HU176007B - Process for producing 7-alpha-alkoxy-ceph-3-eme-derivatives - Google Patents

Abstract

2-(7.alpha.-Alkoxy-7.beta.-benzylideneamino-3-cephem-4-carbonyl)-s-tri azolo 4,3-a) pyrid-3-one derivatives are prepared by reacting the corresponding 2-(7-benzylideneamino-3-cephem-4-carbonyl)-s-triazolo 4,3-a) pyrid-3-ones with a benzoquinone having an electron-attracting substituent, and reacting the product with a lower alkanol. The compounds produced are useful as intermediates in the synthesis of cephalosporin antibiotics.

Description

A találmány tárgya eljárás az 1 általános képletű új cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására, melyekből cefalosporin antibiotikumok állíthatók elő.The present invention relates to novel cef-3-em-4-carboxylic acid derivatives of the general formula (1), from which cephalosporin antibiotics can be prepared.

Az 1 képletű cefám-vegyületek, vagy (cefalosporin származékok) a J. Am. Chem. Soc. 84, 3400 /1962/) közleményében keriiltek ismertetésre. A cefám megjelölés telített gyűrűt tartalmazó vegyületre vonatkozik, a cefem megjelölés telítetlen vegyuleteket jelöl.Cepham compounds of formula 1 or (cephalosporin derivatives) are disclosed in J. Am. Chem. Soc. 84, 3400 (1962). The term cepham refers to a compound containing a saturated ring, and the term cephem refers to unsaturated compounds.

A 7a helyzetben alkoxi-csoportot tartalmazó vegyiiletek előállítására több eljárás ismeretes:Several processes are known for the preparation of chemical compounds containing an alkoxy group at the 7a position:

a) Egyik megoldás szerint a 7-amino-cefalosporánsavakat diazotálják, majd a hetes helyzetbe egy alkoxi-csoportot visznek be. Ezt a megoldást ismerteti a 931/72 számú japán szabadalmi közzétételi irat.a) In one embodiment, the 7-amino-cephalosporanic acids are diazotized and an alkoxy group is introduced at the 7-position. This solution is disclosed in Japanese Patent Publication No. 931/72.

b) Valamely 7-benzilidénamino-vegyületet, dialkilperoxiddal reagáltatnak a 42691/72 számú japán közzétételi irat szerint.b) A 7-benzylidene amino compound is reacted with a dialkyl peroxide according to Japanese Patent Publication No. 42691/72.

c) Valamely 7-benzilidénamino vegyületet alkiltio-csoporttal vagy fluor-csoporttal helyettesítenek, majd acilezik ezt követően a kapott vegyület 7 helyzetben levő csoportját alkoxi-csoporttá alakítják át. Ezt a megoldást írja le a J. Org. Chem. 38, 943 2857 /1973/-as közleménye).c) A 7-benzylideneamino compound is substituted with an alkylthio group or a fluorine group and then acylated at the 7-position of the resulting compound to an alkoxy group. This solution is described in J. Org. Chem. 38, 943, 2857 (1973).

d) Valamely cefalosporin származék 7-acilamino-csoportját N-klórozásnak vetik alá, majd az N-klór-csoportot acilamino-csoporttá alakítják, az így ka- pott vegyületet metanollal kezelik. (J. Am. Chem. Soc. 95, 2403 /1973/)A fent említett eljárások gyakorlati megvalósítása számos nehézséggel jár. Azt találtuk, hogy a találmány szerinti eljárással a 7a-helyzetben alkoxi-csoportot tartalmazó cefem származékok minden aehézség nélkül előállíthatok.d) The 7-acylamino group of a cephalosporin derivative is subjected to N-chlorination and then the N-chloro group is converted to an acylamino group and the resulting compound is treated with methanol. (J. Am. Chem. Soc. 95, 2403 (1973)). It has now been found that cephem derivatives containing an alkoxy group in the 7a position according to the invention can be prepared without difficulty.

A találmány tárgya az I általános képletű 7a-alkoxi-7/3-benzilidénamino-cef-3-em-4- karbonsav-s-triazolo[4,3-a]-pirid-3-on vegyületek előállítása, aholThe present invention relates to the preparation of 7a-alkoxy-7/3-benzylidene-aminoceph-3-em-4-carboxylic acid s-triazolo [4,3-a] pyrid-3-one compounds of formula I wherein

R jelentése 1=4 szénatomos alkoxi-csoport, jelentése metil-, azidometil-, vagy valamely —CH2XR² általános képletű csoport, aholR 1 is C 1 -C 4 alkoxy, methyl, azidomethyl, or a group -CH ² X R ² wherein

X jelentése oxigén- vagy kénatom,X is oxygen or sulfur,

R₂ jelentése 1—4 szénatomos alkanoil-csoport vagy 1-4 szénatomos alkil-csoporttal szubsztituált tetrazolil-csoport,R ₂ is C 1 -C 4 alkanoyl or C 1 -C 4 alkyl substituted tetrazolyl,

R₃, R4, R₅ és jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkil-csoport n értéke 1.R ₃ , R 4, R ₅ and independently are hydrogen or C 1-4 alkyl n is 1.

Az I általános képletű vegyületeket oly módon állítjuk elő, hogy valamely II általános képletűCompounds of formula I are prepared by reacting a compound of formula II

7-benzilidénamino-cef-3-em-vegyületet, ahol R₃,7-benzylidene aminoceph-3-em, wherein R ₃ ,

R4, R₅, R_é, Q és n jelentése a fenti, valamely elektrofil szubsztituenst tartalmazó benzokinonnal oxidálunk, és a kapott vegyületet rövidszénláncú aikanollal kezeljük.R4, _{R5, R's,} Q and n are as defined above comprising benzoquinone, an electrophilic substituent is oxidized and the resulting compound is treated with lower aikanollal.

A II általános képletben a benzilidénamino-csoport vagy a 7a vagy a 7/3 helyzetben található.In formula II, the benzylidene amino group is located either in the 7a or 7/3 position.

A találmány szerinti eljárással előállított I és II általános képletű vegyületek újak.The compounds of formulas I and II obtained by the process of the invention are novel.

Az I általános képletben R jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1 - 4 szénatomos alkoxi-csoport lehet, mint metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, η-butoxi-, izobutoxi-, szek-butoxi- vagy terc-butoxi-csoport.In the general formula I, R is a straight or branched C 1 -C 4 alkoxy group such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, η-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy or tert-butoxy. .

Az eljárás során oxidálószerként valamely benzokinon vegyületet alkalmazunk, a vegyület oxidáló hatását egy vagy több elektrofil-csoport, mint ciano-csoport, halogénatom, mint fluor- vagy ldóratom, továbbá nitro-csoport jelenléte kedvezően befolyásolja. Az oxidációhoz célszerűen négy elektrofil szubsztituenst, célszerűen ciano-csoportol és/vagy halogénatomot tartalmazó benzokinont alkalmazunk.The oxidizing agent used in the process is a benzoquinone compound, and the oxidation activity of the compound is favorably influenced by the presence of one or more electrophilic groups such as cyano, halogen such as fluorine or ld, and nitro. For the oxidation, benzoquinone preferably has four electrophilic substituents, preferably cyano and / or halogen.

Amennyiben a benzokinont a II általános képletű vegyülethez viszonyítva sztöchiometrikus arányban alkalmazzuk, a reakció megfelelő mértékben végbemegy. Kis fölöslegben alkalmazott benzokinon esetében még kedvező eredményeket kapunk, a nagy felesleg használatát azonban kerülni kell. Általában a II általános képletű vegyülethez viszonyítva a benzokinon mennyisége 1—1,5 mól. A reakcióhőmérsékletnek nincs különösebb szerepe, minthogy a reakció igen simán megy végbe, általában a reakciót 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten végezzük. Célszerű a reakciót szobahőmérsékleten, minden különösebb külső hőmérsékleti behatás nélkül, vagy enyhe hűtés alkalmazásával végezni. A reakció lefutásához szükséges idő néhány perc és fél óra között van.When the benzoquinone is used in a stoichiometric ratio relative to the compound of formula II, the reaction proceeds to a satisfactory degree. Even with small amounts of benzoquinone, good results are obtained, but large quantities should be avoided. Generally, the amount of benzoquinone is 1 to 1.5 moles relative to the compound of formula II. The reaction temperature is of no particular importance as the reaction proceeds very smoothly and is usually carried out at a temperature between 0 ° C and room temperature. It is preferable to carry out the reaction at room temperature without any particular outside temperature influence or with slight cooling. The reaction time is between a few minutes and a half hours.

Az oxidációs reakciót és az alkoxilálást végezhetjük egy lépésben, de az eljárás megoldható úgy is, hogy a reakciót két lépésben végezzük, előbb az oxidációt majd az alkoxilezést hajtjuk végre. Abban az esetben, ha a reakciót egy lépésben végezzük, a II általános képletű vegyületet valamely rövidszénlácú alkanol jelenlétében benzokinonnal reagáltatjuk. Ebben az esetben a rövidszénláncú alkanol oldószerként is szerepel. Ezen túlmenően azonban bármely közömbös szerves oldószert (vagyis olyan szerves oldószert, amely a reakcióban résztvevő komponensekkel nem lép reakcióba) alkalmazhatunk. Szerves oldószerként szerepelhetnek aromás szénhidrogének (mint benzol-, toluol, vagy xilol), éterek (mint dioxán, tetrahidrofurán vagy dietiléter), továbbá halogénezett szénhidrogének, mint kloroform vagy metilénklorid.The oxidation reaction and the alkoxylation can be carried out in one step, but the process can also be carried out in two steps, first the oxidation followed by the alkoxylation. If the reaction is carried out in a single step, the compound of formula II is reacted with benzoquinone in the presence of a lower alkanol. In this case, the lower alkanol is also used as a solvent. In addition, however, any inert organic solvent (i.e., an organic solvent which does not react with the reaction components) may be used. Organic solvents include aromatic hydrocarbons (such as benzene, toluene, or xylene), ethers (such as dioxane, tetrahydrofuran or diethyl ether), and halogenated hydrocarbons such as chloroform or methylene chloride.

Abban az esetben ha a találmány szerinti eljárást két lépésben hajtjuk végre, a II általános képletű vegyületeket közömbös szerves oldószerben benzokinonnal reagáltatjuk, majd a reakció termékét elkülönítés után vagy anélkül rövidszénláncú aikanollal kezeljük. A reakciót azonban célszerű egy lépésben végrehajtani.When the process of the present invention is carried out in two steps, the compounds of formula II are reacted with benzoquinone in an inert organic solvent, and the product of the reaction, after isolation, is treated with lower alkanol. However, the reaction is conveniently carried out in one step.

Az alkoxilezéshez célszerűen 1-4 szénatomos rövidszénlácú alkanolt használunk. Alkanolként szerepelhet például metanol, etanol, izopropanol, n-butanol, izobutanol vagy szek-butanol. Minthogy a 7a-alkoxi származékok közül célszerűen a 7-metoxi származékot állítjuk elő, alkoxilező szerként leggyakrabban metanol szerepel.C 1-4 lower alkanol is preferably used for the alkoxylation. Examples of alkanols include methanol, ethanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol or sec-butanol. Since the 7-alkoxy derivative is preferably a 7-methoxy derivative, methanol is most often used as the alkoxylating agent.

Minthogy az oxidációs reakcióban a hőmérséklet nem játszik döntő szerepet, a reakciót 0°C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten végezzük.Since temperature is not critical to the oxidation reaction, the reaction is conducted at a temperature between 0 ° C and room temperature.

A reakció befejeződése után a kapott I általános képletű vegyületet a reakcióelegyből ismert módon például csökkentett nyomáson az oldószert ledesztillálva, különítjük el. A kapott ma»adékot ismert módon például átkristályosítással vagy oszlopkromatográfiával tisztíthatjuk. Másik lehetőségként az I általános képletű vegyületet közbenső elkülönítés nélkül használjuk fel a cefalosporin antibiotikumok előállításához.After completion of the reaction, the resulting compound of formula I is isolated from the reaction mixture by conventional means, for example by distilling off the solvent under reduced pressure. The resultant residue can be purified by conventional techniques such as recrystallization or column chromatography. Alternatively, the compound of Formula I is used without intermediate isolation to prepare cephalosporin antibiotics.

A találmány szerinti vegyületek közül célszerűen az alábbiakat állítjuk elő.The compounds of the present invention are conveniently prepared as follows.

1. 2-[7/3-(4-hidroxi-3,5-di-t-butilbenzilidénamino)-7a-metoxi-3-metil-cef-1. 2- [7- [3- (4-Hydroxy-3,5-di-t-butyl-benzylidene-amino) -7a-methoxy-3-methyl-cef]

-3 -em -4-karbonil ]-s-triazolo-[4,3-a]pirid-3-on.-3-em-4-carbonyl] -s-triazolo [4,3-a] pyrid-3-one.

2. 2 -[7/3-(4-hidroxi-3,5-di-t-butilbenálidénamino)-7a-me toxi-3 -(1 -metil tetrazol-5-il)-tiometil-cef-3-em-4-karb onil ]-s-triazolo[4,3-a ]piríd-3-on,2. 2- [7- [3- (4-Hydroxy-3,5-di-t-butyl-benzalideneamino) -7a-methoxy-3- (1-methyl-tetrazol-5-yl) -thiomethyl-cef-3-em] -4-carbonyl] -s-triazolo [4,3-a] pyrid-3-one,

3. 2 - [3-acetoximetil-7/3-(4-hidroxi-3,5-di-t-butilbenzilidénamino)-7a-metoxi· cef-3-em-4-karbonil]-s-triazolo'[4,3-a]pirid-3-on,3. 2- [3-Acetoxymethyl-7- [3- (4-hydroxy-3,5-di-t-butylbenzylideneamino) -7a-methoxy-cef-3-em-4-carbonyl] -s-triazolo [4 , 3-a] pyrid-3-one;

4. 2-[3-azidometil-70-(4-hidroxi-3,5-di-t-butilbenzilidénamino)-7a-metoxi-cef-3-em-4-karbonil ]-s-triazolo[4,3-a]pirid-3-on.4. 2- [3-Azidomethyl-70- (4-hydroxy-3,5-di-t-butylbenzylideneamino) -7a-methoxy-cef-3-em-4-carbonyl] -s-triazolo [4,3- a] pyridin-3-one.

A II általános képletű vegyületeket oly módon állítjuk elő, hogy valamely III általános képletű vegyületet, ahol Q jelentése a fenti és M* jelentése adott esetben szubsztituált ammónium ion, valamely IV általános képletű benzaldehiddel, ahol R₃, R4, R_s, R$ és n jelentése a fenti, reagáltatjuk, majd a kapott V általános képletű vegyületet, ahol R³,R⁴, R⁵, R⁶, n, Q és M⁺ jelentése a fenti, valamely VI általános képletű anhidro-N’-halogénkarbonil-3-hidroxi-s-triazolo[4,3-a]piridiniumhidroxiddal, ahol X jelentése halogénatom, reagáltatjuk.The Compound II of the formula is prepared by reacting a compound III, wherein Q is as defined above and M represents an optionally substituted benzaldehyde of Formula ammonium, an IV, wherein R _3, R 4, R _s, R $ and n is as defined above, then reacting the resulting compound of formula V wherein R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , n, Q and M ⁺ are as defined above for anhydro-N'-halocarbonyl-3 of formula VI -hydroxy-s-triazolo [4,3-a] pyridinium hydroxide, where X is halogen.

A III általános képletű és a IV általános képletű vegyületek reakcióját —10 és +50 °C közötti hőmérsékleten, célszerűen közömbös szerves oldószerben, mint metilénklorid, kloroform, benzol, toluol, metanol, etanol, dietiléter vagy dioxán végezzük. A reakciót célszerűen valamely vízmentesítőszer jelenlétében hajtjuk végre. Vízmentesítőszerként használhatjuk a Linde Co. (Amerikai Egyesült Államok) által molekulaszűrőként forgalomba hozott anyagokat. Az adott esetben szubsztituált ammónium-ionként szerepelhet trimetilammónium-, trietil ammónium-, t-oktilammómum, diciklohexilammónium-, diizopropilammónium-, piridinium-, pirrolidiniumvagy trimetilbenzilammőnium- vagy ammonium-ion.The reaction of compounds of formula III and formula IV is carried out at a temperature of -10 to + 50 ° C, preferably in an inert organic solvent such as methylene chloride, chloroform, benzene, toluene, methanol, ethanol, diethyl ether or dioxane. The reaction is conveniently carried out in the presence of a dehydrating agent. Suitable dehydrating agents are those marketed as molecular sieves by Linde Co. (USA). Optionally substituted ammonium ions include trimethylammonium, triethylammonium, t-octylammonium, dicyclohexylammonium, diisopropylammonium, pyridinium, pyrrolidinium or trimethylbenzylammonium or ammonium.

Az V és VI általános képletű vegyületek reakcióját -10 és +50 °C közötti hőmérsékleten, célszerűen közömbös szerves oldószerben hajtjuk végre.The reaction of the compounds of the formulas V and VI is carried out at a temperature between -10 ° C and + 50 ° C, preferably in an inert organic solvent.

A találmány szerinti eljárással előállított 1 általános képletű vegyületeket értékes cefalosporin antibiotikumokká alakíthatjuk át az A reakcióvázlat szerint.The compounds of formula I obtained by the process of the present invention can be converted into valuable cephalosporin antibiotics according to Scheme A.

Az A reakcióvázlaton szereplő képletben R, r’, R⁴, R^s, R⁶, Q és n jelentése a fenti, az Acil megjelölés valamely acil-csoportra vonatkozik.Wherein R in the Scheme, R ', R ^4, R ^s, R ^6, Q and n are as defined above refers to the sign of an acyl-acyl group.

A találmány szerinti eljárást az alábbi példák illusztrálják. A kiindulási anyag előállítását az 1-4. előállítás szemlélteti. Az I általános képletű vegyületek előállítását az 1—4. példában részletezzük.The following examples illustrate the process of the invention. The preparation of the starting material is described in steps 1-4. illustration. The preparation of compounds of formula I is illustrated in Examples 1-4. is described in example.

1. előállításPreparation 1

- [3-Acetoximetil-7ú-(4-hidroxi-3,5-di-t-butilbenzilidénamino)-cef-3-em-4-karbonil]-s-triazolo[4,3-a]pirid. -3-on- [3-Acetoxymethyl-7β- (4-hydroxy-3,5-di-t-butylbenzylideneamino) -ceph-3-em-4-carbonyl] -s-triazolo [4,3-a] pyride. -3-one

272 mg 3-acetoximetil-7/3-amino-cef-3-em-4-karbonsavat 20 ml kloroformban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz 0,3 ml trietilamint adunk, majd az elegyet szobahőmérsékleten keverjük. Amikor a 3-acetoxi-metil-7/3-amino-cef-3-em-4-karbonsav teljes mértékben feloldódott, 0,2 ml dimetilbenzilamint adunk az oldathoz, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot kloroformban oldjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson desztilláljuk. A kristályos maradékot foszforpentoxiddal vákuumban (1 mmHg) 5 óra hosszat szárítjuk. Az elkülönülő trietilamint eltávolítjuk. A maradékot 20 ml diklóretánban oldjuk, majd ehhez 234 mg 4-hidroxi-3,5-di-t-butilbenzaldehidet és 4A jelzésű molekulaszűrőt (Linde Co. Egyesült Államok) adunk. Az elegyet visszafolyató hűtő és víz szeparátor alkalmazásával 2 óra hosszat hőkezeljük, ezt követően a reakcióelegyet jeges vízzel lehűtjük. Az elegyhez 200 mg anhidro-1-klórkarbonil-3-hidroxi-s-triazolo(4,3-a)piridiniumhidroxidot adunk, az elegyet jégbe hűtjük, majd 15 percig keverjük, ezt követően a keverést szobahőmérsékleten 30 percig folytatjuk. A reakcióelegyet vízzel mossuk, majd vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. Ezt követően az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot kromatográfia alkalmazásával tisztítjuk, a művelethez 5 g szilikagélt alkalmazunk. Amorf por formájában 433 mg cím szerinti terméket kapunk. Ultraibolya spektrum Amax (tetrahidrofurán) nm: 229, 280, 359.272 mg of 3-acetoxymethyl-7β-aminoceph-3-em-4-carboxylic acid are suspended in 20 ml of chloroform. Triethylamine (0.3 mL) was added to the suspension and the mixture was stirred at room temperature. When the 3-acetoxymethyl-7β-aminoceph-3-em-4-carboxylic acid is completely dissolved, 0.2 ml of dimethylbenzylamine is added to the solution and the solvent is distilled off under reduced pressure. The residue was dissolved in chloroform and the solvent was distilled off under reduced pressure. The crystalline residue was dried over phosphorus pentoxide in vacuo (1 mm Hg) for 5 hours. The separated triethylamine is removed. The residue was dissolved in dichloroethane (20 ml) and 4-hydroxy-3,5-di-t-butylbenzaldehyde (234 mg) and molecular sieve 4A (Linde Co., USA) were added. The mixture was heated at reflux and water for 2 hours, after which the reaction mixture was cooled with ice water. Anhydro-1-chlorocarbonyl-3-hydroxy-s-triazolo (4,3-a) pyridinium hydroxide (200 mg) was added, the mixture was cooled in ice and stirred for 15 minutes, followed by stirring at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent is then distilled off. The residue was purified by chromatography on silica gel (5 g). 433 mg of the title compound are obtained in the form of an amorphous powder. UV spectrum: λ max (tetrahydrofuran) nm: 229, 280, 359.

ÍR spektrum vem'¹:1770. 1720IR spectrum vem ' ¹ : 1770. 1720

MMR spextrum (CDC1₃) δ ppm : 1,45, 2,00, 3,58, 4.79, 5,37, 5,43, 6,3-7,8 8,4.MMR spextrum (CDCl ₃ ) δ ppm: 1.45, 2.00, 3.58, 4.79, 5.37, 5.43, 6.3-7.8 8.4.

2. előállításPreparation 2

- [3-Azidometil-7/J-(4-hidroxi-3,5-di-t-butilbenzilidénamino)-cef-3-em-4-karbonil]-striazolo [4,3 -a ]pi rid-3 -on.- [3-Azidomethyl-7 '- (4-hydroxy-3,5-di-t-butylbenzylideneamino) -ceph-3-em-4-carbonyl] -striazolo [4,3-a] pyrid-3 - you.

6,3 g 7/3-amino-3-azidometil-cef-3-em-4-karbonsa^vat 75 ml, 4,5 g diciklohexilamint tartalmazó metanolban szuszpendálunk. Az elegyhez 5,8 g 4-hidr· oxi-3,5-di-t-butilbenzaldehidnek 75 ml kloroformmal készült oldatát adjuk. Az elegyhez 25 g vízmentes magnéziumszulfátot keverünk, majd a keverést szobahőmérsékleten egy éjszakán át folytatjuk. Az 5 oldhatatlan anyagot szűréssel elkülönítjük, és a szűrietet csökkentett nyomás alatt bepároljuk. A maradékot 20 ml kloroform, 30 ml izopropü alkohol és 30 ml izopropiléter elegyében oldjuk. Az oldhatatlan anyagot leszűrjük, a szűrletet szárazra 0 pároljuk. A maradékot kis mennyiségű kloroformban oldjuk, majd az oldatot keverés közben izopropiléterhez csepegtetjük. A keletkező csapadékot szűréssel elkülönítjük, majd szárítjuk. 12,5 g nyers 3-azidometil-7-(3- hidroxi-3,5-di-t-butilbenzilidénami5 no)-cef-3-em-4-karbonsav-diciklohexilamint kapunk.6.3 g of 7/3-amino-3-azidomethyl-cef-3-em-4-carbonic ^{acid are} suspended in 75 ml of methanol containing 4.5 g of dicyclohexylamine. A solution of 5.8 g of 4-hydroxy-3,5-di-t-butylbenzaldehyde in 75 ml of chloroform was added. To the mixture was added anhydrous magnesium sulfate (25 g), followed by stirring at room temperature overnight. The insoluble material 5 was collected by filtration and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in a mixture of 20 ml of chloroform, 30 ml of isopropyl alcohol and 30 ml of isopropyl ether. The insoluble material is filtered off and the filtrate is evaporated to dryness. The residue was dissolved in a small amount of chloroform and the solution was added dropwise with stirring to isopropyl ether. The resulting precipitate was collected by filtration and dried. 12.5 g of crude 3-azidomethyl-7- (3-hydroxy-3,5-di-t-butylbenzylideneamino) -epheph-3-em-4-carboxylic acid dicyclohexylamine are obtained.

12,4 g nyers terméket 100 ml vízmentes kloroformban oldunk fel, ehhez az oldathoz 0 °C-on keverés közben 3,7 g anhidro-l-klórkarbonil-3-hidr0 oxi-s-triazolo[4,3-a]piridiniumhidroxidot adunk. Az elegyet 15 percig 0°C-on, majd 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk, majd szüljük. A szűrietet beszárítjuk, ily módon 9,5 g :5 cím szerinti vegyületet kapunk, amit további tisztítás nélkül használunk fel. A nyers terméket kívánt esetben szilikagélen kromatografáljuk.12.4 g of the crude product are dissolved in 100 ml of anhydrous chloroform, to which 3.7 g of anhydro-1-chlorocarbonyl-3-hydroxy-s-triazolo [4,3-a] pyridinium hydroxide are added with stirring at 0 ° C. . The mixture was stirred at 0 ° C for 15 minutes and then at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and then filtered. The filtrate was dried to give 9.5 g of the title compound, which was used without further purification. The crude product is optionally chromatographed on silica gel.

3. előállításPreparation 3

-[7/?-(4-Hidroxi-3,5-di-t-butilbenzilidénamino)3-(l-metiltetrazol-5-il)-tiometil-cef-3-em-4kaibonil ]-s-triazolo[4,3-a ]pirid-3-on.- [N - (4-Hydroxy-3,5-di-t-butylbenzylideneamino) 3- (1-methyltetrazol-5-yl) thiomethyl-cef-3-em-4-carbononyl] -s-triazole [4, 3-a] pyrid-3-one.

3,284 g 7/3-amino-3-(l-metiltetrazol-5-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsavat 60 ml metanolban szuszpendálunk. Az oldathoz 1,81 g diciklohexilamint adunk. Az elegyet 1 óra hosszat keverjük. Az 0 elegyhez 2,4 g 4-hidroxi-3,5-di-t-butilbenzaldehidet 20 ml kloroformot és 5 ml 3A molekulaszűrőt (Linden Co. terméke Amerikai Egyesült Államok) adunk. A kapott elegyet 5 óra hosszat keverjük, ezt követően leszűrjük, a szűrietet csökkentett 5 nyomáson bepároljuk. A maradékot kloroform és izopropiléter 1—1 arányú elegyével extraháljuk, ezt követően az extraktumot csökkentett nyomás alatt betöményítjük. A maradékhoz nagymennyiségű izopropilétert adunk, majd a keletkező csapadékot 3 szűréssel elkülönítjük. 7,04 g 70-(4-hidroxi-3,5-di-t-butilbenzilidénamino)-3-( 1 -me til tetrazol-5-il)-tiometil-cef-3 - em-4-karbonsav-diciklohexilamint kapunk.3.284 g of 7β-amino-3- (1-methyltetrazol-5-yl) -thiomethyl-cef-3-em-4-carboxylic acid are suspended in 60 ml of methanol. To the solution was added 1.81 g of dicyclohexylamine. The mixture was stirred for 1 hour. To the mixture 0 was added 2.4 g of 4-hydroxy-3,5-di-t-butylbenzaldehyde in 20 ml of chloroform and 5 ml of a 3A molecular sieve (Linden Co., USA). The resulting mixture was stirred for 5 hours, then filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was extracted with a 1: 1 mixture of chloroform and isopropyl ether, and the extract was concentrated under reduced pressure. A large amount of isopropyl ether was added to the residue and the resulting precipitate was collected by filtration (3). 7.04 g of 70- (4-hydroxy-3,5-di-t-butylbenzylideneamino) -3- (1-methyl-tetrazol-5-yl) -thiomethyl-cef-3-em-4-carboxylic acid dicyclohexylamine are obtained. .

A kapott termékből 7,26 g-ot 50 ml metilénldoridban oldunk, majd ehhez 2,0 g anhidro-l-klórkarb ο n il -3-hidroxi-s-triazolo(4,3 -a)-pi ridiniumhidroxidot adunk. Az elegyet 30 percig keverjük. A csapadékot leszűrjük, a szűrletet jeges vízzel mossuk, víz) mentes magnéziumszulfáttal szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot n-hexánnal kezelve, sárga por formájában 6,28 g cím szerinti vegyületet kapunk. A kapott terméket további tisztítás nélkül használhatjuk fel. A nyers terméket kívánt esetben ; metanolból átkristályosítjuk. Op.: 149-151 °C.7.26 g of the product obtained are dissolved in 50 ml of methylene chloride and 2.0 g of anhydro-1-chlorocarbonyl-3-hydroxy-s-triazolo (4,3-a) pyridinium hydroxide are added. The mixture was stirred for 30 minutes. The precipitate is filtered off, the filtrate is washed with ice water, dried over anhydrous magnesium sulfate and then evaporated to dryness. The residue was treated with n-hexane to give 6.28 g of the title compound as a yellow powder. The product obtained can be used without further purification. The crude product, if desired; recrystallized from methanol. M.p. 149-151 ° C.

1 -állítás1 setting

2-[ 70-(4-Hidroxi-3,5-4-t-butilben zili dén· amino)-3-inetíl-cef-3-em4-karbonil ]-striazolo[4,3-a]pirid-3-on.2- [70- (4-Hydroxy-3,5-4-t-butylbenzylidene] amino) -3-methyl-cef-3-em4-carbonyl] -striazolo [4,3-a] pyrid-3- you.

2,14 g 7j3-amino-3-metil-cef-3-em4-karbonsavat ml vízben szuszpendálunk, majd jégbe hűtve az elegyet 1,40 g t-oktilamint adunk hozzá. A reakcióelegyet 10 percig keverjük, majd szárazra pároljuk. A maradékhoz etilacetátot adunk. Az elegyet leszűrve 3,4 g t-oktilaminsót kapunk.714-Amino-3-methyl-cef-3-em4-carboxylic acid (2.14 g) was suspended in water (ml) and t-octylamine (1.40 g) was added under ice-cooling. The reaction mixture was stirred for 10 minutes and then evaporated to dryness. Ethyl acetate was added to the residue. Filtration gave 3.4 g of t-octylamine salt.

8,2 g t-oktilaminsót 40 ml metanolban oldunk. Az oldathoz 6,2 g 4-hidroxi-3,5-di-t-butilbenzaldehidnek 50 ml kloroformmal készült oldatát adjuk. Az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot kismennyiségű etilacetáttal mossuk, majd szárítjuk. Hy módon 9,9 g 7/?-(4-hidroxi-3,5-di-t-butilbenzili· dénamino)-3-metil-cef-3-em4-karbonsav-t-oktilamin1 kapunk.8.2 g of t-octylamine salt are dissolved in 40 ml of methanol. To this solution was added a solution of 6.2 g of 4-hydroxy-3,5-di-t-butylbenzaldehyde in 50 ml of chloroform. The mixture was stirred overnight at room temperature. The solvent was distilled off and the residue was washed with a small amount of ethyl acetate and dried. In this way, 9.9 g of 7- [4- (4-hydroxy-3,5-di-t-butylbenzyl] dienamino) -3-methyl-cef-3-em4-carboxylic acid t-octylamine are obtained.

8,70 g fenti terméket 50 ml metü énki őri dban oldunk, majd ehhez 2,0 g anhidro-l-klórkarbonil-3-hidroxi-s-triazolo[4,3-a]piridiniumhidroxidot adunk. Az elegyet 30 percig keverjük. A reakcióelegyet jeges vízzel kétszer mossuk, vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk, majd csökkentett nyomás alatt bepároljuk. A maradékhoz n-hexánt adunk, a keletkező csapadékot szűréssel elkülönítjük. Sárga por formájában 4,95 g cím szerinti vegyületet kapunk.8.70 g of the above product are dissolved in 50 ml of methylene chloride and 2.0 g of anhydro-1-chlorocarbonyl-3-hydroxy-s-triazolo [4,3-a] pyridinium hydroxide are added. The mixture was stirred for 30 minutes. The reaction mixture was washed twice with ice water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. To the residue was added n-hexane and the resulting precipitate was collected by filtration. 4.95 g of the title compound are obtained in the form of a yellow powder.

2. példaExample 2

2-[70-(4-Hidroxi-3,5-di-t-butilbenzilidénamino)-7a-metoxi-3-(l-metiltetrazol-5-il)tiome til -ce f-3 -em4-karb onil ]-s-triazol o [4,3-a]-pirid-3-on.2- [70- (4-Hydroxy-3,5-di-t-butylbenzylideneamino) -7a-methoxy-3- (1-methyltetrazol-5-yl) thiomethyl-c-3-em4-carbonyl] - s-triazol o [4,3-a] -pyrid-3-one.

3,58 g 2-[70-(4-hidroxi-3,5-di-t-butilbenzilidénamino)-3-(l- metiltetrazol-5-il)-tiometil-cef-3-em4-karbonil]-s-triazolo[4_r3-a]pirid -3-on-t 80 ml metanol és tetrahidrofurán 1 :1 arányú elegyében oldjuk. Az oldatot 1,14 g 2,3-diklór-5,6-diciano-l ,4-benzokinonnak 25 ml metanollal készült oldatához csepegtetjük, miközben az elegyet jéggel hűtjük. A hozzáadás után az elegyet 5 percig jéggel való hűtés közben, majd 10 percig szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet ezt követően csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot benzol és kloroform 1 :1 arányú elegyével extraháljuk, majd az extraktumot 50 g vízmentes szilikagéllel töltött oszlopon engedjük át (a szilikagélt előzetesen 120°C-on 3 óra hosszat szárítjuk). Az eluálás után az oldószert csökkentett nyomáson ledesztillálva, amorf por formájában 2,31 g cím szerinti vegyületet kapunk.3.58 g of 2- [70- (4-hydroxy-3,5-di-t-butylbenzylideneamino) -3- (1-methyltetrazol-5-yl) thiomethyl-cef-3-em4-carbonyl] -s- triazolo [ _4R- 3-a] pyrid-3-one was dissolved in 80 ml of a 1: 1 mixture of methanol and tetrahydrofuran. The solution was added dropwise to a solution of 1.14 g of 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone in 25 ml of methanol while cooling with ice. After the addition, the mixture was stirred for 5 minutes under ice-cooling and then for 10 minutes at room temperature. The reaction mixture is then concentrated to dryness under reduced pressure. The residue was extracted with a 1: 1 mixture of benzene and chloroform, and the extract was passed through a column packed with 50 g of anhydrous silica gel (previously dried at 120 ° C for 3 hours). After elution, the solvent was distilled off under reduced pressure to give 2.31 g of the title compound as an amorphous powder.

IR spektruma cm^-1 :1770, 1720.IR spectrum cm ^-1 : 1770, 1720.

UV spektrum Xmax nm (tetrahidrofurán) :227, 291, 359.UV spectrum: λ max nm (tetrahydrofuran): 227, 291, 359.

MMR spektrum δ ppm (CDC1₃) : 1,43, 3,5, 3,62, 3,84, 4,26, 5,23, 6,3-7,8, 7,69, 8,47.MMR δ ppm (CDCl ₃ ): 1.43, 3.5, 3.62, 3.84, 4.26, 5.23, 6.3-7.8, 7.69, 8.47.

A vékonyrétegkromatográfiához szilikagélt alkalmazva Rf :0,35 (Oldószer: 2,5 térfogat % metanolt tartalmazó kloroform).TLC on silica gel Rf 0.35 (Solvent: 2.5% methanol in chloroform).

1. példaExample 1

2-[7/?-(4-Hidroxi-3,5-di-t-butilbenzilidénamino)-7a-met oxi-3 -metil<ef-3 -em4-karbonil ]s-triazol o-[4,3-a ]pirid-3-on.2- [7 R - (4-Hydroxy-3,5-di-t-butylbenzylideneamino) -7a-methoxy-3-methyl-η 3 -3-carbonyl] -5-triazolo [4,3- a] pyrid-3-one.

7,02 g 2-[70-(4-hidroxi-3,5-di-t-butilbenzilidénamino)3-metil-cef-3- em4-karbonil]-s-triazolo[4,3-a]pirid-3-on-t 100 ml metanolban oldunk, majd 2,73 g 2,3-diklór-5,6-diciano-l,4-benzokinonnak 40 ml metanollal készült oldatát a kapott oldathoz csepegtetjük. Ezt követően az oldatot hűtés közben 5 percig, majd szobahőmérsékleten 10 percig keverjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomás alatt betöményítjük, és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot benzol és Idcroform 1 :1 arányú elegyével extraháljuk, az extraktumot 50 g szilikagéllel töltött oszlopon engedjük át, majd a fenti oldószerrel eluáljuk. Az eluátumot felfogjuk, az oldószert ledesztilláljuk, ily módon 4,82 g cím szerinti vegyületet kapunk.7.02 g of 2- [70- (4-hydroxy-3,5-di-t-butylbenzylideneamino) 3-methyl-ceph-3-em4-carbonyl] -s-triazolo [4,3-a] pyrid-3 -on is dissolved in 100 ml of methanol and a solution of 2.73 g of 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone in 40 ml of methanol is added dropwise to the resulting solution. The solution was then stirred under cooling for 5 minutes and then at room temperature for 10 minutes. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and evaporated to dryness in vacuo. The residue was extracted with a 1: 1 mixture of benzene and Idcroform, and the extract was passed through a silica gel column (50 g) and eluted with the above solvent. The eluate was collected and the solvent was evaporated, yielding 4.82 g of the title compound.

IR spektrum pcm'¹ : 1760, 1700, 1640.IR spectrum pcm ' ¹ : 1760, 1700, 1640.

UV spektrum Ámax nm : (tetrahidrofurán): 230, 291, 358.UV spectrum λmax (tetrahydrofuran): 230, 291, 358.

MMR spektrum <5 ppm (CDCI3) : 1,45, 1,96, 3,4, 3,52, 5,26, 5,66, 7,71, 8,48. A vékonyrétegkromatográfiához szilikagélt alkalmazva Rj :0,57 (Oldószer : 2,5 térfogat metanolt tartalmazó kloroform)MMR <5 ppm (CDCl3): 1.45, 1.96, 3.4, 3.52, 5.26, 5.66, 7.71, 8.48. TLC on silica gel Rf 0.57 (Solvent: 2.5 volumes of methanol in chloroform)

3. példaExample 3

2-[3 - Acetoximet il-70-(4-hi droxi -3,5-di-t-butil benzili dénamino)-7a-metoxi-cef-3-em4karb onil ]-s -triazolo[4,3 -a ]pi rí d-3 -on.2- [3-Acetoxymethyl-70- (4-hydroxy-3,5-di-t-butyl-benzyleneamino) -7a-methoxy-cef-3-emcarbonyl] -s-triazolo [4,3-a] ] pi rí d-3.

7,0 g 2-[3-acetoximetil-7/3-(4-hidroxi-3,5-di-t-butilbenzilidénamino-cef- 3-em4-karbonil]-s-triazolo[4,3-a]pirid-3-on-t 100 ml metanolban oldunk. Az oldathoz keverés és jéggel való hűtés közben 2,73 g 2,3-diklór-5,6-diciano-l ,4-benzokinonnak 40 ml metanollal készült oldatát csepegtetjük. Az elegyet 5 percig 0 °C-on, majd 10 percig szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet ezt követően csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, a maradékot benzollal extraháljuk. Az extraktumot szilikagéllel töltött oszlopon engedjük át. Eluáláshoz benzol és kloroform 1 : 1 arányú elegyét alkalmazzuk. Az oldószert le desztillálva, amorf por formájában 5,37 g cím szerinti vegyületet kapunk.7.0 g of 2- [3-acetoxymethyl-7- [3- (4-hydroxy-3,5-di-t-butylbenzylideneamino-ceph-3-em4-carbonyl] -s-triazolo [4,3-a] pyride -3-one is dissolved in 100 ml of methanol and a solution of 2.73 g of 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone in 40 ml of methanol is added dropwise with stirring under ice-cooling. After stirring for 1 minute at 0 DEG C. and for 10 minutes at room temperature, the reaction mixture was evaporated to dryness under reduced pressure, the residue was extracted with benzene, and the extract was passed through a silica gel column eluting with a 1: 1 mixture of benzene and chloroform. 5.37 g of the title compound are obtained in the form of an amorphous powder.

IR spektrum i>cm^- . 1770, 1750, (váll) 1730 (váll).IR i> cm ^-. 1770, 1750, (shoulder) 1730 (shoulder).

UV spektrum Xmax nm (tetrahidrofurán): 230, 292, 355.UV spectrum: λ max nm (tetrahydrofuran): 230, 292, 355.

MMR spektrum δ ppm (CDC1₃) : 1,45, 1,98, 3,50, 3,54, 4,74, 5,26, 5,63, 6,3,7,8,8,42.MMR δ ppm (CDCl ₃ ): 1.45, 1.98, 3.50, 3.54, 4.74, 5.26, 5.63, 6.3,7,8,8,42.

A vékonyrétegkromatográfiához szüikagélt alkalmazva R_f .O,52. (Oldószer: 2,5 térfogat % metanolt tartalmazó kloroform).TLC on silica gel, R _f = 0.52. (Solvent: chloroform containing 2.5% by volume methanol).

ίοίο

4. példaExample 4

2-[3-Azidometil-70-(4-hidroxi-3,5-di-t· butilbenzili dénamino)-7a-met oxi-cef-3em-4-karbonil ]-s - tri az olo[4,3 -a]pirid-3-οη2- [3-Azidomethyl-70- (4-hydroxy-3,5-di-t-butyl-benzyl-denamino) -7a-methoxy-cef-3em-4-carbonyl] -thiazole [4,3- a] pyridin-3-οη

A 3. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 7,34 g 2-[3-azidometil-70-(4-hidroxi-3,5-(ü-t-butilbenzilidénamino)- cef-3-em4-karbonil]-s-triazolo[4,3-a]pirid-3-on-t alkalmazunk. 6,18 g cím szerinti vegyületet kapunk.Example 3 was repeated except that 7.34 g of 2- [3-azidomethyl-70- (4-hydroxy-3,5- (γ-t-butylbenzylideneamino) cef-3) was used as starting material. em4-carbonyl] -s-triazolo [4,3-a] pyrid-3-one to give 6.18 g of the title compound.

IR spektrum vem'¹ :2100, 1770, 1720.IR spectra: ¹ : 2100, 1770, 1720.

UV spektrum Xmax nm (tetrahidrofurán) : 230, 292, 358.UV spectrum: λ max nm (tetrahydrofuran): 230, 292, 358.

MMR spektrum δ ppm (CDCI3) :1,45, 3,53, 3,53, 4,02, 5,27, 5,67, 6,3-7,8, 8,52.MMR δ ppm (CDCl3): 1.45, 3.53, 3.53, 4.02, 5.27, 5.67, 6.3-7.8, 8.52.

A vékonyrétegkromatográfiához szilikagélt alkalmazva Rf·: 0,56 (oldószer: 2,5 térfogat % metanolt tartalmazó kloroform.)TLC on silica gel Rf ·: 0.56 (solvent: 2.5% methanol in chloroform).

Claims (6)

1. Eljárás az I általános képletű 7a-alkoxi-70-benzilidénamino-cef-3-em vegyületek előállítására, aholA process for the preparation of 7a-alkoxy-70-benzylidene aminoceph-3-em compounds of formula I, wherein R jelentése 1—4 szénatomos alkoxi-csoport,R is C 1-4 alkoxy, Q jelentése metil-, azidometil- vagy valamely —CHjXRj általános képletű csoport, aholQ is methyl, azidomethyl, or a group of the formula -CH 2 X R 1, wherein X jelentése oxigénatom vagy kénatom,X is oxygen or sulfur, R² jelentése 1—4 szénatomos alkanoil-csoport vagy 1—4 szénatomos alkil-csoporttal szubsztituált tét razolil -c sop or t,R ² is C 1-4 alkanoyl group or a substituted C1-4 alkyl group bet razolil sop c or t, R³, R⁴, R⁵ és R⁶ jelentése egymástól függetlenül 5 hidrogénatom vagy 14 szénatomos alkil-csoport, n értéke 1, azzal jellemezve, hogy valamely II általános képletű 7-benzilidénamino-cef-3-em-vegyületet, ahol R³, R⁴, 10 R⁵, R‘, Q és n jelentése a tárgyi körben megadott, valamely elektrofil szubsztituenst tartalmazó benzokinonnal oxidálunk, és a kapott vegyületet rövidszénláncú alkanollal kezeljük.R ³ , R ⁴ , R ⁵ and R ⁶ are each independently 5 hydrogen or C 14 alkyl, n is 1, wherein a 7-benzylidene aminoceph-3-em compound of formula II wherein R ³ R ⁴ , R 10, R ⁵ , R ', Q and n are oxidized to benzoquinone as defined herein with an electrophilic substituent and treated with lower alkanol. 1515 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja, azzal jellemezve, hogy az oxidációt és a rövidszénlácú alkanollal való kezelést egyidejűleg végezzük.2. A process according to claim 1, wherein the oxidation and treatment with the lower alkanol are carried out simultaneously. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás 20 foganatositási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót közömbös szerves oldószerben végezzük.3. A process according to claim 1 or 2, wherein the reaction is carried out in an inert organic solvent. 4. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót felesleg-4. A process according to claim 2 wherein the reaction is carried out in excess of 25 ben alkalmazott rövidszénláncú alkanolos közegben végezzük.25 in a lower alkanol medium. 5. Az 1., 2 vagy 4. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja, azzal jellemezve, hogy rövidszénláncú alkanolként metanolt alkalmazunk.5. A process according to claim 1, 2 or 4, wherein the lower alkanol is methanol. ³⁰³⁰ 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja, azzal jellemezve, hogy benzokinőnként 2,3-diklór-5,6-diciano-l,4-benzokinont alkalmazunk.6. A process according to claim 1 wherein the benzoquinone is 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone. 3 rajz 11 képlettel3 drawings with 11 formulas A kiadáséit felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatójaResponsible for publishing: Director of Economic and Legal Publishing 814023 - Zrínyi Nyomda, Budapest814023 - Zrínyi Printing House, Budapest Nemzetközi osztályo/ás:International class: C 07 D 501/16C 07 D 501/16 C00®M® nC00®M® n (111)(111) Nemzetközi osztályozás:International classification: C 07 D 501H 6C 07 D 501H 6 C00®M®C00®M® Nemzetközi os z t ál j ozas.International Distributor. C 07 D 501(16C 07 D 501 {16