HU182035B - Process for producing vincadifformine and derivatives - Google Patents

Process for producing vincadifformine and derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU182035B
HU182035B HU79OI227A HUOI000227A HU182035B HU 182035 B HU182035 B HU 182035B HU 79OI227 A HU79OI227 A HU 79OI227A HU OI000227 A HUOI000227 A HU OI000227A HU 182035 B HU182035 B HU 182035B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
compound
formula
spectrum
methanol
solution
Prior art date
Application number
HU79OI227A
Other languages
English (en)
Inventor
Martin E Kuehne
Original Assignee
Omnium Chimique Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Omnium Chimique Sa filed Critical Omnium Chimique Sa
Publication of HU182035B publication Critical patent/HU182035B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C07C309/66—Methanesulfonates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C391/00—Compounds containing selenium
    • C07C391/02—Compounds containing selenium having selenium atoms bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/30—Compounds having groups
    • C07C43/313—Compounds having groups containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/30—Compounds having groups
    • C07C43/315—Compounds having groups containing oxygen atoms singly bound to carbon atoms not being acetal carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/41—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by hydrogenolysis or reduction of carboxylic groups or functional derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
    • C07C45/511—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups
    • C07C45/515—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups the singly bound functional group being an acetalised, ketalised hemi-acetalised, or hemi-ketalised hydroxyl group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/02—Saturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms or to hydrogen
    • C07C47/14—Saturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms or to hydrogen containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D301/00—Preparation of oxiranes
    • C07D301/02—Synthesis of the oxirane ring
    • C07D301/03—Synthesis of the oxirane ring by oxidation of unsaturated compounds, or of mixtures of unsaturated and saturated compounds
    • C07D301/14—Synthesis of the oxirane ring by oxidation of unsaturated compounds, or of mixtures of unsaturated and saturated compounds with organic peracids, or salts, anhydrides or esters thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/32—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by aldehydo- or ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/38—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D303/40—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals by ester radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

t.-l'lmány tárgya uj eljárás vinkadifformin és származékai ni Ilitására.
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek az /1/ általános képlettel jellemezhetők, ahol az egyes szubsztituensek a következő jelentéseket veheti fel:
R, jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom,
R2 és Rg jelentése hidrogénatom,
R, jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoP Port,
R^ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,
A jelentése adott esetben 1-4 szénatomos alkil-, hidroxil- vagy 1-4 szénatomos hidroxi-alkil-csoportta1 szubsztituált 2-3 szénatomoa alkiléncsöpört.
A szubsztituensek néhány jellegzetes kombinációjával a következő vegyületeket kapjuk:
/la/ R1=R2=R6=H Hj=-CH2-GHj a=-/CH2/j- R4=-GHj /Ib/ Rjsll-OCHj, R2=Rg=H, Rj=-CH2-CHj, /Ic/ R1=R2=R6=H Rj=-CH2-CHj, R4=-CHj /Id/ R1=R2=R6=H Rj=-CH2-CHj R4=-GHj
R4=-CHj a=-/cii2/3A =-CHo-CH/0H/-0Hoc. cL ^N-A-=>N-CH/CH20H/-ch2 /le/ R-^R^R^H Rj=H R4=-43Hj A=-GH2CH/GH2-CHj/-CH2/If/ R^lO-Cl R2=Rg=H Rj=-GH2-CHj R4=-CH5 A=-/CH2/j/Ig/ R^lO-Br R2=R6=H Rj=-CH2-GHj R4=-CHj A=-/CH2/j/Ih/ Rj-IO-OCHj R2=R6=H Rj=-CH2-CH5 R4=-CHj A=-/CH2/jΑ fenti definíciókban alkilcsoportok alatt egyenes vagy elágazó szénláncu, telített szénhidrogéncsoportokaü értünk.
A vinkadifformint és származékait a Le Mén and Taylor Experientia 21, 500 /1965/ szabályozásának megfelelően számozzuk.
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyü.letek jellegzetes képviselői a fentiekben /Ia/-Ih/-val jelölt vegyületek.
Az /la/ képletü vinkadifformin a vinkamin csoportba tartozó alkaloidok készítésénél felhasználható értékes nyersanyag /772 005 ás 848 475 számú belga szabadalmi leírások/.
A vinkamin és néhány származéka jól ismert alkaloid,amely a gyógyászatban igen hatékony pszihotropikus szerként kerül felhasználásra. E vegyületek további előnyös tulajdonsága,hogy toxieitásuk viszonylag alacsony.
Ezen túlmenően, kimutatták, hogy a vinkadifformin átrendeződése,amely a vinkamin keletkezéséhez vezet, számos más származék esetében is végrehajtható, és igy a vinkaminnal rokon egyéb vegyületek is előállithatók /76 22335 és 76 22275 számú francig és 816 692 számú belga szabadalmi leírások/.
A vinkadifformin előállítására már két teljes szintézist is leírtak az irodalomban [j. Kutney és munkatársai: J. Am. Chem.Soc. £0, 3^91 /1968/ és J.W.Laronze és munkatársai: Tetra
-2182.035 hedron Ίθ£ϋβΓ9 A9?V 49^.
További teljes szintézis leírása található a 4 154 94? számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban.
A ll-metoxi-vinkadifformin /lb/ képletü vegyület a Vinca Srecta-ban előforduló alkaloid, melyről D.A. Rakhimov, V.M. Malikov, lí.R. Yagudaev és S.N. Yunisov: Khim. prir* Soeain,1970 226. irt elsőként.
Az /le/ képletü pszeudo-vinkadifformin különféle Apocynaca félékben megjelenő alkaloid, amelynek előállítására eddig csak fél-szintetikus módszer vált ismertté [J.P. Kutney, E. PLers és R.T. Brown: J. Amer. Chem. Soc. $2, 1700, /1970/7*A találmány célkitűzése olyan eljárás kidolgozása, mellyel a vinkamin és a rokon policiklusos vegyületek nagy kitermelés-” sel állíthatók elő, csökkentett számú közbenső lépéssel és olcsó reagensek felhasználásával.
A találmány szerinti szintézis kiindulási anyaga egy /111/ általános képletü N-benzil-tetrahidro-T^-karbolin vagy 2-benzil-1,2,3,4-tetrahidro-^-karbolin származék, ahol R^ és Rg a korábban az /1/ általános képlettel kapcsolatban megadott jelentésű és Φ fenilcsoportot jelképez. A /111/ általános képletü vegyületek jellegzetes képviselői a következő /Illa/-/lile/ képletü vegyületek:
/Illa/ R^=Rg=H /Illb/ R1=7-OCH5, Rg=H /lile/ Rjse-OCHj /Ilid/ R^ö-Cl /lile/ R^e-Br
A /111/ általános képletü vegyületek az olcsó, /Ila/ képletü N-benzil-piperidonból állíthatók elő előnyösen úgy, hogy ezt a vegyületet egy /Ilb/ általános képletü N-benzil-piperidon-feniIhidrazon származékká alakítjuk, majd az utóbbi vegyületet a Fischer-féle indolszintézis körülményei között tovább reagáltatjuk. A képletekben R^, Rg és φ a fenti jelentésű.
A találmány értelmében egy /111/ általános képletü N-benzil-tetrahidro-karbolin-származékot első lépésben terc-butil-hipoklorittal vagy hasonló klórozószerrel a megfelelő klór-in· dolenlnné alakítunk. Az utóbbi vegyület a /IV/ általános képlettel Írható le, ahol R^, Rg és p a fenti jelentésű. A kapott /IV/ általános képletü vegyületet közvetlenül dialkil-tallium-, nátrium- vagy analóg -manoláttal - jellegzetesen a dietil- vagy dimetil-származékkal - reagáltatjuk.
így egy /V/ általános képletü3-benzil-l,2,5,4,5*6-hexahidro-azepino^4»5-Qindol-5,5-di/alkil-karboxilát/-szarmazékot kapunk, ahol a képletben Rg hidrogénatomot jelent, Rp Rg, R^ a fenti jelentésű, és R^’ 1-4 szénatomos alkilcsoportot, előnyösen metil-, etil- vagy terc-butil-csoportot jelent.
A kondenzációhoz bármely a reakciókörülmények között inért oldószer felhasználható. Különösen előnyös a benzol és toluol.
Az /V/ általános képletü vegyületek jellegzetes képviselői az alábbi /Va/-/Ve/ képletü vegyületek:
-3182 035
/Va/ r1=r2=r6=h r4=r4»=-ch3
/Vb/ R^S-OCHj R2=R6aH R^R/s-CHj
/Ve/ RpRg^H r2=9-OCHj r4=r4»«-ch3
/Vd/ RpRg-H r2=9-C1 ®4=®4 * s—CHj
/Ve/ R2=9-Br r4=r4»=-ch.
Az /V/ általános képletü vegyületek kivánt esetben az indol-származékok N-oC-alkilezésére ismert eljárásokkal átalakít* hatók olyan /V/ általános képletü vegyületekké, ahol Ηθ 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent.
A kapott /V/ általános képletü vegyületet egy második lépésben katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. Katalizátorként szokásosan 5 % palládium-tartalmu szén-hordozós palládium katalizátort használunk. A hidrogénezés célja a benzil védöcsoport eltávolítása, és ilyen utón /VI/ általános képletü 1.2,3,
4,5,6-hexahidro-azepino£4,5-b7 indol-5,5-dikarbonsav-dialkilesz| terek előállítása, ahol a képletben R^ hidrogénatomot jelent, Rp Rg, R4 és R^* a fenti jelentésű. A /VI/ általános képletü vegyületek jellegzetes képviselői a következő /Vla/ - /VIe/ képletü vegyületek:
/Vla-e/ R4=R4’=-CH3; Rg=H /Vla/ Rx=R3=H /VIb/ Ri=8-0CH3; R2=H /VIc/ R1=H5 R^-OCHj /VId/ RpH; R2=9-C1 /VIe/ R-|=H{ R2=9-Br
Harmadik lépésben egy /VI/ általános képletü vegyületet egy 3-14 szénatomos funkcionális aldehiddel reagáltatunk. A ka·4· pott vegyület a vinkadifforrain vagy annak egy /1/ általános képletü származéka.
Funkcionális aldehid alatt olyan aldehideket értünk, amelyre egy megfelelő tercier enamin-származék intramolekulárisan N-* -alkilezhető. Ilyen vegyületek például a halogén-, aril- vagy alkil-szulfoni1-oxi- vagy epoxi-aldehidek, amelyek 3-14 szenÁ atomosak. Ilyen aldehid például a /Vlla/ képletü 5-bróm-2-etilt -pentanal, 5-metil-szufonil-oxi-2-eti1-petanal, a /Vllb/ képlef tü 4-/bróm-raetil/-hexanal és a /VIIc/ képletü 4,5-epoxi-2-etil·* pentanal.
További hidroxilcsoport jelenlétében az ilyen aldehidek fél-acetál formában lehetnek, mint például a /Vlld/ képletü vegyület esetében.
Ha egy halogén-aldehid vegyületet egy /VI/ általános kép-1 letü azepino-indol vegyülettel reagáltatunk, egy /VIII/ általá* nos képletü-intermediert különíthetünk el. A /VIII/ általános képletben X’ halogenidiont, tipikusan bromidiont jelent, Rp R2, Rj, Rg* R4 és R4> a korábban megadott jelentésű.
-4182.035
Ez a vegyület a halogenidion lecserélésével átalakítható olyan j/VIII/ általános képletü vegyületté, amelynek képletében X~tet-? 'rafenil-borát iont jelent. ] , Azt találtuk, hogy a kondenzációs reakció végrehajtásánál ^előnyös oldószert, igy például vízmentes metanolt vagy más inért oldószereket használni.
I A reakcióhőmérséklet -20°G és a reakcióközeg forráspontja í’között változhat, előnyösen 20 - 40°G.
I Egy másik reakció szerint a /V/ és /VI/ általános képletük 'intermedierek az egyik karbonsav-észter-csoport eltávolításává], /IX/ általános képletü monoészter-aminokká alakíthatók, amely a ;4 154 943 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerinti eljárással átalakítható vankadifforminná, illetve származékaivá. A /TL/ általános képletben R,, Ro, R,. , R^ a korábban megadott jelentésű. 2 * ° i
Jellegzetes /IX/ általános képletü vegyületek a következők:
/IXa-e/ H4=-CH3, Ηθ=Η,
/Ka/ r^»r2=h,
/Kb/ Rjse-OCH^i R2=H,
/Ke/ RjsHi R2=9-0CH5,
/Kd/ Rj=»H| R2=9-C1
/Ke/ RjsHi R2=9-Br
Az 5-bróm-2-etil-pentana1, amely a vinkadifformin szintézisének utolsó lépésében használható fel, egy korábban nem ismert, gyakorlati szempontból könnyen kivitelezhető eljárással állítható elő.
4-Formil-hexánsav-metil- illetve -Hetil-észtert acetáloz* va 4-dimetoxi-metil-hexánsav-metil- vagy -etil-észtert kapunk. Ezt litium-aluminium-hidriddel redukálva a megfelelő 4-dimet- ‘ oxi-metil-l-hexanolhoz vagy 4-dietoxi-metil-1-hexanolhoz jutunk*
Az igy kapott alkoholt dehidroxi-brómozással a megfelelő l-bróm-4-dimetoxi-metil-hexánná és l-bróm-4-dietoxi-metil-hexánná alakítjuk, amelyet hidrolízissel l-bróm-4-formil-hexánná vagy 5-brom-2-eti1-pentanallá alakítunk.
Az 5-bróm-2-eti1-pentana1 másik előállítási módja került leírásra a következő cikkben: W. Oppelzer, H.Hauth, P. Pfaffli^ R.Wenger: Helv. 60, 1861 /1977/.
Találmányunkat a következő példákkal szemléltetjük anélkül, hogy a példákra kívánnánk korlátozni.
1. példa
N-Benzil-4-piperidon-fenilhidrazon//IIb/ általános képletü vegyület, ahol R^=R2=HJ
600 ml 1:1 arányú viz-etanol elegyhez 38 g /0,2 mól/ N-benzil-4-piperidont és 32 g /0,22 mól/ fenilhidrazin-hidrokloridot adunk. Az oldatot 48 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd telitett vizes kálium-karbonát oldat hozzáadásával meglugositjuk. A bázis hozzáadásának sebességét úgy választjuk meg, hogy a habzást kézben tudjuk tartani. A kapott terméket olaj formájában elkülönítjük és összegyűjtjük. A vizes réteget etilacetáttal extraháljuk, az egyesitett szervesextraktumokat viz
-5182.035 mentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 100 ml hexánt adunk a maradékhoz, amelyet vákuumban eltávolitva elősegítjük a poláris oldószer-maradványok eltávolítását. A kristályosodó termékhez 200 ml hexánt adunk, és 20 perc után vákuum szűréssel 50 g /87 %/ cim szerinti terméket különítünk el, amely felhasználható a következő lé·? pés végrehajtásához. Λ termék olvadáspontja hexánból végzett átkristályositás után 80 - 81°C /irodalmi olvadáspont-érték 79 - 79°C, lásd N.P. Buu-Hoi, 0. Roussel és P. Jacquignon; J. Chem. Soc. 708 /1964//.
2. példa 2-Benzil-l,2,3,4-tetrahidro-)fy-karbonil/7lIIa/ képletű ve| gyű let>7 ' g /0,18 mól N-benzil-piperidon-fenilhidrazont keverés· közben hozzáadunk 250 ml jégecethez, amely 7 suly% vízmentes sósavat tartalmaz. Az oldat pillanatszerüen sötétvörössé válik és erősen felmelegezik. A keverést tovább folytatjuk mindaddig* amíg az oldat le nem hül szobahőmérsékletre /15 - 20 perc/. Azoldatot ezután telitett vizes kálium-karbonát oldat óvatos hozzáadásával meglúgosítjuk, majd diklór-metánnal extraháljuk.Vízmentes magnézium-szulfáton végzett szárítás után az oldószert eltávolítjuk és a maradékot kristályosítjuk. A terméket etanollal mossuk, majd etanolból át kristályosítjuk. 29,5 g /65 %/ N-benzil-tetrahidro-TT-karbolin-t kapunk. A termék olvadáspontja 158 - 159°O /irodalmi adat: 161°G, lásd N.P. Buu-Hoi, 0. Ro« ussell és P. Jsxquignon: J. Cheri. Soc. 708 /1964/J. NMR spektrum: /CDCl,/ 2,6 - 3,0 /4H, m/, 3,75 /2H, s/t
3,81 /2H, s/, 7,0 - 7,5 /9H, m/,
9,8 - 8,0 /1H, széles szingulett/
3» Példa 2-Benzil-7-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro-íf-karbolin[7lIIb/ képletű vegyületj u
5,0 g /0,0286 mól/ m-metoxi-feni1-hidrazin-hidroklorid és 5,04 g /0,026? mól/ N-benzil-4-piperidon 1?5 ml 50 ^-os vizes metanollal készült oldatát nitrogénatmoszférában, 20°C-on 72 órán át keverjük. Az oldatot telitett vizes kálium-karbonát oldat hozzáadásával meglúgosítjuk, aminek hatására a hidrazon barna olaj formájában elkülönül. Az elegyet etil-acetát hozzáadásával 1 literes választótölcsérbe töltjük, és a vizes réteget elválasztjuk, majd kétszer etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat kétszer telitett vizes konyhasó-oldattal extraháljuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és az oldószert eltávolítjuk. A maradék viszkózus barna színű olaj, amelyet feloldunk 50 ml ecetsavban. Az oldathoz erőteljes keverés közben 140 ml sósavval telített ecetsavat adunk, majd az elegyet nitrigénatmoszférában olajfürdőn, 90°G-on 30 percen át keverjük. Ezután lehűtjük 20°C-ra éa telített vizes káLium-karbonát hozzáadásával, erős keverés közben meglúgosítjuk /100 ml etil-acetát hozzáadása elősegíti a habzás szabályozását/. Az elegyet 1 literes választótö töltjük, hozzáadunk 200 ml éti1-acetátot és 100 ml vizet, a vizes réteget elkülönítjük* és kétszer etil-acetáttal extraháljuk.Az egyesitett szerves rétegeket kétszer telített vizes konyhasó-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és szűrjük. Az oldószer eltávolítása után barna szinü olajos anyag formájában a nyers cira szerinti vegyület marad vissza. A nyers ter-6182 035 méket 95 %-os etanollal eldörzsölve kristályosít juk. Ugyanebből az oldószerből végzett átkristályositással 2,75 g /35 %/ tört-fehér szinü kristályos cim szerinti anyagok kapunk, amelynek olvadáspontja: 172 - 173°C.
NMR spektrum: (CDCl·, + DMSO /Dfi/I/Ú-0,30 /bs, 1H/, 7,30 /m, 5H/i9 7,07 /d, 1H, J = 8Hz/, 6,75 /d, 1H, J=2Hz/, 6,53 /d, d, 1H, J =8Hz, 2Hz/, 3,71 /s,3H|
3,70 /s, 2H/, 3,53 /a, 2H/, '
2,75 /s, 4H/j IR spektrum /KBr/: 3410, 1640, 1610, 1580 cm”^ Tömegspektrum: /80 eV/ m/e 292 /M*/, 173 /bázis/ Analízis eredmények a összegképlet alapján:
számított: C s 78,09 %l H = 6,90 %; N = 9,58 %; talált: C = 78,05 %5 H = 7,04 %, N = 9,58 %.
4. példa
3-Benzil-l,2,3,4.5,6-hexahldro-azepino 14,5-blindo 1-5,5-dikarbonsav-dimetil-eszter[/Va/ képletü vegyületj
0.25 g /0,95 mmól/ N-benzil-tetrahidro-7f-karbolin és 110 /ul trietil-amin 7 ml vízmentes benzollal készült oldatához keverés közben, 5°C-on, nitrogénatmoszférában 110 /ul terc-butil-hipokloritot /0,954 mmól/ csepegtetünk. Az elegyet 5°C-on 1 óra JÓ percen át keverjük, majd választótölcsérben 3 ml hideg vizbe töltjük. Óvatos összerázás után a réteget elöntjük. A benzolos réteget kúpos szűrőpapíron elhelyezett vízmentes nátrium-szulfáton átszűrve szárítjuk. A választótölcsért és a szűrőt vízmentes benzollal mossuk, és a benzolos réteget vákuumban 3 ml térfogatra bepároljuk. A maradékot vízmentes benzollal 7 ml térfogatra töltjük fel, majd 0,335 g /1 mmól/ talliura-dimetil-malonátot adunk hozzá és az oldatot erőteljes keverés és visszafolyatás közben, nitrogénatmoszférában 23 órán át forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük szobahőmérsékletre, és üvegszálas szűrön átszűrjük, majd a benzolt vákuumban lepároljuk. A maradékot felvesszük diklór-etánban, és felvisszük egy 1,5 cm átmérőjű, 30 cm hosszúságú, szilicium-dioxiddal töltött oszlopra. Az eluálást diklór-metannal végezve 0,195 g /52 %/ enyhén · elszineződött terméket kapunk, amelynek IR és NMR spektruma megjegyezik az N-benzil-tetrahidro-^-karbolin-ból 46 %-os kitermeléssel. azonos eljárással kapott termék megfelelő spektrumaival. A terméket metanolból átkristályositva fehér kristályok formájában a cim szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 166 - 168°C.
NMR spektrum /CDC1,/:Ó 2,97 /s, 4H/, 3,8 /s, 2H/, 3k88 /s, 6H/,
3,93 /8, 2H/, 7,24 - 7,8 /m, 9H/, 8,64 /bs, 1H/;
IR spektrum /ΚΒτ,ν 3510, 5010, 5000, 2950, 2940, 2920j
2880, 2825, 1750, 1705, 1490, 1450, 1440, 1433, 1345, 1320, 1285, 1275, 1255, 1240, 1220 /széles/, 1185, 1165» 1145, 1135, 1125, 1110, 1090, 1075, 1055, 1035, 980, 960, 933, 700, 690, 670, 635 cm~l :
-7182.035
ÍR spektrum /CHCl,, 3440, 3000, 1725, 1455, 1425, 1210 > ax^ /széles/ 1045, 1025, 975 cm*4
Tömegspektrum /m/e/ 392 /M /
számított: C = 70,39 %; H = 6,16 %j N = 7,14 %; talált: C = 70,12 %; H = 6,25 %i N = 6,91 %.
£í_£élá£
3~Benzil-8-metoxi-l,2,3?4,5,6-hexahidro-azepino[p,5“b indol-5,5-díkarbonsav-dimetil-eszter ^7Vb/ képletű vegyülej^
2,5 g /8. 56 mmól/ metoxi-tetrahidro-'3r<“karbolin és 1,07 ml trietil-amin 60 ml diklór-metánnal.készült oldatába keverés közben, nitrogénatmoszférában, -78°C-os hőmérsékleten a folyadékfelszin alá, injekciós fecskendő segítségével 1,2 ml terc-butil-hipoklorit 4,4 ml diklór-metánnal készült oldatának 5 mtes mennyiségét juttatjuk. Az elegyet 15 percen át kever jük,ma ja hagyjuk felmelegedni 20°C-ra. Az oldószert vákuumban eltávolít! va viszkózus barna olaj marad vissza. Vékonyréteg kromatográfiás méréssel /AlgO,, CHgC^/ tisztán bizonyítható a kiindulási anyagok átalakulása klór-indoleninné.
A nyers terméket felvesszük 50 ml vízmentes benzolban,maj4 a szuszpenzióhoz 3,45 g /0.0103 mól/ tallium-dimetil-malonatot adunk és az elegyet nitrogénatmoszférában 2 órán át 20°C-on, majd további 3,50 órán át a visszafolyatás hőmérsékletén kevert jük. Az elegyet hagyjuk lehűlni 20°C-ra, és telített vizes nát-i· rium-klorid-oldat hozzáadásával a talliumot tallium-klorid formájában kicsapjuk. Az elegyet üvegszálas szűrőpapíron átszűrjük /GF/A/, és a lombikot és a szűrő pogácsát benzollal átöblitjük. A szerves réteget elkülönítjük, és a vizes réteget benzollal extraháljuk. Az egyesített benzolos rétegeket telített vizes konyhasó-oldattal mossuk, vizmenües magnézium-szulfát felett szárítjuk, és szűrjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Barnás színű szilárd anyag marad vissza. A nyers terméket metanolból át kristályosítva 2,19 g fehér kristályos cim szerinti anyagot kapunk. Az anyalug kromatograf álásával /szilicium-dioxid, 5 %-os metanolos diklór-metán-oldat/ a kívánt terméket tartalmazó frakciókhoz jutunk. A terméket tartalmazó frakciókat öszszegyüjtjük, az oldószert eltávolítjuk, és az anyagot metanolból, beoltással kristályosítjuk. így további 0,36 g tört-fehér szinü kristályhoz jutunk. A teljes kitermelés tehát: 2,56 g /71
MNR spektrum: /CDC1,/: 08,29 /bs, 1H/, 7,28 /m, 6H/, 6,70 /A A /a OW / X ne. /n /d, d, 2H/, 3,78 /a, 2H/, 3,76 /a, 3H/> 3,72 /s, 6H/, 3,66 /s, 2H/, 284 /s,4H/*
1220, 1210 cm \
Tömegspektrum /80 eV/ m/e: 422 /M*7 · A termékből vett analitikai minta olvadáspontja metanolból végzett átkristályosítás után 132 - 134°C.
Analiziseredmények a θ24^26^2θ5 összegképlet alapján: számított: C = 68,23 %; H = 6,20 %; N = 6,63 %í talált! C = 67,9 %; H = 6,40%; N = 6,45 %.
182.035
6. példa
1,2,3,4,5,6-Hexahidro-azepino [4,5-bj indol-5,5-dikarbonsavl -dimeti1-észter /Vla/ {képletü vegyület 3
1,6 g /4,08 mmól/ /Va/ képletü benzil-amin-diészter 50 ml ecetsavval készült oldatához 0,2 g 5 %-os aktív szén-hordozós . palládium katalizátort adunk. Az elegyet légköri nyomáson, erőr teljes keverés közben hidrogénezzük. A hidrogén-felvétel ilyen feltételek mellett 3 óra alatt szűnik meg. Az oldatát átszűrjük egy üvegszálas szűrőpapíron, és a lombikot és a szűrőt diklór-metánnal mossuk. A aiklór-metánt vákuumban eItávolitjük és az ecetsavat száraz jég-aceton csapdával felszerelt vákuumszivattyú segítségével ledesztilláljuk. A maradékot felvesszük diklór-metánban, 10 %-os vizes nátrium-karbonát oldattal mossuk, vízmentes kálium-karbonát felett szárítjuk, szűrjük, és vákuumban koncentráljuk. Fehér anyag formájában a cim szerinti vegyületet kapjuk. Kitermelés: 1,231 g /100 %/. NMR spektrum/CDCl,/: 0^2,4 /bs, 1H/, 2,9 /t, 2H/, 3,1 /t, 2H/,
3,66 /s, 2H/, 3,72 /s, 6H/, 6,9 - 7,5 /m, 4H/, 8,66 /bs, 1H/, Tömegspektrum /m/e/ 302 M+.
7« példa
8-Metoxi-1,2,3,4,5,6-hexahidro-azepion ,5-bJ indol-5,5-dikarbonsav-dimetilészterJ/VTb/ képletü vegyület}·
2,16 g /5, 12 mmól/ /Vb/ képletü benzil-amin-diészter 15 ml ecetsavval készült oldatához 0,21 g 10 %-os szén-hordozós palládium katalizátort adunk, majd az elegyet hidrogénatmoszférában, 1 atm. nyomáson 3 órán át erőteljesen keverjük. A katalizátort kiszűrjük és ecetsavval mossuk. Az oldószert vákuumban lepárolva világossárga olaj marad vissza, amelyet felveszszünk 50 ml diklór-metánban. Egyenlő térfogatú kálium-karbonátot adunk az elegyhoz, majd 10 percen át erősen keverjük. A szerves réteget elkülönítjük és a vizes réteget 25 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vizr mentes kálium-karbonát felett szárítjuk, szűrjük, és az oldószert eltávolítjuk. 1,72 g /1(0 % fehér habot kapunk, amelyet metanolból átkristályositva a kívánt cim szerinti termékhez jutunk. z
NMR spektrum /CDC1,/: 08,76 /bs, 1H/, 7,4 /d, 1H/, 6,8 /m, 2H/,
3,8 /s, 3H/, 3,78 /s, 6H/, 3,7 /a, 2H/,
3,14 /m, 2H/, 2,90 /m, 2H/, 2,34 /s,lH/.
IR spektrum /KBr/: 3405, 3395, 1755, 1730, 1640, 1600, 1275 1255, 1235, 1210 cm1.
A termékből vett analitikai minta olvadáspontja metanolból végzett átkristályosítás után 156 - 157°C.
Analízis eredmények a ^17^20^2θ5 összegképlet alapján: számított: C = 61,43 %; H = 6,07 %; N = 8,43 %; talált: C = 61,03 %·, H = 6,15 %; N = 8,17 %.
8. példa
3,3-/1 *,5 *-/2 *-et i1-1 *-penteni1//-1,2,3,4,5,6-hexahidroazepino [4,5“bJ indolinium-5,5-dikarbonsav di met i lés zter-bromit és tetrafenil-borát |/VIII/ általános képletü vegyület, ahol
-9182 035
R^=Rg=Rg=H, RjS-CIIg-CHjRuaR’us-CHj, A=-/CHg/j -, X = Br vagy tetrafeni1-bórát
200 mg /0,664 mmól/ /Vla/ képletü amin-diészter 8 ml vízmentes metanollal készült oldatéhoz nitrogénatmoszférában, keverés közben 0,194 ml /1,32 mmól/ 5-bróm-2-eti1-pentanalt /VII a/ képletü vegyület adunk. Az elegyet 8 órán át 4O°C-on ; keverjük, majd koncentráljuk, cs a maradékot felvesszük diklór-metánban. Λ diklór-metán lepárolása után sárgás hab marad viasszá. Ehhez éti1-acetátot adunk, aminek hatására a hab átalakul: egy tört-fehér színű szilárd anyaggá, A szilárd anyagot kiszűrjük, és etil-acetáttal, nitrogénatmoszférában mossuk, majd vákuumban szárítjuk. 0,225 g /71 %/ tört-fehér szinü anyagot kapunk, amely a cim szerinti /VIII/ általános képletü bromidnak felel meg.
IR spektrum /Kbr,\)
Ultraibolya spektrum /EtOH,^/: 222, 284, 292 /váll/ nm.
Miután a kapott szilárd anyag higroszkópos és CDCl,-ban elbomlik, analízis céljára átalakítjuk tetrafenil-borát sójává.
100 mg /0,209 mmól/ cim szerinti /VIII/ általános képletü spiro-bromidot /VIII/ feloldunk 2 ml vizmentes metanolban, és 72 mg /0,210 mmól/ nátrium-tetrafeni1-borátot feloldunk 2 ml vizmentes metanolban. A kapott oldatokat átszűrjük egy-egy üvegszűrőn* és a szürőkket körülbelül 1 ml vizmentes metanollal kiöblítjük. A spiro-bromid-oldathoz erős keverés közben egy adagban hozzáadjuk a nátrium-tetrafenilborát-oldatot. A hozzáadás után az oldat tiszta sárga. Körülbelül 10 másodperc alatt raegzavarosodik, és szilárd anyag válik ki.
A szuszpenziót 0,5 órán át keverjük, és szűrjük, majd a szilárd anyagot vizmentes metanollal mossuk, és vákuumban szárítjuk. 120 mg /80 %/ fehér kristályos anyagot kapunk. Az anyag minden kristályosítási kísérletnek ellenáll, az összes próbált oldószerrendszerből amorf, fehér szilárd anyag formájában válik ki. Az anyag olvadáspontja aceton ég metanol elegyéből végzett leválasztás után 244 - 247°C.
Analízis eredmények a C^Hg^NgO^B összegképlet alapján: számított: 0 = 78,76 %; H = 6,87 N = 3,91 %; talált: C = 78,93 %? H = 6,59 %; N = 3,69 %.
IR spektrum /KBr,λ) 3420 /széles/, 3050, 3000, 2980, 1755 képletü vegyület /váll/, 1735, 1580, 1475, 1465, 1455 /váll/, 1430, 1275, 1220, 775, 760, 740, 735, 710, 610 cmT1.
g /3,31 mmól/ /Vla/ képletü diészter-amin 20 ml vizmentes metanollal készült oldatához, nitrogénatmoszf érában. végzett keverés közben, 0,533 ml /3,64 mmól, 0,703 g/ 5-bróm-2-etil-pentanalt adunk /lásd W. Oppolzert, H. Hauth, P.Ifaffali, R. Wenger: Helv. 60, 1861 /1955^·
Az oldatot 0,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 40°C-ra melegítjük, 5 órán át keverjük, és 1 ml trietil-amint adunk hozzá. Az oldatot 40°C-on 30 órán át folyamatosan kever10
-10182,035 jük, majd lehűtjük és az oldószert lepároljuk. Viszkózus narancssárga olaj marad vissza. Szilikagélen végzett oszlopkroma·4 tográfiás eljárással, eluálószerként étert használva olajos terméket kapunk, amely el nem reagált bróm-aldehidet tartalmaz szennyezésként. Acetonitrilból végzett átkristály ősit ás sál (1285 g /26 %/ /la/ képletü inkadifformint kapunk, amelynek olvadáspontja 124 - 125ÖC.
IR spektrum /KBr,V/: 3350, 2950, 2930, 2760, 1665, 1600, 146 Ö, 1425, 1325, 1305, 1290, 1275, 1250, 1235, 1225, 1215, 1185, 1160, 1155, 1045, 755 cm’1;
NMR spektrum /GDC1,/: (Γθ,6 /t, 3H/, 8,9-3,3 /m, 15H/, 3,8 /s, 3H/, 6,8 - 7,36 /m, 4H/, 9,02 /bs, 1H/
Tömegspektrum: /M/e/ 338 /M+ /, 124 /100 %/.
Egy másik eljárás szerint a 8. példa szerint előállított, /VIII/ képletü spiro-enamonium-bromidot 6 órán át 60°C-on méta-* idolban, trietil-amin jelenlétében keverve /la/ képletü vinkadifformint kapunk, amelynek spektroszkópiai adatai megegyeznek a fentikkel.
10, példa
11-Metoxi-vinkadifforrain //£-b/ képletü vegyület^/ a/ 0,45 g /1,4 mmól/ /VIb/ képletü diészter-amin és egy p-toluolszulfonsav kristály 30 ml vízmentes metanollal készült oldatához, keverés közben, nitrogénatmoszférában 0,22 ml /0,29 g, 1.5 mmól/ /Vlla/ képletü bróm-aldehidet adunk. A keverést 0.5 órán át 2O°C-on, majd 10 órán át 40°C-on folytatjuk. Ekkor vékonyréteg kromatográfiás mérés szerint /szilícium-dioxid,5% metanolt tartalmazó diklór-metán-oldat/ kiindulási anyag nyomok már nem észlelhetők. Az oldathoz 0,5 ml trietil-amint adunk, majd 60°C-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten keverjük 4 órán keresztül. Az oldatot lehűtjük 2C)°C-ra, és az oldószert eltávolítjuk. Narancssárga, gumiszerü szilárd anyag marad vissza.Kromatográfiásan /sziliciura-dioxid oszlop, 5 % metanolt tartalmazó diklor-metán-oldat/ nem érhető el elkülönülés. Ezért az anyagot preparativ vékonyréteg kromatográfiás technikával dolgozzuk fel, 2 mm-es szilicium-dioxid lapokon, az előhívást éterrel végezve. Az Rf = 0,7-nek megfelelő sávokat összegyűjtve, majd a szilicium-dioxidot 10 % metanolt tartalmazó éterrel mosva, szűrés és az oldószer eltávolítása után fehér habot kapunk. Kitermelés 0,293 g /59 %/.
NMR spektrum /CDC1,/: <Í8,88 /bs, 1H/, 7,04 /d, 1H/, 6,36 /m,2H4 3,74 /s, 6H/, 3,27 - 0,69 /m, 14H/, 0,55 /¼ 3H/, .
IN spektrum /KBr/: 3390, 1685, 1620, 1500, 1270 cm , Tömegspektrum /80 eV/ m/e: 368 /M+/, 124 /bázis/, Ultraibolya spektrum /etanol/A /lógAl/: 249 /4,00/, max 330 /4,12/.
Ezt az anyagot vékonyréteg kromatográfiás módszerrel vizsgálva /szilícium-dioxid, 5 % metanolt tartalmazó diklór-metán/ efjy foltot kapunk, melynek R^-értéke körülbelül 0,4. Á folt cc-rium/IV/-ammónium-szulfát-ioszfcrsav reagenssel bepermetezve megkékűl.
-11182.035
Λ termék olvadáspontja metanolból végzett átkristályosítás után 90 - 92OQ. Az át kristályosított anyagot éteres sósavoldat -z segítségével a megfeleli!, gumiszeru hidrokloriddá alakitjuk.Azj amin metanolos oldatához metanolos sósavoldatot adva, majd ami* kor az oldat éppen savanyu lett a metanolt eltávolitva és a ka* pott olajat éterrel dörzsölve amorf szilárd anyagot kapunk, amely szintén ellenáll a kristályosítási kísérleteknek. A termék IR spektruma arra mutat, hogy jelentős mennyiségű telített ész* tér van jelen /1730 cm-1/, arai a β-anilin-akrilát rendszer és a sósav reakciójára vezethető vissza.
Egy másik eljárás szerint kristályos pikrátot állítunk βίο úgy, hogy 53,8 mg pikrilsavat minimális mennyiségű etanolban oldunk és az oldatot 72 mg, ugyancsak minimális mennyiségű etanolban feloldott /Ib/ képletü aninhoz adjuk. A terméket 95 %-os etanolból át kristályosítjuk. A kapott termékből vett analitikai minta olvadáspontja 183 ~ 184 °C.
Analízis eredmények a G28H31N5°1O össze8kéPlefe alapján:
számított: C = 56,27 %, H = 5,23 %, N = 11,72 %, talált: C - 56,34 %, H s 5,47 %, N = 11,90 %.
b/ 110 mg /0,4 mmól//VIb/ képletü aminő-észtert, 0,084 g /0,41 mmól/ 5-metil-szulfonil-oxi-2-etil-pentanalt /melyet ismert módon a megfelelő alkohol-dimeti1-acetálból készítettünk/ és 0,122 g /1,20 mmól/ trietil-smin 5 ml vízmentes metanolban oldunk és nitrogénatmoszférában 45 °C-on 17 órán át keverjük. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a maradék olajos anyagot vékonyrétegen kromatografáljuk /1,5 mm szilikagél, 3 % metanolt tartalmazó diklór-metán futtatóelegy/. Az /Ib/ képletü termék sávját a lemez szélének cérium-aramónium-szulfátos bepermetezésével meghatározzuk /jellegzetes kék szin/, majd elválasztjuk. Az anyagot metanol-éter 1:10 arányú eleggyel eluáljuk, majd koncentráljuk. 0,0712 g /53 %/ /Ή>/ képletü 11-metoxi-vinkadifforraint /ervinkein/ kapunk. A terméket metanolból átkristályositjuk, olvadáspontja 90 - 92 °C, spektroszkópiai jellemzői megegyeznek a hitelesítő anyag adataival.
11. példa
2-Etil-4,5-epoxi-pentanal /VIIc/ szintézise a/ 2-Etil-4,5-epoxi-pentánsav-metilészter
3,85 g /27 mmól/ 2-etil-4,5-dehidro-pentánsav-metilészter 25 ml metilén-kloriddal készült oldatához 0°C-on 6,5 g /85 %, 32 mmól/ m-klór-perbenzoesavat adunk. Az oldatot felmelégi tjük szobahőmérsékletre, és 12 órán át keverjük. A keletkezett terméket szűrjük, metilén-kloriddal mossuk, es az egyesitett szerves oldatokat telitett vizes nátrium-karbonát-oIdát tál mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és betöményitjük. A nyers olajat 100°C-on, 25 Hgmm nyomáson desztillálva a megfelelő epoxidot kapjuk. Kitermelés: 3,5 S /81 %/.
Ir spektrum /tisztán/: 2960, 1733, 1192, 1172 cm-1, NMR spektrum /CDCl,/: <^0,90 /3H, 1/, 1,4 - 2,0 /4H, m/,
2,38 - 2,68 /2H, m/, 2,75 /1H, t/, ,2,95 /1H, m/, 3,74 /3H, s/.
b/ 2-Etil-4,5-epoxi-pentanal /VIIc/
2,08 g,13.1 mmól/ epoxi-észtert 20 ml metilén-kloridba töktünk nítrogénacmoszférában, majd az elegyet lehűtjük -78 0-ra.
-12182.035
Az elegyhez erőteljes keverés közben 1,2 ekvivalens /20 %, hexánban/ dilzobutil-aluminium-hidridet csepegtetünk 10 perc alatt. A reakcióelegyet további 20 percen át keverjük, majd 2 ml metanolt adunk hozzá -78°C-on. Az oldatot vízbe öntjük, éa metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesitett extraktumokat vizamentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bétöményitjük. A terméket 60 - 65°C-on, 25 Hgmm nyomáson desztillálva 925 mg /55 %/ /VXIc/ képletü 2-etil-4,5-epoxi-p©ntanalt kapunk^ IR spektrum /tisztán/: 3055/5023, 2910, 1720, 1450, 1260 cm1, NMR spektrum /01501,/:^1,0 /3H, t/, 1,1 - 2,1 /4H, ra/, 2,3-2,61 9 /2H, m/, 2,85 /1H, t/, 3,05 /1H, m/,
9,85 /1H, a/.
12. példa
14-Hidroxi-vinkadifformin /Ic/ és 14-hidroxi-metil-E-nor-vankadifformin /ld/
460 mg /2,1 mmól /Vla/képletü azepino-indol, 0,5 ml trietll-amin es 0,5 g /5,9 mmól/ /VIIc/ képletü epoxaldehid elegyét 10 ml metanolban visszafolyatás. mellett 8 órán át forraljuk. A metanolt vákuumban eltávolítjuk. Az elegyet egy éjszakán át állni hagyjuk. Az állás közben kikristályosodik az /ld/ képletü vegyület. A kapott terméket acetonitrilből átkristályositjuk. 504 mg /68 %/ 155 - 154°0-on olvadó vegyületet kapunk. A maradékot preparativ vékonyréteg kromatográfiás technikával /szilikagél, 3 % metanolt tartalmazó metilén-klorid oldat, az /Ic/ vegyület Rf-értéke: 0,6, az /ld/ vegyület Rf értéke: 0,15/ tisztítjuk. így második komponensként 105 mg /14 %/ fiz/ képletü vegyületet kapunk amorf szilárd anyag formájában.
/Id/ képletü vegyület jellemzői:
IR spektrum /KBr/: 3260, 2950, 1682, 1605 cm-1, Ultraibolya spektrum /MeOH/ nm 226, 298, 328,. Tömegspektrum /m/e/ 354 /M+/, /Ic/ képletü vegyület jellemzői:
IR spektrum /film/: 3360 /széles/, 2950, 2790, 1640, 1600 cm”1 Ultraibolya spektrum /MeOH/ nm 228, 298, 328,
Tömegspektrum /m/e/ 354 /M+/.
13» példa
4-/bróm-metil/-hexanal /Vllb/ szintézise a/ 4-Etil-5-hidroxi-pentánsav-lakton
15,5 g /97 mmól/ 4-formil-hexánsav-metil-észtert 125 ml vízmentes metanolban 0°C-ra hütünk, majd 1,84 g /48 mmól/ nátrium-bór-hidridet adunk az elegyhez olyan sebességgel, hogy a hőmérséklet 20°C alatt maradjon. Az oldatot az adagolás befejezése után 30 percen át keverjük, majd vízbe öntjük. A vizes oldatot háromszor 75 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített extraktumokat telitett vizes konyhasó-oldattal mossuk, vízmentes magnéz iura-szuf látón szárítjuk és vákuumban betöményítjük· Az olajos maradékot felvesszük 200 ml benzolban, és 1 g p-toluol-szul·· fonsavat adunk hozzá. Az oldatot 15 órán át visszafolyatás mellett forraljuk Dean-Stark féle* vizmentes ka leium-klóriddal töltött feltétellel ellátott készülékben. A reakcióelegyet lehűtés után telitett vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, vizmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, ég az oldó-13-
182 035 szert leporoljuk. A nyers terméket desztillálva 7,2 g /58 %/
4-etil-5~hidroxi-pentánsav-laktont kapunk, melynek forráspontja 70 - 75°C/O,25 Hgmm. ,
IR spektrum /tisztán/: 2968, 1730, 1180, 1056 cm
NMR spektrum /CDC1,/: <Γθ,98 /JH, t/, 1,2 - 2,2 /5H,tn/, 2,58 /2H, m/, 4,0 /1H, d, d/, 4,35 /lH,m/.
b/ 4-/bróm-metil/-hexáns3v-metil-észter g /23 mmól/ 4-etil-5-hidroxi-pentánsav-laktonba 6O°C-on; 30 percen át vízmentes hidrogén-bromid gázt buborékoltatunk. Az oldatot hagyjuk lehűlni és 15 ml metanolt és 2,5 /23 mmól/ trimetil-ortoformiátot adunk hozzá. Az oldatot 8 órán át keverjük, majd betöményitjük és desztilláljuk. 4,3 g /83 %/ cim szerinti bróm-észtert kapunk, amelynek forráspontja 70 - 75°0/ /0,1 Hgmm.
IR spektrum /tisztán/: 2955, 1733, 1170 cm-1
NMR spektrum /CDCl^/: <5^0,98 /3H, t/, 1,3 - 2,0 /5H,m/ 2,45 /2H, t/, 3,6 /2H, d/, 3,82 /3H, s/.
c/ 4-/bróm-metil-hexanal /Vllb/ a b/ lépésben kapott bróm-észter 1,9 g-nyi /8,5 mmól/ meny* nyiségét feloldjuk 20 ml vízmentes metiíén-kloridban, és az oldatot erőteljes keverés közben lehűtjük -78°C-ra. Az elegyhez 10 perc alatt 10,2 ml 1 mólos hexános diizobutil-aluminium-hidrid oldatot csepegtetünk. Az oldatot -78°C-on további 20 percig keverjük, majd 2 ml metanol hozzáadásával megbontjuk. Az oldatot 3 %-os vizes sósavoldatba öntjük, háromszor 30 ml metilén-kloriddal extraháljuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után világos olaj marad vissza, amelyet desztillációval /78°C/0,4 Hgmm/ tisztítva 1,38 g /84 %/ cim szerinti vegyülethez jutunk.
IR spektrum /tisztán/: 2959, 2720, 1720 cm-1,
NMR spektrum /CDCl,/: 0,97 /3H, t/, 1,3 - 2,0 /5H, m/, 2,57 /2H, t/, 3,6 /2H, d/, 10,15 /1H, t/.
14. példa
Ps^eudo-vinkadifforrain /le/ /14-eti1-18,19-di-nor-vinkadifformin/ és epi-W-pszeudo-vinkadiff ormin /le’/ '0,92 g /4,1 mmól/ azepino-indolt feloldunk 30 ml metanolban szobahőmérsékleten, és 1,0 g /5,3 ramól/ /Vllb/ képletü brómaldehidet adunk a kapott oldathoz. Az oldatot 4 órán át keverjük, majd 1 ml trietil-amin adunk hozzá /felesleg/ és 16 órán át 40 C-on tartjuk.
A metanolt vákuumban eltávolítjuk, és a maradókot felveszszük 75 ml raetilén-klóridban, telített vizes nátrium-karbonát oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk* és betöményit jük. Nagynyomású vékonyréteg kromatográfiás mérés szerint kereskedelemben kapható Watexs Microporacil” oszlopot használva, 0,9 ml/perc áramlási sebesség mellett/, eluálószerként kloroformot alkalmazva azt találtuk* hogy az /le/ /tartózkodási idő: 10,3 perc/ és az /le*/ tartózkodási idő: 8,5 perc/ kompenens egymáshoz viszonyított aránya 4:1, ami megfelel a természetes pszeudo-vinkadifforminban tapasztalt aránynak. Közepes nyomású őszlopkromatográfiával /szilikagél, eluálószer: kloroform/ a nagyobb mennyiségben jelenlevő izomer homogén anyagként elkülöníthető. Az anyag metanol és viz elegyével eldörzsölve
-14182.035 kristályosítható. A kapott terméket metanol és viz 95 : 5 arányú elegyéböl átkristályositva 155 mg /11 terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 118 - 119°G. A visszamaradó epimer elegy /415 mg» 30 %/ szelektív kristályosítással végzett feldusitása legjobb esetben is csak 1 ; 1 arányú elegyet eredményez.
Az /le/ képletű vegyület jellemzői:
IR spektrum /KBr/: 3335, 2955, 2773, 1666, 1605» 740 cm1 NMR spektrum /CDCl*/! Ó~O,95 /3H, t/, 1,1 - 1,6 /4H, m/,
1.6 - 2,15 /4H, m/, 2,15- 2,65 /3H, m/,
2,65 - 2,95 /4H, m/, 3,68 /3H, s/,
6,5 - 6,7 /2H, m/, 6,8 - 7,2 /2H, m/,
8.7 /1H, széles/.
Ultraibolya spektrum /metanol/ nm: 228, 298, 328.
Az /le/ és /le*/ képletű vegyületek közel 1:1 arányú elegye esetében az NMR spektrum abszorpciós sávjai eltolódnak,ami több proton jelenlétére utal a J“l,6 - 2,5 tartományban, és a protonok számának csökkenését jelzi a í£~1,1 - 1,6 tartományban,
15. példa
2-Benzil-8-metoxi-l,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido/4,3-bTindol^/IIIc/ képletű vegyület/
A 3 · példában a /IHb/ képletű 7-metoxi-tetrahidro-TT-karbolin előállítására leirt eljárást követve, de p-metoxi-feni1-hidrazin-hidrokloridot használva a cim szerinti /lile/ képletű 8-metoxi-izomert kapjuk, 53 %-os kitermeléssel. A termék olvadáspontja: 119 - 12O°C.
NMR spektrum /CDC1,/: S'7,84 /s, 1H/, 7,27 /m, 5H/, 6,93 /d, J = 8Hz, 1H/, 6,72 /d, J = 2Hz, 1H/,
6,65 /d, d, J= 8Hz, 2Hz, 1H/, 3,74 /s, 5H/, 3,62 /s, 211/, 2,67 /m, 4H/,
IR spektrum /ΚΒτ/Λ^χί 3390, 2930, 2820, 2760, 1595, 1485, 1220, 1150, 1030, 985, 835, 825, 805, 760, 735, 705, 700 cm1,
Ultraibolya spektrum /etanol/Jv^g^: 238 m /1 290 m/u Analiziseredmények a θχ^^^^Ο összegképlet alapján: számított: C = 78,05 H = 6,90 %; N = 9,58 %·, talált:. C = 78,05 %\ H = 6,86 %; N = 9,47 %.
16. példa
2-Benzil-8-klór-l,2.3,4-tetrahidro-5H-pirido£4,3-67indol £/IIId/ képletű vegyület/
2,00 gAl,2 mmól/ 4-klór-fenil-hidrazin és 2,11 g /11,2 mmól/ N-benzil-4-piperidon elegyét 40 ml ecetsavban 2 órán át 22°G-on nitrogénatmoszférában keverjük. A kapott csapadékhoz 60 ml 8 % sósavat tartalmazó ecetsavat adunk. A keletkező világospiros oldatot 2 órán át 75oC-on tartjuk, majd csapadékkiválás után az elegyet 70°G-on vákuumban 40 ml térfogatra koncentráljuk és lehűtjük 22°C-ra. A csapadékot leszűrjük és diklór-metánnal öblítjük. A visszamaradó szilárd anyagot 100 ml diklór-metán és 100 ml viz elegyében szuszpendáljuk és annyi kálium-karbonátot adunk a kapott szuszpenzióhoz, hogy a szilárd anyag teljes mértékben feloldódjon. A fázisokat elválasztjuk, és az erősen lúgos vizes fázist 50 ml diklór-metánnal szuszpen
-15182.035 dúljak vízmentes kálium-karbonáton történő szárítás után az legyet betöményítjük és 95 %-os etanolból kristályosítjuk. 2,77 g /84 %/ /Ilid/ képletü tetrahidro- T -karbolint kapunk, melynek olvadáspontja 117 - 118°C.
NMR spektrum /CDC13/:Ő8,12 /s, 1H/, 7,29 /m, 6H/, 6,96 7 /2. 211/, 3,74 /s, 2H/, 3,60 /s, 2H/,
2,70 /m, 4H/.
A vegyületben kimutathatók voltak a kristályosításhoz használt oldószer maradványai /<£!,96/. Az oldószermaradványok 60 °C-on /0,05 Hgmm/ végzett szárítással eltávolithatók.
IR spektrum /ΚΒτ/γ) : 3300 , 2940 , 2840 , 2790 , 2765, 1590, 1450, 1055, 975, 900, 855, 805, 750, 700 cm1,
Ultraibolya spektrum /metanol/J, 240, 290 nm,
UiCaX ·
Analiziseredmények a
alapján:
számított: C = 72,84 %; H = 5,77 %; N = 9,44%; Cl = 11,95%;
talált: C = 72,70 %; H = 5,87 %; N = 9,38%; Cl = 12,11%;
17» példa
2-Benzil-8-br6m-l,2,3,4-tetrahidro-5H-pirido/4,3-b7indol //lile/ képletü vegyület/
A 16. példában a /III d/ képletü 8-klór-tetrahidro—^-karbolin előállítására bemutatott eljárást követve, de 4-bróm-fenil-hidrazin-hidrokloridot használva, a /lile/ képletü cím szerinti 8-bróm izomer keletkezik 86 %-os kitermeléssel. A termék olvadáspontja: 122 - 123°C· NMR spektrum /CDCl^/: S 8,18 /S,
1H/, 7,42 /d, J=2Hz, 1H/ 7,32 /s, 5H/, 7,07 /d, d, JHz_H9=2Hz, JH7_H9=8Hz, 1H/, 6,86 /d, J=8Hz, 1H/, 3,72 /s, 2H/, 3,58 /s, 2H/, 2,66 /m, 4H/,
3400, 2905, 2890, 2800, 2780, 1570. 1440, 1050, 980, 790, 740, 695 cm-1
Ultraibolya spektrum /etanol/A- : 240, 290 nm, lUd λ.
Analiziseredmények a OjgHj^^Br összegképlet alapján:
IR spektrum /KBr/ max’ számított: C = 63,35%; H = 5,02%; N = 8,21%; Br = 23,42%; balált: C = 63,25%; H = 5,18%; N = 8,18%; Br = 23,69%.
18. példa
3-Benzi1-9-metoxi-l,2,3,4,5,6-hoxahidro-azepino /í,5~b7 indol~5,5-dikarbonsav-dimetil-észter /7Ve/ képletü vegyüle||
Az 5. példában az /Vb/ képletü P -metoxi-indolo-azepin előállítására ismertetett eljárást követve, az /Ve/ képletü 9-metoxi-izomert kapjuk 69 %-os kitermeléssel. A termék olvadáspontja: 128 - 130°C. NMR spektrum /CDC 1,/:(3 8,34 /br, s, 1H/, 7,29 /m,6H/, 6,90 /m, 2H/, 3,81 /s, 3H/, 3,76 /s , 6H/, .3,67 /s, 211/, 2,87 /a, 4H/,
-16182.035
IR spektrum /KBr/ X : 5400, 2960, 2840, 1749, 1722, 1480, 1465, 1450, 1450, 1220, 1140, 1050, 855, 740, 700 cm1,
Analízis eredmények a G24H26N2°5 összegképlet alapján: számított: C = 68,25 %; H = 6,20 %; N = 6,65 talált: C = 68,26 %; H = 6,24 %; N = 6,47.%.
19. példa
5-Benzil-9-klór-l,2,5,4,5,6-hexahidro-azepino/4,5-bJindol* -5,5-öikarbonsav-dimetil-észter /yVd/ képletü vegyül é£T
A 18. példában a 9-metoxi-indolo-azepin előállítására leírt eljárást követve az/Vd/ képletü 9-klor-vegyületét állítjuk elő 60 %—os kitermeléssel. A termék olvadáspontja 111 — 113°C.
NMR spektrum /CDCl*/: ά 8,49 /s, 1H/, 7,22 /m, 8H/, 5,78 9 /s, 2H/, 5,74 /s, 6H/, 5,65 /s, 2H/,
2,84 /s, 4H/,
IR spektrum /KBr/γ) 5404, 2960, 2920, 2890, 2840, 1725, 1455, 1450, 1520, 1260, 1250, 1250, 1150, 1050, 880, 805, 802, 740, 755, 695 cm-1,
Ultraibolya spektrum /etanol/^ ; 259, 295 nm luc*.
Analiziseredmények a C
X összegképlet alapján:
számított: C = 64,71%; H = 5,45%; N = 6,56%; Cl = 8,51%;
talált:· C = 64,67%; H = 5,55%; N = 6,52%; Cl = 8,59%.
20. példa
3-Benzil-9-bróm-lí2,5,4,5,6-^exahidro-azepin/5,5-^7 indol-5,5-dikarbonsav-dimeti 1-észter //Ve/ képletü vegyület/
A 18. példában az /Ve/ képletü 9-metoxi-indolo-azepin előállítására leírt eljárást követve a 9-bróra-vegyületet állítjuk elő 60 %-os kitermeléssel. Λ termék olvadáspontja 116 -118°C. NMR spektrum /CDC1,/: ^8,48 /br, s, 1H/, 7,54 /s, 1H/, 7,25 /s, 5H/, 7,14 /s, 2H/, 5,77 /s, 2H/, .
3,72 /s, 6H/, 3,62 /8, 2H/, 2,81 /s,4H/ IR spektrum /KBr/9max: 5440, 2950, 2905, 2815, 1745, 1732,
1465, 1435, 1245, 1220, 1140, 1045, 1025, 790, 740, 695 cm1,
Ultraibolya spektrum /etano i/A 238, 293 nm.
ulcLX
Analiziseredmények a C
számított: C - 58,60%; H = 4,92%; N = 5,94%; Br = 16,95%; talált: C = 58,52%; H = 4,86%; H = 5,72%; Br = 17,11%.
21. példa
9-Metoxi-1,2,3,4,5,6-hexahidro-azepino^i·, 5-bJ indol-5,5” -dikarbonsav-dimetil-észter /7VIc/ képletü vegyületf
Az /Ve/ képletü 9-metoxi-azepino-indolnak az /Va/ képletü vegyülettel kapcsolatban á 6. példában leirt módon végzett de
-17182.035 benzilozóeével, majd a kapott termék metanolból végzett kristályositásával a /VIc/ képletü szekunder amint kapjuk a megfelelő dlmetilészter formájában, kvantitatív kitermeléssel. A kapott term-k olvadáspontja: 95 - 105°C.
NIÍR spektrum /CDC1,/: cT 8,75 /br, s, 1H/, 7,10 /d, J= 8Hz, 1H/,
6,99 /d, J=2Hz, 1H/, 6,77 /d, d,J=8Hz, 2Hz, 2H/, 3,82 /s, 3H/, 3,74 /s, 8H/, 3,03 /m, 4H/, 2,38 /br, s, 1H/,
IR spektrum /KBr/\)max: 3400, 3300, 2950, 2840, l?40, 1720, 1250, 1215, 1050 cm1,
Analiziseredmények a ^χβ^^Ν^Οθ összegképlet alapján: számított: C = 59,35 %; H = 6,64 %; N = 7,69 %; talált: 0 = 59,55 %’, H = 6,68 %·, N = 7,66 %.
22. példa
9-Klór- /és 9-bróm/-l,2,3,4,5,6-hexahidro-azepinoZ/4-,5-b7in.dol-5,5_dikarbonsav-dimetí1-észter £/VId/ és /VIe/ képletü vegyület/
Az /Va/ képletü vegyület reduktiv debenzilezégéné} tapasztalt jelentős dehalogénezés elkerülése céljából az /Vd/ és /Ve/ képletü klór- és bróm-vegyületeket 3 % vízmentes sósavat tartalmazó metanolban hidrogénezzük. A hidrogénezést 1,05 ekvavilens hidrogén felvétele után, leállítjuk. Mig a /Vld/ képletü klór-amin keletkezik, nyilvánvalóan nem kerülhető el, hogy a bróm-vegyület kis mértékben ne dehalogénezödjön. Az eljárással kapott cim szerinti vegyületet metil-acetát-hexán elegyből kristályosítva kvantitatív kitermeléssel 137 - 138°C-on olvadó /Vld/ képletü vegyülethez jutunk.
NT,ÍR spektrum /CDC1,/: (J*8,86 /br, s, 1H/, 7,44 /br, s, 1H/,
7,14 /m, 211/, 3,77 /s , 6E/, 3,68 /s, 2,9C /m, 411/, 2,28 /br, s 1H/.
IR spektrum /Ka?/9raax: 3370, 3550, 2950, 2830, 1755, 1715, 1463, 1455^ 1260, 1240, 1215, 800 cm1, Tömegspektrum /80 e/V/ m/e: 356 /M /, Analiziseredmények a C^H^N^O^Cl összegképlet alapján: számított: C = 57,06%; Η = 5,09%; N = 8,32%; Cl = 10,53%’, talált: C = 56,96%; H = 5,34%; N = 8,09%; Cl = 10,43%.
A /VIe/ képletü bróm-azepino-indolt körülbelül 80 %-os tisztaságban kapjuk. A termék a vékonyréteg kromatográfiás és NMR mérések szerint szennyezésként /Vla/ képletü vegyületet is tartalmaz, ugyanis kétféle /8,98 és 8,86/ NH jelet lehet kimutatni, a /VIe/ és /Vla/ képletnek megfelelően. A /VIe/ képletü vegyület elválasztásának és tisztításának nehézkes volta megakadályozza a termék közvetlen felhasználását a következő reakciólépéshez. ~
NMR spektrum /CDG1,/: O 8,86 /br, s, 1H/, 7,59 /3, 111/, 7,18 9 /széles, s, 2H/, 3,76 /s, 6H/, 3,66 /s, 2H/, 2,99 /tn, 4H/, 2,26 /széles, s, 1H/
Tömogspektrum /80 eV/ 3θ0 /M*/
-18182.035
23» példa /+/-10-Klór-, 10-bróm- éa 10-metoxi-vinkadifformin /If,g,
Ezek a vegyületek az /IA/ képletű vinkadifforminnal kapcsolatban megadott eljárással állíthatók elő. A klór- és brómvegyületeket Merek szilicium_dioxid lapon végzett preparatív vékonyréteg kromatográfiás eljárással tisztítjuk, az előhívást 2 % metanolt tartalmazó diklór-metán oldattal végezve. Az /lg/ képletű bróm-vinkadifformin /Rf = 0,48/ könnyen elkülöníthető az /la/ képletű /Rp = 0,48/ vegyilettol, amely a /Vla/ képletű indolo-azepin szennyezésből keletkezett. Az /If/ képletű klór-vegyület metanolból átkristályosítva 70 %-os kitermeléssel nyarnető ki. Olvadáspont: 131 - 132ó0.
NMR spektrum /C01./t S~8,98 /széles s, 1H/, 7,02 /m, 2H/, 6,71 /d, J = 8Hz, 1H/, 3,72 /a, 3H/, 3,20 0,80 /széles m, 15H/, 0,64 /+, 3H/, IR spektrum /CHCIj/ J max-s 3370, 2930, 2770, 1665, 1600, 1465, 1290, 1260, 1150 cm1,
Ultraibolya spektrum /MeOH/ 1 /loe£/·. 22j /s, 4,UZ, 311 ΐΠ,αΧ /4,20/, 338 /4,17/, Tömegspektrum /80eV/ m/e /rel %/ 372 /45, 125 /15 124 /100/.
Analízis eredmények a σ21^25^2θ2<11 összegképlet alapján: számított: C = 67,64%; H = 6,76%; N = 7,51%; Cl = 9,51%; talált: 0 =67,67%; H = 6,75%; N = 7,41%; Cl = 9,77%.
Az /lg/ képletű bróm-vegyület /51 %-os kitermelés/ kristályosít ása nem sikerült. A vegyület jellemzői:
NMR spektrum /001^/: o 8,94 /széles, s, 1H/, 7,10 /tn, 2H/,
6,58 /d, J=10Hz, 1H/, 3,64 /s, 3H/, 3,20-0,76 /széles m, 15H/, 0,60 /t,3H/, IR spektrum /CHC1,/9 max* 3360, 2930, 2775, 1665, 1600, 1460, 1290, 1260, 1150 cm1, Ultraibolya spektrum /MeOH/ /lóg &/ 225 /sh, 4,11/, 310 /4,19/, 331 /4,17/, Tömegspektrum /80eV/ m/e /rel. %/ 418 /12/,-416 /12/, 125 /39/, 124 /100/.
A vegyület pikrátjának olvadáspontja 95 %-os etanolból végzett kristályosítás után 203 - 204°G.
Analízis eredmények a 02Γ,Η2θΝ^0^Βχ összegképlet alapján: számított: C = 50,16%; H = 4,37%; N = 10,83%; talált: C = 49,92%; H = 4,43%; N = 10,64%.
Az /Ih/ képletű metoxi vegyület /kitermelés: 80 %/ amorf formában keletkezik. A termék jellemzői:
NMR spektrum /CDC1,/: cT 8,75 /széles s, 1H/, 6,77 /széles s, 1H/, 6,62 /m, 2H/, 3,73 /s, 3H/, 3,71 /s, 3H/, 3,38 - 0,80 /m, 15H/, 0,58 /t, 3H/,
IR spektrum./CHC 1^/9 max; 3380, 2925, 2760, 1660, 1600, 1210, .1140 cm1,
-19182.035
Ultraibolya spektrum Λζ^χΑο.; £7 228 /váll, 4,10/, 313, 4,23/, 331 /4,14/
Tömegspektrum /bOeV/ m/c: 368 /M+/, 124 /bázis/.
A pikrát olvadáspontja 95 %-os otanolból végzett átkristályositás után 152 - 153°C.
Analiziseredmények a °28H31N5° 10 összegképlet alapján: számított: C = 56,2? %?' H = 5,23 %l N = 11,72 talált: 0 = 56,30 %; H = 5,25 %; N = 11,66 %.

Claims (1)

  1. Eljárás az /1/ általános képletű vinkadifformin-származékok - a képletben
    R, jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom,
    R2 és Rg jelentése hidrogénatom,
    R, jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
    R^ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,
    A jelentése adott esetben 1-4 szénatomos alkil-, hidroxil- vagy 1-4 szénatomos hidroxi-alkilcsoporttal s szubsztituált 2-3 szénatomos alkiléncsoport előállítására, azzal jellemezve, hogy egy /VI/ általános képletü 1,2,3,4.5,6-hexahidro-azepíno 4,5-b indól-5,5-dikarbonsav-dialki1-esztert - a képletben
    Rp R2, R4 jelentése a tárgyi kör szerinti és R’^ jelentése azonos R^ jelentésével egy 3-14 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncu halogén-aldehiddel, 3-14 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncu /rövidszénláncu/alkil-szulfonil-oxi-aldehiddel vagy 3-14 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncu epoxi-aldehiddel kondenzálunk.
HU79OI227A 1978-08-24 1979-08-23 Process for producing vincadifformine and derivatives HU182035B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/936,454 US4267330A (en) 1978-08-24 1978-08-24 Process for the synthesis of vincadifformine and related derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU182035B true HU182035B (en) 1983-12-28

Family

ID=25468661

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU79OI227A HU182035B (en) 1978-08-24 1979-08-23 Process for producing vincadifformine and derivatives

Country Status (9)

Country Link
US (1) US4267330A (hu)
EP (1) EP0011057B1 (hu)
JP (2) JPS5533482A (hu)
AT (1) ATE2430T1 (hu)
BE (1) BE878388R (hu)
CA (1) CA1142178A (hu)
DE (1) DE2964724D1 (hu)
ES (1) ES483635A1 (hu)
HU (1) HU182035B (hu)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1132307B (it) * 1980-08-04 1986-07-02 Mora Paolo Corvi Procedimento per la sintesi di vincamina ed alcaloidi indolici correlati
US5196538A (en) * 1991-07-18 1993-03-23 Eastman Kodak Company Ester-containing quaternary pyridinium salts
US6043327A (en) 1997-07-03 2000-03-28 Loctite Corporation Anaerobic adhesive compositions of acrylates coreactants and maleimides curable under ambient conditions
CO5370679A1 (es) * 1999-06-01 2004-02-27 Smithkline Beecham Corp Inhibidores fab 1
US20130178618A1 (en) 2012-01-10 2013-07-11 William Allen Boulanger Novel pharmaceutical intermediates and methods for preparing the same

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH445512A (de) * 1964-12-03 1967-10-31 Geigy Ag J R Verfahren zur Herstellung von neuen Indolderivaten
FR1524495A (fr) * 1966-05-10 1968-05-10 Upjohn Co Procédé de préparation de nouveaux dérivés de l'indole et produits obtenus
US3525750A (en) * 1966-05-31 1970-08-25 Geigy Chem Corp 1,2,3,4,5,6-hexahydro-azepino(4,5-b) indole derivatives
FR1524830A (fr) * 1966-05-31 1968-05-10 Geigy Ag J R Nouveaux dérivés de l'indole et leur préparation
US3553232A (en) * 1967-08-25 1971-01-05 Upjohn Co 4-(1,4,5,6-tetrahydroazepine(4,5-b)indole-3(2h)-yl)butyrophenones
US4146643A (en) * 1973-12-18 1979-03-27 Sandoz Ltd. Increasing vigilance or treating cerebral insufficiency with substituted vincamines
US4154943A (en) * 1977-12-29 1979-05-15 University Of Vermont Preparation of vincadifformine
US4220774A (en) * 1978-10-26 1980-09-02 Omnium Chimique Vincadifformine synthesis process

Also Published As

Publication number Publication date
DE2964724D1 (en) 1983-03-17
JPS5533482A (en) 1980-03-08
JPS5533483A (en) 1980-03-08
JPS638951B2 (hu) 1988-02-25
JPS638950B2 (hu) 1988-02-25
ATE2430T1 (de) 1983-03-15
ES483635A1 (es) 1980-09-01
US4267330A (en) 1981-05-12
BE878388R (fr) 1980-02-25
EP0011057A1 (fr) 1980-05-14
CA1142178A (en) 1983-03-01
EP0011057B1 (fr) 1983-02-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3894029A (en) Production of camptothecin and camptothecin-like compounds
Kuehne et al. Total syntheses of yohimbe alkaloids, with stereoselection for the normal, allo, and 3-epiallo series, based on annelations of 4-methoxy-1, 2-dihydropyridones
AU680320B2 (en) Morpholine derivatives as dopamine receptor subtype ligands
US4154943A (en) Preparation of vincadifformine
CA1130284A (en) Nitrogen bridgehead compounds having anti-allergic effect and process for the preparation thereof
Kuehne et al. Studies in biomimetic alkaloid syntheses. 3. Syntheses of ervinceine and vincadifformine analogs from tetrahydro-. gamma.-carbolines through secodine intermediates
Kuehne et al. Total syntheses of tubotaiwine and 19, 20-dihydro-20-epi-akuammicine
JPH08511539A (ja) カンプトテシンアナログの不斉全合成法
KANEKO et al. Cycloadditions in Syntheses. XXXII. Intramolecular Photocycloaddition of 4-(ω-Alkenyloxy) quinolin-2 (1H)-one: Synthesis of 2-Substituted Cyclobuta [c] quinolin-3 (4H)-ones
Nagamatsu et al. General syntheses of 1-alkyltoxoflavin and 8-alkylfervenulin derivatives of biological significance by the regioselective alkylation of reumycin derivatives and the rates of transalkylation from 1-alkyltoxoflavins into nucleophiles
HU182035B (en) Process for producing vincadifformine and derivatives
CA1137478A (en) Vincadifformine synthesis process
Norman et al. Novel transformations leading to 3-benzylindolizidin-2-ones
Ruccia et al. Addition reactions of heterocycles—IV: indoles and nitrilimines
Dijksman et al. Synthesis of mitomycin C analogs. 1. Introduction of the urethane function at C-10 of the pyrrolo [1, 2-a] indole skeleton
Korotkikh et al. Reaction of 1-tert-butyl-3, 4-diphenyl-1, 2, 4-triazol-5-ylidenes with a malonic ester
Wilson et al. Synthesis and chemistry of a stabilized dehydrosecodine model system
MIYAMOTO et al. A New Cinnoline Ring Construction by the Reaction of 2-Diazo-3-(2-fluorophenyl)-3-oxopropionates with Tri-n-buthylphosphine
Donati et al. On the reactivity of isoxazoles with Mo (CO) 6
Kutney et al. A versatile synthetic route to the anti-implantation agent, yuehchukene, and its analogues
PL181420B1 (pl) [d]izoksazol-3-ilo)piperydyn-1-ylo]etylo}-2-metylo -6,7,8,9-tetrahydro-4H-pirydo[1,2-a]pirymidyn-4-onu i nowe zwiazki posrednie PL
GB2030133A (en) Tetrahydrothiopyrano (2,3-b) indole derivatives
Castedo et al. Synthesis of 1‐benzylideneisoquinoline‐3, 4‐diones
Ruccia et al. Addition reactions of heterocycles. VI. Reactions of 1, 2‐dimethylpyrrole and 1‐methyl‐2‐carbomethoxypyrrole with nitrilimines
Hucher et al. Synthesis of isoindolo [1, 3] benzoxazine derivatives through intramolecular arylation of N‐acyliminium ions

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee