HU180248B - Process for producing cyclohexydine derivatives - Google Patents

Process for producing cyclohexydine derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU180248B
HU180248B HU79HO2186A HUHO002186A HU180248B HU 180248 B HU180248 B HU 180248B HU 79HO2186 A HU79HO2186 A HU 79HO2186A HU HO002186 A HUHO002186 A HU HO002186A HU 180248 B HU180248 B HU 180248B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
ether
compound
phenyl
methyl
Prior art date
Application number
HU79HO2186A
Other languages
English (en)
Inventor
Peter M Mueller
Rudolf Pfister
Rene Urban
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of HU180248B publication Critical patent/HU180248B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/225—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/132—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group
    • C07C29/136—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH
    • C07C29/147—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH of carboxylic acids or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/36—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal
    • C07C29/38—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones
    • C07C29/40—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones with compounds containing carbon-to-metal bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/29—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C47/235—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C07C47/238—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings having unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Eljárás ciklohexadién-származékok előállítására
Találmányunk tárgya eljárás /1/ általános képletű. ciklohexadién-száruiazékok és savaddíciós sóik előállítására /mely képletben
R, jelentése metil- vagy etil-csoport;
R^ jelentése hidrogénatom vagy m^til-csoport; azzal a feltétellel, hogy R1 és R’ közül legalább az egyik hidrogénatomot jelent/.
Találmányunk az aszimmetriád szénatomot tartalmazó /1/ általános képletű vegyületek optikailag aktiv antipódjainak előállítására is kiterjed.
Találmányunk továbbá az /1/ általános képletű vegyületeket vagy savaddíciós sóikat tartalmazó gyógyászati készítmények előallitására térj,ed ki.
Az 1,518.54-5 szárau Német Szövetségi Köztársaság-beli közzétételi iratban koronáxiaedénytágító hatású, bázikus helyettesítőt tartalmazó fenil-ciklohexán-származékokat irtak le. A 70J1 számú francia gyógyszerszabadalmi leírásban hatóanyagként bázlkusan helyettesített fenil-ciklohexán-származékokat tartalmazó, spazmolítikus - és részben analgetikus - hatású gyógyászati készítmények kerültek ismertetésre. Ezzel szemben a találmányunk szerinti eljárással előállítható uj fenil-ciklohexadién-száribazékok kifejezett és messzemenően szelektív analgetikus tulajdonságokkal rendelkeznek.
-1180248
A találmányunk, szerinti eljárással az /1/ általános képletü vegyületeket és savaddlciós sóikat oly módon állíthatjuk elő, hogy a/ bifenilt lítium vagy kalcium és ammónia jelenlétében valamely /11/ általános képletü vegyülettel /mely képletben R^, R2, r5 és R2*· jelentése a fent megadott és X jelentése kilépő csoport/ vagy optikailag aktív antlpódjával vagy savaddlciós sójával reagáltatunk; vagy b/ valamely /111/ általános képletü vegyületet /ahol lA és R44· a fenti jelentésű/ redukáló körülmények között egy /IV/ általános képletü aminnal reagáltatunk /mely képletben R2 és R? jelentése a fent megadott/; vagy c/ valamely /V/ általános képletü vegyületet /mely képletben Rí és jelentése a fent megadott és X jelentése kilépő csoport/ egy /IV/ általános képletü aminnal reagáltatunk /mely képletben R2 és r5 jelentése a fent megadott/; vagy d/ valamely /VI/ általános képletü vegyületet /mely képletben R1, R2 és R2*· jelentése a fent megadott/ alkilezünk; vagy e/ valamely /NYL/ általános képletü vegyületet /mely képletben R2,r5 és R^ jelentése a fent megadott/ redukálunk;
majd kívánt esetben egy ily módon kapott /1/ általános képletü racemátot az optikailag aktív antlpódokra szétválasztunk és kívánt esetben egy ily módon kapott /1/ általános képletü vegyüietet savaddlciós sóvá alakítunk.
Eljárásunk a/ változatát célszerűen valamely oldószerben /pl. éter, tetrahidrofuán, monogllm, diglim vagy dioxán/ -80 C° és -30 0° közötti hőmérsékleten végezhetjük el. X jelentése pl. brómatom, jódatom, mezil- vagy tozil-csoport, különösen előnyösen klóratom lehet.
Eljárásunk b/ változata során előnyösen valamely oldószerben /pl. kis szénatomszámu alkanol mint pl. metanol, etanol vagy izopropanol/ -10 C° és 50 C° közötti hőmérsékleten dolgozhatunk. Redukálószerként bórhidrideket /pl. nátriumciánbórhldridet vagy nátriumbórhidridet/ alkalmazhatunk.
Eljárásunk c/ változatát lners szerves oldószerben /pl. toluol, benzol* xilol, monogllm vagy diglim/ 120 C° és 180 C° közötti hőmérsékleten végezhetjük el. Előnyösen nyomás alatt pl.
10-40 att dolgozhatunk. Az X helyén levő kilépő csoport a fenti csoportok valamelyike - előnyösen mezil-csoport - lehet.
Eljárásunk d/ változata szerint az N-alkilezést valamely alkilezőszerrel /pl. alkilhalogeniddel vagy dialkilszulfáttal/ végezhetjük el. Ezenkívül reduktív alkilezést is alkalmazhatunk pl. formaldehiddel és hangyasavval vagy acilezés és redukció utján /pl. Litium-alumlniumhidriddel/.
Eljárásunk e/ változata szerint az R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó /1/ általános képletü vegyületek előállításánál redukálószerként reakoióképes komplex hidrldeket - pl. litiumaluminiumhidridet vagy dibutilaluminiumhidridet /DIBAH/ — alkalmazhatunk. A redukciót előnyösen iners szerves oldószer /pl. éter, tetrahidrofurán, monogllm, diglim vagy toluol/ jelenlétében, 0-100 C -ős hőmérsékleten végezhetjük el.
A kiindulási anyagként felhasznált /11/ általános képletü
-2180248 vegyületek - mind a racém mind a nem-királis vegyületek - ismertek vagy Ismert vegyületek előállításával analóg módon állíthatók elő.
Az optikailag aktív /11/ általános képletű vegyületek sóit /pl. hidxokloridjait/ oly módon állíthatjuk elő, hogy egy optikailag aktív /VIII/ általános képletű alkoholt /ahol Rl, R2, R3 és R4 jelentése a fent megadott/ valamely sója /pl. hidroklorld/ alakjában metilénkloridban tionilkloriddal reagáltatunk.
A /VIII/ általános képletű optikailag aktív alkoholok ismert vegyületek vagy ismert vegyületek előállításával analóg módon állíthatók elő.
Az R helyén hidrogénatomot tartalmazó /111/ általános képletű kiindulási anyagokat a /IX/ általános képletű vegyületek /ahol R4 jelentése a fent megadott/ oxidációjával állíthatjuk elő. Az oxidációt kéntrloxid-piridin komplex-szel dlmetllszulfoxldban végezhetjük el.
Az R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó /V/ általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy egy /X/ általános képletű észtert /mely képletben R4 jelentess a fent megadott és R jelentése kis szénátóraszámú alkil-csoport/ egy /IX/ általános képletű alkohollá redukálunk, melyet észterezünk.
A /X/ általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy bifenilt lítium vagy kalcium és ammónia jelenlétében egy /XI/ általános képletű klórecetsavészterrel reagáltatunk /mely képletben R jelentése kis szénátóraszámú alkil-csoport és r4 jelentése a fent megadott/.
Az R1· helyén metil-c söpör tót tartalmazó /111/ általános képletű kiindulási anyagokat a ne gfelelő, Rl helyén hidrogénatomot tartalmazó /111/ altalános képletű kiindulási anyagokból oly módon állíthatjuk elő, hogy metilmagnéziumjodiddal vagy -bromiddal kezeljük, majd a kapott /XII/ általános képletű vegyületet /mely képletben R4 jelentése a fent megadott/ kéntrioxid-piridin komplexei diraetllszulfoxidban R1 helyén metil-csoportot tartalmazó /111/ általános képletű vegyületté oxidáljuk. A /XII/ általános képletű alkoholokat az R1 helyén metil-csoportot tartalmazó /V/ általános képletű vegyületekké észterezhetjük.
A /TV/ általános képletű kiindulási aminok ismert vegyületek.
Az R1 és R^ helyén hidrogénatomot tartalmazó /VI/ általános képletű aminokat oly módon állíthatjuk elő, hogy bifenilt lítium vagy kalcium és ammónia jelenlétében egy /XIII/ általános képletű vegyülettel reagáltatunk, majd a kapott /XIV/ általános képletű nitrilt /ahol R4 jelentése a fent megadott/ pl. litiumaluminiumhidriddel redukáljuk.
Az R helyén hidrogénatomot tartalmazó /VI/ általános képletű aminokat oly módon állíthatjuk elő, hogy egy /V/ általános képletű vegyületet ammóniával reagáltatunk. Az R2 helyén metilvagy etil-csoportot tartalmazó /VI/ általános képletű aminokat egy /V/ általános képletű vegyület és monometil- vagy monoetilamin reakciójával állíthatjuk elő.
A /VII/ általános képletű kiindulási amidokat pl. oly módon állíthatjuk elő, hogy bifenilt lítium vagy kalcium és ammónia jelenléteben valamely /XV/ általános képletű amiddel reagád.tatunk /mely képletben R2, R3 és R4 jelentése a fent megadott/.
-3180248
A racemátok alakjában kapott /1/ általános képletű vegyületeket önmagukban Ismert módszerekkel /pl. a racematok optikailag aktív savakkal történő megbontásával/ választhatjuk szét az optikailag; aktív antipódokra.
Az /1/ általános kepletü vegyületeket szervetlen vagy . zerves savakkal történő kezeléssel megfelelő sóikká - különösen gyógyászatilag alkalmas sóikká - alakíthatjuk. A sóképzéshez pl. sósavat, hldrogénbromidot, salétromsavat, kénsavat, foszforsavat, borkősavat, citromsavat, msleinsavat, aszkorbinsavat, hangyasavat, ecetsavat, bor ostyán kősavat, metán-, .benzol- vagy p-toluolszulfonsavat stb. alkalmazhatunk.
A találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyületek az ismert rángatódzó-teszt vagy kaolin-teszt tanúsága szerint analgetikus hatással rendelkeznek. Hatáserősségük valamivel kisebb mint a kodeiné vagy propoxiféné, azonban nagyobb mint az aminofenazoné és acetilszalicilsavé. Az /1/ általános képletű vegyületek azonban kisebb nem-y kívánatos mellékhatásokat mutatnak mint a kodein és propoxlfén és hozzászokás kisebb mértékben vagy egyáltalán nem lép fel. Az /1/ általános képletű vegyületeket ezért fájdalomcsillapításra használhatjuk. A dozlrozás tág határokon belül változhat és az adott eset követelményeitől függ. Az egyszeri orális dózis általában 100-J00 mg és a napi dózis 400-1200 mg.
Az /1/ általános kepletü vegyületek különösen előnyös képviselői az alábbi származékok:
a/ iA = = hidrogénatom és = p3 = metil-csoport /N,N-dÍmetil-l-fenil-2,5-oiklohexadién-l-etllamin/;
b/ R1 = R4 = hidrogénatom és R^ = R^ = etil-csoport /N,N-dietil-l-fenil-2,5-clklohexadlén~l-etilamin/;
c/ R1 = metil-csoport: R^ = hidrogénatom és R^ s r5 - metil-csoport /oG-lT,N-trinietll-l™f enil-2,5-ciklohexadién-l-etilamin/.
Különösen előnyös tulajdonságokkal rendelkezik az a/ szerinti vegyület.
A találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyületeket a gyógyászatban alkalmazhatjuk. A gyógyászati készítményeket orális /pl. tabletta, lakkal bevont tabletta, drazsé, kemény- és lágy-sselatinkapszula* oldat, emulzió vagy szuszpenzió/ alakjában készíthetjük ki. A készítményeket rektálisan /pl. kúpok alakjában/, helyileg vagy perkutáns /pl. kenőcs, krém, zselé, oldat/ vagy parenterállsan /pl. injekciós oldatok/ alakjában adagolhatjuk..
A tabletták, lakkal bevont tabletták^ drazsék és keményzselatln-kapazulák készítése során az /1/ altalános képletű hatóanyagot gyógyászatilag iners, szervetlen vagy szerves excipiensekkel keverjük össze. Excipiensként pl. tabletták, drazsék es keményzselatin-kapszulák készítése esetén laktózt, kukoricakeményítőt vagy származékait, talkumot, sztearinsavat vagy sóit stb. alkalmazhatjuk.
Lágyzselatinkapszulák készítése során excipiensként pl. növényi olajokat, viaszokat, zsírokat, félszilárd vagy folyékony poliolokat stb. alkalmazhatunk; a hatóanyag tulajdonságaitól függően azonban a lágyzselatinkapszulákhoz nem is szükségesek excipiensek.
-4180248
Az oldatok vagy szirupok előállításánál exclplensként pl. vizet, poliolokat, szacharózt, lnvertcukrot, glükózt stb. alkalmazhatunk.
Injekciós oldatok készítése során exclplensként pl. vizet, alkoholokat, poliolokat, glicerint, növényi olajokat stb. alkalmazhatunk.
Kúpok, helyi vagy perkutáns alkalmazásra szolgáló készítmények előállításához exclplensként pl. természetes vegy kemérnyltctt olajokat, viaszokat, zsírokat, féligfolyékony vagy folyékony poliolokat stb. alkalmazhatunk.
A gyógyászati készítmények t;ovábbá konzerváló-, oldásközvetltő-, stabilizáló-, nedvesítő-, emulgeáló-, édesítő-, színező-, aroma-anyagokat, az ozraózisnyomás változását előidéző sókat, puffereket, bevonatanyagokat vagy antioxldánsokat, továbbá adott esetben gyógyászatilag értékes további komponenseket tartalmazhatnak.
Az /1/ általános képletű vegyületek analgetikus hatását a hot plate teszt segítségével Igazoljuk. A teszt leírása a következő:
Minden dózishoz 8-8 db, egyenként 20-21 g testsulyu hímegeret alkalmazunk. A kísérleti állatokat félórával a teszt-vegyület orális beadása után 60 + 1 0° hőmérsékleten tartott forró lemezre állítjuk. A kezeletlen és ily módon védetlen állatok 10 mp-en belül elkezdik a talpukat nyalogatni. Az ED^q értéknek azt a dózist tekintjük, melynek hatására a kezelt kísérleti állótok 50 %-a csak 10 mp-nél hosszabb Idő után kezdi el talpát nyalogatni. Az eredményeket az Ismert Problt-módszerrel számítjuk ki.
Az eredményeket az alábbi táblázatban fogleljük össze:
Teszt-vegyület
Hot plate teszt ED^q mg/kg p.o.
JO perc után /XVI/ képletű vegyület 144 /XVII/ képletű vegyület 121 /XVIII/ képletű vegyület /racemát/ 112 /XIX/ képletű vegyület /racemát/ 5θ /XX/ képletű vegyület 99
Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.
I. példa.
15,4 g /0,1 mól/ blfenllt 300 ml vízmentes éterben -33 C°on 600 ml cseppfolyós szárított ammóniához adunk keverés közben. Ezután 1,53 g /0,22 mól/ lltiumdrótot /kb. 2 cm hosszúságú darabokban, ciklohexánnal zsírtalanítva/ adunk hozzá 15 perc alatt. Az elegyet 1 órán át utókeverjük. Ezután 23,7 B /0,22 mól/ 2-klór-N,N-dimetil-etllamin 100 ml vízmentes éterrel képezett oldatát csepegtetjük gyorsan hozzá, majd 20 percen át utókeverjük és a következőképpen dolgozzuk fel.
II, 8 g /0,22 mól/ Szilárd ammóniumkloridot adunk hozzá, majd az ammóniát teljesen ledesztllláljuk. Ezután 200ml desztillált vizet adunk hozzá és a fázisokat elválasztjuk. A vizes
-5180248 fázist nátrlum-hldroxiddal 12 fölötti pH-értékre állítjuk be éa 2x200 ml éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük ós 2x200 ml 2 n sósavval extraháljuk. A sósavas kivonatok pH— ját ismét 12 fölötti értékre állítjuk be, majd 2x200 ml éterrel extraháljuk.. Az éteres kivonatokat nátriumkloriddal és nátriumszulfáttal szárítjuk, szűrjük és bepároljuk.
A kapott olaqat /16,2 g/ golyós hütő alkalmazása mellett kétszer ledesztilláijuk. A kapott ΙΤ,Ν-dimetil-l-fenll-2,5-ciklohexadién-l-etllamin forráspontja 89-91 C°/0,02 Hgmm. Kitermelés:
4,8 g /21 %/.
A fenti terméket maleinsavval szokásos módon /acetonos oldatban/ maleáttá alakítjuk, melyet aceton-éter elegyből átkristályos ltunk. A kapott N,N-dimetll-l-fenll-2*5-ciklohexadién-l-etilamln-maleátot /1:1/ 3 órán át szobahőmérsékleten finomvákuumban szárítjuk. Op.: 130-132 C°. Kitermelés: 5 g /70 %/.
2. példa
300 ml cseppfolyós szárított ammóniához 23,1 g /150 millimól/ bifenll és 200 ml éter oldatát adjuk, majd -40 C°-on 2,1 g /300 millimól/ kb. 2 cm hosszú darabokból álló és ciklohexánnal zsírtalanított litiumdrótot adagolunk hozzá 15 perc alatt. A reakcióelegyet 2 órán át forrási hőmérsékleten /kb. -33 0°/tartjuk, majd kb. -70 C°-on 7,2 g /50 millimól/ 2-klór-N,N-dimetil-etllamln-hldrokloxldot adunk hozzá gyorsan részletekben. A reakcióelegyet újra forrás! hőmérsékletre melegítjük és félórán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. Ezután ammóniumklorídot adunk hozzá, az ammóniát ledesztiláljuk és vizes feldolgozás után olajos terméket kapunk. Kitermelés: 5,7 g /35 %/; a termék gázkromatográfiás meghatározás szerint 70 %-os. Ezután 20-szoros menynyiségü szilikagélen kromatografáljuk és 10:1 arányú metilénklőrid-r.ietanol eleggyel eluáljuk. A kapott N,N-dimeti 1-1-feni 1-2.5-ciklohcxadién-l-etilamint az 1. példában leirt módon maleátjavá /1:1/ alakítjuk.
3· példa
600 ml szárított cseppfolyós ammóniához kb. -33 C°-on keverés közben 46,1 g /0,3 mól·/ bifenil 400 ml vízmentes éterrel képezett oldatát adjuk. Ezután kb. -50 C°-on 4,2 g /0,6 mól/ lítium-drótot /kb. 2 cm hosszú darabokban, ciklohexánnal zsírtalanított/ adunk hozzá 15 perc alatt. A reakcióelegyet 2 órán át forraljuk, majd kb. -70 C°-ra hütjük, 15,8 g /0,1 mól/ racém
2-klór-N,N-l-trimetil-etilamln-hidrokloridőt adunk részletekben 10 perc alatt hozzá. Ezután kb. forráspontjára /kb. -33 0°/ melegítjük és ezen a hőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezután 32 g /0,6 mól/ ammóniumklorídot adunk hozzá és az ammóniát ledesztilláljuk. A vizes feldolgozás a következőképpen történik: az éteres oldatot vízzel mossuk; a vizes fázis pH-ját nátriumhid» roxid-oldattal 12 fölé állítjuk be, majd éterrel kétszer extraháljuk. Az éteres fázisokat egyesitjük éa 2 n vizes sósavval kétszer extrqháljuk. A savas extraktumokat ismét meglugositjuk és éterrel extraháljuk. Az éteres fázisokat szárítjuk, szűrjük éa bepároljuk. A kapott olajos terméket /15,6 g/ 20-szoros menynyiségü szilikagélen kromatografáljuk és 10:1 arányú metílénklorid-metanol eleggyel eluáljuk. A kapott oCN,N-trimetil~l-fenil-2,5-ciklohoxadien-l-etllamint /7,2 g/ éterben oldjuk és sósavgázzal hidrokloriddá átalakítjuk, melyet metilénklorid-éter elegyből átkristályos ltunk. A termék olvadáspontja 158-159 0°.
Kitermelés: 8,3 g /30 %, β 2-klór-N,N-l-trimetll-etllamln-hidroklorldra vonatkoztatva/.
4. példa
600 ml szárított cseppfolyós ammóniához kb. -33 Οθ-οη keverés közben 15,4 g /0,1 mól/ biíenll 300 ml vízmentes éterrel képezett oldatát adjuk. Ezután 1,72 g /0,2 mól/ lltiumdrótot /kb. 2 cm hosszúságú darabok, clklohexánnal zsírtalanított/ adunk ho/zzá és 1 órán át után kever jük. Ezután 24,3 g /0,2 mól/ l-dimetilamino-2-klór-propán és 100 ml vízmentes éter oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 20 percen át keverjük, majd az
1. példában leírt módon feldolgozzuk. Az aminokat tartalmazó extraktumokat /3,4 g/ 500 g alumlniura-oxldon /aktivitás II/ kromatografáljuk és metilénkloriddal eluáljuk. A kapott Α,Ν,Ν-trimetil-l-fenil-2,5-clklohexadlén-l-etilamint /1,15 g, 4,8 %/ etanolos hldrogén-kíoriddal hldroklorIdjává alakítjuk, melyet izopropanolból átkxistályositunk. A termék olvadáspontja 204205 C°.
5· példa
360 ml szárított cseppfolyós ammóniát kb. -33 C°-on keverés közben 28 g /0,18 mól/ bifenil és 300 ml vízmentes éter oldatához csepegtetünk. Az elegyet kb. -50 C -ra hütjük, majd
2,5 g /0,37 mól/ litiumdrótot /kb. 2 cm hosszúságú darabok, cikloliexánnal zsírtalanítva/ adunk hozzá, 10 perc alatt. A reakcióelegyet 2 órán át forrásponton /kb. -33 0°/ keverjük, majd kb. -50 C°-on 9,4 g /0,06 mól/ /^/-2-klór-IT,N,l-tr lmet 11-etilamln-hidrokloxidot adunk részletekben kb. 3 perc alatt hozzá. A reakcióelegyet 2 órán át kb. - 33 C°-on keverjük, majd feldolgozzuk. Ammóniumklorid hozzáadása, az ammónia ledesztillálása es vizes feldolgozás és a 3. példában leirt kromatografálás után 2,1 g /14,5 %/ /3/-0(,N,N-trimetil-l-íenil-2,5-ciklohexadién-l-etilamint kapunk, melyet szokásos módon maleáttá alakítunk. A termék éteres kristályosítás után 87-90 0°-on olvad. Kitermelés: 1,9 g 25 _ + 15,8° /c=0,9 %, etanol/.
A kiindulási anyagként felhasznált /S/-2-klór-N,N,l-trlmetll-etil-amin-hidrokloridőt a következőképpen állíthatjuk elő:
12,4 g /0,09 mól/ /S/-2-/dimetilamino/-l-propanol-hidroklorldot 100 ml metilénkloridban oldunk és jéghütés közben 25,3 ml /0,32 mól/ tionil-kloridőt félóra alatt hozzácsepegtetünk. A reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban szarazra pároljuk. A kapott kristályos maradékot metilénklorid-éter elegyből átkrístályosítjuk. A kapott /S/-2-klór-N,N,l-trimetil-etilamin-hi<aroklorid olvadáspontja 98-102 C°. Kitermelés: 9,5 g /68 %/űg§5 =
2,3° /c=l %, etanol/.
A fenti eljárással analóg módon 12,15 g /R/-2-dlmetilamino/-l-propanol-hidrokloridbol /R/-2-klór-N,N,1-trlmetil-etilamin-hidrokloridot állítunk elő. Kitermelés: 8,3 g /60 %/. £ρζ7 ír = + 2,3° /c=l%, etanol/.
A fenti eljárással analóg módon 9,7 g /R/-2-klór-N,N,l-trimetil-etil-amin-hldrokloridból és bifenilből kiindulva /R/-oí,N,N-trlmetil-l-fenil-2,5-ciklohexadién-l-etilamlnt állítunk elő. Kitermelést 2,8 g /19 %/.
A termék 80 %-os kitermeléssel alakítható maleáttá.
-7180248
KJ £5 - -13,4° /c= 1%, etanol/.
Az optikailag aktív vegyületeket továbbá a megfelelő racemátokból optikailag aktiv savakkal történő rezolvalással is előállíthatjuk. Optikailag aktiv savként előnyösen D- vagy L-0,0-di-p-toluoil-borkősavat, D- vsgy L-0,0-dibenzoil-borkősavat vagy di-O-izopropilldén-2-oxo-L-gulonsavat alkalmazhatunk.
6. példa
600 ml szárított cseppfolyós ammóniához -33 CO~oa hőmérsékleten 15,4 g /0,1 mól/ bifenll és 300 ml vízmentes éter oldatát adjuk keverés közben. Ezután -70 C°-on 1,67 g /0,24 mól/ litiumdrótot /kb. 2 cm hosszúságú és clklohexánnal zslratlanltott darabok/ adunk keverés közben 15 perc alatt hozzá. Az elegyet 1 órán át -33 C°-on keverjük, majd -70 G°-on 26,0 g /0 9Δ mól/ frissen desztillált klórecetsavmetilésztert adunk hozz 100 ml vízmentes éterben kb. 35 perc alatt. A reakclóelegy sötétvörös színe sárgába csap át. Ezután 13,0 g /0,24 mól/ ammóniumklorldot adunk hozzá és az ammóniát ledesztilláijuk. Ezután 200 ml desztillált vizet adunk hozzá, majd a fázisokat szétválasztjuk. Az éteres réteget 2 n vizes sósavval és 2 n vizes nátriumhldrogénkarbonát-oldattal mossuk. A vizes fázisokat éterrel extraháljuk és az egyesitett éteres fázisokat nátriumkloriddal és nátriumszulfáttal szárítjuk, szűrjük és teljesen bepároljuk. A maradókból /22.1 g/ 1,5 g-ot 0,03 Hgmm nyomáson ledesztilláljuk. A 89 C°-on átmenő frakció 0,7 g I-fenil-2,5-ciklohexadlén-l-ecetsav-metilésztert tartalmaz.
11.4 g /0,3 mól/ litlumaluminiumhidrid és 1150 ml vízmentes éter oldatához keverés közben 68,5 g /0,3 mól/ l-fenll-2,5-ciklohexadién-l-ecetsav-metllészter és 250 ml vízmentes éter oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük, majd 50 ml etanolt és 50 ml vizet adunk óvatosan hozzá. A reakcióelegyet leszűrjük és éterrel mossuk. A fázisokat szétválasztjuk és az egyesített éteres oldatokat szárazra pároljuk. Kristályosodó folyadékot kapunk, melyet benzol-hexán elegyből átkrlstályosltunk. A kapott 1-fenil-2,5-oiklohexadién-l-etanol 58-59 C°~ on olvad.
Kitermelés: 52,6 g /88 %/.
g /0,05 mól/ fenti terméket 70 ml vízmentes dimetllszulfoxidban oldunk. Ezután 44 ml trletilamint adunk hozzá, majd 24 g /0,15 mól/ kéntrloxid-piridin-komplex éa 100 ml vízmentes dimetilszulfoxid oldatát csepegtetjük jéghütés közben hozzá. A reakcióelegyet 1 óra múlva a következőképpen dolgozzuk fel: a reakcióelegyet vízbe öntjük és éterrel kétszer extraháljuk. Az éteres fázisokat 3 n vizes sósavval mossuk, majd vizzel semlegesre mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott olajos terméket /10,2 g/ 200 g szillkagélen krómatografáljuk és 3:1 arányú petroléter-éter eleggyel eluáljuk. Olajos termék alakjában 7,1 g /72 %/ 1-fenil-2,5-oiklohexadlén-l-acetaldehidet kapunk.
2.4 g /0,1 mól·/ magnéziumforgácsot a reakcióedénybe bemérünk, majd 14,2 g /0,1 mól/ metiljodid és 15 ml vízmentes éter oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 1 órán át vlszszafolyató hütő alkalmazása mellett forraljuk, lehűtjük és üveggyapoton átszűrjük. A szürletet 13 g /0,065 mól/ 1-fenil-2,5-oiklohexadién-l-acetaldehld és 50 ml vízmentes éter olda
-8180748 tához csepegtetjük. A reakcióelegyet víaszafolyató hütő alkalmazása mellett 3 órán át forraljuk, majd a következőképpen dolgozzuk fel: kb. 2 n vizes ami ión ium .klór id-olda tót adunk hozzá és kirázzuk. A vizes fázist éterrel extrahúljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk, nátrlumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepóroljuk. A nyersterméket /12,8 g/ 260 g sztllkagélen kromatografáljuk és 1:1 arányú petroléter-óter eleggyel eluáljuk. Olajos termék alakjában 8,4 g /60 ','.’/oC-metll-l-fenll-2,5-ciklohexadién-l-etanolt kapunk.
g /0,0047 mól/ fenti terméket 1.0 ml vízmentes dlmetilszulfoxidban oldunk. .Ezután 3,9 ml /0,028 mól/ trietilamint a— dunk hozzá. .Ezután 2,3 g /0,0145 mól/ kéntrioxld-plridin-koraplex és 7 ral vízmentes dimetilszulfoxid oldatát csepegtetünk jéghütés közben hozzá. A reakcióelegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük és a követ kezőképpen dolgozzuk fel: a reakcióelegyet vízbe öntjük és éterrel kétszer extraháljuk. Az éteres fázisokat 3 n vizes sósavval mossuk, vízzel semlegesre mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk és 1:1 arányú petroléter-óter eleggyel eluáljuk. Színtelen olaj alakjában 0,5 g /50 <>/ 1-fenil-2,5-ciklohexad1én-1-1l/-2-propanont kapunk.
ml metanol, 10 ml /0,15 mól/ dlmetilamln éa 1 g JA molekulaszita elegy éhez kb. -5 C°-on 10 ml 5 n metanolos hidrogén-kloridot, majd 0 C°-on 5,3 g /0,025 mól/ /1-fenil-2,5-ciklohexadlén-1-11/—2-propanon és 20 ni metanol oldatát csepegtetjük. Az elegyhez 0 G°-on 1,1 g /0,01/5 mól/ nátriumciánbórhidrIdet adunk, majd 4 napon át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet a következőképpen dolgozzuk fel; a reakcióelegyhez étert és jegesvizet adunk, majd a fázisokat szétválasztjuk. Az éteres fázist hig vizes sósavval extrahúljuk. A savas kivonatokat tömény ammóniumhldroxid-oldattal meglúgosítjuk és éterrel extraháljuk. Az egyesitett étercs fázisokat szűrjük és bepáxoljuk.
A kapott nyers o(,N,lJ-trimetil-l-fenil-2,5-ciklohexadién-l-etilamint éterben oldjuk, sósavval hidroklorlddá alakítjuk és metilénklor id-éter elegyből át kristály ősit juk. A kapott termék /3 g, 43 %/ olvadáspontja és a keverék olvadáspontja a 3· példa szerint előállított vegyületével azonos.
7· példa
18,6 g /0,162 mól·/ metánszulf onsavklor időt keverés jéghütés közben 27 g /0,135 mól/ l-fenil-2,5-ciklohexadlén-l-etanol és 270 ml vízmentes piridin oldatához csepegtetünk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd kb. 250 ml vízbe öntjük. A kiváló terméket szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. A nyersterméket /33,8 g/ benzol-hexán elegyből átkristályositjuk. Színtelen, 64-65 Co_on olvadó kristályok alakjában metáns zulfonsav-2-/l-fenil-2,5-ci klohexadién-l-ll/-et ilés ztert kapunk. Kitermelés: 26.2 g /70 %/
100 g fenti termeket 600 ml toluolban oldunk. Ezután -10 C°-on 70 ml /kb. 3 ekvivalens/ cseppfolyós dlmetilamlnt adunk hozzá, majd a reakcióelegyet nyomásalló berendezésben 16 órán át I50 G°-on melegítjük es a következőképpen dolgozzuk fel: a toluolos oldatot vízzel mossuk és teljesen bepároljuk. A kapott olajat benzolban ismét oldjuk, majd 3 n vizes sósavval extraháljuk. A vizes fázist tömény ammóniumhidroxid-oldattal meglugosltjuk és éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat
-9180248 vizzel mossuk., nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk.
g nyers N,N-dimetil-l-fenll-2,5 ciklohexadién-l-etllamlnt kapunk, melyet a szokásos módon maleáttá /1:1/ alakítunk.
8. példa
A 7· példában ismertetett eljárással analóg módon 27,8 g metánszulfonsav-2-/l-feni1-2,5-ciklohexadién-l-il/-etilésztért metilamlnnal reagáltatunk. A kapott nyersterméket /16,0 g, 75 %/ a szokásos módon hidrokloriddá alakítjuk, melyet izopropanolból átkristályositunk. A kapott N-metil-l-fenil-2,5-ciklohexadién-1-etllamin-hidroklorld 172-173 C°-on olvad.
9. példa 87 E /0,31 mól/ metánszulfonsav-2-/l-fenil-2,5-ciklohexa,dién-l-il/-etilósztert 600 ml toluolban oldunk. Ezután 95 ml /kb. 3 ekvivalens/ dletilamlnt adunk hozzá, majd a reakcióelegyet nyomásálló berendezésben 16 órán át 150 C-on melegítjük. A reakcióelegyet a 7. példa 2. részében leírt módon dolgozzuk fel. A kapott nyers ΙΤ,Ν-dietil-l-f enil-2 y5-ciklohexadieén-l-etilamint /70 g/ éterben oldjuk és sósavgazzal hidrokloriddá alakítjuk. Metilenklorid-éter elegyből történő átkristályosítás után a 134—I36 C°-on olvadó hidrokloridőt kapunk. Kitermelés: 66 g /73 %/.
10. példa
600 ml cseppfolyós, nátriumról desztillált ammóniához -33 C°-on argon-atmoszférában 15,4 g /0,1 mól/ bifenil és 130 ml vízmentes éter oldatát csepegtetjük keverés közben. Az elegyet -7θ C°-ra hütjük, majd 2 g /0,288 mól/ litiumdrótot /kb. 2 cm hosszú darabok, ciklohexánnal zsírtalanítva/ adunk 15 perc alatt hozzá. Az elegyet 1 órán át -70 C°-on keverjük, majd 26,3 ml /0,3 mól/ frissen desztillált 2-klóx-propionsav-metilészter’ és 40 ml vízmentes éter oldatát csepegtetjük 35 perc alatt hozzá. Az adagolás befejezése után azonnal 13,4 g /0,25 mól/ szilárd ammóniumkloridot adunk hozzá. Az ammónia ledesztillálása után 170 ml vizet csepegtetünk hozzá, majd éterrel extraháljuk. A szerves fázist vizes hig sósavval, majd vizes nátriumkarbonát-oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott nyersterméket /26,6 g/ 1,3 kg szilikagélen kromatografáljuk és 1:2 arányú éter-petroléter eleggyel eluáljuk. Olajos termék alakjában 7,9 § /32,6 %/-2/l-fenil-2,5-ciklohexadién-l-il/-propionsav-metilesztert kapunk. A kísérletet megismételve a kitermelés 62 %.
0,76 g /20 millimól/ litlumaluminlumhidridet 20 ml vízmentes éterhez adunk. 2,42 g /10 millimól/ 2-/l-fenil-2,5-ciklohexadién-l-il/-propionsav-metilésztert 20 ml vízmentes éterben hozzácsepegtetünk. A reakcióelegyet 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a következőképpen dolgozzuk fel: a reakcióelegyet etilacetáttal és vizzel elegyítjük, leszűrjük, majd a szerves fázist a vizes rétegtől elválasztjuk. A szerves fázist nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük es bepároljuk. A kapott · nyersterméket /2,1 g/ 80 g szilikagélen kromatografáljuk éa 1:2 arányú éter-petroléter eleggyel eluáljuk. 1,6 g /75 %/ olajos γ-met11-1-fenil-2,5-ciklohexadién-l-etanolt kapunk.
-10180248 β /0,023 mól/ fenti terméket 150 ml vízmentes dlmetilBzulfoxidban oldunk és 18,8 ml txietilamlnnal elegyítünk. Ezután szobahőmérsékleten 11,4 g /0,072 mól/ kéntrloxid-pirldln-komplex és 100 ml dimetll-azulfoxld oldatát adjuk hozzá. A reakcloelegyet 2 órás reakcióidő után a következőképpen dolgozzuk fel: a reakcióelegyet jegesvlzbe öntjük és éterrel extrahaljuk. A szerves fázisokat híg vizes sósavval mossuk, vízzel semlegesre mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Olaj alakjában 4,6 g Λ-metil-l-fenll-2,5-ciklohexadlén-l-acetaldehldet kapunk. Kitermelés: 94 %· ml metanol, 6·,2 ml /0.096 mól/ dimetilamln és 1 spatulányl 3A molekulaszita elegyehez 0 C°-on 2,8 ml 11,2 n metanolon hidrogén-klorldot csepegtetünk. Ezután 0 G°-on 3,3 G /0,0155 mól/ Λ-metil-l-fen11-2,5-ciklohexadlén-1-acetaldehid és kevés metanol oldetát csepegtetjük hozzá, majd 0,51 g /0,081 mól/ nátriumciánbórhldridet adagolunk be. A reakcióelegyet 4 napon át szobahőmérsékleten keverjük, majd a következőképpen dolgozzuk fel: a reakcióelegyet éterrel és nátriumhidrogénkarbonáttal elegyítjük és kirázzuk. A szerves fázist híg sósavval extraháljuk. A savas extraktumokat tömény ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat szárítjuk, szűrjük és teljesen bepároljuk. A kapott nyersterméket /2 g/ szilikagélen kromatografáljuk, majd a kapott terméket /1,5 g/ eterben oldjuk és sósavas kezeléssel hidrokloriddá alakítjuk. I.Ietilénklorid-éter elegyből történő kristályosítás után 198-199 C°-on olvadó ;,N,N-trimetil-l-fenil-2,5-oiklohexadién-l-etllamln-hidrokloridot kapunk. Kitermelés: 0,85 g /20 %/.
11. példa
1,2 ml cseppfolyós Szárított- ammóniához 30,8 g /0,2 mól/ blfenll és 600 ml vízmentes éter oldatát csepegtetjük. Ezután részletekben 3,47g/0,5 mól/ lltlumdrótot /kb. 2 cm-es darabokban, clklohexánnal zsírtalanítva/ adunk hozzá, majd 1 órán át keverjük. Ezután 73,3 g /0,49 mól/ Ν,ΙΙ-dietil-klóracetamld és 200 ml vízmentes éter oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet negyedórás reakcióidő után a következőképpen dolgozzuk fel: a reakcióelegyet 26,2 /0,49 mól/ ammóniumkloxiddal elegyítjük, majd az ammóniát ledaztllláljuk. Víz hozzáadása után a fázisokat szétválasztjuk és a szerves fázist hig sósavval majd 2 n vizes nátriumkarbonát oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, szüljük és szárazra pároljuk. A kapott maradékot Aloxon kromatografáljuk, majd ledesztilláljuk, /fp.: 150-152 CO/ 0,4 Hgmm/. A kapott N,N-dietil-l-fenil-2,5-cÍklohexadién-l-acetamidot a következő lépésben tisztítás nélkül használjuk fel.
g /0,1 mól/ N,N-dietil-l-fenil-2,5~ciklohexadién-l-acetamid éteres oldatához 7,6 g /0,2 mól/ litiumaluminiumhidrld vízmentes éterrel képezett oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyhez egy órás keverés után 15 ml etanolt és 15 ml vizet adunk. Az éteres oldatot dekantáljuk és híg sósavval extraháljuk. A savas extraktumot ismét meglúgosítjuk és éterrel extraháljuk. Az éterea fázisokat szárítjuk éa bepároljuk, A kapott olajat /21,3 g/ ledesztilláljuk /fp.t 107-110 CO/o,l Hgmm/. 19 g terméket kapunk; kromatográfiás tisztítás után a kitermelés 17,9 g /70 %/. Az N,N-dietil-1-fenil-2,5-ciklohexadién-l-etllamln szokásos módon előállított hldroklorldja izopropanol-éter elegyből
-11180248 és etanol-éter elegyből történő kristály ősitás után 133-134 C°on olvad.
12. példa g /0,037 mól/ O^-metil-l-fenil-2,5-ciklohexadién-l-etanőit 50 ml piridinben oldunk, majd 0-5 C°-on 6,4 β /0,049 mól/ mez,llkloridőt csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten két órán át keverjük, majd a következőképpen dolgozzuk fel: a reakcióelegyet jegesvizzel elegyítjük és éterrel extraháljuk. Az éteres fázisokat 3 n vizes sósavval mossuk, majd semlegesre mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A kapott nyersterméket /8,8 ['/ 100 g szilikagélen kromatografáljuk és 1:1 arányú éter-petroleter eleggyel eluáljuk. A kapott olajos termék /8,7 g* 79,7 %/ lehűtéskor kristályosodik. Iáétilcnklorid-hexán elegyból való kristályosítás után 51-53 0°-on olvadó metánszulfonsav-l-meti1-2-/1-fenil-2,5-ciklohexadién-l-il/-etilésztért kapunk.
1,5 g /5,14 millimól/ metánszulfonsav-l-metil-2-/l-2,5-ciklohexadién-l-il/-etilészter és 5 ml toluol oldatához -10 C°~on 1,1 ml /kb. 3 ekvivalens/ cseppfolyós dimetilamint adunk. A reakcióelegyet nyomásálló berendezésben 16 órán át 150 C°-on tartjuk, majd lehűtjük és a következőképpen dolgozzuk fel: a toluolos fázist vízzel mossuk, bepáróljuk, éterrel éa J n vizes sósavval elegyítjük és kirászuk. A vizes extraktumot tömény .ammóniumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk és ismét éterrel extraháljuk. Az olajos maradékot /2/2 mg/ vastagréteglemezeken 10:1 arányú metilénklorid-metanol eleggyel kromatografáljuk. A kapott 0(,H ,11— t r Íme t il- 1-f en il-2,5-c i klohexadi én-l-e t llamin t /89 mg, 7 szokásos módon hidr okloriddá alakítjuk.
13. példa g /0,1 mól/ 1-fenll-2,5-ciklohexadién-l-ecetsav-metilósztert 250 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk és kb. -70 C°-ra hütjük. Ezután 1 g 18-crov.!n-6-éter t * 19 g /0,17 mól/ kálium-tercier-butllátot és 28 ml /0*45 mól·/ metiljodidot adunk hozzá. A reakcióelegyet egy éjjelen at -70 C°-on keverjük, majd a következőképpen dolgozzuk fel: a reakcióelegyet jegesvizbe öntjük és éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és teljesen bepároljuk. A kapott olajat /19,4 g/ szilikagél-oszlopon szűrjük. Az ily módon kapott 2-/l-fenil-2,5-c1klohexadién-1-il/-propionsav-metilésztert /18,9 g/ a következő lépésben tisztítás nélkül felhasználhatjuk.
£ /0,079 mól/ litiumaluminiumhidridet 100 ml vízmentes éterbe merünk be és 18,9 g, az előző bekezdés szerint előállított termék 80 ml éterrel képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten kétórás reakcióidő után a következőképpen dolgozzuk fel: a litiumaluminlumhidrid feleslegét alkohollal, majd vizzel megbontjuk, majd szűrés után a fázisokat szétválasztjuk és az éteres réteget vizzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott átlátszó olajat /12,8 g/ szilikagélen kromatografáljuk és 1:1 aránya petroléter-éter eleggyel eluáljuk. Olajos termék alakjában φ-met il-l-f enil-2,5_ciklohexadién-l-etanolt kapunk. Kitermelés: 8,5 g /39,7 %» az l-fenil-2,5-c1klohexadién-l-ecet-12180248 av-rne méterre számítva/.
G /70 millimól/ fenti terméket 200 ml piridinben oldunk, majd 8,8 ml /113 millimól/ metánszulfonsavklorldot csepegtetünk hozzá. Λ reakcióelegyet szobahőmérsékleten 6 órán át; keverjük, majd a következőképpen dolgozzuk fel: a reakcióelegyet eterrel elegyítjük és vízzel, 3 n vizes sósavval és ismét viszel mossuk, nn.triumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. A kapott nyersterméket /18*7 g/ szilikagélen kromatografáljuk és 1:2 arányú petroléter-eter eleggyel eluáljuk. Olaj alakjában metánszulfonsav-2-/l-fenll-2,5-ciklohexadién-l-il/-propi lesz tért kapunk. Kitermelés: 17 g /83%/.
9,4 g /32,2 millimól·/ fenti terméket 8 ml toluolban oldunk. Ezután -10 C°-on 4,1 ml /kb. 3 ekvivalens/ cseppfolyós metilamlnt adunk hozzá. A reakcióelegyet nyomás álló berendezésben 24 órán át 150 C-on tartjuk, majd ismét 8,2 ml metilaminnal elegyítjük és 24 órán át 150 C°-on tartjuk. A reakcióelegyet bepároljuk, éterrel és 3 n sósavval elegyítjük és kirázzuk. A kiváló kristályokat szűrjük, a vizes fázist ismét meglugos.itjuk és metilénkloriddal extraháljuk. A kristályfrakciót metilénkloriddal és vizes nátriumhldroxid-oldattal kezeljük. Az egyesitett metilónklór idős fázisokat vízzel semlegesre mossuk, natriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljak. A kapott olajos terméket /4,6 g/ 120 g semleges Aloxon kromatografáljuk és 10:1 arányú metilénklorid-metanol eleggyel eluálj'uk. A kapott termék /1,1 g 15 %/ a ^*IT-dimetll-l-fenil-2,5-ciklohexadién-l-etllanln, melynek szokásos módon előállított hidrokloridja 250 C° felett olvad.
14. példa
600 ml, nátrium felett desztillált ammóniát -33 C°-on argon-atmoszférában bemérünk. Ezután 15.3 G /0*1 mól·/ bifenil és 130 ml éter oldatát csepegtetjük hozza keveres közben. Ezután -70 C°-ra való hűtés közben 2 g litiuindrótot /kb. 2 cm-es darabkákra vágva és ciklohexánnal zsírtalanítva/ adunk 10 perc alatt hozzá. Az elegyet 1 órán át -70 C°-on keverjük, majd 18,6 g /0*25 mól/ frissen desztillált klór-acetonitril 45 ml vízmentes eterrel képezett oldatát csepegtetjük 45 perc alatt hozzá. Ezután azonnal 13,4 g /0,25 mól·/ szilárd ammónlumkloridot adunk hozzá, majd az amuióniát ledesztllláljuk. A reakcióelegyet jegesvízbe öntjük és éterrel extraháljuk. A szerves fázist hig sósavval, majd vizes nátrlumkarbonát-oldattal mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A nyersterméket /18,4 g/ 1 kg szilikagélen kromatografáljuk és 1:2 arányú éter-petroléter eleggyel eluáljuk. 13,6 g /70 %/ tiszta l-fenil-2,5-ciklohexadlén-l-acetonitrilt kapunk.
0,68 g /5,1 millimól/ aluminlumklor időt és 0,24 g /6,3 millimól litiumaluminiumhidridet 8 ml vízmentes éterbe mérünk be. Ezután keverés közben 1 g /5,1 millimól/ 1-fenil-2,5-ciklohexadién-l-acetonitril és 5 ml vízmentes éter oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán at keverjük, majd a következőképpen dolgozzak fel: a reakcióelegyet 1 ml vízzel és 25 ml 3 π vizes nátriumhidroxid-oldattal elegyítjük, leszűrjük és éterrel utánaöblitjük. A fázisok szétválasztása után a szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. A kapott nyersterméket /900 mg/ 50 g Aloxon /semleges/ kromatografáljuk és ezután előbb
-13180248 éterrel az adduktot, majd 10:1 arányú metllénklorid-metanol eleggyel © végterméket eluáíjuk. Olajos termék alakjában 434 mg /43 %/ 1-fenil-2,5-ciklohexadién-l-etilamint kapunk. A fenti termék egy részét szokásos módon hidrokloriddá alakítjuk, me metilénklorid-éter elegyből történő átkristályosítás után 170172 C°-on olvad.
g /17 millimól/ l-fenll-2,5-ciklohexadlén-l-etilamln-hldrokloridot 100 ml vízmentes metanolba mérünk be. Ezután 3,5 g /6,5 ekvivalens/ p-formaldehidet, 1 g /kb. 1 ekvivalens/ nátriumciánbórhldridet és 5 g JA molekulaszitát adunk hozzá* majd egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük és a következőképpen dolgozzuk fel: a reakcióelegyet vizes J n sósavba öntjük, 10 percen át keverjük, tömény vizes ammóntumhidroxid-oldattal meglugoaltjuk, etilacetáttal extraháljuk, vizzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és szűrjük. A kapott olajos terméket /4 g/ 80 g szilikagélen 10:1 arányú metilénklorid-metanol élegygyel kromatografáljuk. Sárga olaj alakjában 1,4 g /J6 %/ N,N-dimetil-l-feni1-2,5-cikiohexadién-1-etilamint kapunk, melyet szokásos módon maleáttá /1:1/ alakítunk. Op.: 129-1J1 0°.
15. példa
6,4 g /8,6 ekvivalens/ dlmetllamln és 5 g JA molekulaszita 50 ml vízmentes metanollal képezett oldatához 0 G°-on 6,6 ml 5 n metanolos hidrogén-klorldot· /2 ekvivalens/, majd J,J g /16,6 millimól·/ 1-fenil-2,5-ciklohexadién-l-acetaldehid és 10 ml vízmentes metanol oldatát csepegtetjük. Ezután 0,75 g /0,72 ekvivalens/ nátrlumclánbórhidridet adunk hozzá, maja 5 napon át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet jegesvizzel és éterrel elegyítjük és J n vizes sósavval extraháljuk. A sósavas extraktumokat tömény vizes ammóniumhidroxid-oldattal neglugoaltjuk és éterrel ismét extraháljuk. Az éteres fázist nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük, bepároljuk és semleges Aloxon kromatografáljuk. Az ily módon kapott N,N-dimetll-l-fenil-2,5-ciklohexadién-l-etilamint /1 g, 27 %/ a szokásos módon maleáttá /1:1/ alakítjuk, mely 128-130 C°-on olvad.
16. példa
11,5 ml /kb. 6 ekvivalens/ metilamin és 10 g JA molekulaszita 200 ml vízmentes metanollal képezett elegyéhez 0 C°-on
17,8 ml /2 ekvivalens/ 5 © metanolos hidrogén-kloridot, majd
9,4 g /44 millimól/ /1-fenil-2,5-ciklohexadién-l-il/-2-propanol kevés metanollal képezett oldatát csepegtetjük. Ezután 1,95 g /0,75 ekvivalens/ natrlum-ciánbórhidridet csepegtetünk hozzá és 5 napon át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet a következőképpen dolgozzuk fel: az elegyet jegesvizzel és éterrel elegyítjük, majd 3 n vizes sósavval extraháljuk. A sósavas extraktumokat tömény vizes ammónlumhidroxid-oldattal meglugositjuk és éterrel ismét extraháljuk. Az éteres fázist nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott nyersterméket /16,1 g/ szilikagélen kromatografáljuk és 10:1 arányú
4,2 g metilénklorid-metanol eleggyel eluáíjuk. Olajos termék alakjaban o(,N-dimetil-l-fenil-2,5-ciklohexadién-l-etilamlnt kapunk, melyet szokásos módon hidrokloriddá alakítunk, mely metilénklor id-éter elegyből történő kristályosítás után 155-158 C°on olvad. Kitermelés: 4,7 g /41 %/.
-14180248
17. példa
5,3 g /kb. El ekvivalens/ etilamin és 10 g 3A molekulaszita 100 ml vízmentes metanollal képezett oldatához 0 C°-on
5,6 ml 5 n metanolos hidrogén-kioxidot /2 ekvivalens/, majd 3 fe /14,1 millimól/ /l-fenil-2?5-clklohexadién-l-ll/-2-propanon kevés vízmentes metanollal kepezett oldatát adjuk. Ezután 0,63 g /0,7 ekvivalens/ nátriumciánbórhidridet adunk hozzá, majd 5 napon át szobahőmérsékleten keverjük. A .reakcióelegyet a 16. példában ismertetett eljárással analóg módon dolgozzuk föl. A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk és 10:1 arányú metilúnklorld-metanol eleggyel eluáljuk. Olajos termék, alakjában 1,5 g /44 %/ O< -met 11-IT-et il-l-f enll-2,5-ciklohexadlén-l-etllamlnt kapunk. Ezt a terméket szokásos módon hidrokloriddá alakítjuk, mely metilénklorid-éter elegyböl történő kristályosítás után 151-153 C°-on olvad.
18. példa
1,5 G /£>/2- millimól/ O^-metil-N-etil-l-fenil-2,5“Ciklohexadién-l-etílamint 10 ml ecetsavanhidrid és 8 ml piridin elegyében oldjuk, majd egy éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután 2 órán at 2 n vizes káliumhidrogénkarbonát-oldattal keverjük, majd éterrel extraháljuk. Az éteres fázist hig vizes sósavval, majd vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. A kapott nyers terméket /1,3 g/ azilikagélen kromatograf ál juk és éfcrrel eluáljuk. Olajos termék alakjában 1 g /57 -V M-etil-lT-0—metil-2-/l-f enil-2,5-ciklo-hexadién-l-il/-et1ÍJ-acetamldot kapunk.
0,266 g /7 millimól/ lítiumai uralni umhidr idet 10 ml tetrahidrofuránba bemérünk. 1 g /3,5 millimól/ IT-etll-N-Q-meti 1-2-/ l-fenil-2,5-cik.lohexadién-l-il/-etif]-acetamid és 10 ml tetrahidrofurán oldatát adjuk hozzá é3 szobahőmérsékleten 7 órán át keverjük. A litium-aluminiumhidrid feleslegét etilacetát és viz hozzáadásával megbontjuk. A reakcióelegyet szűrjük, majd éterrel utánöblitjak. A fázisok szétválasztása után a szerves fázist nátriuraszulfát felett szárítjuk, szűrjük és teljesen bepároljuk. A nyersterméket 60 g semleges Aloxon kromatografáljuk és etilacetáttal eluáljuk. Olajos termék alakjában 1 g '-metil-Ν,Ν-dietil-l-fenil-2,5-ciklohexadién-l-etilamint kapunk. A terméket szokásos módön hidrokloriddá alakítjuk, mely raetilénklorid-éter elegyböl történő kristályosítás után 172-174 C°-on olvad. Kitermelés: 800 mg /75 %/·
19» példa g /27,4 millimól/ metánszulfonsav-2-/l-feni1-2,5-clklohexadi én-l-il/-propilésztert 10 ml toluolban oldunk. Ezután -10 C°-on 8,4 ml /kb. 3 ekvivalens/ cseppfolyós dietilamint adunk hozsá. A reakcióelegyet nyomásálló edényben 25 órán át 150 C°-on tartjuk, majd lehűlés után a toluolos fázist vízzel mossuk, bepároljuk, éterrel és 3 n vizes sósavval elegyítjük, majd kirázzuk. A vizes fázist tömény ammóniumhidroxid-oldattal meglugosltjuk és ismét éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres fázisokat nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és teljesen bepároljuk. 5-3 g olajos terméket kapunk, melyet szilikagélen kromatografálunk és 10:1 arányú metilénklorid-metanol eleggyel eluálunk. Olajos termék alakjában 4,8 g /65 %/^-metil-15180248
-Η, M- d 1 e 111 -1- f e η 11-2.5- c t ki ohe xa d 1 é η-1- e 111 ain 1 n t ka p un k. Ezt a terméket szokásos módon alakítjuk hidrokloridjává, mely etanol-éter elegyből történő átkrlstályos 1 tás után 132-137 C°-on olvad.
20. példa
27,5 ml /kb. 6 ekvivalens/ dietilamin és 10 g JA molelculaszita 200 ml metanollal képezett elegyéhez 0 C°-on 17,6 ml 5 n metanolos sósavat /2 ekvivalens/, majd 9,4 (? /44 millimól/ /l-fenil-2,5-ciLlohexadién-l-il/-2-propanon kévés metanollal képezett oldatát, végül 1,95 g /0,7 ekvivalens/ nátrliunciánbórhidridet adunk. A reakcióelegyet 5 napon át szobahőmérsékleten keverjük, majd a 16. példában ismertetett eljárással analóg módon dolgozzuk fel. A kapott olajos maradékot azillkagél-vastagréteglemezeken kromatografáljuk és 15:1 arányú etilacetát-trietilamln eleggyel eluáljuk. Két termetet kaparunk le, melyeket 4:1 arányú metllénklor id-metanc>l eleggyel eluálunk. A 0,32 Rf értékű termák ' -metil-N-etil-l-fenil-2*5-ciklohexadién-l-etilamin. A másik termék /Rp = 0,54/ a kívánt végterméknek, azaz
-raet ii-Π ,JT-dlet il-l-fen1.1-2,5-ciklohexadi én-l-etilaminnak felel meg. /Kitermelés: 58 mg. 0,5 %/· Ezt a terméket szokásos módszerekkel hidrokloriddá alakítjuk, melyet metllénklorid-éter elegyből át ki istályosltunk. A termék olvadáspontja és keverékolvadáspontja a 18. példa szerint előállított vegyületével azonos.
21. példa
600 ml, nátriuiaról ledesztilláit ammóniához -35 Cö-on argon-atmoszférában 46 g /0,3 mól/ bifenil és 400 ml éter oldatát csepegtetjük. Az elegyet -50 C°-ra hütjük, majd 12 g /0,3 mól/ szemcsés kalciumot adunk 15 perc alatt hozzá. Az oldat előbb zöldessárga, majd sőtét-vörös-fekete szinü lesz. Az oldatot 2 órán át -33 C°-on keverjük, majd -70 CO-ra hütjük. A reakcióelegyet 5 perc alatt 14,4 g /0,11 mól/ 2-klór-N,N-dimetil-etilamin-hldrokloridhoz adjuk, majd 2 órán át -33 CO-on keverjük és -70 C°-ra hütjük, végül 32 g /0,6 mól/ ammóniumkloridőt adunk hozzá. Az ammóniát egy éjszaka alatt ledesztilláljuk. A reakcióelegyet 400 ml vízzel elegyítjük, majd 28 %-os vizes nátriumhidroxid-oldattal erősen meglu^ositjuk. Szűrés után a fázisokat szétválasztjuk, a szerves retedet 3 n vizes sósavval extraháljuk. A savas vizes extraktumot natrium-hidroxiddal ismét meglugositjuk és éterrel extrahál·juk. Az éteres fázist nátriumszulfat felett szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk.
6,8 g olajos terméket kapunk, melyet 200 g szilikagélen kromatografálunk és 10:1 arányú metilénklórid-metanol eleggyel eluálunk. A kapott tiszta Ν,Ν-dimetil-l-fenil-2,5-ciklohexadién-l-etilamint kitermelés: 21 %/ szokásos módon maleáttá /1:1/ alakítjuk. A maleát 128-130 <p°-on olvad. Kitermelés 5 g»
Az alábbi példákban a gyógyászati készítmények előállítását mutatjuk be.
22. példa
Keményzselatinkapszulák előállítása:
a/ Összetétel:
-16180248
Ν,Ν-dlmet ll-l-fenil-2,5-ciklohexadién-
-1-etllamin-maleát 100,0 mg
Kristályos tejcukor 102,0 ing
Fehér kukorlcakeményitő 45,0 mg
Talkum 10/1 Tilg
M a gn é z 1 tun s z t ear át _2,6 mg 260,0 mg
b/ Előállttás:
A hatóanyagot a kukox icakeményitővel, a talkummal éa a magnézium-sztearáttal összekeverjük, a kapott keveréket szitáljak, a tejcukorral összekeverjük, majd átdolgozás után ismét szitáljuk. A porkeveréket 1. nagyságú kapszulákba töltjük.
2J. példa
Tabletták készítése:
a/ összetétel:
Ν,ΙΤ-dlmet ll-l-fenil-2,5-clklohexadlén-í-etilamln-maleát 300,0 mg Kristályos tejcukor 75,0 mg Fehér kukorlcakeményitő 60,0 mg PxlraojelR 12,0 mg Magnézlumsztearát 3,0 mg
450,0 mg b/ Előállítás:
A hatóanyagot a tejcukorral és a kukorlcakeményitő egy részével összekeverjük, a keveréket vizes kukorlcakeményitő csirizzel eldolgozzuk, majd granuláljuk, szárítjuk és szitáljuk. A granulátumot a Primojellel és magnézlumsztearattal összekeverjük és 450 mg súlyú tablettákká préseljük.

Claims (3)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1/ Eljárás /1/ általános képletű clklohexadién-szármázékok, optikailag aktív antlpódjaik és savaddíciós sóik előállítására /mely képletben
    R1 jelentése hidrogénatom vagy metil-caoport;
    R2 jelentése hidrogénatom, metil- vagy etil-csoport;
    p3 jelentése metil- vagy etil-csoport;
    r4 jelentése hidrogénatom vagy metil-csoport;
    azzal a feltétellel, hogy R1 és R4 közül legalább az egyik hidrogénatomot jelent/ azzal jellemezve, hogy a/ bifenilt lítium vagy kalcium és ammónia jelenlétében, valamely /11/ általános képletű vegyüíettel /mely képletben R1, R2, r3 és r4 jelentése a fent megadott és X jelentése kilépő csoport, előnyösen klór-, bróm- vagy jódatom vagy meziloxivagy toziloxl-csoport, különösen előnyösen klóratom/ vagy optikailag aktív antipódjával vagy savaddíciós sójával reagáltatunk; vagy b/ valamely /111/ általános képletű vegyületet /ahol R1 és R4 a fenti jelentésű/ redukáló körülmények között - előnyösen
    -17180248 valamely bórhidrid, különösen előnyösen nátrium-clano-bórhidrid vagy nábriumbórhidrid jelenlétében - egy /IV/ általános képletű aminnal reagáltatunk /mely képletben R2 és R3 jelentése a fent megadott/; vagy c/ valamely /V/ általános képletű vegyületet /mely képletben Rí és r4 jelentése a fent megadott es X jelentése kilépő csoport, előnyösen klór-, bróm- vagy jódatom vagy meziloxivagy toziloxi-csoport, különösen előnyösen mezlloxi-csoport/ agy /IV/ általános képletű aminnal reagáltatunk /mely képletben R2 és R3 jelentése a fent megadott/; vagy d/ valamely /VI/ általános képletű vegyületet /mely képletben Rí, R2 és R4 jelentése a fent megadott/ alkilezünk - mlmellott az alkilezést előnyösen valamely alkilhalogeniddel vagy dialkil-szulfúttal, vagy formaldehiddel és hangyasavval, vagy acilezéssel és azt követő redukcióval, előnyösen litiumaluminiumhidridea redukcióval, végezhetjük el; vagy e/ valamely /VII/ általános képletű vegyületet /mely képletben R2, R^ és R^ jelentése a fent megadott/ - előnyösen valamely nagyon reakcioképes komplex hidriddel, különösen előnyösen litiumaluminiumhidriddel vagy dlbutilaluminlumhidriddel redukálunk; majd kívánt esetben egy ily módon kapott /1/ általános képletű racemátot az optikailag aktív antlpódokra szétválasztunk és kívánt esetben egy ily módon kapott /1/ általános képletű vegyületet savaddíciós sóvá alakítunk.
  2. 2/ Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja IT,N-dimetll-l-fenll-2,5-ciklohexadlén-l-etilamin vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sói előállítására azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk es adott esetben a kapott szabad bázist gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sójává alakítjuk.
  3. 3/ Eljárás gyógyászati készítmények, különösen analgetikus hatású gyógyászati készítmények előállítására azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított /1/ általános képletű vegyületet /ahol a szubsztituensek jelentése az 1. igénypontban megadott - beleértve az aszimmotxiás szénatomot tartalmazó /1/ általános képletű vegyületek optikailag aktív antlpódjait - vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját mint hatóanyagot iners, szilárd vagy folyékony gyógyászati hatóanyagokkal összekeverjük és gyógyászati készítménnyé alakítunk.
HU79HO2186A 1978-10-11 1979-10-08 Process for producing cyclohexydine derivatives HU180248B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH1055278 1978-10-11

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU180248B true HU180248B (en) 1983-02-28

Family

ID=4364419

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU79HO2186A HU180248B (en) 1978-10-11 1979-10-08 Process for producing cyclohexydine derivatives

Country Status (23)

Country Link
US (1) US4269788A (hu)
EP (1) EP0012801B1 (hu)
JP (1) JPS5553248A (hu)
AR (1) AR224135A1 (hu)
AT (1) ATE817T1 (hu)
AU (1) AU5163679A (hu)
BR (1) BR7906487A (hu)
CA (1) CA1130318A (hu)
CS (1) CS213395B2 (hu)
CU (1) CU35135A (hu)
DE (1) DE2962464D1 (hu)
DK (1) DK428079A (hu)
ES (3) ES8200859A1 (hu)
FI (1) FI792998A (hu)
GR (1) GR72475B (hu)
HU (1) HU180248B (hu)
IE (1) IE48847B1 (hu)
IL (1) IL58391A0 (hu)
MC (1) MC1287A1 (hu)
NO (1) NO147273C (hu)
PH (1) PH15443A (hu)
PT (1) PT70302A (hu)
ZA (1) ZA795301B (hu)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH644580A5 (de) * 1980-01-29 1984-08-15 Hoffmann La Roche Cyclohexen-derivate.
US4535186A (en) * 1983-04-19 1985-08-13 American Home Products Corporation 2-Phenyl-2-(1-hydroxycycloalkyl or 1-hydroxycycloalk-2-enyl)ethylamine derivatives
EP2085403A4 (en) * 2006-10-06 2012-12-19 Univ Tokai Educational System PROCESS FOR PRODUCTION OF THIOESTER PEPTIDE
CN106349128A (zh) * 2016-08-24 2017-01-25 天津德凯化工股份有限公司 一种新型染料中间体及由其制得的活性染料
CN106336368A (zh) * 2016-08-24 2017-01-18 天津德凯化工股份有限公司 一种染料中间体及其制备方法
US10654979B2 (en) 2017-08-18 2020-05-19 Becton, Dickinson And Company Amphiphilic graft copolymers

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1298527B (de) * 1962-06-09 1969-07-03 Knoll Ag Verfahren zur Herstellung bicyclisch substituierter Aminoalkane
DE1284421B (de) * 1962-06-09 1968-12-05 Knoll Ag Bicyclisch substituierte Aminoalkane und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE1518545A1 (de) * 1965-04-01 1970-01-15 Boehringer Mannheim Gmbh Verfahren zur Herstellung neuer Phenylcyclohexylalkylamine und ihrer Salze
US3320283A (en) * 1965-07-06 1967-05-16 Parke Davis & Co Phenylcyclohexylmethylamine compounds
DE1518663A1 (de) * 1965-08-02 1969-12-18 Gruenenthal Chemie Basisch substituierte Cycloalken-derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
GB1122050A (en) * 1966-07-14 1968-07-31 Labofina Sa Process for the resolution of alpha-arylalkylamines into their optical antipodes
FR316E (fr) * 1968-01-17 1902-12-08 Progress Soc As Procédé de conservation des oeufs
DE1907909A1 (de) * 1969-02-17 1970-12-03 Goedecke Ag Verfahren zur Herstellung neuer Cyclohexenderivate
US3928603A (en) * 1970-10-28 1975-12-23 Fuveau Sa New derivatives of alpha-methyl benzylamine in treating inflammation
US3864391A (en) * 1972-10-02 1975-02-04 Du Pont 2,5-Diphenylcycloaliphatic Alkylamines
GB1549174A (en) * 1975-05-08 1979-08-01 Lilly Industries Ltd Amine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
US4269788A (en) 1981-05-26
CU35135A (en) 1982-08-24
JPS5553248A (en) 1980-04-18
EP0012801A1 (de) 1980-07-09
AR224135A1 (es) 1981-10-30
CA1130318A (en) 1982-08-24
FI792998A (fi) 1980-04-12
ES8106129A1 (es) 1981-07-16
IE791930L (en) 1980-04-11
ES493543A0 (es) 1981-07-16
DE2962464D1 (en) 1982-05-19
CS213395B2 (en) 1982-04-09
ES484890A0 (es) 1981-11-01
DK428079A (da) 1980-04-12
NO147273C (no) 1983-03-09
ES493544A0 (es) 1981-07-16
ES8200859A1 (es) 1981-11-01
NO793267L (no) 1980-04-14
ES8106128A1 (es) 1981-07-16
PT70302A (en) 1979-11-01
ZA795301B (en) 1980-09-24
GR72475B (hu) 1983-11-11
ATE817T1 (de) 1982-04-15
IE48847B1 (en) 1985-05-29
BR7906487A (pt) 1980-07-15
IL58391A0 (en) 1980-01-31
PH15443A (en) 1983-01-18
EP0012801B1 (de) 1982-04-07
MC1287A1 (fr) 1980-07-22
NO147273B (no) 1982-11-29
AU5163679A (en) 1980-04-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2637737B2 (ja) 新規な薬剤
IE46278B1 (en) Piperazine derivatives
NZ197581A (en) Preparation of trans-4a,9b-5-aryl-2-(-hydroxy- - phenyl-alkyl)-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido(4,3,b)-indoles and 5-phenyltetrahydrofuran-2-ol precursors therin
JPH03133946A (ja) フェンエタノールアミン化合物
US5166181A (en) Halogenoalkylphenyl-alcohols, ketones and hydrates thereof
US4582857A (en) Novel p-oxybenzoic acid derivatives, processes for their production and their use as drugs
HU180248B (en) Process for producing cyclohexydine derivatives
CS219944B2 (en) Method of making the racemic and optically unite derivatives of the 1-phenyl-2-cyclohexen-1-alkylamine
DD228249A5 (de) Verfahren zur herstellung von substituierten imidazolen
US4341789A (en) Cycloaliphatic prostaglandin analogues
US4064259A (en) Thiazole cardiovascular agents
US4004028A (en) Phenoxypropanolamines
US4734428A (en) Aminoethylimidazole and cytoprotective and gastric antisecretory composition containing the same
US3892771A (en) Substituted dihydroisoindoles
EP0100046B1 (en) Cis-4a-aryl-1,2,3,4,4a,9b-hexahydro-benzofuro(3,2-c)pyridines, a process for preparing the same, and their use as medicaments
HU184981B (en) Process for preparing cycloheptene derivatives
JPS6026387B2 (ja) シンナミルモラノリン誘導体
CA1232614A (en) Crystalline salts of l or (s)-3-(3,4-dihydroxyphenyl) -2-methylalanine esters and process
US3968142A (en) Hydronaphthalene carboxylic acids and derivatives
US3463815A (en) Benzhydryloxyacetamide derivatives
US3598862A (en) 2 - (4 - (3&#39;,5&#39; - diphenylcyclohexyl) - phenoxy)lower aliphatic monocarbocylic acids and esters thereof
US3598861A (en) 2-(5&#39;-phenyl-m-terphenyl - 4 - yloxy) lower aliphatic monocarbocyclic acids and esters thereof
US4201864A (en) Oxy-alkylamino acids and esters
US4192805A (en) Process of preparing amino ethanols
AT360995B (de) Verfahren zur herstellung neuer phenylazacyclo- alkane und von deren salzen und optisch aktiven verbindungen