HU181014B - Process for preparing thioxolan-yl-cyclopentyl derivative of heptenic acids - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás egyes prosztaglandin analógok előállítása során alkalmazott új köztitermékek előállítására.This invention relates to novel intermediates used in the preparation of certain prostaglandin analogs.

A prosztaglandinok 20 szénatomot tartalmazó, különféle élettani hatásokat kifejtő telítetlen zsírsavak. Az irodalomban számos közlemény tárgyalja kémiai, sztereokémiái tulajdonságaikat, nevezéktanukat és felhasználási módjaikat, és a 800 580. számú belga szabadalmi leírás összefoglaló áttekintést ad róluk.Prostaglandins are unsaturated fatty acids containing 20 carbon atoms with various physiological effects. Numerous publications in the literature discuss their chemical, stereochemical properties, their nomenclature and their uses, and are summarized in Belgian Patent No. 800,580.

A találmány tárgya eljárás az új I általános kepletű vegyületek elegyei előállítására, aholThe present invention relates to a process for the preparation of a mixture of the novel compounds of general formula I, wherein:

R tetrahidro-piran-2-il-oxi-csoport,R is tetrahydropyran-2-yloxy,

O’ karboxilcsoport, vagy -CO-NH-SO2R’” általános képletü csoport, ahol R’” 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, és m értéke 2 vagy 3.O 'is a carboxyl group, or a group of the formula -CO-NH-SO2R' 'wherein R' 'is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms and m is 2 or 3.

E vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy optikailag aktív II általános képletü vegyületet, annak optikai antipódját vagy racém elegyét, ahol R és m a fenti, valamely semleges oldószerben, —30 és 80 °C közötti hőmérsékleten valamely III általános képletü - ahol Q’ a fenti - iliddel reagáltatjuk.These compounds are prepared by reacting an optically active compound of formula II, an optical antipode or a racemic mixture thereof, wherein R and ma are present in an inert solvent at a temperature of -30 to 80 ° C with a compound of formula III - reacting with ylide.

A találmány szerinti eljárás egyik előnyös kivitelezési változata szerint a fenti reakcióban a IV képletü ilidből indulunk ki.According to a preferred embodiment of the process of the invention, the above reaction proceeds from the ylide of formula IV.

Előnyösek az olyan I általános képletü vegyületek, ahol a Q.’ -COOH képletü csoport, különösen előnyösen valamely -CO-NH-SO2 -R’” általános képletü csoport, és legelőnyösebben a CO—NH5 -SO₂ -CH₃ képletü csoport.Preferred compounds of formula I are those wherein Q. ' -COOH, particularly preferably -CO-NH-SO 2 -R '', and most preferably CO-NH 5 -SO ₂ -CH ₃ .

A továbbiakban a találmány szerinti eljárást a reakcióvázlatokon bemutatott azon műveletek tárgyalásával részletezzük, amelyek elvégzése útján nyerhetjük az IA és I1A általános képletü új köztiterméke10 két. E két vegyűlettípus prosztaglandin analógok előállítása során hasznosítható köztitermék.In the following, the process of the present invention will be elaborated by discussing the steps outlined in the Schemes to provide two of the new intermediates of Formula IA and Formula I1A. These two types of compounds are useful as intermediates in the preparation of prostaglandin analogs.

Az A reakcióvázlat az IA általános képletü hemi-tioacetálokhoz vezető reakciósor egyes műveleteit mutatja be. Az ezen és a következő reakciósémákon 15 szereplő R és Q’ csoportok jelentése azonos a fent megadottal.Scheme A illustrates some steps in the reaction sequence leading to the hemi-thioacetals of formula IA. The R and Q 'groups in these and the following reaction schemes are as defined above.

A IIA általános képletü laktolokat úgy állíthatjuk elő, hogy diizobutil-alumínium-hidriddel redukáljuk a VII általános képletü laktonokat. Legegyszerűbben 20 úgy^r végezhetjük ezt a műveletet, hogy alacsony, általában -75 °C hőmérsékleten, 20%-os, hexános diizobutil-alumínium-hidrid-oldattal kezeljük a VII általános képletü laktonok vízmentes toluollal készült oldatát. Ha nem áll fenn a túlredukálás ve25 szélye, akkor ennél magasabb hőmérsékleten is dolgozhatunk. Kb. 20-30 perc alatt adagoljuk be a diizobutil-alumínium-hidridet a VII általános képletü laktonok toluolos, előre behűtött oldatához. Ezután további fél órán át kevertetjük az elegyet, majd me30 tanol hozzácsepegtetésével befagyasztjuk a reakciót.The lactols of the formula IIA may be prepared by reducing the lactones of the formula VII with diisobutylaluminum hydride. ^R 20 is most easily carried out this operation by treating the lactone of general formula VII in dry toluene was heated at low temperature, typically -75 ° C, a 20% diisobutylaluminium hydride in hexane solution. If there is no danger of over-reduction ve25, we can work at a higher temperature. Add diisobutylaluminum hydride to a pre-cooled solution of the lactones VII in toluene for about 20-30 minutes. After stirring for a further half hour, the reaction was quenched by dropwise addition of methanol.

-1181014-1181014

Csökkentett nyomáson ledesztilláljuk az oldószereket, és kinyerjük a terméket, amelyet szilikagélen végzett oszlopkromatográfla útján tisztíthatunk.The solvents are distilled off under reduced pressure to give a product which can be purified by column chromatography on silica gel.

A VII általános képletü laktonokat úgy nyerhetjük, hogy valamely alkalmas, savas közegben lehasít- 5 ható védőcsoporttal védjük a Vili általános képletü laktonok hidroxilcsoportját. Tipikus ilyen védőcsoport például a tetrahidro-piran-2-il- vagy a dimetil-tercier-butil-szilil-csoport. Bármilyen, savas közeg ben lehasítható csoport megfelel erre a célra, legálta-10 lánosabban azonban a tetrahidro-piran-2-il-csoportot használjuk, amelyet oly módon kapcsolhatunk rá a védeni kívánt molekulára, hogy ez utóbbit vízmentes közegben, valamely savas katalizátor jelenlétében dihidro-piránnal reagáltatjuk. Általában vízmentes me-15 tilén-kloridban, mint oldószerben, 0 °C és 5 °C közötti hőmérsékleten, valamely savas katalizátor, mint például p-toluol-szulfonsav jelenlétében reagáltatjuk a VIII általános képletü laktonokat frissen desztillált dihidro-piránnal. Más nem-vizes savas kata-20 lizátorokat is használhatunk. Addig kevertetjük a reakcióelegyet, amíg a reakció lényegében lejátszódik, általában 1-2 órán át, 0 °C-os hőmérsékleten, majd kinyerjük a terméket.The lactones of formula VII can be obtained by protecting the hydroxyl group of the lactones of formula VIII with a suitable acidic protecting group. Typical examples of such protecting groups are tetrahydropyran-2-yl or dimethyl tert-butylsilyl. Any group which may be cleaved in an acidic medium is suitable for this purpose, but most commonly a tetrahydropyran-2-yl group which can be coupled to the molecule to be protected by dihydro in anhydrous medium in the presence of an acidic catalyst. pyran. In general, in anhydrous methylene chloride as the solvent, the lactones of formula VIII are reacted with freshly distilled dihydropyran in the presence of an acidic catalyst such as p-toluenesulfonic acid at a temperature of 0 ° C to 5 ° C. Other non-aqueous acid catalytic lysers may be used. The reaction mixture is stirred until the reaction is substantially complete, usually for 1-2 hours at 0 ° C, and the product is isolated.

A VIII általános képletü laktonokat oly módon 25 nyerhetjük, hogy vízmentes kálium-karbonát abszolút metanollal készült heterogén elegyével kezeljük a IX képletü p-bifenilil-észtert. Ezt a reakciót kényelmesen úgy végezzük, hogy 24 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük az elegyet. A IX képletü p-bife· nilil-észter előállítására úgy járunk el, hogy nitrogén atmoszférában, metilén-kloridban mint oldószerben, valamely Lewis-sav mint katalizátor, például bórtri-_: fluorid-éterát jelenlétében, alacsony, általában 0 °C hőmérsékleten 2-merkapto-metanollal reagáltatjuk az 35 ismert X képletü aldehidet. A reakció kb. 10-30 perc alatt lejátszódik. Utána szobahőmérsékletre melegítjük az elegyet, és további 2 órán át kevertetjük, majd kinyerjük a terméket. A fenti reakcióban 2-merkapto-etanol helyett 3-merkapto-propanolt40 használva egy másik alkalmas hemi-tioacetál védőcsoportot vihetünk rá az aldehid-csoportra. Ebben az esetben a IX képletben feltüntetett öttagú gyűrűs hemi-tioacetál helyett a védőcsoport egy hattagú gyűrűt képez. 45The lactones of formula VIII can be obtained by treating the p-biphenylyl ester of formula IX with a heterogeneous mixture of anhydrous potassium carbonate in absolute methanol. This reaction is conveniently carried out by stirring the mixture at room temperature for 24 hours. The Formula IX p-biphenyl · nilil ester preparation is carried out by a nitrogen atmosphere, methylene chloride as a solvent, a Lewis acid catalyst such as bórtri- _fluoride etherate, low, generally at 0 DEG C. 2- reacting mercaptomethanol with the known aldehyde of Formula X. The reaction was carried out for ca. It takes about 10-30 minutes. The mixture was then warmed to room temperature and stirred for an additional 2 hours and the product was isolated. In the above reaction, another suitable hemi-thioacetal protecting group can be added to the aldehyde group using 2-mercaptopropanol instead of 2-mercaptoethanol. In this case, instead of the five-membered ring hemi-thioacetal shown in formula IX, the protecting group forms a six-membered ring. 45

Az A reakcióvázlaton látható az IA általános képletü vegyületeknek az előállítása is.Scheme A also illustrates the preparation of compounds of formula IA.

A találmány szerinti eljárás egyik előnyös kivitelezési változata szerint az IA általános képletü hemi-tioacetálok előállításához szükséges ilid-reagens előál- 50 Irtására úgy járunk el, dimetil-szulfoxidban feloldjuk a megfelelő foszfónium-sót, majd a sóra számított molárisán kétszeres mennyiségű dimetilszulfoxidos nátrium-metilszulfinil-metilid-oldatot adunk hozzá. Ezután adjuk hozzá a dimetil-szulfoxidban feloldott 55 IA általános képletü vegyületeket az ily módon készített ilíd-old áthoz, majd addig kevertetjük az elegyet, míg a reakció lényegében végbemegy.According to a preferred embodiment of the process of the invention, the ylide reagent required for the preparation of hemi-thioacetals of formula IA is prepared by dissolving the appropriate phosphonium salt in dimethyl sulfoxide followed by twice the molar amount of dimethyl sulfoxide sodium per mol of salt. methyl methide solution was added. The compound 55A dissolved in dimethylsulfoxide is then added to the ylide solution thus prepared, and the mixture is stirred until the reaction is substantially complete.

A reakció az alkalmazott foszfónium-sótól függően általában 1-16 óra alatt megy végbe. Ez- ₅₀ után vízre öntjük a reakcióelegyet, és a szakmában járatosak számára ismert módon kinyerjük a terméket. -30 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten végezhetjük ezt a reakciót, és a leggyakrabban szobahőmérsékleten dolgozunk. A foszfónium-só szerkezete ¢5 az előállítani kívánt végtermék szerkezetétől függ. Ha &’ jelentése —COOH-csoport, akkor az 5-(trifenil-foszfónium)-pentánsav sóját használjuk. Ha a Q N-metánszulfonü-amino-karbonil-csoport, akkor a ]4-(metánszulfonil-amino-karbonil)-n-butil]- trifenil-foszfónium-bromidot használjuk. A szakmában járatosak számára nyilvánvaló, hogy melyik sót kell használnunk, valamint az is, hogy hogyan állítjuk elő az adott sót.The reaction usually takes about 1 to 16 hours, depending on the phosphonium salt used. Following this, the reaction mixture is poured ₅₀ into water and the product recovered by known methods to those skilled in the art. This reaction can be carried out at a temperature of from -30 ° C to 80 ° C, and is most often carried out at room temperature. The structure of the phosphonium salt ¢ 5 depends on the structure of the final product to be produced. When &'is -COOH, the salt of 5- (triphenylphosphonium) pentanoic acid is used. When Q is N-methanesulfonylaminocarbonyl, a] 4- (methanesulfonylaminocarbonyl) -n-butyl] triphenylphosphonium bromide is used. It will be apparent to those skilled in the art which salt we should use and how to make that salt.

A prosztaglandinok 11-dezoxr-analógjainak előállítása céljából a találmány szerinti eljárás egy további előnyös kivitelezési változata szerint az IÁ általános képletü, ahol az £ hidrogénatom, hemi-tioacetált állítjuk elő a fenti A reakcióvázlaton bemutatott módszerrel azonos módon, az ismert XII képletü laktonból, amint ezt a B reakcióvázlat ismerteti.According to another preferred embodiment of the process of the invention for the preparation of 11-deoxyr analogues of prostaglandins, the hemi-thioacetal of Formula IA wherein H is hydrogen is prepared in the same manner from the known lactone of Formula XII as this is outlined in Scheme B.

A jelen szabadalmi leírásban valamennyi szerkezeti képlet vagy egy optikailag aktív anyagot, annak antipódját, vagy e kettőnek racém elegyét jelenti.For the purposes of this patent, each structural formula is either an optically active substance, its antipode, or a racemic mixture of the two.

A szakmában jártasak számára nyilvánvaló, hogy a fentiekben ismertetett szintézisút nagymértékben flexibilis, ami nagyon kívánatos a prosztaglandin analógok előállításánál.One skilled in the art will appreciate that the synthetic route described above is highly flexible, which is highly desirable for the preparation of prostaglandin analogs.

A fentiekben ismertetett szintézisút egy-egy adott fázisában használható védőcsoportot széles körből választhatjuk ki. így például alkoholos csoportok védésére tetrahidro-piranil-csoportokat vagy dimetil-tercier-butil-szilil-csoportokat alkalmazhatunk.The protecting groups which may be used at any particular stage of the synthesis route described above can be broadly selected. For example, tetrahydropyranyl groups or dimethyl tert-butylsilyl groups may be used to protect alcoholic groups.

A találmány szerinti eljárást a továbbiakban, a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül, példákkal szemléltetjük. Az olvadáspont- és forráspont-adatokat Celsius fokokban adjuk meg, és ezek nem korrigáltak. Az infravörös spektrumok adatait mikronban, az NMR-adatokat ppm-egységekben adjuk meg. TMS-re mint összehasonlító anyagra vonatkoztatva. 1. példaThe invention is further illustrated by the following non-limiting examples. Melting point and boiling point data are in degrees Celsius and are not corrected. Infrared spectra are in microns and NMR are in ppm. With reference to TMS as a reference substance. Example 1

2-[3a-(p-BifenilÍl-karbonil-oxi)-5a-hidroxi-2/J-(tioxalan-2-il)-ciklopent-la-il]-ecetsav-7-lakton2- [3a- (p-biphenylyl-carbonyloxy) -5-hydroxy-2 / J- (tioxalan-2-yl) cyclopent-la-yl] acetic acid, 7-lactone

21,0 g (0,06 mól) 2-[3a-(p-bifenilil-karbonil-oxi)-5a-hidroxi-2^-formil-ciklopent-la-il]-ecetsav-γ-lakton és 4,68 g (0,06 mól) 2-merkapto-etanol 500 ml vízmentes metilén-kloriddal készült oldatát nitrogén alatt 0°C-ra hűtjük, és 15 perc alatt 4 ml (0,03 mól) bór-trifluorid-éterátot adunk hozzá. Szobahőmérsékletre melegtjük, és 2 órán át kevertetjük az oldatot. Utána 900 ml metilén-kloriddal hígítjuk, majd kétszer 100-100 ml vízzel mossuk. Nátrium-szulfáton megszárítjuk az oldatot és csökkentett nyomáson ledesztilláljuk az oldószert. A maradék olajat hexánnal eldörzsölve a termék kikristályosodik. Kiszűijük, hexánnal kimossuk, és csökkentett nyomáson megszárítjuk.21.0 g (0.06 mol) of 2- [3a- (p-biphenylylcarbonyloxy) -5α-hydroxy-2H-formylcyclopent-1-yl] -acetic acid γ-lactone and 4.68 A solution of 2-mercaptoethanol (g, 0.06 mol) in anhydrous methylene chloride (500 ml) was cooled to 0 ° C under nitrogen and boron trifluoride etherate (4 ml, 0.03 mol) was added over 15 minutes. Warm to room temperature and stir the solution for 2 hours. It is then diluted with 900 ml of methylene chloride and washed twice with 100 ml of water. The solution was dried over sodium sulfate and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residual oil was triturated with hexane and the product crystallized. It was filtered off, washed with hexane and dried under reduced pressure.

Termelés: 23,9 g, 97%; op.: 136 °C.Yield: 23.9 g, 97%; mp 136 ° C.

2. példaExample 2

2-[3a,5a-Dihidroxi-2j8-(tioxolan-2-il)-ciklopent-la-ilj-ecetsav-y-lakton2- [3a, 5a-Dihydroxy-2j8- (tioxolone-2-yl) cyclopent-la-yl-acetic acid? -Lactone

23,5 g (0,057 mól) nyers 2-[3a-(p-bifenilil-karbonil-oxi)-5a-hidroxi-2j3- (tioxolan-2-il)-ciklopent-la-il]-218101423.5 g (0.057 mol) of crude 2- [3α- (p-biphenylylcarbonyloxy) -5α-hydroxy-2β- (thioxolan-2-yl) -cyclopent-la-yl] -2181014

-ecetsav-y-lakton és 3,95 g (0,028 mól) finoman elporított kálium-karbonát 230 ml vízmentes metanollal készült szuszpenzióját éjszakán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Kiszűrjük a szilárd anyagot, és metanollal kimossuk. Kb. 100 ml térfogatra betöményítjük a szűrletet, és jégbe hűtjük. Cseppenként adagolt 0,1 normál sósav-oldattal 3-ra állítjuk be az oldat pH-ját, majd kiszűrjük a kivált szilárd anyagot. Nátrium-kloriddal telítjük a vizes oldatot, és háromszor 50—50 ml etil-acetáttal kirázzuk. Vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk az egyesített szerves részeket, majd az oldószert ledesztillálva nyerjük a kivánt vegyületet.A suspension of acetic acid γ-lactone and 3.95 g (0.028 mol) of finely powdered potassium carbonate in 230 ml of anhydrous methanol was stirred overnight at room temperature. The solid was filtered off and washed with methanol. The filtrate was concentrated to about 100 mL and cooled in ice. The pH of the solution was adjusted to 3 with 0.1 N hydrochloric acid solution dropwise and the precipitated solid was filtered off. The aqueous solution was saturated with sodium chloride and extracted with ethyl acetate (3 x 50 ml). The combined organic layers were dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent was distilled off to give the desired compound.

Termelés: 12,6 g, 96%. IR-spektrum (CHC1₃): jellemző sávok 1770 (lakton karbonil) és 3420 (széles, OH) cm¹ hullámszámnál.Yield: 12.6 g, 96%. IR (CHCl ₃ ): characteristic bands at 1770 (lactone carbonyl) and 3420 (broad, OH) cm ^-1 .

3. példaExample 3

2-[3a-(Tetrahidro-piran-2-il-oxi)-5a-hidroxi-20{tioxolan-2-il)-ciklopent-loí-il]-ecetsav-7-lakton2- [3a- (Tetrahydro-pyran-2-yl) -5-hydroxy-20 {tioxolone-2-yl) cyclopent-LOI-yl] acetic acid, 7-lactone

2,5 g (10,9 mól) nyers 2-[3a,5a-dihidroxi-2/Jítioxolan-2-il)- ciklopent-la-ilj-ecetsav-7-lak.ton és2.5 g (10.9 mol) of crude 2- [3a, 5a-dihydroxy-2 / jithyloxolan-2-yl] -cyclopent-1a-yl] -acetic acid 7-lactone and

1,47 ml (16,3 millimól) frissen desztillált dihidro-pirán 25 ml vízmentes metilén-kloriddal készült hideg (0-5 °C) oldatához hozzáadunk 250 mg (1,31 millimól) p-toluol-szulfonsav-monóhidrátot. Másfél órán át 0 °C-on kevertetjük a reakcióelegyet, majd 60 ml dietil-éterrel hígítjuk. 10 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, utána 10 ml telített konyhasó-oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk a szerves oldószeres oldatot. Csökkentett nyomáson ledesztillálva az oldószert, olaj formájában a várt anyagot nyerjük.To a cold (0-5 ° C) solution of freshly distilled dihydropyran (1.47 mL, 16.3 mmol) in dry methylene chloride (25 mL) was added p-toluenesulfonic acid monohydrate (250 mg, 1.31 mmol). After stirring at 0 ° C for 1.5 hours, the reaction mixture was diluted with diethyl ether (60 mL). After washing with 10 ml of saturated sodium bicarbonate solution, 10 ml of saturated sodium chloride solution, the organic solution is dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to give the expected product as an oil.

Termelés: 3,4 g, 100%. IR-spektrum (CHC1₃): jellemző sáv 1770 cm¹ hullámszámnál.Yield: 3.4 g, 100%. IR (CHC1 _3): characteristic band 1770 ^cm-1 wavenumber.

4. példaExample 4

2-[3a-(TetrahÍdro-piran-2-il-oxi)-5a-hidroxi-20-(tioxolan-2-il)-ciklopent-la-il]-acetaldehid-7·2- [3a- (tetrahydro-pyran-2-yl) -5-hydroxy-20- (tioxolone-2-yl) cyclopent-la-yl] acetaldehyde 7 ·

-hemiacetál-hemiacetál

Nitrogén alatt, 3,24 g (10,3 millimól) nyers 2-[3a-(tetrahidro-piran-2”-il-oxi)-5a-hidroxi-2/3-tioxolan-2-il)-ciklopent-la-ilj-ecetsav-7-lakton 50 ml vízmentes toluollal készült, -75 °C hőmérsékletre lehűtött oldatához 25 perc alatt hozzáadunk 14,9 g (12,0 millimól) 20%-os hexános diizobutil-aluminium-hidrid-oldatoL Fél óra múlva metanol hozzácsepegtetésével befagyasztjuk a reakciót, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Csökkentett nyomáson ledesztilláljuk a toluolt, és 200 ml dietil-éterrel hígítjuk a maradékot. Háromszor mossuk az oldatot 50%-os kálium-nátrium-tartarát-oldattal, utána telített só-oldattal, majd vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk. Ledesztilláljuk az oldószert, ily módon olaj formájában nyerjük a kívánt vegyületet, termelés: 3,1 g, 95%; 90 g Baker-féle szilikagélen (60-200 mesh) oszlopkromatografálva, eluensként benzol és etil-acetát elegyét használva tisztítjuk a terméket, ily módon 2,9 g anyagot nyerünk. IR-spektrum (CHC1₃): jellemző sávok 3350 cm ¹ (OH) hullámszámnál.Under nitrogen, 3.24 g (10.3 mmol) of crude 2- [3a- (tetrahydropyran-2'-yloxy) -5a-hydroxy-2/3-thioxolan-2-yl] cyclopent-la To a solution of -yl-acetic acid-7-lactone in 50 ml of anhydrous toluene, cooled to -75 ° C, was added 14.9 g (12.0 mmol) of a 20% solution of diisobutylaluminum hydride in hexane over half an hour. the reaction was quenched by dropwise addition of methanol and allowed to warm to room temperature. The toluene is distilled off under reduced pressure and the residue is diluted with 200 ml of diethyl ether. Wash the solution three times with 50% potassium sodium tartrate solution, then brine, and dry over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off to obtain the desired compound as an oil (3.1 g, 95%); Purification by column chromatography on 90 g Baker silica gel (60-200 mesh), eluting with a mixture of benzene and ethyl acetate, gave 2.9 g. IR (CHC1 _3): characteristic bands 3350 ^cm-1 (OH) wavenumber.

A fenti példa termékét reagáltatjuk a III általános képletü - ahol a Q’ -CO-NH-SO₂ -R”’ általános képletü, vagy a —CO—OH képletü csoport, ahol az R”’ 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport — vegyületekkel, az alábbiak szerint.The product of the above example is reacted with compounds of formula III wherein Q 'is -CO-NH-SO ₂ -R "' or -CO-OH where R"'is a C 1-4 alkyl group. , as follows.

5. példaExample 5

7-[2/?-(Tioxolan-2-il)-3a-(tetrahidro-piran-2-il-oxi)-5ű-hidroxi-ciklopent-la-il]-hept-5-cisz-énsav7- [2 /? - (tioxolone-2-yl) 3a- (tetrahydro-pyran-2-yl) -5ű-hydroxy-cyclopent-la-yl] hept-5-cis-enoic acid

23,045 g (52,0 millimól) 5-trifenil-foszfónium-pentánsav 46 ml vízmentes dimetil-szulfoxiddal készült oldatához hozzácsepegtetünk 49,3 ml (98,6 millimól) kb. 2,0 normál dimetil-szulfoxidos nátrium-metilszulfinil-metilid-oldatot. Az ily módon nyert vörös színű oldathoz 1 óra alatt hozzáadjukA solution of 23.045 g (52.0 mmol) of 5-triphenylphosphonium pentanoic acid in 46 ml of anhydrous dimethylsulfoxide was added dropwise to 49.3 ml (98.6 mmol) of ca. 2.0 N sodium methylsulfinylmethyl solution in dimethylsulfoxide. The red solution thus obtained was added over 1 hour

6,6 g (20,8 millimól) 2-[2/3-(tioxolan-2-il)-3a-(tetrahidro-piran-2-il-oxi)-5a-hidroxi-ciklopent-la-il]-acetaldehid-hemiacetál 63 ml vízmentes dimetil-szulfoxiddal készült oldatát. További fél óra kevertetés után 600 ml jeges vízre öntjük a reakcióelegyet. Kétszer 300-300 ml térfogatú, etilacetát és dietil-éter 2 :1 arányú elegyével kirázzuk a lúgos vizes oldatot. A hideg vizes részre etil-acetátot rétegzünk, és 10%-os sósav-oldattal kb. 3-ra állítjuk be a pH-ját. További kétszer 200-200 ml etil-acetáttal kirázzuk a vizes részt, majd vízzel és utána telített só-oldattal mossuk az egyesített szerves részeket. Vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk az oldatot, majd csökkentett nyomáson ledesztilláljuk az oldószert; ekkor 20 g sárga színű olajat nyerünk-'15O ml térfogatú, etil-acetát és dietil-éter 2 : 1 arányú elegyét adjuk hozzá, a kivált szilárd anyagot kiszűrjük, dietil-éterrel mossuk, és ledesztilláljuk az oldószereket a szűrletről. 10,2 g (120%) nyers terméket nyerünk, amelyet tisztítás nélkül használunk fel a következő műveletben.6.6 g (20.8 mmol) of 2- [2/3- (Thioxolan-2-yl) -3a- (tetrahydropyran-2-yloxy) -5a-hydroxycyclopent-1-yl] - acetaldehyde hemiacetal in 63 ml of anhydrous dimethyl sulfoxide. After stirring for another half hour, the reaction mixture was poured into 600 ml of ice water. Shake the basic aqueous solution twice with 300 ml of a 2: 1 mixture of ethyl acetate and diethyl ether. The cold aqueous portion was layered with ethyl acetate and treated with 10% hydrochloric acid solution for approx. Adjust the pH to 3. The aqueous portion was extracted with two additional 200-200 mL portions of ethyl acetate and the combined organic portions were washed with water followed by brine. The solution was dried over anhydrous sodium sulfate and then the solvent was distilled off under reduced pressure; 20 g of a yellow oil (15 ml), ethyl acetate: diethyl ether (2: 1) are added, the precipitated solid is filtered off, washed with diethyl ether and the solvents are distilled off from the filtrate. 10.2 g (120%) of crude product are obtained, which product is used without further purification.

IR-spektrum (CHC1₃): jellemző sávok 3400 (kötött-OH) és 2400—2800 (COOH) cm*¹ hullámszámnál.IR (CHC1 _3): 3400, characteristic bands (bound-OH), and 2400 to 2800 (COOH) ^cm-1 wavenumber.

6. példaExample 6

N-Me tánszulfonil-7-[ 2|3-(tioxolan-2-il)-3a-(tetrahidro-piran-2-il-oxi)-5a-hidroxi-ciklopent-la-ilj-hept-5-cisz-énsav-amidN-Methanesulfonyl-7- [2,3-thioxolan-2-yl] -3a- (tetrahydro-pyran-2-yloxy) -5a-hydroxy-cyclopent-1-yl] -hept-5-cis- enoic acid amide

27,0 g (52,0 millimól) (4-metánszulfonil-amino-karbonil)-n-butil-trifenil-foszfónium-bromid 46 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatához hozzácsepegtetünk 49,3 ml (98,6 millimól) 2,0 mólos dimetil-szulfoxidos nátrium-metil-szulfinil-metilid-oldatot. Az ily módon nyert vörös színű oldathoz 15 perc alatt hozzáadjuk 6,6 g (20,8 millimól), a 4. példában leírt módon előállított hemiacetál 63 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatát. További 2 órán át kevertetjük a reakcióelegyet, majd 600 ml jeges vízre öntjük. Etil-acetátot rétegzünk a hideg vizes oldatra, és 107oos sósav-oldattal 3-ra állítjuk be az oldat pH-ját. További kétszer 200—200 ml etil-acetáttal kirázzukA solution of (4-methanesulfonylaminocarbonyl) -n-butyl-triphenylphosphonium bromide (27.0 g, 52.0 mmol) in dimethyl sulfoxide (46 mL) was added dropwise to 2.0 mL (98.6 mmol). molar dimethylsulfoxide sodium methylsulfinylmethyl solution. To the red solution thus obtained was added a solution of 6.6 g (20.8 mmol) of hemiacetal prepared in Example 4 in 63 ml of dimethylsulfoxide over 15 minutes. After stirring for a further 2 hours, the reaction mixture was poured into 600 ml of ice water. Ethyl acetate was layered over cold aqueous solution and adjusted to pH 3 with 10 7 HCl. Extract twice more with 200-200 ml of ethyl acetate

-3181014 a vizes oldatot, és vízzel, majd telített só-oldattal mossuk az egyesített, szerves fázisokat. Vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk az oldatot, ledesztilláljuk az oldószert, és dietil-éterrel eldörzsöljük a maradékot. Az éteres oldat betöményítése útján N-metánszulfonil-7-[20-(tioxolan-2-il)-3a- (tetrahidro-piran-2-il-oxi)- 5a-hidroxi- ciklopent-1 α-il]- hept-5 cisz•énsav-amidot nyerünk. IR-spektrum (CHC1₃): jellemző sáv 1720 cm’¹ hullámszámnál (szulfonamid).The aqueous solution was washed with water and then with brine, and the combined organic layers were washed. The solution is dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent is distilled off and the residue is triturated with diethyl ether. Concentration of the ethereal solution with N-methanesulfonyl-7- [20- (thioxolan-2-yl) -3a- (tetrahydropyran-2-yloxy) -5? -Hydroxycyclopent-1? -Yl] - hept- 5 cis • acetic amide is obtained. IR (CHC1 _3): characteristic band 1720 cm ^-1 wavenumber (sulfonamide).

Claims (3)

1. Eljárás az I általános képletü - ahol aA process of the formula I wherein a Q’ jelentése —CO—NH—SO₂ —R’” általános képletü vagy a -CO-OH képletü csoport,Q 'is -CO-NH-SO ₂ -R''or -CO-OH R jelentése tetrahidropiran-2-il-oxi-csoport,R is tetrahydropyran-2-yloxy, R”’ 1—4 szénatomos alkilcsoport ésR '' is C 1-4 alkyl and 5 m 2 vagy 3 vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy egy II általános képletü vegyületet -30 és 80 °C közötti hőmérsékleten, valamely, a reakció körülményei között semleges oldószerben valamely III általános5 m 2 or 3, characterized in that a compound of formula II is prepared at a temperature of from -30 to 80 ° C in a reaction-inert solvent at a temperature of 0 képletü iliddel - ahol Q’ jelentése a fenti - reagáltatunk.With an ylide of formula 0, wherein Q 'is as defined above. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót valamely2. A process according to claim 1 wherein the reaction is one of the following 5 IV képletü iliddel végezzük.5 with an ylide of formula IV.