HRP980521A2 - THE USE OF Na+/H+ EXCHANGER INHIBITOR IN THE PRODUCTION OF A MEDICAMENT FOR TREATMENT OR PROPHYLAXIS OF DISEASES OF THE CENTRAL NERVOUS SYSTEM - Google Patents
THE USE OF Na+/H+ EXCHANGER INHIBITOR IN THE PRODUCTION OF A MEDICAMENT FOR TREATMENT OR PROPHYLAXIS OF DISEASES OF THE CENTRAL NERVOUS SYSTEMInfo
- Publication number
- HRP980521A2 HRP980521A2 HR19750498.1A HRP980521A HRP980521A2 HR P980521 A2 HRP980521 A2 HR P980521A2 HR P980521 A HRP980521 A HR P980521A HR P980521 A2 HRP980521 A2 HR P980521A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- alkyl
- substituted
- group
- atoms
- zero
- Prior art date
Links
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims description 20
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 11
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 title claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 6
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 title claims description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 554
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 547
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 521
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 469
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 468
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 461
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 439
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 411
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 380
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 379
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 341
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 319
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 298
- -1 C5-C7-cycloalkyl Chemical group 0.000 claims description 264
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 247
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 246
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 245
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 244
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 180
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 176
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 164
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 146
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 140
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 125
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 92
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 86
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 85
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 72
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 71
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 66
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 64
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 60
- AJDQRQQNNLZLPM-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)benzamide Chemical class NC(N)=NC(=O)C1=CC=CC=C1 AJDQRQQNNLZLPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 56
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 52
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 44
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 37
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 35
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 34
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 30
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 26
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 24
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 21
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 21
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 17
- 125000006705 (C5-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 14
- 150000001409 amidines Chemical group 0.000 claims description 14
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 14
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 claims description 14
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 13
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 12
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 9
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 9
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 8
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims description 8
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 8
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 7
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical class C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 7
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 claims description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910006069 SO3H Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000007513 acids Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 claims description 6
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 5
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910020587 CmF2m+1 Inorganic materials 0.000 claims description 4
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N Nitrogen dioxide Chemical compound O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 4
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 4
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 4
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 claims description 4
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000058 cyclopentadienyl group Chemical group C1(=CC=CC1)* 0.000 claims description 4
- ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N endo-cyclopentadiene Natural products C1C=CC=C1 ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 4
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 claims description 4
- LPAGFVYQRIESJQ-UHFFFAOYSA-N indoline Chemical compound C1=CC=C2NCCC2=C1 LPAGFVYQRIESJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 4
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000017194 Affective disease Diseases 0.000 claims description 3
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000027465 Psychotic Affective disease Diseases 0.000 claims description 3
- 108091006672 Sodium–hydrogen antiporter Proteins 0.000 claims description 3
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical compound [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N anhydrous guanidine Natural products NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 3
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 claims description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 3
- 230000002969 morbid Effects 0.000 claims description 3
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims description 3
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 3
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000006526 (C1-C2) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006664 (C1-C3) perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006652 (C3-C12) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006313 (C5-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 2
- ABSNGNUGFQIDDO-UHFFFAOYSA-N 2-benzylguanidine Chemical group NC(N)=NCC1=CC=CC=C1 ABSNGNUGFQIDDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005024 alkenyl aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005025 alkynylaryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005418 aryl aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005872 benzooxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- FZOCFRPFPKJHHP-UHFFFAOYSA-N benzyl n-(diaminomethylidene)carbamate Chemical class NC(N)=NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 FZOCFRPFPKJHHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- IWXNYAIICFKCTM-UHFFFAOYSA-N cariporide Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C(=O)N=C(N)N)C=C1S(C)(=O)=O IWXNYAIICFKCTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229950008393 cariporide Drugs 0.000 claims description 2
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 claims description 2
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 claims description 2
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 2
- 229940083094 guanine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 claims description 2
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- WBCXYMNAMCHKSU-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-1h-indene-1-carboxamide Chemical class C1=CC=C2C(C(=O)NC(=N)N)C=CC2=C1 WBCXYMNAMCHKSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004957 naphthylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 claims description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005413 thiopyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims 6
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims 2
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 102000050381 Na+/H+ exchanger Human genes 0.000 claims 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 claims 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims 2
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 claims 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N Butadiene Chemical group C=CC=C KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 claims 1
- JNCMHMUGTWEVOZ-UHFFFAOYSA-N F[CH]F Chemical compound F[CH]F JNCMHMUGTWEVOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 108010081348 HRT1 protein Hairy Proteins 0.000 claims 1
- 102100021881 Hairy/enhancer-of-split related with YRPW motif protein 1 Human genes 0.000 claims 1
- 235000008331 Pinus X rigitaeda Nutrition 0.000 claims 1
- 235000011613 Pinus brutia Nutrition 0.000 claims 1
- 241000018646 Pinus brutia Species 0.000 claims 1
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 claims 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical group [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 claims 1
- 244000309464 bull Species 0.000 claims 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 claims 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 claims 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 claims 1
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 claims 1
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 claims 1
- 125000005057 dihydrothienyl group Chemical group S1C(CC=C1)* 0.000 claims 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VUWZPRWSIVNGKG-UHFFFAOYSA-N fluoromethane Chemical compound F[CH2] VUWZPRWSIVNGKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005059 halophenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- QAKJXJZBXCVFLX-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-1h-indole-2-carboxamide Chemical class C1=CC=C2NC(C(=O)N=C(N)N)=CC2=C1 QAKJXJZBXCVFLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- APOPAXUENTVHHC-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)naphthalene-1-carboxamide Chemical class C1=CC=C2C(C(=O)NC(=N)N)=CC=CC2=C1 APOPAXUENTVHHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OECMIBNCPUMKFU-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)naphthalene-2-carboxamide Chemical class C1=CC=CC2=CC(C(=O)N=C(N)N)=CC=C21 OECMIBNCPUMKFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims 1
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 claims 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims 1
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 claims 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005942 tetrahydropyridyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004205 trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 claims 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 7
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 5
- 210000005003 heart tissue Anatomy 0.000 description 5
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 4
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 3
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 3
- 230000001037 epileptic effect Effects 0.000 description 3
- 230000001787 epileptiform Effects 0.000 description 3
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- IYGYMKDQCDOMRE-QRWMCTBCSA-N Bicculine Chemical compound O([C@H]1C2C3=CC=4OCOC=4C=C3CCN2C)C(=O)C2=C1C=CC1=C2OCO1 IYGYMKDQCDOMRE-QRWMCTBCSA-N 0.000 description 2
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 2
- AACMFFIUYXGCOC-UHFFFAOYSA-N bicuculline Natural products CN1CCc2cc3OCOc3cc2C1C4OCc5c6OCOc6ccc45 AACMFFIUYXGCOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 2
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- IYGYMKDQCDOMRE-UHFFFAOYSA-N d-Bicucullin Natural products CN1CCC2=CC=3OCOC=3C=C2C1C1OC(=O)C2=C1C=CC1=C2OCO1 IYGYMKDQCDOMRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- FNDLQABGYJQJPH-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-3-methylsulfonyl-4-propan-2-ylbenzamide;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.CC(C)C1=CC=C(C(=O)N=C(N)N)C=C1S(C)(=O)=O FNDLQABGYJQJPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008587 neuronal excitability Effects 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 208000034308 Grand mal convulsion Diseases 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 206010034759 Petit mal epilepsy Diseases 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000052126 Sodium-Hydrogen Exchangers Human genes 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000036982 action potential Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 229940006133 antiglaucoma drug and miotics carbonic anhydrase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000037007 arousal Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001964 calcium overload Effects 0.000 description 1
- 239000003489 carbonate dehydratase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002566 clonic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 210000002064 heart cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 230000001314 paroxysmal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004108 vegetable carbon Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
- A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Izum opisuje upotrebu inhibitora staničnog izmjenjivača natrij-vodika za proizvodnju lijeka za liječenje i profilaksu bolesti i poremećaja do kojih dolazi zbog prekomjerne nadraženosti središnjeg živčanog sustava, posebno za liječenje bolesti koje spadaju u krug epileptičnog oblika, kloničkih i toničkih spazmi središnjeg uzroka, bolesnog straha i psihoza.
Inhibitori izmjenjivača natrij/vodika (NHE) karakterizirani su posljednjih godina u brojnim predkliničkim studijama kao tvari koje su kod smanjenje prokrvljenosti srca veoma prikladne za zaštitu od propadanja ugroženog srčanog tkiva. Zaštita srčanog tkiva s NHE inhibitorima obuhvaća sve pojave koje uzrokuju ozljede zbog nedostatne prokrvljenosti koje započinju kod poremećaja srčanog ritma i preko hiperkontrakcije srčanog mišića idu do privremenog gubitka funkcije pa sve do odumiranja srčanog tkiva i time povezanog trajnog oštećenja.
Mehanizam djelovanja NHE inhibitora sastoji se u tome da oni sprečavaju pojačanu struju natrijevih iona, koja nastaje u nedovoljno prokrvljenom tkivu, aktiviranjem NHE zbog povišenja kiselosti unutar stanice. Time se odugovlači situaciju prekomjernog gomilanja natrija u tkivu. Budući da su u srčanom tkivu transport iona natrija i kalcija međusobno povezani, time se sprečava životno opasno pretrpavanje kalcija u srčanim stanicama.
Na isti način, kao i na srcu, u većini od ovdje citiranih patentnih spisa također je već opsana zaštita središnjeg živčanog sustava pod utjecajem inhibitora NHE, pri čemu tvari te vrste štite središnji živčani sustav slično kao i srce od ishenijskih stanja. Ta stanja nastaju zbog nedostatne prokrvljenosti i time zbog smanjenog dovoda hranjivih tvari, kisika, minerala itd. Posebno su izražajna ishemijska oštećenja te vrste na središnjem živčanom sustavu kod središnjih udara, kao što je moždani udar (stroke).
Zbog toga se kod normalne zdrave prokrvljenosti prema očekivanju ne mogu opaziti nikakvi zaštitni efekti NHE inhibitora, jer ne dolazi do nikakvih ishemijskih oštećenja tkiva srca ili središnjeg živčanog sustava.
Bilo je stoga iznenađujuće da pored zaštitnih efekata, koji dolaze u obzir samo pod uvjetima nedostatne prokrvljenosti, oni imaju također još i izravno terapeutski upotrebljivo djelovanje protiv bolesti i poremećaja središnjeg živčanog sustava, koja ne ovise o stanju nedostatne prokrvljenosti i pojavljuju se pod normalnim, ne ishemijskim uvjetima. Kod tih patoloških, ne-ishemijski izazvanih pojava, čije liječenje je u novije vrijeme omogućeno s NHE inhibtorima, radi se o bolestima i poremećajima, koji su mjerodavno uzrokovani prekomjernom kompenzacijom neurona središnjeg živčanog sustava. Na bolesti i poremećaje te vrste NHE inhibitori djeluju prigušenjem hiperaktivnosti neurona središnjeg živčanog sustava.
Bolesti kod kojih suzbijanje pobudljivosti prekomjerno aktivnih neurona ima dominantnu ulogu, spadaju u krug epileptičkih oblika, primjerice grand mal, petit mal itd.
Međutim, hiperaktivnost neurona ne opaža se samo kod epilepsije. Hiperaktivnost neurona u različitim područjima mozga smatra se uzrokom i kod drugih funkcionalnih poremećaja središnjeg uzroka, kao kod različitih psihoza. Budući da opisano načelo djelovanja u smislu suzbijanja HNE može prigušiti hiperaktivnost neurona neovisno o uzroku ili bolesti, oni su prikladni ne samo za terapiju epilepsije, već također i za liječenje afektivnih psihoza i bolesnog straha. Indikacije koje iz toga proizlaze obuhvaćaju time liječenje epilepsije i afektivnih psihoza i bolesnog straha.
NHE inhibitori upotrijebljeni antiepileptički i antipsihotički mogu se primijeniti sami. Međutim, jedinstveni mehanizam djelovanja NHE inhibitora omogućuje također kombiniranje NHE inhibitora s drugim aktivnim tvarima, koje se temelje na drugačijem mehanizmu djelovanja. Tako primjerice kombinacije NHE inhibitora s drugim tvarima koje djeluju antiepileptički ili s antipsihotički aktivnim tvarim, ili inhibitorima karboanhidraze (npr. acetozolamid) omogućuju povoljnu shemu terapije i uspjeh liječenja, koji se ne bi mogli ostvariti s pojedinačnim komponentama kombinacije.
NHE inhibitori sa svojim antiepileptičkim i antipsihotičkim terapeutskim mogućnostima u modelu CA3-neurona u odsječcima (slice) tkiva Hippocampusa suzbijaju pobude epiletičkog oblika. Prekomjerna nadraženost neurona (hiperekscitabilnost) u obliku takozvanih epileptiformnih podražaja izaziva se djelovanjem bikukulina, kofeina ili nižih koncentracija magnezija. Prema HOE 642, bloker Na+/H+-izoform 1, pokazuje izrazito suzbijanje epileptiformnih podražaja izazvanih ekcitatorkim djelovanjem ovih tvari.
Eksperimentalni dokazi učinkovitosti prigušenja stanja pobuđenosti neurona s NHE inhibitorima:
Na slice pripravcima CA3-neurona Hippocampusa (zamorca) ispitano je opadanje pobuđenosti neurona. Učinak Caripoida (HOE 642) u smislu inhibicije pobuđenosti ispitan je u 8 pokusa. Pobuđenost neurona inducirana je intracelularnim odvodima pomoću spontane bioelektrične aktivnosti i farmakološki proizvedeno epileptoformno delovanje ocijenjeno je s bikukulinom, kofeinom ili u odsutnosti magnezija. Također, frekvencija spontanog akcijskog potencijaka, kao također i frekvencija takozvanog periodičkih paroksizmalnih depolarizacija bila je jasno reverzibilno smanjena za 30-80% nakon ispiranja 0,1-0,5 mmola Cariporida tijekom vremena ispiranja duljeg od 45 minuta.
Ovisnost između pobudljivosti i inhibicije izmjenjivača Na+/H+ posebno je istaknuta u “Suppressive Action of propionate and inhibitors of cellular acid-extrusion mechanisms (IAE) on epileptiform activity of CA3-neurons, Eur. J. Physiol. E 153, P-562, 1997; ipak od tada djelovanje gvanidina i sličnih spojeva nije unaprijeđeno niti bliže objašenjno.
Kod poznatih i kao NHE inhibitora identificiranih aktivnih tvari radi se o derivatima gvanidina, ponajprije acilgvanidinima, kako su između ostalog opisani u slijedećim puiblikacijama i patentnim spisima: Edward J. Cragoe, Jr., “DIURETICS, Chemistry, Pharmacology and Medicine”, J. WILEY & Sons (1983), 303-341, te osim toga o spojevima slijedećih formula:
I. (HOE 89/F 288-US 5 292 755)
a) benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1) ili R(2) predstavljaju R(6)-S(O)n- ili
R(7)R(8)N-O2S-;
a u svakom slučaju drugi supstituent R(1) ili (R(2) je H, F, Cl, Br, (C1-C4)-alkil, (C1-C4)-alkoksi ili fenoksi,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine fluor, klor, metil i metoksi;
ili u svakom slučaju drugi supstituent R(1) ili (R(2) predstavlja R(6)-S(O)n- ili R(7)R(8)N-;
n je nula, 1 ili 2;
R(6) je (C1-C6)-alkil, (C5-C7)-cikloalkil, ciklopentil-metil, cikloheksilmetil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine fluor, klor, metil i metoksi;
R(7) i R(8) su jednaki ili različiti i predstavljaju H ili (C1-C6)-alkil; ili
R(7) je fenil-(CH2)m;
m je 1 - 4; ili
R(7) je fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine fluor, klor, metil i metoksi; ili
R(7) i R(8) zajedno predstavljaju ravan ili razgranati (C4-C7)-lanac, pri čemu lanac dodatno može biti prekinut s O, S ili NR(9);
R(9) je H ili metil; ili
R(7) i R(8) zajedno s dušikovim atomom, na kojeg su vezani, tvore dihidroindolni, tetrahidrokinolinski ili tetrahidroizokinolinski sistem;
R(3), R(4) i R(5) međusobno neovisno predstavljaju H ili (C1-C2)-alkil; ili
R(3) i R(4) zajedno tvore (C2-C4)-alkilenski lanac; ili
R(4) i R(5) zajedno tvore (C4-C7)-alkilenski lanac;
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
(HOE 92/F 34 - US 5 373 924)
b) benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1) predstavlja R(4)-S(O)m ili R(5)R(6)-SO2-;
m je nula, 1 ili 2;
R(4) i R(5) predstavljaju C1-C8-alkil, C3-C6-alkenil ili -C2H2n-R(7);
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(7) predstavlja C5-C7-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(8)R(9);
R(8) i R(9) predstavljaju H ili C1-C4-alkil; ili
R(5) je H;
R(6) je H ili C1-C4-alkil; ili
R(5) i R(6) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s O, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(2) je vodik, F, Cl, Br, (C1-C4)-alkil-, O-(CH2)mCpF2p+1 ili -X-R(10);
m je nula ili 1;
p je 1, 2 ili 3;
X je O, S ili NR(11);
R(10) je H, C1-C6-alkil, C5-C7-cikloalkil, cikloheksil-metil, ciklopentilmetil ili -CnH2n-R(12);
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(12) je fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(8)R(9);
R(8) i R(9), jednaki ili različiti, predstavljaju C1-C4-alkil;
R(11) je vodik ili C1-C3-alkil; ili
R(10) i R(11) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s O, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(3) je definiran kao R(1), ili predstavlja C1-C6-alkil, nitro, cijano, trifluormetil, F, Cl, Br, J ili
-X-R(10);
X je O, S ili NR(11);
R(10) je H, C1-C6-alkil, C5-C7-cikloalkil, cikloheksil-metil, ciklopentilmetil ili -CnH2n-R(12);
n je nula do 4;
R(12) je fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(8)R(9);
R(8) i R(9) predstavljaju H ili C1-C4-alkil;
R(11) je C1-C3-alkil; ili
R(10) i R(11) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s O, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
(HOE 92/F 035 EP-OS 556 673)
c) orto-supstituirani benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1) je F, Cl, Br, J, C1-C6-alkil ili -X-R(6);
X je O, S, NR(7) ili Y-ZO;
Y je O ili NR(7);
Z je C ili SO;
R(6) je H, C1-C6-alkil, C5-C7-cikloalkil, cikloheksil-metil, ciklopentilmetil ili -(CH2)m-CpF2p+1 ili -CnH2n-R(8);
m je nula ili 1;
p je 1 - 3;
n je nula do 4;
R(8) je fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(9)R(10);
R(9) i R(10) predstavljaju H ili C1-C4-alkil;
R(7) je H ili C1-C3-alkil; ili
R(6) i R(7) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s O, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(3) je H ili -X-R(6);
X je O, S, NR(7) ili Y-ZO;
R(7) je H ili C1-C3-alkil;
Y je O ili NR(7);
pri čemu je Y vezan na fenilni ostatak formule I,
Z je C ili SO;
R(6) je H, C1-C6-alkil, C5-C7-cikloalkil, cikloheksil-metil, ciklopentilmetil ili -(CH2)m-CpF2p+1 ili -CnH2n-R(8);
m je nula ili 1;
p je 1 - 3;
n je nula do 4;
R(8) je fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(9)R(10);
R(9) i R(10) predstavljaju H ili C1-C4-alkil; ili
R(7) i R(7) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s O, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(2) i R(4), jednaki ili različiti, tvore R(11)-SOq- ili R(12)R(13)-SO2-;
q je nula do 2;
R(11) je C1-C4-alkil,
koji nije supstituiran ili kao supstituent nosi fenil,
pri čemu fenil nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(9)R(10);
R(9) i R(10) predstavljaju H ili C1-C4-alkil;
R(12) i R(13) su definirani kao R(6) i R(7); ili
jedan od dvaju ostataka R(2) ili R(4) predstavlja vodik ili je definiran kao R(1);
R(5) je H, metil, F, Cl ili metoksi,
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
(HOE 92/F 036 - US 5 364 868)
d) benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1) ili R(2) predstavlja amino skupinu -NR(3)R(4);
R(3) i R(4), jednaki ili različiti, predstavljaju H, C1-C6-alkil ili C3-C7-cikloalkil; ili
R(3) je fenil-(CH2)p-;
p je 0, 1, 2, 3 ili 4; ili
R(3) je fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 do 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, metil i metoksi; ili
R(3) i R(4) zajedno tvore ravan ili razgranati C4-C7-metilenski lanac, pri čemu jedna -CH2-skupina metilenskog lanca može biti nadomještena s O, S ili s NR(5);
R(5) je H ili niži alkil;
a u svakom slučaju drugi od supstituenata R(1) i (2) predstavlja H, F, Cl, C1-C4-alkil, C1-C4-alkoksi, CF3, CmF2m+1-CH2-, benzil ili fenoksi,
pri čemu dotični fenilni ostatak nije supstituiran ili nosi 1 do 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine metil, metoksi, F i Cl;
m je 1, 2 ili 3;
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
(HOE 92/F 197 K - NZ 248 013)
e) benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1) predstavlja R(4)-S(O)m- ili R(5)R(6)N-SO2-;
m je nula, 1 ili 2;
R(4) ili R(5) predstavljaju C1-C8-alkil, C3-C6-alkenil ili -CnH2n-R(7);
n je 1, 2, 3 ili 4;
R(7) je C5-C7-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil i metoksi i NR(8)R(9);
R(8) i R(9) predstavljaju H ili C1-C4-alkil; ili
R(5) je H;
R(6) je H ili C1-C4-alkil; ili
R(6) i R(7) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s O, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(2) je vodik, ravan ili razgranati (C5-C8)-alkil,
-CR(13)=CHR(12) ili -C?CR(12);
R(12) je fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(14)R(15);
R(14) i R(15) predstavljaju H ili (C1-C4)-alkil; ili
R(12) je (C1-C9)-heteroaril,
koji nije supstituiran ili je supstituiran kao fenil; ili
R(12) je (C1-C6)-alkil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 OH skupine; ili
R(12) je (C3-C8)-cikloalkil;
R(13) je vodik ili metil; ili
R(12) je (C3-C8)-cikloalkil, (C3-C8)-cikloalkil-(C1-C4)-alkil, fenil, C6H5-(C1-C4)-alkil, naftil, bifenilil, 1,1-difenil-(C1-C4)-alkil, ciklopentadienil, piridil, pirolil, furanil, tienil, tiazolil, oksazolil, indenil, kinolil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzotiazolil, benzo-oksazolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, izoksazolil, izotiazolil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, indazolil, izokinolil, ftalazinil, koniksalinil, kinazolinil ili kinolinil;
R(3) je definiran kao R(2);
i pri čemu aromatski supstituenti R(2) odnosno R(3) nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta iz skupine koju čine F, Cl, CF3, (C1-C4)-alkil, -alkoksi ili NR(10)R(11) gdje R(10) i R(11) imaju značenje H ili (C1-C4)-alkila; ili
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
(HOE 92/F 303 K - EP-OS 589 336, NZ 248 703)
f) benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1) ili R(2) predstavlja R(3)-S(O)n- ili
R(4)R(5)-SO2-;
a u svakom slučaju drugi od supstituent R(1) ili R(2) predstavlja H, OH, F, Cl, Br, J, C1-C4-alkil, C1-C4-alkoksi, benzil ili fenoksi,
koji nije supstituiran ili nosi 1 do 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine fluor, klor, metil, metoksi, hidroksi ili benziloksi,
R(3)-S(O)n-NR(4)R(5) ili 3,4-dehidropiperidin,
R(3) je C1-C6-alkil, C5-C7-cikloalkil, ciklopentil-metil, cikloheksilmetil ili fenil,
koji nije supstituiran ili nosi 1 do 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine fluor, klor, metil i metoksi;
R(4) ili R(5), jednaki ili različiti, predstavljaju H ili C1-C6-alkil; ili
R(49 je fenil-(CH2)m-;
m je 1, 2, 3 ili 4; ili
R(4) je fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 do 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine fluor, klor, metil i metoksi; ili
R(4) i R(5) zajedno tvore ravan ili razgranati C4-C7-lanac, pri čemu lanac dodatno može biti prekinut s O, S ili NR(6),
R(6) je H ili metil; ili
R(4) i R(5) zajedno s dušikom na kojeg su vezani tvore sistem dihidroindola, tetrahidrokinolina ili tetrahidro-izokinolina;
n je nula, 1 ili 2;
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
g) izokinolini formule I
[image]
u kojoj
R(1) predstavlja vodik, alkil, cikloalkil, arilalkil, alkenil, supstituirani aminoalkil ili aril- ili hetero-arilni prsten;
pri čemu prstenovi nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine halogen, nitro, amino, mono(niži akil)amino, di(niži alkil)amino, niži alkil, niži alkoksi, benziloksi, fenoksi, hidroksi, trifluormetil,
R(2) je vodik, halogen, alkil ili aril; koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine halogen, nitro, amino, mono(niži akil)amino, di(niži alkil)amino, niži alkil, niži alkoksi, benziloksi, fenoksi, hidroksi,
G je -N=C{[NR(3)R(4)][NR(5)R(6)]}
X(2), X(3) i X(4) međusobno neovisno predstavljaju vodik, halogen, nitro, amino, alkil, sulfonamid, mono(niži akil)amino, di(niži alkil)amino, niži alkil, benziloksi, hidroksi;
X(1) je vodik, sumpor ili NR(7);
R(7) je vodik, alkil, cikloalkil, arilalkil, alkenil, supstituirani aminoalkil ili arilni ili heteroarilni prsten;
pri čemu prstenovi nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine halogen, nitro, amino, mono(niži akil)amino, di(niži alkil)amino, niži alkil, niži alkoksi, benziloksi, fenoksi, hidroksi i trifluormetil;
u kojim supstituenti svakog alkilnog lanca ili alkenilnog lanca mogu biti prekinut s kisikom, sumporom ili NR(8);
R(8) je vodik, alkil, cikloalkil, arilalkil, alkenil, supstituirani aminoalkil ili arilni ili heteroarilni prsten;
pri čemu prstenovi nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine halogen, nitro, amino, mono(niži akil)amino, di(niži alkil)amino, niži alkil, niži alkoksi, benziloksi, fenoksi, hidroksi, trifluormetil;
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
(HOE 92/F 404 - EP 602 522, NZ 250 438)
h) spojevi formule I
[image]
u kojoj
R(1) je vodik, F, Cl, Br, J, -NO2, -C≡N, -CF3, R(4)-SOm ili R(5)R(6)N-SO2-;
m je nula, 1 ili 2;
R(4) i R(5) predstavljaju (C1-C8)-alkil, (C3-C6)-alkenil, -CnH2n-R(7) ili CF3;
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(7) je (C3-C7)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(8)R(9);
R(8) i R(9) predstavljaju H ili C1-C4-alkil; ili
R(5) je H;
R(6) je H ili (C1-C4)-alkil; ili
R(5) i R(6) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina, od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(2) je -SR(10), -OR(10), -NHR(10), -NR(10)R(11),
-CHR(10)R(12), -[CR(12)R(13)OR(13’)],
-{C[CH2-OR(13’)]R(12)R(13)} ili
-[CR(18)R(17)]p-(CO)-[CR(19)R(20]q-R(14);
R(10) i R(11), jednaki ili različiti predstavljaju
-[CHR(16)]s-(CH2)p-(CHOH)q-(CH2)r-(CHOH)t-R(21) ili
-(CH2)p-O-(CH2-CH2O)q-R(21),
R(21) je vodik ili metil,
p, q, r su jednaki ili različiti i predstavljaju nulu, 1, 2, 3 ili 4;
s je nula ili 1;
t je 1, 2, 3 ili 4;
R(12) i R(13), jednaki ili različiti predstavljaju vodik, (C1-C4)-alkil ili zajedno s ugljikovim atomom koji ih nosi tvore (C3-C8)-cikloalkil,
R(13’) je vodik ili (C1-C4)-alkil;
R(14) je H, (C1-C6)-alkil; (C3-C8)-cikloalkil ili
-CaH2a-R(15);
a je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(15) je fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(8)R(9);
R(8) i R(9) predstavljaju H ili (C1-C4)-alkil; ili
R(15) je (C1-C9)-heteroaril,
koji nije supstituiran ili je supstituiran kao fenil, ili
R(15) je H, (C1-C6)-alkil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 OH skupine;
R(16), R(17), R(18), R(19) i R(20) predstavljaju vodik ili (C1-C3)-alkil;
R(3) je definiran kao R(1), ili
R(3) je (C1-C6)-alkil ili -X-R(22);
X je kisik, S ili NR(16);
R(16) je H, (C1-C3)-alkil; ili
R(22) i R(16) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(22) je definiran kao R(14);
te njihove farmaceutski podnošljive soli,
(HOE 92/F 405 - EP 602 523, NZ 250 437),
i) benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1) predstavlja vodik, F, Cl, Br, J, NO2, -C?N, R(16)-CpH2p-Oq, R(4)-SOm ili R(5)R(6)N-SO2-;
m je nula, 1 ili 2;
p je nula ili 1;
q je nula, 1, 2 ili 3;
R(16) je CrF2r+1;
r je nula, 1, 2 ili 3;
R(4) i R(5) predstavljaju (C1-C8)-alkil, (C3-C6)-alkenil, -CnH2n-R(7) ili CF3;
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(7) je (C3-C7)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(8)R(9);
R(8) i R(9) predstavljaju H ili C1-C4-alkil; ili
R(5) je H;
R(6) je H ili (C1-C4)-alkil; ili
R(5) i R(6) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(2) je heteroaril,
koji je povezan preko C ili N i nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino; ili
R(2) je -SR(10), -OR(10), -NR(10)R(11),
-CR(10)R(11)R(12), -CaH2a-(C1-C9)-heteroaril,
koji je nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamno i dimetilamino;
a je nula 1 ili 2;
R(11) i R(12) su međusobno neovisno definirani kao R(10) ili vodik ili (C1-C4)-alkil;
R(3) je definiran kao R(1), ili je (C1-C4)-alkil ili
-X-R(13);
X je kisik, S ili NR(14);
R(14) je H ili (C1-C3)-alkil;
R(13) je H, (C1-C6)-alkil, (C3-C8)-cikloalkil ili
-CbH2b-R(15);
b je nula, 1, 2, 3 ili 4; ili
R(13) i R(14) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(15) je fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(8)R(9);
R(8) i R(9) predstavljaju H ili (C1-C4)-alkil;
te njihove farmaceutski podnošljive soli,
(HOE 92/F 411 - NZ 250 450, EP 603 650)
k) benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
supstituenti R(1), R(2), R(3) ili R(4) predstavljaju amino skupinu -NH(5)[CnF2n-R(6)];
R(5) je H ili C(1-6)-alkil;
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
p je nula ili 1;
R(6) je H ili C(1-4)-alkil;
gdje jedna CH2-skupina može biti nadomještena s jednim atomom sumpora ili sa skupinom NR(7);
R(7) je vodik, metil ili etil; ili
R(6) je C(3-8)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili nosi 1, 2 ili 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, metil, metoksi i NR(8)R(9);
R(8) i R(9) predstavljaju H, metil ili etil; ili
R(5) i R(6) zajedno s dušikovim atomom predstavljaju šetero-, šestero- ili sedmeročlani prsten u kojem 1 C atom može biti nadomješten s kisikom, sumporom ili s NR(10);
R(10) je H, C(1-3)-alkil ili benzil;
a u svakom slučaju preostali od supstituenata R(1), R(2), R(3) ili R(4) predstavljaju vodik, F, Cl, Br, J, CN, CF3, NO2, CF3-O-, CmF2m+1-CH2-O- ili R(11)-CqF2q-Xp-;
m je 1, 2 ili 3;
q je nula, 1, 2, 3 ili 4;
p je nula ili 1;
X je kisik ili NR(12);
R(12) H ili C(1-3)-alkil;
R(11) je vodik, C(1-6)-alkil, C(3-8)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CH3,
CH3-O- i NR(13)R(14);
R(13) i R(14) predstavljaju H, metil ili etil;
te njihove farmaceutski podnošljive soli,
(HOE 92/F 422 - EP 604 852)
l) benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1) predstavlja R(4)R(5)N-C(X)-;
X je kisik, S ili N-R(6);
R(4) i R(5), jednaki ili različiti predstavljaju H, (C1-C8)-alkil, (C3-C6)-alkenil ili -CnH2n-R(7);
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(7) je (C5-C7)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metoksi i (C1-C4)-alkil; ili
R(4) i R(5) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(6) je definiran kao R(4) ili je on amidin;
R(2) je H, F, Cl, Br, J, (C1-C8)-alkil, 1-alkenil ili 1-alkinil, (C3-C8)-cikloalkil, (C3-C8)-cikloalkil-(C1-C4)-alkil, fenil, C6H5-(C1-C4)-alkil, naftil, bifenilil, 1,1-di-fenil-(C1-C4)-alkil, ciklopentadienil, piridil, tiopiridil, pirolil, furanil, tienil, tiazolil, oksazolil, indenil, kinolil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzotiazolil, benzoksazolil ili -W-R(8);
W je kisik, S ili NR(9);
R(8) je H, (C1-C6)-alkil, (C5-C7)-cikloalkil, ciklo-heksilmetil, ciklopentilmetil, -(CH2)mCpF2p+1 ili
-CqF2q-R(10);
m je nula ili 1;
p je 1, 2 ili 3;
q je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(10) je fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(11)R(12);
R(11) i R(12) predstavljaju H ili (C1-C4)-alkil;
R(9) je H ili (C1-C3)-alkil; ili
R(8) i R(9) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(3) je H, F, Cl, Br, J, (C1-C6)-alkil ili je -W-R(8) definiran kao za R(2),
te njihove farmaceutski prihvatljive soli;
(93/F 054 - NZ 250 919, EP-OS 612 723),
m) benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1), R(2), R(3) predstavljaju vodik, F, Cl, Br, J ili (C1-C12)-alkil;
jedan od supstituenata R(1), R(2), R(3) predstavlja N3, CN, OH ili (C1-C10)-alkiloksi, ako barem jedan od preostalih supstituenata R(1), R(2), R(3) predstavlja obogaćeni lipofilni alkilni ostatak s 3 do 12 ugljikovih atoma; ili
jedan od supstituenata R(1), R(2), R(3) predstavlja R(4)-CnH2a-Om-;
m je nula ili 1;
n je nula, 1, 2 ili 3;
R(4) je CpH2p+1;
p je 1, 2 ili 3 ako je n nula ili 1; ili
R(4) je (C3-C12)-cikloalkil, fenil, piridil, kinolil ili izokinolil, pri čemu aromatski i heteroaromatski prstenasti sistemi nisu supstituirani ili su supstituirani sa supstituentima odabranim iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(5)R(6);
R(5) i R(6) predstavljaju vodik ili (C1-C4)-alkil; ili
jedan od supstituenata R(1), R(2) ili R(3) predstavlja -C?CR(5) ili -C[R(6)]=CR(5);
R(5) je fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino, (C1-C9)-heteroaril,
koji nije supstituiran ili je supstituiran kao fenil, ili
R(5) je (C1-C6)-alkil,
koji je supstituiran s 1 - 3 OH skupine; ili
R(5) je (C3-C8)-cikloalkil,
R(6) je vodik ili metil;
te njihove farmaceutski podnošljive soli,
(HOE 93/F 153 - EP-OS 627 413, NZ 260 660),
o) benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1) predstavlja vodik, F, Cl, Br, J, NO2, -C?N,
Xo-(CH2)p-(CH2)q-CF3, R(5)-SOm, R(6)-CO- ili R(6)R(7)N-SO2, gdje
X je kisik, S ili NR(14);
m je nula, 1 ili 2;
o je nula ili 1;
p je nula, 1 ili 2;
q je nula, 1, 2, 3, 4, 5 ili 6;
R(5) i R(6) predstavljaju (C1-C8)-alkil, (C3-C6)-alkenil, -CnH2n-R(8) ili CF3;
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(8) je (C3-C7)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(9)R(10);
R(9) i R(10) predstavljaju H ili C1-C4-alkil; ili
R(6) je H;
R(7) je H ili (C1-C4)-alkil; ili
R(6) i R(7) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(2) je
[image]
Y je kisik, -S- ili -NR(12);
R(11) i R(12) predstavljaju H ili (C1-C3)-alkil;
h je nula ili 1;
i, j i k neovisno predstavljaju nulu, 1, 2, 3 ili 4;
pri čemu međutim h, i i k ne mogu isovremeno biti nula,
R(3) je definiran kao R(1) ili je (C1-C6)-alkil ili
-X-R(13);
X je kisik, S ili NR(14);
R(14) je H ili (C1-C3)-alkil;
R(13) je H ili (C1-C6)-alkil, (C3-C8)-cikloalkil ili
-CbH2b-R(15);
b je nula, 1, 2, 3 ili 4; ili
R(13) i R(14) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(15) je fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(9)R(10);
R(9) i R(10) predstavljaju H ili (C1-C4)-alkil;
R(4) je vodik, -OR(16) ili -NR(16)R(17);
R(16) i R(17) predstavljaju H ili (C1-C3)-alkil;
te njihove farmaceutski podnošljive soli,
(HOE 93/F 154 - EP-OS 628 543, NZ 260 681),
p) benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1) predstavlja R(6)-CO ili R(7)R(8)N-CO;
R(6) je (C1-C8)-alkil, (C1-C8)-perfluoralkil, (C3-C8)-alkenil ili -CnH2n-R(9);
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(9) (C3-C8)-cikloalkil, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(10)R(11);
R(10) i R(11) predstavljaju vodik, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil;
R(7) je (C1-C8)-alkil, (C1-C8)-perfluoralkil, (C3-C8)-alkenil ili -CnH2n-R(12);
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(12) (C3-C8)-cikloalkil, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(13)R(14);
R(13) i R(14) predstavljaju vodik ili (C1-C4)-alkil, ili (C1-C4)-perfluoralkil;
R(8) je H, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil; ili
R(7) i R(8) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(2) je definiran kao R(1) ili predstavlja H, F, Cl, Br, J, CN, NO2, (C1-C8)-alkil, (C1-C8)-perfluoralkil,
(C3-C8)-alkenil ili -CnH2n-R(15);
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(15) je (C3-C8)-cikloalkil, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(16)R(17);
R(16) i R(17) predstavljaju H ili (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil; ili
R(2) je (C1-C9)-heteroaril,
koji je povezan preko C ili N i koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino; ili
R(2) je SR(18), -OR(18), -NH(18)R(19),
-CR(18)R(19)R(20);
R(18) je -CaH2a-(C1-C9)-heteroaril,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino; a je nula, 1 ili 2;
R(19) i R(29) su međusobno neovisno definirani kao R(18) ili predstavljaju vodik, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil; ili
R(2) je R(21)-SOm ili R(22)R(23)N-SO2;
m je 1 ili 1;
R(21) je (C1-C8)-alkil, (C1-C8)-perfluoralkil, (C3-C8)-alkenil ili -CnH2n-R(24);
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(24) (C3-C8)-cikloalkil, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(27)R(28);
R(27) i R(28) predstavljaju H, (C1-C4)-alkil ili
(C1-C4)-perfluoralkil;
R(22) je H, (C1-C8)-alkil, (C1-C8)-perfluoralkil,
(C3-C8)-alkenil ili -CnH2n-R(29);
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(29) (C3-C8)-cikloalkil, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(30)R(31);
R(30) i R(31) predstavljaju H, (C1-C4)-alkil ili
(C1-C4)-perfluoralkil;
R(23) je H, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil; ili
R(22) i R(23) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom; ili
R(2) je R(33)X-;
X je kisik, S, NR(34), (D=O)A-, NR(34)C=NM(*)R(35)-;
M je kisik ili S;
A je kisik ili NR(34);
D je C ili SO;
R(33) je (C1-C8)-alkil, (C3-C8)-alkenil, -(CH2)bCdF2d+1,
-CnH2n-R(36);
b je nula ili 1;
d je 1, 2, 3, 4, 5, 6 ili 7;
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(36) (C3-C8)-cikloalkil, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(37)R(38);
R(37) i R(38) predstavljaju H, (C1-C4)-alkil ili
(C1-C4)-perfluoralkil;
R(34) je H, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil;
R(35) je definiran kao R(33); ili
R(33) i R(34) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom; ili
pri čemu su A i N(*) povezani na fenilnu jezgru benzilgvanidinske osnovne strukture; ili
R(2) je -SR(40), -OR(40), -NHR(40); -NR(40)R(41),
-CHR(40)R(42), -C[R(42)R(43)OH], -C?CR(45), -CR(46)=CHR(45), -[CR(47)R(48)]u-(CO)-[CR(49)R(50)]v-R(44);
R(40) i R(41), jednaki ili različiti predstavljaju
-(CH2)p-(CHOH)q-(CH2)r-(CHOH)t-R(51) ili
(CH2)p-O-(CH2-CH2O)q-R(51);
R(51) je vodik ili metil;
u je 1, 2, 3 ili 4;
v je nula, 1, 2, 3 ili 4;
p, q, r jednaki ili različiti predstavljaju nulu, 1, 2, 3 ili 4:
t je 1, 2, 3 ili 4;
R(42) ili R(43) jednaki ili različiti predstavljaju vodik ili (C1-C6)-alkil; ili
R(42) i R(43) zajedno s ugljikovim atomom koji ih nosi tvore (C3-C8)-cikloalkil;
R(44) je H, (C1-C6)-alkil, (C3-C8)-cikloalkil ili
-CeH2e-R(45);
e je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(45) je fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(52)R(53) gdje
R(52) i R(53) predstavljaju H ili (C1-C4)-alkil, ili
R(45) je (C1-C9)-heteroaril,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s kao fenil; ili
R(45) je (C1-C6)-alkil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 OH skupine;
R(46), R(47), R(48), R(49) i R(50) predstavljaju vodik ili metil; ili
R(2) je R(55)-NH-SO2;
R(55) je R(56)R(57)N-(C=Y)-;
Y je kisik, S ili N-R(58);
R(56) i R(57), jednaki ili različiti, predstavljaju H, (C1-C8)-alkil, (C3-C8)-alkenil ili -CfH2f-R(59);
f je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(59) je (C5-C7)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metoksi i (C1-C4)-alkil; ili
R(56) i R(57) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(58) je definirani kao R(56) ili je amidin;
R(3), R(4) i R(5) su međusobno neovisno definirani kao R(1) ili R(2);
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
(HOE 93/F 220 - EP-OS 640 593, NZ 264 117)
q) benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1) predstavlja vodik, F, Cl, Br, J, NO2, -C?N,
-Xo-(CH2)p-(CH2)q-CF3, R(5)-SOm-, R(6)-CO-, R(6)R(7)N-CO- ili R(6)R(7)-SO2-;
X je kisik, S ili NR(14);
m je nula, 1 ili 2;
o je nula ili 1;
p je nula, 1 ili 2;
q je nula, 1, 2, 3, 4, 5 ili 6;
R(5) i R(6) predstavljaju (C1-C8)-alkil, (C3-C6)-alkenil, -CnH2n-R(8) ili CF3;
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(8) je (C3-C7)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(9)R(10);
R(9) i R(10) predstavljaju H ili (C1-C4)-alkil; ili
R(6) je H;
R(7) je H ili (C1-C4)-alkil; ili
R(6) i R(7) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(2) je
[image]
R(11) je (C1-C9)-heteroaril,
koji je povezan preko C ili N i koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino, dimetilamino i benzil;
Y je kisik, -S- ili NR(12);
R(12) predstavlja H ili (C1-C4)-alkil;
R(3) je definiran kao R(1) ili
R(3) je (C1-C6)-alkil ili -X-R(13);
X je kisik, S ili NR(14);
R(14) je H ili (C1-C3)-alkil;
R(13) je H ili (C1-C6)-alkil, (C3-C8)-cikloalkil ili
-CbH2b-R(15);
b je nula, 1, 2, 3 ili 4; ili
R(13) i R(14) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(15) je fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(9)R(10);
R(9) i R(10) predstavljaju H ili (C1-C4)-alkil;
R(4) je vodik, -OR(16) ili -NR(16)R(17) ili CrH2r+1;
R(16) i R(17) neovisno predstavljaju vodik ili (C1-C3)-alkil;
r je 1, 2, 3 ili 4;
te njihove farmaceutski podnošljive soli,
(HOE 93/F 223 K - EP 639 573, NZ 264 130),
r) benzo-kondenzirani peteročlani heterociklički prsten formule I
[image]
u kojoj
X je N CR(6);
Y je kisik, S ili NR(7);
A i B jedno tvore jednu vezu ili
A i B, obadva, predstavljaju vodik, ako istovremeno X predstavlja CR(6) i Y istovremeno predstavlja NR(7);
jedan od supstituenata R(1) do R(6) predstavlja skupinu -CO-N=C(NH2)2;
a u svakom slučaju preostali od supstituenata R(1) do R(6) predstavljaju vodik, F, Cl, Br, J ili (C1-C6)-alkil;
do dva od preostalih supstituenata R(1) do R(6) predstavljaju CN, NO2, (C1-C4)-alkoksi ili CF3;
do dva od preostalih supstituenata predstavljaju
R(8)-C2H2n-Z;
n je nula do 10;
pri čemu je alkilenski lanac -C2H2n- ravan ili razgranat i pri čemu jedan C-atom može biti nadomješten s kisikom ili S atomom ili s N atomom;
R(8) je vodik, (C2-C6)-alkenil ili (C3-C10)-cikloalkil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 do 4 metilne skupine ili s jednom OH skupinom, ili može sadržavati jednu etilensku skupinu -CH=CH-, i pri čemu jedna metilenska skupina može biti nadomještena s jednim atomom kisika ili sumpora ili s jednim dušikovim atomom; ili
R(8) je fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 do 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, CF3, CH3-S(O)s- ili R(9)-Wy-;
s je nula, 1 ili 2;
R(9) je H, metil, etil,
W je kisik ili NR(10);
R(10) je H ili metil;
y je nula ili 1; ili
R(8) je CmF2m+1;
m je 1 do 3; ili
R(8) je 1- ili 2-naftil, piridil, kinolil ili izokinolil;
Z je -CO-, -CH2- ili -[CR(11)(OH)]q-;
q je 1, 2 ili 3;
R(11) je H ili metil; ili
Z je kisik ili -NR(12)-;
R(12) je H ili metil; ili
Z je -S(Os)-;
s je nula, 1 ili 2; ili
Z je -SO2-NR(13)-;
R(13) je H ili (C1-C4)-alkil;
R(7) je vodik, (C1-C10)-alkil, (C2-C10)-alkenil ili R(8)-CnF2n-;
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
(HOE 93/F 236 EP-OS 638 548, NZ 264 216),
s) benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1), R(3) ili R(4) predstavljaju
-NR(6)-C=X NR(7)R(8);
X je kisik ili S;
R(6) je (C1-C8)-alkil, (C1-C8)-perfluoralkil, (C3-C8)-alkenil ili -CnH2n-R(9);
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(9) (C3-C8)-cikloalkil, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(10)R(11);
R(10) i R(11) predstavljaju H, (C1-C4)-alkil; ili
(C1-C4)-perfluoralkil;
R(7) je vodik, (C1-C8)-alkil, (C1-C8)-perfluoralkil, (C3-C8)-alkenil ili -CoH2o-R(12);
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(12) je (C3-C8)-cikloalkil, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(13)R(14);
R(13) i R(14) predstavljaju H, (C1-C4)-alkil, ili
(C1-C4)-perfluoralkil;
R(8) je definiran kao R(7); ili
R(7) i R(8) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
u svakom slučaju preostali supstituenti R(2), R(3), R(4), R(5) ili R(1), R(2), R(4), R(5) ili R(1), R(2), R(3), R(5) međusobno neovisno predstavljaju vodik, F, Cl, Br, J, -Ota(C1-C8)-alkil, -Otb(C3-C8)-alkenil, -Otc(CH2)bCdF2d+1,
-OtdCpH2pR(18),
ili do dvije skupine CN, NO2, NR(16)R(17),
b je nula ili 1;
d je 1, 2, 3, 4, 5, 6 ili 7;
ta je nula ili 1;
tb je nula ili 1;
tc je nula ili 1;
td je nula ili 1;
p je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(18) je (C3-C8)-cikloalkil, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(19)R(20);
R(19) i R(20) predstavljaju vodik ili (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil;
R(16) je vodik, (C1-C8)-alkil, (C1-C8)-perfluoralkil, (C3-C8)-alkenil ili -CqH2q-R(21);
q je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(21) je (C3-C8)-cikloalkil, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(22)R(23);
R(22) i R(23) predstavljaju vodik, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil;
R(17) je vodik, (C1-C8)-alkil, (C1-C8)-perfluoralkil, (C3-C8)-alkenil, ili -CrH2r-R(24);
r je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(24) je (C3-C8)-cikloalkil, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(25)R(26);
R(25) i R(26) predstavljaju vodik, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil; ili
R(16) i R(17) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
te njihove farmaceutski podnošljive soli,
(HOE 93/F 249 - EP-OS 640 587, NZ 264 282)
t) diacil-supstituirani gvanidini formule I
[image]
u kojoj
X(1) i X(2) predstavljaju
[image]
T1 je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(A) i R(B) međusobno neovisno predstavljaju F, Cl, Br, J, CN, OR(106), (C1-C8)-alkil, (C3-C8)-cikloalkil, Ozk(CH2)zlCzmF2zm+1, NR(107)R(108), fenil ili benzil,
pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(109)R(110);
R(109) i R(110) predstavljaju vodik, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil;
zl je nula, 1, 2, 3 ili 4;
zk je nula ili 1;
zm je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
R(106) je vodik, (C1-C8)-alkil, (C1-C8)-perfluoralkil, (C3-C8)-alkenil, (C3-C8)-cikloalkil, fenil ili benzil,
pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(111)R(112);
R(111) i R(112) predstavljaju vodik, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil;
R(107) i R(108) su međusobno neovisno definirani kao R(106), ili
R(107) i R(108) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom; ili
X(1) i X(2) predstavljaju
[image]
T2a i T2b međusobno neovisno predstavljaju nulu, 1 ili 2;
pri čemu dvostruka veza može imati (E)- ili (Z)-konfiguraciju; ili
X(1) i X(2) predstavljaju
[image]
T3 je nula, 1 ili 2;
U, YY i Z međusobno neovisno predstavljaju C ili N,
pri čemu U, YY i X mogu nositi slijedeći broj supstituenata:
[image]
R(D) je vodik, (C1-C8)-alkil ili (C1-C8)-perfluoalkil,
R(U1), R(U2), R(Y1), R(Y2), R(Z1), R(Z2) međusobno neovisno predstavljaju vodik, F, Cl, Br, J, CN, OR(114), (C1-C8)-alkil, (C3-C8)-cikloalkil, Ozka(CH2)zlaCzmaF2zma+1, NR(115)R(116), fenil ili benzil,
pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(117)R(118);
R(117) i R(118) predstavljaju vodik, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil;
zka je nula ili 1;
zla je nula, 1, 2, 3 ili 4;
zma je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
R(114) je vodik, (C1-C8)-alkil, (C1-C8)-perfluoralkil, (C3-C8)-alkenil, (C3-C8)-cikloalkil, fenil ili benzil,
pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(119)R(120);
R(119) i R(120) predstavljaju vodik, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil;
R(115) i R(116) su međusobno neovisno definirani kao R(114); ili
R(115) i R(116) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
pri čemu su međutim isključene konstitucije kad je U jednak dušiku (N), YY je dušik (N) i Z je ugljik (C);
R(101), R(102), R(103), R(104) i R(105) međusobno neovisno predstavljaju F, Cl, Br, J, -C≡N,
Xzoa-(CH2)zpa-(CzqaF2zqa+1), R(110a)-SOzbm, R(110b)R(110c)N-CO, R(111a)-CO- ili R(112a)R(113a)N-SO2-,
pri čemu je perfluoralkilna skupina ravna ili razgranata,
X je kisik, S ili NR(114a);
R(114a) je H ili (C1-C3)-alkil;
zoa je nula ili 1;
zbm je nula, 1 ili 2;
zpa je nula, 1, 2, 3 ili 4;
zqa je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
R(110a), R(110b), R(111a) i R(112a) neovisno predstavljaju (C1-C8)-alkil, (C3-C8)-alkenil, -CznH2zn-R(115) ili (C1-C8)-perfluoralkil;
zn je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(115a) je (C3-C8)-cikloalkil, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(116a)R(117a);
R(116a) i R(117a) predstavljaju vodik, (C1-C4)-perfluoralkil ili (C1-C4)-alkil; ili
R(110b), R(111a) i R(112a) predstavljaju vodik;
R(110c) i R(113a) neovisno predstavljaju vodik,
(C1-C4)-perfluoralkil ili (C1-C4)-alkil; ili
R(110b) i R(110c) te R(112a) i R(113a) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, sumporom, NH, N-CH3 ili s N-benzilom; ili
R(101), R(102), R(103), R(104) i R(105) međusobno neovisno predstavljaju (C1-C8)-alkil, -CzalH2zal-R(118a) ili (C3-C8)-alkenil,
zal je nula, 1, 2, 3, ili 4;
R(118a) je (C3-C8)-cikloalkil, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(119a)R(119b);
R(119a) i R(119b) predstavljaju vodik, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil; ili
R(101), R(102), R(103), R(104) i R(105) međusobno neovisno predstavljaju (C1-C9)-heteroaril,
koji je povezan preko C ili N i koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino; ili
R(101), R(102), R(103), R(104) i R(105) međusobno neovisno predstavljaju -C≡C-R(193);
R(193) je fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi ili NR(194)R(195);
NR(194) R(195) predstavljaju vodik ili CH3; ili
R(101), R(102), R(103), R(104) i R(105) međusobno neovisno predstavljaju
-Y-para-C6H4-(CO)zh-(CHOH)zi-(CH2)zj-(CHOH)zk-R(123),
-Y-meta-C6H4-(CO)zad-(CHOH)zae-(CH2)zaf-(CHOH)zag-R(124), ili
-Y-orto-C6H4-(CO)zah-(CHOH)zao-(CH2)zap-(CHOH)zak-R(125);
Y je kisik, -S- ili -NR(122d)-;
zh, zad i zah neovisno predstavljaju nulu ili 1;
zi, zj, zk, zae, zaf, zao, zap i zak neovisno predstavljaju nulu, 1, 2, 3 ili 4;
pri čemu ipak
zh, zi i zk nisu istovremeno nula,
zad, zae i zag nisu istovremeno nula, te
zah, zao i zak nisu istovremeno nula,
R(123), R(124), R(125) i R(122d) neovisno predstavljaju vodik ili (C1-C8)-alkil; ili
R(101), R(102), R(103), R(104) i R(105) međusobno neovisno predstavljaju SR(129), -OR(130), -NR(131)R(132) ili -CR(133)R(134)R(135);
R(129), R(130), R(131) i R(133) neovisno predstavljaju
-CzabH2zab-(C1-C9)-heteroaril,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino ili dimetilamino;
zab je nula 1 ili 2;
R(132), R(134) i R(135) su međusobno neovisno definirani kao R(129) ili predstavljaju vodik, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil; ili
R(101), R(102), R(103), R(104) i R(105) međusobno neovisno predstavljaju -W-para-C6H4-R(196),
-W-meta-C6H4-R(197) ili -W-orto-C6H4-R)198);
R(196), R(197) i R(198) neovisno predstavljaju (C1-C9)-heteroaril,
koji je povezan preko C ili N i koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino, dimetilamino ili benzil;
W je kisik, S ili NR(136)-;
R(136) je vodik ili (C1-C4)-alkil; ili
R(101), R(102), R(103), R(104) i R(105) međusobno neovisno predstavljaju R(146)X(1a);
X(1a) je kisik, S, NR(147), (D=O)A-,
NR(148)C=NM(*)R(149)-;
M je kisik ili sumpor;
A je kisik ili NR(150);
D je C ili SO;
R(146) je (C1-C8)-alkil, (C3-C8)-alkenil,
(CH2)zbzCzdzF2zdz+1 ili -CzxaH2zxa-R(151);
zbz je nula ili 1;
zdz je 1, 2, 3, 4, 5, 6 ili 7;
zxa je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(151) je (C3-C8)-cikloalkil, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(152)R(153);
R(152) i R(153) predstavljaju vodik, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil;
R(147), R(148) i R(150) neovisno predstavljaju vodik, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil;
R(149) je definiran kao R(146), ili
R(146) i R(147), odnosno R(146) i R(148) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, sumporom, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
pri čemu su A i N(*) povezani na fenilnu jezgru alkanoilne osnovne strukture; ili
R(101), R(102), R(103), R(104) i R(105) međusobno neovisno predstavljaju -SR(164), -OR(165), -NHR(166),
-NR(167)R(168), -CHR(169)R(170), -CR(154)R(155)OH,
-C≡CR(156), -CR(158)=CR(157) ili
-[CR(159)R(160)]zu-(C=O)-[CR(161)R(162)]zv-R(163);
R(164), R(165), R(166), R(167) i R(169) jednaki ili različiti predstaljaju
-(CH2)zy-(CHOH)zz-(CH2)zaa-(CHOH)zt-R(171) ili
-(CH2)zab-O-(CH2-CH2O)zac-R(172);
R(171) i R(172) predstavljaju vodik ili metil;
zu je 1, 2, 3 ili 4;
zv je nula, 1, 2, 3 ili 4;
zy, zz, zaa, zab, zac, jednaki ili različiti predstavljaju nulu, 1, 2, 3 ili 4;
zt je 1, 2, 3 ili 4;
R(168), R(170), R(154) i R(155) jednaki ili različiti predstavljaju vodik ili (C1-C6)-alkil; ili
R(169) i R(170) odnosno R(154) i R(155) zajedno s ugljikovim atomom koji ih nosi predstavljaju (C3-C8)-cikloalkil;
R(163) je vodik, (C1-C6)-alkil, (C3-C8)-cikloalkil ili -CzebH2zeb-R(173);
zeb je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(156), R(157) i R(173) međusobno neovisno predstavljaju (C1-C9)-heteroaril,
koji nije supstituiran ili je supstituiran kao fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(174)R(175);
R(174) i R(175) predstavljaju vodik ili (C1-C4)-alkil; ili
R(156), R(157) i R(173) neovisno predstavljaju (C1-C9)-heteroaril,
koji nije supstituiran ili je supstituiran kao fenil;
R(158), R(159), R(160), R(161) i R(162) predstavljaju vodik ili metil, ili
R(101), R(102), R(103), R(104) i R(105) međusobno neovisno predstavljaju R(176)-NH-SO2-;
R(176) je R(177)R(178)N-(C=Y’)-;
Y’ je kisik, S ili N-R(179);
R(177) i R(178) jednaki ili različiti predstavljaju vodik, (C1-C8)-alkil, (C3-C6)-alkenil ili -CzfaH2zfa-R(180);
zfa je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(180) je (C5-C7)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metoksi ili (C1-C4)-alkil; ili
R(177) i R(178) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, sumporom, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(179) je definiran kao R(177) ili je jednak amidinu; ili
R(101), R(102), R(103), R(104) i R(105) međusobno neovisno predstavljaju NR(184a)R(185), OR(184b), SR(184c) ili -CznxH2znx-R(184d);
znx je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(184d) je (C3-C7)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(116k)R(117k);
R(116k) i R(117k) predstavljaju vodik ili (C1-C4)-alkil;
R(184a), R(184b), R(184c) i R(185) međusobno neovisno predstavljaju vodik, (C1-C8)-alkil, (C1-C8)-perfluoralkil ili (CH2)zao-R(184g);
zao je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(184g) je (C3-C7)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(184u)R(184v);
R(184u) i R(184v) predstavljaju vodik ili (C1-C4)-alkil; ili
R(184a) i R(185) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, sumporom, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
(HOE 93/F 254 -- EP-OS 640 588, NZ 264 307),
u) benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1) predstavlja H, F, Cl, Br, J, CN, NO2, (C1-C8)-alkil, (C3-C8)-cikloalkil ili Xa-(CH2)b-(CF2)c-CF3;
X je kisik, S ili NR(5);
a je nula ili 1;
b je nula ili 1;
c je nula, 1, 2 ili 3;
R(5) je H, (C1-C4)-alkil ili -CdH2dR(6);
d je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(6) je (C3-C8)-cikloalkil, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(7)R(8);
R(7) i R(8) neovisno predstavljaju H ili (C1-C4)-alkil; ili
R(1) je -SR(10), -OR(10) ili -CR(10R(11)R(12);
R(10) je -CfH2f-(C3-C8)-cikloalkil, -(C1-C9)-heteroaril ili fenil,
pri čemu aromatski sistemi nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino;
f je nula, 1 ili 2;
R(11) i R(12) su međusobno neovisno deinirani kao R(10) ili predstavljaju vodik ili (C1-C4)-alkil; ili
R(1) je fenil, naftil, bifenilil ili (C1-C9)-heteroaril, pri čemu je posljednji povezan preko C ili N, i koji nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 do 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino;
ili
R(1) je fenil, naftil, bifenilil ili (C1-C9)-heteroaril, pri čemu je posljednji povezan preko C ili N, i koji nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino;
ili
R(1) je -SR(13), -OR(13), -NHR(13)R(14),
-CHR(13)R(15), -C-[R(15)R(16)]OH, -C?CR(18),
-C[R(19)]=CR(18), -C[R(20)R(21)]k-(CO)-[CR(22)R(23)R(24)]l,
R(13) i R(14) jednaki ili različiti predstavljaju
-(CH2)g-(CHOH)h-(CH2)i-(CHOH)j-R(17),
R(17) je vodik ili metil;
-(CH2)g-O-(CH2-CH2O)h-R(24),
g, h i i jednaki ili različiti predstavljaju nulu, 1, 2, 3 ili 4;
j je 1, 2, 3 ili 4;
R(15) i R(16) jednaki ili različiti predstavljaju vodik, (C1-C6)-alkil ili zajedno s ugljikovim atomom koji ih nosi predstavljaju (C3-C8)-cikloalkil;
R(18) je fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituirani s 1 do 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(25)R(26);
R(25) i R(26) predstavljaju H ili (C1-C6)-alkil; ili
R(18) je (C1-C9)-heteroaril,
koji nije supstituiran ili je supstituiran kao fenil; ili
R(18) je (C1-C6)-alkil;
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 do 3 OH skupine; ili
R(18) je (C3-C8)-cikloalkil;
R(19), R(20), R(21), R(22) i R(23) predstavljaju vodik ili metil;
k je nula, 1, 2, 3 ili 4;
l je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(24) je H, (C1-C6)-alkil, (C3-C8)-cikloalkil ili
-CmH2mR(18);
m je 1, 2, 3 ili 4;
R(2) i R(3) su međusobno neovisno definriani kao R(1);
R(4) je (C1-C3)-alkil, F, Cl, Br, J, CN ili
-(CH2)n-(CF2)o-CF3;
n je nula ili 1;
o je nula, 1 ili 2;
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
(HOE 93/F 436 - EP-OS 659 748, NZ 270 264)
v) acilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
X je karbonil, sulfonil,
R(1) je H ili (C1-C8)-alkil,
koji nije sustituiran ili je supstituiran s hidroksi,
(C3-C8)-cikloalkil, fenil,
koji nije sustituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino;
R(2) je H ili (C1-C4)-alkil,
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
(HOE 94/F 014 K - EP-OS 666 252, NZ 270 370)
w) fenil-supstituirani alkilkarbonskih kiselina koji nose perfluoralkilne skupine formule I
[image]
u kojoj
R(A) predstavlja vodik, F, Cl, Br, J, Cn, OR(6),
(C1-C8)-alkil, (C3-C8)-cikloalkil, Or(CH2)aCbF2b+1 ili NR(7)R(8);
r je nula ili 1;
a je nula, 1, 2, 3 ili 4;
b je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
R(6) je vodik, (C1-C8)-alkil, (C3-C8)-alkenil, (C3-C8)-cikloalkil, fenil ili benzil,
pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(9)R(10);
R(9) i R(10) predstavljaju H, (C1-C4)-alkil, (C1-C4)-perfluoralkil;
R(7) i R(8) su međusobno neovisno definirani kao R(6);
R(B) je neovisno definiran kao R(A);
X je 1, 2 ili 3;
R(1) predstavlja vodik, (C1-C8)-alkil, (C3-C8)-cikloalkil, -Ot(CH2)dCeF2e+1, F, Cl, Br, J, ili CN;
t je nula ili 1;
d je nula, 1, 2, 3 ili 4;
e je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
R(2), R(3), R(4) i R(5) su međusobno neovisno definirani kao R(1);
ali pod uvjetom, da najmanje jedan od supstituenata R(1), R(2), R(3), R(4), R(5), R(A) i R(B) predstavlja skupinu
-Ot(CH2)dCeF2e+1 ili -Or(CH2)aCbF2b+1,
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
(HOE 94/F 094 - EP-OS 676 395, NZ 270 894)
X) heteroarilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
HA predstavja SOm, O ili NR(5);
m je nula, 1 ili 2;
R(5) je vodik, (C1-C8)-alkil ili -CamH2amR(81);
am je nula, 1 ili 2;
R(81) je (C3-C8)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(82)R(83);
R(82) i R(83) predstavljaju H ili CH3; ili
R(81) je (C1-C9)-heteroaril,
koji je povezan preko C ili N i koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino;
jedan od dvaju supstituenata R(1) i R(2) predstavlja
-CO-N=C(NH2)2;
a prestali je vodik, F, Cl, Br, J, (C1-C3)-alkil,
-OR(6), CrF2r+1, -CO-N=C(NH2)2 ili NR(6)R(7);
R(6) i R(7) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili (C1-C3)-alkil;
r je 1, 2, 3 ili 4;
R(3) i R(4) međusobno neovisno predstavljaju vodik, F, Cl, Br, J, -C≡N, X-(CH2)p-(Cq-F2q+1), R(8)-SObm,
R(9)R(10)N-CO- ili R(12)R(13)-SO2-,
pri čemu perfluoralkilna skupina ima ravan lanac ili je razgranata,
X je kisik, S ili NR(14);
R(14) je H ili (C1-C3)-alkil;
bm je nula, 1 ili 2;
p je nula, 1 ili 2;
q je nula 1, 2, 3, 4, 5 ili 6;
R(8), R(9), R(11) i R(12) neovisno predstavljaju
(C1-C8)-alkil, (C3-C6)-alkenil, -CnH2n-R(15), CF3;
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(15) je (C3-C7)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(16)R(17);
R(16) i R(17) predstavljaju H, (C1-C4)-alkil; ili
R(9), R(11) i R(12) predstavljaju H:
R(10) i R(13) neovisno predstavljaju H, (C1-C4)-alkil; ili
R(9) i R(10) te R(12) i R(13) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom; ili
R(3) i R(4) međusobno neovisno predstavljaju (C1-C8)-alkil ili -CalH2al-R(18);
al je nula, 1 ili 2;
R(18) je (C3-C8)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(19)R(20);
R(19) i R(20) predstavljaju H ili CH3; ili
R(3) i R(4) međusobno neovisno predstavljaju (C1-C9)-heteroaril,
koji je povezan preko C ili N i koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino; ili
R(3) i R(4) međusobno neovisno predstavljaju
[image]
Y je kisik, -S- ili -NR(22);
h, ad i ah neovisno predstavljaju nulu ili 1;
i, j, k, ae, af, ag, ao, ap ili ak neovisno predstavljaju nulu, 1, 2, 3, 4, pri čemu međutim
j, i i k nisu istovremeno nula,
ad, ae i ag nisu istovremeno nula, te
ah, ao i ak nisu isprovremeno nula,
R(23), R(24), R(25) i R(22) neovisno predstavljaju vodik ili (C1-C3)-alkil; ili
R(3) i R(4) međusobno neovisno predstavljaju vodik, F, Cl, Br, J, CN, (C1-C8)-alkil, (C1-C8)-perfluoralkil, (C3-C8)-alkenil ili -CgH2gR(26);
g je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(26) je (C3-C8)-cikloalkil, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(27)R(28);
R(27) i R(28) predstavljaju vodik, (C1-C4)-alkil, ili (C1-C4)-perfluoralkil; ili
R(3) i R(4) međusobno neovisno predstavljaju SR(29),
-OR(30), -NR(31)R(32) ili -CR(33)R(34)R(35);
R(29), R(30), R(31) i R(33) neovisno predstavljaju
-CaH2a-(C1-C9)-heteroaril,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino;
a je nula, 1 ili 2;
R(32), R(34) i R(35) su međusobno neovisno definirani kao R(29) ili predstavljaju vodik, (C1-C4)-alkil ili
(C1-C4)-perfluoralkil; ili
R(3) i R(4) međusobno neovisno predstavljaju
[image]
R(96), R(97) i R(98) neovisno predstavljaju (C1-C9)-heteroaril,
koji je povezan preko C ili N i koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 do 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino, dimetilamino ili benzil;
W je kisik, S ili NR(36); ili
R(36) je H ili (C1-C4)-alkil; ili
R(3) i R(4) međusobno neovisno predstavljaju R(37)-SOcm ili R(38)R(39)N-SO2;
cm je 1 ili 2;
R(37) je (C1-C8)-alkil, (C1-C8)-perfluoralkil, (C3-C8)-alkenil ili -CsH2sR(40);
s je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(40) je (C3-C8)-cikloalkil, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(41)R(42);
R(41) i R(42) predstavljaju H, (C1-C4)-alkil ili
(C1-C4)-perfluoralkil;
R(38) je H, (C1-C8)-alkil, (C1-C8)-perfluoralkil,
(C3-C8)-alkenil ili -CwH2wR(43);
w je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(43) je (C3-C8)-cikloalkil, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(44)R(45);
R(44) i R(45) predstavljaju H, (C1-C4)-alkil ili
(C1-C4)-perfluoralkil;
R(39) je H, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil; ili
R(3) i R(4) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom; ili
R(3) i R(4) međusobno neovisno predstavljaju R(46)X(1)-;
X(1) je kisik, S, NR(47), (D=O)A-, NR(48)C=MN(*)R(49)-,
M je kisik ili S;
A je kisik ili NR(50);
D je C ili SO;
R(46) je (C1-C8)-alkil, (C3-C8)-alkenil, (CH2)bCdF2d+1 ili -CxH2xR(51);
b je nula ili 1;
d je 1, 2, 3, 4, 5, 6 ili 7;
x je nula 1, 2, 3 ili 4;
R(51) je (C3-C8)-cikloalkil, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(52)R(53);
R(52) i R(53) predstavljaju H, (C1-C4)-alkil ili
(C1-C4)-perfluoralkil;
R(47), R(48 i R(50) međusobno neovisno predstavljaju vodik, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil;
R(49) je definiran kao R(46); ili
R(46) i R(47), odnosno R(46) i R(48) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom; pri čemu su A i N(*) povezani na fenilnu jezgru benzoilgvanidinske osnovne strukture; ili
R(3) i R(4) međusobno neovisno predstavljaju -SR(64), -OR(65), -NHR(66), -NR(67)R(68), -CHR(69)R(70),
-C(OH)R(54)R(55), -C≡CR(56), -CR(58)=CHR(57),
-[CR(59)R(60)]u-(CO)-[CR(61)R(62)]v-R(63);
R(64), R(65), R(66), R(67) i R(69), jednaki ili različiti predstavljaju -(CH2)y-(CHOH)z-(CH2)aa-(CH2OH)tR(71) ili -(CH2)ab-O-(CH2-CH2O)ac-R(72),
R(71) i R(72) predstavljaju vodik ili metil;
u je 1, 2, 3 ili 4;
v je nula, 1, 2, 3 ili 4;
y, z, aa, jednaki li različiti predstavljaju nulu, 1, 2, 3 ili 4;
t je 1, 2, 3 ili 4;
R(68), R(70), R(54) i R(55), predstavljaju vodik ili (C1-C6)-alkil; ili
R(69) i R(70) odnosno R(54) i R(55) zajedno s ugljikovim atomom koji ih nosi predstavljaju (C3-C8)-cikloalkil;
R(63) je H, (C1-C6)-alkil, (C3-C8)-cikloalkil ili
-CeH2e-R(73);
e je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(56), R(57) i R(73) neovisno predstavljaju fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(74)R(75);
R(74) i R(75) predstavljaju H ili (C1-C4)-alkil; ili
R(56), R(57) i R(73) neovisno predstavljaju (C1-C9)-heteroaril,
koji nije supstituiran ili je supstituiran kao fenil;
R(58), R(59), R(60), R(61) i R(62) predstavljaju vodik ili metil, ili
R(3) i R(4) međusobno neovisno predstavljaju
R(76)-NH-SO2-;
R(76) je R(77)R(78)N-(C=Y’)-;
Y’ je kisik, S ili N-R(79);
R(77) i R(78) jednaki ili različiti predstavljaju H, (C1-C8)-alkil, (C3-C6)-alkenil, -CfH2f-R(80);
f je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(80) je (C5-C7)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metoksi i (C1-C4)-alkila; ili
R(77) i R(78) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(79) je definiran kao R(77) ili je jednak amidinu; ili
R(3) i R(4) međusobno neovisno predstavljaju NR(84)R(85);
R(84) i R(85) međusobno neovisno predstavljaju H,
(C1-C4)-alkil, ili zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina
od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
ili od kojih jedna ili dvije CH2-skupine mogu biti nadomještene s CH-CdmH2dm+1,
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
(HOE 94/F 123 - EP-OS 682 017, NZ 272 058)
y) biciklički heteroaroilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
T, U, V, W, X, Y i Z međusobno neovisno predstavljaju dušik ili ugljik;
ali s ograničenjem,
da X i Y ne mogu istovremeno biti dušik,
i da ako T, U, V, W, X, Y i Z predstavaljaju dušik, oni tada ne nose nijedan supstituent,
i da istovremeno dušik ne predstavlja njih više od četiri,
R(1) i R(2) međusobno neovisno predstavljaju vodik, F, Cl, Br, J, (C1-C3)-alkil, (C1-C3)-perfluoralkil, OR(8), NR(8)R(9) ili C(=O)N=C(NH2)2;
R(8) i R(9) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili (C1-C3)-alkil, ili
R(8) i R(9) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina
od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(3), R(4), R(59), R(6) i R(7) međusobno neovisno predstavljaju vodik, F, Cl, Br, J, -C≡N, Xk-(CH2)p-(CqF2q+1), R(10a)-SObm, R(10b)R(10c)N-CO, R(11)-CO- ili
R(12)R(13)N-SO2-, pri čemu perfluoralkilna skupina može biti ravna ili razgranata;
X je kisik, S ili NR(14);
(14) je H ili (C1-C3)-alkil;
bm je nula, 1 ili 2;
p je nula, 1 ili 2;
k je nula ili 1;
q je 1, 2, 3, 4, 5 ili 6;
R(10a), R(10b), R(11) i R(12) međusobno neovisno predstavljaju (C1-C8)-alkil, (C3-C6)-alkenil, -CnH2n-R(15) ili (C1-C8)-perfluoralkil;
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(15) je (C3-C7)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi ili NR(16)R(17);
R(16) i R(17) predstavljaju vodik ili (C1-C4)-alkil; ili
R(10b), R(11) i R(12) predstavljaju vodik;
R(10c) i R(13) neovisno predstavljaju vodik ili
(C1-C4)-alkil; ili
R(10b) i R(10c) kao i R(12) i R(13) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina, od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, sumporom, NH, N-CH3 ili s N-benzilom; ili
R(3), R(4), R(5), R(6) i R(7) međusobno neovisno predstavljaju (C1-C8)-alkil, -CalH2alR(18) ili (C3-C8)-alkenil;
al je nula, 1 ili 2;
R(18) je (C3-C8)-cikloalkil, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(19a)R(19b);
R(19a) i R(19b) predstavljaju vodik ili (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil; ili
R(3), R(4), R(5), R(6) i R(7) međusobno neovisno predstavljaju (C1-C9)-heteroaril, koji je povezan preko C ili N i koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino, ili dimetilamino; ili
R(3), R(4), R(5), R(6) i R(7) međusobno neovisno predstavljaju
[image]
[image]
Y je kisik, -S- ili -NR(22);
h, ad i ah međusobno neovisno predstavljaju nulu ili 1;
i, j, k, ae, af, ag, ao, ap i ak međusobno neovisno predstavljaju nulu, 1, 2, 3 ili 4;
pri čemu ipak
h, i i k nisu istovremeno nula,
ad, ae i ag nisu istovremeno nula, te
ah, ao i ak nisu istovremeno nula,
R(23), R(24), R(25) i R(22) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili (C1-C3)-alkil; ili
R(3), R(4), R(5), R(6) i R(7) međusobno neovisno predstavljaju SR(29), -OR(30), -NR(31)R(32) ili
-CR(33)R(34)R(35);
R(29), R(30), R(31) i R(33) međusobno neovisno predstavljaju -CaH2a-(C1-C9)-heteroaril, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino, ili dimetilamino;
a je nula, 1 ili 2;
R(32), R(34) i R(35) su međusobno neovisno definirani kao R(29) ili predstavljaju vodik, (C1-C4)-alkil ili
(C1-C4)-perfluoralkil; ili
R(3), R(4), R(5), R(6) i R(7) međusobno neovisno predstavljaju
[image]
R(96), R(97) i R(98) međusobno neovisno predstavljaju (C1-C9)-heteroaril, koji je povezan preko C ili N i koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino, dimetilamino ili benzil;
W je kisik, S ili NR(36);
R(36) je H ili (C1-C4)-alkil; ili
R(3), R(4), R(5), R(6) i R(7) međusobno neovisno predstavljaju R(46)X(1)-;
X(1) je kisik, S, NR(47), (D=O)A- ili NR(48)C=MN(*)R(49)-;
M je kisik ili sumpor;
A je kisik ili NR(50);
D je C ili SO;
R(46) je (C1-C8)-alkil, (C3-C8)-alkenil, (CH2)bCdH2d+1 ili -CxH2x-R(51);
b je nula ili 1;
d je 1, 2, 3, 4, 5, 6 ili 7;
x je nula, 1, 2, 3, ili 4;
R(51) je (C3-C8)-cikloalkil, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(52)R(53);
R(52) i R(53) predstavljaju vodik, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil;
R(47), R(48) i R(49) neovisno predstavljaju vodik, (C1-C4)-alkil ili (C1-C8)-perfluoralkil;
R(49) je definiran kao R(46); ili
R(46) i R(47) odnosno R(46) i R(48) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
pri čemu su A i N(*) vezani na fenilnu jezgru osnovne strukture heteroaroilgvanidina; ili
R(3), R(4), R(5), R(6) i R(7) međusono neovisno predstavljaju -SR(64), -OR(65), -NHR(66), -NR(67)R(68),
-CHR(69)R(70) ili -CR(54)R(55)OH, -C?CR(56), -CR(58)=CR(57) ili -[CR(59)R(60)]u-CO-[CR(61)R(62)]v-R(63);
R(64), R(65), R(66), R(67) i R(69), jednaki ili različiti predstavljaju -(CH2)y-(CHOH)z-(CH2)aa-(CHOH)t-R(71) ili -(CH2)ab-O-(CH2-CH2O)ac-R(72),
R(71) i R(72) neovisno predstavljaju vodik ili metil;
u je 1, 2, 3 ili 4;
v je nula, 1, 2, 3 ili 4;
y, z i aa, jednaki li različiti predstavljaju nulu, 1, 2, 3 ili 4;
t je 1, 2, 3 ili 4;
R(68), R(70), R(54) i R(55), predstavljaju vodik ili (C1-C6)-alkil; ili
R(69) i R(70) odnosno R(54) i R(55) zajedno s ugljikovim atomom koji ih nosi predstavljaju (C3-C8)-cikloalkil;
R(63) je H, (C1-C6)-alkil; (C3-C8)-cikloalkil ili
-CeH2e-R(73);
e je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(56), R(57) i R(73) neovisno predstavljaju fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(74)R(75);
R(74) i R(75) predstavljaju vodik ili (C1-C4)-alkil; ili
R(56), R(57) i R(73) neovisno predstavljaju (C1-C9)-heteroaril,
koji nije supstituiran ili je supstituiran kao fenil;
R(58), R(59), R(60), R(61) i R(62) predstavljaju vodik ili metil, ili
R(3),R(4), R(5), R(6) i R(7) međusobno neovisno predstavljaju R(76)-NH-SO2-;
R(76) je R(77)R(78)N-(C=Y’)-;
Y’ je kisik, S ili N-R(79);
R(77) i R(78) jednaki ili različiti predstavljaju vodik, (C1-C8)-alkil, (C3-C6)-alkenil ili -CfF2f-R(80);
f je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(80) je (C5-C7)-cikloalkil ili fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i (C1-C4)-alkil; ili
R(77) i R(78) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(79) je definiran kao R(77) ili je jednak amidinu; ili
R(3), R(4), R(5), R(6) i R(7) međusono neovisno predstavljaju NR(84a)R(85), OR(84b), SR(84c) ili
-CnH2n-R(84d);
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(84) je (C3-C8)-cikloalkil ili fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(16)R(17);
R(16) i R(17) predstavljaju vodik ili (C1-C4)-alkil;
R(84a), R(84b), R(84c) i R(85) međusobno neovisno predstavljaju vodik, (C1-C8)-alkil, (C1-C8)-perfluoralkil ili (CH2)ax-R(84g)
ax je nula, 1,2,3 ili4;
R(84) je (C3-C7)-cikloalkil ili fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1-3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F,Cl,CF3, metil, metoksi i NR(84u)R(84v);
R(84u) i R(84v) predstavljaju vodik ili (C1-C4)-alkil; ili
R(84a) i R(85) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, sumporom, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
(HOE 94/F 134 - EP-OS 686 627, NZ 272 103)
z) benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1) predstavlja R(6)-SOm-;
m je nula, 1 ili 2;
R(6) je perfluoralkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, ili 6 atoma koji ima ravan lanac ili je razgranat;
R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju vodik, F, Cl, Br, J, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, alkoksi koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili fenoksi,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, metil i metoksi; ili
R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju pirol-1-il, pirol-2-il ili pirol-3-il,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 do 4 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, CN, alkanoil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, alkoksikarbonil koji ima 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, formil, karboksi, CF3, metil i metoksi;
R(4) i R(5) međusobno neovisno predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2 ili 3 C atoma, F, Cl, Br, J, CN, OR(7), NR(8)R(9) ili -(CH2)n-(CF2)o-CF3;
R(7), R(8) i R(9) međusobno neovisno predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
n je nula ili 1;
o je nula, 1 ili 2;
te njihove farmaceutski prihvatljive soli;
(HOE 94/F 168 - EP-OS 690 048, NZ 272 373)
ab) fenilsupstituirani gvanididi alkenilkarbonskih kiselina koji nose perfluoralkilne skupina formule I
[image]
u kojoj
R(A) predstavlja vodik, F, Cl, Br, J, CN, OR(6),
(C1-C8)-alkil, Or(CH2)sCbF2b+1, (C3-C8)-cikloalkil, ili NR(7)R(8);
r je nula ili 1;
a je nula, 1, 2, 3 ili 4;
b je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
R(6) je vodik, (C1-C8)-alkil, (C1-C4)-perfluoralkil, (C3-C8)-alkenil, (C3-C8)-cikloalkil, fenil ili benzil,
pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(9)R(10);
R(9) i R(10) predstavljaju H, (C1-C4)-alkil, (C1-C4)-perfluoralkil;
R(7) i R(8) su međusobno neovisno definirani kao R(6); ili
R(7) i R(8) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, sumporom, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(B) je neovisno definiran kao R(A);
x je nula, 1 ili 2;
y je nula, 1 ili 2;
R(C) predstavlja vodik, F, Cl, Br, J, CN, OR(12),
(C1-C8)-alkil, Op(CH2)fCgF2g+1 ili (C3-C8)-cikloalkil;
p je nula ili 1;
f je nula, 1, 2, 3 ili 4;
g je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
R(12) je (C1-C8)-alkil, (C1-C4)-perfluoralkil, (C3-C8)-alkenil, (C3-C8)-cikloalkil, fenil ili benzil;
pri čemu aromati fenil ili benzil nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(13)R(14);
R(13) i R(14) neovisno predstavljaju H, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil;
R(D) je neovisno definiran kao R(C),
R(1) predstavlja vodik, (C1-C8)-alkil, -Ot(CH2)dCeF2e+1, (C3-C8)-cikloalkil, F, Cl, Br, J ili CN;
t je nula ili 1;
d je nula, 1, 2, 3 ili 4;
e je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
R(2), R(3), R(4) i R(5) su međusobno neovisno definirani kao R(1);
međutim pod uvjetom da najmanje jedan od supstituenata R(A), R(B), R(C), R(D), R(1), R(2), R(4) ili R(5) predstavlja skupinu Or(CH2)aCbF2b+1, Op(CH2)fCgF2g+1 ili Ot(CH2)dCeF2e+1 i
R(3) nije skupina Ot(CH2)dCeF2e+1;
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
(HOE 94/F 182 - EP-OS 690 048, NZ 272 449),
ac) orto-amino-supstituirani benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1) predstavlja NR(50)R(6),
R(50) i R(6) međusobno neovisno predstavljaju vodik, (C1-C8)-alkil ili (C1-C8)-perfluoralkil;
R(2), R(3), R(4) i R(5) međusobno neovisno predstavljaju R(10)-SOa-, R(11)R(12)N-CO-, R(13)-CO- ili R(14)R(15)N-SO2-;
a je nula, 1 ili 2;
R(10), R(11), R(12), R(13), R(14) i R(15) međusobno neovisno predstavljaju (C1-C8)-alkil, (C1-C8)-perfluoralkil, (C3-C8)-alkenil ili -CabC2ab-R(16);
ab je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(16) je (C3-C7)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(17)R(18);
R(17) i R(18) međusobno neovisno predstavljaju H, CF3 ili (C1-C4)-alkil; ili
R(11) i R(12), te R(14) i R(15) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina, od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom; ili
R(11), R(12), R(14) i R(15) međusobno neovisno predstavljaju vodik; ili
R(2), R(3), R(4) i R(5) međusobno neovisno predstavljaju SR(21), -OR(22), -NR(23)R(24) ili
-CR(25)R(26)R(27);
R(21), R(22), R(23) i R(25) međusobno neovisno predstavljaju -CbH2b-(C1-C9)-heteroalkil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino;
b je nula, 1 ili 2;
R(24), R(26) i R(27) međusobno neovisno predstavljaju vodik, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil; ili
R(2), R(3), R(4) i R(5) međusobno neovisno predstavljaju vodik, F, Cl, Br, J, CN, -(Xa)dg-CdaH2da+1,
-(Xb)dh-(CH2)db-CdeF2de+1, (C3-C8)-alkenil ili -CdfH2dfR(30);
(Xa) je O, S ili NR(33);
R(33) je H, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil;
dg je nula ili 1;
(Xb) je O, S ili NR(34);
R(34) je H, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil;
dh je nula, 1 ili 2;
da je nula, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8;
db je nula, 1, 2, 3, 4;
de je nula, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7;
df je nula, 1, 2, 3, 4;
R(30) je (C3-C8)-cikloalkil, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu aromati fenil, bifenilil i naftil nisu supstituirani ili su supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(31)R(32); ili
R(31) i R(32) predstavljaju H, (C1-C4)-alkil ili
(C1-C4)-perfluoralkil; ili
R(2), R(3), R(4) i R(5) međusobno neovisno predstavljaju NR(40)R(41) ili -(Xe)-(CH2)ebR(45);
R(40) i R(41) međusobno neovisno predstavljaju H,
(C1-C8)-alkil, (C1-C8)-perfluoralkil ili (CH2)-R(42);
e je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(42) je (C3-C7)-cikloalkil, fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(43)R(44);
R(43) i R(44) međusobno neovisno predstavljaju H, CF3 ili (C1-C4)-alkil; ili
R(40) i R(41) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, sumporom, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
(Xe) je O, S ili NR(47);
R(47) je H, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil;
eb je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(45) je (C3-C7)-cikloalkil, fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(50)R(51) i (Xfa)-(CH2)ed-(Xfb)R(46);
Xfa je CH2, O, S ili NR(48);
Xfb je O, S ili NR(49);
ed je 1, 2, 3 ili 4;
R(46) je H, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil;
R(48), R(49), R(59) i R(51) međusobno neovisno predstavljaju H, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil;
pri čemu međutim R(3) i R(4) ne mogu biti vodik;
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
HOE 94/F 265 - NZ 272 946, EP-OS 700 904),
ad) benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
jedan od tri supstituenta R(1), R(2) i R(3) predstavlja (C1-C9)-heteroaril-N-oksid,
koji je povezan preko C ili N i koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino; ili
jedan od tri supstituenta R(1), R(2) i R(3) predstavlja -SR(10), -OR(10), -NR(10)R(11) ili
-CR(10)R(11)R(12);
R(10) je -CaH2a-(C1-C9)-heteroaril-N-oksid,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino;
a je nula, 1 ili 2;
R(11) i R(12) su međusobno neovisno definirani kao R(10) ili predstavljaju vodik ili (C1-C4)-alkil;
a u svakom slučaju preostali od supstituenata R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju (C1-C4)-alkil,
(C2-C8)-alkenil ili -CmF2mR(14);
m je nula, 1 ili 2;
R(14) je (C3-C8)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(15)R(16);
R(15) i R(16) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili CH3; ili
u svakom slučaju preostali od supstituenata R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju F, Cl, Br, J, -C?N, X-(CH2)p-(CqF2q+1), R(22)-SOu, R(23)R(24)N-CO, R(25)-CO- ili R(26)R(27)N-SO2-,
pri čemu je heteroarilna skupina ravna ili razgranata;
X je veza, kisik, S ili NR(28);
u je nula, 1 ili 2;
p je nula, 1 ili 2;
q je nula, 1, 2, 3, 4, 5 ili 6;
R(22), R(23), R(25) i R(26) neovisno predstavljaju (C1-C8)-alkil, (C2-C6)-alkenil, -CnF2n-R(29) ili CF3;
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(28) je vodik ili (C1-C3)-alkil;
R(29) je (C3-C7)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(30)R(31);
R(30) i R(31) predstavljaju vodik ili C1-C4-alkil; ili
R(23), R(25) i R(26) također predstavljaju vodik;
R(24) i R(27) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili (C1-C4)-alkil; ili
R(23) i R(24) te R(26) i R(27) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom; ili
u svakom slučaju preostali od supstituenata R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju OR(35) ili NR(35)R(36);
R(35) i R(36) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili (C1-C6)-alkil; ili
R(35) i R(36) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(4) i R(5) ) međusobno neovisno predstavljaju vodik, (C1-C4)-alkil, F, Cl, -OR(32), -NR(33)R(34) ili CrF2r+1;
R(32), R(33) i R(34) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili (C1-C3)-alkil;
r je 1, 2, 3 ili 4;
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
(HOE 94/F 266 - EP-OS 702 001, NZ 272 948),
ad) benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1) predstavlja vodik, F, Cl, Br, J, CN, NO2, OH,
(C1-C8)-alkil, (C3-C8)-cikloalkil, Oa-(CH2)b-(CF2)c-CF3;
a je nula ili 1;
b je nula, 1 ili 2;
c je nula, 1, 2 ili 3; ili
R(1) je R(5)-SOm ili R(6)R(7)N-SO2-;
m je nula, 1 ili 2;
R(5) i R(6) međusobno neovisno predstavljaju (C1-C8)-alkil, (C3-C6)-alkenil, CF3 ili -CnH2n-R(8);
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(7) je vodik ili (C1-C4)-alkil;
R(8) je (C3-C7)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(9)R(10);
R(9) i R(10) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili (C1-C4)-alkil; ili
R(6) je H; ili
R(6) ili R(7) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom; ili
R(1) predstavlja _-SR(11), -OR(11) ili
-CR(11)R(12)R(13);
R(11) je -CpH2p-(C3-C8)-cikloalkil, -(C1-C9)-heteroaril ili fenil,
pri čemu aromatski sistemi nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino;
R(12) i R(13) su međusobno neovisno definirani kao R(11) ili predstavljaju vodik ili (C1-C4)-alkil;
p je nula, 1 ili 2; ili
R(1) je fenil, naftil, bifenilil ili (C1-C9)-heteroaril, pri čemu je posljednji povezan preko C ili N,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino;
R(2) je -CF2R(14), -CF[R(15)][R(16)],
-CF[(CF2)q-CF3][R(15)], -CF[(CF2)r-CF3]=CR(15)R(16);
R(14) je (C1-C4)-alkil ili (C3-C6)-cikloalkil;
R(15) i R(16) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili (C1-C4)-alkil;
q je nula, 1 ili 2;
r je nula, 1 ili 2;
R(3) je definiran kao R(1);
R(4) je vodik, (C1-C3)-alkil, F, Cl, Br, J, CN,
-(CH2)s-(CF2)t-CF3;
s je nula ili 1;
t je nula, 1 ili 2;
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
(HOE 94/F 267 - EP-OS 700 899, NZ 272 947)
ae) benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
supstituenti R(1), R(2) i R(3) predstavljaju
-Y-4-[(CH2)k-CHR(7)-(C=O)R(8)]-fenil,
-Y-3-[(CH2)k-CHR(7)-(C=O)R(8)]-fenil ili
-Y-2-[(CH2)k-CHR(7)-(C=O)R(8)]-fenil,
pri čemu fenil nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, hidroksi, metoksi i NR(37)R(38);
R(37) i R(38) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili -CH3;
Y je veza, kisik, -S- ili -NR(9);
R(9) je vodik ili -(C1-C4)-alkil;
R(7) je -OR(10) ili -NR(10)R(11);
R(10) i R(11) međusobno neovisno predstavljaju vodik, (C1-C8)-alkil, (C1-C8)-alkanoil, (C1-C8)-alkoksikarbonil, benzil, benziloksikarbonl; ili
R(10) je tritil;
R(8) je -OR(12) ili -NR(12)R(13);
R(12) i R(13) međusobno neovisno predstavljaju vodik, -(C1-C4)-alkil ili benzil;
k je nula, 1, 2, 3 ili 4;
a u svakom slučaju preostali od ostataka R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju -(C1-C8)-alkil, -(C2-C8)-alkenil ili -(CH2)m-R(14);
m je nula, 1 ili 2;
R(14) je -(C3-C8)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(15)R(16);
R(15) i R(16) predstavljaju vodik ili -CH3; ili
a u svakom slučaju preostali od ostataka R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju R(18)R(19)N-(C=Y’)-NH-SO2;
Y’ je kisik, -S- ili -N-R(20);
R(18) i R(19) međusobno neovisno predstavljaju
-(C1-C8)-alkil, -(C3-C8)-alkenil ili -(CH2)t-R(21);
t je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(21) je -(C5-C7)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, -CF3, metoksi i -(C1-C4)-alkil; ili
R(18) i R(19) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, -S-, -NH-, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(20) je definiran kao R(18) ili je amidin; ili
a u svakom slučaju preostali od ostataka R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju F, Cl, Br, J, -C≡N,
X-(CH2)p-(CqF2q+1), R(22)-SOu-, R(23)R(24)N-CO-, R(25)-CO- ili R(26)R(27)N-SO2-, pri čemu je perfluoralkilna skupina ravna ili razgranata;
X je veza, kisik, -S- ili -NR(28);
u je nula, 1 ili 2;
p je nula, 1 ili 2;
q je 1, 2, 3, 4, 5 ili 6;
R(22), R(23), R(25) i R(26) međusobno neovisno predstavljaju -(C1-C8)-alkil, -(C3-C8)-alkenil,
-(CH2)n-R(29) ili -CF3;
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(28) je vodik ili -(C1-C4)-alkil;
R(29) je -(C3-C7)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, -CF3, metil, metoksi i -NR(30)R(31);
R(30) i R(31) predstavljaju vodik ili -(C1-C8)-alkil; ili
R(23), R(25) i R(26) predstavljaju vodik;
R(24) i R(27) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili -(C1-C8)-alkil; ili
R(23) i R(24) te R(26) i R(27) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, -S-, -NH-, -N-CH3 ili s -N-benzilom; ili
a u svakom slučaju preostali od ostataka R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju -OR(35) ili -NR(35)R(36);
R(35) i R(36) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili -(C1-C6)-alkil; ili
R(35) i R(36) zajedno tvore 4 do 7 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, -S-, -NH-, -N-CH3 ili s -N-benzilom;
R(4) i R(5) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili -(C1-C4)-alkil, F, Cl, -OR(32), -NR(33)R(34) ili -CrF2r+1;
R(32), R(33) i R(34) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili -(C1-C3)-alkil;
r je 1, 2, 3 ili 4;
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
(HOE 94/F 352 - EP-OS 713 684, NZ 280 517),
af) benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1) predstavlja R(6)-CO ili R(7)R(8)N-CO;
R(6) je (C1-C8)-alkil, (C1-C8)-perfluoralkil, (C3-C8)-alkenil ili -CnH2n-R(9);
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(9) je (C3-C8)-cikloalkil, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu aromati fenil, bifenilil i naftil nisu supstituirani ili su supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(10)R(11);
R(10) i R(11) međusobno neovisno predstavljaju H,
(C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil;
R(7) je H, (C1-C8)-alkil, (C1-C8)-perfluoralkil,
(C3-C8)-alkenil ili -CnH2n-R(12);
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(12) je (C3-C8)-cikloalkil, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(13)R(14);
R(13) i R(14) međusobno neovisno predstavljaju H,
(C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil;
R(8) je H, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil; ili
R(7) i R(8) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(2) je definiran kao R(1) ili predstavlja H, OH, F, Cl, Br, J, CN, NO2, (C1-C8)-alkil, (C1-C8)-perfluoralkil, (C3-C8)-alkenil ili -CnH2n-R(15);
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(15) je (C3-C8)-cikloalkil, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(16)R(17);
R(16) i R(17) predstavljaju H, (C1-C4)-alkil ili
(C1-C4)-perfluoralkil; ili
R(2) je (C1-C9)-heteroaril,
koji je povezan preko C ili N i koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino; ili
R(2) je SR(18), -OR(18), -NR(18)R(19) ili
-CR(18)R(19)R(20);
R(18) je -CaH2a-(C1-C9)-heteroaril,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino;
a je nula, 1 ili 2;
R(19) i R(20) su međusobno neovisno definirani kao R(18) ili predstavljaju vodik, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil; ili
R(2) je R(21)-SOm ili R(22)R(23)N-SO2-;
m je 1 ili 2;
R(21) je (C1-C8)-alkil, (C1-C8)-perfluoralkil, (C3-C8)-alkenil ili -CnH2n-R(24);
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(24) je (C3-C8)-cikloalkil, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(27)R(28);
R(27) i R(28) predstavljaju H, (C1-C4)-alkil ili
(C1-C4)-perfluoralkil;
R(22) je H, (C1-C8)-alkil, (C1-C8)-perfluoralkil,
(C3-C8)-alkenil ili -CnH2n-R(29);
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(29) je (C3-C8)-cikloalkil, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(30)R(31);
R(30) i R(31) predstavljaju H, (C1-C4)-alkil ili
(C1-C4)-perfluoralkil;
R(23) je vodik, (C1-C4)-alkil, (C1-C4)-perfluoralkil; ili
R(22) i R(23) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom; ili
R(2) je R(33)X-;
X je kisik, S, NR(34), (D=O)A- ili NR(34)C=MN(*)R(35)-;
M je kisik ili S;
A je kisik ili NR(34);
D je C ili SO;
R(33) je (C1-C8)-alkil, (C3-C8)-alkenil, (CH2)bCdF2d+1 ili -CnH2n-R(36);
b je nula ili 1;
d je 1, 2, 3, 4, 5, 6 ili 7;
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(36) je (C3-C8)-cikloalkil, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(37)R(38);
R(37) i R(38) predstavljaju H, (C1-C4)-alkil ili
(C1-C4)-perfluoralkil;
R(34) je vodik, (C1-C4)-alkil, (C1-C4)-perfluoralkil;
R(35) je definrian kao R(33); ili
R(33) i R(34) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
pri čemu su A i N(*) vezani na fenilnu jezgru benzoilgvanidinske osnovne struktre; ili
R(2) je -SR(40), -OR(40), -NHR(40), -NR(40)R(41),
-CHR(40)R(42), -CR(42)R(43)OH, -C?CR(45) ili
-[CR(47)R(48)]u-CO-[CR(49)R(50)]v-R(44);
R(40) i R(41) međusobno neovisno predstavljaju
-(CH2)p-(CHOH)q-(CH2)r-(CHOH)t-R(51) ili
-(CH2)p-O-(CH2-CH2O)q-R(51);
R(51) je vodik ili metil,
u je 1, 2, 3 ili 4;
v je nula, 1, 2, 3 ili 4;
p, q i r međusobno neovisno imaj uvrijednost nula, 1, 2, 3 ili 4;
t je 1, 2, 3 ili 4;
R(42) i R(43) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili (C1-C6)-alkil; ili
R(42) i R(43) zajedno s ugljikovim atomom koji ih nosi predstavljaju (C3-C8)-cikloalkil;
R(44) je vodik, (C1-C6)-alkil, (C3-C8)-cikloalkil,
-CeH2e-R(45);
e je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(45) je fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(52)R(53);
R(52) i R(53) predstavljaju H ili (C1-C4)-alkil; ili
R(45) je (C1-C9)-heteroaril,
koji nije supstituiran ili je supstituiran kao fenil; ili
R(45) je (C1-C6)-alkil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 OH skupine;
R(46), R(47), R(48), R(49) i R(50) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili metil; ili
R(2) predstavlja R(55)-NH-SO2-;
R(55) je R(56)R(57)N-(C=Y);
Y je kisik, S ili N-R(58);
R(56) i R(57) međusobno neovisno predstavljaju vodik, (C1-C8)-alkil, (C3-C6)-alkenil ili -CfF2f-R(59);
f je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(59) je (C3-C7)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metoksi i (C1-C4)-alkil; ili
R(56) i R(57) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(58) je definiran kao R(56) ili je jednak amidinu;
R(3), R(4) i R(5) su međusobno neovisno definirani kao R(1) ili R(2), pri čemu međutim najmanje jedan od supstituenata R(2), R(3), R(4) i R(5) mora biti OH skupina;
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
(HOE 95/F 007 K EP-OS 723 956, NZ 280 887),
ag) benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
jedan od supstituenata R(1), R(2) i R(3) predstavlja R(6)-A-B-D-;
R(6) je bazični ostatak koji se može protonirati, tj. Amino skupina –NR(7)R(8), amidino skupina
R87)R(8)N-C[=N-R(9)]-ili gvanidino skupina
[image]
R(7), R(8), R(9) i R(10) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1,2,3 ili 4 C atoma; ili
R(7) i R(8) zajedno tvore CaH2a;
a je 4,5,6 ili 7;
pri čemu u slučaju a=5,6 ili7 jedna metilenska jedinica skupine CaH2a može biti nadomještena s heteroatomnom skupinom O, SOm ili NR(11), ili
R(8) i R(9) ili R(9) i R(10) ili R(7) i R(10) tvore skupinu CaH2a;
a je 2, 3, 4 ili 5;
pri čemu u slučaju a = 3, 4 ili 5, jedna metilenska jedinica skupine CaH2a može biti nadomještena s heteroatomnom skupinom O, SOm ili NR(11);
m je nula, 1 ili 2;
R(11) je vodik ili metil; ili
R(6) je bazični heteroaromatski prstenasti sistem koji ima 1 - 9 ugljikovih azoma;
A je CbH2b;
b je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10;
pri čemu u skupini CbH2b jedna ili dvije metilenske skupine mogu biti nadomještene sa skupinom odabranom iz skupine koju čine -O-, -CO-, -CH[OR(20)]-, -SOm, -NR(20)-,
-NR(20)-CO-, -NR(20)-CO-NH-, -NR(20)-CO-NH-SO2,
[image]
i -SOaa[NR(19)]bb;
i pri čemu u skupini CbH2b jedna metilenska skupina može biti nadomještena sa skupinom -CH-R(99), pri čemu R(99) zajedno s R(7) tvori pirolidinski ili piperidinski prsten;
aa je 1 ili 2;
bb je 0 ili 1;
aa + bb = 2;
R(19) je vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
R(20) je vodik ili metil;
B je fenilenski ili naftilenski ostatak,
[image]
R(12) i R(13) međusobno neovisno predstavljaju vodik, metil, F, Cl, Br, J, CF3 ili -SOw-R(14);
R(14) je metil ili NR(15)R(16);
R(15) i R(16) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
w je nula, 1 ili 2;
D je -CdH2d-Xf-;
d je nula, 1, 2, 3 ili 4;
X je -O-, -CO-, -CH[OR(21)]-, -SOm ili -NR(21)-;
f je nula ili 1;
R(21) je vodik ili metil;
m je nula, 1 ili 2;
a u svakom slučaju preostali od supstituenata R(1) i R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju vodik, F, Cl,. Br, J, -CN, (C1-C8)-alkil, -(C2-C8)-alkenil, NR(35)R(36) ili
R(17)-CgH2g-Zh-;
g je nula, 1, 2, 3 ili 4;
h je nula ili 1;
R(35) i R(36) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma; ili
R(35) i R(36) zajedno tvore 4 - 7 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, -S-, -NH, -N-CH3 ili s -N-benzilom;
Z je -O-, -CO-, -SOv-, -NR(18)-, -NR(18)-CO-,
-NR(18)-CO-NH- ili -NR(18)-SO2-;
R(18) je vodik ili metil;
v je nula, 1 ili 2;
R(17) je vodik, cikloalkil koji ima 3, 5 ili 6 C atoma ili CkH2k+1;
k je 1, 2 ili 3, ili
R(17) je pirol-1-il, pirol-2-il ili pirol-3-il,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 4 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J,
-CN, (C2-C8)-alkanoil, (C2-C8)-alkoksikarbonil, formil, karboksi, -CF3, metil i metoksi; ili
R(17) je -(C3-C8)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, -CF3, metil, hidroksi, metoksi, -NR(37)R(38), CH3SO2- i H2NO2S-;
R(37) i R(38) predstavljaju vodik ili -CH3;
R(4) i R(5) međusobno neovisno predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, F, Cl, -OR(32),
-NR(33)R(34) ili -CrH2r+1;
R(32), R(33) i R(34) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2 ili 3 C atoma;
r je 1, 2, 3 ili 4;
te njihove farmakološki podnošljive soli;
(HOE 95/F 072 - EO-OS 738 712, NZ 286 380),
ah) indenoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1) i R(2) međusobno neovisno predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10 C atoma, cikloalkil koji ima 3, 4, 5 ili 6 C atoma, O-alkil koji ima 1, 2, 3, ili 4 C atoma, O-C(=O)-alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili CmH2m-NR(12)R(13);
R(12) i R(13) međusobno neovisno predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
m je nula, 2, 3 ili 4;
NH-C(=O)-NH2; C(=O)-O-alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, C(=O)-NH2, C(=O)-NH-alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, C(=O)-N(alkil)2 koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma u svakoj alkilnoj skupini, alkenil koji ima 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10 C atoma, alkinil koji ima 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10 C atoma, alkilaril koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma u alkilnoj skupini, alkenil-aril koji ima 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10 C atoma u alkenilnoj skupini, alkinil-aril koji ima 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10 C atoma i alkinilnoj skupini, C1-C4-alkil-supstituirani aril, C1-C4-alkil-heteroaril, C1-C4-alkenil-heteroaril, aminoalkil-aril koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma u alkilnoj skupini, supstituirani aril, heteroaril i supstituirani heteroaril;
R(3), R(4), R(5) i R(6) međusobno neovisno predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10 C atoma, O-alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10 C atoma, halogen, (kao F, Cl, Br, J), OH, aril, supstituirani aril, heteroaril, supstituirani heteroaril, O-niži alkil, O-aril, O-niži alkil-aril, O-supstituirani aril, O-niži alkil-supstituirani aril, O-C(=O)-C1-C4-alkil-aril, O-C(=O)-NH-C1-C4-alkil, O-C(=O)-N(-C1-C4-alkil)2, NO2, CN, CF3, NH-C(=O)-C1-C4-alkil, NH-C(=O)-NH2, COOH, C(=O)-O-C1-C4-alkil, C(=O)-NH2, C(=O)-NH-C1-C4-alkil, C(=O)-N(C1-C4-alkil)2, C1-C4-COOH, C1-C4-alkil-C(=O)-O-C1-C4-alkil, SO3H, SO2-alkil, SO2-alkilaril, SO2-N-(alkil)2, SO2-N(alkil)-(alkilaril), C(=O)-R(11), C1-C10-alkil-C(=O)-R(11), C2-C10-alkenil-C(=O)-R(11), C2-C10-alkinil-C(=O)-R(11), NH-C(=O)-C1-C10-alkil-C(=O)-R(11), O-C1-C11-alkil-C-(=O)-R(11);
R(11) je C1-C4-alkil, C1-C4-alkinil, aril, supstituirani aril, NH2, NH-C1-C4-alkil, N-(C1-C4-alkil)2, SO3H, SO2-alkil, SO2-alkilaril, SO2-N-(alkil)2, SO2-N(alkil)-(alkilaril);
X je O, S ili NH;
R(7), R(8), R(9) i R(10) međusobno neovisno predstavljaju vodik, alkil, cikloalkil, aril, alkilaril; ili
R(8) i R(9) zajedno tvore dio petero-, šestero- ili sedmeročlanog heterocikličkog prstena;
A je odsutna ili neotrovna organska ili mineralna kiselina,
(HOE 95/F 109 - EP 748 795, NZ 286 583),
ai) benziloksikarbonilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju
-Y-[4-R(8)-fenil], -Y-[3-R(8)-fenil] ili -Y-[2-R(8)-fenil],
pri čemu fenil nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, hidroksi, metoksi i NR(96)R(97);
NR(96) i R(97) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili -CH3;
Y je veza, CH2, kisik, -S- ili -NR(9);
R(9) je vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
R(8) je SOa[NR(98)]bNR(99)R(10);
A je 1 ili 2;
b je 0 ili 1;
a + b = 2;
R(98), R(99) i R(10) međusobno neovisno predstavljaju vodik, -(C1-C8)-alkil, benzil, -(C2-C8)-alkilen-NR(11)R(12), (C2-C8)-alkilen-NR(13)-(C2-C8)-alkilen-NR(37)R(38) ili
(C0-C8)-alkilen-CR(39)R(40)-CR(41)R(42)(C0-C8)-alkilen-NR(43)R(44);
R(11), R(12), R(13), R(37), R(38), R(43) i R(44) međusobno neovisno predstavljaju vodik, -(C1-C8)-alkil ili benzil;
R(39), R(40), R(41) i R(42) međusobno neovisno predstavljaju vodik, -(C1-C8)-alkil ili -(C0-C3)-alkilen-fenil,
pri čemu fenil nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil i metoksi; ili
R(99) i R(10) zajedno tvore 4 - 6 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, -S-, -NH-, -N-CH3 ili s -N-benzilom; ili
R(8) je SOa[NR(98)]bNR(95)-C[=N-R(94)]-NR(93)R(92);
R(92), R(93), R(94) i R(95) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju pirol-1-il, pirol-2-il ili pirol-3-il,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 4 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J,
-CN, (C2-C8)-alkanoil, (C2-C8)-alkoksikarbonil, formil, karboksi, -CF3, metil i metoksi; ili
R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju vodik, -(C1-C8)-alkil, -(C2-C8)-alkenil ili -(CH2)m-R(14);
m je nula, 1 ili 2;
R(14) je -(C3-C8)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, -CF3, metil, metoksi i -NR(15)R(16);
R(15) i R(16) predstavljaju vodik ili -CH3; ili
R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju
-Q-4-[(CH2)k-CHR(17)-(C=O)R(20)]-fenil,
-Q-3-[(CH2)k-CHR(17)-(C=O)R(20)]-fenil ili
-Q-2-[(CH2)k-CHR(17)-(C=O)R(20)]-fenil,
pri čemu fenil u svakom slučaju nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, -CF3, metil, hidroksi, metoksi i -NR(35)R(36);
R(35) i R(66) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili -CH3;
Q je jedna veza, kisik, -S- ili -NR(18);
R(18) je vodik ili -(C1-C4)-alkil;
R(17) je -OR(21) ili -NR(21)R(22);
R(21) i R(22) međusobno neovisno predstavljaju vodik, -(C1-C8)-alkil, -(C1-C8)-alkanoil, -(C1-C8)-alkoksikarbonil, benzil, benziloksikarbonil; ili
R(21) je tritil:
R(20) je -OR(23) ili -NR(23)R(24);
R(23) i R(24) međusobno neovisno predstavljaju vodik, -(C1-C8)-alkil ili benzil;
k je nula, 1, 2, 3 ili 4; ili
R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju (C1-C9)-heteroaril;
koji je povezan preko C ili N i koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino; ili
R(1), R(2) i R(3) predstavljaju -SR(25), -OR(25),
-NR(25)R(26), -CR(25)R(26)R(27);
R(25) je -CfH2f-(C1-C9)-heteroaril,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino;
f je nula, 1 ili 2;
R(26) i R(27) su međusobno neovisno definirani kao R(25) ili predstavljaju vodik ili (C1-C4)-alkil, ili
R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju (C1-C9)-heteroalkil-N-oksid,
koji je povezan preko C ili N i koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino; ili
R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju
-SR(28), -OR(28), -NR(28)R(29), -CR(28)R(29)R(30);
R(28) je -CgH2g-(C1-C9)-heteroalkil-N-oksid,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino;
g je nula, 1 ili 2;
R(29) i R(30) su međusobno neovisno definirani kao R(28) ili predstavljaju vodik ili (C1-C4)-alkil, ili
R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju vodik, F, Cl, Br, J, -C≡N, T-(CH2)h-(CiH2i+1), R(31)SOl-, R(32)R(33)N-CO-, R(34)-CO- ili R(45)R(46)N-SO2, pri čemu je perfluoralkilna skupina ravna ili razgranata;
T je jedna veza, kisik, -S- ili -NR(47);
l je nula, 1 ili 2;
h je nula, 1 ili 2;
i je 1, 2, 3, 4, 5, ili 6;
R(31), R(32), R(34) i R(45) međusobno neovisno predstavljaju -(C1-C8)-alkil, -(C3-C8)-alkenil, (CH2)nR(48) ili -CF3;
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(47) je vodik ili alkil koji ima 1, 2 ili 3 C atoma;
R(48) je -(C3-C7)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, -CF3, metil, metoksi i -NR(49)R(50);
R(49) i R(50) predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(32), R(34) i R(45) predstavljaju vodik;
R(33) i R(46) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(32) i R(33) te R(45) i R(46) zajedno tvore 5 ili 6 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, -S-, -NH, -NCH3 ili s -N-benzilom; ili
R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju R(51)-A-G-D-;
R(51) je bazičan ostatak koji se može protonirati, npr. amino skupina, -NR(52)R(53), amidino skupina R(52)R(53)N-C[=N-R(54)]- ili gvanidino skupina
R(52)R(53)N-C[=N-R(54)]-NR(55)-;
R(52), R(53), R(54) i R(53) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(52) i R(53) predstavljaju skupinu CαF2α;
α je 4, 5, 6 ili 7;
pri čemu u slučaju da α = 5, 6, ili 7, jedan C atom skupine CαF2α može biti nadomješten s heteroatomnom skupinom O, SOd ili NR(56), ili
R(53) i R(54) ili R(54) i R(55) ili R(52) i R(55) predstavljaju skupinu CγF2γ;
γ je 2, 3, 4 ili 5;
pri čemu u slučaju da γ = 3, 4 ili 5, jedan C atom skupine CγF2γ može biti nadomješten s heteroatomnom skupinom O, SOd ili NR(56);
d je nula, 1 ili 2;
R(56) je vodik ili metil; ili
R(51) je bazičan heteroaromatski prstenasti sistem koji ima 1 - 9 C atoma;
A je skupina CeF2e;
e je nula, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10;
pri čemu u skupini CeF2e jedan C atom može biti nadomješten sa skupinom -O-, -CO-, -CH[OR(57)]-, -SOr-, -NR(57)-,
-NR(57)-CO-, -NR(57)-CO-NH-, -NR(57)-CO-NH-SO2- ili
-NR(57)-SO2-;
r je nula, 1 ili 2;
G je fenilni ostatak,
[image]
R(58) i R(59) međusobno neovisno predstavljaju vodik, metil, metoksi, F, Cl, Br, J, CF3 ili -SOs-R(60);
R(60 je metil ili NR(61)R(62);
R(61) i R(62) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
D je CvF2v-Ew-;
v je nula, 1, 2, 3 ili 4;
E je -O-, -CO-, -CH[OR(63)]-, -SOaa- ili -NR(63)-;
w je nula ili 1;
aa je nula, 1 ili 2;
R(63) je vodik ili metil, ili
R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju
-CF2R(64), -CF[R(65)][R(66)], -CF[(CF2)q-CF3][R(65)],
-C[(CF2)p-CF3]=CR(65)R(66);
R(64) je alkil koji ima 1, 2, 3, ili 4 C atoma ili cikloalkil koji ima 3, 4, 5 6 ili 7 C atoma;
R(65) i R(66) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3, ili 4 C atoma;
q je nula, 1 ili 2;
p je nula, 1 ili 2; ili
R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju
-OR(67) ili -NR(67)R(68);
R(67) i R(68) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma; ili
R(67) i R(68) zajedno tvore 4, 5, 6 ili 7 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, -S-, -NH, -NCH3 ili s -N-benzilom;
R(4) i R(5) međusobno neovisno predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, F, Cl, _-OR(69),
-NR(70)R(71) ili -CzF2z+1;
R(69), R(70) i R(71) međusobno neovisno predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2 ili 3 C atoma;
z je 1, 2, 3 ili 4;
R(6) i R(7) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
X je kisik ili NR(72)
R(72) je vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
te njihove farmaceuski podnošljive soli;
(HOE 95/F 115 - EP 744 397, NZ 286 622)
ak) gvanididi alkenilkarbonskih kiselina koji nose fluorfenilnu skupinu formule I
[image]
u kojoj
R(6) predstavlja vodik, (C1-C8)-alkil, (C3-C8)-cikloalkil ili fenil,
pri čemu fenilna skupina nije supstituirana ili je supstituirana s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(9)R(10);
R(9) i R(10) predstavljaju vodik, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoalkil;
R(7) je neovisno definiran kao R(6);
R(1), R(2), R(3), R(4) i R(5) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili F;
pri čemu najmanje jedan od ostataka R(1), R(2), R(3), R(4) i R(5) mora biti fluor;
te njihove farmaceuski podnošljive soli;
(HOE 95/F 167 - NZ 299 015)
al) benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1) predstavlja R(4)-SOm ili R(5)R(56)-SO2-;
m je 1 ili 2;
R(4) i R(5) međusobno neovisno predstavljaju alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, alkenil koji ima 3, 4, 5 ili 6 C atoma, CF3 ili -CnF2n-R(7);
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(6) je H ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
R(7) je cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(8)R(9);
R(8) i R(9) predstavlja vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(5) je također vodik; ili
R(5) i R(6) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom; ili
R(1) je -Op-(CH2)q-(CF2)r-CF3);
p je nula ili 1;
Q je nula, 1 ili 2;
r je nula, 1, 2 ili 3; ili
R(1) je -SR(10), -OR(10) ili -CR(10)R(11)R(12);
R(10), R(11) i R(12) međusobno neovisno predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma,
am) supstituirani gvanididi cimetne kiseline formule I
[image]
u kojoj
barem jedan od supstituenata R(1), R(2), R(3), R(4) i R(5) predstavlja -Xa-Yb-Ln-U;
X je CR(16)R(17), O, S ili NR(18);
R(16), R(17) i R(18) međusobno neovisno predstavljaju H, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
a je nula ili 1;
Y je alkilen koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, alkilen-T koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma u alkilenskoj skupini, T, T-alkilen koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma u alkilenskoj skupini;
T je NR(20), O, S ili fenilen,
pri čemu fenilen nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(21)R(22);
R(20), R(21) i R(22) međusobno neovisno predstavljaju H, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
b je nula ili 1;
L je O, S, NR(23) ili CkF2k;
k je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8;
n je nula ili 1;
U je NR(24)R(25) ili heterocikl koji sadrži N i koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ili 9 C atoma;
R(24) i R(25) međusobno neovisno predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, perfluoralkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma; ili
R(24) i R(25) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
pri čemu su heterocikli koji sadrže N premošteni s N ili C i nisu supstituirani ili su supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(27)R(28);
R(23), R(27) i R(28) međusobno neovisno predstavljaju H, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
a u svakom slučaju preostali od supstituenata R(1), R(2), R(3), R(4) i R(5) međusobno neovisno predstavljaju H, F, Cl, Br, J, CN, -On-CmH2m+1, -Op-(CH2)s-CqF2q+1 ili -CrH2rR(10);
n je nula ili 1;
m je nula, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
p je nula ili 1;
q je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
s je nula, 1, 2, 3, ili 4;
r je nula, 1, 2, 3, ili 4;
R(10) je cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili fenil,
pri čemu fenil nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(11)R(12);
R(11) i R(12) međusobno neovisno predstavljaju H, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
R(6) i R(7) međusobno neovisno predstavljaju vodik, F, Cl, Br, J, CN, alkil koji ima 1, 2, 3, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, perfluoralkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(14)R(15);
R(14) i R(15) međusobno neovisno predstavljaju H, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
HOE(95/F 220-NZ 299 052)
an) benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
barem jedan od supstituenata R(1), R(2) i R(3) predstavlja R(6)-C(OH)2-;
R(6) je perfluoralkil koji ima 1, 2 ili 3 C atoma, koji je ravan ili razgranat;
a preostali od supstituenata R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju vodik, OH, F, Cl, Br, J, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, ili 6 C atoma, cikloalkil koji ima 3, 4, 5 ili 6 C atoma, alkoksi koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili fenoksi,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, metil i metoksi; ili
preostali od supstituenata R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju alkil-SOx, -CR(7)=CR(8)R(9) ili
-C?CR(9);
x je nula, 1 ili 2;
R(7) je vodik ili metil;
R(8) i R(9) međusobno neovisno predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil i metoksi; ili
preostali od supstituenata R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju fenil, C6H5-(C1-C4)-alkil, naftil, bifenilil, kinolinil, izokinolinil ili imidazolil, pri čemu su kinolinil, izokinolinil ili imidazolil vezani preko C ili N, i pri čemu fenil, C6H5-(C1-C4)-alkil, naftil, bifenilil, kinolinil, izokinolinil ili imidazolil nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino; ili preostali od supstituenata R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju SR(10), -OR(10), -CR(10)R(11)R(12);
R(10) je -CfH2f-(C3-C8)-cikloalkil, kinolinil, izokinolinil, piridinil, imidazolil ili fenil, pri čemu aromatski sistemi su kinolinil, izokinolinil, piridinil, imidazolil ili fenil nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino;
f je nula, 1 ili 2;
R(11) i R(12) su međusobno neovisno definirani kao R(10) ili predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
R(4) i R(5) međusobno neovisno predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2 ili 3 C atoma, F, Cl, Br, J, CN, OR(13), NR(14)R(15), -(CH2)n-(CF2)o-CF3;
R(13), R(14) i R(15) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
n je nula ili 1;
o je nula, 1 ili 2;
te njihove farmakološki prihvatljive soli;
(HOE 95/F 253 - NZ 299 682)
ao) sulfonamidi formule I
[image]
u kojoj barem jedan od supstituenata R(1), R(2) i R(3) je benzoilgvanidin
[image]
koji u fenilnom dijelu nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 4 ostatka odabrana iz skupine koju čine alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, alkenil koji ima 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, -(CH2)m-R(14), F, Cl, Br, J, -C?N, CF3, R(22)SO2-, R(23)R(24)N-CO-, R(25)-CO-, R(26)R(27)N-SO2-, -OR(35), -SR(35) ili -NR(35)R(36);
m je nula, 1, 2 ili 3;
R(14) je -(C3-C8)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, -CF3, metil, metoksi i NR(15)R(16);
NR(15) i R(16) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili -CH3;
R(22), R(23), R(24) i R(25) međusobno neovisno predstavljaju alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, alkenil koji ima 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma,
(CH2)n-R(29) ili -CF3;
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(29) je -(C3-C7)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 ostatka odabrana iz skupine koju čine F, Cl, -CF3, metil, metoksi i -NR(30)R(31);
R(30) i R(31) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(23), R(25) i R(26) predstavljaju vodik;
R(24) i R(27) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(23) i R(25) te R(26) i R(27) zajedno tvore 5 ili 6 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, -S-, -NH, -NCH3 ili s -N-benzilom;
R(35) i R(36) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma; ili
R(35) i R(36) zajedno tvore 4 ili 7 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, -S-, -NH, -NCH3 ili s -N-benzilom; ili
R(35) je fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, -CF3, metil, metoksi, SO2R(5), SO2NR(6)R(7) i -NR(32)R(33);
R(5) je alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma;
R(6) i R(7) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(32) i R(33) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(35) je (C1-C9)-heteroaril,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino;
a u svakom slučaju preostali od supstituenata R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, (CH2)pR(10);
p je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(10) je fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, -CF3, metil, metoksi, -SO2NR(17)R(8) i -SO2R(9);
R(17) i R(18) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
R(9) je alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
u svakom slučaju preostali od ostataka R(1) i R(3) je vodik;
R(4) je alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
(HOE 95/F 265 - NZ 299 739)
ap) benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1) je alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili NR(7)R(8);
R(7) i R(8) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma;
R(2) je alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili -SO2R(9);
R(9) je neovisno definiran kao R(1);
R(3) je vodik, -SR(25), -OR(25), -NR(25)R(26) ili
-CR(25)R(26)R(27);
R(25) je alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili fenil,
nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino; ili
R(25) je -(C1-C9)-heteroaril,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino;
R(26) i R(27) su međusobno neovisno definirani kao R(25) ili predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma;
R(4 je vodik, F, Cl, Br, J, OH, -C?N, CF3, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, alkenil koji ima 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili -(CH2)m-R(14);
m je nula, 1 ili 2;
R(14) je -(C3-C8)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, -CF3, metil, metoksi i NR(15)R(16);
R(15) i R(16) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili -CH3;
R(5) i R(6) međusobno neovisno predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, F, Cl, -OR(32),
-NR(33)R(34) ili CF3;
R(32), R(33) i R(34) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
(HOE 95/F 269 K - EP-OS 774 458)
aq) benzoldikarbonska kiselina-digvanidid formule I
[image]
u kojoj
jedan od ostataka R(1), R(2), R(3) ili R(4) predstavlja -CO-N=C(NH2)2;
a u svakom slučaju preostali od ostataka R(1), R(2), R(3) ili R(4) predstavljaju:
R(1) je vodik, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, F, Cl, Br, J, -OR(32), -NR(33)R(34) ili CF3;
R(32), R(33) i R(34) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
R(2) i R(4) međusobno neovisno predstavljaju vodik, F, Cl, Br, J, OH, -C?N, CF3, -CO-N=C(NH2)2, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, alkenil koji ima 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili -(CH2)m-R(14);
m je nula, 1 ili 2;
R(14) je -(C3-C8)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, -CF3, metil, metoksi i -NR(15)R(16);
R(15) i R(16) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili -CH3; ili
R(2) i R(4) međusobno neovisno predstavljaju pirol-1-il, pirol-2-il ili pirol-3-il,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 4 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J,
-CN, (C2-C8)-alkanoil, (C2-C8)-alkoksokarbonil, formil, karboksi, -CF3, metil, metoksi; ili
R(2) i R(4) međusobno neovisno predstavljaju
R(22)-SO2-, R(23)R(24)-CO-, R(28)-CO- ili R(29)R(30)N-SO2-;
R(22) i R(28) međusobno neovisno predstavljaju metil ili -CF3;
R(23), R(24), R(29) i R(30) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili metil; ili
R(2) i R(4) međusobno neovisno predstavljaju -OR(35) ili -NR(35)R(36);
R(35) i R(36) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma; ili
R(35) i R(36) zajedno tvore 4 - 7 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, -S-, -NH, -NCH3 ili s -N-benzilom;
R(3) je vodik, -SR(25), -OR(25), -NR(25)R(26) ili
-CR(25)R(26)R(27);
R(25) je alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino; ili
R(25) je -(C1-C9)-heteroaril,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino;
R(26) i R(27) su međusobno neovisno definirani kao R(25) ili predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma;
R(5) je alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, F, Cl, Br, J, X-(CH2)y-CF3 ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i -NR(6)R(7);
R(6) i R(7) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili -CH3;
X je jedna veza ili kisik;
y je nula, 1 ili 2;
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
(HOE 95/F 269 BK - EP-OS 774 457),
ar) benzoldikarbonska kiselina-digvanidid formule I
[image]
u kojoj
jedan od ostataka R(1), R(2), R(3) ili R(5) predstavlja -CO-N=C(NH2)2;
a u svakom slučaju preostali od ostataka R(1), R(2), R(3) ili R(5) predstavljaju:
R(1) i R(5) međusobno neovisno predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, F, Cl, -OR(32),
-NR(33)R(34) ili CF3;
R(32), R(33) i R(34) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
R(2) je vodik, F, Cl, Br, J, OH, -CN, CF3, -CO-N=C(NH2)2, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, alkenil koji ima 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili -(CH2)m-R(14);
m je nula, 1 ili 2;
R(14) je -(C3-C8)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i -NR(15)R(16);
R(15) i R(16) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili -CH3; ili
R(2) je R(22)-SO2-, R(23)R(24)-CO-, R(28)-CO- ili R(29)R(30)N-SO2-;
R(22) i R(28) međusobno neovisno predstavljaju metil ili -CF3;
R(23), R(24), R(29) i R(30) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili metil; ili
R(2) je -OR(25), -NR(35)R(36);
R(35) i R(36) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma; ili
R(35) i R(36) zajedno tvore 4 - 7 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, -S-, -NH, -NCH3 ili s -N-benzilom;
R(3) je vodik, -SR(25), -OR(25), -NR(25)R(26) ili
-CR(25)R(26)R(27);
R(25) je alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili fenil,
nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino; ili
R(25) je -(C1-C9)-heteroaril, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino;
R(26) i R(27) su međusobno neovisno definirani kao R(25) ili predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma;
R(4) je CF3, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, alkenil koji ima 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, -(C3-C8)-cikloalkil ili -(CH2)m-R(14);
m je 1 ili 2;
R(14) je -(C3-C8)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, -CF3, metil, metoksi i -NR(15)R(16);
R(15) i R(16) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili -CH3; ili
R(4) je fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 2, 3, 4 ili 5 supstituenata odabranih iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i -NR(15)R(16);
R(15) i R(16) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili CH3;
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
(HOE 96/F 013 - EP-OS 787 717)
as) diarildikarbonska kiselina- digvanidid formule I
[image]
u kojoj
jedan od ostataka R(1), R(2), R(3), R(4) ili R(5) predstavlja -CO-N=C(NH2)2;
a u svakom slučaju preostali od ostataka R(1) i R(5) međusobno neovisno predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, F, Cl, -OR(32), -NR(33)R(34) ili CF3;
R(32), R(33) i R(34) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
a u svakom slučaju preostali od ostataka R(2) i R(4) međusobno neovisno predstavljaju vodik, F, Cl, Br, J, -C?N, CF3, -CO-N=C(NH2)2, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, alkenil koji ima 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili -(CH2)m-R(14);
m je nula, 1 ili 2;
R(14) je -(C3-C8)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, -CF3, metil, metoksi i -NR(15)R(16);
R(15) i R(16) predstavljaju vodik ili -CH3; ili u svakom slučaju preostali od ostataka R(2) i R(4) međusobno neovisno predstavljaju pirol-1-il, pirol-2-il ili pirol-3-il, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 4 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, -N, (C2-C8)-alkanoil, (C2-C8)-alkoksokarbonil, formil, karboksi, -CF3, metil, metoksi; ili u svakom slučaju preostali od ostataka R(2) i R(4) predstavljaju R(22)-SO2-, R(23)R(24)-CO-, R(28)-CO- ili R(29)R(30)N-SO2-;
R(22) i R(28) međusobno neovisno predstavljaju metil ili -CF3;
R(23), R(24), R(29) i R(30) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili metil; ili u svakom slučaju preostali od ostataka R(2) i R(4) međusobno neovisno predstavljaju -OR(35) ili -NR(35)R(36);
R(35) i R(36) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma; ili
R(35) i R(36) zajedno tvore 4 - 7 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, -S-, -NH, -NCH3 ili s -N-benzilom;
u svakom slučaju preostali ostatak R(3) je vodik, -SR(25), -OR(25), -NR(25)R(26) ili -CR(25)R(26)R(27);
R(25) je alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino; ili
R(25) je -(C1-C9)-heteroaril,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino;
R(26) i R(27) su međusobno neovisno definirani kao R(25) ili predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma;
jedan od ostataka R(6), R(7), R(8), R(9) i R(10) je -CO-N=C(NH2)2;
a u svakom slučaju preostali od ostataka R(6) i R(10) međusobno neovisno predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, F, Cl, -OR(132), -NR(133)R(34) ili CF3;
R(132), R(133) i R(134) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
a u svakom slučaju preostali od ostataka ostataka R(7) i R(9) međusobno neovisno predstavljaju vodik, F, Cl, Br, J, OH, -C?N, CF3, -CO-N=C(NH2)2, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, alkenil koji ima 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili -(CH2)m-R(114);
mm je nula, 1 ili 2;
R(114) je -(C3-C8)-cikloalkil ili fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, -CF3, metil, metoksi i -NR(115)R(116);
R(115) i R(116) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili -CH3; ili u svakom slučaju preostali od ostataka R(7) i R(9) međusobno neovisno predstavljaju pirol-1-il, pirol-2-il ili pirol-3-il, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 4 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, -CN, (C2-C8)-alkanoil, (C2-C8)-alkoksikarbonil, formil, karboksi, -CF3, metil, metoksi; ili u svakom slučaju preostali od ostataka R(7) i R(9) međusobno neovisno predstavljaju R(122)-SO2-,
R(123)R(24)-CO-, R(128)-CO- ili R(129)R(130)N-SO2;
R(122) i R(128) međusobno neovisno predstavljaju metil ili -CF3;
R(123), R(124), R(129) i R(130) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili metil; ili u svakom slučaju preostali od ostataka R(7) i R(9) međusobno neovisno predstavljaju -OR(135) ili -NR(135)R(136);
R(135) i R(136) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma; ili
R(135) i R(136) zajedno tvore 4 - 7 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, -S-, -NH-, -NCH3 ili s -N-benzilom; a u svakom slučaju preostali ostatak R(8) je vodik, -SR(125), -OR(125), -NR(125)R(126) ili -CR(125)R(126)R(127);
R(125) je alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino; ili
R(125) je -(C1-C9)-heteroaril, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino;
R(126) i R(127) su međusobno neovisno definirani kao R(125) ili predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma;
A je odsutan ili predstavlja -NR(11)-CO-, -NR(12)-CO-NR(13)-, -NR(17)-CO-NR(18)-SO2-, -NR(19)-SO2-, -SO2-NR(19)-SO2-, -SO2-NR(19)-CO-, -O-CO-NR(19)-SO2- ili -CR(20)=CR(21)-;
R(11), R(12), R(13), R(17), R(18), R(19), R(20) i R(21) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma; te njihove farmaceutski podnošljive soli;
(HOE 96/F 026 EP-OS 790 245),
at) supstituirani gvanididi tiofenilalkenilkarbonske kiseline formule I
[image]
u kojoj
barem jedan od supstituenata R(1), R(2) i R(3) predstavlja -Op-(CH2)s-CqF2q+1, R(40)CO- ili R(31)SOk-;
p je nula ili 1;
s je nula, 1, 2, 3 ili 4;
q je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
k je nula, 1 ili 2;
R(40) je alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, perfluoralkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil i metoksi;
R(31) je alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, perfluoralkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil i metoksi; ili
R(31) je NR(41)R(42);
R(41) i R(42) međusobno neovisno predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, ili
R(41) i R(42) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
a u svakom slučaju preostali od supstituenata R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju vodik, F, Cl, Br, J, CN, -OnaCmaH2ma+1 ili -OgaCraH2raR(10);
na je nula ili 1;
ma je nula, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
ga je nula ili 1;
ra je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(10) je cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil i metoksi;
R(4) i R(5) međusobno neovisno predstavljaju F, Cl, Br, J, CN, alkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, perfluoralkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(14)R(15);
R(14) i R(15) međusobno neovisno predstavljaju H, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
te njihove farmakološki prihvatljive soli;
(HOE 96/F 032 - EP-OS 791 577)
au) orto supstituirani benzoil gvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju vodik, Cl, Br, J, (C1-C8)-alkil, (C3-C8)-cikloalkil ili -OR(5);
R(5) je (C1-C8)-alkil ili -CdF2d-(C3-C8)-cikloalkil;
d je nula, 1 ili 2;
pri čemu uvijek jedan od dvaju supstituenata R(2) i R(3) je vodik, međutim obadva supstituenta R(1) i R(2) ne smiju istovremeno biti vodik,
te njihove farmakološki prihvatljive soli;
(HOE 96/F 042 - EP-OS 794 171)
av) benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1) predstavljaju H, F, Cl, Br, J, CN, NO2, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, alkoksi koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, cikloalkoksi koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili Xa-(CH2)b-(CH2)c-CF3;
X je kisik, S ili NR(5);
a je nula ili 1;
b je nula, 1 ili 2;
c je nula, 1, 2 ili 3;
R(5) je H, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili
-CdH2dR(6);
d je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(6) je cikloalkoksi koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu aromati fenil, bifenilil i naftil nisu supstituirani ili su supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(7)R(8);
R(7) i R(8) međusobno neovisno predstavljaju H ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(1) je -SR(10), -OR(10) ili -CR(10)R(11)R(12);
R(10) je -CfF2f-cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma u cikloalkilnom prstenu, ili fenil,
pri čemu fenil nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino;
f je nula, 1 ili 2;
R(11) i R(12) su međusobno neovisno definirani kao R(10) ili predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(1) je fenil, naftil, bifenilil ili heteroaril koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ili 9 C atoma, pri čemu je posljednji povezan preko C li N atoma prstena,
i u svakom slučaju nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino; ili
R(1) predstavlja -SR(13), -OR(13), -NHR(13), -NR(13)R(15), -CHR(13)R(15), -C[R(15)R(16)OH], -C?CR(18), -C[R(19)]=CHR(18), -C[R(20)R(21)]k-(CO)-[CR(22)R(23)]l-(R(24);
k je 1, 2, 3 ili 4;
l je 1, 2, 3 ili 4;
R(13) i R(14) jednaki ili različiti predstavljaju
-(CH2)g-(CHOH)h-(CH2)i-(CHOH)j-R(17) ili
-(CH2)g-O-(CH2-CH2O)h-R(24);
R(17) je vodik ili metil,
g, h i i, jednaki ili različiti predstavljaju nulu, 1, 2, 3 ili 4;
j je 1, 2, 3 ili 4;
R(15) i R(16) jednaki ili različiti predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma, ili zajedno s C atomom koji ih nosi tvore cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma;
R(18) je fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(25)R(26);
R(25) i R(26) predstavljaju H ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, ili
R(18) je heteroaril koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ili 9 C atoma,
koji nije spstituiran ili je supstituiran kao fenil; ili
R(18) je alkil 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 OH skupine; ili
R(18) je cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma;
R(19), R(20), R(21), R(22) i R(23) jednaki ili različiti predstavljaju vodik ili metil;
R(24) je H, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma, cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili -CmH2m-R(18);
m je 1, 2, 3 ili 4;
R(2) i R(3) su definirani kao R(1);
R(4) je alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
(HOE 96/F 043 - EP-OS 794 172),
aw) orto-supstituirani benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1) predstavljaju H, F, Cl, Br, J, CN, NO2, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, alkoksi koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, cikloalkoksi koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili Xa-(CH2)b-(CH2)c-CF3;
X je kisik, S ili NR(5);
a je nula ili 1;
b je nula, 1 ili 2;
c je nula, 1, 2 ili 3;
R(5) je H, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili
-CdH2dR(6);
d je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(6) je cikloalkoksi koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu aromati fenil, bifenilil i naftil nisu supstituirani ili su supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(7)R(8);
R(7) i R(8) međusobno neovisno predstavljaju H ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(1) je -SR(10), -OR(10) ili -CR(10)R(11)R(12);
R(10) je -CfF2f-cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma u cikloalkilnom prstenu, ili fenil,
pri čemu fenil nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino;
f je nula, 1 ili 2;
R(11) i R(12) su međusobno neovisno definirani kao R(10) ili predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(1) je fenil, naftil, bifenilil ili heteroaril koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ili 9 C atoma, pri čemu je posljednji povezan preko C li N atoma prstena,
i u svakom slučaju nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino; ili
R(1) je -SR(13), -OR(13), -NHR(13), -NR(13)R(14), -CHR(13)R(15), -C[R(15)R(16)OH], -C?CR(18), -C[R(19)]=CHR(18), -C[R(20)R(21)]k-(CO)-[CR(22)R(23)]l-(R(24);
k je 1, 2, 3 ili 4;
l je 1, 2, 3 ili 4;
R(13) i R(14) jednaki ili različiti predstavljaju -(CH2)g-(CHOH)h-(CH2)i-(CHOH)j-R(17) ili -(CH2)g-O-(CH2-CH2O)h-R(24);
R(17) je vodik ili metil,
g, h i i, jednaki ili različiti predstavljaju nulu, 1, 2, 3 ili 4;
j je 1, 2, 3 ili 4;
R(15) i R(16) jednaki ili različiti predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma, ili zajedno s C atomom koji ih nosi tvore cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma;
R(18) je fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(25)R(26);
R(25) i R(26) predstavljaju H ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, ili
R(18) je heteroaril koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ili 9 C atoma,
koji nije spstituiran ili je supstituiran kao fenil; ili
R(18) je alkil 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 OH skupine; ili
R(18) je cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma;
R(19), R(20), R(21), R(22) i R(23) jednaki ili različiti predstavljaju vodik ili metil;
R(24) je H, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma, cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili -CmH2m-R(18);
m je 1, 2, 3 ili 4;
jedan od dva supstituenata R(2) i R(3) je hidroksil; i
a u svakom slučaju preostali od supstituenata R(2) i R(2) je definiran kao R(1);
R(4) je alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; alkoksi koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, F, Cl, Br, J ili
-(CH2)n-(CF2)o-CF3;
n je nula ili 1;
o je nula ili 1;
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
(HOE 96/F 135 - EP-OS 810 207),
ax) bis-orto-supstituirani benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju
R(10)-SOa- ili R(14)R(15)N-SO2-;
a je nula, 1 ili 2;
R(10), R(14) i R(15) međusobno neovisno predstavljaju alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, perfluoralkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, alkenil koji ima 3, 4, 5 ili 6 C atoma ili -CabH2ab-R(16);
ab je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(16) je cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6 ili 7 C atoma ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(17)R(18);
R(17) i R(18) međusobno neovisno predstavljaju vodik, CF3 ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(14) i R(15) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, sumporom, NH, N-CH3 ili s N-benzilom; ili
R(14) i R(15) predstavljaju vodik; ili
R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju
SR(21), -OR(22), -NR(23)R(24) ili -CR(25)R(26)R(27);
R(21), R(22), R(23) i R(25) međusobno neovisno predstavljaju -CbH2b-(C1-C9)-heteroaril,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino;
b je nula, 1 ili 2;
R(24), R(26) i R(27) međusobno neovisno predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju vodik, F, Cl, Br, J, CN, -(Xa)dg-CdaH2da+1,
-(Xb)dh-(CH2)db-Cde-F2de+1, alkenil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili -CdfH2dfR(30);
(Xa) je kisik, sumpor ili NR(30);
R(33) je vodik, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
dg je nula ili 1;
(Xb) je kisik, sumpor ili NR(34);
R(34) je vodik, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
dh je nula ili 1;
da je nula, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
db je nula, 1, 2, 3, ili 4;
de je nula, 1, 2, 3, 4, 5, 6 ili 7;
df je nula, 1, 2, 3, ili 4;
R(30) je cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu aromati fenil, bifenilil i naftil nisu supstituirani ili su supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(31)R(32);
R(31) i R(32) predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju NR(40)R(41) ili -(Xe)-(CH2)ebR(45);
R(40) i R(41) međusobno neovisno predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili perfluoralkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili (CH2)eR(42);
e je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(42) je cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6 ili 7 C atoma ili fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(43)R(44);
R(43) i R(44) međusobno neovisno predstavljaju vodik, CF3 ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(40) i R(41) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
(Xe) je kisik, sumpor ili NR(47);
R(47) je vodik, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
eb je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(45) je cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6 ili 7 C atoma ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(50)R(51) i -(Xfa)-(CH2)ed-(Xfb)R(46);
Xfa je CH2, kisik, sumpor ili NR(48);
Xfb je kisik, sumpor ili NR(49);
R(48), R(49), R(50) i R(51) međusobno neovisno predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
ed je 1, 2, 3, ili 4;
R(46) je vodik, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju
-CHR(52)R(53);
R(52) je -(CH2)g-(CHOH)h-(CH2)i-(CHOH)k-R(54) ili -(CH2)g-O-(CH2-CH2O)h-R(54);
R(54) je vodik ili metil,
g, h i i, jednaki ili različiti predstavljaju nulu, 1, 2, 3 ili 4;
k je 1, 2, 3 ili 4;
R(53) je vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju -C(OH)R(55)R(56);
R(55) i R(56) jednaki ili različiti predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(55) i R(56) zajedno tvore cikloalkil koji ima 3, 4, 5, ili 6 C atoma; ili
R(55) je -CH2OH; i
R(4) i R(5) međusobno neovisno predstavljaju alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, alkoksi koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, OH, F, Cl, Br, J, CN, -On-(CH2)o-(CH2)p-CF3;
n je nula ili 1;
o je nula, 1 ili 2;
p je nula, 1 ili 2;
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
(HOE 96/F 136 - EP-OS 810 205),
ay) supstituirani 1-naftoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R2, R3, R4, R5, R6, R7 i R8 međusobno neovisno predstavljaju H, F, Cl, Br, J, CN, NO2, CF3, C2F5 ili XaXbZ;
X je O, S, NR(10), CR(11)R(12), C=O, C(=O)NR(10), C(=O)O, SO, SO2, SO2NR(10), OC=O, NR(10)C= ili NR(10)SO2,
pri čemu su povezivanja s naftalinskim prstem u svakom slučaju izvršena preko lijevog atoma,
R(10), R(14) i R(15) međusobno neovisno predstavljaju H, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma, perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6 ili 7 C atoma;
a je nula ili 1;
Y je alkilen koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 CH2-skupina,
pri čemu jedna CH2-skupina može biti nadomještena s O, S, NR(13) ili o-, p- ili m-fenilenom;
R(13) je H, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma, perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili cikloalkil koji ima 3, 4, 5 ili 6 C atoma;
b je nula ili 1;
Z je H, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6 ili 7 C atoma, cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6 ili 7 C atoma, C(=O)R(15), SO2R(15), NR(16)R(17) ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(21)R(22);
R(21) i R(22) međusobno neovisno predstavljaju H ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
R(15) je N=C(NH2)2, NR(18)R(19), N(CH2)cNR(18)R(19) ili OR(20);
c je 2 ili 3;
R(18) i R(19) međusobno neovisno predstavljaju H, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(18) i R(19) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3, N-benzilom ili N-(p-klorfenilom);
R(20) je H, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma, perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6 ili 7 C atoma;
R(16) i R(17) međusobno neovisno predstavljaju H, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(16) i R(17) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3, N-benzilom ili N-(p-klorfenilom); ili
Z je heterocikl koji sadrži N i ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ili 9 C atoma, pri čemu je heterocikl koji sadrži N povezan preko N ili C i nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(21)R(22);
pri čemu u slučaju da R(4) predstavlja alkoksi ostatak, barem jedan od supstituenata R(2), R(3), R(5), R(6) i R(8) nije vodik;
te njihove farmaceutski podnošljive soli,
(96/F -EP-OS 810 206)
az) supstituirani 2-naftoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
barem jedan od supstituenata R1, R3, R4, R5, R6, R7 i R8 predstavlja XYaWZ ili X’YaWZ’;
X je O, S, NR(10), CR(11)R(12);
R(10), R(11) i R(12) međusobno neovisno predstavljaju H, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma, perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6 ili 7 C atoma;
Y je alkilen koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 CH2-skupina,
pri čemu jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NR(13) ili o-, p- ili m-fenilenom;
R(13) je H, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma, perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili cikloalkil koji ima 3, 4, 5 ili 6 C atoma;
a je nula ili 1;
W je CH2, SO2, S(=O)(=NH), ili - ako W nije neposredno na heteroatomu skupine Xya - on je također O ili NR(14);
R(14) je H, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma, perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili cikloalkil koji ima 3, 4, 5 ili 6 C atoma;
Z je C(=O)R(15), SO2R(15) ili - ako W nije O ili NR(14) - on je također NR(16)R(17);
R(15) je N=C(NH2)2, NR(18)R(19), N(CH2)cNR(18)R(19) ili OR(20);
b je 2 ili 3;
R(18) i R(19) međusobno neovisno predstavljaju H, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(18) i R(19) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3, N-benzilom ili N-(p-klorfenilom);
R(20) je H, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma, perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6 ili 7 C atoma;
R(16) i R(17) međusobno neovisno predstavljaju H, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(16) i R(17) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3, N-benzilom ili N-(p-klorfenilom);
X’ je C=O, C(=O)NR(30), C(=O)O, SO, SO2, SO2NR(30), OC=O, NR(30)C= ili NR(30)SO2,
pri čemu su povezivanja s naftalinskim prstem u svakom slučaju izvršena preko lijevog atoma,
R(30) je H, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma, perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6 ili 7 C atoma;
Z’ je C(=O)R(15), SO2R(15) ili hetrocikl koji sadrži N i koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ili 9 C atoma,
pri čemu je hetrocikl koji sadrži N povezan preko N ili C i nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(21)R(22);
R(21) i R(22) međusobno neovisno predstavljaju H, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
R(15) je N=C(NH2)2, NR(18)R(19), N(CH2)bNR(18)R(19) ili OR(20);
R(18) i R(19) međusobno neovisno predstavljaju H, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(18) i R(19) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3, N-benzilom ili N-(p-klorfenilom);
b je 2 ili 3;
R(20) je H, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma, perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6 ili 7 C atoma; ili
Z’ - ako W nije O ili NR(14) - predstavlja NR(16)R(17);
R(16) i R(17) međusobno neovisno predstavljaju H, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(16) i R(17) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3, N-benzilom ili N-(p-klorfenilom);
i u svakom slučaju preostali supstituenti R1, R3, R4, R5, R6, R7 i R8, koji još nisu dati u prethodnim definicijama, međusobno neovisno predstavljaju H, F, Cl, Br, J, CN, NO2, CF3, C2F5 ili VpQqU;
V je O, S, SO, SO2, NR(60), OC=O, C=O, C(=O)NR(60), C(=O)O ili CR(66)R(67);
R(60), R(66) i R(67) međusobno neovisno predstavljaju H, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma, perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6 ili 7 C atoma;
p je nula ili 1;
Q je alkilen koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 CH2-skupina,
pri čemu jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NR(68) ili o-, p- ili m-fenilenom;
R(68) je H, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma, perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili cikloalkil koji ima 3, 4, 5 ili 6 C atoma;
q je nula ili 1;
U je H, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6 ili 7 C atoma, cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6 ili 7 C atoma, C(=O)R(65), SO2R(65), NR(61)R(62) ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(63)R(64);
R(63) i R(64) međusobno neovisno predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
R(65) je N=C(NH2)2, NR(61)R(62) ili OR(60);
R(61) i R(62) međusobno neovisno predstavljaju H, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(61) i R(62) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3, N-benzilom ili N-(p-klorfenilom); ili
U je heterocikl koji sadrži N i ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ili 9 C atoma,
pri čemu je heterocikl koji sadrži N povezan preko C ili N i nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, CF3, metil, metoksi i NR(63)R(64);
pri čemu međutim barem jedan od supstituenata R5, R6, R7 i R8 nije vodik;
te njihove farmaceutski podnošljive soli,
(96/F 141 - EP-OS 811 610)
ba) ortosupstituirani benzoil gvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1) predstavljaju H, F, Cl, Br, J, CN, NO2, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, alkoksi koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, cikloalkoksi koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili Xa-(CH2)b-(CH2)c-CF3;
X je kisik, sumpor ili NR(9);
a je nula ili 1;
b je nula, 1 ili 2;
c je nula, 1, 2 ili 3;
R(9) je H, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili
-CdH2dR(6);
d je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(6) je cikloalkoksi koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu aromati fenil, bifenilil i naftil nisu supstituirani ili su supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(7)R(8);
R(7) i R(8) neovisno predstavljaju H ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(1) je -SR(10), -OR(10) ili -CR(10)R(11)R(12);
R(10) je -CfF2f-cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma u cikloalkilnom prstenu, heteroaril koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ili 9 C atoma ili fenil,
pri čemu heteroaril i fenil nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino;
f je nula, 1 ili 2;
R(11) i R(12) su međusobno neovisno definirani kao R810) ili predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(1) je fenil, naftil, bifenilil ili heteroaril koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ili 9 C atoma, pri čemu je posljednji povezan preko C li N atoma prstena,
i u svakom slučaju nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino; ili
R(1) predstavlja -SR(13), -OR(13), -NHR(13), -NR(13)R(15), -CHR(13)R(15), -C[R(15)R(16)OH], -C?CR(18), -C[R(19)]=CHR(18), -C[R(20)R(21)]k-(CO)-[CR(22)R(23)]l-(R(24);
k je 1, 2, 3 ili 4;
l je 1, 2, 3 ili 4;
R(13) i R(14) jednaki ili različiti predstavljaju
-(CH2)g-(CHOH)h-(CH2)i-(CHOH)kk-R(17) ili
-(CH2)g-O-(CH2-CH2O)h-R(24);
R(17) je vodik ili metil,
g, h i i, jednaki ili različiti predstavljaju nulu, 1, 2, 3 ili 4;
kk je 1, 2, 3 ili 4;
R(15) i R(16) jednaki ili različiti predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma, ili zajedno s C atomom koji ih nosi tvore cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma;
R(18) je fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(25)R(26);
R(25) i R(26) predstavljaju H ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, ili
R(18) je heteroaril koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ili 9 C atoma, koji nije spstituiran ili je supstituiran kao fenil; ili
R(18) je alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 OH skupine; ili
R(18) je cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma;
R(19), R(20), R(21), R(22) i R(23) jednaki ili različiti predstavljaju vodik ili metil;
R(24) je H, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma, cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili -CmH2m-R(18);
m je 1, 2, 3 ili 4;
jedan od dva supstituenta R(2) i R(3) je -O-CO-R(27);
R(27) je alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, fenil, bifenilil, naftil, piridil ili kinolinil,
pri čemu fenil, bifenilil, naftil, piridil ili kinolinil nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(7)R(8);
R(7) i R(8) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
pri čemu je jedan od supstituenata R(2) i R(3) uvijek definiran kao R(1);
R(4) i R(5) međusobno neovisno predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, alkoksi koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, F, Cl, Br, J, CN ili -(CH2)n-(CF2)o-CF3;
n je nula ili 1;
o je nula ili 1;
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
(96/F 154)
bb) benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1) predstavlja R(13)-SOm- ili R(14)R(15)N-SO2-;
m je nula, 1 ili 2;
R(13) je alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, perfluoralkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, alkenil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili
-CnH2n-R(16);
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(16) je cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu fenil, bifenilil ili naftil nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(25)R(26);
R(25) i R(26) međusobno neovisno predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 8 C atoma;
R(14) je vodik, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, perfluoralkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, alkenil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili
-CnH2n-R(27);
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(27) je cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu fenil, bifenilil ili naftil nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(28)R(29);
R(28) i R(29) međusobno neovisno predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
R(15) je vodik, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(14) i R(15) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom; ili
jedan od supstituenata R(2) i R(3) predstavlja vodik;
a u svakom slučaju preostali od supstuenata R(2) i R(3) je -CHR(30)R)31);
R(30) je -(CH2)g-(CHOH)h-(CH2)i-(CHOH)k-R(32) ili
-(CH2)g-O-(CH2-CH2O)h-R(24);
R(24) i R(32) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili metil;
g, h i i, jednaki ili različiti predstavljaju nulu, 1, 2, 3 ili 4;
k je 1, 2, 3 ili 4;
ili jedan u svakom slučaju preostalih supstituenata R(2) i R(3) predstavlja -C(OH)R(33)R(34);
R(31), R(33) i R(34) jednaki ili različiti predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(33) i R(34) zajedno tvore cikloalkil koji ima 3, 4, 5, ili 6 C atoma; ili
R(33) je -CH2OH;
R(4) je alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, alkoksi koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, OH, F, Cl, Br, J, CN,
-(CH2)n-(CF2)o-CF3;
n je nula ili 1;
o je nula, 1 ili 2;
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
(HOE 96/F 202)
bc) indalinilidin-acetilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R1, R2, R3, R4, R5 i R6 međusobno neovisno predstavljaju H, C1-C10-alkil; haloalkil koji ima 1-6 ugljikovih atoma, O-C1-C10-alkil, haloalkoksi koji ima 1-6 ugljikovih atoma, F, Cl, Br, J, aril, supstituirani aril, heteroaril, supstituirani heteroaril, OH, O-niži alkil, O-aril, O-niži alkilaril, O-supstituirani aril, O-niži alkil-supstituirani aril, O-C(=O)-C1-C4-alkilaril, O-C(=O)-NH-C1-C4-alkil, O-C(=O)-N(C1-C4-alkil)2, NO2, CN, CF3, NH2, NH-C(=O)-C1-C4-alkil, NH-C(=O)-NH2, COOH, C(=O)-O-C1-C4-alkil, C(=O)-NH2, C(=O)-NH-C1-C4-alkil, C(=O)-N(C1-C4-alkil)2, C1-C4-COOH, C1-C4-alkil-C(=O)-O-C1-C4-alkil, SO3H, SO2-alkil; SO2-alkilaril, SO2-N(alkil)2, SO2-N(alkil)(alkilaril), C(=O)-R(11), C1-C10-alkil-C(=O)-R11, C2-C10-alkenil-C(=O)-R11, C2-C10-alkinil-C(=O)-R11, NH-C(=O)-C1-C10-alkil-C(=O)-R11 ili
O-C1-C11-alkil-C(=O)-R11;
R11 je C1-C4-alkil, C1-C4-alkinil, aril, supstituirani aril, NH2, NH-C1-C4-alkil, N(C1-C4-alkil)2, SO3H, SO2-alkil; SO2-alkilaril, SO2-N(alkil)2, SO2-N(alkil)alkilaril);
X je O, S ili NH;
R(7), R(8), R(9) i R(10) međusobno neovisno predstavljaju H, alkil, cikloalkil, aril, alkilaril ili
R8 i R9 zajedno tvore dio petero-, šestero- ili sedmeročlanog heterocikličkog prstena;
ili njihove farmacetuski prihvatljive soli,
(HOE 96/F 226)
bd) fenil-supstituirani gvanididi alkenilkarbonskih kiselina formule I
[image]
u kojoj
T je
[image]
R(A) je vodik, F, Cl, Br, J, CN, OH, OR(6) (C1-C4)-alkil, Or(CH2)aCbF2b+1, (C3-C8)-cikloalkil ili NR(7)R(8);
r je nula ili 1;
a je nula, 1, 2, 3 ili 4;
b je 1, 2, 3 ili 4;
R(6) je (C1-C4)-alkil, (C1-C4)-perfluoralkil, (C3-C6)-alkenil, (C3-C8)-cikloalkil, fenil ili benzil,
pri čemu fenilna jezgra nije supstituirana ili je supstituirana s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(9)R(10);
R(9) i R(10) predstavljaju H, (C1-C4)-alkil, (C1-C4)-perfluoralkil,
R(7) u R(8) su definirani međusobno neovisno kao R(6); ili
R(7) u R(8) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, sumporom, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(B), R(C) i R(D) su neovisno definirani kao R(A);
X je nula, 1 ili 2;
Y je nula, 1 ili 2;
R(F) je vodik, F, Cl, Br, J, CN, OR(12) (C1-C8)-alkil, Op(CH2)fCgF2g+1, (C3-C8)-cikloalkil ili (C1-C9)-heteroaril;
p je nula ili 1;
f je nula, 1, 2, 3 ili 4;
g je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
R(12) je (C1-C8)-alkil, (C1-C4)-perfluoralkil, (C3-C8)-alkenil, (C3-C8)-cikloalkil, fenil ili benzil,
pri čemu fenilna jezgra nije supstituirana ili je supstituirana s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(13)R(14);
R(13) i R(14) predstavljaju H, (C1-C4)-alkil ili
(C1-C4)-perfluoralkil;
R(E) je neovisno definiran kao R(F);
R(1) je neovisno definiran kao T; ili
R(1) je vodik, -OkCmH2m+1, -On(CH2)pCqF2q+1, F, Cl, Br, J, CN, -(C=O)-N=C(NH2)2, -SOr(R)17), -SOr2NR(31)R(32);
-Ou(CH2)vC6H5, -Ou2-(C1-C9)-heteroaril ili
-Su2-(C1-C9)-heteroaril;
k je nula ili 1;
m je nula, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
n je nula ili 1;
p je nula, 1, 2, 3 ili 4;
q je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
r je nula, 1 ili 2;
r2 je nula, 1 ili 2;
R(31) i R(32) međusobno neovisno predstavljaju vodik, (C1-C8)-alkil ili (C1-C8)-perfluoralkil; ili
R(31) i R(32) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(17) je (C1-C8)-alkil;
u je nula ili 1;
u2 je nula ili 1;
v je nula, 1, 2, 3 ili 4;
pri čemu fenilna jezgra nije supstituirana ili je supstituirana s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi, -(CH2)wNR(21)R(22), NR(18)R(19) i (C1-C9)-heteroaril;
R(18), R(19), R(21) i R(22) međusobno neovisno predstavljaju (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil;
w je 1, 2, 3 ili 4;
pri čemu heterocikl skupine (C1-C9)-heteroarila nije supstituiran ili je supstituirana s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil ili metoksi;
R(2), R(3), R(4) i R(5) su međusobno neovisno definirani kao R(1); ili
R(1) i R(2) ili R(2) i R(3) u svakom slučaju zajedno tvore -CH-CH=CH-CH-,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi, -(CH2)2wNR(24)R(25) i NR(26)R(27):
R(24), R(25), R(26) i R(27) predstavljaju H, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil;
w je 1, 2, 3 ili 4;
pri čemu je ostatak T prisutan u molekuli najmanje dva puta a najviše tri puta;
te njihove farmaceutski podnošljive soli,
(97/F 082)
be) benzoilvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1) je CF3;
jedan od supstituenata R(2) i R(3) je vodik;
a u svakom slučaju preostali od supstituenata R(2) i R(3) je -C(OH)(CH3)-CH2OH, -CH(CH3)-CH2OH ili -C(OH)(CH3)2;
R(4) je metil, metoksi, Cl, ili CF3;
te njihove farmaceutski podnošljive soli,
(DE 195 02 895, DE 44 30 212, EP 667 341, DE 44 04 183,
EP 708 088, EP 723 963, EP 0 694 537, DE 44 21 495,
EP 699 660, EP 699 663, EP 699 666, DE 43 37 611,
EP 0719 766, WO 94/26709, WO 96 04 241, EP 726 254,
US 4 251 545, DE 35 02 629, WO 84/00875, Kumamoto et al., Pharm. Bull. [1966], 7-13; US 3 780 027, JP 8225513;
EP 743 301)
II. Prikladni su također spojevi formule
[image]
u kojoj
W, Y i Z predstavljaju dušikov atom ili C atom supstituiran s R(2) ili R(3) ili R(4);
R(1) je vodik, A, Hal, -CF3, -CH2F, -CHF2, -CH2CF3, -C2F5, -CN, -NO2, etinil ili skupina X-R’;
A je alkil koji ima 1 do 6 ugljikovih atoma;
Hal je F, Cl, Br ili J;
X je kisik, S ili NR”;
R” je vodik, A ili ciklički metilenski lanac koji ima 3 do 7 C atoma;
R’ je H, A, HO-A-, HOOC-A-, (C3-C7)-cikloalkil, (C6-C8)-cikloalkil-alkil, CF3, CH2F, CHF2, CH2-CF3, Ph, -CH2-Ph ili Het;
Ph je je fenil, bifenilil ili naftil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s jednim, dva ili tri supstituenta odabrana iz skupine koju čine A, OA, NR’R”, Hal, CF3;
Het je zasićen ili nezasićen aromatski heterocikl koji ima jednu ili dvije jezgre i koji ima 1 do 4 N, O i/ili S atoma,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s jednim, dva ili tri supstituenta odabrana iz skupine koju čine Hal, CF3, A, OH, OA, -X-R’, -CN, -NO2, i/ili karbonil-kisik,
pri čemu je Het povezan preko N ili alkilenskog lanca Cm2m u kojem je m nula do 6; ili
R’ i R” zajedno tvore alkilen koji ima 4 ili 5 C atoma, u kojem jedna CH2-skupina također može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-A, N-Ph i N-CH2-Ph;
R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju vodik, Hal, A, HO-A, X-R’, -C(=N-OH)-A, A-O-CO-(C1-C4)-alkil, CN, NO2, COOH, s halogenim supstituirani A, naročito -CF3,
-CH2F, -CHF2, -C2F5, -CH2CF3, ili S(O)nR”’;
R”’ je A, Ph ili -Het;
n je nula, 1 ili 2; ili
R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju SO2NR’R”, Ph ili -O-Ph, -O-CH2-Ph, -CO-A, -CHO, -COOA, -CSNR’R”, CONR’R”, -CH=CH-COOH, -CH=CH-COOAm indenil, indanil, dekahidronaftil, ciklopentenil, dihidrotienil, dihidro-furil, heterobiciklil, alkiltienil, halotienil, haloalkil-tienil, actiltienil, halofuril, haloalkilfuril ili pirolil; ili
R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju R(5)-O-;
R(5) je vodik, A, (C1-C8)-alkenil ili (C3-C7)-cikloalkil;
R(4) je Ph, Het, -O-Het; CF3, -S(O)nR”’, -SO2NR’R”’, Alk;
[image]
dva od supstituenata R(1) do R(4) zajedno tvore skupinu -O-CR(6)R(7)-CO-NR(8)-,
[image]
gdje R(2) ima navedeno značenje:
R(6), R(7), R(8) i R(9) međusobno neovisno predstavljaju H ili A; ili
R(8) je (C5-C7)-cikloalkil; ili
R(9) je cijano;
Alk je ravan ili razgranati (C1-C8)-alkil ili (C3-C8)-cikloalkil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s jednom, dvije ili tri skupine A; ili Alk etenil ili etinilni ostatak koji je supstituiran s H, A, Ph ili Het; (DE 41 27 026, DE 43 37 609, JP 07025768, Edward J. Cragoe, Jr., DIURETICS [Chemistry,Pharmacology and Medicine), J. Wiley & Sons (1983), 303-241];
III. spojevi formule
[image]
u kojoj
X je H, Hal, (Hal)3, (C1-C6)-alkil ili (C3-C6)-cikloalkil, supstituirani fenil, (C1-C5)-alkil-S- ili (C1-C5)-alkil-SO2;
Y je NH2 ili supstituirani amino; ili
X i Z zajedno tvore -(CH2)4- ili 1,3-butadienilenski lanac; ili
Z je H, Hal, OH, HS, (C1-C5)-alkil ili (C3-C6)-cikloalkil, supstituirani fenil; ili
Z je amino skupina -NR(1)R(2);
R(1) je H, ravan ili razgranati, po potrebi supstituirani (C1-C8)-alkil,
koji može biti prekinut s kisikom; ili
R(1) je (C3-C8)-alkenil, (C3-C8)-alkinil, (C3-C7)-cikloalkel ili OH-supstituirani fenil ili OH-supstituirani fenil-(C1-C4)-alkil ili OH-supstituirani (C3-C8)-cikloalkil;
R(2) je 1-morfolino, vodik ili ravan ili razgranati (C1-C8)-alkilni lanac,koji može biti prekinut s kisikom, amino skupina, koja nije supstituirana ili je supstituirana s ravnim ili razgranatim (C1-C8)-alkilnim lancem, ili je supstituirana sa supstituiranom ili nesupstituiranom heterociklom koji ima jednu ili više jezgri, i koji sadrži atom dušika, kisika ili sumpora; pri čemu je alkilni lanac supstituiran s fenilom, po potrebi jednostruko ili višestruko supstituiran sa (C1-C4)-alkoksi, po potrebi supstituirana s OH, alkilamino, alkilom ili fenilom, ili s aminokarbonilnom skupinom, ili s hidroksi, (C1-C4)-alkoksi skupinom, ili R(2) je fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s alkilom, akoksi, amino skupinom, koja kao supstituent nosi:
H, heterocikl koji ima jednu ili jezgri i koji sadrži atome dušika, kisika ili sumpora, koji nije supstituiran ili je supstituiran s H, Hal ili (C1-C4)-alkilom; fenilni ostatak, koji nije supstituiran ili je supstituiran sa supstituentima odabranim iz skupine koju čine (C1-C4)-alkil, (C1-C4)-alkoksi, Hal i OH; ili R(2) je 1-piperidino, koji nije supstituiran ili je supstituiran u položaju 4 s acilnim ostatkom alifatske, alicikličke, aromatske ili heteroaromatske karbonske kiseline, (C1-C8)-alkilom, koji sa svoje strane može biti supstituiran s OH ili (C1-C4)-alkoksi ili s fenilnim ostatkom koji je supstituran sa (C1-C4)-alkoksi; ili
R(2) je amidino, koji nije supstituiran ili je supstituiran s fenilom, koji nije supstituiran ili je supstituiran s Hal ili alkilom; ili
R(2) je acilni ostatak alifatske, alicikličke, aromatske ili heteroaromatske karbonske kiseline, ili R(2) je (C1-C8)-alkilni lanac, koji može biti supstituiran s fenilnim ostatkom koji nosi jedan OH, alkoksi ili alkilni ostatak, ili
R(1) i R(2) zajedno s N atomom na kojeg su vezani, tovre piperazinski prsten, koji nije supstituiran ili je supstituiran s (C1-C6)-metilenskim lancem koji nosi heterocikl s jednom ili više jezgri i koji sadrži dušik, kisik ili sumpor (DE 41 27 026 i DE 43 37 609);
Hal je F, Cl, Br i J;
(EP 708 091, EP 622 356, JP 5-125085)
IV. prikladni su također derivati indoloilgvanidina formule
[image]
u kojoj
R(2) predstavlja vodik, nesupstituirani ili supstituirani (C1-C8)-alkil, (C3-C7)-cikloalkil, OH, (C1-C6)-alkil-O-, aromstski ostatak ili skupinu CH2-R(20);
R(20) je (C2-C6)-alkenil ili (C2-C6)-alkinil;
R(1) predstavlja 1 do 5 jednakih ili različitih supstituenata, koji predstavljaju: vodik, nesupstituirani ili supstituirani (C1-C8)-alkil, (C2-C6)-alkenil, (C2-C6)-alkinil, (C3-C7)-cikloalkil, halogen, -NO2, (C2-C8)-alkanoil, arilalkanoil koji ima do 10 C atoma, aroil koji ima do 11 C atoma, -COOH, (C2-C6)-alkoksikarbonil, aromatsku skupinu, jednu od slijedećih navedenih skupina: -OR(3), -NR(6)R(7) ili -S(O)nR(40);
R(3) je vodik, (C1-C8)-alkil, supstituirani (C1-C8)-alkil, (C3-C7)-cikloalkil, aromatski ostatak ili skupina CH2-R(30);
R(30) je alkenil ili alkilnil;
R(6) i R(7) međusobno neovisno predstavljaju vodik, nesupstituirani ili supstituirani (C1-C8)-alkil, (C3-C7)-cikloalkil, (C2-C8)-alkanoil, arilalkanoilnu skupinu koja ima do 10 C atoma, aroilnu skupinu koja ima do 11 C atoma, aromatsku skupinu ili -CH2-R(60);
R(30) je (C2-C6)-alkenil ili (C2-C6)-alkilnil; ili
R(6) i R(7) zajedno s N atomom tvore petero- do sedmeročlani ciklički amin, koji u prstenu može sadržavati i daljnje hetero atome;
n je nula, 1 ili 2;
[image] A je kisik, -S(O)n- ili -NR(50)-;
R(50) je vodik ili (C1-C8)-alkil;
R’ je vodik, nesupstituirani ili supstituirani (C1-C8)-alkil, u kojem prsten predstavlja zasićen tro- do osmeročlani heterocikl s N atomom, rečeni supstituirani alkil nosi jedan ili više supstituenata odabranih iz skupine koju čine halogen, -OH, (C1-C6)-alkoksi, -CN, -COOH, (C2-C6)-alkoksikarbonil, (C2-C8)-alkanoil, arilalkanoil koji ima do 10 C atoma, aroil koji ima do 11 C atoma, aromatska skupina -CONR(4)R(5),
R(4) u R(5) jednaki ili različiti predstavljaju vodik ili (C1-C8)-alkil; ili
R(4) i R(5) su međusobno povezani i zajedno tvore petero- do sedmeročlani ciklički amin, koji u prstenu može sadržavati još i daljnje hetero atome,
[image] E predstavlja N-atom ili CH akupinu;
R” je vodik, nesupstituirani ili s OH supstituirani (C1-C8)-alkil ili supstituirani (C1-C8)-alkil, (C1-C6)-alkoksi, -CN, -COOH, (C2-C6)-alkoksikarbonil, (C2-C8)-alkanoil, aralkanoil koji ima do 10 C atoma, aroil koji ima do 11 C atoma, aromatska skupina -NR(6)R(7), -CONR(4)R(5);
R(4) u R(5) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili (C1-C8)-alkil;
[image] predstavlja tro- do osmeročlani zasićen alifatski ili heterociklički prstenasti sistem s N atomom, i pri čemu spomenute aromatske skupine predstavljaju arilni ostatak koji ima do 10 C atoma, petero- ili šesteročlani heteroarilni ostatak koji ima 1-4 N atoma, petero- ili šesteročlanu heteroarilnu skupinu koja sadrži 1 ili 2 N atoma i jedan heteroatom koji može biti kisik ili sumpor, ili furil, i pri čemu spomenuti arilni ostaci nisu supstituirani ili mogu biti supstituirani s nesupstituiranim (C1-C8)-alkilom ili sa supstituiranim (C1-C8)-alkilom, halogenim, -NO2, (C2-C6)-alkoksikarbonilom, COOH, -OR(3), NR(6)R(7), -CONR(4)R(5), -SO2NR(6)R(7) ili -S(O)nR(40), pri čemu R(1) i gvanidinokarbonilni ostatak mogu stajati na bilo kojem mjestu petero- ili šesteročlanog prstena indolnog sistema, te pripadne farmaceutski podnošljive soli.
(WO 95 04052)
V. Prikladni su nadalje derivati heterocikličkog gvanidina formule
[image]
u kojoj
X predstavlja -O-, -S-, -NH-, -N[(C1-C4)-alkil]- ili -N(fenil)-;
R(1), R(2) i R(3) predstavljaju vodik, haloge, (C1-C4)-alkil, (C1-C4)-alkil-O-, fenil, benzil; ili dva supstituenta R(1), R(2) ili R(3) zajedno s jednom stranom benzo sistema tvore četvero- do šesteročlani karbociklički prsten;
R(4) i R(5) međusobno neovisno predstavljaju vodik, (C1-C12)-alkil, benzhidril, aralkil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s jednim ili više supstituenata iz skupine koju čine halogen, (C1-C4)-alkil, (C1-C4)-alkil-O- ili -CF3, -(CH2)m-CH2-T,
m je nula do 3;
T je -CO-O-T(1);
T(1) je vodik ili (C1-C4)-alkil;
Cy je benzokondenzirani nezasićen ili prstenasti dihidro-5-heterocikl
[image]
R(6) je vodik, halogen, hidroksi, (C1-C10)-alkil, (C1-C10)-alkil-O-, fenoksi, (C1-C10)-alkiloksimetiloksi- ili -(O)nS-R(9);
R(9) je (C1-C10)-alkil, tienil, piridil, tiazolil, tiadiazolil, imidazolil, pirazolil ili fenil, koji nisu supstituirani ili su jednostruko ili dvostruko supstituirani s halogenim, (C1-C4)-alkilom ili (C1-C4)-alkil-O-;
R(7) i R(8) predstavljaju vodik, halogen, hidroksi, (C1-C10)-alkil, (C1-C10)-alkil-O-, fenil, fenoksi ili (C1-C10)-alkiloksimetiloksi; ili Cy je fenil, koji nije supstituiran ili je jednostruko ili dvostruko supstituiran s halogenim, (C1-C4)-alkilom ili (C1-C4)-alkil-O-; ili
Cy je -Gr-Am;
Gr je -R(13)-R(12)-(CH2)q-C[W][W(1)]-(CH2)q;
R(13)R(14)- ili -R(15)-;
R(12) je jednostruka veza, -O-, -(O)nS-, -CO- ili -CONH-;
R(13) je jednostruka veza, fenil, tienil, piridil, tiazolil, tiadiazolil, imidazolil ili pirazolil;
R(14) je jednostruka veza ili SO2-;
R(15) je (C2-C10)-alkenil- ili (C2-C10)-alkinil;
W i W(1) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili (C1-C4)-alkil; ili
W i W(1) su zajedno ciklički povezani u (C3-C8)-ugljikovodični prsten;
q i q’ su nula do 9;
Am je -NR(10)R(11);
R(10) je vodik, (C1-C4)-alkil ili benzil;
R(11) je (C1-C4)-alkil, fenil ili benzil; ili
R(10) i R(11) zajedno tvore (C3-C10)-alkilensku skupinu, koja nije supstituirana ili je supstituirana sa -COOH,
(C1-C5)-alkoksikarbonilom, (C2-C4)-hidroksialkilenom ili benzilom; ili
Am je pirolil, piridil, pirazolil, morfolinil, dihidropiridil, tetrahidropiridil, kinuklidinil, imidazolil, 3-azabiciklo[3.2.1]oktil, koji nije supstituiran ili je supstituiran sa (C1-C4)-alkilom, ili
Am je azabiciklo[3.2.2]nonil; ili
Am je piperazinska skupina formule
[image]
R(16) je vodik, (C1-C4)-alkil, (C3-C6)-cikloalkil, fenil, tolil, metoksifenil, halofenil, difenilmetilen, benzil ili piridil; ili
Am je azido skupina -(O)t-(CH2)q-C[W][W(1)]-(CH2)q’-N3;
t je nula ili 1;
pri čemu W i W(1) imaju prethodno navedeno značenje; te njihovi optički enantiomeri i farmakološki podnošljive soli.
VI. Prikladni su nadalje gvanidinski spojevi, kako su opisani u EP-743 301 (DE 195 17 848), EP 758 644 (DE 195 29 612), EP 760 365 (DE 195 31 138)
[image]
gdje su R1 i R2 jednaki i predstavljaju H, halo, alkil, CN, NO2, perfluoralkil, SOnCF3; R(3) je CH=CH2, CH2-CH=CH2, CH2-CH2-CH=CH2, cikloalkenil, cikloalkenilalkil; R(4) je alkil, (supstituirani) fenil,ili kako su opisani u DE 195 48 708, WO 97 25 310, WO 97 27 183, DE 196 01 303, EP 787 728, JP 82 25 515, JP 090 59 245, JP 090 67 332, JP 090 67 340, WO 97 11 055 i EP 743 301.
Claims (7)
1. Upotreba inhibitora Na+/H+-izmjenjevača, naznačena time, da se oni koriste za proizvodnju lijeka za liječenje ili za profilaksu bolesti središnjeg živčanog sustava.
2. Upotreba inhibitora Na+/H+-izmjenjevača prema zahtjevu 1, naznačena time, da se upotrebljava spoj koji je odabran iz skupine koju čine
I. (HOE 89/F 288-US 5 292 755)
a) benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1) ili R(2) predstavljaju R(6)-S(O)n- ili
R(7)R(8)N-O2S-;
a u svakom slučaju drugi supstituent R(1) ili (R(2) je H, F, Cl, Br, (C1-C4)-alkil, (C1-C4)-alkoksi ili fenoksi, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine fluor, klor, metil i metoksi; ili u svakom slučaju drugi supstituent R(1) ili (R(2) predstavlja R(6)-S(O)n- ili R(7)R(8)N-;
n je nula, 1 ili 2;
R(6) je (C1-C6)-alkil, (C5-C7)-cikloalkil, ciklopentil-metil, cikloheksilmetil ili fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine fluor, klor, metil i metoksi;
R(7) i R(8) su jednaki ili različiti i predstavljaju H ili (C1-C6)-alkil; ili
R(7) je fenil-(CH2)m;
m je 1 - 4; ili
R(7) je fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine fluor, klor, metil i metoksi; ili
R(7) i R(8) zajedno predstavljaju ravan ili razgranati (C4-C7)-lanac, pri čemu lanac dodatno može biti prekinut s O, S ili NR(9);
R(9) je H ili metil; ili
R(7) i R(8) zajedno s dušikovim atomom, na kojeg su vezani, tvore dihidroindolni, tetrahidrokinolinski ili tetrahidroizokinolinski sistem;
R(3), R(4) i R(5) međusobno neovisno predstavljaju H ili (C1-C2)-alkil; ili
R(3) i R(4) zajedno tvore (C2-C4)-alkilenski lanac; ili
R(4) i R(5) zajedno tvore (C4-C7)-alkilenski lanac;
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
(HOE 92/F 34 - US 5 373 924)
b) benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1) predstavlja R(4)-S(O)m ili R(5)R(6)-SO2-;
m je nula, 1 ili 2;
R(4) i R(5) predstavljaju C1-C8-alkil, C3-C6-alkenil ili -C2H2n-R(7);
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(7) predstavlja C5-C7-cikloalkil ili fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(8)R(9);
R(8) i R(9) predstavljaju H ili C1-C4-alkil; ili
R(5) je H;
R(6) je H ili C1-C4-alkil; ili
R(5) i R(6) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s O, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(2) je vodik, F, Cl, Br, (C1-C4)-alkil-, O-(CH2)mCpF2p+1 ili -X-R(10);
m je nula ili 1;
p je 1, 2 ili 3;
X je O, S ili NR(11);
R(10) je H, C1-C6-alkil, C5-C7-cikloalkil, cikloheksil-metil, ciklopentilmetil ili -CnH2n-R(12);
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(12) je fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(8)R(9);
R(8) i R(9), jednaki ili različiti, predstavljaju C1-C4-alkil;
R(11) je vodik ili C1-C3-alkil; ili
R(10) i R(11) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s O, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(3) je definiran kao R(1), ili predstavlja C1-C6-alkil, nitro, cijano, trifluormetil, F, Cl, Br, J ili
-X-R(10);
X je O, S ili NR(11);
R(10) je H, C1-C6-alkil, C5-C7-cikloalkil, cikloheksil-metil, ciklopentilmetil ili -CnH2n-R(12);
n je nula do 4;
R(12) je fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(8)R(9);
R(8) i R(9) predstavljaju H ili C1-C4-alkil;
R(11) je C1-C3-alkil; ili
R(10) i R(11) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s O, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom; te njihove farmaceutski podnošljive soli;
(HOE 92/F 035 EP-OS 556 673)
c) orto-supstituirani benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1) je F, Cl, Br, J, C1-C6-alkil ili -X-R(6);
X je O, S, NR(7) ili Y-ZO;
Y je O ili NR(7);
Z je C ili SO;
R(6) je H, C1-C6-alkil, C5-C7-cikloalkil, cikloheksil-metil, ciklopentilmetil ili -(CH2)m-CpF2p+1 ili -CnH2n-R(8);
m je nula ili 1;
p je 1 - 3;
n je nula do 4;
R(8) je fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(9)R(10);
R(9) i R(10) predstavljaju H ili C1-C4-alkil;
R(7) je H ili C1-C3-alkil; ili
R(6) i R(7) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s O, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(3) je H ili -X-R(6);
X je O, S, NR(7) ili Y-ZO;
R(7) je H ili C1-C3-alkil;
Y je O ili NR(7);
pri čemu je Y vezan na fenilni ostatak formule I,
Z je C ili SO;
R(6) je H, C1-C6-alkil, C5-C7-cikloalkil, cikloheksil-metil, ciklopentilmetil ili -(CH2)m-CpF2p+1 ili -CnH2n-R(8);
m je nula ili 1;
p je 1 - 3;
n je nula do 4;
R(8) je fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(9)R(10);
R(9) i R(10) predstavljaju H ili C1-C4-alkil; ili
R(7) i R(7) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s O, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(2) i R(4), jednaki ili različiti, tvore R(11)-SOq- ili R(12)R(13)-SO2-;
q je nula do 2;
R(11) je C1-C4-alkil, koji nije supstituiran ili kao supstituent nosi fenil, pri čemu fenil nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(9)R(10);
R(9) i R(10) predstavljaju H ili C1-C4-alkil;
R(12) i R(13) su definirani kao R(6) i R(7); ili jedan od dvaju ostataka R(2) ili R(4) predstavlja vodik ili je definiran kao R(1);
R(5) je H, metil, F, Cl ili metoksi, te njihove farmaceutski podnošljive soli;
(HOE 92/F 036 - US 5 364 868)
d) benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1) ili R(2) predstavlja amino skupinu -NR(3)R(4);
R(3) i R(4), jednaki ili različiti, predstavljaju H, C1-C6-alkil ili C3-C7-cikloalkil; ili
R(3) je fenil-(CH2)p-;
p je 0, 1, 2, 3 ili 4; ili
R(3) je fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 do 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, metil i metoksi; ili
R(3) i R(4) zajedno tvore ravan ili razgranati C4-C7-metilenski lanac, pri čemu jedna -CH2-skupina metilenskog lanca može biti nadomještena s O, S ili s NR(5);
R(5) je H ili niži alkil; a u svakom slučaju drugi od supstituenata R(1) i (2) predstavlja H, F, Cl, C1-C4-alkil, C1-C4-alkoksi, CF3, CmF2m+1-CH2-, benzil ili fenoksi, pri čemu dotični fenilni ostatak nije supstituiran ili nosi 1 do 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine metil, metoksi, F i Cl;
m je 1, 2 ili 3;
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
(HOE 92/F 197 K - NZ 248 013)
e) benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1) predstavlja R(4)-S(O)m- ili R(5)R(6)N-SO2-;
m je nula, 1 ili 2;
R(4) ili R(5) predstavljaju C1-C8-alkil, C3-C6-alkenil ili -CnH2n-R(7);
n je 1, 2, 3 ili 4;
R(7) je C5-C7-cikloalkil ili fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil i metoksi i NR(8)R(9);
R(8) i R(9) predstavljaju H ili C1-C4-alkil; ili
R(5) je H;
R(6) je H ili C1-C4-alkil; ili
R(6) i R(7) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s O, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(2) je vodik, ravan ili razgranati (C5-C8)-alkil, -CR(13)=CHR(12) ili -C?CR(12);
R(12) je fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(14)R(15);
R(14) i R(15) predstavljaju H ili (C1-C4)-alkil; ili R(12) je (C1-C9)-heteroaril,
koji nije supstituiran ili je supstituiran kao fenil; ili R(12) je (C1-C6)-alkil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 OH skupine; ili R(12) je (C3-C8)-cikloalkil;
R(13) je vodik ili metil; ili R(12) je (C3-C8)-cikloalkil, (C3-C8)-cikloalkil-(C1-C4)-alkil, fenil, C6H5-(C1-C4)-alkil, naftil, bifenilil, 1,1-difenil-(C1-C4)-alkil, ciklopentadienil, piridil, pirolil, furanil, tienil, tiazolil, oksazolil, indenil, kinolil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzotiazolil, benzo-oksazolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, izoksazolil, izotiazolil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, indazolil, izokinolil, ftalazinil, koniksalinil, kinazolinil ili kinolinil;
R(3) je definiran kao R(2); i pri čemu aromatski supstituenti R(2) odnosno R(3) nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta iz skupine koju čine F, Cl, CF3, (C1-C4)-alkil, -alkoksi ili NR(10)R(11) gdje R(10) i R(11) imaju značenje H ili (C1-C4)-alkila; ili te njihove farmaceutski podnošljive soli;
(HOE 92/F 303 K - EP-OS 589 336, NZ 248 703)
f) benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1) ili R(2) predstavlja R(3)-S(O)n- ili
R(4)R(5)-SO2-;
a u svakom slučaju drugi od supstituent R(1) ili R(2) predstavlja H, OH, F, Cl, Br, J, C1-C4-alkil, C1-C4-alkoksi, benzil ili fenoksi, koji nije supstituiran ili nosi 1 do 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine fluor, klor, metil, metoksi, hidroksi ili benziloksi,
R(3)-S(O)n-NR(4)R(5) ili 3,4-dehidropiperidin,
R(3) je C1-C6-alkil, C5-C7-cikloalkil, ciklopentil-metil, cikloheksilmetil ili fenil, koji nije supstituiran ili nosi 1 do 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine fluor, klor, metil i metoksi;
R(4) ili R(5), jednaki ili različiti, predstavljaju H ili C1-C6-alkil; ili
R(49 je fenil-(CH2)m-;
m je 1, 2, 3 ili 4; ili
R(4) je fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 do 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine fluor, klor, metil i metoksi; ili
R(4) i R(5) zajedno tvore ravan ili razgranati C4-C7-lanac, pri čemu lanac dodatno može biti prekinut s O, S ili NR(6),
R(6) je H ili metil; ili
R(4) i R(5) zajedno s dušikom na kojeg su vezani tvore sistem dihidroindola, tetrahidrokinolina ili tetrahidro-izokinolina;
n je nula, 1 ili 2;
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
(92/F 304 US 5 416 094)
g) izokinolini formule I
[image]
u kojoj
R(1) predstavlja vodik, alkil, cikloalkil, arilalkil, alkenil, supstituirani aminoalkil ili aril- ili hetero-arilni prsten; pri čemu prstenovi nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine halogen, nitro, amino, mono(niži akil)amino, di(niži alkil)amino, niži alkil, niži alkoksi, benziloksi, fenoksi, hidroksi, trifluormetil,
R(2) je vodik, halogen, alkil ili aril; koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine halogen, nitro, amino, mono(niži akil)amino, di(niži alkil)amino, niži alkil, niži alkoksi, benziloksi, fenoksi, hidroksi,
G je -N=C{[NR(3)R(4)][NR(5)R(6)]}
X(2), X(3) i X(4) međusobno neovisno predstavljaju vodik, halogen, nitro, amino, alkil, sulfonamid, mono(niži akil)amino, di(niži alkil)amino, niži alkil, benziloksi, hidroksi;
X(1) je vodik, sumpor ili NR(7);
R(7) je vodik, alkil, cikloalkil, arilalkil, alkenil, supstituirani aminoalkil ili arilni ili heteroarilni prsten; pri čemu prstenovi nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine halogen, nitro, amino, mono(niži akil)amino, di(niži alkil)amino, niži alkil, niži alkoksi, benziloksi, fenoksi, hidroksi i trifluormetil;
u kojim supstituenti svakog alkilnog lanca ili alkenilnog lanca mogu biti prekinut s kisikom, sumporom ili NR(8);
R(8) je vodik, alkil, cikloalkil, arilalkil, alkenil, supstituirani aminoalkil ili arilni ili heteroarilni prsten; pri čemu prstenovi nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine halogen, nitro, amino, mono(niži akil)amino, di(niži alkil)amino, niži alkil, niži alkoksi, benziloksi, fenoksi, hidroksi, trifluormetil;
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
(HOE 92/F 404 - EP 602 522, NZ 250 438)
h) spojevi formule I
[image]
u kojoj
R(1) je vodik, F, Cl, Br, J, -NO2, -C≡N, -CF3, R(4)-SOm ili R(5)R(6)N-SO2-;
m je nula, 1 ili 2;
R(4) i R(5) predstavljaju (C1-C8)-alkil, (C3-C6)-alkenil, -CnH2n-R(7) ili CF3;
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(7) je (C3-C7)-cikloalkil ili fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(8)R(9);
R(8) i R(9) predstavljaju H ili C1-C4-alkil; ili
R(5) je H;
R(6) je H ili (C1-C4)-alkil; ili
R(5) i R(6) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina, od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(2) je -SR(10), -OR(10), -NHR(10), -NR(10)R(11), -CHR(10)R(12), -[CR(12)R(13)OR(13’)], -{C[CH2-OR(13’)]R(12)R(13)} ili -[CR(18)R(17)]p-(CO)-[CR(19)R(20]q-R(14);
R(10) i R(11), jednaki ili različiti predstavljaju -[CHR(16)]s-(CH2)p-(CHOH)q-(CH2)r-(CHOH)t-R(21) ili -(CH2)p-O-(CH2-CH2O)q-R(21),
R(21) je vodik ili metil,
p, q, r su jednaki ili različiti i predstavljaju nulu, 1, 2, 3 ili 4;
s je nula ili 1;
t je 1, 2, 3 ili 4;
R(12) i R(13), jednaki ili različiti predstavljaju vodik, (C1-C4)-alkil ili zajedno s ugljikovim atomom koji ih nosi tvore (C3-C8)-cikloalkil,
R(13’) je vodik ili (C1-C4)-alkil;
R(14) je H, (C1-C6)-alkil; (C3-C8)-cikloalkil ili -CaH2a-R(15);
a je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(15) je fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(8)R(9);
R(8) i R(9) predstavljaju H ili (C1-C4)-alkil; ili
R(15) je (C1-C9)-heteroaril, koji nije supstituiran ili je supstituiran kao fenil, ili
R(15) je H, (C1-C6)-alkil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 OH skupine;
R(16), R(17), R(18), R(19) i R(20) predstavljaju vodik ili (C1-C3)-alkil;
R(3) je definiran kao R(1), ili
R(3) je (C1-C6)-alkil ili -X-R(22);
X je kisik, S ili NR(16);
R(16) je H, (C1-C3)-alkil; ili
R(22) i R(16) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(22) je definiran kao R(14);
te njihove farmaceutski podnošljive soli,
(HOE 92/F 405 - EP 602 523, NZ 250 437),
i) benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1) predstavlja vodik, F, Cl, Br, J, NO2, -C?N, R(16)-CpH2p-Oq, R(4)-SOm ili R(5)R(6)N-SO2-;
m je nula, 1 ili 2;
p je nula ili 1;
q je nula, 1, 2 ili 3;
R(16) je CrF2r+1;
r je nula, 1, 2 ili 3;
R(4) i R(5) predstavljaju (C1-C8)-alkil, (C3-C6)-alkenil, -CnH2n-R(7) ili CF3;
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(7) je (C3-C7)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(8)R(9);
R(8) i R(9) predstavljaju H ili C1-C4-alkil; ili
R(5) je H;
R(6) je H ili (C1-C4)-alkil; ili
R(5) i R(6) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(2) je heteroaril, koji je povezan preko C ili N i nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino; ili
R(2) je -SR(10), -OR(10), -NR(10)R(11), -CR(10)R(11)R(12), -CaH2a-(C1-C9)-heteroaril, koji je nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamno i dimetilamino;
a je nula 1 ili 2;
R(11) i R(12) su međusobno neovisno definirani kao R(10) ili vodik ili (C1-C4)-alkil;
R(3) je definiran kao R(1), ili je (C1-C4)-alkil ili -X-R(13);
X je kisik, S ili NR(14);
R(14) je H ili (C1-C3)-alkil;
R(13) je H, (C1-C6)-alkil, (C3-C8)-cikloalkil ili -CbH2b-R(15);
b je nula, 1, 2, 3 ili 4; ili
R(13) i R(14) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(15) je fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(8)R(9);
R(8) i R(9) predstavljaju H ili (C1-C4)-alkil;
te njihove farmaceutski podnošljive soli,
(HOE 92/F 411 - NZ 250 450, EP 603 650)
k) benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
supstituenti R(1), R(2), R(3) ili R(4) predstavljaju amino skupinu -NH(5)[CnF2n-R(6)];
R(5) je H ili C(1-6)-alkil;
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
p je nula ili 1;
R(6) je H ili C(1-4)-alkil;
gdje jedna CH2-skupina može biti nadomještena s jednim atomom sumpora ili sa skupinom NR(7);
R(7) je vodik, metil ili etil; ili
R(6) je C(3-8)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili nosi 1, 2 ili 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, metil, metoksi i NR(8)R(9);
R(8) i R(9) predstavljaju H, metil ili etil; ili
R(5) i R(6) zajedno s dušikovim atomom predstavljaju šetero-, šestero- ili sedmeročlani prsten u kojem 1 C atom može biti nadomješten s kisikom, sumporom ili s NR(10);
R(10) je H, C(1-3)-alkil ili benzil;
a u svakom slučaju preostali od supstituenata R(1), R(2), R(3) ili R(4) predstavljaju vodik, F, Cl, Br, J, CN, CF3, NO2, CF3-O-, CmF2m+1-CH2-O- ili R(11)-CqF2q-Xp-;
m je 1, 2 ili 3;
q je nula, 1, 2, 3 ili 4;
p je nula ili 1;
X je kisik ili NR(12);
R(12) H ili C(1-3)-alkil;
R(11) je vodik, C(1-6)-alkil, C(3-8)-cikloalkil ili fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CH3, CH3-O- i NR(13)R(14);
R(13) i R(14) predstavljaju H, metil ili etil;
te njihove farmaceutski podnošljive soli,
(HOE 92/F 422 - EP 604 852)
l) benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1) predstavlja R(4)R(5)N-C(X)-;
X je kisik, S ili N-R(6);
R(4) i R(5), jednaki ili različiti predstavljaju H, (C1-C8)-alkil, (C3-C6)-alkenil ili -CnH2n-R(7);
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(7) je (C5-C7)-cikloalkil ili fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metoksi i (C1-C4)-alkil; ili
R(4) i R(5) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(6) je definiran kao R(4) ili je on amidin;
R(2) je H, F, Cl, Br, J, (C1-C8)-alkil, 1-alkenil ili 1-alkinil, (C3-C8)-cikloalkil, (C3-C8)-cikloalkil-(C1-C4)-alkil, fenil, C6H5-(C1-C4)-alkil, naftil, bifenilil, 1,1-di-fenil-(C1-C4)-alkil, ciklopentadienil, piridil, tiopiridil, pirolil, furanil, tienil, tiazolil, oksazolil, indenil, kinolil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzotiazolil, benzoksazolil ili -W-R(8);
W je kisik, S ili NR(9);
R(8) je H, (C1-C6)-alkil, (C5-C7)-cikloalkil, ciklo-heksilmetil, ciklopentilmetil, -(CH2)mCpF2p+1 ili -CqF2q-R(10);
m je nula ili 1;
p je 1, 2 ili 3;
q je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(10) je fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(11)R(12);
R(11) i R(12) predstavljaju H ili (C1-C4)-alkil;
R(9) je H ili (C1-C3)-alkil; ili
R(8) i R(9) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(3) je H, F, Cl, Br, J, (C1-C6)-alkil ili je -W-R(8) definiran kao za R(2), te njihove farmaceutski prihvatljive soli;
(93/F 054 - NZ 250 919, EP-OS 612 723),
m) benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1), R(2), R(3) predstavljaju vodik, F, Cl, Br, J ili (C1-C12)-alkil; jedan od supstituenata R(1), R(2), R(3) predstavlja N3, CN, OH ili (C1-C10)-alkiloksi, ako barem jedan od preostalih supstituenata R(1), R(2), R(3) predstavlja obogaćeni lipofilni alkilni ostatak s 3 do 12 ugljikovih atoma; ili jedan od supstituenata R(1), R(2), R(3) predstavlja R(4)-CnH2a-Om-;
m je nula ili 1;
n je nula, 1, 2 ili 3;
R(4) je CpH2p+1;
p je 1, 2 ili 3 ako je n nula ili 1; ili
R(4) je (C3-C12)-cikloalkil, fenil, piridil, kinolil ili izokinolil, pri čemu aromatski i heteroaromatski prstenasti sistemi nisu supstituirani ili su supstituirani sa supstituentima odabranim iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(5)R(6);
R(5) i R(6) predstavljaju vodik ili (C1-C4)-alkil; ili jedan od supstituenata R(1), R(2) ili R(3) predstavlja -C?CR(5) ili -C[R(6)]=CR(5);
R(5) je fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino, (C1-C9)-heteroaril, koji nije supstituiran ili je supstituiran kao fenil, ili
R(5) je (C1-C6)-alkil, koji je supstituiran s 1 - 3 OH skupine; ili
R(5) je (C3-C8)-cikloalkil,
R(6) je vodik ili metil;
te njihove farmaceutski podnošljive soli,
(HOE 93/F 153 - EP-OS 627 413, NZ 260 660),
o) benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1) predstavlja vodik, F, Cl, Br, J, NO2, -C?N,
Xo-(CH2)p-(CH2)q-CF3, R(5)-SOm, R(6)-CO- ili R(6)R(7)N-SO2, gdje
X je kisik, S ili NR(14);
m je nula, 1 ili 2;
o je nula ili 1;
p je nula, 1 ili 2;
q je nula, 1, 2, 3, 4, 5 ili 6;
R(5) i R(6) predstavljaju (C1-C8)-alkil, (C3-C6)-alkenil, -CnH2n-R(8) ili CF3;
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(8) je (C3-C7)-cikloalkil ili fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(9)R(10);
R(9) i R(10) predstavljaju H ili C1-C4-alkil; ili
R(6) je H;
R(7) je H ili (C1-C4)-alkil; ili
R(6) i R(7) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(2) je
[image]
Y je kisik, -S- ili -NR(12);
R(11) i R(12) predstavljaju H ili (C1-C3)-alkil;
h je nula ili 1;
i, j i k neovisno predstavljaju nulu, 1, 2, 3 ili 4; pri čemu međutim h, i i k ne mogu isovremeno biti nula,
R(3) je definiran kao R(1) ili je (C1-C6)-alkil ili -X-R(13);
X je kisik, S ili NR(14);
R(14) je H ili (C1-C3)-alkil;
R(13) je H ili (C1-C6)-alkil, (C3-C8)-cikloalkil ili -CbH2b-R(15);
b je nula, 1, 2, 3 ili 4; ili
R(13) i R(14) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(15) je fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(9)R(10);
R(9) i R(10) predstavljaju H ili (C1-C4)-alkil;
R(4) je vodik, -OR(16) ili -NR(16)R(17);
R(16) i R(17) predstavljaju H ili (C1-C3)-alkil;
te njihove farmaceutski podnošljive soli,
(HOE 93/F 154 - EP-OS 628 543, NZ 260 681),
p) benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1) predstavlja R(6)-CO ili R(7)R(8)N-CO;
R(6) je (C1-C8)-alkil, (C1-C8)-perfluoralkil, (C3-C8)-alkenil ili -CnH2n-R(9);
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(9) (C3-C8)-cikloalkil, fenil, bifenilil ili naftil, pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(10)R(11);
R(10) i R(11) predstavljaju vodik, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil;
R(7) je (C1-C8)-alkil, (C1-C8)-perfluoralkil, (C3-C8)-alkenil ili -CnH2n-R(12);
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(12) (C3-C8)-cikloalkil, fenil, bifenilil ili naftil, pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(13)R(14);
R(13) i R(14) predstavljaju vodik ili (C1-C4)-alkil, ili (C1-C4)-perfluoralkil;
R(8) je H, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil; ili
R(7) i R(8) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(2) je definiran kao R(1) ili predstavlja H, F, Cl, Br, J, CN, NO2, (C1-C8)-alkil, (C1-C8)-perfluoralkil, (C3-C8)-alkenil ili -CnH2n-R(15);
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(15) je (C3-C8)-cikloalkil, fenil, bifenilil ili naftil, pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(16)R(17);
R(16) i R(17) predstavljaju H ili (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil; ili
R(2) je (C1-C9)-heteroaril, koji je povezan preko C ili N i koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino; ili
R(2) je SR(18), -OR(18), -NH(18)R(19), -CR(18)R(19)R(20);
R(18) je -CaH2a-(C1-C9)-heteroaril, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino; a je nula, 1 ili 2;
R(19) i R(29) su međusobno neovisno definirani kao R(18) ili predstavljaju vodik, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil; ili
R(2) je R(21)-SOm ili R(22)R(23)N-SO2;
m je 1 ili 1;
R(21) je (C1-C8)-alkil, (C1-C8)-perfluoralkil, (C3-C8)-alkenil ili -CnH2n-R(24);
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(24) (C3-C8)-cikloalkil, fenil, bifenilil ili naftil, pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(27)R(28);
R(27) i R(28) predstavljaju H, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil;
R(22) je H, (C1-C8)-alkil, (C1-C8)-perfluoralkil, (C3-C8)-alkenil ili -CnH2n-R(29);
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(29) (C3-C8)-cikloalkil, fenil, bifenilil ili naftil, pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(30)R(31);
R(30) i R(31) predstavljaju H, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil;
R(23) je H, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil; ili R(22) i R(23) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom; ili
R(2) je R(33)X-;
X je kisik, S, NR(34), (D=O)A-, NR(34)C=NM(*)R(35)-;
M je kisik ili S;
A je kisik ili NR(34);
D je C ili SO;
R(33) je (C1-C8)-alkil, (C3-C8)-alkenil, -(CH2)bCdF2d+1, -CnH2n-R(36);
b je nula ili 1;
d je 1, 2, 3, 4, 5, 6 ili 7;
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(36) (C3-C8)-cikloalkil, fenil, bifenilil ili naftil, pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(37)R(38);
R(37) i R(38) predstavljaju H, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil;
R(34) je H, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil;
R(35) je definiran kao R(33); ili
R(33) i R(34) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom; ili pri čemu su A i N(*) povezani na fenilnu jezgru benzilgvanidinske osnovne strukture; ili
R(2) je -SR(40), -OR(40), -NHR(40); -NR(40)R(41), -CHR(40)R(42), -C[R(42)R(43)OH], -C?CR(45), -CR(46)=CHR(45), -[CR(47)R(48)]u-(CO)-[CR(49)R(50)]v-R(44);
R(40) i R(41), jednaki ili različiti predstavljaju -(CH2)p-(CHOH)q-(CH2)r-(CHOH)t-R(51) ili (CH2)p-O-(CH2-CH2O)q-R(51);
R(51) je vodik ili metil;
u je 1, 2, 3 ili 4;
v je nula, 1, 2, 3 ili 4;
p, q, r jednaki ili različiti predstavljaju nulu, 1, 2, 3 ili 4:
t je 1, 2, 3 ili 4;
R(42) ili R(43) jednaki ili različiti predstavljaju vodik ili (C1-C6)-alkil; ili
R(42) i R(43) zajedno s ugljikovim atomom koji ih nosi tvore (C3-C8)-cikloalkil;
R(44) je H, (C1-C6)-alkil, (C3-C8)-cikloalkil ili -CeH2e-R(45);
e je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(45) je fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(52)R(53) gdje
R(52) i R(53) predstavljaju H ili (C1-C4)-alkil, ili
R(45) je (C1-C9)-heteroaril, koji nije supstituiran ili je supstituiran s kao fenil; ili
R(45) je (C1-C6)-alkil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 OH skupine;
R(46), R(47), R(48), R(49) i R(50) predstavljaju vodik ili metil; ili
R(2) je R(55)-NH-SO2;
R(55) je R(56)R(57)N-(C=Y)-;
Y je kisik, S ili N-R(58);
R(56) i R(57), jednaki ili različiti, predstavljaju H, (C1-C8)-alkil, (C3-C8)-alkenil ili -CfH2f-R(59);
f je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(59) je (C5-C7)-cikloalkil ili fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metoksi i (C1-C4)-alkil; ili
R(56) i R(57) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(58) je definirani kao R(56) ili je amidin;
R(3), R(4) i R(5) su međusobno neovisno definirani kao R(1) ili R(2);
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
(HOE 93/F 220 - EP-OS 640 593, NZ 264 117)
q) benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1) predstavlja vodik, F, Cl, Br, J, NO2, -C?N,
-Xo-(CH2)p-(CH2)q-CF3, R(5)-SOm-, R(6)-CO-, R(6)R(7)N-CO- ili R(6)R(7)-SO2-;
X je kisik, S ili NR(14);
m je nula, 1 ili 2;
o je nula ili 1;
p je nula, 1 ili 2;
q je nula, 1, 2, 3, 4, 5 ili 6;
R(5) i R(6) predstavljaju (C1-C8)-alkil, (C3-C6)-alkenil, -CnH2n-R(8) ili CF3;
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(8) je (C3-C7)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(9)R(10);
R(9) i R(10) predstavljaju H ili (C1-C4)-alkil; ili
R(6) je H;
R(7) je H ili (C1-C4)-alkil; ili
R(6) i R(7) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(2) je
[image]
R(11) je (C1-C9)-heteroaril, koji je povezan preko C ili N i koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino, dimetilamino i benzil;
Y je kisik, -S- ili NR(12);
R(12) predstavlja H ili (C1-C4)-alkil;
R(3) je definiran kao R(1) ili R(3) je (C1-C6)-alkil ili -X-R(13);
X je kisik, S ili NR(14);
R(14) je H ili (C1-C3)-alkil;
R(13) je H ili (C1-C6)-alkil, (C3-C8)-cikloalkil ili -CbH2b-R(15);
b je nula, 1, 2, 3 ili 4; ili
R(13) i R(14) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(15) je fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(9)R(10);
R(9) i R(10) predstavljaju H ili (C1-C4)-alkil;
R(4) je vodik, -OR(16) ili -NR(16)R(17) ili CrH2r+1;
R(16) i R(17) neovisno predstavljaju vodik ili (C1-C3)-alkil;
r je 1, 2, 3 ili 4;
te njihove farmaceutski podnošljive soli,
(HOE 93/F 223 K - EP 639 573, NZ 264 130),
r) benzo-kondenzirani peteročlani heterociklički prsten formule I
[image]
u kojoj
X je N CR(6);
Y je kisik, S ili NR(7);
A i B jedno tvore jednu vezu ili
A i B, obadva, predstavljaju vodik, ako istovremeno X predstavlja CR(6) i Y istovremeno predstavlja NR(7);
jedan od supstituenata R(1) do R(6) predstavlja skupinu -CO-N=C(NH2)2;
a u svakom slučaju preostali od supstituenata R(1) do R(6) predstavljaju vodik, F, Cl, Br, J ili (C1-C6)-alkil;
do dva od preostalih supstituenata R(1) do R(6) predstavljaju CN, NO2, (C1-C4)-alkoksi ili CF3;
do dva od preostalih supstituenata predstavljaju
R(8)-C2H2n-Z;
n je nula do 10;
pri čemu je alkilenski lanac -C2H2n- ravan ili razgranat i pri čemu jedan C-atom može biti nadomješten s kisikom ili S atomom ili s N atomom;
R(8) je vodik, (C2-C6)-alkenil ili (C3-C10)-cikloalkil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 do 4 metilne skupine ili s jednom OH skupinom, ili može sadržavati jednu etilensku skupinu -CH=CH-, i pri čemu jedna metilenska skupina može biti nadomještena s jednim atomom kisika ili sumpora ili s jednim dušikovim atomom; ili
R(8) je fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 do 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, CF3, CH3-S(O)s- ili R(9)-Wy-;
s je nula, 1 ili 2;
R(9) je H, metil, etil,
W je kisik ili NR(10);
R(10) je H ili metil;
y je nula ili 1; ili
R(8) je CmF2m+1;
m je 1 do 3; ili
R(8) je 1- ili 2-naftil, piridil, kinolil ili izokinolil;
Z je -CO-, -CH2- ili -[CR(11)(OH)]q-;
q je 1, 2 ili 3;
R(11) je H ili metil; ili
Z je kisik ili -NR(12)-;
R(12) je H ili metil; ili
Z je -S(Os)-;
s je nula, 1 ili 2; ili
Z je -SO2-NR(13)-;
R(13) je H ili (C1-C4)-alkil;
R(7) je vodik, (C1-C10)-alkil, (C2-C10)-alkenil ili R(8)-CnF2n-;
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
(HOE 93/F 236 EP-OS 638 548, NZ 264 216),
s) benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1), R(3) ili R(4) predstavljaju -NR(6)-C=X NR(7)R(8);
X je kisik ili S;
R(6) je (C1-C8)-alkil, (C1-C8)-perfluoralkil, (C3-C8)-alkenil ili -CnH2n-R(9);
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(9) (C3-C8)-cikloalkil, fenil, bifenilil ili naftil, pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(10)R(11);
R(10) i R(11) predstavljaju H, (C1-C4)-alkil; ili (C1-C4)-perfluoralkil;
R(7) je vodik, (C1-C8)-alkil, (C1-C8)-perfluoralkil, (C3-C8)-alkenil ili -CoH2o-R(12);
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(12) je (C3-C8)-cikloalkil, fenil, bifenilil ili naftil, pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(13)R(14);
R(13) i R(14) predstavljaju H, (C1-C4)-alkil, ili (C1-C4)-perfluoralkil;
R(8) je definiran kao R(7); ili
R(7) i R(8) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom; u svakom slučaju preostali supstituenti R(2), R(3), R(4), R(5) ili R(1), R(2), R(4), R(5) ili R(1), R(2), R(3), R(5) međusobno neovisno predstavljaju vodik, F, Cl, Br, J, -Ota(C1-C8)-alkil, -Otb(C3-C8)-alkenil, -Otc(CH2)bCdF2d+1,
-OtdCpH2pR(18),
ili do dvije skupine CN, NO2, NR(16)R(17),
b je nula ili 1;
d je 1, 2, 3, 4, 5, 6 ili 7;
ta je nula ili 1;
tb je nula ili 1;
tc je nula ili 1;
td je nula ili 1;
p je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(18) je (C3-C8)-cikloalkil, fenil, bifenilil ili naftil, pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(19)R(20);
R(19) i R(20) predstavljaju vodik ili (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil;
R(16) je vodik, (C1-C8)-alkil, (C1-C8)-perfluoralkil, (C3-C8)-alkenil ili -CqH2q-R(21);
q je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(21) je (C3-C8)-cikloalkil, fenil, bifenilil ili naftil, pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(22)R(23);
R(22) i R(23) predstavljaju vodik, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil;
R(17) je vodik, (C1-C8)-alkil, (C1-C8)-perfluoralkil, (C3-C8)-alkenil, ili -CrH2r-R(24);
r je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(24) je (C3-C8)-cikloalkil, fenil, bifenilil ili naftil, pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(25)R(26);
R(25) i R(26) predstavljaju vodik, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil; ili
R(16) i R(17) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
te njihove farmaceutski podnošljive soli,
(HOE 93/F 249 - EP-OS 640 587, NZ 264 282)
t) diacil-supstituirani gvanidini formule I
[image]
u kojoj
X(1) i X(2) predstavljaju
[image]
T1 je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(A) i R(B) međusobno neovisno predstavljaju F, Cl, Br, J, CN, OR(106), (C1-C8)-alkil, (C3-C8)-cikloalkil, Ozk(CH2)zlCzmF2zm+1, NR(107)R(108), fenil ili benzil, pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(109)R(110);
R(109) i R(110) predstavljaju vodik, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil;
zl je nula, 1, 2, 3 ili 4;
zk je nula ili 1;
zm je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
R(106) je vodik, (C1-C8)-alkil, (C1-C8)-perfluoralkil, (C3-C8)-alkenil, (C3-C8)-cikloalkil, fenil ili benzil, pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(111)R(112);
R(111) i R(112) predstavljaju vodik, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil;
R(107) i R(108) su međusobno neovisno definirani kao R(106), ili
R(107) i R(108) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom; ili
X(1) i X(2) predstavljaju
[image]
T2a i T2b međusobno neovisno predstavljaju nulu, 1 ili 2;
pri čemu dvostruka veza može imati (E)- ili (Z)-konfiguraciju; ili
X(1) i X(2) predstavljaju
[image]
T3 je nula, 1 ili 2;
U, YY i Z međusobno neovisno predstavljaju C ili N,pri čemu U, YY i X mogu nositi slijedeći broj supstituenata:
[image]
R(D) je vodik, (C1-C8)-alkil ili (C1-C8)-perfluoalkil, R(U1), R(U2), R(Y1), R(Y2), R(Z1), R(Z2) međusobno neovisno predstavljaju vodik, F, Cl, Br, J, CN, OR(114), (C1-C8)-alkil, (C3-C8)-cikloalkil, Ozka(CH2)zlaCzmaF2zma+1, NR(115)R(116), fenil ili benzil, pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(117)R(118);
R(117) i R(118) predstavljaju vodik, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil;
zka je nula ili 1;
zla je nula, 1, 2, 3 ili 4;
zma je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
R(114) je vodik, (C1-C8)-alkil, (C1-C8)-perfluoralkil, (C3-C8)-alkenil, (C3-C8)-cikloalkil, fenil ili benzil, pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(119)R(120);
R(119) i R(120) predstavljaju vodik, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil;
R(115) i R(116) su međusobno neovisno definirani kao R(114); ili
R(115) i R(116) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom; pri čemu su međutim isključene konstitucije kad je U jednak dušiku (N), YY je dušik (N) i Z je ugljik (C);
R(101), R(102), R(103), R(104) i R(105) međusobno neovisno predstavljaju F, Cl, Br, J, -C≡N,
Xzoa-(CH2)zpa-(CzqaF2zqa+1), R(110a)-SOzbm, R(110b)R(110c)N-CO, R(111a)-CO- ili R(112a)R(113a)N-SO2-,
pri čemu je perfluoralkilna skupina ravna ili razgranata,
X je kisik, S ili NR(114a);
R(114a) je H ili (C1-C3)-alkil;
zoa je nula ili 1;
zbm je nula, 1 ili 2;
zpa je nula, 1, 2, 3 ili 4;
zqa je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
R(110a), R(110b), R(111a) i R(112a) neovisno predstavljaju (C1-C8)-alkil, (C3-C8)-alkenil, -CznH2zn-R(115) ili (C1-C8)-perfluoralkil;
zn je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(115a) je (C3-C8)-cikloalkil, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(116a)R(117a);
R(116a) i R(117a) predstavljaju vodik, (C1-C4)-perfluoralkil ili (C1-C4)-alkil; ili
R(110b), R(111a) i R(112a) predstavljaju vodik;
R(110c) i R(113a) neovisno predstavljaju vodik,
(C1-C4)-perfluoralkil ili (C1-C4)-alkil; ili
R(110b) i R(110c) te R(112a) i R(113a) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, sumporom, NH, N-CH3 ili s N-benzilom; ili
R(101), R(102), R(103), R(104) i R(105) međusobno neovisno predstavljaju (C1-C8)-alkil, -CzalH2zal-R(118a) ili (C3-C8)-alkenil,
zal je nula, 1, 2, 3, ili 4;
R(118a) je (C3-C8)-cikloalkil, fenil, bifenilil ili naftil, pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(119a)R(119b);
R(119a) i R(119b) predstavljaju vodik, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil; ili
R(101), R(102), R(103), R(104) i R(105) međusobno neovisno predstavljaju (C1-C9)-heteroaril, koji je povezan preko C ili N i koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino; ili
R(101), R(102), R(103), R(104) i R(105) međusobno neovisno predstavljaju -C≡C-R(193);
R(193) je fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi ili NR(194)R(195);
NR(194) R(195) predstavljaju vodik ili CH3; ili
R(101), R(102), R(103), R(104) i R(105) međusobno neovisno predstavljaju
-Y-para-C6H4-(CO)zh-(CHOH)zi-(CH2)zj-(CHOH)zk-R(123),
-Y-meta-C6H4-(CO)zad-(CHOH)zae-(CH2)zaf-(CHOH)zag-R(124), ili
-Y-orto-C6H4-(CO)zah-(CHOH)zao-(CH2)zap-(CHOH)zak-R(125);
Y je kisik, -S- ili -NR(122d)-;
zh, zad i zah neovisno predstavljaju nulu ili 1;
zi, zj, zk, zae, zaf, zao, zap i zak neovisno predstavljaju nulu, 1, 2, 3 ili 4;
pri čemu ipak
zh, zi i zk nisu istovremeno nula,
zad, zae i zag nisu istovremeno nula, te
zah, zao i zak nisu istovremeno nula,
R(123), R(124), R(125) i R(122d) neovisno predstavljaju vodik ili (C1-C8)-alkil; ili
R(101), R(102), R(103), R(104) i R(105) međusobno neovisno predstavljaju SR(129), -OR(130), -NR(131)R(132) ili -CR(133)R(134)R(135);
R(129), R(130), R(131) i R(133) neovisno predstavljaju -CzabH2zab-(C1-C9)-heteroaril, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino ili dimetilamino;
zab je nula 1 ili 2;
R(132), R(134) i R(135) su međusobno neovisno definirani kao R(129) ili predstavljaju vodik, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil; ili
R(101), R(102), R(103), R(104) i R(105) međusobno neovisno predstavljaju -W-para-C6H4-R(196), -W-meta-C6H4-R(197) ili -W-orto-C6H4-R)198);
R(196), R(197) i R(198) neovisno predstavljaju (C1-C9)-heteroaril, koji je povezan preko C ili N i koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino, dimetilamino ili benzil;
W je kisik, S ili NR(136)-;
R(136) je vodik ili (C1-C4)-alkil; ili
R(101), R(102), R(103), R(104) i R(105) međusobno neovisno predstavljaju R(146)X(1a);
X(1a) je kisik, S, NR(147), (D=O)A-,
NR(148)C=NM(*)R(149)-;
M je kisik ili sumpor;
A je kisik ili NR(150);
D je C ili SO;
R(146) je (C1-C8)-alkil, (C3-C8)-alkenil,
(CH2)zbzCzdzF2zdz+1 ili -CzxaH2zxa-R(151);
zbz je nula ili 1;
zdz je 1, 2, 3, 4, 5, 6 ili 7;
zxa je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(151) je (C3-C8)-cikloalkil, fenil, bifenilil ili naftil, pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(152)R(153);
R(152) i R(153) predstavljaju vodik, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil;
R(147), R(148) i R(150) neovisno predstavljaju vodik, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil;
R(149) je definiran kao R(146), ili
R(146) i R(147), odnosno R(146) i R(148) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, sumporom, NH, N-CH3 ili s N-benzilom; pri čemu su A i N(*) povezani na fenilnu jezgru alkanoilne osnovne strukture; ili
R(101), R(102), R(103), R(104) i R(105) međusobno neovisno predstavljaju -SR(164), -OR(165), -NHR(166),
-NR(167)R(168), -CHR(169)R(170), -CR(154)R(155)OH,
-C≡CR(156), -CR(158)=CR(157) ili
-[CR(159)R(160)]zu-(C=O)-[CR(161)R(162)]zv-R(163);
R(164), R(165), R(166), R(167) i R(169) jednaki ili različiti predstaljaju
-(CH2)zy-(CHOH)zz-(CH2)zaa-(CHOH)zt-R(171) ili
-(CH2)zab-O-(CH2-CH2O)zac-R(172);
R(171) i R(172) predstavljaju vodik ili metil;
zu je 1, 2, 3 ili 4;
zv je nula, 1, 2, 3 ili 4;
zy, zz, zaa, zab, zac, jednaki ili različiti predstavljaju nulu, 1, 2, 3 ili 4;
zt je 1, 2, 3 ili 4;
R(168), R(170), R(154) i R(155) jednaki ili različiti predstavljaju vodik ili (C1-C6)-alkil; ili
R(169) i R(170) odnosno R(154) i R(155) zajedno s ugljikovim atomom koji ih nosi predstavljaju (C3-C8)-cikloalkil;
R(163) je vodik, (C1-C6)-alkil, (C3-C8)-cikloalkil ili -CzebH2zeb-R(173);
zeb je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(156), R(157) i R(173) međusobno neovisno predstavljaju (C1-C9)-heteroaril, koji nije supstituiran ili je supstituiran kao fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(174)R(175);
R(174) i R(175) predstavljaju vodik ili (C1-C4)-alkil; ili
R(156), R(157) i R(173) neovisno predstavljaju (C1-C9)-heteroaril, koji nije supstituiran ili je supstituiran kao fenil;
R(158), R(159), R(160), R(161) i R(162) predstavljaju vodik ili metil, ili
R(101), R(102), R(103), R(104) i R(105) međusobno neovisno predstavljaju R(176)-NH-SO2-;
R(176) je R(177)R(178)N-(C=Y’)-;
Y’ je kisik, S ili N-R(179);
R(177) i R(178) jednaki ili različiti predstavljaju vodik, (C1-C8)-alkil, (C3-C6)-alkenil ili -CzfaH2zfa-R(180);
zfa je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(180) je (C5-C7)-cikloalkil ili fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metoksi ili (C1-C4)-alkil; ili
R(177) i R(178) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, sumporom, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(179) je definiran kao R(177) ili je jednak amidinu; ili
R(101), R(102), R(103), R(104) i R(105) međusobno neovisno predstavljaju NR(184a)R(185), OR(184b), SR(184c) ili -CznxH2znx-R(184d);
znx je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(184d) je (C3-C7)-cikloalkil ili fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(116k)R(117k);
R(116k) i R(117k) predstavljaju vodik ili (C1-C4)-alkil;
R(184a), R(184b), R(184c) i R(185) međusobno neovisno predstavljaju vodik, (C1-C8)-alkil, (C1-C8)-perfluoralkil ili (CH2)zao-R(184g);
zao je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(184g) je (C3-C7)-cikloalkil ili fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(184u)R(184v);
R(184u) i R(184v) predstavljaju vodik ili (C1-C4)-alkil; ili
R(184a) i R(185) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, sumporom, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
(HOE 93/F 254 -- EP-OS 640 588, NZ 264 307),
u) benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1) predstavlja H, F, Cl, Br, J, CN, NO2, (C1-C8)-alkil, (C3-C8)-cikloalkil ili Xa-(CH2)b-(CF2)c-CF3;
X je kisik, S ili NR(5);
a je nula ili 1;
b je nula ili 1;
c je nula, 1, 2 ili 3;
R(5) je H, (C1-C4)-alkil ili -CdH2dR(6);
d je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(6) je (C3-C8)-cikloalkil, fenil, bifenilil ili naftil, pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(7)R(8);
R(7) i R(8) neovisno predstavljaju H ili (C1-C4)-alkil; ili
R(1) je -SR(10), -OR(10) ili -CR(10R(11)R(12);
R(10) je -CfH2f-(C3-C8)-cikloalkil, -(C1-C9)-heteroaril ili fenil,
pri čemu aromatski sistemi nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino;
f je nula, 1 ili 2;
R(11) i R(12) su međusobno neovisno deinirani kao R(10) ili predstavljaju vodik ili (C1-C4)-alkil; ili
R(1) je fenil, naftil, bifenilil ili (C1-C9)-heteroaril, pri čemu je posljednji povezan preko C ili N, i koji nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 do 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino;
ili
R(1) je fenil, naftil, bifenilil ili (C1-C9)-heteroaril, pri čemu je posljednji povezan preko C ili N, i koji nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino;
ili
R(1) je -SR(13), -OR(13), -NHR(13)R(14), -CHR(13)R(15), -C-[R(15)R(16)]OH, -C?CR(18), -C[R(19)]=CR(18), -C[R(20)R(21)]k-(CO)-[CR(22)R(23)R(24)]l,
R(13) i R(14) jednaki ili različiti predstavljaju -(CH2)g-(CHOH)h-(CH2)i-(CHOH)j-R(17),
R(17) je vodik ili metil; -(CH2)g-O-(CH2-CH2O)h-R(24),
g, h i i jednaki ili različiti predstavljaju nulu, 1, 2, 3 ili 4;
j je 1, 2, 3 ili 4;
R(15) i R(16) jednaki ili različiti predstavljaju vodik, (C1-C6)-alkil ili zajedno s ugljikovim atomom koji ih nosi predstavljaju (C3-C8)-cikloalkil;
R(18) je fenil, koji nije supstituiran ili je supstituirani s 1 do 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(25)R(26);
R(25) i R(26) predstavljaju H ili (C1-C6)-alkil; ili R(18) je (C1-C9)-heteroaril,
koji nije supstituiran ili je supstituiran kao fenil; ili R(18) je (C1-C6)-alkil; koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 do 3 OH skupine; ili R(18) je (C3-C8)-cikloalkil;
R(19), R(20), R(21), R(22) i R(23) predstavljaju vodik ili metil;
k je nula, 1, 2, 3 ili 4;
l je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(24) je H, (C1-C6)-alkil, (C3-C8)-cikloalkil ili
-CmH2mR(18);
m je 1, 2, 3 ili 4;
R(2) i R(3) su međusobno neovisno definriani kao R(1);
R(4) je (C1-C3)-alkil, F, Cl, Br, J, CN ili
-(CH2)n-(CF2)o-CF3;
n je nula ili 1;
o je nula, 1 ili 2;
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
(HOE 93/F 436 - EP-OS 659 748, NZ 270 264)
v) acilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
X je karbonil, sulfonil,
R(1) je H ili (C1-C8)-alkil,
koji nije sustituiran ili je supstituiran s hidroksi,
(C3-C8)-cikloalkil, fenil,
koji nije sustituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino;
R(2) je H ili (C1-C4)-alkil,
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
(HOE 94/F 014 K - EP-OS 666 252, NZ 270 370)
w) fenil-supstituirani alkilkarbonskih kiselina koji nose perfluoralkilne skupine formule I
[image]
u kojoj
R(A) predstavlja vodik, F, Cl, Br, J, Cn, OR(6),
(C1-C8)-alkil, (C3-C8)-cikloalkil, Or(CH2)aCbF2b+1 ili NR(7)R(8);
r je nula ili 1;
a je nula, 1, 2, 3 ili 4;
b je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
R(6) je vodik, (C1-C8)-alkil, (C3-C8)-alkenil, (C3-C8)-cikloalkil, fenil ili benzil,
pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(9)R(10);
R(9) i R(10) predstavljaju H, (C1-C4)-alkil, (C1-C4)-perfluoralkil;
R(7) i R(8) su međusobno neovisno definirani kao R(6);
R(B) je neovisno definiran kao R(A);
X je 1, 2 ili 3;
R(1) predstavlja vodik, (C1-C8)-alkil, (C3-C8)-cikloalkil, -Ot(CH2)dCeF2e+1, F, Cl, Br, J, ili CN;
t je nula ili 1;
d je nula, 1, 2, 3 ili 4;
e je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
R(2), R(3), R(4) i R(5) su međusobno neovisno definirani kao R(1); ali pod uvjetom, da najmanje jedan od supstituenata R(1), R(2), R(3), R(4), R(5), R(A) i R(B) predstavlja skupinu
-Ot(CH2)dCeF2e+1 ili -Or(CH2)aCbF2b+1,
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
(HOE 94/F 094 - EP-OS 676 395, NZ 270 894)
X) heteroarilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
HA predstavja SOm, O ili NR(5);
m je nula, 1 ili 2;
R(5) je vodik, (C1-C8)-alkil ili -CamH2amR(81);
am je nula, 1 ili 2;
R(81) je (C3-C8)-cikloalkil ili fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(82)R(83);
R(82) i R(83) predstavljaju H ili CH3; ili
R(81) je (C1-C9)-heteroaril, koji je povezan preko C ili N i koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino;
jedan od dvaju supstituenata R(1) i R(2) predstavlja -CO-N=C(NH2)2;
a prestali je vodik, F, Cl, Br, J, (C1-C3)-alkil, -OR(6), CrF2r+1, -CO-N=C(NH2)2 ili NR(6)R(7);
R(6) i R(7) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili (C1-C3)-alkil;
r je 1, 2, 3 ili 4;
R(3) i R(4) međusobno neovisno predstavljaju vodik, F, Cl, Br, J, -C≡N, X-(CH2)p-(Cq-F2q+1), R(8)-SObm,
R(9)R(10)N-CO- ili R(12)R(13)-SO2-,
pri čemu perfluoralkilna skupina ima ravan lanac ili je razgranata,
X je kisik, S ili NR(14);
R(14) je H ili (C1-C3)-alkil;
bm je nula, 1 ili 2;
p je nula, 1 ili 2;
q je nula 1, 2, 3, 4, 5 ili 6;
R(8), R(9), R(11) i R(12) neovisno predstavljaju
(C1-C8)-alkil, (C3-C6)-alkenil, -CnH2n-R(15), CF3;
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(15) je (C3-C7)-cikloalkil ili fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(16)R(17);
R(16) i R(17) predstavljaju H, (C1-C4)-alkil; ili
R(9), R(11) i R(12) predstavljaju H:
R(10) i R(13) neovisno predstavljaju H, (C1-C4)-alkil; ili
R(9) i R(10) te R(12) i R(13) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom; ili
R(3) i R(4) međusobno neovisno predstavljaju (C1-C8)-alkil ili -CalH2al-R(18);
al je nula, 1 ili 2;
R(18) je (C3-C8)-cikloalkil ili fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(19)R(20);
R(19) i R(20) predstavljaju H ili CH3; ili
R(3) i R(4) međusobno neovisno predstavljaju (C1-C9)-heteroaril, koji je povezan preko C ili N i koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino; ili
R(3) i R(4) međusobno neovisno predstavljaju
[image]
Y je kisik, -S- ili -NR(22);
h, ad i ah neovisno predstavljaju nulu ili 1;
i, j, k, ae, af, ag, ao, ap ili ak neovisno predstavljaju nulu, 1, 2, 3, 4, pri čemu međutim j, i i k nisu istovremeno nula,
ad, ae i ag nisu istovremeno nula, te ah, ao i ak nisu isprovremeno nula,
R(23), R(24), R(25) i R(22) neovisno predstavljaju vodik ili (C1-C3)-alkil; ili
R(3) i R(4) međusobno neovisno predstavljaju vodik, F, Cl, Br, J, CN, (C1-C8)-alkil, (C1-C8)-perfluoralkil, (C3-C8)-alkenil ili -CgH2gR(26);
g je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(26) je (C3-C8)-cikloalkil, fenil, bifenilil ili naftil, pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(27)R(28);
R(27) i R(28) predstavljaju vodik, (C1-C4)-alkil, ili (C1-C4)-perfluoralkil; ili
R(3) i R(4) međusobno neovisno predstavljaju SR(29), -OR(30), -NR(31)R(32) ili -CR(33)R(34)R(35);
R(29), R(30), R(31) i R(33) neovisno predstavljaju -CaH2a-(C1-C9)-heteroaril, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino;
a je nula, 1 ili 2;
R(32), R(34) i R(35) su međusobno neovisno definirani kao R(29) ili predstavljaju vodik, (C1-C4)-alkil ili
(C1-C4)-perfluoralkil; ili
R(3) i R(4) međusobno neovisno predstavljaju
[image]
R(96), R(97) i R(98) neovisno predstavljaju (C1-C9)-heteroaril, koji je povezan preko C ili N i koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 do 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino, dimetilamino ili benzil;
W je kisik, S ili NR(36); ili
R(36) je H ili (C1-C4)-alkil; ili
R(3) i R(4) međusobno neovisno predstavljaju R(37)-SOcm ili R(38)R(39)N-SO2;
cm je 1 ili 2;
R(37) je (C1-C8)-alkil, (C1-C8)-perfluoralkil, (C3-C8)-alkenil ili -CsH2sR(40);
s je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(40) je (C3-C8)-cikloalkil, fenil, bifenilil ili naftil, pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(41)R(42);
R(41) i R(42) predstavljaju H, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil;
R(38) je H, (C1-C8)-alkil, (C1-C8)-perfluoralkil, (C3-C8)-alkenil ili -CwH2wR(43);
w je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(43) je (C3-C8)-cikloalkil, fenil, bifenilil ili naftil, pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(44)R(45);
R(44) i R(45) predstavljaju H, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil;
R(39) je H, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil; ili R(3) i R(4) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom; ili
R(3) i R(4) međusobno neovisno predstavljaju R(46)X(1)-;
X(1) je kisik, S, NR(47), (D=O)A-, NR(48)C=MN(*)R(49)-,
M je kisik ili S;
A je kisik ili NR(50);
D je C ili SO;
R(46) je (C1-C8)-alkil, (C3-C8)-alkenil, (CH2)bCdF2d+1 ili -CxH2xR(51);
b je nula ili 1;
d je 1, 2, 3, 4, 5, 6 ili 7;
x je nula 1, 2, 3 ili 4;
R(51) je (C3-C8)-cikloalkil, fenil, bifenilil ili naftil, pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(52)R(53);
R(52) i R(53) predstavljaju H, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil;
R(47), R(48 i R(50) međusobno neovisno predstavljaju vodik, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil;
R(49) je definiran kao R(46); ili
R(46) i R(47), odnosno R(46) i R(48) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom; pri čemu su A i N(*) povezani na fenilnu jezgru benzoilgvanidinske osnovne strukture; ili
R(3) i R(4) međusobno neovisno predstavljaju -SR(64), -OR(65), -NHR(66), -NR(67)R(68), -CHR(69)R(70), -C(OH)R(54)R(55), -C≡CR(56), -CR(58)=CHR(57), -[CR(59)R(60)]u-(CO)-[CR(61)R(62)]v-R(63); R(64), R(65), R(66), R(67) i R(69), jednaki ili različiti predstavljaju -(CH2)y-(CHOH)z-(CH2)aa-(CH2OH)tR(71) ili -(CH2)ab-O-(CH2-CH2O)ac-R(72),
R(71) i R(72) predstavljaju vodik ili metil;
u je 1, 2, 3 ili 4;
v je nula, 1, 2, 3 ili 4;
y, z, aa, jednaki li različiti predstavljaju nulu, 1, 2, 3 ili 4;
t je 1, 2, 3 ili 4;
R(68), R(70), R(54) i R(55), predstavljaju vodik ili (C1-C6)-alkil; ili
R(69) i R(70) odnosno R(54) i R(55) zajedno s ugljikovim atomom koji ih nosi predstavljaju (C3-C8)-cikloalkil;
R(63) je H, (C1-C6)-alkil, (C3-C8)-cikloalkil ili
-CeH2e-R(73);
e je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(56), R(57) i R(73) neovisno predstavljaju fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(74)R(75);
R(74) i R(75) predstavljaju H ili (C1-C4)-alkil; ili
R(56), R(57) i R(73) neovisno predstavljaju (C1-C9)-heteroaril, koji nije supstituiran ili je supstituiran kao fenil;
R(58), R(59), R(60), R(61) i R(62) predstavljaju vodik ili metil, ili
R(3) i R(4) međusobno neovisno predstavljaju R(76)-NH-SO2-;
R(76) je R(77)R(78)N-(C=Y’)-;
Y’ je kisik, S ili N-R(79);
R(77) i R(78) jednaki ili različiti predstavljaju H, (C1-C8)-alkil, (C3-C6)-alkenil, -CfH2f-R(80);
f je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(80) je (C5-C7)-cikloalkil ili fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metoksi i (C1-C4)-alkila; ili
R(77) i R(78) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(79) je definiran kao R(77) ili je jednak amidinu; ili
R(3) i R(4) međusobno neovisno predstavljaju NR(84)R(85);
R(84) i R(85) međusobno neovisno predstavljaju H, (C1-C4)-alkil, ili zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
ili od kojih jedna ili dvije CH2-skupine mogu biti nadomještene s CH-CdmH2dm+1, te njihove farmaceutski podnošljive soli;
(HOE 94/F 123 - EP-OS 682 017, NZ 272 058)
y) biciklički heteroaroilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
T, U, V, W, X, Y i Z međusobno neovisno predstavljaju dušik ili ugljik; ali s ograničenjem, da X i Y ne mogu istovremeno biti dušik,
i da ako T, U, V, W, X, Y i Z predstavaljaju dušik, oni tada ne nose nijedan supstituent,
i da istovremeno dušik ne predstavlja njih više od četiri,
R(1) i R(2) međusobno neovisno predstavljaju vodik, F, Cl, Br, J, (C1-C3)-alkil, (C1-C3)-perfluoralkil, OR(8), NR(8)R(9) ili C(=O)N=C(NH2)2;
R(8) i R(9) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili (C1-C3)-alkil, ili
R(8) i R(9) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(3), R(4), R(59), R(6) i R(7) međusobno neovisno predstavljaju vodik, F, Cl, Br, J, -C≡N, Xk-(CH2)p-(CqF2q+1), R(10a)-SObm, R(10b)R(10c)N-CO, R(11)-CO- ili
R(12)R(13)N-SO2-, pri čemu perfluoralkilna skupina može biti ravna ili razgranata;
X je kisik, S ili NR(14);
(14) je H ili (C1-C3)-alkil;
bm je nula, 1 ili 2;
p je nula, 1 ili 2;
k je nula ili 1;
q je 1, 2, 3, 4, 5 ili 6;
R(10a), R(10b), R(11) i R(12) međusobno neovisno predstavljaju (C1-C8)-alkil, (C3-C6)-alkenil, -CnH2n-R(15) ili (C1-C8)-perfluoralkil;
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(15) je (C3-C7)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi ili NR(16)R(17);
R(16) i R(17) predstavljaju vodik ili (C1-C4)-alkil; ili
R(10b), R(11) i R(12) predstavljaju vodik;
R(10c) i R(13) neovisno predstavljaju vodik ili
(C1-C4)-alkil; ili
R(10b) i R(10c) kao i R(12) i R(13) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina, od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, sumporom, NH, N-CH3 ili s N-benzilom; ili
R(3), R(4), R(5), R(6) i R(7) međusobno neovisno predstavljaju (C1-C8)-alkil, -CalH2alR(18) ili (C3-C8)-alkenil;
al je nula, 1 ili 2;
R(18) je (C3-C8)-cikloalkil, fenil, bifenilil ili naftil, pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(19a)R(19b);
R(19a) i R(19b) predstavljaju vodik ili (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil; ili
R(3), R(4), R(5), R(6) i R(7) međusobno neovisno predstavljaju (C1-C9)-heteroaril, koji je povezan preko C ili N i koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino, ili dimetilamino; ili
R(3), R(4), R(5), R(6) i R(7) međusobno neovisno predstavljaju
[image]
[image]
Y je kisik, -S- ili -NR(22);
h, ad i ah međusobno neovisno predstavljaju nulu ili 1;
i, j, k, ae, af, ag, ao, ap i ak međusobno neovisno predstavljaju nulu, 1, 2, 3 ili 4; pri čemu ipak h, i i k nisu istovremeno nula,
ad, ae i ag nisu istovremeno nula, te ah, ao i ak nisu istovremeno nula,
R(23), R(24), R(25) i R(22) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili (C1-C3)-alkil; ili
R(3), R(4), R(5), R(6) i R(7) međusobno neovisno predstavljaju SR(29), -OR(30), -NR(31)R(32) ili
-CR(33)R(34)R(35);
R(29), R(30), R(31) i R(33) međusobno neovisno predstavljaju -CaH2a-(C1-C9)-heteroaril, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino, ili dimetilamino;
a je nula, 1 ili 2;
R(32), R(34) i R(35) su međusobno neovisno definirani kao R(29) ili predstavljaju vodik, (C1-C4)-alkil ili
(C1-C4)-perfluoralkil; ili
R(3), R(4), R(5), R(6) i R(7) međusobno neovisno predstavljaju
[image]
R(96), R(97) i R(98) međusobno neovisno predstavljaju (C1-C9)-heteroaril, koji je povezan preko C ili N i koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino, dimetilamino ili benzil;
W je kisik, S ili NR(36);
R(36) je H ili (C1-C4)-alkil; ili
R(3), R(4), R(5), R(6) i R(7) međusobno neovisno predstavljaju R(46)X(1)-;
X(1) je kisik, S, NR(47), (D=O)A- ili NR(48)C=MN(*)R(49)-;
M je kisik ili sumpor;
A je kisik ili NR(50);
D je C ili SO;
R(46) je (C1-C8)-alkil, (C3-C8)-alkenil, (CH2)bCdH2d+1 ili -CxH2x-R(51);
b je nula ili 1;
d je 1, 2, 3, 4, 5, 6 ili 7;
x je nula, 1, 2, 3, ili 4;
R(51) je (C3-C8)-cikloalkil, fenil, bifenilil ili naftil, pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(52)R(53);
R(52) i R(53) predstavljaju vodik, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil;
R(47), R(48) i R(49) neovisno predstavljaju vodik, (C1-C4)-alkil ili (C1-C8)-perfluoralkil;
R(49) je definiran kao R(46); ili
R(46) i R(47) odnosno R(46) i R(48) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
pri čemu su A i N(*) vezani na fenilnu jezgru osnovne strukture heteroaroilgvanidina; ili
R(3), R(4), R(5), R(6) i R(7) međusono neovisno predstavljaju -SR(64), -OR(65), -NHR(66), -NR(67)R(68),
-CHR(69)R(70) ili -CR(54)R(55)OH, -C?CR(56), -CR(58)=CR(57) ili -[CR(59)R(60)]u-CO-[CR(61)R(62)]v-R(63);
R(64), R(65), R(66), R(67) i R(69), jednaki ili različiti predstavljaju -(CH2)y-(CHOH)z-(CH2)aa-(CHOH)t-R(71) ili -(CH2)ab-O-(CH2-CH2O)ac-R(72),
R(71) i R(72) neovisno predstavljaju vodik ili metil;
u je 1, 2, 3 ili 4;
v je nula, 1, 2, 3 ili 4;
y, z i aa, jednaki li različiti predstavljaju nulu, 1, 2, 3 ili 4;
t je 1, 2, 3 ili 4;
R(68), R(70), R(54) i R(55), predstavljaju vodik ili (C1-C6)-alkil; ili
R(69) i R(70) odnosno R(54) i R(55) zajedno s ugljikovim atomom koji ih nosi predstavljaju (C3-C8)-cikloalkil;
R(63) je H, (C1-C6)-alkil; (C3-C8)-cikloalkil ili
-CeH2e-R(73);
e je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(56), R(57) i R(73) neovisno predstavljaju fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(74)R(75);
R(74) i R(75) predstavljaju vodik ili (C1-C4)-alkil; ili
R(56), R(57) i R(73) neovisno predstavljaju (C1-C9)-heteroaril, koji nije supstituiran ili je supstituiran kao fenil;
R(58), R(59), R(60), R(61) i R(62) predstavljaju vodik ili metil, ili
R(3),R(4), R(5), R(6) i R(7) međusobno neovisno predstavljaju R(76)-NH-SO2-;
R(76) je R(77)R(78)N-(C=Y’)-;
Y’ je kisik, S ili N-R(79);
R(77) i R(78) jednaki ili različiti predstavljaju vodik, (C1-C8)-alkil, (C3-C6)-alkenil ili -CfF2f-R(80);
f je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(80) je (C5-C7)-cikloalkil ili fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i (C1-C4)-alkil; ili
R(77) i R(78) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(79) je definiran kao R(77) ili je jednak amidinu; ili
R(3), R(4), R(5), R(6) i R(7) međusono neovisno predstavljaju NR(84a)R(85), OR(84b), SR(84c) ili
-CnH2n-R(84d);
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(84) je (C3-C8)-cikloalkil ili fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(16)R(17);
R(16) i R(17) predstavljaju vodik ili (C1-C4)-alkil;
R(84a), R(84b), R(84c) i R(85) međusobno neovisno predstavljaju vodik, (C1-C8)-alkil, (C1-C8)-perfluoralkil ili (CH2)ax-R(84g);
ax je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(84) je (C3-C7)-cikloalkil ili fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(84u)R(84v);
R(84u) i R(84v) predstavljaju vodik ili (C1-C4)-alkil; ili
R(84a) i R(85) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, sumporom, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
(HOE 94/F 134 - EP-OS 686 627, NZ 272 103)
z) benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1) predstavlja R(6)-SOm-;
m je nula, 1 ili 2;
R(6) je perfluoralkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, ili 6 atoma koji ima ravan lanac ili je razgranat;
R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju vodik, F, Cl, Br, J, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, alkoksi koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili fenoksi, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, metil i metoksi; ili
R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju pirol-1-il, pirol-2-il ili pirol-3-il, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 do 4 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, CN, alkanoil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, alkoksikarbonil koji ima 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, formil, karboksi, CF3, metil i metoksi;
R(4) i R(5) međusobno neovisno predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2 ili 3 C atoma, F, Cl, Br, J, CN, OR(7), NR(8)R(9) ili -(CH2)n-(CF2)o-CF3;
R(7), R(8) i R(9) međusobno neovisno predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
n je nula ili 1;
o je nula, 1 ili 2;
te njihove farmaceutski prihvatljive soli;
(HOE 94/F 168 - EP-OS 690 048, NZ 272 373)
ab) fenilsupstituirani gvanididi alkenilkarbonskih kiselina koji nose perfluoralkilne skupina formule I
[image]
u kojoj
R(A) predstavlja vodik, F, Cl, Br, J, CN, OR(6), (C1-C8)-alkil, Or(CH2)sCbF2b+1, (C3-C8)-cikloalkil, ili NR(7)R(8);
r je nula ili 1;
a je nula, 1, 2, 3 ili 4;
b je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
R(6) je vodik, (C1-C8)-alkil, (C1-C4)-perfluoralkil, (C3-C8)-alkenil, (C3-C8)-cikloalkil, fenil ili benzil, pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(9)R(10);
R(9) i R(10) predstavljaju H, (C1-C4)-alkil, (C1-C4)-perfluoralkil;
R(7) i R(8) su međusobno neovisno definirani kao R(6); ili
R(7) i R(8) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, sumporom, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(B) je neovisno definiran kao R(A);
x je nula, 1 ili 2;
y je nula, 1 ili 2;
R(C) predstavlja vodik, F, Cl, Br, J, CN, OR(12),
(C1-C8)-alkil, Op(CH2)fCgF2g+1 ili (C3-C8)-cikloalkil;
p je nula ili 1;
f je nula, 1, 2, 3 ili 4;
g je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
R(12) je (C1-C8)-alkil, (C1-C4)-perfluoralkil, (C3-C8)-alkenil, (C3-C8)-cikloalkil, fenil ili benzil; pri čemu aromati fenil ili benzil nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(13)R(14);
R(13) i R(14) neovisno predstavljaju H, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil;
R(D) je neovisno definiran kao R(C),
R(1) predstavlja vodik, (C1-C8)-alkil, -Ot(CH2)dCeF2e+1, (C3-C8)-cikloalkil, F, Cl, Br, J ili CN;
t je nula ili 1;
d je nula, 1, 2, 3 ili 4;
e je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
R(2), R(3), R(4) i R(5) su međusobno neovisno definirani kao R(1); međutim pod uvjetom da najmanje jedan od supstituenata R(A), R(B), R(C), R(D), R(1), R(2), R(4) ili R(5) predstavlja skupinu Or(CH2)aCbF2b+1, Op(CH2)fCgF2g+1 ili Ot(CH2)dCeF2e+1 i
R(3) nije skupina Ot(CH2)dCeF2e+1; te njihove farmaceutski podnošljive soli;
(HOE 94/F 182 - EP-OS 690 048, NZ 272 449),
ac) orto-amino-supstituirani benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1) predstavlja NR(50)R(6),
R(50) i R(6) međusobno neovisno predstavljaju vodik, (C1-C8)-alkil ili (C1-C8)-perfluoralkil;
R(2), R(3), R(4) i R(5) međusobno neovisno predstavljaju R(10)-SOa-, R(11)R(12)N-CO-, R(13)-CO- ili R(14)R(15)N-SO2-;
a je nula, 1 ili 2;
R(10), R(11), R(12), R(13), R(14) i R(15) međusobno neovisno predstavljaju (C1-C8)-alkil, (C1-C8)-perfluoralkil, (C3-C8)-alkenil ili -CabC2ab-R(16);
ab je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(16) je (C3-C7)-cikloalkil ili fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(17)R(18);
R(17) i R(18) međusobno neovisno predstavljaju H, CF3 ili (C1-C4)-alkil; ili
R(11) i R(12), te R(14) i R(15) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina, od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom; ili
R(11), R(12), R(14) i R(15) međusobno neovisno predstavljaju vodik; ili
R(2), R(3), R(4) i R(5) međusobno neovisno predstavljaju SR(21), -OR(22), -NR(23)R(24) ili -CR(25)R(26)R(27);
R(21), R(22), R(23) i R(25) međusobno neovisno predstavljaju -CbH2b-(C1-C9)-heteroalkil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino;
b je nula, 1 ili 2;
R(24), R(26) i R(27) međusobno neovisno predstavljaju vodik, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil; ili
R(2), R(3), R(4) i R(5) međusobno neovisno predstavljaju vodik, F, Cl, Br, J, CN, -(Xa)dg-CdaH2da+1,
-(Xb)dh-(CH2)db-CdeF2de+1, (C3-C8)-alkenil ili -CdfH2dfR(30);
(Xa) je O, S ili NR(33);
R(33) je H, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil;
dg je nula ili 1;
(Xb) je O, S ili NR(34);
R(34) je H, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil;
dh je nula, 1 ili 2;
da je nula, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8;
db je nula, 1, 2, 3, 4;
de je nula, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7;
df je nula, 1, 2, 3, 4;
R(30) je (C3-C8)-cikloalkil, fenil, bifenilil ili naftil, pri čemu aromati fenil, bifenilil i naftil nisu supstituirani ili su supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(31)R(32); ili
R(31) i R(32) predstavljaju H, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil; ili
R(2), R(3), R(4) i R(5) međusobno neovisno predstavljaju NR(40)R(41) ili -(Xe)-(CH2)ebR(45);
R(40) i R(41) međusobno neovisno predstavljaju H,
(C1-C8)-alkil, (C1-C8)-perfluoralkil ili (CH2)-R(42);
e je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(42) je (C3-C7)-cikloalkil, fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(43)R(44);
R(43) i R(44) međusobno neovisno predstavljaju H, CF3 ili (C1-C4)-alkil; ili
R(40) i R(41) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, sumporom, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
(Xe) je O, S ili NR(47);
R(47) je H, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil;
eb je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(45) je (C3-C7)-cikloalkil, fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(50)R(51) i (Xfa)-(CH2)ed-(Xfb)R(46);
Xfa je CH2, O, S ili NR(48);
Xfb je O, S ili NR(49);
ed je 1, 2, 3 ili 4;
R(46) je H, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil;
R(48), R(49), R(59) i R(51) međusobno neovisno predstavljaju H, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil;
pri čemu međutim R(3) i R(4) ne mogu biti vodik;
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
HOE 94/F 265 - NZ 272 946, EP-OS 700 904),
ad) benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
jedan od tri supstituenta R(1), R(2) i R(3) predstavlja (C1-C9)-heteroaril-N-oksid, koji je povezan preko C ili N i koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino; ili jedan od tri supstituenta R(1), R(2) i R(3) predstavlja -SR(10), -OR(10), -NR(10)R(11) ili -CR(10)R(11)R(12);
R(10) je -CaH2a-(C1-C9)-heteroaril-N-oksid, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino;
a je nula, 1 ili 2;
R(11) i R(12) su međusobno neovisno definirani kao R(10) ili predstavljaju vodik ili (C1-C4)-alkil;
a u svakom slučaju preostali od supstituenata R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju (C1-C4)-alkil,
(C2-C8)-alkenil ili -CmF2mR(14);
m je nula, 1 ili 2;
R(14) je (C3-C8)-cikloalkil ili fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(15)R(16);
R(15) i R(16) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili CH3; ili u svakom slučaju preostali od supstituenata R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju F, Cl, Br, J, -C?N, X-(CH2)p-(CqF2q+1), R(22)-SOu, R(23)R(24)N-CO, R(25)-CO- ili R(26)R(27)N-SO2-, pri čemu je heteroarilna skupina ravna ili razgranata;
X je veza, kisik, S ili NR(28);
u je nula, 1 ili 2;
p je nula, 1 ili 2;
q je nula, 1, 2, 3, 4, 5 ili 6;
R(22), R(23), R(25) i R(26) neovisno predstavljaju (C1-C8)-alkil, (C2-C6)-alkenil, -CnF2n-R(29) ili CF3;
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(28) je vodik ili (C1-C3)-alkil;
R(29) je (C3-C7)-cikloalkil ili fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(30)R(31);
R(30) i R(31) predstavljaju vodik ili C1-C4-alkil; ili
R(23), R(25) i R(26) također predstavljaju vodik;
R(24) i R(27) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili (C1-C4)-alkil; ili
R(23) i R(24) te R(26) i R(27) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom; ili
u svakom slučaju preostali od supstituenata R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju OR(35) ili NR(35)R(36);
R(35) i R(36) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili (C1-C6)-alkil; ili
R(35) i R(36) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(4) i R(5) ) međusobno neovisno predstavljaju vodik, (C1-C4)-alkil, F, Cl, -OR(32), -NR(33)R(34) ili CrF2r+1;
R(32), R(33) i R(34) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili (C1-C3)-alkil;
r je 1, 2, 3 ili 4;
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
(HOE 94/F 266 - EP-OS 702 001, NZ 272 948),
ad) benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1) predstavlja vodik, F, Cl, Br, J, CN, NO2, OH,
(C1-C8)-alkil, (C3-C8)-cikloalkil, Oa-(CH2)b-(CF2)c-CF3;
a je nula ili 1;
b je nula, 1 ili 2;
c je nula, 1, 2 ili 3; ili
R(1) je R(5)-SOm ili R(6)R(7)N-SO2-;
m je nula, 1 ili 2;
R(5) i R(6) međusobno neovisno predstavljaju (C1-C8)-alkil, (C3-C6)-alkenil, CF3 ili -CnH2n-R(8);
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(7) je vodik ili (C1-C4)-alkil;
R(8) je (C3-C7)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(9)R(10);
R(9) i R(10) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili (C1-C4)-alkil; ili
R(6) je H; ili
R(6) ili R(7) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom; ili
R(1) predstavlja _-SR(11), -OR(11) ili -CR(11)R(12)R(13);
R(11) je -CpH2p-(C3-C8)-cikloalkil, -(C1-C9)-heteroaril ili fenil,
pri čemu aromatski sistemi nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino;
R(12) i R(13) su međusobno neovisno definirani kao R(11) ili predstavljaju vodik ili (C1-C4)-alkil;
p je nula, 1 ili 2; ili
R(1) je fenil, naftil, bifenilil ili (C1-C9)-heteroaril, pri čemu je posljednji povezan preko C ili N, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino;
R(2) je -CF2R(14), -CF[R(15)][R(16)], -CF[(CF2)q-CF3][R(15)], -CF[(CF2)r-CF3]=CR(15)R(16);
R(14) je (C1-C4)-alkil ili (C3-C6)-cikloalkil;
R(15) i R(16) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili (C1-C4)-alkil;
q je nula, 1 ili 2;
r je nula, 1 ili 2;
R(3) je definiran kao R(1);
R(4) je vodik, (C1-C3)-alkil, F, Cl, Br, J, CN,
-(CH2)s-(CF2)t-CF3;
s je nula ili 1;
t je nula, 1 ili 2;
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
(HOE 94/F 267 - EP-OS 700 899, NZ 272 947)
ae) benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
supstituenti R(1), R(2) i R(3) predstavljaju
-Y-4-[(CH2)k-CHR(7)-(C=O)R(8)]-fenil,
-Y-3-[(CH2)k-CHR(7)-(C=O)R(8)]-fenil ili
-Y-2-[(CH2)k-CHR(7)-(C=O)R(8)]-fenil,
pri čemu fenil nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, hidroksi, metoksi i NR(37)R(38);
R(37) i R(38) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili -CH3;
Y je veza, kisik, -S- ili -NR(9);
R(9) je vodik ili -(C1-C4)-alkil;
R(7) je -OR(10) ili -NR(10)R(11);
R(10) i R(11) međusobno neovisno predstavljaju vodik, (C1-C8)-alkil, (C1-C8)-alkanoil, (C1-C8)-alkoksikarbonil, benzil, benziloksikarbonl; ili
R(10) je tritil;
R(8) je -OR(12) ili -NR(12)R(13);
R(12) i R(13) međusobno neovisno predstavljaju vodik, -(C1-C4)-alkil ili benzil;
k je nula, 1, 2, 3 ili 4;
a u svakom slučaju preostali od ostataka R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju -(C1-C8)-alkil, -(C2-C8)-alkenil ili -(CH2)m-R(14);
m je nula, 1 ili 2;
R(14) je -(C3-C8)-cikloalkil ili fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(15)R(16);
R(15) i R(16) predstavljaju vodik ili -CH3; ili a u svakom slučaju preostali od ostataka R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju R(18)R(19)N-(C=Y’)-NH-SO2;
Y’ je kisik, -S- ili -N-R(20);
R(18) i R(19) međusobno neovisno predstavljaju
-(C1-C8)-alkil, -(C3-C8)-alkenil ili -(CH2)t-R(21);
t je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(21) je -(C5-C7)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, -CF3, metoksi i -(C1-C4)-alkil; ili
R(18) i R(19) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, -S-, -NH-, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(20) je definiran kao R(18) ili je amidin; ili
a u svakom slučaju preostali od ostataka R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju F, Cl, Br, J, -C≡N,
X-(CH2)p-(CqF2q+1), R(22)-SOu-, R(23)R(24)N-CO-, R(25)-CO- ili R(26)R(27)N-SO2-, pri čemu je perfluoralkilna skupina ravna ili razgranata;
X je veza, kisik, -S- ili -NR(28);
u je nula, 1 ili 2;
p je nula, 1 ili 2;
q je 1, 2, 3, 4, 5 ili 6;
R(22), R(23), R(25) i R(26) međusobno neovisno predstavljaju -(C1-C8)-alkil, -(C3-C8)-alkenil,
-(CH2)n-R(29) ili -CF3;
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(28) je vodik ili -(C1-C4)-alkil;
R(29) je -(C3-C7)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, -CF3, metil, metoksi i -NR(30)R(31);
R(30) i R(31) predstavljaju vodik ili -(C1-C8)-alkil; ili
R(23), R(25) i R(26) predstavljaju vodik;
R(24) i R(27) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili -(C1-C8)-alkil; ili
R(23) i R(24) te R(26) i R(27) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, -S-, -NH-, -N-CH3 ili s
-N-benzilom; ili
a u svakom slučaju preostali od ostataka R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju -OR(35) ili -NR(35)R(36);
R(35) i R(36) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili -(C1-C6)-alkil; ili
R(35) i R(36) zajedno tvore 4 do 7 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, -S-, -NH-, -N-CH3 ili s -N-benzilom;
R(4) i R(5) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili -(C1-C4)-alkil, F, Cl, -OR(32), -NR(33)R(34) ili -CrF2r+1;
R(32), R(33) i R(34) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili -(C1-C3)-alkil;
r je 1, 2, 3 ili 4;
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
(HOE 94/F 352 - EP-OS 713 684, NZ 280 517),
af) benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1) predstavlja R(6)-CO ili R(7)R(8)N-CO;
R(6) je (C1-C8)-alkil, (C1-C8)-perfluoralkil, (C3-C8)-alkenil ili -CnH2n-R(9);
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(9) je (C3-C8)-cikloalkil, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu aromati fenil, bifenilil i naftil nisu supstituirani ili su supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(10)R(11);
R(10) i R(11) međusobno neovisno predstavljaju H,
(C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil;
R(7) je H, (C1-C8)-alkil, (C1-C8)-perfluoralkil,
(C3-C8)-alkenil ili -CnH2n-R(12);
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(12) je (C3-C8)-cikloalkil, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(13)R(14);
R(13) i R(14) međusobno neovisno predstavljaju H,
(C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil;
R(8) je H, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil; ili
R(7) i R(8) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(2) je definiran kao R(1) ili predstavlja H, OH, F, Cl, Br, J, CN, NO2, (C1-C8)-alkil, (C1-C8)-perfluoralkil, (C3-C8)-alkenil ili -CnH2n-R(15);
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(15) je (C3-C8)-cikloalkil, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(16)R(17);
R(16) i R(17) predstavljaju H, (C1-C4)-alkil ili
(C1-C4)-perfluoralkil; ili
R(2) je (C1-C9)-heteroaril,
koji je povezan preko C ili N i koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino; ili
R(2) je SR(18), -OR(18), -NR(18)R(19) ili
-CR(18)R(19)R(20);
R(18) je -CaH2a-(C1-C9)-heteroaril,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino;
a je nula, 1 ili 2;
R(19) i R(20) su međusobno neovisno definirani kao R(18) ili predstavljaju vodik, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil; ili
R(2) je R(21)-SOm ili R(22)R(23)N-SO2-;
m je 1 ili 2;
R(21) je (C1-C8)-alkil, (C1-C8)-perfluoralkil, (C3-C8)-alkenil ili -CnH2n-R(24);
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(24) je (C3-C8)-cikloalkil, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(27)R(28);
R(27) i R(28) predstavljaju H, (C1-C4)-alkil ili
(C1-C4)-perfluoralkil;
R(22) je H, (C1-C8)-alkil, (C1-C8)-perfluoralkil,
(C3-C8)-alkenil ili -CnH2n-R(29);
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(29) je (C3-C8)-cikloalkil, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(30)R(31);
R(30) i R(31) predstavljaju H, (C1-C4)-alkil ili
(C1-C4)-perfluoralkil;
R(23) je vodik, (C1-C4)-alkil, (C1-C4)-perfluoralkil; ili
R(22) i R(23) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom; ili
R(2) je R(33)X-;
X je kisik, S, NR(34), (D=O)A- ili NR(34)C=MN(*)R(35)-;
M je kisik ili S;
A je kisik ili NR(34);
D je C ili SO;
R(33) je (C1-C8)-alkil, (C3-C8)-alkenil, (CH2)bCdF2d+1 ili -CnH2n-R(36);
b je nula ili 1;
d je 1, 2, 3, 4, 5, 6 ili 7;
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(36) je (C3-C8)-cikloalkil, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(37)R(38);
R(37) i R(38) predstavljaju H, (C1-C4)-alkil ili
(C1-C4)-perfluoralkil;
R(34) je vodik, (C1-C4)-alkil, (C1-C4)-perfluoralkil;
R(35) je definrian kao R(33); ili
R(33) i R(34) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
pri čemu su A i N(*) vezani na fenilnu jezgru benzoilgvanidinske osnovne struktre; ili
R(2) je -SR(40), -OR(40), -NHR(40), -NR(40)R(41),
-CHR(40)R(42), -CR(42)R(43)OH, -C?CR(45) ili
-[CR(47)R(48)]u-CO-[CR(49)R(50)]v-R(44);
R(40) i R(41) međusobno neovisno predstavljaju
-(CH2)p-(CHOH)q-(CH2)r-(CHOH)t-R(51) ili
-(CH2)p-O-(CH2-CH2O)q-R(51);
R(51) je vodik ili metil,
u je 1, 2, 3 ili 4;
v je nula, 1, 2, 3 ili 4;
p, q i r međusobno neovisno imaj uvrijednost nula, 1, 2, 3 ili 4;
t je 1, 2, 3 ili 4;
R(42) i R(43) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili (C1-C6)-alkil; ili
R(42) i R(43) zajedno s ugljikovim atomom koji ih nosi predstavljaju (C3-C8)-cikloalkil;
R(44) je vodik, (C1-C6)-alkil, (C3-C8)-cikloalkil,
-CeH2e-R(45);
e je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(45) je fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(52)R(53);
R(52) i R(53) predstavljaju H ili (C1-C4)-alkil; ili
R(45) je (C1-C9)-heteroaril,
koji nije supstituiran ili je supstituiran kao fenil; ili
R(45) je (C1-C6)-alkil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 OH skupine;
R(46), R(47), R(48), R(49) i R(50) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili metil; ili
R(2) predstavlja R(55)-NH-SO2-;
R(55) je R(56)R(57)N-(C=Y);
Y je kisik, S ili N-R(58);
R(56) i R(57) međusobno neovisno predstavljaju vodik, (C1-C8)-alkil, (C3-C6)-alkenil ili -CfF2f-R(59);
f je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(59) je (C3-C7)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metoksi i (C1-C4)-alkil; ili
R(56) i R(57) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(58) je definiran kao R(56) ili je jednak amidinu;
R(3), R(4) i R(5) su međusobno neovisno definirani kao R(1) ili R(2), pri čemu međutim najmanje jedan od supstituenata R(2), R(3), R(4) i R(5) mora biti OH skupina;
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
(HOE 95/F 007 K EP-OS 723 956, NZ 280 887),
ag) benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
jedan od supstituenata R(1), R(2) i R(3) predstavlja R(6)-A-B-D-;
R(6) je bazični ostatak koji se može protonirati, tj. amino skupina -NR(7)R(8), amidino skupina
R(7)R(8)N-C[=N-R(9)]- ili gvanidino skupina
[image]
R(7), R(8), R(9) i R(10) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(7) i R(8) zajedno tvore CaH2a;
a je 4, 5, 6 ili 7;
pri čemu u slučaju a = 5, 6 ili 7, jedna metilenska jedinica skupine CaH2a može biti nadomještena s heteroatomnom skupinom O, SOm ili NR(11), ili
R(8) i R(9) ili R(9) i R(10) ili R(7) i R(10) tvore skupinu CaH2a;
a je 2, 3, 4 ili 5;
pri čemu u slučaju a = 3, 4 ili 5, jedna metilenska jedinica skupine CaH2a može biti nadomještena s heteroatomnom skupinom O, SOm ili NR(11);
m je nula, 1 ili 2;
R(11) je vodik ili metil; ili
R(6) je bazični heteroaromatski prstenasti sistem koji ima 1 - 9 ugljikovih azoma;
A je CbH2b;
b je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10;
pri čemu u skupini CbH2b jedna ili dvije metilenske skupine mogu biti nadomještene sa skupinom odabranom iz skupine koju čine -O-, -CO-, -CH[OR(20)]-, -SOm, -NR(20)-,
-NR(20)-CO-, -NR(20)-CO-NH-, -NR(20)-CO-NH-SO2,
[image]
i -SOaa[NR(19)]bb;
i pri čemu u skupini CbH2b jedna metilenska skupina može biti nadomještena sa skupinom -CH-R(99), pri čemu R(99) zajedno s R(7) tvori pirolidinski ili piperidinski prsten;
aa je 1 ili 2;
bb je 0 ili 1;
aa + bb = 2;
R(19) je vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
R(20) je vodik ili metil;
B je fenilenski ili naftilenski ostatak,
[image]
R(12) i R(13) međusobno neovisno predstavljaju vodik, metil, F, Cl, Br, J, CF3 ili -SOw-R(14);
R(14) je metil ili NR(15)R(16);
R(15) i R(16) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
w je nula, 1 ili 2;
D je -CdH2d-Xf-;
d je nula, 1, 2, 3 ili 4;
X je -O-, -CO-, -CH[OR(21)]-, -SOm ili -NR(21)-;
f je nula ili 1;
R(21) je vodik ili metil;
m je nula, 1 ili 2;
a u svakom slučaju preostali od supstituenata R(1) i R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju vodik, F, Cl,. Br, J, -CN, (C1-C8)-alkil, -(C2-C8)-alkenil, NR(35)R(36) ili
R(17)-CgH2g-Zh-;
g je nula, 1, 2, 3 ili 4;
h je nula ili 1;
R(35) i R(36) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma; ili
R(35) i R(36) zajedno tvore 4 - 7 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, -S-, -NH, -N-CH3 ili s -N-benzilom;
Z je -O-, -CO-, -SOv-, -NR(18)-, -NR(18)-CO-,
-NR(18)-CO-NH- ili -NR(18)-SO2-;
R(18) je vodik ili metil;
v je nula, 1 ili 2;
R(17) je vodik, cikloalkil koji ima 3, 5 ili 6 C atoma ili CkH2k+1;
k je 1, 2 ili 3, ili
R(17) je pirol-1-il, pirol-2-il ili pirol-3-il,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 4 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J,
-CN, (C2-C8)-alkanoil, (C2-C8)-alkoksikarbonil, formil, karboksi, -CF3, metil i metoksi; ili
R(17) je -(C3-C8)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, -CF3, metil, hidroksi, metoksi, -NR(37)R(38), CH3SO2- i H2NO2S-;
R(37) i R(38) predstavljaju vodik ili -CH3;
R(4) i R(5) međusobno neovisno predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, F, Cl, -OR(32),
-NR(33)R(34) ili -CrH2r+1;
R(32), R(33) i R(34) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2 ili 3 C atoma;
r je 1, 2, 3 ili 4;
te njihove farmakološki podnošljive soli;
(HOE 95/F 072 - EO-OS 738 712, NZ 286 380),
ah) indenoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1) i R(2) međusobno neovisno predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10 C atoma, cikloalkil koji ima 3, 4, 5 ili 6 C atoma, O-alkil koji ima 1, 2, 3, ili 4 C atoma, O-C(=O)-alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili CmH2m-NR(12)R(13);
R(12) i R(13) međusobno neovisno predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
m je nula, 2, 3 ili 4;
NH-C(=O)-NH2; C(=O)-O-alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, C(=O)-NH2, C(=O)-NH-alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, C(=O)-N(alkil)2 koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma u svakoj alkilnoj skupini, alkenil koji ima 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10 C atoma, alkinil koji ima 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10 C atoma, alkilaril koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma u alkilnoj skupini, alkenil-aril koji ima 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10 C atoma u alkenilnoj skupini, alkinil-aril koji ima 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10 C atoma i alkinilnoj skupini, C1-C4-alkil-supstituirani aril, C1-C4-alkil-heteroaril, C1-C4-alkenil-heteroaril, aminoalkil-aril koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma u alkilnoj skupini, supstituirani aril, heteroaril i supstituirani heteroaril;
R(3), R(4), R(5) i R(6) međusobno neovisno predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10 C atoma, O-alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10 C atoma, halogen, (kao F, Cl, Br, J), OH, aril, supstituirani aril, heteroaril, supstituirani heteroaril, O-niži alkil, O-aril, O-niži alkil-aril, O-supstituirani aril, O-niži alkil-supstituirani aril, O-C(=O)-C1-C4-alkil-aril, O-C(=O)-NH-C1-C4-alkil, O-C(=O)-N(-C1-C4-alkil)2, NO2, CN, CF3, NH-C(=O)-C1-C4-alkil, NH-C(=O)-NH2, COOH, C(=O)-O-C1-C4-alkil, C(=O)-NH2, C(=O)-NH-C1-C4-alkil, C(=O)-N(C1-C4-alkil)2, C1-C4-COOH, C1-C4-alkil-C(=O)-O-C1-C4-alkil, SO3H, SO2-alkil, SO2-alkilaril, SO2-N-(alkil)2, SO2-N(alkil)-(alkilaril), C(=O)-R(11), C1-C10-alkil-C(=O)-R(11), C2-C10-alkenil-C(=O)-R(11), C2-C10-alkinil-C(=O)-R(11), NH-C(=O)-C1-C10-alkil-C(=O)-R(11), O-C1-C11-alkil-C-(=O)-R(11);
R(11) je C1-C4-alkil, C1-C4-alkinil, aril, supstituirani aril, NH2, NH-C1-C4-alkil, N-(C1-C4-alkil)2, SO3H, SO2-alkil, SO2-alkilaril, SO2-N-(alkil)2, SO2-N(alkil)-(alkilaril);
X je O, S ili NH;
R(7), R(8), R(9) i R(10) međusobno neovisno predstavljaju vodik, alkil, cikloalkil, aril, alkilaril; ili
R(8) i R(9) zajedno tvore dio petero-, šestero- ili sedmeročlanog heterocikličkog prstena;
A je odsutna ili neotrovna organska ili mineralna kiselina,
(HOE 95/F 109 - EP 748 795, NZ 286 583),
ai) benziloksikarbonilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju -Y-[4-R(8)-fenil], -Y-[3-R(8)-fenil] ili -Y-[2-R(8)-fenil],
pri čemu fenil nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, hidroksi, metoksi i NR(96)R(97);
NR(96) i R(97) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili -CH3;
Y je veza, CH2, kisik, -S- ili -NR(9);
R(9) je vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
R(8) je SOa[NR(98)]bNR(99)R(10);
A je 1 ili 2;
b je 0 ili 1;
a + b = 2;
R(98), R(99) i R(10) međusobno neovisno predstavljaju vodik, -(C1-C8)-alkil, benzil, -(C2-C8)-alkilen-NR(11)R(12), (C2-C8)-alkilen-NR(13)-(C2-C8)-alkilen-NR(37)R(38) ili
(C0-C8)-alkilen-CR(39)R(40)-CR(41)R(42)(C0-C8)-alkilen-NR(43)R(44);
R(11), R(12), R(13), R(37), R(38), R(43) i R(44) međusobno neovisno predstavljaju vodik, -(C1-C8)-alkil ili benzil;
R(39), R(40), R(41) i R(42) međusobno neovisno predstavljaju vodik, -(C1-C8)-alkil ili -(C0-C3)-alkilen-fenil,
pri čemu fenil nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil i metoksi; ili
R(99) i R(10) zajedno tvore 4 - 6 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, -S-, -NH-, -N-CH3 ili s -N-benzilom; ili
R(8) je SOa[NR(98)]bNR(95)-C[=N-R(94)]-NR(93)R(92);
R(92), R(93), R(94) i R(95) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju pirol-1-il, pirol-2-il ili pirol-3-il,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 4 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J,
-CN, (C2-C8)-alkanoil, (C2-C8)-alkoksikarbonil, formil, karboksi, -CF3, metil i metoksi; ili
R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju vodik, -(C1-C8)-alkil, -(C2-C8)-alkenil ili -(CH2)m-R(14);
m je nula, 1 ili 2;
R(14) je -(C3-C8)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, -CF3, metil, metoksi i -NR(15)R(16);
R(15) i R(16) predstavljaju vodik ili -CH3; ili
R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju
-Q-4-[(CH2)k-CHR(17)-(C=O)R(20)]-fenil,
-Q-3-[(CH2)k-CHR(17)-(C=O)R(20)]-fenil ili
-Q-2-[(CH2)k-CHR(17)-(C=O)R(20)]-fenil,
pri čemu fenil u svakom slučaju nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, -CF3, metil, hidroksi, metoksi i -NR(35)R(36);
R(35) i R(66) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili -CH3;
Q je jedna veza, kisik, -S- ili -NR(18);
R(18) je vodik ili -(C1-C4)-alkil;
R(17) je -OR(21) ili -NR(21)R(22);
R(21) i R(22) međusobno neovisno predstavljaju vodik, -(C1-C8)-alkil, -(C1-C8)-alkanoil, -(C1-C8)-alkoksikarbonil, benzil, benziloksikarbonil; ili
R(21) je tritil:
R(20) je -OR(23) ili -NR(23)R(24);
R(23) i R(24) međusobno neovisno predstavljaju vodik, -(C1-C8)-alkil ili benzil;
k je nula, 1, 2, 3 ili 4; ili
R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju (C1-C9)-heteroaril;
koji je povezan preko C ili N i koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino; ili
R(1), R(2) i R(3) predstavljaju -SR(25), -OR(25), -NR(25)R(26), -CR(25)R(26)R(27);
R(25) je -CfH2f-(C1-C9)-heteroaril,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino;
f je nula, 1 ili 2;
R(26) i R(27) su međusobno neovisno definirani kao R(25) ili predstavljaju vodik ili (C1-C4)-alkil, ili
R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju (C1-C9)-heteroalkil-N-oksid,
koji je povezan preko C ili N i koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino; ili
R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju
-SR(28), -OR(28), -NR(28)R(29), -CR(28)R(29)R(30);
R(28) je -CgH2g-(C1-C9)-heteroalkil-N-oksid,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino;
g je nula, 1 ili 2;
R(29) i R(30) su međusobno neovisno definirani kao R(28) ili predstavljaju vodik ili (C1-C4)-alkil, ili
R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju vodik, F, Cl, Br, J, -C≡N, T-(CH2)h-(CiH2i+1), R(31)SOl-, R(32)R(33)N-CO-, R(34)-CO- ili R(45)R(46)N-SO2, pri čemu je perfluoralkilna skupina ravna ili razgranata;
T je jedna veza, kisik, -S- ili -NR(47);
l je nula, 1 ili 2;
h je nula, 1 ili 2;
i je 1, 2, 3, 4, 5, ili 6;
R(31), R(32), R(34) i R(45) međusobno neovisno predstavljaju -(C1-C8)-alkil, -(C3-C8)-alkenil, (CH2)nR(48) ili -CF3;
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(47) je vodik ili alkil koji ima 1, 2 ili 3 C atoma;
R(48) je -(C3-C7)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, -CF3, metil, metoksi i -NR(49)R(50);
R(49) i R(50) predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(32), R(34) i R(45) predstavljaju vodik;
R(33) i R(46) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(32) i R(33) te R(45) i R(46) zajedno tvore 5 ili 6 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, -S-, -NH, -NCH3 ili s -N-benzilom; ili
R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju R(51)-A-G-D-;
R(51) je bazičan ostatak koji se može protonirati, npr. amino skupina, -NR(52)R(53), amidino skupina R(52)R(53)N-C[=N-R(54)]- ili gvanidino skupina
R(52)R(53)N-C[=N-R(54)]-NR(55)-;
R(52), R(53), R(54) i R(53) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(52) i R(53) predstavljaju skupinu CαF2α;
α je 4, 5, 6 ili 7;
pri čemu u slučaju da α = 5, 6, ili 7, jedan C atom skupine CαF2α može biti nadomješten s heteroatomnom skupinom O, SOd ili NR(56), ili
R(53) i R(54) ili R(54) i R(55) ili R(52) i R(55) predstavljaju skupinu CγF2γ;
γ je 2, 3, 4 ili 5;
pri čemu u slučaju da γ = 3, 4 ili 5, jedan C atom skupine CγF2γ može biti nadomješten s heteroatomnom skupinom O, SOd ili NR(56);
d je nula, 1 ili 2;
R(56) je vodik ili metil; ili
R(51) je bazičan heteroaromatski prstenasti sistem koji ima 1 - 9 C atoma;
A je skupina CeF2e;
e je nula, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10;
pri čemu u skupini CeF2e jedan C atom može biti nadomješten sa skupinom -O-, -CO-, -CH[OR(57)]-, -SOr-, -NR(57)-,
-NR(57)-CO-, -NR(57)-CO-NH-, -NR(57)-CO-NH-SO2- ili
-NR(57)-SO2-;
r je nula, 1 ili 2;
G je fenilni ostatak,
[image]
R(58) i R(59) međusobno neovisno predstavljaju vodik, metil, metoksi, F, Cl, Br, J, CF3 ili -SOs-R(60);
R(60 je metil ili NR(61)R(62);
R(61) i R(62) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
D je CvF2v-Ew-;
v je nula, 1, 2, 3 ili 4;
E je -O-, -CO-, -CH[OR(63)]-, -SOaa- ili -NR(63)-;
w je nula ili 1;
aa je nula, 1 ili 2;
R(63) je vodik ili metil, ili
R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju
-CF2R(64), -CF[R(65)][R(66)], -CF[(CF2)q-CF3][R(65)], -C[(CF2)p-CF3]=CR(65)R(66);
R(64) je alkil koji ima 1, 2, 3, ili 4 C atoma ili cikloalkil koji ima 3, 4, 5 6 ili 7 C atoma;
R(65) i R(66) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3, ili 4 C atoma;
q je nula, 1 ili 2;
p je nula, 1 ili 2; ili
R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju
-OR(67) ili -NR(67)R(68);
R(67) i R(68) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma; ili
R(67) i R(68) zajedno tvore 4, 5, 6 ili 7 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, -S-, -NH, -NCH3 ili s -N-benzilom;
R(4) i R(5) međusobno neovisno predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, F, Cl, -OR(69),
-NR(70)R(71) ili -CzF2z+1;
R(69), R(70) i R(71) međusobno neovisno predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2 ili 3 C atoma;
z je 1, 2, 3 ili 4;
R(6) i R(7) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
X je kisik ili NR(72)
R(72) je vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
te njihove farmaceuski podnošljive soli;
(HOE 95/F 115 - EP 744 397, NZ 286 622)
ak) gvanididi alkenilkarbonskih kiselina koji nose fluorfenilnu skupinu formule I
[image]
u kojoj
R(6) predstavlja vodik, (C1-C8)-alkil, (C3-C8)-cikloalkil ili fenil,
pri čemu fenilna skupina nije supstituirana ili je supstituirana s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(9)R(10);
R(9) i R(10) predstavljaju vodik, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoalkil;
R(7) je neovisno definiran kao R(6);
R(1), R(2), R(3), R(4) i R(5) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili F;
pri čemu najmanje jedan od ostataka R(1), R(2), R(3), R(4) i R(5) mora biti fluor;
te njihove farmaceuski podnošljive soli;
(HOE 95/F 167 - NZ 299 015)
al) benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1) predstavlja R(4)-SOm ili R(5)R(56)-SO2-;
m je 1 ili 2;
R(4) i R(5) međusobno neovisno predstavljaju alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, alkenil koji ima 3, 4, 5 ili 6 C atoma, CF3 ili -CnF2n-R(7);
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(6) je H ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
R(7) je cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(8)R(9);
R(8) i R(9) predstavlja vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(5) je također vodik; ili
R(5) i R(6) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom; ili
R(1) je -Op-(CH2)q-(CF2)r-CF3);
p je nula ili 1;
Q je nula, 1 ili 2;
r je nula, 1, 2 ili 3; ili
R(1) je -SR(10), -OR(10) ili -CR(10)R(11)R(12);
R(10), R(11) i R(12) međusobno neovisno predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma,
-CsF2s-(C3-C8)-cikloalkil ili aromatski sistem odabran iz skupine koju čine piridil, pirolil, kinolil, izokinolil, imidazolil ili fenil;
s je nula, 1 ili 2;
pri čemu aromatski sistemi piridil, pirolil, kinolil, izokinolil, imidazolil i fenil nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino;
R(2) je -(CH2)u-(CF2)t-CF3;
t je nula, 1, 2 ili 3;
u je nula ili 1;
R(3) je vodik ili je neovisno definiran kao R(1);
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
(HOE 95/F 173 - NZ 299 052)
am) supstituirani gvanididi cimetne kiseline formule I
[image]
u kojoj
barem jedan od supstituenata R(1), R(2), R(3), R(4) i R(5) predstavlja -Xa-Yb-Ln-U;
X je CR(16)R(17), O, S ili NR(18);
R(16), R(17) i R(18) međusobno neovisno predstavljaju H, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
a je nula ili 1;
Y je alkilen koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, alkilen-T koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma u alkilenskoj skupini, T, T-alkilen koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma u alkilenskoj skupini;
T je NR(20), O, S ili fenilen,
pri čemu fenilen nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(21)R(22);
R(20), R(21) i R(22) međusobno neovisno predstavljaju H, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
b je nula ili 1;
L je O, S, NR(23) ili CkF2k;
k je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8;
n je nula ili 1;
U je NR(24)R(25) ili heterocikl koji sadrži N i koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ili 9 C atoma;
R(24) i R(25) međusobno neovisno predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, perfluoralkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma; ili
R(24) i R(25) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
pri čemu su heterocikli koji sadrže N premošteni s N ili C i nisu supstituirani ili su supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(27)R(28);
R(23), R(27) i R(28) međusobno neovisno predstavljaju H, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
a u svakom slučaju preostali od supstituenata R(1), R(2), R(3), R(4) i R(5) međusobno neovisno predstavljaju H, F, Cl, Br, J, CN, -On-CmH2m+1, -Op-(CH2)s-CqF2q+1 ili -CrH2rR(10);
n je nula ili 1;
m je nula, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
p je nula ili 1;
q je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
s je nula, 1, 2, 3, ili 4;
r je nula, 1, 2, 3, ili 4;
R(10) je cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili fenil,
pri čemu fenil nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(11)R(12);
R(11) i R(12) međusobno neovisno predstavljaju H, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
R(6) i R(7) međusobno neovisno predstavljaju vodik, F, Cl, Br, J, CN, alkil koji ima 1, 2, 3, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, perfluoralkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(14)R(15);
R(14) i R(15) međusobno neovisno predstavljaju H, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
HOE(95/F 220-NZ 299 052)
an) benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
barem jedan od supstituenata R(1), R(2) i R(3) predstavlja R(6)-C(OH)2-;
R(6) je perfluoralkil koji ima 1, 2 ili 3 C atoma, koji je ravan ili razgranat;
a preostali od supstituenata R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju vodik, OH, F, Cl, Br, J, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, ili 6 C atoma, cikloalkil koji ima 3, 4, 5 ili 6 C atoma, alkoksi koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili fenoksi,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, metil i metoksi; ili
preostali od supstituenata R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju alkil-SOx, -CR(7)=CR(8)R(9) ili
-C?CR(9);
x je nula, 1 ili 2;
R(7) je vodik ili metil;
R(8) i R(9) međusobno neovisno predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil i metoksi; ili
preostali od supstituenata R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju fenil, C6H5-(C1-C4)-alkil, naftil, bifenilil, kinolinil, izokinolinil ili imidazolil,
pri čemu su kinolinil, izokinolinil ili imidazolil vezani preko C ili N, i pri čemu fenil, C6H5-(C1-C4)-alkil, naftil, bifenilil, kinolinil, izokinolinil ili imidazolil nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino; ili
preostali od supstituenata R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju SR(10), -OR(10), -CR(10)R(11)R(12);
R(10) je -CfH2f-(C3-C8)-cikloalkil, kinolinil, izokinolinil, piridinil, imidazolil ili fenil,
pri čemu aromatski sistemi su kinolinil, izokinolinil, piridinil, imidazolil ili fenil nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino;
f je nula, 1 ili 2;
R(11) i R(12) su međusobno neovisno definirani kao R(10) ili predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
R(4) i R(5) međusobno neovisno predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2 ili 3 C atoma, F, Cl, Br, J, CN, OR(13), NR(14)R(15), -(CH2)n-(CF2)o-CF3;
R(13), R(14) i R(15) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
n je nula ili 1;
o je nula, 1 ili 2;
te njihove farmakološki prihvatljive soli;
(HOE 95/F 253 - NZ 299 682)
ao) sulfonamidi formule I
[image]
u kojoj barem jedan od supstituenata R(1), R(2) i R(3) je benzoilgvanidin
[image]
koji u fenilnom dijelu nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 4 ostatka odabrana iz skupine koju čine alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, alkenil koji ima 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, -(CH2)m-R(14), F, Cl, Br, J, -C?N, CF3, R(22)SO2-, R(23)R(24)N-CO-, R(25)-CO-, R(26)R(27)N-SO2-, -OR(35), -SR(35) ili -NR(35)R(36);
m je nula, 1, 2 ili 3;
R(14) je -(C3-C8)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, -CF3, metil, metoksi i NR(15)R(16);
NR(15) i R(16) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili -CH3;
R(22), R(23), R(24) i R(25) međusobno neovisno predstavljaju alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, alkenil koji ima 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma,
(CH2)n-R(29) ili -CF3;
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(29) je -(C3-C7)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 ostatka odabrana iz skupine koju čine F, Cl, -CF3, metil, metoksi i -NR(30)R(31);
R(30) i R(31) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(23), R(25) i R(26) predstavljaju vodik;
R(24) i R(27) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(23) i R(25) te R(26) i R(27) zajedno tvore 5 ili 6 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, -S-, -NH, -NCH3 ili s -N-benzilom;
R(35) i R(36) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma; ili
R(35) i R(36) zajedno tvore 4 ili 7 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, -S-, -NH, -NCH3 ili s -N-benzilom; ili
R(35) je fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, -CF3, metil, metoksi, SO2R(5), SO2NR(6)R(7) i -NR(32)R(33);
R(5) je alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma;
R(6) i R(7) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(32) i R(33) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(35) je (C1-C9)-heteroaril,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino;
a u svakom slučaju preostali od supstituenata R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, (CH2)pR(10);
p je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(10) je fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, -CF3, metil, metoksi, -SO2NR(17)R(8) i -SO2R(9);
R(17) i R(18) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
R(9) je alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
u svakom slučaju preostali od ostataka R(1) i R(3) je vodik;
R(4) je alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
(HOE 95/F 265 - NZ 299 739)
ap) benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1) je alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili NR(7)R(8);
R(7) i R(8) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma;
R(2) je alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili -SO2R(9);
R(9) je neovisno definiran kao R(1);
R(3) je vodik, -SR(25), -OR(25), -NR(25)R(26) ili
-CR(25)R(26)R(27);
R(25) je alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili fenil,
nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino; ili
R(25) je -(C1-C9)-heteroaril,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino;
R(26) i R(27) su međusobno neovisno definirani kao R(25) ili predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma;
R(4 je vodik, F, Cl, Br, J, OH, -C?N, CF3, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, alkenil koji ima 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili -(CH2)m-R(14);
m je nula, 1 ili 2;
R(14) je -(C3-C8)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, -CF3, metil, metoksi i NR(15)R(16);
R(15) i R(16) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili -CH3;
R(5) i R(6) međusobno neovisno predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, F, Cl, -OR(32),
-NR(33)R(34) ili CF3;
R(32), R(33) i R(34) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
(HOE 95/F 269 K - EP-OS 774 458)
aq) benzoldikarbonska kiselina-digvanidid formule I
[image]
u kojoj
jedan od ostataka R(1), R(2), R(3) ili R(4) predstavlja -CO-N=C(NH2)2;
a u svakom slučaju preostali od ostataka R(1), R(2), R(3) ili R(4) predstavljaju:
R(1) je vodik, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, F, Cl, Br, J, -OR(32), -NR(33)R(34) ili CF3;
R(32), R(33) i R(34) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
R(2) i R(4) međusobno neovisno predstavljaju vodik, F, Cl, Br, J, OH, -C?N, CF3, -CO-N=C(NH2)2, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, alkenil koji ima 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili -(CH2)m-R(14);
m je nula, 1 ili 2;
R(14) je -(C3-C8)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, -CF3, metil, metoksi i -NR(15)R(16);
R(15) i R(16) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili -CH3; ili
R(2) i R(4) međusobno neovisno predstavljaju pirol-1-il, pirol-2-il ili pirol-3-il,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 4 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J,
-CN, (C2-C8)-alkanoil, (C2-C8)-alkoksokarbonil, formil, karboksi, -CF3, metil, metoksi; ili
R(2) i R(4) međusobno neovisno predstavljaju
R(22)-SO2-, R(23)R(24)-CO-, R(28)-CO- ili R(29)R(30)N-SO2-;
R(22) i R(28) međusobno neovisno predstavljaju metil ili -CF3;
R(23), R(24), R(29) i R(30) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili metil; ili
R(2) i R(4) međusobno neovisno predstavljaju -OR(35) ili -NR(35)R(36);
R(35) i R(36) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma; ili
R(35) i R(36) zajedno tvore 4 - 7 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, -S-, -NH, -NCH3 ili s -N-benzilom;
R(3) je vodik, -SR(25), -OR(25), -NR(25)R(26) ili
-CR(25)R(26)R(27);
R(25) je alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino; ili
R(25) je -(C1-C9)-heteroaril,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino;
R(26) i R(27) su međusobno neovisno definirani kao R(25) ili predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma;
R(5) je alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, F, Cl, Br, J, X-(CH2)y-CF3 ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i -NR(6)R(7);
R(6) i R(7) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili -CH3;
X je jedna veza ili kisik;
y je nula, 1 ili 2;
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
(HOE 95/F 269 BK - EP-OS 774 457),
ar) benzoldikarbonska kiselina-digvanidid formule I
[image]
u kojoj
jedan od ostataka R(1), R(2), R(3) ili R(5) predstavlja -CO-N=C(NH2)2;
a u svakom slučaju preostali od ostataka R(1), R(2), R(3) ili R(5) predstavljaju:
R(1) i R(5) međusobno neovisno predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, F, Cl, -OR(32),
-NR(33)R(34) ili CF3;
R(32), R(33) i R(34) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
R(2) je vodik, F, Cl, Br, J, OH, -CN, CF3,
-CO-N=C(NH2)2, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, alkenil koji ima 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili -(CH2)m-R(14);
m je nula, 1 ili 2;
R(14) je -(C3-C8)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i -NR(15)R(16);
R(15) i R(16) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili -CH3; ili
R(2) je R(22)-SO2-, R(23)R(24)-CO-, R(28)-CO- ili R(29)R(30)N-SO2-;
R(22) i R(28) međusobno neovisno predstavljaju metil ili -CF3;
R(23), R(24), R(29) i R(30) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili metil; ili
R(2) je -OR(25), -NR(35)R(36);
R(35) i R(36) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma; ili
R(35) i R(36) zajedno tvore 4 - 7 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, -S-, -NH, -NCH3 ili s -N-benzilom;
R(3) je vodik, -SR(25), -OR(25), -NR(25)R(26) ili -CR(25)R(26)R(27);
R(25) je alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili fenil, nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino; ili R(25) je -(C1-C9)-heteroaril, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino;
R(26) i R(27) su međusobno neovisno definirani kao R(25) ili predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma;
R(4) je CF3, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, alkenil koji ima 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma,
-(C3-C8)-cikloalkil ili -(CH2)m-R(14);
m je 1 ili 2;
R(14) je -(C3-C8)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, -CF3, metil, metoksi i -NR(15)R(16);
R(15) i R(16) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili -CH3; ili
R(4) je fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 2, 3, 4 ili 5 supstituenata odabranih iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i -NR(15)R(16);
R(15) i R(16) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili CH3;
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
(HOE 96/F 013 - EP-OS 787 717)
as) diarildikarbonska kiselina- digvanidid formule I
[image]
u kojoj
jedan od ostataka R(1), R(2), R(3), R(4) ili R(5) predstavlja -CO-N=C(NH2)2;
a u svakom slučaju preostali od ostataka R(1) i R(5) međusobno neovisno predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, F, Cl, -OR(32), -NR(33)R(34) ili CF3;
R(32), R(33) i R(34) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
a u svakom slučaju preostali od ostataka R(2) i R(4) međusobno neovisno predstavljaju vodik, F, Cl, Br, J, -C?N, CF3, -CO-N=C(NH2)2, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, alkenil koji ima 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili -(CH2)m-R(14);
m je nula, 1 ili 2;
R(14) je -(C3-C8)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, -CF3, metil, metoksi i -NR(15)R(16);
R(15) i R(16) predstavljaju vodik ili -CH3; ili
u svakom slučaju preostali od ostataka R(2) i R(4) međusobno neovisno predstavljaju pirol-1-il, pirol-2-il ili pirol-3-il,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 4 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J,
-N, (C2-C8)-alkanoil, (C2-C8)-alkoksokarbonil, formil, karboksi, -CF3, metil, metoksi; ili
u svakom slučaju preostali od ostataka R(2) i R(4) predstavljaju R(22)-SO2-, R(23)R(24)-CO-, R(28)-CO- ili R(29)R(30)N-SO2-;
R(22) i R(28) međusobno neovisno predstavljaju metil ili -CF3;
R(23), R(24), R(29) i R(30) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili metil; ili
u svakom slučaju preostali od ostataka R(2) i R(4) međusobno neovisno predstavljaju -OR(35) ili -NR(35)R(36);
R(35) i R(36) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma; ili
R(35) i R(36) zajedno tvore 4 - 7 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, -S-, -NH, -NCH3 ili s -N-benzilom;
u svakom slučaju preostali ostatak R(3) je vodik,
-SR(25), -OR(25), -NR(25)R(26) ili -CR(25)R(26)R(27);
R(25) je alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino; ili
R(25) je -(C1-C9)-heteroaril,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino;
R(26) i R(27) su međusobno neovisno definirani kao R(25) ili predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma;
jedan od ostataka R(6), R(7), R(8), R(9) i R(10) je
-CO-N=C(NH2)2;
a u svakom slučaju preostali od ostataka R(6) i R(10) međusobno neovisno predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, F, Cl, -OR(132), -NR(133)R(34) ili CF3;
R(132), R(133) i R(134) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
a u svakom slučaju preostali od ostataka ostataka R(7) i R(9) međusobno neovisno predstavljaju vodik, F, Cl, Br, J, OH, -C?N, CF3, -CO-N=C(NH2)2, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, alkenil koji ima 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili -(CH2)m-R(114);
mm je nula, 1 ili 2;
R(114) je -(C3-C8)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, -CF3, metil, metoksi i -NR(115)R(116);
R(115) i R(116) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili -CH3; ili
u svakom slučaju preostali od ostataka R(7) i R(9) međusobno neovisno predstavljaju pirol-1-il, pirol-2-il ili pirol-3-il,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 4 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J,
-CN, (C2-C8)-alkanoil, (C2-C8)-alkoksikarbonil, formil, karboksi, -CF3, metil, metoksi; ili
u svakom slučaju preostali od ostataka R(7) i R(9) međusobno neovisno predstavljaju R(122)-SO2-,
R(123)R(24)-CO-, R(128)-CO- ili R(129)R(130)N-SO2;
R(122) i R(128) međusobno neovisno predstavljaju metil ili -CF3;
R(123), R(124), R(129) i R(130) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili metil; ili
u svakom slučaju preostali od ostataka R(7) i R(9) međusobno neovisno predstavljaju -OR(135) ili
-NR(135)R(136);
R(135) i R(136) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma; ili
R(135) i R(136) zajedno tvore 4 - 7 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, -S-, -NH-, -NCH3 ili s -N-benzilom;
a u svakom slučaju preostali ostatak R(8) je vodik,
-SR(125), -OR(125), -NR(125)R(126) ili
-CR(125)R(126)R(127);
R(125) je alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino; ili
R(125) je -(C1-C9)-heteroaril,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino;
R(126) i R(127) su međusobno neovisno definirani kao R(125) ili predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma;
A je odsutan ili predstavlja -NR(11)-CO-,
-NR(12)-CO-NR(13)-, -NR(17)-CO-NR(18)-SO2-, -NR(19)-SO2-,
-SO2-NR(19)-SO2-, -SO2-NR(19)-CO-, -O-CO-NR(19)-SO2- ili
-CR(20)=CR(21)-;
R(11), R(12), R(13), R(17), R(18), R(19), R(20) i R(21) meðusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma;
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
(HOE 96/F 026 EP-OS 790 245),
at) supstituirani gvanididi tiofenilalkenilkarbonske kiseline formule I
[image]
u kojoj
barem jedan od supstituenata R(1), R(2) i R(3) predstavlja -Op-(CH2)s-CqF2q+1, R(40)CO- ili R(31)SOk-;
p je nula ili 1;
s je nula, 1, 2, 3 ili 4;
q je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
k je nula, 1 ili 2;
R(40) je alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, perfluoralkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil i metoksi;
R(31) je alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, perfluoralkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil i metoksi; ili
R(31) je NR(41)R(42);
R(41) i R(42) međusobno neovisno predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, ili
R(41) i R(42) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
a u svakom slučaju preostali od supstituenata R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju vodik, F, Cl, Br, J, CN, -OnaCmaH2ma+1 ili -OgaCraH2raR(10);
na je nula ili 1;
ma je nula, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
ga je nula ili 1;
ra je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(10) je cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil i metoksi;
R(4) i R(5) međusobno neovisno predstavljaju F, Cl, Br, J, CN, alkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, perfluoralkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(14)R(15);
R(14) i R(15) međusobno neovisno predstavljaju H, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
te njihove farmakološki prihvatljive soli;
(HOE 96/F 032 - EP-OS 791 577)
au) orto supstituirani benzoil gvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju vodik, Cl, Br, J, (C1-C8)-alkil, (C3-C8)-cikloalkil ili -OR(5);
R(5) je (C1-C8)-alkil ili -CdF2d-(C3-C8)-cikloalkil;
d je nula, 1 ili 2;
pri čemu uvijek jedan od dvaju supstituenata R(2) i R(3) je vodik, međutim obadva supstituenta R(1) i R(2) ne smiju istovremeno biti vodik,
te njihove farmakološki prihvatljive soli;
(HOE 96/F 042 - EP-OS 794 171)
av) benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1) predstavljaju H, F, Cl, Br, J, CN, NO2, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, alkoksi koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, cikloalkoksi koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili Xa-(CH2)b-(CH2)c-CF3;
X je kisik, S ili NR(5);
a je nula ili 1;
b je nula, 1 ili 2;
c je nula, 1, 2 ili 3;
R(5) je H, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili
-CdH2dR(6);
d je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(6) je cikloalkoksi koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu aromati fenil, bifenilil i naftil nisu supstituirani ili su supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(7)R(8);
R(7) i R(8) međusobno neovisno predstavljaju H ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(1) je -SR(10), -OR(10) ili -CR(10)R(11)R(12);
R(10) je -CfF2f-cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma u cikloalkilnom prstenu, ili fenil,
pri čemu fenil nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino;
f je nula, 1 ili 2;
R(11) i R(12) su međusobno neovisno definirani kao R(10) ili predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(1) je fenil, naftil, bifenilil ili heteroaril koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ili 9 C atoma, pri čemu je posljednji povezan preko C li N atoma prstena,
i u svakom slučaju nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino; ili
R(1) predstavlja -SR(13), -OR(13), -NHR(13), -NR(13)R(15), -CHR(13)R(15), -C[R(15)R(16)OH], -C?CR(18), -C[R(19)]=CHR(18), -C[R(20)R(21)]k-(CO)-[CR(22)R(23)]l-(R(24);
k je 1, 2, 3 ili 4;
l je 1, 2, 3 ili 4;
R(13) i R(14) jednaki ili različiti predstavljaju
-(CH2)g-(CHOH)h-(CH2)i-(CHOH)j-R(17) ili
-(CH2)g-O-(CH2-CH2O)h-R(24);
R(17) je vodik ili metil,
g, h i i, jednaki ili različiti predstavljaju nulu, 1, 2, 3 ili 4;
j je 1, 2, 3 ili 4;
R(15) i R(16) jednaki ili različiti predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma, ili zajedno s C atomom koji ih nosi tvore cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma;
R(18) je fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(25)R(26);
R(25) i R(26) predstavljaju H ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, ili
R(18) je heteroaril koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ili 9 C atoma,
koji nije spstituiran ili je supstituiran kao fenil; ili
R(18) je alkil 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 OH skupine; ili
R(18) je cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma;
R(19), R(20), R(21), R(22) i R(23) jednaki ili različiti predstavljaju vodik ili metil;
R(24) je H, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma, cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili -CmH2m-R(18);
m je 1, 2, 3 ili 4;
R(2) i R(3) su definirani kao R(1);
R(4) je alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
(HOE 96/F 043 - EP-OS 794 172),
aw) orto-supstituirani benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1) predstavljaju H, F, Cl, Br, J, CN, NO2, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, alkoksi koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, cikloalkoksi koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili Xa-(CH2)b-(CH2)c-CF3;
X je kisik, S ili NR(5);
a je nula ili 1;
b je nula, 1 ili 2;
c je nula, 1, 2 ili 3;
R(5) je H, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili
-CdH2dR(6);
d je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(6) je cikloalkoksi koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu aromati fenil, bifenilil i naftil nisu supstituirani ili su supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(7)R(8);
R(7) i R(8) međusobno neovisno predstavljaju H ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(1) je -SR(10), -OR(10) ili -CR(10)R(11)R(12);
R(10) je -CfF2f-cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma u cikloalkilnom prstenu, ili fenil,
pri čemu fenil nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino;
f je nula, 1 ili 2;
R(11) i R(12) su međusobno neovisno definirani kao R(10) ili predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(1) je fenil, naftil, bifenilil ili heteroaril koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ili 9 C atoma, pri čemu je posljednji povezan preko C li N atoma prstena,
i u svakom slučaju nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino; ili
R(1) je -SR(13), -OR(13), -NHR(13), -NR(13)R(14), -CHR(13)R(15), -C[R(15)R(16)OH], -C?CR(18), -C[R(19)]=CHR(18), -C[R(20)R(21)]k-(CO)-[CR(22)R(23)]l-(R(24);
k je 1, 2, 3 ili 4;
l je 1, 2, 3 ili 4;
R(13) i R(14) jednaki ili različiti predstavljaju
-(CH2)g-(CHOH)h-(CH2)i-(CHOH)j-R(17) ili -(CH2)g-O-(CH2-CH2O)h-R(24);
R(17) je vodik ili metil,
g, h i i, jednaki ili različiti predstavljaju nulu, 1, 2, 3 ili 4;
j je 1, 2, 3 ili 4;
R(15) i R(16) jednaki ili različiti predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma, ili zajedno s C atomom koji ih nosi tvore cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma;
R(18) je fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(25)R(26);
R(25) i R(26) predstavljaju H ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, ili
R(18) je heteroaril koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ili 9 C atoma,
koji nije spstituiran ili je supstituiran kao fenil; ili
R(18) je alkil 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 OH skupine; ili
R(18) je cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma;
R(19), R(20), R(21), R(22) i R(23) jednaki ili različiti predstavljaju vodik ili metil;
R(24) je H, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma, cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili -CmH2m-R(18);
m je 1, 2, 3 ili 4;
jedan od dva supstituenata R(2) i R(3) je hidroksil; i
a u svkom slučaju preostali od supstituenata R(2) i R(2) je definiran kao R(1);
R(4) je alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; alkoksi koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, F, Cl, Br, J ili -(CH2)n-(CF2)o-CF3;
n je nula ili 1;
o je nula ili 1;
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
(HOE 96/F 135 - EP-OS 810 207),
ax) bis-orto-supstituirani benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju
R(10)-SOa- ili R(14)R(15)N-SO2-;
a je nula, 1 ili 2;
R(10), R(14) i R(15) međusobno neovisno predstavljaju alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, perfluoralkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, alkenil koji ima 3, 4, 5 ili 6 C atoma ili -CabH2ab-R(16);
ab je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(16) je cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6 ili 7 C atoma ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(17)R(18);
R(17) i R(18) međusobno neovisno predstavljaju vodik, CF3 ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(14) i R(15) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, sumporom, NH, N-CH3 ili s N-benzilom; ili
R(14) i R(15) predstavljaju vodik; ili
R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju
SR(21), -OR(22), -NR(23)R(24) ili -CR(25)R(26)R(27);
R(21), R(22), R(23) i R(25) međusobno neovisno predstavljaju -CbH2b-(C1-C9)-heteroaril,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino;
b je nula, 1 ili 2;
R(24), R(26) i R(27) međusobno neovisno predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju vodik, F, Cl, Br, J, CN, -(Xa)dg-CdaH2da+1,
-(Xb)dh-(CH2)db-Cde-F2de+1, alkenil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili -CdfH2dfR(30);
(Xa) je kisik, sumpor ili NR(30);
R(33) je vodik, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
dg je nula ili 1;
(Xb) je kisik, sumpor ili NR(34);
R(34) je vodik, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
dh je nula ili 1;
da je nula, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
db je nula, 1, 2, 3, ili 4;
de je nula, 1, 2, 3, 4, 5, 6 ili 7;
df je nula, 1, 2, 3, ili 4;
R(30) je cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu aromati fenil, bifenilil i naftil nisu supstituirani ili su supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(31)R(32);
R(31) i R(32) predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju NR(40)R(41) ili -(Xe)-(CH2)ebR(45);
R(40) i R(41) međusobno neovisno predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili perfluoralkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili (CH2)eR(42);
e je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(42) je cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6 ili 7 C atoma ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(43)R(44);
R(43) i R(44) međusobno neovisno predstavljaju vodik, CF3 ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(40) i R(41) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
(Xe) je kisik, sumpor ili NR(47);
R(47) je vodik, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
eb je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(45) je cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6 ili 7 C atoma ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(50)R(51) i -(Xfa)-(CH2)ed-(Xfb)R(46);
Xfa je CH2, kisik, sumpor ili NR(48);
Xfb je kisik, sumpor ili NR(49);
R(48), R(49), R(50) i R(51) međusobno neovisno predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
ed je 1, 2, 3, ili 4;
R(46) je vodik, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju
-CHR(52)R(53);
R(52) je -(CH2)g-(CHOH)h-(CH2)i-(CHOH)k-R(54) ili
-(CH2)g-O-(CH2-CH2O)h-R(54);
R(54) je vodik ili metil,
g, h i i, jednaki ili različiti predstavljaju nulu, 1, 2, 3 ili 4;
k je 1, 2, 3 ili 4;
R(53) je vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju
-C(OH)R(55)R(56);
R(55) i R(56) jednaki ili različiti predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(55) i R(56) zajedno tvore cikloalkil koji ima 3, 4, 5, ili 6 C atoma; ili
R(55) je -CH2OH; i
R(4) i R(5) međusobno neovisno predstavljaju alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, alkoksi koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, OH, F, Cl, Br, J, CN, -On-(CH2)o-(CH2)p-CF3;
n je nula ili 1;
o je nula, 1 ili 2;
p je nula, 1 ili 2;
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
(HOE 96/F 136 - EP-OS 810 205),
ay) supstituirani 1-naftoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R2, R3, R4, R5, R6, R7 i R8 međusobno neovisno predstavljaju H, F, Cl, Br, J, CN, NO2, CF3, C2F5 ili XaXbZ;
X je O, S, NR(10), CR(11)R(12), C=O, C(=O)NR(10), C(=O)O, SO, SO2, SO2NR(10), OC=O, NR(10)C= ili NR(10)SO2,
pri čemu su povezivanja s naftalinskim prstem u svakom slučaju izvršena preko lijevog atoma,
R(10), R(14) i R(15) međusobno neovisno predstavljaju H, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma, perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6 ili 7 C atoma;
a je nula ili 1;
Y je alkilen koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 CH2-skupina,
pri čemu jedna CH2-skupina može biti nadomještena s O, S, NR(13) ili o-, p- ili m-fenilenom;
R(13) je H, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma, perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili cikloalkil koji ima 3, 4, 5 ili 6 C atoma;
b je nula ili 1;
Z je H, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6 ili 7 C atoma, cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6 ili 7 C atoma, C(=O)R(15), SO2R(15), NR(16)R(17) ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(21)R(22);
R(21) i R(22) međusobno neovisno predstavljaju H ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
R(15) je N=C(NH2)2, NR(18)R(19), N(CH2)cNR(18)R(19) ili OR(20);
c je 2 ili 3;
R(18) i R(19) međusobno neovisno predstavljaju H, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(18) i R(19) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3, N-benzilom ili N-(p-klorfenilom);
R(20) je H, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma, perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6 ili 7 C atoma;
R(16) i R(17) međusobno neovisno predstavljaju H, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(16) i R(17) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3, N-benzilom ili N-(p-klorfenilom); ili
Z je heterocikl koji sadrži N i ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ili 9 C atoma, pri čemu je heterocikl koji sadrži N povezan preko N ili C i nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(21)R(22);
pri čemu u slučaju da R(4) predstavlja alkoksi ostatak, barem jedan od supstituenata R(2), R(3), R(5), R(6) i R(8) nije vodik;
te njihove farmaceutski podnošljive soli,
(96/F -EP-OS 810 206)
az) supstituirani 2-naftoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
barem jedan od supstituenata R1, R3, R4, R5, R6, R7 i R8 predstavlja XYaWZ ili X’YaWZ’;
X je O, S, NR(10), CR(11)R(12);
R(10), R(11) i R(12) međusobno neovisno predstavljaju H, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma, perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6 ili 7 C atoma;
Y je alkilen koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 CH2-skupina,
pri čemu jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NR(13) ili o-, p- ili m-fenilenom;
R(13) je H, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma, perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili cikloalkil koji ima 3, 4, 5 ili 6 C atoma;
a je nula ili 1;
W je CH2, SO2, S(=O)(=NH), ili - ako W nije neposredno na heteroatomu skupine Xya - on je također O ili NR(14);
R(14) je H, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma, perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili cikloalkil koji ima 3, 4, 5 ili 6 C atoma;
Z je C(=O)R(15), SO2R(15) ili - ako W nije O ili NR(14) - on je također NR(16)R(17);
R(15) je N=C(NH2)2, NR(18)R(19), N(CH2)cNR(18)R(19) ili OR(20);
b je 2 ili 3;
R(18) i R(19) međusobno neovisno predstavljaju H, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(18) i R(19) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3, N-benzilom ili N-(p-klorfenilom);
R(20) je H, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma, perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6 ili 7 C atoma;
R(16) i R(17) međusobno neovisno predstavljaju H, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(16) i R(17) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3, N-benzilom ili N-(p-klorfenilom);
X’ je C=O, C(=O)NR(30), C(=O)O, SO, SO2, SO2NR(30), OC=O, NR(30)C= ili NR(30)SO2,
pri čemu su povezivanja s naftalinskim prstem u svakom slučaju izvršena preko lijevog atoma,
R(30) je H, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma, perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6 ili 7 C atoma;
Z’ je C(=O)R(15), SO2R(15) ili hetrocikl koji sadrži N i koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ili 9 C atoma,
pri čemu je hetrocikl koji sadrži N povezan preko N ili C i nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(21)R(22);
R(21) i R(22) međusobno neovisno predstavljaju H, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
R(15) je N=C(NH2)2, NR(18)R(19), N(CH2)bNR(18)R(19) ili OR(20);
R(18) i R(19) međusobno neovisno predstavljaju H, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(18) i R(19) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3, N-benzilom ili N-(p-klorfenilom);
b je 2 ili 3;
R(20) je H, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma, perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6 ili 7 C atoma; ili
Z’ - ako W nije O ili NR(14) - predstavlja NR(16)R(17);
R(16) i R(17) međusobno neovisno predstavljaju H, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(16) i R(17) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3, N-benzilom ili N-(p-klorfenilom);
i u svakom slučaju preostali supstituenti R1, R3, R4, R5, R6, R7 i R8, koji još nisu dati u prethodnim definicijama, međusobno neovisno predstavljaju H, F, Cl, Br, J, CN, NO2, CF3, C2F5 ili VpQqU;
V je O, S, SO, SO2, NR(60), OC=O, C=O, C(=O)NR(60), C(=O)O ili CR(66)R(67);
R(60), R(66) i R(67) međusobno neovisno predstavljaju H, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma, perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6 ili 7 C atoma;
p je nula ili 1;
Q je alkilen koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 CH2-skupina,
pri čemu jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NR(68) ili o-, p- ili m-fenilenom;
R(68) je H, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma, perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili cikloalkil koji ima 3, 4, 5 ili 6 C atoma;
q je nula ili 1;
U je H, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6 ili 7 C atoma, cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6 ili 7 C atoma, C(=O)R(65), SO2R(65), NR(61)R(62) ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(63)R(64);
R(63) i R(64) međusobno neovisno predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
R(65) je N=C(NH2)2, NR(61)R(62) ili OR(60);
R(61) i R(62) međusobno neovisno predstavljaju H, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(61) i R(62) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3, N-benzilom ili N-(p-klorfenilom); ili
U je heterocikl koji sadrži N i ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ili 9 C atoma,
pri čemu je heterocikl koji sadrži N povezan preko C ili N i nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, CF3, metil, metoksi i NR(63)R(64);
pri čemu međutim barem jedan od supstituenata R5, R6, R7 i R8 nije vodik;
te njihove farmaceutski podnošljive soli,
(96/F 141 - EP-OS 811 610)
ba) ortosupstituirani benzoil gvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1) predstavljaju H, F, Cl, Br, J, CN, NO2, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, alkoksi koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, cikloalkoksi koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili Xa-(CH2)b-(CH2)c-CF3;
X je kisik, sumpor ili NR(9);
a je nula ili 1;
b je nula, 1 ili 2;
c je nula, 1, 2 ili 3;
R(9) je H, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili
-CdH2dR(6);
d je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(6) je cikloalkoksi koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu aromati fenil, bifenilil i naftil nisu supstituirani ili su supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(7)R(8);
R(7) i R(8) neovisno predstavljaju H ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(1) je -SR(10), -OR(10) ili -CR(10)R(11)R(12);
R(10) je -CfF2f-cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma u cikloalkilnom prstenu, heteroaril koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ili 9 C atoma ili fenil,
pri čemu heteroaril i fenil nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino;
f je nula, 1 ili 2;
R(11) i R(12) su međusobno neovisno definirani kao R810) ili predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(1) je fenil, naftil, bifenilil ili heteroaril koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ili 9 C atoma, pri čemu je posljednji povezan preko C li N atoma prstena,
i u svakom slučaju nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino; ili
R(1) predstavlja -SR(13), -OR(13), -NHR(13), -NR(13)R(15), -CHR(13)R(15), -C[R(15)R(16)OH], -C?CR(18), -C[R(19)]=CHR(18), -C[R(20)R(21)]k-(CO)-[CR(22)R(23)]l-(R(24);
k je 1, 2, 3 ili 4;
l je 1, 2, 3 ili 4;
R(13) i R(14) jednaki ili različiti predstavljaju
-(CH2)g-(CHOH)h-(CH2)i-(CHOH)kk-R(17) ili
-(CH2)g-O-(CH2-CH2O)h-R(24);
R(17) je vodik ili metil,
g, h i i, jednaki ili različiti predstavljaju nulu, 1, 2, 3 ili 4;
kk je 1, 2, 3 ili 4;
R(15) i R(16) jednaki ili različiti predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma, ili zajedno s C atomom koji ih nosi tvore cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma;
R(18) je fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(25)R(26);
R(25) i R(26) predstavljaju H ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, ili
R(18) je heteroaril koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ili 9 C atoma,
koji nije spstituiran ili je supstituiran kao fenil; ili
R(18) je alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 OH skupine; ili
R(18) je cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma;
R(19), R(20), R(21), R(22) i R(23) jednaki ili različiti predstavljaju vodik ili metil;
R(24) je H, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma, cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili -CmH2m-R(18);
m je 1, 2, 3 ili 4;
jedan od dva supstituenta R(2) i R(3) je -O-CO-R(27);
R(27) je alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, fenil, bifenilil, naftil, piridil ili kinolinil,
pri čemu fenil, bifenilil, naftil, piridil ili kinolinil nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(7)R(8);
R(7) i R(8) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
pri čemu je jedan od supstituenata R(2) i R(3) uvijek definiran kao R(1);
R(4) i R(5) međusobno neovisno predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, alkoksi koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, F, Cl, Br, J, CN ili -(CH2)n-(CF2)o-CF3;
n je nula ili 1;
o je nula ili 1;
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
(96/F 154)
bb) benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1) predstavlja R(13)-SOm- ili R(14)R(15)N-SO2-;
m je nula, 1 ili 2;
R(13) je alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, perfluoralkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, alkenil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili
-CnH2n-R(16);
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(16) je cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu fenil, bifenilil ili naftil nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(25)R(26);
R(25) i R(26) međusobno neovisno predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 8 C atoma;
R(14) je vodik, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, perfluoralkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, alkenil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili
-CnH2n-R(27);
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(27) je cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu fenil, bifenilil ili naftil nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(28)R(29);
R(28) i R(29) međusobno neovisno predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
R(15) je vodik, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(14) i R(15) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom; ili
jedan od supstituenata R(2) i R(3) predstavlja vodik;
a u svakom slučaju preostali od supstuenata R(2) i R(3) je -CHR(30)R)31);
R(30) je -(CH2)g-(CHOH)h-(CH2)i-(CHOH)k-R(32) ili
-(CH2)g-O-(CH2-CH2O)h-R(24);
R(24) i R(32) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili metil;
g, h i i, jednaki ili različiti predstavljaju nulu, 1, 2, 3 ili 4;
k je 1, 2, 3 ili 4;
ili jedan u svakom slučaju preostalih supstituenata R(2) i R(3) predstavlja -C(OH)R(33)R(34);
R(31), R(33) i R(34) jednaki ili različiti predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(33) i R(34) zajedno tvore cikloalkil koji ima 3, 4, 5, ili 6 C atoma; ili
R(33) je -CH2OH;
R(4) je alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, alkoksi koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, OH, F, Cl, Br, J, CN,
-(CH2)n-(CF2)o-CF3;
n je nula ili 1;
o je nula, 1 ili 2;
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
(HOE 96/F 202)
bc) indalinilidin-acetilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R1, R2, R3, R4, R5 i R6 međusobno neovisno predstavljaju H, C1-C10-alkil; haloalkil koji ima 1-6 ugljikovih atoma, O-C1-C10-alkil, haloalkoksi koji ima 1-6 ugljikovih atoma, F, Cl, Br, J, aril, supstituirani aril, heteroaril, supstituirani heteroaril, OH, O-niži alkil, O-aril, O-niži alkilaril, O-supstituirani aril, O-niži alkil-supstituirani aril, O-C(=O)-C1-C4-alkilaril, O-C(=O)-NH-C1-C4-alkil, O-C(=O)-N(C1-C4-alkil)2, NO2, CN, CF3, NH2, NH-C(=O)-C1-C4-alkil, NH-C(=O)-NH2, COOH, C(=O)-O-C1-C4-alkil, C(=O)-NH2, C(=O)-NH-C1-C4-alkil, C(=O)-N(C1-C4-alkil)2, C1-C4-COOH, C1-C4-alkil-C(=O)-O-C1-C4-alkil, SO3H, SO2-alkil; SO2-alkilaril, SO2-N(alkil)2, SO2-N(alkil)(alkilaril), C(=O)-R(11), C1-C10-alkil-C(=O)-R11, C2-C10-alkenil-C(=O)-R11, C2-C10-alkinil-C(=O)-R11, NH-C(=O)-C1-C10-alkil-C(=O)-R11 ili
O-C1-C11-alkil-C(=O)-R11;
R11 je C1-C4-alkil, C1-C4-alkinil, aril, supstituirani aril, NH2, NH-C1-C4-alkil, N(C1-C4-alkil)2, SO3H, SO2-alkil; SO2-alkilaril, SO2-N(alkil)2, SO2-N(alkil)alkilaril);
X je O, S ili NH;
R(7), R(8), R(9) i R(10) međusobno neovisno predstavljaju H, alkil, cikloalkil, aril, alkilaril ili
R8 i R9 zajedno tvore dio petero-, šestero- ili sedmeročlanog heterocikličkog prstena;
ili njihove farmacetuski prihvatljive soli,
(HOE 96/F 226)
bd) fenil-supstituirani gvanididi alkenilkarbonskih kiselina formule I
[image]
u kojoj
T je
[image]
R(A) je vodik, F, Cl, Br, J, CN, OH, OR(6) (C1-C4)-alkil, Or(CH2)aCbF2b+1, (C3-C8)-cikloalkil ili NR(7)R(8);
r je nula ili 1;
a je nula, 1, 2, 3 ili 4;
b je 1, 2, 3 ili 4;
R(6) je (C1-C4)-alkil, (C1-C4)-perfluoralkil, (C3-C6)-alkenil, (C3-C8)-cikloalkil, fenil ili benzil,
pri čemu fenilna jezgra nije supstituirana ili je supstituirana s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(9)R(10);
R(9) i R(10) predstavljaju H, (C1-C4)-alkil, (C1-C4)-perfluoralkil,
R(7) u R(8) su definirani međusobno neovisno kao R(6); ili
R(7) u R(8) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, sumporom, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(B), R(C) i R(D) su neovisno definirani kao R(A);
X je nula, 1 ili 2;
Y je nula, 1 ili 2;
R(F) je vodik, F, Cl, Br, J, CN, OR(12) (C1-C8)-alkil, Op(CH2)fCgF2g+1, (C3-C8)-cikloalkil ili (C1-C9)-heteroaril;
p je nula ili 1;
f je nula, 1, 2, 3 ili 4;
g je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
R(12) je (C1-C8)-alkil, (C1-C4)-perfluoralkil, (C3-C8)-alkenil, (C3-C8)-cikloalkil, fenil ili benzil,
pri čemu fenilna jezgra nije supstituirana ili je supstituirana s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(13)R(14);
R(13) i R(14) predstavljaju H, (C1-C4)-alkil ili
(C1-C4)-perfluoralkil;
R(E) je neovisno definiran kao R(F);
R(1) je neovisno definiran kao T; ili
R(1) je vodik, -OkCmH2m+1, -On(CH2)pCqF2q+1, F, Cl, Br, J, CN, -(C=O)-N=C(NH2)2, -SOr(R)17), -SOr2NR(31)R(32);
-Ou(CH2)vC6H5, -Ou2-(C1-C9)-heteroaril ili
-Su2-(C1-C9)-heteroaril;
k je nula ili 1;
m je nula, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
n je nula ili 1;
p je nula, 1, 2, 3 ili 4;
q je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
r je nula, 1 ili 2;
r2 je nula, 1 ili 2;
R(31) i R(32) međusobno neovisno predstavljaju vodik, (C1-C8)-alkil ili (C1-C8)-perfluoralkil; ili
R(31) i R(32) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(17) je (C1-C8)-alkil;
u je nula ili 1;
u2 je nula ili 1;
v je nula, 1, 2, 3 ili 4;
pri čemu fenilna jezgra nije supstituirana ili je supstituirana s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi, -(CH2)wNR(21)R(22), NR(18)R(19) i (C1-C9)-heteroaril;
R(18), R(19), R(21) i R(22) međusobno neovisno predstavljaju (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil;
w je 1, 2, 3 ili 4;
pri čemu heterocikl skupine (C1-C9)-heteroarila nije supstituiran ili je supstituirana s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil ili metoksi;
R(2), R(3), R(4) i R(5) su međusobno neovisno definirani kao R(1); ili
R(1) i R(2) ili R(2) i R(3) u svakom slučaju zajedno tvore -CH-CH=CH-CH-,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi, -(CH2)2wNR(24)R(25) i NR(26)R(27):
R(24), R(25), R(26) i R(27) predstavljaju H, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil;
w je 1, 2, 3 ili 4;
pri čemu je ostatak T prisutan u molekuli najmanje dva puta a najviše tri puta;
te njihove farmaceutski podnošljive soli,
(97/F 082)
be) benzoilvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1) je CF3;
jedan od supstituenata R(2) i R(3) je vodik;
a u svakom slučaju preostali od supstituenata R(2) i R(3) je -C(OH)(CH3)-CH2OH, -CH(CH3)-CH2OH ili -C(OH)(CH3)2;
R(4) je metil, metoksi, Cl, ili CF3;
te njihove farmaceutski podnošljive soli,
(DE 195 02 895, DE 44 30 212, EP 667 341, DE 44 04 183,
EP 708 088, EP 723 963, EP 0 694 537, DE 44 21 495,
EP 699 660, EP 699 663, EP 699 666, DE 43 37 611,
EP 0719 766, WO 94/26709, WO 96 04 241, EP 726 254,
US 4 251 545, DE 35 02 629, WO 84/00875, Kumamoto et al., Pharm. Bull. [1966], 7-13; US 3 780 027, JP 8225513;
EP 743 301)
II. prikladni su također spojevi formule
[image]
u kojoj
W, Y i Z predstavljaju dušikov atom ili C atom supstituiran s R(2) ili R(3) ili R(4);
R(1) je vodik, A, Hal, -CF3, -CH2F, -CHF2, -CH2CF3,
-C2F5, -CN, -NO2, etinil ili skupina X-R’;
A je alkil koji ima 1 do 6 ugljikovih atoma;
Hal je F, Cl, Br ili J;
X je kisik, S ili NR”;
R” je vodik, A ili ciklički metilenski lanac koji ima 3 do 7 C atoma;
R’ je H, A, HO-A-, HOOC-A-, (C3-C7)-cikloalkil,
(C6-C8)-cikloalkil-alkil, CF3, CH2F, CHF2, CH2-CF3, Ph,
-CH2-Ph ili Het;
Ph je je fenil, bifenilil ili naftil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s jednim, dva ili tri supstituenta odabrana iz skupine koju čine A, OA, NR’R”, Hal, CF3;
Het je zasićen ili nezasićen aromatski heterocikl koji ima jednu ili dvije jezgre i koji ima 1 do 4 N, O i/ili S atoma,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s jednim, dva ili tri supstituenta odabrana iz skupine koju čine Hal, CF3, A, OH, OA, -X-R’, -CN, -NO2, i/ili karbonil-kisik,
pri čemu je Het povezan preko N ili alkilenskog lanca Cm2m u kojem je m nula do 6; ili
R’ i R” zajedno tvore alkilen koji ima 4 ili 5 C atoma, u kojem jedna CH2-skupina također može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-A, N-Ph i N-CH2-Ph;
R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju vodik, Hal, A, HO-A, X-R’, -C(=N-OH)-A, A-O-CO-(C1-C4)-alkil, CN, NO2, COOH, s halogenim supstituirani A, naročito -CF3,
-CH2F, -CHF2, -C2F5, -CH2CF3, ili S(O)nR”’;
R”’ je A, Ph ili -Het;
n je nula, 1 ili 2; ili
R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju SO2NR’R”, Ph ili -O-Ph, -O-CH2-Ph, -CO-A, -CHO, -COOA, -CSNR’R”, CONR’R”, -CH=CH-COOH, -CH=CH-COOAm indenil, indanil, dekahidronaftil, ciklopentenil, dihidrotienil, dihidro-furil, heterobiciklil, alkiltienil, halotienil, haloalkil-tienil, actiltienil, halofuril, haloalkilfuril ili pirolil; ili
R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju R(5)-O-;
R(5) je vodik, A, (C1-C8)-alkenil ili (C3-C7)-cikloalkil;
R(4) je Ph, Het, -O-Het; CF3, -S(O)nR”’, -SO2NR’R”’, Alk;
[image]
dva od supstituenata R(1) do R(4) zajedno tvore skupinu -O-CR(6)R(7)-CO-NR(8)-,
[image]
gdje R(2) ima navedeno značenje:
R(6), R(7), R(8) i R(9) međusobno neovisno predstavljaju H ili A; ili
R(8) je (C5-C7)-cikloalkil; ili
R(9) je cijano;
Alk je ravan ili razgranati (C1-C8)-alkil ili (C3-C8)-cikloalkil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s jednom, dvije ili tri skupine A; ili
Alk etenil ili etinilni ostatak koji je supstituiran s H, A, Ph ili Het;
(DE 41 27 026, DE 43 37 609, JP 07025768, Edward J. Cragoe, Jr., DIURETICS [Chemistry,Pharmacology and Medicine), J. Wiley & Sons (1983), 303-241];
III. spojevi formule
[image]
u kojoj
X je H, Hal, (Hal)3, (C1-C6)-alkil ili (C3-C6)-cikloalkil, supstituirani fenil, (C1-C5)-alkil-S- ili
(C1-C5)-alkil-SO2;
Y je NH2 ili supstituirani amino; ili
X i Z zajedno tvore -(CH2)4- ili 1,3-butadienilenski lanac; ili
Z je H, Hal, OH, HS, (C1-C5)-alkil ili (C3-C6)-cikloalkil, supstituirani fenil; ili
Z je amino skupina -NR(1)R(2);
R(1) je H, ravan ili razgranati, po potrebi supstituirani (C1-C8)-alkil,
koji može biti prekinut s kisikom; ili
R(1) je (C3-C8)-alkenil, (C3-C8)-alkinil, (C3-C7)-cikloalkel ili OH-supstituirani fenil ili OH-supstituirani fenil-(C1-C4)-alkil ili OH-supstituirani (C3-C8)-cikloalkil;
R(2) je 1-morfolino, vodik ili ravan ili razgranati (C1-C8)-alkilni lanac,
koji može biti prekinut s kisikom,
amino skupina,
koja nije supstituirana ili je supstituirana s ravnim ili razgranatim (C1-C8)-alkilnim lancem, ili
je supstituirana sa supstituiranom ili nesupstituiranom heterociklom koji ima jednu ili više jezgri, i koji sadrži atom dušika, kisika ili sumpora;
pri čemu je alkilni lanac supstituiran s fenilom,
po potrebi jednostruko ili višestruko supstituiran sa
(C1-C4)-alkoksi,
po potrebi supstituirana s OH, alkilamino, alkilom ili fenilom, ili
s aminokarbonilnom skupinom, ili
s hidroksi, (C1-C4)-alkoksi skupinom, ili
R(2) je fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s alkilom, akoksi, amino skupinom, koja kao supstituent nosi:
H, heterocikl koji ima jednu ili jezgri i koji sadrži atome dušika, kisika ili sumpora,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s H, Hal ili (C1-C4)-alkilom;
fenilni ostatak,
koji nije supstituiran ili je supstituiran sa supstituentima odabranim iz skupine koju čine (C1-C4)-alkil, (C1-C4)-alkoksi, Hal i OH; ili
R(2) je 1-piperidino,
koji nije supstituiran ili je supstituiran u položaju 4 s acilnim ostatkom alifatske, alicikličke, aromatske ili heteroaromatske karbonske kiseline, (C1-C8)-alkilom, koji sa svoje strane može biti supstituiran s OH ili (C1-C4)-alkoksi ili s fenilnim ostatkom koji je supstituran sa (C1-C4)-alkoksi; ili
R(2) je amidino,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s fenilom,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s Hal ili alkilom; ili
R(2) je acilni ostatak alifatske, alicikličke, aromatske ili heteroaromatske karbonske kiseline, ili
R(2) je (C1-C8)-alkilni lanac, koji može biti supstituiran s fenilnim ostatkom koji nosi jedan OH, alkoksi ili alkilni ostatak, ili
R(1) i R(2) zajedno s N atomom na kojeg su vezani, tovre piperazinski prsten,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s (C1-C6)-metilenskim lancem koji nosi heterocikl s jednom ili više jezgri i koji sadrži dušik, kisik ili sumpor (DE 41 27 026 i DE 43 37 609);
Hal je F, Cl, Br i J;
(EP 708 091, EP 622 356, JP 5-125085)
IV. prikladni su također derivati indoloilgvanidina formule
[image]
u kojoj
R(2) predstavlja vodik, nesupstituirani ili supstituirani (C1-C8)-alkil, (C3-C7)-cikloalkil, OH, (C1-C6)-alkil-O-, aromstski ostatak ili skupinu CH2-R(20);
R(20) je (C2-C6)-alkenil ili (C2-C6)-alkinil;
R(1) predstavlja 1 do 5 jednakih ili različitih supstituenata, koji predstavljaju: vodik, nesupstituirani ili supstituirani (C1-C8)-alkil, (C2-C6)-alkenil, (C2-C6)-alkinil, (C3-C7)-cikloalkil, halogen, -NO2, (C2-C8)-alkanoil, arilalkanoil koji ima do 10 C atoma, aroil koji ima do 11 C atoma, -COOH, (C2-C6)-alkoksikarbonil, aromatsku skupinu, jednu od slijedećih navedenih skupina: -OR(3), -NR(6)R(7) ili -S(O)nR(40);
R(3) je vodik, (C1-C8)-alkil, supstituirani (C1-C8)-alkil, (C3-C7)-cikloalkil, aromatski ostatak ili skupina CH2-R(30);
R(30) je alkenil ili alkilnil;
R(6) i R(7) međusobno neovisno predstavljaju vodik, nesupstituirani ili supstituirani (C1-C8)-alkil, (C3-C7)-cikloalkil, (C2-C8)-alkanoil, arilalkanoilnu skupinu koja ima do 10 C atoma, aroilnu skupinu koja ima do 11 C atoma, aromatsku skupinu ili -CH2-R(60);
R(30) je (C2-C6)-alkenil ili (C2-C6)-alkilnil; ili
R(6) i R(7) zajedno s N atomom tvore petero- do sedmeročlani ciklički amin, koji u prstenu može sadržavati i daljnje hetero atome;
n je nula, 1 ili 2;
[image]
A je kisik, -S(O)n- ili -NR(50)-;
R(50) je vodik ili (C1-C8)-alkil;
R’ je vodik, nesupstituirani ili supstituirani (C1-C8)-alkil, u kojem prsten predstavlja zasićen tro- do osmeročlani heterocikl s N atomom,
rečeni supstituirani alkil nosi jedan ili više supstituenata odabranih iz skupine koju čine halogen, -OH, (C1-C6)-alkoksi, -CN, -COOH, (C2-C6)-alkoksikarbonil,
(C2-C8)-alkanoil, arilalkanoil koji ima do 10 C atoma, aroil koji ima do 11 C atoma, aromatska skupina -CONR(4)R(5),
R(4) u R(5) jednaki ili različiti predstavljaju vodik ili (C1-C8)-alkil; ili
R(4) i R(5) su međusobno povezani i zajedno tvore petero- do sedmeročlani ciklički amin, koji u prstenu može sadržavati još i daljnje hetero atome,
[image]
E predstavlja N-atom ili CH akupinu;
R” je vodik, nesupstituirani ili s OH supstituirani (C1-C8)-alkil ili supstituirani (C1-C8)-alkil, (C1-C6)-alkoksi, -CN, -COOH, (C2-C6)-alkoksikarbonil, (C2-C8)-alkanoil, aralkanoil koji ima do 10 C atoma, aroil koji ima do 11 C atoma, aromatska skupina -NR(6)R(7), -CONR(4)R(5);
R(4) u R(5) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili (C1-C8)-alkil;
[image]
predstavlja tro- do osmeročlani zasićen alifatski ili heterociklički prstenasti sistem s N atomom,
i pri čemu spomenute aromatske skupine predstavljaju arilni ostatak koji ima do 10 C atoma, petero- ili šesteročlani heteroarilni ostatak koji ima 1-4 N atoma, petero- ili šesteročlanu heteroarilnu skupinu koja sadrži 1 ili 2 N atoma i jedan heteroatom koji može biti kisik ili sumpor, ili furil,
i pri čemu spomenuti arilni ostaci nisu supstituirani ili mogu biti supstituirani s nesupstituiranim (C1-C8)-alkilom ili sa supstituiranim (C1-C8)-alkilom, halogenim, -NO2, (C2-C6)-alkoksikarbonilom, COOH, -OR(3), NR(6)R(7), -CONR(4)R(5), -SO2NR(6)R(7) ili -S(O)nR(40),
pri čemu R(1) i gvanidinokarbonilni ostatak mogu stajati na bilo kojem mjestu petero- ili šesteročlanog prstena indolnog sistema, te pripadne farmaceutski podnošljive soli,
(WO 95 04052)
V. prikladni su nadalje derivati heterocikličkog gvanidina formule
[image]
u kojoj
X predstavlja -O-, -S-, -NH-, -N[(C1-C4)-alkil]- ili
-N(fenil)-;
R(1), R(2) i R(3) predstavljaju vodik, haloge, (C1-C4)-alkil, (C1-C4)-alkil-O-, fenil, benzil; ili
dva supstituenta R(1), R(2) ili R(3)
zajedno s jednom stranom benzo sistema tvore četvero- do šesteročlani karbociklički prsten;
R(4) i R(5) međusobno neovisno predstavljaju vodik, (C1-C12)-alkil, benzhidril, aralkil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s jednim ili više supstituenata iz skupine koju čine halogen, (C1-C4)-alkil, (C1-C4)-alkil-O- ili -CF3, -(CH2)m-CH2-T,
m je nula do 3;
T je -CO-O-T(1);
T(1) je vodik ili (C1-C4)-alkil;
Cy je benzokondenzirani nezasićen ili prstenasti dihidro-5-heterocikl
[image]
R(6) je vodik, halogen, hidroksi, (C1-C10)-alkil,
(C1-C10)-alkil-O-, fenoksi, (C1-C10)-alkiloksimetiloksi- ili -(O)nS-R(9);
R(9) je (C1-C10)-alkil, tienil, piridil, tiazolil, tiadiazolil, imidazolil, pirazolil ili fenil,
koji nisu supstituirani ili su jednostruko ili dvostruko supstituirani s halogenim, (C1-C4)-alkilom ili (C1-C4)-alkil-O-;
R(7) i R(8) predstavljaju vodik, halogen, hidroksi, (C1-C10)-alkil, (C1-C10)-alkil-O-, fenil, fenoksi ili
(C1-C10)-alkiloksimetiloksi; ili
Cy je fenil,
koji nije supstituiran ili je jednostruko ili dvostruko supstituiran s halogenim, (C1-C4)-alkilom ili
(C1-C4)-alkil-O-; ili
Cy je -Gr-Am;
Gr je -R(13)-R(12)-(CH2)q-C[W][W(1)]-(CH2)q;
R(13)R(14)- ili -R(15)-;
R(12) je jednostruka veza, -O-, -(O)nS-, -CO- ili
-CONH-;
R(13) je jednostruka veza, fenil, tienil, piridil, tiazolil, tiadiazolil, imidazolil ili pirazolil;
R(14) je jednostruka veza ili SO2-;
R(15) je (C2-C10)-alkenil- ili (C2-C10)-alkinil;
W i W(1) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili (C1-C4)-alkil; ili
W i W(1) su zajedno ciklički povezani u (C3-C8)-ugljikovodični prsten;
q i q’ su nula do 9;
Am je -NR(10)R(11);
R(10) je vodik, (C1-C4)-alkil ili benzil;
R(11) je (C1-C4)-alkil, fenil ili benzil; ili
R(10) i R(11) zajedno tvore (C3-C10)-alkilensku skupinu,
koja nije supstituirana ili je supstituirana sa -COOH,
(C1-C5)-alkoksikarbonilom, (C2-C4)-hidroksialkilenom ili benzilom; ili
Am je pirolil, piridil, pirazolil, morfolinil,
dihidropiridil, tetrahidropiridil, kinuklidinil,
imidazolil, 3-azabiciklo[3.2.1]oktil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran sa (C1-C4)-alkilom, ili
Am je azabiciklo[3.2.2]nonil; ili
Am je piperazinska skupina formule
[image]
R(16) je vodik, (C1-C4)-alkil, (C3-C6)-cikloalkil, fenil, tolil, metoksifenil, halofenil, difenilmetilen, benzil ili piridil; ili
Am je azido skupina -(O)t-(CH2)q-C[W][W(1)]-(CH2)q’-N3;
t je nula ili 1;
pri čemu W i W(1) imaju prethodno navedeno značenje;
te njihovi optički enantiomeri i farmakološki podnošljive soli,
VI. prikladni su nadalje gvanidinski spojevi, kako su opisani u EP-743 301 (DE 195 17 848), EP 758 644
(DE 195 29 612), EP 760 365 (DE 195 31 138)
[image]
gdje su R1 i R2 jednaki i predstavljaju H, halo, alkil, CN, NO2, perfluoralkil, SOnCF3; R(3) je CH=CH2, CH2-CH=CH2,
CH2-CH2-CH=CH2, cikloalkenil, cikloalkenilalkil; R(4) je alkil, (supstituirani) fenil,
ili kako su opisani u DE 195 48 708, WO 97 25 310, WO 97 27 183, DE 196 01 303, EP 787 728, JP 82 25 515, JP 090 59 245, JP 090 67 332, JP 090 67 340, WO 97 11 055 i EP 743 301.
3. Upotreba prema zahtjevima 1 ili 2, naznačena time, da se gvanidinski spoj upotrebljava kao inhibitor Na+/H+-izmjenjivača.
4. Upotreba prema jednom od zahtjeva 1 do 3, naznačena time, da se upotrebljava Cariporide.
5. Upotreba prema jednom od zahtjeva 1 do 4, naznačena time, da se spoj upotrebljava za proizvodnju lijeka za liječenje ili profilaksu prekomjerne nadraženosti neurona koja se pojavljuje pod uvjetima koji nisu ishemijski.
6. Upotreba prema jednom od zahtjeva 1 do 4, naznačena time, da se spoj upotrebljava za proizvodnju lijeka za liječenje ili profilaksu epilepsija koje se pojavljuju pod uvjetima koji nisu ishemijski.
7. Upotreba prema jednom od zahtjeva 1 do 4, naznačena time, da se spoj upotrebljava za proizvodnju lijeka za liječenje ili profilaksu afektivnih psihoza i bolesnog straha koja se pojavljuje pod uvjetima koji nisu ishemijski.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19742096A DE19742096A1 (de) | 1997-09-24 | 1997-09-24 | Die Verwendung eines Inhibitors des Na·+·/H·+·-Austauschers zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen des Zentralnervensystems |
DE1997150498 DE19750498A1 (de) | 1997-11-14 | 1997-11-14 | Die Verwendung eines Inhibitors des Na+/H+-Austauschers zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen des Zentralnervensystems |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HRP980521A2 true HRP980521A2 (en) | 1999-06-30 |
Family
ID=26040251
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HR19750498.1A HRP980521A2 (en) | 1997-09-24 | 1998-09-23 | THE USE OF Na+/H+ EXCHANGER INHIBITOR IN THE PRODUCTION OF A MEDICAMENT FOR TREATMENT OR PROPHYLAXIS OF DISEASES OF THE CENTRAL NERVOUS SYSTEM |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20040097544A1 (hr) |
EP (1) | EP0909559A2 (hr) |
JP (1) | JPH11158082A (hr) |
KR (1) | KR19990030008A (hr) |
CN (1) | CN1212149A (hr) |
AR (1) | AR015724A1 (hr) |
AU (1) | AU750355B2 (hr) |
BR (1) | BR9803597A (hr) |
CA (1) | CA2247733A1 (hr) |
CZ (1) | CZ304698A3 (hr) |
HR (1) | HRP980521A2 (hr) |
HU (1) | HUP9802142A2 (hr) |
IL (1) | IL126276A0 (hr) |
NO (1) | NO984430L (hr) |
NZ (1) | NZ332004A (hr) |
SK (1) | SK130398A3 (hr) |
TR (1) | TR199801887A2 (hr) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP5030587B2 (ja) * | 2003-06-26 | 2012-09-19 | バイオトロン・リミテッド | 抗ウイルスアシルグアニジン化合物および方法 |
CN102870764A (zh) * | 2011-07-13 | 2013-01-16 | 刘斌 | 一种新型灌注保存液 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3929582A1 (de) * | 1989-09-06 | 1991-03-07 | Hoechst Ag | Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament |
ATE147375T1 (de) * | 1992-09-22 | 1997-01-15 | Hoechst Ag | Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, sowie ihre verwendung als antiarrhythmika |
DE4318756A1 (de) * | 1993-06-05 | 1994-12-08 | Hoechst Ag | Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
DE4325822A1 (de) * | 1993-07-31 | 1995-02-02 | Hoechst Ag | Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
DE19531138A1 (de) * | 1995-08-24 | 1997-02-27 | Merck Patent Gmbh | Alkenyl-benzoylguanidin-Derivate |
US5811244A (en) * | 1996-09-18 | 1998-09-22 | The Jackson Laboratory | In vitro method for identifying a clinical disorder associated with Nhe1 mutation |
-
1998
- 1998-09-17 IL IL12627698A patent/IL126276A0/xx unknown
- 1998-09-18 EP EP98117765A patent/EP0909559A2/de not_active Withdrawn
- 1998-09-22 CZ CZ983046A patent/CZ304698A3/cs unknown
- 1998-09-22 JP JP10267583A patent/JPH11158082A/ja not_active Withdrawn
- 1998-09-22 KR KR1019980039151A patent/KR19990030008A/ko not_active Application Discontinuation
- 1998-09-22 AR ARP980104744A patent/AR015724A1/es unknown
- 1998-09-22 NZ NZ332004A patent/NZ332004A/en unknown
- 1998-09-22 SK SK1303-98A patent/SK130398A3/sk unknown
- 1998-09-22 TR TR1998/01887A patent/TR199801887A2/xx unknown
- 1998-09-22 CA CA002247733A patent/CA2247733A1/en not_active Abandoned
- 1998-09-23 AU AU86157/98A patent/AU750355B2/en not_active Ceased
- 1998-09-23 BR BR9803597A patent/BR9803597A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-09-23 HR HR19750498.1A patent/HRP980521A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1998-09-23 HU HU9802142A patent/HUP9802142A2/hu unknown
- 1998-09-23 CN CN98119693A patent/CN1212149A/zh active Pending
- 1998-09-23 NO NO984430A patent/NO984430L/no unknown
-
2003
- 2003-04-28 US US10/424,107 patent/US20040097544A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20040097544A1 (en) | 2004-05-20 |
SK130398A3 (en) | 1999-05-07 |
NO984430L (no) | 1999-03-25 |
AU8615798A (en) | 1999-04-15 |
IL126276A0 (en) | 1999-05-09 |
CN1212149A (zh) | 1999-03-31 |
AR015724A1 (es) | 2001-05-16 |
HUP9802142A2 (hu) | 1999-04-28 |
JPH11158082A (ja) | 1999-06-15 |
NZ332004A (en) | 2001-04-27 |
BR9803597A (pt) | 2000-03-21 |
CZ304698A3 (cs) | 1999-04-14 |
CA2247733A1 (en) | 1999-03-24 |
HU9802142D0 (en) | 1998-11-30 |
TR199801887A2 (xx) | 1999-04-21 |
AU750355B2 (en) | 2002-07-18 |
EP0909559A2 (de) | 1999-04-21 |
KR19990030008A (ko) | 1999-04-26 |
NO984430D0 (no) | 1998-09-23 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4837218A (en) | Alkylated bicycloalkaneamines for treatment of neurotoxic injury | |
US5614560A (en) | Method of preventing NMDA receptor-mediated neuronal damage | |
CA2257299A1 (en) | Use of inhibitors of the cellular na+/h+ exchanger (nhe) for production of a medicament for the normalization of serum lipids | |
JPH05509077A (ja) | N,n’―二置換グアニジン類及びそれらの興奮性アミノ酸アンタゴニストとしての用途 | |
HRP980464A2 (en) | Combined pharmaceutical preparation containing a sodium-hydrogen exchanger inhibitor and a medicament for heart circulation diseases treatment | |
CA2117592A1 (en) | N,n'-disubstituted guanidines and their use as excitatory amino acid antagonists | |
JP2006077034A (ja) | Nmda受容体媒介性神経障害の防止薬剤 | |
AU717247B2 (en) | Use of inhibitors of the cellular Na+/H+ exchanger (NHE) for the production of a medicament for respiratory stimulation | |
RU2010139571A (ru) | Производные 4-(2-амино-1-гидроксиэтил)фенола в качестве агонистов b2-адренергического рецептора | |
HRP980521A2 (en) | THE USE OF Na+/H+ EXCHANGER INHIBITOR IN THE PRODUCTION OF A MEDICAMENT FOR TREATMENT OR PROPHYLAXIS OF DISEASES OF THE CENTRAL NERVOUS SYSTEM | |
HRP980468A2 (en) | Use of inhibitors of the sodium hydrogen exchange in the manufacture of a medicament for treating diseases cused by protozoa | |
CA2357837A1 (en) | The utilisation of inhibitors of the sodium hydrogen exchanger for producing a medicament for preventing organ dysfunctions and diseases related to a particular age and for prolonging life | |
HRP980488A2 (en) | The use of a sodium-hydrogen exchanger inhibitor in the production of a medicine for the prevention of undesirable effects of substances to a heart | |
DE19750498A1 (de) | Die Verwendung eines Inhibitors des Na+/H+-Austauschers zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen des Zentralnervensystems | |
DE19742096A1 (de) | Die Verwendung eines Inhibitors des Na·+·/H·+·-Austauschers zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen des Zentralnervensystems | |
JP2000500774A (ja) | 呼吸刺激のための医薬製造での細胞内Na▲上+▼/H▲上+▼交換物質(NHE)の抑制剤の使用 | |
MXPA98006923A (en) | Pharmaceutical combined preparation based on an inhibitor of the exchanger between sodium and hydrogen and of a medicine intended for the treatment of cardio-circulatory diseases | |
JP2002012543A (ja) | N,n’−ジ置換グアニジンおよび興奮性アミノ酸アンタゴニストとしてのそれらの用途 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A1OB | Publication of a patent application | ||
AIPI | Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application | ||
PNAN | Change of the applicant name, address/residence |
Owner name: AVENTIS PHARMA DEUTSCHLAND GMBH, DE |
|
ODBI | Application refused |