HRP970691A2 - Vinyl-pyrrolidine cephalosporins with basic substituents - Google Patents
Vinyl-pyrrolidine cephalosporins with basic substituentsInfo
- Publication number
- HRP970691A2 HRP970691A2 HR96120472.4A HRP970691A HRP970691A2 HR P970691 A2 HRP970691 A2 HR P970691A2 HR P970691 A HRP970691 A HR P970691A HR P970691 A2 HRP970691 A2 HR P970691A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- oxo
- amino
- formula
- carboxylic acid
- thia
- Prior art date
Links
- -1 Vinyl-pyrrolidine cephalosporins Chemical class 0.000 title claims description 75
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 title claims description 3
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 title claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 75
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 54
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 54
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 41
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 31
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 28
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 25
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 19
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 16
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 15
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 14
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 10
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 claims description 9
- 125000004005 formimidoyl group Chemical group [H]\N=C(/[H])* 0.000 claims description 9
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium group Chemical group [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 6
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 6
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005117 dialkylcarbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OMFBYSWJEDZGKZ-XHPQRKPJSA-N (2z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-trityloxyiminoethanethioic s-acid Chemical compound S1C(N)=NC(C(=N\OC(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)\C(S)=O)=N1 OMFBYSWJEDZGKZ-XHPQRKPJSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 2
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 49
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 13
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 5
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical group C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000006630 butoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N Magnesium oxide Chemical compound [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 102100035591 POU domain, class 2, transcription factor 2 Human genes 0.000 description 2
- 101710084411 POU domain, class 2, transcription factor 2 Proteins 0.000 description 2
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 2
- VOAZJEPQLGBXGO-SDAWRPRTSA-N ceftobiprole Chemical class S1C(N)=NC(C(=N\O)\C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(\C=C/4C(N([C@H]5CNCC5)CC\4)=O)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)=N1 VOAZJEPQLGBXGO-SDAWRPRTSA-N 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 2
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical class 0.000 description 2
- 238000006698 hydrazinolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 2
- FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=O)C1=CC=CC=C1 FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- XEZIFGWTSLOMMT-MEFGMAGPSA-N (2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-trityloxyiminoacetic acid Chemical compound S1C(N)=NC(C(=N\OC(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)\C(O)=O)=C1 XEZIFGWTSLOMMT-MEFGMAGPSA-N 0.000 description 1
- AMKOKKMUPZBJQL-ICEUGPLISA-N (6R,7R)-7-[[(2Z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-hydroxyiminoacetyl]amino]-3-[(E)-[1-(azetidin-3-ylmethyl)-2-oxopyrrolidin-3-ylidene]methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(N)=NC(C(=N\O)\C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(\C=C/4C(N(CC5CNC5)CC\4)=O)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)=N1 AMKOKKMUPZBJQL-ICEUGPLISA-N 0.000 description 1
- ASBRSYGVRAVAIV-RZWRSIFLSA-N (6R,7R)-7-[[(2Z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-hydroxyiminoacetyl]amino]-3-[(E)-[1-[2-(diaminomethylideneamino)ethyl]-2-oxopyrrolidin-3-ylidene]methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound NC1=NC(=NS1)/C(/C(=O)N[C@H]1[C@H]2SCC(=C(N2C1=O)C(=O)O)/C=C\1/C(N(CC/1)CCNC(=N)N)=O)=N/O ASBRSYGVRAVAIV-RZWRSIFLSA-N 0.000 description 1
- UWIHRKCXPKCEDS-IBVFWQJSSA-N (6r,7r)-7-[[(2z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-trityloxyiminoacetyl]amino]-3-[(e)-[1-(azetidin-3-yl)-2-oxopyrrolidin-3-ylidene]methyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(N)=NC(C(=N\OC(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)\C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(\C=C/4C(N(C5CNC5)CC\4)=O)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)=N1 UWIHRKCXPKCEDS-IBVFWQJSSA-N 0.000 description 1
- KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylguanidine Chemical compound CN(C)C(=N)N(C)C KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGUHFDPGDQDVGX-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-thiadiazole Chemical group C1=CSN=N1 UGUHFDPGDQDVGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGRRJTQMMXJUNP-UHFFFAOYSA-N 1-pyrrolidin-1-ylpyrrolidine Chemical group C1CCCN1N1CCCC1 QGRRJTQMMXJUNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940069744 2,2'-dithiobisbenzothiazole Drugs 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- OGNROIRTCSDKHY-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-chlorobutanoyl chloride Chemical compound ClCCC(Br)C(Cl)=O OGNROIRTCSDKHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N N-methylacetamide Chemical compound CNC(C)=O OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N Potassium ion Chemical compound [K+] NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-N Thiophosphoric acid Chemical compound OP(O)(S)=O RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 1
- 206010000269 abscess Diseases 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005205 alkoxycarbonyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000746 allylic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N benzene carboxamide Natural products NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003518 caustics Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 125000002933 cyclohexyloxy group Chemical group C1(CCCCC1)O* 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- AFZSMODLJJCVPP-UHFFFAOYSA-N dibenzothiazol-2-yl disulfide Chemical compound C1=CC=C2SC(SSC=3SC4=CC=CC=C4N=3)=NC2=C1 AFZSMODLJJCVPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003113 dilution method Methods 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JPUTTYRVDANTBN-UHFFFAOYSA-N ethyl methanimidate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC=N JPUTTYRVDANTBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- UAGBDEHIMCTDKP-SSDOTTSWSA-N prop-2-enyl (3r)-3-aminopyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound N[C@@H]1CCN(C(=O)OCC=C)C1 UAGBDEHIMCTDKP-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical group CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSQIXZLBNMAHKG-STZFKDTASA-N s-(1,3-benzothiazol-2-yl) (2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-cyclopentyloxyiminoethanethioate Chemical compound S1C(N)=NC(C(=N\OC2CCCC2)\C(=O)SC=2SC3=CC=CC=C3N=2)=C1 RSQIXZLBNMAHKG-STZFKDTASA-N 0.000 description 1
- OOEJURIZMJWXJB-NQUVTRGKSA-N s-(1,3-benzothiazol-2-yl) (2z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-trityloxyiminoethanethioate Chemical compound S1C(N)=NC(C(=N\OC(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)\C(=O)SC=2SC3=CC=CC=C3N=2)=N1 OOEJURIZMJWXJB-NQUVTRGKSA-N 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052979 sodium sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N sodium sulfide (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[S-2] GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010555 transalkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 125000005208 trialkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIOVKLKJSOKLIF-HJWRWDBZSA-N trimethylsilyl (1z)-n-trimethylsilylethanimidate Chemical compound C[Si](C)(C)OC(/C)=N\[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-HJWRWDBZSA-N 0.000 description 1
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-O vancomycin(1+) Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C([O-])=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)[NH2+]C)[C@H]1C[C@](C)([NH3+])[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-O 0.000 description 1
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
Predloženi izum odnosi se na derivate cefalosporina opće formule I
[image]
u kojoj
X predstavlja CH ili N;
R1 predstavlja vodik ili ciklopentil;
R2 predstavlja skupinu formule
[image]
R3 predstavlja vodik, ion alkalijskog metala ili tercijarnu amonijevu skupinu;
R4 predstavlja vodik, amino zaštitnu skupinu, pirolidin-2-ilmetil, azetidin-3-ilmetil, iminometil, 1-karbamimidoil;
R5 predstavlja vodik, dialkilkarbamoil, ω-hidroksi-alkil, ω-aminoalkil, piridinij-1-ilmetil, 1-hidroksi-3-aminometil-propil ili (hidroksi)-(pirolidin-2-il)metil;
R6 predstavlja vodik, trifluormetil ili hidroksi; i
R7 je alkil, ω-hidroksi-alkil, cikloalkil, 3-pirolidinil, 3-azetidinil, iminometil ili 1-karbamimidoil;
kao i njihove estere koji mogu odmah hidrolizirati, farmaceutski prihvatljive soli navedenih spojeva i hidrate spojeva formule I i njihove estere i soli.
Izum se, nadalje, odnosi na proizvodnju spojeva formule I; njihovu upotrebu kao farmaceutski aktivnih tvari, posebno za lijeenje i profilaksu infekcijskih bolesti, i farmaceutske pripravke koji sadrže spoj formule I za liječenje i profilaksu infekcijskih bolesti, posebno infekcijskih bolesti uzrokovanih meticilin rezistentnim Staphyilococcus aureus (MRSA).
Prednosni spojevi formule I su spojevi u kojima
X predstavlja CH ili N;
R1 predstavlja vodik;
R2 predstavlja skupinu formule
[image]
[image]
R3 predstavlja vodik, ion alkalijskog metala ili tercijarnu amonijevu skupinu;
R4 predstavlja vodik, amino zaštitnu skupinu, imino-metil, 1-karbamimidoil;
R5 predstavlja vodik, hidroksimetil;
R6 predstavlja vodik ili hidroksi; i
R7 je metil ili 2-hidroksietil;
kao i njihovi esteri koji mogu odmah hidrolizirati, farmaceutski prihvatljive soli navedenih spojeva i hidrati spojeva formule I i njihovi esteri i soli.
Spojevi formule I mogu se upotrijebiti za liječenje infekcijskih bolesti uzrokovanih bakterijskim patogenima, posebno meticilin rezistentnim Staphylococcus aureus (MRSA) i Pseudomonas aeruginosa.
U gornjim spojevima formule I R2 supstituiran pirolidinonom može biti prisutan u E-obliku:
[image]
ili u Z-obliku:
[image]
Općenito, prednost se daje spojevima formule Ia, tj. spojevima u kojima je pirolidinon prisutan u E-obliku.
Pojam “amino zaštitna skupina” odnosi se na skupine kao što su one koje se upotrebljavaju u kemiji peptida, alkoksikarbonilna skupina kao npr. terc.butoksikarbonil, aliloksi-karbonil i slično; supstituirana alkoksi-karbonilna skupina kao trikloretoksikarbonil itd.; po potrebi supstituirana aralkiloksikarbonilna skupina, na primjer p-nitrobenziloksikarbonil ili benziloksikarbonil; aralkilna skupina kao tritil ili benzhidril; alkanoilna skupina kao formil ili acetil; halogen-alkanoilna skupina kao kloracetil, bromacetil, jodacetil ili trifluoracetil; ili sililna zaštitna skupina kao trimetilsililna skupina.
Prednosne amino zaštitne skupine su terc.butoksi-karbonil (t-BOC), aliloksikarbonil (ALLOC) ili tritil.
Kako se ovdje rabi, pojam “alkil” ili “niži alkil” odnosi se na ravne i razgranate zasićene ugljikovodične skupine koje imaju 1 do 8, ponajprije 1 do 4 ugljikova atoma, na primjer metil, etil, n-propil, izopropil, tercijarni butil i slično.
Kako se ovdje rabi, pojam “ω-hidroksi-alkil” odnosi se na ravne i razgranate zasićene ugljikovodične skupine definirane kao gore koje nose hidroksi skupinu u terminalnom položaju, npr. hidroksimetil, 2-hidroksietil, 3-hidroksipropil, i slično.
Kako se ovdje rabi, pojam “ω-amino-alkil” odnosi se na ravne i razgranate zasićene ugljikovodične skupine definirane kao gore koje nose amino skupinu u terminalnom položaju, npr. aminometil, 2-aminoetil, 3-aminopropil, i slično.
Kako se ovdje rabi farmaceutski prihvatljive soli koje se mogu upotrijebiti u ovom izumu uključuju soli derivirane od metala, soli dobivene od amino kiselina i soli mineralnih ili organskih kiselina. Primjeri prednosnih metalnih soli su one koji su derivirane od alkalijskih metala, na primjer litija (Li+), natrija (Na+) i kalija (K+), zemno alkalijskih metala, na primjer magnazija (Mg++). Primjeri soli deriviranih od amino kiselina jesu, na primjer, soli s argininom ili lizinom. Primjeri soli s mineralnim kiselinama jesu, na primjer, kloridi, sulfati ili fosfati, a primjeri soli organskih kiselina jesu mezilati, napsilati, bezilati, maleati, salicilati, tartarati, laktati, citrati, benzoati, sukcinati, acetati i slično. Posebno prednosne soli su kloridi, sulfati, fosfati, laktati ili mezilati.
Kao esteri spojeva formule I, koji mogu odmah hidrolizirati, ovdje se podrazumijevaju spojevi formule I čija karboksi skupina je prisutna u obliku esterske skupine koja može odmah hidrolizirati. Primjeri takovih estera, koji mogu biti uobičajenog tipa, jesu niži alkanoiloksi-alkil esteri (npr. acetoksimetil, pivaloil-oksimetil, 1-acetoksietil i 1-pivaloiloksietil ester), niži alkoksikarboniloksialkil esteri (npr. metoksi-karboniloksimetil, 1-etoksikarboniloksietil i 1-izo-propoksikarboniloksietil ester), laktonil esteri (npr. ftalidil i tioftalidil ester), niži alkoksimetil esteri (npr. metoksimetil ester) i niži alkanoilaminometil esteri (npr. acetamidometil ester). Mogu se također upotrijebiti i drugi esteri (npr. benzil i cijanometil esteri). Ostali primjeri takovih estera jesu slijedeći: (2,2-dimetil-1-oksopropoksi)metil ester; 2-[(2-metilpropoksi)karbonil]-2-pentenil ester; 1-[[(1-metiletoksi) karbonil]oksi]etil ester; 1-(acetiloksi)etil ester; (5-metil-2-okso-1,3-dioksol-4-il)metil ester; 1-[[(cikloheksiloksi]karbonil]oksietil ester; i 3,3-dimetil-2-oksobutil ester. Stručnjak može vidjeti da spojevi predloženog izuma mogu oblikovati estere, koji mogu odmah hidrolizirati, na slobodnoj hidroksi skupini spoja.
Primjeri soli spojeva formule I definirani su gore kao “farmaceutski prihvatljive soli”.
Prednosnu izvedbu izuma čine spojevi formule I u kojoj X predstavlja CH ili N, a R2 predstavlja skupinu formule
[image]
u kojoj R4 predstavlja vodik, iminometil ili 1-karbamimidoil; R5 predstavlja vodik ili hidroksimetil; i R6 predstavlja vodik ili hidroksi.
U daljnjoj prednosnoj izvedbi spojeva formule I X predstavlja CH ili N, a R2 predstavlja skupinu formule
[image]
u kojoj su R4, R5 i R6 definirani kao gore.
Spojevi formule I kojima se daje posebnu prednost jesu oni u kojima R5 i R6 predstavljaju vodik.
U izvedbu izuma kojoj se daje posebnu prednost spadaju spojevi formule I u kojoj X predstavlja CH, a R2 predstavlja skupinu formule
[image]
u kojoj je R4 definiran kao gore.
Posebno prednosnu izvedbu izuma čine nadalje spojevi formule I u kojoj X predstavlja N, a R2 predstavlja skupinu formule
[image]
u kojoj je R4 definiran kao gore.
Daljnju prednosnu izvedbu čine spojevi formule I u kojoj
X predstavlja CH ili N;
R1 predstavlja vodik ili ciklopentil;
R2 predstavlja skupinu formule
[image]
R3 predstavlja vodik, ion alkalijskog metala ili tercijarnu amonijevu skupinu;
R4 predstavlja vodik, amino zaštitnu skupinu;
R5 predstavlja vodik, dialkilkarbamoil; i
R6 predstavlja vodik ili trifluormetil,
kao i njihovi esteri koji mogu odmah hidrolizirati, farmaceutski prihvatljive soli navedenih spojeva i hidrati spojeva formule I i njihovi esteri i soli.
Takovi posebno prednosni spojevi jesu na primjer
A: (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-[1,2,4]tiadiazol-3-il)-2-hidroksi-imino-acetilamino]-8-okso-3-[(E)-(R)-2-okso-[1,3’]-bipirolidinil-3-ilidenmetil]-5-tia-1-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilna kiselina
[image]
B: (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-[1,2,4]tiadiazol-3-il)-2-hidroksi-imino-acetilamino]-8-okso-3-[(E)-(S)-2-okso-[1,3’]-bipirolidinil-3-ilidenmetil]-5-tia-1-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilna kiselina
[image]
C: (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-[1,2,4]tiadiazol-3-il)-2-hidroksi-imino-acetilamino]-3-[(E)-(R)-1’-iminometil-2-okso-[1,3’]bipirolidinil-3-ilidenmetil]-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilna kiselina
[image]
D: (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-[1,2,4]tiadiazol-3-il)-2-hidroksi-imino-acetilamino]-3-[(E)-((R)-1’-karbamimidoil-2-okso-[1,3’]bipirolidinil-3-ilidenmetil)]-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilna kiselina
[image]
E: (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-[1,2,4]tiadiazol-3-il)-2-hidroksi-imino-acetilamino]-3-[(E)-1-azetidin-3-ilmetil-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil]-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo-[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilna kiselina
[image]
F: (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-[1,2,4]tiadiazol-3-il)-2-hidroksi-imino-acetilamino]-3-[(E)-5’-hidroksimetil-2-okso-[1,3’]bipirolidinil-3-ilidenmetil]-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilna kiselina
[image]
Spojevi formule I, kao i njihove soli i esteri koji mogu odmah hidrolizirati, mogu se hidratirati. Hidrataciju se može provesti tijekom procesa proizvodnje ili se ona može odvijati postupno kao posljedica higroskopnih svojstava početnog bezvodnog proizvoda.
Spojevi predloženog izuma mogu se upotrijebiti kao antibiotici koji imaju jako i široko antibakterijsko djelovanje; posebno protiv meticilin rezistentnih Staphylococca (MRSA) i Pseudomonas aeruginosa.
Proizvodi u skladu s izumom mogu se upotrijebiti kao lijekovi, na primjer, u obliku farmaceutskih pripravaka za parenteralno davanje, i u tu svrhu prerađuju se ponajprije u pripravke kao liofilizati ili kao suhi prašci za razređivanje s uobičajenim sredstvima kao što je voda ili izotonična otopina obične soli ili ugljikohidrata (npr. glukoze).
Ovisno o naravi farmakološki aktivnog spoja, farmaceutski pripravci mogu sadržavati spoj za prevenciju i liječenje infekcijskih bolesti u sisavaca, ljudi i životinja. Uobičajena je dnevna doza od pribl. 10 mg do pribl. 4000 mg, naročito pribl. 50 mg do pribl. 3000 mg, a doziranje će stručnjak procijeniti ovisno o starosti, stanju sisavca, te o vrsti bolesti koju se želi spriječiti ili liječiti. Dnevna doza može se dati jednostrukim doziranjem ili se može podijeliti u nekoliko doza. Prosječna jednostruka doza može biti od pribl. 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg, 1000 mg i 2000 mg.
Istaknuti spojevi predloženog izuma (A i B, gore) su ispitani. Djelovanje in vitro određeno je pomoću minimalne koncentracije inhibicije razređenjem na agaru metodom u Mueller Hinton agaru, inoculum = 104 CFU/mrlji.
In vitro djelovanje MIC [µg/ml]
[image]
*Metoda razređenja na Mueller Hinton agaru, inoculum: 105 CFU/mrlji.
Djelovanje in vivo ispitano je pomoću sc absces modela na miševima inficiranim sa S. aureus 270 A (MRSA). Doza (ip) bila je 10 mg/kg. Određen je srednji log jedinica nastalih kolonija (CFU, e. colony forming units). U usporedbi s neobrađenom kontrolom, sa spojem A postignuto je više nego stostruko smanjenje broja CFU. Spoj A bio je aktivniji od vankomicina, standardnog lijeka za kliničke infekcije zbog MRSA.
Učinkovitost in vivo
[image]
Spojevi formule u skladu s izumom, kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli, hidrati ili esteri koji mogu odmah hidrolizirati, mogu se proizvesti u skladu s izumom tako da se
a) spoj formule II
[image]
u kojoj je R2 definiran kao gore, ili njegov ester ili njegova sol, pri čemu amino skupina i karboksilna skupina prisutna u spoju formule II može biti nezaštićena ili zaštićena,
obradi s karboksilnom kiselinom opće formule III
[image]
u kojoj Rf predstavlja vodik ili amino zaštitnu skupinu, R1’ je vodik, ciklopentil ili hidroksi zaštitna skupina i X je definiran kao gore, ili s njenim reaktivnim funkcionalnim derivatom, ili
b) odcjepljenjem amino, hidroksi i/ili karboksi zaštitne skupina u spoju formule IV
[image]
u kojoj je R2 definiran kao gore, Rf je vodik ili amino zaštitna skupina, R1’’ je vodik ili hidroksi zaštitna skupina, Rh je vodik ili karboksi zaštitna skupina, pod uvjetom da je najmanje jedan od Rf, R1’’ i Rh odgovarajuća zaštitna skupina,
ili u njegovoj soli.
Reakcija spojeva formula II i III ili reaktivog derivata formule III u skladu s izvedbom (a), može se provesti na sam po sebi poznat način. Karboksi skupine u spojevima formule II mogu biti zaštićene, na primjer, esterifikacijom, tako da se dobije ester koji se može odmah odcijepiti, kao što je silil ester (npr. trimetilsilil ester), terc.butil, alil, p-metoksi-benzil ili benzhidril ester.
Amino skupina prisutna u sredstvu za aciliranje formule III može biti zaštićena. Moguće zaštitne skupine Rf jesu, na primjer, zaštitne skupine koje se mogu odcijepiti kiselom hidrolizom (npr. terc.butoksikarbonilne ili tritilne skupine) ili bazičnom hidrolizom (npr. trifluor-acetilna skupina), hidrazinolizom (npr. ftalimido skupina) ili katalitičkim odcjepljivanjem u prisutnosti Pd (alil-oksikarbonilna skupina). Prednosne zaštitne skupine jesu t-butiloksi-karbonilna, aliloksikarbonilna, kloracetilna, bromacetilna i jodacetilna skupina, posebno kloracetilna skupina. Posljednje spomenute zaštitne skupine mogu se odcijepiti obradom s tioureom. 7-amino skupinu u spoju formule II može se zaštititi, na primjer, sa sililnom zaštitnom skupinom, kao što je trimetilsililna skupina.
U reakciji 7-amino spoja formule II s karboksilnom kiselinom formule III, ili s njenim reaktivnim funkcionalnim derivatom, slobodna karboksilna kiselina može reagirati s gore spomenutim esterom spoja formule II u prisutnosti karbodiimida, kao što je diciklo-heksilkarbodiimid, u inertnom otapalu kao što je etil acetat, acetonitril, dioksan, kloroform, metilen klorid, benzen ili dimetilformamid, i zatim se estersku skupinu može odcijepiti.
U skladu s drugom izvedbom, sol kiseline formule II (npr. trialkilamonijeva sol, kao trietil-amonijeva sol) reagira s reaktivnim funkcionalnim derivatom karboksilne kiseline formule III u inertnom otapalu (npr. u dimetil-formamidu ili dimetilacetamidu).
U skladu s daljnjom izvdbom, prednosna acilacija, gdje amino skupina prisutna u sredstvu za aciliranje formule ne mora biti zaštićene, uključuje upotrebu reaktivnog funkcionalnog derivata sredstva za aciliranje formule III, na primjer miješanog anhidrida tiofosforne kiseline i karboksilne kiseline, 1-hidroksibenzotriazol ester ili 2-benzotiazolil tioester. Na primjer, miješani anhidrid tiofosforne kiseline može reagirati sa spojem formule II ponajprije u polarnom otapalu, kao dimetilformamidu (DMF), diklormetanu ili mješavini DMF/i-propanol/voda u prisutnosti baze kao npr. trietilamina. 1-hidroksibenzo-triazol ester, kao 2-benztiazolil, može reagirati sa spojem II u inertnom organskom otapalu kao kloriranom ugljikovodiku npr. metilen kloridu, ili u dimetilformamidu, dimetilacetamidu, acetonu, etil acetatu ili u nješavini takovih otapala s vodom. Takav reaktivan 2-benztiazolil tioester je na primjer
[image]
Taj spoj je nov i predstavlja dio predloženog izuma.
Reakcija 7-amino spoja formule II s karboksilnom kiselinom formule III, ili s njenim reaktivnim derivatom, obično se provodi pri temperaturi između pribl. –40ºC i +60ºC, npr. pri sobnoj temperaturi.
Izvedba (b) postupka predloženog izuma uključuje deprotekciju (odstranjivanje) zaštitne amino skupine u položaju 2 tiazola ili tiadiazolnog prstena i/ili zaštićenog pirolidinskog prstena (R4 kao zaštitna skupina), i/ili zaštitnih hidroksi ili karboksilnih skupina prisutnih u spoju formule IV i može se provesti kako slijedi:
Odstranjivanje amino zaštitne skupine
Kako je gore spomenuto, amino zaštitne skupine mogu se odcijepiti kiselom hidrolizom (npr. t-butoksikarbonilna ili tritilna skupina), npr. s vodenom mravljom kiselinom, s trifluoroctenom kiselinom, ili bazičnom hidrolizom (npr. trifluoracetilna skupina). Druge zaštitne skupine mogu se odcijepiti hidrazinolizom (npr. ftalimido skupina). Alil-oksikarbonilna skupina može se odcijepiti Pd kataliziranim prijelazom na nukleofile. Kloracetilna, bromacetilna i jodacetilna skupina odcjepljuju se obradom s tioureom.
Amino zaštitne skupine, koje se mogu odcijepiti kiselom hidrolizom, odstranjuju se ponajprije uz pomoć niže alkankarboksilne kiseline koja može biti halogenirana. Naročito se upotrebljava mravlju kiselinu ili trifluor-octenu kiselinu. Reakcija se provodi u kiselini ili u prisutnosti ko-otapala kao što je halogenirani niži alkan, npr. metilen klorid. Kiselu hidrolizu provodi se općenito pri sobnoj temperaturi, iako se ona može provesti i pri malo višoj ili malo nižoj temperaturi (npr. pri temperaturi u rasponu od pribl. -30ºC do +40ºC). Zaštitne skupine, koje se mogu odcijepiti pod bazičnim uvjetima, općenito hidroliziraju s razrijeđenom kaustičnom alkalijom pri 0ºC do 30ºC. Kloracetilne, bromacetilne i jodacetilne zaštitne skupine mogu se odcijepiti upotrebom tiouree u kiseloj, neutralnoj ili u alkalnoj sredini pri pribl. 0ºC-30ºC.
Odstranjivanje hidroksi zaštitnih skupina
Pojam “hidroksi zaštitna skupina” odnosi se na zaštitne skupine koje se uobičajeno koriste u struci, kao tritil (trifenilmetil), trimetilsilil, t-butil-dimetil-silil, dimetilfenilsilil, trifenilmetil, niži alkanoil, acetil, tetrahidropiranil, benzil, p-bitrobenzil i slično.
Prednosne hidroksi zaštitne skupine su one koje su ooćenito poznate u struci, npr. za zaštitu hidroksiimino skupina (R1 = vodik u spojevima formule I), obično tritil, niži alkanoil, posebno acetil, tetrahidropiranil.
Te se zaštitne skupine odstranjuju kako slijedi:
- tritil: u kiselin otapalima kao što je 90%-tna mravlja kiselina pri pribl. 0 do 50ºC ili trietilsilan u trifluoroctenoj kiselini pri pribl. -20 do 25ºC;
u anorganskim otopinama solne kiseline pri pribl. -50ºC do 25ºC;
- acetil: sa slabim bazama kao što je natrijev bikarbonat u metanolu ili etanol/vodi pri pribl. 0 do 50ºC;
- tetrahidropiranil: sa slabim organskim kiselinama kao što je p-toluensulfonska kiselina u alkoholu, npr. etanolu, pri pribl. 0ºC do vrelišita smjese.
Odstranjivanje zaštitnih skupina na karboksi funkcionalnoj skupini
Pojam “karboksilna zaštitna skupina” odnosi se na zaštitne skupine koje se obično upotrebljavaju za zamjenu kiselog protona karboksilne skupine. Kao karboksilne zaštitne skupine mogu se upotrijebiti esterski oblici koji se pod blagim uvjetima lako mogu pretvoriti u slobodne karboksilne skupine, na primjer metoksimetil, metiltio-metil, 2,2,2-trikloretil, 2-haloetil, 2-(trimetilsilil)-etil, t-butil, alil, benzil, trifenilmetil (tritil), difenilmetil, p-nitrobenzil, p-metoksibenzil, trimetil-silil, trietilsilil, terc.butildimetilsilil, i-propil-dimetilsilil. Prednosne su benzilhidril, t-butil, p-nitrobenzil, p-metoksibenzil i alil, itd.
Te se zaštitne skupine mogu odstraniti kako slijedi:
benzhidril: trifluoroctena kiselina s anisolom, fenolom, krezolom ili trietilsilanom pri pribl. -40ºC; vodik s Pd/C u alkoholu, kao etanolu, ili u tetrahidro-furanu; BF3-eterat u octenoj kiselini pri pribl. 0 do 50ºC;
t-butilna: mravlja kiselina ili trifluoroctena kiselina sa ili bez anisola, fenola, krezola ili trietil-silana, u otapalu kao što je diklormetan, pri pribl. -10ºC do sobne temperature;
p-nitrobenzilna: natrijev sulfid u aceton/vodi pri pribl. 0ºC do sobne temperature; ili vodik s Pd/C u alkoholu kao što je etanol ili u tetrahidrofuranu;
p-metoksibenzilna: mravlja kiselina pri pribl. 0ºC do 50ºC; ili trifluoroctena kiselina i anisol, fenol ili trietilsilan pri pribl. -40ºC do sobne temperature;
alilna: reakcijom transalkilacije kataliziranom s paladijem(O) u prisutnosti tri-n-butil-kositar hidrida i octene kiseline, vidi na primjer J. Org. Chem. (1987), 52, 4984-4993.
Daljnje metode za proizvodnju spojeva prema izumu su poznate u struci. Spojevi formule I mogu se proizvesti, na primjer, analogno metodama opisanim u patentnu br. 5 523400 i u skladu s primjerima datim u nastavku.
PRIMJERI
Primjer 1
Pripravljanje sredstva za aciliranje (Z)-(5-amino-[1,2,4]-tiadiazol-3-il)-tritiloksiimino-tiooctena kiselina S-benzo-tiazol-2-il estera
[image]
K suspenziji od (Z)-(5-amino-[1,2,4]tiadiazol-3-il)-tritiloksiimino-acetat 1-alil-1-metil-pirolidinijeve soli (1,89 g, 3,4 mmola) u 25 ml acetonitrila pri 0ºC doda se 2,2’-ditio-bisbenzotiazol (1,36 g, 4,1 mmola). U roku od 40 minuta doda se otopinu trietilfosfita (0,7 ml, 5,8 mmolova) u 7 ml acetonitrila i smjesu se miješa 27 sati pri sobnoj temperaturi. Talog se skupi filtracijom i ispere s acetonitrilom i n-heksanom.
Iskorištenje: 1,615 g (82%) bež kristala.
IR(KBr) 1704, 1619, 1003 cm-1.
MS(ISP) 580,2 (M+H)+.
Primjer 2
2.1 Pripravljanje smjese (1R,3’R)- i (1S,3’R)-3-brom-2-okso[1,3’]bipirolidinil-1’-karboksilna kiselina alil estera
[image]
Otopinu (R)-3-amino-pirolidin-1-karboksilna kiselina alil ester trifluoracetata (1:3,2) (47,84 g, 0,089 mola) u 180 ml diklormetana pomiješa se s 50%-tnom vodenom otopinom natrijevog hidroksida (72 ml, 0,894 mola). K snažno miješanoj smjesi u roku od 18 minuta pri 0ºC doda se otopinu od 2-brom-4-klor-butanoil klorida (21,62 g, 0,098 mola) u 90 ml diklormetana. Reakcijsku smjesu se miješa 1 sati pri 0ºC. Faze se odvoje, vodenu fazu se ekstrahira dva puta sa 100 ml diklormetana i sjedinjene organske faze se isperu dva puta s 50 ml vode. One se osuše preko magnezijevog sulfata i otapalo se odstrani isparavanjem. Preostalo žuto ulje (32 g) ponovno se otopi u 380 ml diklormetana i uz snažno miješanje pri sobnoj temperaturi doda se 190 ml 50%-tne vodene otopine natrijevog hidroksida i 3,23 g Dowex-a 2x10. Nakon 6 sati faze se odvoje, vodenu fazu se ekstrahira dva puta sa 150 ml diklormetana. Sjedinjene organske faze se isperu jednom sa 100 ml vode, jednom sa zas. otopinom NaCl, osuše preko magnezijevog sulfata i zgusnu.
Iskorištenje: 28,7 g (kvant.) žutog ulja.
IR(jasno) 1697 cm-1.
MS(ISP) 317,2 (M)+.
U skladu s postupkom prikazanim u prethodnom primjeru proizvedeni su slijedeći dodatni spojevi:
2.2 Smjesa (1R,3’S)- i (1S,3’S)-3-brom-2-okso-[1,3’]-bipirolidinil-1’-karboksilna kiselina alil ester
IR(jasno) 1697 cm-1.
MS(ISP) 317,2 (M)+.
2.3 Smjesa (3RS,3’RS)- i (3RS,3’RS)-3-brom-2-okso-[1,3’]-bipirolidinil-1’-karboksilna kiselina alil ester
IR(jasno) 1695 cm-1.
MS(EI) 259 (M-OC3H5)·.
2.4 (RS)-3-(3-brom-2-okso-pirolidin-1-il)-azetitin-1-karboksilna kiselina alil ester
IR(jasno) 1700 cm-1.
MS(ISP) 303,2 (M)+.
2.5 (RS)-4-(3-brom-2-okso-pirolidin-1-ilmetil)-piperidin-1-karboksilna kiselina alil ester
IR(jasno) 1699 cm-1.
MS(ISP) 345,2 (M)+.
2.6 (RS)-4-(3-brom-2-okso-pirolidin-1-il)-pirazolidin-1,2-dikarboksilna kiselina dialil ester
IR(KBr) 1704 cm-1.
MS(ISP) 404 (M+H)+.
2.7 Smjesa (3S,4R)-3-[(R)- i [(S)-3-brom-2-okso-pirolidin-1-ilmetil]-4-trifluormetil-pirolidin-1-karboksilna kiselina alil ester
IR(jasno) 1702 cm-1.
MS(ISP) 401,3 (M+H)+.
2.8 Smjesa (3R,3’S,5’S)- i (3S,3’S,5’S)-3-brom-5’-dimetil-karbamoil-2-okso-[1,3’]bipirolidinil-1’-karboksilna kiselina alil ester
IR(KBr) 1699, 1649 cm-1.
MS(EI) 388 (M+H)+.
2.9 1:1 smjesa (3R,3’S,5’R)- i (3S,3’S,5’R)-3-brom-5’-dimetilkarbamoil-2-okso-[1,3]bipirolidinil-1’-karboksilna kiselina alil ester
IR(KBr) 1698, 1654 cm-1.
MS(ISP) 388,1 (M+H)+.
2.10 (RS)-3-(3-brom-2-okso-pirolidin-1-ilmetil)-azetidin-1-karboksilna kiselina alil ester
IR(KBr) 1698 cm-1.
MS(ISP) 319,2 (M+H)+.
Primjer 3
3.1 Smjesa (1R,3’R)- i (1S,3’R)-(1’-aliloksikarbonil-2-okso-[1,3]bipirolidinil-3-il)-trifenil-fosfonijevog bromida
[image]
Trifenilfosfin (23,62 g, 0,090 mola) i smjesa (1R,3’R)- i (1S,3’R)-3-brom-2-okso-[1,3]bipirolidinil-1’-karboksilna kiselina alil estera (28,56 g, 0,090 mola) otopi se u 80 ml diklormetana. Otapalo se odstrani u vakuumu i preostalo ulje grije se 2 sata pri 100ºC. Dobivenu krutu tvar se otopi u 130 ml diklormetana i doda se uz miješanje u 1500 ml n-heksana što ima za posljedicu odvajanje proizvoda. Otapalo se dekantira i ostatak se triturira s 1500 ml dietiletera. Time dobivena kruta tvar se skupi filtracijom, ispere s n-heksanom i dietileterom i osuši u vakuumu. Dobiveno je 45,1 g (78%) proizvoda kao bezbojnih kristala.
IR(KBr) 1682 cm-1.
MS(ISP) 499,3 (M+H)+.
U skladu s postupkom opisanim u prethodnom primjeru proizvedeni su slijedeći dodatni spojevi:
3.2 Smjesa (3R,3’S)- i (3S,3’S)-(1’-aliloksikarbonil-2-okso-[1,3’]bipirolidinil-3-il)-trifenil-fosfonijev bromid
IR(KBr) 1684 cm-1.
MS(ISP) 499,2 (M)+.
3.3 Smjesa (3RS,3’RS)- i (3RS,3’SR)-(1’-aliloksikarbonil-2-okso-[1,3’]bipirolidinil-3-il)-trifenil-fosfonijevog bromida
IR(KBr) 1684 cm-1.
MS(ISP) 499,4 (M+H)+.
3.4 (RS)-[1-(1-aliloksikarbonil-azetidin-3-il)-2-okso-pirolidinil-3-il]-trifenil-fosfonijev bromid
IR(KBr) 1687 cm-1.
MS(ISP) 485,4 (M+H)+.
3.5 (RS)-[1-(1-aliloksikarbonil-piperidin-4-ilmetil)-2-okso-pirolidin-3-il]-trifenil-fosfonijev bromid
IR(KBr) 1688 cm-1.
MS(ISP) 527,3 (M)+.
3.6 (RS)-[1-(1,2-bis-aliloksikarbonil-pirazolidin-4-il)-2-okso-pirolidin-3-il]-trifenil-fosfonijev bromid
IR(KBr) 1688 cm-1.
MS(ISP) 585,5 (M)+.
3.7 1:1 smjesa [(R)- i [(S)-1-[(S)-1-aliloksikarbonil-pirolidin-2-ilmetil]-2-okso-pirolidin-3-il]-trifenil-fosfonijev bromid
IR(KBr) 1682 cm-1.
MS(ISP) 513,4 (M)+.
3.8 1:1 smjesa (3S,4R)-[(R)- i [(S)-1-(1-aliloksikarbonil-4-trifluormetil-pirolidin-3-ilmetil)-2-okso-pirolidin-3-il]-trifenil-fosfonijevog bromida
IR(KBr) 1690 cm-1.
MS(ISP) 581,2 (M+H)+.
3.9 1:1 smjesa (3R,3S’,5’S)- i (3S,3’S,5’S)-(1’-aliloksi-karbonil-5’-dimetilkarbamoil-2-okso-[1,3’]bipirolidinil-3-il)-trifenil-fosfonijevog bromida
IR(KBr) 1687 cm-1.
MS(ISP) 570,3 (M)+.
3.10 1:1 smjesa (3R,3’S,5’R)- i (3S,3’R,5’S)-3-(1’-alil-oksikarbonil-5’-dimetilkarbamoil-2-okso-[1,3’]-bipirolidinil-3-il)-trifenil-fosfonijevog bromida
IR(KBr) 1686 cm-1.
MS(ISP) 570,3 (M)+.
3.11 (3RS)-[1-(1-aliloksikarbonil-azetidin-3-ilmetil)-2-okso-pirolidin-3-il]-trifenil-fosfonijev bromid (1:1)
IR(KBr) 1679 cm-1.
MS(ISP) 499,2 (M)+.
Primjer 4
4.1 (E)-(2R,6R,7R)-3-[(R)-1’-aliloksikarbonil-2-okso-[1,3’]-bipirolidinil-3-ilidenmetil]-7-terc.butoksi-karbonilamino-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo[4.2.0]okt-3-en-2-karboksilna kiselina benzhidril ester
[image]
Suspenziju smjese (1R,3’R) i (1S,3’R)-(1’-aliloksi-karbonil-2-okso-[1,3’]bipirolidinil-3-il)-trifenil-fosfonijevog bromida (43,5 g, 0,075 mola) i (2R,6R,7R)-terc.butoksikarbonilamino-3-formil-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo [4.2.0]okt-3-en-2-karboksilna kiselina benzhidril estera (33,74 g, 0,068 mola) u 950 ml butilenoksida refluktira se 1,5 sata. Otapalo se odstrani u vakuumu, a ostatak se očisti kromatografijom na koloni (300 g SiO2, etil acetat:n-heksan = 2:1, 3:1), čime se dobije 67,8 g 1:1 (molarni omjer) smjese koja sadrži proizvod i trifenil-fosfin oksid kao žutu pjenu. Za provedbu slijedećeg stupnja nije potrebno daljnje čišćenje.
IR(KBr) 1781, 1744 cm-1.
MS(ISP) 732,5 (M+NH4)+.
U skladu s postupkom opisanim u prethodnom primjeru proizvedeni su slijedeći dodatni spojevi:
4.2 (E)-(2R,6R,7R)-3-[(S)-1’-aliloksikarbonil-2-okso-[1,3’]-bipirolidinil-3-ilidenmetil]-7-terc.butoksi-karbonilamino-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo[4.2.0]okt-3-en-2-karboksilna kiselina benzhidril ester
IR(KBr) 1782, 1744, 1705 cm-1.
MS(ISP) 732,4 (M+NH4)+.
4.3 (E)-(2R,6R,7R)-3-[(R)- i -[(S)-1’-aliloksikarbonil-2-okso-[1,3’]bipirolidinil-3-ilidenmetil]-7-terc.butoksi-karbonilamino-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo[4.2.0]okt-3-en-2-karboksilna kiselina benzhidril ester
IR(KBr) 1780, 1744, 1704 cm-1.
MS(ISP) 715,4 (M+H)+.
4.4 (E)-(2R,6R,7R)-3-[1-(1-aliloksikarbonil-azetidin-3-il)-2-okso-pirolidinil-3-ilidenmetil]-7-terc.butoksi-karbonil-amino-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo[4.2.0]okt-3-en-2-karboksilna kiselina benzhidril ester
IR(KBr) 1782, 1743, 1713 cm-1.
MS(ISP) 718,4 (M+NH4)+.
4.5 (E)-(2R,6R,7R)-3-[1-(1-aliloksikarbonil-piperidin-4-ilmetil)-2-okso-pirolidinil-3-ilidenmetil]-7-terc-butoksikarbonilamino-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo[4.2.0]-okt-3-en-2-karboksilna kiselina benzhidril ester
IR(KBr) 1779, 1743, 1692 cm-1.
MS(ISP) 760,5 (M+NH4)+.
4.6 (E)-(2R,6R,7R)-3-[1-[(3S,4R)-1-aliloksikarbonil-4-trifluormetil-pirolidin-3-ilmetil]-2-okso-pirolidinil-3-ilidenmetil]-7-terc.butoksi-karbonilamino-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo[4.2.0]okt-3-en-2-karboksilna kiselina benzhidril ester
IR(KBr) 1782, 1711 cm-1.
MS(ISP) 797,0 (M+H)+.
Primjer 5
5.1 1:1 smjesa (E)-(5R,6R,7R)- i -(5S,6R,7R)-3-[(R)-1’-aliloksikarbonil-2-okso-[1,3’]bipirolidinil-3-ilidenmetil]-7-terc.butoksi-karbonilamino-5,8-diokso-5-tia-1-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilna kiselina benzhidril ester
[image]
Otopinu gore opisane smjese (E)-(2R,6R,7R)-3-[(R)-1’-aliloksikarbonil-2-okso-[1,3’]bipirolidinil-3-ilidenmetil]-7-terc.butoksi-karbonilamino-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo-[4.2.0]okt-3-en-2-karboksilna kiselina benzhidril estera i trifenilfosfin oksida (67,8 g, 0,068 mola) u 400 ml diklormetana ohladi se na -10ºC. K tome se kap po kap doda otopinu m-klorperbenzojeve kiseline (70%, 16,82 g, 0,068 mola) u 250 ml diklormetana. Dobivenu otopinu se miješa 2,5 sata pri -5 do 0ºC, doda se 150 ml vodene otopine natrijevog tiosulfata (5%) i smjesu se miješa 15 minuta. Faze se odvoje i vodenu fazu se ekstrahira dva puta sa 100 ml diklormetana. Sjedinjene organske faze se isperu sa po 150 ml vodene otopine natrijevog tiosulfata (5%), natrijevog bikabornata (5%) i konačno sa zas. otop. NaCl. Otopinu se osuši preko magnezijevog sulfata, zgusne nakon filtracije i očisti kromatografijom na koloni (1000 g SiO2, etil acetat:n-heksan = 3:1, 1:0 i etil acetat: metanol = 9:1).
Iskorištenje: 36,3 (73%).
IR(KBr) 1797, 1711 cm-1.
MS(ISP) 748,5 (M+NH4)+.
U skladu s postupkom opisanim u prethodnom primjeru proizvedeni su slijedeći dodatni spojevi:
5.2 Smjesa (E)-(5R,6R,7R)- i -(5S,6R,7R)-3-[(S)-1’-alil-oksikarbonil-2-okso-[1,3’]bipirolidinil-3-ilidenmetil]-7-terc.butoksikarbonil-amino-5,8-diokso-5-tia-1-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilna kiselina benz-hidril ester
IR(KBr) 1796, 1710 cm-1.
MS(ISP) 748,5 (M+NH4)+.
5.3 Smjesa (E)-(5R,6R,7R)- i -(5S,6R,7R)-3-(1’-aliloksi-karbonil-2-okso-[1,3’]bipirolidinil-3-ilidenmetil]-7-terc.butoksikarbonilamino-5,8-diokso-5-tia-1-aza-biciklo-[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilna kiselina benz-hidril ester (konfig. na C3’ u bipirolidinskoj skupini R i S)
IR(KBr) 1796, 1716 cm-1.
MS(ISP) 748,5 (M+NH4)+.
5.4 Smjesa (E)-(5R,6R,7R)- i -(5S,6R,7R)-3-[1-(1-alil-oksikarbonil-azetidin-3-il)-2-okso-pirolidinil-3-ilidenmetil]-7-terc.butoksikarbonil-amino-5,8-diokso-5-tia-1-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilna kiselina benzhidril ester
IR(KBr) 1797, 1718 cm-1.
MS(ISP) 744,5 (M+NH4)+.
5.5 1:1 smjesa (E)-(5R,6R,7R)- i -(5S,6R,7R)-3-[1-(1-alil-oksikarbonil-piperidin-4-ilmetil)-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil]-7-terc.butoksikarbonilamino-5,8-diokso-5-tia-1-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilna kiselina benzhidril ester
IR(KBr) 1795, 1721, 1692 cm-1.
MS(ISP) 776,5 (M+NH4)+.
5.6 Smjesa (E)-(5R,6R,7R)- i -(5S,6R,7R)-3-[1-[(3S,4R)-1-aliloksikarbonil-4-trifluormetil-pirolidinil-3-ilmetil]-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil]-7-terc-butoksikarbonilamino-5,8-diokso-5-tia-1-aza-biciklo-[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilna kiselina benzhidril ester
IR(KBr) 17965, 1716 cm-1.
MS(ISP) 813,4 (M+H)+.
Primjer 6
6.1 (E)-(6R,7R)-3-[(R)-1’-aliloksikarbonil-2-okso-[1,3’]-bipirolidinil-3-ilidenmetil]-7-terc.butoksikarbo- nilamino-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilna kiselina benzhidril ester
[image]
K otopini smjese 1:1 (E)-(5R,6R,7R)-i (5S,6R,7R)-3-[(R)-1’-aliloksikarbonil-2-okso-[1,3’]bipirolidinil-3-ilidenmetil]-7-terc.butoksikarbonilamino-5,8-diokso-5-tia-1-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilna kiselina benz-hidril estera (36,3 g, 0,050 mola) u 370 ml diklormetana, 30 ml DMF-a i 44 ml N-metilacetamida u roku od 20 min pri -30ºC doda se otopinu fosfornog tribromida (19,1 ml, 0,203 mola) u 56 ml diklormetana. Nakon miješanja 1,5 sata pri -30ºC, smjesu se pusti zagrijeti na -5ºC i pogasi se s 800 ml hladne vode. Faze se rastave, vodenu fazu se ekstrahira dva puta s 300 ml diklormetana. Sjedinjene organske faze se isperu s 500 ml vode i sa zas. otop. NaCl i osuše preko magnezijevog sulfata. Nakon odstranjivanja otapala u vakuumu, ostatak se pomiješa s 1:1 mješavinom etil acetata i n-heksana (700 ml). Dobiveni talog se skupi filtracijom. Iskorištenje: 32,9 g (91%) narančastih kristala.
IR(KBr) 1785, 1715 cm-1.
MS(ISP) 732,5 (M+NH4)+.
U skladu s postupkom opisanim u prethodnom primjeru proizvedeni su slijedeći dodatni spojevi:
6.2 (E)-(6R,7R)-3-[(S)-1’-aliloksikarbonil-2-okso-[1,3’]-bipirolidinil-3-ilidenmetil]-7-terc.butoksikarbonil-amino-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilna kiselina benzhidril ester
IR(KBr) 1786, 1712 cm-1.
MS(ISP) 732,5 (M+NH4)+.
6.3 Smjesa (E)-(6R,7R)-3-[(R)- i -[(S)-1’-aliloksikarbonil-2-okso-[1,3’]bipirolidinil-3-ilidenmetil]-7-terc-butoksikarbonilamino-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo[4.2.0]-okt-2-en-2-karboksilna kiselina benzhidril ester
IR(KBr) 1785, 1712 cm-1.
MS(ISP) 732,6 (M+NH4)+.
6.4 (E)-(6R,7R)-3-[1-(1-aliloksikarbonil-azetidin-3-il)-2-okso-pirolidinil-3-ilidenmetil]-7-terc.butoksi-karbonilamino-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilna kiselina benzhidril ester
IR(KBr) 1786, 1717 cm-1.
MS(ISP) 718,6 (M+NH4)+.
6.5 (E)-(6R,7R)-3-[1-(1-aliloksikarbonil-piperidin-4-il-metil)-2-okso-pirolidinil-3-ilidenmetil]-7-terc-butoksikarbonilamino-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo[4.2.0]-okt-2-en-2-karboksilna kiselina benzhidril ester
IR(KBr) 1784, 1688 cm-1.
MS(ISP) 760,6 (M+NH4)+.
6.6 (E)-(6R,7R)-4-[3-(2-benzhidrilkarbonil-7-terc.butoksi-karbonilamino-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-en-3-ilmetilen)-2-okso-pirolidin-1-il]-pirazolidin-1,2-dikarboksilna kiselina dialil ester
IR(KBr) 1785 cm-1.
MS(ISP) 800,6 (M+NH4)+.
6.7 (E)-(6R,7R)-3-[1-[(S)-1-aliloksikarbonil-pirolidin-il-metil]-2-okso-pirolidinil-3-ilidenmetil]-7-terc-butoksi-karbonilamino-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo-[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilna kiselina benzhidril ester
IR(KBr) 1784 cm-1.
MS(ISP) 729,3 (M+H)+.
6.8 (E)-(6R,7R)-3-[1-[(3S,4R)-1-aliloksikarbonil-4-tri-fluormetil-pirolidin-3-ilmetil]-2-okso-pirolidinil-3-ilidenmetil]-7-terc.butoksikarbonilamino-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilna kiselina benzhidril ester
IR(KBr) 1790, 1713 cm-1.
MS(ISP) 797,4 (M+H)+.
6.9 (E)-(6R,7R)-3-[(3’S,5’S)-1’-aliloksikarbonil-5’-dimetilkarbamoil-2-okso-[1,3’]bipirolidinil-3-ilidenmetil]-7-terc.butoksikarbonilamino-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilna kiselina benzhidril ester
IR(KBr) 1787, 1713 cm-1.
MS(ISP) 786,4 (M+H)+.
6.10 (E)-(6R,7R)-3-[(3’S,5’S)-1’-aliloksikarbonil-5’-dimetilkarbamoil-2-okso-[1,3’]bipirolidinil-3-iliden-metil]-7-terc.butoksikarbonilamino-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilna kiselina benz-hidril ester
IR(KBr) 1786, 1712 cm-1.
MS(ISP) 786,5 (M+H)+.
6.11 (E)-(6R,7R)-3-[1-(1-aliloksikarbonil-azetidin-3-ilmetil)-2-okso-pirolidinil-3-ilidenmetil]-7-terc-butoksikarbonilamino-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo[4.2.0]-okt-2-en-2-karboksilna kiselina benzhidril ester
IR(KBr) 1780, 1700 cm-1.
MS(ISP) 715,3 (M+H)+.
Primjer 7
7.1 (E)-(6R,7R)-3-[(R)-1’-aliloksikarbonil-2-okso-[1,3’]-bipirolidinil-3-ilidenmetil]-7-amino-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilna kiselina trifluor-acetat
[image]
K otopini (E)-(6R,7R)-3-[(R)-1’-aliloksikarbonil-2-okso-[1,3’]bipirolidinil-3-ilidenmetil]-7-terc.butoksi-karbonilamino-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilna kiselina benzhidril estera (32,9 g, 0,046 mola) u 320 ml diklormetana pri 0ºC doda se 32 ml anisola i 180 ml trifluoroctene kiseline. Smjesu se miješa 2,5 sata pri sobnoj temperaturi, zgusne se na volumen od 50 ml i prelije u 1000 ml ledeno hladnog dietil etera. Istaloženu krutu tvar se skupi filtracijom i osuši.
Iskorištenje: 24,9 g (98%) krute tvari bež boje.
IR(KBr) 1782, 1680 cm-1.
MS(ISP) 466,4 (M+NH4)+.
U skladu s postupkom opisanim u prethodnom primjeru proizvedeni su slijedeći dodatni spojevi:
7.2 (E)-(6R,7R)-3-[(S)-1’-aliloksikarbonil-2-okso-[1,3’]-bipirolidinil-3-ilidenmetil]-7-amino-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilna kiselina trifluoracetat
IR(KBr) 1782, 1679 cm-1.
MS(ISP) 466,3 (M+NH4)+.
7.3 Smjesa (E)-(6R,7R)-3-[(R)- i -[(S)-1’-aliloksikarbonil-2-okso-[1,3’]bipirolidinil-3-ilidenmetil]-7-amino-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilna kiselina trifluoracetat
IR(KBr) 1783, 1678 cm-1.
MS(ISP) 449,5 (M+H)+.
7.4 (E)-(6R,7R)-3-[1-(1-aliloksikarbonil-azetidin-3-il)-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil]-7-amino-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilna kiselina trifluoracetat
IR(KBr) 1783, 1681 cm-1.
MS(ISP) 435,5 (M+H)+.
7.5 (E)-(6R,7R)-3-[1-(1-aliloksikarbonil-piperidin-4-il-metil)-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil]-7-amino-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilna kiselina trifluoracetat
IR(KBr) 1784, 1681 cm-1.
MS(ISP) 492,3 (M-H+NH3)+.
7.6 (E)-(6R,7R)-7-amino-3-[1-(1,2-bis-aliloksikarbonil-pirazolidin-4-il)-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil]-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilna kiselina
Talište: 148-149ºC.
7.7 (E)-(6R,7R)-3-[1-(S)-1-aliloksikarbonil-pirolidin-2-ilmetil]-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil]-7-amino-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilna kiselina trifluoracetat (1:0,2)
IR(KBr) 1780, 1690 cm-1.
MS(ISP) 463,3 (M+H)+.
7.8 (E)-(6R,7R)-3-[1-(3S,4R)-1-aliloksikarbonil-4-trifluormetil-pirolidin-3-ilmetil]-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil]-7-amino-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo[4.2.0]-okt-2-en-2-karboksilna kiselina
IR(KBr) 1779, 1686 cm-1.
MS(ISP) 531,3 (M+H)+.
7.9 (E)-(6R,7R)-3-[(3’S,5’S)-1’-aliloksikarbonil-5’-dimetilkarbamoil-2-okso-[1,3’]bipirolidinil-3-iliden-metil)-7-amino-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilna kiselina trifluoracetat (1:0,4)
IR(KBr) 1779, 1681 cm-1.
MS(ISP) 520,2 (M+H)+.
7.10 (E)-(6R,7R)-3-[(3’S,5’S)-1’-aliloksikarbonil-5’-di-metilkarbamoil-2-okso-[1,3’]bipirolidinil-3-iliden-metil)-7-amino-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilna kiselina trifluoracetat (1:0,5)
IR(KBr) 1779, 1681 cm-1.
MS(ISP) 520,3 (M+H)+.
Primjer 8
8.1 (6R,7R)-3-[(E)-(R)-1’-aliloksikarbonil-2-okso-[1,3’]-bipirolidinil-3-ilidenmetil]-7-[(Z)-2-(5-amino-[1,2,4]tia-diazol-3-il)-2-tritiloksiimino-acetilamino]-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilna kiselina
[image]
Otopinu (E)-(6R,7R)-3-[(R)-1’-aliloksikarbonil-2-okso-[1,3’]bipirolidinil-3-ilidenmetil]-7-amino-8-okso-5-tia-1-aza biciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilna kiselina trifluor-acetata (3,90 g, 7,06 mmola) u 75 ml DMF-a miješa se sa (Z)-(5-amino[1,2,4]tiadiazol-3-il)-tritiloksiimino-tiooctena kiselina S-benzotiazol-2-il esterom (4,5 g, 7,76 mmolova) 48 sati pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se zgusne u vakuumu i ostatak se podijeli između 550 ml etil acetata i 375 ml vode. Krutu tvar se odbaci, faze se odvoje i vodenu fazu ekstrahira se sa 150 ml etil acetata. Sjedinjene organske faze se zgusnu nakon čega se proizvod odvoji. Skupi se filtracijom, ispere s etil acetatom i osuši.
Iskorištenje: 4,42 g (68%) kristala bež boje.
IR(KBr) 1785, 1681 cm-1.
MS(ISP) 878,6 (M+NH4)+.
U skladu s postupkom opisanim u prethodnom primjeru proizvedeni su slijedeći dodatni spojevi:
8.2 (6R,7R)-3-[(E)-(S)-1’-aliloksikarbonil-2-okso-[1,3’]-bipirolidinil-3-ilidenmetil]-7-[(Z)-2-(5-amino-[1,2,4]-tiadiazol-3-il)-2-tritiloksiimino-acetilamino]-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilna kiselina
IR(KBr) 1784, 1680 cm-1.
MS(ISP) 878,6 (M+NH4)+.
8.3 Smjesa (6R,7R)-3-[(E)-(R)- i -(S)-1’-aliloksikarbonil-2-okso-[1,3’]bipirolidinil-3-ilidenmetil]-7-[(Z)-2-(5-amino-[1,2,4]tiadiazol-3-il)-2-tritiloksiimino-acetilamino]-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilna kiselina
IR(KBr) 1783, 1681 cm-1.
MS(ISP) 861,5 (M+NH4)+.
8.4 (6R,7R)-3-[(E)-1-(1-aliloksikarbonil-azetidin-3-il)-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil]-7-[(Z)-2-(5-amino-[1,2,4]-tia-diazol-3-il)-2-tritiloksiimino-acetilamino]-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilna kiselina
IR(KBr) 1784, 1683 cm-1.
MS(ISP) 864,3 (M+NH4)+.
8.5 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-[1,2,4]tiadiazol-3-il)-2-tritiloksiimino-acetilamino]-3-[(E)-1-(1,2-bis-alil-oksikarbonil-pirazolidin-4-il)-3-okso-pirolidin-3-ilidenmetil]-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilna kiselina
Talište: 184-185ºC
MS(ISP) 946,1 (M+H)+.
8.6 (6R,7R)-3-[(E)-1-[(S)-1-aliloksikarbonil-pirolidin-2-ilmetil]-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil]-7-[(Z)-2-(5-amino-[1,2,4]tiadiazol-3-il)-2-tritiloksiimino-acetil-amino]-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilna kiselina
IR(KBr) 1790, 1681 cm-1.
MS(ISP) 875,4 (M+H)+.
8.7 (6R,7R)-3-[1-(3S,4R)-1-aliloksikarbonil-4-trifluor-metil-pirolidin-3-il-metil]-2-okso-pirolidin-3-iliden-metil]-7-[(Z)-2-(5-amino-[1,2,4]tiadiazol-3-il)-2-tritiloksiimino-acetilamino]-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo[4.2.0] okt-2-en-2-karboksilna kiselina
IR(KBr) 1790, 1687 cm-1.
MS(ISP) 943,7 (M+H)+.
Primjer 9
9.1 Smjesa (6R,7R)-3-[(E)-(R)- i -(S)-1’-aliloksikarbonil-2-okso-[1,3’]bipirolidinil-3-ilidenmetil]-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-tritiloksiimino-acetilamino]-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilna kiselina
[image]
Otopinu (E)-(6R,7R)-3-[(R)- i -[(S)-1’-aliloksi-karbonil-2-okso-[1,3’]bipirolidinil-3-ilidenmetil]-7-amino-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilna kiselina trifluoracetata (721 mg, 1,3 mmola) u 25 ml DMF-a miješa se sa (Z)-(2-aminotiazol-4-il)-tritiloksiimino-octena kiselina 1-benzotriazolil esterom (782 mg, 1,43 mmola) 36 sati pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se zgusne u vakuumu i ostatak se podijeli između 100 ml etil acetata i 50 ml vode. Neotopljen materijal se odstrani filtracijom, faze se odvoje i organsku fazu se zgusne, nakon čega se proizvod istaloži. Krutu tvar se skupi filtracijom, ispere s etil acetatom i osuši.
Iskorištenje: 725 mg (60%).
IR(KBr) 1783, 1681 cm-1.
MS(ISP) 860,5 (M+H)+.
U skladu s postupkom opisanim u prethodnom primjeru proizvedeni su slijedeći dodatni spojevi:
9.2 (6R,7R)-3-[(E)-(R)-1’-aliloksikarbonil-2-okso-[1,3’]-bipirolidinil-3-ilidenmetil]-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-tritiloksiimino-acetilamino]-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilna kiselina
IR(KBr) 1783, 1681 cm-1.
MS(ISP) 860,5 (M+H)+.
9.3 (6R,7R)-3-[(E)-(R)-1’-(1-aliloksikarbonil-azetidin-3-il)-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil]-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-tritiloksiimino-acetil-amino]-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilna kiselina
IR(KBr) 1785, 1680 cm-1.
MS(ISP) 846,6 (M+H)+.
9.4 (6R,7R)-3-[(E)-1-(aliloksikarbonil-piperidin-4-il-metil)-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil]-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-tritiloksiimino-acetilamino]-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilna kiselina
IR(KBr) 1782, 1673 cm-1.
MS(ISP) 888,5 (M+H)+.
9.5 (6R,7R)-3-[(E)-1-(1,2-aliloksikarbonil-pirazolidin-4-il)-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil]-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-tritiloksiimino-acetilamino]-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilna kiselina
IR(KBr) 1756 cm-1.
MS(ISP) 536,3 (M+H)+.
9.6 (6R,7R)-3-[(E)-1-[(3S,4R)-1-aliloksikarbonil-4-trifluormetil-pirolidin-3-ilmetil)-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil]-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-tritiloksiimino-acetilamino]-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilna kiselina
IR(KBr) 1790, 1686 cm-1.
MS(ISP) 942,4 (M+H)+.
9.7 (6R,7R)-3-[(E)-1-[(S)-1-aliloksikarbonil-pirolidin-2-ilmetil]-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil]-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-tritiloksiimino-acetilamino]-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilna kiselina
IR(KBr) 1783, 1685 cm-1.
MS(ISP) 874,5 (M+H)+.
Primjer 10
10.1 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-[1,2,4]tiadiazol-3-il)-2-tritiloksiimino-acetilamino]-8-okso-3-[(E)-2-okso-[1,3’]-bipirolidinil-3-ilidenmetil]-5-tia-1-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilna kiselina dihidroklorid
[image]
K suspenziji od (6R,7R)-3-[(E)-(R)-1’-aliloksi-karbonil-2-okso-[1,3’]bipirolidinil-3-ilidenmetil]-7-[(Z)-2-(5-amino-[1,2,4]tiadiazol-3-il)-2-tritiloksiimino-acetil-amino]-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilne kiseline (4,12 g, 4,79 mmola) u 280 ml diklor-metana doda se 1,87 ml (7,66 mmolova) N,O-bis(trimetil-silil)acetamida, čime nastane narančasta otopina koji se zatim pomiješa s 84 mg (0,12 mmola) bis-(trifenilfosfin)-paladijevog(II) diklorida, 5,48 ml (95,8 mmolova) octene kiseline i 11,7 ml (44,1 mmol) tributil-kositar hidrida i miješa se 40 minuta pri sobnoj temperaturi. Nakon dodatka nekoliko kapi vode, suspenziju se prelije na 1500 ml dietiletera koji sadrži 12 ml otopine 6M solne kiseline u dietileteru. Suspenziju se miješa 2 sata i proizvod se skupi filtracijom.
Iskorištenje: 4,04 g (99%) krute tvari bež boje.
IR(KBr) 1781, 1659 cm-1.
MS(ISP) 777,4 (M+H)+.
U skladu s postupkom opisanim u prethodnom primjeru proizvedeni su slijedeći dodatni spojevi:
10.2 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-[1,2,4]tiadiazol-3-il)-2-tritiloksiimino-acetilamino]-8-okso-3-[(E)-(S)-2-okso-[1,3’]bipirolidinil-3-ilidenmetil]-5-tia-1-aza- biciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilna kiselina dihidro-klorid
IR(KBr) 1779, 1660 cm-1.
MS(ISP) 777,4 (M+H)+.
10.3 Smjesa (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-[1,2,4]tiadiazol-3-il)-2-tritiloksiimino-acetilamino]-8-okso-3-[(E)-(R)- i -(S)-2-okso-[1,3’]bipirolidinil-3-ilidenmetil]-5-tia-1-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilna kiselina dihidroklorid
IR(KBr) 1780, 1660 cm-1.
MS(ISP) 777,3 (M+H)+.
10.4 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-[1,2,4]tiadiazol-3-il)-2-tritiloksiimino-acetilamino]-3-[(E)-1-azetidin-3-il-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil]-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilna kiselina dihidro-klorid
IR(KBr) 1780, 1667 cm-1.
MS(ISP) 763,3 (M+H)+.
10.5 Smjesa (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-tritiloksiimino-acetilamino]-8-okso-3-[(E)-(R)- i (S)-2-okso-[1,3’]bipirolidinil-3-ilidenmetil]-5-tia-1-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilna kiselina dihidro-klorid
IR(KBr) 1780, 1659 cm-1.
MS(ISP) 776,4 (M+H)+.
10.6 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-tritiloksi-imino-acetilamino]-3-[(E)-1-azetidin-3-il-2-okso-pirolidinil-3-ilidenmetil]-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo-[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilna kiselina dihidroklorid
IR(KBr) 1780, 1661 cm-1.
MS(ISP) 762,5 (M+H)+.
10.7 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-tritiloksi-imino-acetilamino]-8-okso-3-[(E)-2-okso-1-piperidin-4-il-metil-pirolidin-3-ilidenmetil]-5-tia-1-aza-biciklo-[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilna kiselina dihidroklorid
IR(KBr) 1778, 1661, 1631 cm-1.
MS(ISP) 804,7 (M+H)+.
10.8 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-[1,2,4]tiadiazol-3-il)-2-tritiloksiimino-acetilamino]-8-okso-3-[(E)-2-okso-1-pirazolidin-4-il-pirolidin-3-ilidenmetil]-5-tia-1-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilna kiselina dihidro-klorid (1:1)
Talište: 163-164ºC.
IR(KBr) 1785 cm-1.
MS(ISP) 778,4 (M+H)+.
10.9 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-[1,2,4]tiadiazol-3-il)-2-tritiloksiimino-acetilamino]-8-okso-3-[(E)-1-okso-2-[(3R,4R)-trifluormetil-pirolidin-3-ilmetil]-pirolidin-3-ilidenmetil]-5-tia-1-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilna kiselina dihidroklorid (1:2)
IR(KBr) 1790, 1633 cm-1.
MS(ISP) 859,4 (M+H)+.
Primjer 11
11.1 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-[1,2,4]tiadiazol-3-il)-2-hidroksiimino-acetilamino]-8-okso-3-[(E)-(R)-2-okso-[1,3’]-bipirolidinil-3-ilidenmetil]-5-tia-1-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilna kiselina
[image]
K otopini (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-[1,2,4]tiadiazol-3-il)-2-tritiloksiimino-acetilamino]-8-okso-3-[(E)-1-okso-2-[1,3’]bipirolidinil-3-ilidenmetil]-5-tia-1-aza-biciklo-[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilna kiselina dihidroklorida (4,04 g, 4,76 mmola) u 26 ml trifluoroctene kiseline pri 0-5ºC doda se 1,69 ml trietilsilana i smjesu se miješa 30 minuta. Reakcijsku smjesu se uz miješanje prelije u 780 ml ledeno hladnog dietil etera, nakon čega se proizvod izluči kao kruta tvar bež boje. Miješa se 1 sat i nakon toga se krutu tvar skupi filtracijom i osuši. Proizvod se očisti gel kromatografijom (MCI gel 75-150 μ, upotrebom gradijenta vode s rastućom koncentracijom acetonitrila.
Iskorištenje: 1,24 g (49%).
IR(KBr) 1764, 1658 cm-1.
MS(ISP) 535,1 (M+H)+.
1H-NMR (DMSO, 250 MHz): između ostalog δ 1,92-2,16 (m, 2H); 3,60 (d,J=17Hz, 1H); 3,79 (d, J=17Hz, 1H); 4,66 (m, 1H); 5,07 (d, J=8Hz, 1H); 5,75 (dd, J=6Hz, J=8Hz, 1H); 7,30 (s, 1H); 8,05 (s, 2H); 9,46(d, J=8Hz, 1H); 10,3 (s, br, 1H); 12,0 (s br, 1H) ppm.
U skladu s postupkom opisanim u prethodnom primjeru proizvedeni su slijedeći dodatni spojevi:
11.2 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-[1,2,4]tiadiazol-3-il)-2-hidroksiimino-acetilamino]-8-okso-3-[(E)-(R)-2-okso-[1,3’]bipirolidinil-3-ilidenmetil]-5-tia-1-aza-biciklo-[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilna kiselina
IR(KBr) 1766, 1687 cm-1.
MS(ISP) 535,2 (M+H)+.
1H-NMR (DMSO, 250 MHz): između ostalog δ 1,92-2,16 (m, 2H); 3,69 (s, 2H); 4,58 (m, 1H); 5,08 (d, J=8Hz, 1H); 5,75 (dd, J=5Hz, J=8Hz, 1H); 7,30 (s, 1H); 8,05 (s, 2H); 9,44 (d, J=8Hz, 1H); 10 (s, br, 1H) ppm.
11.3 Smjesa (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-[1,2,4]tiadiazol-3-il)-2-hidroksiimino-acetilamino]-8-okso-3-[(E)-(R)- i -(S)-2-okso-[1,3’]bipirolidinil-3-ilidenmetil]-5-tia-1-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilna kiselina
IR(KBr) 1765, 1659 cm-1.
MS(ISP) 535,3 (M+H)+.
11.4 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-[1,2,4]tiadiazol-3-il)-2-hidroksiimino-acetilamino]-3-[(E)-1-azetidin-3-il-2-okso-pirolidinil-3-ilidenmetil]-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilna kiselina
IR(KBr) 1762, 1689, 1668 cm-1.
MS(ISP) 521,2 (M+H)+.
11.5 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-hidroksi-imino-acetilamino]-8-okso-3-[(E)-(R)-2-okso-[1,3’]-bipiro lidinil-3-ilidenmetil]-5-tia-1-aza-biciklo-[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilna kiselina
IR(KBr) 1766, 1670 cm-1.
MS(ISP) 534,2 (M+H)+.
11.6 Smjesa (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-hidroksiimino-acetilamino]-8-okso-3-[(E)-(R)- i -(S)-2-okso-[1,3’]bipirolidinil-3-ilidenmetil]-5-tia-1-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilna kiselina dihidro-klorid
IR(KBr) 1775, 1667 cm-1.
MS(ISP) 534,3 (M+H)+.
11.7 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-hidroksi-imino-acetilamino]-3-[(E)-1-azetidin-3-il-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil]-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo-[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilna kiselina dihidroklorid
IR(KBr) 1776, 1669 cm-1.
MS(ISP) 520,2 (M+H)+.
11.8 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-hidroksi-imino-acetilamino]-8-okso-3-[(E)-2-okso-1-piperidin-4-il-metil-pirolidin-3-ilidenmetil]-5-tia-1-aza-biciklo-[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilna kiselina trifluoracetat
IR(KBr) 1774, 1664 cm-1.
MS(ISP) 562,4 (M+H)+.
11.9 7-[(Z)-2-(2-amino-[1,2,4]-tiadiazol-3-il)-2-hidroksi-imino-acetilamino]-8-okso-3-[(E)-2-okso-1-pirazolidin-4-il-pirolidin-3-ilidenmetil]-5-tia-1-aza-biciklo-[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilna kiselina
IR(KBr) 1756 cm-1.
MS(ISP) 536,3 (M+H)+.
11.10 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-hidroksi-imino-acetilamino]-8-okso-3-[(E)-2-okso-1-pirazolidin-4-il-pirolidin-3-ilidenmetil]-5-tia-1-aza-biciklo-[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilna kiselina
Talište: 239-240º
IR(KBr) 1764 cm-1.
MS(ISP) 535,3 (M+H)+.
11.11 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-[1,2,4]tiadiazol-3-il)-2-hidroksiimino-acetilamino]-8-okso-3-[(E)-(S)-(2-okso-1-pirolidin-2-ilmetil-pirolidin-3-ilidenmetil]-5-tia-1-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-en-karboksilna kiselina
IR(KBr) 1785, 1624 cm-1.
MS(ISP) 549,1 (M+H)+.
11.12 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-hidroksi-imino-acetilamino]-8-okso-3-[(E)-(S)-2-okso-1-pirolidin-2-ilmetil-pirolidin-3-ilidenmetil)]-5-tia-1-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-en-karboksilna kiselina
IR(KBr) 1767 cm-1.
MS(ISP) 548,2 (M+H)+.
11.13 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-hidroksi-imino-acetilamino]-8-okso-3-[(E)-2-okso-1-[(3R,4R)-4-trifluormetil-pirolidin-2-ilmetil]-pirolidin-3-iliden-metil]-5-tia-1-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilna kiselina
IR(KBr) 1770, 1665 cm-1.
MS(ISP) 616,3 (M+H)+.
11.14 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-[1,2,4]tiadiazol-3-il)-2-hidroksiimino-acetilamino]-8-okso-3-[(E)-2-okso-1-[(3R,4R)-4-trifluormetil-pirolidin-3-ilmetil]-pirolidin-3-iliden-metil]-5-tia-1-aza-biciklo[4.2.0]-okt-2-en-2-karboksilna kiselina
IR(KBr) 1768, 1625 cm-1.
11.15 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-[1,2,4]tiadiazol-3-il)-2-hidroksiimino-acetilamino]-3-[(E)-(3’S,5’R)-5’-dimetil-karbamoil-2-okso-[1,3’]bipirolidinil-3-ilidenmetil]-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilna kiselina
IR(KBr) 1768, 1656 cm-1.
MS(ISP) 606,1 (M+H)+.
11.16 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-[1,2,4]tiadiazol-3-il)-2-hidroksiimino-acetilamino]-3-[(E)-(3’S,5’R)-5’-dimetil-karbamoil-2-okso-[1,3’]bipirolidinil-3-ilidenmetil]-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-en-2
-karboksilna kiselina formijat (1:1)
IR(KBr) 1768 cm-1.
MS(ISP) 606,1 (M+H)+.
11.17 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-hidroksi-imino-acetilamino]-3-[(E)-(3’S,5’R)-5’-dimetil-karbamoil-2-okso-[1,3’]bipirolidinil-3-ilidenmetil]-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilna kiselina
IR(KBr) 1766, 1656 cm-1.
MS(ISP) 605,3 (M+H)+.
11.18 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-hidroksi-imino-acetilamino]-3-[(E)-(3’S,5’S)-5’-dimetil-karbamoil-2-okso-[1,3’]bipirolidinil-3-ilidenmetil]-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilna kiselina
IR(KBr) 1767, 1657 cm-1.
MS(ISP) 605,3 (M+H)+.
Primjer 12
12.1 Smjesa (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-[1,2,4]tiadiazol-3-il)-2-ciklopentiloksiimino-acetilamino]-8-okso-3-[(E)-(R)- i -(S)-2-okso-[1,3’]bipirolidinil-3-ilidenmetil]-5-tia-1-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilna kiselina
[image]
K suspenziji od 454 mg (1,19 mmola) (Z)-(5-amino-[1,2,4]tiadiazol-3-il)-2-ciklopentiloksi-imino-acetat 1-alil-1-metil-pirolidinijeve soli u 9,5 ml dimetilformamida doda se 451 mg (1,19 mmola) O-benzotriazol-1-il-N,N,N’,N’-tetrametiluronijevog heksafluorfosfata (HBTU) i smjesu se miješa 1 sat. K dobivenoj narančastoj otopini doda se smjesu (E)-(6R,7R)-3-[(E)-(R)- i -[(S)-1’-aliloksikarbonil-2-okso-[1,3’]bipirolidinil-3-ilidenmetil)-7-amino-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilna kiselina trifluoracetata (600 mg, 1,08 mmola) i smjesu se miješa 40 minuta pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se zgusne u vakuumu i ostatak se podijeli između 100 ml etil acetata i 70 ml vode. Faze se odvoje i organsku fazu se zgusne, nakon čega se proizvod istaloži. Krutu tvar se skupi filtracijom, ispere s etil acetatom i osuši. Dobije se 291 mg (39%) amorfnog praha bež boje. Odstranjivanje aliloksi-karbonil-zaštitne skupine vrši se analogno primjeru 9. Proizvod se očisti gel kromatografijom (MCI gel 75-150 µ, upotrebom gradijenta vode s rastućom koncentracijom acetonitrila.
Iskorištenje: 40 g (16%) krute tvari bež boje.
IR(KBr) 1771, 1672 cm-1.
MS(ISP) 603,3 (M+H)+.
12.2 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-[1,2,4]tiadiazol-3-il)-2-ciklopentiloksiimino-acetilamino]-8-okso-3-[(E)-(R)-2-okso-[1,3’]bipirolidinil-3-ilidenmetil]-5-tia-1-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilna kiselina
IR(KBr) 1777, 1670 cm-1.
MS(ISP) 603,2 (M+H)+.
Primjer 13
12.1 Smjesa (6R,7R)-3-[(E)-(R)- i (S)-1’-aliloksikarbonil-2-okso-[1,3’]bipirolidinil-3-ilidenmetil]-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-ciklopentiloksiimino-acetilamino]-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilna kiselina
[image]
Suspenziju od (6R,7R)-3-[(E)-(R)- i -[(S)-1’-aliloksi-karbonil-2-okso-[1,3’]bipirolidinil-3-ilidenmetil]-7-amino-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilna kiselina trifluoracetata (555 mg, 1,0 mmola) u 20 ml DMF-a miješa se 12 sati pri sobnoj temperaturi sa (Z)-(2-amino-tiazol-4-il)-ciklopentiloksiimino-tiooctena kiselia S-benzotiazol-2-il esterom (445 mg, 1,1 mmol). Reakcijsku smjesu se zgusne u vakuumu i ostatak se triturira u mješavini od 70 ml etil acetata i 50 ml vode. Krutu tvar se skupi filtracijom, ispere s vodom i etil acetatom i osuši.
Iskorištenje: 484 mg (71%).
IR(KBr) 1778, 1677, 1629 cm-1.
MS(ISP) 686,4 (M+H)+.
U skladu s postupkom opisanim u prethodnom primjeru proizvedeni su slijedeći dodatni spojevi:
13.2 (6R,7R)-3-[(E)-1-aliloksikarbonil-azetidin-3-il)-2-okso-pirolidinil-3-ilidenmetil]-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-ciklopentiloksiimino-acetilamino]-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilna kiselina
IR(KBr) 1774, 1673 cm-1.
MS(ISP) 672,4 (M+H)+.
13.3 (6R,7R)-3-[(E)-1-aliloksikarbonil-piperidin-4-il- metil)-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil]-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-ciklopentiloksiimino-acetil-amino]-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilna kiselina
IR(KBr) 1779, 1676, 1630 cm-1.
MS(ISP) 714,5 (M+H)+.
Primjer 14
14.1 Smjesa (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-ciklopentiloksiimino-acetilamino]-8-okso-3-[(E)-(R)- i -(S)-2-okso-[1,3’]bipirolidin-3-ilidenmetil]-5-tia-1-aza-biciklo-[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilna kiselina
[image]
Odstranjivanje aliloksikarbonilne zaštitne skupine u smjesi (6R,7R)-3-[(E)-(R)- i -(S)-1’-aliloksikarbonil-2-okso-[1,3’]bipirolidin-3-ilidenmetil]-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-ciklopentiloksiimino-acetilamino]-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilne kiseline provedeno je primjenom postupka opisanog u primjeru 9. Sirov proizvod (328 mg) očišćen je pomoću gel kromatografije (MCI gel 75-150 μ, upotrebom gradijenta vode s rastućom koncentracijom acetonitrila). Sirov proizvod kristalizira iz kromatografskih frakcija i skupi se filtracijom.
Iskorištenje: 102 mg (28%) žutih kristala.
IR(KBr) 1770, 1666, 1625 cm-1.
MS(ISP) 602,4 (M+H)+.
U skladu s postupkom opisanim u prethodnom primjeru proizvedeni su slijedeći dodatni spojevi:
14.2 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-ciklopentil-oksiimino-acetilamino]-3-(E)-1-azetidin-3-il-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil]-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo-[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilna kiselina dihidroklorid
IR(KBr) 1780, 1661 cm-1.
MS(ISP) 588,3 (M+H)+.
14.3 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-ciklopentil-oksiimino-acetilamino]-8-okso-3-[(E)-2-okso
-piperidin-4-ilmetil-pirolidin-3-ilidenmetil]-5-tia-1-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilna kiselina dihidro
- klorid
IR(KBr) 1771, 1665, 1627 cm-1.
MS(ISP) 630,6 (M+H)+.
Primjer 15
15.1 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-[1,2,4]tiadiazol-3-il)-2-hidroksiimino-acetilamino]-3-[(E)-(R)-1’iminometil-2-okso-[1,3’]bipirolidinil-3-ilidenmetil]-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilna kiselina
[image]
K suspenziji od 66 mg natrijevog hidrida (65% u mineralnom ulju) u 2 ml DMSO doda se 200 mg etilformimidat hidroklorida i 100 ml (0,2 mmola) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-[1,2,4]tiadiazol-3-il)-2-hidroksiimino-acetilamino]-8-okso-3-[(E)-(R)-2-okso-[1,3’]bipirolidinil-3-ilidenmetil]-5-tia-1-aza-biciklo [4.2.0]okt-2-en-2-karboksilne kiseline. Reakcijsku smjesu se miješa 30 minuta pri sobnoj tempreaturi i zatim se hidrolizira s nekoliko kapi vode. Očisti se kromatografijom reverznih faza na MCI gelu ispirući s voda:acetonitrilom = 9:1.
Iskorištenje: 30 mg.
IR(KBr) 1767 cm-1.
MS(ISP) 562,2 (M+H)+.
Primjer 16
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-[1,2,4]tiadiazol-3-il)-2-hidroksi-imino-acetilamino]-3-[(E)-(R)-1’-karbamimidoil-2-okso-[1,3’]-bipirolidinil-3-ilidenmetil]-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo-[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilna kiselina
[image]
K otopini od 150 mg [1,2,4]triazol-karboksiamidin hidroklorida u 1 ml DMSO doda se 13 μl tetrametilgvanidina i 53 mg (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-[1,2,4]tiadiazol-3-il)-2-hidroksiimino-acetilamino]-8-okso-3-[(E)-(R)-2-okso-[1,3’]-bipirolidinil-3-ilidenmetil]-5-tia-1-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilne kiseline. Miješa se 1 sat pri sobnoj temperaturi i zatim se reakcijsku smjesu očisti kromatografijom reverznih faza na MCI gelu ispirući s voda:acetonitrilom = 9:1
Iskorištenje: 30 mg.
IR(KBr) 1769 cm-1.
MS(ISP) 577,0 (M+H)+.
Primjer 17
U skladu s postupcima opisanim u prethodnim primjerima mogu se proizvesti slijedeći spojevi:
17.1 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-[1,2,4]tiadiazol-3-il)-2-hidroksiimino-acetilamino]-3-[(E)-5’-hidroksimetil-2-okso-[1,3’]bipirolidinil-3-ilidenmetil]-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilna kiselina
[image]
17.2 (6R,7R)-3-[(E)-5’-aminometil-2-okso-[1,3’]bi-pirolidinil-3-ilidenmetil]-7-[(Z)-2-(5-amino-[1,2,4]-tiadiazol-3-il)-2-hidroksiimino-acetilamino]-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilna kiselina
[image]
17.3 (6R,7R)-3-[(Z)-2-(5-amino-[1,2,4]tiadiazol-3-il)-2-hidroksiimino-acetilamino]-8-okso-[(E)-2-okso-5’-piridin-1-ij-1-ilmetil-[1,3’]bipirolidinil-3-iliden-metil]-5-tia-1-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilat
[image]
17.4 (6R,7R)-3-[(Z)-2-(5-amino-[1,2,4]tiadiazol-3-il)-2-hidroksiimino-acetilamino]-3-[(E)-5’-(1-hidroksi-3-metilamino-propil)-2-okso-[1,3’]bipirolidinil-3-iliden-metil]-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-en-2
-karboksilna kiselina
[image]
17.5 (6R,7R)-3-[(Z)-2-(5-amino-[1,2,4]tiadiazol-3-il)-2-hidroksiimino-acetilamino]-3-[(E)-4’-hidroksi-2-okso-[1,3’]bipirolidinil-3-ilidenmetil]-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilna kiselina
[image]
17.6 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-[1,2,4]tiadiazol-3-il)-2-hidroksiimino-acetilamino]-3-[(E)-5’-(hidroksi-pirolidin-2-il-metil)-2-okso-[1,3’]bipirolidinil-3-ilidenmetil]-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-en-2
-karboksilna kiselina
[image]
17.7 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-[1,2,4]tiadiazol-3-il)-2-hidroksiimino-acetilamino]-8-okso-3-[(E)-2-okso-1-pirolidin-3-ilmetil-pirolidin-3-ilidenmetil]-5-tia-1-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilna kiselina
[image]
17.8 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-[1,2,4]tiadiazol-3-il)-2-hidroksiimino-acetilamino]-3-[(E)-1-azetidin-3-ilmetil-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil]-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilna kiselina
[image]
17.9 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-[1,2,4]tiadiazol-3-il)-2-hidroksiimino-acetilamino]-3-[(E)-1’-azetidin-3-ilmetil-2-okso-[1,3’]bipirolidinil-3-ilidenmetil]-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilna kiselina
[image]
17.10 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-[1,2,4]tiadiazol-3-il)-2-hidroksiimino-acetilamino]-8-okso-3-[(E)-2-okso-1’-pirolidin-2-ilmetil-[1,3’]bipirolidinil-3-ilidenmetil]-5-tia-1-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilna kiselina
[image]
17.11 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-[1,2,4]tiadiazol-3-il)-2-hidroksiimino-acetilamino]-3-[(E)-1-[2-(2-hidroksi-etilamino)-etil]-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil]-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilna kiselina
[image]
17.12 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-[1,2,4]tiadiazol-3-il)-2-hidroksiimino-acetilamino]-3-[(E)-1-(2-metilamino)-etil)-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil]-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilna kiselina
[image]
17.13 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-[1,2,4]tiadiazol-3-il)-2-hidroksiimino-acetilamino]-3-[(E)-1-(2-ciklopropil-amino-etil)-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil]-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilna kiselina
[image]
17.14 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-[1,2,4]tiadiazol-3-il)-2-hidroksiimino-acetilamino]-3-[(E)-1-[2-(iminometilamino)-etil]-2-okso-pirolidin-3-iliden-metil]-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-en-2
-karboksilna kiselina
[image]
17.15 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-[1,2,4]tiadiazol-3-il)-2-hidroksiimino-acetilamino]-3-[(E)-1-(2-gvanidino-etil)-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil]-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilna kiselina
[image]
17.16 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-[1,2,4]tiadiazol-3-il)-2-hidroksiimino-acetilamino]-8-okso-3-[(E)-2-okso-1-(2-peperazin-1-il)-pirolidin-3-ilidenmetil]-5-tia-1-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilna kiselina
[image]
17.17 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-[1,2,4]tiadiazol-3-il)-2-hidroksiimino-acetilamino]-8-okso-3-[(E)-2-okso-1-[2-(pirolidin-3-ilamino)-etil]-pirolidin-3-ilidenmetil]-5-tia-1-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilna kiselina
[image]
17.18 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-[1,2,4]tiadiazol-3-il)-2-hidroksiimino-acetilamino]-3-[(E)-1-[2-(azetidin-3-il-amino)-etil]-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil]-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilna kiselina
[image]
17.19 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-[1,2,4]tiadiazol-3-il)-2-hidroksiimino-acetilamino]-3-[(E)-1
-karbamimidoilmetil-2-okso-1-pirolidin-3-ilidenmetil]-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilna kiselina
[image]
17.20 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-[1,2,4]tiadiazol-3-il)-2-hidroksiimino-acetilamino]-3-[(E)-1-(1iminometil
-azetidin-3-il)-2-okso-1-pirolidin-3-ilidenmetil]-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilna kiselina
[image]
17.21 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-[1,2,4]tiadiazol-3-il)-2-hidroksiimino-acetilamino]-3-[(E)-1-(1
-karbamimidoil-azetidin-3-il)-2-okso-1-pirolidin-3-ilidenmetil]-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-en-2
-karboksilna kiselina
[image]
17.22 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-[1,2,4]tiadiazol-3-il)-2-hidroksiimino-acetilamino]-3-[(E)-1-(1-iminometil-
azetidin-3-ilmetil)-2-okso-1-pirolidin-3-ilidenmetil]-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilna kiselina
[image]
17.23 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-[1,2,4]tiadiazol-3-il)-2-hidroksiimino-acetilamino]-3-[(E)-1-(1
-karbamimidoil-azetidin-3-il)-2-okso-1-pirolidin-3-ilidenmetil]-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-en-2
-karboksilna kiselina
[image]
17.24 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-hidroksi-imino-acetilamino]-3-[(E)-5’-hidroksimetil-2-okso
-[1,3’]-bipirolidinil-3-ilidenmetil]-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilna kiselina
[image]
17.25 (6R,7R)-7-[(Z)-5’-aminometil-2-okso-[1,3’]-bipirolidinil-3-ilidenmetil]-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2
-hidroksiimino-acetilamino]-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilna kiselina
[image]
17.26 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-hidroksiimino-acetilamino]-8-okso-3-[(E)-2-okso-5’-piridin-1
-ij-1-ilmetil-[1,3’]bipirolidinil-3-ilidenmetil]-5-tia-1-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilat
[image]
17.27 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-hidroksi-imino-acetilamino]-3-[(E)-5’-(1-hidroksi-3
-metilamino-propil)-2-okso-[1,3’]bipirolidinil-3-ilidenmetil]-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-en-2
-karboksilna kiselina
[image]
17.28 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-hidroksi-imino-acetilamino]-3-[(E)-4’-hidroksi-2-okso-[1,3’]
-bipirolidinil-3-ilidenmetil]-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilna kiselina
[image]
17.29 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-hidroksi-imino-acetilamino]-3-[(E)-5’-(hidroksi-pirolidin-2-il
-metil)-2-okso-[1,3’]bipirolidinil-3-ilidenmetil]-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilna kiselina
[image]
17.30 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-hidroksi-imino-acetilamino]-8-okso-3-[(E)-2-okso-1-pirolidin
-3-ilmetil-pirolidin-3-ilidenmetil]-5-tia-1-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilna kiselina
[image]
17.31 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-hidroksi-imino-acetilamino]-3-[(E)-1-azetidin-3-ilmetil-2-okso
-pirolidin-3-ilidenmetil]-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilna kiselina
[image]
17.32 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-hidroksi-imino-acetilamino]-3-[(E)-1’-azetidin-3-ilmetil-2
-okso-[1,3’]bipirolidinil-3-ilidenmetil]-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilna kiselina
[image]
17.33 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-hidroksi-imino-acetilamino]-8-okso-3-[(E)-2-okso-1’-pirolidin
-2-il-metil-[1,3’]bipirolidinil-3-ilidenmetil]-5-tia-1-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilna kiselina
[image]
17.34 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-hidroksi-imino-acetilamino]-3-[(E)-1-[2-(2-hidroksietilamino)
-etil]-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil]-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilna kiselina
[image]
17.35 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-hidroksi-imino-acetilamino]-3-[(E)-1-(2-metilamino-etil)-2
-okso-pirolidin-3-ilidenmetil]-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilna kiselina
[image]
17.36 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-hidroksi-imino-acetilamino]-3-[(E)-1-(2-ciklopropilamino-etil)
-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil]-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilna kiselina
[image]
17.37 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-hidroksi-imino-acetilamino]-3-[(E)-1-[2-(iminometilamino)
-etil]-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil]-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilna kiselina
[image]
17.38 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-hidroksi-imino-acetilamino]-3-[(E)-1-(2-gvanidino-etil)-2-okso
-pirolidin-3-ilidenmetil]-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo-[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilna kiselina
[image]
17.39 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-hidroksi-imino-acetilamino]-8-okso-3-[(E)-2-okso-1-(2
-piperazin-1-il-etil)-pirolidin-3-ilidenmetil]-5-tia-1-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilna kiselina
[image]
17.40 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-hidroksi-imino-acetilamino]-8-okso-3-[(E)-2-okso-1-[2
-(pirolidin-3-ilamino)-etil]-pirolidin-3-ilidenmetil]-5-tia-1-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilna kiselina
[image]
17.41 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-hidroksi-imino-acetilamino]-3-[(E)-1-[2-(azetitin-3-ilamino)
-etil]-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil]-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilna kiselina
[image]
17.42 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-hidroksi-imino-acetilamino]-3-[(E)-1-karbamimidoilmetil-2
-okso-1-pirolidin-3-ilidenmetil]-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo-[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilna kiselina
[image]
17.43 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-hidroksi-imino-acetilamino]-3-[(E)-1-(1iminometil-azetidin-3
-il)-2-okso-1-pirolidin-3-ilidenmetil]-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilna kiselina
[image]
17.44 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-hidroksi-imino-acetilamino]-3-[(E)-1-(1-karbamimidoil
-azetidin-3-il)-2-okso-1-pirolidin-3-ilidenmetil]-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilna kiselina
[image]
17.45 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-hidroksi-imino-acetilamino]-3-[(E)-1-(1iminometil-azetidin-3
-il-metil)-2-okso-1-pirolidin-3-ilidenmetil]-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilna kiselina
[image]
17.46 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-hidroksi-imino-acetilamino]-3-[(E)-1-(1-karbamimidoil
-azetidin-3-il-metil)-2-okso-1-pirolidin-3-ilidenmetil]-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilna kiselina
[image]
Claims (15)
1. Derivati cefalosporina opće formule I
[image]
naznačeni time, da
X predstavlja CH ili N;
R1 predstavlja vodik ili ciklopentil;
R2 predstavlja skupinu formule
[image]
R3 predstavlja vodik, ion alkalijskog metala ili tercijarnu amonijevu skupinu;
R4predstavlja vodik, amino zaštitnu skupinu, pirolidin-2-ilmetil, azetidin-3-ilmetil, iminometil, 1-karbamimidoil;
R5 predstavlja vodik, dialkilkarbamoil, ω-hidroksi-alkil, ω-aminoalkil, piridinij-1-ilmetil, 1-hidroksi-3-aminometil-propil ili (hidroksi)-(pirolidin-2-il)metil;
R6 predstavlja vodik, trifluormetil ili hidroksi; i
R7 je alkil, ω-hidroksi-alkil, cikloalkil, 3-pirolidinil, 3-azetidinil, iminometil ili 1-karbamimidoil;
kao i njihove estere koji mogu odmah hidrolizirati, farmaceutski prihvatljive soli navedenih spojeva i hidrati spojeva formule I i njihovi esteri i soli.
2. Spojevi formule I prema zahtjevu 1, naznačeni time, da
X predstavlja CH ili N;
R1 predstavlja vodik;
R2 predstavlja skupinu formule
[image]
[image]
R3 predstavlja vodik, ion alkalijskog metala ili tercijarnu amonijevu skupinu;
R4 predstavlja vodik, amino zaštitnu skupinu, imino-metil, 1-karbamimidoil;
R5 predstavlja vodik, hidroksimetil;
R6 predstavlja vodik ili hidroksi; i
R7 je metil ili 2-hidroksietil;
kao i njihovi esteri koji mogu odmah hidrolizirati, farmaceutski prihvatljive soli navedenih spojeva i hidrati spojeva formule I i njihovi esteri i soli.
3. Spojevi formule I prema zahtjevu 1 ili 2, naznačeni time, da X predstavlja CH ili N; i R2 predstavlja skupinu formule
[image]
u kojoj R4 predstavlja vodik, iminometil ili 1-karbamimidoil; R5 predstavlja vodik ili hidroksimetil; i R6 predstavlja vodik ili hidroksi.
4. Spojevi formule I prema zahtjevu 1 ili 2, naznačeni time, da X predstavlja CH ili N, a R2 predstavlja skupinu formule
[image]
u kojoj R4 predstavlja vodik, iminometil ili 1-karbamimidoil; R5 predstavlja vodik ili hidroksimetil; i R6 predstavlja vodik ili hidroksi.
5. Spojevi formule I prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 4, naznačeni time, da R5 i R6 predstavljaju vodik.
6. Spojevi formule I prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 5, naznačeni time, da je pirolidinon u E-obliku.
7. Spojevi formule I prema zahtjevu 2, naznačeni time, da X predstavlja CH, a R2 predstavlja skupinu formule
[image]
u kojoj je R4 definiran kao u zahtjevu 2.
8. Spojevi formule I prema zahtjevu 2, naznačeni time, da X predstavlja N, a R2 predstavlja skupinu formule
[image]
u kojoj je R4 definiran kao u zahtjevu 2.
9. Spojevi formule I prema zahtjevu 1, naznačeni time, da
X predstavlja CH ili N;
R1 predstavlja vodik ili ciklopentil;
R2 predstavlja skupinu formule
[image]
R3 predstavlja vodik, ion alkalijskog metala ili tercijarnu amonijevu skupinu;
R4 predstavlja vodik, amino zaštitnu skupinu;
R5 predstavlja vodik, dialkilkarbamoil; i
R6 predstavlja vodik ili trifluormetil;
kao i njihovi esteri koji mogu odmah hidrolizirati, farmaceutski prihvatljive soli navedenih spojeva i hidrati spojeva formule I i njihovi esteri i soli.
10. Spojevi, naznačeni time, da su iz skupine koju čine
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-[1,2,4]tiadiazol-3-il)-2-hidroksi-imino-acetilamino]-8-okso-3-[(E)-(R)-2-okso-[1,3’]-bipirolidinil-3-ilidenmetil]-5-tia-1-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilna kiselina,
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-[1,2,4]tiadiazol-3-il)-2-hidroksi-imino-acetilamino]-8-okso-3-[(E)-(S)-2-okso-[1,3’]-bipirolidinil-3-ilidenmetil]-5-tia-1-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilna kiselina,
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-[1,2,4]tiadiazol-3-il)-2-hidroksi-imino-acetilamino]-3-[(E)-(R)-1’-iminometil-2-okso-[1,3’]bipirolidinil-3-ilidenmetil]-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilna kiselina,
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-[1,2,4]tiadiazol-3-il)-2-hidroksi-imino-acetilamino]-3-[(E)-((R)-1’-karbamimidoil-2-okso-[1,3’]bipirolidinil-3-ilidenmetil)]-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilna kiselina,
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-[1,2,4]tiadiazol-3-il)-2-hidroksi-imino-acetilamino]-3-[(E)-1-azetidin-3-ilmetil-2-okso-pirolidin-3-ilidenmetil]-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo-[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilna kiselina,
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-amino-[1,2,4]tiadiazol-3-il)-2-hidroksi-imino-acetilamino]-3-[(E)-5’-hidroksimetil-2-okso-[1,3’]bipirolidinil-3-ilidenmetil]-8-okso-5-tia-1-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilna kiselina.
11. Spojevi prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 10, naznačeni time, da se upotrebljavaju kao farmaceutske aktivne tvari, posebno za liječenje i profilaksu infekcijskih bolesti.
12. Postupak za proizvodnju spojeva formule I, naznačen time, da uključuje obradu spoja formule II
[image]
u kojoj je R2 definiran kao u zahtjevu 1, ili njegovog estera ili njegove soli, pri čemu amino skupina i karboksilna skupina prisutna u spoju formule II može biti nezaštićena ili zaštićena,
a) s karboksilnom kiselinom opće formule III
[image]
u kojoj Rf predstavlja vodik ili amino zaštitnu skupinu, R1’ je vodik, ciklopentil ili hidroksi zaštitna skupina, a X je definiran kao gore, ili s njenim reaktivnim funkcionalnim derivatom, ili
b) odcjepljenje amino, hidroksi i/ili karboksi zaštitne skupine u spoju formule IV
[image]
u kojoj je R2 definiran kao gore, Rf je vodik ili amino zaštitna skupina, R1’’ je vodik ili hidroksi zaštitna skupina, Rh je vodik ili karboksi zaštitna skupina, pod uvjetom da barem jedan od Rf, R1’’ i Rh je odgovarajuća zaštitna skupina,
ili njegovoj soli.
13. Spoj formule IIIa, naznačen time, da je (Z)-(5-amino-[1,2,4]tiadiazol-3-il)-tritiloksi-imino-tiooctena kiselina S-benzotiazol-2-il ester.
14. Farmaceutski pripravak, naznačen time, da sadrži spoj prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 10 i terapeutski inertan nosač, posebno za liječenje i profilaksu infekcijskih bolesti.
15. Upotreba spojeva prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 10, naznačena time, da se oni koriste za liječenje i profilaksu infekcijskih bolesti ili za proizvodnju lijekova za liječenje i profilaksu infekcijskih bolesti.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP96120472 | 1996-12-19 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP970691A2 true HRP970691A2 (en) | 1998-10-31 |
Family
ID=8223516
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR96120472.4A HRP970691A2 (en) | 1996-12-19 | 1997-12-17 | Vinyl-pyrrolidine cephalosporins with basic substituents |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| AR (1) | AR009669A1 (hr) |
| BR (1) | BRPI9705650B8 (hr) |
| CO (1) | CO4930271A1 (hr) |
| HR (1) | HRP970691A2 (hr) |
| ID (1) | ID19269A (hr) |
| PE (1) | PE47399A1 (hr) |
| PL (1) | PL323854A1 (hr) |
| TR (1) | TR199701643A2 (hr) |
| UY (1) | UY24814A1 (hr) |
| YU (1) | YU48197A (hr) |
| ZA (1) | ZA9711214B (hr) |
-
1997
- 1997-12-10 YU YU48197A patent/YU48197A/sh unknown
- 1997-12-12 PE PE1997001116A patent/PE47399A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-12-12 ZA ZA9711214A patent/ZA9711214B/xx unknown
- 1997-12-17 UY UY24814A patent/UY24814A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-12-17 CO CO97073566A patent/CO4930271A1/es unknown
- 1997-12-17 BR BRPI9705650 patent/BRPI9705650B8/pt unknown
- 1997-12-17 HR HR96120472.4A patent/HRP970691A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1997-12-17 ID IDP973903A patent/ID19269A/id unknown
- 1997-12-18 PL PL97323854A patent/PL323854A1/xx unknown
- 1997-12-18 AR ARP970105959A patent/AR009669A1/es active IP Right Grant
- 1997-12-18 TR TR97/01643A patent/TR199701643A2/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BRPI9705650B1 (pt) | 2011-06-28 |
| PE47399A1 (es) | 1999-05-14 |
| TR199701643A3 (tr) | 1998-07-21 |
| MX9710004A (es) | 1998-09-30 |
| TR199701643A2 (xx) | 1998-07-21 |
| CO4930271A1 (es) | 2000-06-27 |
| ID19269A (id) | 1998-06-28 |
| BRPI9705650A (pt) | 1999-05-25 |
| AR009669A1 (es) | 2000-04-26 |
| UY24814A1 (es) | 2000-12-29 |
| YU48197A (sh) | 2000-10-30 |
| BRPI9705650B8 (pt) | 2021-07-06 |
| ZA9711214B (en) | 1998-06-19 |
| PL323854A1 (en) | 1998-06-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2224438C (en) | Vinyl-pyrrolidinone cephalosporins with basic substituents | |
| EP0620225B1 (en) | Cephalosporin derivatives | |
| AU624810B2 (en) | Acyl derivatives | |
| JPH11255772A (ja) | ホスフォノセフェム誘導体、その製造法および用途 | |
| HRP970284A2 (en) | Beta-lactams | |
| HRP970691A2 (en) | Vinyl-pyrrolidine cephalosporins with basic substituents | |
| US5362724A (en) | Thioalkylthio carbacephalosporin derivatives | |
| EP0630899A1 (en) | Cephem compound, process for producing the same, and medicine containing the same | |
| US6150350A (en) | Antimicrobial compositions | |
| US5811419A (en) | Isooxacephem-derivatives | |
| JP2002518505A (ja) | プロペニルセファロスポリン誘導体 | |
| EP0831093A1 (en) | 1-Carba-(dethia)-Cephalosporin Derivatives | |
| KR100256473B1 (ko) | 1-카바-(데티아)-세팔로스포린유도체 | |
| MXPA97010004A (en) | Vinyl-pirrolydinone cephalosporins with substitute basi | |
| JP3004954B2 (ja) | セファロスポリンピリジニウム誘導体 | |
| KR890002229B1 (ko) | 1-옥사데티아 세팔로스포린 화합물의 제조 방법 | |
| WO2001004127A1 (en) | Vinylpyrrolidinone derivatives with substituted thiazole ring | |
| MXPA98007489A (en) | Antimicrobi composition |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| AIPI | Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application | ||
| ODBC | Application rejected |