HU176979B - Sposob poluchenija novykh tieno-tiazinnykh proizvodnykh - Google Patents
Sposob poluchenija novykh tieno-tiazinnykh proizvodnykh Download PDFInfo
- Publication number
- HU176979B HU176979B HU78HO2099A HUHO002099A HU176979B HU 176979 B HU176979 B HU 176979B HU 78HO2099 A HU78HO2099 A HU 78HO2099A HU HO002099 A HUHO002099 A HU HO002099A HU 176979 B HU176979 B HU 176979B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- methyl
- compound
- preparation
- priority
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
- C07D333/34—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
Találmányunk /1/ általános képletű uj tieno-tiazin-származékok és sóik előállításéra vonatkozik /mely képletben
A a két szénatommal együtt valamely /a/, /b/ vae-y /c/ általános képletű csoportot képez, ahol
R3 jelentése halogénatom és * z Z
R·^ jelentése hidrogén- va~y halogénatom;
a szaggatott vonal az /a/ és /c/ esetben kettőskötést jelent;
R^ jelentése kis sz'énatomszámu alkil-csoport;
p
R jelentése fenil-csoport vagy adott esetben egy kis szénatomszámú alkil-csoporttal helyettesített, egy vagy két nitrogénatomot tartalmazó 6-tagu vagy egy nitrogén- és egy oxigénvagy egy kénatomot tartalmazó 5-tagu aromás heterociklikus csoport/.
A leírásban használt kis szénátóraszámú alkil-csoport kifejezésen egyenes- va?y elágazóláncu 1-4 szénatomos telitett szénhidrogén-csoportok értendők /pl. metil-, etil-, propil-, izopropil-, tercier-butil-csoport stb/. A halogénatom kifejezés mind a négy halogénatomot - azaz klór-, bróm-, fluor- és jódatomot felöleli. Az R2 helyén levő adott esetben alkil-helyettesitett aromás heterociklikus csoport pl. a következő leheti 2-tiazolil-,
4- metil-2-tiazolil-, 2-pirazinil-,, 2-pirimidinil-, 2-piridil-,
3-piridil-, 4-piridil-, 3-raetil-2-piridil-, 4-metil-2-piridil-,
5- metil-2-piriőil-, 6-metil-2-piridil-, 5-izoxazolil-, 5-metil-3-izoxazolil-csoport stb.
Az /1/ által anos képletű vegyületek előnyös csoportját képezik az R illetve R helyén klór- vagy brómatomot, különösen előnyösen klóratomot tartalmazó származékok. előnyösen metilo
-csoportot és R előnyösen 2-tiazolil-, 5-izoxazolil- vagy 2-piridil-csoportot képvisel. A jelentése előnyösen egy /a/ vagy /c/ általános képletű csoport.
Az /1/ általános képletű vegyületek különösen előnyös képviselői az alábbi származékok:
6- klór-4-hidroxi-2-metil-3-/2-piridil-karbamoil/-2H-tieno/2, 3-§J~ -1,2-tiazin-l,1-dioxid és
6-klór-4-hidroxi-2-metil-3-/2-piridil-ka.rbamoil/-2H-tieno/3,2-^7-1,2-tiazin-l,1-dioxid.
A találmányunk tárgyét képező eljárás szerint az /1/ általános
- 3 176979 képletű tieno-tiazin-szérm?zékokat és sóikat oly módon állíthatják elő, hogy a/ valamely /11/ általános képletű vegyületet /mely képletben R jelentése kis szénatomszému alkil-csoport és A és R^ jelentése a fent megadott/ valamely /111/ általános képletű aminnal reagáltatunk /mely képletben R^ jelerté^e a fent megadott/; vagy b/ valamely /IV/ általános képletű sav reakcióképes funkcionális származékát ciklizáljuk /mely képletben A, R és R jelentése a fent megadott/; vagy c/ valamely /VIII/ általános képletű enamint /mely képletben A, R1 és R2 jelentése a fent megadott és R^ és R^ jelentése külön-külön kis szénátomszámu alkil-csoport vagy a szomszédos nitrogénatommal együtt pirrolino-, pirrolidino-, piperidino-, morfolinovagy N-/kis szénatomszámu/-alkil-piperazino-csoportot képeznek/ hidrolizálunk; majd kívánt esetben egy, az a/-c/ eljárás-változatok bármelyike szerint előállított /1/ általános képletű vegyületet sójává alakítunk.
Eljárásunk a/ változatát iners oldószer jelenlétében vagy anélkül végezhetjük el. Oldószerként alkoholokat /pl. etanolt stb/, szénhidrogéneket /pl. benzolt, toluolt, xilolt, stb/, halogénezett szénhidrogéneket /pl. kloroformot, klórbenzolt, metilénkloridot, széntetrakloridot stb/ dimetilformamidot vagy dioxánt alkalmazhatunk.
A reakciót előnyösen melegítés közben, különösen előnyösen a reakcióelegy olvadáspontján vagy forráspontján hajthatjuk végre.
- 4 176979
Eljárásunk b/ változata szerint egy /IV/ általános képletű karbonsav reakcióképes funkcionális származékát ciklizáljuk. A gyürüzárást bázis jelenlétében és előnyösen oldószeres közegben, 0 C° és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérséklet és 6o 0° közötti hőmérsékleten végezhetjük el. Bázisként előnyösen alkálifémhidrideket, -amidokat vagy -alkoholétokát alkalmazhatunk. Oldószerként aprotikus és protikus oldószerek pl. alkoholok /mint pl. metanol, etanol stb/, éterek /pl. dioxán/ és savamidok /pl. dimetilformamid stb/ alkalmazhatók. A ciklizációt célszerűen oly módon hajthatjuk végre, hogy a /IV/ általános képletű kiindulási anyagot oldószerben oldjuk, az oldatot valamely bázissal elegyítjük és a reakcióelegyet 1-4 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk vagy 6o C°-ig terjedő hőmérsékletre melegítjük. A /IV/ általános képletű karbonsavak reakcióképes funkcionális származékaiként előnyösen kis szénatomszámu alkilésztereket /pl. metilésztert/ használhatunk.
Eljárásunk c/ változata szerint egy /VIII/ általános képletű enamint hidrolizálunk. A hidrolízist előnyösen vizes ásványi savakkal /pl. sósavval, hidrogénbromiddal, hidrogénjodiddal, kénsavval vagy trifluorecetsavval/ 5o C° és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten - különösen előnyösen forralás közben - végezhetjük el. A hidrolízishez alkalmazott sav egyúttal az oldószer szerepét is betölti.
Az a/ eljárás-változatnál felhasznált kiindulási anyagok ismert vegyületekből kiindulva önmagában ismert módon állíthatók elő. E vegyületek előnyösen állíthatók elő az alábbi reakciósémákban vázolt reakciók szerint. A részletes reakciókörülményeket a példákban ismertetjük.
- 5 176979
Az A-reakciósémán A helyén /a/ általános képletű csoportot, a B-reakciósémán A helyén /b/ általános képletű csoportot és a C-reakciósémán A helyén /c/ általános képletű csoportot tartalmazó /11/ általános képletű kiindulási anyagok előállítását mutatjuk be.
Eljárásunk b/ változatánál kiindulási anyagként felhasznált /IV/ általános képletű karbonsavak kis szénatomszámu alkilésztereit oly módon állíthatjuk elő, hogy egy /111/ általános képletű amint klóracetilkloriddal reagáltatunk, majd a kapott /XXXIII/ általános képletű vegyületet /ahol R2 jelentése a fent megadott/ egy /XIV/ általános képletű vegyülettel hozzuk reakcióba. A /IV/ általános képletű karbonsavak más funkcionális származékai a kapott észterekből önmagukban ismert módszerekkel állíthatók elő.
A c/ eljárás-változatnál kiindulási anyagként felhasznált /VIII/ általános képletű vegyületek előállítását a D-reakciósémán mutatjuk be.
Az /1/ általános képletű vegyületek savas jellegűek és gyógyászatilag alkalmas bázisokkal képezett sóikká alakíthatók. így előállíthatjuk e vegyületek alkálifémsójt /pl. lítium-, nátrium- vagy káliumeóit/, alkáliföldfémsóit /pl. magnézium- vagy kalcium-sóit/ és aminokkal /pl. trietanolaminnal, dietilaminoetanollal, trietilaminnal, trimetilaminnal vagy dieti.'aminnal stb/ képezett sóit. Az R2 helyén bázikus heterociklust tartalmazó /1/ általános képletü vegyületek gyógyászatilag alkalmas erős savakkal /különösen ásványi savakkal, mint pl. sósavval/ addíciós sókat képeznek.
- 6 176979
Az /1/ általános képletű vegyületek és sóik gyulladásgátló, analgetikus és reumaellenes hatással rendelkeznek. Ezeket az értékes farmakológiai tulajdonságokat standard módszerekkel /pl. patkányon kaolin talpödéma-teszttel/ határozhatjuk meg. A teszt során a patkány jobb hátsó talpán o,l ml lo %-os kaolin-szuszpenzió /bolus alba/ intradermális befecskendezésével helyi gyulladást idézünk elő. A teszt-vegyületet orálisan adagoljuk és az alábbi paramétereket mérjük:
1/ Talp átmérő mm-ben /a gyulladás hevességének mértéke/.
2/ A talpra kifejthető nyomás g-ban /a fájdalomktíszöb mértéke/,
A kaolin-injekció beadása előtt félórával és utána 3,5 órával beadagoljuk a teszt-vegyületet és a fenti paramétereket 4 órával a kaolin-injekció után mérjük. Az ödémagátló hatást a kezeletlen és kezelt állatoknál mért ödémaintenzitás-különbség alapján %-ban adjuk meg. Az antinociceptiv hatást a fájdalomküszöb százalékos emelkedéséből számítjuk.
A fenti teszt során a 6-klór-4-hidroxi-2-metil-3-/2-piridil-karbanoil/-2H-tieno/2,3-e7-l,2-tiazin-l,l-dioxid o,3 mg/kg p.o. dózisban 2o %-os ödémagátlást és 97 %-os fájdalomküszöb-emelkedést, mig 1 mg/kg p.o. dózisban 33 %-os ödémagátlást és 129 %-os fájdalomküszöb-emelkedést idéz elő.
Az /1/ általános képletű vegyületek kvalitative a gyógyászatban használatos és közismert fenilbutazonhoz hasonló hatást fejtenek ki, ezenkívül a megfelelő standard tesztek tanúsága szerint gátolják a vérlemezke-aggregáciÓt és antitrombotikus hatással rendelkeznek.
- 7 176979
Az /1/ általános kepletü vegyületeket éa sóikat a gyógyászatban a hatóanyagot és enterális vagy parenterális adagolásra alkalmas szerves vagy szervetlen iners gyógyászati hordozóanyagokat tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatjuk. Hordozóanyagként pl. vizet, zselatint, gumi-arabikumot, tejcukrot, keményítőt, magnéziumsztearátot, talkumot, növényi olajokat, polialkilénglikolokat, vazelint stb. alkalmazhatunk. A gyógyászati készítményeket szilárd /pl. tabletta, drazsé, kúp, kapszula/, félszilárd /pl. kenőcs/ vagy folyékony /pl. oldat, szuszpenzió vagy emulzió/ alakban formulázhatjuk. A készítmények adott esetben sterilezhetők és/vagy segédanyagokat /pl. konzerváló- vagy emulgeálószereket, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat vagy puffereket/ tartalmazhatnak. A készítmények adott esetben további hatóanyagokat is tartalmazhatnak.
Az /1/ általános képletű vegyületeket a humángyógyászatban orálisan napi l-loo mg, előnyösen 2-lo mg dózisban adagolhatjuk.
Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.
1. példa
4,2 g /o,ol53 mól/ 4-hidroxi-2-metil-3-metoxikarbonil-2H-tieno/3,2-e7-l,2-tiazin-l,l-dioxidot 2,15 g /o,o229 mól/ 2-amino-piridinnel 220 ml vízmentes xilolban nitrogén-átbuborékoltat ás közben 18 órán át visszafolyató hütő alkalmazása mellett forralunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hütjük. A terméket dörzsöléssel kristályosítjuk. Az elegyet egy éjjelen át hidegen állni hagyjuk, majd kevés dioxánnal digeráljuk és etanolból átkristályositjuk. A kapott 4-hidroxi-2-metil-3-/2-piridin-karbamoil/-2H-tieno/3,2-e7~l,2-tiazin-l,1-dioxid 223-225 C°-on olvad /bomlás/. Kitermel ép: 2,1 g /41 %/.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
g/1,48 ml/ nátriumhidroxidot 637 ml vízben oldunk. Az oldatot 9o C°-ra melegítjük, majd 29o,7 g /1,48 mól/ 2,5-diklór-tiofén-3-karbonsavat adunk hozzá és keverés közben feloldjuk. Az oldathoz 156 g /l,5o mól/ nátriumhidrogénszulfit és 43o ml viz oldatát adjuk, majd a pH-t kb. 167 ml 3o %-os vizes nátriumhidroxid-oldat hozzáadásával 7,5-7,7 értékre állítjuk be. Az átlátszó oldathoz 12 g /o,12 mól/ finoman porított réz/I/-kloridot adunk, majd 24 órán át visszafolyató hütő alkalmazása mellett forraljuk, A rézoxidot forrón leszűrjük és a szürletet 4oo ml tömény sósavval megsavanyitjuk és 5 C°-ra hütjük. A kiváló csapadékot mosás nélkül leszivatjuk és vákuumban llo C°-on állandó súlyig szárítjuk, majd 3x5oo ml metilénkloriddal főzzük. A maradékot 7o C°-on vákuumban szárítjuk. Az 5-klór-2-szulfo-tiofén-3“karbonsav nátriumsóját kapjuk. Kitermel ép; 129 g /39 %/.
129 g /o,488 mól/ 5-klór-2-szulfo-tiofén-3—karbonsav-nátriumsót θ4,7 g /1,523 mól/ káliumhidroxid és 43o ml viz forró oldatában oldunk, az oldatot 13o ml tömény sósavval pH a 1 értékre savanyítjuk és lassan 5 C°-ra hütjük. A kiváló csapadékot utánmosás nélkül leszivatjuk. A szürletet 22o ml-re bepároljuk és ismét 5 C°-ra hütjük. A kiváló csapadékot szűrjük, a korábban nyert termékkel egyesítjük és vákuumban llo C°-on szárítjuk. Az 5-klór-2-szulfo-tiofén-3-karbonsav káliumsóját kapjuk. Ki termei és: 12o g /88 %/.
- 9 176979
4o g /ο,143 mól/ 5-klór-szulfo-tiofén-3-karbonsav-káliumsót 24 g /o,428 mól/ káliumhidroxidnak 400 ml vízzel képezett oldatában oldunk, 4 g aktivszénnel elkeverjük és 3zürjük. Ezután 2 g lo %-os palládium—szén-katalizátort adunk hozzá és a .1 hidrogénfelvétel, abbamaradásáig szobahőmérsékleten és kb. 1 atm. kezdeti nyomáson hidrogénezzük, A katalizátort leszűrjük, a szürletet 35 ml-re bepároljuk és tömény sósavval pH = 1 értékre savanyítjuk. A kiváló csapadékot melegítéssel ismét oldatba visszük, az oldatot 5 C°-ra hütjük és a kiváló terméket mosás nélkül leszivatjuk és vákuumban állandó súlyig szárítjuk. A 2-szulfo-tiofén-3-karbonsav-káliuinsóját kapjuk. Kitermelés: 31 g /83 %/.
g /0,26 mól/ 2-szulfo-tiofén-3-karbonsav-káliumsót 260 ml foszforoxiklórid bán szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz 114 g /o,546 mól/ foszforpentakloridot adunk. A reakcióelegyet 3 órán át 95 C°-on melegítjük, majd lo C°-ra hütjük. A kiváló szervetlen sókat leszűrjük. A szürletet vákuumban amennyire lehet bepároljuk. A maradékot a még jelenlevő szervetlen sók eltávolítása céljából 5oo ml vízmentes kloroformban felvesszük és leszűrjük. Az oldószer ledesztillálása után nem-kristályosodé oldajos maradékot kapunk, mely a további átalakításokhoz megfelelő tisztaságú. A kapott termék a
2-klórszulfonil-tiofén-3-karbonsavklorid. Kiter-ηθléσ : 51 g /80 %/.
g /o,2o8 mól/ 2-klórszulfonil-3-tiofén-karbonsavkloridot 51o ml vízmentes kloroformban oldunk, az oldatot lo g /o,312 mól/ vízmentes metanollal elegyítjük és a sósavfejlődés abbamaradásáig visszafolyatő hütő alkalmazása mellett forraljuk /kb. 4 óla/. Az oldószer ledesztillálása után visszamaradó olaj lehűlésekor kristályosodik és a következő lépésben tisztítás nélkül felhasználható. A kapott
2-klórszulfonil-tiofén-3-karbonsav-metilészter 51-54 C°-on olvad, kitermelés: 47,5 g /95 %/.
47,5 g /o,198 mól/ 2-klórszulfonil-tiofén-3-karbonsav-metilészter és 49,7 g /o,396 mól/ glicin-metilészter-hidroklorid 475 ml vízmentes piridinnel képezett elegyét 6 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot 3oo ml 2 n sósav és 1 liter éter között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk és a vizes réteget 4x25o ml éterrel kirázzuk. Az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfát felett szárítjuk, aktív szénnel keverjük, szűrjük és bepároljuk. Az olajos maradék lehűlésekor kristályosodik. A kapott 2-/N’-metoxikarbonilmetil-szulfamoil/-tiofén-3-karbonsav-metilészter 120-124 C°-on olvad.
Kitermelés: 3o,2 g,
5,7 g /o,227 g-atom/ nátriumot 15o ml vízmentes metanolban oldunk, az oldatot vákuumban szárazra pároljuk, majd vákuumban 1 órán át loo C°-on melegítjük. 3o,2 g /o,lo3 mól/ 2- /N-metoxikarbonilmetil-szulfamoil/~tiofén-3-karbonsav-metilésztert 25o ml vízmentes benzolban melegítés közben oldunk és az oldathoz a fentiek szerint elkészített nátriummetilát 52 ml vízmentes benzollal képezett szuszpenzióját adjuk és a reakcióelegyet nitrogén-atmoszférában 60 C°-on 4 órán át keverjük. Ezután keverés közben 35o ml 2 n sósav és 2oo g jég elegyébe öntjük és 3x3oo ml metilénkloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 3x25o ml lo %-os nátriumacetát-oldattal kirázzuk, miközben a vizes fázist mindig kevés metilénkloriddal visszaextraháljuk. Az egyesitett szerves fázisokat 5x2oo ml lo %-os nátriumkarbonát-oldattal extraháljuk, miközben a vizes réteget kevés metilénkloriddal mindig visszaextraháljuk. Az egyesitett vizes fázisokat tömény sósavval pH = 1 értékre savanyítjuk. A kiváló terméket 3x5oo metilénkloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfát felett szárítjuk, aktivszénnel
- 11 176979 keverjük, szűrjük és bepároljuk. A termék kikristályosodik. A kapott 4-hidroxi-3-metoxikarbonil-2H-tieno/3,2-eZ-1,2-ti az in-1,1-dioxid 210-212 C°-on bomlás közben olvad. Kitermelés: 8 g %/.
8,o g /o,o31 mól/ 4-hidroxi-3-metoxikarbonil-2H-tieno/3,2-eZl,2-tiazin-1,1-dioxidot 8o ml vízmentes dimetilformamidban oldunk és 0 C°-ra hütjük. Ezután 2,7 g /0,064 mól/ 58 %-oa ásván.yolajos nátriumhidrid-szuszpenziót /melyet 2x2o ml vízmentes benzollal történő mosással olajmentesitettünk/ adunk hozzá és .fi órán át 0 C°on keverjük. Az elegyhez 4,8 g /o,o34 mól/ metiljodidot adunk olyan ütemben, hogy a hőmérséklet ne emelkedjék lo C° fölé. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2órán át‘keverjük. Az oldószert vizsugárszivattyuval létesített vákuumban ledesztiláíjÍuk és a maradékot loo ml 2 n sósav és 4oo ml metilénklorid között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk és 2xloo ml metilénkloriddal kirázzuk. Az egyesitett szerves fázisokat nátriumazulfát felett szárítjuk, aktivszénnel keverjük, szűrjük és az oldószert ledesztilláljuk. Az olajos maradékot metanol hozzáadásával kristályosít juk, a kristályos terméket szűrjük és kevés jéghideg metanollal digeráljuk. A kapott 4-hidroxi-2-metil-3-metoxikarbonil-2H-tieno/3,2-eZl,2-tiazin-l,l-dioxid 178-18o C°-on olvad.
Kitermelés: 5,9 g /7^ $/·
2. példa
0^25 g /o,91 millimól/ 4-hidroxi-2-metil-3-metoxikarbonil-2H-tieno/3,2-eZl,2-tiazin-l,1-dioxidot és 14 g /1,36 millimól/ 2-amino-tiazolt 28 ml vízmentes xilolban nitrogén-átvezetés közben 17 órán át visszafolyató hütő alkalmazása mellett forralunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hütjük, majd a terméket dörzsöléssel kristályosítjuk. Az elegyet egy éjjelen át hidegen állni hagyjuk. A kiváló kristályokat szűrjük és metanolból átkristályositjuk. A kapott 4-hidroxi-2-metil-3-/2-tiazolil-karbamoil/-2H-tieno/3,2-eZl,2-tiazin-l,1-dioxid 226-227 C°-on bomlás közben olvad. Kitermelési o,l g /33 '^/.
3, példa o,25 g /o,91 millimól/ 4-hidroxi-2-metil-3-metoxikarbonil-2H-tieno/3,2-eTl,2-tiazin-l,1-dioxidot és o,13 g /1,36 millimól/ amino-pirazint 28 ml vízmentes xilolban nitrogénátvezetés közben 22 órán át visszafolyató hüto alkalmazasa mellett forralunk. A reakcióelegyet egy éjjelen át hidegen állni hagyjuk, a kiváló csapadékot szűrjük, kevés dioxánnal digeráljuk, majd etanolból átkristályosítjuk. A kapott 4-hidroxi-2“metil-3-/pirazinil-karbamoil/-2H-tieno/3,2-eTl,2-tiazin-l,1-dioxid 246-247 C°-on bomlás közben olvad. Kiterme·és: o,12 g /4o ^/.
4. példa o,25 g /o,91 millimól/ 4-hidroxi-2-metil-3-metoxikarbonil-2H-tieno/3,2-eZl,2-tiazin-l,1-dioxid és o,13 g /1,36 millimól/
3-amino-5-metil-izoxazol 28 ml vízmentes xillol képezett elegyét nitrogénáram-átvezetés közben 14 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletbe hagyjuk lehűlni, majd a terméket dörzsöléssel kristályosítjak. Az elegyet egy éjjelen át hidegen állni hagyjuk. A kiváló terméket szűrjük és etanolból átkristályositjuk. A kapott 4-hidroxi-2-metil“3-Z3“/5-metil-izoxazolil/-karbamoiJ!7-2H-tienoX3,2-_e^l, 2-tiazin-1,1-dioxid 243-244 C°-on olvad. Kitermelés: o,o9 g /3o %/.
- 13 176979
5. példa o,4 g 6-klór-4-hidroxi-2-metil-3-metoxikarbonil-2H-tieno/5,2-eZl,2-tiazin-l,l-dioxid és o,18 g /1,94 millimól/ 2-amino-piridin 45 ml vízmentes xil óllal képezett elegyét nitrogénáram átvezetése közben órán át visszafolyató hütő alkalmazása mellett forraljak. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk hülni, majd a terméket dörzsöléssel kristályosítjuk. Az elegyet egy éjjelen át állni hagyjak, A kiváló kristályokat szűrjük és dioxánból átkristályositjuk. A kapott 6-klór-4-hidroxi-2-metil-3-/2-piridil-karbamoil/-2H-tieno/3,2-eTl,2-tiazin-l,l-dioxid 239-241 C°-on bomlás közben olvad, nitprreléa: o,12 g /24 7/.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
g /o,o89 mól/ 5-klór-2-szulfo-tiofén-3-xarbonsav-káliumsót loo ml foszforoxikloridban keverés közben szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz g /o,187 mól/ foszforpentakloridot adunk, A reakcióelegyet 3 órán át 95 C°-on keverjük, majd lo C°-ra hütjük és a kiváló szervetlen sókat leszűrjük. A szürletet vákuumban amennyire lehet bepároljuk és a még jelenlevő szervetlen sók eltávolítása céljából 2oo ml vízmentes kloroformban felvesszük és szűrjük. Az oldószert ledesztilláljuk. Nem-kristályosodó olaj alakjában 5-klór-2-klórszulfonil-tiofén-3-karbonsavklorid marad vissza. j-i4°: 21 <r /95 /.
g /o,o75 mól/ 5-klór-2-klórszulf onil-tiof én—3-karbonsavkloridot 21o ml vízmentes kloroformban oldunk, az oldathoz 3,6 g /o,113 mól/ vízmentes metanolt adunk és a sósavfejlődés abbamaradásáig /kb.
óra/ visszafolyató hütő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószer ledesztillálása után lehűtéskor kristályosodó olaj marad vissza, melyet további tisztítás nélkül alakítunk tovább. A kapott termék az 5-klór-2-klórszulfonil-tiofén-3-karbonsav-metilészter.
Kitρτήρlés: 18,6 g /90 %/.
18.6 g /0,068 mól/ 5-klór-2-klórszulfonil-tiofén-3-karbonsav-metilészter és 17 g /o,135 mól/ glicin-metilészter-hidroklorid 19o ml vízmentes piridinnel képezett elegyét 6 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot 15o ml , 2 n sósav és 400 ml éter között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk és a vizes réteget 3xloo ml éterrel kirázzuk. Az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfát felett szárítjuk, aktivszénnel keverjük, szűrjük és bepároljuk. Az olajos maradékot éter hozzáadásával kristályosítjuk, a terméket leszűrjük és kevés jéghideg éterrel digeráljuk. A kapott 5-klór-2-/N-metoxikarbonilmetil~
-szulfamoil/-tiofén-3-karbonsav-metilészter 95-97 C°-on olvad.
Kitermelés: lo,8 g /4q '/.
10.6 g /0,0693 g-atom/ nátriumot loo ml vízmentes metanolban oldunk.
Az oldatot vákuumban bepároljuk és 1 órán át vákuumban loo C°-on melegítjük. lo,6 g/o,o33 mól/ 5-klór-2-/ N-metoxikarbonilnietil-szulfamoil/-tíof én-5- karbonsav-me ti lesz tért 75 ml vízmentes benzolban oldunk és az oldathoz a fentiek szerint elkészített nátriummetilátnak 33 ml vízmentes benzollal képezett szuszpenzióját hozzáadjuk és az elegyet 6 órán át 60 C°-on keverjük. A reakcióelegyet 15o ml 2 n sósav és loo g jég elegyébe öntjük és 3x2oo ml metilénkloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 3*100 ml lo %-os natriumacetát-oldattal kirázzuk, a vizes fázisokat minden esetben kevés metilénkloriddal utóextraháljuk. A szerves fázisokat 5x15o ml lo %-os nátriumkarbonát-oIdáttál extraháljuk, miközben a vizes fázisokat minden esetben kevés metilénkloriddal visszarázzuk.
Az egyesített vizes fázisokat tömény sósavval pH s 1 értékre savanyítjuk, a kiváló terméket 3x2oo ml metilénkloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfát felett szárítjuk,
- 15 176979 aktív szénnel keverjük, szűrjük és bepároljuk. A kapott 6-klór-4-hid roxi-3-me t oxi karb oni1-2H-t i e no/3,2-e 2-tiazin-l,1-dioxid
178-179 C°-on olvad. 1,9 m /29,5 '/.
1,9 S /6,43 miniméi/ 6-klór-4-hidroxi-3-metoxikarbonil-2h-tieno/3,2-eTl,2-tiazin-l,1-dioxidot 19 ml vízmentes dimetilformamidban oldunk és az oldatot 0 C°-ra hütjük. Ezután o,56 g /13,5 millimól/ nátriumhidrid ásványolajjal képezett, 2xlo ml vízmentes benzollal történő mosással olajmentesitett 58 %-os szuszpenzióját adjuk hozzá és 0 C°-on 2 órán át keverjük. Ezután l,o g /7,o7 mól/ metiljodidot adunk hozzá olyan ütemben, hogy a hőmérséklet lo C° fölé ne emelkedjék. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot loo ml 2 n sósav és 2oo ml metilénklorid között megosztjuk.
A fázisokat elválasztjuk és a vizes réteget 5oo ml metilénkloriddal kirázzuk. Az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfát felett szárítjuk, aktivszénnel keverjük, szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó olajat metanol hozzáadáséval kristályosítjuk. A terméket szűrjük és kevés metanollal digeráljuk. A kapott 6-klór-4-hidroxi-2-metil-3-metoxikarbonil-2H-tieno/3,2-eZl,2-tiazin-l,1-dioxid 173-174 C°-on olvad, ^itermclér: 1,3 g
6. példa o,4 g /1,29 millimól/ 6-klór-4-hidroxi-2-metil-3-metoxikarbonil-2H-tieno/3,2-e7-l,2-tiazin-l, 1-dioxid és o,19 g /1,94 millimól/’
2—aminn-tíqtz.Qi 45 ml vízmentes xilollal képezett elegyét nitrogén-
mellett forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk le176979
- 16 híilni, a tex-méket dörzsöléssel kristályosítjuk, majd az elegyet hidegen egy éjjelen át állni hagyjuk. A kiváló kristályokat szűrjük és etanolból átkristályositjuk. A kapott 6-klór-4-hidroxi-2-metil-3-/2-tiazol-karbamoil/-2H-tieno/3,2-e71,2-tiazin-l,l-dioxid 136-138 C°-on bomlás közben olvad. *ütc-!-melés: o,.l g /21 -V.
7» példa
2,59 g 6-klór-3,4-dihidro-2-metil-4-oxo-2H-tieno/3,2-eTl,2-tiazin-1,1-dioxidot és 1,8 ml pirrolidint 2o ml benzolban oldunk. 3 mg p-toluol-szulfonsav-monohidrát hozzáadása után vizelválasztó alkalmazása mellett o,2 ml viz összegyűléséig visszafolyató hütő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet szárazra pároljuk, finomvákuumban megszorítjuk, a maradékot kevés benzolban felvesszük, majd dietiléterrel és hexánnal hígítjuk. Az elegyet -25 C°-on kristályosítjuk. Kockaalaku vörösesbarna kristályok alakjában 6-klór-2-metil-4-/l-pirrolidino/-2H-tieno/3,2-eZl,2-tiazin-l,l-dioxid válik ki, op.: 15o-151,5 V°. Áitemelés: 1,7 g /53 )*/,
1,34 g 6-klór-2-metil-4-/l-pirrolidinoA2H-tieno/3,2-eZl, 2-tiazin-1,1-dioxid és o,8 ml trietilamin 25 ml 4:1 arányú tetrahidrofurán-benzol—eleggyel képezett oldatát 1 óra alatt keverés közben o,5 g foszgén, 6 ml benzol és 3 ml tetrahidrofurán -lo C°-ra hütött elegyéhez csepegtetjük. A reakcióelegyet 15 órán át -25 C°-on állni hagyjuk, majd 2o C°-ra melegítjük és keverés közben 3o perc alatt ο,θ4 g 2-amino-piridin és o,8 ml trietilamin 5 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, jegesvizbe öntjük, metilénkloriddal extraháljuk, a szerves fázist szárazra pároljuk, a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, 9:1 arányú metilén- 17 176979 klorid-etilacetát—eleggyel eluáljuk és bepároljuk. Dietiléteres kristályosítás után sárga hexagonális kristályok alakjában 6-klór-2-metil-3-/2-piridil-karbamoil/-4-/l-pirrolidino/-2H-tieno/3,2-e7—1,2-tiazin-l,1-dioxidot kapunk, Op.: 167,5-168 C°.
Kit^rrelép: 111 mg /6 %/, o,5 g 6-klór-2-metil-3-/2-piridil-karbamoil/-4-/l-pirrolidino/-2H-tieno/3,2-e71,2-tiazin-l,1-dioxidot 15 ml 2 n sósavban 15 percen át visszafolyató hütő alkalmazása mellett forralunk. A sósav nagyrészét vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 6-os pH-ju foszfátpufferoldatba visszük és metilénkloriddal többször extraháljuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a sárga szilárd maradékot dioxánbol átkrístályosítjuk. Sárgás kristálypor alakjában 238-239 C°-on olvadó 6-klór-4-hidroxi-2-metil-3-/2-piridil-karbamoiy-2H-tieno/3,2-eZl,2. tiazin-1,1-dioxidot kapunk. Kitcrmelér·. 26r -ng /6n >/.
8. példa literes lombikba 123o g /lo,6 mól/ klórszulfonsav és looo g /8,45 mól/ tionilklorid elegyét bemérjük és jégfürdővel 5 C°-ra htitjük. Ezután lassan és óvatosan 647 g /4,23 mól/ 2,5-diklór-tiofént csepegtetünk be olyan ütemben, hogy a hőmérséklet 7 C° fölé ne emelkedjék. Heves gázfejlődés lép fel. Az adagolás befejezése után a reakció-oldatot további 1,5 órán át 15 C°-on keverjük. A kapott enyhén vöröses oldatot óvatosan jégre öntjük. A képződő ©legyet néhány percen át keverjük, a kristályosán kiváló szulfoklorid durvább rögeit szétporitjuk. A fölös mennyiségű jég eltávolítása után a csapadékot leszűrjük, desztillált vízzel mossuk és kipréseljük. Az ily módon kapott nyers vöröses szulfokloridot 4ooo ml ftetilénkloridban felvesszük és az oldatot vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. Amennyiben a jéggel történő megbontás után a szulfoklorid olaj alakjában válik ki, agy a vizes fázist metilénkloriddal extraháljuk és a fentiek szerint járunk el. Az átlátszó me-tilénkloridoe fázis bepárlása után visszamaradó vöröses olajat vizs; szivattyúval Létesített vákuumban a maradék oldószertől megszaba -ditjuk majd szűröszekrényben/-2o C/állni hagyjuk.Sárga kristályok alak -jában 2,3-diklór-tiofén-3-szulfonsavkloridot kapunk, melyet a következő lépésben további tisztítás nélkül használhatunk fel. A termék petroléteres átkristályositás után 25-27 C°-on olvad
Kitermelés: 533 g /5o, 1 literes lombikba 35oo ml vízmentes kloroformot mérünk be, majd
533 g /2,12 mól/ 2,5-diklór-tiofén-3-szulfonsavkloridot oldunk fel. Az oldatba 2o C°-on addig vezetünk száraz metilamint, míg az oldat a megnedvesitett indikátorpapírt már meglugositja. Az oldatot szobahőmérsékleten 1-1,5 órán át keverjük, majd választótölcsérben 0,5 n sósavval többször extraháljuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott olajat mélyhütőszekrényben kristályosítjuk. A kapott terméket tisztítás céljából 15oo ml széntetrakloridból átkristályositjuk. A kapott 2,5-diklór-tiofén-3-szulf onsav-metilamid 59-61 C°-on olvad. i + er~el ás: 396 g /76
25o g /l,ol6 mól/ 2,5-diklór-tiofén-3-szulfonsav-metilamidot 4 literes lombikban 15oo ml vízmentes éterben oldunk, a berendezést száraz nitrogénnel átöblitjük és keverés közben nitrogén-atmoszférában óra alatt lassan 2,54 mól n-butil-litium 22oo ml éterrel képezett oldatát csepegtetjük be. Az oldat forrásig felmelegszik, miközben fehér csapadék válik ki,mely fokozatosan megszürkül. Az oldatot a butil-litium adagolás befejezése után 5 órán át visszafolyató hütő alkalmazása mellett forraljuk, kb. 25 C°-ra hütjük és a szuszpenzióba keverés közben félóráig száraz széndioxidot vezetünk. A szuszpenziót 2ooo ml vízbe öntjük és addig adunk hozzá tömény sósavat,
- 19 176979 míg a vizes fázis erősen savas kénhatást nem mutat. A kiindulási anyagot és a végterméket tartalmazó étere3 fázist választótölcsérben elválasztjuk és a vizes fázist éterrel extraháljuk. Az egyesített eteres fázisokat 3x3oo ml 5 %-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal extraháljuk. Az egyesített nátriumhidrogénkarbonátos fázisokat tömény sósavval megsavanyitjuk /pH = 1-2/ és 4ooo ml éterrel extraháljuk. Az éteres fázist vízmentes magnéziumszulfét felett szárítjuk és bepároljuk. Az enyhén sárgásszinü nyers karbonsav
Jíiterhel ér·: 2a6 g /7 5 /Δ azonnal kikristályosodikTV A kapott terméket jégecetes átkristályoaitással tisztítjuk. A termék az 5-klór-3-metilszulfamoil-tiofén
2-karbonsav.
literes lombikba 15oo ml vízmentes kloroformot mérünk be és keverés közben 9o g /o,352 mól/ finomat porított 5-klór-3-metil-szulfamoil·-tiofén-2-karbonsavat szuszpendálunk benne. A szuszpenzióhoz 85,17 g /o,41 mól/ foszforpentakloridot adunk és az oldatot 35 C°-ra mele gítjük. Mintegy 15 perc múlva átlátszó oldat keletkezik. A magasabb hőmérsékletet a kiindulási anyag gyürüzárásának elkerülése céljából feltétlenül kerülnünk kell. A reakcióelegyet mintegy 2o-3o percen át keverjük, majd a melegítést kikapcsoljuk, a készülékhez adagolótölcsért csatlakoztatunk, melyből 25o ml vízmentes metanolt csepegtetünk az oldathoz. A metanolos adagolás befejezése után az oldatot lo percen át visszafolyató hütő alkalmazása mellett forraljuk, majd lehülhi hagyjuk. A kloroformos fázist választótölcsérben levés 5 %-os nátriumhidrcgénkarbonát-oldattal többször extraháljuk, vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát fel ;tt szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olaj dörszölésj^re kristályosodik. A kapott nyersterméket metanolos átkristályositással tisztítjuk. A kapott 5-klór-3-metilszulfamoil-tiofén-2-karbonsav-metilesztér Io3-lo4 C°-on olvad. Kitermeié?: 67,5 g /71 />/.
9,7 g /ο,2224 mól/ 55 %-os ásványolajos nátriumhidrid-szuszpenziót zsugorított üvegszürőn vízmentes benzollal mosunk és nitrogén-atmoszférában 1 literes lombikba bemért 7o ml vízmentes dimetilformamidban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz 0 C°-on 1 óra alatt keverés közben 60 g /o,2224 mól/ 5-klór-3-metilszulfamoil-tiofén-2-karbonsav-metilészter 525 ml vízmentes dimetilformamiddal képezett oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 2o percen át keverjük, majd 0-5 C°-on 2 óra alatt hűtés közben 44,5 g /o,2224 mól/ jódecetsavmetilészter és 65 ml vízmentes dimetilformamid oldatát csepegtetjük be. Az oldatot addig keverjük szobahőmérsékleten, mig az oldattal megnedvesitett indikátorpapír semleges kémhatást mutat. A reakcióelegyből vákuumban/kb. 1 Hgmm/a dimetilformamidot ledesztilláljuk és a maradékot 4oo ml o,5 sósav és 4oo ml metilénklorid között megosztjuk. A metilénkloridos fázist választótölcsérban elválasztjuk, a vizes fázist kevés metilénkloriddal extraháljuk és az egyesitett szerves fázisokat 2xl5o ml 5 %-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal kirázzuk. A metilénkloridos fázist vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kristályos maradékot metanolos átkristályositással tisztítjuk. A kapott 5-klór-3-/N-metoxf2>carbonil-N-metil-szulfamoil/-tiofén-2-karbonsav-metilészter Io3-lo4 olvad. Kiterhel p=>: 60. 5 g /80 /.
17o ml vízmentes metanolt o,5 literes lombikba mérünk be és száraz nitrogénnel átöblitjük. Ezután keverés közben részletekben 3,53 g /0,146 g-atom/ nátriumot viszünk be. A nátrium teljes feloldódása után kb. 3o C°-ra hagyjuk lehűlni, majd keverés közben 5o g /0,146 mól/ 5-klór-3-A-metoxikarbonil-N--nietil-szuLfamoil/-tiofén— -2-karbonsav-metilésztert adunk hozzá. A szuszpenziőt 15 percen at 3o C°-on keverjük, majd óvatosan forrásig melegítjük. Átlátszó narancssárga oldat keletkezik. A reakcióelegyet addig forraljuk, mig vékonyrétegkromatográfiás meghatározás szerint kiindulási anyag már nincs jelen /kb. 25-35 perc/. A reakcióelegyet kb. 45 C°-ra hütjük, majd 2oo g jég és 3oo ml 2 n sósav elegyébe Öntjük. A termék kiválik. A képződő vizes szuszpenziót választótölcsérben 2x4oo ml metilénkloriddal kirázzuk. A metilénkloridos fázisokat 2x15o ml lo %-os nátriumacetát-oldattal extraháljuk, majd 3xloo ml lo %-os nátriumkarbonát-oldattal kirázzuk.. Az egyesitett nátriumkarbonátos fázisokat kevés metilénkloriddal mossuk és erős keverés közben tömény sósavval pH = 1-2 értékre savanyítjuk. A kiváló végterméket tartalmazó vizes fázist 2x5oo ml metilénkloriddal extraháljuk. Az egyesitett metilénkloridos fázisokat nátriumszulfát felett szárít juk és vákuumban bepároljuk. Sárgás szemcsés kristályok alakjában
6-klór-4-hidroxi-2-metil-3-metoxikarbonil-2H-tieno/2,3-eZl,2-tiazin
-1,1-dioxidot kapunk. A termék kevés hideg metanollal való digerá lás^ szűrés és vákuumszáritószekrényben 7o θ°-οη történő szárítás után a további átalakításhoz megfelelő tisztaságuk Elemi analízis céljaira a termék kis mintáját benzolból átkristályositjuk. Op.: 2oo-2o3 C° /bomlás/.
literes lombikba 12oo ml vízmentes xilolt mérünk be és keverés közben 11 g 6-klór-4-hidroxi-2-metil-3-metoxikarbonil-2H-tieno/2,3-eZl,2-tiazin-l,1-dioxidot /o,o355 mól/ adunk hozzá. Ezután 4,42 g /0,0469 mól/ 2-amino-piridint adunk hozzá és az oldatot visszafolyató hütő alkalmazása mellett addig forraljuk, mig vékonyrétegkromatográfiás meghatározás szerint átalakulatlan kiindulási anyag már nincs jelen /4 óra/. A képződő metanolt a visszafolyatás alatt enyhe nitrogén-árammal távolitjuk el. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet kb. 12o C°-ra hütjük, majd aktív szenet adunk hozzá és rövid ideig melegítjük. Füthető tölcsért glicerinnel megtöltünk, 12o C°-ra előmelegítünk és a 12o C° hőmérsékletű forró oldatot leszűrjük. Mihelyt a hőmérséklet 7o C°-ra csökkentj a lombik falát addig dörzsöljük, míg kis narancssárga kristályok kiválása megkezdődik. Az elegyet lehűlés után hűtőszekrényben /-5 C0/ 12 őrén ét állni hagyjuk, majd a kiváló csapadékot szűrjük és xilollal mossuk. A szárítást vákuumban /1 Hgmm, 120 C°, 2 óra/ végezzük el. Narancssárga kristályok alakjában 225-23o C°-on bomlás közben olvadó 6-klór-4-hidroxi-2-metil-3-/2-piridil-karbamoil/-2H-tieno/2, 3-^T-l, 2-tiazin-l, 1-dioxidot kapunk.
->itemelés: 9,2 & ,/7n >/,
9, példa
268,5 g finoman porított 2, 5-dibróm-tiof én-3-szulfonsav -nátriumsót 4oo ml foszforoxikloridban szuszpendálunk. 171 g /o,82 mól/ foszforpentakloridot adunk hozzá és 2,5 órán át 9o C°-on melegítjük. A reakcióelegyet vákuumban élesre bepároljuk, a maradékot 6oo g jégre öntjük, 3x25o ml kloroformmal extraháljuk, a szerves fázist 2xloo ml vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó sötétszinü olaj 2,5-dibróm-tiofén-3-szulfonsavkloridból áll és a további átalakításhoz megfelelő tisztaságú, fi tó^·: 22n g.
15o g /o,44 mól/ 2,5-dibróm-tiofén-3-szulfonsavkloridot 5oo ml vízmentes kloroformban oldunk. Az oldatba 2o-25 C°~on addig vezetünk száraz metilamint, míg az oldattal .megnedvesitett pH-papir lúgos kémhatást nem ad. A reakcióelegyet további 1 órán át keverjük, majd ismét n sósavval többször extraháljuk, vízzel mossuk és a szerves fázist nátriumszulfst felett szárítjuk. A szerves fázist vákuumban bepároljuk. A kristályos maradékot kevés diizopropiléterrel digerál- 23 176979 juk. A kapott N-metil-2,5-dibróm-tiofén-3-szulfonamid loo-lo4 C°-on olvad. Kitermelés: lo6,8 z.
33,5 g /o,l mól/ N-metil-2,5-dibróm-tiofén-3-szulfonamid és 25o ml vízmentes éter oldatához szobahőmérsékleten 223 ml éterből, 24,3 g n-butilbromidból és 4,4 g lítiumból előállított n-butil-litiumoldatot csepegtetünk. Az oldatot 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd száraz széndioxidot vezetünk be. A reakcióelegyet vízbe öntjük, az éteres fázist elválasztjuk, a vizes réteget sósavval megsavanyitjuk és a terméket éterrel extraháljuk. Az éteres fázist szárítjuk és bepároljuk. A kristályos maradékot benzollal digeráljuk. A kapott 5-bróm-3-/N-metilszulfamoil/-tiofén-2-karbonsav 165-185 C°-on olvad. Kitermelés: 15,6 s
3o,o g /o,l mól/ 5-bróm-N-metilszulfamoil-tiofén-2-karbonsavat
4oo ml vízmentes kloroformban szuszpendálunk és keverés közben
5-lo C°-on 24,2 g foszforpentakloridot /o,ll mól/ adunk hozzá. Az oldatot kitisztulás után 2o percen át lo 0°-on keverjük, majd loo ml vízmentes metanolt csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet lo percen át visszafolyató hütő alkalmazása mellett forraljuk, majd nátriumhidrogénkarbonát-oldattal extraháljuk, szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajat metanollal eldörzsöljük. A kapott 5-bróm-3-7N~metilezulfamoil/-tiofén-2-karbonsav-iaetilészter 114-117 C°-on olvad. Kiterme1ér: 21 z,
2, 52 g /o,lo5 mól/ nátriumhidrid és 12 ml vízmentes dimetilformamid azuszpenziójához 0 C°-on 31,4 g /o,l mól/ 5-bróm-3-/N-nietil£zulfamoil/-tiofén-2-karbonsav-metilészter és 16o ml vízmentes dimetilformamid oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 1 órán át 0-2 C°-on keverjük, majd 0-5 C°-os hőmérsékleten 16,1 g /o,lo5 mól/ brómecet- 24 176979 savmetilészternek 2o ml vízmentes dimetilformamiddal képezett oldatát csepegtetjük hozzá és további 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakció-oldatot vákuumban bepároljuk, a maradékot metilénklorid és 2 n sósav között megosztjuk, a szerves fázist elválasztja átrium, jukT'liidrogénkarbonát-oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk é3 bepároljuk. A kristályos maradékot kevés széntetrakloriddal digeráljuk, A kapott 5-bróm-3~.^“S^X^^-K^óonilmetil-N-meti 1-szulfamoíl/~tio— fén-2-karbonsav-metilészter 93-lol C°-on olvad, 2% 9 g.
ml o,ol mólos metanolom nátriummetilát-oldathoz keverés közben részletekben 3,96 g /o,ol mól/ 5-bróm-3-/ /fr-metoxikarboni lmetil-N-metil -szulfamoil/-tiofén-2-karbonsav-metilésztert adunk. A reakcióelegyet 15 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd 2o percen át visszafolyató hütő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldatot jég és 2 n sósav elegyébe öntjük és a terméket metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázist lo %-os nátriumacetát-oldattál mossuk, majd lo %-os nátriumkarbonát-oldattal extraháljuk. A nátriumkarbonátos oldatot sósavval megsavanyitjuk és a kiváló terméket metilénkloriddal kirázzuk. A szárított szerves fázis bepárlása után kristályos terméket kapunk, melyet kevés metanollal digerálunk. A kapott 6-bróm-4-hidroxi-2-metil-3-metoxikarbonil-2H-tieno/2,3-eTl,2-tiazin-1,1-dioxid 196-2ol C°-on olvad. Aiter^r1 ér: 3o %.
3,54 g /o,ol mól/ 6-bróm-4-hidroxi-2-metil-3-metoxikarbonil-2H-tieno/2,3-e/l,2-tiazin-l,1-dioxid és 1,42 g /o,ol5 mól/ 2-amino-piridin 15o ml vízmentes xilollal képezett eleg.yét 6 órán át visszafolyató hütő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni és a kiváló nyersterméket dioxánból átkri3tályositjuk. A kapott 6-bróm—4-hidroxi-2-metil-3-/2-piridil-karbamoil/-2H-tieno/2,3-e71,2-tiazin-l,1-dioxid 232-235 C°-on olvad.
- 25 176979 lo. példa
4o g /o,2 mól/ 4~acetilamino-3-tiofén-karbonsav-metilésztert 1 liter vízmentes kloroformban oldunk, majd 2o-25 C°-on 27 g /o,2 mól/ szulfurilklorid és loo ml vízmentes kloroform oldatát csepegtetjük be 2o perc alatt. A reakcióelegyet 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A kapott barnás oldatot lehűtjük és lo C°-on 1 liter jegesvizzel elegyítjük. A szerves fázist 2oo ml 5 %-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. Az olajos maradékot loo ml éterrel eldörzsöljük, ekkor kristályosodás lép fel. A terméket leszűrjük és etilacetátból átkristályositjuk. A kapott 4-acetilamino-5-klór-3-tiofén-karbonsav-metilészrt€^rT19“121 C°-on olvad. Az éteres szürletet és az etilacetátos átkristályositásnál nyert anyalugot egyesitjük, szárazra pároljuk és a visszamaradó olajat 3oo g kovasavgélen kromatografáljuk és 4:1 arányú metilénklorid
-etilacetát eleggyel eluáljuk. További mennyiségürA-acetilamino-5-klór-3-tiofén-karbonsav-metilésztert kapunk. Op.: 119-121 C°. öspzkit'-rmelés: 39 g /84 ^/.
g 4-acetilamino-5-klór-3-tiofén-karbonsav-metilésztert 35o ml n vízmentes metanolos sósavban 3o percen át visszafolyató hütő alkalmazása mellett forraljuk. A sötétszinü oldatot szokásos módon aktivszénnel kezeljük, szűrjük és vákuumban szárazra pároljuk. A kristályos maradékot 18o ml vízmentes metanolban szobahőmérsékleten oldjuk és a kapott oldatot állandó keverés közben részletekben 14oo ml vízmentes éterrel elegyítjük. Az elegyet jégfürdőn 3o percen át állni hagyjuk, majd a kikristályosodó csaknem színtelen terméket szűrjük éterrel mossuk és levegőn 1 órán át szárítjuk. A kapott 4-amino-5-klór-3-tiofén-karbonsav-metilészter-hidroklorid 12o-14o C°-on bomlik. A kapott hidrokloridot a következő lépésben
- 26 176979 tisztítás nélkül felhasználhatjuk. Kitermelé?
22,8 g /o,lmól/ 4-amino-5-klór-3-tiofén-karbonsav-metilészter-hidrokloridot loo ml 36 %-os sósavban szuszpendálunk. A reakcióelegy felszíne alá -lo C°-on 7,25 g /o,lo5 mól/ nátriumnitrit és 2o ml víz oldatát csepegtetjük. Az elegyet -lo C°-on 3o percig utóreagáltatjuk, majd 15o ml 3o %-os jégecetes kéndioxid-oldatból és 7,5 g réz/II/kloridnak lo ml vízzel képezett oldatából közvetlenül előtte frissen készített eleggyel hozzuk reakcióba. A reakcióelegyet órán át 0-5 C°-on, majd 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük és liter jegesvizbe öntjük. A kikristályosodott terméket szűrjük és 8oo ml toluolban oldjuk. A toluolos oldatot vízzel, nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd ismét vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajat kevés hexánnal eldörzsöljük és egy éjjelen át hűtőszekrényben állni .22 1 g /8 a %/.
hagyjuk. Csaknem színtelen kristályok alak jabariV3-karbom e t o x i - 5
-klór-tiofén-4-szulfokloridot kapunk. 0p.: 65-67 C°. Hexános át kristályosítás után az olvadáspont 67-68 C°-ra emelkedik.
16,5 g /0,06 mól/ 3-karbometoxi-5-klór-tiofén-4-szulfoklorid és 3oo ml vízmentes piridin oldatához lo-15 C°-on 7,5 g /0,06 mól/ glicin-metilészter-hidrokloridot adunk részletekben 5 perc alatt. A reakcióelegyet 4 órán át 25 C°-on keverjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot metilénkloridban oldjuk és az oldatot jéghideg 2 n sósavval kirázzuk, A szerves fázist nátriumszulfát felett szárítjuk, vákuumban bepároljuk és az olajos maradékot 35o g kovasavgélen kromatografáljuk és 4^1 aránvu metilénklorid-etilacetát- eleggyel eluáljuk. A homogén frakciókat egyesitjük, bepároljuk és a maradékot metilénklorid-hexán-elegyből átkristályositjuk. A
- 27 176979 kapott N-/3-karbometoxi-5-klór-tiofén-4-Ézulfonil/-glicin-metilésztér on olvad. Kitermel ép; 16,1 o- /<?.? ,
1,15 g /o,o5 g-atom/ nátrium és 24 ml metanol oldatát előbb vákuumban, majd finomvákuumban szárazra pároljuk és a maradékot 24o ml vízmentes toluolba öntjük. Ezután 8,2 g /o,o25 mól/ N-/3-karbometoxi-5-klór-tiofen-4-szulfonil/-glicin-metilésztert adunk hozzá és a reakcióelegyet 4 órán át 6o C°-on keverjük. A reakcióelegyet 0 C°-ra hütjük és keverés közben 24o ml jéghideg 2 n sósavba öntjük. A kiváló csapadékot szűrjük, vízzel semlegesre mossuk és 6o C°-on vákuumban szárítjuk. A kapott terméket 3o ml metanollal digeráljuk, ismét leszűrjük és szárítjuk. A kapott 3-karbometoxi-7-klór-4-hidroxi-2H-tieno/3,4-eTl/2-tiazin-l,1-dioxid 23o-235 C°-on bomlás közben olvad. Kitermelés: 3,5 g /4? ?°/.
2,93 g /o,ol mól/ 3-karbometoxi-7-klór-4-hidroxi-2H-tieno/3,4-^/1,2-tiazin-1,1-dioxid és 75 ml dimetilformamid oldatát argon-atmoszférában lo C°-on o,o22 mól nátriumhidriddel /1,0 g 55 %-os ásványolajos diszperzió/ elegyítjük, majd további 4 órán át 25 C°-on keverjük. Ezután 10-15 C°-on 2,5 ml /0,04 mól/ metiljodidot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 75o ml jegesvizbe öntjük és tömény sósavval megsavanyitjuk. A kiváló csapadékot szűrjük, kloroformban oldjuk és az oldatot nátriumszulfát felett szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 15o g kovasavgélen kromatografáljuk és kloroformmal eluáljuk. Acetonitriles kristályosítás után 188-191 C°-on olvadó 3-karbometoxi-7-klór-4-hidroxi-2-metil-2H-tieno/3,4-eTl,2-tiazin-l,1-dioxidot kapunk. Kitermelés* 1,7 g /55 ^/.
2,2 g /0,07 mól/ 3-karbometoxi-7-klór-4-hidroxi-2-metil-2H‘tieno/3,4-e?l,2-tiazin-l, 1-dioxid, o,9 g /0,09 mól/ 2-amino-piridin és 24o ml vízmentes o-xilol elegyét keverés közben 7 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az első két óra alatt lassan kb, So ml o-xilol desztillál le. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hütjük, majd vákuumban kb. 6o ml-re bepereljük és jégfürdőn lehűtjük. A kristályosán kiváló terméket szűrjük, éterrel mossuk, szárítjuk és acetonitrilbol átkristályositjuk. A kanott 7-klór-4-hidroxi-2-metil-3-/2-piridil-karbamoil/-2H-tieno/3,4-eZl,2-tiazin-1,1-dioxid 218-220 C°-on bomlás közben olvad. Kitermelés: 1,2 g /46:«/
11. példa
5,5 g /o,o2 mól/ 3-karbometoxi-5-klór-tiofén-4-szn.lfo>lórid és loo ml vízmentes piridin oldatához keverés közben lo-15 G'-on 2 perc alatt ‘4,0 g /o,o2 mól/ 2-metilamiro-acetanilid-hidrokloridot adunk részletekben. 1 reakcióelegyet 5 ór^n át 22-25 0°-on keverjek, majd vákuuir.- bán szárazra pároljuk. A maradékot metilénkloridban lelve k és jéghideg 2 n sósavval kirázzuk.
A szerves fázist nátr La .szulfát fe lett szárítjuk és vákuumban. bepároljuk.
A visszamaradó olajat 3oo g kovasavgélen krómétografáljuk és 4:1 arányú metilénklorid-etilacetét—eléggyel eluáljuk, A homogén frakciók bepárlésa után nyert· maradékot etilacet&tból átkristályositjuk. A kapott 2-/^-/3-karbometoxi-5-klór‘
-tiofén-4-szulfonil/-N-metil-amino -acetanilid 145-147 C°-on olvad.
Kitermelés: 5,4 g /67 %/.
o,46 g /o,o2 g-atom/ nátrium és lo ml metanol oldatát vákuumban, majd magas vákuumban, szárazra pároljuk. A maradékra loo ml- vízmentes toluolt öntünk, majd keverés közben 4,o g /o,ol mól/ 2-/^-/3 -karbometoxi-5-klór-tiofén-4-szulfonil/ -N-metíl-amino —acetaniüdét adunk hozzá és a reakcióelegyet 4 órán át 6o C°-on keverjük, majd Oö C -ra hütjük, Ίσο ml jéghideg 2'n· sósavba./'öntjük, a siexvw f&O elválasztjuk, vizzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot 2o ml metanolban felfőzzük. A kristályosodás megkezdődik, az elegyet hidegen állni hagyjuk, majd leszűrjük. A kapott 7-klór-4-hidroxi-2-metil-2H-tieno/5,4-^71,2-tiazin-3-karboxanilid-l,1-dioxid 22o-221 C°-on olvad. Kitermelési o,15 g.
12, példa
744 mg 4-hidroxi-2-metil-3-/2-piridil-karbamoil/-2H-tiero23,2-eTl,2-tiazin-1,1-dioxidot 6o ml metanolban szuszpendálunk és 23 0°-on
2o ml o,l n nátriumhidroxid-oldattal elegyítjük. A reakcióelegyet óra múlva szűrjük és 6o C°-on 13 torr nyomáson bepéroljuk, A maradékot 2 órán át 23 C°-on o,ol torr nyomáson szárítjuk, 5o ml forró vízmentes éterrel mossuk, majd a fenti leírt módon ismét szárítjuk. Sárga^175-177 C°-on bomlás közben olvadó kristályok alakjában
4-hidroxi-2-metil-3-/2-piridil-karbamoil/-2H-tieno/3,2-e71,2-tiazin- v nátríumsóí,
-1,1-dioxid-’ kapunk. Kitermelési 63o mg.
13, példa
A gyógyszergyártás önmagukba^ ismert módszereivel alabbi összetételű kúpokat készítünk:
6-klór-4“hidroxi-2-metil-3-/2-piridil-karbamoil/-2H-tieno^2,3-θΤ1,2-tiazin-1,1-dioxid
Hidrogénezett kókuszdióolaj
K-arnaubaviasz o,oo5 g l,25o g o,o45 g
- 3θ -
14, példa
A gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel alábbi tablettákat készítünk:
Tablettánként 6-klór-4-hidroxi-2“metil-3“/2-piridil-karb?moil/“2H-tieno/2,J-eT-l··,2-tiazin-
| -1,1-dioxid | 5,oo | mg |
| Laktóz | 84,5o | mg |
| kukoricakeményitő | Ιο,οο | mg |
| Kagnéziumsztearát | o, 5o | mg |
UL_£Ólda
A gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel alábbi kapszulákat készítünk:
kapszulánkért
6-klór-4-hidroxi-2-metil-3-/2-piridil-k®rbamoil/-2H~tieno/2,3-eTl,2-tiazinösszetételű összetételű
| -1,1-dioxid | lo mg | |
| Laktóz | 165 mg | |
| kukoricakeményitő | 3o mg | |
| Talkum | 5 mg | |
| összsúly: | 21o mg |
Szabadalmi igénypontok
Claims (17)
1/ Eljárás /1/ általános képletű tieno-tiazin-szér.mazékok és sóik előállítására /mely képletben
JJ- - 176979
A a két szénatommal együtt valamely /a/, /b/ vágj’ /c/ általános képletű. csoportot képez, ahol . 3 κ jelentene halogénatom és
3>
R jelentése hidrogén- fcagy halogénatom;
a. szaggatott vonal az /a/ és /c/ esetben kettőskötést jelent;
R1 jélentése kis szénatomszámu alkil-csooort;
R jelentése fenil-csoport vagy adott esetben egy kis szénatomszámu alki1-csoporttal helyettesített, egy vagy két nitrogénatomot tartalmazó 6-tagu vagy egy nitrogén- és egy oxigén- vagy egy kénatomot tartalmazó 5-tagu aromás heterociklikus csoport/ azzal jellemezve, hogy a/ valamely /11/ általános képletű vegyületet /mely képletben R jelentése kis szénatomszámu alkil-csoport és A és R jelentése a fent megadott/ valamely /111/ általános képletű aminnal reagáltatunk /mely képletben R2 jelentése a fent megadott/; vagy b/ valamely /IV/ általános képletű sav reakcióképes funkcionális származékát ciklizéljuk /mely képletben A, R^ és R2 jelentese a tárgyi körben megadott/; vagy c/ valamely /VIII/ általános képletű enamint hidrolizálunk /mely ¢7 képletben A, R1 és R2 jelentése a tárgyi körben megadott és R és R6 jelentése külön-külön kis szénatomszámu alkil-csoport vagy a szomszédos nitrogénétómmal együtt pirrolino—, pirrolidino—, oineridino-, morfolino- vagy E—/kxs szenatomszemu/—alkil—pipere.— zino-csoportot· képeznek/;
majd kívánt esetben egy, az a/-c/ eljárás-változatok bármelyike szerint előállított /1/ általános képletű vegyületet sójává alakítunk. /Elsőbbség: 1978. szeptember 4./
- 32 176979
2/ Az 1, igénypont a/-c/ változata szerinti eljárás foganatosítási módja /1/ általános képletű vegyületek előállítására /mely képletben 1 o
A, R és R1- és a szaggatott vonal jelentése az 1. igénypont tárgyi körében megadott/ azzal j ellenezve, hogy a/ valamely /11/ általános képletű vegyületet /mely képletben A jelentése valamely /a/ vaay /b/ általános képletű csoport, R·^, R·*· és R jelentése az 1. igénypontban megadott/ valamely /111/ általános képletű aminnal reáváltatunk /mely képletben R jelentése az 1. igénypontban megadott/; vagy b/ valamely /IV/ általános képletű sav /mely képletben A, R- és R jelentése az 1. igénypontban megadott/ reakcióképes funkcionális származékát ciklizáljuk; vagy c/ valamely /Vili/ általános képletű enamint /mely képletben A, R , R2, R9 és R^ jelentése az 1. igénypontban megadott/ hidrolizálunk, /Elsőbbség: 1973. julius 21./
3/ Az 1, igénypont a/ változata szerinti eljárás foganatosítási módja A helyén valamely /c/ általános képletű csoportot tartalmazó /1/ áltaLános képletű vegyületek előállításéra /mely képletben R , R és RJ jelentése az 1. igénypontban megadott/ azzal jellemezve.
hogy valamely /11/ általános képletű vegyületet /mely képletben A jelentése a jelen igénypont tárgyi körében megadott és R és jelentése az 1. igénypontban megadott/ valamely /111/ általános képletű aminnal /mely képletben R2 jelentése az 1. igénypontban megadott/ reagáltatunk. /Elsőbbség: 1977. szentember 6./
- 33 176979
4/ Az 1. igénypont a/-c/ változata szerinti eljárás foganatosítási módja A helyén valamely /a/ vagy /c/ általános képletű csoportot tartalmazó /1/ általános képletű vegyületek előállítására /mely képletben R , R , iP és R^ jelentése az 1. igénypontban megadott/ azzal jellemezve, hogy a/ valamely /11/ általános képletű vegyületet /mely képletben A jelentése a jelen igénypont tárgyi körében megadott és R és R^ jelentése az 1. igénypontban megadott/ valamely /111/ általános képletű aminnal reagáltatunk /mely képletben R2 jelentése az
1. igénypontban megadott/; vagy b/ valamely /IV/ általános képletű sav /mely képletben A jelentése z *19 a jelen igénypont tárgyi körében megadott és R1 és R^ jelentése az 1. igénypontban megadott/5reakcióképes funkcionális származékát ciklizáljuk; vagy c/ valamely /VIII/ általános képletű vegyületet hidrolizélunk /mely képletben A jelentése a jelen igénypont tárgyi körében megadott és R2, jelentése az 1. igénypontban megadott/, /Elsőbbség: 1978. julius 21./
5/ Az 1. igénypont a/-c/ változata vagy a 4. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja olyan /1/ általános képletű vegyületek előállítására, melyekben A és R1 Jelentése az 1. igénypontban megadott és R2 jelentése 2-tiazolil-, 4-metil-2-tiazolil-, 2-pirazinil-, 2-pirimidinil-, 2-piridil-, 3-piridil-, 4-piridil-, 3-metil-2-piridil-, 4-metil-2-piridil-,‘ 5-metil-2-piridil-, 6-metil-2-piridil-, 5-izoxazolil- vagy 5-metil-3-izoxazolil-csoport azzafc j e 1 1 emezve, hogy a/ valamely /11/ általános képletű vegyületet /mely képletben A, B éa B1 Jelentése as 1. igénypontban megadott/ valamely /111/ általá176979
- 34 nos képletű aminnal reagáItatunk /mely képletben R^ jelentése a jelen igénypont tárgyi körében megadott/; vagy b/ valamely /IV/ általános, képletű sav /mely képletben A és R^ jelentése az 1. igénypontban megadott és R jelentése a jelen igénypont tárgyi körében megadott/ reakcióképes funkcionális származékát ciklizáljuk; vagy c/ valamely /VIII/általános képletű enamint hidrolizálunk /mely képlétben At R? és RD jelentése az 1. igénypontban megadott és
2 Z zz/
R jelentése a jelen igénypont tárgyi körében megadott/) /Elsőbbség: 1978. julius 21./
6/ Az 1. igénypont a/-c/ változata vagy a 4. vagy 5. igénypont rirti eljárás foganatosítási módja olyan /1/ általános képletű előállításéra, melyekben A és R^ jelentése az igénypontban megadott és R jelentése 2-piridil-csoport, azzal gyűlete’· szeve1.
j ellemezve, hogy a/ valamely /11/ általános képletű vegyületet /mely képletben A, K és R·*· jelentése az 1. igénypontban megadott/ valamely /111/ áltap lános képletű aminnal reagáltatunk /mely képletben &· jelentése a jelen igénypont tárgyi körében megadott/; vagy b/ valamely /IV/ általános képletű sav /mely képletben A és R^” jelentése az 1. igénypontban megadott és R^ jelentése a jelen igénypont tárgyi körében megadott/ reakcióképes funkcionális származékát ciklizáljuk; vagy c/ valamely /VIlVáltalános képletű enamint hidrolizálunk /mely képletben A, R f R? és Rö jelentése az 1. igénypontban megadott és
R jelentése a jelen igénypont tárgyi körében megadott/ /Elsőbbség: 1978. julius 21./
- 35 176979
7/ Az 1. igénypont a/—c/ változata és a 4-6. igénypontok bármelyike szerinti eljaros foganatosítssi módja A helyén valamely /a/, /b/ vagy /c/ altalános kepletü csoportot tartalmazó /1/ általános képletű ve- j el lemezve, hogy a/ valamely /11/ általános képletű vegyületet /mely képletben At származékát ciklizáljuk; vagy c/ valamely /Vili/ általános képletű enamint hidrolizálunk /mely képletben A, és R^’ jelentése a jelen igénypont tárg.vi körében megadott és R?, R^ és jelentése az 1. igénypontban megadotl/ /Elsőbbség: 1978. július 21./
8/ Az 1. igénypont a/-c/ változata és a 4-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja A helyen valamely /a/, /b/ vagy /c/ általános képletű csoportot tartalmazó /1/ általános képletü vegyületek előállitáséra /ahol R3 és R3’ jelentése klóratom és R1 és R2 jelentése az 1. igénypontban megadott/ azzal jellemezve, hogy a/ valamely /11/ általános képletű vegyületet /mely képletben A, R3 és jelentése a jelen igénypont tárgyi körében megadott és R és R1 jelentése az 1. igénypontban megadott/ valamely /111/
- 36 176979 ο
általános képletű aminral reagáltatunk /mely képletben R jelentése az 1. igénypontban megadott/; vagy b/ valamely /IV/ általános képletű sav /mely képletben A, R^ és fí3* jelentése a jelen igénypont tárgyi körében megadott és R és R jelentése az 1. igénypontban megadott/ reakcióképes funkcionális származékát ciklizáljuk; va~y c/ valamely /VIII/ általános képletű enamint hidrolizálunk /mely képletben A, B? és R^’ jelentése a jelen igénypont tárgyi körében megadott és R1, R2, R^ és R6 jelentése az 1. igénypontban megadott/.
/Elsőbbség: 1978. július 21./ c/ Az 1. igénypont a/-c/ változata és a 4-8. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja R^ helyén metil-csoportot tar talmazó /1/ általános ké'letü vegyületek előállítására /mely képletben A és R2 jelentése sz 1. igénypontban megadott/ azzal jellemezve, hogy indulási anyagként olyan /YL/ és /111/ képletű cwf a/ valamely /11/ általános képletű vegyületet /mely képletben R^ jelentése a jelen igénypont tárgyi körében megadott és A és R jelentése az 1. igénypontban megadott/ valamely /111/ általános képletű aminnal reagáltatunk /mely képletben R2 jelentése az 1. igénypontban megadott/; vagy ö/ valamely /IV/ általános képletű sav /mely képletben R^ jelentése a jelen igénypont tárgyi körében megadott és R2 ée A jelentése az
1. igénypontban megadott/ reakcióképes funkcionális származékát ciklizáljuk; vagy c/ valamely /VIII/ általános képletű enamint hidrolizálunk /mely képletben R^ jelentése a jelen igénypont, tárgyi körében megadott és 2 5 6
A, R , R és R jelentése az 1· igénypontban megadott/* /Elsőbbség: 1978. julius 21./ '
37 176979 lo/ Az 1. igénypont a/ válto'aata szerinti eljárás foganatosítási módja 4-hidroxi-2-metil-3-/2-pirida-karbamoil/-2H-tienoZ3,2-eTl,2-tiazin-1,1-dioxid előállítására azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan. /11/ és /ΙΠ/ kéoletü vegyületet alkalmazunk, melyekben A jelentése /c/ általános képletű csoport, ahol jelentése hidrogénatom, R1 jelentése metil-csoport, R2 jelentése 2-piridil-csoport és R jelentése az 1. igénypontban megadott. /Elsőbbség: 1977. szeptember 6./
11/ Az 1. igénypont a/ változata szerinti eljárás foganatosítási
4-hidroxi-2-metil-3-/2-tiazolil-karbamoil/-2H-tieno/3,2-eZl,2-tiazin-1,1-dioxid előállítására azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan /11/ és /111/ képletű vegyületet alkalmazunk, melyekben A jelentése /c/ általános képletű csoport, ahol R jelentése hidrogénatom, R1 jelentése metil-csoport, R2 jelentése 2-tiazolil-csoport és R jelentése az 1. igénypontban megadott. /Elsőbbsége: 1977· szeptember 6./
12/ Az 1. igénypont a/~ c/ változata szerinti eljárás foganatosítási módja 4-hidroxi-2-metil-3-/pirazinil-karbamoil/-2H-tieno/3,2-eZl,2-tiazin-1,1-dioxid előállítására azzal j ellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan /H/ és /111/ képletű vegyületet alkalmazunk, melxekboi A jelentése /c/ általános kepletü csoport, ahol r2* jelentése hidrogénatom, R^ jelentése metil-csoport, R2 jelentése 3-pirazinil-csoport, R jelentése az 1. igénypontban megadott. /Elsőbbség: 1977· szeptember·6./
13/ Az 1. igénypont a/ változata szerinti eljárás foganatosítási módja 4-hidroxi-2-metil-3-Z3-/5-metil-izoxazolil/-karbamoil7-2H-tieno/3,2-^Zl, 2-tiazin-1,1-dioxid előállítására azzal, j e'l 1 **
- 38 m e z v e, hogy kiindulási anyagként olyan AI/ és /111/ képletű .*· vegyületet alkalmazunk, melyekben A jelentése /c/ általános képlex j , , , tü csoport, ahol Ír jelenteje hidrogén-csoport es R jelentése az
1. igénypontban megadott. /Elsőbbség: 1977· szeptember 6./
14/ Az 1. igénypont a/ vált^z-'ta szerinti eljárás foganatosítási módja g-klór-4-hidroxi-2-retil-3·/2-piridil-karbamoil/-2H-tie- m e zve, hogy kiindulási anyagként olyan AI/ és AH/ képletű vegyületet alkalmazunk, melyekben A jelentése /c/ általános képzi 1 letü csoport, ahol Ír jelentése klórétom, R jelenteje metilp csoport, R jelentése 2-piridil-csoport és R jelentése az 1. igénypontban megadott. /Elsőbbség: 1977· szeptember 6./
15/ Az 1. igé’-ypo^t a/ változata szerinti eljárás foganatosítási ksrbamoil /-2H-tienomód.ή a 6-klór-4-hiőroxi-2-metil-3-/2-ti?zolil /3,2-eZl, 2-tiazin-l, 1-dioxid előállítására azzal jellemezv e, hogy kiindulási anyagként olyan AI/ és Ali/ képletű vegyületet alkalmazunk, melyekben A jelentése /c/ általános képletű
X> 1 csoport, ahol ΐτ jelentése klóratom, R jelentése metil-csoport, R jelentése 2-tiazolil-csoport és R jelentése az 1. igénypontban megadott. /Elsőbbség: 1977· szeptember 6./
16/ Az 1. igénypont a/-c/ változata szerinti eljárás foganatosítási módj a 6-klor-4-hidroxi-2-meti1-3-/2-piridil-kerbamoil/-2h-tieno/2,3-^.71,2-tiazin-l,1-dioxid előállítására azzal jelleme zv e, hogy kiindulási anyámként olyan /11/, /111/, /Vili/ általános kéoletü vegyületeket, illetve egy olyan AV/ általános képletü sav reakcióképes funkcionális származékait alkalmazzuk, me—
- 39 176979 lyekben A jelentése /b/ általános képletű csoport, ahol jelentése klóratom, R jelentése metil-csoport, R^ jelentése 2—piridil— csoport és R, Ry és R jelentése az 1. igénypontban megadott. /31sőbbbég: 1978. július 21./
17/ Az 1. igénypont a/-c/ változata szerinti eljárás foganatosítási módja 6-bróm-4-hidroxi-2-metil-3-/2-piridil-k='rbaroil/-2H-tieno/2,3-eT-l,2-tiazin-l,1-dioxid előállítására azzal j e 1 1 e m e z~ v e, hogy kiindulási anyagként olyan /11/, /111/ ' /Vili/ általános képletű vegyületeket, illetve egy olyan fLN / általános képletü sav reakcióképes funkcionális származékait alkalmazzuk, melyekben A jelentése /a/ általános kőpletü csoport, ahol R^ jelentése klóratom, R jelentése metil-csoport, R jelentése 2-piridil-csoc g port és R, Ry és R jelentése az 1. igénypontban megadott. /Elsőbbség: 1978. július 21./
18/ Az 1. igénypont a/-c/ változata szerinti eljárás foganatosítási módja 7-klór-4-hidroxi-2-metil-3-/2-piridil-karbe.moil/-2H-tieno/3,4-eZl,2-tiazin-l,1-dioxid előállítására azzal j ellenezv θ, hogy kiindulási anyagként olyan /11/, /111/ /Vili/ áltálé·* nos képletű vegyületeket, illetve egy olyan /IV/ általános képletű sav reakcióképes funkcionális származékait alkalmazzuk, melyekben A jelentése /a/ általános képletű csoport, ahol R^ jelentése brómatom, R1 jelentése metil-csoport, R2 jelentése 2-piridil-csoport és R, jelentése az 1. igénypontban megadott. /Elsőbbség:
1978. július 21./
19/ Az 1-18. igénypontok bármelyike szerinti eljárás továbbfejlesztése gyűli.adásgátló, analgetikus, reumaellenes és antitrombitikus tulajdonságokkal rendelkező gyógyászati készítmények előállítására azzal jellemezve, hogy valamely /1/ általános képletű
Ί Ο vegyületet /mely képletben A, R és R jelentése az 1. igénypontban megadott/ vagy sóját mint hatóanyagot gyógyászati felhasználásra alkalmas, nem-toxikus, iners, az ilyen készítményekben használatos, szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal és/vagy excipiensekkel összekeverünk és gyógyászati felhasználásra alkalmas formában kikészítünk. /Elsőbbség: 1978· szeptember 4./
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| LU78083 | 1977-09-06 | ||
| CH790878 | 1978-07-21 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU176979B true HU176979B (hu) | 1981-06-28 |
Family
ID=25702440
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU78HO2099A HU176979B (hu) | 1977-09-06 | 1978-09-04 | Sposob poluchenija novykh tieno-tiazinnykh proizvodnykh |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4180662A (hu) |
| EP (1) | EP0001113B1 (hu) |
| JP (1) | JPS5448792A (hu) |
| AR (1) | AR222472A1 (hu) |
| AT (1) | AT364851B (hu) |
| AU (1) | AU518216B2 (hu) |
| BR (1) | BR7805845A (hu) |
| CA (1) | CA1103246A (hu) |
| CS (1) | CS202019B2 (hu) |
| DE (2) | DE2861316D1 (hu) |
| DK (1) | DK148280C (hu) |
| ES (1) | ES473074A1 (hu) |
| FI (1) | FI63587C (hu) |
| GB (1) | GB2003877B (hu) |
| GR (1) | GR73066B (hu) |
| HK (1) | HK1085A (hu) |
| HU (1) | HU176979B (hu) |
| IE (1) | IE47261B1 (hu) |
| IL (1) | IL55465A (hu) |
| IT (1) | IT1099046B (hu) |
| LU (1) | LU90207I2 (hu) |
| MC (1) | MC1212A1 (hu) |
| NL (1) | NL7809015A (hu) |
| NO (1) | NO149174C (hu) |
| NZ (1) | NZ188320A (hu) |
| PH (1) | PH13949A (hu) |
| PT (1) | PT68515A (hu) |
| SE (1) | SE7809348L (hu) |
Families Citing this family (52)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2838377A1 (de) * | 1978-09-02 | 1980-03-20 | Thomae Gmbh Dr K | Neue 4-hydroxy-2h eckige klammer auf 1 eckige klammer zu benzothieno eckige klammer auf 2,3-e eckige klammer zu -1,2- thiazin-3-carboxamid-1,1-dioxide sowie deren salze, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung |
| AU5811280A (en) * | 1979-06-13 | 1980-12-18 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Thiazine derivatives |
| JPS58109492A (ja) * | 1981-12-22 | 1983-06-29 | Mitsui Toatsu Chem Inc | チエノチアジン誘導体およびそれを含有する医薬組成物 |
| DE3371082D1 (de) * | 1982-09-09 | 1987-05-27 | Hoffmann La Roche | Thieno(2,3-e)-1,2-thiazine derivatives |
| GR80576B (en) * | 1983-10-17 | 1984-11-29 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Thiazine derivatives, process for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same |
| US4551452A (en) * | 1983-12-21 | 1985-11-05 | Pfizer Inc. | Anti-inflammatory 2-methyl-2H-1,2-benzo-(or -thieno-)thiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide derivatives, compositions, and method of use therefor |
| DE3346526C2 (de) * | 1983-12-22 | 1986-12-11 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | Pharmazeutisches Präparat zur therapeutischen Behandlung von rheumatischen Erkrankungen |
| JPS60184077A (ja) * | 1984-02-23 | 1985-09-19 | フアイザー・インコーポレーテツド | 抗炎症性オキシム前駆薬 |
| US4656265A (en) * | 1984-06-21 | 1987-04-07 | Pfizer Inc. | Cyclic prodrugs of antiinflammatory oxicams |
| US4623486A (en) | 1985-05-29 | 1986-11-18 | Pfizer Inc. | [4-substituted benzoyloxy]-N-substituted-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxides having anti-arthritic activity |
| US4610982A (en) * | 1985-06-03 | 1986-09-09 | Pfizer Inc. | Anti-inflammatory benzo- and thieno-1,2-thiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide derivatives, compositions, and method of use therefor |
| MX174093B (es) * | 1987-06-10 | 1994-04-21 | Pfizer | 1,1-DIOXIDOS DE 3,4-DIHIDRO-2-ALQUIL-3-OXO-N-ARIL-2H[1] BENZOTIENO[3,2-e]-1,2-TIAZINO-4-CARBOXIAMIDA |
| NZ226477A (en) * | 1987-10-29 | 1990-07-26 | Cl Pharma | Substituted thieno (2,3-e)-1,2 thiazine derivatives and pharmaceutical compositions |
| ATA39088A (de) | 1988-02-18 | 1990-06-15 | Binder Dieter Dr | Basisch substituierte thienoisothiazol-3(2h)-on-1,1-dioxide und ihre pharmazeutisch vertraeglichen salze, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| AT390060B (de) * | 1988-05-02 | 1990-03-12 | Cl Pharma | Verfahren zur herstellung von 5-chlor-3chlorsulfonyl-2-thiophencarbonsaeureestern |
| JPH01316315A (ja) * | 1988-06-16 | 1989-12-21 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | 硬膏剤 |
| JPH01316314A (ja) * | 1988-06-16 | 1989-12-21 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | 湿布剤 |
| AT400568B (de) * | 1994-05-18 | 1996-01-25 | Chem Pharm Forsch Gmbh | Neue n-heterocyclische thienothiazincarboxamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| AT400437B (de) * | 1993-12-14 | 1995-12-27 | Chem Pharm Forsch Gmbh | Neue n-heterocyclische thienothiazincarboxamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| DE4141218A1 (de) * | 1991-12-13 | 1993-06-17 | Luitpold Werk Chem Pharm | Thiadiazincarbonsaeureamidderivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel |
| AT399880B (de) | 1992-07-03 | 1995-08-25 | Chem Pharm Forsch Gmbh | Neue thienothiazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| AT400845B (de) * | 1993-12-06 | 1996-03-25 | Chem Pharm Forsch Gmbh | Neue thienothiazinderivate, ein verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| EP0658559A1 (de) * | 1993-12-14 | 1995-06-21 | Chemisch Pharmazeutische Forschungsgesellschaft m.b.H. | Thienothiazinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als 5-dipoxygenase und Cyclooxygenaseinhibitoren |
| DE19747625A1 (de) * | 1997-10-29 | 1999-05-06 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von 3,5-Dimethylisoxazol-4-sulfochlorid |
| IT1308633B1 (it) | 1999-03-02 | 2002-01-09 | Nicox Sa | Nitrossiderivati. |
| DE19933260A1 (de) | 1999-07-15 | 2001-01-18 | Bayer Ag | Substituierte Thien-3-yl-sulfonylamino(thio)carbonyl-triazolin(thi)one |
| ATE438637T1 (de) * | 2001-06-11 | 2009-08-15 | Virochem Pharma Inc | Thiophenderivate als antivirale mittel gegen flavivirus-infektion |
| US8329924B2 (en) * | 2001-06-11 | 2012-12-11 | Vertex Pharmaceuticals (Canada) Incorporated | Compounds and methods for the treatment or prevention of Flavivirus infections |
| CN1171892C (zh) * | 2001-06-25 | 2004-10-20 | 李晶 | 具有抗炎镇痛活性的噻吩并噻嗪化合物及其制备方法和用途 |
| US7402608B2 (en) * | 2002-12-10 | 2008-07-22 | Virochem Pharma Inc. | Compounds and methods for the treatment or prevention of Flavivirus infections |
| AT413944B (de) * | 2003-05-27 | 2006-07-15 | Binder Eva Dkfm | Verwendung von oxicam-verbindungen |
| CN1266155C (zh) * | 2003-08-01 | 2006-07-26 | 浙江震元制药有限公司 | 6－氯－4－羟基－2－甲基－2H－噻吩并（2，3－e）－1，2－噻嗪－1，1－二氧化物－3－羧酸酯的合成方法 |
| DE102004010812A1 (de) * | 2004-03-05 | 2005-09-22 | Bayer Cropscience Ag | Unkrautbekämpfungsverfahren |
| US8367038B2 (en) | 2004-05-23 | 2013-02-05 | HMI Medical Innovations, LLC | Therameutin modulators |
| EP2546246A3 (en) * | 2005-05-13 | 2013-04-24 | Virochem Pharma Inc. | Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections |
| US8431110B2 (en) | 2005-05-23 | 2013-04-30 | Hmi Medical Innovations, Llc. | Compounds and method of identifying, synthesizing, optimizing and profiling protein modulators |
| CA2631182C (en) * | 2005-11-23 | 2019-08-06 | Gerard M. Housey | Compounds and methods of identifying, synthesizing, optimizing and profiling protein modulators |
| US20090221703A1 (en) | 2006-07-09 | 2009-09-03 | Chongxi Yu | High penetration composition and uses thereof |
| US20090238763A1 (en) | 2006-07-09 | 2009-09-24 | Chongxi Yu | High penetration compositions and uses thereof |
| CN101522692A (zh) | 2006-10-11 | 2009-09-02 | 于崇曦 | 具有快速皮肤穿透速度的带正电荷的水溶性的昔康及其相关化合物的前药 |
| CA2670260A1 (en) | 2006-11-15 | 2008-05-22 | Virochem Pharma Inc. | Thiophene analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections |
| CN105820107B (zh) * | 2007-06-04 | 2022-09-09 | 泰飞尔公司 | 具有快速皮肤和生物膜穿透速度的非甾体抗炎药的前药及其新的医药用途 |
| CN101314598B (zh) * | 2008-07-14 | 2012-03-21 | 浙江工业大学 | 5-氯-2-羧酸甲酯-3-甲胺基磺酰噻吩的合成新工艺 |
| KR20200022525A (ko) | 2008-12-04 | 2020-03-03 | 충시 위 | 고투과력을 가진 조성물 및 이의 적용 |
| IN2014KN02583A (hu) | 2012-05-16 | 2015-05-08 | Techfields Pharma Co Ltd | |
| ITUB20152229A1 (it) * | 2015-07-16 | 2017-01-16 | Edmond Pharma Srl | Processo per la preparazione di farmaci antiinfiammatori non steroidei della classe oxicam |
| CN108218895B (zh) * | 2018-04-13 | 2019-06-18 | 北京金城泰尔制药有限公司沧州分公司 | 一锅法合成氯诺昔康中间体的方法 |
| CN112125792B (zh) * | 2020-09-24 | 2022-07-12 | 万华化学集团股份有限公司 | 一种联产羟基香茅醛和羟基香茅醇的方法 |
| CN112645925A (zh) * | 2020-12-25 | 2021-04-13 | 北京金城泰尔制药有限公司 | 氯诺昔康中间体5-氯-3-甲基磺酰胺噻吩-2-羧酸甲酯的合成方法 |
| CN112661742A (zh) * | 2020-12-25 | 2021-04-16 | 北京金城泰尔制药有限公司 | 氯诺昔康金属化活性中间体的合成方法 |
| CN114213434A (zh) * | 2021-12-29 | 2022-03-22 | 北京金城泰尔制药有限公司 | 氯诺昔康晶型及其制备方法 |
| CN115894525A (zh) * | 2023-01-04 | 2023-04-04 | 河北国龙制药有限公司 | 一种氯诺昔康中间体的合成方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1308533A (en) | 1969-06-02 | 1973-02-21 | Pfizer | Benzothiazine dioxides as anti-thombotic agents |
| US3787324A (en) | 1971-03-01 | 1974-01-22 | Warner Lambert Co | 4-hydroxy-3-(3-isoxazolocarbamyl)-2h-1,2-benzothiazine 1,dioxides and process for their production |
| US3821211A (en) * | 1972-03-10 | 1974-06-28 | Warner Lambert Co | Process for the preparation of 4-hydroxy-3-(5-methyl-3-isoxazolycarbamoyl)-2-methyl-2h-1,2-benzothiazine 1,1-dioxide |
| CA1010990A (en) | 1973-06-06 | 1977-05-24 | Leopold H. O'donnell | Video tape recording animation system |
| IL47877A (en) * | 1974-08-26 | 1978-10-31 | Sparamedica Ag | Thienothiazine carboxamide derivatives,their manufacture and pharmaceutical compositions containing them |
| CA1066711A (en) * | 1974-08-26 | 1979-11-20 | Hoffmann-La Roche Limited | Thiophene derivatives |
| MC1135A1 (fr) * | 1976-02-23 | 1977-11-18 | Hoffmann La Roche | Derives de thiazine |
-
1978
- 1978-08-30 AU AU39389/78A patent/AU518216B2/en not_active Expired
- 1978-08-31 IL IL55465A patent/IL55465A/xx active IP Right Grant
- 1978-08-31 MC MC781322A patent/MC1212A1/xx unknown
- 1978-08-31 US US05/938,274 patent/US4180662A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-09-01 NL NL7809015A patent/NL7809015A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-09-01 NZ NZ188320A patent/NZ188320A/xx unknown
- 1978-09-04 HU HU78HO2099A patent/HU176979B/hu unknown
- 1978-09-04 GR GR57146A patent/GR73066B/el unknown
- 1978-09-04 PH PH21565A patent/PH13949A/en unknown
- 1978-09-05 GB GB7835571A patent/GB2003877B/en not_active Expired
- 1978-09-05 CS CS785744A patent/CS202019B2/cs unknown
- 1978-09-05 ES ES473074A patent/ES473074A1/es not_active Expired
- 1978-09-05 NO NO783032A patent/NO149174C/no unknown
- 1978-09-05 JP JP10820378A patent/JPS5448792A/ja active Granted
- 1978-09-05 PT PT68515A patent/PT68515A/pt unknown
- 1978-09-05 DK DK392778A patent/DK148280C/da active
- 1978-09-05 CA CA310,603A patent/CA1103246A/en not_active Expired
- 1978-09-05 IE IE1788/78A patent/IE47261B1/en not_active IP Right Cessation
- 1978-09-05 SE SE7809348A patent/SE7809348L/xx unknown
- 1978-09-05 AT AT0642178A patent/AT364851B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-09-06 BR BR7805845A patent/BR7805845A/pt unknown
- 1978-09-06 IT IT27396/78A patent/IT1099046B/it active Protection Beyond IP Right Term
- 1978-09-06 DE DE7878100832T patent/DE2861316D1/de not_active Expired
- 1978-09-06 DE DE19782838851 patent/DE2838851A1/de not_active Withdrawn
- 1978-09-06 AR AR273600A patent/AR222472A1/es active
- 1978-09-06 EP EP78100832A patent/EP0001113B1/de not_active Expired
- 1978-09-06 FI FI782737A patent/FI63587C/fi not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-01-03 HK HK10/85A patent/HK1085A/xx not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-01-30 LU LU90207C patent/LU90207I2/fr unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU176979B (hu) | Sposob poluchenija novykh tieno-tiazinnykh proizvodnykh | |
| US4690930A (en) | Pyrazolo[4,3-c]quinoline-3-one and imidazo[4,3-c]cinnolin-3-one derivatives and their use as psychotropic agents | |
| JPH07267964A (ja) | 新規ｎ−ヘテロ環状チエノチアジンカルボキシアミド、その製造方法及びその使用方法 | |
| JPS6333382A (ja) | 新規ヘトラゼピンおよびその製法 | |
| CA2623154A1 (en) | Novel fused pyrrole derivative | |
| AU2005260636A1 (en) | Substituted azepine derivatives as serotonin receptor modulators | |
| US4224445A (en) | Thienothiazine derivatives | |
| IE41457B1 (en) | Thienothiazine derivatives | |
| EP0181136B1 (en) | Oxindole antiinflammatory agents | |
| WO1999015524A1 (en) | Thiazole derivatives | |
| US4544655A (en) | Antiinflammatory, analgesic, and antirheumatic 4-hydroxy-2-methyl-n-(2-pyridyl)-6-trifluoromethyl-2H-thieno[2,3-e]-1,2-thiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide, corresponding compositions, and 3-carboxylic acid lower alkyl ester intermediates | |
| JPH0378854B2 (hu) | ||
| GB2061944A (en) | New pyridothienotriazines | |
| US4187303A (en) | Thiazine derivatives | |
| KR100780584B1 (ko) | 티에노피리딘 유도체, 이의 제조 및 용도 | |
| CA2097167A1 (en) | Thienothiazine derivatives, process for their preparation and their use | |
| US4090020A (en) | Thienothiazine derivatives | |
| US4348519A (en) | Thiazine derivatives | |
| US4177193A (en) | Thienothiazine derivatives | |
| US4134898A (en) | N-Carbalkoxymethylsulfamoyl thiophene carboxylic acid alkyl esters | |
| KR800000060B1 (ko) | 티에노티아진 유도체의 제조방법 | |
| JPS6111235B2 (hu) | ||
| KR820000411B1 (ko) | 티아진 유도체의 제조방법 | |
| JPS5919115B2 (ja) | チエノチアジン誘導体及びそれを含有する薬剤 | |
| NL8802405A (nl) | Gecondenseerde chinolinium en isochinoliniumderivaten. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: HAFSLUND NYCOMED PHARMA AG., AT |