HU176002B - Improved process for producing 2-alkoxy-2,3-dihydro-3,3-dialkyl-benzofurane derivatives - Google Patents

Description

A találmány tárgya javított eljárás herbicid hatású 2-alkoxi -2,3 -dihi dro-3,3-di alkil-benzofurán-származékok előállítására. Közelebbről a találmány az (I) általános képletű benzofurán-származékok új előállítási eljárására vonatkozik.The present invention relates to an improved process for the preparation of herbicidal 2-alkoxy-2,3-dihydro-3,3-di-alkylbenzofuran derivatives. More particularly, the present invention relates to a novel process for the preparation of benzofuran derivatives of formula (I).

A képletben:In the formula:

Rí 1—5 szénatomos alkilcsoportot jelent,R 1 is C 1-5 alkyl,

Rí és R₃ azonos vagy különböző, 1-4 szénatomos alkilcsoportot képvisel, ésR 1 and R _{3 represent the} same or different C 1-4 alkyl groups, and

R4 hidrogénatomot vagy R₅-SO₂-csoportot jelent, aminek a képletébenR 4 is hydrogen or R _{5 is} -SO ₂ -

Rs 1-4 szénatomos alkilcsoportot vagyRs is C1-C4 alkyl or

- adott esetben Γ-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált — arilcsoportot képvisel.represents an aryl group optionally substituted with C 1-4 alkyl.

Az (I) általános képletű vegyül etek ismertek.The compounds of formula (I) are known.

Minthogy jó herbicid hatásúak, növényvédőszerek hatóanyagaként alkalmazzák őket önmagukban vagy más növényvédőszerekkel kombinálva. így például a 2-etoxi-2,3-dihidro-3,3-dimetil-5-benzofuranil-metánszulfonátot Nortron néven forgalmazzák, és eredményesen alkalmazzák a cukorrépa vegyszeres kezelésére.Because of their good herbicidal activity, they are used as active ingredients of pesticides, alone or in combination with other pesticides. For example, 2-ethoxy-2,3-dihydro-3,3-dimethyl-5-benzofuranyl methanesulfonate is marketed as Nortron and is successfully used in the chemical treatment of sugar beet.

Az (1) általános képletű vegyületek előállítására számos eljárás ismeretes. Az 1 271 659. sz. hit szabadalmi leírásban ismertetett eljárást a 2-etoxi-23-dihidro-33-dimetil-5-benzofuranil-metánszidfonát esetére a csatolt rajz szerinti A) reakció2 egyenlet szemlélteti. A fenolos hidroxilcsoport mezilcsoporttá alakítása, a termék elkülönítése, a 2-es helyzetben levő maszkírozó aminocsoport eltávolítása, és az így nyert félacetál-származék acetállá alakítása útján több izolált fázisterméken át jutnak el a kívánt végtermékhez. A kiindulási anyagot l-morfolino-2-metil-propén és p-benzokinon apoláros, protonmentes közegben több órás forralással végzett reagáltatásával állítják elő. Ennek az eljárásnak a továbbfejlesztése a 832 937. számú belga szabadalmi leírásban ismertetett eljárás, amely szerint megtartják az eredeti reakcióutat, azonban a reakciólépések egy részét összevonják, nem izolálják az összes fázisterméket. Az eljárás lényege, hogy protonmentes közegben reagál tátják az enamint és a p-benzokinont, a kapott fenolszármazékot savmegkötőszer jelenlétében meziláttá alakítják, ezután heterogén fázisban megvalósított vizes hidrolízis után eltávolítják a 2-es helyzetben levő morfolinocsoportot, majd a vízzel nem elegyedő fázisban maradó 2-hidroxi-vegyületet acetállá alakítják.A number of processes are known for the preparation of compounds of formula (I). No. 1,271,659. The procedure described in U.S. Patent No. 3,600,123 for 2-ethoxy-23-dihydro-33-dimethyl-5-benzofuranyl methanesulfonate is illustrated by Reaction A in equation2. By converting the phenolic hydroxyl group into a mesyl group, isolating the product, removing the masking amino group at the 2-position, and converting the resulting semi-acetal derivative into acetal, the desired final product is passed through several isolated phase products. The starting material is prepared by reacting 1-morpholino-2-methylpropene and p-benzoquinone in a non-polar proton-free medium for several hours at reflux. Further development of this process is the process described in Belgian Patent No. 832,937, which maintains the original reaction path but does combine some of the reaction steps without isolating all of the phase products. The process involves reacting the enamine and p-benzoquinone in a proton-free medium, converting the resulting phenol derivative into mesylate in the presence of an acid scavenger, then removing the morpholino moiety at position 2 after hydrolysis in a heterogeneous phase and then removing the water-immiscible the hydroxy compound is converted to the acetal.

A 3 501 519. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint úgy állítják elő a fenti bezofurán-származékot, hogy az l-morfolino-2-metil-propén és a p-benzokinon reagáltatásával előállított 2-amino-2_r3-dihidro-3,3 -dime til-5 -hi droxi-benzofuránt a-helyzetben szubsztituált (2,5-dihidroxi-fenil)-acetaldehid-diaciláttá alakítják, ebből alkoholos nátrium-hidroxid jelenlétében megvalósított ismételt gyűrűzárással állítják elő a végterméket.As described in EP 3501 519, U.S. Patent No. process is prepared by the bezofurán derivative was that 2-amino-2 _r 3-dihydro prepared by reacting l-morpholino-2-methyl-propene, and p-benzoquinone -3,3-dimethyl-5-hydroxybenzofuran is converted to the α-substituted (2,5-dihydroxyphenyl) acetaldehyde diacylate, whereupon the final product is cyclized in the presence of alcoholic sodium hydroxide.

A fenti eljárások közös jellemzője, hogy a benzofurángyűrűt azonos gyűrűzárási művelettel alakítják ki. A gyűrűzárás protonmentes oldószerben játszódik le, 1—10 órán át forralják a reakcióelegyet vagy több napon át szobahőmérsékleten reá· ^Itatják a reagenseket, körülbelül 50—70%-os kitermeléssel. Elkülönítés után az így nyert közbenső termékből több lépésben jutnak el a kívánt vegyülethez. A gyűrűzárás mellékreakciói és a több reakciólépés során keletkező melléktermékek csak többszöri izolálás és tisztítás után teszik lehetővé megfelelő minőségű végtennék előállítását.A common feature of the above processes is that the benzofuran ring is formed by the same ring closure operation. The ring closure is carried out in a proton-free solvent, boiling the reaction mixture for 1 to 10 hours, or reacting the reagents for several days at room temperature in about 50-70% yield. After isolation, the intermediate thus obtained is obtained in several steps to give the desired compound. The ring-reaction by-products and the by-products of the multiple reaction steps only allow for the production of appropriate quality end products after repeated isolation and purification.

Azt tapasztaltuk, hogy a gyűrűzárásnál a kívánt reakció sebessége nagymértékben növelhető a mellékreakciók sebességének fokozása nélkül, ha a reakciót proton jelenlétében végezzük. Ez meglepő, hiszen a reagáltatást az irodalom szerint protonmentes oldószerben kell megvalósítani, mert a gyűrű kialakításához használt enaminok proton jelenlétében komponenseikre bomlanak vagy tautomerizálódnak, azaz immónium-vegyületekké alakulnak (Opitz, Annales, 112-124. 1959), nem volt tehát várható, hogy proton jelenlétében ilyen kitűnő eredmény érhető el. Amennyiben reakcióközegként valamely alkoholt vagy valamely, alkoholt tartalmazó közömbös szerves oldószert alkalmazunk, amikor is az alkohol reakciópartnerként is szolgál, jó kitermeléssel, egy lépésben nyerhető a 2-alkoxi-5-hidroxi-benzofurán-származék.It has been found that the desired reaction rate for ring closure can be greatly increased without increasing the rate of side reactions when the reaction is carried out in the presence of a proton. This is surprising, since the reaction is reported to be carried out in a proton-free solvent because the enamines used to form the ring decompose or tautomerize in the presence of a proton, i.e., to an ammonium compound (Opitz, Annales, 112-124, 1959). in the presence of a proton such an excellent result can be achieved. When the reaction medium is an alcohol or an inert organic solvent containing alcohol, where the alcohol also serves as a reaction partner, the 2-alkoxy-5-hydroxybenzofuran derivative can be obtained in one step in good yield.

A kapott 5-hidroxi-vegyületet ezután kívánt esetben 5-acil-vegyületté alakítjuk.The resulting 5-hydroxy compound is then converted, if desired, to the 5-acyl compound.

Különösen jó átalakulást érhetünk el a gyűrűzárási reakcióban, ha kiindulási anyagként olyan enamint használunk, amely aminmentes és a reakciókomponenseket mólekvivalens arányban elegyítjük, és biztosítjuk, hogy egyik komponens se kerüljön feleslegbe.Particularly good conversion in the ring closure reaction is achieved when the starting material is an amine free amine and the reaction components are mixed in molar equivalents to ensure that no excess is present.

Ha reakcióközegként valamely alkoholt vagy alkoholtartalmú oldószert alkalmazunk, a reakció igen gyorsan, néhány perc alatt, lejátszódik. A p-benzokinon elfogyása után az alkalmazott alkohol protonfelesleg esetén reakciópartnerré válik. Ezek a körülmények_z amelyeket említettünk lehetővé teszik, hogy a reakciót egy művelettel, folyamatosan valósítsuk meg.If an alcohol or an alcoholic solvent is used as the reaction medium, the reaction is carried out very rapidly, within a few minutes. After depletion of the p-benzoquinone, the alcohol used becomes a reaction partner in excess proton. These conditions which allow _guide mentioned, that the reaction is a single operation, to realize continuously.

A találmány tárgya tehát eljárás az (I) általános képletű benzofurán-származékok előállítására. A képletben:The present invention therefore relates to a process for the preparation of benzofuran derivatives of formula (I). In the formula:

Rí 1 -5 szénatomos alkilcsoportot jelent,R 1 is C 1 -C 5 alkyl,

R₂ és R₃ azonos vagy különböző, 1-4 szénatomos alkilcsoportot képvisel, ésR ₂ and R _{3 represent the} same or different C 1-4 alkyl groups, and

K, hidrogénatomot vagy R₅ —SO₂ -csoportot jelent, aminek a képletébenR, is hydrogen or R ₅ -SO ₂ -aryl, having the formula of

R_s 1 —4 szénatomos alkilcsoportot vagy — adott esetben 1—4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált - arilcsoportot képvisel. _R @ 1 to 4 carbon atoms or - represent aryl radical - optionally substituted by C1-4 alkyl.

A találmány értelmében úgy járunk el, hogy a p-benzokinont és a (Π) általános képletű enamint - a (II) általános képletben R₂ és R₃ a már említett jelentésű, R^ és R₇ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy R* és R₇ a szomszédos nitrogénatommal olyan 5-7 tagú gyűrűt képez, amely adott esetben egy további heteroatomot tartalmazhat^— protondonátorként alkalmazott, katalitikus mennyiségű szervetlen vagy szerves sav jelenlétében, valamilyen 1—5 szénatomos alkanolban, vagy pedig protondonátorként alkalmazott, katalitikus mennyiségű szervetlen vagy szerves sav jelenlétében, 20-50 térfogat% mennyiségű 1-5 szénatomos alkanolt és 80—50 térfogat % mennyiségű aprotikus aromás oldószert tartalmazó elegyben - célszerűen mólekvivalens arányban - elegyítjük egymással 0 °C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti — előnyösen 0 °C és 40 °C közötti - hőmérsékleten, majd a reakcióelegyhez protondonátorként valamilyen szervetlen vagy szerves savat adunk feleslegben, végül adott esetben az így kapott (III) általános képletű 2-alkoxi-2,3-dihidro-3,3-dialkil-5-hidroxi-benzofuránt — a (III) általános képletben R_t, R₂ és R₃ a fenti jelentésű protonmentes oldószerben valamely R₅SO₂X általános képletű vegyülettel - R₅ a már említett jelentésű és X halogénatomot, célszerűen klóratomot jelent - reagáltatva a molekulába ismert módon R_s —SO₂— csoportot viszünk be.According to the invention, p-benzoquinone and the enamine of formula (Π) - in formula (II) - R ₂ and R ₃ are as defined above, R 1 and R ₇ are C 1 -C 4 alkyl, or R * and R _{7 together with} the adjacent nitrogen form a 5- to 7-membered ring optionally containing an additional heteroatom in the presence of a catalytic amount of an inorganic or organic acid used as a protondonator, a C 1-5 alkanol, or a catalytic amount as a protondonator. in the presence of an inorganic or organic acid, in a mixture containing from 20 to 50% by volume of a C 1 -C 5 alkanol and from 80 to 50% by volume of an aprotic aromatic solvent, preferably between 0 ° C and the boiling point of the solvent used, preferably 0 ° C and at 40 ° C, and then a protondonator for the reaction mixture ene an inorganic or organic acid in excess, and then optionally the obtained (III) is 2-alkoxy-2,3-dihydro-3,3-dialkyl-5-hydroxy-benzofuran of the formula - (III) wherein R _is R ₂ and R ₃ with a compound of formula R ₅ SO ₂ X is as defined above in an aprotic solvent - R @ ₅ the already mentioned meanings, and X is halogen, is preferably chlorine atom - is reacted with the known molecule as R _and -SO ₂ - group is introduced.

Az enamint és a p-benzokinont reagáltathatjuk valamilyen protonmentes oldószer feleslegében is, alkanol és katalitikus mennyiségű protondonátor jelenlétében. Protondonátorként előnyösen valamilyen savat, például ecetsavat, kénsavat vagy sósavat használhatunk. Protonmentes oldószerként előnyösen toluolt vagy xilolt alkalmazhatunk.Enamine and p-benzoquinone can also be reacted with an excess of a proton-free solvent in the presence of an alkanol and a catalytic amount of a protondonator. Preferably, the protondonator is an acid such as acetic acid, sulfuric acid or hydrochloric acid. Preferably, the proton-free solvent is toluene or xylene.

A reakció előnyösen valósítható meg folyamatos üzemben, rövid tartózkodási idővel, a reakciópartnerek mólekvivalens arányú elegyítésével, 0 °C és az alkalmazott oldószer fonáspontja közötti hőmérsékleten, célszerűen a komponensek termosztált oldatának elegyítésével, adiabatikus feltételek mellett kialakuló hőmérsékleten. Az elegyítést nagyobb térfogatok alkalmazása esetén folyamatos üzemmódban valósítjuk meg.The reaction is advantageously carried out in a continuous operation with a short residence time, by mixing the reaction partners in molar equivalents, at a temperature between 0 ° C and the spinning point of the solvent used, preferably by mixing a thermostated solution of the components under adiabatic conditions. The mixing is carried out in continuous mode when larger volumes are used.

A találmány szerinti eljárás részletesebb ismertetésére az alábbi kiviteli példákat adjuk meg.The following examples illustrate the invention in more detail.

1. példaExample 1

4,32 g (0,04 mól) p-benzokinont feloldunk 150 ml vízmentes etanolban, hozzáadunk 0,12 ml (0,0016 mól) jégecetet, majd az oldatot mólekvivalens arányban 6,3 ml (0,043 mól hatóanyagtartalmú, aminmentes) l-morfolino-2-metil-propénnel elegyítjük, mialatt a reakcióelegy hőmérsékletét 20—30°C-on tartjuk. A gyengén bázikus oldatba az elegyítés után 0,05 mól száraz sósavgázt vezetünk, és a reakcióé legyet 3 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezután az oldószert le desztilláljuk, a maradékot 70 ml éterben feloldjuk, 3 x 20 ml vízzel extraháljuk oly módon, hogy a vizes fázis pH-értékét ammónium-hidroxid-oldattal 6-ra állítjuk, majd a fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist nátrium-szulfáttal megszárítjuk, majd térfogatának 1/3 részére bepároljuk és 20 ml hexán hozzáadásával kristályosítjuk. így 2-etoxi-2,324.32 g (0.04 mol) of p-benzoquinone are dissolved in 150 ml of anhydrous ethanol, 0.12 ml (0.0016 mol) of glacial acetic acid are added, and 6.3 ml (0.043 mol of anhydrous amine) is added in molar equivalents. and morpholino-2-methylpropene while maintaining the reaction temperature at 20-30 ° C. After the addition, 0.05 moles of dry hydrochloric acid gas were added to the weakly basic solution, and the reaction mixture was refluxed for 3 hours. The solvent was distilled off, the residue was dissolved in ether (70 ml), extracted with water (3 x 20 ml) by adjusting the pH of the aqueous phase to 6 with ammonium hydroxide solution, and the organic phase was separated with sodium sulfate. dried and concentrated to 1/3 of its volume and crystallized by addition of 20 ml of hexane. Thus, 2-ethoxy-2.32

-dihidro-3,3-dimetil-benzofurán-5-olt kapunk, aminek az olvadáspontja 73 °C.of dihydro-3,3-dimethylbenzofuran-5-ol, m.p. 73 ° C.

Kitermelés: 85%.Yield: 85%.

Eljárhatunk úgy is, hogy a fázisok elválasztása után a szerves fázisból az oldószert le desztilláljuk, majd a terméket 1— 2 Hgmm vákuumban desztiHálással izoláljuk. Ha az acilezett származékot kívánjuk előállítani, az első lépés végtermékét nem preparáljuk ki, hanem a reakció végén kapott etanolos oldat bepárlásakor a desztillációs maradékot 70 ml toluolban feloldjuk, az oldatból a még jelenlevő etanolt ledesztilláljuk, majd az oldatot 3 x 20 ml vízzel extraháljuk oly módon, hogy a vizes fázis pH-értékét ammóniumhidroxid oldattal 6-ra állítjuk és a fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist nátrium-szulfáttal vízmentesítjük. Ezután 30 °C-on 4,55 g trietil-amint és 4,6 g metánszulfonsav-kloridot adunk hozzá, és 60 percen át keverjük, ügyelve arra, hogy a reakcióelegy mindvégig bázikus legyen. Ezután a reakcióelegyet 3 x 20 ml vízzel extraháljuk oly módon, hogy a vizes fázis pH-értékét ammónium-hidroxid-oldattal 6-ra állítjuk, majd a fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist nátrium-szulfáttal megszárítjuk és bepároljuk. A kapott olajszerű desztillációs maradékot 12 ml abszolút etanolban melegen feloldjuk, majd 0 °C-on 10 órán át kristályosítjuk. így 2-etoxi2,3-dihidro-3,3-dimetil-benzofurán-5-il-metánszulfonátot kapunk.Alternatively, after separation of the phases, the solvent is distilled off from the organic phase and the product is isolated by distillation under vacuum of 1-2 mmHg. If the acylated derivative is to be prepared, the final product of the first step is not prepared, but upon evaporation of the ethanol solution obtained at the end of the reaction, the distillation residue is dissolved in 70 ml of toluene, distilled from ethanol and 3 x 20 ml of water. To adjust the aqueous phase to pH 6 with ammonium hydroxide solution and separate the phases, the organic phase was dried over sodium sulfate. Thereafter, 4.55 g of triethylamine and 4.6 g of methanesulfonic acid chloride are added at 30 [deg.] C. and the mixture is stirred for 60 minutes, ensuring that the reaction mixture is basic throughout. The reaction mixture was then extracted with water (3 x 20 mL) by adjusting the aqueous phase to pH 6 with ammonium hydroxide solution, separating the phases, drying the organic layer over sodium sulfate and evaporating. The resulting oily distillation residue was dissolved in 12 ml of absolute ethanol and then crystallized at 0 ° C for 10 hours. There was thus obtained 2-ethoxy-2,3-dihydro-3,3-dimethylbenzofuran-5-ylmethanesulfonate.

Kitermelés: 75%, Olvadáspont: 70—72 °C.Yield: 75%, m.p. 70-72 ° C.

2. példaExample 2

4,32 g (0,04 mól) p-benzokinon, 100 ml abszolút toluol, 40 ml abszolút etanol és 0,12 ml (0,0016 mól) jégecet elegyéhez szobahőmérsékleten 6,3 ml (0,043 mól) aminmentes l-morfolino-2-metil-propént adunk, miközben a hőmérséklet 60—65 °C-ra emelkedik. Az elegybe 0,05 mól száraz sósavgázt vezetünk, majd a hőmérsékletet 5 órán át 90-110°C-on tartjuk. Ezután az etanolt desztillációval eltávolítjuk, a lehűlt elegyet 3 x 20 ml vízzel extraháljuk oly módon, hogy a vizes fázis pH-értékét ammónium-hidroxid-oldattal 6-ra állítjuk, a fázisokat elválasztjuk és a szerves fázist nátrium-szulfáttal megszárítjuk. Az oldathoz ezt követően 4,55 g trietil-amint és 4,6 g metánszulfonsav-kloridot adunk, 60 percen át keverjük 30 °C hőmérsékleten, majd lehűlés után 3 x 20 ml vízzel extraháljuk oly módon, hogy a vizes fázis pH-értékét ammónium-hidroxid-oldattal 6-ra állítjuk, majd a fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist bepároljuk, és az olajszerű desztillációs maradékot 12 ml etanolban feloldjuk, majd 0 °C-on 10 órán át kristályosítjuk. így 2-etoxi-2,3-dihidro-3,3-dimetil-benzofurán-5-il-metánszulfonátot kapunk.To a mixture of 4.32 g (0.04 mol) of p-benzoquinone, 100 ml of absolute toluene, 40 ml of absolute ethanol and 0.12 ml (0.0016 mol) of glacial acetic acid at room temperature is added 6.3 ml (0.043 mol) of an amine-free l-morpholino- 2-Methylpropene is added while the temperature rises to 60-65 ° C. Dry hydrogen chloride gas (0.05 mol) was added and the temperature was maintained at 90-110 ° C for 5 hours. The ethanol was then removed by distillation, and the cooled mixture was extracted with water (3 x 20 mL) by adjusting the pH of the aqueous phase to 6 with ammonium hydroxide solution, separating the phases and drying the organic layer with sodium sulfate. Thereafter, 4.55 g of triethylamine and 4.6 g of methanesulfonic acid chloride are added, the mixture is stirred for 60 minutes at 30 ° C, and after cooling, it is extracted with 3 x 20 ml of water so that the pH of the aqueous phase is is adjusted to 6 with hydroxide solution and the phases are separated. The organic phase was evaporated and the oily distillation residue was dissolved in ethanol (12 ml) and crystallized at 0 ° C for 10 hours. There was thus obtained 2-ethoxy-2,3-dihydro-3,3-dimethylbenzofuran-5-yl methanesulfonate.

Olvadáspont: 70—72 “C.Melting point: 70-72 ° C.

Kitermelés: 75%.Yield: 75%.

Hasonlóképpen állítjuk elő a 2-etoxi-2,3-dihidro-3,3-dimetil-benzofurán-5-il-p-toluolszulfonátot, azonban a nátrium-szulfáttal megszárított szerves fázishoz 4,55 g trietil-anún és 4,6 g metánszulfonsav-klorid helyett 12,45 g trietil-amint és 7,7 g p-toluolszulfonsav-kloridot adunk, és a reakcióelegyet 36 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyet jégecettel semlegesítjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott olajszerű maradékot megosztjuk 30 ml diklór-metán és 30 ml víz között, a vizes fázist további két alkalommal 30-30 ml diklór-metánnal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük és bepároljuk. így 89,8%-os kitermeléssel, olajszerű anyag alakjában kapjuk a kívánt 2-etoxi-2,3-dihidro-3,3-dimetÜ-benzofurán-5-il-p-toluolszulfonátot, amely etanolból végzett átkristályosítás után 66—69 °C-on olvad.Similarly, 2-ethoxy-2,3-dihydro-3,3-dimethylbenzofuran-5-yl-p-toluenesulfonate was prepared, but 4.55 g of triethyl anne and 4.6 g of the organic phase dried over sodium sulfate were obtained. Instead of methanesulfonic acid chloride, 12.45 g of triethylamine and 7.7 g of p-toluenesulfonic acid chloride are added and the reaction mixture is stirred for 36 hours at room temperature. The reaction mixture was then neutralized with glacial acetic acid and the solvent was evaporated under reduced pressure. The resulting oily residue was partitioned between dichloromethane (30 mL) and water (30 mL), the aqueous phase was extracted twice more with dichloromethane (30 mL), and the organic layers were combined and evaporated. The desired 2-ethoxy-2,3-dihydro-3,3-dimethylbenzofuran-5-yl-p-toluenesulfonate was obtained in 89.8% yield as an oil, m.p. 66-69 ° C after recrystallization from ethanol. They are C's.

3. példaExample 3

Az 1. példa szerinti módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy a p-benzokinon 30—40 °C hőmérsékletű, etanolos oldatát és az l-morfolino-2-metil-propént adagolószivattyúval folyamatosan elegyítjük mólekvivalens arányban, és 2—3 perc tartózkodási idő után adjuk hozzá a savfelesleget, majd a továbbiakban az 1. példa szerinti módon járunk el.The procedure of Example 1 was followed except that a solution of p-benzoquinone at 30-40 ° C in ethanol and 1-morpholino-2-methylpropene was continuously mixed in molar equivalents for 2 to 3 minutes. excess acid is added over time, and the procedure of Example 1 is followed.

Kitermelés: 85%.Yield: 85%.

Olvadáspont: 72 °C.Melting point: 72 ° C.

4. példaExample 4

A 2. példa szerinti módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy a p-benzokinon, toluol, etanol és jégecet 30—40 °C hőmérsékletű oldatát - mint egyik komponenst — és az l-morfolino-2-metil-propént - mint másik komponenst - mól ekvivalens arányban folyamatosan elegyítjük adagolószivattyúval és az elegyhez 2-3 perc tartózkodási idő után adjuk hozzá a savfelesleget, majd a továbbiakban aThe procedure of Example 2 was followed except that a solution of p-benzoquinone, toluene, ethanol and glacial acetic acid at 30-40 ° C was used as one component and 1-morpholino-2-methylpropene as another component. component - continuously equilibrated with a metering pump in molar equivalents, and after a residence time of 2-3 minutes, the acid is added, followed by

2. példa szerinti módon járunk el.The procedure of Example 2 was followed.

Kitermelés: 78%.Yield: 78%.

Olvadáspont : 72 °C.Melting point: 72 ° C.

5. példaExample 5

Bármelyik megelőző példa szerinti módon járunk el, azonban katalizátorként jégecet helyett azzal egyenértékű mennyiségű p-toluolszulfonsavat alkalmazunk. A kitermelések és olvadáspontok azonosak a megfelelő korábbi példákban közöltekkel.Any of the preceding examples may be carried out, but using an equivalent amount of p-toluenesulfonic acid as the catalyst instead of glacial acetic acid. The yields and melting points are the same as those in the corresponding previous examples.

6. példaExample 6

Bármelyik megelőző példa szerinti módon járunk el, azonban a reakcióelegyet a savfelesleg hozzáadása után szobahőfokon keverjük 24 órán át. A kitermelések és olvadáspontok azonosak a megfelelő korábbi példákban közöltekkel.However, the reaction mixture is stirred at room temperature for 24 hours after the addition of excess acid. The yields and melting points are the same as those in the corresponding previous examples.

7. példaExample 7

Bármelyik megelőző példa szerinti módon járunk el, azonban sósavgáz helyett koncentrált kénsavat alkalmazunk. A kitermelések és olvadáspontok azonosak a megfelelő korábbi példákban közöltekkel.In any of the preceding examples, concentrated sulfuric acid is used instead of hydrochloric acid gas. The yields and melting points are the same as those in the corresponding previous examples.

8. példaExample 8

Bármelyik megelőző példa szerinti módon eljárva állíthatók elő az alábbi vegyületek:By following any of the preceding examples, the following compounds may be prepared:

2-etoxi-2,3-dihidro-3,3-dimetil-benzofurán5-il-butánszulfonát, olvadáspont: 57—59 °C,2-ethoxy-2,3-dihydro-3,3-dimethylbenzofuran-5-yl butanesulfonate, m.p. 57-59 ° C.

2-etoxi-2,3-dihidro-3,3-dimetil-benzofurán5-il-metánszulfonát, olvadáspont: 80—83 °C.2-Ethoxy-2,3-dihydro-3,3-dimethylbenzofuran-5-yl methanesulfonate, m.p. 80-83 ° C.

9. példaExample 9

Az 1. példa szerinti módon járunk el, azonban etanol helyett ekvivalens mennyiségű metanolt, illetve izopropanolt használunk, így az alábbi vegyületeket kapjuk:The procedure of Example 1 was followed, however, using equivalent amounts of methanol and isopropanol instead of ethanol to give the following compounds:

2-metoxi-2,3-dihidro-3,3-dimetil-benzofurán5-il-metánszulfonát, olvadáspont: 69—70 °C,2-methoxy-2,3-dihydro-3,3-dimethylbenzofuran-5-yl methanesulfonate, m.p. 69-70 ° C.

2-izopropoxi-2,3-dihidro-3,3-dimetilbenzofurán-5-il-metánszulfonát, olvadáspont: 54—56 °C, 2-izopropoxi-2,3-dihidro-3,3-dimetilbenzofurán-5-il-etánszulfonát, folyadék, fonáspont: 151—154 °C/1 Hgmm.2-isopropoxy-2,3-dihydro-3,3-dimethylbenzofuran-5-yl methanesulfonate, m.p. 54-56 ° C, 2-isopropoxy-2,3-dihydro-3,3-dimethylbenzofuran-5-yl, m.p. ethanesulfonate, liquid, m.p. 151-154 ° C / 1 mm Hg.

10. példaExample 10

4,32 g (0,04 mól) p-benzokinon, 100 ml abszolút toluol és 40 ml, 0,002 mól sósavat tartalmazó abszolút etanol elegyéhez szobahőmérsékleten 6,3 ml (0,043 mól) aminmentes l-morfolino-2-metil-propént adunk. Az elegy hőmérséklete az adagolás alatt 60-65 °C-ra emelkedik, ezután az elegybe 0,05 mól száraz sósavgázt vezetünk, majd a reakcióelegyet 4 órán át 90—110°C hőmérsékleten tartjuk. Ezután az etanolt desztillációval eltávolítjuk, a lehűlt elegyet 3 x 20 ml vízzel extraháljuk oly módon, hogy a vizes fázis pH-értékét ammónium-hidroxid-oldattal 6-ra állítjuk, a fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist nátrium-szulfáttal megszárítjuk és bepároljuk. így 2-etoxi-2,3-dihidro-3,3-dimetil-benzofurán-5-olt kapunk, amelynek olvadáspontja 74-75 °C, forráspontja: 126 °C/1 Hgmm.To a mixture of p-benzoquinone (4.32 g, 0.04 mol) in absolute toluene (100 ml) and absolute ethanol (40 ml, 0.002 mol) in hydrochloric acid was added 6.3 ml (0.043 mol) of amine-free 1-morpholino-2-methylpropene at room temperature. The temperature of the mixture rises to 60-65 ° C during the addition, after which 0.05 moles of dry hydrochloric acid gas are added and the reaction mixture is kept at 90-110 ° C for 4 hours. Subsequently, the ethanol was removed by distillation, the cooled mixture was extracted with water (3 x 20 ml), the pH of the aqueous phase was adjusted to 6 with ammonium hydroxide solution, the phases were separated and the organic phase was dried over sodium sulfate and concentrated. There was thus obtained 2-ethoxy-2,3-dihydro-3,3-dimethylbenzofuran-5-ol, m.p. 74-75 ° C, bp 126 ° C / 1 mm Hg.

11. példaExample 11

A 2. példa szerint járunk el, azonban metánszulfonsav-klorid helyett ekvivalens mennyiségű metánszulfonsav-bromidot alkalmazunk.In the same manner as in Example 2, an equivalent amount of methanesulfonic acid bromide is used instead of methanesulfonic acid chloride.

Kitermelés: 70%,Yield: 70%,

Olvadáspont: 70 °C.Melting point: 70 ° C.

12. példaExample 12

A 2. példa szerinti módon járunk el, azonban metánszulfonsav-klorid helyett ekvivalens mennyiséS gű metánszulfonsav-fluoridot alkalmazunk, és a reagáltatást 10 percen át végezzük 30 °C hőmérsékleten.In the same manner as in Example 2, however, an equivalent amount of methanesulfonic acid fluoride was used instead of methanesulfonic acid chloride and the reaction was carried out for 10 minutes at 30 ° C.

Kitermelés: 72%,Yield: 72%,

Olvadáspont: 70 °C.Melting point: 70 ° C.

Claims (6)

1. Ejárás az (I) általános képletű benzofurán-származékok előállítására - az (I) általános képletben:1. Process for the preparation of benzofuran derivatives of the formula I in the formula I: Rí 1-5 szénatomos alkilcsoportot,R 1 is C 1-5 alkyl, R₂ és R₃ azonos vagy különböző, 1 —4 szénatomos alkilcsoportot, ésR ₂ and R _{3 are the} same or different C 1-4 alkyl groups, and R4 hidrogénatomot vagy R₅ SO₂ -csoportot jelent, aminek a képletébenR 4 is hydrogen or R _{5 is} SO _{2 in} the formula Rs 1 —4 szénatomos alkilcsoportot vagy — adott esetben 1—4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített - arilcsoportot képvisel — p-benzokinonból és valamilyen (II) általános képletű enaminból kiindulva - a (II) általános képletben R₂ és R₃ a már említett jelentésű, R₆ és R₇ jelentése 1—4 szénatomos alkücsoport vagy R₆ és R 7 a szomszédos nitrogénatommal olyan 5—7 tagú gyűrűt képez, amely adott esetben egy további heteroatomot, célszerűen oxigénatomot tartalmazhat —, azzal jellemezve, hogy a p-benzokinont és a (II) általános képletű enamint protondonátorként alkalmazott, katalitikus mennyiségű szervetlen vagy szerves sav jelenlétében valamilyen 1—5 szénatomos alkanolban vagy pedig protondonátorként alkalmazott, katalitikus mennyiségű szervetlen vagy szerves sav jelenlétében, 20—50 térfogat% mennyiségű, 1-5 szénatomos alkanolt és 80—50 térfogat% mennyiségű, aprotikus aromás oldószert tartalmazó elegyben - célszerűen mólekvivalens arányban elegyítjük egymással 0 °C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti — előnyösen 0 °C és 40 °C közötti — hőmérsékleten, majd a reakció végbemenetele - általában 1-10 perc eltelte után a reakcióelegyhez 1-3 mólekvivalens protondonátort — célszerűen valamilyen erős szervetlen savat - adunk, végül adott esetben az így kapott (III) általános képletű 2-alkoxi-2,3-dihidro-3,3-dialkil-5-hidroxi-benzofuránt — R_t, R₂ és R₃ a maemlített jelentésű - protonmentes oldószerben valamely R_sSO₂X általános képletű vegyülettel - R₅ a fenti jelentésű és X valamilyen halogénatomot, célszerűen klóratomot jelent - reagáltatva a molekulába ismert módon R₅—SO₂-csoportot viszünk be.R 8 is selected from the group consisting of C 1-4 alkyl or aryl optionally substituted with C 1-4 alkyl, p-benzoquinone and an enamine of Formula II - wherein R ₂ and R ₃ are as defined above, ₆ and R ₇ are C 1-4 alkyl or R ₆ and R 7 form a 5-7 membered ring with the adjacent nitrogen atom which may optionally contain an additional heteroatom, preferably oxygen, characterized in that the p-benzoquinone and ( Enamine II is used as a protondonator in the presence of a catalytic amount of an inorganic or organic acid in a C 1-5 alkanol or as a protondonator in the presence of a catalytic amount of an inorganic or organic acid, 20-50% by volume of C 1-5 alkanol and 80-50%. v / v in an aprotic aromatic solvent mixture n - suitably in molar equivalents between 0 ° C and the boiling point of the solvent used, preferably between 0 ° C and 40 ° C, and after completion of the reaction, usually 1-3 molar equivalents of protondonator after the reaction, preferably addition of a strong inorganic acid followed by addition of optionally the 2-alkoxy-2,3-dihydro-3,3-dialkyl-5-hydroxybenzofuran of formula (III) thus obtained: R ₁ , R ₂ and R ₃ meaning - aprotic solvent of a R _s SO ₂ compound of formula X - R ₅ are as defined above and X is a halogen atom, preferably a chlorine atom - is reacted in known manner molecule introduced _{-SO2 R5} group. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy alkandként metanolt vagy etanolt alkalmazunk.2. A process according to claim 1 wherein the alkanol is methanol or ethanol. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy protondonátorként sósavat, kénsavat vagy ecetsavat alkalmazunk.3. A process according to claim 1 wherein the proton donor is hydrochloric acid, sulfuric acid or acetic acid. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módj a 2-etoxi-2,3-dihidro-3,3-dimetil-5-hidroxi-benzofurán előállítására, azzal jellemezve, hogy ekvivalens mennyiségű aminmentes l-morfolino-2-metiI-propént és p-benzokinont elegyítünk etanolban, protondonátorként alkalmazott, katalitikus mennyiségű szervetlen vagy szerves sav — előnyösen sósav — jelenlétében 0 °C és 20 °C közötti hőmérsékleten, majd a reakcióelegyhez 1-3 mólekvivalens protondonátort — célszerűen valamilyen erős szervetlen savat — adunk, és a reagáltatást megnövelt hőmérsékleten — előnyösen a reakcióelegy forráspontján - folytatjuk, végül a terméket ismert módon elkülönítjük.The process of claim 1 for the preparation of 2-ethoxy-2,3-dihydro-3,3-dimethyl-5-hydroxybenzofuran, characterized in that an equivalent amount of amine-free 1-morpholino-2-methylpropene is used. and p-benzoquinone in ethanol in the presence of a catalytic amount of an inorganic or organic acid, preferably hydrochloric acid, as the protondonator at a temperature between 0 ° C and 20 ° C, followed by addition of 1-3 molar equivalents of protondonator, preferably The reaction is carried out at elevated temperature, preferably at the boiling point of the reaction mixture, and the product is isolated in a known manner. 5. A 4. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy ekvivalens mennyiségű aminmentes l-morfolino-2-metil-propént és p-benzokinont elegyítünk 20-50 térfogat% mennyiségű etanolt és 80—50 térfogat mennyiségű aprotikus aromás oldószert tartalmazó elegyben - célszerűen toluol vagy xilol és etand elegyében — protondonátorként alkalmazott, katalitikus mennyiségű5. The process of claim 4 wherein the equivalent amount of amine-free 1-morpholino-2-methylpropene and p-benzoquinone is mixed in a mixture of 20-50% by volume of ethanol and 80-50% by volume of an aprotic aromatic solvent. - preferably in the presence of toluene or a mixture of xylene and ethanol - a catalytic amount used as a protondonator 5 szervetlen vagy szerves sav — célszerűen jégecet — jelenlétében 0 °C és 20 °C közötti hőmérsékleten, majd rövid reakcióidő - célszerűen 1-10 perc — után a reakcióelegyhez 1—3 mólekvivalens szervetlen vagy szerves sav protondonátort - célszerűenIn the presence of 5 inorganic or organic acids, preferably glacial acetic acid, at a temperature of 0 ° C to 20 ° C, and after a short reaction time, preferably 1 to 10 minutes, to the reaction mixture of 1 to 3 molar equivalents of inorganic or organic acid protondonator 10 valamilyen erős szervetlen savat - adunk, és a reagáltatást megnövelt hőmérsékleten - előnyösen a reakcióelegy forráspontján — folytatjuk, végül a terméket ismert módon elkülönítjük.A strong inorganic acid is added and the reaction is carried out at elevated temperature, preferably at the reflux temperature of the reaction mixture, and the product is isolated in known manner. 1 rajz1 drawing A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatójaResponsible for publishing: Director of Economic and Legal Publishing 814023 - Zrínyi Nyomda, Budapest814023 - Zrínyi Printing House, Budapest Nemzetközi osztályozás:International classification: A 01 N 9/12. C 07 D 307/00 >/A 01 N 9/12. C 07 D 307/00> / OCH-N:OC-N II.II. ^R3. ^R 3. ^2^ 2 Rrrr IIIIII CWjSC^Ű— cw₃ ch₃ CWjSC ^ Ű— cw ₃ ch ₃ CH₃S02°ch₃ ch₃ CH ₃ S02 ° ch ₃ ch ₃ T7\,A_Cíj ^®^o^Oc₂h₅ T7 \, A _Cí j ^ ® ^ o ^ Oc ₂ h ₅