HU176654B - Process for producing pgf beta-prostaglandines - Google Patents
Process for producing pgf beta-prostaglandines Download PDFInfo
- Publication number
- HU176654B HU176654B HU74EA153A HUEA000153A HU176654B HU 176654 B HU176654 B HU 176654B HU 74EA153 A HU74EA153 A HU 74EA153A HU EA000153 A HUEA000153 A HU EA000153A HU 176654 B HU176654 B HU 176654B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- group
- acid
- alkyl
- methyl
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 28
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 28
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 16
- -1 tetrahydropyranyloxy group Chemical group 0.000 claims description 37
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 30
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 9
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 7
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004385 trihaloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 claims description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 7
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 abstract description 3
- 150000004053 quinones Chemical class 0.000 abstract description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 abstract 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 abstract 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005603 azodicarboxylic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 150000007942 carboxylates Chemical group 0.000 abstract 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 abstract 1
- 229910052755 nonmetal Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 125000003259 prostaglandin group Chemical group 0.000 abstract 1
- BPLUKJNHPBNVQL-UHFFFAOYSA-N triphenylarsine Chemical compound C1=CC=CC=C1[As](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BPLUKJNHPBNVQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- HVYVMSPIJIWUNA-UHFFFAOYSA-N triphenylstibine Chemical compound C1=CC=CC=C1[Sb](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HVYVMSPIJIWUNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 48
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 11
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical class O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 9
- NNJMFJSKMRYHSR-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbenzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 NNJMFJSKMRYHSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 8
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 7
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 7
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 7
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 5
- 150000003180 prostaglandins Chemical group 0.000 description 5
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 5
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 5
- USVVENVKYJZFMW-ONEGZZNKSA-N (e)-carboxyiminocarbamic acid Chemical compound OC(=O)\N=N\C(O)=O USVVENVKYJZFMW-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 4
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 4
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical class N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- HJZLEGIHUQOJBA-UHFFFAOYSA-N cyclohexane propionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCCC1 HJZLEGIHUQOJBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WJYHCYBNUJVCEH-UHFFFAOYSA-N cyclohexane;ethoxyethane Chemical compound CCOCC.C1CCCCC1 WJYHCYBNUJVCEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAUJCMUQMZXIJQ-UHFFFAOYSA-N 2-(oxolan-2-yl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C1CCCO1 PAUJCMUQMZXIJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MAMMVUWCKMOLSG-UHFFFAOYSA-N Cyclohexyl propionate Chemical compound CCC(=O)OC1CCCCC1 MAMMVUWCKMOLSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930045534 Me ester-Cyclohexaneundecanoic acid Natural products 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N caprylic alcohol Natural products CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 2
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- XVDBWWRIXBMVJV-UHFFFAOYSA-N n-[bis(dimethylamino)phosphanyl]-n-methylmethanamine Chemical compound CN(C)P(N(C)C)N(C)C XVDBWWRIXBMVJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 125000006000 trichloroethyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010051913 15-hydroxyprostaglandin dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNJMFJSKMRYHSR-UHFFFAOYSA-M 4-phenylbenzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)[O-])=CC=C1C1=CC=CC=C1 NNJMFJSKMRYHSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N Cyclohexylethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCC1CCCCC1 NOTFZGFABLVTIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N anhydrous n-heptane Natural products CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 229940053202 antiepileptics carboxamide derivative Drugs 0.000 description 1
- 229910052787 antimony Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052785 arsenic Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- XOZUGNYVDXMRKW-AATRIKPKSA-N azodicarbonamide Chemical compound NC(=O)\N=N\C(N)=O XOZUGNYVDXMRKW-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- 235000019399 azodicarbonamide Nutrition 0.000 description 1
- FWPINDNRFHEMPT-UHFFFAOYSA-N benzoic acid;4-phenylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1.C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 FWPINDNRFHEMPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- MRKZAZMYXYSBDG-UHFFFAOYSA-N cyclopentyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC1CCCC1 MRKZAZMYXYSBDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 description 1
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- WLXALCKAKGDNAT-UHFFFAOYSA-N diazoethane Chemical compound CC=[N+]=[N-] WLXALCKAKGDNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical compound [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- PPZMYIBUHIPZOS-UHFFFAOYSA-N histamine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NCCC1=CN=CN1 PPZMYIBUHIPZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000645 histamine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N n-Octanol Natural products CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N phenyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC1=CC=CC=C1 DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000002731 stomach secretion inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003021 water soluble solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/08—Preparation of carboxylic acid esters by reacting carboxylic acids or symmetrical anhydrides with the hydroxy or O-metal group of organic compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/04—Five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
- C07C405/0016—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing only hydroxy, etherified or esterified hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/10—Oxygen atoms
- C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
Abstract
Description
Eljárás PGF/j-prosztaglandinok előállításáraProcess for the preparation of PGF / β-prostaglandins
A találmány tárgya eljárás XI általános képletű PGF^-prosztaglan din-származékok előállítására, ahol R jelentése tetrazolil-, —CH2OH- vagy olyan -COR111 csoport, ahol R111 amino- vagy -ORIV-csoport. mely utóbbiban RIV jelentése hidrogénatom, 1—10 szénatomos alkil-, trihalogénalkilcsoport, vagy valamely gyógyászatilag elviselhető kation;The present invention relates to a process for the preparation of PGF 4 -prostaglanin derivatives of formula XI wherein R is tetrazolyl, -CH 2 OH-, or -COR 111 wherein R 111 is amino or -OR IV . in which R IV is hydrogen, (C 1 -C 10) alkyl, trihaloalkyl, or a pharmaceutically acceptable cation;
Rí jelentése hidrogénatom, vagy olyanR 1 is hydrogen or the like
-CORb általános képletű -acil-csoport, melyben Rb hidrogénatom. 1—8 szénatomos alkil-. tetrahidrofuril-(l-4 szénatomosj-alkil-, (3-8 szénát omos-cikloalkil)-( 1 -4 szénatomos)-alkilcsoport. vagy valamely <l>-(CH2)ní -csoport, ahol Π] jelentése 0 vagy 1-től 4-ig terjedő egész szám és Φ jelentése adott esetben fenil-csoporttal szubsztituált fenilcsoport;-CORb is an acyl group wherein Rb is hydrogen. C 1-8 alkyl. tetrahydrofuryl (C 1 -C 4 alkyl), (C 3 -C 8 omicycloalkyl) (C 1 -C 4) alkyl, or a <1> - (CH 2 ) n 1 group wherein Π] is 0 or An integer from 1 to 4 and Φ is phenyl optionally substituted with phenyl;
R2 ésR3 szubsztituensek egyike hidroxilcsoport, a másik hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport;One of R 2 and R 3 is hydroxy, the other is hydrogen or C 1-4 alkyl;
R4 és Rs jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport; n jelentése 0 vagy 1-től 5-ig terjedő egész szám;R 4 and R s are independently hydrogen or C1-4 alkyl; n is 0 or an integer from 1 to 5;
R6 jelentése hidrogénatom vagy XII általános képletű csoport, melyben X jelentése -CH2-csoport, oxigén- vagy kénatom és m értéke 1-4 közötti egész szám, és R6 is hydrogen or a group of formula XII wherein X is -CH 2 -alkyl, O or S and m is an integer from 1-4, and
A jelentése cisz -CH=CH-csőport, azzal a feltétellel, hogy ha R jelentése -COORIV-csoport, n jelentése 3 vagy 4, és Rí és R6 egyaránt hidrogénatom, akkor az R4 és R5 szubsztituensek egyike hidrogénatom, és a másik 16Svagy 16R-(1 -4 szénatomosj-alkilcsoport.A is cis -CH = CH-tube powder, provided that when R is -COOR IV , n is 3 or 4, and both R 1 and R 6 are hydrogen, then one of R 4 and R 5 is hydrogen, and the other is 16S or 16R- (C 1 -C 4) -alkyl.
E vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy valamely XIII általános képletű - mely képletben RV jelentése tetrazolil-, olyan -CH20Hcsoport. melynek hidroxi (csoportja szabad. vagy önmagában ismert módon, előnyösen valamely gyűrűs éterképző csoporttal védett, vagy valamely -COR,I!csoport, ahol R1H amino- vagy olyan -OR,v-csoP°rt· melyben R!v jelentése 1 — 10 szénatomos alkil- vagy trihalogénalkilcsoport;These compounds are prepared by forming a group of formula XIII, wherein RV is tetrazolyl, -CH 2 OH. a hydroxy (group free or in a known manner, preferably protected by a cyclic ether-forming group, or a -COR I group wherein R1H amino or a -OR, v. -! groups P ° rt · me lyben R v is 1 - C 10 alkyl or trihaloalkyl;
A. R4, Rs. R6 és n jelentése a fenti.A. R 4 , R s . R 6 and n are as defined above.
Z valamely gyűrűs éterképző csoporttal, előnyösen tetrahidropiraniloxicsoporttal védett hidroxilcsoport ésZ is a hydroxy group protected by a cyclic ether forming group, preferably a tetrahydropyranyloxy group, and
R, ‘ és R3' közül az egyik valamely gyűrűs éterképző csoporttal, előnyösen tetrahidropiranilcsoporttal védett hidroxilcsoport és a másik hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,One of R 1 'and R 3 ' being a hydroxy group protected by a cyclic ether forming group, preferably tetrahydropyranyl, and the other being hydrogen or C 1-4 alkyl,
PGFö-prosztaglandint valamely hidrogénakceptor-szer és valamely MVY3 általános képletű - mely képletben Mv jelentése az elemek periódusos rendszere V.PGF ? -Prostaglandin is a hydrogen acceptor agent and has the formula M V Y 3 - wherein M v is a periodic table of elements V.
csoportjába tartozó nemfémes elem, és Y jelentése alkil-, dialkilamino- vagy fenil-csoport - vegyület jelenlétében valamely Rfc-COOH általános képletű - mely képletben Rj, jelentése a fenti - karbonsavval reagáltatunk, majd a keletkezett XIV általános képletű - mely képletben RVI jelentése tetrazolil·, -CH2OCORb csoport, ahol Rb a fenti, valamely fenti, önmagában ismert módon védett hidroxilcsoportot tartalmazó -CH2—OH csoport, vagy olyan -CORHl csoport, melyben RIH jelentése aminovagy olyan —0 Rí -csoport, ahol R‘v 1—10 szénatomos alkil- vagy trihalogénalki lesöpört; és A, R4. R5. R6. η. Z, R2 ’ és R3’ jelentése a fenti - vegyületet bármely kívánt sorrendben tisztítjuk, dezéterezzük, kívánt esetben elszappanosítjuk, és/vagy sójává alakítjuk.in the presence of a compound of an Rb-COOH - - wherein R is as defined above - is not a metallic element belonging to the group, and Y is alkyl, dialkylamino or phenyl group with a carboxylic acid, and the resulting XIV formula - wherein R V I is tetrazolyl ·, -CH2OCORb where Rb is the above -CH2-OH group containing one of the hydroxyl groups protected in the known manner, or -CORH1 in which R1 is amino or -O R1 where R ' v 1 —C10 alkyl or trihalogenalkyl; and A, R 4. R 5 . R 6 . η. Z, R 2 'and R 3 ' are as defined above - the compound is purified in any order, desetrated, optionally saponified and / or converted to a salt thereof.
A fent említett reakciót előnyösen szobahőmérsékleten. valamely iners, vízmentes oldószerben, előnyösen valamely aromás szénhidrogén oldószerben, mint benzolban vagy toluolban, lineáris vagy ciklikus éterben, például etiléterben, mint dimetoxietánban. tetrahidrofuránban vagy dioxánban, vagy halogénezett szénhidrogén-oldószerben, mint diklórmetánban, diklóretánban hajtjuk végre.The above reaction is preferably carried out at room temperature. in an inert anhydrous solvent, preferably an aromatic hydrocarbon solvent such as benzene or toluene, a linear or cyclic ether such as ethyl ether such as dimethoxyethane. in tetrahydrofuran or dioxane, or in a halogenated hydrocarbon solvent such as dichloromethane, dichloroethane.
Valamennyi reagenst, vagyis az MVY3 általános képletű vegyületet, az észterező savat, és a hidrogénakceptor-szert egy mól alkoholra számítva legalább 1,5 mólos mennyiségű arányban, előnyösen 2-4 mólos mennyiségi arányban alkalmazzuk.All reagents, i.e., M V Y 3 , the esterifying acid, and the hydrogen acceptor are used in a ratio of at least 1.5 moles, preferably 2 to 4 moles, per mole of alcohol.
Az MvY3 általános képletű vegyületben Mv jelentése előnyösen P, As vagy Sb, de különösen P. Ugyanebben a vegyületben abban az esetben, ha Y jelentése alkilcsoport, akkor ez előnyösen 1—6 szénatomos alkilcsoport, mint metilcsoport, míg abban az esetben, ha Y jelentése dialkilaminocsoport, úgy az előnyösen dimetilaminocsoport.In the compound of the formula M v Y 3, M v is preferably P, As or Sb, but especially P. In the same compound, when Y is an alkyl group, it is preferably a C 1-6 alkyl group such as a methyl group, while in that case when Y is a dialkylamino group, it is preferably dimethylamino.
Az MVY3 általános képletű vegyület előnyösen trifenilfoszfm-. trifenilarzin·, trifenilsztilbin- vagy [(CH3)2N]3P képletű hexametiltriaminofoszfincsoport.Preferably, the compound of formula M V Y 3 is triphenylphosphine. triphenylzoline, triphenylstilbine or hexamethyltriaminophosphine of the formula [(CH 3 ) 2 N] 3 P.
Az alkalmazott hidrogénakceptor-szer előnyösen az azodikarbonsav valamely észtere vagy amidja, de egyéb hídrogénakceptorok. például kinonok, mint kloranil (2.3.5.6-tetraklórkinon) és 2,3-diciano-5,6-diklórbenzokinon vagy azobiszformamid is használhatók. Előnyösen olyan IV általános képletű vegyületet használunk hidrogénakceptorként, melyben R jelentése szokásos alkilcsoport.The hydrogen acceptor agent used is preferably an ester or amide of azodicarboxylic acid, but other hydrogen acceptors. quinones such as chloranyl (2.3.5.6-tetrachloroquinone) and 2,3-dicyano-5,6-dichlorobenzoquinone or azobisformamide may also be used. Preferably, a compound of formula IV is used as the hydrogen acceptor wherein R is a conventional alkyl group.
A 9-helyzetű hidroxilcsoport konfigurációjának inverziójával járó észterezési reakció ezért az 1 reakcióegyenlet szerint megy végbe, ahol Z jelentése valamely aciloxicsoport vagy valamely ismert, a gyűrűhöz éteres oxigénatommal kapcsolódó védőcsoport, és Ra valamely karbonsav-maradék. A reakció során a 2 egyenletnek megfelelően előbb egy intermedier oxóniumsó képződik, majd ebből az MVY3 általános képletű vegyület oxidja és az invertált alkohol észtere; a reakcióegyenletben az alkohol szénatomjához kapcsolódó a. b és c jelentése egymástól különböző három szubsztituens (vagyis az alkohol szénatomja aszimmetrikus).Therefore, the esterification reaction involving the inversion of the configuration of the 9-hydroxy group is carried out according to reaction equation 1, wherein Z is an acyloxy group or a known protecting group attached to the ring with an ether oxygen atom and R is a carboxylic acid residue. In the reaction, according to equation 2, first an intermediate oxonium salt is formed, followed by the oxide of the compound of formula M V Y 3 and the ester of the inverted alcohol; in the reaction equation a. b and c are three different substituents (i.e., the carbon atom of the alcohol is asymmetric).
Az észterezésre használt karbonsav tekintetében nincs megszorítás, az lehet valamely alifás karbonsav, mint ecetsav. hangyasav vagy propionsav, valamely aromás karbonsav, mint benzoesav vagy p-fenilben zoesav, valamely cikloalifás karbonsav, mint ciklopentil-propionsav, vagy cikloaromás karbonsav, mint fenilecetsav, heterociklusos vagy cikloheterociklusos karbonsav, például (2’-tetrahidrofuril)-propionsav.There is no restriction on the carboxylic acid used for esterification, which may be an aliphatic carboxylic acid such as acetic acid. formic acid or propionic acid, an aromatic carboxylic acid such as benzoic acid or p-phenylbenzoic acid, a cycloaliphatic carboxylic acid such as cyclopentylpropionic acid, or a cycloaromatic carboxylic acid such as phenylacetic acid, heterocyclic or cycloheterocyclic carboxylic acid such as (2'-tetrahydrofuryl) propionic acid.
A használt PGFa prosztaglandin 11- és 15-helyzetű hidroxilcsoportjait, valamint esetleges további jelenlévő hidroxilcsoportokat a szokásos módon, alkalmas védőcsoportokkal, mint észter- vagy éter-csoportokkal védeni kell. Ilyen szokásos éter-védőcsoportok az acetáléter-, enoléter- és szililéter-csoportok. Előnyösen használható étercsoportok az V-X képletű ill. általános képletű csoportok, ahol W jelentése -0vagy —CH2-csoport, és Alk jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport.The PGF used should protect the hydroxyl groups at the 11 and 15 positions of the prostaglandin, as well as any additional hydroxyl groups present, in the usual manner with suitable protecting groups such as esters or ether groups. Typical ether protecting groups include acetal ether, enol ether and silyl ether. Preferred ether groups are those of formula VX and VX. wherein W is -O or -CH 2 and Alk is C 1 -C 6 alkyl.
A hidroxilcsoportok védelme alkalmas savakkal, például ecetsavval vagy p-fenilbenzoesavval végzett acilezéssel is történhet. Ilyenkor az α-lánc végén esetleg jelenlévő karboxilcsoportot, valamint egyéb, esetlegesen jelenlévő karboxilcsoportokat valamely alkohollal végzett észterezés útján szintén védeni kell.The hydroxyl groups may also be protected by acylation with suitable acids such as acetic acid or p-phenylbenzoic acid. In this case, the carboxyl group which may be present at the end of the α-chain as well as any other carboxyl group which may be present must also be protected by esterification with alcohol.
Mint a fentiekben említettük, a reakció gyakorlatilag kvantitatív, amennyiben a Δ8 (9 )-telítetlen származékok mennyisége mindig kisebb, mint 10%, és általában nem több, mint 2—3%, különösképpen, ha észterezőszerként p-fenilbenzoesavat vagy benzoesavat használunk.As mentioned above, the reaction is practically quantitative, provided that the amount of Δ 8 ( 9 ) unsaturated derivatives is always less than 10%, and generally not more than 2-3%, especially when the esterifying agent is p-phenylbenzoic acid or benzoic acid.
A reakcióban nyert PGFp-9-aciloxi-prosztaglandint bármilyen sorrendben tisztíthatjuk, dezéterezhetjük, kívánt esetben szappanosíthatjuk, vagy sóvá alakíthatjuk.The PGFβ-9-acyloxy-prostaglandin obtained in the reaction can be purified in any order, desaturated, optionally saponified or converted to a salt.
A tisztítás könnyűszerrel végezhető — előnyösen szilikagélen végzett — oszlopkromatográfiával, metilénklorid, etiléter, ciklohexán, etilacetát eluálószer használata mellett.Purification is easily accomplished by column chromatography, preferably on silica gel, using methylene chloride, ethyl ether, cyclohexane, ethyl acetate as eluent.
Ha az alkalmazott MVY3 általános képletű vegyület hexametiltriammóniumfoszfín, akkor a kapott [(CH3)2N]3P -> 0 oxidot savval végzett közvetlen mosással kinyerhetjük, és ily módon a tisztítási eljárás leegyszerűsödik, mert ebben a fázisban elkerüljük az oszlopon végzett tisztítási lépést.If the compound of formula M V Y 3 used is hexamethyltriammonium phosphine, the resulting oxide [(CH 3 ) 2 N] 3 P -> 0 can be recovered by direct washing with acid, thereby simplifying the purification process by avoiding the column at this stage. performed a cleaning step.
A tisztítási lépés történhet mind a dezéterezési és szappanosítási lépés előtt, mind az után.The purification step can take place both before and after the desaturation and saponification step.
A dezéterezést előnyösen vízben oldódó oldószerekben, mint kis molekulasúlyú alifás alkoholokban, lineáris vagy ciklikus éterekben, mint tetrahidrofuránban, dioxánban, dimetoxietánban vagy ketonokban, például acetonban vizes ásványi savakkal, például sósavval vagy 0,5—2 N kénsavval, vagy valamely polikarbonsawal, például 0,25 N oxálsawal, szobahőmérséklet és a forráspont közötti hőmérsékleten, és ezt követően a szerves oldószer vákuumbar végzett bepárlása útján hajtjuk végre. Az alkalmazott kísérleti körülményektől függően a 9-hidroxi-PGFa-prosztaglandin elszappanosítása különböző eredményekre vezethet.Desertation is preferably carried out in water-soluble solvents such as low molecular weight aliphatic alcohols, linear or cyclic ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane or ketones such as acetone with aqueous mineral acids such as hydrochloric acid or 25 N oxalic acid at room temperature to reflux, followed by evaporation of the organic solvent in a vacuum bar. Depending on the experimental conditions used, the 9-hydroxy-prostaglandin PGF can lead to different results saponification.
Ha az elszappanosítási valamely alkoholban - előnyösen valamely alifás alkoholban - valamely bázis, mint vízmentes káliumkarbonát jelenlétében végezzük. akkor olyan PGF^ prosztaglandinokat kapunk, amelyekben az esetleg jelenlévő α-láncvégi karboxilcsoport, vagy más egyéb karboxilcsoport észterezett állapotban marad, míg abban az esetben, ha az elszappanosítást vizes alkoholban végezzük, szabad karboxilcsoportokat kapunk.When the saponification is carried out in an alcohol, preferably an aliphatic alcohol, in the presence of a base such as anhydrous potassium carbonate. then the PGF-β prostaglandins are obtained in which any α-terminal carboxyl group or other carboxyl group which may be present remains in an esterified state, while the saponification in aqueous alcohol yields free carboxyl groups.
Az elszappanosítás útján mindkét esetben olyan vegyületeket kapunk, amelyekben a hidroxilcsoportok szabadok. ·In both cases, saponification gives compounds in which the hydroxyl groups are free. ·
A kívánt esetben gyógyászatilag elfogadható bázisokkal végzett sóképzését konvencionális módon, a szerves kémia szokásos módszereivel végezzük.If desired, salt formation with pharmaceutically acceptable bases is carried out in conventional manner using conventional methods of organic chemistry.
A fentiekben leírt módszert mind a természetes, mind a szintetikus PGFjg-prosztaglandin szintézisénél használhatjuk, függetlenül az a- és ω-oldalláncok módosulataitól.The method described above can be used for the synthesis of both natural and synthetic PGF β g prostaglandins, regardless of modifications of the α and ω side chains.
Leírásunk képletrajzaiban a ( I I I I I I )-szaggatott vonalak azt jelzik, hogy a szubsztituensek a-konfigurációban vannak, vagyis a gyűrű, illetve a lánc síkja alatt foglalnak helyet, míg a nyíl jelzés (->) arra utal, hogy a szubsztituensek (3-konfigurációjúak, vagyis a gyűrű, ill. lánc síkja felett foglalnak térbelileg helyet.In the formulas of our description, the dashed lines (IIIIII) indicate that the substituents are in the? -Configuration, that is, below the plane of the ring or chain, while the arrow symbol (->) indicates that the substituents are in the 3-configuration , that is, they are spatially located above the plane of the ring or chain.
Mint a fent említett képletekből kitűnik, a 15helyzetű szénatomhoz kapcsolódó hidroxilcsoport lehet a-konfígurációjú ( —Cjt : 15S-olok). vagy 0-konfigurációjúAs is evident from the above formulas, the hydroxyl group attached to the 15-position carbon atom may be α-configurated (-Ct: 15S-ols). or 0 configuration
R'f ^OH ( .-C- :15R-olok).Rf (OH) -C-15: 15-ols.
R3 R 3
Úgyszintén, ha a fenti képletekben, abban az esetben, ha R jelentése valamely -COR111-csoport, ahol Rin valamely -ORIV-csoport. n jelentése 3 vagy 4, Rj és R6 jelentése hidrogénatom, és a 16helyzetű szénatomon csupán egy alkilcsoport foglal helyet, úgy ez a szubsztituens csak a-helyzetű:Also, if the above-mentioned formulas, in the case where R 111 represents a -COR group, wherein R in an -OR IV group. n is 3 or 4, R 1 and R 6 are hydrogen and there is only one alkyl group at the 16-position carbon, so this substituent is only in the a-position:
R4 R 4
C16 C 16
ATHE
H vagy 0-helyzetű:H or 0 position:
H = lehet, ▲H = may be ▲
Rs R s
Más szavakkal ez azt jelenti, hogy ha egyidejűleg R jelentése valamely COR111 csoport, ahol RI[Í egy -ORIV csoport, n jelentése 3 vagy 4, és R!, valamint R6 jelentése hidrogénatom, és a 16-helyzetű szénatomon egy alkilcsoport foglal helyet, akkor ez az alkilcsoport nem lehet 16(S, R)-alkil-csoport, hanem csak 16S- vagy 16R-alkil-csoport lehet, mimellett abban az esetben, ha R jelentése más mint -COR111, ahol Rm valamely -ORIV csoport és n jelentése 3 vagy 4-től eltérő, és/vagy R! és/vagy R6 jelentése hidrogénatomtól különböző, abban az esetben a fenti általános képletű vegyületek magukban foglalják a 16(S, R)-alkil-vegyületeket is, vagyis a 16R- és 16S-diasztereomer keveréket is.In other words this means that when simultaneously R is a group COR 111, wherein R I [Í -OR IV group, n is 3 or 4 and R !, and R6 is hydrogen and the 16-position carbon atom of an alkyl group seated, this can not be an alkyl group of 16 (S, R) -alkyl, but 16S- or 16R-alkyl group may be, whereby in the case when R is other than -COR 111, wherein R m is a -OR IV and n are other than 3 or 4 and / or R 1 is; and / or R6 is other than hydrogen, in which case the compounds of the above general formula include 16 (S, R) -alkyl compounds, i.e., a mixture of 16R and 16S diastereomers.
A XI általános képletben akkor, ha R6 jelentése ^(CH2)m The formula XI where R6 ^ (CH2) m
-CH | általános képletű csoport, úgy az előx X nyösen ciklohexil-, ciklopentil-vagy 2-tetrahidrofuril-csoport; n jelentése előnyösen 2 vagy 4, és Π] jelentése előnyösen 0,1 vagy 3.-CH | group of formula it is prepared x X preferably cyclohexyl, cyclopentyl or 2-tetrahydrofuryl; n is preferably 2 or 4 and Π] is preferably 0.1 or 3.
Abban az esetben, ha Rb jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport. akkore csoport előnyösen metil-. etil- vagy propilcsoport; abban az esetben, ha valamely Φ-((?Η2)ηι -csoport, akkor előnyösen fenil-, benzil- vagy p-fenilfenil-csoport.In the case where R b is C 1-8 alkyl. preferably the moiety is methyl. ethyl or propyl; in the case of a (- ((? 2 ) ηι group, it is preferably phenyl, benzyl or p-phenylphenyl.
Ha R jelentése trihalogénalkil-csoport, akkor ez előnyösen -CH2-CC13 -csoport. Az alkilcsoport lehet egyenes vagy elágazó szénláncú.When R is trihaloalkyl, it is preferably -CH 2 -CC 13 . The alkyl group may be straight or branched.
A gyógyászatilag elfogadható bázisok kationja vagy fémkation, mint nátrium-, kálium-, kalciumvagy alumíniumkation, vagy szerves amin-kation, mint trialkil-amin-kation.The cation of the pharmaceutically acceptable bases is either a metal cation such as sodium, potassium, calcium or aluminum or an organic amine cation such as a trialkylamine cation.
Az ω-homo vegyületek azon vegyületek, melyekben n jelentése 4Ω-homo compounds are those compounds wherein n is 4
A nor-vegyületek azon vegyületek, ahol n jelentése 0, 1 vagy 2.Nor compounds are those compounds wherein n is 0, 1 or 2.
A találmány szerinti különösen előnyös vegyületek az alábbiak:Particularly preferred compounds of the present invention are:
16S-metil-13,14-dehidro-PGF20; 16S-metil-20-<x>-homo-l 3,14-dehidro-PGF2 jj; 16R-metil-13,14-dehidro-PGF 2 β; 16R-metil-2O-w-homo-13,l4-dehidro-PGF20.16S-methyl-13,14-dehydro-PGF 2 0; 16S-methyl-20x-homo-3,14-dehydro-PGF 2 ; 16R-methyl-13,14-dehydro-PGF 2 β; 16R-methyl-2-O-w-homo-13-dehydro-PGF 2 l4 0th
A XI általános képletű új vegyületek ugyanazon gyógyászati indikációk esetében használhatók, mint a természetes prosztaglandinok, ez utóbbiakkal szemben azonban azzal jellemezhetők, hogy kisebb az inaktivációs sebességük, amennyiben nem képeznek szubsztrátumot a 15-hidroxi-prosztaglandin-dehidrogenáz enzim számára, amely - mint ismeretes — gyorsan és szelektívebb hatás révén inaktiválja a természetes prosztaglandint.The novel compounds of formula XI can be used for the same therapeutic indications as natural prostaglandins, but the latter are characterized by a lower inactivation rate if they do not form a substrate for the enzyme 15-hydroxy-prostaglandin dehydrogenase, which is known to inactivates the natural prostaglandin rapidly and through a more selective action.
A PGF2 β-hoz hasonlóan gyomor szekréció-gátló és fekély-gátló szerként használhatók, de a PGF2flhoz képest nagyobb aktivitást mutatnak, mint ez az alábbi táblázatból látható, melyben az 1-es érték a PGF20 fekély- és szekréciógátló aktivitását jellemzi.Like PGF 2 β, they can be used as gastric secretion inhibitors and ulcer inhibitors, but show greater activity relative to PGF 2 fl as shown in the table below, where 1 is the value of PGF 2 0 ulcer and secretion activity. It features.
TáblázatSpreadsheet
+ A fekélyeket Takagi-Okabe módszere szerint indukáltuk [K. Takagi és mások, lap. J. Pharm.. 18, 9(1968)];+ The ulcers were induced according to the method of Takagi-Okabe [K. Takagi and others, paper. J. Pharm. 18, 9 (1968)];
++Shay szerint [H. Shay és mások, Gastroenter.. 26, 906(1954)];++ According to Shay [H. Shay et al., Gastroenter, 26, 906 (1954)];
Ή-+ mg/kg-egységben kifejezve.Ή- + mg / kg.
Még a 16R-metil-13,14-dehidro-PGF20-vegyület is fekély- és szekréciógátló aktivitás szempontjából négyszer olyan hatásosnak bizonyult, mint a PGF20.Even 16R-methyl-13,14-dehydro-PGF 2 0 was four times as potent as PGF 2 0 for its ulcer and secretory activity.
A fenti vizsgálatok során a vegyületeket szubkután alkalmaztuk.In the above assays, the compounds were administered subcutaneously.
A XI általános képletű vegyületek továbbá hörgőtágító hatással is rendelkeznek, és így asztmaellenes szerként használhatók.The compounds of formula XI also have bronchodilator activity and are thus useful as an anti-asthma agent.
A 16S-metil-13,14-dehidro-PGF20 például 5-6szoros aktivitást fejt ki a természetes PGF20-hoz képest tengerimalacok hörgőgörcse esetében.For example, 16S-methyl-13,14-dehydro-PGF 20 exhibits 5 to 6-fold activity against natural PGF 20 in bronchial spasm of guinea pigs.
Nevezett hörgőgörcs-elleni (anti-asztmatikus) aktivitást csoportokba osztott, és hisztamin-spray-vel (0,2%-os vizes hisztamin-hidroklorid oldattal) kezelt tengeri malacok esetében határoztuk meg; azt az időtartamot regisztráltuk, aminek elteltével az állat hörgőgörcsöt mutatott. Négy óra múlva ugyanezeket az állatokat a vizsgálati vegyületek különböző koncentrációjú sós vizes oldatával és sztandard PGF2£-oldat spray-jével kezeltük Ezután újabb hisztamin spray-t (0.2%) kaptak, majd a hörgőgörcs beálltáig eltelt időt feljegyeztük.The said anti-asthmatic activity of bronchospasm was determined in group guinea pigs treated with histamine spray (0.2% aqueous histamine hydrochloride solution); the time at which the animal exhibited bronchospasm. After 4 hours, the same animals were treated with different concentrations of test compounds in saline and a standard PGF 2 ? Solution spray. A new histamine spray (0.2%) was then obtained and the time to bronchospasm was recorded.
A XI általános képletű vegyületek orálisan, párén • orálisan vagy intravénásán, kúpok útján vagy inhalálás útján adagolhatok. Adagolhatok például steril izotóniás sóoldat intravénás, 0,01-től 10 Mg/kg testsúly per perc, előnyösen 0.05-től 1 Mg/kg testsúly per perc infúziója útján. 25The compounds of Formula XI may be administered orally, transdermally or intravenously, by suppository or by inhalation. For example, sterile isotonic saline may be administered by intravenous infusion of 0.01 to 10 Mg / kg body weight per minute, preferably 0.05 to 1 Mg / kg body weight per minute. 25
A találmány ezért valamely XI általános képletű vegyületet mint hatóanyagot, valamint valamely gyógyászatilag elviselhető hordozót vagy hígítószert tartalmazó gyógyászati készítményt is szolgáltat.The present invention therefore also provides a pharmaceutical composition comprising a compound of Formula XI as an active ingredient and a pharmaceutically acceptable carrier or diluent.
E készítmények a szokásos módszerekkel készíthetők, és például tabletták, kapszulák, pilulák. kúpok vagy folyékony formában oldatok, szuszpenziók vagy emulziók alakjában szerelhetők ki.These formulations may be prepared by conventional means, and may be in the form of tablets, capsules, pills, for example. in the form of suppositories or liquid solutions, suspensions, or emulsions.
Hordozóanyagként vagy oldószerként alkalmasak a víz, zselatin, laktóz, keményítők, magnéziumsztea- 35 rát.talkum, növényi olaj, benzilalkohol és koleszterin.Suitable carriers or solvents are water, gelatin, lactose, starches, magnesium stearate, talc, vegetable oil, benzyl alcohol and cholesterol.
Az alábbi kiviteli példák a találmány szerinti eljárás szemléltetését célozzák, s az azokban szereplő .,THP*’, ..DIOX. .,THF rövidítések jelentése tetrahidropiranil-, dioxanil-csoport illetve tetrahidrofurán. 40The following embodiments are intended to illustrate the process of the present invention and are included therein., THP * ', ..DIOX. ., THF stands for tetrahydropyranyl, dioxanyl and tetrahydrofuran. 40
1. példaExample 1
0.79 g trifenilfoszfin, 0.18 g ecetsav és 535 mg 9a- 45 -hidroxi-1 la, l5S-bisz(tetrahidropiraniloxi)-proszt-5-cisz-én-13-in-sav-etilészter 30 ml száraz benzollal készült oldatához 523 mg azodikarbonsav-dietilészter 10 ml száraz benzollal készült oldatát adtuk 5-7 perc alatt. 50 perc eltelte után a reakcióelegyet 5%-os nátriumhidrogénkarbonáttal és vízzel mostuk, nátriumszulfát felett szárítottuk, majd szárazra pároltuk. A maradékot 20 ml acetonban és 15 ml 0,2 N vizes oxálsavban oldottuk, és 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraltuk; az acetont elpárologtattuk. és a vizes fázist etiléterrel extraháltuk. Az egyesített extraktumokat bepárolva nyers 90-acetoxiTo a solution of 0.79 g of triphenylphosphine, 0.18 g of acetic acid and 535 mg of 9a-45-hydroxy-11a, 15S-bis (tetrahydropyranyloxy) -prost-5-cis-en-13-ynoic acid in 30 ml of dry benzene are added 523 mg of azodicarboxylic acid of diethyl ester in 10 ml of dry benzene was added over 5-7 minutes. After 50 minutes, the reaction mixture was washed with 5% sodium bicarbonate and water, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. The residue was dissolved in 20 ml of acetone and 15 ml of 0.2 N aqueous oxalic acid and refluxed for 1 hour; the acetone was evaporated. and the aqueous phase was extracted with ethyl ether. The combined extracts were evaporated to give crude 90-acetoxy
-1 Ια, 15S-dihidroxi-proszt-5-cisz-én-13-in-sav-etilésztert kaptunk. A nyerstermék 20 g-os, rövid szilikagél-oszlopon végzett tisztítása után, melynek során eluensként 75:25 arányú ciklohexán-éter oldószerelegyet használtunk. 530 mg (90% kitermelés) tiszta vegyületet nyertünk; [α]π = 19,2° (EtOH), A tiszta, invertált észter 6% káliumkarbonátot tartalmazó 25 ml 80:20 arányú MeOH—H2O oldószerelegyben 2 órán át viszszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraltuk. A metanol eltávolítását célzó, vákuumban végzett besűrítés után az oldatot megsavanyítottuk, és etiléterrel extra5 háltuk. Az egyesített extraktumokat telített ammóniumszulfát-oldattal mostuk, szárítottuk, és szárazra pároltuk, 90-1 la, 15S-trihidroxi-proszt-5-cisz-én-13-in-savat (13,14-dehidro-PGF20) kaptunk. [a]o = = +3° (EtOH).-1-α, 15S-dihydroxy-prost-5-cis-en-13-ynoic acid ethyl ester was obtained. After purification of the crude product on a short silica gel column (20 g) eluting with a 75:25 cyclohexane / ether solvent mixture. 530 mg (90% yield) of pure compound were obtained; [α] D = 19.2 ° (EtOH). The pure, invert ester was heated at reflux for 2 hours in 25 mL of 80:20 MeOH-H 2 O 80% solution of potassium carbonate. After concentration in vacuo to remove methanol, the solution was acidified and extracted with ethyl ether. The combined extracts were washed with a saturated ammonium sulfate solution, dried and evaporated to dryness, 90-1, 15S-trihydroxy-prost-5-cis-en-13-yn-acid (13,14-dehydro-PGF 2 0) were obtained. [α] D = + 3 ° (EtOH).
2. példaExample 2
1,05 g azodikarbonsav-etilészter 10 ml vízmentes 15 THF-val készült oldatát 5 perc alatt, cseppenkéntA solution of 1.05 g of ethyl azodicarboxylic acid in 10 ml of anhydrous 15 THF was added dropwise over 5 minutes.
1,095 g 9a-hidroxi-lla. 15S-bisz(tetrahidropiraniloxi) -16S -metil-proszt-5 - cisz - én-13 -in- sav- metilészter, 1,5 g trifenilfoszfin és 0,735 g. 25 ml THF-ban oldott benzoesav 20—22 C°-ra hűtött elegyéhez adtunk.1.095 g of 9α-hydroxy. 15S-bis (tetrahydropyranyloxy) -16S-methyl-prost-5-cis-ene-13-acetic acid methyl ester, 1.5 g triphenylphosphine and 0.735 g. To a mixture of benzoic acid dissolved in 25 ml of THF was cooled to 20-22 ° C.
15 perc múlva a reakcióelegyet szárazra pároltuk, a maradékot etiléter-pentán 2:1 arányú keverékében oldottuk a trifenilfoszfin túlnyomó részének eltávolítása céljából.After 15 minutes, the reaction mixture was evaporated to dryness and the residue was dissolved in a 2: 1 mixture of ethyl ether and pentane to remove most of the triphenylphosphine.
A szerves fázist kis térfogatra sűrítettük be, és 40 g-os szilikagél-oszlopon adszorbeáltattuk. 80 20 arányú ciklohexán-etiléter oldószereleggyel végzett eluálás után 1,15 g 90-benzoiloxi-l 1$, 15S-bisz(tetrahidropiraniloxi)-l 6S-metil- proszt -5 - cisz - én-13-in-sav-metilésztert ([űí]d = —28°; CHC13) kaptunk.The organic phase was concentrated to a small volume and adsorbed on a 40 g silica gel column. After elution with 80 20 cyclohexane-ethyl ether solvent mixture, 1.15 g of 90-benzoyloxy-11,15S-bis (tetrahydropyranyloxy) -1,6S-methyl-prost-5-cis-en-13-ynoic acid methyl ester ( [α] D = -28 °; CHCl 3 ).
Ugyanezzel az eljárással, de a benzoesav helyett mólekvivalensnyi mennyiségű hangyasavval, propionsavval, ecetsavval, vajsavval, p-fenilbenzoesawal. kapronsawal. ciklopentil-propionsavval. ciklohexil-propionsawal, 2-tetrahidrofuril-propionsawal. fenilecetsavval és fenilpropionsavval dolgozva a 90-hidroxi•1 la, 15S-bisz(tetrahidropiraniloxi)-16S-metil-proszt-5-cisz-én-13-in-sav-metilészter alábbi 9-észtereit állítottuk elő:By the same procedure, but with mole equivalents of formic acid, propionic acid, acetic acid, butyric acid, p-phenylbenzoic acid instead of benzoic acid. kapronsawal. cyclopentyl-propionic acid. cyclohexylpropionic acid, 2-tetrahydrofurylpropionic acid. Working with phenylacetic acid and phenylpropionic acid, the following 9-esters of 90-hydroxy-11α, 15S-bis (tetrahydropyranyloxy) -16S-methyl-prost-5-cis-en-13-yn-acid were prepared:
-formiát; [a]D = -42 (CHC13);formate; [α] D = -42 (CHCl 3 );
-acetát; [a]D = -38° (CHC13);-acetate; [α] D = -38 ° (CHCl 3 );
-propionát; [a]D = -37° (CHC13);propionate; [α] D = -37 ° (CHCl 3 );
-butirát; [a]D = -36° (CHC13);butyrate; [α] D = -36 ° (CHCl 3 );
-p-fenilbenzoát; [a]D = -30p (CHC13);-p-fenilbenzoát; [α] D = -30 p (CHCl 3 );
[a]365° “ ”103° (CHC13); [A] 65 3 "" 103 ° (CHC1 3);
-kapronát; [a]D - -40° (CHC13);-kapronát; [α] D = -40 ° (CHCl 3 );
-ciklopentil-propionát; [a]D = -37° (CHC13);cyclopentyl propionate; [α] D = -37 ° (CHCl 3 );
-ciklohexil-propionát; [a]D = -37° (CHC13);cyclohexyl-propionate; [α] D = -37 ° (CHCl 3 );
-2’-tetrahidrofuril-propionát; [a]D = -18° (CHC13); -fenilacetát M —168 = m/e 498, fenilpropionát M+ —168 = m/e 512, és a megfelelő triklóretilészterek.2'-tetrahydrofuryl propionate; [α] D = -18 ° (CHCl 3 ); -phenyl acetate M -168 = m / e 498, phenylpropionate M + -168 = m / e 512, and the corresponding trichloroethyl esters.
3. példaExample 3
0.83 g 90-benzoiloxi-l la. 15S-bisz(tetrahidropiraniloxi)-l 6S-metil-proszt-5 -cisz-én-13-in-sav-metilészter 25 ml acetonnal készített oldatát 15 ml 0.4 N citromsavval a visszafolyatás hőmérsékletén 2 órán át kezeltük Az acetont vákuumban lepároltuk, és a vizes fázist diklórmetánnal extraháltuk. Az egyesített szerves fázisokat semleges kémhatásig mostuk, nátriumszulfát felett szárítottuk és bepároltuk. 0,59 g 9/3-benzoíloxi-lla, 15S-dihidroxi-16S-metil-proszt-5-cisz-én-13-sav-metilésztert (16S-metil-13, 14-dehidro-PGF20-metilészter-9-benzoáf) kaptunk; [a]p =-29° (CHC13).0.83 g of 90-benzoyloxy-11a. A solution of 15S-bis (tetrahydropyranyloxy) -1,6S-methyl-prost-5-cis-en-13-ynoic acid methyl ester in 25 ml of acetone was treated with 15 ml of 0.4 N citric acid at reflux for 2 hours. the aqueous phase was extracted with dichloromethane. The combined organic phases were washed until neutral, dried over sodium sulfate and evaporated. 0.59 g of 9,3-benzoyloxyl-11,15S-dihydroxy-16S-methyl-prost-5-cis-ene-13-acid methyl ester (16S-methyl-13,14-dehydro-PGF 2 O-methyl ester). 9-benzoate); [α] D = -29 ° (CHCl 3 ).
Ugyanezzel az eljárással és a 2. példában leírt észterekből kiindulva a következő vegyületeket állítottuk elő:Using the same procedure and starting from the esters described in Example 2, the following compounds were prepared:
9-formiloxi-16S-metil-13, 14-dehidro-PGF2fi-metilészter; [a]D = -32° (CHC13); 59-formyloxy-16S-methyl-13, 14-dehydro-PGF 2 .beta.-methyl ester; [α] D = -32 ° (CHCl 3 ); 5
9-acetoxi-16S-metil-13, 14-dehidro-PGF2 β-metilészter;9-acetoxy-16S-methyl-13,14-dehydro-PGF 2 β-methyl ester;
[a]D =-34° (CHC13);[α] D = -34 ° (CHCl 3 );
9-propioniloxi-l 6S-metil-l 3,14-dehidro-PGF2 β-metilészter; [a]o =-18° (CHCI3);9-propionyloxy-16S-methyl-3,14-dehydro-PGF 2 β-methyl ester; [α] D = -18 ° (CHCl 3);
9-butiroxi-16S-metil-13. 14-dehidro-PGF2Jg-metilész- 10 tér; [a]D = -32° (CHC13);9-butyroxy-16S-methyl-13th 14-dehydro-PGF 2J g-methyl ester; [α] D = -32 ° (CHCl 3 );
8<p-fenilbenzoiloxi)-16S-metil-13, 14-dehidro-PGF2/j-metilészter; [a]D = -25,7° (CHC13);8 <p-phenylbenzoyloxy) -16S-methyl-13, 14-dehydro-PGF 2 / j-methyl ester; [α] D = -25.7 ° (CHCl 3 );
[«1365° =-123° (CHC13);[ «1 365 ° = -123 ° (CHC1 3);
9-kaproiloxi-16S-metil-13, 14-dehidro-PGF20-metil- 15 észter; [ö]d = -34° (CHC13 );9 kaproiloxi-16S-methyl-13, 14-dehydro-PGF 2 0 15-methyl ester; [α] D = -34 ° (CHCl 3 );
9-(ciklopentil-propioniloxi)-16S-metil-l 3, 14-dehidro-PGF2(3-metilészter; [a]D = -31° (CHC13);9- (cyclopentylpropionyloxy) -16S-methyl-1,3,14-dehydro-PGF 2 ( 3-methyl ester; [α] D = -31 ° (CHCl 3 );
9-(ciklohexil-propioniloxi)-l 6S-metil-13. 14-dehidro-PGF2/J-metilészter: [a]p - -29° (CHC13); 209- (cyclohexylpropionyloxy) -1,6S-methyl-13. 14-dehydro-PGF 2 N-methyl ester: [α] D -29 ° (CHCl 3 ); 20
9-(2’-tetrahidrofuril)-propioniloxi-16S-metil-13,14-dehidro-PGF2j3-metilészter; [a]o =-27° (CHC13);9- (2'-tetrahydrofuryl) propionyloxy-16S-methyl-13,14-dehydro-PGF 2 j3-methyl ester; [α] D = -27 ° (CHCl 3 );
9-fenil-acetoxi-16S-metil-13.14-dehidro-PGF20-metilészter-fenilacetát; [α]β = -31 ° (CHC13);9-phenylacetoxy-16S-methyl-13.14-dehydro-PGF 2 O-methyl ester phenyl acetate; [α] D = -31 ° (CHCl 3 );
9-fenilpropioniloxi-16S-metil-13. 14-dehidro-PGF20- 25 metilészter M+ m/e 512 és triklóretil-észtereik.9 fenilpropioniloxi-16S-methyl-13th 14-dehydro-PGF 2 methyl ester 25 0- M + m / e 512 and trichloroethyl esters.
4. példaExample 4
A 3. kiviteli példában leírt módon nyert valamely 30 észter oldatát például 0.47 g. 10 ml 6% káliumkarbon· átot tartalmazó, 80:20 arányú metanol-víz oldószerelegyben oldott 90-benzoiloxi-l la. 15S-dihidroxi-l 6S-metil-proszt-5-cisz-én-13-in-sav-metilésztert 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraltunk, kis 35 térfogatra besűrítettük, pH-5,2-re megsavanyítottuk, és etiléterrel extraháltuk. Az egyesített szerves fázisokat szárazra pároltuk be. A maradékot 2 g savas szilikagélen adszorbeáltattuk, etiléter-etilacetát 8:2 arányú elegyével eluáltuk. 345 mg 16S-metil-l 3, 14-dehidro- 40 -PGF20-t kaptunk; [a]p = +2,8°; [a]365° - +20.5° (EtOH).For example, a solution of one of the esters 30 obtained in Example 3 is 0.47 g. 90 ml of 90-benzoyloxy in 10 ml of a 80:20 methanol / water mixture containing 6% potassium carbonate. 15S-Dihydroxy-16S-methyl-prost-5-cis-en-13-ynoic acid methyl ester was refluxed for 1 hour, concentrated to a small volume of 35, acidified to pH 5.2 and extracted with ethyl ether. . The combined organic phases were evaporated to dryness. The residue was adsorbed onto 2 g of acidic silica gel, eluting with 8: 2 ethyl ether / ethyl acetate. 345 mg of 16S-methyl-3, 14-dehydro-40 -PGF 2 0 was obtained; [α] D = + 2.8 °; [α] 365 ° - + 20.5 ° (EtOH).
5. példaExample 5
Valamely, a 3. kiviteli példa szerinti módon előállított 9-észtert. például 430 mg (1x103 mól) 90-acetoxi-1 la, 15S-dihidroxi-16S-metil-proszt-5-cisz-én-13-in-sav-metilésztert- 10 ml vízmentes metanolban oldott állapotban 154 mg vízmentes káliumkarbonát- 50 tál 2 órán át szobahőmérsékleten kevertünk, 15%-os, vizes ecetsavval végzett semlegesítés, és csaknem száraz állapotra végzett bepárlás után vízzel hígítottuk és etilacetáttal extraháltuk.A 9-ester prepared according to Embodiment 3. for example, 430 mg (1 x 10 3 mol) of 90-acetoxy-11α, 15S-dihydroxy-16S-methyl-prost-5-cis-en-13-ynoic acid methyl ester dissolved in 10 ml of anhydrous methanol, 154 mg of anhydrous potassium carbonate. After stirring for 50 hours at room temperature, 50 plates were neutralized with 15% aqueous acetic acid and evaporated to near dryness, diluted with water and extracted with ethyl acetate.
Az egyesített szerves fázisokat semleges kémhatásig 55 mostuk, szárítottuk, és szárazra pároltuk be 0,36 g 90, 11a. 15S-trihidroxi-16S-metil-proszt-5-cisz-én-13-in-sav-metilésztert (13. 14-dehidro-16S-metil-PGF20metilészter) kaptunk: [a]p =+4,7°;[α]355° = +261° (EtOH). 60The combined organic phases were washed until neutral, dried and evaporated to dryness to give 0.36 g of 90, 11a. 15S-16S-methyl-5-cis-prost-en-13-yn-oic acid methyl ester (13, 14-dehydro-16S-methyl-PGF 2 0metilészter yield): [a] D = + 4.7 ° [α] 355 ° = + 261 ° (EtOH). 60
6. példaExample 6
Vízmentes körülmények között 0,67 g 9a-hidroxi-11a, 15S-bisz(tetrahidropiraniloxi)-16S-metil-proszt- 65Under anhydrous conditions, 0.67 g of 9a-hydroxy-11a, 15S-bis (tetrahydropyranyloxy) -16S-methyl-prost-
-5-cisz-én-13-in-sav-triklóretilészter. 1.05 g trifenilfoszfin és 600 mg fenilpropionsav 25 ml vízmentes THF-al készült oldatához 700 mg 10 ml THF-ban oldott azodikarbonsav-dietilésztert adtunk cseppenként. 20 22 C° hőmérsékleten A keverést további 15 percen át folytattuk, a reakcióelegyet szárazra pároltuk, majd a maradékot 25 g szilikagélen adszorbeáltattuk. 95:5 keverési arányú cikolhexán-etiléter-oldószereleggyel végzett eluálás után 0,7 g (87% kitermelés) 90-fenilpropionil-1 la. 15S-bisz(tetrahidropiraniloxi)-16S-metil-proszt-5-cisz-én-l3-in-sav-triklóretilésztert kaptunk; [a]D = -15° (CHC1.,).Cis-5-ene-13-ynoic Acid-trichloroethyl. To a solution of 1.05 g of triphenylphosphine and 600 mg of phenylpropionic acid in 25 ml of anhydrous THF was added dropwise 700 mg of azodicarboxylic acid diethyl ester in 10 ml of THF. Stirring was continued for an additional 15 minutes, the reaction mixture was evaporated to dryness and the residue was adsorbed onto 25 g of silica gel. After elution with a 95: 5 mixture of cyclohexane / ethyl ether solvent, 0.7 g (87% yield) of 90-phenylpropionyl-11a. 15S-bis (tetrahydropyranyloxy) -16S-methyl-prost-5-cis-en-13-ynoic acid trichloroethyl ester was obtained; [α] D = -15 ° (CHCl 3).
Hasonló kísérleti körülmények között, az. izomer 16R-metil-származékból kiindulva, a 90-fenilpropioniloxi-1 la. 15S-bisz(tetrahidropiraniloxi-16R-metil-proszt-5-cisz-én-l 3-in-sav-triklóretilésztert állítottuk elő; [a]D = -12° (CHC13).Under similar experimental conditions,. starting from the 16R-methyl derivative, 90-phenylpropionyloxy-1a. 15S-Bis (Tetrahydropyranyloxy-16R-methyl-prost-5-cis-ene-13-acetic acid trichloroethyl ester; [α] D = -12 ° (CHCl 3 ).
7. példaExample 7
0.7 g 90-fenilpropionil-l la, 15S-bisz(tetrahidropiraniloxi)-16S-metil-proszt-5-cisz-én-13-in-sav-triklóretilészter 6 ml metanollal és 1 ml 2 N citromsavval készült oldatát 40 C°-on 3 órán át melegítettük.A solution of 0.7 g of 90-phenylpropionyl-11α, 15S-bis (tetrahydropyranyloxy) -16S-methyl-prost-5-cis-en-13-ynoic acid trichloroethyl ester in 6 ml of methanol and 1 ml of 2N citric acid was added at 40 ° C. and heated for 3 hours.
A metanol-fölösleget elpárologtattuk, és a reakcióelegyet etiléterrel extraháltuk. A szerves fázisokról az oldószert elpárologtattuk, majd az anyagot 1:1 arányú ciklohexán-etiléter eleggyel 5 g szilikagélen végzett adszorbeáltatás után leoldottuk. 0,52 g 90-fenilpropioniloxi-1 la, 15S-dihidroxi-16S-metil-proszt-5-cisz-én-13-in-sav-triklóretilésztert kaptunk, [α]ρ> = -8° (CHCI3).The excess methanol was evaporated and the reaction mixture was extracted with ethyl ether. The organic phases were evaporated and the material was dissolved after adsorbing with 1: 1 cyclohexane-ethyl ether on 5 g of silica gel. 0.52 g of 90-phenylpropionyloxy-11,15S-dihydroxy-16S-methyl-prost-5-cis-en-13-ynoic acid trichloroethyl ester is obtained, [α] 20 D = -8 ° (CHCl 3).
Hasonló módszerrel a 16R-izomerből kiindulva a 90-fenilpropioniloxi-l la. 15S-dihidroxi-16R-metil-proszt-5-cisz-én-l 3-in-sav-triklóretilésztert kaptunk; [a]D=-ll°(CHCl3).In a similar manner, starting from the 16R isomer, 90-phenylpropionyloxy-la. 15S-Dihydroxy-16R-methyl-prost-5-cis-en-13-ynoic acid trichloroethyl ester was obtained; [α] D = -11 ° (CHCl 3 ).
8. példaExample 8
315 mg 90-fenilpropioniloxi-l la, 15S-dihidroxi-16 S - metil - proszt -5-cisz -én-13-in- sav-triklóre tilészter 15 ml 90%-os vizes, ecetsavas oldatát 30-35 C° hőfok betartása mellett kevertük, és 1,5 g cinkport adtunk hozzá, 12 óra eltelte után a reakcióelegyet szűrtük, etilacetáttal mostuk, és az eluátumot vákuumban kis térfogatra pároltuk be. A maradékot etilacetátban oldottuk, a szerves fázist híg kénsavval, vízzel, majd telített ammóniumszulfátoldattal mostuk, szárítottuk, és szárazra pároltuk. A maradékot savas szilikagélen tisztítottuk, ciklohexán és etilacetát 70:30 arányú keverékével eluáltuk. 202 mg tiszta 90-fenilpropioniloxi-11 a, 15S-dihidroxi-l 6S-metil-proszt-5 -cisz-én-13-in-savat kaptunk; [a]o = -9° (CHC13).315 mg of 90-phenylpropionyloxy-11a, 15S-dihydroxy-16S-methyl-prost-5-cis-ene-13-inic acid trichloroethyl ester in 15 ml of a 90% aqueous acetic acid solution at 30-35 ° C After stirring for 12 hours, the reaction mixture was filtered, washed with ethyl acetate and the eluate was concentrated in vacuo to a small volume. The residue was dissolved in ethyl acetate, and the organic phase was washed with dilute sulfuric acid, water, then saturated ammonium sulfate solution, dried and evaporated to dryness. The residue was purified on acidic silica gel eluting with a 70:30 mixture of cyclohexane and ethyl acetate. 202 mg of pure 90-phenylpropionyloxy-11α, 15S-dihydroxy-16S-methyl-prost-5-cis-en-13-ynoic acid were obtained; [α] D = -9 ° (CHCl 3 ).
9. példaExample 9
260 mg 90-fenilpropioniloxi-l la, 15S-tríhidroxi-16R-metil - proszt -5 -cisz-én-13-in- sav-triklóretilésztert vízmentes metanolban oldottunk, 1,2 g poralakú cinket adtunk hozzá, és 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraltuk. A reakcióelegyet leszűrtük, metanollal mostuk, szárazra pároltuk, etilacetát bán oldottuk, a szerves fázisokat úgy, mint az előzőekben, 2 N kénsavval, vízzel és telített ammóniumszulfát-oldattal mostuk. Az oldószer elpárologtatása után 195 mg 9d-fenilpropioniloxi-lla, 15S-dihÍdroxi-16R-raetil-proszt-5-cisz-én-13-in-savat kaptunk; |α]π = = -125 (CHC13).90 mg of 90-phenylpropionyloxy-11a, 15S-trihydroxy-16R-methyl-prost-5-cis-en-13-ynoic acid trichloroethyl ester were dissolved in anhydrous methanol, 1.2 g of powdered zinc was added and refluxed for 4 hours. using a refrigerator. The reaction mixture was filtered, washed with methanol, evaporated to dryness, dissolved in ethyl acetate, and the organic phases were washed as before with 2 N sulfuric acid, water and saturated ammonium sulfate solution. After evaporation of the solvent, 195 mg of 9d-phenylpropionyloxy-11,15S-dihydroxy-16R-rethyl-prost-5-cis-en-13-ynoic acid were obtained; | α] π = = −12 5 (CHC1 3 ).
10. példaExample 10
A 6-9, példákban leírt módon jártunk el. a 6. példában leírtak helyett azonban hangyasavat, ecetsavat, propionsavat. vajsavat, kapronsavat, benzoesavat. ciklohexil-propionsavat, ciklopentil-propionsavat. fenilecetsavat. 2-tetrahidrofurilpropionsavat használtunk. Az alábbi 9-észtereket állítottuk elő; 9-formiloxi-13, 14-dehidro-l 6S-metil-PGF20: Mr m/e 394;The procedure of Examples 6-9 was followed. however, instead of that described in Example 6, formic acid, acetic acid, propionic acid. butyric acid, caproic acid, benzoic acid. cyclohexylpropionic acid, cyclopentylpropionic acid. phenylacetic acid. 2-Tetrahydrofurylpropionic acid was used. The following 9-esters were prepared; 9-formyloxy-13,14-dehydro-16S-methyl-PGF 2 O: m / z 394;
9-acetoxi-13. 14-dehidro-16S-metil-PGF^; M+ m/e 408;9-acetoxy-13th 14-dehydro-16S-methyl-PGF ^; M + m / e 408;
9-propioniloxi-13. 14-dehidro-16S-metil-PGF2/?; M+ m/e 422;9-propionyloxy-13th 14-dehydro-16S-methyl-PGF 2 ? M + m / e 422;
9-butiroxi-13. 14-dehidro-16S-metil-PGF20: M+ m/e 436;9-butyroxy-13th 14-dehydro-16S-methyl-PGF 2 0: M + m / e 436;
9-kaproiIoxi-13, 14-dehidro-16S-metil-PGF2 β: M+ m/e9-caprolyloxy-13,14-dehydro-16S-methyl-PGF 2 β: M + m / e
464;464;
9-benzoiloxi-13, 14-dehidro-16S-metil-PGF2^; M+ m/e 470;9-benzoyloxy-13,14-dehydro-16S-methyl-PGF 2 H; M + m / e 470;
9-cÍklohexilpropioniloxi-l 3, 14-dehidro-l 6S-metil-PGF^;M+ m/e 504;9-Cyclohexylpropionyloxy-1,3,14-dehydro-16S-methyl-PGF 4; M + m / e 504;
9-ciklopentilpropioniloxí-l 3, 14-dehidro-l 6S-metil-PGF^; M+ m/e 490;9-cyclopentylpropionyloxy-1,3,14-dehydro-16S-methyl-PGF2-; M + m / e 490;
9-fenilacetoxi-13.14-dehidro-l 6S-metil-PGF2 β-9-fenilacetát; M+ m/e 484;9-phenylacetoxy-13.14-dehydro-16S-methyl-PGF 2 β-9-phenylacetate; M + m / e 484;
9-[2’]-tetrahidrofuril-propioniloxi-13,14-dehidro-16S-metil-PGF2 β; M+ m/e 492;9- [2 '] -tetrahydrofuryl-propionyloxy-13,14-dehydro-16S-methyl-PGF 2 β; M + m / e 492;
9-formiloxi-l3, 14-dehidro-l 6R-metil-PGF2p; M+ -IHjOmle 358;L3-formyloxy-9, 14-dehydro-l 6 R-methyl-PGF 2 p; M + -IHjOmle 358;
9-acetoxi-13, 14-dehidro-16R-metil-PGF20; M+ -2H2O m/e 372;9-acetoxy-13, 14-dehydro-16R-methyl-PGF 2 0; M + -2H 2 O m / e 372;
9-propioniloxi-13, 14-dehidro-l 6R-metil-PGF20: M+ -2H20m/e 386;9-propionyloxy-13,14-dehydro-16R-methyl-PGF 2 O: M + -2H 2 O m / e 386;
9-butiroxi-13, 14-dehidro-l 6R-metil-PGF20: M+ —2H2Om/e400;9-butyloxy-13,14-dehydro-16R-methyl-PGF 2 O: M + -2H 2 Om / e400;
9-kaproiloxi-13. 14-dehidro-16R-metil-PGF2^; M+ 9 kaproiloxi-13th 14-dehydro-16R-methyl-PGF 2 H; M +
-2H20m/e428;-2H 0m 2 / e428;
9-benzoiloxi-13, 14-dehidro-16R-metil-PGF2fl; M+ -2H20m/e 434;9-benzoyloxy-13, 14-dehydro-16R-methyl-PGF 2 fl; M + -2H 2 0m / e 434;
9-ciklohexilpropioniloxi-13. 14-dehidro-16R-metil-PGF2g;M+—2H2O m/e 468;9 ciklohexilpropioniloxi-13th 14-dehydro-16R-methyl-PGF 2 g, M + -2H 2 O m / e 468;
9-dklopentilpropioniloxi-13. 14-dehidro-l 6R-metil-ΡΟΡ2β; M+ —2H2O m/e 454;9 dklopentilpropioniloxi-13th 14-dehydro-16R-methyl- 2 β; M + - 2H 2 O m / e 454;
9-fenilacetoxi-13, 14-dehidro-l 6R-metil-PGF2g; M+ -2H20m/e 448;9-phenylacetoxy-13, 14-dehydro-l 6 R-methyl-PGF 2 g; M + -2H 2 0m / e 448;
9-[2 J-tetrahidrofuril-propioniloxi-13,14-dehidro-16R-metiI-PGF2 β; M+ -2H2 0 m/e 456.9- [2 J-tetrahydrofuryl-propionyloxy-13,14-dehydro-16R-methyl-PGF 2 β; M + -2H 2 0 m / e 456th
Valamennyi e kiviteli példában leírt módon előállított vegyület jellemző infravörös abszorpciót mutatott 1718 cm-1 és 1150 cm-1 hullámszámnál, ami a C9 -karbonsavészterekre jellemző.All of the compounds prepared as described in this embodiment exhibited characteristic infrared absorption at 1718 cm -1 and 1150 cm -1 , typical of C 9 carboxylic acid esters.
11. példaExample 11
224 mg (4xl0-4 mól) 9a-hidroxí-l la. 15S-bisz (tetrahidropiraniloxi)-18. 19, 20-trinor-17-ciklohexil224 mg ( 4 x 10 4 mol) of 9a-hydroxy-11a. 15S-bis (tetrahydropyranyloxy) -18. 19, 20-trinor-17-cyclohexyl
-proszt-5-cisz-én-13-in-sav ([a]u = -7.8° EtOH) 10 ml vízmentes benzollal készült oldatát 1.2 mólekvivalens desztillált diazoetán éteres oldatával kezeltünk szobahőmérsékleten. 30 percen át.A solution of -prost-5-cis-en-13-ynoic acid ([α] D = -7.8 ° EtOH) in 10 ml of anhydrous benzene was treated with 1.2 molar equivalents of distilled diazoethane in ether at room temperature. For 30 minutes.
A reakcióelegyet vákuumban szárazra pároltuk, és a kapott észter 6 ml vízmentes THF-al készített oldatát keverés közben, egymás után 3 mólekvivalens mennyiségű trifenilfoszfinnal. 3 mólekvivalens p-fenilbenzoesavval, majd 218 mg azobiszkarbonsav 3 ml 10 száraz THF-al készült oldatával egyesítettük.The reaction mixture was evaporated to dryness in vacuo and a solution of the resulting ester in dry THF (6 mL) was stirred successively with 3 molar equivalents of triphenylphosphine. It was combined with 3 molar equivalents of p-phenylbenzoic acid followed by a solution of 218 mg of azobicarboxylic acid in 3 ml of 10 dry THF.
perc múlva a THF-t vákuumban eltávolítottuk, és a kapott, nyers észtert 10 ml acetónnal és 5 ml 0.3 N vizes oxálsavval. reflux-hőmérsékleten végzett kezelés útján hidrolizáltuk.After 1 min, the THF was removed in vacuo and the resulting crude ester was treated with 10 mL of acetone and 5 mL of 0.3 N aqueous oxalic acid. hydrolyzed at reflux temperature.
Ezután az acetont vákuumban elpárologtattuk, a reakcióelegyet etilacetáttal extraháltuk, majd szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítottuk. 9/3-(p-fenilbenzoiloxi)-lla. 15S-dihidroxi-18. 19, 20 trinor-17-ciklohexil-proszt-5-cisz-én-l 3-in-say-etilésztert kap20 tünk. M+ - 2H2O m/e 564. Az 1. példában leírt módon ezt a vegyületet az 9/3, 11a, 15S-trihidroxi-18, 19.20-trinor-17-ciklohexil-proszt-5-cisz-én-l 3-in-sawá (18. 19, 20-trinor-17-ciklohexil-l 3, 14-dehidro-PGF^; faji) = -2°, EtOH) és annak etilészterévé [α]ρ ~ —3° · (CHCI3) alakítottuk át.The acetone was evaporated in vacuo and the reaction mixture was extracted with ethyl acetate and purified by silica gel column chromatography. 9 / 3- (p-phenylbenzoyloxy) -lla. 15S-dihydroxy-18th 19.20 Trinor-17-cyclohexyl-prost-5-cis-en-13-yne-ethyl ethyl ester is obtained. M + - 2H 2 O m / e 564. In the same manner as in Example 1, this compound was treated with 9/3, 11a, 15S-trihydroxy-18, 19.20-trinor-17-cyclohexyl-prost-5-cis-en-1. 3-in-acid (18. 19, 20-trinor-17-cyclohexyl-1,3,14-dehydro-PGF-4; rac) = -2 °, EtOH) and its ethyl ester [α] ρ ~ -3 ° · ( CHCl3).
12. példaExample 12
570 mg hidroxi-9a. 11a. 15S-bisz(tetrahidropiranil· oxi)-16S-metiI-20o-hómo-proszt-5-cisz-én-13-in-sav-metilészter 25 ml vízmentes dimetoxietánnal készített oldatát egymást követően 790 mg trifenilfoszfinnal és 370 mg benzoesavval. majd 20—22 C°-ra végzett külső hűtéssel 350 mg azodikarbonsav vízmentes dimetoxietánnal készült oldatával kezeltünk.570 mg of hydroxy-9a. 11a. A solution of 15S-bis (tetrahydropyranyloxy) -16S-methyl-20o-hormone-prost-5-cis-ene-13-ynoic acid in 25 ml of anhydrous dimethoxyethane was treated successively with 790 mg of triphenylphosphine and 370 mg of benzoic acid. followed by external cooling at 20-22 ° C with a solution of 350 mg of azodicarboxylic acid in anhydrous dimethoxyethane.
perc eltelte után a reakcióelegyet szárazra pároltuk. és vizes, valamint éteres fázisra választottuk szét. A szerves fázisokat egyesítettük, szárítottuk és szá40 razra pároltuk. Acetonnal és 0.2 N oxálsavval végzett savas hidrolízis után a nyers 9/3-benzoiloxi-l la. 15R-dihidroxi-16S-metil-20w-homo-proszt-5-cisz-én-13-in-sav-metílészter-9-benzoátot szilikagélen tisztítottuk 80:20 arányú ciklohexán-etiléter oldószerelegy mint eluálószer használata mellett. 470 mg tiszta 9-benzoiloxi-15-epi-16S-metil-13,14-dehidro-20w-homo-PGF2 β-metilésztert kaptunk, [ajo - -28° (CHC13).After 1 minute, the reaction mixture was evaporated to dryness. and separated into aqueous and ethereal phases. The organic layers were combined, dried and evaporated to dryness. After acidic hydrolysis with acetone and 0.2 N oxalic acid, the crude 9/3-benzoyloxy-la. 15R-Dihydroxy-16S-methyl-20w-homo-prost-5-cis-ene-13-ynoic acid methyl ester-9-benzoate was purified on silica gel using 80:20 cyclohexane-ethyl ether as the eluent. Pure 9-benzoyloxy-15-epi-16S-methyl-13,14-dehydro-PGF 2 20w-homo-β-methyl ester were obtained 470 mg of [ajo - -28 ° (CHC1 3).
Az 1. példában leírt módon eljárva a 9/3,11a. 15R-trihidroxi-16S-metil-20a>-homo-proszt-5-cisz-én-13-in50 -savat ([a]o - +4° (CHC13) és annak metilészterét [a]o = +8° (CHC13)). kaptuk meg.Following the procedure described in Example 1, 9 / 3,11a. 15R-trihydroxy-16S-methyl-20α-homostro-5-cis-en-13-in50-acid ([α] D + 4 ° (CHCl 3 ) and its methyl ester [α] D = + 8 ° (CHCl 3 )). we got it.
13. példaExample 13
Az 1. és 12. példákban teírt módon jártunk el. hidrogén-akceptorként egy azo-származékot, nevezetesen azodikarbonsav-amidot vagy dietil-azodikarboxilátot használtunk, és a következő prosztánsavak egy-egy 11.15-bisz-tetrahidropiramléter-metilészteTébŐl indul60 tünk ki: 9a, 11a, 15S-trihidroxi-16S-metil-20w-homo-proszt-5-cisz-én-l 3-insav;The procedures of Examples 1 and 12 were followed. The hydrogen acceptor used was an azo derivative, namely azodicarboxylic acid amide or diethyl azodicarboxylate, and starting from one of the methyl esters of the 11,15-bis-tetrahydropyramethyl ether of the following prostanoic acids: 9a, 11a, 15S-trihydroxy-16S- homo-prost-5-cis-ene-13-acetic acid;
5-dsz-9a, 11 a. 15S-trihidroxi-l 6R-metil-20w-homo-proszt-5-én-l 3-insav;5-ds-9a, 11 a. 15S-trihydroxy-16R-methyl-20w-homo-prost-5-ene-13-acetic acid;
5-dsz-9ft, 11a, 15R-trihddroxi46R-metil-20w-homo65 -proszt-5-én-13-insav: '5-ds-9ft, 11a, 15R-trihydroxy-46R-methyl-20w-homo65 -prost-5-ene-13-acetic acid:
5-cisz-9a, 11α. 15R-trihidroxi-proszt-5-én-l 3-insav; 5-cisz-9a, 11α. 15R-trihidroxi-16S-metil-proszt-5-én-13-insav;5-cis-9a, 11α. 15R-trihydroxy-prost-5-ene-13-acetic acid; 5-cis-9a, 11α. 15R-trihydroxy-16S-methyl-prost-5-en-13-ynoic acid;
5-cisz-9a, 11a, 15R-tnhidroxi-16R-metil-proszt-5-én-13-insav;5-cis-9a, 11a, 15R-hydroxy-16R-methyl-prost-5-ene-13-acid;
5-cisz-9a, 11a, 15S-trihidroxi-18, 19. 20-trinor-l 7-ciklopentil-proszt-5-én-13-insav;5-cis-9a, 11a, 15S-trihydroxy-18,19-20-trinor-17-cyclopentyl-prost-5-ene-13-acid;
5-cisz-9a, 11a, 15S-trihidroxi-18. 19, 20-trinor-17-(2*-tetrahidrofuril)-proszt-5 -én-13-insav;5-cis-9a, 11a, 15S-trihydroxy-18. 19,20-trinor-17- (2 * -tetrahydrofuryl) -prost-5-ene-13-acetic acid;
5-cisz-9a, 11a, 15S-trihidroxi-19, 20-di-nor-l 8-ciklohexil-proszt-5-én-13-insav;5-cis-9a, 11a, 15S-trihydroxy-19,20-di-nor-18-cyclohexyl-prost-5-ene-13-acid;
5-cisz-9a, 11a, 15S-trihidroxi-17, 18, 19. 20-tetra-nor-16-ciklohexil-proszt-5-én-l 3-insav:5-cis-9a, 11a, 15S-trihydroxy-17, 18, 19. 20-Tetra-nor-16-cyclohexyl-prost-5-ene-13-acetic acid:
5-cisz-9a. 11a, 15S-trihidroxi-20a)-homo-proszt-5-én-13-insav;5-cis-9. 11a, 15S-trihydroxy-20a) -homoprost-5-ene-13-acetic acid;
5-cisz, 13-transz-9a. 1 la, 15S-trihidroxi-15-metil-prosztadiénsav;5-cis, 13-trans-9a. 11α, 15S-trihydroxy-15-methyl-prostadienoic acid;
9a, 11a, 15S-trihidroxi-proszt-l 3-insav;9a, 11a, 15S-trihydroxy-prost-13-acetic acid;
9a, 11a. 15S-trihidroxi-20co-homo-proszt-l 3-insav.9a, 11a. 15S-trihydroxy-20co-homo-prost-13-acetic acid.
Acilezőszerként hangyasavat, ecetsavat, propionsavat, vajsavat, kapronsavat, benzoesavat, p-fenilbenzoesavat, fenilecetsavat vagy ciklohexil-propionsavat használva deacetilezés után a formát, acetát, propionát. butirát, kapronát, benzoát p-fenilbenzoát. fenilacetát vagy ciklohexilpropionát csoport 9-észtere alakjában kaptuk meg az alábbi 9|3-hidroxisavak prosztano-metilésztereit; melyeket elszappanosítva a megfelelő szabad savakat kaptuk:Formic, acetate, propionate is used as the acylating agent after deacetylation using formic acid, acetic acid, propionic acid, butyric acid, caproic acid, benzoic acid, p-phenylbenzoic acid, phenylacetic acid or cyclohexylpropionic acid. butyrate, capronate, benzoate p-phenylbenzoate. the prostanomethyl esters of the following 9β-hydroxy acids in the form of the 9-ester of phenylacetate or cyclohexylpropionate; which were saponified to give the corresponding free acids:
5-cisz-9/?, 11a, 15S-trihidroxi-16S-metil-20w-homo-proszt-5-én-13-insav;M+ -2H2O m/e 344;5-cis-9 / ?, 11?, 15S-16S-methyl-20w-homo-prost-5-en-13-ynoic acid; M + -2H 2 O m / e 344;
5-cisz-90. 11a, 15S-trihidroxi-16R-metil-20w-homo-proszt-5-én-13-insav; M+ —2H2O m/e 344;5-cis-90th 11a, 15S-trihydroxy-16R-methyl-20w-homo-prost-5-ene-13-acid; M + - 2H 2 O m / e 344;
5-cisz-9/3, 11a, 15R-trihidroxi-16R-metil-20w-homo-proszt-5-én-l3-insav; M+ -2H2O m/e 344;5-cis-9 / 3,11a, 15R-trihydroxy-16R-methyl-20w-homo-prost-5-ene-13-ins acid; M + -2H 2 O m / e 344;
5-CÍSZ-90, 11a, 15R-trihidroxi-proszt-5-én-13-insav: M+—2H2O ra/e 316;5-cis-90, 11a, 15R-trihydroxy-prost-5-en-13-ynoic acid: M + -2H 2 O to / e 316;
5-cisz-9|3, 11a, 15R-trihidroxi-l 6S-metil-proszt-5-én-13-insav; M+ —2H2O m/e 330;5-cis-9β, 11α, 15R-trihydroxy-16S-methyl-prost-5-ene-13-acid; M + - 2H 2 O m / e 330;
5-cisz-9j3, 11a, 15R-trihidroxi-16R-metil-proszt-5-én-13-insav; M+-2H2O m/e 330;5-cis-9β, 11α, 15R-trihydroxy-16R-methyl-prost-5-ene-13-acid; M + -2H 2 O m / e 330;
5-cisz-9/3, 11a, 15S-trihidroxi-20cu-homo-proszt-5-én-13-insav; M+ —2H2O m/e 330;5-cis-9/3, 11a, 15S-trihydroxy-20-cu-homo-prost-5-ene-13-acid; M + - 2H 2 O m / e 330;
5-cisz-9/3, 11a, 15R-trihidroxi-20w-homo-proszt-5-én-13-insav; M+ —2H2O m/e 330;5-cis-9 / 3,11a, 15R-trihydroxy-20w-homo-prost-5-ene-13-acid; M + - 2H 2 O m / e 330;
5-cisz-9/3,11a, 15S-trihidroxi-18,19, 20-trinor-l 7-ciklopentil-proszt-5-én-13-insav; M+ —2H2O m/e 342; 5-cisz-9j3, 11a, 15S-trihidroxi-18, 19,20-trinor-17-(2·-tetrahidrofuril)-proszt-5-én-13-insav; M+ —2H2O m/e 344;5-cis-9 / 3,11a, 15S-trihydroxy-18,19,20-trinor-17-cyclopentyl-prost-5-ene-13-acid; M + -2H2O m / e 342; 5-cis-9β, 11α, 15S-trihydroxy-18,19,20-trinor-17α- (2-tetrahydrofuryl) -prost-5-ene-13-acetic acid; M + -2H2O m / e 344;
5-cisz-90, 11a, 15S-trihidroxi-18,19.20-trinor-17-(2’-tetrahidrotiofenil)-proszt-5-én-13-insav: M+ -2H2O m/e 360;5-cis-90, 11a, 15S-trihydroxy-18,19.20-trinor-17- (2-tetrahydrothiophenyl) prost-5-en-13-ynoic acid: M + -2H 2 O m / e 360;
5-cisz-9|3, 11a, 15S-trihidroxi-19, 20-dinor-18-ciklohexil-proszt-5-én-l3-insav; M+ -2H2O m/e 370;5-cis-9β, 11α, 15S-trihydroxy-19,20-dinor-18-cyclohexyl-prost-5-ene-13-insic acid; M + -2H 2 O m / e 370;
5-cisz-90, 1 la, 15S-trihidroxi-17, 18, 19, 20-tetra-nor-16-ciklohexil-proszt-5-én-13-insav;M+ -2H2O m/e 342;5-cis-90: 1, 15S-trihydroxy-17, 18, 19, 20-tetra-nor-16-cyclohexyl-prost-5-en-13-ynoic acid; M + -2H 2 O m / e 342;
5-cisz-13transz-90,11a. 15S-trihidroxi-15-metil-proszta-diénsav; M+ —2H2O m/e 332;5-cis-13-trans-90,11a. 15S-trihydroxy-15-methyl-prosta-dienoic acid; M + - 2H 2 O m / e 332;
9β, 11α, 15S-trihidroxi-proszt-13-insav; M+ -2H2O m/e 318;9β, 11α, 15S-trihydroxy-prost-13-acid; M + -2H 2 O m / e 318;
9/3, 11a, 15S-trihidroxi-20w-homo-proszt-l 3-insav; M+ —2H2O m/e 332.9/3, 11a, 15S-trihydroxy-20w-homo-prost-13-insic acid; M + - 2H 2 O m / e 332.
14. példaExample 14
100 mg 5cisz-9£í. 11a. 15S-trihidroxi-l 6S-metil-proszta-5-én-13-insavat. 100 mg diciklohexil-karbodiimidet egymást követően 5 ml vízmentes diklórmetán, 0,3 g n-oktanol és 0.3 ml vízmentes piridin keverésben tartott elegyéhez adtunk.100 mg 5cis-9 £. 11a. 15S-trihydroxy-16S-methyl-prostta-5-ene-13-acetic acid. 100 mg of dicyclohexylcarbodiimide were successively added to a mixture of 5 ml of anhydrous dichloromethane, 0.3 g of n-octanol and 0.3 ml of anhydrous pyridine.
A reakcióelegyet 3 órán át kevertük. 50 g szilikagélen ad szőrbe áltattuk, majd ciklohexánnal. petroléterrel eluáltuk. 103 mg 5cisz-90. 11a. 15S-trihidroxi-16S-metil-proszta-5-én-insav-n-oktilésztert [a]n = = +3°; (CHC13) kaptunk.The reaction mixture was stirred for 3 hours. It was aspirated onto silica gel (50 g) followed by cyclohexane. petroleum ether. 103 mg of 5cis-90. 11a. 15S-trihydroxy-16S-methyl-prostta-5-ene-acid-n-octyl ester [α] D = + 3 °; (CHCl 3 ).
15. példaExample 15
1,65 g 9a-hidroxi-l la, 15S-bisz(tetrahidropirani]oxi)-16S-metil-proszt-5-cisz-én -13 -insav-metilészter (|α]ο = -9.7° (THF)) 5 ml vízmentes oldatát 0.4 g litium-alumínium-hidrid vízmentes éterrel készült szuszpenziójához adtuk cseppenként.1.65 g of methyl 9a-hydroxy-11α, 15S-bis (tetrahydropyranyloxy) -16S-methyl-prost-5-cis-ene-13-acetic acid ([α] D = -9.7 ° (THF)) Anhydrous solution of 5 ml was added dropwise to a suspension of 0.4 g of lithium aluminum hydride in anhydrous ether.
Két órán át. szobahőmérsékleten végzett keverés, a fölös reagens lebontása, a szervetlen csapadék leszűrése és szárazra párolása után 1,54 g 1.9 a-dihidroxi-11 a, 15S-bisz(tetrahidropiraniloxi)-l 6S-metil-proszt-13-in-5-cisz-én ([a]u = —2°; CHC13) kaptunk.For two hours. After stirring at room temperature, decomposition of the excess reagent, filtration of the inorganic precipitate and evaporation to dryness, 1.54 g of 1.9a-dihydroxy-11a, 15S-bis (tetrahydropyranyloxy) -1,6S-methyl-prost-13-yn-5-cis ([α] 20 D = -2 °; CHCl 3 ).
Ennek a vegyületnek 30 ml vízmentes benzollal készült oldatát egymás után 3,15 g trifenilfoszfinnal. 1.19 g p-fenilbenzoesawal. majd 1.05 g azodikarbonsav-etilészterrel kezeltük 5 — 10 C°-os külső hűtés közben.A solution of this compound in 30 ml of anhydrous benzene was treated sequentially with 3.15 g of triphenylphosphine. 1.19 g of p-phenylbenzoic acid. then treated with 1.05 g of ethyl azodicarboxylic acid under external cooling at 5-10 ° C.
perc eltelte után a szerves fázist vízzel. 2 N kénsavval, majd semleges kémhatásig ismét vízzel mostuk, nátriumszulfát felett szárítottuk és szárazra pároltuk. A maradék szilikagélen végzett szűrése után, mimellett eluensként etilénkloridot használtunk, 2.42 g 1.90-di-(p-fenilbenzoiloxi)-l la. 15S-dihidroxi-16S-metil-proszt-13-in-5-cisz-ént kaptunk.After a minute, the organic phase was washed with water. It was washed with 2 N sulfuric acid and again with water until neutral, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. After filtration of the residue on silica gel, eluting with ethylene chloride, 2.42 g of 1.90-di- (p-phenylbenzoyloxy) -la. 15S-Dihydroxy-16S-methyl-prost-13-yn-5-cis-ene was obtained.
E vegyület 30 ml acetónnal készült oldatát 20 ml 0,6 N oxálsavval. 8 órán át. 36 C°-on végzett kezeléssel hidrolizáltuk.A solution of this compound in 30 mL of acetone was treated with 20 mL of 0.6 N oxalic acid. 8 hours. It was hydrolyzed by treatment at 36 ° C.
A fölös aceton elpárologtatása és etilacetátos extrakció után a nyert 11a, 15S-diolt 25 ml metanolban, 0,5 g káliumkarbonáttal kezeltük 4 órán át szobahőmérsékleten. Ezután 2 N kénsavval pH = 4,5-re savanyítottuk, szűrtük s szárazra pároltuk.After evaporation of excess acetone and extraction with ethyl acetate, the resulting 11a, 15S-diol was treated with 0.5 g of potassium carbonate in 25 ml of methanol for 4 hours at room temperature. It was then acidified to pH 4.5 with 2N sulfuric acid, filtered and evaporated to dryness.
A maradékot 20 g szilikagélen adszorbeáltatluk, 1:1 arányú ciklohexán-etilacetát oldószereleggyel. etilacetáttal, majd etilacetát-nietanol eleggyel eluáltuk. 0,86 g 1,9$. 11a, 15S-tetrahidroxi-16S-metil-proszt-13-in-5-cisz-ént ([α]π = +6°; EtOH) kaptunk.The residue was adsorbed onto 20 g of silica gel with a 1: 1 mixture of cyclohexane-ethyl acetate. ethyl acetate followed by ethyl acetate-n-ethanol. 0.86 g $ 1.9. 11a, 15S-Tetrahydroxy-16S-methyl-prost-13-yn-5-cis-ene ([α] D = + 6 °; EtOH) was obtained.
Ugyanezzel az eljárással az 1 -tetrazolil- és az 1-karboxamid-származékokból kiindulva a következő vegyületeket állítottuk elő: 9β. 11a, 15S-trihidroxi-16S-metil-proszt-5-cisz-én-l3-in-l-karboxamid; [a]o = +6° (CHC12. l-tetrazolil-90, 11α. 15S-trihidroxi-16S-metil-proszt-5-cisz-én-13-in [a]p - +8,1° (CHC13).By the same procedure, the following compounds were prepared from the 1-tetrazolyl and 1-carboxamide derivatives: 9β. 11a, 15S-trihydroxy-16S-methyl-prost-5-cis-ene-13-yn-1-carboxamide; [a] D = + 6 ° (CHC1 2'-Tetrazolyl-90, 11α-trihydroxy-16S, 15S-methyl-5-cis-prost-ene-13-yne [a] p -.. + 8.1 ° ( CHCl 3 ).
lő. példaShoot. example
0,44 g PGF2a-l 1, 15-bisz-THP-éter-metilész.terből. 0,48 g hexametiltriaminofoszfin és 570 mg p-fenilbenzoesav 30 ml benzollal készült oldatához 10 ml benzolban oldott 0,5 g azodikarbonsav-dietilészteroldatot adtunk. Egy órán át végzett keverés, benzollal végzett hígítás, 2 N kénsavval, vízzel, nátrium-hidrogénkarbonáttal és vízzel végzett mosás, majd szárazra párolás után 0,95 g PGF2|3-11, 15-bisz-THP-éter-metilészter-9-p-fenilbenzoátot [5 cisz, 13-transz-9/3<p-fenilbenzoil)-l la, 15S-bisz(tetrahidropiraniloxi-prosztadién-sav-metilésztert] kaptunk, melyet az 5. példában leírt módon PGF20-11, 15-hidroxi-metilészter-9-p-fenilbenzoáttá [5cisz, 13transz-90-(p-fenilbenzoiloxi)-l Ια, 15S-dihidroxi-prosztadiénsav-metilésztert alakítottunk. [α]β = —41° (CHC13).0.44 g of PGF 2a -1,15-bis-THP-ether methyl ester. To a solution of 0.48 g of hexamethyltriaminophosphine and 570 mg of p-phenylbenzoic acid in 30 ml of benzene was added 0.5 g of azodicarboxylic acid diethyl ester solution in 10 ml of benzene. After stirring for one hour, diluting with benzene, washing with 2N sulfuric acid, water, sodium bicarbonate and water, and evaporating to dryness, 0.95 g of PGF 2 ? 3-11,15-bis-THP-ether methyl ester-9 p-Phenylbenzoate (5 cis, 13-trans-9β-p-phenylbenzoyl) -1α, 15S-bis (tetrahydropyranyloxy-prostadienoic acid methyl ester) was obtained as described in Example 5 for PGF 2 0-11. , 15-hydroxy-9-methyl-p-phenyl benzoate [5-cis, 13-trans-90- (p-phenylbenzoyloxy) -l Ια, 15S-dihydroxy-prostadienoic acid methyl ester was converted. [α] β = -41 ° (CHC1 3).
17. példaExample 17
0,36 g 16S-metil-9/33 11/3. 15S-trihidroxi-proszt-5-cisz-én-13-insav (16S-metil-13, 14-dehidro-PGF2/3) 10,2 ml 0,1 n nátriumhidroxidoldattal készített oldatát 200 ml pH = 7,4 értékű izotóniás pufféroldattal hígítjuk. A pufferoldat összetétele a következő: NaH2PO4 H2O 1.8 g.0.36 g 16S-methyl-9/3 3 11/3. A solution of 15S-trihydroxy-prost-5-cis-ene-13-acid (16S-methyl-13,14-dehydro-PGF 2/3 ) in 10.2 ml of 0.1 N sodium hydroxide solution was made up to 200 ml at pH 7.4. diluted with isotonic buffer. The buffer solution has the following composition: NaH 2 PO 4 H 2 O 1.8 g.
Na2HPO4 ’2H2O 9.55 g,Na 2 HPO 4 '2H 2 O 9.55 g,
NaCl 4.40 g, kétszer desztillált vízzel 1 1-re töltve,NaCl 4.40 g, made up to 1 liter with double-distilled water,
A kapott nátriumsó fizikai állandói: [a]o =+2,5° (EtOH) IR (film): γ 3400. 3005.2220 cm-1Physical constants of the obtained sodium salt: [α] D = + 2.5 ° (EtOH) IR (film): γ 3400. 3005.2220 cm-1
Claims (1)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT26994/74A IT1044796B (en) | 1974-09-06 | 1974-09-06 | PGF BETA GANDOLFI |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU176654B true HU176654B (en) | 1981-04-28 |
Family
ID=11220722
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU74EA153A HU176654B (en) | 1974-09-06 | 1974-09-06 | Process for producing pgf beta-prostaglandines |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS51125045A (en) |
| AT (1) | AT359215B (en) |
| BE (1) | BE833030A (en) |
| CA (1) | CA1056376A (en) |
| CH (1) | CH615908A5 (en) |
| CS (2) | CS190498B2 (en) |
| DE (1) | DE2539547A1 (en) |
| DK (1) | DK143939C (en) |
| FI (1) | FI752500A (en) |
| FR (2) | FR2313359A1 (en) |
| GB (1) | GB1498105A (en) |
| HU (1) | HU176654B (en) |
| IL (1) | IL48065A0 (en) |
| IT (1) | IT1044796B (en) |
| NL (1) | NL7510517A (en) |
| NO (1) | NO146358C (en) |
| SE (1) | SE7509870L (en) |
| SU (1) | SU629872A3 (en) |
| ZA (1) | ZA755490B (en) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1053781B (en) * | 1974-09-25 | 1981-10-10 | Erba C S P A Ora Farmitalia | OMEGA NOR CICLOALCIL 13.14 DEIDRO PROSTAGLANDINE |
| US4058564A (en) * | 1976-07-26 | 1977-11-15 | The Upjohn Company | Aliphatic 2-decarboxy-2-hydroxymethyl-13,14-didehydro-PG compounds |
| US4149006A (en) * | 1977-01-24 | 1979-04-10 | G. D. Searle & Co. | Prostaglandin derivatives having alkynyl, hydroxy and aryloxy junctions in the 2β side chain |
-
1974
- 1974-09-06 HU HU74EA153A patent/HU176654B/en unknown
- 1974-09-06 IT IT26994/74A patent/IT1044796B/en active
-
1975
- 1975-08-07 GB GB33048/75A patent/GB1498105A/en not_active Expired
- 1975-08-27 ZA ZA755490A patent/ZA755490B/en unknown
- 1975-08-28 AT AT665275A patent/AT359215B/en not_active IP Right Cessation
- 1975-09-02 DK DK394175A patent/DK143939C/en active
- 1975-09-03 BE BE159711A patent/BE833030A/en not_active IP Right Cessation
- 1975-09-05 SE SE7509870A patent/SE7509870L/en unknown
- 1975-09-05 CS CS767640A patent/CS190498B2/en unknown
- 1975-09-05 FR FR7527360A patent/FR2313359A1/en active Granted
- 1975-09-05 JP JP50107940A patent/JPS51125045A/en active Pending
- 1975-09-05 IL IL48065A patent/IL48065A0/en unknown
- 1975-09-05 SU SU752167370A patent/SU629872A3/en active
- 1975-09-05 CH CH1151475A patent/CH615908A5/en not_active IP Right Cessation
- 1975-09-05 DE DE19752539547 patent/DE2539547A1/en not_active Withdrawn
- 1975-09-05 CS CS756059A patent/CS190494B2/en unknown
- 1975-09-05 NO NO753051A patent/NO146358C/en unknown
- 1975-09-05 NL NL7510517A patent/NL7510517A/en not_active Application Discontinuation
- 1975-09-05 FI FI752500A patent/FI752500A/fi not_active Application Discontinuation
- 1975-09-05 CA CA234,843A patent/CA1056376A/en not_active Expired
-
1976
- 1976-07-27 FR FR7622884A patent/FR2315915A1/en active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2315915B1 (en) | 1981-03-20 |
| CA1056376A (en) | 1979-06-12 |
| FR2315915A1 (en) | 1977-01-28 |
| ZA755490B (en) | 1977-04-27 |
| FI752500A (en) | 1976-03-07 |
| AT359215B (en) | 1980-10-27 |
| CH615908A5 (en) | 1980-02-29 |
| JPS51125045A (en) | 1976-11-01 |
| SU629872A3 (en) | 1978-10-25 |
| NL7510517A (en) | 1976-03-09 |
| NO753051L (en) | 1976-03-09 |
| DK394175A (en) | 1976-03-07 |
| CS190494B2 (en) | 1979-05-31 |
| IL48065A0 (en) | 1975-11-25 |
| NO146358C (en) | 1982-09-15 |
| ATA665275A (en) | 1980-03-15 |
| IT1044796B (en) | 1980-04-21 |
| BE833030A (en) | 1976-03-03 |
| AU8381275A (en) | 1977-02-10 |
| DK143939B (en) | 1981-11-02 |
| NO146358B (en) | 1982-06-07 |
| DK143939C (en) | 1982-04-13 |
| CS190498B2 (en) | 1979-05-31 |
| DE2539547A1 (en) | 1976-03-18 |
| FR2313359A1 (en) | 1976-12-31 |
| SE7509870L (en) | 1976-03-08 |
| FR2313359B1 (en) | 1980-05-30 |
| GB1498105A (en) | 1978-01-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3706789A (en) | Pgf{11 {60 | |
| US3962293A (en) | 13,14-Dihydro-16-fluoro prostaglandin F1 | |
| HU183263B (en) | Process for preparing 9-chloro-prostaglandin derivatives | |
| JPS6259700B2 (en) | ||
| US4018812A (en) | 16-methylene-prostaglandin compounds | |
| US3931279A (en) | 5-Oxa prostaglandin F2.sub.α analogs | |
| IE43462B1 (en) | Substituted tetranorprostaglandins | |
| IE44016B1 (en) | 11-deoxy-16-aryl-17,18,19,20-tetranorprostaglandins | |
| HU176654B (en) | Process for producing pgf beta-prostaglandines | |
| HU187466B (en) | Process for producing new 5-cyano-prostacycline derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| US3759978A (en) | 5,6-trans pge{11 | |
| HU181424B (en) | Process for preparing omega-nor-aromatic-13,14-dehydro-prostaglandins | |
| JPH038338B2 (en) | ||
| EP0232126B1 (en) | 6-keto-prostaglandin e1 derivatives | |
| CA1152503A (en) | Prostane derivatives | |
| US4045465A (en) | Cyanoprostaglandins | |
| US3969381A (en) | 13,14-Dihydro-16-fluoro prostaglandin B1 analogs | |
| US3969376A (en) | 13,14-Dihydro-16-fluoro prostaglandin E1 analogs | |
| US3639463A (en) | 15(r)-pge1 and related compounds | |
| US3969379A (en) | 13,14-Dihydro-16-fluoro prostaglandin A1 analogs | |
| US3767702A (en) | 19-hydroxy prostaglandin a2 | |
| US4094899A (en) | Oxaprostaglandins | |
| US3823180A (en) | 5,6-trans pgf 2alpha and pgf 2beta | |
| US3969380A (en) | 16-Fluoro prostaglandin F2 analogs | |
| US3969377A (en) | 16-Fluoro prostaglandin E1 analogs |