HU176563B - Process for preparing alkyl derivatives - Google Patents
Process for preparing alkyl derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU176563B HU176563B HU76ME1991A HUME001991A HU176563B HU 176563 B HU176563 B HU 176563B HU 76ME1991 A HU76ME1991 A HU 76ME1991A HU ME001991 A HUME001991 A HU ME001991A HU 176563 B HU176563 B HU 176563B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- compounds
- formula
- compound
- prepared
- reaction
- Prior art date
Links
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 title abstract description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 54
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 21
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 17
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 4
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012345 acetylating agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims 1
- -1 alkali metal salt Chemical class 0.000 abstract description 34
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 abstract description 15
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 15
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 abstract description 14
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 abstract description 11
- 239000002184 metal Substances 0.000 abstract description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 abstract description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 6
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 abstract description 4
- 150000001247 metal acetylides Chemical class 0.000 abstract description 4
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 abstract description 3
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 abstract description 3
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 abstract 3
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 abstract 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract 1
- 150000002641 lithium Chemical class 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 32
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 13
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 11
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 8
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N acetic acid anhydride Natural products CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 5
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 5
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- LGJJGWHKUXUJNR-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(4-fluorophenyl)phenyl]ethanone Chemical group C1=CC(C(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1 LGJJGWHKUXUJNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 3
- VWWMOACCGFHMEV-UHFFFAOYSA-N dicarbide(2-) Chemical compound [C-]#[C-] VWWMOACCGFHMEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- ARNWQMJQALNBBV-UHFFFAOYSA-N lithium carbide Chemical compound [Li+].[Li+].[C-]#[C-] ARNWQMJQALNBBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- RUYZJEIKQYLEGZ-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-phenylbenzene Chemical group C1=CC(F)=CC=C1C1=CC=CC=C1 RUYZJEIKQYLEGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutane Chemical group CC(C)C(C)C ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SZNYYWIUQFZLLT-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-(2-methylpropoxy)propane Chemical compound CC(C)COCC(C)C SZNYYWIUQFZLLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 description 2
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XRGPFNGLRSIPSA-UHFFFAOYSA-N butyn-2-one Chemical group CC(=O)C#C XRGPFNGLRSIPSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052793 cadmium Inorganic materials 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 2
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910001623 magnesium bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910001641 magnesium iodide Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 2
- SFDZETWZUCDYMD-UHFFFAOYSA-N monosodium acetylide Chemical compound [Na+].[C-]#C SFDZETWZUCDYMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMPGAPATPBXNSX-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-4-nitrobenzene Chemical group C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1 GMPGAPATPBXNSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLZZFQFUPLKATG-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(4-fluorophenyl)phenyl]propan-1-one Chemical group C1=CC(C(=O)CC)=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1 NLZZFQFUPLKATG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRQYJINTUHWNHW-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxy-2-(2-ethoxyethoxy)ethane Chemical compound CCOCCOCCOCC RRQYJINTUHWNHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-$l^{1}-oxidanylbenzene Chemical group [O]C1=CC=C(F)C=C1 QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYICFNLYTUWGDP-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-(2-phenylphenyl)benzene Chemical group C1=CC(F)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 AYICFNLYTUWGDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOMFXATYAINJML-UHFFFAOYSA-N 2-Acetylthiazole Chemical group CC(=O)C1=NC=CS1 MOMFXATYAINJML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,2-diphenylethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(Br)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXXCIBALSKQCAE-UHFFFAOYSA-N 3-methylbutoxymethylbenzene Chemical compound CC(C)CCOCC1=CC=CC=C1 RXXCIBALSKQCAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- FNHHZGJNSYZZHV-UHFFFAOYSA-N C1C=CC=CC1(C2=CC=CC=C2)C(=O)C3=CC=CC=C3 Chemical class C1C=CC=CC1(C2=CC=CC=C2)C(=O)C3=CC=CC=C3 FNHHZGJNSYZZHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N Cu+ Chemical compound [Cu+] VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N Cu2+ Chemical class [Cu+2] JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 238000000297 Sandmeyer reaction Methods 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXJUUVKQTUQXIB-UHFFFAOYSA-N [Ag+2].[C-]#[C-] Chemical class [Ag+2].[C-]#[C-] VXJUUVKQTUQXIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIHXIRAAMAUYLZ-UHFFFAOYSA-N [K+].[K+].[C-]#[C-] Chemical compound [K+].[K+].[C-]#[C-] CIHXIRAAMAUYLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHZAHKLSIJRXJN-UHFFFAOYSA-N [Zn]C#C Chemical compound [Zn]C#C QHZAHKLSIJRXJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- FXXACINHVKSMDR-UHFFFAOYSA-N acetyl bromide Chemical compound CC(Br)=O FXXACINHVKSMDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 150000000476 acetylides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001339 alkali metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001341 alkaline earth metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127226 anticholesterol agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N cadmium atom Chemical compound [Cd] BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIXRSLJINYRGFQ-UHFFFAOYSA-N calcium carbide Chemical compound [Ca+2].[C-]#[C-] UIXRSLJINYRGFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 1
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- CCAFPWNGIUBUSD-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfoxide Chemical compound CCS(=O)CC CCAFPWNGIUBUSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940019778 diethylene glycol diethyl ether Drugs 0.000 description 1
- 125000004212 difluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N dimethoxymethane Chemical compound COCOC NKDDWNXOKDWJAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- CZZYITDELCSZES-UHFFFAOYSA-N diphenylmethane Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC1=CC=CC=C1 CZZYITDELCSZES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000009499 grossing Methods 0.000 description 1
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000002484 inorganic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002561 ketenes Chemical class 0.000 description 1
- AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N lithium amide Chemical compound [Li+].[NH2-] AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002642 lithium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- VVNXEADCOVSAER-UHFFFAOYSA-N lithium sodium Chemical compound [Li].[Na] VVNXEADCOVSAER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYICOGPBEIHJEO-UHFFFAOYSA-L magnesium;acetylene;dibromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[Br-].C#C OYICOGPBEIHJEO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- URXNVXOMQQCBHS-UHFFFAOYSA-N naphthalene;sodium Chemical compound [Na].C1=CC=CC2=CC=CC=C21 URXNVXOMQQCBHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002901 organomagnesium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 229910052701 rubidium Inorganic materials 0.000 description 1
- IGLNJRXAVVLDKE-UHFFFAOYSA-N rubidium atom Chemical compound [Rb] IGLNJRXAVVLDKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 150000003385 sodium Chemical class 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
- C07C29/36—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal
- C07C29/38—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones
- C07C29/42—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones with compounds containing triple carbon-to-carbon bonds, e.g. with metal-alkynes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/02—Esters of acyclic saturated monocarboxylic acids having the carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or to hydrogen
- C07C69/12—Acetic acid esters
- C07C69/14—Acetic acid esters of monohydroxylic compounds
- C07C69/145—Acetic acid esters of monohydroxylic compounds of unsaturated alcohols
- C07C69/157—Acetic acid esters of monohydroxylic compounds of unsaturated alcohols containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/62—Halogen-containing esters
- C07C69/63—Halogen-containing esters of saturated acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F1/00—Compounds containing elements of Groups 1 or 11 of the Periodic Table
- C07F1/005—Compounds containing elements of Groups 1 or 11 of the Periodic Table without C-Metal linkages
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
Description
A találmány tárgya eljárás az új (I) általános képletű új alkinszármazékok — e képletbenThe present invention relates to a process for the preparation of a novel alkyne derivative of formula (I)
R1 1—4 szénatomos alkilcsoportot vagy fenilcsoportot, R2 hidrogénatomot vagy acetilcsoportot, R3 fluor-, klór- vagy brómatomot, R4 hidrogén- vagy fluoratomot képvisel n =0 vagy 1 — előállítására.R 1 is C 1-4 alkyl or phenyl, R 2 is hydrogen or acetyl, R 3 is fluoro, chloro or bromo, R 4 is hydrogen or fluoro to give n = 0 or 1.
A találmány olyan új vegyületek előállítása, amelyek antiflogisztikus hatásuknál fogva előnyösen alkalmazhatók gyógyszerek hatóanyagaiként. Ezt a feladatot a fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű vegyületek előállításával oldottuk meg.The present invention relates to the preparation of novel compounds which, by virtue of their anti -logistic activity, are useful as active ingredients of pharmaceuticals. This object was achieved by the preparation of compounds of formula I as defined above.
Azt találtuk, hogy ezeket a vegyületeket a szervezet jól tolerálja és emellett értékes farmakológíai tulajdonságokat mutatnak. Különösen antiflogisztikus (gyulladásgátló) tulajdonságaikkal tűnnek ki, amelyek például a Newbould, Brit. J. Pharmacol., 21, 127—136 (1963) által leírt adjuváns arthritis-teszt módszerével mutathatók ki patkányon. Továbbá például analgetikus (fájdalomcsillapító) és antipiretikus (lázcsökkentő) hatásuk is van, amely a szokásos farmakológíai módszerekkel mutatható ki- Tapasztaltunk továbbá koleszterinszint-csökkentő — kimutatható Levine és munkatársai, Automation in Analytical Chemistry, Technicon Symposium 1967, Mediád, New York, 25—28. old. módszerével — trigliceridszint-csökkentő — kimutatható Noble és Campbell, Clin. Chem., 16, 166—170 (1970) módszerével — és a trombociták aggregációját gátló hatásokat is az (I) általános képletű vegyületeknél.These compounds have been found to be well tolerated by the body and exhibit valuable pharmacological properties. They are particularly distinguished by their anti-inflammatory (anti-inflammatory) properties, such as those of Newbould, Brit. J. Pharmacol., 21, 127-136 (1963), can be detected in rats. In addition, they also have analgesic (analgesic) and antipyretic (antipyretic) activity, which can be demonstrated by conventional pharmacological methods. In addition, cholesterol-lowering agents have been found - Levine et al., Automation in Analytical Chemistry, Technicon Symposium 1967, Med. 28th p. (Triglyceride-lowering) by Noble and Campbell, Clin. Chem., 16, 166-170 (1970), and platelet aggregation inhibitory effects on compounds of formula (I).
Az (I) általános képletű vegyületek e tulajdonságaik 30 alapján ember- és állatgyógyászati gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként alkalmazhatók. Felhasználhatók továbbá ezek a vegyületek további értékes gyógyszerek előállításának kiindulási anyagaiként is.Based on these properties, the compounds of formula I are useful as active ingredients in human and veterinary pharmaceutical formulations. These compounds can also be used as starting materials for the preparation of other valuable drugs.
E leírásban egyszerűség céljából az R3 és R4 szubsztituenseket hordozó terminális fenilcsoportot „A” csoportként fogjuk említeni.In this specification, for convenience, the terminal phenyl group having R 3 and R 4 substituents will be referred to as "A".
A találmány tárgyát tehát a fenti meghatározásnak megfelelő (1) általános képletű vegyületek előállítása ké10 pezi. Az (I) általános képletben R1 jelentése előnyösen metilcsoport, R2 jelentése pedig előnyösen hidrogénatom. Az R3 és R4 szubsztituensek egyformák vagy különbözők lehetnek; előnyösen e szubsztituensek egyike hidrogénatom, másika pedig hidrogén-, fluor- vagy klór15 atom. Előnyösek továbbá az oly vegyületek is, amelyekben R3 és R4 egyaránt fluoratomot képvisel. R1 jelenthet továbbá etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutíl-, szek-butil- vagy terc-butil-csoportot is. Az R2 jelentése lehet továbbá acetilcsoport is.The present invention therefore relates to the preparation of compounds of formula (I) as defined above. In the formula (I), R 1 is preferably methyl and R 2 is preferably hydrogen. The substituents R 3 and R 4 may be the same or different; preferably one of these substituents is hydrogen and the other is hydrogen, fluorine or chlorine. Also preferred are compounds wherein both R 3 and R 4 are fluorine. R1 'furthermore ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl group. R 2 is an acetyl group can furthermore also.
A fentebb meghatározott „A” csoport tehát az (1) általános képletben előnyösen egy helyettesitetlen vagy egyszeresen helyettesített fenilcsoportot vagy egy fluoratomokkal kétszeresen helyettesített fenilcsoportot képvisel. Az egyszeresen helyettesített fenilcsoportban ez a 25 helyettesítő előnyösen a p-helyzetben áll, állhat azonban az o- vagy m-helyzetben is. Kétszeresen helyettesített fenilcsoportokban az R3 és R4 szubsztituensek előnyösen a 2,4-helyzetben állnak; állhatnak azonban a 2,3-, 2,5-,The group "A" as defined above, therefore, preferably represents an unsubstituted or singly substituted phenyl group or a phenyl group substituted twice with fluorine atoms in formula (I). In the monosubstituted phenyl group, this substituent is preferably in the p position but may also be in the o or m position. In doubly substituted phenyl groups, the substituents R 3 and R 4 are preferably in the 2,4-position; however, they may consist of 2,3, 2,5,
2,6-, 3,4- vagy 3,5-helyzetben is.2,6, 3,4 or 3,5.
Az ^A” csoport előnyösen tehát fenil-, ο-, m- vagy különösen ρ-fluor-fenil-, ο-, m- vagy különösen p-klór-fenil-, 2,4-difluor-fenil-csoport, továbbá ο-, m- vagy ρ-bróm-fenil-, 2,3-, 2,5-, 2,6-, 3,4- vagy 3,5-difluor-, 2,3-,Preferably, therefore, the group A is phenyl, ο-, m- or especially ρ-fluorophenyl, ο-, m- or especially p-chlorophenyl, 2,4-difluorophenyl, and ο -, m- or ρ-bromophenyl, 2,3-, 2,5-, 2,6-, 3,4- or 3,5-difluoro, 2,3-,
2,5-, 2,6-, 3,4-, 3,5- vagy különösen klór-fluor-fenil-, mint 2-klór-3-, -4-, -5- vagy -6-fluor-fenil-, 3-klór-2-, -4vagy -5-fluor-fenil-, 4-klór-2- vagy -3-fluor-fenil-, 5-klór-2-fluor-fenil-, mint 2,4-dibróm-fenil-, bróm-fluor-fenil-, mint 2-bróm-4-fluor- vagy 4-bróm-2-fluor-fenil-csoport.2,5-, 2,6-, 3,4-, 3,5- or especially chlorofluorophenyl such as 2-chloro-3-, -4-, -5- or -6-fluorophenyl -, 3-chloro-2-, -4-or-5-fluorophenyl, 4-chloro-2- or -3-fluorophenyl, 5-chloro-2-fluorophenyl, such as 2,4- dibromophenyl, bromofluorophenyl such as 2-bromo-4-fluoro or 4-bromo-2-fluorophenyl.
Ha n=l, akkor az A—(0)„—(p)—C6H4— csoport előnyösen. 4-(4-klór-fenoxi)-fenil-csoport lehet. Egyébként n előnyös jelentése 0; ennek megfelelően az A—(O)n—(p)—C6H4— csoport előnyösen egy a terminális fenilcsoporton helyettesített vagy helyettesítetlen bifenilil-4-csoport lehet.When n = 1, A- (O) - (p) -C 6 H 4 - is preferably. It may be 4- (4-chlorophenoxy) phenyl. Otherwise, n is preferably 0; accordingly, A- (O) n - (p) -C 6 H 4 - is preferably a biphenylyl-4 substituted or unsubstituted on the terminal phenyl group.
A találmány értelmében tehát különösen azokat az (I) általános képletű vegyületeket állítjuk elő, amelyekben R1, R2, R3, R4 és n közül legalább az egyik a fentiekben előnyösnek mondott jelentéssel bír.Thus, in particular, the present invention provides compounds of formula I wherein at least one of R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and n has the meaning given above.
A találmány értelmében előállítható (I) általános képletű vegyületek egyes előnyös csoportjait az alábbiakban (la)—(If) alatt soroljuk fel; az e csoportokba tartozó vegyületek az alábbiakban nem említett szubsztituensek helyén a fenti meghatározásban szereplő szubsztituensek valamelyikét tartalmazzák, míg az alábbiakban megadott szubsztituensek előnyös jelentését e felsorolás tartalmazza:Some preferred groups of compounds of formula (I) according to the invention are listed below (Ia) to (If); compounds of these groups contain one of the substituents defined above in place of the substituents not mentioned below, while the preferred meanings of the substituents given below are included in this list:
(la) : A fenil-, fluor-fenil- vagy difluor-fenil-csoport;(Ia): phenyl, fluorophenyl or difluorophenyl;
(lb) : A fenil-, o- vagy p-fluor-fenil- vagy 2,4-difluor-fenil-csoport;(Ib): Phenyl, o- or p-fluorophenyl or 2,4-difluorophenyl;
(lc) : A fenil-, o- vagy ρ-fluor-fenil-, p-klór-fenil- vagy(1c): Phenyl, o- or ρ-fluorophenyl, p-chlorophenyl or
2.4- difluor-fenil-csoport, R1 metilcsoport,2.4-difluorophenyl, R 1 is methyl,
R2 hidrogénatom, n=0;R 2 is hydrogen, n = 0;
(ld) : A fenil-, o- vagy ρ-fluor-fenil-, p-klór-fenil- vagy(ld): Phenyl, o- or ρ-fluorophenyl, p-chlorophenyl or
2.4- difluor-fenil-csoport,.2.4-difluorophenyl.
R1 metilcsoport,R 1 is methyl,
R2 acetilcsoport n=0;R 2 is acetyl n = 0;
(le) : A fenil-, o- vagy ρ-fluor-fenil-, p-klór-fenil- vagy(le): Phenyl, o- or ρ-fluorophenyl, p-chlorophenyl or
2.4- difluor-fenil-csoport,2.4-difluorophenyl,
R1 metilcsoport,R 1 is methyl,
R2 hidrogénatom, n=l;R 2 is hydrogen, n = 1;
(lf) : A fenil-, o- vagy ρ-fluor-fenil-, p-klór-fenil- vagy(lf): Phenyl, o- or ρ-fluorophenyl, p-chlorophenyl or
2,4-difluor-fenil-csoport, R1 metilcsoport, R2 acetilcsoport, n=l.2,4-difluorophenyl, R 1 methyl, R 2 acetyl, n = 1.
A fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében oly módon állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet — ahol Q funkcionálisan módosított hidroxilcsoportot képvisel, R1, R3, R4 és n jelentése pedig megegyezik az (I) általános képlet alatt adott meghatározás szerintivel — valamely szolvolizálószerrel kezelünk, és adott esetben a kapott, R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet valamely acetilezőszerrel kezeljük.Compounds of formula (I) as defined above are prepared according to the invention by reacting a compound of formula (II), wherein Q represents a functionally modified hydroxy group, and R 1 , R 3 , R 4 and n have the same meanings as (I). ) is treated with a solvolizing agent, and optionally the resulting compound of formula (I), wherein R 2 is hydrogen, is treated with an acetylating agent.
Az (I) általános képletű vegyületek előállítása egyébként önmagukban ismert eljárási műveletekkel történik; e műveleteket az irodalom — például az olyan kézikönyvek, mint Houben-Weyl, Methoden dér Organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley and Sons, Inc., New York — ismer teti. A találmány szerinti eljárásban e műveleteket az ilyenfajta reakciók esetében ismert és szokásos reakciókörülmények között folytatjuk le. Az eljárás megvalósítása során önmagukban ismert és itt részletesen ismertetést nem igénylő eljárás-változatokat is alkalmazhatunk.Otherwise, the compounds of formula (I) are prepared by methods known per se; such operations are described in the literature, such as manuals such as Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, by John Wiley and Sons, Inc. of New York. In the process of the invention, these operations are carried out under known and standard reaction conditions for such reactions. Process variants which are known per se and which do not need to be described in detail herein may be employed in carrying out the process.
Az (I) általános képletű vegyületek előállítása során felhasználásra kerülő kiindulási vegyületek részben már ismert anyagok. Amennyiben e kiindulási vegyületeket az irodalom még nem ismerteti, úgy azok az ismeretekhez hasonló módon, önmagukban ismert eljárásokkal állíthatók elő. A kiindulási vegyületek kívánt esetben in situ is képezhetők, oly módon, hogy az előállított kiindulási vegyületet nem különítjük el előállítási reakcióelegyéből, hanem azonnal tovább reagáltatjuk a megfelelő (I) általános képletű vegyületté.The starting compounds used in the preparation of the compounds of formula I are in part already known compounds. If these starting compounds are not yet described in the literature, they can be prepared in a manner known per se, using methods known per se. If desired, the starting compounds may also be formed in situ by not isolating the starting compound from its reaction mixture but immediately reacting it further with the corresponding compound of formula (I).
Az (I) általános képletű vegyületeket tehát a fentebbi meghatározásnak megfelelő (II) általános képletű vegyületek szolvolízise, különösen, hidrolízise útján állítjuk elő. A (II) általános képletben Q egy funkcionálisan módosított hidroxilcsoportot képvisel, amely például fém-alkoholát- vagy pedig acilcsoport alakjában lehet jelen.The compounds of formula (I) are thus prepared by solvolysis, in particular hydrolysis, of compounds of formula (II) as defined above. In the formula (II), Q represents a functionally modified hydroxyl group which may be present, for example, in the form of a metal alcoholate or an acyl group.
A Q előnyös jelentése egy —OM általános képletű fém-alkoholát-csoport, amelyben M valamely fématom egy ekvivalensét képviseli; így például lehet M egy alkálifém- vagy alkáliföldfématom, különösen lítium-nátrium, kálium, rubídium vagy kalcium egy ekvivalense; jelenthet továbbá M egy —MgHal, —CaHal, —SrHal vagy —BaHal csoportot is, ahol Hal klór-, bróm- vagy jódatomot képvisel. Lehet azonban M valamely nehézfématom, például valamely, a periódusos rendszer 1. vagy 2. mellékcsoportjába tartozó fém, mint réz, cink, kadmium vagy higany egy ekvivalense is.Q is preferably a metal alcoholate group of the formula -OM in which M represents one equivalent of a metal atom; For example, M may be an equivalent of an alkali metal or alkaline earth metal, in particular lithium sodium, potassium, rubidium or calcium; and M may also represent a -MgHal, -CaHal, -SrHal or -BaHal group wherein Hal represents a chlorine, bromine or iodine atom. However, M may also be a heavy metal such as an equivalent of a metal of Group 1 or 2 of the Periodic Table, such as copper, zinc, cadmium or mercury.
A Q helyén —OM csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket előnyösen in situ állítjuk elő. E vegyületek előállítása különösen úgy történhet, hogy valamely A—(p)—C6H4—CO—R1 vagy A—O—(p)— —C6H4—CO—R1 általános képletű karbonilvegyületet — ahol A és R1 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — valamely fém-acetiliddel reagáltatunk.Compounds of formula II wherein Q is -OM are preferably prepared in situ. In particular, these compounds may be prepared by reacting a carbonyl compound of formula A- (p) -C 6 H 4 -CO-R 1 or A-O- (p) -C 6 H 4 -CO-R 1 - wherein A and R 1 has the same meaning as defined above - is reacted with a metal acetylide.
így például az említett karbonilvegyületeket alkálifémvagy alkáliföldfém-acetilidekkel, előnyösen nátriumvagy lítium-acetiliddel, továbbá kálium- vagy kalcium-acetiliddel reagáltathatjuk valamely, a reakció szempontjából közömbös oldószerben, 0 °C és 100 °C közötti, előnyösen körülbelül 15—50 °C hőmérsékleten. Oldószerként például nyíltláncú rövidszénláncú éterek, mint dietil-, diizopropil- vagy diizobutiléter, ciklusos éterek, mint tetrahidrofurán vagy dioxán, rövidszénláncú acilamidok, mint formamid vagy acetamid, rövidszénláncú alkilcsoportokat tartalmazó dialkil-acilamidok, mint dimetil-formamid, dietil-formamid vagy dimetil-acetamid, rövidszénláncú alkanol-acetálok, mint metilál, dimetil-szulfoxid és/vagy dietil-szulfoxid jönnek tekintetbe. Adott esetben a reakciót inért gázlégkörben, például nitrogén- vagy argon-áramban folytathatjuk le.For example, said carbonyl compounds may be reacted with alkali metal or alkaline earth metal acetylides, preferably sodium or lithium acetylide, and also potassium or calcium acetylide, in a reaction-inert solvent at a temperature between 0 ° C and 100 ° C, preferably about 15-50 ° C. Solvents include, for example, open-chain lower ethers such as diethyl, diisopropyl or diisobutyl ether, cyclic ethers such as tetrahydrofuran or dioxane, lower acylamides such as formamide or acetamide, dialkyl acylamides containing dimethylacetamide or dimethylformamide lower alkanol acetals such as methylal, dimethylsulfoxide and / or diethylsulfoxide are contemplated. Optionally, the reaction may be carried out in an inert gas atmosphere, such as a stream of nitrogen or argon.
Az említett alkálifém-acetilidek helyett azok diantinokkal, például etilén-diaminnal képezett komplexei is alkalmazhatók; előnyösen a lítium-acetilid etilén-diamin-komplexe alkalmazható erre a célra. Ezt a reakciót is a fentebb említett oldószerek valamelyikében, például tetrahidrofuránban, dimetil-szulfoxidban és/vagy dioxánban folytathatjuk le, előnyösen szobahőmérsékleten, valamely inért gáz-, például nitrogén jelenlétében.Instead of said alkali metal acetylides, their complexes with diantines, such as ethylenediamine, can also be used; preferably, the ethylenediamine complex of lithium acetylide can be used for this purpose. This reaction may also be carried out in one of the solvents mentioned above, such as tetrahydrofuran, dimethylsulfoxide and / or dioxane, preferably at room temperature in the presence of an inert gas such as nitrogen.
A karbonilvegyületek alkálifém- vagy alkáliföldfém-acetilidekkel való reakcióját előnyösen olyan szerekkel is lefolytathatjuk, amelyek a megadott reakciókörülmények között acetilénnel in situ képeznek acetilidet. Ennek példájaként az alkálifém- és alkáliföldfém-amidok, -hidridek és -enolátok, továbbá maguk az alkálifémek és alkáliföldfémek, valamint szerves alkálifémvegyületek, mint fenil- vagy naftalin-nátrium, -kálium vagy -lítium említhetők. Lefolytatható továbbá a reakció oly módon is, hogy az említett karbonilvegyületeket (például enolátjaikat) alkálifém- vagy alkáliföldfém-vegyületté alakítjuk át, majd ezt reagáltatjuk tovább in situ acetilénnel.The reaction of the carbonyl compounds with alkali metal or alkaline earth metal acetylides can also be advantageously carried out with agents which, under the given reaction conditions, form acetylide in situ with acetylene. Examples include the alkali metal and alkaline earth metal amides, hydrides and enolates, as well as the alkali metals and alkaline earth metals themselves, and organic alkali metal compounds such as phenyl or naphthalene sodium, potassium or lithium. The reaction can also be carried out by converting said carbonyl compounds (e.g. enolates) to an alkali metal or alkaline earth metal compound and then reacting it in situ with acetylene.
Az A—(p)-C6H4—CO—R1 vagy A—O—(p)— —CgH4—CO—R1 általános képletű karbonilvegyületek acetilénnel való reagáltatása adott esetben valamely alkalikus katalizátor, mint valamely alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxid, -alkoholát vagy -karbonát, például nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, nátrium-metilát, kálium-metilát, nátrium-karbonát vagy kálium-karbonát jelenlétében is lefolytatható. Ebben az esetben is valamely, a reakció szempontjából közömbös oldószer, például valamely szénhidrogén, mint benzol, toluol vagy xilol jelenlétében (adott esetben 0,5—5 súly% oleinsav hozzáadásával) dolgozhatunk; lefolytatható azonban ez a reakció valamely aktív oldószer, mint valamely ciklusos éter, például tetrahidrofurán vagy dioxán, rövidszénláncú alkil- és acilcsoportot tartalmazó dialkilamid, például dimetil-formamid, valamely éter, például dietil-, diizopropil- vagy di-terc-butil-éter, piridin és/vagy rövidszénláncú alkohol, mint metanol vagy etanol reakcióközegként való alkalmazásával is, a fentebb megadott reakciókörülmények között. A kálium-hidroxidot előnyösen éterben, kevés etanol jelenlétében alkalmazzuk, ebben az esetben előnyösen 20—50 °C hőmérsékleten dolgozunk; a kálium-hidroxidot feleslegben alkalmazzuk, hosszabb (például 6—24 óra) és csekély acetilén-túlnyomás (például 2—15 atm, előnyösen körülbelül 8 atm) alkalmazásával.The reaction of the carbonyl compounds of the formula A- (p) -C 6 H 4 -CO-R 1 or A-O- (p) -CgH 4 -CO-R 1 with acetylene is optionally an alkaline catalyst such as an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide, alcoholate or carbonate such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium methylate, potassium methylate, sodium carbonate or potassium carbonate. Again, the reaction may be carried out in the presence of a reaction-inert solvent such as a hydrocarbon such as benzene, toluene or xylene (optionally with 0.5 to 5% by weight of oleic acid); however, this reaction can be carried out with an active solvent such as a cyclic ether such as tetrahydrofuran or dioxane, a lower alkyl and acyl lower dialkylamide such as dimethylformamide, an ether such as diethyl, diisopropyl or di-tert-butyl ether. pyridine and / or lower alcohols such as methanol or ethanol as the reaction medium under the above reaction conditions. Potassium hydroxide is preferably used in ether in the presence of a small amount of ethanol, in this case preferably at a temperature of 20-50 ° C; excess potassium hydroxide is used with longer (e.g., 6 to 24 hours) and slight overpressure of acetylene (e.g., 2 to 15 atm, preferably about 8 atm).
Az A—(p)—C6H4—CO—R1 vagy A—O—(p>— —C6H4—CO—R1 általános képletű karbonilvegyületek alkálifém- vagy alkáliföldfém-acetilidekkel, például előnyösen nátrium- vagy iítium-acetiliddel, továbbá kalcium- vagy kálium-acetiliddel való reagáltatása cseppfolyós ammóniában is lefolytatható, adott esetben valamely fentebb említett közömbös oldószer hozzáadásával. A reakcióelegyet ennek során előnyösen acetilénnel telített állapotban tartjuk. Körülbelül —77 °Cés —33 °C közötti hőmérsékleten, 30 perctől 48 óráig, előnyösen 1—14 óráig tartó reakcióidővel dolgozunk. Adott esetben előnyös lehet például 1—50 atm túlnyomás alkalmazása; ilyenkor a reakcióhőmérséklet magasabb is lehet, például -30 °C és +30 °C között.The carbonyl compounds of the formula A- (p) -C 6 H 4 -CO-R 1 or A-O- (p> -C 6 H 4 -CO-R 1 ) with alkali metal or alkaline earth metal acetylides, for example sodium or alkali metal. The reaction with lithium acetylide and calcium or potassium acetylide can also be carried out in liquid ammonia, optionally with the addition of one of the above-mentioned inert solvents, preferably at -77 ° C to -33 ° C. reaction times of from 1 minute to 48 hours, preferably from 1 to 14 hours, may be advantageous, for example from 1 to 50 atm, whereupon the reaction temperature may be higher, for example from -30 ° C to +30 ° C.
A találmány szerinti eljárás egy további előnyös kiviteli alakja esetében a Q helyén —OM csoportot és ez utóbbiban M helyén valamely nehézfém-, például ezüst-, réz-^ vagy higanyatom egy ekvivalensét tartalmazó (II) általános képletű vegyületet in situ állíthatjuk elő valamely A—(p)—C6H4—CO—R1 vagy A—O—(p)— —C6H4—CO—R1 általános képletű vegyület etinilezése útján, előnyösen valamely katalizátor jelenlétében, különösen vizes oldatban, magasabb (50—150 °C) hőmérsékleten, az acetilént túlnyomáson alkalmazva. Katalizátorként a periódusos rendszer 1. vagy 2. mellékcsoportjába tartozó fémek acetilidjei, például réz- vagy hi gany-acetilid alkalmazhatók; tekintetbe jöhetnek ezek acetilénnel képezett addíciós vegyületei is. Az ilyen katalizátorokat hordozóra, például finom elosztású szilícium-dioxidra felvitt alakban vagy ilyen hordozókkal összekevert állapotban is alkalmazhatjuk. Az alkalmazásra kerülő acetilén valamely inért gázzal, például nitrogénnal hígítható, például 2:1 arányban. A reakció 20 perctől 36 óráig terjedő időt vehet igénybe, általában azonban körülbelül 0,5—6 óra alatt befejeződik.In a further preferred embodiment of the process according to the invention, Q is -OM and M is a heavy metal such as silver, copper or mercury equivalent, which can be prepared in situ from A-. (p) -C 6 H 4 -CO-R 1 or A-O- (p) -C 6 H 4 -CO-R 1 by ethinylation, preferably in the presence of a catalyst, especially in aqueous solution, -150 ° C) using acetylene at high pressure. Acetylides of the metals of the adjoining groups 1 or 2 of the Periodic Table, such as copper or mercuric acetylide, may be used as catalysts; their addition compounds with acetylene may also be contemplated. Such catalysts may also be used in a support such as fine-grained silica or in admixture with such a support. The acetylene used can be diluted with an inert gas such as nitrogen, for example 2: 1. The reaction may take from 20 minutes to 36 hours, but is usually complete in about 0.5 to 6 hours.
A Q helyén —OM csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek előállíthatok továbbá az A—(p)— —C6H4—CO—R1 vagy A—O—(p)—C6H4—CO—R1 általános képletű karbonílvegyületekből valamely etinil-magnézium-halogeniddel a Grignard-szintézis szokásos reakciókörülményei között történő reagáltatás útján, előnyösen valamely, a reakció szempontjából közömbös oldószerben, például kis vagy nagyobb szénatomszámú éter, mint dietiléter, diizopropiléter, dietílénglikol-dietiléter vagy dietilénglikol-dibutiléter, ciklusos éter, például tetrahidrofurán vagy dioxán és/vagy szén-tetraklorid reakcióközegként való alkalmazásával, körülbelül 0 °C és 70 °C közötti, előnyösen 0 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten. Az említett etinil-magnézium-halogenid helyett más M—C=CH általános képletű fém-acetilid, például etinil-cink- vagy -kadmium-halogenidek vagy ezüst-acetilid is alkalmazhatók ugyanilyen vagy hasonló reakciókörülmények között.Compounds of formula (II) wherein AQ is -OM may also be prepared from A- (p) -C 6 H 4 -CO-R 1 or A-O- (p) -C 6 H 4 -CO-R 1 carbonyl compounds by reaction with an ethinylmagnesium halide under standard reaction conditions for Grignard synthesis, preferably in a reaction-inert solvent such as a lower or higher ether such as diethyl ether, diisopropyl ether, diethylene glycol diethyl ether, diethyl ether, diethyl ether, diethyl ether, such as tetrahydrofuran or dioxane and / or carbon tetrachloride as the reaction medium at a temperature of about 0 ° C to 70 ° C, preferably 0 ° C to 30 ° C. Other metal acetylides of the formula M-C = CH, such as ethynyl zinc or cadmium halides or silver acetylides, may be used in place of the aforementioned ethynyl magnesium halide under the same or similar reaction conditions.
Előállíthatok továbbá a (II) általános képletű vegyületek az A—(p)—C6H4—CO—CsCH vagy A—O— —(p)—C6H4—CO—CsCH általános képletű karbonil-vegyületek alkil-magnézium-halogenidekkel való reagáltatása vagy R1—CO—C=CH általános képletű vegyületek A—(p)—C6H4—MgHal vagy A—O—(p)— —C6H4—MgHal általános képletű bifenilil- vagy fenoxifenil-magnézium-halogenidekkel — ahol Hal klór-, bróm- vagy jódatomot képvisel—lefolytatott Grignard reakciója útján is. Az említett szerves magnéziumvegyületek helyett ehhez a reakcióhoz a megfelelő R1—Li vagy A—(p)—C6H4—Li vagy A—O—(p)—C6H4—Li általános képletű lítiumvegyületek is alkalmazhatók; ilyen esetekben is a fentebb megadott reakciófeltételek alkalmazhatók.Further, the carbonyl compounds of the formula (II) are the alkyl magnesium or the carbonyl compounds of the formula A- (p) -C 6 H 4 -CO-CsCH or A-O- (p) -C 6 H 4 -CO-CsCH reaction with halides or with biphenylyl or phenoxyphenylmagnesium halides of the formula R 1 -CO-C = CH A- (p) -C 6 H 4-MgHal or A-O- (p) -C 6 H 4-MgHal where Fish also represents chlorine, bromine or iodine - through Grignard's reaction. For this reaction the corresponding R 1 -Li or A- (p) -C6H 4 -Li or A-O- (p) C 6 H 4 -Li lithium compounds of the formula can also be used in place of the organomagnesium compound mentioned; the above reaction conditions may also be used in such cases.
Az A—(p)—C6H4—CO—CsH vagy A—O—(p)— —C6H4—“CO—C=CH általános képletű karbonilvegyületek például az A—(p)—C3H4—COX vagy A—O— —(p)—C6H4—COX általános képletű karbonsav-halogenideknek (ahol X klór- vagy brómatomot jelent) ezüstvagy alkálifém-acetilidekkel például szén-tetrakloridban lefolytatott reakciója útján állíthatók elő. Hasonló módon az R1—CO—C=CH általános képletű karbonilvegyületek az R1—COX általános képletű karbonsavhalogenidekkel való reagáltatása útján állíthatók elő. Az A—Ip)——CgH4—CO—R^ és A—O—(p)—CgH4—CO— —Rl általános képletű vegyületek az A—C6H5 vagy A—O—C6H3 általános képletű vegyületek R1—COC1 általános képletű savhalogenidekkel Friedel—Crafts szerinti acilezése vagy (amennyiben R1 fenilcsoportot képvisel) az A—(p)—C6H4—COC1 vagy A—O—(p)— —C6H4—COC1 általános képletű savklorídok benzollal, alutnínium-klorid jelenlétében történő reagáltatása útján állíthatók elő.Carbonyl compounds of the formula A- (p) -C 6 H 4 -CO-CsH or A-O- (p) -C 6 H 4 -CO 2 -C = CH are, for example, A- (p) -C 3 H They may be prepared by reacting 4- COX or A-O- (p) -C 6 H 4 -COX carboxylic acid halides (where X represents chlorine or bromine) with silver or alkali metal acetylides, for example in carbon tetrachloride. Similarly, carbonyl compounds of the formula R 1 -CO-C = CH can be prepared by reacting a R 1 -COX carboxylic acid halide. The A-Ip) - CgH4-CO-R and A-O (p) -R-CO- -CgH4 l compound of formula A-C 6 H 5 or A-O-C 6 H 3 compounds of the formula R acid halides of formula 1 or -COC1 acylation (when R 1 represents a phenyl group), the group A- (p) under Friedel Crafts -C 6 H 4 -COC1 or A-O- (p) - C 6 H 4 -COC1 formula acid chlorides can be prepared by reacting benzene with benzene in the presence of aluminum chloride.
Az M—CsCH általános képletű fém-acetilidek ismert módszerekkel állíthatók elő acetilénből valamely alkálifémmel, mint lítiummal, nátriummal vagy káliummal vagy valamely alkálifém-hidriddel, mint litium-hid riddel, nátrium-hidriddel vagy kálium-hidriddel, vagy pedig valamely alkálifém-amiddal, mint lítium-amiddal, nátrium-amiddal vagy kálium-amiddal valamely vízmentes oldószerben, mint dioxánban, dimetil-szulfoxidban, tetrahidrofuránban és/vagy folyékony ammóniában történő reagáltatása útján.The metal acetylides of the formula M-CsCH can be prepared from acetylene by known methods with an alkali metal such as lithium, sodium or potassium or an alkali metal hydride such as lithium hydride, sodium hydride or potassium hydride, or an alkali metal amide, such as lithium amide, sodium amide or potassium amide in a solvent such as dioxane, dimethyl sulfoxide, tetrahydrofuran and / or liquid ammonia.
A (II) általános képletű vegyületekben a Q szubsztituens lehet továbbá valamely aciloxicsoport, például alkanoiloxicsoport is, amelyben az alkanoil-rész előnyösen legfeljebb 7 szénatomot tartalmaz, mint például az acetilvagy az önantoilcsoport; lehet továbbá benzoiloxicsoport, az alkil-részben előnyösen 1—6 szénatomos alkilszulfoniloxi- vagy az aril-részben előnyösen 6—10 szénatomos arilszulfoniloxi-csoport, az alkil-részben előnyösen legfeljebb 6 szénatomos alkoxicsoport, az aril-részben előnyösen 6—10 szénatomos ariloxicsoport, vagy az aralkil-részben előnyösen 7—11 szénatomos aralkiloxicsoport is. Lehet a Q szubsztituens továbbá klór-, brómvagy jódatom, tehát egy hidrogénhalogenid-savésztercsoport is.In the compounds of formula (II), the substituent Q may also be an acyloxy group, such as an alkanoyloxy group, in which the alkanoyl moiety preferably contains up to 7 carbon atoms, such as acetyl or the selfanthoyl group; furthermore may be benzoyloxy, alkylsulphonyloxy preferably having from 1 to 6 carbon atoms in the alkyl portion or arylsulphonyloxy having from 6 to 10 carbon atoms in the aryl portion, alkoxy having up to 6 carbon atoms in the alkyl portion, preferably aryloxy having from 6 to 10 carbon atoms in aryl. or, in the aralkyl moiety, preferably an aralkyloxy group containing from 7 to 11 carbon atoms. The substituent Q may also be a chlorine, bromine or iodine atom, i.e. a hydrogen halide ester group.
Azok a (II) általános képletű vegyületek, amelyek Q helyén alkanoiloxi-, benzoiloxi-, alkilszulfoniloxivagy arilszulfoniloxi-csoportot tartalmaznak, a megfelelő, Q helyén klór- vagy brómatomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületekből állíthatók elő, a megfelelő savak alkálifémsóival való reagáltatás útján. Az említett (II) általános képletű halogénvegyületeknek a megfelelő alkálifém-alkoholátokkal való reagáltatása útján pedig olyan (II) általános képletű vegyületekhez jutunk, amelyek Q helyén étercsoportot tartalmaznak; a Q helyén klór- vagy brómatomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet acetonban kálium-jodiddal történő reagáltatása útján a megfelelő, Q helyén jódatomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket állíthatjuk elő.Compounds of formula (II) wherein Q is substituted by alkanoyloxy, benzoyloxy, alkylsulfonyloxy, or arylsulfonyloxy may be prepared from the corresponding compounds of formula (II) wherein Q is chlorine or bromine by reaction with alkali metal salts of the corresponding acids. . Reaction of said halogen compounds of formula (II) with the corresponding alkali metal alcoholates provides compounds of formula (II) wherein Q is substituted with an ether group; by reacting a compound of formula II wherein Q is a chlorine or bromine atom with acetone, potassium iodide in acetone, the corresponding compound of formula II wherein Q is an iodine atom is prepared.
A (II) általános képletű vegyületek szolvolízise savas, semleges vagy alkalikus közegben, körülbelül —20 °Cés 300 °C hőmérsékleten folytatható le. Savas katalizátorként célszerűen sósav, kénsav vagy ecetsav, továbbá savasán reagáló sók, mint ammónium-klorid alkalmazhatók, bázisos katalizátorként pedig nátrium-, káliumvagy kalcium-hidroxid, nátrium- vagy kálium-karbonát jöhet tekintetbe. Oldószerként előnyösen vizet, rövidszénláncú alkoholokat, mint metanolt vagy etanolt, étereket, mint tetrahidrofuránt vagy dioxánt, amidokat, mint dimetil-formamidot, nitrileket, mint acetonitrilt és/vagy szulfonokat, mint tetrametilén-szulfont, különösen pedig az említett oldószerek víztartalmú elegyeit alkalmazhatjuk.Solvolysis of the compounds of formula II can be carried out in acidic, neutral or alkaline media at temperatures between about -20 ° C and 300 ° C. Suitable acid catalysts are preferably hydrochloric acid, sulfuric acid or acetic acid, and acid-reacting salts such as ammonium chloride, and basic catalysts include sodium, potassium or calcium hydroxide, sodium or potassium carbonate. Preferred solvents are water, lower alcohols such as methanol or ethanol, ethers such as tetrahydrofuran or dioxane, amides such as dimethylformamide, nitriles such as acetonitrile and / or sulfones such as tetramethylene sulfone, in particular the aqueous solvents of said solvents.
A kiindulási anyagként előnyösen felhasználásra kerülő, Q helyén — OM csoportot tartalmazó (II) általános képletű fém-alkoholátokat célszerűen nem különítjük el előállítási reakcióelegyükből, hanem előállításuk után közvetlenül in situ hidrolizáljuk őket híg savakkal, például kénsawal vagy sósavval vagy vizes ammónium-klorid-oldattal, előnyösen 0 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten.Preferably, the metal alcoholates of formula (II) wherein Q is OM are preferably used as starting material and are not isolated from the reaction mixture, but are immediately hydrolyzed in situ with dilute acids such as sulfuric acid or hydrochloric acid or aqueous ammonia. preferably between 0 ° C and 30 ° C.
A kívánt esetben oly módon is eljárhatunk, hogy a kapott, R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű alkoholt valamely szerves karbonsavval, például legfeljebb 6 szénatomos alkánsawal vagy legfeljebb 11 szénatomos arííkarbonsawal, vagy e savak valamely reakcióképes származékával, például valamely savhalogeniddel vagy savánhidriddel, mint ecetsav-kloriddal, p-klór-benzoesav-kloriddal, ecetsav-bromiddal vagy ecetsavanhidriddel észterezzük. Az észterezést célsze rűen valamely savas vagy bázisos katalizátor, például valamely szervetlen vagy szerves sav, mint sósav, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid, kénsav, foszforsav, trifluor-ecetsav, benzolszulfonsav vagy p-toluolszulfonsav vagy 5 valamely savas ioncserélő, vagy pedig valamely bázis, például valamely alkálifém-hidroxid, mint nátrium- vagy kálium-hidroxid, valamely alkálifém-karbonát, mint nátrium- vagy kálium-karbonát vagy valamely szerves bázis, mint piridin jelenlétében, adott esetben valamely e .0 reakció szempontjából közömbös oldószerben, például benzolban, toluolban vagy xilolban, körülbelül 0 °C és 140 °C közötti, különösen 20 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten folytatjuk le. Azészterezés előnyösen a megfelelő savkloriddal vagy savanhidriddel, piridinben, szo5 bahőmérsékleten történik. Az R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű alkoholok keténekkel is észterezhetők. Az L R2 helyén —CHO csoportot tartalmazó formiátokat célszerűen a megfelelő, R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó alkoholokból állítjuk elő, han0 gyasav feleslegével való melegítés útján.If desired, the resulting alcohol of formula (I) wherein R 2 is hydrogen may be reacted with an organic carboxylic acid, such as an alkanoic acid having up to 6 carbon atoms or an arylcarboxylic acid having up to 11 carbon atoms, or a reactive derivative of these acids, e.g. such as acetic acid chloride, p-chlorobenzoic acid chloride, acetic acid bromide or acetic anhydride. The esterification is preferably an acidic or basic catalyst such as an inorganic or organic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, trifluoroacetic acid, benzenesulfonic acid or p-toluenesulfonic acid or an acidic ion exchanger or in the presence of a base such as an alkali metal hydroxide such as sodium or potassium hydroxide, an alkali metal carbonate such as sodium or potassium carbonate or an organic base such as pyridine, optionally in a reaction inert solvent such as benzene , toluene or xylene, at a temperature of about 0 ° C to 140 ° C, in particular 20 ° C to 100 ° C. The esterification is preferably carried out with the appropriate acid chloride or acid anhydride in pyridine at room temperature. The alcohols of formula I wherein R 2 is hydrogen may also be esterified with ketenes. Formates containing LR 2 instead of -CHO are conveniently prepared from the corresponding alcohols R 2 where hydrogen is present by heating with an excess of hydrochloric acid.
Az (I) általános képletű vegyületek erre alkalmas bázisokkal való reagáltatás útján fiziológiai szempontból ártalmatlan fémsókká is átalakíthatok. Ilyen sókként különösen a nátrium-, kálium-, kalcium-, magnézium-, 15 réz(I)- és réz(II)-sók jönnek tekintetbe.The compounds of formula I can also be converted into physiologically harmless metal salts by reaction with suitable bases. Particular examples of such salts are the sodium, potassium, calcium, magnesium, copper (I) and copper (II) salts.
A fémsók alakjában kapott termékekből viszont az (I) általános képletű vegyületeket savakkal vagy vízzel való kezelés útján szabadíthatjuk fel.The products obtained in the form of metal salts, on the other hand, can be liberated by treatment with acids or water.
Az (I) általános képletű vegyületek egy aszimmetriáit) centrumot tartalmaznak és rendszerint racém alakban képződnek. A racemátokat az irodalomban leírt mechanikai vagy kémiai módszerekkel bonthatjuk szét az optikai antipódokra.The compounds of formula (I) contain an asymmetric center and are usually formed in racemic form. The racemates can be separated into optical antipodes by mechanical or chemical methods described in the literature.
Az (I) általánös képletű vegyületek és/vagy fiziológiai szempontból ártalmatlan fémsóik szilárd, folyékony és/vagy félfolyékony gyógyszerészeti vivőanyagokkal való összekeverés útján ember- vagy állatgyógyászati gyógyszerkészítményekké alakíthatók. Vivőanyagként olyan szerves vagy szervetlen vegyületek jönnek tekinti tetbe, amelyek parenterális vagy helyi alkalmazásra megfelelnek és amelyek a hatóanyagként alkalmazott új vegyületekkel nem reagálnak; ilyenek például a víz, növényi olajok, benzilalkoholok, polietilén-glikolok, zselatin, tejcukor, keményítő, magnézium-sztearát, talkum, vaze5 fin és koleszterin. Enterális alkalmazás céljaira tabletták, drazsék, kapszulák, szirupok, kanalas orvosságok vagy végbélkúpok készíthetők. Parenterális alkalmazásra különösen oldatok, előnyösen olajok vagy vizes oldatok, továbbá szuszpenziók, emulziók vagy implantátumok, 0 helyi alkalmazás céljaira pedig kenőcsök, krémek vagy púderek készíthetők. Az új vegyületek liofilizálhatók is és az így kapott liofilizátumokat például injekciós készítmények előállítására használhatjuk fel. Az említett gyógyszerkészítmények kívánt esetben sterilizálhatók, vagy pedig segédanyagokat, mint simítószereket, tartósító-, stabilizáló- és/vagy nedvesítőszereket, emulgeátorokat, az ozmózisos nyomás befolyásolására alkalmas sókat, pufferanyagokat, színező, ízesítő és/vagy illatosító adalékokat is tartalmazhatnak. A készítményekhez kí) vánt esetben egy vagy több további hatóanyagot, például vitaminokat is adhatunk.The compounds of the general formula (I) and / or their physiologically harmless metal salts can be converted into solid or liquid and / or semi-liquid pharmaceutical excipients to form human or veterinary pharmaceutical compositions. Suitable carriers are organic or inorganic compounds which are suitable for parenteral or topical administration and do not react with the novel compounds used as the active ingredient; water, vegetable oils, benzyl alcohols, polyethylene glycols, gelatin, milk sugar, starch, magnesium stearate, talc, vaseline and cholesterol. For enteral administration, tablets, dragees, capsules, syrups, spoonfuls or suppositories may be prepared. For parenteral administration, in particular, solutions, preferably oils or aqueous solutions, suspensions, emulsions or implants, and for topical administration, ointments, creams or powders, may be prepared. The novel compounds may also be lyophilized and the resulting lyophilisates used, for example, for the preparation of injection preparations. Said pharmaceutical compositions may, if desired, be sterilized or may contain adjuvants such as smoothing agents, preservatives, stabilizers and / or wetting agents, emulsifiers, salts for influencing the osmotic pressure, buffering agents, coloring, flavoring and / or perfuming additives. If desired, one or more additional active ingredients, such as vitamins, may be added to the compositions.
A találmány szerinti eljárással előállítható hatóanyagokat általában az ismert és kereskedelmi forgalomban levő gyulladásgátló szerekhez hasonló módon alkalmaz·* ϊ hatjuk a gyógyászatban. Előnyös adagjuk körülbelül mg és 500 mg között, különösen 10 mg és 250 mg között lehet adagolási egységenként. A napi adagok előnyösen körülbelül 0,1 mg és 10 mg között lehetnek, 1 kg testsúlyra számítva. Az egyes esetekben alkalmazandó célszerű adagolás azonban különböző tényezőktől, például a kezelt személy vagy állat korától, testsúlyától, általános egészségi állapotától, nemétől, táplálási módjától, az adagolás időpontjától és módjától, az egyes vegyületek hatékonyságától, a szervezetből való kiválasztódás sebességétől, az esetleg kombinációban alkalmazott egyéb gyógyszerektől és a megbetegedés súlyosságától is függ. A találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagokat elsősorban orális úton alkalmazhatjuk a gyógyászatban.The active compounds of the present invention are generally used in medicine in a manner similar to known and commercially available anti-inflammatory agents. Preferred dosages are from about mg to about 500 mg, particularly from about 10 mg to about 250 mg per dosage unit. Preferably, daily doses may be in the range of about 0.1 mg to 10 mg per kg of body weight. However, appropriate dosage regimens to be used in each individual case will vary depending upon factors such as age, weight, general health, sex, diet, date and route of administration, efficacy of the individual compounds, rate of excretion of the compound, it also depends on other medications and the severity of the disease. The active compounds of the present invention can be used primarily in oral medicine.
Az alábbi következő példákban leírt (I) általános képletű vegyületek mindegyike különösen alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására.Each of the compounds of formula (I) described in the following examples is particularly suitable for the preparation of pharmaceutical compositions.
A példákban „szokásos módon történő feldolgozás” alatt a következő műveletek értendők: a kapott nyers termékhez a szükséghez képest vizet adunk, valamely szerves oldószerrel, mint benzollal, kloroformmal vagy diklór-metánnal extraháljuk, a szerves oldószeres fázist elkülönítjük, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk, majd a kapott maradékot kromatografálással és/vagy kristályosítással tisztítjuk.In the examples, "conventional processing" includes the following operations: water is added to the crude product as needed, extracted with an organic solvent such as benzene, chloroform or dichloromethane, the organic solvent phase is separated off, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated, and the resulting residue is purified by chromatography and / or crystallization.
1. példaExample 1
0,84 g nátrium-hidrid és 18 ml vízmentes dimetil-szulfoxid elegyet nitrogén-légkörben 30 percig melegítjük 70—Ί5 °C hőmérsékleten. Lehűlés után a reakcióelegyhez 10 ml vízmentes tetrahidrofuránt és indikátorként csekély mennyiségű difenil-metánt adunk, majd az elegybe acetiléngázt vezetünk a vörös szín eltűnéséig. Ezután nitrogén-gázáram átvezetése közben 7,4 g 4'-fluor-4-acetil-bifelnil — amelyet 4-fluor-bifenil acetil-kloriddal alumínium-klorid jelenlétében történő reagáltatása útján állíthatunk elő — 20 ml tetrahidrofurán és 7 ml dimetil-szulfoxid elegyével készített oldatát adjuk hozzá. A képződő 3-(4'-fluor-bifenilil-4)-but-l-in-3-ol-nátriumsót tartalmazó reakcióelegyet vizes ammónium-klorid-oldattal hidrolizáljuk és a szokásos módon feldolgozzuk. Az így kapott 3-(4'-fluor-bifenilil-4)-3-hidroxi-butin-1 80—82 °C-on olvad.A mixture of 0.84 g of sodium hydride and 18 ml of anhydrous dimethylsulfoxide was heated under nitrogen at 70-5 ° C for 30 minutes. After cooling, 10 ml of anhydrous tetrahydrofuran and a small amount of diphenylmethane were added to the reaction mixture, and acetylene gas was added until the red color disappeared. Then, under a stream of nitrogen gas, 7.4 g of 4'-fluoro-4-acetylbiphenyl, prepared by reaction of 4-fluorobiphenylacetyl chloride in the presence of aluminum chloride, with a mixture of 20 ml of tetrahydrofuran and 7 ml of dimethylsulfoxide prepared solution. The resulting 3- (4'-fluorobiphenylyl-4) -but-1-yn-3-ol sodium salt formed is hydrolyzed with aqueous ammonium chloride and worked up in the usual manner. The resulting 3- (4'-fluorobiphenylyl-4) -3-hydroxybutyn-1-1 is melted at 80-82 ° C.
2—7. példa2-7. example
Az 1. példában leírttal egyező módon állítjuk elő a megfelelő acetil-bifenilil-, illetőleg acetil-4-fenoxi-fenil-származékokból nátrium-acetiliddel való reagáltatás útján az alább felsorolt további hasonló vegyületeket is:In a similar manner to that described in Example 1, the following similar compounds were prepared from the corresponding acetylbiphenylyl and acetyl-4-phenoxyphenyl derivatives by reaction with sodium acetylide:
2. 3-(2'-Fluor-bifenilií-4)-3-hidroxi-butin-l, op.: 86—«8 °C. Hozam: 87%.2. 3- (2'-Fluorobiphenyl-4) -3-hydroxybutyn-1, m.p. 86-8 ° C. Yield: 87%.
3. 3*(4'-Klór-bifemlil-4)-3-hidroxi-butin-l, op.: 106—107 °C.3. 3 * (4'-Chlorobiphemyl-4) -3-hydroxybutyn-1, m.p. 106-107 ° C.
4. 3-(4'-Bróm-bifenilil-4)-3-hidroxi-butin-l, op.: 114—116 °C.4. 3- (4'-Bromo-biphenylyl-4) -3-hydroxybutyn-1, m.p. 114-116 ° C.
5. 3-(2',4'-Difluor-bifenilil-4)-3-hidroxi-butin-l, op.: 64—66 °C.5. 3- (2 ', 4'-Difluorobiphenylyl-4) -3-hydroxybutyn-1, m.p. 64-66 ° C.
6. 3-[4-(4-Fluor-fenoxi)-fenil]-3-hidroxi-butin-l, op.: 54—56 °C.6. 3- [4- (4-Fluorophenoxy) phenyl] -3-hydroxybutyn-1, m.p. 54-56 ° C.
7. 3-[4-(4-Klór-fenoxi>fenil]-3-hidroxi-butin-l, op.: 55—57 °C.7. 3- [4- (4-Chlorophenoxy) phenyl] -3-hydroxybutyn-1, m.p. 55-57 ° C.
8. példaExample 8
Az 1. példában leírttal egyező módon, 8 g 4'-fluor-4-propionil-bifenil — amelyet 4-fluor-bifenilből állítha5 tünk elő propionil-kloriddal alumínium-klorid jelenlétében történő reagáltatás útján — nátrium-acetiliddel való reagáltatása és ezt követő hidrolízis útján 3-(4'-fluor-bifenilil-4)-3-hidroxi-pentin-l keletkezik, amely 69— 71 °C-on olvad. Hozam: 79%.As in Example 1, 8 g of 4'-fluoro-4-propionylbiphenyl, which can be prepared from 4-fluorobiphenyl by reaction with propionyl chloride in the presence of aluminum chloride, is reacted with sodium acetylide followed by hydrolysis. 3- (4'-fluorobiphenyl-4) -3-hydroxypentin-1, m.p. 69-71 ° C. Yield: 79%.
9—10. példa9-10. example
A 8. példában leírt módon állítjuk elő a megfelelő 15 1-formil-, 1-propionil-, 1-butiril-, 1-pentanoil- illetőleg 1-benzoil-bifenilil- illetőleg -(4-fenoxi)-fenil-származékokból nátrium-acetiliddel való reagáltatás útján az alábbi alkin-vegyületeket is:From the corresponding 1-formyl, 1-propionyl, 1-butyryl, 1-pentanoyl and 1-benzoylbiphenyl and (4-phenoxy) phenyl derivatives, the corresponding sodium derivatives were prepared as described in Example 8. by reaction with acetylide also the following alkyne compounds:
9. 3-(4'-Fluor-bifenilil-4)-3-hidroxi-heptin-l, op.: 61—63 °C.9. 3- (4'-Fluoro-biphenylyl-4) -3-hydroxy-heptin-1, m.p. 61-63 ° C.
10. 3-(4'-Fluor-bifenilil-4)-3-fenil-3-hidroxi-propin, op.: 95—97 °C.10. 3- (4'-Fluoro-biphenylyl-4) -3-phenyl-3-hydroxypropine, m.p. 95-97 ° C.
11. példaExample 11
214 g 4'-fluor-4-acetil-bifenilt 3 óra alatt hozzácsepegtetünk egy 25 g fém-nátriumból 600 ml cseppfolyós ammóniával készített nátrium-acetilid-oldathoz. Az elegyet 30 — 35 °C hőmérsékleten 150 percig keverjük, majd a képződött 3-(4'-fluor-bifenilil-4)-but-l-in-3-ol-nátriumsót tartalmazó oldathoz 65 g ammónium-kloridot adunk és az ammóniát körülbelül 12 óra alatt elpárologtatjuk. A maradék szokásos módon történő feldolgozása után 35 3-(4'-fluor-bifenilil-4)-3-hidroxi-butin-l-et kapunk, amely 80—82 °C-on olvad. Hozam: 73%.214 g of 4'-fluoro-4-acetylbiphenyl are added dropwise over 3 hours to a solution of 25 g of sodium metal in 600 ml of liquid ammonia in liquid ammonia. After stirring for 150 minutes at 30-35 ° C, 65 g of ammonium chloride was added to the resulting solution of the sodium salt of 3- (4'-fluorobiphenylyl-4) -but-1-yn-3-ol and ammonia was added. evaporate in about 12 hours. Workup of the residue in the usual manner gives 35 3- (4'-fluorobiphenylyl-4) -3-hydroxybutyn-1, m.p. 80-82 ° C. Yield: 73%.
12. példaExample 12
8,34 g lítiumot 3 óra alatt beadagolunk 900 ml cseppfolyós, acetilénnel telített ammóniába, —70 °C hőmérsékleten. Amint az elegy kék színe eltűnt, 214 g 4'-fluor-4-acetil-bifenil 200 ml észterrel készített oldatát adagol45 juk hozzá egy óra alatt, acetiléngáz egyidejű bevezetése közben. Ezután a képződött 3-(4'-fluor-bifenilil-4)-but-l-in-3-ol-lítiumsót tartalmazó oldatból az ammóniát 20—25 °C hőmérsékleten elpárologtatjuk és egyidejűleg annyi étert adunk hozzá, hogy az elegy térfogata körül50 belül állandó maradjon. Az ammónia eltávolítása után az acetiléngáz bevezetését megszakítjuk és az elegyet 20 °C hőmérsékleten 12 óra hosszat állni hagyjuk. Ezután a terméket 150 ml vízzel hidrolizáljuk és az éteres fázist a szokásos módon feldolgozzuk. Az így kapott ter55 mék 3-(4'-fluor-bifenilil-4)-3-hidroxi-butin-l, amely 80— 82 °C-on olvad. Hozam: 84%.Lithium (8.34 g) was added over 3 hours to 900 ml of liquid acetylene saturated ammonia at -70 ° C. Once the blue color of the mixture had disappeared, a solution of 4'-fluoro-4-acetyl-biphenyl (214 g) in ester (200 mL) was added over an hour with simultaneous introduction of acetylene gas. The resulting solution of 3- (4'-fluorobiphenylyl-4) -but-1-yn-3-ol lithium salt is evaporated at 20-25 ° C and ether is added at the same time to about 50 stay within. After removal of the ammonia, the acetylene gas supply was discontinued and the mixture was allowed to stand at 20 ° C for 12 hours. The product is then hydrolysed with 150 ml of water and the ether phase is worked up in the usual manner. The product thus obtained is 3- (4'-fluorobiphenylyl-4) -3-hydroxybutyn-1, m.p. 80-82 ° C. Yield: 84%.
13. példaExample 13
1,38 g lítium-acetilid-etiléndiamin-komplexet 3 ml abszolút tetrahidrofurán és 4 ml abszolút dimetil-szulfoxid elegyében szuszpendálunk és e szuszpenzióhoz acetiléngáz bevezetése közben hozzácsepegtetjük 2,47 g 4'-klór65 -4-acetil-difeniléter — amelyet 4-klór-difeniléterből és acetil-kloridból állítunk elő alumínium-klorid jelenlétében — 6 ml tetrahidrofurán és 2 ml dimetil-szulfoxid elegyével készített oldatát. Az elegyet nitrogén bevezetése közben 1 óra hosszat keverjük, majd a képződött 3-(4-(4-^0Γ-ίβηοχίΜ6ηί1>0πί-1-ϊη-3-ο1-1ίΐίιηη80ΐ tartalmazó oldathoz vizes ammónium-klorid-oldatot adunk, az elegyet vízbe öntjük és a szokásos módon feldolgozzuk. A kapott tennék 3-[4-(4-klór-fenoxi)-fenil]-3-hidroXÍ-butin-1, amely 55—57 °C-on olvad. Hozam: 76%.1.38 g of the lithium acetylidene-ethylenediamine complex are suspended in a mixture of 3 ml of absolute tetrahydrofuran and 4 ml of absolute dimethylsulfoxide and 2.47 g of 4'-chloro-65-4-acetyldiphenyl ether - is added dropwise to this suspension with the addition of acetylene gas. A solution of diphenyl ether and acetyl chloride in the presence of aluminum chloride was prepared in a mixture of 6 ml of tetrahydrofuran and 2 ml of dimethylsulfoxide. The mixture was stirred for 1 hour under nitrogen and the aqueous solution of ammonium chloride was added to the resulting solution containing 3- (4- (4- ^ 0Γ-ίβηοχίΜ6ηί1> 0πί-1-ϊη-3-ο1-1ίΐίιηη80ΐ). The product was 3- [4- (4-chlorophenoxy) phenyl] -3-hydroxy-butyl-1, m.p. 55-57 ° C (76%).
14. példa g magnéziumból, 52,5 g bróm-benzolból és acetilénből acetilén-magnézium-bromid-oldatot készítünk és ehhez keverés és hűtés közben hozzáadjuk 71 g 4'-fluor-4-acetil-bifenil 200 ml éterrel készített oldatát. Az oldatot 20 °C hőmérsékleten 3 napig állni hagyjuk, majd aExample 14 A solution of 4 g of 4'-fluoro-4-acetylbiphenyl in 200 ml of ether was added with stirring and cooling to a solution of acetylene-magnesium bromide in g of magnesium, 52.5 g of bromobenzene and acetylene. The solution was allowed to stand at 20 ° C for 3 days and then a
3-(4'-fluor-bifenilil-4)-but-l-inil-3-oxi-magnézium-bromid hidrolizálása céljából jeges vizet adunk hozzá. Az elegyet azután híg kénsavval megsavanyítjuk és éterrel extraháljuk. Vízmentes nátrium-szulfáttal történő szárítás és az oldószer elpárologtatása után 3-(4'-fluor-bifenilil-4)-3-hidroxi-butin-l marad vissza termékként, amely 80—82 °C-on olvad. Hozam: 72%.Ice water is added to hydrolyze 3- (4'-fluorobiphenylyl-4) -but-1-ynyl-3-oxy-magnesium bromide. The mixture was then acidified with dilute sulfuric acid and extracted with ether. After drying over anhydrous sodium sulfate and evaporation of the solvent, 3- (4'-fluorobiphenylyl-4) -3-hydroxybutyn-1 is left as the product, m.p. 80-82 ° C. Yield: 72%.
15. példaExample 15
22,4 g (4'-fluor-bifenilil-4)-etinil-keton — amelyet22.4 g of (4'-fluoro-biphenylyl-4) -ethyl ketone - which
3-(4'-fluor-bifenilil-4)-3-hidroxi-propion-l króm-trioxid és kénsav elegyével vizes acetonban történő oxidációja útján állíthatunk elő — 100 ml abszolút dietiléterrel készített oldatát hozzácsepegtetjük egy 5,3 g magnéziumból és 31,2 g metil-jodidból 200 ml dietiléterrel készített és 0 °C hőmérsékletre lehűtött Grignard-oldathoz. Az elegyet keverés közben 20 °C hőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd a képződött 3-(4'-fluor-bifenilil-4)-but-l-in-3-iloxi-magnézium-jodidot tartalmazó oldatot vizes ammónium-klorid-oldattal a szokásos módon hidrolizáljuk. Az így kapott termék 3-(4'-fiuor-bifenilil-4)-3-hidroxi-butin-l, amely 80—82 °C-on olvad. Hozam: 81%.A solution of 3- (4'-fluorobiphenylyl-4) -3-hydroxypropion-1-chromium trioxide and sulfuric acid in aqueous acetone can be prepared by dropwise addition of a solution of 5.3 g of magnesium in 100 ml of absolute diethyl ether. Of 2 g of methyl iodide in 200 ml of diethyl ether and cooled to 0 ° C. The mixture was allowed to warm to 20 ° C with stirring and the resulting solution of 3- (4'-fluorobiphenylyl-4) -but-1-yn-3-yloxy-magnesium iodide in aqueous ammonium chloride was added to the reaction solution. by hydrolysis. The product thus obtained is 3- (4'-fluorobiphenylyl-4) -3-hydroxybutyn-1, m.p. 80-82 ° C. Yield: 81%.
16. példaExample 16
6,8 g acetil-acetílént 0 °C hőmérsékleten 50 ml dietiléterben oldunk és ugyanezen a hőmérsékleten az oldatot hozzáadjuk 70 g 4'-fluor-bifenilil-4-magnézium-jodid — amelyet 4-fluor-bifenilből állítunk elő nitrálás, majd a kapott 4'-fluor-4-nitro-bifenilnek a megfelelő aminná való redukálása, az amin Sandmeyer-reakció útján 4y-fluor-4-jód-bifenillé való átalakítása és e termék magnéziummal való reagáltatása útján — 400 ml dietiléterrel készített oldatához. Az elegyet keverés közben 20 °C hőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd 20 °C-on még 2 óra hosszat keveijük. Ezután a képződött 3-(4'-fluor-bifenilil-4)-but-l-in-3-iloxi-magnézium-bromid hidrolízálása céljából vizes ammónium-kloridot adunk hozzá és az elegyet a szokásos módon feldolgozzuk. Az így kapott termék 3-(4'-fluor-bifenilil-4)-3-hidroxi-butin-l, amely 80—82 °C-on olvad. Hozam: 52%.Acetylacetylene (6.8 g) was dissolved in diethyl ether (50 ml) at 0 ° C, and at the same temperature was added 70 g of 4'-fluorobiphenylyl-4-magnesium iodide, prepared from 4-fluorobiphenyl by nitration and 4'-fluoro-4-nitro-biphenyl reduction to the corresponding amine, the amine via a Sandmeyer reaction by conversion of y to 4-fluoro-4-iodo-methylbiphenyl and reacting that product with magnesium in - dissolved in 400 ml diethyl ether. The mixture was allowed to warm to 20 ° C with stirring and then stirred at 20 ° C for 2 hours. Aqueous ammonium chloride is then added to hydrolyze the resulting 3- (4'-fluorobiphenylyl-4) -but-1-yn-3-yloxy-magnesium bromide and the mixture is worked up in the usual manner. The product thus obtained is 3- (4'-fluorobiphenyl-4) -3-hydroxybutyn-1, m.p. 80-82 ° C. Yield: 52%.
17. példaExample 17
6,8 g acetil-acetílént 50 ml dietiléterben oldunk és ezt az oldatot 0 °C hőmérsékleten hozzáadjuk 35 g 4-lítium-4'-fluor-bifenil — amelyet 4-fluor*bífenil brómozása és a kapott termék lítiummal való reagáltatása útján állítunk elő — 200 ml dietiléterrel készített oldatához. Az elegyet 20 °C hőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd 2 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, azután a képződött 3-(4'-fluor-bifenilil-4)-but-l-in-3-ol-lítiumsó hidrolizálása céljából vizes ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá és a szokásos módon feldolgozzuk. Az így termékként kapott 3-(4'-fiuör-bifenilil-4)-3-hidroxi-butin-l 80—82 °C-on olvad. Hozam: 59%.6.8 g of acetylacetylene are dissolved in 50 ml of diethyl ether and this solution is added at 0 ° C to 35 g of 4-lithium-4'-fluorobiphenyl prepared by bromination of 4-fluorophenyl biphenyl and reaction of the product with lithium. - a solution of 200 ml in diethyl ether. The mixture was allowed to warm to 20 ° C and refluxed for 2 hours, followed by aqueous ammonium to hydrolyze the resulting 3- (4'-fluorobiphenylyl-4) -but-1-yn-3-ol lithium salt. chloride solution is added and worked up in the usual manner. 3- (4'-Fluorobiphenylyl-4) -3-hydroxybutyn-1-one thus obtained m.p. 80-82 ° C. Yield: 59%.
18. példa g 3-(4'-fluor-bifenilil4)-3-hidroxi-butin-l, 25 ml ecetsavanhidrid és 25 ml piridin elegyét 20 óra hosszat melegítjük 60 °C hőmérsékleten. Ezután az elegyet vízbe öntjük és a szokásos módon feldolgozzuk. Az így kapottExample 18 A mixture of 3- (4'-fluorobiphenylyl) -3-hydroxybutyl-1,1 g (25 ml) and acetic anhydride (25 ml) was heated at 60 ° C for 20 hours. The mixture was then poured into water and worked up in the usual manner. That's how it got
3-(4'-fluor-bifenilil-4)-3-acetoxi-butin-l 103—104 °C-on olvad. Hozam: 92%.3- (4'-Fluoro-biphenylyl-4) -3-acetoxybutyn-1, m.p. 103-104 ° C. Yield: 92%.
19. példaExample 19
A 18. példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő az alábbi vegyületeket is:In a manner similar to that described in Example 18, the following compounds were prepared:
19. 3-(2'-fluor-bifenilil-4)-3-acetoxi-butin-l, op.: 66—68 °C.19. 3- (2'-Fluoro-biphenylyl-4) -3-acetoxybutyn-1, m.p. 66-68 ° C.
20. 3-(4'-bróm-bifenilil-4)-3-acetoxi-butin-l, op.: 121—123 °C.20. 3- (4'-Bromo-biphenylyl-4) -3-acetoxybutyl-1, m.p. 121-123 ° C.
21. 3-(2',4'-difluor-bifenilil-4)-3-acetoxi-butia-l, op.: 99—101 °C.21. 3- (2 ', 4'-Difluoro-biphenylyl-4) -3-acetoxy-butia-1, m.p. 99-101 ° C.
Az alábbi példák a találmány szerint előállítható (I) általános képletű hatóanyagokat, illetőleg azok fiziológiai szempontból elfogadható sóit tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítását szemléltetik.The following examples illustrate the preparation of pharmaceutical compositions containing the active compounds of formula (I) or their physiologically acceptable salts according to the invention.
A) példa kg 3-(4'-fluor-bifenilil-4)-3-hidroxi-butin-l, 4 kg tejcukor, 1,2 kg burgonyakeményítő, 0,2 kg talkum és 0,1 kg magnézium-sztearát keverékét a szokásos módon tablettákká préselik, oly adagolással, hogy a készítmény tablettánként 100 mg hatóanyagot tartalmazzon.Example A A mixture of kg of 3- (4'-fluorobiphenyl-4) -3-hydroxybutyn-1,4 kg of milk sugar, 1.2 kg of potato starch, 0.2 kg of talc and 0.1 kg of magnesium stearate it is conventionally compressed into tablets with a dosage such that the composition contains 100 mg of active ingredient per tablet.
B) példaExample B)
Az A) példa szerint tablettákat sajtolunk, majd ezeket a szokásos eljárással, cukorból, kukoricakeményítőből, talkumból és tragantgyantából álló bevonattal látjuk el.The tablets of Example A are compressed and then coated by a conventional coating of sugar, corn starch, talc and tragacanth.
C) példa kg3-(4'-fluor-bifenilil-4)-3-hidroxi-butin-l hatóanyagot a szokásos eljárással kemény zselatinkapszulákba töltünk, kapszulánként 250 mg hatóanyag adagolásával.Example C kg3- (4'-Fluorobiphenylyl-4) -3-hydroxybutynin-1 is filled into hard gelatine capsules by the usual method with 250 mg of active ingredient per capsule.
A fent leírthoz hasonló módon állítunk elő tablettá176563 kát, drazsékat és kapszulákat egy vagy több más (I) általános képletű vegyületnek vagy fiziológiai szempontból elfogadható sójának hatóanyagként való alkalmazásával.In a manner similar to that described above, tablets, dragees and capsules are prepared using one or more other compounds of Formula I or a physiologically acceptable salt thereof as the active ingredient.
Claims (1)
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19752527352 DE2527352A1 (en) | 1975-06-19 | 1975-06-19 | ALKINE DERIVATIVES AND THE PROCESS FOR THEIR PRODUCTION |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU176563B true HU176563B (en) | 1981-03-28 |
Family
ID=5949449
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU76ME1991A HU176563B (en) | 1975-06-19 | 1976-06-17 | Process for preparing alkyl derivatives |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4115456A (en) |
JP (1) | JPS523028A (en) |
AT (1) | AT354427B (en) |
AU (1) | AU499802B2 (en) |
BE (1) | BE843104A (en) |
CA (1) | CA1092147A (en) |
CS (1) | CS199204B2 (en) |
DE (1) | DE2527352A1 (en) |
DK (1) | DK272376A (en) |
ES (1) | ES448989A1 (en) |
FR (1) | FR2314709A1 (en) |
GB (1) | GB1498377A (en) |
HK (1) | HK24680A (en) |
HU (1) | HU176563B (en) |
IE (1) | IE43121B1 (en) |
IL (1) | IL49828A (en) |
IT (1) | IT7948303A0 (en) |
LU (1) | LU75182A1 (en) |
MY (1) | MY8100057A (en) |
NL (1) | NL7606646A (en) |
SE (1) | SE7607021L (en) |
ZA (1) | ZA763626B (en) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2756031A1 (en) * | 1977-12-15 | 1979-06-28 | Bayer Ag | 1-HALOGEN-1-PROPIN-3-OLE, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND THEIR USE AS FUNGICIDES |
DE2964800D1 (en) * | 1978-06-27 | 1983-03-24 | Ciba Geigy Ag | Alpha-prop-1-ynyl-3-phenoxybenzyl alcohols, their preparation and use as intermediate products in the preparation of pesticides |
DE58907763D1 (en) * | 1988-09-15 | 1994-07-07 | Ciba Geigy | New ether. |
US5229426A (en) * | 1988-09-15 | 1993-07-20 | Ciba-Geigy Corporation | Ethers useful for controlling pests |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1307360A (en) * | 1969-05-16 | 1973-02-21 | Bdh Pharmaceuticals Ltd | Substituted 17alpha-penta-1,3-diynyl steroids |
BE792079A (en) * | 1971-12-01 | 1973-05-29 | Sandoz Sa | NEW INSATURE COMPOUNDS, THEIR PREPARATION AND THEIR APPLICATION AS MEDICINAL PRODUCTS |
US3879449A (en) * | 1974-03-04 | 1975-04-22 | Sandoz Ag | 1-Phenyl-4-hydroxy-1-buten-3-ones and esters thereof |
-
1975
- 1975-06-19 DE DE19752527352 patent/DE2527352A1/en not_active Withdrawn
-
1976
- 1976-06-15 FR FR7618099A patent/FR2314709A1/en active Granted
- 1976-06-16 CA CA255,001A patent/CA1092147A/en not_active Expired
- 1976-06-17 IL IL49828A patent/IL49828A/en unknown
- 1976-06-17 DK DK272376A patent/DK272376A/en not_active Application Discontinuation
- 1976-06-17 LU LU75182A patent/LU75182A1/xx unknown
- 1976-06-17 HU HU76ME1991A patent/HU176563B/en unknown
- 1976-06-18 AU AU15029/76A patent/AU499802B2/en not_active Expired
- 1976-06-18 CS CS764028A patent/CS199204B2/en unknown
- 1976-06-18 JP JP51072700A patent/JPS523028A/en active Pending
- 1976-06-18 BE BE168051A patent/BE843104A/en unknown
- 1976-06-18 GB GB25479/76A patent/GB1498377A/en not_active Expired
- 1976-06-18 AT AT446276A patent/AT354427B/en not_active IP Right Cessation
- 1976-06-18 IE IE1318/76A patent/IE43121B1/en unknown
- 1976-06-18 NL NL7606646A patent/NL7606646A/en not_active Application Discontinuation
- 1976-06-18 US US05/697,579 patent/US4115456A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-06-18 ES ES448989A patent/ES448989A1/en not_active Expired
- 1976-06-18 SE SE7607021A patent/SE7607021L/en not_active Application Discontinuation
- 1976-06-18 ZA ZA763626A patent/ZA763626B/en unknown
-
1979
- 1979-03-12 IT IT7948303A patent/IT7948303A0/en unknown
-
1980
- 1980-05-08 HK HK246/80A patent/HK24680A/en unknown
-
1981
- 1981-12-30 MY MY57/81A patent/MY8100057A/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS523028A (en) | 1977-01-11 |
LU75182A1 (en) | 1978-01-18 |
IE43121B1 (en) | 1980-12-17 |
BE843104A (en) | 1976-12-20 |
IT7948303A0 (en) | 1979-03-12 |
ZA763626B (en) | 1977-05-25 |
SE7607021L (en) | 1976-12-20 |
AU499802B2 (en) | 1979-05-03 |
IL49828A0 (en) | 1976-08-31 |
FR2314709A1 (en) | 1977-01-14 |
US4115456A (en) | 1978-09-19 |
FR2314709B1 (en) | 1979-09-28 |
DK272376A (en) | 1976-12-20 |
MY8100057A (en) | 1981-12-31 |
AT354427B (en) | 1979-01-10 |
HK24680A (en) | 1980-05-16 |
CS199204B2 (en) | 1980-07-31 |
ES448989A1 (en) | 1977-07-01 |
CA1092147A (en) | 1980-12-23 |
NL7606646A (en) | 1976-12-21 |
DE2527352A1 (en) | 1976-12-30 |
AU1502976A (en) | 1977-12-22 |
GB1498377A (en) | 1978-01-18 |
IE43121L (en) | 1976-12-19 |
IL49828A (en) | 1981-06-29 |
ATA446276A (en) | 1979-06-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU597000B2 (en) | Sulphonylphenylalkylamines, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
JPH06508637A (en) | Substituted β-lactam compounds useful as serum cholesterol-lowering drugs and their production method | |
HU199457B (en) | Process for producing intermediates of leukotriene antagonist sulfide, sulfoxide, sulfonoxirane derivatives | |
SU1577694A3 (en) | Method of obtaining optically active alpha-arylalkinic acid or its pharmaceutically acceptable sodium salt, or its c1-c4 alkyl or c1-c4hydroxyalkyl ester | |
JPS63264565A (en) | Ethynylcyclohexene derivative | |
HU186526B (en) | Process for producing optically active 1-alkanone derivatives substituted at the 1 position with and aromatic group | |
JPS61189243A (en) | Alkene, alkine and cycloalkylene derivative, manufacture andmedicinal composition for treating androgen dependent syndrome | |
CA1123442A (en) | Fluorinated polyenes | |
DK156642B (en) | ANALOGY PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF NAPTHALEND DERIVATIVES | |
HU176563B (en) | Process for preparing alkyl derivatives | |
US4582857A (en) | Novel p-oxybenzoic acid derivatives, processes for their production and their use as drugs | |
AU596577B2 (en) | Polyprenyl compounds | |
US3850952A (en) | 5-oxo-1beta-cyclopentane heptanoic acid derivative | |
US4196215A (en) | Alkyne compounds and method of use | |
KR980009258A (en) | Method for preparing chiral succinic acid derivative | |
JPS606653A (en) | Antihypercholesteremic 5-thiaalkanoic acid derivative | |
HU180248B (en) | Process for producing cyclohexydine derivatives | |
US4035406A (en) | 4-alkyl-4-naphthyl-butanes | |
US4060633A (en) | Phenylalkanol nitriles | |
US3598862A (en) | 2 - (4 - (3',5' - diphenylcyclohexyl) - phenoxy)lower aliphatic monocarbocylic acids and esters thereof | |
US3919253A (en) | Prostaglandin E{HD 1 {B intermediate, 2a-carboxy-3a-(1-hydroxyethyl)-5-oxocyclopentaneheptanoic acid,{65 -lactone, lower alkyl, and aralkyl esters, and processes of their preparation | |
US3968142A (en) | Hydronaphthalene carboxylic acids and derivatives | |
KR820000457B1 (en) | Process for preparation of polyene compounds | |
KR820000543B1 (en) | Process for preparation of polyene compounds | |
US3939182A (en) | Prostaglandin E1 intermediate 6α-carboxy-5α(1-hydroxyethyl)-2-cyclohexene-1-heptanoic acid,γ-lactone, and lower alkyl or aralkyl esters thereof |