HU179982B - Process for preparing azacycloalkane and azacycloalkene derivatives - Google Patents
Process for preparing azacycloalkane and azacycloalkene derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU179982B HU179982B HU78HO2044A HUHO002044A HU179982B HU 179982 B HU179982 B HU 179982B HU 78HO2044 A HU78HO2044 A HU 78HO2044A HU HO002044 A HUHO002044 A HU HO002044A HU 179982 B HU179982 B HU 179982B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- vii
- compound
- hydrogen
- defined above
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
- C07D211/12—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with only hydrogen atoms attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
- C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
- C07D211/16—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with acylated ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/40—Oxygen atoms
- C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
- C07D211/52—Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/94—Oxygen atom, e.g. piperidine N-oxide
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Description
Eljárás új, antidepresszáns, antikonvulzáns, trankvilláns és analgetikus hatású azacikloalkán- és azacikloalkén-származékoknak, valamint az e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítményeknek az előállítására.A process for the preparation of novel azacycloalkane and azacycloalkene derivatives having antidepressant, anticonvulsant, tranquillising and analgesic properties, and pharmaceutical compositions containing these compounds as active ingredients.
Bauer és munkatársai (3 959 475 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) a csatolt rajz szerinti (I) általános képletnek megfelelő helyettesített 1,3-dihidro-spiro(izobenzofurán)-származékokat — e képletben R hidrogénatomot, 1—6 szénatomos alkilcsoportot, 1—6 szénatomos alkoxicsoportot, trifluormetilcsoportot, halogénatomot, hidroxil- vagy metiléndioxi-csoportot,U.S. Patent No. 3,959,475 to Bauer et al., Substituted 1,3-dihydro-spiro (isobenzofuran) derivatives of formula (I), wherein R is hydrogen, (C1-C6) -alkyl; C 1-6 -alkoxy, trifluoromethyl, halogen, hydroxy or methylenedioxy,
Rj hidrogénatomot, 1—6 szénatomos alkilcsoportot, 4—8 szénatomos cikloalkil-alkil-csoportot, 3—6 szénatomos alkenilcsoportot, —(CH2)X—Ph—R általános képletű fenil-alkil-csoportot, —(CH2)m— —CH(PhR)2 általános képletű difenil-alkil-csoportot, —(CH2)m—OCHPh2 általános képletű difenil-metoxi-alkil-csoportot, 2—6 szénatomos alkanoilcsoportot, —CO—(CH2)X—Ph—R általános képletű fenil-alkanoil-csoportot, —CO—Ph—R általános képletű benzoilcsoportot, —(CH2)m—CO—Ph—R általános képletű benzoil-alkil-csoportot, —(CH2)m—CHOH—Ph—R általános képletű fenil-hidroxi-alkil-csoportot, 2—6 szénatomos alkoxikarbonil-csoportot, feniloxi-karbonil-csoportot vagy 4—8 szénatomos cikloalkil-karbonil-csoportot,R 1 is hydrogen, (C 1 -C 6) -alkyl, (C 4 -C 8) -cycloalkylalkyl (C 3 -C 6) -alkenyl, - (CH 2 ) x -Ph-R-phenyl-alkyl, - (CH 2 ) m - - a diphenylalkyl group of the formula CH (PhR) 2 , - a diphenylmethoxyalkyl group of the formula (CH 2 ) m -OCHPh 2 , a C 2 -C 6 alkanoyl group, -CO- (CH 2 ) X -Ph- Phenylalkanoyl of formula R, benzoyl of formula -CO-Ph-R, - benzoylalkyl of formula (CH 2 ) m -CO-Ph-R, - (CH 2 ) m -CHOH-Ph- A phenylhydroxyalkyl group of the formula R, a C2-C6 alkoxycarbonyl group, a phenyloxycarbonyl group or a C4-C8 cycloalkylcarbonyl group,
R2 1—6 szénatomos alkilcsoportot vagy —Ph—Rm álta lános képletű fenilcsoportot, 30 R2 is C1-6 alkyl or Ph-R m is phenyl offers general formula 30
Y hidrogénatomot, 1—6 szénatomos alkilcsoportot, 1—6 szénatomos alkoxicsoportot, hidroxilcsoportot vagy —Ph—R általános képletű, adott esetben helyettesített fenilcsoportot,Y is hydrogen, (C 1 -C 6) -alkyl, (C 1 -C 6) -alkoxy, hydroxy or -Ph-R, optionally substituted phenyl,
Ph fenilcsoportot képvisel, m, n és n' egymástól függetlenül valamely egész szám l-től 3-ig, p valamely egész szám l-től 4-ig — e vegyületek optikai antipódjait és gyógyászati szem10 pontból elfogadható savaddíciós sóit ismertetik. Ugyanebben a szabadalmi leírásban ismertetik a szerzők közbenső termékekként a (II) általános képletű o-hidroxialkil-fenil-cikloazaalkanol-származékokat, valamint a (III) általános képletnek megfelelő o-hidroxialkíl-fenil15 -cikloazaalkanolokat és étereiket; e képletekben R' hidrogénatomot, alkil- vagy tetrahidropiranil-csoportot képvisel, Rb R2, Y, m, n és n' jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel. Az idézett leírás szerint e közbenső termékeknél nem állapítottak meg semmi20 lyen biológiai aktivitást.Ph represents a phenyl group m, n and n 'independently represent an integer from 1 to 3, p an integer from 1 to 4 - optical antipodes and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof. In the same patent, the authors disclose as intermediates the o-hydroxyalkylphenylcycloazaalkanol derivatives of formula II and the o-hydroxyalkylphenyl15-cycloazaalkanols and their ethers according to formula III; in these formulas, R 'is hydrogen, alkyl or tetrahydropyranyl; R b, R 2 , Y, m, n and n' are as defined above. According to the cited quotation, no biological activity was found for these intermediates.
Bauer és munkatársai a 3 962 259 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetnek továbbá közbenső termékként a (IV) általános képletnek megfelelő o-hidroximetil-fenil-cikloazaalkanolokat és 25 étereket; e képletben R' hidrogénatomot vagy alkilcsoportot képvisel, R, Rj, m, n és n'jelentése pedig a fentivel egyező. Ezek a közbenső termékek szerkezeti felépítésük alapján nem alapoznak meg következtetést a jelen találmány szerinti új vegyületekre és semmilyen biológiai aktivitást nem állítanak róluk.Bauer et al., U.S. Patent No. 3,962,259. U.S. Pat. No. 4,198,198, further discloses o-hydroxymethylphenylcycloazaalkanols and ethers of formula IV as intermediates; wherein R 'is hydrogen or alkyl, and R, R 1, m, n and n' are as defined above. These intermediates, based on their structural design, do not support inferring the novel compounds of the present invention or claim any biological activity.
-1179982-1179982
Biel és munkatársai a 3 301 862 és a 3 350 403 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban általánosságban utalnak az (V) általános képletnek — ahol R1 és R2 valamelyike vagy mindkettő benzilcsoport is lehet — megfelelő közbenső termékekre. Ez az utalás, amint az alábbiakból ki fog tűnni, jelentősséggel bír a jelen találmány szempontjából, minthogy a találmány szerinti új vegyületek elvileg ennek az idézett igen tágkörű megállapításnak a körébe esnek. Biel és munkatársai azonban nem ismertetnek egyetlen olyan vegyületet sem, amelyben a benzilcsoport a fenilgyűrű 2- vagy orto-helyzetében áll és nem is utalnak ilyen vegyületek lehetőségére; az egyetlen ténylegesen leírt, benzilcsoportot tartalmazó vegyületek e leírásban a 4-(3-benzil-fenil)-4-hidroxi-piperidin. Ezzel szemben azt találtuk, hogy a benzilcsoportnak a 2- vagy orto-helyzetben való jelenléte döntő fontosságú a vegyület biológiai aktivitása, különösen az antidepresszáns hatás szempontjából. Emellett az idézett leírásban semmilyen utalás nincs arra, hogy miképpen lehetne előállítani olyan, a fenti igen széleskörű általános képlet körébe eső vegyületeket, amelyek a benzilcsoportot a 2- vagy orto-helyzetben tartalmazzák.Biel et al., U.S. Patent Nos. 3,301,862 and 3,350,403. U.S. Pat. No. 4,123,123 generally refers to appropriate intermediates of formula (V) wherein R 1 and R 2 , or both, may be benzyl. This reference, as will be apparent from the following, is relevant to the present invention, as the novel compounds of the invention are, in principle, within the scope of this very broad statement. However, Biel et al. Do not disclose any compound in which the benzyl group is in the 2- or ortho position of the phenyl ring and does not mention the possibility of such compounds; the only benzyl-containing compounds actually described herein are 4- (3-benzylphenyl) -4-hydroxypiperidine. In contrast, it has been found that the presence of the benzyl group at the 2- or ortho position is crucial for the biological activity of the compound, particularly for its antidepressant effect. In addition, there is no indication in the cited specification how to prepare compounds of the above general formula which contain the benzyl group in the 2- or ortho position.
Hasonlóképpen, Biel és munkatársai a 3 221 017 és a 3 221 018 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban általánosságban utalnak a csatolt rajz szerinti (VI) általános képletnek megfelelő 1,2,5,6-tetrahidropiridin-származékokra — ezekben is szerepel a benzilcsoport R1 és R2 meghatározásában — mint 4-aril-piridin-származékok előállítása során felhasználható közbenső termékekre. E szabadalmi leírásokban azonban — hasonlóképpen a fentebb említett 3 301 862 és a 3 350 403 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokhoz — egyetlen olyan vegyület sincs leírva, amely a jelen találmány körébe esik és utalás sem található ilyen vegyületek lehetőségére; az egyetlen ilyen típusú közbenső termék, amely e vegyületekhez hasonlónak tekinthető, a 4-(3-benzil-fenil)-l,2,5,6-tetrahidropiridin, amely a benzilcsoportot a fenilgyűrű 3-helyzetében tartalmazza. Emellett ez a szabadalmi leírás sem utal e közbenső termékekkel kapcsolatban semmilyen biológiai aktivitásra.Similarly, Biel et al., U.S. Patent Nos. 3,221,017 and 3,221,018. U.S. Pat. No. 4,198,198 generally refers to 1,2,5,6-tetrahydropyridine derivatives of formula (VI), which are included in the definition of R 1 and R 2 of the benzyl group, as general 4-arylpyridine derivatives intermediates. However, in these patents, similarly, the aforementioned 3 301 862 and 3 350 403 are incorporated herein by reference. U.S. Patents - no compounds are included within the scope of the present invention and no reference is made to the possibility of such compounds; the only intermediate of this type that can be considered similar to these compounds is 4- (3-benzylphenyl) -1,2,5,6-tetrahydropyridine, which contains the benzyl group at the 3-position of the phenyl ring. In addition, this patent does not indicate any biological activity with respect to these intermediates.
Az idézett Biel-féle szabadalmi leírásokból, például a 3 221 018 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 5. hasábjának 14—18. soraiból kitűnik, hogy az ott ismertetett eljárásokban kiindulási anyagként felhasználásra kerülő vegyületek, amelyek vagy a kereskedelmi forgalomban beszerezhetők és jól ismert anyagok, vagy pedig az eddigi technikai ismeretek alapján könnyen előállítható termékek, egyáltalán nem alkalmasak a jelen találmány szerinti új vegyületeknek vagy azok közbenső termékeinek az előállítására.From the cited Biel patents, for example, U.S. Pat. No. 3,221,018, column 5, pages 14-18. It will be appreciated that the compounds used as starting materials in the processes described therein, which are either commercially available and well-known substances or are readily prepared by the state of the art, are not at all suitable for use in the novel compounds or intermediates of the present invention. the preparation.
A jelen találmány a csatolt rajz szerinti (VII) általános képletű azacikloalkán- és azacikloalkén-származékoknak — e képletbenThe present invention relates to the azacycloalkane and azacycloalkene derivatives of formula (VII) in which:
X jelentése egy —C—R4 általános képletű csoport vagyX is -C-R 4 or
I ' —C= atom,I '- C = atom,
Y abban az esetben, ha X —C—R4 általános képletű csoportot jelent, egy —(CH2)n-csoportot, ha pedigY is when X is -C-R 4 , a - (CH 2 ) n - group
X —C= atomot jelent, egy =(CH)—(CH2)n_!cso'portot képvisel,X is -C = an atom, represents a = (CH) - (CH 2 ) n - group,
R hidrogénatomot, 1—4 szénatomos alkilcsoportot, —(CH2)p—C6H4Rl általános képletű fenil-(l—4 szénatomos)-alkil-csoportot, hidroxilcsoportot, —(CH2)p—CO—C6H4R' általános képletű benzoil-(1—4 szénatomos)-alkil-csoportot, a cikloalkilgyűrűben 3—6 szénatomos cikloalkil-(l—4 szénatomos)-alkil-csoportot, feniloxi-karbonil-csoportot, benzoilcsoportot, benzoiloxi-csoportot vagy (VIII) általános képletű csoportot jelent (mint ez utóbbiban, mint pedig a fentebb említett —C6H4—R1 csoportban az R1 szubsztituens a fenil-gyűrű bármely szubsztituálható helyzetében állhat),R, H, C 1-4 alkyl, - (CH 2 ) p -C 6 H 4 R 1 phenyl (C 1-4) alkyl, hydroxy, - (CH 2 ) p -CO-C 6 A benzoyl (C 1-4) alkyl group of the formula H 4 R ', a cycloalkyl (C 1-4) alkyl group of 3 to 6 carbon atoms in the cycloalkyl ring, a phenyloxycarbonyl group, a benzoyloxy group, or (VIII) (as in the latter and in the above -C 6 H 4 -R 1 , the R 1 substituent may be present at any substituent on the phenyl ring),
R1 és R2 egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot, 1—2 szénatomos alkoxicsoportot, rövidszénláncú alkilcsoportot, hidroxilcsoportot vagy trifluor-metil-csoportot jelent,R 1 and R 2 each independently represent hydrogen, halogen, C 1 -C 2 alkoxy, lower alkyl, hydroxy or trifluoromethyl,
R4 jelentése hidrogénatom vagy egy —OR5 általános képletű csoport,R 4 is hydrogen or a group -OR 5 ,
R5 hidrogénatomot, 1—4 szénatomos acilcsoportot, benzoilcsoportot vagy cikloalkil-gyűrűben 3—6 szénatomot tartalmazó cikloalkanoil-csoportot képvisel, m jelentése 1 vagy 2, n jelentése 1 vagy 2, m+n jelentése 3 vagy 4, p jelentése 1, 2, 3 vagy 4 — és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóiknak az előállítására vonatkozik.R 5 is hydrogen, C 1-4 acyl, benzoyl, or cycloalkanoyl containing 3 to 6 carbon atoms in the cycloalkyl ring, m is 1 or 2, n is 1 or 2, m + n is 3 or 4, p is 1, 2 , 3 or 4 - and pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof.
Felöleli a találmány azoknak a (VII') általános képletű vegyületeknek az előállítását is, ahol R' jelentése az R-rel jelölt csoportokon kívül formil- és 3-fenoxi-propilcsoport, R5 jelentése pedig az R5-tel jelölt csoportokon felül 1—4 szénatomos alkilcsoport.The invention also encompasses the preparation of compounds of formula (VII ') wherein R', apart from R, is formyl and 3-phenoxypropyl, and R 5 is 1 to 1, in addition to R 5 . C4 alkyl.
Előnyös biológiai tulajdonságaik folytán a fenti meghatározás körében különösen előnyösek azok a (VII) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R hidrogénatomot, 1—4 szénatomos alkilcsoportot vagy hidroxilcsoportot képvisel. Ezek körén belül is kiemelkedően előnyösek azok a vegyületek, amelyek képletében X —C—H csoportot képvisel.Particularly preferred compounds of formula (VII) in which R is hydrogen, (C 1 -C 4) -alkyl or hydroxy are particularly preferred for their biological properties. Particularly preferred among these compounds are those compounds wherein X is -C-H.
A találmány szerint előállítható vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóinak előállítására alkalmas savakként szervetlen savak, mint sósav, hidrogén-bromid, kénsav, salétromsav, foszforsav és perklórsav, továbbá szerves savak, mint borkősav, citromsav, ecetsav, borostyánkősav, maleinsav, fumársav és oxálsav említhetők.Suitable acids for the preparation of the pharmaceutically acceptable acid addition salts of the compounds of this invention are inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid and perchloric acid, and organic acids such as tartaric acid, citric acid, acetic acid, succinic acid, maleic acid, .
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek körében egyesek a többiekét meghaladó farmakológial aktivitással rendelkeznek. A farmakológiailag kevésbé aktív vegyületek azonban szintén előnyös termékek, mint kiindulási anyagok farmakológiailag aktívabb vegyületeknek az előállítására, amint ez a leírás további részeiből ki fog tűnni.Some of the compounds of the present invention possess pharmacological activity that is superior to the others. However, pharmacologically less active compounds are also preferred products as starting materials for the preparation of more pharmacologically active compounds, as will be apparent from the remainder of this disclosure.
A találmány szerinti új vegyületek előállítására például az alább ismertetett módszerek alkalmazhatók:For example, the following methods may be used to prepare the novel compounds of the present invention:
-2179982-2179982
A) módszerMethod A)
Valamely (IX) általános képletű 2-bróm-difenil-metán-származékot — ahol R1 és R2 a hidroxilcsoport kivételével megfelel a fenti meghatározás szerintinek — 5 valamely alkil-lítium-vegyülettel —80 °C és —30 °C közötti hőmérsékleten valamely oldószerben, mint éterben, hexánban vagy tetrahidrofuránban történő kezelés útján a megfelelő litio-származékká alakítunk; a kapott litio-származékot egy (X) általános képletű vegyülettel — 10 ahol m, n, m+n jelentése a fentivel egyező, R pedig rövidszénláncú alkilcsoportot, fenil-(rövidszénláncú)-alkilcsoportot vagy cikloalkíl-(rövidszénláncú)-alkil-csoportot képvisel — reagáltatjuk —80 'C és —20 °C közötti, előnyösen —60 CC és —30 °C közötti hőmérsékleten, 15 valamely oldószer, mint éter, tetrahidrofurán vagy hexán jelenlétében, amikoris a fenti (VII) általános képlet szűkebbkörű esetét képező (XI) általános képletnek — ahol R, R1, R2, m, n és m+n jelentése a fentivel egyező — megfelelő vegyületet kapunk. 20A 2-bromodiphenylmethane derivative of the Formula IX wherein R 1 and R 2 are as defined above with the exception of the hydroxy group, with an alkyl lithium compound at a temperature of from -80 ° C to -30 ° C. by treatment with a solvent such as ether, hexane or tetrahydrofuran to give the corresponding lithium derivative; the resulting lithio derivative is represented by a compound of formula X wherein m, n, m + n are as defined above and R is lower alkyl, phenyl (lower) alkyl or cycloalkyl (lower) alkyl; - reacting at a temperature of from -80 ° C to -20 ° C, preferably from -60 ° C to -30 ° C, in the presence of a solvent such as ether, tetrahydrofuran or hexane to form a more limited reaction of formula (VII) above. A compound of formula XI wherein R, R 1 , R 2 , m, n and m + n are as defined above is obtained. 20
Az ismertetett eljárás kiindulási anyagaként felhasználásra kerülő (IX) általános képletű 2-bróm-difenil-metánok a megfelelő 2-bróm-benzofenon-származékok redukálása útján állíthatók elő. E redukció például az ismert Clemmensen-redukció módjára folytatható le. Egy más igen alkalmas módszer szerint hidrogén-jodidot és foszfort alkalmazunk redukálószerként és a redukciót visszafolyató hűtő alkalmazásával történő forralással folytatjuk le. A kiindulási vegyületként felhasználásra kerülő 2-bróm-benzofenon-származékok a (XI) általános képletű 2-bróm-benzoiI-klorid-származékoknak valamely (XIII) általános képletű helyettesített benzollal — e képletekben R1 és R2 jelentése a fentivel egyező — a Friedel—Crafts-reakcló körülményei között lefolytatott reagáltatása útján állíthatók elő. 35The 2-bromodiphenylmethane of formula (IX) used as starting material for the process described can be prepared by reduction of the corresponding 2-bromobenzophenone derivatives. This reduction can be effected, for example, by the known Clemmensen reduction. In another very suitable method, hydrogen iodide and phosphorus are used as reducing agents and the reduction is effected by refluxing. The 2-bromobenzophenone derivatives to be used as starting materials are the 2-bromobenzoyl chloride derivatives of formula XI with a substituted benzene of formula XIII, wherein R 1 and R 2 are as defined above. —Produced by reacting under the conditions of the Crafts Reactor. 35
B) módszerMethod B
A fent leírtnak megfelelő N-helyettesitett azacikloalkanolok — amelyek (X) általános képletében R benzilcsoportot képvisel — például palládiumos aktívszénkatalizátor jelenlétében történő hidrogénezése útján a megfelelő N-helyettesítetlen azacikloalkanolok állíthatók elő.Hydrogenation of N-substituted azacycloalkanols as described above, wherein R represents a benzyl group, for example, in the presence of a palladium-on-charcoal catalyst, provides the corresponding N-unsubstituted azacycloalkanols.
C) módszerMethod C
Valamely, a (X) általános képletnek megfelelő, de a nitrogénatomon helyettesítetlen azacikloalkanolt valamely alkalmas savanhidriddel, savval, vagy savkloriddal történő észterezés útján olyan (VII) általános képlet körébe eső észterré alakítunk át, amelyben X=—C—OR5,An azacycloalkanol of formula (X) which is unsubstituted on the nitrogen atom is converted by esterification with a suitable acid anhydride, acid or acid chloride to an ester of formula (VII) wherein X = -C-OR 5 ,
R5 pedig rövidszénláncú acilcsoportot, benzoilcsoportot vagy a cikloalkil-gyűrűben 3—6 szénatomot tartalmazó 55 cikloalkanoil-csoportot képvisel. E reakció hozamát sok esetben növelhetjük oly módon, hogy a kiindulási azacikloalkanolt előbb litio-származékká alakítjuk át, majd ez utóbbit észterezzük.And R5 represents a lower acyl group, a benzoyl group or 55 cycloalkanoyl group having 3-6 carbon atoms in the cycloalkyl ring. In many cases, the yield of this reaction can be increased by first converting the starting azacycloalkanol to a lithio derivative and then esterifying the latter.
D) módszerMethod D
A B) módszer leírása során említett N-helyettesítetlen azacikloalkanolt ismert módon benzoil-kloriddal reagáltatjuk és így a megfelelő N-benzoil-azacikloalkanolt kapjuk. 65The N-unsubstituted azacycloalkanol mentioned in Method B is reacted with benzoyl chloride in a known manner to give the corresponding N-benzoyl azacycloalkanol. 65
E) módszerMethod E)
Valamely, az A) vagy B) módszer leírása során említett azacikloalkanolt dehidrálás útján a megfelelő (XIV) általános képletű azacikloalkén-származékká — ahol R, R1, R2 és n jelentése a fentivel egyező — alakítunk. Ezt a dehidrálást különféle dehidrálószerekkel,, például trifluor-ecetsavval, hangyasavval vagy jégecet és tömény sósav elegyével folytathatjuk le, a szobahőmérséklettől a reakcióelegy forráspontjáig terjedő hőmérsékleten.One of the azacycloalkanol described in Method A or B is dehydrated to give the corresponding azacycloalkene derivative of formula XIV wherein R, R 1 , R 2 and n are as defined above. This dehydration can be carried out with various dehydrating agents, such as trifluoroacetic acid, formic acid or a mixture of glacial acetic acid and concentrated hydrochloric acid, at a temperature ranging from room temperature to the reflux temperature of the reaction mixture.
F) módszerMethod F
Valamely (XIV) általános képletű azacikloalkénszármazéknak a B) módszer szerint történő hidrogénezésével a megfelelő (XV) általános képletű IJ-helyettesítetlen vagy N-helyettesítctt azacikloalkán-származék— ahol R benzilcsoport kivételével a fenti meghatározásnak megfelelő jelentésű — állítható elő.Hydrogenation of an azacycloalkene derivative of general formula (XIV) according to Method B, yields the corresponding N-unsubstituted or N-substituted azacycloalkane derivative of general formula (XV) wherein R is as defined above except for benzyl.
G) módszerMethod G)
A (XV) általános képletnek megfelelő N-helyettesített azacikloalkánok — ahol R alkilcsoportot képvisel — va25 lamely klór-hangyasav-észterrel, például valamely alkilxagy fenil-klór-formiáttal, 25—125 DC hőmérsékleten, valamely oldószerben, például toluolban, benzolban vagy diklór-metánban történő reagáltatása útján a (VII) általános képlet körébe tartozó megfelelő N-alkoxi30 karbonil- vagy N-feniloxikarbonil-azacikloalkán-származékok állíthatók elő.The N-substituted azacycloalkanes of formula XV wherein R represents an alkyl group are prepared with a chloroformate ester such as an alkyl or phenyl chloroformate at a temperature of 25 to 125 D C in a solvent such as toluene, benzene or dichloro. by reacting the compound of formula (VII) with the corresponding N-alkoxy carbonyl or N-phenyloxycarbonyl azacycloalkane derivatives.
H) módszerMethod H)
A G) módszer ismertetése során leírt N-alkoxikarbonil- vagy N-feniloxikarbonil-azacikloalkánok valamely bázissal, például nátrium- vagy kálium-hidroxiddal, valamely oldószerben, például vízben vagy etanolban történő kezelése vagy valamelyk, savval, például 40 hidrogén-bromiddal ecetsavban, a szobahőmérséklettől 125 ’C-ig terjedő hőmérsékleten történő kezelése útján a megfelelő, ugyancsak a (VII) általános képlet fenti meghatározásának körébe eső N-helyettesítetlen azacikloalkán-származékok állíthatók elő.G) N-alkoxycarbonyl-N-feniloxikarbonil azacikloalkánok with a base is disclosed in the method, for example, sodium or handling a k, an acid such as HBr in acetic acid at 40 with potassium hydroxide, in a solvent such as water or ethanol, the by treatment at room temperature to 125 ° C, the corresponding N-unsubstituted azacycloalkane derivatives, which are also within the scope of Formula VII above, are prepared.
I) módszerMethod I
Valamely, a B), C), E), F) vagy H) módszer szerint előállított N-helyettesítetlen vegyület a megfelelő, 50 ugyancsak a (VII) általános képlet meghatározásának körébe eső N-benzoiloxi-vegyületté alakítható át, ha a vegyülethez valamely alkalmas oldószerben, például benzolban oldott állapotban, hűtés közben, benzoil-peroxid hűtött oldatát adjuk.An N-unsubstituted compound prepared by Methods B), C), E), F) or H) can be converted to the corresponding N-benzoyloxy compound, which is also within the scope of Formula VII, if one of the compounds a cooled solution of benzoyl peroxide in a suitable solvent such as benzene under cooling is added.
J) módszerMethod J)
Az I) módszer szerint előállított N-benzoiloxi-vegyület a találmány szerinti (VII) általános képletű vegyületek körébe tartozó megfelelő N-hidroxi-vegyületté alakítható át ismert módszerek szerint. Egy ilyen módszer esetében például a benzoiloxi-csoportot vizes káliumvagy nátrium-hidroxiddal kezeljük etanolos oldatban, a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérsékleten.The N-benzoyloxy compound of Method I can be converted to the corresponding N-hydroxy compound of formula VII according to the invention by known methods. For example, in such a method, the benzoyloxy group is treated with aqueous potassium or sodium hydroxide in ethanol solution at the boiling point of the reaction mixture.
-3179982-3179982
K) módszerMethod K)
A C) módszer szerint előállított észterből hidrogénezés útján a megfelelő azacikloalkán-származékok állíthatók elő; ezt a reakciót önmagukban ismert módszerekkel, például palládiumos aktívszén-katalizátor jelenlétében történő hidrogénezéssel folytathatjuk le.The ester of Method C can be converted to the corresponding azacycloalkane derivatives by hydrogenation; this reaction may be carried out by methods known per se, for example by hydrogenation in the presence of palladium on activated carbon.
L) módszerMethod L)
Valamely, a B), C), E), F) vagy H) módszer szerint előállított N-helyettesítetlen vegyületet valamely (XVI) általános képletű vegyülettel — ahol R1 és p jelentése a fentivel egyező — reagáltatunk. Ezt a reakciót valamely szerves oldószer, például n-butanol és valamely savmegkötőszer jelenlétében folytatjuk le, a szobahőmérséklettől a reakcíóelegy forráspontjáig terjedő hőmérsékleten.An N-unsubstituted compound prepared according to Methods B), C), E), F) or H) is reacted with a compound of Formula XVI wherein R 1 and p are as defined above. This reaction is carried out in the presence of an organic solvent such as n-butanol and an acid scavenger at room temperature to the reflux temperature of the reaction mixture.
M) módszerMethod M)
Valamely, az.L) módszer szerint előállított vegyületet önmagában ismert módon hidrolízisnek vetünk alá és így a megfelelő, ugyancsak a találmány szerinti vegyületek (VII) általános képletének körébe eső N-benzoil-alkil-vegyületet kapjuk. A hidrolízis például a vegyület metanol és tömény sósav elegyében, visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralásával folytatható le.A compound prepared according to method L) is hydrolyzed in a manner known per se to give the corresponding N-benzoylalkyl compound, which is also within the scope of formula VII of the compounds of this invention. For example, hydrolysis may be accomplished by refluxing the compound in methanol / concentrated hydrochloric acid.
A találmány szerinti eljárással előállított olyan alkoxiszármazékok, amelyekben az alkoxicsoport a fenilgyűrűhöz kapcsolódik, a szakágban ismert módszerekkel dezalkilezhetők a megfelelő fenol-vegyület előállítása céljából. Ez a dezalkilezés például hidrogén-bromiddal valamely közömbös gázlégkörben, például nitrogén-légkörben, visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralással folytatható le.Alkoxy derivatives of the present invention wherein the alkoxy group is attached to the phenyl ring may be deacylated by methods known in the art to provide the corresponding phenolic compound. This desalkylation can be effected, for example, by refluxing a hydrogen bromide in an inert gas atmosphere, such as nitrogen, under reflux.
A találmány szerinti eljárással előállítható (VII) általános képletű új vegyületek az ember- és állatgyógyászatban (emlős állatokon) depressziós állapotok gyógykezelésére alkalmazhatók. A vegyületek e farmakológiái hatásának vizsgálatára az ilyen célra szokásos vizsgálati módszert alkalmaztuk, amely egéren tetrabenazinnal kiváltott ptosis gátlásának mérésén alapul, vö.; Intemational Journal of Neuropharmacology, 8, 73 (1969). így például az alábbi táblázatban felsorolt vegyületek egéren, tetrabenazinnal kiváltott ptosis 50%-os gátlására az alábbi adagokban (ED50) voltak hatásosak:The novel compounds of formula (VII) obtainable by the process of the present invention are useful in the treatment of depression in human and veterinary medicine (mammals). To investigate these pharmacological effects of the compounds, a standard assay was used for this purpose, which is based on measuring the inhibition of tetrabenazine-induced ptosis in a mouse, cf. Intemational Journal of Neuropharmacology, 8, 73 (1969). For example, the compounds listed in the table below were effective at inhibiting 50% of mouse tetrabenazine-induced ptosis at the following doses (ED 50 ):
I. táblázatTable I
EDJ0 mg/kgED J0 mg / kg
4-[2-(a-fenil-tolil)]-piperidin-hidroklorid1,74- [2- (a-phenyl-tolyl)] - piperidin-hidroklorid1,7
4-[2-(a-fenil-tolil)]-l,2,3,6-tetrahidropiridin2,1 l-metil-4-[2-(a-fenil-tolil)]-piperidin-hidroklorid2,54- [2- (a-phenyl-tolyl)] - 1,2,3,6-tetrahydropyridine-2,1-methyl-4- [2- (a-phenyl-tolyl)] - piperidine hydrochloride 2,5
4-[2-(a-fenil-tolil)-4-piperidinol]-hidroklorid5,44- [2- (a-phenyl-tolyl) -4-piperidinol] -hidroklorid5,4
4-{2-[a-(4-fluor-fenil)-toIil]}-l-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-hidrobromid8,04- {2- [alpha- (4-fluorophenyl) -toIil]} - l-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-hidrobromid8,0
4-{2-[a-(4-fluor-fenil)-tolil]}-l-metil-4-piperidinol8,2 l-metil-4-[2-(a-fenil-tolil)]-l,2,3,6-tetrahidropiridin8,8 l-metil-4-[2-(a-fenil-tolil)]-4-piperidinol8,0 l-hidroxí-4-[2-(a-fenil-to!il)]-piperidin3,04- {2- [α- (4-Fluorophenyl) tolyl]} -1-methyl-4-piperidinol-8,2-methyl-4- [2- (a-phenyl-tolyl)] - 1,2 , 3,6-Tetrahydropyridine-8,8 l-methyl-4- [2- (a-phenyl-tolyl)] - 4-piperidinol-8,0-l-hydroxy-4- [2- (a-phenyl-tolyl)] -piperidin3,0
Hasonlóképpen 25 mg/kg 4-acetoxi-l-metil-4-[2-(a-fenil-tolil)]-piperidin-hidroklorid 40%-ban gátolja a tetrabenazinnal kiváltott ptosist. Ezek az adatok azt mutatják, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hatásosan alkalmazhatók a depressziós állapotok kezelésére, 0,1 mg/kg és 50 mg/kg közötti adagokban.Similarly, 25 mg / kg of 4-acetoxy-1-methyl-4- [2- (a-phenyl-tolyl)] -piperidine hydrochloride inhibits ptosis induced by tetrabenazine by 40%. These data show that the compounds of the present invention are effective in the treatment of depressive disorders at doses of 0.1 mg / kg to 50 mg / kg.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hatásos fájdalomcsillapító szerek is, amelyek emlős állatokon könnyítik a fájdalmat. Az új vegyületek analgetikus aktivitását a 2-feniI-l,4-kinon által egéren kiváltott vonaglási állapot gátlása alapján mértük; ez standard vizsgálati módszer a fájdalomcsillapítás mérésére, vö.: Proc. Soc. Exptl. Bioi. Med., 95, 729 (1957). így például 4-acetoxi-l-metil-4-[2-(a-fenil-tolil)]-piperidin-hidroklorid 28,4 mg/kg orális adagban 50%-ban gátolja a fenti módon kiváltott vonaglási állapotot. A találmány szerint előállított további vegyületek ilyen irányú hatásosságát az alábbi II. táblázatban foglaltuk össze.The compounds of the present invention are also potent analgesics that alleviate pain in mammals. The analgesic activity of the new compounds was measured by inhibition of 2-phenyl-1,4-quinone-induced wrinkling in mice; this is a standard test method for measuring analgesia, cf. Proc. Soc. Exptl. Biol. Med., 95, 729 (1957). For example, 4-acetoxy-1-methyl-4- [2- (a-phenyl-tolyl)] -piperidine hydrochloride, at an oral dose of 28.4 mg / kg, inhibits 50% of the wrinkling state produced by this method. The efficacy of other compounds of the present invention in this direction is shown in the following II. are summarized in Table.
II. táblázatII. spreadsheet
p.o. = orális beadás útján s.c.=szubkután beadássalpo = oral administration s.c. = subcutaneous administration
Ezek az adatok mutatják, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hatásos fájdalomcsillapító szerek 0,1 mg/kg és 50 mg/kg közötti adagolásban. Összehasonlításul megemlítjük, hogy két ismert és széles körben alkalmazott fájdalomcsillapító szer, az acetilszalicilsav és a propoxifen-hidroklorid 60 mg/kg p.o. adagban 34%-ban, illetőleg 50%-ban gátolja a vonaglási állapotot a fent leírt kísérletben.These data indicate that the compounds of the present invention are effective analgesics at doses of from 0.1 mg / kg to 50 mg / kg. By way of comparison, two known and widely used analgesics, acetylsalicylic acid and propoxyphene hydrochloride, are 60 mg / kg p.o. doses of 34% and 50%, respectively, inhibit the wrinkling state in the experiment described above.
A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek továbbá hatásos antikonvulzáns szerek is, amint ezt Woodbury L. A. és Davenport V. D. módszerével — vö.: Arch. Int. Pharmacodyn. 92, 97—107 (1952) — kimutattuk. így például az l-metil-4-2-[a-(4-fluor-fenil)-tolil]-l,2,3,6-tetrahidropiridin-hidrobromid 17,6 mg/kg intraperitoneális adagban 83%-ban gátolja a szupramaximális elektrosokk (SES) hatását. További, a találmány szerint előállított új vegyületek ugyanilyen irányú aktivitását az alábbi III. táblázat adatai mutatják.The novel compounds of the present invention are also potent anticonvulsants such as those described by Woodbury L.A. and Davenport V.D., cf. Arch. Int Pharmacodyn. 92, 97-107 (1952). For example, l-methyl-4- (2- (α-4-fluorophenyl) tolyl) -1,2,3,6-tetrahydropyridine hydrobromide inhibits 83% of the intraperitoneal dose of 17.6 mg / kg. effects of supramaximal electroshock (SES). Other novel compounds of the present invention have similar activity in the same direction as shown below. The data in Table.
-4179982-4179982
III. táblázatIII. spreadsheet
A. fenti adatok mutatják,· hogy a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek eredményesen alkalmazhatók emlős állatok görcsös állapotainak kezelésére 1 mg/kg és 50 mg/kg közötti adagokban (napi adag).A. The above data show that the compounds of the present invention are useful in the treatment of convulsive conditions in mammals in doses of from 1 mg / kg to 50 mg / kg (daily dose).
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek hatásos trankvilláns szerek is. Ezt a hatásukat egéren az ún. amfetamin-aggregációs toxikussági próbával (Amphetamine Aggregation Toxicity. Reversal Assay) — Chance M. R. A., J. Ph.armacol, Exper. Therap. 87, 214—219 (1946); Proctor C. D., Putts, J. T., Lundy, R. O., Greenfield, E. J., Arch. Int. Pharmacodyn. 163, (1), 79—86 (1966) — vizsgáltuk. Ebben a vizsgálatban az egereket 5 állatból álló csoportokban helyeztük el olyan korlátozott területen, hogy egerenként 20 cm2 alapterület jusson. Az állatokat amfetamin-szulfát injekció útján történő beadása után közvetlenül a fenti aggregált állapotban helyezzük el és 3 óra hosszat figyeljük a túlélést. Ilyen körülmények között például l-[3-(4-fluor-benzoil)-propil]-4-[2-(oc-fenil-tolil)]-piperidin 20 mg/kg orális adagban 60%-os védelmet nyújt 15 mg/kg amfetamin-szulfát intraperitoneális adag hatásával szemben. Ezek az adatok azt mutatják, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek 0,1 mg/kg és 50 mg/kg közötti adagban hatásos trankvilláns szerek.The compounds of the present invention are also potent tranquilizers. Their effect on the mouse is called so-called. Amphetamine Aggregation Toxicity Test (Reversal Assay) - Chance MRA, J. Ph.armacol, Exper. Therap. 87, 214-219 (1946); Proctor CD, Putts, JT, Lundy, RO, Greenfield, EJ, Arch. Int Pharmacodyn. 163, (1), 79-86 (1966). In this study, mice were housed in groups of 5 animals in a confined area such that 20 cm 2 per mouse. The animals were placed immediately after injection of amphetamine sulfate in the above aggregate state and observed for 3 hours. Under these conditions, for example, 1- [3- (4-fluorobenzoyl) propyl] -4- [2- (α-phenyl-tolyl)] - piperidine provides 60% protection at an oral dose of 20 mg / kg at 15 mg / kg. kg of amphetamine sulphate against the intraperitoneal dose. These data indicate that the compounds of the present invention are effective tranquillizers at doses of from 0.1 mg / kg to 50 mg / kg.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hatásos mennyiségeit különböző módokon adhatjuk be a kezelendő személyeknek vagy állatoknak; így például orális beadás céljaira kapszulák vagy tabletták alkalmasak, parenterális beadás céljaira steril oldatok vagy szuszpenziók, egyes esetekben intravénás beadásra is steril oldatok alkalmazhatók. A szabad bázis alakjában előállított vegyületek maguk is hatásosak, gyógyászati célokra azonban előnyösen valamely gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sót alkalmazunk, minthogy az ilyen sók stabilitás, kristályosíthatóság, megnövelt oldhatóság stb. szempontjából előnyösebbek.Effective amounts of the compounds of the present invention may be administered to a subject or animal by a variety of routes; For example, capsules or tablets for oral administration are suitable, sterile solutions or suspensions are suitable for parenteral administration, and in some cases, sterile solutions for intravenous administration can also be employed. The compounds in the form of the free base are themselves active, however, for pharmaceutical purposes, a pharmaceutically acceptable acid addition salt is preferred, since such salts are stable, crystallizable, have increased solubility, and the like. are more advantageous.
Orális beadás céljaira a találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagokat valamely orálisan beadható vivőanyaggal vagy inért hígítószerrel keverhetjük és tablettákká sajtolhatjuk vagy zselatin-kapszulákba zárhatjuk a keveréket. Az ilyen orális készítmények, gyógyszerészeti célokra alkalmas segédanyagok felhasználásá, val tabletták, kapszulák, szirupok, szuszpenziók, elixí10 rek, rágógumik, ostyatokok stb. alakjában szerelhetők ki. Az ilyen készítmények a hatóanyagot legalább 0,5% mennyiségi arányban tartalmazzák, de a készítmény hatóanyagtartalma az adagolási egység kiszerelési alakjától is függően célszerűen 4% és /0%. között lehet. Az adagolási egységek hatóanyagtartalmát célszerűen úgy szabjuk meg· hogy a kívánt, egyszeri hatóanyagadag könnyen beadható legyen. Az előnyös adagolási egységek orális beadás céljaira 1,0 mg és 300 mg közötti hatóanyag-mennyiséget tartalmazhatnak.For oral administration, the active compounds of the present invention may be mixed with an oral carrier or inert diluent, and compressed into tablets or gelatin capsules. Such oral preparations may be used in the form of tablets, capsules, syrups, suspensions, elixirs, chewing gum, wafers and the like for pharmaceutical purposes. can be disassembled. Such formulations will contain the active ingredient in a proportion of at least 0.5%, but will preferably be 4% and / or 0%, depending on the dosage unit form. between. The active ingredient content of the dosage units should preferably be adjusted so that the desired single dose of active ingredient can be readily administered. Preferred dosage units may contain from 1.0 mg to 300 mg of active ingredient for oral administration.
A tabletta, pilula, kapszula, ostyátok stb. alakjában kiszerelt készítmények a következő kísérőanyagokat is tartalmazhajtják: kötőanyagok, mint mikrokristályos cellulóz, tragakanta, zselatin; segédanyagok, mint keményítők vagy tejcukor; a tabletták szétesését elősegítő adalékok, mint alginsav, kukoricakeményítő vagy hasonlók; simítószerek, mint magnézium-sztearát vagy kolloid kovasav; édesítőszerek, mint cukor vagy szacharin ; illatosítószerek, mint borsmenta, metil-szalicilát vagy narancs-aroma. A kapszulákban, kiszerelt készítmény a fent említett segédanyagokon kívül tartalmazhat valamely folyékony yivőanyagot, például zsíros olajat is. Az egyéb kiszerelési formák fajtájuktól függően tartalmazhatnak egyéb segédanyagokat, például bevonószereket is. így a tabletták vagy drazsék cukorral, sellakkal vagy más enterális bevonószerrel vonhatók be. A szirupok a, hatóanyagon kívül édesítőszert, például cukrot, továbbá bizonyos tartósítószereket, színezőanyagokat és jllatosítószereket is tartalmazhatnak. Az ilyen gyógyszerkészítményekben , alkalmazott segédanyagoknak gyógyszerészeti szempontból tisztáknak és a felhasznált mennyiségekben toxikus hatásoktól menteseknek kell fenniük.Tablets, pills, capsules, wafers, etc. Formulations in the form thereof also contain the following adjuvants: binders such as microcrystalline cellulose, tragacanth, gelatin; excipients such as starches or milk sugar; tablet disintegrating agents such as alginic acid, corn starch or the like; smoothing agents such as magnesium stearate or colloidal silica; sweeteners such as sugar or saccharin; perfumes such as peppermint, methyl salicylate or orange flavor. In addition to the excipients mentioned above, the formulation in capsules may contain a liquid vehicle such as a fatty oil. Other formulations may also contain other excipients, such as coatings, depending on the type. Thus, tablets or dragees may be coated with sugar, shellac or other enteric coating agents. Syrups may contain, in addition to the active ingredient, a sweetening agent such as sugar as well as certain preservatives, coloring agents and emollients. Excipients used in such formulations should be pharmaceutically pure and free from toxic effects in the amounts used.
Parenterális alkalmazás céljaira a hatóanyagokat oldatok vagy szuszpenziók alakjában szerelhetjük ki. Az ilyen készítmények legalább 0,1% hatóanyagot tartalmaznak, célszerű hatóanyag-tartalmuk azonban 0,5 súly% és körülbelül 50 súly% között lehet. A készítmények hatóanyag-tartalmát ilyen esetekben is úgy szabjuk meg, hogy a kívánt hatásos egyszerű adag könynyen beadható legyen. Előnyösen az ilyen készítmények adagolási egységenként 0,5 mg és 100 mg közötti hatóanyag-mennyiséget tartalmazhatnak.For parenteral administration, the active compounds may be formulated as solutions or suspensions. Such formulations will contain at least 0.1% of active ingredient, but may conveniently be present in an amount of 0.5% to about 50% by weight. In such cases, the active ingredient content of the compositions is adjusted so that the desired effective simple dose can be readily administered. Preferably, such compositions may contain from 0.5 mg to 100 mg of active ingredient per unit dosage form.
Az oldat vagy szuszpenzió alakjában elkészített készítmények a hatóanyagon kívül még a következő anyagokat tartalmazhatják: steril hígítószer, mint injekció céljaira alkalmas víz, sóoldat, olajok, polietilén-glikolok, glicerin, propilén-glikol vagy más szintetikus oldószerek; baktériumellenes szerek, mint benzil-alkohol vagy metil-parabén; oxidációgátló szerek, mint aszkorbinsav vagy nátrium-hidrogénszulfit; kelátképzö szerek, mint etilén-diarnin-tetraecetsav; pufferek, mint acetátok, cifrátok vagy foszfátok; a tonicitás beállítására alkalmas adalékok, mint nátrium-klorid vagy dextróz. A parenterális beadás céljaira készített oldatok vagy szuszpenziók ampullákba, többszörös adagot tartalmazó üvegcsékbe (üvegből vagy műanyagból) vagy egyszeri alkalmazásra szolgáló injekciós fecskendőkbe szerelhetők ki.Formulations in the form of a solution or suspension may contain, in addition to the active ingredient, a sterile diluent such as water for injection, saline, oils, polyethylene glycols, glycerol, propylene glycol or other synthetic solvents; antibacterial agents such as benzyl alcohol or methyl paraben; antioxidants such as ascorbic acid or sodium bisulfite; chelating agents such as ethylene-diarrinic tetraacetic acid; buffers such as acetates, cyprates or phosphates; tonicity adjusting agents such as sodium chloride or dextrose. Solutions or suspensions for parenteral administration may be presented in ampoules, multiple dose vials (glass or plastic) or single-use injection syringes.
A találmány szerinti eljárással előállítható hatóanyagok példáiként a következő vegyületek említhetők:Examples of active compounds which may be prepared by the process of the invention include:
l-metil-4-[2-(a-fenil-3-trifluormetil-tolil)]-4-piperidinol, l-n-butil-4-[2-(a-fenil-4-klór-tolil)]-3-pirrolidinol,1-Methyl-4- [2- (a-phenyl-3-trifluoromethyl-tolyl)] - 4-piperidinol, n-butyl-4- [2- (a-phenyl-4-chloro-tolyl)] - 3- pyrrolidinol,
4-[2-(a-fenil-4-hidroxi-tolil)]-l,2,3,6-tetrahidropiridin,4- [2- (a-phenyl-4-hydroxy-tolyl)] - l, 2,3,6-tetrahydropyridine,
3-acetoxi-l-(3-fenil-propil)-3-[2-(a-fenil-4-etoxi-tolil)j-pirrolidin, l-(3-feniletil)-4-[2-(a-fenil)-tolil]-l,2,3,6-tetrahidropiridin, l-fenoxikarbonil-4-[2-(a-fenil)-4-terc-butil-tolil]-piperidin.3-Acetoxy-1- (3-phenylpropyl) -3- [2- (a-phenyl-4-ethoxytoluyl)] -pyrrolidine, 1- (3-phenylethyl) -4- [2- (a- phenyl) -tolyl] -1,2,3,6-tetrahydropyridine, 1-phenoxycarbonyl-4- [2- (a-phenyl) -4-tert-butyl-tolyl] -piperidine.
A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik:Practical embodiments of the process of the invention are illustrated by the following examples:
1. példaExample 1
18,5 g 2-bróm-difenil-metánt 70 ml tetrahidrofurán és 18 ml vízmentes hexán elegyében oldunk és ehhez az oldathoz —40 °C hőmérsékleten, keverés közben, 20 perc alatt hozzáadunk 38 ml hexános 2,2 mólos n-butil-lítium-oldatot. A hozzáadás befejezése után az elegyet még további 50 percig keverjük, majd ugyancsak keverés közben, az említett alacsony hőmérsékleten, 25 perc alatt hozzáadjuk 8,84 g l-metil-4-piperidon 25 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A hozzáadás befejezése után az elegyet még 1,5 óra hosszat keverjük —40 °C-on, majd 0 °C-ra hagyjuk felmelegedni. A reakcióelegyet jéggel történő hűtés közben 25 ml víz hozzáadásával hidrolizáljuk. A kapott szuszpenziót 200 ml víz és 500 ml hexán hozzáadásával hígítjuk, élénken rázzuk, majd a vizes fázist elkülönítjük és a szerves oldószeres fázist 200 ml vízzel mossuk. Az elkülönített szerves oldószeres fázist szívatással leszűrjük, a szűrőn maradt szilárd anyagot hexánnal mossuk és megszárítjuk. Toluolból történő átkristályositás után színtelen kristályok alakjában kapjuk az l-metil-4-[2-(a-fenil-tolil)]-4-piperidinolt, amely 163—165 °C-on olvad. Kitermelés: 58%. Elemzés a C19H23NO képlet alapján: számított: C 81,08%; H 8,25%; N4,98%; talált: C 80,91%; H8,10%; N 4,90%.Dissolve 18.5 g of 2-bromodiphenylmethane in 70 ml of tetrahydrofuran and 18 ml of anhydrous hexane and add to this solution at -40 ° C, with stirring, 20 minutes of 2.2 ml of n-butyllithium in hexane. solution is added. After the addition was complete, the mixture was stirred for an additional 50 minutes, and a solution of 8.84 g of 1-methyl-4-piperidone in 25 ml of tetrahydrofuran was added with stirring at said low temperature over 25 minutes. After the addition was complete, the mixture was stirred for an additional 1.5 hours at -40 ° C and then allowed to warm to 0 ° C. The reaction mixture was hydrolysed with 25 mL of water while cooling with ice. The resulting slurry was diluted with water (200 mL) and hexane (500 mL), shaken vigorously, and the aqueous layer was separated and the organic solvent layer washed with water (200 mL). The separated organic solvent phase is filtered off with suction, the solid remaining on the filter is washed with hexane and dried. Recrystallization from toluene gave 1-methyl-4- [2- (a-phenyl-tolyl)] -4-piperidinol as colorless crystals, m.p. 163-165 ° C. Yield: 58%. Analysis calculated for C 19 H 23 NO: C, 81.08; H, 8.25%; % N4,98; Found: C, 80.91; H8,10%; N, 4.90%.
2. példaExample 2
Az 1. példában leírt módon dolgozva 2-bróm-4'-metoxi-difenil-metánt l-metil-4-piperidonnal reagáltatunk. A kapott nyers terméket izopropanolból átkristályositva l-metil-4-{2-[a-(4-metoxi-fenil)-tolil]}-4-piperidinolt kapunk, amely 142—144 °C-on olvad. Kitermelés: 25%.In the same manner as in Example 1, 2-bromo-4'-methoxy-diphenylmethane was reacted with 1-methyl-4-piperidone. The crude product is recrystallized from isopropanol to give 1-methyl-4- {2- [? - (4-methoxyphenyl) tolyl]} -4-piperidinol, m.p. 142-144 ° C. Yield: 25%.
Elemzés a C20H25NO2 képlet alapján: számított: C 77,14%; H8,09%; N4,28%; talált: C 76,86%; H 8,15%; N4,48%.Analysis calculated for C 20 H 25 NO 2 : C, 77.14; H8,09%; % N4,28; Found: C, 76.86; H, 8.15%; N4,48%.
3. példaExample 3
Az 1. példában leírt eljárással 2-bróm-4'-fluor-difenil- metánt l-metil-4-piperidonnal reagáltatunk. Hexánból történő átkristályositás után l-metil-4-{2-[a-(4-fluor-fenil)-tolil]}-4-piperidinolt kapunk, amely 142— 144 °C-on olvad. Kitermelés: 29%.In the same manner as in Example 1, 2-bromo-4'-fluorodiphenylmethane was reacted with 1-methyl-4-piperidone. Recrystallization from hexane gave 1-methyl-4- {2- [α- (4-fluorophenyl) tolyl]} -4-piperidinol, m.p. 142-144 ° C. Yield: 29%.
Elemzés a CI9H22FNO képlet alapján: számított: C 76,22%; H 7,41 %; N 4,68%; talált: C 76,14%; H 7,44%; N4,71%.Analysis for C I9 H 22 FNO: Calcd: C, 76.22%; H, 7.41%; N, 4.68%; Found: C, 76.14; H, 7.44%; N4,71%.
4. példaExample 4
Az 1. példában leírt eljárással 2-bróm-2'-fluor-4'-metil-difenil-metánt l-metil-4-piperidonnal reagáltatunk. Benzol és hexán, elegyéből történő átkristályositás után 157—159 °C-on olvadó l-metil-4-{2-[a-(2-fluor-4-metil-fenil)-tolil])-4-piperidinolt kapunk. Kitermelés: 76%.In the same manner as in Example 1, 2-bromo-2'-fluoro-4'-methyl-diphenylmethane was reacted with 1-methyl-4-piperidone. Recrystallization from a mixture of benzene and hexane gave 1-methyl-4- {2- [α- (2-fluoro-4-methylphenyl) tolyl] -4-piperidinol, m.p. 157-159 ° C. Yield: 76%.
Elemzés a C20H24FNO képlet alapján: számított: C 76,64%; H 7,68%; N 4,47%; talált: C 76,62%; H7,84%; N 4,45%.Analysis calculated for C 20 H 24 FNO: C, 76.64; H, 7.68%; N, 4.47%; Found: C, 76.62; H7,84%; N, 4.45%.
5. példaExample 5
Az 1. példában leírt eljárással 2-bróm-difenil-metánt l-(2-feniletil)-4-piperidonnal reagáltatunk. Ily módon 1 -(2-feniletil)-4-[2-(a-fenil)-tolil]-4-piperidinolt kapunk, amely toluolból történő átkristályositás után 135— 138 °C-on olvad. Kitermelés: 46%.In the same manner as in Example 1, 2-bromodiphenylmethane was reacted with 1- (2-phenylethyl) -4-piperidone. This gave 1- (2-phenylethyl) -4- [2- (a-phenyl) tolyl] -4-piperidinol, m.p. 135-138 ° C after recrystallization from toluene. Yield: 46%.
Elemzés a C26H29NO képlet alapján: számított: C 85,04%; H7,88%; N 3,77%; talált: C 84,14%; H8,05%; N 3,75%.Analysis calculated for C 26 H 29 NO: C, 85.04; H7,88%; N, 3.77%; Found: C, 84.14; H8,05%; N, 3.75%.
6. példaExample 6
Az 1. példában leírt eljárással 2'-bróm-2,5-difluor-difenil-metánt l-metil-4-piperidonnal reagáltatunk. Ily módon l-metil-4-(2-[a-(2,5-difluor-fenil)-tolil]}-4-piperidinolt kapunk, amely aceton és hexán elegyéből történő átkristályositás után 150—152 °C-on olvad. Kitermelés: 65%.In the same manner as in Example 1, 2'-bromo-2,5-difluorodiphenylmethane was reacted with 1-methyl-4-piperidone. This gives 1-methyl-4- (2- [α- (2,5-difluorophenyl) -tolyl]} - 4-piperidinol, m.p. 150-152 ° C after recrystallization from acetone / hexane. Yield: 65%.
Elemzés a CI9H21F2NO képlet alapján: számított: C 71,89%; H6,67%; N4,41%; talált: C 71,72%; H 6,80%; N 4,47%.Analysis for C I9 H 21 F 2 NO: Calcd: C, 71.89%; H 6.67%; % N4,41; Found: C, 71.72; H, 6.80%; N, 4.47%.
7. példaExample 7
5,0 g 2-bróm-2'-fluor-4'-metil-difenil-metánt 50 ml tetrahidrofuránban oldunk, az oldatot —60 °C hőmérsékletre hűtjük le és ezen a hőmérsékleten cseppenként hozzáadunk 9 ml (2,4 mólos) n-butil-lítium oldatot. A hozzáadás befejezése után az elegyet 30 percig keverjük, majd — mialatt a hőmérsékletet továbbra is -60 °C-on tartjuk — hozzácsepegtetjük 3,41 g 1-benzil-4-piperidon 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakcióelegyet további 30 percig tartjuk —60 °C hőmérsékleten, majd 400 ml jéggel hűtött vízbe öntjük. A kapott elegyet éterrel extraháljuk, az elkülönített éteres kivonatot szárítjuk, bepároljuk és a maradékot hidrokloriddá alakítjuk. A kapott sót szűréssel elkülönítjük és kloroformban oldjuk. A kloroformos oldatot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. A kapott fehér szilárd maradékot metanol, aceton és éter elegyéből átkristályosítjuk. Az így kapott 1-benzil-4-{2-[a-(2-fluor-4-metil-fenil)-tolil]}-4-piperidinol-hidroklorid 216—218 °C-on olvad. Kitermelés: 38%. Elemzés a C26H28FNO.HC1 képlet alapján: számított: C 73,31%; H6,86%; N 3,29%; talált: C 73,12%; H6,93%; N 3,06%.2-Bromo-2'-fluoro-4'-methyl-diphenylmethane (5.0 g) was dissolved in tetrahydrofuran (50 ml), cooled to -60 ° C and treated dropwise with 9 ml (2.4 M) butyl lithium solution. After the addition was complete, the mixture was stirred for 30 minutes and a solution of 3.41 g of 1-benzyl-4-piperidone in 10 ml of tetrahydrofuran was added dropwise while maintaining the temperature at -60 ° C. After a further 30 minutes at -60 ° C, the reaction mixture was poured into 400 ml of ice-cooled water. The resulting mixture is extracted with ether, the separated ether extract is dried, evaporated and the residue is converted to the hydrochloride. The resulting salt was collected by filtration and dissolved in chloroform. The chloroform solution was washed with water, dried, filtered and evaporated to dryness. The resulting white solid residue was recrystallized from a mixture of methanol, acetone and ether. The resulting 1-benzyl-4- {2- [α- (2-fluoro-4-methylphenyl) -tolyl]} -4-piperidinol hydrochloride m.p. 216-218 ° C. Yield: 38%. Analysis for C 26 H 28 FNO.HC1 Calcd: C, 73.31%; H6,86%; N, 3.29%; Found: C, 73.12; H6,93%; N, 3.06%.
8. példaExample 8
5,6 g 2'-bróm-2,5-difluor-difenil-metánt 18 ml tetrahidrofuránban oldunk, az oldatot —50 °C hőmérsékletre hűtjük és cseppenként hozzáadunk 14 ml n-butil-lítium-oldatot, miközben az elegy hőmérsékletétDissolve 5.6 g of 2'-bromo-2,5-difluorodiphenylmethane in 18 ml of tetrahydrofuran, cool to -50 ° C and add 14 ml of n-butyllithium solution dropwise while maintaining the temperature of the mixture.
-6179982 —50 °C alatt tartjuk. A hozzáadás befejezése után a reakcióelegyet —60 °C és —70 °C közötti hőmérsékleten 30 percig keverjük. Ezután ugyanezen a hőmérsékleten cseppenként hozzáadjuk 3,5 g l-benzil-3-pirrolidon 5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát, majd a reakcióelegyet továbbra is a megadott alacsony hőmérsékleten 30 percig keverjük, majd jeget adunk hozzá és a kapott elegyet 200—200 ml éterrel kétszer extraháljuk. Az éteres kivonatokat egyesítjük és 120 ml n sósavoldattal rázzuk. Olajos maradékot kapunk; az éteres és a vizes réteget gondosan elválasztjuk és az olajos maradékot híg vizes ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A lúgos oldatot éterrel extraháljuk, az éteres kivonatot elkülönítjük, szárítjuk, majd éteres hidrogén-bromidoldatot adunk hozzá. így kristályos sót kapunk, ezt metanol és éter elegyéből átkristályosítjuk. Az így kapott , l-benzil-3-{2-[a-(2,5-difluor-fenil)-tolil]}-3-pirrolidinol-hidrobromid 203—205 °C-on olvad. Kitermelés: 52%.-6179982 -50 ° C. After the addition was complete, the reaction mixture was stirred at -60 ° C to -70 ° C for 30 minutes. A solution of 3.5 g of 1-benzyl-3-pyrrolidone in 5 ml of tetrahydrofuran was added dropwise at the same temperature, and the reaction mixture was stirred at the same low temperature for 30 minutes, and ice was added thereto, twice with 200 ml of ether. extracted. The ether extracts were combined and shaken with 120 mL of n hydrochloric acid. An oily residue is obtained; carefully separating the ethereal and aqueous layers and basifying the oily residue with dilute aqueous ammonium hydroxide. The alkaline solution was extracted with ether, the ether extract was separated, dried, and ethereal hydrobromic acid was added. A crystalline salt is obtained, which is recrystallized from a mixture of methanol and ether. The resulting 1-benzyl-3- {2- [α- (2,5-difluorophenyl) tolyl]} -3-pyrrolidinol hydrobromide m.p. 203-205 ° C. Yield: 52%.
Elemzés a C24H23F2NO.HBr képlet alapján:Analysis according to the formula C 24 H 23 F 2 NO.HBr:
számított: C 62,59%; H 5,25%; N 3,04%; t talált: C 62,51%; H 5,39%; N 3,05%.Calculated: C, 62.59; H, 5.25%; N, 3.04%; Found: C, 62.51%; H, 5.39%; N, 3.05%.
9. példaExample 9
A 8. példában leírt eljárással dolgozunk, azonban l-benzil-4-piperidont alkalmazunk l-benzil-3-pirrolidon helyett. Ily módon termékként l-benzil-4-{2-[a-(2,5-difluor-fenil)-tolil]}-4-piperidinol-hidrobromidot kapunk, amely 143—146 °C-on olvad. Kitermelés: 61%. Elemzés a C2JH25F2NO.HBr képlet alapján: számított: C 63,30%; H 5,52%; N 2,95%;The procedure described in Example 8 was followed, however, using 1-benzyl-4-piperidone instead of 1-benzyl-3-pyrrolidone. This gives 1-benzyl-4- {2- [α- (2,5-difluorophenyl) tolyl] -4-piperidinol hydrobromide, m.p. 143-146 ° C. Yield: 61%. Analysis for C 25 H 2J NO.HBr M 2 O: Calculated: C, 63.30%; H, 5.52%; N, 2.95%;
Br 16,84%;Br, 16.84%;
talált: C 63,28%; H 5,64%; N 3,01%;Found: C, 63.28; H, 5.64%; N, 3.01%;
Br 16,82%.Br, 16.82%.
10. példaExample 10
5,6 g 2-bróm-2'-fluor-4'-metil-difenil-metánt 15 ml tetrahidrofuránban oldunk és az oldathoz —50 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 11 ml 2,2 mólos butil-lítium-oldatot, miközben az elegy hőmérsékletét —50 °C alatt tartjuk. A hozzáadás befejezése után az elegyet —60 °C és —70 °C közötti hőmérsékleten 30 percig keverjük, majd 5 perc alatt hozzáadjuk 3,5 g l-benzil-3-pirrolidon 5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A hozzáadás befejezése után a keverést ugyanezen az alacsony hőmérsékleten még 30 percig folytatjuk, majd jeget adunk az elegyhez, azután 200—200 ml éterrel kétszer extraháljuk. Az éteres kivonatokat egyesítjük, n sósavoldat feleslegével élénken összerázzuk; olajos maradékot kapunk, amely állás közben lassan megszilárdul. Ezt a szilárd terméket metanol, aceton és éter elegyéből átkristályosítjuk: piszkosfehér prizmák alakjában kapjuk az l-benzil-3-{2-[a-(2-fluor-4-metil-fenil)-tolil]}-3-pirrolidinol-hidrokloridot, amely 292— 294 °C-on olvad. Kitermelés: 46%.Dissolve 2-bromo-2'-fluoro-4'-methyl-diphenylmethane (5.6 g) in tetrahydrofuran (15 ml) and add dropwise a solution of 2.2 M butyl lithium (11 ml) at -50 ° C while maintaining the temperature at Store below -50 ° C. After the addition was complete, the mixture was stirred at -60 ° C to -70 ° C for 30 minutes, and a solution of 3.5 g of 1-benzyl-3-pyrrolidone in 5 ml of tetrahydrofuran was added over 5 minutes. After the addition was complete, stirring was continued at the same low temperature for 30 minutes, ice was added and the mixture was extracted twice with 200 ml of ether. The ethereal extracts were combined and vigorously shaken with n excess hydrochloric acid; an oily residue is obtained which slowly solidifies on standing. This solid was recrystallized from methanol / acetone / ether to give 1-benzyl-3- {2- [α- (2-fluoro-4-methylphenyl) tolyl] -3-pyrrolidinol hydrochloride as off-white prisms. mp 292-294 ° C. Yield: 46%.
Elemzés a C25H26FNO.HC1 képlet alapján: számított: C 72,90%; H 6,60%; N 3,40%;Analysis calculated for C 25 H 26 FNO.HCl: C, 72.90; H, 6.60%; N, 3.40%;
Cl 8,60%;Cl, 8.60%;
talált: C 72,64%; H6,77%; N3,35%;Found: C, 72.64; H6,77%; % N3,35;
Cl 8,44%.Cl, 8.44%.
11. példaExample 11
A 10. példában leírt eljárással dolgozunk, az ott említett l-benzil-3-pirrolidon helyett azonban egyenértékű mennyiségű 1-(2-feniletil)-4-piperidont alkalmazunk. Ily módon fehér por alakú termék alakjában kapjuk az l-feniletil-4-{2-[a-(2-fluor-4-metil-fenil)-tolil]}-4-piperidinol-hidrokloridot, amely 262—263 °C-on olvad. Kitermelés: 38%.The procedure described in Example 10 was followed, but the equivalent of 1- (2-phenylethyl) -4-piperidone was used instead of 1-benzyl-3-pyrrolidone. This gives 1-phenylethyl-4- {2- [α- (2-fluoro-4-methylphenyl) -tolyl]} - 4-piperidinol hydrochloride as a white powder, m.p. 262-263 ° C. are good. Yield: 38%.
Elemzés a C27H3Í>FNO.HC1 képlet alapján: számított: C 73,70%; H7,10%; N3,18%;Analysis for C 27 H 3i> FNO.HC1 O: Calculated: C, 73.70%; H7,10%; N, 3.18%;
Cl 8,06%;Cl, 8.06%;
talált: C 73,49%; H7,21%; N3,00%;Found: C, 73.49; H7,21%; % N3,00;
Cl 8,15%.Cl, 8.15%.
12. példaExample 12
18,5 g 2-bróm-difenil-metánt 70 ml tetrahidrofurán és 18 ml hexán elegyében oldunk, majd az oldathoz —50 °C hőmérsékleten, keverés közben, 30 perc alatt hozzáadunk 40 ml 2,2 mólos n-butil-lítium-oldatot (hexánban). A hozzáadás befejezése után az elegyet —50 °C hőmérsékleten 30 percig keverjük, majd további 30 perc alatt hozzáadjuk 14,8 g l-benzil-4-piperidon 40 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A hozzáadás befejeztével az elegyet —50 °C hőmérsékleten még további 60 percig keverjük, majd —30 °C-ra hagyjuk felmelegedni és ekkor hozzáöntünk 40 ml vizet. A reakcióelegyet ezután 400 ml vízzel és 500 ml hexánnal hígítjuk. A szerves oldószeres fázist elkülönítjük a vizes fázistól, vízzel mossuk, majd bepároljuk. A kapott olajszerű maradékot benzollal azeotrópos desztilláció útján szárítjuk. A kapott olajszerű terméket egyenlő térfogatú hexánnal hígítjuk és ezt az elegyet 2 óra hosszat 5 °C hőmérsékleten tartjuk. A felső fázist dekantálással eltávolítjuk és ezt a hexános mosási műveletet még kétszer megismételjük. A végül így kapott alsó fázist 50 ml tetrahidrofuránnal hígítjuk, majd 5%-os sósavoldattal megsavanyítjuk. Sötét olajszerű anyag válik ki felső fázisként. Ezt a kétfázisú elegyet 75—75 ml kloroformmal háromszor extraháljuk, a kloroformos kivonatokat egyesítjük, vízzel, majd 5%-os vizes nátrium-hidroxidoldattal mossuk. Az elkülönített szerves oldószeres fázist szárítjuk, szűrjük és a szűrletet bepároljuk. Olajszerű maradékot kapunk, ezt éterben oldjuk és hidroklorid alakjában leválasztjuk a terméket. A kapott sót vákuumban, szobahőmérsékleten megszárítjuk, majd acetonitrilből átkristályosítjuk. Gyengén barnás színű kristályok alakjában kapjuk az l-benzil-4-[2-(a-fenil-tolil)]-4-piperidinol-hidrokloridot, amely 190—Dissolve 18.5 g of 2-bromodiphenylmethane in 70 ml of tetrahydrofuran and 18 ml of hexane and add 40 ml of 2.2 M n-butyllithium solution at -50 ° C with stirring for 30 minutes. (hexane). After the addition was complete, the mixture was stirred at -50 ° C for 30 minutes and then a solution of 14.8 g of 1-benzyl-4-piperidone in 40 ml of tetrahydrofuran was added over a further 30 minutes. After the addition was complete, the mixture was stirred at -50 ° C for an additional 60 minutes, then allowed to warm to -30 ° C and 40 ml water was added. The reaction mixture was then diluted with water (400 mL) and hexane (500 mL). The organic solvent phase was separated from the aqueous phase, washed with water and evaporated. The resulting oily residue is dried over benzene by azeotropic distillation. The resulting oily product was diluted with an equal volume of hexane and kept at 5 ° C for 2 hours. The upper phase was removed by decantation and this hexane wash was repeated two more times. The resulting final phase was diluted with tetrahydrofuran (50 mL) and acidified with 5% hydrochloric acid. A dark oily substance precipitates out as the upper phase. This biphasic mixture was extracted with chloroform (3 x 75 mL), and the chloroform extracts were combined, washed with water and then with 5% aqueous sodium hydroxide. The separated organic solvent layer was dried, filtered and the filtrate was evaporated. An oily residue is obtained which is dissolved in ether and the product is isolated as the hydrochloride. The resulting salt was dried under vacuum at room temperature and recrystallized from acetonitrile. 1-Benzyl-4- [2- (a-phenyl-tolyl)] - 4-piperidinol hydrochloride is obtained in the form of slightly brown crystals.
191 °C-on olvad. Kitermelés: 13%.191 ° C. Yield: 13%.
Elemzés a C23H27NO. HC1 képlet alapján: számított: C 76,21%; H 7,18%; N3,56%;Analysis of C 23 H 27 NO. HCl: Calculated: C, 76.21; H, 7.18%; % N3,56;
Cl 9,00%;Cl, 9.00%;
talált: C 76,22%; H7,24%; N3,74%;Found: C, 76.22%; H7,24%; % N3,74;
Cl 8,82%.Cl, 8.82%.
13. példaExample 13
A 12. példában leírt módon dolgozunk, de az ott említett l-benzil-4-piperidon helyett egyenértékű mennyiségű l-benzil-3-pirrolidont alkalmazunk. Ily módon ter7The procedure described in Example 12 was followed, but using the equivalent amount of 1-benzyl-3-pyrrolidone instead of 1-benzyl-4-piperidone. In this way, ter7
-7179982 mékként 1 -benzil-3-[2-(a-fenil-tolil)]-3-pirrolidinol-hidrokloridot kapunk. Kitermelés: 43%.1-Benzyl-3- [2- (a-phenyl-tolyl)] - 3-pyrrolidinol hydrochloride is obtained as the product. Yield: 43%.
Elemzés a C24H25NO.HC1 képlet alapján: számított: C 75,86%; H 6,91%; N 3,69%;Analysis calculated for C 24 H 5 5 NO.HCl: C, 75.86; H, 6.91%; N, 3.69%;
Cl 9,33%;Cl, 9.33%;
talált: C 75,62%; H6,96%; N 3,69%;Found: C, 75.62%; H6,96%; N, 3.69%;
Cl 9,15%.Cl, 9.15%.
14. példaExample 14
Egy 500 ml-es Parr-féle hidrogénező palackba bemérünk 1,0 g 10%-os palládiumos aktívszén-katalizátor és 30 ml izopropil-alkoholt, majd nitrogén-légkörben hozzáadjuk 5,0 g l-benzil-3-[2-(a-fenil-tolil)]-3-pirrolidinol-hidroklorid — amelyet a 13. példában leírt módon állítottunk elő — 70 ml izopropil-alkohollal készített oldatát. A reakcióelegyet 4,5 atm nyomáson, melegítés és rázás közben 30 percig hidrogénezzük. A reakció befejeztével a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk 20 lehűlni és a katalizátort leszívatással kiszűrjük. A szűrőn maradt szilárd anyagot metanollal alaposan mossuk és a metanolos mosófolyadékot egyesítjük az izopropil-alkoholos szűrlettel. Az így kapott oldatot bepároljuk és a kapott szilárd maradékot izopropil-alkoholból átkristályosítjuk. Színtelen kristályok alakjában kapjuk a 3-[2-(a-fenil-tolil)]-3-pirrolidmol-hidrokloridot, amely bomlás közben 211—211,5 °C-on olvad. Kitermelés: 63%.A 500 mL Parr hydrogenation bottle is charged with 1.0 g of 10% palladium on activated carbon and 30 mL of isopropyl alcohol, and 5.0 g of l-benzyl-3- [2- (a) are added under a nitrogen atmosphere. 3-pyrrolidinol hydrochloride prepared as described in Example 13 in 70 ml of isopropyl alcohol. The reaction mixture was hydrogenated at 4.5 atm with heating and shaking for 30 minutes. After completion of the reaction, the reaction mixture was allowed to cool to room temperature and the catalyst was filtered off with suction. The solids remaining on the filter were washed thoroughly with methanol and the methanolic wash was combined with the isopropyl alcohol filtrate. The resulting solution was evaporated and the resulting solid residue was recrystallized from isopropyl alcohol. 3- [2- (α-phenyl-tolyl)] -3-pyrrolidol hydrochloride is obtained as colorless crystals, m.p. 211-211.5 ° C. Yield: 63%.
Elemzés a CI7H19NO.HC1 képlet alapján: számított: C 70,44%; H 6,97%; N 4,83%;Analysis for C 19 H I7 NO.HC1 O: Calculated: C, 70.44%; H, 6.97%; N, 4.83%;
Cl 12,23%; talált: C 70,64%; H 7,09%; N4,79%;Cl, 12.23%; Found: C, 70.64%; H, 7.09%; % N4,79;
Cl 12,27%.Cl, 12.27%.
15. példaExample 15
A 14. példában leírt módon dolgozunk, kiindulási anyagként azonban a 12. példában leírt módon előállított 1 -benzil-4-[2-(a-fenil-tolil)]-4-piperidinol-hidrokloridot alkalmazzuk. Ily módon termékként 4-[2-(a-fenil-tolil)]-4-piperidinol-hidrokloridot kapunk, amelyet izopropil-alkoholból átkristályosítunk; hűtőszekrényben való állás után színtelen kristályok alakjában 45 kapjuk a tiszta hidrokloridot, amely bomlás közben 226—227 °C-on olvad. Kitermelés: 76%. Elemzés a ClgH21NO.HCl képlet alapján: számított: C 71,15%; H7,31%; N4,61%;Following the procedure of Example 14, starting from 1-benzyl-4- [2- (a-phenyl-tolyl)] - 4-piperidinol hydrochloride prepared as in Example 12. This gives 4- [2- (a-phenyl-tolyl)] - 4-piperidinol hydrochloride as a product, which is recrystallized from isopropyl alcohol; After standing in the refrigerator 45 g of pure hydrochloride are obtained in the form of colorless crystals, m.p. 226-227 ° C. Yield: 76%. Analysis for C 21 H lg NO.HCl: Calc'd: C, 71.15%; H7,31%; % N4,61;
Cl 11,67%; talált: C 71,24%; H7,43%; N4,42%;Cl, 11.67%; Found: C, 71.24; H7,43%; % N4,42;
Cl 11,53%.Cl, 11.53%.
16. példaExample 16
2,0 g l-C2-feniletil)-4-[2-(a-fenil-tolil)]-4-piperidinolt— amelyet az 5. példában leírt módon állítottunk elő — 30 ml tetrahidrofuránban oldunk és ehhez az oldathoz —60 CC hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 2,8 ml hexá- 60 nos 2,4 mólos n-butil-lítium-oldatot. A hozzáadás befejezése után a reakcióelegyet további 15 percig keverjük —60 °C hőmérsékleten, majd hozzácsepegtetünk 1 ml benzoil-kloridot. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és 16 óra hosszat keverjük, majd 40 ml tetrahidrofuránnal és 10 ml vízzel hígítjuk. A kapott kétfázisú elegyet a fázisok szétválásáig állni hagyjuk, a szerves oldószeres fázist elkülönítjük, 10 ml 5%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal, majd 10 ml víz5 zel mossuk, éteres hidrogén-klorid-oldat csekély feleslegével kezeljük, majd az oldószert elpárologtatjuk. A kapott olajszerű maradékot benzollal azeotrópos desztilláció útján szárítjuk, majd az így kapott szilárd maradékot hideg acetonnal eldörzsöljük, kloroformban 10 oldjuk és éterrel történő fokozatos hígítás útján a terméket leválasztjuk. A kapott csapadékot elkülönítjük és megszárítjuk; így színtelen szilárd termék alakjában kapjuk az l-(2-feniletil)-4-benzoiloxi-4-[2-(a-fenil-tolil)J-piperidin-hidrokloridot, amely 198—203 °C-on olvad. 15 Kitermelés: 24%.2.0 g of 1-C2-phenylethyl) -4- [2- (a-phenyl-tolyl)] - 4-piperidinol, prepared as described in Example 5, are dissolved in 30 ml of tetrahydrofuran and to this solution is -60 ° C. 2.8 ml of a 2.4 molar solution of n-butyllithium in hexane are added dropwise at C. After the addition was complete, the reaction mixture was stirred for an additional 15 minutes at -60 ° C and then 1 ml of benzoyl chloride was added dropwise. The reaction mixture was allowed to warm to room temperature and stirred for 16 hours, then diluted with tetrahydrofuran (40 mL) and water (10 mL). The resulting biphasic mixture is allowed to stand until the phases are separated, the organic solvent phase is separated off, washed with 10 ml of 5% aqueous sodium hydroxide solution and then with 10 ml of water, treated with a little excess of ethereal hydrogen chloride and evaporated. . The resulting oily residue is dried over benzene by azeotropic distillation, and the resulting solid residue is triturated with cold acetone, dissolved in chloroform, and the product is precipitated by gradual dilution with ether. The resulting precipitate was collected and dried; 1- (2-phenylethyl) -4-benzoyloxy-4- [2- (a-phenyl-tolyl) -N-piperidine hydrochloride is obtained as a colorless solid, m.p. 198-203 ° C. Yield: 24%.
Elemzés a C33H33NO2.HCI képlet alapján: számított: C 77,38%; H6,71%; N2,74%; talált: C 77,39%; H6,90%; N 2,62%.Analysis: Calculated for C33H33NO2.HCl: C, 77.38; H 6.71%; % N2,74; Found: C, 77.39; H6,90%; N, 2.62%.
17. példaExample 17
10,3 g l-benzil-4-[2-(a-fenil-tolil)]-4-piperidinol-hidrokloridot — amelyet a 12. példában leírt módon állítot25 tünk elő — 70 ml kloroformban oldunk. Az oldatot10.3 g of 1-benzyl-4- [2- (a-phenyl-tolyl)] - 4-piperidinol hydrochloride, prepared as described in Example 12, are dissolved in 70 ml of chloroform. The solution
50—50 ml vizes 5%-os nátrium-hidroxid-oldattal kétszer mossuk, szárítjuk és a kloroformot elpárologtatjuk; a szabad bázis olajszerű termékként marad vissza. Ezt az olajat 10 ml éterben oldjuk és óvatosan hozzáadunk 30 30 ml acetil-kloridot. A kapott szuszpenziót 30 ml éterrel hígítjuk, majd szobahőmérsékleten 16 óra hosszat keverjük. A képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük, éterrel alaposan mossuk, megszárítjuk, majd izopropil-alkoholból átkristályosítjuk. így színtelen kristályok 35 alakjában kapjuk az l-benzil-4-acetoxi-4-[2-(a-fenil-tolil)]-piperidin-hidrokloridot, amely 193—194 °C-on olvad. Kitermelés: 60%.It is washed twice with 50 ml of aqueous 5% sodium hydroxide solution, dried and the chloroform is evaporated; the free base remains as an oily product. This oil was dissolved in ether (10 mL) and 30 mL of acetyl chloride was carefully added. The resulting suspension was diluted with 30 mL of ether and stirred at room temperature for 16 hours. The resulting precipitate was collected by filtration, washed thoroughly with ether, dried and recrystallized from isopropyl alcohol. This gives 1-benzyl-4-acetoxy-4- [2- (a-phenyl-tolyl)] -piperidine hydrochloride as colorless crystals, m.p. 193-194 ° C. Yield: 60%.
Elemzés a C27H29NO2. HC1 képlet alapján: számított: C 74,37%; H 6,95%; N3,21%;Analysis for C 27 H 29 NO 2. HCl: Calculated: C, 74.37; H, 6.95%; % N3,21;
Cl 8,13%;Cl, 8.13%;
talált: C 74,19%; H 6,99%; N3,14%;Found: C, 74.19; H, 6.99%; % N3,14;
Cl 8,28%.Cl, 8.28%.
18. példaExample 18
1,41 g l-metil-4-[2-(a-fenil-tolil)]-4-piperidinolt — amelyet az 1. példában leírt módon állítottunk elő — hűtés és keverés közben 4,0 ml acetil-kloriddal kezelünk.1.41 g of 1-methyl-4- [2- (a-phenyl-tolyl)] - 4-piperidinol, prepared as described in Example 1, is treated with 4.0 ml of acetyl chloride with cooling and stirring.
A kapott szuszpenziót szobahőmérsékleten, nitrogénlégkörben 1 óra hosszat keverjük, majd 94 óra hosszat állni hagyjuk. Ezután az elegyet 10 ml éterrel hígítjuk és leszűrjük; a szűrőn maradt szilárd anyagot éterrel mossuk, majd abszolút etanolból átkristályosítjuk. Ily mó55 dón színtelen kristályok alakjában kapjuk az l-metil-4-acetoxi-4-[2-(a-fenil-tolil)]-piperidin-hidrokloridot, amely 205—206 °C-on olvad. Kitermelés: 71%.The resulting slurry was stirred at room temperature under nitrogen for 1 hour and then allowed to stand for 94 hours. The mixture was then diluted with ether (10 mL) and filtered; the solids remaining on the filter were washed with ether and then recrystallized from absolute ethanol. This gave 55 mg of m.p. 205-206 ° C as colorless crystals of 1-methyl-4-acetoxy-4- [2- (α-phenyl-tolyl)] -piperidine hydrochloride. Yield: 71%.
19. példaExample 19
2,0 g l-metil-4-[2-(a-fenil-tolil)]-4-piperidinolt — amelyet az 1. példában leírt módon állítottunk elő — szabad bázissá alakítunk és keverés és hűtés közben2.0 g of 1-methyl-4- [2- (a-phenyl-tolyl)] - 4-piperidinol, prepared as described in Example 1, are converted into the free base and stirred and cooled.
8,15 ml ciklopropán-karbonsav-kloridot adunk hozzá.8.15 ml of cyclopropanecarboxylic acid chloride are added.
-8179982-8179982
A kapott szuszpenziót szobahőmérsékleten 16 óra hoszszat keverjük, majd 25 ml éterrel hígítjuk és 144 óra hosszat állni hagyjuk. A képződött csapadékot leszívatással leszűrjük, a szűrön maradt terméket éterrel mossuk, majd vákuumban 40 °C hőmérsékleten 16 órahosz szat szárítjuk. így színtelen kristályok alakjában kapjuk a nyers terméket, amelyet izopropil-alkoholból kétszer átkristályosítunk. Az így kapott tiszta l-metil-4-ciklopropilkarboniloxi-4-[2-(a-fenil-tolil)]-piperidin-hidroklorid 198—200 °C-on olvadó színtelen kristályokat képez. Kitermelés: 55%.The resulting suspension was stirred at room temperature for 16 hours, then diluted with 25 ml of ether and allowed to stand for 144 hours. The precipitate formed is filtered off with suction, the product remaining on the filter is washed with ether and dried under vacuum at 40 ° C for 16 hours. This gives the crude product as colorless crystals which is recrystallized twice from isopropanol. The pure 1-methyl-4-cyclopropylcarbonyloxy-4- [2- (a-phenyl-tolyl)] -piperidine hydrochloride thus obtained is colorless crystals melting at 198-200 ° C. Yield: 55%.
Elemzés: a C23H27NO2. HCl képlet alapján : számított: C 71,57%; H7,33%; N 3,63%;Analysis: C 23 H 27 NO 2 . HCl: Calculated: C, 71.57; H7,33%; N, 3.63%;
Cl 9,18%;Cl, 9.18%;
talált: C 71,34%; H7,50%; N3,43%;Found: C, 71.34; H7,50%; % N3,43;
Cl 9,02%.Cl, 9.02%.
20. példaExample 20
2,0 g l-metil-4-[2-(a-fenil-tolil)]-4-piperidinolt (1. példa) 10 ml benzoil-kloriddal kezelünk keverés és hűtés közben. A reakcióelegyet azután 20 ml éterrel hígítjuk, két óra hosszat keverjük, majd a képződött csapadékot leszívatással szűrjük. A szűrőn maradt szilárd terméket éterrel alaposan mossuk, majd vákuumban, 40 °C hőmérsékleten, nátrium-hidroxid tabletták felett megszárítjuk. A megszárított terméket kloroform-éter elegyből kétszer átkristályosítjuk. Ily módon színtelen kristályok alakjában kapjuk az l-metiI-4-benzoiloxi-4-[2-(a-fenil-tolil)]-piperidin-hidrokloridot, amely 197—198 °C-on olvad. Kitermelés: 64%.2.0 g of 1-methyl-4- [2- (a-phenyl-tolyl)] - 4-piperidinol (Example 1) were treated with 10 ml of benzoyl chloride with stirring and cooling. The reaction mixture was then diluted with ether (20 mL), stirred for two hours, and the resulting precipitate was filtered off with suction. The solid product remaining on the filter was thoroughly washed with ether and dried under vacuum at 40 ° C over sodium hydroxide tablets. The dried product was recrystallized twice from chloroform-ether. This gives 1-methyl-4-benzoyloxy-4- [2- (a-phenyl-tolyl)] -piperidine hydrochloride as colorless crystals, m.p. 197-198 ° C. Yield: 64%.
Elemzés a C26H27NO2. HCl képlet alapján: számított C 74,00%; H6,70%; N3,32%;Analysis for C 26 H 27 NO 2 . HCl: Calculated: C 74.00%; H6,70%; % N3,32;
Cl 8,40%;Cl, 8.40%;
talált: C 74,04%; H6,76%; N 3,36%;Found: C, 74.04; H6,76%; N, 3.36%;
Cl 8,66%.Cl, 8.66%.
21. példaExample 21
2,0 g l-metil-4-[2-(a-fenil-tolil)]-4-piperidinolt (1. példa) keverés és hűtés közben 10 g ciklobutánkarbonil-kloriddal kezelünk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 48 óra hosszat keverjük, majd 15 ml éterrel hígítjuk és további 2 óra hosszat keverjük. A képződött csapadékot leszívatással szűrjük, a szűrőn maradt terméket éterrel alaposan mossuk, majd vákuumban, nátrium-hidroxid tabletták felett megszárítjuk. A száraz terméket aceton és éter elegyéből kétszer átkristályosítjuk; ily módon színtelen kristályok alakjában kapjuk az 1-metil-4-ciklobutánkarboniloxi-4-[2-(a-fenil-tolil)]-piperidin-hidrokloridot, amely 194,5—195 °C-on olvad. Kitermelés: 61%.2.0 g of 1-methyl-4- [2- (a-phenyl-tolyl)] - 4-piperidinol (Example 1) are treated with 10 g of cyclobutanecarbonyl chloride with stirring. The reaction mixture was stirred at room temperature for 48 hours, then diluted with 15 ml of ether and stirred for an additional 2 hours. The precipitate formed is filtered off with suction, the product remaining on the filter is thoroughly washed with ether and dried in vacuo over sodium hydroxide tablets. The dry product was recrystallized twice from acetone / ether; This gives 1-methyl-4-cyclobutanecarbonyloxy-4- [2- (a-phenyl-tolyl)] -piperidine hydrochloride as colorless crystals, m.p. 194.5-195 ° C. Yield: 61%.
Elemzés a C24H28NO2. HCl képlet alapján: számított: C 72,24%; H 7,34%; N 3,51%;Analysis for C 24 H 28 NO 2 . HCl: Calculated: C, 72.24; H, 7.34%; N, 3.51%;
Cl 8,88% talált: C 72,02%; H7,57%; N3,41%;Cl, 8.88; Found: C, 72.02; H7,57%; % N3,41;
Cl 8,83%.Cl, 8.83%.
22. példaExample 22
41 g l-metil-4-[2-(a-fenil-tolil)]-4-piperidinolt (1. példa) keverés és hűtés közben 5,0 ml propionil-kloriddal kezelünk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd nitrogén-légkörben 137 óra hosszat állni hagyjuk. Az elegyet ezután 5,0 ml éterrel hígítjuk, 5 percig keverjük, majd a képződött csapadékot leszívatással leszűrjük. A szűrőn maradt szilárd terméket éterrel alaposan mossuk, majd izopropil-alkoholból kétszer átkristályosítjuk. Az így kapott l-metil-4-propioniloxi-4-[2-(a-fenil-tolil)]-piperidin-hidroklorid 191—193 °C-on olvadó színtelen kristályokat képez. Kitermelés: 52%. Elemzés a C22H27NO2.HC1 képlet alapján: számított: C 70,65%; H7,56%; N3,75%;41 g of 1-methyl-4- [2- (a-phenyl-tolyl)] - 4-piperidinol (Example 1) are treated with 5.0 ml of propionyl chloride with stirring. The reaction mixture was stirred at room temperature for 30 minutes and then allowed to stand under nitrogen for 137 hours. The mixture was then diluted with 5.0 mL of ether, stirred for 5 minutes, and the resulting precipitate was filtered off with suction. The solid product remaining on the filter was thoroughly washed with ether and then recrystallized twice from isopropyl alcohol. The resulting 1-methyl-4-propionyloxy-4- [2- (a-phenyl-tolyl)] -piperidine hydrochloride forms colorless crystals, m.p. 191-193 ° C. Yield: 52%. Analysis calculated for C 22 H 27 NO 2 .HCl: C, 70.65; H 7.56%; % N3,75;
Cl 9,48%;Cl, 9.48%;
talált: C 70,55%; H 7,65%; N 3,74%;Found: C, 70.55; H, 7.65%; N, 3.74%;
Cl 9,57%.Cl, 9.57%.
23. példaExample 23
1,49 g l-metil-4-[2-(a-fenil-tolil)]-4-piperidinol és 4,5 ml valeril-klorid 30 ml kloroformmal készített oldatát szobahőmérsékleten 16 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet ezután 5%-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és a lúgos oldatot szobahőmérsékleten éjjelen át keverjük. A két fázist azután elválni hagyjuk és az elkülönített szerves oldószeres fázist vízzel mossuk, szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott olajszerű maradékot abszolút etanolban oldjuk és az oldott terméket oxalát-sóvá alakítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékként kapott sót vákuumban, 40 °C hőmérsékleten 7 napig szárítjuk. A száraz terméket abszolút etanolból átkristályosítjuk; ily módon színtelen kristályok alakjában kapjuk az l-metil-4-valeriloxi-4-[2-(a-fenil-tolil)]-piperidin-oxalátot, amely 194—196 °C-on olvad. Kitermelés: 40%.A solution of 1.49 g of 1-methyl-4- [2- (a-phenyl-tolyl)] - 4-piperidinol and 4.5 ml of valeryl chloride in 30 ml of chloroform was stirred at room temperature for 16 hours. The reaction mixture was then made basic with 5% sodium hydroxide solution and the alkaline solution was stirred at room temperature overnight. The two phases are then allowed to separate and the separated organic solvent phase is washed with water, dried and evaporated. The resulting oily residue was dissolved in absolute ethanol and the dissolved product converted to the oxalate salt. The solvent was evaporated and the resulting salt was dried under vacuum at 40 ° C for 7 days. The dry product was recrystallized from absolute ethanol; This gives 1-methyl-4-valeryloxy-4- [2- (a-phenyl-tolyl)] -piperidine oxalate as colorless crystals, m.p. 194-196 ° C. Yield: 40%.
Elemzés a C24H31NO2.C2H2O4 képlet alapján: számított: C 68,55%; H7,30%; N 3,08%; talált: C 68,29%; H7,16%; N 3,07%.Analysis calculated for C 24 H 31 NO 2 .C 2 H 2 O 4 : C, 68.55; H7,30%; N, 3.08%; Found: C, 68.29; H7,16%; N, 3.07%.
24. példaExample 24
1,5 g l-metil-4-{2-[2-fluor-4-metil-fenil)-tolil]}-4-piperidinolt — amelyet a 4. példában leírt módon állítottunk elő — óvatosan, keverés és hűtés közben 7 ml benzoil-kloriddal kezelünk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 óra hosszat keverjük, majd 15 ml éterrel hígítjuk. A képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük, éterrel mossuk és a szokásos módon szabad bázissá alakítjuk. Az így kapott bázist alumínium-oxid-oszlopon történő kromatografálással tisztítjuk; éterrel eluálunk. Az eluátumból kapott szabad bázist a szokásos módon hidroklorid-sóvá alakítjuk és ezt metanol, aceton és éter elegyéből átkristályosítjuk. Ily módon 218—219 °C-on olvadó fehér por alakjában kapjuk az l-metil-4-benzoiloxi-4-{2-[a-(2-fluor-4-metil-fenil)-tolil]}-piperidin-hidrokloridot. Kitermelés: 76%.1.5 g of 1-methyl-4- {2- [2-fluoro-4-methylphenyl) -tolyl]} - 4-piperidinol, prepared as described in Example 4, was carefully stirred and cooled. of benzoyl chloride. The reaction mixture was stirred at room temperature for 16 hours and then diluted with 15 ml of ether. The resulting precipitate was collected by filtration, washed with ether and converted to the free base in the usual manner. The base thus obtained was purified by chromatography on an alumina column; eluting with ether. The free base from the eluate was converted to the hydrochloride salt in the usual manner and recrystallized from a mixture of methanol, acetone and ether. This gives 1-methyl-4-benzoyloxy-4- {2- [α- (2-fluoro-4-methylphenyl) -tolyl] -piperidine hydrochloride as a white powder, m.p. 218-219 ° C. . Yield: 76%.
Elemzés a C27H2gFNO2.HCl képlet alapján: számított: C 71,43%; H6,44%; N3,09%; talált: C 71,08%; H 6,55%; N 2,88%.Analysis for C 27 H 2g -ethanol FNO 2: Calc'd: C, 71.43%; H6,44%; % N3,09; Found: C, 71.08; H, 6.55%; N, 2.88%.
25. példaExample 25
1,97 g l-metil-4-{2-[a-(2-fluor-4-metil-fenil)-tolil]}-4-piperidinolt — amelyet a 4. példában leírt módon1.97 g of 1-methyl-4- {2- [α- (2-fluoro-4-methylphenyl) -tolyl]} - 4-piperidinol - obtained as in Example 4
-9179982 állítottunk elő — a 24. példa szerinti eljárással 6,3 ml propionil-kloriddal reagáltatunk. Ily módon termékként l-metil-4-propioniloxi-4-{2-[a-(2-fluor-4-metil-fenil)-tolil]}-piperidin-hidrokloridot kapunk, amely aceton és éter elegyéből történő átkristályosítás után 183—186 °Con olvad. Kitermelés: 43%.-9179982 was reacted with 6.3 ml of propionyl chloride according to the procedure of Example 24. This gives 1-methyl-4-propionyloxy-4- {2- [α- (2-fluoro-4-methylphenyl) tolyl]} piperidine hydrochloride, which is recrystallized from acetone-ether to give 183- 186 ° C melting. Yield: 43%.
Elemzés a C23H28FNO2.HC1 képlet alapján: számított: C 68,05%; H 7,20%; N 3,45%;Analysis calculated for C 23 H 28 FNO 2 .HCl: C, 68.05; H, 7.20%; N, 3.45%;
Cl 8,74%;Cl, 8.74%;
talált: C 67,89%; H7,27%; N3,42%;Found: C, 67.89; H7,27%; % N3,42;
Cl 8,87%.Cl, 8.87%.
26. példaExample 26
5,0 g 3-[2-(a-fenil-tolil)]-3-pirrolidinol-hidrokloridot — amelyet a 14. példában leírt módon állítottunk elő — 40 ml metanolban szuszpendálunk és a szuszpenziót vízzel hígítjuk, míg a szuszpendált anyag fel nem oldódik. Az így kapott oldatot 5%-os vizes nátrium-hidroxidoldat feleslegével kezeljük, majd a metanolt forgó bepárlóban elpárologtatjuk. A visszamaradó szuszpenziót 50 ml vízzel hígítjuk és előbb 100 ml, majd 20 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázisokat egyesítjük, 50 ml 5%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal egyszer, majd 50—50 ml vízzel kétszer mossuk, szárítjuk és a kloroformot elpárologtatjuk. A maradékot azeotrópos desztillációnak vetjük alá benzollal, majd a desztillációs maradékot vákuumban, 40 °C hőmérsékleten 2 óra hosszat szárítjuk és azután 2,2 g trietilamin 30 ml kloroformmal készített oldatában melegen szuszpendáljuk. Ehhez a szuszpenzióhoz 2,60 g benzoil-kloridot csepegtetünk. A hozzáadás befejezése után a kapott oldatot 2 óra hosszat keverjük, majd 48 óra hosszat állni hagyjuk. Ezután 30 ml kloroformmal hígítjuk az oldatot, 50 ml vízzel, majd 50 ml vizes 5%-os nátrium-hidroxid-oldattal mossuk, szárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. A kapott ragadós habszerű maradékot 60 ml éterben, a szükséghez képest melegítéssel oldjuk és az oldatot üveggyapot-szűrőrétegen keresztül leszűrjük. A képződött csapadékot szívószűrővel elkülönítjük, majd vákuumban, szobahőmérsékleten megszárítjuk. Ily módon színtelen szilárd termék alakjában kapjuk az 1 -benzoil-3-[2-(a-fenil-tolil)]-3-pirroIidinolt. Kitermelés: 45%.5.0 g of 3- [2- (a-phenyl-tolyl)] - 3-pyrrolidinol hydrochloride, prepared as described in Example 14, are suspended in 40 ml of methanol and the suspension is diluted with water until the suspension is dissolved. dissolved. The resulting solution was treated with an excess of 5% aqueous sodium hydroxide solution and the methanol was evaporated in a rotary evaporator. The remaining suspension was diluted with water (50 mL) and extracted with chloroform (100 mL, then 20 mL). The chloroform phases are combined, washed once with 50 ml of 5% aqueous sodium hydroxide solution and twice with 50 ml of water, dried and the chloroform is evaporated. The residue was subjected to azeotropic distillation with benzene and the distillation residue was dried under vacuum at 40 ° C for 2 hours and then suspended in a solution of 2.2 g of triethylamine in 30 ml of chloroform. To this suspension, 2.60 g of benzoyl chloride is added dropwise. After the addition was complete, the resulting solution was stirred for 2 hours and then allowed to stand for 48 hours. The solution was diluted with chloroform (30 mL), washed with water (50 mL), 5% aqueous sodium hydroxide (50 mL), dried and the solvent was evaporated. The resulting sticky foamy residue was dissolved in ether (60 mL) with heating as needed and filtered through a glass wool filter pad. The resulting precipitate was collected by suction filtration and dried in vacuo at room temperature. In this way, 1-benzoyl-3- [2- (a-phenyl-tolyl)] - 3-pyrrolidinol is obtained as a colorless solid. Yield: 45%.
Elemzés a C24H23NO2 képlet alapján: számított: C 80,63%; H 6,50%; N 3,92%; talált: C 80,51%; H 6,62%; N 3,80%.Analysis calculated for C 24 H 23 NO 2 : C, 80.63; H, 6.50%; N, 3.92%; Found: C, 80.51%; H, 6.62%; N, 3.80%.
27. példaExample 27
8,0 g l-metil-4-[2-(a-fenil-tolil)]-4-piperidinolt — amelyet az 1. példában leírt módon állítottunk elő — 100 ml 97%-os hangyasavban 16 óra hosszat forralunk keverés közben, visszafolyató hűtő alkalmazásával. A kapott oldatot 300 ml vízbe öntjük, 50%-os nátrium-hidroxid-oldattal erősen meglúgosítjuk és a lúgos elegyet 100—100 ml kloroformmal háromszor extraháljuk. A kloroformos kivonatokat egyesítjük, szárítjuk és a kloroformot elpárologtatjuk. A kapott olajszerű maradékot 20 ml dimetil-szulfoxidban oldjuk. Az oldatot 250 ml vízzel hígítjuk; a kiváló krémszerű szilárd terméket elkülönítjük és dimetil-szulfoxidból átkristályosítjuk. így színtelen kristályok alakjában kapjuk az 1-me10 til-4-[2-(a-fenil-tolil)]-l,2,3,6-tetrahidropiridint, amely8.0 g of l-methyl-4- [2- (a-phenyl-tolyl)] - 4-piperidinol, prepared as described in Example 1, is boiled in 100 ml of 97% formic acid for 16 hours with stirring, using a reflux condenser. The resulting solution was poured into water (300 mL), basified strongly with 50% sodium hydroxide solution and extracted three times with chloroform (100 mL each). The chloroform extracts were combined, dried and the chloroform was evaporated. The resulting oily residue was dissolved in 20 mL of dimethyl sulfoxide. The solution was diluted with 250 mL of water; the excellent cream-like solid product is isolated and recrystallized from dimethyl sulfoxide. This gives 1-methyl-4- [2- (a-phenyl-tolyl)] - 1,2,3,6-tetrahydropyridine as colorless crystals, which
55—57,5 °C-on olvad. Kitermelés: 34—69%.55-57.5 ° C. Yield: 34-69%.
Elemzés a C19H21N képlet alapján: számított: C 86,63%; H 8,05%; talált: C 86,75%; H 8,29%.Analysis calculated for C 19 H 21 N: C, 86.63; H, 8.05%; Found: C, 86.75; H, 8.29%.
28. példaExample 28
3,0 g 4-[2-(a-fenil-tolil)]-4-piperidinol-hidrokloridot — amelyet a 15. példában leírt módon állítottunk elő — 25 ml jégecet és 5 ml tömény sósav elegyében szuszpendálunk és e szuszpenziót keverés közben 60 percig forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A kapott oldatot lehűlni hagyjuk, majd 100 ml vízzel hígítjuk és 50%-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A lúgos oldatot 30—30 ml kloroformmal háromszor extra- .3.0 g of 4- [2- (a-phenyl-tolyl)] - 4-piperidinol hydrochloride, prepared as described in Example 15, is suspended in a mixture of 25 ml of glacial acetic acid and 5 ml of concentrated hydrochloric acid and stirred for 60 minutes. Reflux for a minute. The resulting solution was allowed to cool, diluted with 100 ml of water and made basic with 50% sodium hydroxide solution. The alkaline solution was extracted three times with 30 ml of chloroform three times.
háljuk, a kloroformos fázisokat egyesítjük, szárítjuk és a kloroformot elpárologtatjuk. A maradékként kapott olaj állás közben kristályosodik. Hexánból történő átkristályosítás után krémszínű kristályok alakjában kapjuk a »the chloroform phases are combined, dried and the chloroform is evaporated. The residual oil crystallizes on standing. After recrystallization from hexane, it is obtained in the form of cream-colored crystals.
4-[2-(a-fenil-tolil)]-l,2,3,6-tetrahidropiridint, amely 73— 75 °C-on olvad. Kitermelés: 64%.4- [2- (α-phenyl-tolyl)] - 1,2,3,6-tetrahydropyridine, m.p. 73-75 ° C. Yield: 64%.
Elemzés a C18H19N képlet alapján: számított: C 86,69%; H 7,70%; talált: C 86,72%; H 7,85%.Analysis calculated for C 18 H 19 N: C, 86.69; H, 7.70%; Found: C, 86.72; H, 7.85%.
29. példaExample 29
A 28. példában leírt módon 2,86 g l-(2-feniletil)-4-[2-(a-fenil-tolil)]-4-piperidinolt — amelyet az 5. példában leírt módon állítottunk elő — 25 ml jégecet és 5 ml tömény sósav elegyében történő forralás útján dehidratálunk; a leírt módon történő feldolgozás útján színtelen kristályok alakjában kapjuk az l-(2-feniletil)-4-[2-(a-fenil-tolil)]-l,2,3,6-tetrahidropiridint, amely 98— 100 °C-on olvad. Kitermelés: 56%.In the same manner as in Example 28, 2.86 g of 1- (2-phenylethyl) -4- [2- (a-phenyl-tolyl)] - 4-piperidinol prepared in the same manner as in Example 5 were treated with 25 ml of glacial acetic acid and Dehydrate by boiling in 5 ml of concentrated hydrochloric acid; working up as described gives colorless crystals of 1- (2-phenylethyl) -4- [2- (a-phenyl-tolyl)] - 1,2,3,6-tetrahydropyridine, m.p. 98-100 ° C. are good. Yield: 56%.
Elemzés a C26H27N képlet alapján: számított: C 88,32%; H7,71%; N 3,96%; talált: C 88,55%; H7,79%; N 3,93%.Analysis calculated for C 26 H 27 N: C, 88.32; H7,71%; N, 3.96%; Found: C, 88.55; H 7.79%; N, 3.93%.
30. példaExample 30
5,0 g l-metil-4-{2-[a-(4-metoxi-fenil)-tolil]}-4-piperidinol (2. példa), 30 ml jégecet és 6 ml tömény sósav elegyét keverés közben 2 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 48 óra hosszat állni hagyjuk. A kapott oldatot jeges vízbe öntjük, majd 50%-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A lúgos oldatot 200— 200 ml kloroformmal kétszer extraháljuk, a kloroformos fázisokat egyesítjük, szárítjuk, leszűrjük és a kloroformot részleges vákuumban elpárologtatjuk. A maradékként kapott olajszerű terméket éterben oldjuk és hidrobromid-só alakjában leválasztjuk. A kivált hidrobromidot szívószűrőn történő szűréssel elkülönítjük és vákuumban 40 °C hőmérsékleten megszárítjuk. Izopropil-alkoholból történő átkristályosítás után színtelen kristályok alakjában kapjuk az l-metil-4-{2-[a-(4-metoxi-fenil)-tolil]}-l,2,3,6-tetrahidropiridin-hidrobromidot, amely 149—152 °C-on olvad. Kitermelés: 57%. Elemzés a C20H23NO.HBr képlet alapján: számított: C 64,17%; H6,46%; Br 21,35%; talált: C 64,09%; H6,51%; Br 20,98%.A mixture of 5.0 g of 1-methyl-4- {2- [α- (4-methoxyphenyl) -tolyl]} -4-piperidinol (30 ml) in glacial acetic acid (30 ml) and concentrated hydrochloric acid (6 ml) was stirred for 2 hours. reflux and allow the reaction mixture to stand at room temperature for 48 hours. The resulting solution was poured into ice water and made basic with 50% sodium hydroxide solution. The alkaline solution is extracted twice with 200 ml of chloroform each time, the chloroform phases are combined, dried, filtered and the chloroform is evaporated in a partial vacuum. The residual oily product was dissolved in ether and isolated as the hydrobromide salt. The precipitated hydrobromide was collected by suction filtration and dried under vacuum at 40 ° C. Recrystallization from isopropyl alcohol gives 1-methyl-4- {2- [α- (4-methoxyphenyl) tolyl] -1,2,3,6-tetrahydropyridine hydrobromide as colorless crystals. 152 ° C. Yield: 57%. Analysis calculated for C 20 H 23 NO.HBr: C, 64.17; H6,46%; Br 21.35%; Found: C, 64.09; H6,51%; Br, 20.98%.
-10179982-10179982
31. és 32. példaExamples 31 and 32
A 30. példában leírt eljáráshoz hasonló módon 2,30 g l-metil-4-{2-[a-(4-fluor-fenil)-tolil]}-4-piperidinolt (3. példa), illetve 3,5 g l-benzil-4-[2-(a-fenil-tolil)]-4-piperidinol-hidrokloridot (12. példa) dehidratálunk és a reakcióelegyet a leírt módon feldolgozzuk; így l-metil-4-{2-[a-(4-fluor-fenil)-tolil]}-l,2,3,6-tetrahidropiridin-hidrobromidot illetőleg l-benzil-4-[2-(a-fenil-tolil)]-l,2,3,6-tetrahidropiridin-hidrokloridot kapunk; op.: 192—196 °C illetőleg 216—223 °C. Kitermelés: 39 illetőleg 54%.Similarly to the procedure described in Example 30, 2.30 g of 1-methyl-4- {2- [α- (4-fluorophenyl) -tolyl]} -4-piperidinol (Example 3) and 3.5 g 1-Benzyl-4- [2- (a-phenyl-tolyl)] - 4-piperidinol hydrochloride (Example 12) was dehydrated and the reaction mixture was worked up as described; Thus, 1-methyl-4- {2- [α- (4-fluorophenyl) -tolyl]} - 1,2,3,6-tetrahydropyridine hydrobromide or 1-benzyl-4- [2- (a-phenyl) -tolyl) -1,2,3,6-tetrahydropyridine hydrochloride; m.p. 192-196 ° C and 216-223 ° C, respectively. Yields: 39% and 54% respectively.
31. példa: a C19H2óFN.HBr képlet alapján:Example 31: using the formula C 19 H 2 O FN.HBr:
számított: C 62,99%; H 5,84%; N 3,87%;Calculated: C, 62.99; H, 5.84%; N, 3.87%;
talált: C 62,76%; H 5,91%; N 3,76%.Found: C, 62.76; H, 5.91%; N, 3.76%.
32. példa: a C2JH25N.HCI képlet alapján:Example 32: according to the formula C 2 J H 25 N.HCl:
számított: C 79,86%; H 6,98%; N 9,43%;Calculated: C, 79.86; H, 6.98%; N, 9.43%;
talált: C 80,10%; H 7,02%; N 9,58%.Found: C, 80.10; H, 7.02%; N, 9.58%.
33. példaExample 33
0,70 g platina-oxidot (Adam-féle katalizátort) 50 ml 95%-os etanolban szuszpendálunk és á szuszpenziót Parr-féle rázókészülékben 3,5 atm hidrogén-nyomáson szobahőmérsékleten 3 óra hosszat hidrogénezzük. Ehhez a hidrogénezett szuszpenzióhoz azután hozzáadjuk 2,4 g 1 -metil-4-[2-(a-fenil-tolil)]-1,2,3,6-tetrahidropiridin (27. példa) 50 ml 95%-os etanollal készített oldatát, majd az elegyet a fent leírthoz hasonló módon éjjelen át hidrogénezzük. A reakcióelegyből a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk; a maradékként kapott színtelen olajat éterben oldjuk. Az éteres oldatot leszűrjük, a szűrlethez éteres hidrogén-klorid-oldatot adunk és igy a reakcióterméket hidroklorid-só alakjában leválasztjuk. A sót szívószűrőn történő szűréssel elkülönítjük, majd izopropil-alkoholból kétszer átkristályosítjuk. Ily módon színtelen kristályok alakjában kapjuk az l-metil-4-[2-(a-fenil-tolil)]-piperidin-hidrokloridot, amely 220,5—0.70 g of platinum oxide (Adam's catalyst) is suspended in 50 ml of 95% ethanol and the suspension is hydrogenated in a Parr shaker at 3.5 atm of hydrogen at room temperature for 3 hours. To this hydrogenated suspension was then added 2.4 g of 1-methyl-4- [2- (a-phenyl-tolyl)] - 1,2,3,6-tetrahydropyridine (Example 27) in 50 ml of 95% ethanol. and the mixture was hydrogenated overnight as described above. From the reaction mixture, the catalyst was filtered off and the filtrate was evaporated; the resulting colorless oil was dissolved in ether. The ethereal solution was filtered, and the filtrate was treated with ethereal hydrogen chloride and the reaction product was isolated as the hydrochloride salt. The salt was collected by suction filtration and recrystallized twice from isopropyl alcohol. This gives 1-methyl-4- [2- (a-phenyl-tolyl)] -piperidine hydrochloride as colorless crystals,
222,5 °C-on olvad. Kitermelés: 55%.222.5 ° C. Yield: 55%.
Elemzés a C19H23N.HC1 képlet alapján: számított: C 75,59%; H 8,03%; Cl 11,74%; talált: C 75,40%; H8,08%; Cl 11,57%.Analysis calculated for C 19 H 23 N.HCl: C, 75.59; H, 8.03%; Cl, 11.74%; Found: C, 75.40%; H8,08%; Cl, 11.57%.
34. példaExample 34
0,3 g platina-oxidot 10 ml abszolút etanolban szuszpendálunk és e szuszpenziót Parr-féle készülékben szobahőmérsékleten, 3,5 atm hidrogén-nyomáson, 15 percig hidrogénezzük. A hidrogénezett szuszpenzióhoz hozzáadjuk 3,1 g l-feniletil-4-[2-(a-fenil-tolil)]-l,2,3,6-tetrahidropiridin (29. példa) 100 ml abszolút etanollal készített oldatát. Ezt a szuszpenziót azután a fent leírthoz hasonló módon hidrogénezzük 48 óra hosszat. A reakció befejeztével a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet vízmentes hidrogén-bromiddal kezeljük. A szűrletet ezután forgó bepárlóban betöményítjük; olajszerű maradékot kapunk, amely állás közben megszilárdul. Ezt a szilárd terméket 150 ml forró etanolból átkristályosítjuk, 350 ml éterrel történő fokozatos hígítás közben. Ily módon színtelen kristályok alakjában kapjuk az 1-femletil-4-[2-(a-fenil-tolil)]-piperidin-hidrobromidot. Kitermelés: 39%.0.3 g of platinum oxide are suspended in 10 ml of absolute ethanol and this suspension is hydrogenated in a Parr apparatus at room temperature under 3.5 atm of hydrogen for 15 minutes. To the hydrogenated suspension was added a solution of 3.1 g of 1-phenylethyl-4- [2- (a-phenyl-tolyl)] - 1,2,3,6-tetrahydropyridine (Example 29) in 100 ml of absolute ethanol. This suspension is then hydrogenated for 48 hours in the same manner as described above. After completion of the reaction, the catalyst is filtered off and the filtrate is treated with anhydrous hydrogen bromide. The filtrate was then concentrated in a rotary evaporator; an oily residue is obtained which solidifies on standing. This solid product was recrystallized from 150 mL of hot ethanol with gradual dilution with 350 mL of ether. This gives 1-femlethyl-4- [2- (a-phenyl-tolyl)] -piperidine hydrobromide as colorless crystals. Yield: 39%.
Elemzés a C26H29N. HBr képlet alapján: számított: C 71,55%; H6,93%; N3,21%;Analysis calculated for C 26 H 29 N. HBr: C, 71.55; H6,93%; % N3,21;
talált: C 71,54%; H7,ll%; N 3,12.%Found: C, 71.54; H7, ll%; N, 3.12%
35. példaExample 35
0,5 g platina-oxid 25 ml 95%-os etanollal készített szuszpenzióját 2,7 atm hidrogén-nyomáson, szobahő5 mérsékleten 30 percig hidrogénezzük. E hidrogénezett szuszpenzióhoz hozzáadjuk 2,5 g 4-[2-(a-fenil-tolil)]-1,2,3,6-tetrahidropiridin (28. példa) 25 ml 95%-os etanollal készített oldatát, majd a kapott szuszpenziót a fent leírthoz hasonló módon 24 óra hosszat hidrogénez10 zük. A hidrogénezett szuszpenziót szívószűrőn leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. Színtelen olajszerű maradékot kapunk, ezt a fent leírt módon újból hidrogénezzük. A második hidrogénezési műveletből kapott olajszerű terméket a szokásos módon hidroklorid-sóvá ala15 kítjuk át. Ezt a sót 400 mg platina-oxid jelenlétében, 3,5 atm hidrogén-nyomáson újból hidrogénezzük. Az így termékként kapott sót azután 30 ml izopropil-alkoholból átkristályosítjuk; színtelen kristályok alakjában kapjuk a 4-[2-(a-fenil-tolil)]-piperidin-hidrokloridot, amely 20 207,5—209,5 °C-on olvad. Kitermelés: 50%.A suspension of 0.5 g of platinum oxide in 25 ml of 95% ethanol was hydrogenated at 2.7 atm of hydrogen for 30 minutes at room temperature. To this hydrogenated slurry was added a solution of 2.5 g of 4- [2- (a-phenyl-tolyl)] - 1,2,3,6-tetrahydropyridine (Example 28) in 25 ml of 95% ethanol and the resulting slurry was added. hydrogenate as described above for 24 hours. The hydrogenated slurry was filtered through a suction filter and the filtrate was evaporated. A colorless oil is obtained, which is hydrogenated again as described above. The oily product from the second hydrogenation step is converted to the hydrochloride salt in the usual manner. This salt was re-hydrogenated in the presence of 400 mg of platinum oxide at 3.5 atm of hydrogen. The salt thus obtained is then recrystallized from 30 ml of isopropyl alcohol; 4- [2- (α-phenyl-tolyl)] -piperidine hydrochloride is obtained as colorless crystals, m.p. 20 - 207.5-209.5 ° C. Yield: 50%.
Elemzés a C18H21N.HC1 képlet alapján: számított: C 75,10%; H 7,72%; N 4,87%; talált: C 75,13%; H7,71%; N 4,80%.Analysis calculated for C 18 H 21 N.HCl: C, 75.10; H, 7.72%; N, 4.87%; Found: C, 75.13; H7,71%; N, 4.80%.
36. példaExample 36
36,6 g l-metil-4-{2-[a-(4-metoxi-fenil)-tolil]}-l,2,3,6-tetrahidropiridin-hidrobromid (30. példa), 153 ml ab30 szolút metanol és 1,5 g platina-oxid elegyét 2,7 atm hidrogén-nyomáson, szobahőmérsékleten 48 óra hosszat hidrogénezzük. A kapott szuszpenziót szívószűrőn, zsugorított üveg-szűrőréteget tartalmazó Buchner-tölcsérben leszűrjük és a szűrőn maradt szilárd anyagot forró 35 kloroformmal többször mossuk. A mosófolyadékkal egyesített szűrletet bepároljuk és a kapott szilárd maradékot vákuumban, 40 °C hőmérsékleten 16 óra hoszszat szárítjuk. Ezt a szilárd terméket kloroformból átkristályosítjuk; az első öt kristály-generációt Abder40 halden-készülékben, xilol felett 32 óra hosszat szárítjuk. Ily módon színtelen kristályok alakjában kapjuk az l-metil-4-{2-[a-(4-metoxi-fenil)-tolil]}-piperidin-hidrobromidot, amely 182—185 °C-on olvad. Kitermelés: 43%.36.6 g of 1-methyl-4- {2- [α- (4-methoxyphenyl) -tolyl]} - 1,2,3,6-tetrahydropyridine hydrobromide (Example 30), 153 ml of ab30 absolute methanol and 1.5 g of platinum oxide were hydrogenated at 2.7 atm of hydrogen at room temperature for 48 hours. The resulting suspension was filtered through a suction filter in a Buchner funnel containing a sintered glass filter layer and the solids remaining on the filter washed several times with hot chloroform. The filtrate combined with the washings was evaporated and the resulting solid residue was dried under vacuum at 40 ° C for 16 hours. This solid product was recrystallized from chloroform; the first five generations of crystals were dried in an Abder40 halden over xylene for 32 hours. This gives 1-methyl-4- {2- [α- (4-methoxyphenyl) tolyl]} piperidine hydrobromide as colorless crystals, m.p. 182-185 ° C. Yield: 43%.
Elemzés a C20H25NO. HBr képlet alapján: számított: C 63,83%; H 6,96%; N 3,72%; talált: C 63,97%; H7,06%; N 3,87%.Analysis for C 20 H 25 NO. HBr: C, 63.83; H, 6.96%; N, 3.72%; Found: C, 63.97; H 7.06%; N, 3.87%.
37. példaExample 37
24,9 g l-metil-4-[2-(a-fenil-tolil)]-piperidin-hidroklorid (33. példa) 100 ml diklór-metánnal készített oldatát 50—50 ml 5%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal kétszer 55 mossuk. A diklór-metános oldatot azután szárítjuk és leszűrjük, majd a szűrlethez cseppenként, keverés közben, 40 perc alatt hozzáadjuk .14,1 g klór-hangyasav-fenilészter 100 ml diklór-metánnal készített oldatát. Az elegyet 16 óra hosszat keverjük, majd az oldószert 60 elpárologtatjuk; a kapott szilárd maradékot éterben szuszpendáljuk és a szuszpenziót szívószűrőn leszűrjük. A szűrőn maradt szilárd anyagot éterrel mossuk és vákuumban, 40 CC hőmérsékleten nátrium-hidroxid-tabletták felett megszárítjuk. A száraz terméket izopropil65 -alkoholból átkristályosítjuk; így színtelen kristályokA solution of 24.9 g of 1-methyl-4- [2- (a-phenyl-tolyl)] -piperidine hydrochloride (Example 33) in 100 ml of dichloromethane was treated with 50 ml of 5% aqueous sodium hydroxide. wash twice with 55. The dichloromethane solution was then dried and filtered, and a solution of 14.1 g of chloroformate in 100 ml of dichloromethane was added dropwise with stirring over 40 minutes. The mixture was stirred for 16 hours and then the solvent was evaporated; the resulting solid residue is suspended in ether and the suspension filtered through a suction filter. The solids remaining on the filter were washed with ether and dried in vacuo at 40 ° C over sodium hydroxide tablets. The dry product was recrystallized from isopropyl 65 alcohol; colorless crystals
-11179982 alakjában kapjuk az l-fenoxikarbonil-4-[2-(«-fenil-tolil)]-piperidint, amely 120—122 °C-on olvad. Kitermelés: 62%.1-Phenoxycarbonyl-4- [2 - (- (phenyl-toluyl)) -piperidine, m.p. 120-122 ° C. Yield: 62%.
Elemzés a C25H25NO2 képlet alapján: számított: C 80,82%; H 6,80%; N 3,77%; talált: C 80,99%; H 6,80%; N 3,69%.Analysis calculated for C25H25NO2: C, 80.82; H, 6.80%; N, 3.77%; Found: C, 80.99; H, 6.80%; N, 3.69%.
így színtelen kristályok alakjában kapjuk a 4-{2-[a-(4-metoxi-fenil)-tolil]}-piperidín-hidrokloridot, amely 246—248 °C-on olvad. Kitermelés: 40%.4- {2- [α- (4-methoxyphenyl) -tolyl]} piperidine hydrochloride is obtained in the form of colorless crystals, m.p. 246-248 ° C. Yield: 40%.
Elemzés a C19H23NO. HC1 képlet alapján: számított: C 71,79%; H7,61%; N4,41%; talált: C 72,00%; H 7,75%; N4,51%.Analysis for C 19 H 23 NO. HCl: Calculated: C, 71.79; H7,61%; % N4,41; Found: C, 72.00; H, 7.75%; N4,51%.
38. példaExample 38
36,6 g l-metil-4-{2-[a-(4-metoxi-fenil)-tolil]}-l ,2,3,6-tetrahidropiridin-hidrobromid (30. példa), 153 ml abszolút metanol és 1,5 g platina-oxid elegyét 3,5 atm hidrogén-nyomáson, szoba hőmérsékleten 48 óra hosszat hidrogénezzük. A szuszpenziót azután zsugorított üvegszűrős Buchner-tölcsérben szívatással leszűrjük és a szűrőn maradt szilárd anyagot forró kloroformmal többször mossuk. A mosófolyadékot egyesítjük a szűrlettel és szárazra pároljuk. A kapott szilárd maradékot vákuumban, 40 °C hőmérsékleten 16 óra hosszat szárítjuk, majd 450 ml kloroformból átkristályosítjuk. Az első öt kristály-generációt egyesítjük és Abderhalden-készülékben, xilol felett 32 óra hosszat szárítjuk. így színtelen kristályok alakjában kapjuk az l-metil-4-{2-[a-(4-metoxi-fenil)-tolil]}-piperidin-hidrobromidot, amely 182— 185 °C-on olvad. Kitermelés: 43%.36.6 g of 1-methyl-4- {2- [α- (4-methoxyphenyl) -tolyl]} -1,2,3,6-tetrahydropyridine hydrobromide (Example 30), 153 ml of absolute methanol and A mixture of 1.5 g of platinum oxide was hydrogenated at 3.5 atm of hydrogen at room temperature for 48 hours. The suspension is then filtered off with suction in a sintered glass-filter Buchner funnel and the solids remaining on the filter are washed several times with hot chloroform. The washings are combined with the filtrate and evaporated to dryness. The resulting solid residue was dried under vacuum at 40 ° C for 16 hours and then recrystallized from 450 ml of chloroform. The first five generations of crystals were combined and dried in an Abderhalden apparatus over xylene for 32 hours. This gives 1-methyl-4- {2- [α- (4-methoxyphenyl) tolyl]} piperidine hydrobromide as colorless crystals, m.p. 182-185 ° C. Yield: 43%.
Elemzés a C2oH25NO.HBr képlet alapján: számított: C 63,83%; H 6,96%; N 3,72%; talált: C 63,97%; H7,06%; N 3,87%.Analysis calculated for C 20 H 25 NO.HBr: C, 63.83; H, 6.96%; N, 3.72%; Found: C, 63.97; H 7.06%; N, 3.87%.
39. példaExample 39
6,89 g l-metiI-4-{2-[a-(4-metoxi-fenil)-tolil]}-piperidin (szabad bázis, előállítva a 38. példa szerint kapott hidrobromidból), 85 ml diklór-metán és 4,0 g klór-hangyasav-fenilészter elegyét 16 óra hosszat keverjük. Azután az oldószert forgó bepárlóban eltávolítjuk és a kapott maradékot benzollal azeotróposan desztilláljuk. A kapott szilárd maradékot vákuumban, 40 °C hőmérsékleten megszárítjuk és abszolút etanolból átkristályosítjuk. így színtelen kristályok alakjában kapjuk az 1-fenoxikarbonil-4-{2-[a-(4-metoxi-fenil)-tolil]}-piperidint amely 116—118 °C-on olvad. Kitermelés: 49%. Elemzés a C26H27NO3 képlet alapján: számított: C 77,77%; H 6,79%; N 3,49%; talált: C 77,85%; H6,83%; N 3,46%.6.89 g of 1-methyl-4- {2- [α- (4-methoxyphenyl) -tolyl]} piperidine (free base prepared from the hydrobromide obtained in Example 38), 85 ml of dichloromethane and A mixture of 0 g of phenyl formic acid in chloroform was stirred for 16 hours. The solvent is then removed in a rotary evaporator and the resulting residue is azeotroped with benzene. The resulting solid residue was dried in vacuo at 40 ° C and recrystallized from absolute ethanol. This gives 1-phenoxycarbonyl-4- {2- [α- (4-methoxyphenyl) -tolyl] piperidine as colorless crystals, m.p. 116-118 ° C. Yield: 49%. Analysis calculated for C 26 H 27 NO 3 : C, 77.77; H, 6.79%; N, 3.49%; Found: C, 77.85; H6,83%; N, 3.46%.
40. példaExample 40
4,0 g l-fenoxikarbonil-4-{2-[a-(4-metoxi-fenil)-tolil]}-piperidin (39. példa), 110 ml etilén-glikol és 14 ml vizes kálium-hidroxid-oldat (amelyet 20 g szemcsézett kálium-hidroxid 32 ml vízben történő oldása útján készítettünk) elegyét keverés közben, visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni és ezt követően jégfürdőben hűtjük a termék leválasztása céljából. A kapott csapadékot szűréssel elkülönítjük és 100 ml kloroformban oldjuk. Az oldatot vízzel mossuk, szárítjuk és leszűrjük, majd a szűrletet hidrogén-klorid-gáz feleslegével kezeljük. Az oldószert forgó bepárlóban eltávolítjuk és a maradékot vákuumban, 40 °C hőmérsékleten megszárítjuk. A kapott szilárd nyers terméket etanolból átkristályosítjuk;4.0 g of 1-phenoxycarbonyl-4- {2- [α- (4-methoxyphenyl) -tolyl]} piperidine (Example 39), 110 ml of ethylene glycol and 14 ml of aqueous potassium hydroxide solution ( which was prepared by dissolving 20 g of granulated potassium hydroxide in 32 ml of water) while stirring under reflux, then allowed to cool to room temperature and then cooled in an ice bath to separate the product. The resulting precipitate was collected by filtration and dissolved in 100 ml of chloroform. The solution was washed with water, dried and filtered, and the filtrate was treated with excess hydrogen chloride gas. The solvent was removed by rotary evaporation and the residue was dried under vacuum at 40 ° C. The resulting solid crude product was recrystallized from ethanol;
41. példaExample 41
5,37 g 4-[2-(a-fenil-tolil)]-piperidin-hidroklorid (35. példa) 50 ml kloroformmal készített oldatát vizes 5%-os nátrium-hidroxid-oldat feleslegével mossuk, majd az elkülönített szerves oldószeres fázist szárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. Viszkózus olajat kapunk maradékként, ezt 10 ml benzolban oldjuk és az oldatot keverés közben hozzácsepegtetjük 2,28 g benzoíl-peroxid 75 ml benzollal készített és jégfürdőben hűtött oldatához. A hozzáadás befejezése után a reakcióelegyet jeges vízfürdőben történő hűtés közben 10 percig, majd szobahőmérsékleten 2,5 óra hosszat keverjük. Ezután az oldatot forgó bepárlóban, 40 °C hőmérsékleten bepároljuk és a maradékként kapott olajat 95%-os etanolban oldjuk. Az etanolos oldatot időnkénti keverés mellett 48 óra hosszat 5 °C hőmérsékleten tartjuk. Az ezalatt kivált kristályos csapadékot szívószűrőn történő szűréssel elkülönítjük, 95%-os etanollal mossuk, majd vákuumban, 40 °C hőmérsékleten megszárítjuk. A száraz terméket 95%-os etanolból átkristályosítjuk; így krémszínű kristályok alakjában kapjuk az 1-benzoiloxi-4-[2-(a-fenil-tolil)]-piperidint, amely 102—103 'C-on olvad. Kitermelés: 9,1%.A solution of 5.37 g of 4- [2- (α-phenyl-tolyl)] -piperidine hydrochloride (Example 35) in 50 ml of chloroform was washed with an excess of 5% aqueous sodium hydroxide solution and the separated organic solvent phase dried and the solvent was evaporated. A viscous oil was obtained which was dissolved in benzene (10 ml) and added dropwise to a solution of benzyl peroxide (2.28 g) in benzene (75 ml) cooled in an ice bath. After the addition was complete, the reaction mixture was stirred under cooling in an ice water bath for 10 minutes and then at room temperature for 2.5 hours. The solution was then concentrated in a rotary evaporator at 40 ° C and the resulting oil was dissolved in 95% ethanol. The ethanolic solution was stirred at 5 ° C for 48 hours with occasional stirring. The crystalline precipitate that precipitated during this time was collected by suction filtration, washed with 95% ethanol and dried in vacuo at 40 ° C. The dry product was recrystallized from 95% ethanol; This gives 1-benzoyloxy-4- [2- (a-phenyl-tolyl)] -piperidine as cream crystals, m.p. 102-103 ° C. Yield: 9.1%.
Elemzés a C25H25NO2 képlet alapján: számított: C 80,82%; H 6,80%; N 3,77%; talált: C 80,74%; H 6,86%; N 3,75%.Analysis calculated for C25H25NO2: C, 80.82; H, 6.80%; N, 3.77%; Found: C, 80.74%; H, 6.86%; N, 3.75%.
42. példaExample 42
2,63 g l-benzoiloxi-4-[2-(a-fenil-tolil)]-piperidin 25 ml abszolút etanollal és 20 ml 10%-os kálium-hidroxid-oldattal készített szuszpenzióját vízfürdőn, 100 °C hőmérsékleten 40 percig melegítjük. Ezután a kapott szuszpenziót szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni, szobahőmérsékleten 1,5 óra hosszat keverjük, majd forgó bepárlóban eredeti térfogatának V3-ára bepároljuk. A kapott reakcióelegyet 50 ml vízzel hígítjuk és pH-értékét 5%-os sósavval 6,0-re állítjuk be. Az így kapott szuszpenziót 50—50 ml kloroformmal kétszer extraháljuk. Az egyesített kloroformos fázist szárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. A kapott szilárd maradékot 95%os etanolból átkristályosítjuk. Ily módon színtelen kristályok alakjában kapjuk az l-hidroxi-4-[2-(a-fenil-tolil)]-piperidint, amely 142—147 °C-on olvad. Kitermelés: 67%.A suspension of 2.63 g of 1-benzoyloxy-4- [2- (a-phenyl-tolyl)] -piperidine in 25 ml of absolute ethanol and 20 ml of 10% potassium hydroxide solution is heated in a water bath at 100 ° C for 40 minutes. . The resulting slurry was then allowed to cool to room temperature, stirred at room temperature for 1.5 hours, and then concentrated in a rotary evaporator to its original volume of V 3 . The reaction mixture was diluted with 50 mL of water and adjusted to pH 6.0 with 5% hydrochloric acid. The resulting suspension is extracted twice with 50 ml of chloroform each time. The combined chloroform layer was dried and the solvent was evaporated. The resulting solid residue was recrystallized from 95% ethanol. This gives 1-hydroxy-4- [2- (a-phenyl-tolyl)] -piperidine as colorless crystals, m.p. 142-147 ° C. Yield: 67%.
Elemzés a C18H21NO képlet alapján: számított: C 80,85%; H 7,93%; N 5,24%; talált: C 80,79°%; H8,04%; N 5,07%.Analysis calculated for C 18 H 21 NO: C, 80.85; H, 7.93%; N, 5.24%; Found: C, 80.79; H8,04%; N, 5.07%.
43. példa g l-metil-4-{2-[a-(4-metoxi-fenil)-tolil]}-piperidin-hidrobromid (38. példa) és 9,6 ml 48%-os hidrogén-bromid-oldat elegyét 140 °C hőmérsékletű olajfürdőben percig keverjük. A még forró oldatot hideg vízbe öntjük és 174 ml tömény ammónium-hidroxid-oldatot adunk hozzá, aminek hatására csapadék képződik. Ezt a csapadékot szűréssel elkülönítjük és a szűrőn maradt szilárd anyagot szobahőmérsékleten, vákuumban éjjelen át szárítjuk. A száraz csapadékot abszolút etanolból átkristályosítjuk; ily módon rózsaszín árnyalatú kristályos termék alakjában kapjuk az l-metiI-4-{2-[<z-(4-hidroxi-fenil)-tolil])-piperidint, amely 229—232 °C-on olvad. Kitermelés: 51%.Example 43 g 1-Methyl-4- {2- [α- (4-methoxyphenyl) tolyl]} piperidine hydrobromide (Example 38) and 9.6 mL 48% Hydrogen Bromide the mixture was stirred in an oil bath at 140 ° C for one minute. The still hot solution is poured into cold water and 174 ml of concentrated ammonium hydroxide solution are added, whereupon a precipitate is formed. This precipitate was collected by filtration and the solid remaining on the filter was dried at room temperature under vacuum overnight. The dry precipitate was recrystallized from absolute ethanol; This gives 1-methyl-4- {2 - [(2- (4-hydroxyphenyl) -tolyl]) -piperidine as a pink crystalline product, m.p. 229-232 ° C. Yield: 51%.
Elemzés a C19H23NO képlet alapján: számított: C 81,11%; H 8,31%; N4,95%;Analysis calculated for C 19 H 23 NO: C, 81.11; H, 8.31%; % N4,95;
O 5,41%;O, 5.41%;
talált: C 81,10%; H 8,24%; N4,98%;Found: C, 81.10; H, 8.24%; % N4,98;
O 5,69%.O, 5.69%.
44. példaExample 44
5,76 g 4-[2-(a-fenil-tolil)]-piperidin-hidroklorid (35. példa), 18,0 g kálium-karbonát és 70 ml n-butil-alkohol elegyéhez keverés közben cseppenként hozzáadunk 8,70 g 2-(3-klór-propil)-2-(4-fluor-fenil)-l,3-dioxolánt. A hozzáadás befejezése után a reakcióelegyet keverés közben 16 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd leszűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékként kapott olajat 75 ml éterben oldjuk, az éteres oldatot leszűrjük és a szűrlethez éteres hidrogén-klorid-oldatot adunk. Olajos termék válik ki alsó fázisként, ezt elkülönítjük, éterrel kétszer mossuk, majd kloroformban oldjuk. A kloroformos oldatot szárazra pároljuk és a visszamaradt ragadós habot 15 ml kloroformban újból oldjuk. Ezt az oldatot éterrel kezdődő zavarosodásig hígítjuk. Az elegyet mindaddig keverjük, míg egy sűrű szuszpenzió nem képződik; ezt 20 ml éterrel hígítjuk. Az elkülönülő csapadékot szívószűrőn leszűrjük. A szűrőn maradt szilárd anyagot éterrel alaposan mossuk, majd izopropil-alkoholból átkristályosítjuk. Ily módon színtelen kristályok alakjában kapjuk az l-[3-(4-fluor-benzoil)-propil]-4-[2-(a-fenil-tolil)]-piperidin-etilénketál-hidrokloridot, op.: 185—187,5 °C. Kitermelés: 48%.To a mixture of 5.76 g of 4- [2- (a-phenyl-tolyl)] -piperidine hydrochloride (Example 35), 18.0 g of potassium carbonate and 70 ml of n-butyl alcohol is added dropwise with stirring g of 2- (3-chloropropyl) -2- (4-fluorophenyl) -1,3-dioxolane. After the addition was complete, the reaction mixture was refluxed for 16 hours with stirring, then filtered and the filtrate evaporated to dryness. The resulting oil was dissolved in ether (75 mL), the ethereal solution was filtered and the ethereal solution was added to the filtrate. The oily product precipitated as a lower phase, which was separated, washed twice with ether and then dissolved in chloroform. The chloroform solution is evaporated to dryness and the remaining sticky foam is redissolved in 15 ml of chloroform. This solution was diluted to a cloudiness starting with ether. The mixture is stirred until a thick slurry is formed; this is diluted with 20 ml of ether. The precipitate which separates is filtered off with suction. The solids remaining on the filter were washed thoroughly with ether and then recrystallized from isopropyl alcohol. 1- [3- (4-Fluorobenzoyl) -propyl] -4- [2- (a-phenyl-tolyl)] -piperidine-ethylene ketal hydrochloride, m.p. 185-187, is obtained in the form of colorless crystals. 5 ° C. Yield: 48%.
Elemzés a C30H34FNO2.HCl képlet alapján: számított: C 72,63%; H7,13%; N 2,82%; talált: C 72,62%; H7,20%; N 2,79%.Analysis calculated for C 30 H 34 FNO 2 .HCl: C, 72.63; H7,13%; N, 2.82%; Found: C, 72.62; H7,20%; N, 2.79%.
45. példaExample 45
3,0 g l-[3-(4-fluor-benzoil)-propil]-4-[2-(a-fenil-tolil)]-piperidin-etilénketál-hidroklorid (44. példa) 100 ml metanol és 50 ml tömény sósav elegyével készített oldatát keverés közben 2 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A forró oldatot ezután jégre öntjük és a kapott elegyet 50%-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd a lúgos elegyet 100—100 ml kloroformmal háromszor extraháljuk. A kloroformos kivonatokat egyesítjük, szárítjuk és bepároljuk. A kapott olajszerű maradékot 5 ml hexánban oldjuk; a hexános oldat keverés közben sűrű kristály-szuszpenzióvá alakul át; a kristályos terméket szívószűrőn történő leszűréssel elkülönítjük és acetonitrilből átkristályosítjuk. Ily módon színtelen kristályok alakjában kapjuk az 1-(3-(4-fluor-benzoil)-propil]-4-[2-(a-fenil-tolil)]-piperidint, amely 100—101,5 °C-on olvad. Kitermelés: 73%.3.0 g of 1- [3- (4-fluorobenzoyl) propyl] -4- [2- (a-phenyl tolyl)] piperidine ethylene ketal hydrochloride (Example 44) in 100 mL of methanol and 50 mL of concentrated hydrochloric acid was stirred at reflux for 2 hours. The hot solution was then poured onto ice, and the resulting mixture was made basic with 50% sodium hydroxide solution, and the basic mixture was extracted with chloroform (3 x 100 mL). The chloroform extracts were combined, dried and evaporated. The resulting oily residue was dissolved in 5 mL of hexane; the hexane solution converts to a dense crystalline suspension with stirring; the crystalline product is isolated by suction filtration and recrystallized from acetonitrile. 1- (3- (4-Fluorobenzoyl) -propyl] -4- [2- (a-phenyl-tolyl)] - piperidine is obtained in the form of colorless crystals, m.p. 100-101.5 ° C. Yield: 73%.
Elemzés a C28H30FNO képlet alapján : számított: C 80,92%; H 7,29%; F 4,57%;Analysis calculated for C 28 H 30 FNO: C, 80.92; H, 7.29%; F 4.57%;
N 3,37%;N, 3.37%;
talált: C 81,07%; H7,37%; F4,72%;Found: C, 81.07; H7,37%; F4,72%;
N '3,32%.N, 3.32%.
46. példaExample 46
1,4 g l-feniletil-4-{2-[a-(2-fluor-4-metil-fenil)-tolil]-fenil}-4-piperidinol (11. példa) 30 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát —60 °C hőmérsékletre hűtjük és ezen a hőmérsékleten 1,5 ml n-butil-lítiumot adunk hozzá, majd a kapott oldatot 15 percig kezeljük. Ezután az elegyhez ugyanezen az alacsony hőmérsékleten 0,3 ml propionil-kloridot csepegtetünk, majd a hozzáadás befejezése után az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. A kapott oldatot szobahőmérsékleten 24 óra hosszat keverjük, majd vízzel hígítjuk és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos kivonatot szárítjuk és leszűrjük, majd a szűrletből a kloroformot elpárologtatjuk. A kapott fehér porszerű maradékot metanol, aceton és éter elegyéből átkristályosítjuk. Ily módon 1-feniletil-4-[2-[a-(2-fluor-4-metil-fenil)-tolil]}-4-propioniloxi-piperidin-hidrokloridot kapunk, amely 195—197 °C-on olvad. Kitermelés: 26%.A solution of 1.4 g of 1-phenylethyl-4- {2- [α- (2-fluoro-4-methylphenyl) tolyl] phenyl} -4-piperidinol (Example 11) in 30 ml of tetrahydrofuran After cooling to C, 1.5 ml of n-butyllithium are added at this temperature and the resulting solution is treated for 15 minutes. Then, 0.3 ml of propionyl chloride was added dropwise at the same low temperature, and after the addition was complete, the mixture was allowed to warm to room temperature. The resulting solution was stirred at room temperature for 24 hours, then diluted with water and extracted with chloroform. The chloroform extract was dried and filtered, and the filtrate was evaporated to remove the chloroform. The resulting white powdery residue was recrystallized from a mixture of methanol, acetone and ether. There was thus obtained 1-phenylethyl-4- [2- [α- (2-fluoro-4-methylphenyl) -tolyl]} - 4-propionyloxy-piperidine hydrochloride, m.p. 195-197 ° C. Yield: 26%.
Elemzés a C30H34FNO2.HCl képlet alapján: számított: C 72,63%; H7,ll%; N2,82%; talált: C 73,08%; H7,35%; N 2,65%.Analysis calculated for C 30 H 34 FNO 2 .HCl: C, 72.63; H7, ll%; % N2,82; Found: C, 73.08%; H7,35%; N, 2.65%.
47. példa g 4-{2-[a-(4-metoxi-fenil)-tolil]}-piperidm-hidroklorid (40. példa) és 48 ml 48%-os hidrogén-bromid-oldat elegyét 157 °C hőmérsékletű olajfürdőben, keverés közben 32 percig forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd a reakcióelegyet lehűtjük és 48 ml hideg vízbe öntjük. A kapott szuszpenzióhoz 48 ml tömény ammónium-hidroxid-oldatot adunk, alaposan keverjük, majd a kivált szilárd anyagot szívószűrőn történő leszűréssel elkülönítjük. A szűrőn maradt szilárd anyagot vákuumban, 40 °C hőmérsékleten, nátrium-hidroxid tabletták ’elett megszáritjuk, majd 500 ml forró abszolút etanolban oldjuk. A forró etanolos oldathoz 32 ml trietil-amint adunk. Ezt a forró oldatot azután kloroformmal hígítjuk, majd vízzel kétszer mossuk. A szerves oldószeres fázist elkülönítjük, szárítjuk és leszűrjük, majd a szűrletből az oldószert elpárologtatjuk. A kapott szilárd maradékot abszolút etanolból, aktívszén jelenlétében átkristályosítjuk; ily módon sárgás kristályok alakjában kapjuk a 4-{2-[a-(4-hidroxi-fenil)-tolil]}-piperidint, amely 217—221 °C-on olvad. Kitermelés: 34%. Elemzés a ClgH21NO képlet alapján:Example 47 A mixture of 4- {2- [α- (4-methoxyphenyl) -tolyl]} piperidine hydrochloride (Example 40) and 48 ml of a 48% hydrobromic acid solution in an oil bath at 157 ° C. The reaction mixture was cooled and poured into 48 ml of cold water. To the resulting suspension was added 48 mL of concentrated ammonium hydroxide solution, stirred vigorously, and the precipitated solid was collected by suction filtration. The solids remaining on the filter were dried under vacuum at 40 ° C in the presence of sodium hydroxide tablets and then dissolved in 500 ml of hot absolute ethanol. To the hot ethanol solution was added 32 mL of triethylamine. This hot solution was then diluted with chloroform and washed twice with water. The organic solvent phase was separated, dried and filtered, and the filtrate was evaporated. The resulting solid residue was recrystallized from absolute ethanol in the presence of activated carbon; 4- {2- [α- (4-hydroxyphenyl) -tolyl]} piperidine is obtained in the form of yellowish crystals, m.p. 217-221 ° C. Yield: 34%. Analysis by C lg H 21 NO:
számított: C 80,86%; H7,92%; N5,24%; talált: C 80,25%; H7,89%; N 5,10%.Calculated: C, 80.86; H7,92%; % N5,24; Found: C, 80.25; H7,89%; N, 5.10%.
48. példa g 4-{2-[a-(4-fluor-fenil)-tolil])-l-metiI-l,2,3,6-tetrahidropiridin-hidrobromid (31. példa), 0,3 g platina-oxid és 150 ml metanol elegyét 3,5 atm hidrogén-nyomáson, szobahőmérsékleten 48 óra hosszat hidrogénezzük. Ezután a kapott szuszpenziót szívószűrőn leszűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A szilárd maradékot vákuumban, 40 °C hőmérsékletenExample 48 g 4- {2- [α- (4-fluorophenyl) tolyl] -1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine hydrobromide (Example 31), 0.3 g platinum oxide and 150 ml of methanol were hydrogenated at 3.5 atm of hydrogen for 48 hours at room temperature. The resulting suspension is filtered through a suction filter and the filtrate is concentrated under reduced pressure. The solid residue was vacuum dried at 40 ° C
-131)9982 megszárítjuk és izopropanolból átkristályósítjuk. Hy módon színteíén kristályok alakjában kapjuk az 1-tnetil -4-{2-[a-4-fluor-fenil)-tolil]}-piperidin-hidrobromidot, amely 183—186 cC-on olvad. Kitermelés: 46%. Elemzés a C19H22FN.HBr képlet alapján: számított: C 62,66%; H6,36%; N3,85%;-131) 9982 dried and recrystallized from isopropanol. Hy way színteíén yield 1-methylthiazole-4- {2- [a-4-fluorophenyl) -tolyl] crystals} - piperidine hydrobromide, m.p. 183-186 C. c. Yield: 46%. Analysis calculated for C 19 H 22 FN.HBr: C, 62.66; H6,36%; % N3,85;
F 5,22%;F 5.22%;
talált: C 62,81%; H6,39%; N3,94%;Found: C, 62.81; H6,39%; % N3,94;
F 5,06%.F, 5.06%.
49. példaExample 49
28,6 g 4-{2-[a-(4-flUor-feniÍ)-tolil]}-l-metil-piperidin (a 48. példa szerint előállított vegyületből kapott szabad bázis), 85 ml diklór-metán és 17,2 g klór-hangyasav-fenilésztér elegyet szobahőmérsékleten 16 óra hossíát keverjük, majd áz oldószert forgó bépárlóban eltávolítjuk és a maradékot benzollal azeótróposan desztilláljuk. A maradékként kapőtt olajszerű termék éterrel eldörzsölve kristályosodik. Ezt a szilárd terméket abszolút etártolból átkristályósítjuk; ily módon i-fenoxikarbonil-4-{2-[a-(4-fluor-fenil)-tolil]}-piperidint kapunk, amely 107—110 °C-on olvad.28.6 g of 4- {2- [α- (4-fluorophenyl) -tolyl]} -1-methylpiperidine (free base from the compound prepared in Example 48), 85 ml of dichloromethane and After stirring at room temperature for 2 hours, 2 g of the chloroformate-phenyl phenyl ester mixture are removed in a rotary evaporator and the residue is azeotroped with benzene. The resulting oily product is crystallized by trituration with ether. This solid product is recrystallized from absolute ethanol; This gives i-phenoxycarbonyl-4- {2- [α- (4-fluorophenyl) -tolyl]} piperidine, m.p. 107-110 ° C.
Elemzés a CjjH^FNO képlet alapján: számított: C 77,10%; H 6,21%; N3,60%; talált: C 77,00%; H6,18%; N 3,59%.Analysis: Calculated for CjjH ^ ^FNO: C, 77.10; H, 6.21%; % N3,60; Found: C, 77.00; H6,18%; N, 3.59%.
50. példa g kálium-hidroxid 66 ml vízzel készített oldatának és 500 ml etilén-glikolnak az elegyéhez 16,6 g 1-fenoxikarbonil-4-{2-[a-(4-fluor-fenil)-tolil]}-piperidint (49. példa) adunk, majd az elegyet fokozatosan, folytonos keverés közben 200 °C-íg melegítjük és vísszafolyató hűtő alkalmazásával forrni hagyjuk. Azután az elégyet lehűlni hagyjuk, nitrogénnel átöblítjük és szobahőmérsékleten 48 óra hosszat állni hagyjuk. A kivált terméket leszívatással szűrjük, a szűrőn maradt anyagot kloroformban oldjuk, a kloroformos oldathoz vizet adunk és éterrel többször extraháljuk. Az éterés kivonatokat egyesítjük, leszűrjük és a szűrletet hidrogén-bromid-gázzal kezeljük. Az oldószert a reakcióelegyből elpárologtatjuk csökkentett nyomáson, majd a maradékként kapott szilárd terméket izopropanolból átkristályósítjuk. Ily módon színtelen kristályok alakjában kapjük a 4-{2-[ot-(4-fluor-fenil)-tolil])-piperidin-hidrobromidot,amely 227— 231 °C-on olvad. Kitermelés: 23%.Example 50 To a mixture of a solution of potassium hydroxide in 66 ml of water and 500 ml of ethylene glycol is 16.6 g of 1-phenoxycarbonyl-4- {2- [α- (4-fluorophenyl) tolyl]} piperidine ( Example 49) was added and the mixture was gradually heated to 200 ° C with continuous stirring and allowed to reflux using a water cooler. The mixture was then allowed to cool, purged with nitrogen, and allowed to stand at room temperature for 48 hours. The precipitated product is filtered off with suction, the filter cake is dissolved in chloroform, water is added to the chloroform solution and extracted several times with ether. The ethereal extracts were combined, filtered and the filtrate was treated with hydrogen bromide gas. The solvent was evaporated from the reaction mixture under reduced pressure and the resulting solid was recrystallized from isopropanol. This gives 4- {2- [α- (4-fluorophenyl) tolyl] piperidine hydrobromide as colorless crystals, m.p. 227-231 ° C. Yield: 23%.
Elemzés a C18H20FN. HBr képlet alap ján: számított: C 61,72%; H 6,04%; N4,00%;Analysis for C 18 H 20 FN. HBr: Calculated: C, 61.72; H, 6.04%; N 4.00%;
F 5,42%;F, 5.42%;
talált: C 61,95%; H 5,88%; N 3,99%;Found: C, 61.95; H, 5.88%; N, 3.99%;
F 5,43%.F, 5.43%.
51. példaExample 51
25,9 g 3-acetoxi-l-benzil-3-(alfa-fenil-2-tolil)-pirrolidin-oxalátot 0 °C-on 500 ml diklór-metánban szuszpendálunk, és a szuszpenziót 5%-os vizes nátrium-hidroxid oldat kis feleslegével fél órán át keverjük. A szerves réteget vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, és betöményítjük. A kapott olajos anyagot feloldjuk 200 ml lzopropanolban, és az oldatot sósav és izöpropanol elegyének kis feleslegével megsaványítjuk, majd 5 g 10%-os szén-hordozós palládium-katalizátor jelenlétében 70 °C hőmérsékleten, nyomáson 8 órán át hidrogénezzük. Szűrés után at oldatot 700 ml éterrel hígítjuk, és lehűtés után a terméket szűréssel összegyűjtjük. 40 mi metanol és 160 ml éter elegyéből végzett átkristályósítás titán 148—149 °C-on olvadó 3-(alfa-fenil-2-tolil)-pirrolidin-hidrokloridot kapunk. Kitermelés: 62,5%.3-Acetoxy-1-benzyl-3- (alpha-phenyl-2-tolyl) -pyrrolidine oxalate (25.9 g) was suspended in 500 ml of dichloromethane at 0 ° C and the suspension was added with 5% aqueous sodium hydroxide. with a slight excess of solution for half an hour. The organic layer was washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated. The resulting oily material was dissolved in 200 ml of isopropanol and the solution was acidified with a slight excess of hydrochloric acid and isopropanol and hydrogenated at 5 DEG C. for 10 hours in the presence of 5 g of 10% palladium on carbon. After filtration, the solution was diluted with 700 ml of ether and, after cooling, the product was collected by filtration. Recrystallization from a mixture of 40 ml of methanol and 160 ml of ether afforded 3- (alpha-phenyl-2-tolyl) -pyrrolidine hydrochloride, m.p. 148-149 ° C. Yield: 62.5%.
Elemzés a C17H19N.HC1 képlet alapján: számított: C 74,57%; ít 7,36%; N 5,12%; talált: C 74,40%; H7,37%; N 5,06%.Analysis calculated for C 17 H 19 N.HCl: C, 74.57; found 7.36%; N, 5.12%; Found: C, 74.40%; H7,37%; N, 5.06%.
52. példa aj A 15. példa szerint előállított 4-(a-fenil-2-tolil)-4-piperidinoi-hldroklorid alkoholos oldatának vizes nátriuta-hidroxid-oldattal végzett kezelésével, az elegy diklór-metános extrakciójával, vízmentes nátrium-szulfát felett végzett szárításával és csökkentett nyomáson végrehajtott bepárlásával előállítjuk a megfelelő szabad bázist. A kapott bázis 5 g-ját 70 ml hangyasav-etilészterrel, 79 ml etanollal elegyítjük, majd 3 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és az anyagot összegyűjtjük és átkristályósítjuk. Színtelen kristályok formájában l-formil-4-(a-fenil-2-tolil)-4-piperidinoI-t kapunk, amelynek olvadáspontja 171—174 °C.Example 52 By treating an alcoholic solution of 4- (a-phenyl-2-tolyl) -4-piperidinol hydrochloride prepared in Example 15 with aqueous sodium hydroxide solution, the mixture was extracted with dichloromethane over anhydrous sodium sulfate. drying and evaporation under reduced pressure to give the corresponding free base. The resulting base (5 g) was mixed with ethyl acetate (70 mL), ethanol (79 mL) and refluxed for 3 hours. The solvent was evaporated under reduced pressure and the material was collected and recrystallized. 1-Formyl-4- (α-phenyl-2-tolyl) -4-piperidinol is obtained in the form of colorless crystals, m.p. 171-174 ° C.
Elemzés a C19H21NO2 képlet alapján: számított: C 77,26%; H7,17%; N4,74%; talált: C 77,31%; H),33%; N 4,55%.Analysis calculated for C 19 H 21 NO 2 : C, 77.26; H 7.17%; % N4,74; Found: C, 77.31; H), 33%; N, 4.55%.
b) 13,61 g l-formil-4-(a-fenil-2-tolíl)-4-piperidinol, 2,92 g kálium és 341 ml molekulaszitán szárított toluol elegyet nitrogénatmoszférában, visszafolyatás mellett forraljuk, majd a hőmérsékletet lecsökkentjük 86 °C-ra. 66,7 g metil-jodidot adunk az elegyhez, majd 16 órán át 83 °C-oh keverjük. Áz elegyet hagy feleslegben vett vízzel hirtelen lehűtjük, szűrjük, és elválasztjuk a fázisokat. A szerves fázist vízzel mossuk, majd az egyesített vizes fázisokat toluollal mossuk. Az egyesített szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. Éterrel végzett hígítás és csökkentett nyomáson történő bepárlás után olajos terméket kapunk, amely lassan megszilárdul.b) A mixture of 13.61 g of 1-formyl-4- (α-phenyl-2-tolyl) -4-piperidinol, 2.92 g of potassium and 341 ml of molecular sieve dried in a nitrogen atmosphere is refluxed and the temperature is reduced to 86 °. C. Methyl iodide (66.7 g) was added and the mixture was stirred at 83 ° C for 16 hours. The mixture was quenched, filtered and the phases were separated. The organic phase is washed with water and the combined aqueous phases are washed with toluene. The combined organic phases are dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. After dilution with ether and evaporation under reduced pressure, an oily product is obtained which slowly solidifies.
A terméket vákuumban 36 °C-on rövid ideig szárítjuk, majd etanol és éter elegyéből kristályosítjuk. A kristályokat 90%-étert tartalmazó éter/hexán eleggyél mossuk, majd hexánnal eldörzsőljük. A terméket szűrjük és 36 °C-on 16 órán át szárítjuk. 1-Formil-4-metoxi-4-(a-fenil-2-tolil)-piperidin-t kapunk. A termék olvadáspontja 88—95 °C. Az anyalúgot hexánnal hígítjuk. Állás során további kristályos anyag válik ki, amelyről kimutatható, hogy azonos a kiindulási anyaggal. A kiindulási anyag eltávolítása Után az anyalúgot bepároljuk, és a maradékot feloldjuk etanolban. Áz oldatot éterrel hígítjuk, majd 90% étert tartalmazó éter/hexán elegyet adunk hozzá, eldörzsöljük hexánnal, és vákuumban 36 °C-on szárítjuk. 1 -Formil-4-metoxi-4-(a-fenil-2-tolil)-piperidin-t kapunk.The product was dried under vacuum at 36 ° C for a short time and then crystallized from ethanol / ether. The crystals were washed with 90% ether / hexane and then triturated with hexane. The product was filtered and dried at 36 ° C for 16 hours. 1-Formyl-4-methoxy-4- (a-phenyl-2-tolyl) -piperidine is obtained. M.p. 88-95 ° C. The mother liquor was diluted with hexane. On standing, additional crystalline material precipitates which is shown to be identical to the starting material. After removal of the starting material, the mother liquor was evaporated and the residue was dissolved in ethanol. The aqueous solution was diluted with ether, then ether / hexane containing 90% ether, triturated with hexane and dried in vacuo at 36 ° C. 1-Formyl-4-methoxy-4- (a-phenyl-2-tolyl) -piperidine is obtained.
Elemzés a C20H23NO2 képlet alapján: számított: C 77,64%; H7,49%; N 4,53%; talált: C 77,65%; H7,67%; N 4,36%.Analysis calculated for C 20 H 23 NO 2 : C, 77.64; H7,49%; N, 4.53%; Found: C, 77.65%; H7,67%; N, 4.36%.
-14179982-14179982
53. példaExample 53
3,3 g kálium-hidroxid és 25 ml metanol elegyét melegítjük, és a kapott oldathoz 1,16 g l-formil-4-metoxi-4-(a-fenil-2-tolil)-piperidint adunk, amelyet az 52. példaA mixture of 3.3 g of potassium hydroxide and 25 ml of methanol was added and 1.16 g of 1-formyl-4-methoxy-4- (a-phenyl-2-tolyl) piperidine was added to the solution obtained in Example 52.
b) lépésében kaptunk. Az oldatot lehűtjük, majd vízzel hígítjuk és éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot kálium-karbonát felett szárítjuk és szűrjük. A kapott olajat csökkentett nyomáson bepároljuk, így olajos, fél-szilárd anyagot kapunk. Az olajat ciklohexánból szűréssel, részleges bepárlással és beoltással kristályosítjuk át. A szilárd anyagot eldörzsöljük kevés ciklohexánnal, és szívatással kiszűrjük. Vákuumban 40 °C-on végzett rövid szárítás után 4-metoxi-4-(a-fenil-2-tolil)-piperidin kristályokat kapunk, amelyek olvadáspontja 87—89 °C. Elemzés a C19H23NO képlet alapján: számított: C 81,10%; H 7,49%; N 4,98%; talált: C 80,80%; H 7,98%; N4,76%.Step b). The solution was cooled, diluted with water and extracted with ether. The ethereal solution was dried over potassium carbonate and filtered. The resulting oil was concentrated under reduced pressure to give an oily semi-solid. The oil was recrystallized from cyclohexane by filtration, partial evaporation and inoculation. The solid was triturated with little cyclohexane and filtered by suction. Short drying at 40 ° C in vacuo gave 4-methoxy-4- (α-phenyl-2-tolyl) piperidine crystals, m.p. 87-89 ° C. Analysis calculated for C 19 H 23 NO: C, 81.10; H, 7.49%; N, 4.98%; Found: C, 80.80; H, 7.98%; N4,76%.
54. példaExample 54
4,0 g az 52. példa b) lépése szerint előállított 1-formil-4-metoxi-4-(a-fenil-2-tolil)-piperidin 300 ml vízmentes éterrel és 0,68 g 95%-os lítium-alumínium-hidriddel készült elegyéhez keverés közben hozzácsepegtetjük 1-formil-4-metoxi-4-(a-fenil-2-tolil)-piperidin 100 ml vízmentes éterrel készült oldatát, majd a reakcióelegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott elegyet nitrogénatmoszférában desztillált vízzel elegyítjük. A reakcióelegyet gravitációs szűrésnek vetjük alá, majd az elkülönült vizes fázist éterrel tovább extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes kálium-karbonát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott olajos anyagot éterben oldjuk, lehűtjük és éteres hidrogénklorid-oldattal megsavanyítjuk. 15 perces keverés után a kristályos csapadékot szívatással kiszűrjük, és vákuumban, 40 °C-on szárítjuk. A szűrőpogácsa abszolút etanolból végzett átkristályosításával színtelen, 238— 239 °C-on olvadó kristályok formájában l-metil-4-metoxi-4-(a-fenil-2-tolil)-piperidint kapunk.4.0 g of 1-formyl-4-methoxy-4- (a-phenyl-2-tolyl) -piperidine, prepared according to Step b) of Example 52, in 300 ml of anhydrous ether and 0.68 g of 95% lithium aluminum -hydride was added dropwise with stirring to a solution of 1-formyl-4-methoxy-4- (a-phenyl-2-tolyl) piperidine in 100 ml of anhydrous ether and the reaction mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The resulting mixture was mixed with distilled water under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture is subjected to gravity filtration and the separated aqueous phase is further extracted with ether. The combined organic layers were dried over anhydrous potassium carbonate, filtered and evaporated. The resulting oily material was dissolved in ether, cooled and acidified with ethereal hydrogen chloride. After stirring for 15 minutes, the crystalline precipitate was filtered off with suction and dried in vacuo at 40 ° C. Recrystallization of the filter cake from absolute ethanol gave 1-methyl-4-methoxy-4- (a-phenyl-2-tolyl) piperidine as colorless crystals, m.p. 238-239 ° C.
Elemzés a C20H25NO.HC1 összegképlet alapján: számított: C 72,38%; H 7,90%; N 4,22%;Analysis calculated for C 20 H 25 NO 5 .HCl: C, 72.38; H, 7.90%; N, 4.22%;
Cl 10,68%;Cl, 10.68%;
talált: C 72,04%; H8,03%; N3,90%;Found: C, 72.04; H8,03%; % N3,90;
Cl 10,67%.Cl, 10.67%.
55. példaExample 55
a) 5,00 g 3-(a-fenil-2-tolil)-3-hidroxi-pirrolidin 120 ml hangyasav-etilészterrel készült elegyét visszafolyatás mellett 5 óra 40 percen át forraljuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítva az elegyet körülbelül 20 ml térfogatra koncentráljuk, majd 100 ml éterrel hígítjuk, és 16 órán át hűtjük. A kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük, éterrel mossuk és szárítjuk. 3-Hidroxi-l-metil-3-(a-fenil-2-toliI)-pirrolidint kapunk, amelynek olvadáspontja 127—128 °C.a) A mixture of 3- (a-phenyl-2-tolyl) -3-hydroxypyrrolidine (5.00 g) in ethyl acetate (120 ml) was heated to reflux for 5 hours 40 minutes. After removing the solvent under reduced pressure, the mixture was concentrated to about 20 mL, diluted with 100 mL of ether and cooled for 16 hours. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with ether and dried. 3-Hydroxy-1-methyl-3- (α-phenyl-2-tolyl) -pyrrolidine, m.p. 127-128 ° C.
Elemzés a C18H19NO2 képlet alapján: számított: C 76,84%; H6,81%; N4,98%; talált: C 76,62%; H6,60%; N 4,89%.Analysis calculated for C 18 H 19 NO 2 : C, 76.84; H6,81%; % N4,98; Found: C, 76.62; H6,60%; N, 4.89%.
b) 3 g lítium-alumínium-hidrid 30 ml vízmentes tetrahidro-furánnal készült szuszpenziójához hozzácsepegtetjük 5,90 g l-formil-3-hidroxi-3-(a-fenil-2-tolil)-pirro lidin 60 ml tetrahidro-furánnal készült oldatát, majd az elegyet 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Lehűtés után a szilárd fázist elkülönítjük, majd éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves oldatot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd betöményítjük. A kapott olajos anyagot feloldjuk 100 ml hexánban, és 16 órán át hűtjük. A kivált terméket szűréssel elkülönítjük, és így 3-hidroxi-l-metil-3-(a-fenil-2-tolil)-pirrolidint kapunk, amelynek olvadáspontja 108—109 °C. Az anyalúgot 50 ml hexánnal hígítva egy újabb adag 3-hidroxi-l -metil-3-(a-fenil-2-tolil)-pirrolidint kapunk. A termék olvadáspontja 107—108 °C.b) To a suspension of 3 g of lithium aluminum hydride in 30 ml of anhydrous tetrahydrofuran is added dropwise 5.90 g of 1-formyl-3-hydroxy-3- (a-phenyl-2-tolyl) -pyrrolidine in 60 ml of tetrahydrofuran and the mixture is refluxed for 4 hours. After cooling, the solid phase was separated and extracted with ether. The combined organic solution was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. The resulting oily substance was dissolved in 100 mL of hexane and cooled for 16 hours. The precipitated product was isolated by filtration to give 3-hydroxy-1-methyl-3- (a-phenyl-2-tolyl) pyrrolidine, m.p. 108-109 ° C. The mother liquor was diluted with 50 mL of hexane to give another portion of 3-hydroxy-1-methyl-3- (a-phenyl-2-tolyl) pyrrolidine. 107-108 ° C.
Elemzés a C18H21NO képlet alapján: számított: C 80,86%; H 7,92%; N 5,24%; talált: C 80,69%; H7,92%; N 4,96%.Analysis calculated for C 18 H 21 NO: C, 80.86; H, 7.92%; N, 5.24%; Found: C, 80.69%; H7,92%; N, 4.96%.
56. példaExample 56
2,60 g az 55. példa b) lépésében kapott 3-hidroxi-l-metil-3-(a-fenil-2-tolil)-pirrolidin 30 ml ecetsavval és 2 ml bór-trifluorid-éteráttal készült oldatát 50—60 °C-on2.60 g of a solution of 3-hydroxy-1-methyl-3- (a-phenyl-2-tolyl) pyrrolidine obtained in step b) of Example 55 in 30 ml of acetic acid and 2 ml of boron trifluoride etherate are obtained at 50-60 ° C. C
1,5 órán át, majd szobahőmérsékleten 16 órán keresztül keverjük. Az elegyet 30 ml vízzel hígítjuk, majd nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk, és diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metános oldatot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és betöményítjük. A kapott olajos anyag egy részét feloldjuk 10 ml ecetsavban, és 0,7 ml kénsawal 55 °C-on 2 órán át keverjük. A kapott olaj 15 ml acetonnal készült elegyét 1,1 g fumársavval melegítjük oldódásig, majd a reakcióelegy lehűtésekor kivált terméket elkülönítjük és 60 ml acetonból átkristályosítjuk. l-Metil-3-(a-fenil-2-tolil)-3-pirrolidin-fumarátot kapunk, amelynek olvadáspontja 131—132,5 °C. Elemzés a C18H19N.C4H4O4 képlet alapján: számított: C 72,31%; H 6,34%; N 3,83%; talált: C 72,28%; H6,52%; N 3,61%.Stir for 1.5 hours and then at room temperature for 16 hours. The mixture was diluted with water (30 mL), basified with sodium hydroxide and extracted with dichloromethane. The dichloromethane solution was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. A portion of the resulting oily substance was dissolved in acetic acid (10 mL) and stirred with sulfuric acid (0.7 mL) at 55 ° C for 2 hours. A mixture of the resulting oil in 15 ml of acetone was heated to 1.1 g with fumaric acid, and upon cooling the reaction product was isolated and recrystallized from 60 ml of acetone. 1-Methyl-3- (α-phenyl-2-tolyl) -3-pyrrolidine fumarate is obtained, m.p. 131-132,5 ° C. Analysis calculated for C 18 H 19 NC 4 H 4 O 4 : C, 72.31; H, 6.34%; N, 3.83%; Found: C, 72.28; H 6.52%; N, 3.61%.
57. példaExample 57
3,77 g a 13. példa szerint előállított l-benzil-3-[2-(a-fenil-tolil)]-3-pirrolidinol-hidroklorid, 15 ml ecetsav és3.77 g of 1-benzyl-3- [2- (a-phenyl-tolyl)] - 3-pyrrolidinol hydrochloride prepared in Example 13, 15 ml of acetic acid and
1,5 ml tömény vizes sósav-oldat elegyét visszafolyatás közben 85 percen át forraljuk. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a visszamaradó olajat megosztjuk diklór-metán és 5%-os vizes nátrium-hidroxid-oldat között. A szerves réteget vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott olajos anyagot 1 ml aceton és 20 ml metanol elegyéből kristályosítva, majd 1 ml aceton és 3 ml metanol elegyéből átkristályosítva l-benzil-3-(a-fenil-2-tolil)-2-pirrolint kapunk, melynek olvadáspontja 75—76 °C. Elemzés a C24H23N képlet alapján: számított: C 88,57%; H7,12%; N4,30%; talált: C 88,30%; H7,12%; N 4,10%.A mixture of 1.5 ml of concentrated aqueous hydrochloric acid was refluxed for 85 minutes. The solvent was then removed under reduced pressure and the residual oil was partitioned between dichloromethane and 5% aqueous sodium hydroxide. The organic layer was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated. The resulting oily substance was crystallized from a mixture of 1 ml of acetone and 20 ml of methanol and then recrystallized from a mixture of 1 ml of acetone and 3 ml of methanol to give 1-benzyl-3- (a-phenyl-2-tolyl) -2-pyrroline, m.p. ° C. Analysis calculated for C 24 H 23 N: C, 88.57; H7,12%; % N4,30; Found: C, 88.30; H7,12%; N, 4.10%.
58. példaExample 58
a) 4,29 g a 14. példa szerint előállított 3-(a-fenil-2-tolil)-3-pirrolidinol-hidrokloridot 50 ml víz, 350 ml kloroform és 0,66 g nátrium-hidroxid elegyével 1 órán át keverünk. A szerves fázist elkülönítjük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, majd hozzá15a) 4.29 g of 3- (α-phenyl-2-tolyl) -3-pyrrolidinol hydrochloride prepared in Example 14 are stirred for 1 hour with 50 ml of water, 350 ml of chloroform and 0.66 g of sodium hydroxide. The organic layer was separated, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and
-1531-1 531
17998?17998?
adnRk 1,81 g tiiet^-amint. Az oldatot lehűtjük 0 °C-xa, majd ^evprés közben, 0 °C-on hozzácsepegtetjük 1,7Q g ciklopropáp-karbonjav-klorid 10 mj l^lojoforrri(rial készült oldatát. Az elegyet két órán át 0 T-qp, majd három óráp, gt szpbfthőrűjérsékleten, végűd 16 órán át 5 °C-on í tartjuk· Ijíz^tán vízzel mossuk az oldatot, vízmentes nátrium-$zuifát felett szárítjuk, szűrjük £s bepároljuk· A kapott olajos anyagot feloldjuk 50 ml éterben, majd egy óráp áj szobahőmérsékleten. állni hagyjuk. A kivált kristályokat hivatással kiszűrjük, éterrel mossuk.· Szín- l· télén, 118—120 °C-op olvadó kristályok fojmájábgp l-ciklopropil-karbonil-3-hidroxi-3-(a-fenil-2-tolil)-pirrolidint kapunk.adnRk 1.81 g of tiiet ^ -amine. The solution is cooled to 0 [deg.] C. and 1.7 [deg.] G of cyclopropanecarboxylic acid (10 [mu] l) are added dropwise at 0 [deg.] C. The mixture is stirred for 2 hours at 0 [deg.] C. After three hours, gt at reflux temperature, the mixture is kept at 5 ° C for 16 hours. The solution is washed with water, dried over anhydrous sodium sulphate, filtered and concentrated. The resulting oily substance is dissolved in 50 ml of ether and The precipitated crystals are filtered off with a professional filter and washed with ether · Color: in the winter, crystals melting at 118-120 [deg.] C., fob liver 1-cyclopropylcarbonyl-3-hydroxy-3- (a-phenyl). 2-tolyl) -pyrrolidine is obtained.
Elemzés a C2JH23NO- képlet alapján: számított: C 78,47%; H 7,21%;’ N 4,36%; 1 talált: C 78,60%; H7,09%; N 4,15%.Analysis for C 2 J H 23 NO: Calc'd: C, 78.47%; H 7.21%; N, 4.36%; Found: C, 78.60; H7,09%; N, 4.15%.
b) 45 ml 1 mólos, tetrahidrofuránnal készült boránoldathoz vízmentes nitrogénatmoszférában, 0 °C-on hozzáadjuk 6,36 g l-ciklopropil-karbonil-3-hidroxi-3-(a-fenil-2-tolil)-pÍrrolidin 20 ml vízmentes tetrahidro- 2 -furánngl készült oldatát. Az oldatot ezután v^ssza^olyásig melegítjük, és 1 órán át forraljuk. Az oldatot hagyjuk lehűlni szóbábőmérsékletre, és lassan hozzáadunk 3,3 ml 6, n vKJg? spsav-oldatpt. A tetrahjdrp-furánti gtmoszfeji.kus nyomáson ledesztilláljuk, és, a maradékot 2 5Q. ml vízmentes éterből kristályosítjuk, majd 30 ml metanol és 80 ml éter elegyéből átkristályosítji]k· Színtelen kristályokat kapunk- Az anyalúgot éteres hi<^pgén-l^lprid-pldattal enyhén megsavanyítjuk, majd szívar tássgl kiszűrjük az újabb adag termékét. A? anyalúgot ? vákp.umlían betöményítjük, és a kapott oldajat éterbe^ kristályosítjuk, így egy harmadik adaghoz jutunk. 2Q m| metanol és 50 miéter eípgyéből végzett átkristálypsítássaí l-c.ikJopropilj-metil-3-hidroxi-3-(a-fenil-2-toJü)-pirroljdin-hidrokloridpt kapunk, amelynek olvadáspontja 3 168—169 °C. ‘(b) To a solution of borane (1M in tetrahydrofuran, 45ml) in anhydrous nitrogen at 0 ° C was added 6.36g of 1-cyclopropylcarbonyl-3-hydroxy-3- (a-phenyl-2-tolyl) -pyrrolidine (20ml) in anhydrous tetrahydro - 2-furan / g solution. The solution was then heated to reflux and refluxed for 1 hour. Allow the solution to cool to ambient temperature and slowly add 3.3 ml of 6, n vKJg? spsav-oldatpt. The tetrahydrofuran was distilled off under reduced pressure and the residue was distilled at 25 ° C. Recrystallize from 30 ml of anhydrous ether and recrystallize from a mixture of 30 ml of methanol and 80 ml of ether to obtain colorless crystals. The mother liquor is slightly acidified with ethereal ether and filtered through a further portion of product. THE? mother liquor? The solvent was concentrated in vacuo and the resulting solvent crystallized from ether to give a third portion. 2Q m | Recrystallization from methanol and 50 ml of the crude product gave 1-cyclopropyl-methyl-3-hydroxy-3- (α-phenyl-2-tolu) -pyrrolidine hydrochloride, m.p. 3 168-169 ° C. '
Elemzés a C21H26C1NO összegképlet alapján: számított: C 73,35%; H 7,62%; N4,Ó7%;Analysis calculated for C 21 H 26 ClNO: C, 73.35; H, 7.62%; N4 O7%;
Cl 10,31%;Cl, 10.31%;
talált: C 73,38%; H7,70%; N4,14%; 4Found: C, 73.38; H7,70%; % N4,14; 4
Cl 10,70%.Cl, 10.70%.
59. példa.Example 59.
3,16 g pjridip 20 ml diklór-metánnal készült oldatához 0 °C:on 1,57 g acetil-kloridot adunk, és az elegyet 0 C-on 15 percen át keverjük. Ehhez az elegyhez 0 °Con hozzáadjuk 0,01 mól l-b.enzil-3-(a-fenil-2-tolil)-pirrolídinol (a 13. példában kapott sónak megfelelő szabad bázis) 4.0 ml <ü.klór-metájin.al készült oldatát, és a kapott elegyet 1 óra ?0 percen át forraljuk- Az oldatot 16. órán át 5 '’C-pn állni, hagyjuk, majd vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, végül bepároljuk. Olajos anyagot kapunk, amelyet feloldunk 40. ml etgnolban, és az oldalhoz keverés közben hozzáadunk 0,99 g oxálsavat. Egy óra múlva 20 ml étert adunk az elegyhez, és a kapott terméket szívatással kiszűrjük, átkristályosítjuk 40 ml etanol és 20 ml éter elegyéből, majd 10 órán át 40 °C-on, foszfor-pentoxid felett szárítjuk. 3-Acetoxi-1 -benzil-3-(a-feiiil-2-tolil)-pirrolid,in-oxalátot kapunk, amelynek olvadáspontja 163—164 °C.To a solution of 3.16 g of pyridip in 20 ml of dichloromethane at 0 ° C is added 1.57 g of acetyl chloride and the mixture is stirred at 0 ° C for 15 minutes. To this mixture at 0 ° C was added 0.01 mole of 1-benzyl-3- (a-phenyl-2-tolyl) -pyrrolidine (free base corresponding to the salt obtained in Example 13) in 4.0 ml of <RTI ID = 0.0> CH2C12 </RTI>. and the resulting mixture was refluxed for 1 hour to 0 minutes. The solution was allowed to stand for 16 hours at 5 ° C, then washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and then concentrated. An oily substance is obtained which is dissolved in 40 ml of ethanol and 0.99 g of oxalic acid are added to the side while stirring. After one hour, ether (20 mL) was added, and the resulting product was filtered off with suction, recrystallized from a mixture of ethanol (40 mL) and ether (20 mL), and dried over phosphorus pentoxide for 10 hours at 40 ° C. 3-Acetoxy-1-benzyl-3- (a-phenyl-2-tolyl) -pyrrolide is obtained, the oxalate having a melting point of 163-164 ° C.
Elemzés a C28H29NO6 képlet alapján: számított: C 70,72%; H 6,15%; N 2,95%; talált: C 70,50%; H 6,23%; N 2,96%.Analysis calculated for C 28 H 29 NO 6 : C, 70.72; H, 6.15%; N, 2.95%; Found: C, 70.50%; H, 6.23%; N, 2.96%.
60. példaExample 60
25,9 g az 59. példa szerint előállított 3-acetoxi-l-b.§rizil-3-(«-fenil-2-jolil)-pirrolidin-oxálátot 0 °C-op 5QQ pil diklóy-mctánbím szusz,pcndálunk, és. a? elegyet 5%ps vizes nátrium-hidroxid.-oldttt kjs feleslegével 0,5 práR ít keverjük· A szerves réteget vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szilfát felett szárítjuk, majd betöményitjük. A kapott olajos anyagot feloldjuk 2Q0 ml ΪΖ0propanolban, majd az oldatot igen kis feleslegben vett izopropanolos hidrogén-kloriddal megsavanyítjuk és 5 g 10%-os szén-hordozós palládiiim katalizátor felett 70 °C-on, 4 atm nyomáson 8 órán át hidrogénezzük. Szűrés után a? oldatot 70Q ml éterrel hígítjuk, és hűtés hatására kivált terméket szűréssel elkülönítjük· 40 ml metanol és 16Q ml éter elegyéből végzett átkristályosítással 3-(a-fenil-2-tolil)-pitrolidin-hidrokloridQt kapunk, amelynek olvadáspontja 148—149 °C. Elemzés a C17H19N.HC1 képlet alapján: számított: C 74,57%; H 7,36%; N 5,12%; talált: C 74,40%; H7,37%; N 5,06%.25.9 g of the 3-acetoxy-1-bis-sryl-3 - ((- phenyl-2-yolyl) -pyrrolidine oxalate prepared according to Example 59 are stirred at 0 DEG C. for 50% dichloromethane. the? Stir the mixture with 5% ps aqueous sodium hydroxide solution with an excess of 0.5% chi · The organic layer was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and then concentrated. The resulting oily substance was dissolved in 2O ml ml of propanol and acidified with a very small amount of isopropanolic hydrogen chloride and hydrogenated over 5 g of 10% palladium on carbon at 70 ° C and 4 atm for 8 hours. After filtering the? The solution was diluted with ether (70 ml) and the product precipitated on cooling was collected by filtration. Recrystallization from a mixture of methanol (40 ml) and ether (16 ml) gave 3- (a-phenyl-2-tolyl) -pyrrolidine hydrochloride, m.p. 148-149 ° C. Analysis calculated for C 17 H 19 N.HCl: C, 74.57; H, 7.36%; N, 5.12%; Found: C, 74.40%; H7,37%; N, 5.06%.
61. példaExample 61
3,42 g a 60. példa szerint előállított 3-(z-f?pÍl-2-toliI)-pirrolidin-hidroklprid 50,· ml diklór-metármal készült oldatát 5%-os vizes nátrium-hidroxid-oldat feleslegével keverjük· A szerves fázist elkülönítjük, vízzel mpssuk,. vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljtdf:, A kapott olajat feloldjuk 50 ml Iiangyasav-etilésztcrrel, és, visszafolyatás mellett 18, órán át forraljuk· A? oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és, a visszamaradó olajos anyagot feloldjuk 25 ml étgjbfn. Az oldatot J6 órán át hűtjnk, Wjd ® kivált sziláid anyagot szűréssel elkülönítjük.. l-Formi.l-3-(«-fenil-2-tpJil)-pirroIjdinJ kaPUpk, amelynek olvadáspontja 7Q—1\ °C. Elemzés a C^H^NQ képlet alapján.: számított: C 81,47%; Ji7,22%; N 5,28%; talált: C 81,53%; 117,20.,,; N 5,12%.A solution of 3.42 g of 3- (2-piper-2-tolyl) pyrrolidine hydrochloride prepared in Example 60 in 50 ml of dichloromethane is stirred with an excess of 5% aqueous sodium hydroxide solution. The organic phase is separated off. , mpssuk with water. After drying over anhydrous sodium sulfate and evaporation, the resulting oil was dissolved in ethyl acetate (50 mL) and refluxed for 18 hours. the solvent was removed under reduced pressure and the oily residue was dissolved in 25 ml of diethyl ether. The solution was cooled J6 hours WJD ® silane precipitated material was collected by filtration .. l Formi.l-3 - ( '- phenyl-2-tpJil) k -pirroIjdinJ the PUpk m.p. 7Q-1 \ °. Analysis calculated for C C HH ^ NNQ: C, 81.47; Ji7,22%; N, 5.28%; Found: C, 81.53; . ,, 117.20; N, 5.12%.
62. példaExample 62
3,42 g a 60. példa szerint előállított 3-(pt-fenil-2-tplil).-pirrolidin-hidroklorid 50 ml diklór-metánnal készült oldatát 5%-os vizes nátrium-hidroxid-oldat feleslegével keverjük. A szerves réteget elkülönítjük, vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és lehűtjük 0 °C-ra. A kapott oldathoz hozzáadunk 1,52 g trietil-amint, és hpzzápsepegtetjü.k 1,46 g ciklopropán-karb,oníFklprid 10 ml diklór-metánnal készülj oldatát, A?, ol.da.tot 16 órán át 5 °C-op. tartjuk, vízzel, 5%-os vizes nátrium-hidroxid-oldajtal, 5%-os vizes sósav-oldattal 4¾ ismét vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott olajos anyag 60 ml vízmentes tetrahidro-furánnal készült oldalát hps^ácsepegtetjük 1,5 g lítium-alumínium-hidrid 20 ml vígmentes tetrahidro-furánnal készült oldatához, és az elegyet 4 órán át visszafolyatás mellett forraljuk, Lehűtés után az elegyet 50. ml vízzel hidrolizálju.k, és a szerves fázist elkülönítjük, A vizes fázist éterrel extraháljuk, és az egyesített szerves réteget vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk· A kapott olajat feloldjuk 20 ml metanolban, majd az oldathozA solution of 3.42 g of 3- (pt-phenyl-2-yl) pyrrolidine hydrochloride prepared in Example 60 in 50 ml of dichloromethane is stirred with an excess of 5% aqueous sodium hydroxide. The organic layer was separated, washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and cooled to 0 ° C. To the resulting solution was added 1.52 g of triethylamine and a solution of 1.46 g of cyclopropanecarbonitrile in 10 ml of dichloromethane was added dropwise to the resulting solution, for 16 hours at 5 ° C. After washing with water, 5% aqueous sodium hydroxide solution, 5% aqueous hydrochloric acid solution, water (4¾), drying over anhydrous sodium sulfate and evaporation. The resulting oily material was treated dropwise with 60 ml of anhydrous tetrahydrofuran to a solution of 1.5 g of lithium aluminum hydride in 20 ml of anhydrous tetrahydrofuran, and the mixture was refluxed for 4 hours. After cooling, the mixture was cooled to 50 ml. The aqueous phase was extracted with ether and the combined organic layers were washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated. The resulting oil was dissolved in methanol (20 mL) and added to the solution.
-16179982-16179982
1,62 g fumársavat adunk. A tiszta oldatot 100 ml éterrel hígítjuk, és a terméket szűréssel összegyűjtjük. A kapott terméket 25 ml metanol és 75 ml éter elegyéből átkristályosítva l-ciklopropil-metil-3-(a-fenil-2-tolil)-pirrolidin-fumarátot kapunk, amelynek olvadáspontja 124— 126 °C.Fumaric acid (1.62 g) was added. The clear solution was diluted with 100 mL ether and the product was collected by filtration. The product was recrystallized from a mixture of methanol (25 mL) and ether (75 mL) to give 1-cyclopropylmethyl-3- (a-phenyl-2-tolyl) pyrrolidine fumarate, m.p. 124-126 ° C.
Elemzés a C21H25N.C4H4O4 képlet alapján: számított: C 73,68%; H7,17%; N3,44%; talált: C 73,66%; H 7,26%; N 3,27%.Analysis calculated for C 21 H 25 NC 4 H 4 O 4 : C, 73.68; H 7.17%; % N3,44; Found: C, 73.66; H, 7.26%; N, 3.27%.
63. példaExample 63
5,08 g 60. példa szerint előállított 3-(a-fenil-2-tolil)-pirrolidin-hidroklorid 80 ml di klór-metánnal készített oldatát 5%-os vizes nátrium-hidroxid-oldat feleslegével keverjük. A szerves réteget elkülönítjük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük (aktív szén, Celite), és vákuumban betöményítjük. A kapott olajos anyag 70 ml dimetil-furánnal készült oldatát 3,14 g kálium-jodiddal, 5,23 g kálium-karbonáttal és 4,65 g 4-klór-p-fluor-butirofenon-etilén-ketállal 90 °C-on 21 órán át keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a visszamaradó olajat feloldjuk 100 ml diklór-metánban. Az oldatot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és betöményítjük. A kapott olajos anyagot 80 ml metanollal, 20 ml vízzel és 10 ml tömény vizes sósav-oldattal 1,5 órán át keverjük. Az oldószereket eltávolítjuk, a kapott olajat felvesszük 100 ml diklór-metánban, és az oldatot 5%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal, majd vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és betöményítjük. A kapott olajos anyagot 2,2 g maleinsav 10 ml metanollal és 50 ml éterrel készült elegyével szobahőmérsékleten, 1 órán át keverjük. A terméket elkülönítjük és 30 ml metanol és 100 ml éter elegyéből átkristályositjuk. 4'-Fluor-4-[(a-fenil-2-tolil)-pirrolidin-l-il]-butirofenont kapunk, melynek olvadáspontja 126—128 °C.A solution of 5.08 g of 3- (α-phenyl-2-tolyl) -pyrrolidine hydrochloride prepared in Example 60 in 80 ml of dichloromethane is stirred with an excess of 5% aqueous sodium hydroxide. The organic layer was separated, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered (charcoal, Celite) and concentrated in vacuo. A solution of the resulting oil in 70 ml of dimethylfuran was added with 3.14 g of potassium iodide, 5.23 g of potassium carbonate and 4.65 g of 4-chloro-p-fluorobutyrophenone-ethylene ketal at 90 ° C. stir for 1 hour. The solvent was removed under reduced pressure and the residual oil was dissolved in dichloromethane (100 mL). The solution was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. The resulting oily substance was stirred with methanol (80 mL), water (20 mL) and concentrated hydrochloric acid (10 mL) for 1.5 h. The solvents were removed and the resulting oil was taken up in 100 ml of dichloromethane and the solution was washed with 5% aqueous sodium hydroxide solution, then with water, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. The resulting oily material was stirred with a mixture of 2.2 g maleic acid in 10 mL methanol and 50 mL ether at room temperature for 1 hour. The product was isolated and recrystallized from a mixture of methanol (30 mL) and ether (100 mL). 4'-Fluoro-4 - [(? -Phenyl-2-tolyl) -pyrrolidin-1-yl] -butyrophenone is obtained, m.p. 126-128 ° C.
Elemzés a C27H28FNO.C4H4O4 képlet alapján: számított: C 71,93%; H6,23%; F3,67%;Analysis calculated for C 27 H 28 FNO.C 4 H 4 O 4 : C, 71.93; H6,23%; F3,67%;
N 2,71%;N, 2.71%;
talált: C 71,78%; H 6,22%; F3,85%;Found: C, 71.78; H, 6.22%; F3,85%;
N 2,64%.N, 2.64%.
64. példaExample 64
5,90 g 61. példa szerint előállított l-formil-3-(a-fenil-2-tolil)-pirroíidin 40 ml vízmentes tetrahidro-furánnal készült oldatát hozzácsepegtetjük 2 g lítium-alumínium-hidrid 20 ml vízmentes tetrahidro-furánnal készült szuszpenziójához, és az elegyet 4 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük és 20 ml vízzel hidrolizáljuk, majd a szerves fázist elválasztjuk és a maradékot éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és betöményítjük. A kapott olajos anyagot feloldjuk 10 ml acetonban és éteres hidrogén-kloridoldat kis feleslegével megsavanyítjuk. A 200 ml éter hozzáadására kivált terméket összegyűjtjük, és átkristályosítjuk 35 ml aceton és 70 ml éter elegyéből. 1-Metil-3-(a-fenil-2-tolil)-pirrolidint kapunk, amelynek olvadáspontja 149,5—151 °C.A solution of 5.90 g of l-formyl-3- (a-phenyl-2-tolyl) pyrrolidine prepared in Example 61 in 40 ml of anhydrous tetrahydrofuran is added dropwise to a suspension of 2 g of lithium aluminum hydride in 20 ml of anhydrous tetrahydrofuran. and the mixture is refluxed for 4 hours. The reaction mixture was cooled and hydrolysed with water (20 mL). The organic layer was separated and the residue was extracted with ether. The combined organic layers were washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. The resulting oily material was dissolved in acetone (10 mL) and acidified with a slight excess of ethereal hydrogen chloride. The product precipitated by the addition of 200 ml of ether was collected and recrystallized from a mixture of 35 ml of acetone and 70 ml of ether. 1-Methyl-3- (α-phenyl-2-tolyl) -pyrrolidine, m.p. 149.5-151 ° C.
Elemzés a CI8H2|N.HC1 képlet alapján: számított: C 75,11%; H7,70%; N4,87%; talált: C 75,25%; H7,65%; N 4,83%.Analysis calculated for C 18 H 2 N · HCl: C, 75.11; H7,70%; % N4,87; Found: C, 75.25; ; H 7.65;%; N, 4.83%.
65. példaExample 65
4,40 g a 35. példa szerint előállított 4-(a-fenil-2-tolil)-piperidin-hidrokloridot és 14 g kálium-karbonátot 50 ml n-butanolban keverés közben visszafolyatásig melegítünk. Az elegyhez 5,66 g 3-fenoxi-propilbromid 10 ml n-butanollal készült oldatát csepegtetjük. Az elegyet ezután 24 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Lehűtés után a szuszpenziót szívatással szűrjük, majd a lombikot és a szűrőpogácsát átmossuk n-butanollal. Az egyesített szűrleteket bepárolva olajos anyagot kapunk, amelyet feloldunk 20 ml izopropanolban és hidrogén-kloridot tartalmazó éterrel megsavanyítjuk. A hidrokloridot szívatással kiszűrjük, és éterrel mossuk. A kapott terméket izopropanol és éter elegyéből átkristályosítva l-(3-fenoxi-propil)-4-(a-fenil-2-tolil)-piperidint kapunk, melynek olvadáspontja 139—140 °C.4.40 g of 4- (α-phenyl-2-tolyl) piperidine hydrochloride prepared in Example 35 and 14 g of potassium carbonate in 50 ml of n-butanol are heated to reflux with stirring. A solution of 5.66 g of 3-phenoxypropyl bromide in 10 ml of n-butanol is added dropwise. The mixture is then refluxed for 24 hours. After cooling, the suspension is filtered by suction and the flask and filter cake are washed with n-butanol. The combined filtrates were evaporated to give an oily substance which was dissolved in isopropanol (20 ml) and acidified with ether containing hydrogen chloride. The hydrochloride was filtered off with suction and washed with ether. The product was recrystallized from a mixture of isopropanol and ether to give 1- (3-phenoxypropyl) -4- (a-phenyl-2-tolyl) piperidine, m.p. 139-140 ° C.
Elemzés a C27H31NO.HC1.H2O képlet alapján: számított: C 73,70%; H 7,73%; N 3,18%;Analysis for C 27 H 31 NO.HC1.H 2 O Calcd: C, 73.70%; H, 7.73%; N, 3.18%;
Cl 8,06%;Cl, 8.06%;
talált: C 73,95%; H7,35%; N 3,11%;Found: C, 73.95; H7,35%; N, 3.11%;
Cl 8,11%.Cl, 8.11%.
Claims (4)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US76329477A | 1977-01-27 | 1977-01-27 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU179982B true HU179982B (en) | 1983-01-28 |
Family
ID=25067423
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU78HO2044A HU179982B (en) | 1977-01-27 | 1978-01-26 | Process for preparing azacycloalkane and azacycloalkene derivatives |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5395963A (en) |
| AT (1) | ATA57578A (en) |
| BE (1) | BE863402A (en) |
| CA (1) | CA1103677A (en) |
| DE (1) | DE2802306A1 (en) |
| DK (1) | DK38778A (en) |
| ES (1) | ES466239A1 (en) |
| FI (1) | FI780237A (en) |
| FR (1) | FR2378770A1 (en) |
| GB (1) | GB1600654A (en) |
| GR (1) | GR74891B (en) |
| HU (1) | HU179982B (en) |
| IL (1) | IL53904A (en) |
| NL (1) | NL7800969A (en) |
| NO (1) | NO780290L (en) |
| PT (1) | PT67585B (en) |
| SE (1) | SE7801046L (en) |
| ZA (1) | ZA78493B (en) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4387229A (en) | 1977-09-13 | 1983-06-07 | Pfizer Inc. | 3-[2-Hydroxy-4-(substituted)phenyl]azacycloalkanols and derivatives thereof |
| ATE294778T1 (en) * | 1995-01-23 | 2005-05-15 | Daiichi Suntory Pharma Co Ltd | IMPROVEMENT OR CURE OF SYMPTOMS CAUSED BY ISCHEMIC DISEASES AND PHENYLPIPERIDINE COMPOUNDS USABLE THEREFOR |
| ES2225979T3 (en) | 1996-07-22 | 2005-03-16 | Daiichi Suntory Pharma Co., Ltd. | DERIVATIVES OF ARILPIPERIDINOL AND ARILPIPERIDINE AND PHARMACOS CONTAINING THEM. |
| WO1998003172A1 (en) * | 1996-07-22 | 1998-01-29 | Suntory Limited | Arylpiperidinol and arylpiperidine derivatives and drugs containing the same |
| WO2004087156A1 (en) * | 2003-04-04 | 2004-10-14 | H. Lundbeck A/S | 4-(2-phenylsulfanyl-phenyl)-piperidine derivatives as serotonin reuptake inhibitors |
| UA81300C2 (en) * | 2003-04-04 | 2007-12-25 | Lundbeck & Co As H | Derivates of 4-(2-fenilsulfanilfenil)-1,2,3,6-tetrahydropiridin as retarding agents of serotonin recapture |
| EP1748984A1 (en) * | 2004-05-12 | 2007-02-07 | Pfizer Products Inc. | Piperidine derivatives as nk1 and nk3 antagonists |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3674806A (en) * | 1969-04-30 | 1972-07-04 | Reynolds Tobacco Co R | 1,3,3,4,4-pentasubstituted pyrrolidines |
-
1978
- 1978-01-20 DE DE19782802306 patent/DE2802306A1/en not_active Withdrawn
- 1978-01-21 ES ES466239A patent/ES466239A1/en not_active Expired
- 1978-01-25 FI FI780237A patent/FI780237A/en not_active Application Discontinuation
- 1978-01-26 PT PT67585A patent/PT67585B/en unknown
- 1978-01-26 IL IL53904A patent/IL53904A/en unknown
- 1978-01-26 CA CA295,695A patent/CA1103677A/en not_active Expired
- 1978-01-26 HU HU78HO2044A patent/HU179982B/en unknown
- 1978-01-26 ZA ZA00780493A patent/ZA78493B/en unknown
- 1978-01-26 NL NL7800969A patent/NL7800969A/en not_active Application Discontinuation
- 1978-01-26 DK DK38778A patent/DK38778A/en not_active Application Discontinuation
- 1978-01-26 NO NO780290A patent/NO780290L/en unknown
- 1978-01-26 AT AT78575A patent/ATA57578A/en not_active Application Discontinuation
- 1978-01-27 BE BE184696A patent/BE863402A/en unknown
- 1978-01-27 JP JP747178A patent/JPS5395963A/en active Pending
- 1978-01-27 GB GB3384/78A patent/GB1600654A/en not_active Expired
- 1978-01-27 SE SE7801046A patent/SE7801046L/en unknown
- 1978-01-27 FR FR7802276A patent/FR2378770A1/en active Granted
-
1979
- 1979-12-21 GR GR55274A patent/GR74891B/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2378770A1 (en) | 1978-08-25 |
| FR2378770B1 (en) | 1981-06-19 |
| PT67585B (en) | 1979-11-12 |
| NL7800969A (en) | 1978-07-31 |
| GR74891B (en) | 1984-07-12 |
| SE7801046L (en) | 1978-07-28 |
| NO780290L (en) | 1978-07-28 |
| IL53904A0 (en) | 1978-04-30 |
| IL53904A (en) | 1981-07-31 |
| DE2802306A1 (en) | 1978-08-10 |
| BE863402A (en) | 1978-07-27 |
| GB1600654A (en) | 1981-10-21 |
| JPS5395963A (en) | 1978-08-22 |
| ZA78493B (en) | 1978-12-27 |
| ATA57578A (en) | 1982-07-15 |
| DK38778A (en) | 1978-07-28 |
| ES466239A1 (en) | 1979-06-01 |
| PT67585A (en) | 1978-02-01 |
| CA1103677A (en) | 1981-06-23 |
| FI780237A (en) | 1978-07-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0673927B1 (en) | piperidines as anticholinergic agents | |
| US4241071A (en) | Antidepressant (α-phenyl-2-tolyl)azacycloalkanes | |
| RU2163237C2 (en) | 4-aryl-1-phenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridines, methods of their synthesis, pharmaceutical composition based on thereof and intermediate compounds | |
| KR100537843B1 (en) | Arylpiperidinol and arylpiperidine derivatives and pharmaceuticals containing them | |
| EP0374801B1 (en) | Novel N-sustituted azaheterocyclic carboxylic acids | |
| KR100229117B1 (en) | Piperidine derivatives | |
| BG61724B1 (en) | Derivatives of hydroxamic acid | |
| EP1180513A1 (en) | Cyclic amide compounds, process for the preparation of the same and uses thereof | |
| EP0629190A1 (en) | Compounds as calcium channel antagonists | |
| US4166120A (en) | Analgesic and tranquilizing benzoylpropyl-spiro[dihydrobenzofuran]piperidines and pyrrolidines | |
| AU654554B2 (en) | Prodrug esters of phenolic 2-piperidino-1-alkanols | |
| HU179982B (en) | Process for preparing azacycloalkane and azacycloalkene derivatives | |
| US4540780A (en) | Diphenylmethylene piperidines | |
| US5462945A (en) | N-substituted trifluoromethylphenyltetrahydropyridines, process for the preparation thereof, intermediates in said process and pharmaceutical compositions containing them | |
| CA1086742A (en) | Preparation of 1-substituted-4-aroyl-4-hydroxy and -4- acyloxypiperidines | |
| US3743645A (en) | 1-substituted-4-phenoxypiperidines | |
| US4443462A (en) | Antipsychotic 4-(naphthalenyloxy)piperidine derivatives | |
| CA1281321C (en) | Spasmolytically active tertiary amine derivatives and method of preparing the same | |
| US3455941A (en) | 5-((aryldehydropiperidinyl- and aryldehydropyrrolidinyl) - lower - alkyl) - 2-oxazolidinones | |
| US4268515A (en) | Spiro[dihydrobenzofuran-piperidines and-pyrrolidines], pharmaceutical compositions thereof and methods of use thereof | |
| US4311703A (en) | Antidepressant and tranquilizing (α-phenyl-2-tolyl)-azacycloalkenes | |
| CA1123440A (en) | 4-(naphthalenyloxy)piperidine derivatives | |
| US4414219A (en) | Antidepressant (α-phenyl-2-tolyl)azacycloalkanols and derivatives thereof | |
| US4076821A (en) | 4,4-Diphenylcycloalkylpiperidines and psychotropic compositions thereof | |
| US4321385A (en) | [(Aryl-1-pyrryl) methyl]-piperidinols and pyrrolidinols |