HU180159B - Process for producing triazolo-pyridazine derivatives - Google Patents
Process for producing triazolo-pyridazine derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU180159B HU180159B HU80801837A HU183780A HU180159B HU 180159 B HU180159 B HU 180159B HU 80801837 A HU80801837 A HU 80801837A HU 183780 A HU183780 A HU 183780A HU 180159 B HU180159 B HU 180159B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- dioxo
- tetrahydro
- preparation
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
- C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Találmányunk uj triazolo-piridazin-származékok és az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik.
Találmányunk tárgya közelebbről eljárás /1/ általános képletű uj triazolo-piridazin-származékok /mely képletben
A jelentése adott esetben kis szénatomszámú alkilosporttal helyettesített metilén-, etilén- vagy propilénosoport;
R1 jelentése halogénatom, karboxil-, kis szénatomszámú alkoxi-karbonil-, amino-karbonil-, hidroxi-amino-karbonil-, hidrazino-karbonll-, merkapto-, kis szénatomszámú alkanoll-tiovagy fenll-/kia szénatomszámu/-alkil-tio-csoport;
R^ jelentése hidroxil-, kis szénatomszámú alkoxi- vagy aminocso3 p0ItÁ 3
Ir és R jelentése hidrogén- vagy halogénatom, vagy R^ hidrogénatomot és R^ hidroxilcsoportot képvisel;
R^ jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkilcsoport, adott esetben halogén-, nitro- és/vagy kis szénatomszámú alkoxi-helyettesített fenilcsoport, vagy kis szénatomszámú alkoxi-karbonil-csoport és amennyiben R* és R^ egyaránt hidrogén-’ atomot képvisel, a szaggatott vonal adott esetben jelenlevő további szén-szén-kötést jelent, egyébként a 6,7-helyzetben csak egyes kötés van/ és az /1/ általános képletű karbonsavak gyógyászatilag alkalmas bázisokkal képezett sói előállítására.
A találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyületek az Angiotensin átalakulását előidéző enzim /ACE/ működését
-1180Í59 lnvltro 60 in vivő gátolják. Az /1/ általános képletű vegyületek teljesen más kémiai szerkezetűek, mint pl. a 4,046.889 ez· Amerikai Egyesült Allamok-beli szabadalmi leírásból ismert AOEinhibitorok - pl. a Capxopril - minthogy uj bicikllkus gyűrűrendszert és más oldalláncot tartalmaznak.
A leírásban használt ”kla szénatomszámu alkilcsoport” ki·* fejezéaen - önmagában Vagy kombinációkban - egyenes- vagy elágazóláncű, előnyösen 1-6 szénatomos alkllcaoportok értendők /pl. metil-, etil-, propll-, izopropil-, butll-, tercler-butil» pentil-. hexilcsoport stb./ A ”kia azénatomszámu alkoxicsoport” kifejezés - önmagában yagy kombinációkban - egyenes- vagy elágazólánou, előnyösen 1-6 szénatomos csoportokra vonatkozik /pl* metoxl-, etoxi-, propoxl-, izopropoxi-csoport stb./. A ”kla azénatomszámu aíkoxl-karbonil-csoportok” példájaként a mstoxi-karbonll-. etoxl-karbonil-csoportot stb. említjük meg. A kis szénatomszámu alkanoi1-tlo-caoportokban levő kis azénatomszámu alkanoilcsoportok egyenes* vagy elágazólánou, előnyösen legfel* jobb 6 szénatomos zsírsavakból /pl. ecetsav, propionaav, vajsav, ízovajsav, valerlánsav, pivallnsav stb/ származtathatók le; a « kis azénatomszámu alkaáoil-tlo-osoport ennek megfelelően pl. acetll-tio'-, proplonil-blo-csoport stb, lehet. A halogénátom** kifejezés a fluor-, klór-, bróm- és jódatomot foglalja magában,
Az /1/ általános képletű vegyületek előnyös osoportját képezik az A helyén etiléncsoportot tartalmazó származékok, Előnyösek továbbá az R1 helyén kaxboxll-, hidroxl-amino-karbonilvagy merkapto-csoportoi tartalmazó származékok. R2 előnyösen hlaroxllosopoitot képvisel, Ugyanosak előnyösnek bizonyultak a
6,7-helyzetben kettőskjtést tartalmazó /1/ általános képletű vegyületek. r5 előnyösen hidrogénatomot vagy adott esetben helyettesített fenilosoportót - különösen előnyösen feniloaoportot * jelent. ·
Az /1/ általános, képletű vegyületek különösen előnyös képviselői az alábbi származékok:
5-kar boxi-2,3,5,8-tatx ahi dro-l,3-dloxo-lH-1,2,4-tr i az olo /l,2-a7piridazin-2*ecetsav;
5-kar b oxi-2,3,5.8-tet rahi dr o-l,3-di oxo-lH-1,2,4-tr1azold l1,2-a7 pír idazin-2-va j jav |
2-/2-kiór-e 111/-2,3,5,θ-t e t r ahi dr o-l, 3-dloxo-lH-l,2,4-tx1azolofl,2-^ pKidazin-5-karbonaav;
2-/3-ki6r-px opi1^-2,3,5,8-t etr ahldr o-l,3-di oxo-lH-1,2,4-txiazoló£l,2-a/pír1dáj|n-5-karbonsav:
me111-5-karboxl-2.3,5,8-t etrahidr o-l,3-di oxo-lH-1,2,4-triazolofl,2-a7píridagin-2-propionát;
5-karboxi-8-metiÍ-2,3,5,8“tetrahidro-l,3*dioxo-lH-l,2,4-triazolorl,2-a]piridázin-2-propionsav; . „ .
2-/2-benzilt;lo-a#ll/-2,3,5,8-tetrahidro-l,3-dioxo-lH-l,
2.4- triazolo/l,2-a/plridazin-5-karbonsav;
me t il-2-/ao étilt1o-metil/-2,3,5,B-tetrahidro-l,3-dloxo* -1H.-1,2,4-ίχ1»ζο1οΓ1,2-&7pir iö.aaln~5~k.&rboxilát;——— tβtο1ex-but11—2—/2—aoet11t1o—eti1/—2,3,5,8—tatüahidr0—1,
3-dioxo-lH-l,2,4-triazolori,2-a7piridazin-5-karboxilát;
téroler-but ll-2-; 2-/N-hldr oxi-karbamoll/-et 11.-2,3,5,8- . -tetrahidro-Í,3-dioxo-lH-l,2,4-triazolo/ll,2-a7plridazin-5-Kai!b|· oxllát; „ . ,,
2-/2-kar bamoil-et 11/-2,3,5,8-tetrahidr o-l, 3-dioxo-lH-l,
2.4- triazolqf1,2-a/ piridazin-5-ka*bonsav;
-2180159
5-karbamoll-2,3,5,8~tetrah1dxo-ll3-dloxo-lH-l,2,4-txlazolo 1,2-a plrldazln-2-prűplonamld;
2-'2-/hldrazlno-karbonll/-etlI/-2,3,5,8-tetrahldro-l,3-dlexo-lH-1,2,4-txiazolo'1,2-a,plridazin-5-karbonsav|
5~kar boxi-2,5,5,6,7,8-hexahldro-l,J-dioxo-lH-l,2,4-txlazolo 1,2-a plrldazln-2-ecetsav;
5-kar boxl-2,5,5,6,7,8-hexahldro-l,3-dloxo-lH-l,2,4-txlazolo'1,2-a.piridazin-2-propionsav;
5-kar boxl-2,5,5,6,7,8-hexahldr o-l,3-dloxo-lH-l,2,4-triazolo'1,2-a plridazln-2-vajgav;
met 11—5-kax b oxi-2,3,5,6,7,8-hexahidxo-l ,3-dioxo-lH-l ,2,4-txlazolo 1,2-a.'plxidazin-2-propionát;
2-/2-kióx-e111/-2,3,5,6,7,8-hexahidx o-l,3-di oxo-lH-1,2,4-txlazolo'1,2-a'plxldazin-5-kax bonsav;
benz ií-5-/met oxi-karbonll/-2,5,5,6,7,8-hexahldxo-l,3-dl-oxo-lH-1,2,4-trlazolo'1,2-a,piridazln-2-aoetátj me 111-2-/2-kiór-e 111/-2,5,5,6,7,8-hexah1 dx o-l,3-Hloxo-lH-1,2,4—txiazolo.i 1.2—a,’pixldazín-5-kaxboxilát;
meti 1-2 -/ ki őr -me 111/-2,5,5,6,7,8-he xahi dr o-l, 3-dl oxo-lH-1,2,4-triazolo 1,2-a. pírIdazln-5-karboxllát:
6,7—dlbróm—5—karboxl—hexahldro—1,3-dioxo-lH—1,2,4—triazo— lo'1,2-a plxidazin-2-pxopionsav;
5-kaiboxi-hexahldrο-7-hldroxl-l,3~dioxo-LH-l,2,4-trlazolo /1,2-a plxidazln-2-pxopionsaví tercler-butll-2-/2-klór-etil/-2,3,5,8-tetrahldro-l,3-dloxo-lH-1,2,4-tr1az olo11,2-a plx idazln-5-karboxllát;
metll-2,3,5,8-tetrahidro-5-/tercler-butoxi-karbonll/-l,3-dloxo-lH-I,2,4-trlazolo'1,2-a/ plrldazln-2-proplonát és meti1-2,5,5,8-1 e tr áhi dx ó-5-/me t oxl-kar bont1/-1, 3-dioxo-lH-l,2,4-trlazolo l,2-a/pirldazln-2-proplonát.
Az /1/ általános képletű vegyületek további előnyös kép^ viselői az alábbi származékok: ...
dimet1l-2-/2-me t oxlkar b on1l-e111/-2,3,5,8-t e tr abldr o-l,5-dloxo-lH-1,2,4-triazolo'1,2-a plxIdazln-5,8-dlkarboxllát1 c1s z-2-/2-kiór-e 111/-2,J,5,8-1 et r ahldx o-l, 3-di oxo-lH-1,2,
4-trlazolo'1,2-a'pirldazin-5-karbonsav; ' ” et il-cls z-2-/2-klór-etll/-8-fenil-2,3,5,8-tetrahiclr o-l,3· -dloxo-lH-1,2,4—tr iazolo/ 1,2-a/ plxidazin-5-karboxllát;
e 111—t r an s z —2—/2— kiór —e11l/-8-f en11-2,3,5,8-t etrahidxo^-1,3-dloxo-lH-l,2,4-triazolo ./1,2-á piridazln-5-karboxilát?
trans z-2-/2-klór-et11/-8-Ienll-2,5,5,8-tetrahldro-l,3-dioxo-lH-l,2,4-triazolo'1,2-á7 píridazln-5-karbonsav:
metll-transz-2-/2-aoetiltio-etil/-8-fenll-2,3,5,8-tetrahldro-l,3-dloxo-lH-l,2,4-triazolo’1,2-a’ piridazin-5-kaxboxllát| met il-o ia z—2-/2-acetllt1o-e t11/-8-Í eni1-2,3,5 «β-tetx ahl dro-l,3-1H-1,2,4-triazolo1 1,2-a1plrldazln-5-karboxilat;
transz-2-/2-merkapto-etll/-8-fenil-2,3,5,8-tetrahldro-l, 3-dloxo-lH-l,2,4-triaz01o'l,2-a. pirtdazln-5-karbonsav;
e111-2,3,5,6,7,8-hexahldr O-2-/2-ki6r-e t11/-I,3-dloxo-8-fenll-lH-1,2,4-trlazolo'1,2-a7píridazln-5-karboxllátj e111-2.5,5,6,7,8-hexahi dr o-2-/2-ace11111o-e 111/-1,3-dloxo—8—f enll-lH-í ,2,4—tríazolofl .2-a.' plrldazln-5-karboxllát;
2,5.5,6,7,8-hexahldrö-2-/2-mer kapto-etll/-8-fenil-l,3-dioxo-lH-í,2,4-tr1azol0;1,2-a7plx1daz1η-5-karbonsavΓ etll-2-/2-klór-etll/-2,5,5,8-tetrahldro-8-/4-klór-fenll/-1,3-dioxo-lH-l,2,4-tr1azolo/1,2-a/píridazin-5-karboxllát1
-3180159 e 111-2-/2-kiór-et11/-2,3,5,6,7,8-hexahi dr 0-8-/4-kiór-fen11/-1,3-dioxo-lH-l,2.4-tr1az olol,2-a/ pír1dazin-5-kar boxilát;
e11l-2-/2-ace tilt io-e111/-2,3,5,6,7,8-hexahidro-8-/4-klóx-fenil/-l,3-dioxo-lH-l,2,4-triazolorl,2-aypirldazln-5-karboxllát;
8-/4—ki ór-f en11/-2,3,5,6,7,8-hexahidr o-2-/2-mer kapt o-etll/-l,3-dioxo-lH-l,2,4-trlazolo/1,2-a'pirldazln-5-karbonsav;
etil-clsz-2—/2-klór-etil/-2,3,5,8-tetrahidro~8-/4-.metoxl4 -fenll/-l,3-dioxo-lH-l,2,4-tirazolo;l,2-a7piridazln-5-karboxilát;
oiaz-2-/2-klór-et 11/-2,3,5,8-tetrahidro-8-/4-metoxl-feniV -1,3-dioxo-lH-l,2,4-tlr azolo í1,2-a/pir idazln-5-karbonsav;
etil-cisz-2-/2-klór~etl1/-2,3,5,8-tetrahidro-8-/4-nitro—fenil/-l,3—dioxo—1H—1,2,4—triazoloi1,2—á/ piridazln—5—karboxi— lát;
olaz-2-/2-kl6r-etil/-2,3,5,8-tetrahidro-8-/4-nitro-fenll/-l,3-dioxo-lH-l,2,4-triazolo 1,2-a'piridazin-5-karbonsav;
et 1l-2-/klór-me 111/-2 * 3,5,8-1 e tr ahidr ο-8-fe ni1-1,3-di oxo-lH-l,2,4-triazolof1,2-a píridazln-5-karboxilát;
ét i l-2-/klór-met i 1/-2.3,5,6,7.8-hexahidr ο-8-feni1-1,3-dl<* oxo-lH-1,2,4—triazoloΠ,2-aypíridazin-5-karboxilát;
et 11-2-/aoet111 i o-me 111/-2,3,5,6,7,8-hexahidr ο-8-fen11-1.
3- dioxo-lH-l,2,4-triazolo/1,2-a?píridazin-5-karboxilátj
2.3.5.6.7.8- hexahidr o-2-/mer kapto-met il/-8-f enll-1,3-dloxo-lH-l,2,4-triazolo/1,2-a?píridazin-5-karbonsav;
2,3 j 5,8-tetr ahidr o-2-/mer kapt o-met11/-1,3-di oxo-lH-1,2,4— -triazolo/ 1,2-a' pir1dazin-5-karbonsav;
me 111-2,3,5,8-t e t r ahidr o-2-/3-ac e tilt!o-pr opl1/-1,3-dioxo-lH-1,2,4-trlazolo? 1,2-a' piridazin-5-karboxilát;
2,3,5,θ-tetrahidr o-2-/3-mer kapto-propil/-l,3-dioxo-lH-l,
2.4- trlazolo rl,2-ajplri daz ln-5-kax bonsav | metil-2-/klóx-metll/-2,3,5,6,7,8-hexahldro-l,3-dioxo-lH-1,2,4—trlazolo Γ1,2-β7 pir ldazln-5-karboxllát;
metil-2-/acetiltio-metil/-2,3,5,6,7,8-hexahidro-l,3-ö.loxo-lH~l,2,4-triazolo l,2-a/piridazin-5-karbonsav és
2.3.5.6.7.8- hexahidxo-2-/merkapto-met11/-1,3-dloxo-lH-l,
2.4- trlazolo1,2-a/ pírldazln-5~karbonsav.
Igen előnyös tulajdonságokkal rendelkeznek az alábbi /1/ általános képletű vegyületek:
5-karboxi-2,3,5,8-tetrahidro-l,3-dioxo-lH-l,2,4-trlazolo /1,2-a/pír idaz in-2-pr oplons áv ;
5-karb oxi-8-f en11-2,3,5,8-t etr ahidr o-l,3-dloxo-lH-1,2,4-trlazolo/1,2-a/píridazln-2-proplonsav;
2-/2-me r kapt o-e t i 1/-2,3,5,8-t e tr ahl dr o-l, 3-di oxo-lH-1,2 j
4- triazoloí1,2-a/piridazln-5-karbonsav és
2- r2-/N-hldr oxi-karjiamoll/-e 1117—2,3,5,8-t etr ahidr o-l, 3-dioxo-lH-1,2,4-triazololl,2-a/ pir idaz in-5-karbonsav.
A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az /1/ általános képletű trlazolo-pixidazln-származékokat és az /1/ általános képletű karbonsavak gyógyászatilag alkalmas bázisokkal képezett sóit oly módon állíthatjuk elő, hogy a/ R^ helyén halogénatomot, karboxil- vagy kis szénatomszámú alkoxl-karbonll-csoportot és a 6,7-helyzetben kettőskötést tartalmazó /1/ általános képletű vegyületek előállítása esetén /mely képletben A, r2 és r5 jelentése a fent megadott R? és R7 jelentése hidrogénatom, valamely /11/ általános képletü vegyületet /mely képletben RiO jelentése halogénatom, kar
-4180159 boxll-vogy kis szénatomszámu alkoxl-karbonil-csoport éa A jelentése a fent megadott/ valamely /111/ általános képletű. vegyülettel reagáltatunk /mely képletben R2 és R-7 jelentése a fent megadott/; vagy b/ R1 helyén kis szénatomszárni alkanoll-tlo- vagy fenil-/ kis szénatomszámu/-alkll-tlo-oaoportot tartalmazó /1/ általános képletű vegyületek előállítása esetén /mely képletben A, R , R4, R-7 és a szaggatott vonal jelentése a fent megadott/, valamely /la/ általános képletű vegyületet /mely képletben rH jelentése halogénatom és A, R2, R2, r\ R-7 és a szaggatott vonal jelentése a fent megadott/ valamely /IV/ általános képletű vegyülettel /mely képletben R6 jelentése kis szénatomszámu alkanoll- vagy aril-fenil-/kla szenatomazámu/-alkil-osoport/ vagy egy R° helyén kis szénatomszámu alkanollcaoportót tartalmazó /IV/ általános képletű vegyület alkálifémsójával reagáltatunk} v&gy .
o/ Rx helyén merkaptocsoportot tartalmazó /1/ általános képletű vegyületek előállítása esetén /mely képletben A, R2,R^ R^, és a szaggatott vonal jelentése a fent megadott/, valamely /Ib/ általános képletű vegyületből /mely képletben A, R2, R^, R6 és a szaggatott vonal jelentése a b/ eljárásnál megadott/ az Rfa csoportot ismert módon lehasitjuk, éspedig egy kis szénatomszámu alkanoll-csoportot előnyösen vizes alkálif ém-hidroxid-oldattal, vagy vizes ammónium-hldroxld-oldattal, vaj?y a megfelelő alkálifém-alkoholét jelenlétében kis szénatomszama alkanollal, vagy ásványi savval 100 0° körüli hőmérsékleten történő reagáltatással; illetve egy fenil-/kls szénatomszámu/-alkil-csoportot előnyösen nátriummal és folyékony ammóniával történő kezeléssel; vagy d/ R^ helyén amino-karbonll-, hldroxl-amlno-karbonil- vagy hidrazlno-karbonll-csoportot tartalmazó /1/ általános képletű vegyületek előállítása esetén /mely képletben A, R2, R?, H4,.r5 és a szaggatott vonal jelentése a fent megadott/, valamelv /Ic/ általános képletű vegyületet /mely képletben A, R2, R^, R4, R> és a szaggatott vonal jelentése a fent megadott és R12 jelentése kis szénatomszámu alkoxi-karbonll-csoport/ valamely /V/ általános képletű vegyülettel /mely képletben Y jelentése hidrogénatom, hidroxll- vagy amino-csopört/ vagy valamely hidroxilamln-aavaddiclóa sóval reagáltatunk, mimellett a fenti reakcióban az R2 helyén lévő kis szénatomszámu alkoxicsoport - a térelér butoxiesoport kivételével - is reakolóba léphet az /V/ általános képletű vegyülettel; vagy e/ R^· helyén halogénatomot, karboxil-, amino-karbonil-, kis szénatomszámu alkoxi-karbonil-, hldroxi-amino-kerbonil- vagy hidrazino-karbonll-osoportot. R* és R4 helyén hidrogénatomot és a 6,7-helyzetben egyeaköteat tartalmazó /1/ általános képletű vegyületek előállítása esetén /mely képletben A, R2 és R2 jelentése a fent megadott/, a megfelelő a 6,7-helyzetben kettősköt éat tartalmazó /1/ általánoa képletű vegyületet katalitikusán hidrogénezzük; vagy f/ valamely /VI/ általánoa képletű vegyületet /mely képletben R2, R^, R*, R^ éa a azaggatott vonal jelentése a fent megadott/ egy /VII/ általánoa képletű vegyülettel reagáltatunk
-5180159 /mely képletben R*1 és A jelentése a fent megadott és X jelentése kilépő csoport - előnyösen halogénatom -/; vagy g/ A helyén metiléncsoportot, B1 helyén halogénatomot és, R2 helyén kis szénatomszámu alkoxi- vagy aminocsoportot tartalmazó /1/ általános képletü vegyületek előállítása esetén /mely* képletben R , R4, R^ és a szaggatott vonal jelentése a fent mégadott/, valamely /VIII/ általános képletü vegyületet /mely képletben R , R4, ír és a szaggatott vonal jelentése a fent megadott és R2^ jelentése kis szénatomszámu alkoxi— vagy aminocsoport/ önmagában ismert módon megfelelően halogénezunk, előnyösen foszfox-triklórlddal, foszfor-pentakloriddal, foszfortribxomiddal vagy tion11-klórlddal történő reagáltatással; vagy h/ R^ és R4 helyén halogénatomot és a 6,7-helyzetben egyeskötést tartalmazó /1/ általános képletü vegyületek előállítása esetén /mely képletben A, Rl, R2 és R> jelentése a fent megadott/, a megfelelő a 6,7-heíyzetben kettőskötést tartalmazó /1/ általános képletü vegyületet hidrogénperoxid jelenlétében valamely hidrogen-halogenlddel reagáltatjuk} vagy
1/ R^ helyén hidrogénatomot és R4 helyén hidroxilosoportot és a 6.7-helyzetben egyes kötést tartalmazó /1/ általános
képletü vegyületet /ahol A, R1, R2 $a jelentése a fent megadott/ hidrolizálunki vagy j/ helyén kis szénát óraszáma alkoxi-kar bonll-csoportot és/vagy R2 helyen kisszénatomszámu alkoxicsoportot tartalmazó /1/ általános képletü vegyületek előállítása esetén /ahol A, R5, R4, ΙΪ-5 és a szaggatott vonal jelentése a fent megadott/, a megfelelő, R1 helyén karboxllcsoportot éa/vagy R2 helyén hidroxllcsoportot tartalmazó /1/ általános képletü vegyületet /ahol'A, R2, R4, r5 és a szaggatott vonal jelentése a fent megadott/ észterezünk} vagy
1 k/ R helyén hidroxllcaoportot és/vagy R helyén karboxiloaoportot tartalmazó /1/ általános képletü vegyületek előállítása esetén /ahol A, r5, R4, r5 és a szaggatott vonal jelentése a fent megadott/, a megfelelő. R2 helyén kla szénatomszámu alkoxi-csoportot és/vagy Rí helyen alkoxi-karbonll-csoportot tartalmazó /1/ általános képletü vegyületet /ahol A, R>, R4, R^ és a szaggatott vonal jelentése a fent megadott/ valamely savval vagy bázissal kezeljük; majd kívánt esetben egy kapott racemátot az optikailag aktiul antipódokra szétválasztunk} és/vagy kívánt esetben az /1/ általános képletü karbonsavak sóinak előállítása esetén, egy /1/ általános képletü karbonsavat gyógyászatilag alkalmas bázissal képezett sójává alakítunk.
Az a/ eljárás szerint egy /11/ általános képletü vegyületet valamely /111/ általános képletü vegyülettel reagáltatunk. A reakciót célszerűen inéra szerves oldószerben végezhetjük el. Inéra szerves oldószerként aromás szénhidrogéneket /pl. benzolt, toluolt stb./, halogénezett szénhidrogéneket /pl. metil én-klor időt , kloroformot, klór-benzolt stb.7, étereket /pl. diet Hétért, dioxánt stb/, etilaoetátot stb. alkalmazhatunk.
-6180159
A dioxán előnyös reakoióközegnek bizonyult. A reakciót kb. -10 C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten - előnyösen szobahőmérsékleten - hajthatjuk végre. Eljárásunk a/ változatának előnyös foganatosítási módja szerint a /11/ általános képletű vegyületet a /111/ általános képletű vegyüíettel in situ - azaz az előállításánál kapott reakcióelegyből való izolálás nélkül - reagáltatjuk.
A b/ eljárás szerint az /la/ és /IV/ általános képletű vegyületek reakcióját előnyösen valamely inéra oldószerben, egy bázis jelenlétében végezzük el. Bázisként előnyösen alkállfém-hidroxidokat /pl. nátrium- vagy kálium-hidroxidot/, alkálifém-hldrldeket /pl. nátrium- vagy kállum-hidridet/, a kis szénatomszámú alkállfem-alkoholátokat /pl. nátrium-metilátot, nátriumetilátot stb/ vagy alkálifém-karbonátokat /pl. nátrium- vagy kálium-karbonátot/ stb. alkalmazhatnnk. R6 helyén kis szénatomszámú alkanoilcsoportot tartalmazó /IV/ általános képletű kiindulási anyagok felhasználása esetén oldószerként előnyösen dl-/ kis szénatomszámu/-alkil-ketonokat /pl. acetont/ vagy dimetil-formamidot használhatunk. Amennyiben bázisként alkálifém-kar-* honátokat alkalmazunk, előnyösen víz és valamely klórozott szénhidrogén /pl. metllén-klorid/ vagy viz és etilacetát elegye szolgálhat reakcióközegként. R6 helyén fenll-/kis szénatomszámu/-alkll-csoportot tartalmazó /IV/ általános képletű vegyületek felhasználása esetén viz, dimetil-formamid stb. lehet az oldószer. Az R6 helyén kis szénatomszámu alkanoilcsoportot tartalmazó /IV/ általános képletű vegyületeket célszerűen alkálifém-sóik - pl. kálium-sóik - alakjában alkalmazhatjuk és a reakciót katalitikus mennyiségű alkállfém-jodld /pl. kallum-jodld/ jelenlétében hajthatjuk végre. Az /la/ és /IV/ általános képletű vegyületek reakcióját kb. 10 0° és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten - előnyösen a reakcióelegy forráspontján - végezhetjük el.
A c/gel^árás szerint az /Ib/ általános képletű vegyületek
függ. így pl. az Rb helyén levő kis szénatomszámu alkánollcsoportot vizes alkállfém-hldroxld-oldattal /pl. vizes nátriumvagy kálium-hidroxid-oldattal/, vizes ammónlum-hidroxld-oldattál. valamely kis szénatomszámu alkanállal /pl. metanollal/ a megfelelő alkállfém-alkoholát /pl. nátrlum-metilát/ jelenlétében vagy ásványi savval /pl. sósavval/ 100 0° törüli hőmérsékleten hasíthatjuk le. Az R6 helyén levő fenil-/kls szénatomszámu/-alkil-osogort lehasltását pl. nátriummal folyékony ammóniában végezhetjük el.
A d/ eljárás szerint valamely /Ic/ általános képletű vegyületet egy /V/ általános képletű vegyüíettel - azaz ammóniával, hidroxllaminnal vagy hidrazinnal - reagáltatunk. A reakolót célszerűen iners szerves oldószerben /pl· egy kis szénatomszámu alkanolban, mint pl. metanolban/ hajthatjuk végre. A reakciót kb. 0 0° és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten - előnyösen szobahőmérsékleten - végezhetjük el. A hldroxilamlnt valamely savaddioiós sója - pl. hidroklorid - alakjában alkalmazhatjuk; a reakaiót ez esetben megfelelő bázis /pl. alkálifém-hldroxidok mint pl. kálium-hidroxid/ jelenlétében hajthatjuk végre.
-7180159
Az e/ eljárás szerint a 6,7-helyzetben kettőskötést tartalmazó /1/ általános képletű vegyületet katalitikusán hidrogénezünk. Katalizátorként nemesfémeket /pl. palládiumot, platinát, ruténiumot, ródiumot/ vagy Raney-nikkelt alkalmazhatunk. A katalizátort megfelelő hordozóra felvitt formában is alkalmazhatjuk /pl. palládiumot szénhordozón vagy ródiumot alumlniumoxid ' hordozón stb./. A katalitikus hldrogénezést szokásos iners oldószerben /pl. aromás szénhidrogének, mint pl. benzol, toluol, xilol stb; kis szénatomszámu alkanolok pl. metanol, etanol, stb. vagy éterek pl. dioxán stb./ végezhetjük el. Előnyösen szobahőmérsékleten &3 atmoszférikus nyomáson dolgozhatunk.
A /VII/ általános képletű vegyületekben X bármely megfelelő szokásos kilépő csoportot jelenthet, Így X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, kis szénatomszámu alkilszulfonil-oxi-csoport /pl. metánszulfonlloxi-csoport/ vagy arilszulfoniloxl-csoport /pl. p-toluol-szulfonil-oxl-csoport/ lehet. X előnyösen brómatomot képvisel.
Az f/ eljárás szerint a /VI/ és /VII/ általános képletű vegyületek reakcióját célszerűen iners szerves oldószerben valamely bázis jelenlétében végezhetjük el. A reakciót pl·, alkáli! ém-alkoholat /pl. kállum-tercler-butilát/ jelenlétében, a ’ megfelelő alkanolban /pl. tercier-butanolban/ vagy alkálifém-karbonát /pl. kálium-karbonát/ vagy alkáli!ém-hidrid /pl. nátrium-hldrid./ jelenlétében dimetil-formamidban végezhetjük el. A reakció-hőmerséklet nem döntő jelentőségű tényező, azonban elönyösen a reakcióelegy forráspontján dolgozhatunk.
A g/ eljárás szerint valamely /VIII/ általános kégletü vegyületet önmagában Ismert módon halogénezünk. Halog éne zosz érként foszfor-triklór Időt, foszfor-pentakloridőt, foszfor-tribromidot vagy tionil-kloridot alkalmazhatunk. Előnyösen klórozást alkalmazhatunk, különösen előnyösen foszfor-pentakloriddal. A halogénezést célszerűen valamely éterben /pl. dietlléterben/ kb. -10 C° és +50 0° közötti hőmérsékleten - előnyösen szobahőmérsékleten - hajthatjuk végre.
A h/ eljárás szerint a 6,7-üelyzetben kettőskötést tartalmazó /1/ általános képletű vegyületet valamely hidrogén-halogeniddel hldrogénneroxid jelenlétében reagáltatunk. A hidrogén-halogenidet előnyösen vizes oldat alakjában alkalmazzuk, különösen előnyösen vizes hidrogén-bromidot használhatunk. A reakciót előnyösen -10 C° és +10 Cv közötti hőmérsékleten végezhetjük el, előnyösen +5 C° körüli hőmérsékleten dolgozhatunk.
Az i/ eljárás szerint egy /XI/ általános képletű vegyületet hidrollzálunk. A hidrolízist valamely savval vagy bázissal önmagában Ismert módon végezhetjük el. így pl. sósavval, magasabb hőmérsékleten - pl. 100 C -on - dolgozhatunk.
Az R1 helyén karboxilcsöpörtót és/vagy R2'helyén hidroxilcsoportot tartalmazó /1/ általános képletrevegyületeket a j/ eljárás szerint óazterezéssel a megfelelő, R1 helyén kis szénatomszámú alkoxl-kaxbonll-osoportótés/vagy helyén kis szénatomszámú alkoxl-csoportot tartalmazó /1/ általános képletű vegyületekké alakítjuk. Az észterezéat önmagában ismert módon végezzük el. Eljárhatunk pl. oly módon, hogy egy /1/ általános köpletü karbonsavat megfelelő sav /pl. ásványi sav, mint pl. sósav/ jelenlétében kis szénatomszámu alkanollal /pl. metanol, e— tanol stb/ kelesünk, vagy valamely diazo-alkánnal /pl. diazometán/ hozzuk reakoióba. Más módszer szerint az /1/ általános
-8180159 képletű karbonsavat előbb önmagában Ismert módon a megfelelő savklorlddá alakítjuk /pl. valamely klórozószerrel - mint pl. tlonil-klorlddal, foszíor-trikloriddal vagy foszfor-pentakloriddal történő kezeléssel/, majd a kapott savkloridot ugyancsak önmagában ismert módon egy kis szénatomazámu alkanollal reagáltatjuk. A tercier butllésztereket egy /1/ általános képletű karbonsav, lzobutén és kénsav jelenlétében történő reagáltatásával is előállíthatjuk.
A k/ eljárás szerint egy R helyén kis szénatomszámu alkoxicsoportot tartalmazó /1/ általános képletű észtert a megfelelő 1?^ helyén hidroxilcsoportot tartalmazó /1/ általános képletű karbonsavvá alakítunk. A reakciót önmagában ismert módon végezhetjük el pl. oly módon, hogy az /1/ általános képletű észtert vizes alkálifém-hid.roxid-oldattal /pl. vizes nátirum- vagy kálium-hidroxid-oldattal/ vagy vizes ásványi savval /pl. vizes sósavval/ kezeljük, célszerűen szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten. A tercier-butil-észterek hidrolízisét valamely vízmentes savval történő kezeléssel is elvégezhetjük.
Az /1/ altalánosképletű karbonsavakat gyógyászatilag alkalmas bázissal történő kezeléssel sókká alakíthatjuk. A soképzéshez pl. alkálifém-hidroxldokat /pl. nátrium- vagy kálium-hidroxidot/, alkáliföldfém-hidroxldokat /pl. kalcium- vagy magnézi um-hidroxi dót/, szerves bázisokat /pl. diciklohexllamlnt/, bázikus aminosavakat /pl. lizint vagy arglnlnt/ alkalmaztatunk.
Az /1/ általános képletű vegyületek racém és optikailag aktív alakban lehetnek jelen és találmányunk az /1/ általános képletű vegyületek racém és optikailag aktiv enantiomer formálnak előállítására egyaránt kiterjed. Az /1/ általános képletű racemátokat szokásos és ismert módszerekkel /pl. kromatográfiás utón vagy optikailag aktív bázisokkal - pl. <-metil-benzllaminnal - képezett dlasztereomer sópár frakcionált kristályosítása utján/ az optikailag aktív enantlomerekre szétválaszthatjuk.
A /11/ általános képletű kiindulási anyagok uj vegyületek és oly módon állíthatók elő, hogy valamely /XII/ általános képletű lzoclanátot /mely képletben A és Ri° jelentése a fent a /11/ képletével megadott/ egy kis szénatomszámu alkoxi-karbonilhidraziddal /pl. etoxl-karbonil-hidrazid/ reagáltatunk. A reakciót célszerűen iners szerves oldószerben /pl· aromás szénhidrogének, mint pl. benzol, toluol stb./ szobahőmérsékleten végezhetjük el.
A fenti reakcióban kapott /XIII/ általános képletű szemlkarbazldokat /mely képletben RÍ0 és A jelentése a fent megadott és W jelentése kis szénatomszámu alkilcsoport/ gyürüzárással a /XIV/ általános képletű vegyületekké alakítjuk /mely képletben A éa R^-θ jelentése a fent megadott,/.
A /XIII/ általános képletű szemlkarbazidoknak a /XIV/ általános képletű vegyületekke történő gyürüzárását valamely alkállfém-hidroxiddal /pl. nátrium-hldroxlddal vagy - előnyösen kálium-hidroxiddal/ kb. 20-100 C°-oa hőmérsékleten - előnyösen 100 C*3-on — történő kezeléssel, majd megsavanyltással /pl. valamely ásványi savval, mint pl. sósavval vagy egy savas ioncserélővel/ végezhetjük el. A kapott terméket kívánt esetben önmagában ismert módon /pl. metanolos sósavval/ éazterezhetjük.
A /XIV/ általános képletű vegyületeket oxidációval alakíthatjuk a /11/ általános képletű vegyületekké. Oxidálószerként
-9180159 terolsr-batll-hlpokloritot, nltrogéntetroxldot, ólom-tetraacetátot stb. alkalmazhatunk. Az oxidációt célszer óén az a/ eljárásnál felsorolt valamely oldószerben. -10 C° és +30 C° közötti hőmérsékleten - előnyösen szobahőmérsékleten - hajthatjuk végre. Mint már a korábbiakban említettük előnyösen oly módon járhatunk el, hogy a /11/ általános képletü vegyületet izolálás nélkül közvetlenül alakítjuk a kívánt /1/ általános képletü vegyületté.
A /111/ általános képletü kiindulási anyagok Ismert vegyületek vagy önmagukban ismert módszerekkel állíthatók elő.
A /ív/, /V/ es /VII/ általános képletü kiindulási anyaületosoporthoz tartoznak
Az R2 helyén hldroxilcspportot tartalmazó, a 6,7-helyzetben kettőskötést hordozó és R7 helyén hidrogénatomot tartalmazó /VI/ általános képletü kiindulási anyagok ismert vegyületek. A
6,7-helyzetben kettőskötésü tartalmazó többi /VI/ általános képletü kiindulási anyagot az ismert vegyületek előállításával analóg módon állíthatjuk elő. A 6,7-helyzetben egyeskötést tartalmazó /VI/ általános képletü kiindulási anyagokat a 6,7-helyzetben kettőskötést hordozó megfelelő /VI/ általános képletü vegyületekből az e/, h/ vagy 1/ eljárással analóg módon állitnatjuk elő.
A /VIII/ általános képletü kiindulási anyagok uj vegyületek és oly módon állíthatók elő, hogy egy /VI/ általános képletü vegyületet formaldehiddel kezelünk. Előnyösen vizes foriaaldehidet alkalmazhatunk magasabb hőmérsékleten, célszerűen 100 C° körüli hőmérsékleten.
A /XI/ általános képletü kiindulási anyagok uj vegyületek és oly módon állíthatók elő, hogy a 6,7-helyzetben kettoskötést tartalmazó /1/ általános képletü. vegyületeket higanyacetáttal kezeljük. A reakoiót előnyösen alkálifém-acetát - pl. nátriumacetát - jelenlétében jégecetber, vagy tetxahidrofurán és víz elegyében, vagy egy kis szénatomszáma alkanolban /pl. metanolban/ végezhetjük el. A reakciót előnyösen magasabb hőmérsékleten hajthatjuk végre, előnyösen a reakcióelegy forráspontján dolgozhatunk. A reakcióban képződő higanyt fizikai módszerekkel /pl. dekantálással stb./ vagy alkálifem-bórhidrides /pl. nátrium-bórhidrldes/ kezeléssel távolíthatjuk el. A reakcióban a /IX/ és /X/ általános képletü vegyületek keveréke keletkezik /a képletekben A, R , R és R^ jelentése a fent megadott/. A következő lépésben a /IX/ és /X/ általános képletü vegyületek keverékét katalitikusán hidrogénezzük. A reakciót az e/ eljárással analóg módon végezhetjük el. Előnyösen alumíniumra felvitt ródium-katalizátor jelenlétében jégecetes közegben dolgozhatunk. A katalitikus hidrogénezéssel /XI/ általános képletü vegyületekhez jutunk.
A /11/, /VI/ - azzal a feltétellel, hogy amennyiben a molekula a 6,7-helyzetben kettőskötést tartalmaz és Rd hidxoxilcsoportot képvisel, úgy r5 hidrogénatomtól eltérő jelentésű /VIII/ /XI/ és /XIV/ általános kepletü vegyületek előállítása ugyancsak találmányunk tárgyát képezi.
Az /1/ általános képletü uj triazolo-plridazln-szarmazékok értékes antlhipertenziv hatással rendelkeznek. E vegyületek az Angiotensin I-nek Angiotensin ΙΙ-é történő átalakulását előidéző angiotensin-átalakitó enzimet /ACE/ gátolják és ezért az Angiotensin által előidézett fokozott izomfeszültség csökkentésére vagy enyhítésére alkalmasak.
-10180159
Az /1/ általános képletű trlazolo-pirldazin-származékok angiotensin-átalakitó enzimet gátló hatását in vitro az alábbi teszttel Igazoljuk:
A teszt-módszer Cushman és Cheung módszerén alapul / Biochem. Pharmacol. 20, 1637-1648/, Hayakari és taal módosításainak /Anal. Biochem. 84, 361-369/ figyelembevételével. A szubsztrátumot /hlppurll-hTsztldil-leucln. 2 millimól/ különböző koncentrációjú teszt-vegyület jelenlétében vagy anélkül 300 mlllimól nátrlum-klorldot tartalmazó kállum-foszfát-pufferben /pH 8,3. 100 millimól/ 25 percen át 37 C-on ACE-el inkubáljuk /összérték 500 ul/. A reakciót 3 ml kállum-főszfát-puffér /pH 8,3, 200 millimól/ 0 C°-on történő hozzáadásával megszakítjuk. Ezután 1,5 ml 3%-oa dioxános 2,4,6-trlklór-sz-triazin-oldattal elegyitjük, majd a kapott elegyet a sárga kromofor teljes kifejlődéséig rázatjuk. A mintákat a keletkező szilárd anyag eltávolítása céljából centrifugáljuk. A 2,4,6-trlklór-sz-triazin és a szabad hlppursav reakciója során keletkező sárga kromofort 382 nm mellett spektrofotometriásán megmérjük. ICcn értéknek.a teszt-vegyület azon koncentrációját tekintjük, mely a hippurilhisztidil-leucin ACE által történő fenti megbontásának 50 %-os csökkentéséhez szükséges.
Teszt-vegyületkent az /1/ általános képletű vegyületek alábbi reprezentatív képviselőit alkalmazzuk:
A-vegyület « 5-karboxi-2,3,5,8~tetrahidro-l,3-dioxo-lH-l,
2,4-triazolo/l,2-a/plridazin-2-propionsav;
B-vegyület = 2-/2-karbamoil-etil/-2,3,5,8-tetrahidro-l,3-dloxo-lH-1,2,4-trlaz olo<1,2-aplr1daz in-5-kar bons av;
C-vegyület = 2-/2-/F-hldroxl-karbaiaoll/-etll/-2,3,5,8-tetrahidro-l,3-dioxo-lH-l,2,4~triazolc·/ l,2-aJpirldazln-5-karbonsav;
D-vegyület a 2-/2-merkapto-etil/-2,3,5,8-tetrahidro-l,3-aioxo-lH-1,2,4—trlazolo/1,2-a7 píri dazln-5-karbonsav.
A kapott eredményeket az alábbi táblázatban foglaljuk öazsze:
Teszt-vegyület
I050 /mól/
A
B
C
D
1.8 x 10“5
6,5 x 10~5
3,3 x 10“6
4.8 x 10“7
Az /1/ általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag alkalmas sóikat a gyógyászatban a hatóanyagot és megfelelő hordozóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények alakjában alkalmazhatjuk. Hordozóanyagként enterális /pl. orális/ vagy parenterália adagolásra alkalmas, szerves vagy szervetlen hordozóanyagokat alkalmazhatunk, Így pl. víz, zselatin, gumiarabikum, laktóz, keményítő, magnézium-sztearát, talkum, növényi olajok, polialkilénglikolok, vazelin stb. jöhetnek tekintetbe. A gyógyászati készítményeket szilárd /pl. tabletta, drazsé, kúp vagy
-11180159 kapszula/ vagy folyékony /pl. oldat, azuszpenzló vagy emulzió/ alakban készíthetjük ki. A gyógyászati készítmények szokásos gyógyászati műveleteknek vethetők alá /pl. sterilezés/ és/vagy segédanyagokat /pl. konzerváló, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeálószerek, az ozmózis nyomás változását előidéző sók pufferek/ továbbá gyógyászatilag értékes további komponenseket tartalmazhatnak.
A gyógyászati készítményeket felnőtteknek általában kb. 0,1-100 mg, előnyösen kb. 1-50 mg hatóanyag napi dózisban adagolhatjuk. A napi hatóanyagmennyiséget egy vagy több részletben adhatjuk be. Hangsúlyozni kívánjuk, hogy a fenti hatóanyagtartomány csupán tájékoztató jellegű és magasabb vagy alacsonyabb dózisokat 13 alkalmazhatunk a kezelendő betegség tüneteitől, a beteg állapotától és az adott eset más követelményeitől függően; az alkalmazandó dózist mindenkor a kezelő orvos állapítja meg.
Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.
1·. példa
A/ 18,0 g /0*17 mól/ etoxi-karbonil-hldrazin 400 ml vízmentes toluollal kepezett oldatát keverés közben 19,72 g /0,17 mól/ /metoxi-karbonil-metil/-izocianát és 70 ml vízmentes toluol oldatával cseppenként elegyítjük. A reakcióelegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, majd a kiváló szilárd anyagot szűrjük, vízmentes toluollal mossuk, szárítjuk és etilacetátból átkristályositjuk.28,54 g /76 %/ l-/etoxi-karbonil/-4-/metoxi-karbonil-metil/-szemAkaxbazldot kapunk. Op.: 116121 C.
B/ 27,47 g /0,125 mól/ -l/etoxi-karbonll/-4-/metoxi-karbonll-metil/-szemlkarbazid és 95 ml /0,38 mól/ 4 n kálium-hidroxld-oldat elegyét 1,5 órán át gőzfürdőn melegítjük, majd szobahőmérsékletre hütjük, tömény sósavval pH = 1 értékre savanyítjuk és vákuumban bepároljuk. A szilárd színtelen maradékot 3x90 ml forrásban levő metanollal extraháljuk. Az extraktumokat szűrjük, egyesítjük és 400 ml metanolos sósavhoz adjuk. Az elegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjak, majd vákuumban bepároljuk. A színtelen maradék metanolos átkristályositása után 7,5 g /35 %/ metll-'>,5-dioxo-l,2,4-triazolidln-4acetátot kapunk. Op.: 215-218 0 .
0/ 0.5 g /2,9 millimól/ metil-3,5-dioxo-l,2,4-triazolidln-4-acetát es 8,7 ml /8,7 millimól/ 1 n nátrium-hldroxid-oldat elegyét 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott oldatot tömény sósavval megsavanyit juk és szárazra pároljak. A szilárd maradékot forrásban levő acetonitrillel extraháljak. Az acetonltriles extraktum bepárlása után kapott színtelen maradékot acetonitrilből átkristályositjuk. 0,15 g /35 %/ 3,5-dioxo-l,2,
4-triazolldin-4-ecetsavat kapunk. Op.: 220-223 C°.
D/ 1.69 g /0,011 mól/ 3.5-dloxo~l,2,4-triazolidin-4~ecetaav és 2 ml vízmentes dioxán szuszpenzióját nitrogén-atmoszférában szobahőmérsékleten keverjük. A szuszpenzióhoz 15 perc alatt 1,32 g /0,012 mól/ terciex-butll-hipoklorit és 4 ml vízmentes dioxán oldatát csepegtetjük. A kapott vörösszlnü oldatot 45 pero múlva szűrjük és vákuumban bepároljuk. A vörös szilárd maradékot 3θ ml dioxánban felvesszük és keverés közben részletekben 1,25 g /0,013 mól/ penta-2,4—dl én-sav 20 ml di-12180158 oxánnal képezett oldatához adjuk. Az egyes részletek hozzáadás* után megvárjuk, inig a vörösszln elhalvanyodik. Az adagolás befejeződése és a vörösszin elhalványodása után az oldatot szobahőmérsékleten egy órán át keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A színtelen szilárd maradékot acetonitrilből átkristályosítjuk. 1»17 g /43 %/ 5-karboxi-2,3,5,8-tetrahidro-l,3-dioxo-lH-l,2,4-trlazolo 1,2-a píridazln-2-ecetsavat kapunk. Op.» 219-211 C° /bomlás/.
2. példa
A/ Az 1. példa A/ bekezdésében Ismertetett eljárással analóg módon /2-metoxlkarbonll-etil/-izoolanátból kiindulva 70 %os kitermeléssel l-/etoxl-karbonil/-4-/2-metoxikarbonil-etil/-szemikarbazidot állítunk elő. Op.» 105-107 0°.
B/ Az 1. példa B/ bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon l-/etoxi-karboniI/-4-/2-metoxikarbonil-etil/-szemikarbazldból kiindulva 42 %-os kitermeléssel metll-3,5-dioxo-l,
2,4-triazolidin-4-propionátot állitunk elő. Op.» 150-153 C°.
0/ Az 1. példa 0/ bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon 3,5-dioxo-l,2,4-triazolldin-4-propionsavat állitunk elő. Op.» 180-183 C° /acetonitrilből/.
D/ Az 1. példa D/ bekezdésében Ismertetett eljárással analóg módon 3,5-dioxo-l,2,4-triazolidin-4-propionsavból kiindulva 6> %-os kitermeléssel 5-karboxi-2,J,5,8-tetrahidro-l,3~dioxo-lH-l,2,4-triazolo/l,2-a'plrldazin-2-proplonsavat állítunk elő. Op.» 172-175 0° /acetonitrilből/.
3. példa
A/ Az 1. példa A/ bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon 3-metoxi.karbonll-propil-lzocianátból kiindulva 76 %os kitermeléssel l-/etoxl-karbonil/-4-/3-metoxlkarbonll-propil/-szemlkarbgzidot állítunk elő. Ορ.» 95-9θ 0°.
Β/ 494 mg /2 millimól/ l-/etoxi-karbonil/-4-/3-metoxlkaíbonil-propil/-szemlkarbazid és 1,5 ml /6 millimól/ 4 n kálium-hidroxid oldatát egy órán át gőzfürdőn melegítjük. A kapott oldatot ioncserélő oszlopra /Dowex 50^-8, H+-forma/ visszük fel és vizzel eluáíjuk. Az eluátum vákuumban történő bepárlása után kapott színtelen maradékot acetonitrilből átkristályosítjuk; 120 mg /32 %/ 3,5-dioxo-l,2,4-triazolidin-4-vajsavat kapunk. Op.» 168-170 0°.
0/ Az 1. példa D/ bekezdésében Ismertetett eljárással analóg módon 3,5-dioxo-l,2,4-triazolidin-4-vajsavból kiindulva 44 %-os kitermeléssel 5-karboxl-2,3,5,8-tetrahidro-l,3-dioxo-lH-l,2,4- triazoloíl,2-ayplridazln-2-vajsavat állitunk elő. Op.i 130 Go. /acetonitrilből/
4. példa
A/ Az 1. példa A/ bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon /2-klór-etil/-izooiaúátból kiindulva 73 %—os kitermeléssel 4-/2-klór-etil/-l-/etoxl-karbonil-szemikarbazldot állítunk elő. Op.t 118-120 0°.
B/ 23,9 g /0,004 mól/ 4-/2-klór-etil/-l-/etoxi-karbonil/-szemlkarbazid és 57 ml /0.228 mól/ 4 n kálium-hidroxid-oldat elegyét 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 100 ml vizzel hígítjuk és ioncserélő oszlopra /Dowex 5OA-e,
-13180'59
H -forma/ viaszük fel. Áz oszlopot vízzel eluáljuk, majd az eluátumot vákuumban bepótoljuk. A kapott színtelen szilárd maradék vizes átkristályosítása után 7,97 g /43 %/ 4-/2-klór-etil/—1,2,4-txiazolidln-3,5-diont képünk. Op.: 192-193 c°.
0/ Az 1. példa D/ bekezdésében Ismertetett eljárással analóg módon 4-/2-klór-etil/-l,2,4-txiazolldin-3,5-dlonból kiindulva 85 %-os kitermeléssel 2-/2-klór-etll/-2,3,5,8-tetrahldxo-l,3-dloxo-LH-l,2,4-triazolo 1,2-a piridazln-5-karbonsavat állítunk elő. Op.: 150-151 C°,
5» példa
A/ Az 1. példa A/ bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon /3-klóx-propil/-lzoclanátból kiindulva 78 %-os kitermeléssel 4-/3-klór-propil/-l-/etoxl-karbonil/-szemikarbazidot állítunk elő. Op.: 105-106 C°.
B/ A 4. példa B/ bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon 4-/3-klór-propil/-l-/etoxi-karbonil/-szemlkarbazidból kiindulva 14 %-os kitermeléssel 4-/5-kiór-propi1/-1,2,4-triazolidin-5,5~dlont állítunk elő. Op.: 168-170 C°.
C/ Az 1. példa D/ bekezdésében Ismertetett eljárással analóg módon 4-/5-ki ór-propi1/-1,2,4-triazolidin-3,5-dlonból kiindul va 2-/5-klór-pr op11/-2,5,5,8-te tr ahidr o-l,3-dioxo-lE-1,2,
4-trlazolor1,2-a plrldazin-5-kacbonsavat állítunk elő.
6. példa
Az 1. példa D/ bekezdésében Ismertetett eljárással analóg módon metll-5,5-dioxo-l,2,4-triazolidln-4-proplonátból kiindulva 50 %-os kitermeléssel metil-5-kaxboxi-2,5»5,8-tetrahicLro-l,3-dioxo-lH-l,2,4-triazoLoíl,2-a pirldazin-2-propionátot állítunk elő. Op.: 150-153 0° /acetonitrilből/.
A racém metll-5-karboxi-2,3,5í8-tetrahidro-l,3-dloxo-lH-1,2,4-triazolo. 1,2-a piridazin-2-propionátot a megfelelŐY-metii-benzll-ammónium-són keresztül rezolváljuk. A /+/-®nantiomer olvadáspontja 180-181 ^gn = +1184° /c=0,5 metanol/és a /-/-enantiomer olvadáspontja 180-181 = -H810 /c=0,5, metanol/.
7. példa
Az 1. példa D/ bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon 5,>·dioxo-1,2,4-triazolidin-4-propionsav és hexa-2,4-diénsav reagáltatásávaí 76 %-os kitermeléssel 5-karboxi-2,3,5, 8-tetrahidr 0-8-met il-1,3-dioxo-lH-l,2,4-tr iazolo 1,2-a piridazln-2-propionsavat állítunk elő. Op.t 184-186 C° /acetoni tűiből/.
8. példa
Az 1. példa D/ bekezdésében Ismertetett eljárással analóg módon 3,5-dioxo-l,2,4—triazolidln—4—propionsav és 5-f®nil-í -penta-2,4—dlénsav reakciójával 23 %-os kitermeléssel 5-^arboxl-2,3,5,8-t etr ahidr 0-8-f enil-l, 3-dioxo-lH-l, 2,4— tr iaz olo 1,2-a.’ pirldazin-2-propionsavat állivünk elő. Ορ.ι 177-17θ 0° /aoetonitrllből/.
9. példa
1,3 g /0,005 mól/ 2-/2-klór-et11/-2,3,5,8-tetrahidro-l,
3-dioxo-lH-l,2,4-triazolori,2-a7piridazln-5-karbonsav 10 ml
-14180159 /0,10 mól/ 1 n nátrlum-hidroxlddal képezett oldatához 1 ml /0,008 mól/ benzll-merkaptánt adunk és a reakcióelegyet 3 órán át 100 C°-on keverjük. A reakcióelegyet tömény sósavval megsavanyltjuk és 2x20 ml etllaoetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal extraháljuk, a vizes kivonatot tömény sósavval megsavanyltjuk és 2x 25 ml etilacetáttal visszaextraháljuk. A szerves extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Színtelen olaj alakjában 2-/2-benzlltlo-et11/-2,3,5,8-tetrahldro-l,3-dloxo-1H-I,2,zi~trlazolo 1,2-a pírldazin-5-karbonsavat kapunk.
A fenti olajat 10 ml acetonitrilben oldjak és 2 ml dlciklohexllamlnt adunk hozzá. A kiváló színtelen szilárd anyagot szűrjük és acetonitrllból átkristályos ltjuk. 1,83 g /69 %/ 2-/2-benziltlo-et11/-2,3,5,8-tetrahidrc-l,3-dioxo-lH-l,2,4-triazolo
1,2-a pir idazin-5-karbonsav-diciklohexllammóniuin-sót kapunk. Op.: 201-203 Ο®,
10. példa
3,24 g /0,0125 mól/ metll-2-/klór-metll/-2,3,5,8-tetrahidr o-l,3-dioxo-lH-1,2,4-tr iaz olo 1,2-aJpiridazln-5-kar b oxilát, 2,29 8 /0,02 mól/ kálium-tio-acetát és 400 mlaceton elegyét katalitikus mennyiségű nátrium-jodld jelenlétében 19 órán át viszszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljak. Az aceton eltávolítása után kapott maradékot 250 ml etilacetát és 200 ml telített nátrium-klórid-oldat között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljak· A kapott sárga olajat kovasavgélen kromatografáljuk és 1:1 arányú kloroform-etilacetát-eleggyel eluáljuk. 2,19 g /59 %/ metil-2-/acetil-tlo-met11/-2,3,5,8-tetrahldro-l,3-dioxo-lH-1,2,4-triazolo;1,2-a/piridazin-5-karboxilátot kapunk 110-111 C°-on olvadó /klóroform-hexán-elegybői/ színtelen szilárd anyag alakjában.
11. példa
A 10. példában ismertetett eljárással analóg módon tercier-butil-2-/2-klór-etil/-2,3,5,8-tetrahldro-l,3-dioxo-lH-l,2,4-triazolo 1,2-a -plridazin-5~karboxilátból kiindulva tercier-butil-2-/2-acetlltlo-etll/-2,3,5,8-tetrahldro-l,3-dioxo-lH,l,
2,4-triazolo. l,2-a;piridazin-5-karboxilátot állítunk elő. Op.» 102-103 C°.
12. példa
1,75 8 /0,0θ5 mól/ teroier-butil-2-/2-acetiltió-etll/-2,
3.5.8- tetrahidro-l,3-dioxo-lH-1,2,4-triazolo'1,2-a,plridazin-5-karboxilát és 20 ml trifluorecetsav oldatát egy orAn át állni hagyjuk, majd bepároljuk. A kapott 2-/2-aoetlltio-etil/-2,3,
5.8- t etrahldr o-l, 3-dioxo-lH-l ,2,4-tr iazolo. 1,2-aJ pir idazin-5-karbonsavat 60 ml vízben oldjuk és nitrogén-atmoszférában 0,88 ml ammóniát, adunk hozzá. Az elegyet egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd tömény sósavval megsavanyitjuk, nátrium-kloriddal telitjük és 3x150 ml kloroformmal kirazzuk. A kloröíormos extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A szilárd maradékot etilacetát—hexán—elegyből kristályosítjuk. 0,92 g /73 %/ 2,3.5,8-tetrahidro-2-/2-merkapto-e-
111/-1,3-dloxo-1H-1.2,4-t r i az ο1ο. 1,2-a pir1dazln-5-karbonsavat kapunk. Op.: I56-I50 C°.
-15180159
13. példa g /0,0147 mól/ metll-2,3,5,8-tetrahldro-5-/teroier-butóxl-karbonll/-l,3-dioxo-lH-l,2,4-triazoloFl,2-a/plrldazln-2-proplonát éa 30 ml metanol oldatához 8,24 g /0,118 mól/ hldroxllamln-hidroklorldot éa 6,41 g /0,118 mól/ kállum-hidroxldot adunk. A kapott szuszpenzlób egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, majd 4,12 g /0,059 mól/ hidroxilamin-hidrokloridot és 3,20 £ /0,059 mól/ kállum-hidroxldot adunk hozzá éa további 88 órán at szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet szárazra pároljuk, a maradékot 80 ml vízben felvesszük, az oldatot 4 n kálium-hldroxld-oldattal meglugositjuk éa 2x150 ml éterrel kirázzuk. A vizee fázist 2 n kénsavval megsavanyitjuk, nátrium-klórlddal telítjük éa 4x100 ml kloroformmal kirázzak. A kloroformos extraktumot magnézium-szulfát felett szárítjuk éa bepároljuk. A kapott sárga olajat néhány osepp vizet tartalmazó 100 ml éterből kristályosítjuk. 3,81 g /76 %/ tercler-butil-2-/2-/N-hidroxi- kar b amo 1 l/-e 111 -2,3,5,8-1 e t r ah 1 dr o-l, 3~d 1 oxo-lH-1,2,4~t r 1 azolo'l,2-a plrldazln-5-karboxilátot kapunk. Op.; 75-78 0°. A fenti észtert 35 % hldrogén-bromidot tartalmazó ecetsavban oldjuk és szobahőmérsékleten egy órán át állni hagyjuk. A terméket éter hozzáadásával kicsapjuk éa fagyasztva szárítjuk. Ily módon 80 %-os kitermeléssel 2-'2-/N-hidroxi-karbamoll/-et117-2,
3,5,8-tet r ahldr o-l.3~di oxo-lH-1,2,4-trlaz olo/1,2-aJ pir idaz ín~5“ -karbonsavat kapunk.
14. példa
2,83 g /0,01 mól/ m5tll-5-karboxi-2,3,5,8~tetrahldro-l,3-dioxo-ÍH-1,2 Jl-triazolo. l,2-e/piridazln-2-propionát éa 50 ml metanol oldatát ammóniával telítjük és a reakcióelegyet 72 órán át keverjük, majd szárazra pároljuk és a kapott maradékot vízben felvesszük. A vizes oldatot loncserélőgyanta-ogzlopon /Zerollt 225 H -forma/ visszük át és az eluátumot bepároljuk. A színtelen szilárd maradékot metanolból átkristályősitjuk. 2,26 g /85 %/ 2-/2-karbamoil-etll/-2,3,5,8-tetrahldro-l,3-áioxo-lH-l,2,4~txiazoloí l,2-a./pirldazln-5-karbonsavat kapunk. Op. i 218-220 0° /bomlás/.
A fenti eljárással analóg módon metll-5-/metoxi-karbonll/-2,3,5,8-tetrahidro-l,3-clioxO'lH-l,2,4-triazoloa,2-a7pirldazln-2-proplonát és metanolos ammónia reakciójával 50 %-os kitermeléssel 5~karbamoll-2,3,5» 8—t etrahldrο—1,3-dioxo-lH-l,2,4-triazolo/l,2-aJpiridazln-2-pxoplonamld-monohidrátot állítunk elő. Op.» 240-243 0° /fagyasztva szárított/.
15. példa
283 mg /1 millimól/ metll-5-karboxl-2,3,5,8“tetrahidro-l,3-dloxo-lH-l,2,4-triazoloEL,2-sűpiridazin-2-proplonát és 5 ml metanol oldatához 1,5 ml /25 millimól/ 85 %-os hidrazln-hidrátot adunk. A reakcióelegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kiváló színtelen csapadékot szűrjük és denaturált alkoholból átkrlstályoslt juk. 50 mg /18 %/ 2-L2-/hidrazlno-karbonll/-θtil/ ) -2,3,5,8-tetrahldro-l,3-dloxo-lH-l,2,4-triazolo Zl,2-aJplrídazln-5-karbonsavat kapunk. Op.i 165-170 C° /bomlás/.
16. példa
0,75 g 5-karboxl-2,3.5,8-tetrahldro-l,3-clioxo-lH-l,2,4-triazoíoZl,2-aJpiridazln-2-eűetsavat 50 ml dioxánban 10 %-os palládium—szén katalizátor jelenlétében 3 órán át szobahőméx—
-16180159 aékleten hidrogénezünk. A katalizátort leszűrjük, majd a szűrletet bepároljuk. A színtelen szilárd maradékot aoetonltrilből átkristályositjuk. 0,50 g /67 %/ 5-karboxi-2,3,5,6,7,8-hexahldro-l,3,dioxo-lH-1,2,4—triazolo 1,2—a piridazin—2—ecetsavat kapunk. Op.: 224-226 C° /aoetonltrilből/.
A fenti eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket állítjuk elő:
5-karboxl-2,3,5,6,7,8-hexahidr o-l,3-dloxo-lH-l.2,4ytriazolo ’l,2-a -píridazin-2-propionsav, op.: 189-192 C^.
5-karboxl-2,3,5,6,7,S-hexahldro-J,3-dioxo-lH-l,2,4-triazolo
1,2-a -pirldazin-2-vajsav, op.: 147-148 C°;
metil-2,3,5»6,7,8-hexahidro-l,3-cioxo-lH-l,2,4-triazolo11,2-á’ -pixidazln-2-propionát, op.: 147-148 C°;
2-/2-klór-et11/-2,3,5,6,7,8-hexahidr o-l,3-dloxo-lH-l,2,4-txlazolo 1,2-a píridazin-5-kaxbonsav, op.: 151-152 C°.
17. példa
7»25 6 /0,036 mól/ hexahidro-l,3-dioxo-lH-l,2,4-triazolo /1,2-a piridazln-5-karbonsav 250 ml metanolos sósavval képezett elegyét 2 órán át visszafolyató bütő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószer eltávolítása után nyert maradékot metanolból át kristályősitjuk. 5,05 g /65 %/ metil-hexahldro-l,3-dioxo-lH-l,2,4-triazol'l,2~á7piridazln-5-karboxllátot kapunk. Op.: 215216 C°.
1,50 g /0,007 mól/ metil-hexahidro-l,3-dloxo-lH-l,2,4-triazolo]l,2-a?-pixidasin-5-karboxilát és 40 ml vízmentes terciex-butanol oldatát 0,87 g kálium-tércier-but Hátnak 50 ml vízmentes tercler-butanollal képezett oldatávl elegyítjük és nitrogén-atomoszférában 4 órán át visszafolyató hütő alkalmazása mellett forraljuk. Ezután 1,61 g /0,007 mól/ benzil-bróm-acetátot adunk hozzá és további 4 órán át melegítjük. A reakcióelegyet szűrjük és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen krómatogxafáljuk és kloroformmal eluáljuk. 1,32 g /52 %/ benzil-5-/metoxi~ kar b onil/-2,3,5,6,7,8-hexahidr o-l,3-dioxo-lH-l,2,4-tr iazolo/1, 2-aJpiridazin-2-acetátot kapunk. Op.: 103-106 C° /metilénklórid-hexán-elegyből/.
A fenti eljárással analóg módon metil-hexahldro-l,3-dloxo1H-1,2,4-tr iazolo.· 1,2-aj pír idaz ln-5-kar boxllát ot 1-br óm-2-klór-etánnal alkllezünkj metil-2-/2-klór-etil/-2,3,5,6,7,8-hexahidro-l,3-dioxo-lH-l,2,4-triazolo!1,2-ajpiridazin-5-karboxllátot kapunk. Op.: 94-95 0°.
18. példa
2,3,5,8-tetrahidro-l,3—dioxo-lH-1,2,4-triazolo 1,2-aJ piridazin-5-karbonsav és metanolos sósav reakciójával a 17. példa
1. bekezdésében Ismertetett eljárással analóg módon 74 %-os kitermeléssel metil-2,3,5,8-tetrahidro-l,3-dioxo-lH-l,2,4—triazolo[l,2-a pirldazln-5-karboxilátot állítunk elő. Op.: 210-213 0° /metanolból/.
7,92 g /0,033 mól/ metil-2,3,5,8-tetrahldro-l,3-ólöxo-lH-l,2,
4-triazolo'1,2-a piridazln-5-kaxboxllát és 9 ml 40 %-os formaldehid elegyét gőzfürdőn 4,5 órán át melegítjük. A reakcióelegyet vákuumban bepárol·jak és a visszamaradó színtelen olajat metil én klór 1 d-hexán-e légyből kristályosítjuk. 3,97 g /50 %/ metil-2-/hidroxi-met11/-2,3,5,8-tetrahldxo-l,3-dioxo-lH-l,2,4-triazolo ;l,2-aj'plrldazln-5-karboxllátot kapunk. Op.: 123-125 0 ·
-17180159
A met il-2~/hidroxl-met 11/-2,3,5,8-tetrahldr o-l,3-dioxo-1H-1,2,4-trlazolo 1,2-a piridazin-5-karboxllátot a következőképpen la előállíthatjuk: _
2,5,5,8-tetr ahidro-l,3-dloxo-lH-1,2,4-tr1az oldl,2-a'pír idaz in-5-kar bonsavat a fenti módon formaldehiddel reagáltatunk. 44 %-os kitermeléssel 2,3,5,8-tetrahidro-2-/hidroxl-metil/-l,3-dioxo-lH-1,2,4-trlazolo;1,2-a/pirldazln-5-karbonaavat kapunk. Op.: 175-178 C°./izopropanolból/. A kapott savat éteres oldatban dlazometánnal épzterezzük. A kapott metll-2-/hidroxl-met11/-2,3,5,8-tetrahidr o-l,3-dioxo-lH-1,2,4-tr lazolof 1,2-a) pír idazin-5-karboxllát 123-125 0°-on olvad.
5,97 g /0,017 mól/ metil-2-/hidroxl-metll/-2,3,5,8-tetrahldr o-l,3-dloxo-lH-1,2,4—tr1azolo i1,2-aίplr idazln-5-kar boxilát 300 ml vízmentes éterrel képezett azuszpenzlójához 0 C°-on részletekben 3,49 g /0.017 mól/ foszfor-pentakloridőt adunk. A reakcióelegyet 22 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a kapott átlátszó oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és 1:1 arányú klorofoxm-etilacetáteleggyel eluáljuk. 3,24 g /76 %/ metll-2-/klór-metil/-2,3,5,8tetrahldro-1,3-dioxo-lH-1,2,4—triazolo1 1,2-a'pírIdazin—5—kar— boxilátot kapunk. Op.: 164-165 0°.
19· példa
6,19 g /0,023 mól/ 5-karboxl~2,3,5,8-tetrahldro-l,3-dioxo-lH-l,2,4—triazolo 1,2-a) plridazin-2-proplonsav és 115 ml 40 %-os vizes hidrogén-bromid oldatához 23 ml /kb. 0,23 mól/ ’ 30 %-os hldrogénper oxldot csepegtetünk. A reakcióelegyet 2 órán át kb. 5 C°-on keverjük, majd szárazra pároljuk. A maradékot aceton éa éter elegyéből kristályosítjuk. 3,63 g /57 %/
6,7-áibr óm-5-kar b oxl-hexahidr o-l,3-dloxo-lH-1,2,4-tr iaz olo d, 2-aJpiridazin-2-propionsavat kapunk. Op.: 221-222Co,
20. példa
7,14 g /0,024 mól/ metil-5-/metoxl-karbonil/-2,3,5,8-tetrahidro-l,3-dioxo-lH-1,2,4-1r i az olo'1,2-a pir idaz in-2-pr opi onát, 7,63 g /0,024 mól/ higany-acetát, 3,94 g /0,048 mól/ vízmentes natrlum-acetát és 60 ml jégecet elegyét 5 órán át 100 C°-on melegítjük. A kapott oldatot a kiváló higanyról dekantáljuk és szárazra pároljuk. A maradékot metilénkloriddal többször extraháljuk, majd a metilén-kloridős extraktumokat bepároljuk. Világosaárga olaj alakjában a metil-7-&cetoxi-2,3,5,8-tetrahldxo-5-/metoxi-karbonil/-1,3-áioxo-IH-l,2,4-triazolof1,2-a' piridaz ln-2-pr opi onát és a metil-7-acötoxl-2,3,7,8-tetrahidro-5-/met oxi-kar bon11/-1,3-di oxo-lH-1,2,4-tr iazolo i1,2-aJ pir idaz in-2-proplonát keverékét kapjuk. Kitermelés: 7,8 g /91 %/.
2,8 g /0,0078 mól/ fenti keveréket 20 ml jégecetben oldunk és 400 mg ródium-aluminium-katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A reakcióelegyet a szokásos módon dolgozzuk fel, a terméket kovasavgélen kromatografáljuk és 95:5 arányú kloroform-metanol-eleggyel eluáljuk. i,35 g /48 %/ metll-7-acetoxlhexahi dr 0- 5-/me t oxi-kar b on 11/-1,3-di oxo-lH-1,2,4-triazolo il, 2-a piridazln-2-propionátot kapunk sárga olaj alakjában.
A kapott termetet 20 ml 6 n sósavval 100 C°-on egy órán át hidrollzáljuk. A reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot acetónból kristályosítjuk. 0,82 g /69 %/ 5-karboxi-hexahidro-7-hidroxl-l,3-dioxo-lH-l,2,4-triazolori,2-a/piridazin-2-pro18
-18180159 plonsavat kapunk. Op.t 182-185 C°.
21. példa
A/ 0,1 mól 2-/2-klór-etil/-2-5,5,8-tetrahldro-l,5-<iioxo-IH-l,2,4-triazolo 1,2-a;pírldazln-5-karbonsav 500 ml dloxánnal vagy metilén-kloriddal képezett oldatához 12 ml tömény kénsavat, majd 500 ml lzobutént adunk. A reakcióelegyet 4 napon át szobahőmérsékleten keverjük, majd vízzel hígítjuk és éterrel kirázzuk. Az éteres extraktumokat 10 %-os natrium-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott tereier-butll-2-/2-klór-eti1/-2,5,5,8-tetrahidro-l,5dioxo-lH-1,2,4-triazoloJ1,2-a/ pirldazin-5-karboxilát 87-88 C°on olvad.
B/ 5 millimól 2-/2-kló.r-etil/-*2,3,5,8-tetrahidro-l,5-dloxo-lH-1,2,4—triazoloil,2-a/piridazln-5-karbonsav, 40 ml vízmentes éter és 1,18 g /5,5 millimól/ foszfor-pentaklorld szuszpenzióját 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk. majd a kívánt savkloridot 55 ml tercier-butanolban felvesszük és 2 ml /16 millimól/ Ν,Ν-dimetll-anilinnel kezeljük. Az elegyet szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot etilacetát és 2 n sósav között megosztjuk, az etilacetátos fázist elválasztjuk, telített nátrium-klorid-oldattal, majd telített nátrlum-hiarogénkar bonát-oldattál mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott texcler-buttl-2-/2~klór-etil/-2,5,5,8~tetr ahidro-l,5-dioxo-lH-l,2,4-tr1azoloi 1,2-a'pi x i daz in-5-karboxilát 87-88 C°-on olvad.
Az előző bekezdésben ismertetett eljárással analóg módon metll-5-karboxl-2,5,5,8-tetrahldro-l,5-dioxo-lH-l,2,4-triazolo /_l,2-a/plrldazin-2-pr oplonátból metll-2,5,5,8~tetrahidro-5~/teroier-butoxi-karbonll/-l,5~áloxo-lH-l,2,4-triazoloi 1,2-aj1 piridazln-2-propionátot állítunk elő. Op.I 77-78 C.
C/ A 17· példa 1. bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon 5-karboxl-2,5,5,8-tetrahidro-l,5-dloxo-lH-l,2,4-trlazolo'1,2-a1pixidazin-2-propionaavból metil-2,5,5t8-tetrahi dr o-5-/me t oxí-kax bon11/-1,5-dioxo-lH-1,2,4-t r i az olo/1,2-a'pirldazin-2-propionátot állítunk elő. Op.: 91-92 C°.
D/ 5-karboxl-2,5,5,8-tetrahidro-l,5-dloxo-lH-l,2,4-triazolo/1,2-a'píridazin-2-propionsav vizmentes éterrel képezett szuszpenzióját kis feleslegben vett éteres dlazometán-oldattal kezeljük. A reakcióelegyet 2 óra múlva 10 %-os nátrium-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradék metanolom átkristályositása után kapott metil-2,
5,5,8-t etr ahldr o-5-/met oxl-karb on11/-1,5-di oxo-lH-1,2,4-t rlazolon,2-ajplridazln-2-propionát 91-92 C°-on olvad.
22. példa
Me 111-5-kar b oxi-2,5,5,8-t e t r ahl dr o-l,5-dloxo-lH-1,2,4-trlazoloíl,2-aJpiridazln-2-proplonát metanolos oldatát 1.1 ekvivalens 1 n nátrium-hidroxid-oldattal 2 órán át szobahőmersékxeten keverjük. A reakcióelegyet tömény sósavval megsavanyltjuk és szárazra pároljuk. A maradékot aoetonltrillel extraháljuk· Az extraktumok bepárlása után kapott 5-kaiboxl-2,5,5,8-tetxahidro-1,5-dioxo-lH-l, 2,4-tr iaz oloí 1,2-a] pír idaz ln-2-pr oplons av 172-175 Co-on olvad /acetonltrllből/.
-19180159
A fenti eljárással analóg módon a megfelelő észterek elazappanos 1 táaával az alábbi kaebonaavakat állítjuk elő:
/+/-5-karboxl-2,3,5,8-tetrahidro-l,3-dioxo-lH-l,2.4-triazolo’1,2-a -piridazln-2-proplonaav, op.: 172-175 G°,'^jáO » ~ 35 c +1243° /0=0,5,metanol/j /-/-5-kar boxi-2, 315,8-tetrahidr o-l,3-dloxo-lH-1,2,4-tr iazolo 1,2-a -piridazin-2-propionsav, op.: 172-175 C°,r<y s 20 -1245° /0=0,5, metanol/, L ' 365
2-/2-klór-e t i1/-2, 3,5,6,7,8-he xahidro-l,3-di oxo-lH-1,2,
4-triazolo>l,2-aJplridazln-5-fcarbonsav, op.: 151-152 0°;
5-karboxl-2,5,6,?,8-hexahidxo-l,3-dioxo-lH-l,2,4-triazolo 1,2-a,'-píridazin-2-ecetsav, op.: 224-226 0°,
23· példa
Az l.pálda D/ bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon metil-3,5-dioxo-l,2,4-trtazolidin-4-propionát éa hexa-2,4-dl én-diaav-dimetilész tér klóroform-dioxán-elegyben végrehajtott reakciójával 44 %-oa kitermeléssel dimet11-2-/2-metoxikarbon 11-et11/-2,3,5,8—tetrahldro-l,3-dioxo-lH-1,2,4-triazolo rl, 2-a<Jpiridazln-5,8-dikarboxilátot állítunk elő. Op.: 139-1^1 0° /metanolból/.
A fenti vegyületet 6 n sósavval 100 C°-on 4 órán át hidrollzáljuk. Az oldat bepárlása után 72 %-os kitermeléssel higroszkópos szilárd anyag alakjában 2-/2-karboxl-etil/-2,3,5,8-tetrahldro-l,3~dloxo-lH-1,2,4-triazol/l,2-aj píridazin-5,8-dikarbonsavat kapunk.
24. példa
Az 1. példa D/ bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon 4-/2-klór-et11/-1,2.4-tr5azelidin-3,5-dion és 5-feBil-penta-2,4-diénsav reakciójával 75 %-os kitermeléssel cisz-2-/ 2-klór-etil/~2,3,5,8-tetrahidro-l,3-dloxo-8-fenil~lH-l,2,4-tria· zolo’l,2-a'piridazin-5-karbonsavat állítunk elő. Op.: 20é—205 0° /acetonltrilből/.
25. példa
Az 1. példa D/ bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon 4-/2-klór-etil/-1.2,á-triazolidin-3,5-dion és 5-fe~ nil-penta-2,4-dlén-sav-etileszter reakciójával 83 %-os kitermeléssel etil-cla Z-2-/2-klór-et i1/-2,3,5,8-tetr ahi dr o-l.3-di oxo-8-fenll-lH-l,2,4-triazolo’ 1,2-aJ pir idazin-5-karboxilátot állítunk elő. Op.t Í3O-I3I 0° /etanolból/.
12,72 g /0,035 mól/ fenti vegyület és 2,87 g /0,035 mól/ vízmentes nátrlum-aoetát 100 ml acetonnal képezett elegyét 4 órán át viaszafolyató hütő alkalmazása mellett forraljuk. Az aceton eltávolítása után kapott maradékot kloroform és viz között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szálfát felett szárítjuk és bepároljuk; a kapott etil-transz-2-/2-klór-et11/-2,3,5,8-tetrahldro-l,3-dioxo-8-fenil-lH-l,2,4-triazolo 1,2-a plridazln-5-karboxllát 117-119 C°“on olvad /voluolbol/. Kitermelés: 81 %.
A fenti vegyületet 6 n sósavban 100 C°-on 4 órán át hid— rollzáljuk. A kapott oldatot bepároljuk. így tranaz-2-/2-klór-etl1/-2,3,5,8-t etr ahidr o-l,3-dlοχο-8-feniI-lH-1,2,4—t r iaz olo
-20180159
1,2-a pírtdazln-5-karbonsavat kapunk. Op.: 141-143 0°. Kitermelés: 80 %.
26. példa
12,08 g /0,036 mól/ oisz-2-/2-klór-etil/-2,3,5,8-tetrahidro-l,3-dioxo-8-fenll-lH-l,2.4-triazolon,2-aJ pirldazin-5-karbonsav 180 ml metanollal képezett lehűtött oldatát 2,37 g /0,036 mól/ kálium-hldroxid és 15 ml metanol oldatával elegyítjük. A metanol eltávolítása után kapott maradékot 150 ml dimetll-szulfoxldban felvesszük. Az oldatot 4,91 g /0,043 mól/ káli um-tlo-aoeüáttal elegyítjük és 20 órán at 80 C°-on keverjüki A lehűtött elegyet 150 ml vízzel hígítjuk és éterrel kirázzuk. Az egyesített extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó sárga olajat szokásos módon diazometannal kezeljük. A kapott sárga olajat kovasavgélen kromatografáljuk és 4:1 arányú kloroform-etil-acetát-eleggyel eluáljuk. J,8 g /27 %/ metil-transz-2-/2-aoetll-tio-etil/-2,3,5,8-tetrahidro-l,3-diοχο-8-íenil-lH—1,2,4-triazolo-/,l,2-a 'píridag Ιλί zwl l + rx +* /rxrx · *1 ΓΊΊ _Ί íAO 0+41οαα+ΑΉΗ0Ί/ áfl _ 1 ff n ·’/
-dioxo-8-fenil-lH-l,2,4-triazoloil,2-aJplrldazin-5-karboxiXátot kapunk szinteden olaj alakjában.
Me t i 1—t r an s z -2 -/2-ac etlltio-e t: 11/-2,3,5»8-tetrahidro-l.3-dioxo-8-fenil-lH-1,2.4-txlazoloíl ,2-aJ pír idazin-5-karboxilatot 2 n sósavval 3»5 órán át 100 0°-on hidrollzálunk. A kapott oldat bepárlása után 43 %-os kitermeléssel transz-2,3,5,8-^etr ahidr o-2-/2-mer kapt o-e t i 1/-1,3-di οχο-8-f en i 1-1II-1,2,4-1 r i az olo £l,2-a/piridazin-5-karbonsavat kapunk. Op.: 153-1540°.
27· példa
A/ 4,73 g /0,013 mól/ etll-olsz-2-/2-klór-etil/-2,3,5,8-tetrahidro-l,3-dioxo-8-fenil-lH-l,2,4-triazoloLl,2-aJpixidazln-5-karboxllátót 300 ml etanolban 10 %-os palládium-szén katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten hidrogénezünk. A katalizátort leszűrjük, a szürletet hepároljuk. 3,13 g /66 %/ etil-2,
3,5,6,7,8-hexahi dr o-2-/2-kiór-e 111/-1,3-di οχο-8-f eni1-1H-1,2,4trlazolo/1,2-a pirldazin-5-karboxllátot kapunk. Op.: 87-89 Cö /etanólból/.
B/ 3»6 g /0,01 mól/ fenti termék és 1,37 g /0,012 mól/ kállum-tio-acetát 160 ml aoetonnal képezett elegyét 30 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az aoeton eltávolítása és a maradék viz és etilacetát között történő megosztása után a szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 3,5 g /85 %/ etil-2,3,5,6,7,8-hexahidro-2-/2ac et1111o-et i1/-1,3-di οχο-8-f en i1-1H-1,2,4-tr i az oloül,2-a? pír 1dazin-5-karboxilátot kapunk sárga olaj alakjában.
C/ A fenti vegyületet 2 n sósavval 4 órán át 100 C°-on hidrolizáljuk. Ily módon 77 %-os kitermeléssel 2,3,5,6,7,8-hexahid r o-2-/2-mer kapt o-e 111/-1,3-di οχο-8-fen i1-1H-1,2,4-triazolo /1,2-a/pírldazin-5-karbonsavat kapunk.
28. példa
Az 1 példa D/ bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon 4-/2-klór-etil/-l,2,4-trlazolldin-3,5-üion és 5-/4— klórfenil/-penta-2,4-dlén-sav-etilészter reakciójával 85 %-os ki-” termeléssel etil-2-/2-klór-et11/-2,3,5,8-tetrahidro-8-/4-klór21
-211801Β9 feni1/-1,3-dioxo-lH-l,2,A-triazolo,rl,2-a;píridazln-5-karboxilátót állítunk elő. Op.: 126-127 C° /kloroformból/.
A kapott vegyületet a 26. példa A/ bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon hidrogénezzük és 80'%-os kiterme- léssel éti1-2-/2-klór-eti1/-2, 3»5»θ»7»8-hexahidro-8-/4-klór-fenil/-l,3-dioxo-lH-l,2,4-trlazolc/1,2-a .'piridazin-5-karboxilátot állítunk elő. Op.í 111-112 0° /etanolból/.
A kapott vegyületet a 26. példa B/ bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon kálium-tio-acetáttal reagáltatjuk. Ily módon 46 %-os kitermeléssel világossárga olaj alakjában etll-2-/2-acetil-tio-etil/-2,3,5í6»7,8-hexahidro-8-/4-klór-fen Í1/-1,3-dioxo-lH-l,2,^i—tr iazolo/ 1,2-a;píridazin-5-karboxilátót állítunk elő.
A kapott vegyületet 12 órán át 100 C°-on 2 n sósavval hidrolizáljuk. Ily módon 80 %-os kitermeléssel 8-/4-klór-feni1/-2, 3,5»6 . 7,8-hexahidr o-2-/2-mer kapi; o-e t i 1/-1,3-di oxo-lH-1,2,4- tr i azolo!l,2-a pirldazln-5-karbonsavat kapunk. Op.: 189-190 0°,
29· példa
Az 1. példa D/ bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon 4-/2-klór-etll/-l,2,4-triazolidln-3,5-dlon és 5-/4—metoxi-tfenil/-penta-2,4-dién-sav-etllészter reakciójával az 1. példa D/ bekezdésében Ismertetett eljárással analóg módon 70 %-os kitermeléssel etil-cisz-2-/2-klór-et11/-2,3,5,8~tetrahidro-8-/4-metoxi~fenll/1,3-dioxo-lH-1,2,4-triazolo/1,2-a;pir idazin-5-karboxilátot állítunk elő. Op.1 110-112 0° /etanolból/.
A kapott vegyületet 6 n sósavval 10 órán át 100 0°-on hidrollzáljuk és 30 %-os kitermeléssel cisz-2-/2-klór-etil/-2,3,5> 8-tetrahldro-8-/4—metoxi-fenll/’-l,3-dioxo-lH-l,2,4-tr iazolofl, 2-alplridazin-5-karbonsavat állítunk elő. Op.í 158-161 0° /etilacetat-hexán-elegyb 01/.
30. példa
Az 1. példa D/ bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon 4-/2-klór-etil/-l,2,4— triazolidin-3,5-dion és 5-/4—nitro-fenil/-penta-2.4-dién-sav-etilészter reakciójával 75 %-os kitermeléssel etil-olsz-2-/2-klór-etil/-2,3»5f8-tetrahidro-8-/4-nltr o-f enil/-l, 3-dioxo-lH-l ,2,4-tr iazolo /1 ,2-a?piridazin-5-karboxllátot állítunk elő. Op.: 142-143 C° /toluolból/.
A fenti vegyületet 6 n sósavval 100 C°-on 12 órán át hidrolizáljuk. Ily módon 34 %-os kitermeléssel cisz-2-/2-klór-e111/-2,3,5,8-t e t r a-hldr o-8-/4-ni t r o-fen i1/-1,3-di oxo-lH-1,2,4-triazoloí1,2-aJpiridazin-5-karbonsavat állítunk elő. Op.: 1921¼ C° /etilacetátból/.
31. példa
Az 1. példa D/ bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon l,2,4-triasolidin-3,5-dion és 5-f®Ell-penta-2,4-dlén-savetilészter reakciójával 81 %—os kitermeléssel etil-2,3,5,8-tet— r ahldr o-l,3-di οχο-8-fen i1-1H-1,2,4-tr i az olo11,2-aJpir1daz in-5-karboxilatot állítunk elő. Op.: 196-197 0° /etanolból/.
A fenti vegyületet a 18. példában ismertetett eljárással analóg módon formaldehiddel reagáltatva 60 %—os kitermeléssel éti1-2-/hi dr oxi-me t i1/-2,3,5,8-1 e t r ahi dr o-l,3-diοχο-8-fenil-1H-1,2,4—triazolorl,2-ajpiridazln-5-karboxllátót állítunk elő. Op.» 129-133 0° /etilacetát-hexán-elegyből/.
-22180159
A kapott vegyületet a 18. példában ismertetett eljárással analóg módon foszfor-pentaklorlddal reagáltatva 73 %-os kitermeléssel éti1-2—/klór—met11/-2,3,5,8-tetrahidro-1,3—dioxo—8-f e— nll-1,2,4-triazolo 1,2-a plridazln-5-karboxilátot állítunk elő. Op^t 145-146 C° /etilacetatból/.
A kapott vegyületet a 26. példa A/ bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon hidrogénezve 64 %-os kitermeléssel e 111-2-/kiór-me 111/-2,3,5,6,7,8-hexahi dr o-l, 3-diοχο-8-fenil-1H-1,2,4-triazolo'1,2-a píridazln-5-karboxilátót állítunk elő. Op.: 104-106 C° /etilacetát-hexán-elogyből/.
A kapott vegyületet a 10. példában ismertetett eljárással analóg módon kálium-tlo-aoetáttal reagáltatva 80 %-os kitermeléssel halványsárga olaj alakjában etil-2-/acetiltio-metil/-2,
5.5.6.7.8- hexa-hldr o-l,3-dioxo-8-fen11-lH-l,2,4-triazolo 1,2-a] piridazin-5-kaxboxilátot állítunk elő.
A fenti vegyületet 2 n sósavval 100 C°-on 2,5 órán át hidrolizáljuk. A kapott oldatot bepároljuk és 81 %-os kitermeléssel 2,3,5,6,7,8-hexahi dr o-2-/mer kapt o-me 111/-1,3-di οχο-8-fenil-1H-1,2.4-triazolo 1,2-a píridazin-2-karbonsavat kapunk. Op.: 85-86 C /bomlás/.
52. példa
440 mg metil-2-/aoetil-tio-metil/-2,5,5,8-tetrahidro-l, 3-dioxo-lH-l,2,4-triazolo/1,2-a'pir1dazin-5-karboxilát, 5 ml metanol és 1 n nátrium-hidroxid-oldat elegyét nitrogén-atomoszférában 2 órán át 20 C°-on keverjük. A kapott oldatot megsavanyitjuk, nátrium-klóriddal telítjük és kloroformmal kirázzuk, A kloroíormos extraktumot magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Etilacetát és hexán elegyéből történő átkristályositás után 220 mg /62 %/ 2,5,5,8-tetrahidro-2-/merkapto-metil/-1,5-dioxo-lH-l,2,4-triazolo 1,2-a oirldazin-5-karbonsavat kapunk. Op.: 185-187 C ·
35« példa
Met11-2,5,5,8-tetrahidro-2-/5-klór-pr0PÍ1/-1,5-dioxo-lH- l,2,4-tríazoloCL,2-a/piridazin-5-karboxllatbol a 10. példában ismertetett eljárással analőg módon 40 %-os kitermeléssel olaj alakjában met11-2,5,5,8-tetrahidro-2-/5-acetilt1o-propil/-1,3dioxo-lH-1,2,4-triazolo/1,2-a/piridazin-5-karboxllatot állítunk elő.
A 32 példában ismertetett eljárással analóg módon metil-2,5,5»8-tetrahidro-2-/3-acetiltio-propll/-l,3-dioxo-lH-l,2,4-triazolo 1,2-a piridazin-5-karboxilátból 55 %-os kitermeléssel
2.3.5.8- te tr ahídr o-2-/5-mer kapto-propi1/-1,3-di oxo-lH-1,2,4-triazolo/l,2-a/piridazln-5-karbonsavat állítunk elő. Op.: 119121 0° /etlíacetat-hexán-elegyből/.
34. példa
A 16. példában ismertetett eljárással analóg módon metil-2-/klór-met11/-2,3,5,8-t etr ahidr o-l,3-dloxo-lH-l,2,4-tr iaz olo 71,2-a'plrldazin-5-karboxilátból kiindulva metll-2-/klór-metil/-2,3,5,6,7,8-hexahldr o-l,3-di oxo-lH-1,2,4-tr iaz olo 1,2-a'pir idazin-5-karboxilátot állítunk elő. Op.: 125-127 C°.
A 10. példában ismertetett eljárással analóg módon metil—2—/klór-met11/-2,3,5,6,7,8-hexahi dro-l,3-di οχο-ΙΗ-1,2,4-tr iazolo ,'l,2-a<pirldazln-5-karboxilátból kiindulva 37 %-os kitérme23
-23180159 léssel me ti l-2-/acet llt 1 o-met 11/-2,3,5,6,7, 8-hexahidro-l, 3-dioxo-lH-1,2.,4-tilazolo 1,2-a píridazin-5-karboxilátót állítunk elő. Op.: 100-102 0° /erilaoetát-hexán elegyből/.
Λ 32. példában ismertetett eljárással analóg módon metll-2-/ace t1lt1-raet 11/-2,3,5,6,7,8-hexahldro-l,3~dl oxo-lH-1,2.4-triazolo 1,2-a piridazln-5-karboxilátból 2y %-os kitermeléssel
2,3,5,6,7,8-hexahldro-2-/merkapto-met11/-1,3-dioxo-lH-l,2,4-trlazolo 1,2-a.'plrldazin-5-karbonsavat állítunk elő. Op.: 157,5-
158,5 C°/etilaoetát-hexán-elegyből/.
Az alábbi példában /1/ általános kéjpletü vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítását mutatjuk be.
35· példa
A gyógyszergyártás önmagukban összetételű tablettákat készítünk:
Komponens /1/ általános képletű vegyület Laktóz
Kukorloakeményltő
Talkum
Magnézlum-sztearát ismert módszereivel alábbi
Mennyiség, tablettánként
10,0 mg
125,0 mg
75,0 mg
4,0 mg
1,0 mg
36. példa
A gyógyszergyártás önmagukban összetételű kapszulákat készítünk:
Komponens /1/ általános képletű vegyület Laktóz
Kukorloakeményltő
Talkum összsúly: 215,0 mg
Ismert módszereivel alábbi
Mennyiség, kapszulánként
25,0 mg
150,0 mg
20,0 mg
5,0 mg összsúly:200,0 mg
Szabadalmi Igénypontok
Claims (12)
- Szabadalmi Igénypontok1/ Eljárás /1/ általános képletű trlazolo-plrldazin-származékok /mely képletbenA jelentése adott esetben kis szénatomszárni alkilcsoporttal helyettesített metllén-, etilén- vagy propiléncsoport}R^ jelentése halogénatom, karboxil-, kis szénatomszámu alkoxl—karbonll-, amino—karbonil-, hidroxi-amino—karbonil—, hid— razino—karbonll-, merkapto—, kis szénatomszámu alkanoil-tio— vagy fenil-/kls szénatomszámu/-alkll-tlo-csoport} jelentése hldroxll-, kis szénatomszámu alkoxi,- vagy amino— osoport}R^ és R4 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, vagy R5 hidrogénatomot és r4 hidroxllosoportot képvisel}-24180159 qR jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámu alkilcsoport, adott esetben halogén-, nitro- és/vagy kis szénatomszámu alkoxi-helyettesitett fenilcsoport, vagy kis szénatomszámualkoxi-karbonil-csoport és amennyiben R^ és R^ egyaránt hidrogénatomot képvisel, a szaggatott vonal adott esetben jelenlevő további szén-szén-kötést jelent, egyébként a 6,7-helyzetben csak egyes kötés van és az /1/ általános képletű karbonsavak gyógyászatilag alkalmas bázisokkal képezett sói előállítására, aszal jellemezve, hogy a/ R1 helyén halogénatomot karboxll-, vagy kis szénatomszámu alkoxi-karbonil-csoportot éa a 6,7-helyzetben kettőskötést tartalmazó /1/ általános képletű vegyületek előállítása esetén /mely képletben A, R-es R5 jelentése a fent megadott s R^és R^ hidrogénatom, valamely /11/ általános képletű vegyületet /mely képletben Ri0 jelentése halogén-atom, karboxll- vagy kis szénatomszámu alkoxi-karbonil-csoport és A jelentése a fent megadott/ valamely /111/ általános képletű vegyülettel reagáltatunk /mely képletben R^ éa R·3 jelentése a fent megadott/; vagy b/ R1 helyén kis szénatomszámu alkanoil-tio- vagy fenll/kis szénatomszámu/-alkil-tio-csoportot tartalmazó /1/ általános képletű vegyületek előállítása esetén /mely képletben A, R2, R , R4, R^ és a szaggatott vonal jelentése a tárgyi körben mega-, dott/, valamely /la/ általános képletű vegyületet /mely képletben R·*·1· jelentése halogénatom és A} R , R-5, R4, R-3 és a szaggatott vonal jelentése a fent megadott/ valamely /IV/ általános képletű vegyülettel /mely képletben Rö jelentése kis szénatomazámu alkanoil- vagy fenll-/kis szénatomszámu/-alkll-csoport/ vagy egy R° helyén kis szénatomszámu alkanoilcsoportot tartalmazó /ϊν/ általános képletű vegyület alkálifémsójával reagáltatunk; vagy o/ R^· helyén merkaptocsoportot tartalmazó /1/ általános képletű vegyületek előállítása esetén /mely képletben A, r2, R , R , R^ és a szaggatott vonal jelentess a tárgyi körben megadott/, valamely /Vo/ általános képletű vegyülétből /mely képletben A, R2, B*, R° és a szaggatott vonal jelentése a b/ eljárásnál megadott/ az R6 csoportot lehasltjuk, éspedig egy kis szénatomszámu alkanoilcsoportot előnyösen vizes alkalifém-hidroxid-oldattal, vagy vizes ammónium-hidroxld-oldattal, vagy a megfelelő alkálifém-alkoholát je?Lenlétében kis szénatomazámu alkanollal, vagy ásványi savval 100 C° körüli hőmérsékleten történő reagáltatássál; illetve egy fenil /kis szénatomszámu/-alkil-csoportot előnyösen nátriummal és folyékony ammóniával történő kezeléssel; vagy d/ R1 helyén amino-karbonil-hidroxi-amlno-karbonil- vagy hldrazlno-karbonil-csoportot tartalmazó /1/ általános képletű vegyületek ,előállítása ssstén /mely képletben A, R2, R^, r5 és a szaggatott vonal jelentése a tárgyi körben megadott/, valamely /Ic/ általános képletű vegyületet /mely képletben A, R, R , R^, R^ és a szaggatott vonal jelentése a fent megadott és R^-2 jelentése kis szénatomszámu alkoxi-karbonil-csoport/ valamely /V/ általános képletű vegyülettel /mely képletben T jelentése hidrogénatom, hidroxil- vagy amino-csoport/ vagy valamely hidroxilamln-savaddioiós sóval reagáltatunk, mimelett a-25180159 ρfenti reakcióbanaz I? helyén levő kis szénatomszámú alkoxicsoport - a tercier butoxicsoport kivételével - is reakcióba léphet az /V/ általános képletű vegyülettel; vagy e/ R1 helyén halogénatomot, karboxil-, amino-karbonii-, kis szénatomszámú alkoxl-karbon droxi-amino-karbonil- vagy hidrazino-karbonil-csoportot, RJ és R4 helyén hidrogénatomot és a 6,7-helyzetben egyeskötést tartalmazó /1/ általános képletű vegyületek előállítása esetén /mely képletben A, R2 és R5 jelentése a tárgyi körben megadott/, a megfelelő, a 6,7-helyzetben kettős kötést tartalmazó /1/ általános képletű vegyületet katalitikusán hidrogénezzük; vagy f/ val^mel^ /VI/ általános képletű vegyületet /mely képletben R , R-7, R1-, R·7 és a szaggatott vonal jelentése a tárgyi körben megadott/ egy /VII/ általános képletű vegyülettel reagáltatunk /mely képletben Rl és A jelentése a tárgyi körben megadott és X jelentése kilépő csoport - előnyösen halogénatom -/; vagy .g/ A helyén metiléncsoportot, R helyén halogénatomot és R^ helyén kis szénatomszámú alkoxi- vagy aminöcsoportót tartalmazó /1/ általános képletű vegyületek előállítása esetén /mely képletben R^, ^s a azaggaüott vonal jelentése a tárgyi körben megadott/, valamely /VIII/ általános képletű vegyületet fent megadott és R^u jelentése kis szénatomszámú alkoxi- vagy aminocsoport/ halogénezünk, előnyösen foszfox-trikloriddal, foszfor-pentakloriddal, foszfor-tribromiddal vagy tionil-kíorIddal történő reagáltatással; vagy7 ZL h/ RJ és R^ helyén halogénatomot és a 6,7-helyzetben egyeskötést tartalmazó /1/ általános képletű vegyületek előállítása esetén /mely képletben A, RÍ , R2 és r5 jelentése a tárgyi körben megadott/, a megfelelő, a 6,7-helyzetben kettőskötést tartalmazó /1/ altalános képletű vegyületet hidrogénperoxld jelenlétében valamely hidrogén-halcgenlddel reagáltatjuk;vagy z , L· , *l/ R helyén hidrogénatomot es R helyen hidxoxilcsopor- képletü vegyületek előállítása esetén /mely képletben A, R1·, R2 és R-7 jelentése a tárgyi körben megadott/, valamely /XI/ általános képletű vegyületet /ahol A, Rl, R2 és R-7 jelentése a fent megadott/ hidrolizálunk; vagy j/ R^ helyén kis szénatomszámú alkoxi-karbonil-csoportot és/vagy R2 helyén kis szénatomszámú alkoxicsoportot tartalmazó'. /1/ általános képletű vegyületek előállítása esetén /ahol A, R3, RÜ r5 és a szaggatott vonal jelentése a tárgyi körben megadott/, a megfelelő, Rl helyén karboxilcsoportot és/vagy R2 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó /1/ általános képletű vegyületet /ahol A, R^, r\ r5 és a szaggatott vonal jelentése a fent megadott/ észterezzűk; vagy k/ R2 helyén hidroxilcsoportot és/vagy R1 helyén karboxilosoportot tartalmazó /1/ általános képletű vegyületek előállítása esetén /ahol A, r3, r\ és a szaggatott vonal jelentése a tárgyi körben megadott/, a megfelelő, R^ helyén kis szén26-26180158 atomssámu alkoxlosoportot és/vagy R1 helyén alkoxl-karbonll-csoportot tartalmazó /1/ általános képletű vegyületet /ahol A, r5 p4 r5 és a szaggatott vonal jelentése a fent megadott/ valamely savval vagy bázissal kezeljük; majd kivánt esetben egy kapott racemátot az optikailag aktív antipódokra szétválasztunk; és/vagy kivánt esetben az /1/ általános képiétü karbonsavak sóinak előállítása esetén, egy /1/ általános képletű karbonsavat gyógyászatilag alkalmas bázissal képezett sójává alakítunk. /Elsőbbség» 1979, julius 2?./
- 2/ Az 1, igénypont szerinti a/-f. vagy h/-k/ eljárás foganatosítás! módja A helyén etllénosoportot tartalmazó /1/ általános képletű vegyületek előállítására /ahol Rl, r2, r3, r4, r5 és a szaggatott vonal jelentése az 1, igénypontban azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. /Elsőbbség» 1979. julius 2?./
- 3/ Az 1. igénypont szerinti a/. o/-f/, h/, 1/, k/ eljárás vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja Rl helyén karboxil-hidroxi-amlno-karbonil- vagy merkapto-osoportot tartalmazó /1/ általános képletű vegyületek előállítására /ahol A, R2, r3, R4f p5és a szaggatott vonal jelentése az 1. vagy 2. igénypontban megadott/ azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzak./Elsőbbség» 1979» julius 23·/
- 4/ Az 1. igénypont szerinti a/-f/, h/, 1/, k/ eljárás, a 2. vagy 3. igénypont bármelyike szerinti eljárás foganatosítás i módja R2 helyén hldroxilosoportot tartalmazó /1/ általános képletű vegyületek előállítására /ahol A, R1, R>, R4, R5 és a szaggatott vonal jelentése az 1., 2. vagy 3· igénypontban megadott/ azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk./Elsőbbség» 1979. julius 23·/
- 5/ Az 1. igénypont szerinti a/-d/, f/ g/, j/, k/ eljárás vagy a 2-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosltásl módja a 6,7-helyzetben kettőskötést tartalmazó /1/ általános képletű vegyületek előállítására /ahol A, lA, R2, r\ R4 és r5 jelentése az 1., 2.,3. vagy 4. igénypontban megadott/ azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk./Elsőbbség» 1979. julius 23·/
- 6/ Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foga4 natositásl módja R* helyén hidrogénatomot vagy adott esetben halogén-, nitro- és/vagy kis szénatomszámú alkoxi-helyettesített fenllcsportot tartalmazó /1/ általános képletű vegyületek előállítására /ahol A, R1, R2, R5, R4 és a szaggatott vohal jelentése az 1., 2., 3-,4. vagy 5. igénypontban megadott/ azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk./Elsőbbség» 1979. julius 23·/
- 7/ Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 2,3,5,8-tetrahldro-2-/2-merkapto-etll/-l,3-dloxo-lH-1.2,4-trlazolo'l,2-a.'píridazln-5-karbonsav előállítására azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.180169 /Elsőbbségi 1979· július 23·/
- 8/ Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja5-kar b oxi-2,3,5,8-te tr ahidxo-l,3-di oxo-lH-1.2,4-triaz olo Γ1,2-aJ pírldazln-2-propionsav előállítására azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk./Elsőbbségi 1979- július 23./
- 9/ Az 1. Igénypont szerinti eljárás foganatositási módja 2- 2-/N-hldroxi-karbamoll/-etllJ-2,3,5,8-tetrahidro-l,3-dioxo-lH-l,2,4-trlazolo l,2-aJplrldazln-5-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy eTmegfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk./Elsőbbségi 1979» julius 23·/
- 10/ Az 1. Igénypont szerinti eljárás foganatositási módja5-karboxi-2,3,5,8-tet r ahidrο-8-fen il-1,3-dloxo-lH-l,2,4-triazolo 1,2-a piridazin-2-propionsav előállítására azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. /Elsőbbségi 1979. julius 23·/
- 11/ Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja 2,3,5,8-tetrahldro-2-merkaptometil-l,3-dloxo-lH-l,2,4-triazolo/l,2-a'plridazln-5-karbonsav előállítására azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. /Elsőbbségi 1980. április 22./
- 12/ Eljárás gyógyászati készítmények, különösen antlhlÍertenziv készítmények előállítására azzal jellemezve, hogy vaamely az 1. igénypont szerinti eljárással előállított /1/ általános képletű vegyületet /mely képletben A, B1, R2, R2, R4, r5 és a szaggatott vonal jelentése az 1. igénypontban megadott/ vagy egy /1/ általános képletű karbonsav gyógyászatilag alkalmas bázissal képezett addiolós sóját mint hatóanyagot iners szilárd vagy folyékony gyógyászati hordozóanyagokkal összekeverünk és gyógyászati készítménnyé alakítunk./Elsőbbségi 1979· julius 23·/3 db rajzF. k.: Hlm*r Zoltán Oraxágo* Találmányi Hivatal70 — OTH — 83.070
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB7925576 | 1979-07-23 | ||
GB8013203 | 1980-04-22 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU180159B true HU180159B (en) | 1983-02-28 |
Family
ID=26272284
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU80801837A HU180159B (en) | 1979-07-23 | 1980-07-23 | Process for producing triazolo-pyridazine derivatives |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4307094A (hu) |
EP (1) | EP0024309A3 (hu) |
AR (1) | AR229089A1 (hu) |
AU (1) | AU6044380A (hu) |
CA (1) | CA1137087A (hu) |
DK (1) | DK316480A (hu) |
ES (5) | ES8106306A1 (hu) |
FI (1) | FI802308A (hu) |
GR (1) | GR69719B (hu) |
HU (1) | HU180159B (hu) |
IL (1) | IL60617A0 (hu) |
MC (1) | MC1334A1 (hu) |
NO (1) | NO802206L (hu) |
PH (1) | PH16228A (hu) |
PT (1) | PT71587B (hu) |
Families Citing this family (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0042100A1 (de) * | 1980-06-13 | 1981-12-23 | F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft | Pyrazolopyridazin-Derivate, Zwischenprodukte und Verfahren zu deren Herstellung, sowie diese enthaltende Arzneimittel |
NZ204130A (en) * | 1982-05-12 | 1986-03-14 | Hoffmann La Roche | Bicyclic heterocyclic compounds and pharmaceutical compositions |
GB2128984B (en) * | 1982-05-12 | 1985-05-22 | Hoffmann La Roche | Diaza-bicyclic compounds |
US4692438A (en) * | 1984-08-24 | 1987-09-08 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pyridazo-diazepines, diazocines, and -triazepines having anti-hypertensive activity |
US4619687A (en) * | 1984-09-27 | 1986-10-28 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Triazolopyridazines and their use as herbicides |
ZW11586A1 (en) * | 1985-07-01 | 1987-12-30 | Hoffmann La Roche | Bicyclic compounds |
EP0440119A1 (en) * | 1990-01-31 | 1991-08-07 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Imidazopyridazine compounds, their production and use |
AU1339092A (en) * | 1991-12-13 | 1993-07-19 | Corvas International, Inc. | Reagents for automated synthesis of peptide analogs |
US6245764B1 (en) | 1995-03-24 | 2001-06-12 | Molecumetics Ltd. | β-sheet mimetics and use thereof as inhibitors of biologically active peptides or proteins |
US6699869B1 (en) * | 1995-03-24 | 2004-03-02 | Myriad Genetics Inc. | β-sheet mimetics and use thereof as inhibitors of biologically active peptides or proteins |
US6020331A (en) * | 1995-03-24 | 2000-02-01 | Molecumetics, Ltd. | β-sheet mimetics and use thereof as protease inhibitors |
EP1661566A3 (en) * | 1996-08-05 | 2008-04-16 | Myriad Genetics, Inc. | Use of beta-sheet mimetics as protease and kinase inhibitors and as inhibitors of transcription factors |
US6117896A (en) * | 1997-02-10 | 2000-09-12 | Molecumetics Ltd. | Methods for regulating transcription factors |
ATE320811T1 (de) * | 1996-08-05 | 2006-04-15 | Myriad Genetics Inc | Verwendung von beta-blatt mimetika als protease und kinase hemmer und alshemmer eines transkriptionsfaktors |
US6069248A (en) * | 1998-08-21 | 2000-05-30 | Axys Pharmaceuticals, Inc. | Process for the synthesis of triazolopyridazine compounds |
CN1642550A (zh) | 2002-02-14 | 2005-07-20 | 美瑞德生物工程公司 | β-折叠模拟物和组合物及其有关方法 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3663564A (en) * | 1958-06-19 | 1972-05-16 | Knoll Pharmaceutical Co | Urazoles and their production |
US3621099A (en) * | 1969-03-05 | 1971-11-16 | Charles R Jacobson | Therapeutic compositions and methods for stimulating the central nervous system |
DE2526358A1 (de) * | 1974-06-19 | 1976-01-08 | Mitsubishi Chem Ind | 1,2-alkylenurazolderivate, ihre herstellung und verwendung als herbizid |
-
1979
- 1979-07-17 IL IL60617A patent/IL60617A0/xx unknown
-
1980
- 1980-06-25 CA CA000354734A patent/CA1137087A/en not_active Expired
- 1980-07-16 AU AU60443/80A patent/AU6044380A/en not_active Abandoned
- 1980-07-17 US US06/169,571 patent/US4307094A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-07-21 GR GR62511A patent/GR69719B/el unknown
- 1980-07-22 EP EP80104300A patent/EP0024309A3/de not_active Withdrawn
- 1980-07-22 FI FI802308A patent/FI802308A/fi not_active Application Discontinuation
- 1980-07-22 ES ES493579A patent/ES8106306A1/es not_active Expired
- 1980-07-22 PT PT71587A patent/PT71587B/pt unknown
- 1980-07-22 DK DK316480A patent/DK316480A/da not_active Application Discontinuation
- 1980-07-22 MC MC801459A patent/MC1334A1/xx unknown
- 1980-07-22 NO NO802206A patent/NO802206L/no unknown
- 1980-07-23 PH PH24329A patent/PH16228A/en unknown
- 1980-07-23 AR AR281879A patent/AR229089A1/es active
- 1980-07-23 HU HU80801837A patent/HU180159B/hu unknown
-
1981
- 1981-03-16 ES ES500385A patent/ES500385A0/es active Granted
- 1981-03-16 ES ES500383A patent/ES8201581A1/es not_active Expired
- 1981-03-16 ES ES500384A patent/ES500384A0/es active Granted
- 1981-03-16 ES ES500382A patent/ES8201580A1/es not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
GR69719B (hu) | 1982-07-09 |
AU6044380A (en) | 1981-01-29 |
MC1334A1 (fr) | 1981-04-21 |
PT71587B (en) | 1981-12-17 |
EP0024309A3 (de) | 1981-07-22 |
PH16228A (en) | 1983-08-09 |
DK316480A (da) | 1981-01-24 |
IL60617A0 (en) | 1980-09-16 |
US4307094A (en) | 1981-12-22 |
ES500382A0 (es) | 1982-01-01 |
EP0024309A2 (de) | 1981-03-04 |
FI802308A (fi) | 1981-01-24 |
ES8201580A1 (es) | 1982-01-01 |
ES500383A0 (es) | 1982-01-01 |
ES8201583A1 (es) | 1982-01-01 |
CA1137087A (en) | 1982-12-07 |
ES493579A0 (es) | 1981-06-16 |
AR229089A1 (es) | 1983-06-15 |
PT71587A (en) | 1980-08-01 |
ES8201582A1 (es) | 1982-01-01 |
ES8106306A1 (es) | 1981-06-16 |
ES8201581A1 (es) | 1982-01-01 |
ES500385A0 (es) | 1982-01-01 |
NO802206L (no) | 1981-01-26 |
ES500384A0 (es) | 1982-01-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP3270830B2 (ja) | 化合物 | |
AU708750B2 (en) | 6-substituted pyrazolo {3,4-d} pyrimidin-4-ones and compositions and methods of use thereof | |
HU180159B (en) | Process for producing triazolo-pyridazine derivatives | |
AU760688B2 (en) | Pyrazolo-triazine derivatives as ligands for GABA receptors | |
US4399136A (en) | Pyrazolopyridazine antihypertensives | |
JPH0354105B2 (hu) | ||
IE52543B1 (en) | Imidazodiazepines,process for their preparation and medicaments containing them | |
AU755855B2 (en) | Triazolo-pyridine derivatives as ligands for GABA receptors | |
AU1719901A (en) | Pyrazolo-pyridine derivatives as ligands for gaba receptors | |
EP0730593A1 (en) | Morpholine derivatives as dopamine receptor subtype ligands | |
AU775008B2 (en) | Imidazo-triazine derivatives as ligands for gaba receptors | |
AU2001244398B2 (en) | Pyrazolo-triazine derivatives as ligands for gaba receptors | |
AU755829B2 (en) | Triazolo-pyrimidines as ligands for gaba receptors | |
AU746866B2 (en) | Triazolo-pyridazine derivatives as ligands for GABA receptors | |
AU748100B2 (en) | Triazolo-pyridazine derivatives as ligands for GABA receptors | |
WO2004065388A1 (en) | Fluoroimidazopyrimidines as gaba-a alpha 2/3 ligands for depression/anxiety | |
AU747999B2 (en) | Triazolo-pyridazine derivatives as ligands for GABA receptors | |
EP1532136A1 (en) | Pyridazine derivatives as ligands for gaba receptors | |
HU208977B (en) | Process for producing (1) benzopyrano [4,3-c] pyrazols and of medical preparatives containing them | |
HU205763B (en) | Process for producing pharamceutically active benzothiopyranopyrazoles and pharmaceutical compositions comprising same | |
EP0174833A2 (en) | Triazoloquinoline derivatives | |
GB2094308A (en) | Azaphenothiazines | |
JPS6299374A (ja) | ピリドン誘導体 |