HU180608B - Process for producing new azetidione derivatives containing protected c-acetyl-group - Google Patents

Process for producing new azetidione derivatives containing protected c-acetyl-group Download PDF

Info

Publication number
HU180608B
HU180608B HU80802263A HU226380A HU180608B HU 180608 B HU180608 B HU 180608B HU 80802263 A HU80802263 A HU 80802263A HU 226380 A HU226380 A HU 226380A HU 180608 B HU180608 B HU 180608B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
methyl
trans
dimethoxybenzyl
Prior art date
Application number
HU80802263A
Other languages
English (en)
Inventor
Karoly Lempert
Kalman Harsanyi
Gabor Doleschall
Gyula Hornyak
Jozsef Nyitrai
Karoly Zauer
Jozsef Petter
Gyula Simig
Gyoergyne Visky
Szalai Gizella Bartane
Original Assignee
Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Richter Gedeon Vegyeszet filed Critical Richter Gedeon Vegyeszet
Priority to HU80802263A priority Critical patent/HU180608B/hu
Priority to US06/301,883 priority patent/US4434099A/en
Priority to AT0396181A priority patent/AT376419B/de
Priority to AT0396281A priority patent/AT375339B/de
Priority to US06/458,264 priority patent/US4541955A/en
Publication of HU180608B publication Critical patent/HU180608B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D411/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D411/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D411/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás a VI általános képletü új vegyületek előállítására — ebben a képletben
R1 hidrogénatomot, vagy amidok átmeneti megvédésére alkalmas csoportként egy vagy több metoxi-csoporttal szubsztituált benzilcsoportot,
X hidroxilcsoportot, —O—SO2—R2 csoportot — ahol R2 jelentése I—4 szénatomos alkil, előnyösen metilesoport, vagy fenil-, naftil-, (1—4 szénatomos alkil)-fenil-, előnyösen tolilcsoport-, vagy halogénatomot és
V’1 és Y2 együtt ketocsoport átmeneti megvédésére alkalmas csoportként etilén-ketálcsoportot, vagy annak valamely tioanalogonját jelenti.
A találmány szerinti VI általános képletü vegyületek a thienamycin gyártásnak az eddig ismertnél előnyösebb módon és jobb kitermeléssel nyerhető közbenső termékei.E vegyületek legelőnyösebb képviselői a VI általános képletü, R1 helyén dimetoxibenzil-csoportot és Y1 és Y2 helyén etilénketálcsoportot tartalmazó vegyületek.
A thienamycin széles hatásspektrumú antibiotikum, melyet először mikrobiológiai úton (3 950 357 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás), majd szintetikus úton is előállítottak (2 751 597 számú DE—OS).
180 608
Kísérleteink során célul tűztük ki egy olyan szintézis-út kidolgozását, mely a szintézis elején megoldja az azetidinon-váz és az a-hidroxi-etiloldallánc (vagy egy egyszerűen azzá alakítható ol5 dallánc) együttes kialakítását, és az így kapott kulcs-vegyület thienamycinné való feldolgozását.
Kísérleteink során azt találtuk, hogy ha egy I ál1 alános képletü dialkil-[(szubsztituált amino)-maloIq nát]-ot diketénnel acilezünk — az I általános képletben R amidok átmeneti megvédésére alkalmas csoportként egy vagy több metoxicsoporttal szubsz1 ituált benzilcsoportot, és Z 1—4 szénatomos alkilcsoportot, előnyösen metil-, vagy etilcsoportot je15 lent —, majd a kapott, adott esetben Ilb általános képletü vegyületet is tartalmazó Ila általános képletü vegyületet — a Ila és Ilb általános képletekben R és Z a már megadott jelentésű — alkálifémalko'loláttal és jóddal reagáltatjuk, egy (III) általános 2θ képletü α-acetil-oldalláncot tartalmazó azetidinont kapunk, mely kulcsintermediernek alkalmas. A III iltalános képletben R és Z jelentése az I, Ila és Ilb képleteknél megadottal egyező.
A III általános képletü kulcsintermedierek elő25 állítását külön bejelentésben védjük. A jelen bejelentésben a III általános képletü vegyületek legelőnyösebb képviselőjének az új dietil[3-acetil-l-(2,4dimetoxi-benzil)-4-oxo-2,2-azetidin-dikarboxilát]nak előállításmódját az la(-le.) példáiban adjuk 30 inog. A többi III általános kcpletű vegyület az la
180 608 (-le) példákban megadottal analóg módon állítható elő.
Kísérleteink során azt találtuk, hogy célszerű a III általános képletü vegyület a-C-acetil-oldalláncában a ketocsoportot a thienamycinné való továbbalakítás előtt egy, a későbbiekben lehasítható védőcsoporttal, előnyösen etilén-ketálcsoporttal vagy tioanalogonjával megvédeni. Főként etilénglikollal vagy valamely tioanalogonjával, például merkaptoetanollal alakítjuk ki az etilén-ketál-, vagy hemitioketál védőcsoportot, és a kapott IV általános képletű vegyületet — melyben Y1 és Y2 együtt ketocsoport átmeneti megvédésére alkalmas etilénketálcsoportot vagy tionalogonját jelenti, és R és Z jelentése az I—III általános képleteknél megadott — 15 piridinben vagy homológjában, vagy vizes dimetilszulfoxidban alkálifém-halogeniddel reagáltatjuk, hogy egy V általános képletü vegyületet kapunk. Az V általános képletben R, Y1 és Y2, valamint Z jelentése a már megadott. 20
Az V általános képletü vegyület cisz- és transz izomerek keveréke, melyből a thienamycin kívánt esetben közvetlenül is előállítható. Ha az V általános képletü vegyületet valamely alkalmasan megválasztott komplex-fémhidriddel, előnyösen alkáli- 25 fém-tetrahidrido-boráttal redukáljuk, akkor a kapott reakcióelegyből a VI általános képletü transzkonfigurációjú vegyület, melyben Y1 és Y2 a már megadott jelentésű, R1 amidok átmeneti megvédésére alkalmas csoportot és X hidroxilcsoportot je- 30 lent, jó kitermeléssel kinyerhető. Az így kapott VI képletü vegyület thienamycin előállítására alkalmas intermedier, melyből kívánt esetben további, a thienamycin előállítására ugyancsak használható VI általános képletü intermedierek állíthatók elő. 35 így, ha az előbb ismertetett X helyén hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületet 1—4 szénatomos alkil-, vagy aril-szulfonsavhalogeniddel reagáltatjuk, egy X helyén —0—SO2—R2—csoportot tartalmazó újabb VI általános képletü vegyületet nye- 40 rünk, melyből a thienamycin szintén előállítható (R2 — 1—4 szénatomos alkil-, vagy arilcsoport).
Ha az X helyén —0—SO2—R2 csoportot tartalmazó származékot alkálifém-halogeniddel reagáltatjuk, akkor újabb, thienamycin előállításra alkal- 45 más, X helyén halogénatomot tartalmazó VI általános képletü vegyületet kapunk.
Az X helyén —C—SO2—R2 csoportot, és Rl helyén dimetoxi-benzilcsoportot tartalmazó VI általános képletü vegyiiletekből peroxidiszulfát- ö f típusú vegyülettel az amidok átmeneti megvédésére szolgáló csoport lehasítható, amikoris az R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó VI általános képletü vcgyiilethez juthatunk.
A bejelentésben leírt valamennyi IV, V és VI általános képletü vegyüld új és thienamycin előállílására felhasználható.
A találmány tárgya tehát eljárás a VI általános képletü új vegyületek előállítására g() — ebben a képletben
R1 hidrogénatomot, vagy amidok átmeneti megvédésére, szolgáló, egy vagy több metoxicsoporttal szubsztituált benzilcsoportot jelent, 65
X hidroxilcsoport, —0—SOa—R2 csoport — ahol R2 jelentése 1—4 szénatomos alkil-, előnyösen metilcsoport, vagy fenil-, naftil-, (1—4 5 szénatomos alkil)-fenil-, előnyösen tolilcsoport-, vagy halogénatom lehet, és
Y1 és Y2 együtt ketocsoport átmeneti megvédésére szolgáló, etilén-ketálcsoportot vagy annak 10 tioanalogonját jelenti — oly módon, hogy
a) R1 helyén amidok átmeneti megvédésére szolgáló, egy vagy több metoxicsoporttal szubsztituált benzilcsoportot és X, valamint Y1 és Y2 helyén a fenti jelentésű valamely szubsztituenst tartalmazó VI általános képletü vegyületek előállítása esetén ai) egy Hl általános képletü vegyületet — ahol R jelentése egy vagy több metoxicsoporttal szubsztituált benzilcsoport, és Z 1—4 szénatomos alkil-, előnyösen metil- vagy etilcsoportot jelent — etilénglikollal vagy annak tioanalogonjával reagáltatunk valamely, a reakciót elősegítő vegyület jelenlétében, és a kapott IV általános képletü vegyületet piridinben vagy homológjában, vagy vizes dimetilszulfoxidban alkálifémhalogeniddel reagáltatjuk, és a kapott V általános képletü vegyületet, mely cisz és transz izomerek keveréke — a IV és V általános képletekben R, Z valamint Y1 és Y2 jelentése a III illetve VI általános képletnél megadottal egyező — alkalmas komplex fémhidriddel, előnyösen alkálif ém-tetrahidrido-boráttal reagáltatjuk, és a kapott olyan VI általános képletü transz vegyületeket, amelyben R1 egy vagy több metoxi-csoporttal szubsztituált benzilcsoportot, X hidroxilcsoportot és Y1 és Y2 a már megadott szubsztituenst jelenti, kinyerjük, vagy kívánt esetben rövidszénláncú alkánvagy arénszulfonsavhalogeniddel reagáltatjuk, és a kapott olyan VI általános képletü transz vegyületet, melyben R1, Y1 és Y2 jelentése az előbbi és X egy —O—SO2—R2 csoportot jelent—aholR2l—4 szénatomos alkil-, előnyösen metilcsoport, vagy fenil-, naftil-, (1—4 szénatomos alkil)-fenil-, előnyösen tolilcsoport —, kinyerjük, vagy kívánt esetben alkálifémhalogeniddel, vagy esetenként egy szerves bázis halogénhidrogénsavas sójával reagáltatjuk, és a kapott olyan VI általános képletü transz terméket, melyben R1, Y1 és Y2 az előbbi jelentésű és X halogénatomot jelent, kinyerjük, vagy a2) egy IV általános képletü vegyületet piridinben vagy homológjában, vagy vizes dimetilszulfoxidban alkálifémhalogeniddel reagáltatunk, és a kapott V általános képletü vegyületet, mely cisz és transz izomerek keveréke — a IV és V általános képletekben R, Z, valamint Y1 és Y2 jelentése a III illetve VI általános képletnél megadottal egyező — alkalmas komplex fémhidriddel, előnyösen alkálifém-tetrahidrido-boráttal reagáltatjuk, és a kapott olyan VI általános képletü transz vegyületet, amelyben Rl egy vagy több
180 608 metoxicsoporttal szubsztituált benzilcsoportot, X hidroxilcsoportot és Y1 és Y2 a már megadott szubsztituenst jelenti, kinyerjük, vagy kívánt esetben rövidszénláncú alkánvagy arénszulfonsavhalogeniddel reagáltatjuk és a kapott olyan VI általános képletü transz vegyületet, melyben R1 ,Υ1 és Y2 jelentése az előbbi és X egy —0—SI2—R2 csoportot jelent — ahol R2 1—4 szénatomos alkil-, előnyösen metilcsoport, vagy aril-, fenil-, naftil-, (1—4 szénatomos alkil)-fenil — előnyösen tolilcsoport —, kinyerjük, vagy kívánt esetben alkálifémhalogeniddel, vagy esetenként egy szerves bázis halogénhidrogénsavas sójával reagáltatjuk, és a kapott olyan VI általános képletü transz terméket, melyben R1, Y1 és Y2 az előbbi jelentésű és X halogénatomot jelent, kinyerjük, vagy a3) egy V általános képletü vegyületet, mely cisz és transz izomerek keveréke — az V általános képletben R, Z, valamint Y1 és Y2 jelentése a III illetve VI általános képletnél megadottal egyező — alkalmas komplex fémhidriddel, előnyösen alkálifém-tetrahidrido-boráttal reagáltatunk és a kapott olyan VI általános képletü transz vegyületet, amelyben R1 egy vagy több metoxicsoporttal szubsztituált benzilcsoportot, X hidroxilcsoportot és Y1 és Y2 a már megadott szubsztituenst jelenti, kinyerjük, vagy kívánt esetben rövidszénláncú alkán- vagy arénszulfonsavhalogeniddel reagáltatjuk és a kapott olyan VI általános képletü transz vegyületet, melyben R1, Y1 és Y2 jelentése az előbbi és X egy —0—SO2—R2 csoportot jelent — ahol R2 1—4 szénatomos alkil-, előnyösen metilcsoport, vagy fenil-, naftil-, (1—4 szénatomos alkil)-fenil-, előnyösen tolilcsoport-, kinyerjük, vagy kívánt esetben alkálifémhalogeniddel, vagy esetenként egy szerves bázis halogénhidrogénsavas sójával reagáltatjuk, és a kapott olyan VI általános képletü transz terméket, melyben R1, Y1 és Y2 az előbbi jelentésű és X halogénatomot jelent, kinyerjük, vagy
b) R1 helyén hidrogénatomot, X helyén —0— SO2—R2 csoportot vagy halogénatomot, és Y1 és Y2 helyén a már megadott szubsztituenst tartalmazó VI általános képletü vegyületek előállítása esetén egy, az a2 vagy a3 eljárások bármelyikével előállított R1 helyén egy vagy több metoxi-csoporttal szubsztituált benzilcsoportot, X helyén —0—SO2—R2 csoportot — ahol R2 a már megadott jelentésű — valamint Y1 és Y2 helyén a fenti jelentésű szubsztituenst tartalmazó VI általános képletü vegyületet valamely peroxidiszulfát-típusú vegyiilettel, előnyösen kálium — vagy nátrium-peroxidiszulfáttal reagáltatunk és a kapott R1 helyén hidrogénatomot, X helyén —0—SO2—R2-csoportot és Y1 és Y2 helyén a fenti szubsztituenst tartalmazó VI általános képletü vegyületet kinyerjük, vagy kívánt esetben alkálifémhalogeniddel, vagy esetenként egy szerves bázis halogénhidrogénsavas sójával reagáltatjuk és a kapott oly VI általános képletü terméket, melyben R1 hidrogénatomot, X halogénatomot jelent és Y1 és Y2 a fenti jelentésű, kinyerjük.
A találmány szerinti eljárás első lépésében a III általános képletü vegyületeket IV általános képletü vegyületekké alakítjuk. Reagensként a ketocsoport átmeneti megvédésére alkalmas valamely etilénketálképző vegyületet, vagy tioanalogonját, főként etilénglikolt vagy annak tioanalogonját alkalmaztuk. A reakciót célszerű elősegíteni valamely alkalmasan megválasztott vegyiilettel, így például bórtrifluorid-dietil-éteráttal, vagy valamely arénszulfonsavval, mint amilyen a p-toluol-szulfonsav, laftalin-szulfonsav stb.
A reakciót szerves oldószer, célszerűen benzol, ‘oluol, dioxán, tetrahidrofurán vagy hasonló jelenteiében hajtjuk végre. A reakciót szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráshőmérséklete közötti hőfokntervallumban végezzük.
A találmány szerinti eljárás második lépésében a IV általános képletü vegyületet alkálifém-halogeíiddel, előnyösen nátrium- vagy litiumkloriddal piridin, kinolin, ezek homológjai vagy keverékei, vagy előnyösen együttesen dimetilszulfoxid és víz jelenlétében V általános képletü vegyületté reagálhatunk.
A találmány szerinti eljárás harmadik lépésében egy V általános képletü vegyületet, mely cisz és 'ransz izomerek keveréke redukálunk és a reakcióelegyből a transz-konfigurációjú oly VI általános képletü vegyületet izoláljuk, melyben R1 amidok, Y1 és Y2 együtt pedig ketocsoportok átmeneti megvédésére alkalmas csoportot, és X hidroxilcsoportot jelent. Redukálószerként valamely alkalmas komplex fémhidridet, előnyösen alkálifém-tetrahidridoborátot alkalmazunk. Oldószerként például rövid szénláncú alkanolt, előnyösen metanolt, vagy vizes tetrahidrofuránt alkalmazhatunk.
Kívánt esetben a harmadik lépésben kapott, X helyén hidroxilcsoportot tartalmazó VI általános képletü vegyületet további általános képletü vegyületté alakítjuk, melyek mind transzkonfigurációjúak.
Ha az X helyén hidroxil, R1 helyén amidok, Y1 és Y2 helyén pedig ketocsoport megvédésére alkalmas csoportot tartalmazó VI általános képletü vegyületet rövidszénláncú alkánszulfonsav-halogeniddal, előnyösen mezilkloriddal, vagy arén-szulfonsavhalogeniddel előnyösen p-toluol-szulfonsav-kloriddal reagáltatunk, akkor X helyén —0—SO2—R2 csoportot tartalmazó VI általános képletü vegyületet kapunk (R1 és Y1+Y2 jelentése nem változik). A reakciót célszerűen indifferens szerves oldószerben szerves bázis jelenlétében, vagy piridinben, vagy homológjában, előnyösen piridinben, hűtés közben végezzük.
Ha az X helyén —0—SO2R2 csoportot, R1 helyén amidok, és Yx+Y2 helyén ketocsoport átmeneti megvédésére alkalmas csoportot tartalmazó VI általános képletü vegyületet alkálifém-halogeniddel, előnyösen nátriumjodiddal, vagy valamely szerves bázis halogénhidrogénsavas sójával, előnyösen trietil-amin-hidrokloriddal, vagy piridiniumhidrokloriddal reagáltatjuk, akkor így X helyén halogénatomot tartalmazó VI általános képletü
180 608 vegyületet kapunk (R1 és Yx+Y2 jelentése változatlan). A reakciót a szokásos oldószerekben, célszerűen acetonban végezzük.
Az R1 helyén egy vagy több metoxi-csoporttal szubsztituált benzilcsoportot, Yx+Y2 helyén ketocsoport átmeneti megvédésére alkalmas csoportot, és X helyén —0—SO2—R2 csoportot tartalmazó VI általános képletü vegyületekből a dimetoxibenzil védőcsoportot oxidatív úton, előnyösen peroxidiszulfát típusú vegyülettel, főként kálium-, vagy nátrium-peroxidiszulfáttal (Na2S2O8, K2S2O8) távolít hat juk el.
A reakciót valamely, körülbelül 7-es pH-t biztosító puffer, valamint víz és szerves oldószer jelenlétében végezzük.
A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi példákkal szemléltetjük, anélkül, hogy igényünket a példákra korlátoznánk.
1. példa
Dietil-[l-(2,4-dimetoxi-benzil)-3-(2-metil-l,3-dioxolan-2-il(-4-oxo-2,2-azetidin-dikarboxilát] (IV általános képletü vegyület, melyben R = 2,4-dimetoxi-benzil, Y1 + Y2 = etilénketál és Z = etilcsoport)
a) 50 g (0,30 mól) 2,4-dimetoxi-benzaldehidet 34,4 ml (33,6 g; 0,31 mól) benzilaminnal 300 ml vízmentes toluolban 1 g p-toluolszulfonsav jelenlétében 8 órán át forralunk, miközben a keletkező vizet vízleválasztó feltéttel folyamatosan eltávolítjuk. Ezután a toluolt ledesztilláljuk. A kapott olajat 120 ml dioxánban oldjuk és külső jeges vizes hűtés és keverés közben 3,2 g, majd 2 órás keverés után újabb 3,2 g nátrium-tetrahidrido-borát (Ill)-ot adunk hozzá.
A reakcióelegyet 3 napig állni hagyjuk, majd 400 ml vízzel hígítjuk, a kivált olajat éterrel kirázzuk, magnéziumszulfáttal vízmentesítjük, szűrjük és a szűrletet a felére bepároljuk. Ezután lassan, jegesvizes hűtés közben sósavas etanolt csepegtetünk az éteres oldathoz.
Kitermelés: 59 g (67%) benzil-(2,4-dimetoxi-benzil)-amin-hidroklorid.
Op.: 156—157 °C (etil-acetát)
Elemanalízis a C16H20ClNO2 (293,78) összegképletre :
szám ított %: C 65,41; H 6,86; Cl 12,07; X 4,77; talált %: C 65,63; H 7,30; Cl 11,69; N 4,72.
b) Az la) példa szerint előállított termékből a bázist szabaddá tesszük, majd a kapott 175 g (0,68 mól) benzil-(2,4-dimetoxi-benzil)-amint 89,6 g (0,38 mól; 64 ml) dietil-bróm-malonáttal szobahőmérsékleten addig keverjük, amíg a reakcióelegy beállt. Ekkor a beszilárdult keveréket körülbelül 1 liter éterrel eldörzsöljük, a kivált kristályos anyagot szűrjük. (így a kiindulási amin feleslege hidrobromid formájában körülbelül 95%-os termeléssel visszanyerhető.) A szűrletet bepároljuk, a maradék olajat etanollal eldörzsöljük.
Kitermelés: 114,5 g (81%) dietil-[N-benzil-N-)2,4-dimetoxi-benzil)-amino-malonát].
Op.: 62—63 °C (etanol).
Elemanalízis a C23H29NOe) (415,47) összegképletre :
számított %: C 66,49; H 7,04; N 3,37; talált %: C 66,58; H 7,09; N 3,43.
IR (KBr): 1750/1725 cm1, d.
c) 61,7 g (0,149 mól) az lb) példa szerint előállított dietil-[N-benzil-N-(2,4-dimetoxibenzil)-ammo-malonát]-ot körülbelül 20 g csontszenes palládium katalizátor jelenlétében, 500 ml etanolban atmoszférikus nyomáson hidrogénezünk. A katalizátort szűrjük, a szűrletet bepároljuk.
Kitermelés: 47,1 g (97%) dietil-[2,4-dimetoxi-benzil-amino)-malonát]; ezt kívánt esetben sósavval savaddíciós sóvá alakítjuk.
HCl-só: op.: 122—-124 °C (EtoAc).
Elemanalízis a C16H24C1NO6 (361,82) összegképletre :
számított % : C 53,11; H 6,69; Cl 9,80; N 3,87; talált %: C 52,51; H 6,77; Cl 10,30; X 4,09.
IR (film): 3250, 2900, 2850, 1730, 1720 cm-1.
Ή—NMR (CDClj): 81,3 t (6H); 3,78 s (3H); 3,82 s (3H); 4,21 q (4H); 6,20 s (2H);
6,4-6,6 m (2H) +7,3—7,55 m (1H); 7,7 sz s (1H).
d) 39,6 g (0,122 mól) az le) példa szerint előállított dietil- [(2,4-dimetoxi-benzil-amino)-malonát ]-ot 80 ml jégecetben 12,3 g (11,2 ml, 0,146 mól) diketénnel fél órán át forraljuk. A jégecetet vákuumban vízfürdőről ledesztilláljuk, a maradék olajat 150 ml vízzel eldörzsölve kristályosítjuk, majd 60 ml etilacetátban oldjuk az anyagot és petroléter hozzáadásával újra kristályosítjuk.
Kitermelés: 29,6 g (60%) dietil-[N-(2,4-dimetoxibenzil)-3-hidroxi-3-metil-5-oxo-2,2-pirrolidin-dikarboxilát] és/ vagy tautomerje.
Op.: 106—107 °C.
Elemanalízis a C2oH27NO8(409,43) összegképletre; számított %: C 58,67; H 6,65; N 3,42; talált %: C 58,79; H 6,33; N 3,34.
IR (KBr): 3400 ; 2950, 2850, 1730 (1740 v), 1710 cm-1.
Ή—NMR (CDClj): 81,1 t (3H); 1,17 t (3H); 1,52 s (~3H); 2,08 (<0,lH); 2,65 sz s (2H); 3,75 s (6H); 3,8—4,15 m (4H); 6,7 sz s (2H); 6,25—6,45 m + 7,0—7,25 m (3H).
e) 20,5 g (50 mmól) az ld) példa szerint előállított terméket 50 ml vízmentes éterben szuszpendálunk és erős keverés és külső jeges-vizes hűtés közben, két csepegtetőtölcsérből egyidejűleg, gyorsan 3,45 g (150 mmól) fém-nátrium 100 ml vízmentes etanolos oldatát és 12,7 g (50 mmól) jód 150 ml vízmentes éteres oldatát adjuk hozzá. Az elegyhez keverés közben 200 ml telített vizes konyhasó-oldatban oldott 5 g nátrium-hidrogén-szulfitot adunk. Az elegyet választótölcsérbe tesszük, a szervetlen sók kiválását 60 ml víz hozzáadásával megszüntetjük. A vizes fázist elválasztj uk és még 2 X100 ml éterrel kirázzuk. A szerves fázist magnéziumszulfáttal vízmentesítjük, szűrjük, a szűrletet bepároljuk. A maradék olajat (18,5 g) 30 ml 2-propanolból kristályosítjuk.
180 608
Kitermelés: 10,9 g (54%) dietil-[3-aeetil-l-(2,4dimetoxi-benziI)-4-oxo-2,2-azetidin-dikarboxilát].
Op.: 84—85 °C (2-propanol).
Elemanalízis a Cí0HasNO8 (407,41)összegképletre; számított %: C 58,96; H 6,19; N 3,44; talált %: C 58,99; H 6,04; N 3,57. IR (KBr): 2900; 1780, 1740, 1710 cm'1.
!Η—NMR (CDClj): 51,12 t (3H); 1,21 t (311); 2,31 s (3H); 3,76 s (6H); 3,8-4,2 m (4H); 4,53 d (1H); 4,63 d (1H); 4,69 s (1H); 6,3-6,4 m (2H) + 7,07 d (1H).
fj) 25,5 g (0,063 mól) az le) példa szerint előállított dietil-[3-acetil-l-(2,4-dimetoxi-benzil)-4-oxo-2,2-azetidin-dikarboxilát ]-ot 6,8 ml (0,126 mól;
7,8 g) etilénglikollal és 15,8 ml (0,126 mól; 17,9 g) bórtrifluorid-dietil-éteráttal 100 ml vízmentes dioxánban 3 napig szobahőmérsékleten állni hagyunk, majd 150 ml vizet, és 150 ml diklórmetánt adunk a reakcióelegyhez. Ezután a szerves fázist különválasztjuk, és 50 ml 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd 50 ml vízzel kirázzuk. A szerves fázist újra elválasztjuk, magnéziumszulfáttal vízmentesítjük, szűrjük és a szűrletet bepároljuk.
Kitermelés: 23,6 g (84%) dietil-[l-(2,4-dimetoxi-benziI)-3-(2-metil-l,3-dioxolan-2-il)-4-oxo-2,2-azetidin-dikarboxilát].
IR (film): 2900, 1770—1730 cm Ή—NMR (CDC13): 51,05 t (3H); 1,311 (3H); 1,50 s (3H); 3,8 s (6H); 3,85—4,75 m (UH); 6,4 m (2H) + 7,1 d (1H).
f2) 0,5 g (1,2 mmól) az le) példa szerint előállított dietil-[3-acetil-l-(2,4-dimetoxi-benzil)-4-oxo-2,2-azetidin-dikarboxilát]-ot 0,2 ml etilénglikollal 5 ml vízmentes toluolban p-toluolszulfonsav jelenlétében 25 órán át forralunk, miközben a reakcióban keletkező vizet folyamatosan eltávolítjuk.
Ezt követően a reakció termékét preparatív vékonyrétegkromatográfiás módszerrel (réteg: Kieselgél 60 PF254 + 3ee, kifejlesztő-elegy: toluol :aceton = 8:2) nyerjük ki.
Kitermelés: 0,11 g (20%) az 1. fx) példa termékével azonos vegyület.
2. példa
Dietil-[l-(2,4-dimetoxi-benzil)-3-(2-metil-l,3-oxatiolan-2-il) -4-oxo-2,2-azetidin-dikarboxilát ] (IV általános képletü vegyület, melyben R 2,4-dimetoxi-benzil, Y1 + Y2 = etilénhemitio-ketál és Z = etilcsoport)
0,5 g (1,2 mmól) az le) példa szerint előállított dietil-[3-acetil-l-(2,4-dimetoxi-benzil)-4-oxo-2,2-azetidin-dikarboxilát]-ot 3 ml vízmentes tetrahidrofuránban 0,53 g (3,6 mmól) bórtrifluorid-dietil-éteráttal és 0,29 g (3,6 mmól) merkapto-etanollal 4 órán át forralunk, majd 10 ml vizet és 10 ml kloroformot adunk a reakcióelegyhez. A szerves fázist elválasztjuk, 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal kirázzuk, a szerves fázist újra elválasztjuk, magnéziumszulfáttal vízmentesítjük, szűrjük, és a szűrletből preparatív vékonyréteg-kromatográfiás feldolgozással (réteg: Kieselgél 60;
PF2544.366; kifejlesztőelegy: toluol :aceton = 8:2) a terméket kinyerjük.
Kitermelés: 0,30 g (53%) cím szerinti vegvület. Ή—NMR (CDC13): 50,8—1,55 m (6H), 1,72 +1,77 d (3H), 2,9-3,4 m (2H), 3,75 s (6H), 4,0-5,0 m (9H), 6,4 m (2H) + 7,1 d (1H).
3. példa
Etil-[l-(2,4-dimetoxi-benzil)-3-(2-metil-l,3-dioxolan-2-il)-4-oxo-2-azetidinkarboxilát] (V általános képletü vegyület, cisz és transz, melyben R = 2,4-dimetoxi-benzil, Y'+Y2 = etilénketál és Z = etilcsoport).
20,9 g (0,046 mól) az lf r példa szerint előállított dietil-[l-(2,4-dimetoxi-benzil)-3-(2-metíl-l,3-dioxolan-2-il-)-4-oxo-2,2-azetidindikarboxilát]-ot 21 ml dimetilszulfoxidban 3,24 g (0,056 mól) nátrium-klorid és 1,64 ml (0,092 mól) víz jelenlétében körülbelül 8 órán át 170—80 °C-os olajfürdőn keverünk. Az elegyet 100 ml telített vizes nátrium-klorid oldatra öntünk, 2χ100 ml éterrel kirázzuk. A szerves fázist magnéziumszulfáttal vízmentesítjük, csontszénnel derítjük, szűrjük, majd a szűrletet bepároljuk.
Kitermelés: 13,3 g (75%) cím szerinti vegyület. A terméket, mely cisz és transz izomerek keveréke, tisztítás nélkül használjuk fel a további reakciókhoz.
4. példa l-(2,4-Dimetoxi-benzil)-4-(hidroxi-metil)-3-(2-metil-l,3-dioxolan-2-il)-2-azetidinon (VI általános képletü vegyület, transz módosulat, melyben R1 = 2,4-dimetoxi-benzil, Y1 + Y2 = etilénketál és X hidroxilcsoport)
13,3 g (35 mmól) a 3. példa szerint előállított cisz és transz izomerkeveréket 30 ml metanolban oldunk, majd külső jeges-vizes hűtés közben 2,66 g (70 mmól) nátrium-[tetrahidro-borát(III) ]-ot adunk az oldathoz. A reakcióelegyet körülbelül 1 órán át keverjük, majd 100 ml vízbe öntjük. Az olajosán kiváló transzkonfigurációjú terméket etilacetáttal kivonatoljuk, az etilacetátos extraktumot magnéziumszulfáttal vízmentesítjük, szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A bepárlási maradékot dietiléter és diklórmetán elegyéből kristályosítjuk, és 2,7 g kristályos cím szerinti vegyületet kapunk. Az anyalúgot bepárolva és oszlopkromatografálva (adszorbens: Kieselgél 60, 0,063—0,2 mm; futtatóelegy: benzol: aceton = 95:5 — 60;40) további 2,45 g másodterméket kapunk.
Bruttó kitermelés: 5,15 g (44%) cím szerinti vegyület.
Op.: 104—105 °C.
Elemanalízis a C17H23NO6 (337,36) összegképletre: számított %: C 60,52; H 6,87; N 4,15; talált%: C 60,27; H 6,57; N 4,22.
IR (KBr): 3350, 1725 cm-1.
Ή—NMR (CDC13): 5 1,38 s (3H); 1,79 sz s (1H); 3,28 d (2H, J = 2,5 Hz); 3,50 ni (1H); 3,65 sz s (2H); 3,80 s (3H); 3,82 s (3H); 3,96 m (4H); 4,35 d + 4,42 d (2H, JAB = 15 Hz); 6,5 m (2H) + 7,25 d (1H, J = 10 Hz).
I3C—NMR (CDC13>: 5 23,37; 39,43; 55,41; 55,47;
-511
180 608
55,58; 59,24; 61,42; 65,07; 65,14; 65,22; 98,71; 104,74; 107,67; 116,58; 131,01; 158,41; 160,87; 166,58.
5. példa
1-(2,4-Dimetoxi-benzil)-3-(2-metil-l,3-dioxolan-2-il)-4-(mezil-oxi-metil)-2-azetidinon (VI általános képletü vegyület, transz módosulat, R1 —
2,4-dirnetoxi-benzil, Y1 + Y2 = etilénketál és X = —0—SO2—CH3) g (3 mmól) a 4. példa szerint előállított 1-(2,4-dimetoxi-benzil(-4-)hidroxi-metil(-3-)2-metil-l,3-dioxolan-2-il)-2-azetidinon 3 ml piridines oldatához külső jeges-vizes hűtés és keverés közben 0,33 ml (0,5 g; 3,85 mmól) mezil-kloridot csepegtetünk ; 15 perc múlva az elegyet 15 ml vízre öntjük, 3 χ6 ml kloroformmal kirázzuk. A kloroformos oldatot magnéziumszulfáttal vízmentesítjük, szűrjük, és a szürletet bepároljuk. A maradékot etanollal eldörzsölve kristályosítjuk. Kitermelés: 0,76 g (62%) cím szerinti vegyület.
Op.: 83—84°C (etanol).
Elemanalízis a C18H25N08S (415,45) összegképletre :
számított %: C 52,04; H 6,06; N 3,37; talált %: C 52,33; H 6,35; N 3,06.
IR (KBr): 1740 cm-1
Ή—NMR (CDC13); SÍ,38 s (3H); 2,93 s (3H);
3,28 d (1H, J = 2,5 Hz); 3,62 m (1H); 3,80 s (3H); 3,82 s (3H); 3,95 m (4H); 4,22 d + 4,56 d (2H, JAB = =15 Hz); 4,19—4,34 m (2H); 6,49 m (2H) χ7,23 d (1H, J = 10 Hz).
13C—NMR (CDC13): 823,26; 37,50; 39,45; 52,12; 55,43; 60,05 ; 65,06 ; 65,26; 67,54; 98,61; 104,72; 107,33; 116,08; 131,10; 158,58; 161,02; 165,32.
6. példa
3-(2-metil-l,3-dioxolan-2-il)-4-)mezil-oxi-metil)-2-azetidinon (VI általános képletü vegyület, transz módosulat, melyben R1=H, A^-f-Y2 =etilénketál és X=-O-SO2—CH3 csoport).
g (4,8 mmól) az 5. példa szerint előállított 1-(2,4-dimetoxi-benzil(-3-)2-metil-l,3-dioxolan-2-il(-4-) mezil-oxi-metil)-2-azetidinont, 2,6 g (9,6 mmó) kálium-peroxi-diszulfátot (K2S2O8) és 3,4 g (19,2 mmól) dinátrium-hidrogén-foszfát. 2H2O-t 15 ml víz és 25 ml acetonitril elegyben 7 órán át forralunk. A reakeióelegy végig két fázisú. A fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist 3 X 30 ml éterrel kirázzuk. Az egyesített szerves fázist bepároljuk, a maradékot 30 ml vízzel eldörzsöljük, 3χ30 ml kloroformmal kirázzuk, a kloroformos fázist magnéziumszulfáttal vízmentesítjük, szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradék olajat 20 ml éterrel eldörzsölve kristályosítjuk. Kitermelés: 0,6 g (47%) 3-(2-metil-l,3dioxolan-2-il-(-4-)mezil-oxi-metil(-2-azetidinon. Op.: 110°C.
IR (KBr): 3200, 2920, 1750 cm-1.
Ή—NMR (CDCI381,44 s (3H); 3,05 s (3H); 3,28 d (1H, J=3 Hz); 3.88 m (1H): 4,01 m (4H); 4,35 m’ (2H); 6,22 sz s (1H). 13C—NMR (CDC13): 823,26; 37,67; 48,98; 61,22; 65,12; 65,36; 70,06: 106,99; 165,94.
7. példa l-(2,4-dimetoxi-benzil(-3-)2-metil-l,3-dioxolan-2-il)-4-(jód-metil)-2-azetidinon (VI általános képletü vegyület, transz módosulat, melyben R1=2,4-dimetoxi-benzil, Y1+Y2=etilénketál és X=I).
g (12 mmól) az 5. példa szerint előállított 1-(2,4-dimetoxi-benzil)-3-)2-metil-l,3-dioxolan-2-il)-4(mezil-oxi-metil)-2-azetidinon transz módosulatot 20 ml vízmentes acetonban 7,5 g (50 mmól) nátrium-jodiddal 4 órán át keverés közben forralunk. Az elegyet szárazra pároljuk, vízzel eldörzsöljük, a kapott kristályos anyagot etanolból átkristályosítjuk.
Kitermelés: 4,5 g cím szerinti vegvület.
Op.: 79—80°C.
IR (KBr): 2920, 1745 cm-1.
1H—NMR (aceton-dfl): 81,34 s (3H); 3,11 d (1H, J=2 Hz); 3,3—3,75 m (3H); 3,79 s (3H); 3,84 s (3H); 3,92 m (4H); 4,13 d+4,46 d (2H, JAb=16 Hz); 6,50 m (2H) + 7,25 d(lH, J=10 Hz).
13C—NMR (CDC1S): 86,53; 23,71; 38,97; 53,56; 55,37; 64,18; 65,06; 65,17; 98,45; 104,46; 107,33; 115,91; 130,89; 158,43; 160,84; 165,05.
8. példa
3-(2-Metil-l,3-dioxolan-2-il)-4-)jód-metil)-2-azetidinon (VI általános képletü vegyület, transz módosulat, melyben R‘=H, Y1-f-Y2=etilénketál és X=I) g (3,8 mmól a 6. példa szerint előállított 3-(2-metil-l,3-dioxolan-2-il)-4-)mezil-oxi-metil)-2-azetidinont 10 ml vízmentes aeetonban 2 g (13,3 mmól) nátrium-jodiddal 4 órán át forralunk. Az elegyet szárazra pároljuk, a bepárlási maradékot 30 ml vízzel eldörzsöljük, 3χ30 ml kloroformmal kirázzuk, a kloroformos fázist magnéziumszulfáttal vízmentesítjük, szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A kapott olajat preparatív vékonyréteg-kromatográfiásan tisztítottuk (réteg: Kieselgel 60 ΡΓ254+ 36β> kifejlesztőelegy: benzol-aeeton = 7:3). Kitermelés: 0,67 g (60%) cím szerinti vegyület. Op.: 85—86°C (Etil-acetát-petroléter).
Elemanalízis a C8H12IN03 (297,10) összegképletre:
számított%: I 42,72; N 4,71; talált % I 42,45; N 5,00.
9. példa
Cisz és transz etil-[l-(2,4-dimetoxi-benzil)-3-(2-metil-l,3-dioxolan-2-il)-4-oxo-2-azetidinkarboxilát] (V. általános képletü vegyületek) elválasztása.
A 3. példa szerint előállított cisz és transz izomerkeverékből 11,7 g-ot oszlopkromatográfiásan (adszorbens: Kieselgel 60; 0,063—0,200 mm; eluálószer: benzol, majd benzol-aeeton elegye, fokozatosan növelve az aceton mennyiségét benzol-aeeton = 9:1 arányig (elválasztva 6,39 g olajos konzisztenciájú transzizomert, 3 g cisz és transz izomer-keveréket és 0,85 g cisz izomert kapunk.
csisz izomer 1H—NMR (CDCL3) spektruma; 81,311
-613
180 603 (3Η); 1,42 s (3H); 3,64 d (1H, J=6 Hz); 3,76 s (3H); 3,79 s (3H); 3,85—4,10 m (5H); 4,20 q (2H); 4,20 + 4,70 ABq (2H); 6,42 m (2H); 7,12 d (1H, J=10 Hz), transz izomer Ή—NMR (CDC13) spektruma: 8 1,23 t (3H); 1,38 s (3H); 3,40 d (1H, J=2,5 Hz); 3,76 s (3H); 3,79 s (3H); 3,90—4,06 m (5H); 4,17 q (2H); 4,20+4,64 ABq(2H); 6,46 m (2H); 7,15 d (1H, J=10 Hz).
10. példa
Az la) és lb) példákban leírt reakciólépéseket összevontan, az la) példa termékének kipreparálása nélkül is elvégezhetjük a következőképpen.
109,7 g (0,66 mól) 2,4-dimetoxi-benzaldehidet és 72 ml (0,66 mól) benzilamint 660 ml metanolban 20 percig szobahőmérsékleten keverünk (kezdetben szuszpenzió, majd tiszta oldat), majd külső jeges-vizes hűtés közben 13,2 g (0,33 mól) nátrium [tetrahidrido-borát(III)]-ot kis részletekben adagolunk az oldathoz.
A reakció lefutása után, melyet vékonyrétegkromatográfiásan ellenőrzünk (réteg: Kieselgel G; Stahl szerint, kifejlesztő elegy: benzol :aceton =9:1), az elegyet vákuumban szárazra pároljuk, a maradékhoz 300 ml vizet adunk és 500 ml éterrel kirázzuk. A vizes fázist még 2χ200 ml éterrel kivonatoljuk. Az egyesített éteres fázist magnéziumszulfáttal vízmentesítjük, szűrjük, majd az éteres oldathoz 112 ml (0,66 mól) dietil-bróm-malonátot és 93 ml (0,66 mól) trietil-amint adunk. A reakcióelegyet 2—3 napig szobahőmérsékleten keverjük. A kivált trietil-ammónium-bromidot szűrjük, éterrel mossuk. Az anyalúgot bepároljuk, és a maradékot 150 ml etanolból kristályosítjuk. így 210 g nyersterméket kaptunk, amelyet 400 ml etanolból átkristályosítottunk.
Kitermelés: 197 g (72%) dietil-[N-benzil-N-)2,4-dinietoxi-benzil) -amino-malonát ].
Fizikai állandói azonosak az lb) példában megadottal.

Claims (16)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás a VI általános képletű új vegyületek előállítására — ebben a képletben
    R1 hidrogénatomot, vagy amidok átmeneti megvédésére szolgáló, egy vagy több metoxiesoporttal szubsztituált benzilcsoportot jelent,
    X hidroxilcsoport, —O—SO2—R2 csoport — ahol R2 jelentése 1— 4 szénatomos alkil-, előnyösen metilcsoport, vagy fenil-, naftil-, (1—4 szénatomos alkil)-fenil-, előnyösen tolilcsoport-, vagy halogénatom lehet, és
    Y1 és Y2 együtt ketocsoport átmeneti megvédésére szolgáló, etilén-ketálcsoportot vagy annak tioanalogonját jelenti — azzal jellemezve, hogy a) R1 helyén amidok átmeneti megvédésére szolgáló, egy vagy több metoxicsoporttal szubsztituált benzilcsoportot és X valamint Y1 és Y2 helyén a fenti jelentésű valamely szubsztituenst tartalmazó VI általános képletű vegyületek előállítása esetén ai) eSy Hí általános képletű vegyületet — ahol R jelentése egy vagy több metoxicsoporttal szubsztituált benzilcsoport, és Z 1—4-szénatomos alkil-, előnyösen metil- vagy etilcsoportot jelent — etilénglikollal vagy annak tioanalogonjával reagáltatunk valamely a reakciót elősegítő vegyület jelenlétében, és a kapott IV általános képletű vegyületet piridinben vagy homológjában, vagy vizes dimetilszulfoxidban alkálifémhalogeniddel reagáltatjuk, és a kapott V általános képletű vegyületet, mely cisz és transz izomerek keveréke —a IV és V általános képletekben, R Z valamint Y1 és Yz jelentése a III illetve VI általános képletnél megadottal egyező — alkalmas komplex fémhidriddel, előnyösen alkálifémtetrahidridoboráttal reagáltatjuk, és a kapott olyan VI általános képletű transz vegyületeket, amelyben R1 egy vagy több metoxi-csoporttal szubsztituált benzilcsoportot, X hidroxilcsoportot és Y1 és Y2 a már megadott szubsztituenst jelenti, kinyerjük, vagy kívánt esetben rövidszénláncú alkán- vagy arénszulfonsavhalogeniddel reagáltatjuk és a kapott olyan VI általános képletű transz vegyületet, melyben R1, Y‘,cs Y2 jelentése az előbbi és X egy —0—SOa—R2 csoportot jelent — ahol R2 1—4 szénatomos alkil-, előnyösen metilcsoport, vagy fenil-, naftil-, (1—4 szénatomos alkil)-fenil-) előnyösen tolilcsoport —, kinyerjük, vagy kívánt esetben alkálifémhalogeniddel, vagy esetenként egy szerves bázis halogénhidrogénsavas sójával reagáltatjuk, és a kapott olyan VI általános képletű transz terméket, melyben R1, Y1 és Y2 az előbbi jelentésű és X halogénatomot jelent, kinyerjük, vagy a2) egy IV általános képletű vegyületet piridinben vagy homológjában, vagy vizes dimetilszulfoxidban alkálifémhalogeniddel reagáltatunk, és a kapott V általános képletű vegyületet, mely cisz és transz izomerek keveréke — a IV és V általános képletekben R, Z, valamint Y1 és Y2 jelentése a III illetve VI általános képletnél megadottal egyező — alkalmas komplex fémhidriddel, előnyösen alkálifém-tetrahidrido-boráttal reagáltatjuk, és a kapott olyan VI általános képletű transz vegyületet, amelyben R1 egy vagy több metoxicsoporttal szubsztituált benzilcsoportot, X hidroxilcsoportot és Y1 és Y2 a már megadott szubsztituenst jelenti, kinyerjük, vagy kívánt esetben rövidszénláncú alkán- vagy arénszulfonsavhalogeniddel reagáltatjuk és a kapott olyan VI általános képletű transz vegyületet, melyben R1, Y1 és Y2 jelentése az előbbi és X egy —O—SOa—Ra csoportot jelent — ahol R21—4 szénatomos alkil-, előnyösen metilcsoport, vagy fenil-, naftil-, (1—4-szénatomos alkil)-fenil-, előnyösen tolilcsoport, kinyerjük, vagy kívánt esetben alkálifémhalogeniddel, vagy esetenként egy szerves bázis halogénhidrogénsavas sójával reagáltatjuk, és a kapott olyan VI általános képletű transz terméket, melyben R1, Y1 és Y2 az előbbi jelentésű és X halogénatomot jelent, kinyerjük, vagy a3) egy V általános képletű vegyületet, mely cisz és transz izomerek keveréke — az V általános
    -715
    180 608 képletben R, Z, valamint Y1 és Y2 jelentése a III illetve VI általános képletnél megadottal egyező — alkalmas komplex fémhidriddel, előnyösen alkálifém-tetrahidrido-boráttal reagáltatunk és a kapott olyan VI általános képletű transz vegyületet, amelyben R1 egy vagy több metilcsoporttal szubsztituált benzilcsoportot, X hidroxilcsoportot és Y1 és Y2 a már megadott szubsztituenst jelenti, kinyerjük, vagy kívánt esetben rövidszénláncú alkán- vagy arénszulfonsavhalogeniddel reagáltatjuk és a kapott olyan VI általános képletű transz vegyületet, melyben R1, Y1 és Y2 jelentése az előbbi és X egy —0—SO2—R2 csoportot jelent — ahol R2 1—4 szénatomos alkil-, előnyösen metilcsoport, vagy fenil-, naftil-, (1—4 szénatomos alkilfenil-, előnyösen tolilcsoport-, kinyerjük, vagy kívánt esetben alkálifémhalogeniddel, vagy esetenként egy szerves bázis halogénhidrogénsavas sójával reagáltatjuk, és a kapott olyan VI általános képletű transz terméket, melyben R1, Y1 Y2 az előbbi jelentésű és X halogénatomot jelent, kinyerjük, vagy
    b) R1 helyén hidrogénatomot, X helyén —0— —SO2—Rz csoportot vagy halogénatomot, és Y1 és Y2 helyén a már megadott szubsztituenst tartalmazó VI általános képletű vegyületek előállítása esetén egy, az a^ a2 vagy a3 eljárások bármelyikével előállított R1helyén egy vagy több metoxicsoporttal szubsztituált benzilcsoportot, X helyén —O—SO2— —R2 csoportot — ahol Rz a már megadott jelentésű — valamint Y1 és Y2 helyén a fenti jelentésű szubsztituenst tartalmazó VI általános képletű vegyületet valamely peroxidiszulfát-típusú vegyülettel, előnycsen kálium- vagy nátrium-peroxidiszulfáttal reagáltatunk és a kapott II1 helyén hidrogénatomot·, X helyén —0—SO2—R2-csoportot és Y1 és Y2 helyén a fenti szubsztituenst tartalmazó VI általános képletű vegyületet kinyerjük, vagy kívánt esetben alkálifémhalogeniddel, vagy esetenként egy szerves bázis halogénhidrogénsavas sójával reagáltatjuk és a kapott oly VI általános képletű terméket, melyben R1 hidrogénatomot, X halogénatomot jelent és Y1 és Y! a fenti jelentésű, kinyerjük.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti aj vagy b) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a III általános képletű, és a ketocsoport átmeneti megvédésére alkalmas vegyület reakcióját szerves oldószer jelenlétében végezzük.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti aj vagy b), vagy a 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a III általános képletű vegyület és az etilénglikol vagy tioanalogonja reagáltatásakor a reakciót bórtrifluorid-dietil-éterát vagy p-toluol-szulfonsav jelenlétében végezzük.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti a,) a2) vagy b) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a IV általános képletű vegyület és alkálifémhalogenid reakcióját oldószer jelenlétében végezzük.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti a,) aj vagy b) vagy a 4. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a IV általános képletű vegyidet és alkáliféni-halogenid reakcióját dimetil-szulfoxid és víz jelenlétében végezzük.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti a1) a2 vagy a3) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az V általános képletű vegyületeket nátriumtetrahidrido-boráttal redukáljuk és a VI általános képletű vegyületet — ahol R1 Y1 és Y2 jelentése az 1. igénypont szerinti és X hidroxil-csoportot jelent — kinyerjük.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti aj a2) a3) vagy a 6. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az V általános képletű izomerek redukcióját szerves oldószer, előnyösen rövidszénláncú alkanol jelenlétében végezzük.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az R1, Y1 Y2 helyén (az 1. igénypont szerinti csoportot és X helyén hidroxil-csoportot tartalmazó VI általános képletű vegyületet mezilkloriddal reagáltatjuk.
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b), vagy a 8. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a mezilkloridos reakciót szerves oldószer jelenlétében végezzük.
  10. 10. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az R1, Y1, Y2 helyén az 1. igénypont szerinti csoportot, és X helyén egy —0—SO2—R2 csoportot — ahol R2 az I. igénypont tárgyi körében megadott jelentésű — tartalmazó VI általános képletű vegyületet aceton jelenlétében nátrium-jodiddal reagáltatunk.
  11. 11. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az R1 helyén amidok, Y’+Y2 helyén az 1. igénypont szerinti szubsztituenst és X helyén egy —0—SO2—R2 csoportot — ahol R2 az 1. igénypont tárgyi körében megadott jelentésű — tartalmazó VI általános képletű vegyiiletből az R1 védőcsoportot nátriumvagy kálium-peroxi-diszulfáttal hasítjuk le.
  12. 12. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az R1, Y1 + Y2 helyén az 1. igénypont szerinti csoportot és X helyén egy —9—SO2—R2 csoportot — ahol R2 az 1. igénypont tárgyi körében megadott jelentésű — tartalmazó VI általános képletű vegyületet nátriumjodiddal reagáltatjuk.
  13. 13. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás foganatosítási módja l-(2,4-dinietoxi-benzil)-4-(liidroximetil) -3-(2-metil-l,3-dic>xolan-2-il)-2-azetidinon előállítására, azzal jellemezve, hogy dietil-[3-acetil-l-(2,4-dimetoxi-benzil)-4-oxo-2,2-azetidin-dikarboxilát ] -ot etilénglikollal bórtrifluorid-dietil-éterát és szerves oldószer jelenlétében reagáltatunk és a kapott dietil-[l-(2,4-dimetoxi-benzil)-3-(2-metil-l,3-dioxolan-2-il)-4-oxo-2,2-azetidin-dikarboxilát]-ot nátrium-kloriddal dimetilszulfoxid és víz jelenlétében reagáltatjuk, és a kapott etil-[l-(2,4-dimetoxi-benzil)-3-(2-metil-l,3-dioxolan-2-il)-4-oxo-2-azetidin-karboxilátot nátrium-tetrahidrido-boráttal reagáltatjuk, majd a kapott elegyből a transz konfigurációjú terméket kinyerjük.
  14. 14. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás foganatosítási módja transz l-(2,4-dimetoxi-benzil)-3-(2-metil-l,3-dioxolan-2-il)-4-(-mezil-oxi-metil)-2-azetidinon előállítására, azzal jellemezve, hogy dietil-[3-acetil-l-(2,4-dimetoxi-bönzil)-4-oxo-2,2-azetidin-dikarboxilát ]-ot etilénglikollal bórtrifluorid-dietil
    -817
    180 608
    -éterát és szerves oldószer jelenlétében reagáltatunk és a kapott díetil-[l-(2,4-dimetoxi-benzil)-3-(-2-metil-l,3-dioxolan-2-il)-4-oxo-2,2-azetidin-dikarboxilát]-ot nátrium-kloriddal dimetilszulfoxid és víz jelenlétében reagáltatjuk, és a kapott etil-[l-(2,4dimetoxi-benzil/-3-/2-metil-l,3-dioxolan-2-il)-4oxO-2-azetidin-karboxilátot nátrium-tetrahidridoboráttal reagáltatjuk, majd a kapott transz l-(2,4-dimetoxi-benzil)-4-)hidroxi-metil)-3-(2-metill,3-dioxolan-2-il)-2-azetidinont mezilkloriddal reagáltatjuk, és a kapott terméket kinyerjük.
  15. 15. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás foganatosítási módja transz l-(2,4-dimetoxi-benzil)-3-(2-metil-l,3-dioxolan-2-il)-4-(jód-metil)-2-azetidinon előállítására, azzal jellemezve, hogy dietil-[3-acetil-l(2,4-dimetoxi-benzil)-4-oxo-2,2-azetidin-dikarboxilát]-ot etilénglikollal bórtrifluorid-dietil-éterát és szerves oldószer jelenlétében reagáltatunk, és a kapott dietil-[ l-(2,4-dimetoxi-benzil)-3-(2-metil-l,3-dioxolan-2-il)-4-oxo-2,2-azetidin-dikarboxilát)-ot nátriumkloriddal dimetil-szulfoxid és víz jelenlétében reagáltatjuk, és a kapott etil-[l-(2,4dimetoxi-benzil)-3-(2-metil-l,3-dioxolan-2-il)-4-oxo-2-azetidin-karboxilátot nátrium-tetrahidrido- boráttal reagáltatjuk, majd a kapott transz 1-(2,4-dimetoxi-benzil)-4-(hidroxi-metil)-3-(2-metil-l,3-dioxolan-2-il)-2-azetidinont mezilkloriddal reagál tatjuk és a kapott transz l-(2,4-dimetoxi-benzil)-3-(2-metil-l,3-dioxolan-2-il)-4-(mezil-oxi-metil)-2-2-azetidinont nátrium-jodiddal reagáltatjuk, majd a kapott transz konfigurációjú terméket kinyerjük.
  16. 16. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás foganatosítási módja transz-3-(2-metil-l,3-dioxolan-2-il)-4(jód-metil)-2-azetidinon előállítására, azzal jellemezve, hogy dietil[-3-acetil-l-(2,4-dimetoxi-benzil)-410 -oxo-2,2-azetidin-dikarboxilát]-ot etilénglikollal bórtrifluorid-dietil-éterát és szerves oldószer jelenlétében reagáltatunk, és a kapott dietil-[l-(2,4-dimetoxi-benzil)-3-(2-metil-l,3-dioxolan-2-il)-4-oxo-2,2-azetidin-dikarboxilát)-ot nátriumkloriddal di15 metil-szulfoxid és víz jelenlétében reagáltatjuk, és a kapott etil-[l-(2,4-dimetoxi-benzil)-3-(2-metil-l,3-dioxolan-2-il)-4-oxo-2-azetidin-karboxilátot nátrium-tetrahidrido-boráttal reagáltatjuk, majd a kapott transz l-(2,4-dimetoxi-benzil)-4-(hidroxi-me20 til)-3-/2-metil-l,3-dioxolan-2-il/-2-azetidinont mezilkloriddal reagáltatjuk és a kapott transz 1-(2,4-dimetoxi-benzil)-3-(2-metil-l,3-dioxolan-2-il)-4(mezil-oxi-metil)-2-azetidinont peroxi-diszulfáttal kezeljük és a kapott 3-(2-metiI-l,3-dioxolan-2-íl)25 -4-(mezil-oxi-metil)-2-azetidinont nátrium-jodiddal reagáltatjuk, majd a kapott transz konfigurációjú terméket kinyerjük.
HU80802263A 1980-09-15 1980-09-15 Process for producing new azetidione derivatives containing protected c-acetyl-group HU180608B (en)

Priority Applications (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU80802263A HU180608B (en) 1980-09-15 1980-09-15 Process for producing new azetidione derivatives containing protected c-acetyl-group
US06/301,883 US4434099A (en) 1980-09-15 1981-09-11 Beta-lactam compounds containing a protected C-acetyl group, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AT0396181A AT376419B (de) 1980-09-15 1981-09-14 Verfahren zur herstellung von neuen n-geschuetzten 4-oxo-azetidin-2-carbonsaeurederivaten
AT0396281A AT375339B (de) 1980-09-15 1981-09-14 Verfahren zur herstellung von neuen, eine geschuetzte c-acetylgruppe enthaltenden heterocyclischen verbindungen
US06/458,264 US4541955A (en) 1980-09-15 1983-01-17 Azetidinone-4-carboxylate containing a protected 3-acetyl group and process for their preparation

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU80802263A HU180608B (en) 1980-09-15 1980-09-15 Process for producing new azetidione derivatives containing protected c-acetyl-group

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU180608B true HU180608B (en) 1983-03-28

Family

ID=10958576

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU80802263A HU180608B (en) 1980-09-15 1980-09-15 Process for producing new azetidione derivatives containing protected c-acetyl-group

Country Status (3)

Country Link
US (1) US4434099A (hu)
AT (2) AT375339B (hu)
HU (1) HU180608B (hu)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU193323B (en) * 1985-03-27 1987-09-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for preparing azetidinone derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
AT375339B (de) 1984-07-25
US4434099A (en) 1984-02-28
AT376419B (de) 1984-11-26
ATA396281A (de) 1983-12-15
ATA396181A (de) 1984-04-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4174316A (en) 4-Iodomethylazetidin-2-one
US5977381A (en) Process for making 3-amino-pyrolidine derivatives
EP0023097A1 (en) De-arylmethylation of N-mono- or N-diarylmethyl-beta-lactams; novel azetizinones having anti-bacterial activity
US4122262A (en) Intermediates and methods for preparing 7-acylamino-8-oxo-oxa-1-azabicyclo[4.2.0]octane-2-carboxylic acid derivatives
HU205116B (en) Process for producing 1,4-diazabicyclo/3.2.2./nonane
US4347355A (en) Inhibitors of transpeptidase
HU181742B (en) Process for producing new azetidinone derivatives
HU180608B (en) Process for producing new azetidione derivatives containing protected c-acetyl-group
DK170667B1 (da) Fremgangsmåde til fremstilling af diastereomerrene 4-acetoxy-3-hydroxyethyl-azetidinoner
US4506085A (en) β-Aminoacid derivatives and process for production thereof
JPH075590B2 (ja) ４−置換β−ラクタム化合物
US4559406A (en) Process for the preparation of aminolactone carboxylic acid
US4769451A (en) Synthesis of carbapenems using n-substituted azetidinones
US5225552A (en) 4-cyclohexenyl azetidinone derivatives
HU183486B (hu) Eljárás védett c-acetil-csoportot és cianocsoportot tartalmazó új azetidinon-származékok előállítására
US4564473A (en) 6-Unsubstituted-7-oxo-4-oxa-diazabicyclo(3.2.0)hept-2-ene derivatives
HU183484B (en) Process for preparing new azetidinone derivatives containing protected o-acetyl group
US4541955A (en) Azetidinone-4-carboxylate containing a protected 3-acetyl group and process for their preparation
NZ207193A (en) Preparation of chiral beta-lactams
NZ206831A (en) The manufacture of beta-lactams
US4918188A (en) Oxadiazines
SI9300486A (en) Preparation of beta-mrthyl carbapenem intermediates
US5075439A (en) Processes for (3S,4R)-3-[1(R)-t-butyl-dimethylsilyloxy)-ethyl]-4-[1-oxo-3-thiolanylthio(thiocarbonyl)thio]azetidin-2-ones and intermediates therefor
HU183488B (en) Process for producing new azetidinone derivatives containing protected c-acetyl-group
JP2818890B2 (ja) アリルアミン化合物の製造方法および同化合物の製造用中間体の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee