etilészter előállítása
4.04 g diizopropil-amin és 25 ml hexános 1,60 mólos butil-lítium-oldat 40,0 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát —78 °C hőmérsékleten, száraz nitrogénlégkörben keverjük és eközben 5 perc alatt részletekben hozzáadagolunk 4,64 g terc-butil-acetátot. A kapott oldathoz azután 5 perc alatt hozzáadjuk 11,60 g α,α’-dibróm-m-xilol és 1,42 g vízmentes hexametil-foszforsav-amid 8,0 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát. A kapott elegyet —78 °C hőmérsékleten fél óra hosszat keverjük, majd 3 óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. Az elegyhez jeges vizet adunk, éterrel extraháljuk, az elkülönített éteres fázist 60 ml n sósavoldattal, majd vizzel mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékként kapott sárga színű olajszerű terméket szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, éter és hexán 1:1 arányú elegyével eluálunk és így színtelen olajszerű termék alakjában kapjuk a 3-(3-brómmetil-fenil)-propionsav-terc-butilésztert. Ezt a terméket azután az előző bekezdésben leírt módon alakítjuk át a kívánt dietil-észterré, amelyet a 21-24. példában leírt eljárásban alkalmazunk kiindulási anyagként.
D) 2-amino-7-oxa-nonándisav-dietilészter előállítása
A 2-amino-7-oxa-nonándisav-dietilésztert 4-bróm-butoxi-ecetsav-etilészterből - vö.: Merck, 2 354 085 sz. Német Szövetségi Köztársaság-beli szabadalmi közrebocsátási irat - állítjuk elő a fenti
B) szakaszban leírt reakciósorozat útján. A kapott 2 - amino - 7 - oxa - nonándisav - dietilészter színtelen olajszerű termék, amely 0,005 mmHg nyomáson 120—121 °C-on forr. Ezt a vegyületet a 25. és 26. példa szerinti eljárásban használjuk fel kiindulási anyagként.
27. példa l-(5-fenil-pentil)-5-(6-karboxi-hexil)-hidantoin előállítása
25,9 g 2-amino-nonándisav-dietilészter és 22,7 g 5-fenil-pentil-bromid elegyét 100 °C hőmérsékletű fürdőben 3 óra hosszat elegyítjük. Lehűlés után 100 ml étert adunk a reakcióelegyhez, majd az elegyet 0 °C hőmérsékleten 2 óra hosszat állni hagyjuk. A kivált színtelen fehér kristályos terméket elkülönítjük és megszárítjuk. így 21,95 g 2-[(5-fenil-pentil) - amino] - nonándisav - dietilészter - hidrobromidot kapunk, amely 70-72 °C-on olvad.
4.86 g fenti módon kapott hidrobromidot 20 ml etanol és 5 ml 2 n sósavoldat elegyében oldunk, az oldatot jéggel hűtjük és keverés közben fokozatosan hozzáadjuk 1,62 g kálium-cianát 5 ml vízzel készített oldatát. Ezután a kapott oldatot szobahőmérsékleten 18 óra hosszat állni hagyjuk, majd az etanolt elpárologtatjuk, a maradékhoz vizet adunk, a kivált olajszerű terméket éterrel extraháljuk, az éteres fázist elkülönítjük, szárítjuk és bepároljuk. A maradékként kapott halványsárga színű olajszerű terméket vízfürdőn 6 óra hosszat melegítjük. Ily módon l-(5- fenil - pentil) -5-(6- etoxikarbonil - hexil) - hidantoint kapunk.
4,0 g fenti módon kapott észtert híg vizes nátrium-hidroxid-oldattal az előző példákban leírt módon hidrolizálunk, majd a kapott terméket szilikagéloszlopon történő kromatografálással tisztítjuk. így 1 - (5 - fenil - pentil) -5-(6- karboxi - hexil) - hidantoint kapunk, amely etil-acetát és 60-80 °C forrásponttartományú könnyűbenzin elegyéből kristályosítva 90—92 °C-on olvad.
-131
183 046
28-34. példa
Az alább felsorolt 28a-34a vegyületeket a 27. példában leírt reakciósorozat útján állítjuk elő a megfelelő alkil-halogenidek felhasználásával:
28a 2-oktilamino-nonándisav-dietilészter,
29a 2-(4-propoxi-butil)-amino-nonándisav-dietilészter,
30a 2-(4-fenoxi-butil)-amino-nonándisav-dietilészter, a 2-(4-m-trifluormetil-fenoxibutil)-amino-nonándisav-dietilészter,
32a 2-(3-m-toliloxi-propil)-amino-nonándisav-dietilészter,
33a 2-(3-hidroxi-propil)-amino-nonándisav-dietilészter,
34a 2-(3-hidroxi-3-metil-oktil)-amino-nonándisav-dietilészter;
ezeket a vegyületeket azután ugyancsak a 27. példában leírt módon alakítjuk át a megfelelő 28b-34b hidantoin-származékokká:
28b 5-(6-eloxikarbonil-hexil)-l-oktil-hidantoin, op.: 46-48 °C,
28b 5-(6-karboxi-hexil)-l-oktil-hidantoin, op.: 88-89 °C,
29b 5-(6-karboxi-hexil)-l-(4-propoxi-butil)-hidantoin, op.: 72-74 °C,
30b 5-(6-karboxi-hexil)-l-(4-fenoxi-butil)-hidantoin, op.: 88-90 °C, b 5-(6-karboxi-hexil)-1 -(4-m-trifluormetil-fenoxibutil)-hidantoin, op.: 51-54 °C,
32b 5-(6-karboxi-hexil)-l-(3-m-toliloxipropil)-hidantoin, színtelen viszkózus olaj; Rf = 0,52 (S1O2; 9:1 arányú kloroform-metanol-elegy),
33b 5-(6-karboxi-hexil)-l-(3-hidroxi-propil)-hidantoin, op.: 111-113 °C,
34b 5-(6-karboxi-hexil)-l-(3-hidroxi-3-metil-oktil)-hidantoin, diasztereomerek, op.: 104-107 °C és színtelen viszkózus olaj; Rf = 0,5 (S1O2; 90:5:5 arányú kloroform-metanol-ecetsav-elegv).
35. példa
-(6-karboxi-hexil)-5-oktil-hidantoin előállítása 70 ml abszolút etanol és 6 ml tionil-klorid -10 °C hőmérsékletre hűtött elegyéhez keverés közben, részletekben hozzáadunk 16,0g2-amino-dekánsavat (J. Am. Chem. Soc. 65,450, 1946). A kapott oldatot szobahőmérsékleten 2 óra hosszat állni hagyjuk, majd 1 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, azután lehűtjük, jeges vízbe öntjük és az oldat pH-értékét vizes nátrium-hidroxid-oldattal
9-re állítjuk be. Az elegyet éterrel extraháljuk, az éteres fázist elkülönítjük, szárítjuk', betöményítjük, majd csökkentett nyomáson desztilláljuk. Az így színtelen olajszerű termék alakjában kapott 2-amino-dekánsav-etilészter 0,2 mmHg nyomáson 8284 °C-on forr; hozam: 75 %.
g fenti módon kapott 2-amino-dekánsav-etilésztert és 20 g 7-bróm-heptánsav-etilésztert 50 ml abszolút etanolban oldunk és az oldatot 24 óra hosz14 szat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd az etanolt elpárologtatjuk a reakcióelegyből. A maradékhoz étert adunk, aminek hatására kiválik egy 98 °C-on olvadó hidrobromid-só, ezt kevés diklór-metánban oldjuk, az oldatot egyenértékű mennyiségű trietil-aminnal kezeljük, majd vízzel alaposan mossuk és szárítjuk. Az oldószer elpárologtatása után maradékként 2-(6-etoxikarbonilhexilamino)-dekánsav-etilésztert kapunk, színtelen viszkózus olajszerű termék alakjában, amely 0,001 mmHg nyomáson 142-144 °C-on forr; hozam: 52 %.
7,4 g fenti módon kapott 2-(6-etoxikarbonil-hexilamino)-dekánsav-etilésztert kálium-cianáttal és sósavval reagáltatunk; így termékként l-(6-etoxikarbonil-hexil)-5-oktil-hidantoint kapunk színtelen kristályos termék alakjában, amely 60—80 °C forráspont-tartományú könnyűbenzinből kristályosítva 68—70 °C-on olvad.
4,0 g fenti módon kapott l-(6-etoxikarbonil-hexil)-5-oktil-hidantoint nátrium-hidroxid-oldattal hidrolizálunk és így termékként l-(6-karboxi-hexil)-5-oktil-hidantoint kapunk, amely etil-acetát és 6080 °C forráspont-tartományú könnyűbenzinből kristályosítva 65-66 °C-on olvadó színtelen tűkristályokat képez.
36. példa l-oktil-3-metil-5-(6-karboxi-hexil)-hidantoin előállítása
742 mg 2-oktilamino-nonándisav-dietilésztert és 120 mg metil-izocianátot 7,5 ml vízmentes éterben oldunk, az oldatot szobahőmérsékleten 48 óra hoszszat állni hagyjuk, majd az étert elpárologtatjuk. Maradékként 800 mg halványsárga színű olajszerű terméket kapunk, ezt vízfürdőn 2 óra hosszat melegítjük és így sárga olajszerű termék alakjában kapjuk az 1 -oktil-3-metil-5-(6-etoxikarbonil)-hidantoint.
650 mg fenti módon kapott l-oktil-3-metil-5-(6-etoxikarbonil)-hidantoint 2,4 ml etanolban, 0,6 ml 5 n nátrium-hidroxid-oldattal szobahőmérsékleten 3 óra hosszat hidrolizálunk. Ezután az etanolt elpárologtatjuk, a kapott savas terméket éterrel való extrahálás útján elkülönítjük és szilikagél-oszlopon történő kromatografálással tisztítjuk. így termékként színtelen olaj alakjában kapjuk az l-oktil-3-metil-5-(6-karboxi-hexil)-hidantoint. Rf = 0,5 (S1O2; 19:1 arányú kloroform-metanol-elegy).
37. példa l-(3-hidroxi-oktil)-3-metil-5-(6-karboxi-hexil)-hidantoin előállítása
A 27. példában leírt módon előállított 2[(3-oxo-oktil)-amino]-nonándisav-dietilésztert a 36. példában leírt módon metil-izocianáttal reagáltatjuk és így 1 -(3-oxo-oktil)-3-metil-5-(6-etoxikarbonil-hexil)-hidantoint kapunk. Ezt a vegyületet azután a 36. példában leírt módon hidrolizáljuk és így színtelen olajszerű termék alakjában kapjuk az l-(3-oxo-oktil)-3-metil-5-(6-karboxi-hexil)-hidantoint.
1,23 g fenti módon kapott 1 -(3-oxo-oktil)-3-metil-141
183 046
43. példa l-(3-ciklohexil-3-hidroxi-propil)-5- [6-karboxi-hex-2(Z)-enil]-hidantoin előállítása
Az 1 355 991 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetett eljárással előállított cisz-7-brómhept-5-énsav-metilésztert az 1. példa A) szakaszában leírt módon acetamido-malonsav-dietiészterrel reagáltatunk és így sárga színű olajszerű termék alakjában kapjuk az acetamido-(6-metoxikarbonil-hex-2-enil)-malonsav-dietilésztert.
Ezt a nyers terméket 5 n sósavval forralva hidrolizáljuk, majd a kapott terméket az 1. példa A) szakaszában leírt módon észterezzük. így 2-amino-non-4-éndisav-dietilésztert kapunk színtelen olajszerű termék alakjában, amely 0,05 mmHg nyomáson 118-123 °C-on forr; n1g>5 = 1,4620.
A fenti módon kapott aminovegyületet a 2. példa
B) szakaszában leírt módon l-ciklohexil-prop-2-enonnal reagáltatjuk és az így kapott 2-[(3-ciklohexil - 3 - oxo - propil) - amino] - non - 4 - éndisav -dietil észtert a 2. példa C) szakaszában leírt módon nátrium-bór-hidriddel redukáljuk. így termékként 2 - [(3 -ciklohexil - 3 - hidroxi -propil) - amino] - non -2 -éndisav-dietilésztert kapunk.
Ezt a vegyületet a 2. példa D) szakaszában leírt módon kálium-cianáttal és sósavval kezeljük, majd az így kapott hidantoin-észtert a leírt módon hidrolizáljuk. Megszilárdulásra hajlamos sárga olajszerű termék alakjában kapjuk az l-(3-ciklohexil-3-hidröxi - propil) - 5 - [6 - karboxi - hex - 2(Z) - entil] - hidan toint. Ezt a vegyületet nagy teljesítményű folyadékkromatográfiával a két diasztereomer alakra választjuk szét; az egyik diasztereomer 95—97 °C-on olvadó apró színtelen prizmás kristályokat, a másik 108110 °C-on olvadó színtelen tűkristályokat képez.
44. példa l-(3-oxo-oktil)-5-(6-karboxi-hexil)-hidantoin előállítása
7,7 g 2-(3-oxo-oktilamino)-nonándisav-dietilésztert - amelyet az 1. példa B) szakaszában leírt módon állítottunk elő - kálium-cianáttal és sósavval reagáltatunk az előző példákban leírt módon és így 1 - (3 - oxo - oktil) -5-(6- etoxikarbonil - hexil) - hidan toint kapunk.
A fenti módon kapott etoxikarbonil-származékot az előző példákban leírt módon nátrium-hidroxid-oldattal hidrolizáljuk; termékként l-(3-oxo-oktil)-5-(6-karboxi-hexil)-hidantoint kapunk viszkózus olajszerű termék alakjában, amely állás közben alacsony olvadáspontú szilárd termékké kristályosodik. Kitermelés: 29 %.
45. példa
5-(6-karbamoil-hexil)-l-(3-ciklohexil-3-hidroxi-propil)-hidantoin előállítása
- (6 - etoxikarbonil - hexil) -1 - (3 - ciklohexil - 3 -hidroxi-propil)-hidantoin egy diasztereomerjének 500 mg-ját feloldjuk 2,5 ml 0,880 g/cm3 sűrűségű ammónium-hidroxid-oldatban, és a Eapott oldatot zárt edényben hevítjük 100 °C hőmérsékleten 2 óra hosszat. Lehűtés után az oldatot 2 n sósavval megsavanyítjuk és a kivált gumit először éterrel, majd kloroformmal extraháljuk. Az éteres extrakció során a gumi egy része feloldódik. A kloroformos extraktumot nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. A cím szerinti vegyület diasztereomerjeinek keverékét kapjuk színtelen, 110-120 °C olvadáspontú szilárd anyag formájában. A tennék szilikagélen végrehajtott vékonyréteg-kromatográfiás futtatása kloroform:metanol:ecetsav = 90:5:5 arányú elegyével két foltot eredményezett Rt = 0,37 és Rf = 0,41 értékeknél.
46. példa
-(3 -ciklohexil-3 -hidroxi-propil)-5 -(7-hidroxi-heptil)-hidantoin előállítása
368 mg 14c példa szerinti 5-(6-karboxi-hexil)-l-(3-ciklohexil-3-hidroxi-propil)-hidantoin (diasztereomerek elegye) és 101 mg trietil-amin -5 °C-ra hűtött és kevert elegyéhez 15 perc alatt hozzáöntjük
108,5 mg klórszénsav-etilészter 0,5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. Az elegyet további egy óra hosszat 0 °C hőmérsékleten tartjuk, majd a szilárd anyagot elválasztjuk és 1 ml tetrahidrofuránnal mossuk.
Az egyesített anyalúgot és mosófolyadékot 30 perc alatt belecsepegtetjük 100 mg nátrium-bór-hidrid 1 ml vízzel készített oldatába, melyet 15 °C hőmérsékleten tartunk. Az adagolás befejezése után az oldatot szobahőmérsékleten keverjük 2 óra hosszat, majd vizet adunk hozzá, megsavanyítjuk 2 n sósavval és éténél extraháljuk. Az éteres oldatot nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk; 330 mg színtelen, viszkózus olajat kapunk.
A kapott olaj 300 mg-ját szilikagél oszlopon kromatografáljuk és vízzel telített etil-acetáttal eluáljuk, így 250 mg olajat nyerünk. Ezt az olajat szilikagélen vékonyréteg-kromatografáljuk kloroform: metanol: :ecetsav = 90:5:5 elegyével futtatva, így két foltot kapunk 0,60 és 0,63 Rf értékeknél, melyek megfelelnek az l-(3-ciklohexil-3-hidroxi-propil)-5-(7-hidroxi-heptil)-hidantoin díasztereomerjeinek. A diasztereomerek nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel elválaszthatók és a kevésbé poláros izomert kikristályosítjuk (olvadáspont 73-77 °C), míg a polárosabb izomert viszkózus olajként hagyjuk.
41-57. példa
A következő vegyületeket állítjuk elő az 1. példában leírttal analóg módon:
47a 2-[(3-oxo-5-etoxi-pentil)-amino]-nonándisav-dietilészter;
-151
183 046
48a 2- {[3-oxo-4-(3-trifluormetil-fenoxi)-butil]-amino} -nonándisav-dietilészter;
49a 2-{[3-oxo-3-(4-klór-fenil)-propil]-amino}-nonándisav-dietilészter;
50a 2-{[3-oxo-3-(4-metoxi-fenil)-propil]-amino}-nonándisav-dietilészter;
51a 2- {[3-oxo-3-(4-hidroxi-fenil)-propil]-amino}-nonándisav-dietilészter;
52a 2-{[3-oxo-3-(4-nitro-fenil)-propil]-amino}-nonándisav-dietilészter.
Ezeket a vegyületeket a megfelelő 3-helyzetben hidroxicsoporttal helyettesített vegyületekké alakítjuk át, majd ezekből a hidroxi-származékokból az alábbi hidantoinokat állítjuk elő, melyeket, mint azt korábban leírtuk, nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel diasztereomerjeikre választunk szét:
47b 5-(6-karboxi-hexil)-l-[3-hidroxi-3-(l-adamantil)-propil]-hidantoin, 117,5—179,5 °C és 155-157 °C;
47c 5-(6-karboxi-hexil)-l-(3-hidroxi-5-etoxi-pentil)-hidantoin, 68-70 °C;
48c 5 -(6-karboxi-hexil)-1 - [3-hidroxi-4-(3-trifluormetil-fenoxi)-butil]-hidantoin, 105—107 °C és 118-120 °C;
49c 5 -(6-karboxi-hexi I)-1 - [3-hidroxi-3-(4-klór-fenil)-propil]-hidantoin, 93-94 °C és 101—
102 °C;
50c 5-(6-karboxi-hexil)-l-[3-hidroxi-3-(4-metoxi-fenil)-propil]-hidantoin, 93-94 °C és 102103 °C;
51c 5-(6-karboxi-hexil)-l-[3-hidroxi-3-(4-hidroxi-fenil)-propil]-hidantoin, 118-119 °C Rt = 0,13) és Rf= 0,12;
52c 5-(6-karboxi-hexil)-l-[3-hidroxi-3-(4-nitro-fenil)-propil]-hidantoin, Rf = 0,2 és Rí = 0,25.
Hasonlóképpen az 53a—57a kiindulási anyagokból az 53c—57c végtermékeket állíthatjuk elő a 3-hidroxi-származékokon keresztül, majd a hidroxi-származékok hidantoinná alakításával és a hidantoinok szétválasztásával diasztereomerjeikre:
53a 2-[(3-oxo-4-ciklopentil-butil)-amino]-nonándisav-dietilészter;
54a 2-[(3-oxo-4-ciklohexil-butil)-amino]-nonándisav-dietilészter;
55a 3-[(3-oxö-4-ciklopentil-butil)-amino]-non-4Z-éndisav-dietilészter;
56a 2-[(3-oxo-4,4-dimetil-5-fenil-pentil)-amino]-non-4Z-éndisav-dietilészter;
57a 2-[(cikloheptán-2-on-il-metil)-amino]-non-4Z-éndisav-dietilészter;
53c 5-(6-karboxi-hexil)-l-(3-hidroxi-4-ciklopentil-butil)-hidantoin, 75-78 °C és 101-104 °C;
54c 5-(6-karboxi-hexil)-l-(3-hidroxi-4 -ciklohexil-butil)-hidantoin, 92-94 °C és 109-111 °C;
55c 5-(6-karboxi-hex-2Z-en-il)-l-(3-hidroxi-4-ciklopentil-butil)-hidantoin, 114-116 °C;
56c 5-(6-karboxi-hex-2Z-en-il)-l-(3-hidroxi-4,4-dimetil-5-fenil-pentil)-hidantoin, 68-70 °C és 116-117 °C;
57c 5-(6-karboxi-hexil)-l-(2-hidroxi-cikloheptil-metil)-hidantoin, TLC (SiOz-on CHC13: MeOH: AcOH=90:5:5), Rf = 0,60 és 0,57.
58. példa l-(3-ciklohexil-3-hidroxi-propil)-5-(7-hidroxi-heptil)-hidantoin előállítása
A cím szerinti vegyületet az alábbi irodalmi helyen részletesen leírt eljárás szerint állítjuk elő: Morrison,
R. T., Boyd, R. N.: Organic Chemistry, 2. kiadás, Allyn & Bacon Inc. kiadó (Boston) 511. oldal. A megfelelő kloridból kiindulva hidrolízissel a cím szerinti terméket kapjuk, amelynek olvadáspontja 73-77 °C.
59. példa
5-(karboxi-hexil)-l-(3-hidroxi-3-ciklohexil-propil)-hidantoin nátriumsóinak előállítása
a) Keverés közben a cím szerinti vegyület kétféle diasztereomerjének 50:50 arányú elegyéből 1,0 millimól 5 ml metanollal készült oldatához lassan 1,0 millimól nátrium-hidrogén-karbonát 2 ml vízzel készült oldatát adjuk. Az adagolás befejezését követően a reakcióelegyet fokozatosan bepároljuk, a bepárlás utolsó fázisát nagyvákuumban 80 °C-on végezve. így higroszkópos formában a cím szerinti vegyületnek a 6-karboxilcsoporton képzett mononátriumsóját kapjuk.
IR-spektrum (ju-max, KBr):
3500 cm’1 (OH, NH), 1760 és 1705 cm’1 (C=O), és 1580 cm'1 (COi).
NMR-spektrum (D2O, delta):
4,2 (IH, m, CHOH), 2,7-4,0 (3H, m, N-CH2 és N-CH) és 1,0-2,4 (25H, 12 CH2, 1 CH).
b) Az a) lépésben ismertetett mennyiségű kiindulási anyaghoz 2,1 millimól nátrium-hidrogén-karbonát 5 ml vízzel készült oldatát adjuk, majd a kapott vizes oldatot szárazra pároljuk. Az így kapott maradékhoz 10 ml etanolt adunk, majd szűrést végzünk és a szűrletet bepároljuk. így higroszkópos formában a cím szerinti vegyületnek a 6-karboxilcsoporton és a 3-helyzetű hidrogénatomon képzett dinátriumsóját kapjuk.
IR-spektrum (μαηχ, KBr): 3450 cm'1 (OH),
1750 és 1705 cm'1 (C=O) és 1570 cm1 (CO2).
NMR-spektrum: azonos a mononátriumsóéval.
Az alább következő példákban a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek farmakológiai hatásait, valamint az e vegyületekből, mint hatóanyagokból elkészített gyógyszerkészítmények összetételét és előállítási módját szemléltetjük. Az egyes példákban szereplő hatóanyagokat rövidség érdekében számjelzésekkel jelöltük az alábbiak szerint:
-161
183 046
-5-(6-karboxi-hexil)-hidantoint 15 ml 0,25 n nátrium-hidroxid-oldatban oldunk és ezt az oldatot jégfürdőben keverjük, miközben 63 mg nátrium-bórhidridet adunk részletekben hozzá. Az elegyet azután további.3 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, majd a kapott oldatot megsavanyítjuk és éterrel extraháljuk, majd bepároljuk. Maradékként olajszerű terméket kapunk, ezt szilikagél-oszlopon történő kromatografálással tisztítjuk; eluálószerként kloroform és metanol 50:1 arányú elegyét alkalmazzuk és az eluátumból bepárlás útján színtelen viszkózus olajszerű termék alakjában kapjuk az l-(3- hidroxi - oktil) - 3 - metil - 5 - (6 -karboxi - hexil)-hidantoint. Hf = 0,65 (SÍO2; 9:1 arányú kloroform-metanol-elegy).
38. példa l-(6-karboxi-hexil)-3-metil-5-oktil-hidantoin előállítása
A 35. példában leírt módon előállított 2-(6-etoxikarbonil-hexilaminoj-dekánsav-etilésztert a 36. példában leírt eljárással l-(6-etoxikarbonil-hexil)-3-metil-5-oktil-hidantoinná alakítjuk át, majd ezt ugyancsak a 36. példában leírt módon hidrolizáljuk és így termékként l-(6-karboxi-hexil)-3-metil-5-oktil-hidantoint kapunk színtelen olaj alakjában. Hf = 0,55 (S1O2; 19:1 arányú kloroform-metanolelegy).
39. példa l-oktil-3-butil-5-(6-karboxi-hexil)-hidantoin előállítása
308 mg fém-nátrium 40 ml etanollal készített oldatához l-oktil-5-(6-etoxikarbonil-hexil)-hidantoint amelyet a 28. példa b) szakaszában leírt módon állítottunk elő — és ezt követően 1,8 g butil-bromidot adunk, majd a kapott oldatot 24 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Az oldószert ezután elpárologtatjuk, a maradékhoz vizet adunk és a nem oldódó olajszerű terméket éterrel extraháljuk. Az éteres fázist elkülönítjük, vízzel mossuk és szárítjuk, majd bepároljuk; maradékként l-oktil-3-butil-5-(6-etoxikarbonil-hexil)-hidantoint kapunk.
3,2 g fenti módon kapott l-oktil-3-butil-5-(6-etoxikarbonil-hexil)-hidantoint 15 ml etanol és 15 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldat elegyében oldunk, majd az oldatot szobahőmésékleten 1 óra hosszat állni hagyjuk. A kapott savas terméket éterrel extraháljuk, majd az éteres fázisból bepárlás útján kapott nyers terméket szilikagélen történő kromatografálással tisztítjuk. így színtelen olajszerű termék alakjában kapjuk az l-oktil-3-butií-5-(6-karboxi-hexil)-hidantoint, Hf = 0,7 (S1O2; 9:1 arányú kloroform-metanol-elegy). Kitermelés: 30 %.
40. példa l-(6-karboxi-hexil)-3-butil-5-oktil-hidantoin előállítása
A 35. példában leírt módon előállított l-(6-etoxikarbonil-hexil)-5-oktil-hidantQÍnt a 39. példában leírt eljárással l-(6-etoxikarbonil-hexil)-3-butil-5-oktil-hidantoinná alakítjuk át, majd ezt az előző példákban leírt módon hidrolizáljuk és így olajszerű színtelen termék alakjában kapjuk az l-(6-karboxi-hexil)-3-butil-5-oktil-hidantoint. Hf = 0,8 (SiO2; 9:1 arányú kloroform-metanol-elegy). Kitermelés: 30%.
41. példa l-(3-hidroxi-oktil)-5-(6-kárboxi-hex-2-iníl)-hidantoin előállítása
Acetamido-malonsav-dietilészter és 7-bróm-hept-5-insav-metilészter kiindulási vegyületekből, az 1. példa A) szakaszában leírt módon történő reagáltatás útján acetamido-(6-metoxikarbonil-hex-2-inil)-malonsav-dietilésztert kapunk sárga olajszerű termék alakjában.
Ezt a nyers terméket 5 π sósavoldattal való forralás útján hidrolizáljuk, majd a kapott terméket újból észterezzük és így 2-amino-non-4-indisav-dietilésztert kapunk, amelyet csökkentett nyomáson desztillálunk. így színtelen olajszerű termék alakjában kapjuk a 2-amino-non-4-indisav-dietilésztert, amely 0,01 mrnHg nyomáson 116 °C-on forr; n1J = 1,4703.
A fenti módon kapott aminovegyületet azután okt-l-én-3-onnal reagáltatjuk és így 2-[(3-oxoOktil)-amino]-non-4-indisav-dietilésztert kapunk. Ezt a vegyületet azután nátrium-bór-hidriddel redukáljuk és így 2- [(3-hidroxi-oktil)-amino]-non-4-indisav-dietilésztert kapunk.
A fenti módon kapott vegyületet kálium-cianáttal és sósavval kezeljük, majd az így kapott hidantoinésztert az előző példákban leírt módon hidrolizáljuk. A nyers termékként kapott világosbarna olajat szilikagélen történő kromatografálással tisztítjuk. Kloroform és metanol 30:1 arányú elegyével eluálunk és az eluátumból színtelen olajszerű termék alakjában kapjuk az l-(3-hidroxi-oktil)-5-(6-karboxi-hex-2-inil)-hidantoint. Ez a tennék a diasztereomerek elegye, amely vékonyréteg-kromatogrammon, kloroform-metanol és ecetsav 90:5:5 arányú elegyével két foltot mutat; Rf = 0,38 és 0,44. A kitermelés 2 - amino - non - 4 - indisav - dietilészterre számítva 40 %.
Az így kapott terméket nagy hatásfokú folyadékkromatográfiás elválasztásnak vetjük alá, amikor is színtelen olajszerű termék alakjában kapjuk az egyik diasztereomert, amelynek Rf értéke a fenti módon vizsgálva 0,38. E termék magmágneses rezonanciaszínképének (deutero-kloroformban) jellemző értékei ’ δ = 0,89 (3H, triplett, -CH3),
2,2-2,4 (6H, multiplett, -CH2-C=C-CH2- + -CHZ-COOH),
3,54 (2H, triplett, >N-CH2-),
3,6 körül (IH, multiplett, >CH~OH),
4,11 (IH, triplett, >N-CH-CO-).
A fenti módon kapott vegyületet azután katalitikus hidrogénezéssel a megfelelő l-(3-hidroxi-oktil)-5-(6-karboxi-hex-2-enil)-hidantoinná, majd ezt követően a megfelelő telített vegyületté alakítjuk át, amely 15
-171
183 046 azonosnak bizonyul a 2. példa szerinti eljárással kapott 1 -(3-hidroxi-oktil)-5-(6-karboxi-hexil)-hidantoinnal és a 2. példában megadott jellemző állandókat mutatja.
42. példa
A) 2-dibutoxi-metil)-gIicin-etilészter előállítása
N-formil-glicin-etilésztert a Hármán és Hutchinson - J. Org. Chem. 40, 3474 (1975) - által leírt 10 módszerrel C-formilezünk, majd a termékként kapott vegyületet a „Chemistry of Penicillin”, Η. T. Clarké és munkatársai, Princetown University Press, New Jersey, 1949, 517. oldalán leírt eljárással 2-(dibutoxi-metil)-glicin-etilészterré alakítjuk át. 15
Β) 1 -(6-karboxi-hexil)-hidantoin-5-karboxaldehid előállítása
2,0 g 2-(dibutoxi-metil)-glicin-etilészter és 1,82 g
7-bróm-heptánsav-etilészter elegyét nitrogén-lég- 2o körben, 100 °C hőmérsékletű fürdőben 3 óra hoszszat melegítjük és így termékként nyers 7-[(2,2-dibutoxi -1 - etoxikarbonil - etil) - amino] - heptánsav -etilészter-hidrobromidot kapunk. Ezt a vegyületet (3,28 g mennyiségben) 13 ml etanolban oldjuk, az 2g oldatot jégfürdőben keverjük, miközben 1,34 g kálium-cianát 4 ml vízzel készített oldatát, majd
3,63 ml 2 n vizes sósavoldatot adunk hozzá. A hozzáadás befejezése után a hűtőfürdőt eltávolítjuk és az elegyet szobahőmérsékleten további 22 óra hoszszat keverjük. Az etanolt ezután vákuumban elpárologtatjuk, a maradékot víz és éter kétfázisú elegyével rázzuk, majd az éteres fázist elkülönítjük, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és az étert elpárologtatjuk. A maradékként kapott olajszerű anyagot nitrogén-légkörben 3 óra hosszat 3 melegítjük 100 °C hőmérsékleten, így 2,94 g l-(6-etoxikarbonil-hexil)-5-dibutoximetil-hidantoint kapunk.
A fenti ülődön kapott terméket 6 ml éterben oldjuk, az oldatot 48 ml víz és 24,9 ml n vizes nátrium- 40 -hidroxid-oldat elegyében 1,5 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, majd további 50 ml étert adunk hozzá, a vizes fázist elkülönítjük, jeges vízzel hűtjük, friss éterrel keverjük és n vizes sósavoldat hozzáadásával kongóvörösre megsavanyítjuk. Az éteres 45 oldatot elkülönítjük, vízzel háromszor mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. Maradékként gyantaszerű termék alakjában 2,15 g 1 - (6 - karboxi - hexil) - 5 - dibutoximetil - hidantoint kapunk. 50
1,89 g fenti módon kapott l-(6-karboxi-hexil)-5-dibutoximetil-hidantoint 8,5 ml tömény vizes sósavval jeges vízfürdőben keverünk, a kapott oldat eközben magától átalakul színtelen kristályok szuszpenziójává? Ezt a szuszpenziót szobahőmérsékleten 55
1,5 óra hosszat állni hagyjuk, majd 10 ml vízzel hígítjuk és 15 percig újból állni hagyjuk; a kivált kristályokat elkülönítjük, vízzel mossuk, vákuumban megszárítjuk, majd 3 ml éterben szuszpendáljuk a kristályos terméket és újból elkülönítjük. így 0,74 g 60 1 - (6 - karboxi - hexil) - hidantoin - 5 - karboxaldehidet kapunk, amely 223,5-225 °C-on olvad.
Elemzési adatok a C11H16N2O5 képlet alapján Számított értékek: C 51,56%, H6,28%, N 10,93 />,
Τ' alált értékek: C 51,86 %, H 6,66 %, N 10,62 %.
Ez a vegyület d6-dimetil-szulfoxidban túlnyomórészt az l-(6-karboxi-hexil)-5-hidroximetilén-hidantoin burkolt aldehid alakjában van jelen.
C) l-(6-karboxi-hexil)-5-[(£)-3-oxo-oktilidén]-hidantoin előállítása mg l-(6-karboxi-hexil)-hidantoin-5-karbox-aldehid és 59 mg 2-oxo-heptilidén-trifenil-foszforán - vö.: J. Org. Chem. 37, 1818 (1972) - elegyét 1 csepp benzol hozzáadásával nitrogén-légkörben 35 percig melegítjük 100 °C hőmérsékleten, majd a kapott gyantaszerű anyagot etil-acetátban oldjuk. A képződött terméket híg vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal extraháljuk az etil-acetátos fázisból, a vizes fázist elkülönítjük, etil-acetáttal mossuk és n vizes sósavoldattal kongóvörösre megsavanyítjuk. Az ennek hatására felszabadult karbonsavat éterrel extraháljuk. Az éteres fázist elkülönítjük, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. 25 mg gyantaszerű terméket kapunk, amelyet Ή NMR spektroszkópiával azonosítottunk; a jellemző szignálok (deuterokloroformban):
δ = 5,72 (IH, triplett, =CH-),
3,93 (2H, dublett, =CH-CH2-CO-), J = 7,1 Hz.
D) 1 - (6 - karboxi - hexil) - 5 -[(£)- 3 - hidroxi -oktil idén]-hidantoin előállítása mg l-(6-karboxi-hexil)-5-[(E)-3-oxo-oktilidén]-hidantoint 1,5 ml vízben, nátrium-hidrogénkarbonát csekély feleslegének hozzáadásával oldunk és az oldathoz keverés közben 5 mg nátrium-bór•hidridet adunk. 60 perc múlva az oldatot n vizes sósavoldattal kongóvörösre megsavanyítjuk, az így felszabadított karbonsavat etil-acetáttal extraháljuk, az etil-acetátos fázist elkülönítjük, vízzel háromszor mossuk és vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az etil-acetátot ezután elpárologtatjuk, maradékként 14 mg halvány sárga gyantaszerű terméket kapunk, amely Ή NMR spektroszkópiával azonosítva a cím szerinti vegyületnek bizonyul; jellemző értékek deuterokloroformban :
δ = 5,61 (IH, triplett, =CH-), J = 7,1 Hz.
A kitermelés 2-di(butoximetil)-glicin-etilészterre számítva 26 %.
E) l-(6-karboxi-hexil)-5-(3-hidroxi-oktil)-hidan’oin előállítása
A (C) szakaszban leírt módon kapott l-(6-karboxi-hexil)-5-[(£)-3-oxo-oktilidén]-hidartoint az előző példákban leírt módon redukálunk és így l-(6-karboxi-hexil)-5-(3-oxo-oktil)-hidantoint kapunk, majd ebből további redukcióval l-(6-karboxi-hexil)-5-(3-hidroxi-oktil)-hidantoin keletkezik, amely azonos a 27. példa, illetőleg 2. példa szerint kapott termékkel és az ott megadottakkal egyező jellemző tulajdonságokat mutat.
-181
183 046 (2): l-(3-hidroxi-oktil)-5-(6-karboxi-hexil)-hidantoin, (4): l-(3-hidroxi-4,4-dimetil-pentil)-5-(6-karboxi-hexil)-hidantoin, (6): l-(3-hidroxi-nonil)-5-(6-karboxi-hexil)-hidantoin, (9): l-(3-hidroxi-4,4-dimetil-oktil)-5-(6-karboxi-hexil)-hidantoin, (11) : 1 -(3-hidroxi-3-ciklobutil-propil)-5 -(6-karboxi-hexil)-hidantoin, (12) : l-(3-hidroxi-3-ciklopentil-propil)-5-(6-karboxi-hexil)-hidantoin, (14): l-(3-hidroxi-3-ciklohexil-propil)-5-(6-karboxi-hexil)-hidantoin, (38): l-(3-oxo-oktil)-3-metil-5-(6-karboxi-hexil)-hidantoin.
Ha az alább ismertetendő kísérletekben a fenti vegyületek valamelyikét az egyik diasztereomer alakjában alkalmaztuk, akkor ezt a körülményt az illető vegyület olvadáspontjának megadásával jeleztük.
A) példa
Kardiovaszkuláris hatás patkányokon
250—300 g súlyú, Wistar (Charles River) törzsű normotenzív hím patkányokat kloroformmal anesztetizáltunk, majd kanült vezettünk be bal femorális vénájukba és az anesztéziát 60 mg/kg kloralóz intravénás beadagolása útján a kísérlet folyamán fenntartottuk. A pulzusos vérnyomást Bell és Howellféle 4-327 L221 típusú elektronikus műszerrel regisztráltuk a bal femorális artériában, az integrált szívverést sebességet pedig az arteriális nyomáshullámok alapján kardiotachometerrel mértük.
A vizsgálandó vegyületeket fiziológiás konyhasóoldattal készített oldat alakjában adtuk be az állatoknak a femorális vénába bevezetett kanülön keresztül. A szer által kiváltott reakció regisztrálása során kivártuk a reakciónak a beadás előtti szintre történő visszaesését a következő beadás előtt.
Kontrollként hatóanyagot nem tartalmazó, azonos térfogatú vivőanyagot adtunk be az állatoknak azonos körülmények között; ezek a kontroli-injekciók egy esetben sem okoztak vérnyomás-csökkenést.
összehasonlításul prosztaglandin—E2-t (PGE2) adtunk be az állatoknak; az egyes hatóanyagok adagolását és a kapott eredményeket az alábbi táblázat mutatja:
Vegyület Adag Átlagos vérnyomás- csökkenés, mm Hg
PGE2 4 gg/kg 28
pge2 16 Mg/kg 44
(2) vegyület 10 Mg/kg 14
(2) vegyület 1 mg/kg 42
(6) vegyület 3 mg/kg 40
(9) vegyület 3 mg/kg 22
B) példa
Vértestecskék aggregációjának gátlása
A vértestecskék aggregációját 1 ml friss, vértestecskékben gazdag humán plazmában mértük, Bom-aggregometer segítségével.
A vizsgálandó vegyületet a kívánt koncentrációban hozzáadtuk a vértestecskékben gazdag humán plazmához, majd a kapott elegyet 37 °C hőmérsékleten 1 percig inkubáltuk, azután a vértestecskék aggregációját 5 μιηόΐ koncentrációnak megfelelő menynyiségű adenozin-bifoszfát hozzáadása útján segítettük elő.
A vizsgált vegyület aggregációgátló hatását oly módon határoztuk meg, hogy mértük a vértestaggregációnak a vizsgálandó vegyület jelenlétében észlelt gátlását, összehasonlítva az azonos körülmények között, de a vizsgálandó vegyület hozzáadása nélkül végzett kísérletben tapasztalt aggregáció mértékével. Az alkalmazott koncentrációkat és a %-ban kifejezett aggregációgátlást az alábbi táblázatban adtuk meg; összehasonlításul prosztaglandin-Ei-t (PGE1) alkalmaztunk azonos kísérleti körülmények között.
Vegyület Koncentráció Aggregáció- gátlás, %
PGE! 15 ng/ml 33
20 ng/ml 47
30 ng/ml 63
40 ng/ml 69
(12) vegyület 0,5 ng/ml 25
(op.: 116- 1,0 ng/ml 51
117 °C) 2,0 ng/ml 79
4,0 ng/ml 94
Hasonló összehasonlító kísérleteket végeztünk a (2), (4), (11) és (14) vegyületekkel is ugyanilyen körülmények között és a kapott eredmények alapján kiszámítottuk e vegyületeknek prosztaglandin-Ετ hez viszonyított hatáserősségét.
Az alábbi eredményeket kaptuk:
(2) vegyület (op.: 76-78 °C): 12.5x (4) vegyület (op.: 144-146 °C): 0,05x, (11) vegyület (op.: 114-116 °C): 5,2x, (12) vegyület (op.: 116-117 °C): 12,5x, (14) vegyület (op.: 98-198 °C): 16x.
C) példa
A (38) vegyülettel meghatároztuk patkányokon az acetil-szaíicilsawal kiváltott gyomorfekélyképződés gátlásának mértékét. A vegyület 1 mg/kg orális adagban 80 %-os gátló hatást mutatott.
-191
183 046
D) példa
I) példa
A (2) vegyülettel vizsgáltuk patkányon a pentagasztrin-terc-butoxikarbonil-béta-alanil-triptofanil-metionil-aszparagil-fenilalanin-amid által kiváltott gyomorsav-szekréció gátlását. A (2) vegyület 30 Mg/kg intravénás adagban teljesen gátolta a gyomorsav-kiválasztást.
E) példa
A (9) vegyülettel vizsgáltuk a hisztaminnal kiváltott bronchus-konstrikcióval szembeni antagonizáló hatást anesztetízált tengerimalacokon. A (9) vegyület 50 Mg/kg adagja intravénás injekcióban teljes antagonizáló hatást mutatott.
F) példa
A (2) vegyülettel (op.: 76-78 °C) vizsgáltuk anesztetízált nyulakon az elektromos úton kiváltott arteriális trombózissal szembeni védőhatást. A vizsgált vegyület 250 pg/perc adagolású intravénás infúzióban számottevő mértékben csökkentette a trombózis fellépését.
U) példa
Tabletták előállítása
Az alább felsorolt anyagokat alkalmazzuk tablet- fákként az alábbi mennyiségekben:
(12) vegyület (op.: 116-117 °C) 5,0 mg tejcukor, gyógyszerkönyvi minőségben 82,0 mg keményítő, gyógyszerkönyvi minőségben 10,0 mg polivinil-pirrolidon 2,0 mg magnézium-sztearát 1,0 mg
A (12) vegyületet összekeverjük a tejcukorral és a keményítővel, majd a polivinil-pirrolidon tisztított vízzel készített oldatával granuláljuk a fenti porkeveréket. A kapott szemcséket megszárítjuk, hozzákeverjük a magnézium-sztearátot és e keverékből tablettákat sajtolunk, oly adagolással, hogy 1-1 tabletta súlya 100 mg legyen.
Injekciós készítmény előállítása 5 (12) vegyület (op.: 116-117 °C) 100 Mg injekció céljaira alkalmas víz 100 ml-re
A (12) hatóanyagot feloldjuk a vízben és a kapott oldatot membránszűrőn keresztül történő szűréssel 10 sterilizáljuk (0,22 Mm pórusméretű membránszűrőt alkalmazunk). A szűrletet steril edényben fogjuk fel és aszeptikus körülmények között steril üvegampullákba töltjük, ampullánként 1 ml mennyiségben. Az ampullákat ezután beforrasztjuk. Az így előállított készítmény ampullánként 1 Mg hatóanyagot tartalmaz.
J) példa
Injekciós készítmény előállítása
Az alábbi anyagokat alkalmazzuk a megadott mennyiségekben:
(12) vegyület (op.: 116-117 °C) 1 mg etilalkohol 10 ml propilén-glikol 30 ml injekció céljaira alkalmas víz 100 ml-re
A (19) hatóanyagot az etilalkoholban oldjuk, az oldathoz hozzáadjuk a propilén-glikolt, majd ezt az elegyet az injekció céljaira alkalmas vízzel 100 ml térfogatra hígítjuk.
A kapott oldatot 0,22 Mm pórusméretű membrán35 szűrőn keresztül történő szűréssel sterilizáljuk, a szűrletet steril edényben fogjuk fel és aszeptikus körülmények között steril 10 ml-es üvegpalackokba töltjük. A palackokat steril gumidugóval zárjuk le és a zárást alumínium gyűrűvel biztosítjuk. Az így 40 elkészített injekciós készítmény 10 Mg/ml hatóanyagot tartalmaz.
K) példa
Liofilizált injekciós készítmény
Az alább felsorolt anyagokat alkalmazzuk a megadott mennyiségekben:
H) példa
Kapszulák előállítása
Az alább felsorolt anyagokat alkalmazzuk, kapszulánként az alábbi mennyiségekben:
(12) vegyület (op.: 116-117 °C) 10 mg tejcukor 79 mg keményítő 10 mg magnézium-sztearát 1 mg
A fenti por alakú alkotóanyagokat porkeverő készülékben összekeverjük, majd a keveréket kemény zselatinkapszulákba töltjük, kapszulánként 100 mg mennyiségben.
(12) vegyület (op.: 116-117 °C) mannit n/10 nátrium-hidroxid-oldat injekció céljaira alkalmas víz
10,0 mg 2,5 g
q. s. 10,0 pH-ra 100,0 ml-re
A (12) hatóanyagot körülbelül 20 ml injekció céljára alkalmas vízben szuszpendáljuk. Ehhez a szuszpenzióhoz annyi n/10 nátrium-hidroxid-oldatot adunk, amennyi elegendő a 10 pH-érték beállításához, majd az elegyet a (12) vegyület oldódásáig keverjük. Az oldódás után hozzáadjuk és ugyancsak feloldjuk a mannitot, majd ezt az elegyet injekció céljaira alkalmas vízzel 100 ml térfogatra hígítjuk.
A kapott oldatot 0,22 Mm pórusméretű membránszűrőn keresztül történő szűréssel sterilizáljuk, majd
-201
183 046 aszeptikus körülmények között steril ampullákba osztjuk el, ampullánként 1 ml mennyiségben. Az ampullákba töltött oldatot liofilizálással szárítjuk, majd az ampullákat aszeptikus körülmények között gumidugóval lezárjuk. Az így kapott liofilizált készítmény ampullánként 100 μg (12) vegyületet tartal-
máz, liofilizált nátriumsó alakjában.
L) példa
Végbélkúpok előállítása
Az alábbi anyagokat alkalmazzuk mennyiségekben: a megadott
(12) vegyület (op.: 116-117 °C) 3 mg
Mássá Esterinum C 2 mg
A „Mássá Esterinum C” a kereskedelmi forgalomban beszerezhető végbélkúp-alapanyag, amely telített növényi zsírsavak mono-, di- és trigliceridjeinek elegyéből áll. Ezt a készítményt a Henkel International cég (Düsseldorf) hozza forgalomba.
A „Mássá Esterinum C” végbélkúp-alapanyagot 40 °C körüli hőmérsékleten megolvasztjuk, majd finom por alakjában fokozatosan bekeverjük a (12) vegyületet és keveréssel homogenizáljuk a masszát, amelyet azután végbélkúp-formákba öntünk és megszilárdulni hagyunk.

Claims (68)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás az (I) általános képletű nitrogéntartalmú heterociklusos vegyületek - e képletben
    Z hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot,
    Z1 és Z2 közül az egyik egy -CH2-X-X1-X2 általános képletű csoportot és ebben
    X feniléncsoportot, —C=C—, cisz- vagy transz—CH=CH— vagy -CH2—CQ2 csoportot és ez utóbbiban a két Q egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot,
    XI egy kovalens kötést vagy egy egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkiléncsoportot, amelyben a metiléncsoportok egyike adott esetben egy —O— oxacsoportra lehet kicserélve, feltéve, hogy ezt az oxacsoportot legalább egy szénatom választja el a -C=C—, —CH=CHvagy —CO— csoporttól,
    X2 karboxil-, karboxamido-, hidroximetilén- vagy
  2. 2-5 szénatomos alkoxikarbonil-csoportot,
    Z1 és Z2 közül a másik pedig egy -Y-Y1-Y2— —Y3 általános képletű csoportot és ebben
    Y egy -CL2-CH2- általános képletű csoportot és ez utóbbiban a két L egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy metilcsoportot,
    Y1 karbonil-, metilén-, hidroxilcsoporttal helyettesített metiléncsoportot vagy hidroxil- és 1—4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített metiléncsoportot,
    Y2 kovalens kötést vagy egyenes vagy elágazó szénláncú 1—7 szénatomos alkiléncsoportot, amely adott esetben az Y1 szubsztituenssel szomszédos szénatomon egy vagy két csoporttal, mégpedig egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkil-,
    4—10 szénatomos bicikloalkil- vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoporttal lehet helyettesítve,
    Y3 hidrogénatomot, hidroxilcsoportot, 1—7, előnyösen 1—4 szénatomos alkoxicsoportot, 3-7 szénatomos cikloalkil-, 4-10 szénatomos bicikloalkil-, fenil-, benzil-, fenoxi- vagy benziloxicsoportot képvisel, mimellett az említett fenil-, benzil-, fenoxi-, illetőleg benziloxicsoport a benzolgyűrűben egy vagy több szubsztituenssel, mégpedig egymástól függetlenül hidroxil-, nitro-, 1-4 szénatomos alkoxi-, alkil- vagy fenilcsoporttal vagy halogénatommal vagy trifluormetilcsoporttal lehet helyettesítve, vagy pedig
    Y egy közvetlen kötést, —CH2— vagy —CH2“ —CH2 — csoportot, γ1, Y2 és Y3 együtt egy hidroxilcsoporttal helyettesített 3-7 szénatomos cikloalkilcsoportot képvisel, mimellett az említett hidroxilcsoportot előnyösen 3 szénatom választja el a hidantoingyűrűtől -, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) valamely, adott esetben in situ előállított (II) általános képletű vegyületet - e képletben G karboxilcsoportot vagy ennek valamely reakcióképes származékát képviseli, Z, Z1 és Z2 jelentése pedig megegyezik az (I) általános képlet alatt adott meghatározás szerintivel - gyűrűzárási reakciónak vetünk alá, vagy
    b) valamely, adott esetben in situ előállított (VII) általános képletű vegyületet - e képletben G1 karboxilcsoportot vagy ennek valamely reakcióképes származékát képviseli, Z, Z1 és Z2 jelentése pedig megegyezik az (I) általános képlet alatt adott meghatározás szerintivel - gyűrűzárási reakciónak vetünk alá, vagy
    c) valamely (IX) általános képletű vegyületet - ahol Z, Z1 és Z2 jelentése megegyezik az (I) általános képlet alatt adott meghatározás szerintivel valamely szénsavszármazékkal reagáltatunk, vagy
    d) a Z helyén alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek — ahol Z1 és Z2 jelentése a fentivel egyező - előállítása esetén valamely (X) általános képletű vegyületet - e képletben R hidrogénatomot vagy alkilcsoportot, R1 hidrogénatomot vagy valamely, a fenti meghatározásnak megfelelő Z1 szubsztituenst, R2 hidrogénatomot vagy valamely a fenti meghatározásnak megfelelő Z2 szubsztituenst és R3 alkilcsoportot vagy valamely a fenti meghatározásnak megfelelő Z1 vagy Z2 szubsztituenst képvisel, mimellett R, R1 és R2 közül egy képvisel hidrogénatomot—valamely R3—OH általános képletű alkohol reakcióképes észterszármazékával — ahol R3 alkilcsoportot vagy a fenti meghatározásnak megfelelő Z1 vagy Z2 szubsztituenst képvisel, mimellett R3 jelentése különbözik a vele reagáltatott (X) általános képletű vegyület R, R1 és R2 szubsztituensének a jelentésétől - való reagáltatás útján alkilezünk, vagy
    e) valamely (XI) általános képletű vegyületet - e képletben vagy
    Z egy =CL—CH2—γΐ-γ2_γ3 általános képletű csoport és
    -211
    183 046
    Z4 egy -CH2~X-X1-X2 általános képletű csoport, vagy pedig
    Z3 egy =CH-X-X’-X2 általános képletű csoport és
    Z4 egy - Y-Y1-Y2-Y3 általános képletű csoport, amelyekben X, X1, Y, Y1, Y2, Y3 és L jelentése megegyezik az (I) általános képlet alatt adott meghatározás szerintivel - valamely erre alkalmas redukálószerrel redukálunk, vagy
    f) az (I) általános képlet alatt adott meghatározásnak megfelelő Z1 és Z2 csoportok egyikében szereplő X2 helyén hidroximetilén-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek - ahol Z jelentése a fentivel megegyező - előállítása esetén valamely megfelelő savat, észtert, savhalogenidet, savanhidridet vagy aldehidet valamely alkalmas redukálószerrel reagáltatunk, vagy pedig
    g) az (I) általános képlet alatt adott meghatározásnak megfelelő Z' és Z2 csoportok egyikében szereplő X2 helyén hidroximetilén-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek — ahol Z jelentése a fentivel egyező — előállítása esetén valamely megfelelő halogenidet hidrolizálunk, és kívánt esetben az X2 helyén alkoxikarbonil-csoportot hordozó (I) általános képletű vegyületet X2 helyén karboxamidocsoportot hordozóvá és/vagy kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítjuk át.
    (Elsőbbsége: 1977. június 2.)
    2. Eljárás az (I) általános képletű nitrogéntartalmú heterociklusos vegyületek egy csoportjának — a képletben
    Z jelentése hidrogénatom,
    X2 jelentése karboxil- vagy 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport,
    Y2 jelentése kovalens kötés vagy egyenes vagy elágazó szénláncú 1-7 szénatomos alkiléncsoport, mely adott esetben az Y1 szubsztituenssel szomszédos szénatomon egy vagy két 1—4 szénatomos alkilcsoporttal lehet helyettesítve,
    Y3 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, 1-7 szénatomos alkoxicsoport, fenil-, benzil-, fenoxivagy benziloxi-csoport, mely fenil-, benzil-, fenoxi- és benziloxi-csoportok bármelyike helyettesítve lehet a benzolgyűrűben egy vagy több szubsztituenssel a következők közül: halogénatom, hidroxil-, nitro-, 1-4 szénatomos alkoxi-, fenilvagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, trifluormetilcsoport,
    Y2 és Y3 együtt jelenthet egy 4-7 szénatomos cikloalkil-csoportot,
    X, X1, Z1, Z2, Y, Y1 jelentése az 1. igénypont tárgyi körében megadott — valamint gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) valamely, adott esetben in situ előállított (II) általános képletű vegyületet — e képletben G karboxilcsoportot vagy ennek valamely reakcióképes származékát képviseli, Z, Z1 és Z2 jelentése a tárgyi körben megadott — gyűrűzárási reakciónak vetünk alá, vagy
    b) valamely, adott esetben in situ előállított (VII) általános képletű vegyületet—e képletben G1 karboxilcsoportot vagy ennek valamely reakcióképes származékát képviseli, Z, Z1 és Z2 jelentése a tárgyi kör22 ben megadott — gyűrűzárási reakciónak vetünk alá, vagy
    c) valamely (IX) általános képletű vegyületet - e képletben Z, Z1 és Z2 jelentése a tárgyi körben megadott — valamely szénsavszármazékkal reagáltatunk, vagy
    d) valamely (XI) általános képletű vegyületet - e képletben vagy
    Z4 jelentése egy =CH-CH2-Y1-Y2—Y3 általános képletű csoport és
    Z4 jelentése egy — CH2-Y—X1-X2 általános képletű csoport, vagy pedig
    Z3 jelentése egy =CH—X-X1 -X2 általános képletű csoport és
    Z4 jelentése egy -Y—Y1-Y2—Y3 általános képletű csoport, amelyekben X, X1, X2, Y, Y1, Y2 és Y3 jelentése a tárgyi körben megadott - valamely erre alkalmas redukálószerrel redukálunk, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet sóvá alakítjuk át.
    (Elsőbbsége: 1977. március 23.)
  3. 3. Eljárás az (I) általános képletű nitrogéntartalmú heterociklusos vegyületek egy csoportjának - e képletben
    Z jelentése hidrogénatom,
    X jelentése feniléncsoport, -C^C-, vagy cisz-vagy transz- — CH=CH vagy —CH2—CH2- csoport,
    X2 jelentése karboxil- vagy 2—5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport,
    Y jelentése egy -CH2-CH2- képletű csoport,
    Y2 jelentése kovalens kötés vagy egyenes vagy elágazó szénláncú 1—7 szénatomos alkiléncsoport, mely adott esetben az Y1 szubsztituenssel szomszédos szénatomon egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal lehet helyettesítve,
    Y3 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, 1-7 szénatomos alkoxicsoport, benzil-, fenoxi- vagy benziloxi-csoport, mely benzil-, fenoxi- és benziloxi-csoportok bármelyike helyettesítve lehet a benzolgyűrűben egy vagy több szubsztituenssel a következők közül: halogénatom, hidroxil-, nitro-, 1-4 szénatomos alkoxi-, fenil- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy trifluormetilcsoport,
    Y2 és Y3 együtt jelenthet egy 4-7 szénatomos cikloalkilcsoportot,
    X1, Z1, Z2 és Y1 jelentése az 1. igénypont tárgyi körében megadott valamint gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) valamely, adott esetben in situ előállított (II) általános képletű vegyületet - e képletben G karboxilcsoportot vagy ennek valamely reakcióképes származékát képviseli, Z, Z1 és Z2 jelentése a tárgyi körben megadott - gyűrűzárási reakciónak vetünk alá, vagy
    b) valamely, adott esetben in situ előállított (VII) általános képletű vegyületet - e képletben G1 karboxilcsoportot vagy ennek valamely reakcióképes származékát képviseli, Z, Z1 és Z2 jelentése a tárgyi körben megadott — gyűrűzárási reakciónak vetünk alá, vagy
    c) valamely (IX) általános képletű vegyületet — e képletben Z, Z1 és Z2 jelentése a tárgyi körben meg-221
    183 046 adott - valamely szénsavszármazékkal reagáltatunk, vagy
    d) valamely (XI) általános képletű vegyületet - e képletben vagy
    Z3 jelentése egy =CH—CH2-Y1 — Y2-Y3 általános képletű csoport és
    Z4 jelentése egy -CH2-X—X1-Xz általános képletű csoport, vagy pedig
    Z3 jelentése egy =CH-X—X1— X2 általános képletű csoport és
    Z4 jelentése egy —Y—Y1—Y2—Y3 általános képletű csoport, amelyekben X, X1, X2, Y, Y1, Y2 és Y3 jelentése a tárgyi körben megadott — valamely erre alkalmas redukálószerrel redukálunk, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet sóvá alakítjuk át.
    (Elsőbbsége: 1976. december 2.)
  4. 4. Eljárás az (I) általános képletű nitrogéntartalmú heterociklusos vegyületek egy csoportjának - e képletben
    Z jelentése hidrogénatom,
    X jelentése cisz- -CH=CH- vagy -CH2-CH2csoport,
    XI jelentése kovalens kötés vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 1—6 szénatomos alkilcsoport,
    X2 jelentése karboxil- vagy 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport,
    Y, Y2 és Y3 jelentése külön-külön a 3. igénypont tárgyi körében megadott,
    Y2 és Y3 együtt jelenthet egy 1-7 szénatomos alkilcsoportot, mely adott esetben az Y1 szubsztituenssel szomszédos szénatomon egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal lehet helyettesítve,
    Ζ1, Z2 és Y1 jelentése az 1. igénypont tárgyi körében megadott —, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) valamely, adott esetben in situ előállított (II) általános képletű vegyületet - e képletben G karboxilcsoportot vagy ennek valamely reakcióképes származékát képviseli, Z, Z1 és Z2 jelentése a tárgyi körben megadott — gyűrűzárási reakciónak vetünk alá, vagy
    b) valamely, adott esetben in situ előállított (VII) általános képletű vegyületet -e képletben G1 karboxilcsoportot vagy ennek valamely reakcióképes származékát képviseli, Z, Z1 és Z2 jelentése a tárgyi körben megadott — gyűrűzárási reakciónak vetünk alá, vagy
    c) valamely (IX) általános képletű vegyületet - e képletben Z, Z1 és Z2 jelentése a tárgyi körben megadott - valamely szénsavszármazékkal reagáltatunk, vagy
    d) valamely (XI) általános képletű vegyületet - e képletben vagy
    Z3 jelentése egy =CH-CH2-Y1-Y2-Y3 általános képletű csoport és
    Z4 jelentése egy -CH2-X—X1— X2 általános képletű csoport, vagy pedig
    Z3 jelentése egy =CH—X—X1—X2 általános képletű csoport és
    Z4 jelentése egy -Y—Y1-Y2-Y3 általános képletű csoport, amelyekben X, X1, X2, Y, Y1, Y2 és Y3 jelentése a tárgyi körben megadott - valamely erre alkalmas redukálószerrel redukálunk, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet sóvá alakítjuk át.
    (Elsőbbsége: 1976. június 3.)
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy G helyén karboxil-, karboxamid- vagy 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportot tartalmazó (II) általános képletű kiindulási vegyületet — e képletben Z, Z1 és Z2 jelentése az
    I. igénypont tárgyi körében megadott - alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1977. június 2.)
  6. 6. A 2. igénypont szerinti a) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy G helyén karboxil-, karboxamid- vagy alkoxi-karboníl-csoportot tartalmazó (II) általános képletű kiindulási vegyületet — e képletben Z, Z1 és Z2 jelentése a 2. igénypont tárgyi körében megadott - alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1977. március 23.)
  7. 7. A 3. igénypont szerinti a) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy G helyén karboxil-, karboxamid- vagy alkoxi-karbonil-csoportot tartalmazó (II) általános képletű kiindulási vegyületet — e képletben Z, Z1 és Z2 jelentése a 3. igénypont tárgyi körében megadott - alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1976. december 2.)
  8. 8. A 4. igénypont szerinti a) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy G helyén karboxil-, karboxamid- vagy alkoxi-karbonil-csoportot tartalmazó (II) általános képletű kiindulási vegyületet — e képletben Ζ, Z1 és Z2 jelentése a 4. igénypont tárgyi körében megadott - alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1976. június 3.)
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás vagy az 5. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót melegítéssel folytatjuk le.
    (Elsőbbsége: 1977. június 2.)
  10. 10. A 2. igénypont szerinti a) eljárás vagy a 6. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót melegítéssel folytatjuk le.
    (Elsőbbsége: 1977. március 23.)
  11. 11. A 3. igénypont szerinti a) eljárás vagy a 7. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót melegítéssel folytatjuk le.
    (Elsőbbsége: 1976. december 2.)
  12. 12. A 4. igénypont szerinti a) eljárás vagy a 8. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót melegítéssel folytatjuk le.
    (Elsőbbsége: 1976. június 3.)
  13. 13. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás vagy az 5. vagy 9. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a rakciót savas körülmények között folytatjuk le.
    (Elsőbbsége: 1977. június 2.)
  14. 14. A 2. igénypont szerinti a) eljárás vagy a 6. vagy a 10. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót savas körülmények között folytatjuk le.
    (Elsőbbsége: 1977. március 23.)
  15. 15. A 3. igénypont szerinti a) eljárás vagy a 7. vagy
    II. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót savas körülmények között folytatjuk le.
    (Elsőbbsége: 1976. december 2.)
  16. 16. A 4. igénypont szerinti a) eljárás vagy a 8. vagy
    12. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja,
    -231
    183 046 azzal jellemezve, hogy a reakciót savas körülmények között folytatjuk le.
    (Elsőbbsége: 1976. június 3.)
  17. 17. Az 1. igénypont szerinti a)—h) eljárások vagy az
    5., 9, vagy 13. igénypontok szerinti eljárások bármelyikének foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót valamely oldószer jelenlétében folytatjuk le.
    (Elsőbbsége: 1977. június 2.)
  18. 18. A 2. igénypont szerinti a)-d) eljárások vagy a 6., 10. vagy 14. igénypontok szerinti eljárások bármelyikének foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót valamely oldószer jelenlétében folytatjuk le.
    (Elsőbbsége: 1977. március 23.)
  19. 19. A 3. igénypont szerinti a)-d) eljárások vagy a 7., 11. vagy 15. igénypontok szerinti eljárások bármelyikének foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót valamely oldószer jelenlétében folytatjuk le.
    (Elsőbbsége: 1976. december 2.)
  20. 20. A 4. igénypont szerinti a)—d) eljárások vagy a 8., 12. vagy 16 igénypontok szerinti eljárások bármelyikének foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót valamely oldószer jelenlétében folytatjuk le.
    (Elsőbbsége: 1976. június 3.)
  21. 21. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás vagy az 5. vagy a 17. igénypontok szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy G helyén alkoxi-karbonil-csoportot tartalmazó (II) általános képletű kiindulási vegyületet - e képletben Z, Z1 és Z2 jelentése megegyezik az 1. igénypont tárgyi körében megadottal - alkalmazunk, és a gyűrűzárást valamely bázis jelenlétében folytatjuk le.
    (Elsőbbsége: 1977. június 2.)
  22. 22. A 2. igénypont szerinti a) eljárás vagy a 6. vagy
    18. igénypontok szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy G helyén alkoxi-karbonil-csoportot tartalmazó (II) általános képletű kiindulási vegyületet — e képletben Z, Z1 és Z2 jelentése a 2. igénypont tárgyi körében megadott — alkalmazunk, és a gyűrűzárást valamely bázis jelenlétében folytatjuk le.
    (Elsőbbsége: 1977. március 23.)
  23. 23. A 3. igénypont szerinti a) eljárás vagy a 7. vagy
    19. igénypontok szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy G helyén alkoxi-karbonil-csoportot tartalmazó (II) általános képletű kiindulási vegyületet - e képletben Z, Z1 és Z2 jelentése a
    3. igénypont tárgyi körében megadott-alkalmazunk, és a gyűrűzárást valamely bázis jelenlétében folytatjuk le.
    (Elsőbbsége: 1976. december 2.)
  24. 24. A 4. igénypont szerinti a) eljárás vagy a 8. vagy
    20. igénypontok szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy G helyén alkoxi-karbonil-csoportot tartalmazó (II) általános képletű kiindulási vegyületet - e képletben Z, Z1 és Z2 jelentése a 4. igénypont tárgyi körében megadott - alkalmazunk, és a gyűrűzárást valamely bázis jelenlétében folytatjuk le.
    (Elsőbbsége: 1976. június 3.)
  25. 25. A 21. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy bázisként nátrium-etoxidot alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1977. június 2.)
  26. 26. A 22. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy bázisként nátriumetoxidot alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1977. március 23.)
  27. 27. A 23. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy bázisként nátrium-etoxidot alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1976. december 2.)
  28. 28. A 24. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy bázisként nátrium-etoxidot alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1976. június 3.)
  29. 29. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás vagy az 5.,
    9., 13., 17., 21. vagy 25. igénypontok szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindu- ' lási anyagként az 1. igénypontban adott meghatározásnak megfelelő, a reakcióelegyben egy megfelelő (III) általános képletű vegyületből - e képletben »
    G, Z1 és Z2 jelentése megegyezik a (II), illetve (III) általános képlet alatt adott meghatározás szerintivel, de G nitrilcsoport is lehet - ciánsavval, karbamiddal, nitro-karbamiddal, valamely alkil-izocianáttal vagy N-alkil-karbamiddal való reagáltatás útján nyert (II) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelyet előzetes izolálás nélkül, in situ vetünk alá gyűrűzárási reakciónak.
    (Elsőbbsége: 1977. június 2.)
  30. 30. A 2. igénypont szerinti a) eljárás vagy a 6., 10.,
    14., 18., 22. vagy 26. igénypontok szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként az 1. igénypontban adott meghatározásnak megfelelő, a reakcióelegyben egy megfelelő (III) általános képletű vegyületből - e képletben G, Z1 és Z2 jelentése megegyezik a (II), illetve (III) általános képlet alatt adott meghatározás szerintivel, de G nitrilcsoport is lehet - ciánsawal, karbamiddal, nitro-karbamiddal, valamely alkil-izocianáttal vagy N-alkil-karbamiddal való reagáltatás útján nyert (II) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelyet előzetes izolálás nélkül, in situ vetünk alá gyűrűzési reakciónak.
    (Elsőbbsége: 1977. március 23.)
  31. 31. A 3. igénypont szerinti a) eljárás vagy a 7., 11.,
    15., 19., 23. vagy 27. igénypontok szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként az 1. igénypontban adott meghatározásnak megfelelő, a reakcióelegyben egy megfelelő (III) általános képletű vegyületből - e képletben G, Z1 és Z2 jelentése megegyezik a (II), illetve (III) általános képlet alatt adott meghatározás szerintivel, de G nitrilcsoport is lehet - ciánsavval, karbamiddal, nitro-karbamiddal, valamely alkil-izocianáttal vagy N-alkil-karbamiddal való reagáltatás útján nyert (II) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelyet előzetes izolálás nélkül, in situ vetünk alá gyúrűzárási reakciónak.
    (Elsőbbsége: 1976. december 2.)
  32. 32. A 4. igénypont szerinti a) eljárás vagy a 8., 12.,
    16., 20., 24. vagy 28. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként az 1. igénypontban adott meghatározásnak megfelelő, a reakcióelegyben egy megfelelő
    -241
    183 046 (III) általános képletű vegyületből - e képletben G, Z1 és Z2 jelentése megegyezik a (II), illetve (III) általános képlet alatt adott meghatározás szerintivel, de G nitrilcsoport is lehet - ciánsavval, karbamiddal, nitro-karbamiddal, valamely alkil-izocianáttal vagy N-alkil-karbamiddal való reagáltatás útján nyert (II) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelyet előzetes izolálás nélkül, in situ vetünk alá gyűrűzárási reakciónak.
    (Elsőbbsége: 1976. június 3.)
  33. 33. A 29. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan, a reakcióelegyben előállított (II) általános képletű vegyületet alkalmazunk, melyet a megfelelő (III) általános képletű vegyület valamely alkálifém-cianáttal valamely sav egyenértékű mennyiségének jelenlétében reagáltatva állítottunk elő.
    (Elsőbbsége: 1977. június 2.)
  34. 34. A 30. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan, a reakcióelegyben előállított (II) általános képletű vegyületet alkalmazunk, melyet a megfelelő (III) általános képletű vegyület valamely alkálifém-cianáttal valamely sav egyenértékű mennyiségének jelenlétében reagáltatva állítottunk elő.
    (Elsőbbsége: 1977. március 23.)
  35. 35. A 31. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan, a reakcióelegyben előállított (II) általános képletű vegyületet alkalmazunk, melyet a megfelelő (III) általános képletű vegyület valamely alkálifém-cianáttal valamely sav egyenértékű mennyiségének jelenlétében reagáltatva állítottunk elő.
    (Elsőbbsége: 1976. december 2.)
  36. 36. A 32. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan, a reakcióelegyben előállított (II) általános képletű vegyületet alkalmazunk, melyet a megfelelő (III) általános képletű vegyület valamely alkálifém-cianáttal valamely sav egyenértékű mennyiségének jelenlétében reagáltatva állítottunk elő.
    (Elsőbbsége: 1976. június 3.)
  37. 37. A 29. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan, a reakcióelegyben előállított (II) általános képletű vegyületet alkalmazunk, melyet egy megfelelő (III) általános képletű vegyület karbamiddal, nitro-karbamiddal, vagy valamely N-alkil-karbamiddal 150 °C alatti hőmérsékleten végrehajtott reagáltatásával állítottunk elő.
    (Elsőbbsége: 1977. június 2.)
  38. 38. A 30. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakcióelegyben előállított (II) általános képletű vegyületet alkalmazunk, melyet egy megfelelő (III) általános képletű vegyület karbamiddal, nitro-karbamiddal, vagy valamely N-alkil-karbamiddal 150 °C alatti hőmérsékleten végrehajtott reagáltatásával állítottunk elő.
    (Elsőbbsége: 1977. március 23.)
  39. 39. A 31. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakcióelegyben előállított (II) általános képletű vegyületet alkalmazunk, melyet egy megfelelő (III) általános képletű vegyület karbamiddal, nitro-karbamiddal, vagy valamely
    N-alkil-karbamiddal 150 °C alatti hőmérsékleten végrehajtott reagáltatásával állítottunk elő.
    (Elsőbbsége: 1976. december 2.)
  40. 40. A 32. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakcióelegyben előállított (II) általános képletű vegyületet alkalmazunk, melyet egy megfelelő (III) általános képletű vegyület karbamiddal, nitro-karbamiddal, vagy valamely N-alkil-karbamiddal 150 °C alatti hőmérsékleten végrehajtott reagáltatásával állítottunk elő.
    (Elsőbbsége: 1976. június 3.)
  41. 41. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás vagy az 5.,
    9., 13., 17., 21., 25., 29., 33. vagy 37. igénypontok szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót oldószer jelenlétében folytatjuk le.
    (Elsőbbsége: 1977. június 2.)
  42. 42. A 2. igénypont szerinti a) eljárás vagy a 6., 10.,
    14., 18., 22., 26., 30., 34. vagy 38. igénypontok szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót oldószer jelenlétében folytatjuk le.
    (Elsőbbsége: 1977. március 23.)
  43. 43. A 3. igénypont szerinti a) eljárás vagy a Ί., 11.,
    15., 19., 23., 27., 31., 35. vagy 39. igénypontok szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót oldószer jelenlétében folytatjuk le.
    (Elsőbbsége: 1976. december 2.)
  44. 44. A 4. igénypont szerinti a) eljárás vagy a 8., 12.,
    16., 20., 24., 28., 32., 36. vagy 40. igénypontok szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót oldószer jelenlétében folytatjuk le.
    (Elsőbbsége: 1976. június 3.)
  45. 45. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy G1 helyén karboxil- vagy alkoxi-karbonil-csoportot tartalmazó (VII) általános képletű kiindulási vegyületet — e képletben Z, Z1 és Z2 jelentése az 1 igénypont tárgyi körében megadott - alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1977. június 2.)
  46. 46. A 2. igénypont szerinti b) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy G1 helyén karboxilvagy alkoxi-karbonil-csoportot tartalmazó (VII) általános képletű kiindulási vegyületet — e képletben Z, Z1 és Z2 jelentése a 2. igénypont tárgyi körében megadott — alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1977. március 23.)
  47. 47. A 3. igénypont szerinti b) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, högy G1 helyén karboxilvagy alkoxi-karbonil-csoportot tartalmazó (VII) általános képletű kiindulási vegyületet — e képletben Z, Z1 és Z2 jelentése a 3. igénypont tárgyi körében megadott - alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1976. december 2.)
  48. 48. A 4. igénypont szerinti b) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy G1 helyén karboxilvagy alkoxi-karbonil-csoportot tartalmazó (VII) általános képletű kiindulási vegyületet - e képletben Z, Z1 és Z2 jelentése a 4. igénypont tárgyi körében megadott — alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1976. június 3.)
  49. 49. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás vagy a 45. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót savas körülmények között folytatjuk le.
    (Elsőbbsége: 1977. június 2.)
  50. 50. A 2. igénypont szerinti b) eljárás vagy a 46.
    -251
    183 046 igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót savas körülmények között folytatjuk le.
    (Elsőbbsége: 1977. március 23.)
  51. 51. A 3. igénypont szerinti b) eljárás vagy a 47. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót savas körülmények között folytatjuk le.
    (Elsőbbsége: 1976. december 2.)
  52. 52. A 4. igénypont szerinti b) eljárás vagy a 48. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót savas körülmények között folytatjuk le.
    (Elsőbbsége: 1976. június 3.)
  53. 53. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás vagy a 45. vagy 49. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan, az 1. igénypontban adott meghatározásnak megfelelő, a reakcióelegyben egy (V) általános képletű vegyületnek valamely (VIII) általános képletű vegyülettel - e képletekben Qi és Q2 közül az egyik halogénatomot, a másik aminocsoportot képvisel, G1, Z, Z1 és Z2 jelentése pedig megegyezik az (I) illetve (VII) általános képlet alatt adott meghatározás szerintivel - való reagáltatásával előállított (VII) általános képletű vegyületet alkalmazunk, melyet előzetes izolálás nélkül, in situ vetünk alá gyűrűzárási reakciónak.
    (Elsőbbsége: 1977. június 2.)
  54. 54. A 2. igénypont szerinti b) eljárás vagy a 46. vagy 50. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan, az 1. igénypontban adott meghatározásnak megfelelő, a reakcióelegyben egy (V) általános képletű vegyületnek valamely (VIII) általános képletű vegyülettel - e képletekben Qi és Q2 közül az egyik halogénatomot, a másik aminocsoportot képvisel, G1, Z, Z1 és Z2 jelentése pedig megegyezik az (I) illetve a (VU) általános képlet alatt adott meghatározás szerintivel - való reagáltatásával előállított (VII) általános képletű vegyületet alkalmazunk, melyet előzetes izolálás nélkül, in situ vetünk alá gyűrűzárási reakciónak.
    (Elsőbbsége: 1977. március 23.)
  55. 55. A 3. igénypont szerinti b) eljárás vagy a 47. vagy 51. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan, az 1. igénypontban adott meghatározásnak megfelelő, a reakcióelegyben egy (V) általános képletű vegyületnek valamely (VIII) általános képletű vegyülettel - e képletekben Qi és Q2 közül az egyik halogénatomot, a másik aminocsoportot képvisel, G\ Z, Z1 és Zz jelentése pedig megegyezik az (I), illetve a (VII) általános képlet alatt adott meghatározásával előállított (VII) általános képletű vegyületet alkalmazunk, melyet előzetes izolálás nélkül, in situ vetünk alá gyűrűzárási reakciónak.
    (Elsőbbsége: 1976. december 2.)
  56. 56. A 4. igénypont szerinti b) eljárás vagy a 48. vagy 52. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan, az 1. igénypontban adott meghatározásnak megfelelő, a reakcióelegyben egy (V) általános képletű vegyületnek valamely (VIII) általános képletű vegyülettel - e képletekben Qi és Q2 közül az egyik halogénatomot, a másik aminocsoportot képvisel, G1, Z, Z1 és Z2 jelentése pedig megegyezik az (I), illetve a (VII) általános képlet alatt adott meghatározás szerintivel — való reagáltatásával előállított (VII) általános képletű vegyületet alkalmazunk, melyet előzetes izolálás nélkül, in situ vetünk alá gyűrűzárási reakciónak.
    f (Elsőbbsége: 1976. június 3.)
  57. 57. Az 53. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan, a reakcióelegyben előállított (VII) általános képletű vegyületet alkalmazunk, melyet G1 helyén alkoxi-karbonil-csoportot, Qi helyén aminocsoportot, Q2 helyén brómatomot és Z helyén hidrogénatomot tartalmazó (V), illetve (VIII) általános képletű vegyületek - e képletekben Z1 és Z2 jelentése megegyezik az 1. igénypontban megadottal - reagáltatásával állítottunk elő.
    (Elsőbbsége: 1977. június 2.)
  58. 58. Az 54. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan, a reakcióelegyben előállított (VII) általános képletű vegyületet alkalmazunk, melyet G1 helyén alkoxi-karbonil-csoportot, Qi helyén aminocsoportot, Q2 helyén brómatomot és Z helyén hidrogénatomot tartalmazó (V), illetve (VIII) általános képletű vegyületek - e képletekben Z1 és Z2 jelentése megegyezik a 2. igénypontban megadottal reagáltatásával állítottunk elő.
    (Elsőbbsége: 1977. március 23.)
  59. 59. Az 55. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan, a reakcióelegyben előállított (VII) általános képletű vegyületet alkalmazunk, melyet G1 helyén alkoxi-karbonil-csoportot, Qi helyén aminocsoportot, Q2 helyén brómatomot és Z helyén hidrogénatomot tartalmazó (V), illetve (VIII) általános képletű vegyületek - e képletekben Z1 és Z2 jelentése megegyezik a 3. igénypontban megadottal reagáltatásával állítottunk elő.
    (Elsőbbsége: 1976. december 2.)
  60. 60. Az 56. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan, a reakcióelegyben előállított (VII) általános képletű vegyületet alkalmazunk, melyet G1 helyén alkoxi-karbonil-csoportot, Qi helyén aminocsoportot, Q2 helyén brómatomot és Z helyén hidrogénatomot tartalmazó (V), illetve (VIII) általános képletű vegyületek — e képletekben Z1 és Z2 jelentése megegyezik a 4. igénypontban megadottal reagáltatásával állítottunk elő.
    (Elsőbbsége: 1976. június 3.)
  61. 61. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót valamely bázis jelenlétében folytatjuk le.
    (Elsőbbsége: 1977. június 2.)
  62. 62. A 2. igénypont szerinti c) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót valamely bázis jelenlétében folytatjuk le.
    (Elsőbbsége: 1977. március 23.)
  63. 63. A 3. igénypont szerinti c) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót valamely bázis jelenlétében folytatjuk le.
    (Elsőbbsége: 1976. december 2.)
  64. 64. A 4. igénypont szerinti c) eljárás foganatosí-261
    183 046 tási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót valamely bázis jelenlétében folytatjuk le.
    (Elsőbbsége; 1976. június 3.) '65. A 61. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a bázisként valamely amint, előnyösen trietil-amint vagy di(i-propil)-amint alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1977. június 2.)
    66. A 62. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a bázisként valamely amint, előnyösen trietil-amint vagy di(i-propil)-amint alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1977. március 23.)
    67. A 63. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a bázisként valamely amint, előnyösen trietil-amint vagy di)i-propil)-amint alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1976. december 2.)
    68. A 64. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a bázisként valamely amint, előnyösen trietil-amint vagy di(i-propil)-amint alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1976. június 3.)
    69. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás vagy a 61. vagy 65. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy szénsav-származékként foszgént, difenil-krbonátot vagy klórhangyasav-etilésztert alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1977. június 2.)
    70. A 2. igénypont szerinti c) eljárás vagy a 62. vagy 66. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy szénsav-származékként foszgént, difenil-karbonátot vagy klórhangyasav-etilésztert alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1977. március 23.)
    71. A 3. igénypont szerinti c) eljárás vagy a 63. vagy 67. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy szénsav-származékként foszgént, difenil-karbonátot vagy klórhangyasav-etilésztert alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1976. december 2.)
    72. A 4. igénypont szerinti c) eljárás vagy a 64. vagy 68. igénypontok szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy szénsav-származékként foszgént, difenil-karbonátot vagy klórhangyasav-etilésztert alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1976. június 3.)
    73. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás vagy a 61.,
  65. 65. vagy 69. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót valamely inért aprotikus oldószer jelenlétében folytatjuk le.
    (Elsőbbsége: 1977. június 2.)
    74. A 2. igénypont szerinti c) eljárás vagy a 62.,
  66. 66. vagy 70. igénypontok szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót valamely inért aprotikus oldószer jelenlétében folytatjuk le.
    (Elsőbbsége: 1977. március 23.)
    75. A 3. igénypont szerinti c) eljárás vagy a 63.,
  67. 67. vagy 71. igénypontok szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót valamely inért aprotikus oldószer jelenlétében folytatjuk le.
    (Elsőbbsége: 1976. december 2.)
    76. A 4. igénypont szerinti c) eljárás vagy a 64.,
  68. 68. vagy 72. igénypontok szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót valamely inért aprotikus oldószer jelenlétében folytatjuk le.
    (Elsőbbsége: 1976. június 3.)
    77. Az 1. igénypont szerinti d) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót valamely bázis, előnyösen valamely alkálifém-hidrid, -amid vagy -alkoxid, legelőnyösebben nátrium-etoxid jelenlétében folytatjuk le.
    (Elsőbbsége: 1977. június 2.)
    78. A 2. igénypont szerinti d) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót valamely bázis, előnyösen valamely alkálifém-hidrid, -amid vagy -alkoxid, legelőnyösebben nátrium-etoxid jelenlétében folytatjuk le.
    (Elsőbbsége: 1977. március 23.)
    79. A 3. igénypont szerinti d) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót valamely bázis, előnyösen valamely alkálifém-hidrid, -amid vagy -alkoxid, legelőnyösebben nátrium-etoxid jelenlétében folytatjuk le.
    (Elsőbbsége: 1976. december 2.)
    80. A 4. igénypont szerinti d) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót valamely bázis, előnyösen valamely alkálifém-hidrid, -amid vagy -alkoxid, legelőnyösebben nátrium-etoxid jelenlétében folytatjuk le.
    (Elsőbbsége: 1976. június 3.)
    81. Az 1. igénypont szerinti d) eljárás vagy a ΊΊ. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az R3-OH általános képletű alkohol — e képletben R3 jelentése megegyezik az 1. igénypontban megadottal - reakcióképes származékaként a megfelelő kloridot, bromidot, jodidot vagy szulfonátot, előnyösen a bromidszármazékot alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1977. június 2.)
    82. A 2. igénypont szerinti d) eljárás vagy a 78. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az R3—OH általános képletű alkohol - e képletben R3 jelentése megegyezik az 1. igénypontban megadottal - reakcióképes származékaként a megfelelő kloridot, bromidot, jodidot vagy szulfonátot, előnyösen a bromidszármazékot alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1977. március 23.)
    83. A 3. igénypont szerinti d) eljárás vagy a 79. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az R3-OH általános képletű alkohol - e képletben R3 jelentése megegyezik az 1. igénypontban megadottal — reakcióképes származékaként a megfelelő kloridot, bromidot, jodidot vagy szulfonátot, előnyösen a bromidszármazékot alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1976. december 2.)
    84. A 4. igénypont szerinti d) eljárás vagy a 80. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az R3-OH általános képletű alkohol — e képletben R3 jelentése megegyezik az 1. igénypontban megadottal - reakcióképes származékaként a megfelelő kloridot, bromidot, jodidot vagy szulfonátot, előnyösen a bromidszármazékot alkalmazzuk.
    (Elsőbbsége: 1976. június 3.)
    85. Az 1. igénypont szerinti e) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a redukciót katali27
    -271
    183 04 , tikus hidrogénezéssel végezzük.
    (Elsőbbsége: 1977. június 2.)
    86. A 26. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy katalizátorként Raneynikkelt, platinát, palládiumot, ruténiumot vagy rádiumot alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1977. június 2.)
    87. Az 1. igénypont szerinti e) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy redukálószerként ón(ll)-kloridot alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1977. június 2.)
    88. Az 1. igénypont szerinti g) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az X2 helyén nitrilcsoportot tartalmazó, egyébként az (I) általános képlet fenti meghatározásának megfelelő kiindulási vegyületet alkalmazunk, és ezt nátrium-aziddal reagáltatjuk.
    (Elsőbbsége: 1977. június 2.)
    89. Az 1. igénypont szerinti g) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy redukálószerként nátrium-bór-hidridet, kiindulási vegyületként pedig az X2 helyén vegyes anhidrid-csoportot tartalmazó, egyébként az (I) általános képlet fenti meghatározásának megfelelő savanhidridet vagy savat alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1977. június 2.)
    90. Az 1. igénypont szerinti g) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként.az 1. igénypont g) alpontjában adott meghatározásnak megfelelő észtert, redukálószerként pedig diizobutil-alumínium-hidridet alkalmazunk.
    (Elsőbbsége: 1977. június 2.)
    91. Az 1. igénypont szerinti h) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy hidrolizálószerként vizes közegben valamely alkálifém-hidroxidot vagy nátrium-oxidot alkalmazunk.
    92. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű hidantoinszármazékot - e képletben Z, Z1 és Z2 jelentése az 1. igénypontban megadott - vagy annak sóját vagy észterét szilárd, folyékony vagy félfolyékony gyógyszerészeti vivőanyaggal és/vagy más gyógyszerészeti 5 segédanyaggal való összekeverés útján orális, rektális vagy parenterális beadásra alkalmas készítménnyé alakítjuk.
    (Elsőbbsége: 1977. június 2.)
    93. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására,
    10 azzal jellemezve, hogy valamely, a 2. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - e képletben Z, Z1 és Z2 jelentése a 2. igénypontban megadott — vagy annak sóját vagy észterét szilárd, folyékony vagy félfolyékony gyógyszerészeti vivő15 anyaggal és/vagy más gyógyszerészeti segédanyaggal való összekeverés útján orális, rektális vagy parenterális beadásra alkalmas készítménnyé alakítjuk.
    (Elsőbbsége: 1977. március 23.) *
    94. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására,
    20 azzal jellemezve, hogy valamely, a 3. igénypont szerint előállított (I) általános képletű hidantoin- « származékot - e képletben Z, Z1 és Z2 jelentése a
    3. igénypontban megadott - vagy annak sóját vagy észterét szilárd, folyékony vagy félfolyékony gyógy25 szerészeti vivőanyaggal és/vagy más gyógyszerészeti segédanyaggal való összekeverés útján orális, rektális vagy parenterális beadásra alkalmas készítménnyé alakítjuk.
    (Elsőbbsége: 1976. december 2.)
    30 95. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, a 4. igénypont szerint előállított (I) általános képletű hidantoinszármazékot - e képletben Z, Z1 és Z2 jelentése a
    4. igénypontban megadott - vagy annak sóját vagy
    35 észterét szilárd, folyékony vagy félfolyékony gyógyszerészeti vivőanyaggal és/vagy más gyógyszerészeti segédanyaggal való összekeverés útján orális, rektális vagy parenterális beadásra alkalmas készítménnyé alakítjuk.
HU77WE560A 1976-06-03 1977-06-02 Process for producing hydanthoine derivatives HU183046B (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB2287776 1976-06-03
GB5034076 1976-12-02
GB1214577 1977-03-23

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU183046B true HU183046B (en) 1984-04-28

Family

ID=27256793

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU77WE560A HU183046B (en) 1976-06-03 1977-06-02 Process for producing hydanthoine derivatives

Country Status (12)

Country Link
JP (1) JPS52151168A (hu)
CA (1) CA1176261A (hu)
CH (3) CH645631A5 (hu)
DE (1) DE2724948A1 (hu)
DK (1) DK244577A (hu)
ES (5) ES459412A1 (hu)
FI (1) FI71930C (hu)
FR (1) FR2362839A1 (hu)
HU (1) HU183046B (hu)
NL (1) NL7706064A (hu)
NZ (1) NZ184281A (hu)
SE (2) SE446336B (hu)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1602188A (en) * 1977-12-01 1981-11-11 Wellcome Found Hydantoin derivatives
IE48747B1 (en) * 1977-09-05 1985-05-15 Wellcome Found Hydantoin derivatives
DK543178A (da) * 1977-12-01 1979-06-02 Wellcome Found Thiodydantoinderivater
EP0003410B1 (en) * 1978-01-23 1982-10-06 Beecham Group Plc Hydantoins and thiohydantoins, method for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0004723A1 (en) * 1978-03-30 1979-10-17 Beecham Group Plc Deoxyhydantoins, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB1599740A (en) * 1978-05-31 1981-10-07 Wellcome Found Hydantoin derivatives
US4294972A (en) * 1978-06-15 1981-10-13 Beecham Group Limited 1,2-Disubstituted oxo triazolidine
AU4778279A (en) * 1978-06-15 1979-12-20 Beecham Group Limited Prostaglandin analogues
EP0006352A1 (en) * 1978-06-15 1980-01-09 Beecham Group Plc Hydantoins and thiohydantoins, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
IL57504A0 (en) * 1978-06-15 1979-10-31 Beecham Group Ltd Prostagandin analogues,their preparation and pharmaceutical compositions containing
IL59065A0 (en) 1979-01-18 1980-05-30 Beecham Group Ltd Hydantoin derivatives,their preparation pharmaceutical compositons containing them
GB2050371A (en) * 1979-05-09 1981-01-07 Wellcome Found Optically active hydantoin derivatives and pharmaceutical formulations containing them
US4684735A (en) * 1985-07-01 1987-08-04 Stauffer Chemical Company Promotion of raney nickel hydrogenation catalyst
JP3022878U (ja) * 1995-08-18 1996-04-02 有限会社春江加工 ミニディスク用ケース
CN1582279A (zh) 2001-11-30 2005-02-16 伊莱利利公司 过氧化物酶体激活的受体激动剂
US7179820B2 (en) * 2003-06-06 2007-02-20 Allergan, Inc. Piperidinyl prostaglandin E analogs
JP2006527189A (ja) * 2003-06-06 2006-11-30 アラーガン、インコーポレイテッド ピペリジニルプロスタグランジンｅ類似体

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1524818A (en) * 1974-11-29 1978-09-13 Beecham Group Ltd 12-azaprostaglandins

Also Published As

Publication number Publication date
FR2362839B1 (hu) 1980-02-01
ES489883A0 (es) 1981-02-16
ES478156A1 (es) 1979-11-01
JPS6222986B2 (hu) 1987-05-20
ES8103057A1 (es) 1981-02-16
SE446336B (sv) 1986-09-01
FI71930B (fi) 1986-11-28
FI71930C (fi) 1987-03-09
FI771763A (fi) 1977-12-04
NL7706064A (nl) 1977-12-06
SE7706428L (sv) 1977-12-04
FR2362839A1 (fr) 1978-03-24
DK244577A (da) 1977-12-04
CH647511A5 (en) 1985-01-31
NZ184281A (en) 1980-04-28
CH645631A5 (en) 1984-10-15
CA1176261A (en) 1984-10-16
DE2724948A1 (de) 1977-12-15
JPS52151168A (en) 1977-12-15
ES482010A1 (es) 1980-08-16
ES470428A1 (es) 1979-09-01
CH646426A5 (en) 1984-11-30
SE8203161L (sv) 1982-05-19
ES459412A1 (es) 1978-11-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU183046B (en) Process for producing hydanthoine derivatives
US4581370A (en) Antiarrhythmic imidazoliums
JP3162532B2 (ja) フェノキシ酢酸誘導体
DE69522676T2 (de) Naphtalen-derivate als prostaglandin i2 agonisten
PL166582B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych amin aromatycznych PL PL
US4672066A (en) Derivatives of 4-acetyl-3-hydroxy-2-alkyl-phenoxycarboxylic acids
US4857644A (en) Aryl sulfonopiperazines as anti-inflammatory agents
US4413006A (en) N-Aryl-N-phenoxy-alkyl-piperazine compounds useful in decreasing intracranial pressure
US5705523A (en) Pyridine- and imidazole-derived agents for cardiovascular diseases
US4486443A (en) Hydantoin derivatives and pharmaceutical use
EP0001238B1 (en) Hydantoin derivatives, their synthesis, pharmaceutical formulations and intermediates in their preparation
US4341789A (en) Cycloaliphatic prostaglandin analogues
US5001140A (en) Cycloalkylthiazoles
KR20010101818A (ko) (1-페나시-3-페닐-3-피페리딜에틸)피페리딘 유도체, 그의제조 방법 및 이를 함유하는 제약 조성물
US4613609A (en) Antiarrhythmic imidazoliums
RU2049776C1 (ru) Производное хинона или его фармакологически приемлемые соли
US4665080A (en) Imidazolyl compounds and their use as medicaments
US4371696A (en) Certain pyridine methylthio acetaldehyde derivatives and non-cyclic and cyclic acetals thereof
EP0090275A2 (en) Isoxazole (5,4-b) pyridines
US4888352A (en) 3,4, or 5-aryl-1H-pyrazole-1-alkanamides as antiarrhythmic agents, compositions and use
US4201864A (en) Oxy-alkylamino acids and esters
US4177283A (en) Aromatic prostaglandin analogues
US4262128A (en) Nitrogen heterocycles
US4500535A (en) Method of regulating the immune response with pyridine derivatives
GB1595694A (en) Hyantoin analogues