HU176621B - Process for preparing new omega-amino-alkoxyalkanes and pharmaceutically acceptable salts thereof - Google Patents

Process for preparing new omega-amino-alkoxyalkanes and pharmaceutically acceptable salts thereof Download PDF

Info

Publication number
HU176621B
HU176621B HU77TI252A HUTI000252A HU176621B HU 176621 B HU176621 B HU 176621B HU 77TI252 A HU77TI252 A HU 77TI252A HU TI000252 A HUTI000252 A HU TI000252A HU 176621 B HU176621 B HU 176621B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
compounds
pharmaceutically acceptable
acid addition
Prior art date
Application number
HU77TI252A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Paul R Bock
Anton Cambanis
Original Assignee
Kali Chemie Pharma Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kali Chemie Pharma Gmbh filed Critical Kali Chemie Pharma Gmbh
Publication of HU176621B publication Critical patent/HU176621B/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új ω-amino-alkoxialkánok és gyógyászatilag elfogadható sóinak előállítására.
A 3 254 083 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírtak egy eljárást 1-arilalkil-ciklohexán-észterek előállítására szubsztituált 1-fenil- vagy 1-benzilcikloalkanol alkilhalogeniddel történő reagáltatásával.
Az új vegyületek az I általános képlettel jellemezhetők, ahol
R1 és R2 azonos vagy különböző 1—6 szénatomos alkilcsoport,
R3 adott esetben 1—4 szénatomos alkilcsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált ciklohexil vagy fenilcsoport,
R4 hidrogénatom vagy 1—3 szénatomos alkilcsoport, R5 és R6 azonos vagy különböző 1—3 szénatomos alkilcsoport, n 2,3 vagy 4 és m 0,1,2,3 vagy 4.
Az R1 és R2 csoportok előnyösen egyenesláncű alkilcsoportok. Az alkilcsoportok előnyösen 1—6 szénatomos csoportok, például metil-, etil-, n-propil, i-propil, butil-, pl. n-butil- vagy terc.-butilcsoport, pentil-, például π-pentil-, tere.-pentil vagy neopentilcsoport és hexil-, például η-hexil-, vagy izohexilcsoport. Különösen előnyös, ha R1 és R2 1—4 szénatomos, különösen, ha R1 és R2 együtt 5,6 vagy 7 szénatomot tartalmaznak, ilyen kombinációk például etil/propil-, etil/pentil-, és különösen propil-/propilcsoport. R3 fenil- vagy naftilcsoportot, előnyösen fenilcsoportot jelenthet. A ciklo2 pentil és hexil- és aril-, naftil- és fenil csoportok halogénatommal, pl. bróm vagy jódatommal, előnyösen fluoratommal vagy klóratommal vagy 1—4 szénatomos alkilcsoporttal, előnyösen metil- vagy etilcsoporttal lehetnek szubsztituálva. A helyettesítők előnyösen a 4-es vagy a parahelyzetben kapcsolódnak az aromás csoporthoz.
Ha R4 jelentése alkilcsoport, előnyösen nem elágazó és 1—3 szénatomot tartalmaz, például metil-, etil-, n-propil vagy izopropilcsoport. R5 és R6 például metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, butil-, például n-butil- vagy terc-butil-, pentil-, például n-pentil, terc.-pentil vagy neopentilcsoport, hexil- vagy n-hexilcsoport vagy izohexilcsoport.
R5 és R6 előnyösen 1—4 szénatomos alkilcsoportot, különösen metilcsóportot jelent, m előnyösen 0, 1 vagy 2, különösen 0 és n előnyösen 2 vagy 3, előnyösen 3.
Az I általános képletű vegyületek ismert eljárásokkal állíthatók elő. Az I általános képletű vegyületek előállíthatók például valamely II általános képletű vegyület — ahol R1, R2, R3, R4, m és n jelentése a fenti és X jelentése kilépőcsoport — előnyösen szulfonil-oxicsoport vagy halogénatom valamely III általános képletű szekunder aminnal, vagy savaddíciós sójával — ahol R5 és R6 jelentése a fenti — való reagáltatásával.
A teljes szintézist az 1. reakcióvázlat szemlélteti. A szintézis a következő reakciólépésekből áll:
1. lépés: A reagenseket visszafolyató hűtő alkalmazásával melegítjük megfelelő oldószerben, például száraz benzolban és kismennyiségű erős savval, például toluol-
-szulfonsavval, amíg a számított mennyiségű víz fel nem szabadul.
2. lépés: A Grignard vegyületet a szokásos módon állítjuk elő a megfelelő halogénvegyületből és magnéziumból száraz éterben és ezután reagáltatjuk az alkanon ciklikus ketáljával. A kapott vegyületet például vizes ammónium-klorid oldattal elbontjuk, majd a reakcióelegyet szerves oldószerrel extraháljuk és a kívánt ω-hidroxialkoxialkánt izoláljuk a szerves fázisból.
3. lépés: Az előző lépésben kapott ω-hidroxialkoxialkán hidroxilcsoportját kilépőcsoporttal védjük, ez éter-, észtercsoport vagy halogénatom lehet. Előnyösen kilépőcsoportként szulfoniloxi-, például metil-szulfoniloxi vagy p-toluol-szulfoniloxicsoportokat alkalmazhatunk, azonban megfelelnek más kilépőcsoportok is, így például klór-, bróm vagy jód. Az ω-hidroxialkoxi-alkánt megfelelő oldószerben oldjuk fel, például száraz piridinben, ezután például tozil-kloridot adunk alacsony hőmérsékleten az oldathoz. A reakcióelegyet egy ideig állni hagyjuk ezen a hőmérsékleten.
4. lépés: Az így kapott szulfonil-észtert, vagy más olyan vegyületet, melyben a szulfonil-csoportot másik kilépőcsoporttal helyettesítjük, alkalmas oldószerben, például száraz toluolban szekunder aminnal melegítjük visszafolyató hűtő alatt.
Az I általános képletű vegyületeket előállíthatjuk úgy is, hogy valamely IV általános képletű vegyületet — ahol R1, R2, R3 és R4 jelentése a fenti és R jelentése hidroxilcsoport — valamely V általános képletű vegyülettel, vagy savaddíciós sójával — ahol R5, R6 és n jelentése a fenti, és Y jelentése halogénatom — reagáltatjuk.
Előnyösen olyan IV általános képletű vegyületet reagáltatunk — ahol R hidroxilcsoport — olyan V általános képletű vegyülettel, ahol Y halogénatom.
Az V általános képletű vegyülettel való reagáltatás előtt a IV általános képletű vegyületet — ahol R hidroxilcsoport — előnyösen sóvá, előnyösen alkáli-fémsóvá alakítjuk oly módon, hogy egy bázissal, például nátrium-hidroxiddal, kálium-hidroxiddal vagy különösen nátrium-amiddal reagáltatjuk. A sót nem szükséges izolálni.
A IV általános képletű (kiindulási) anyagot egész könnyen előállíthatjuk a reakcióvázlaton kiindulási anyagként szereplő ketonból ismert Grignard reakció segítségével, ha a ketont HalMg(CH2)mCHR3R4 képletű vegyülettel reagáltatjuk — ahol Hal jelentése halogénatom, majd az így kapott alkoholt halogénezzük.
Gyógyászatilag elfogadható I általános képletű vegyületek sóin olyan savaddíciós sókat értünk, melyeket az általános képletű szabad bázis szerves vagy szervetlen savval való reagáltatásával kapunk, ilyen savak például a sósav, hidrogénbromid, kénsav, foszforsav, ecetsav, propionsav, glikolsav, citromsav, aszkorbinsav, maleinsav, malonsav, borostyánkősav, fumársav vagy borkősav. Az I általános képletű vegyületet rendszerint szabad bázis formájában alkoholban oldjuk és a kérdéses sav alkoholos forró oldatához adjuk.
Előnyösen hidrokloridokat, hidrobromidokat, tartarátokat vagy fumarátokat állítunk elő. Különösen előnyösek a hidrogén-fumarátok.
A találmány szerint előállított vegyületek jelentős értágító hatással rendelkeznek.
Toxicitásuk igen alacsony és a mellékhatások, melyek általában a koszorúér és/vagy perifériális értágító hatást kísérik, mint pl. az ínotrop hatások, vérnyomás csök kentő hatás, szívfrekvencia megváltoztató hatás, meglepően enyhék. Spasmolitikus és trombózisgátló hatást is mutatnak.
ω-Amino-alkoxi-alkánok narkotizált kutyák szívére és vérkeringésére gyakorolt hatása
8—15 kg súlyú hím- és nőnemű korcskutyákat használtunk a kísérlethez, a kutyákat 16 órával a kísérlet előtt éberen tartottuk. 75 mg/kg α-kloralózzal és 750 mg/kg uretánnal a kutyákat i. v. narkotizáltuk.
Az állatok két hátsó végtagjának Artéria femoralis-át és Véna femoralis-át vérnyomásmérés és katéter és PVC cső bevezetése céljából kioperáltuk.
A tesztvegyületeket 0,9%-os fiziológiás sóoldatban 30 mp alatt lassan befecskendeztük. A befecskendezett térfogat a testsúly felének felel meg. Az anyagok beadagolása között legalább 40 perc időközt hagytunk. Az anyagokat 1 és 3 mg/kg dózisban vizsgáltuk.
Az arteriális vérnyomást a jobb Artéria femoralis-ba bekötött Statham P 23 Db nyomásmérővel mértük, mely egy elektromanométerhez kapcsolódik. A nyomásnövekedés sebességének méréséhez a katéter-manométer jelzését differenciáltuk. A maximális hatás időpontjában a diasztolés vérnyomás dp/dtmax kaptuk.
Statisztikus kiértékelés
Az abszolút és relatív értékekből kiszámítottuk az x középértéket és az átlagos hibaértéket (s;).
A kontrollkísérletben 0,9%-os nátriumklorid fiziológiás oldat beadása nem idézett elő említésre méltó változást a fenti paraméterekben. Az 1. és 2. táblázatban felsorolt változások tehát az anyag alkalmazása előtti közvetlen kiindulási értékekre vonatkoznak és a Bencyclan=100% valamennyi dózisához vannak viszonyítva.
1. táblázat
DiaSztolés vérnyomáscsökkenés narkotizált kutyáknál
Anyag száma Diasztolés vémyomáscsökkenés (rel.%)
1 mg/kg dózis 3 mg/kg dózis
B1 100 ±39 100 ±22 (öaz 1 mg/kg 115%-a)
1. 140 ±22 142 ±5
2. 133 ±34 254 ±17
4. 163 ± 14 276 ±20
5. 128 ±31 250 ±31
6. 165 ±43 268 ±59
7. 165 ±41 _2
9. 115 ±13 170 ±20
10. 158 ± 13 260 ±22
1=B=Bencyclan, mint összehasonlító anyag 2=3 mg/kg-ot nem mértünk
Az 1. és 2. táblázatban felsorolt adatok azt mutatják, hogy az amino-alkoxi-alkánok erősebb diasztolés vérnyomáscsökkenést okoznak, illetve erősebb pozitív inotrop hatást gyakorolnak (dp/dt^), mint az összehasonlító anyagként alkalmazott Bencyclan.
2.táblázat
A nyomásnövekedési sebesség (dp/dtmax) növekedése narkotizált kutyáknál
Nyomásnövekedéssebesség (rel.%)
száma 1 mg/kg dózis 3 mg/kg dózis
B1 100 ±15 100 ±13 (öaz 1 mg/kg 184%-a)
1, 184 ±15 165 ±20
2. 157 ±32 101 ±22
3. 143 ±28 114 ±23
4. 100 ±20 _2
5. 187 ±51 123 ±26
6. 171 ±70 117 ±54
7. 134 ±61 _2
8. 146 ±11 169 ±20
9. 128 ± 17 101 ±13
10. 209 ±49 150 ±42
1=B=Bencyclan, mint összehasonlító anyag 2=3 mg/kg-ot nem mértünk
Különösen figyelemre méltó az erős diasztolés vérnyomáscsökkenés annak figyelembe vételével, hogy az összehasonlítóanyag 1—3 mg/kg dózisnövelés esetén csak 100%-ról 115%-ra növeli a vérnyomáscsökkentést, míg a teszt-vegyületek már 1 mg/kg dózisnál is 115— 165%-os nyomáscsökkenést idéznek elő. Ebből levezethető a vegyületek jobb vérnyomáscsökkentő tulajdonsága és vérkeringésfokozó jellege.
A táblázatban felsorolt vegyületek kémiai szerkezete a következő:
A találmány szerint előállított vegyületeket a szokásos módon folyékony vagy szilárd gyógyászati készítményekké alakíthatjuk, mint például drazsékat, tablettákat, kúpot és oldatokat, injekciós oldatokat is előállíthatunk.
Ebből a célból a szokásos hordozókat és hígítóanyagokat alkalmazzuk.
Az orális egységdózis 0,5—50 mg/kg és az orális napi dózis: 1,5—150 mg/kg. A parenterális egységdózis 0,1—5 mg/kg és a parenterális napi dózis 0,3—15 mg/kg.
I. általános képletű vegyület hidrogénfumarátja
Vegyület száma R1 R! m n R4 R· R‘ R·
1. n—Pr— nPr— 0 3 H— Ph— CH3— ch3-
2. n—Hexil— Me— 0 3 H— CH,Ph— ch3— ch3-
3. izo-Amil— Me— 0 3 H— Ph— ch3— ch3-
4. n—Bu— Me— 0 3 H— CH3Ph— ch3- ch3—
5. i—Bu— iBu— 0 3 H— Ph— ch3- ch3-
6. i—Bu— Me— 0 3 H— ciklohexil— ch3— ch3—
7. n—Bu— nBu— 1 3 H— Ph— ch3— ch3-
8. i—He— Me— 0 3 H— Ph— ch3— ch3—
9. n—Pr— Me— 0 2 H— diklór—Ph— ch3- ch3—
10. n—Pe— Et— 0 3 H— ciklohexil— . CH3- ch3—
Előnyösen olyan I általános képletű vegyületeket állítunk elő — ahol
R1 és R2 összesen 5, 6 vagy 7 szénatomot tartalmaznak,
R3 fenilcsoport, amely előnyösen halogénatommal vagy 50 metilcsoporttal lehet helyettesítve,
R4 hidrogénatom,
R5 és R6 metilcsoport, n jelentése 2 vagy 3 és m jelentése 0. 55
Az aszimmetria centrum kialakulásának elkerülése végett (amely optikai izomerelegyhez vezet) olyan I képletű vegyületeket állítunk elő, amelyeknél R1 és R2 jelentése azonos alkilcsoport, például propilcsoport.
Különösen jók azok a vegyületek, ahol R1 és R2 60 propilcsoport. R3 fenil-, p-tolil- vagy p-fluoro-fenilcsoport, R4 hidrogénatom, R5 és R6 metilcsoport, n 2 vagy 3 és m jelentése 0. (la általános képlet)
A találmány részleteit a következő példákkal illusztráljuk. 65
1. példa
a) l-Fenil-2-(3'-toluolszulfoniloxi-n-propoxi)-2-n-propil-pentán
0,2 mól l-fenil-2-(3'-hidroxi-n-propoxi)-2-n-propil-pentánt (η^ =1,5017, forráspont: 135 °C 0,3 tormái) 200 ml piridinben oldunk és 0 °C-on 0,2 mól 4-toluol-szulfonilkloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet 0—5 °C-on tartjuk éjszaka, majd 500 g jégre öntjük. Az olajos anyagot, amely kiválik, 3-szor extraháljuk 100 ml-es kloroform adagokkal és az egyesített kloroformos extraktumokat 5 x200 ml vízzel mossuk. Kalciumkloridon történő szárítás után az oldatot vízfürdőn szárazra pároljuk 50 °C-ot nem meghaladó hőmérsékleten. Az olajos maradék l-fenil-2-(3'-to!uolszulfoniloxi-n-propoxi)-2-n-propil-pentánt tartalmaz majdnem kvantitatív termeléssel. További kezelés nélkül használható a következő lépésben.
b) l-Fenil-2-(3'-dimetilamino-n-propoxi)-2-n-propil-n-propil-n-pentán
0,1 mól l-fenil-2-(3'-toluolszulfoniloxi-n-propoxi)-2-n-propil-n-pentánt visszafolyató hűtő alatt melegítünk 0,25 mól dimetilaminnal 50 ml száraz toluolban 2 óra hosszat. Hűtés után a reakcióelegyet 3x50 ml-es víz adagokkal mossuk, a szerves fázist szárazra pároljuk és a maradékot vákuumban desztilláljuk.
A kapott l-fenil-2-(3'-dimetilamino-n-propoxi)-2-n-; -propil-n-pentán 134 °C-on desztillál 0,6 torr nyomáson, «§>=1,4958.
Az ekvimoláris mennyiségű fumársavval alkoholban 5 képzett sót éterrel kicsapjuk, miután az oldat térfogatát bepárlással csökkentettük.
A hidrogénfumarát só olvadáspontja 68—70 °C. Az amin-szintézis és a sóképzés össz-termelése: 77%.
2. példa
Az 1. példában leírt módon az alábbi vegyületeket állítottuk elő:
R’ RJ n m í R3 | R4 5/R· fp. °C/torr n20 nD termelés % bidrogénfwnarát op. °C
etil- pentil- 3 0 fenil- H— metil- 137/0,4 1,4917 83 65—61
propil- propil- 3 0 p-tolil- H— metil- 120—127/0,1 1,4948 82 89—90
etil- pentil- 3 0 p-tolil- H— metil- 138/0,1 1,4940 76 64—69
etil- pentil- 3 0 p-F-fenil- H— metil- 138/0,1 1,4830 77 78—80
propil- propil- 3 1 fenil- H— metil- 125—130/0,05 1,4950 44 78—79
etil- pentil- 2 1 fenil- H— metil- 130/0,03 1,4955 34 83—86
3. példa
Az 1. példában leirt módon a következő vegyületeket állítottuk elő:
R1 R* R* n m R‘ R5/R“ A só op.-ja °c
1. metil- butil- p-tolil- 2 0 H— ch3~ 72—73
2. butil- butil- p-fluor-fenil- 3 0 H— ch3- 90—91
3. hexil- metil- fenil- 3 0 H— ch3— 65—66
4. hexil- metil- p-tolil- 3 0 H— ch3- 96—97
5. hexil- metil- p-fluor-fenil 3 0 H— ch3— 84—85
6. izoamil- metil- fenil- 3 0 H— ch3- 100—101
7. izoamil- metil- p-tolil- 3 0 H— ch3— 97—98
8. izoamil- metil- p-fluor-fenil- 3 0 H— CHj- 100—102
9. metil- izoamil- fenil- 3 1 H— ch3- 75—77
10. propil- metil- fenil- 3 0 H— ch3— 82—86
11. pentil- etil- fenil- 3 1 ch3- ch3— 28—29
12. izoamil- metil- ciklohexil- 3 0 H— CH3— 94—95
13. propil- propil- ciklohexil- 3 0 H— ch3— 98—99
14. pentil- etil- ciklohexil- 3 0 H— ch3— 89—91
15. butil- butil- ciklohexil- 3 0 H— ch3— 103—104
4. példa
a) 0,1 mól 2-fenil-4-hidroxi-4-etfl-n-nonánt (n§>= =1,5013, fp.: 124 °C/0,2 torr) 3Q ml száraz benzolban oldunk és cseppenként intenzív keverés közben 0,1 mól finoman porított nátriumamid 30 ml száraz benzollal képzett szuszpenziójához adjuk 30 percen keresztül. A reakció elegyet 2 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Miután 35—40 °C-ra lehűtöttük az elegyet, 0,11 mól dinietil-aminopropil-kloridot adunk hozzá 60 20 ml száraz benzolban. A reakcióelegyet további 6 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt, majd khűfiük, 3 x 50 ml vízzel mossuk. Az oldószert bepárlással ekávoLítjuk és az olajos maradékot vákuumban frakciónál desztillációval tisztítjuk. . 65
48%-os termeléssel kapjuk a 2-fenil-4-(3'-dimetilamino-n-propoxi)-4-etil-n-nonánt. n§>= 1,4868, fp.: 148 °C/0,5torr.
b) 0,1 mól 2-fenil-4-(3’-dimetilamino-n-propoxi)-4-etil-n-nonánt 50 ml etilalkoholban feloldunk és a kapott oldatot 0,1 mól fumársav 50 ml forró etilalkohollal képzett oldatához adjuk. Az oldatot bepárlással besűrítjük, jéggel hűtjük és a dietiléterrel kicsapott só a 2-fenik4-(3'-<iimetil-amino-n-propoxi)-4-etil-n-nonánhidrogén-fumarát.
Termelés: 97%, op.: 28—29 °C. (Az alacsony olvadáspont az izomerelegy jelenlétének tulajdonítható.)
5. példa
a) 2,6 g l-Hidroxi-4-oxa-5-benzil-5-propil-n-oktánt 100 ml toluolban oldunk és 3 ml tionilkloriddal elegyítünk. Az oldatot 3 óra hosszat melegítjük fel 80 °C-ra, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot Florisilra felvive metilénkloriddal tisztítjuk. 1,71 g olajos l-klór-4-oxa-5-benzil-5-propil-n-oktánt kapunk, amelynek a szerkezetét az alábbi spektroszkópiai adatokkal igazoltuk.
IR-spektrum: 3080, 3060, 3020 (aromát), 2950, 2920, 2860 (C—H), 1605 (aromát), 1500, 1455, 750 (Cl), 700 cm-1.
NMR-spektrum: 3,48 (triplett), 3,65 (triplett) és 7,21 (multiplett-benzil).
Tömegspektrum: 282—0,1 (M+), 239/241—3 (C3H7), 191/193—23 (C7H7), 91—100 (C7H7+), 77—7, 65—20, 51—5, 39—17 (adat: m/e — relatív intenzitás).
b) 1,7 g a) pont szerint kapott terméket 50 ml etanolban feloldunk és 0,5 g nátrium-jodiddal elegyítünk. Ezután 20 ml 33%-os dimetilamin-oldatot adunk hozzá etanolban és az oldatot 24 óra hosszat főzzük visszafolyató hűtő alatt. Az oldószer lepárlása után a terméket Florisilra felvisszük és metilénkloriddal tisztítjuk. 0,72 g olajos 4-oxa-5-benzil-5-propil-l-dimetilamino-n-oktánt kapunk, mely 0,6 tormái 134 °C-on forr, ng3= 1,4958.
c) 0,12 g b) pont szerint kapott terméket 0,5 g ciklohexán-szulfaminsavval elegyítünk 2 ml acetonban. Az oldatot éjjel —20 °C-on tároljuk. A kristályokat ezután leszívatjuk, éterrel mossuk és exszikkátorban szárítjuk. 0,51 g 4-oxa-5-benzil-5-propil-l-dimetilamino-n-oktán-ciklohexánszulfaminsavas sót kapunk, amely 112—114 °C-on olvad.
Az anyalúgból további terméket lehet izolálni.

Claims (5)

1. Eljárás az I általános képletű ω-amino-alkoxialkánok és gyógyászatilag elfogadható sóinak — ahol R1 és R2 azonos vagy különböző 1—6 szénatomos alkilcsoport,
R3 adott esetben halogénatommal vagy 1—4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport vagy ciklohexilcsoport,
R4 jelentése hidrogénatom vagy 1—3 szénatomos alkilcsoport,
R5 és R6 jelentése 1—3 szénatomos alkilcsoport, m jelentése 0—4 és n jelentése 2—4 — előállítására azzal jellemezve, hogy
a) valamely II általános képletű vegyületet — ahol R1, R2, R3, R4, m és n jelentése a fenti és X jelentése kilépőcsoport előnyösen szulfoniloxicsoport vagy halogénatom — valamely III általános képletű szekunder aminnal vagy savaddíciós sójával — ahol R5 és R6 jelentése a fenti — reagáltatunk, vagy
b) valamely IV általános képletű vegyületet — ahol R1, R2, R3 és R4 és m jelentése a fenti és R jelentése hidroxilcsoport — valamely V általános képletű vegyülettel vagy savaddíciós sójával — ahol R5, R6 és n jelentése a tárgyi körben megadott és Y jelentése halogénatom, — reagáltatunk és kívánt esetben a kapott vegyületet gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítjuk.
2. Az 1. igénypont a) vagy b) eljárás változatának foganatosítási módja az I általános képletű vegyületek szűkebb körét képező la általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói — ahol R1 és R2 összesen 1—4 szénatomot tartalmazó alkil- csoportok,
R7 hidrogénatom, metilcsoport vagy halogénatom, n 2 vagy 3 előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) valamely a II általános képletű vegyületek szűkebb körét képező Ila általános képletű vegyületet — ahol R1, R2, R7 és n jelentése a tárgyi kör szerinti és X kilépő csoport — előnyösen szulfoniloxicsoport vagy halogénatom — dimetilaminnal vagy savaddíciós sójával reagáltatjuk, vagy
b) valamely a IV általános képletű vegyületek szűkebb körét képező IVa általános képletű vegyületet — ahol R1, R2, R7 jelentése a tárgyi kör szerinti és R jelentése hidroxilcsoport — az V általános képletű vegyületek szűkebb körét képező Va általános képletű vegyülettel vagy savaddíciós sójával — ahol Y és n jelentése az 1. igénypont b) eljárásváltozatában megadott — reagáltatunk.
3. Az 1. igénypont szerinti a) és b) eljárásváltozat foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a Ha és IVa általános képletű vegyüíetekben R1 és R2 összesen 5, 6 vagy 7 szénatomot tartalmazó alkilcsoport.
4. A 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a Ila és IVa általános képletű vegyüíetekben n jelentése 3.
5. Az 1. igénypont szerinti bármely eljárásváltozat továbbfejlesztése gyógyászati készítmények előállítására azzal jellemezve, hogy valamely I általános képletű vegyületet, vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját — ahol a szubsztituensek az 1. igénypontban adottak —, mint hatóanyagot a szokásos vivő és hordozó anyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
HU77TI252A 1976-04-07 1977-04-07 Process for preparing new omega-amino-alkoxyalkanes and pharmaceutically acceptable salts thereof HU176621B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19762615161 DE2615161A1 (de) 1976-04-07 1976-04-07 Omega-aminoalkoxy-alkane, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU176621B true HU176621B (en) 1981-03-28

Family

ID=5974742

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU77TI252A HU176621B (en) 1976-04-07 1977-04-07 Process for preparing new omega-amino-alkoxyalkanes and pharmaceutically acceptable salts thereof

Country Status (11)

Country Link
JP (1) JPS52128335A (hu)
AT (1) AT348984B (hu)
AU (1) AU2378777A (hu)
BE (1) BE853313A (hu)
DE (1) DE2615161A1 (hu)
FR (1) FR2361338A1 (hu)
GB (1) GB1549123A (hu)
HU (1) HU176621B (hu)
NL (1) NL7703763A (hu)
PT (1) PT66395B (hu)
SU (1) SU906367A3 (hu)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3506117A1 (de) * 1985-02-22 1986-08-28 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Amine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als fungizide
ES2061825T3 (es) * 1988-08-05 1994-12-16 Kao Corp Utilizacion de un aditivo para combustibles.

Also Published As

Publication number Publication date
SU906367A3 (ru) 1982-02-15
JPS52128335A (en) 1977-10-27
AU2378777A (en) 1978-10-05
GB1549123A (en) 1979-08-01
FR2361338A1 (fr) 1978-03-10
AT348984B (de) 1979-03-12
NL7703763A (nl) 1977-10-11
FR2361338B1 (hu) 1980-01-11
PT66395A (en) 1977-05-01
ATA220877A (de) 1978-08-15
PT66395B (en) 1979-03-09
BE853313A (fr) 1977-10-06
DE2615161A1 (de) 1977-10-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5731353A (en) Stilbene derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US5525632A (en) Stilbene derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US4226878A (en) Imidazole derivative
FI84813C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt verksamt kinonderivat.
JPS59104344A (ja) ロイコトリエン拮抗物質
HU186560B (en) Process for producing pharmaceutically active new bracket-3-amino-propoxy-bracket closed-biaenzyl derivatives
JPS6051138A (ja) ロイコトリエン拮抗物質
PT85304B (pt) Processo para a preparacao de derivados d difenil-profilamina
BE898024A (fr) Derives de 1,4-dihydropyridine et compositions pharmaceutiques a action vasodilatatrice les contenant.
US5696139A (en) Use of S-enantiomers of 1,4-dihydropyridine derivatives for treating heart failure
EP0566445B1 (fr) Dérivés d&#39;indane-1,3-dione et d&#39;indane-1,2,3-trione, leurs procédés de préparation et leur application en thérapeutique
CA1339372C (en) Dihydropyridine-5-phosphonic acid cyclic ester
EP0239461A1 (fr) Dérivés de N-¬¬(hydroxy-2 phényl) (phényl) méthylène amino-2 éthyl acétamide, leur préparation et leur application en thérapeutique
JPS6147466A (ja) アミン誘導体
FR2463765A1 (fr) Nouveaux derives de l&#39;indole actifs sur le systeme cardiovasculaire
JPS6026108B2 (ja) ベンザミン化合物およびその酸付加塩
JPS601310B2 (ja) イミダゾリン化合物の製法
HU176621B (en) Process for preparing new omega-amino-alkoxyalkanes and pharmaceutically acceptable salts thereof
US4430334A (en) Phenethanolamine derivatives for use against cerebrovascular disease
HU197878B (en) Process for producing guanidino-benzoic acid esters and pharmaceutical compositions containing them
JPH0425270B2 (hu)
US4399137A (en) 6-Imidazol-1-yl-3-hydrazino-pyridazines, their preparation and antihypertensive use
US4421754A (en) Syndonimine derivatives, process for production thereof, and use thereof
US3720714A (en) 2-alkoxy-2(naphthyl)-alkanamidoximes
JPS5910571A (ja) 医薬品として使用可能なピリダジノンの誘導体、及びそれの製造方法