HRP920381A2 - Non-chlorofluorocarbon aerosol formulations - Google Patents

Description

Uvod Introduction

Sadašnji izum se odnosi na formulacije aerosola koje bitno ne sadrže klorofluorougljični (CFC) spojeve. Formulacije aerosola prema izumu imaju širok spektar primjene, a jedno od područja je i primjena u medicini, naročito u presuriziranim inhalatorima za davanje odmjerenih doza (MDI). The present invention relates to aerosol formulations that are substantially free of chlorofluorocarbon (CFC) compounds. Aerosol formulations according to the invention have a wide range of applications, and one of the areas is application in medicine, especially in pressurized metered dose inhalers (MDIs).

Inhalatori za davanje odmjerenih doza su se pokazali kao efikasan način za oralno i nazalno davanje lijekova. Široko su korišteni za davanje bronhodilatatorskih i steroidnih spojeva astmatičarima, a mogu se koristiti i za davanje drugih spojeva kao što su pentamidin i antiinflamatorni lijekovi koji nemaju bronhodilatatorsko djelovanje. Brz početak djelovanja i odsustvo bilo kakvih značajnijih sporednih efekata doveli su do formuliranja velikog broja lijekova za ovakav način davanja. Lijek se pacijentu tipično daje uz korištenje nosivog sustava koji u načelu sadrži jedan ili više nosača sa odgovarajućim naponom pare, pogodnih za oralno ili nazalno davanje. Poželjniji nosivi sustavi tipično sadrže nosač 11, nosač 12, nosač 114, ili njihove smjese. često se napon pare nosivog sustava podešava tako što se nosaču dodaje neki tekući ekscipijent. Metered dose inhalers have proven to be an efficient way to administer drugs orally and nasally. They are widely used to administer bronchodilator and steroid compounds to asthmatics, and can also be used to administer other compounds such as pentamidine and anti-inflammatory drugs that do not have a bronchodilator effect. The quick onset of action and the absence of any significant side effects led to the formulation of a large number of drugs for this method of administration. The drug is typically administered to the patient using a carrier system that, in principle, contains one or more carriers with appropriate vapor pressure, suitable for oral or nasal administration. More preferred carrier systems typically include carrier 11, carrier 12, carrier 114, or mixtures thereof. often the vapor pressure of the carrier system is adjusted by adding some liquid excipient to the carrier.

Nosači 11, 12 i 114, međutim, pripadaju klasi spojeva poznatih kao kloro-fluorougljični spojevi, koji su povezani s nestankom ozona u atmosferi. Smatra se da ozon blokira izvjesna štetna ultraljubičasta zračenja, pa će smanjenje količine ozona u atmosferi dovesti do povećanog broja slučajeva raka kože. Sedamdesetih godina su poduzeti izvjesni koraci da se smanji otpuštanje CFC spojeva koji potječu iz aerosola. Korišteni su drugi nosači, kao što su ugljikovodici, ili je proizvod davan na drugi način. S obzirom da je korištenje CFC spojeva u medicinskim primjenama relativno malo, tj. predstavlja manje od 1% ukupnog otpuštanja CFC spojeva, kao i s obzirom na zdravstvene prednosti koje se postižu korištenjem inhalatora za davanje odmjerenih doza, u to vrijeme nisu poduzeti koraci da se ograniči primjena CFC spojeva u inhalatorima za davanje odmjerenih doza. Carriers 11, 12 and 114, however, belong to a class of compounds known as chlorofluorocarbon compounds, which are linked to the depletion of ozone in the atmosphere. Ozone is thought to block certain harmful ultraviolet radiation, so a reduction in the amount of ozone in the atmosphere will lead to an increased number of skin cancer cases. In the 1970s, certain steps were taken to reduce the release of CFC compounds originating from aerosols. Other carriers, such as hydrocarbons, were used, or the product was administered in another way. Given that the use of CFC compounds in medical applications is relatively small, i.e. representing less than 1% of the total release of CFC compounds, and given the health benefits achieved by using metered dose inhalers, no steps were taken at that time to limit application of CFC compounds in inhalers for administration of measured doses.

Kontinuirano i sve preciznije mjerenje ozona je, međutim, pokazalo da ranija ograničenja u upotrebi CFC nisu dovoljna, pa bi za drastično smanjenje otpuštanja CFC trebalo poduzeti dodatne značajne mjere. Nedavno su dane preporuke da bi proizvodnja CFC trebala praktički prestati do kraja ovog stoljeća. Rezultat je da u srednjoročnom i dugoročnom periodu neće biti moguće nastaviti sa upotrebom CFC. Iako su činjeni izvjesni napori da se koriste inhalatori za davanje odmjerene doze koji nisu pod pritiskom, veći dio ovakvih naprava nije se pokazao sasvim uspješnim. Mnogi od njih ne daju ravnomjerne doze, mehanički su komplicirani, ne osiguravaju 100-200 doza po bočici aerosola, pojedinac ih teško koristi, glomazni su i/ili nezgodni za upotrebu, naročito kada pacijent ima akutnu potrebu za lijekom. However, the continuous and increasingly precise measurement of ozone has shown that the previous restrictions on the use of CFCs are not sufficient, so additional significant measures should be taken to drastically reduce the release of CFCs. Recommendations have recently been made that CFC production should virtually cease by the end of this century. The result is that in the medium and long term it will not be possible to continue using CFCs. Although some efforts have been made to use non-pressurized metered-dose inhalers, most of these devices have not been entirely successful. Many of them do not give uniform doses, are mechanically complicated, do not provide 100-200 doses per aerosol bottle, are difficult for an individual to use, are bulky and/or inconvenient to use, especially when the patient has an acute need for medicine.

Kao rezultat, javlja se potreba za formulacijama aerosola koje su bitno bez CFC. Nosači koji ne sadrže CFC trebaju zadovoljiti nekoliko kriterija koji se postavljaju kod presuriziranih inhalatora za davanje odmjerene doze. Trebaju biti netoksični, stabilni i da ne reagiraju s lijekom ili drugim glavnim komponentama u ventilu/pobuđivaču. Jedan od nosača koji su se pokazali kao pogodni je i CF3-CH2F-CF3, poznat i kao Freon 227, HFA 227, HFC 227, ili 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan. Međutim, fizičke osobine, tj. polarnost i topivost HFC 227 razlikuju se od osobina obično korištenih CFC nosača. Obično korištena površinski aktivna sredstva mogu biti netopiva u HFC 227. Nadalje, kada lijek treba davati u otopini, lijek ne mora biti lako topiv u ovom nosaču. Razlike u polarnosti između HFC 227 i ranije korištenih CFC nosača mogu uzrokovati različito davanje lijeka kada se CFC nosač zamijeni sa HFC 227. Lijekovi se mogu pretvoriti u pastu, da se talože ili aglomeriraju u nosaču različitom od CFC, čak i ako do takvih pojava nije dolazilo u CFC nosa_u. As a result, there is a need for aerosol formulations that are substantially CFC-free. Carriers that do not contain CFCs should meet several criteria set for pressurized metered dose inhalers. They should be non-toxic, stable and non-reactive with the drug or other major components in the valve/actuator. One of the carriers that have proven to be suitable is CF3-CH2F-CF3, also known as Freon 227, HFA 227, HFC 227, or 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane. However, the physical properties, i.e. polarity and solubility of HFC 227 differ from those of commonly used CFC carriers. Commonly used surfactants may be insoluble in HFC 227. Furthermore, when the drug is to be administered in solution, the drug need not be readily soluble in this vehicle. Polarity differences between HFC 227 and previously used CFC carriers may cause different drug delivery when the CFC carrier is replaced with HFC 227. Drugs may become pasty, precipitate, or agglomerate in a non-CFC carrier, even if such phenomena have not occurred. came in CFC nosa_u.

Korištenje HFA 227 u medicinskim inhalatorima je već opisano u znanosti. Europski patent Br. 0 384 371 odnosi se na kombinacije nosača 227 i propana, butana, izobutana, Me2O i/ili F2CHMe. The use of HFA 227 in medical inhalers has already been described in science. European patent No. 0 384 371 refers to combinations of carrier 227 and propane, butane, isobutane, Me 2 O and/or F 2 CHMe.

Izveštaj o istraživanju Br. 30161 iz svibnja 1989. godine navodi da nosači različiti od CFC, kao što su fluorirani ugljikovodici, mogu se koristiti za presurizirane lijekove koji se daju direktno u pluća, na primjer za bronhodilatatore. Research report No. 30161 of May 1989 states that carriers other than CFCs, such as fluorocarbons, can be used for pressurized drugs that are delivered directly to the lungs, for example bronchodilators.

Druge publikacije su usmjerene na korištenje drugih fluoriranih ugljikovodika, kao što je HFC 134a, kao nosača za aerosole. Europski patent Br. 0 372 777 odnosi se na ljekovitu formulaciju aerosola koja sadrži HFC 134a i ađuvant koji ima veću polarnost nego nosač. U ovoj publikaciji nabrojano je nekoliko mogućih ađuvanata i površinski aktivnih sredstava koja se mogu koristiti u kombinaciji s nosačem i lijekom. Other publications have focused on the use of other fluorinated hydrocarbons, such as HFC 134a, as aerosol carriers. European patent No. 0 372 777 refers to a medicated aerosol formulation containing HFC 134a and an adjuvant having a higher polarity than the carrier. This publication lists several possible adjuvants and surfactants that can be used in combination with the carrier and drug.

Međunarodna patentna prijava Br. WO 91/04011 opisuje kombinaciju HFC 134a i sprašenog lijeka koji je obložen neperfluoriranim površinski aktivnim srtedstvom prije nego što je sprašeni lijek dispergiran u nosaču. Na str. 6-7 ove publikacije nabrojana su površinski aktivna sredstva pogodna za korištenje s nosačem. Po potrebi može se dodati i perfluorirani ađuvant. Prethodno oblaganje lijeka, međutim, ne mora imati prednosti, jer predstavlja dodatni, komplicirani stupanj u postupku proizvodnje. International patent application No. WO 91/04011 describes a combination of HFC 134a and a powdered drug which is coated with a non-perfluorinated surfactant before the powdered drug is dispersed in a carrier. On p. 6-7 of this publication list surfactants suitable for use with a carrier. If necessary, a perfluorinated adjuvant can be added. Pre-coating the drug, however, does not necessarily have advantages, as it represents an additional, complicated step in the production process.

Američki patent Br. 4,174,295 opisuje kombinaciju HFC 134a s različitim kloriranim ugljikovodicima i, po potrebi, sa zasićenim ugljikovodikom. Američki patent Br. 2,885,427 opisuje korištenje HFC-134a kao nosača za aerosol. Američki patent Br. 3,261,748 opisuje korištenje HFC-134a za anesteziju. Američki patenti Br. 4,129,603, 4,311,863, 4,851,595 i Europski patent Br. 379,793 također opisuju korištenje HFC-134a kao nosača za aerosol. US Patent No. 4,174,295 describes the combination of HFC 134a with various chlorinated hydrocarbons and, if necessary, with a saturated hydrocarbon. US Patent No. 2,885,427 describes the use of HFC-134a as an aerosol carrier. US Patent No. 3,261,748 describes the use of HFC-134a for anesthesia. US Patent No. 4,129,603, 4,311,863, 4,851,595 and European Patent No. 379,793 also describes the use of HFC-134a as an aerosol carrier.

Konkretne gore opisane kombinacije ne moraju, međutim, osigurati željenu topivost, stabilnost, nisku toksičnost, točno doziranje, odgovarajuću veličinu čestica (ako se radi o suspenziji) i/ili kompatibilnost sa uobičajenim ventilskim sklopovima koji se koriste za inhalatore za davanje odmjerene doze. The particular combinations described above may not, however, provide the desired solubility, stability, low toxicity, accurate dosing, appropriate particle size (if a suspension) and/or compatibility with conventional valve assemblies used for metered dose inhalers.

Opis izuma Description of the invention

Sadašnji izum se odnosi na netoksične formulacije koje bitno ne sadrže CFC spojeve, koji ispoljavaju poboljšanu stabilnost i kompatibilnost s lijekovima i ventilskim sklopovima i koji se relativno lako proizvode. The present invention relates to non-toxic formulations that are substantially free of CFC compounds, exhibit improved stability and compatibility with drugs and valve assemblies, and are relatively easy to manufacture.

Sadašnji izum se također odnosi i na formulacije koje se mogu koristiti u postojećim uređajima za punjenje aerosola, sa samo relativno malim izmjenama i bez potrebe za prethodnim oblaganjem lijeka. The present invention also relates to formulations that can be used in existing aerosol filling devices, with only relatively minor modifications and without the need for prior drug coating.

Jedna realizacija sadašnjeg izuma odnosi se na formulaciju aerosola koja sadrži: One embodiment of the present invention relates to an aerosol formulation containing:

A. Nosač 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan; A. Carrier 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane;

B. po potrebi ekscipijent izabran iz skupine koja obuhvaća alkohole, Miglyol 812, Miglyol 840, PEG-400, mentol, lauroglikol, Vertrel 245, Transcutol, Labrafac Hydro WL 1219, perfluorociklobutan, eukaliptusovo ulje, masne kiseline sa kratkim lancem, kao i njihove kombinacije; B. if necessary, an excipient selected from the group that includes alcohols, Miglyol 812, Miglyol 840, PEG-400, menthol, lauroglycol, Vertrel 245, Transcutol, Labrafac Hydro WL 1219, perfluorocyclobutane, eucalyptus oil, short-chain fatty acids, as well as their combinations;

C. lijek; i C. medicine; and

D. po potrebi površinski aktivno sredstvo, izabrano iz skupine koja obuhvaća oleinsku kiselinu, sorbitan trioleat, cetil piridinij klorid, sojin lecitin, Tween 20, Tween 60, Tween 80, Pluronic L-121 i Pluronic L-92, etoksilat ricinusovog ulja, Pluronic F 68, Tetronic 150 R1, kao i njihove smjese. D. if necessary, a surfactant, selected from the group comprising oleic acid, sorbitan trioleate, cetyl pyridinium chloride, soy lecithin, Tween 20, Tween 60, Tween 80, Pluronic L-121 and Pluronic L-92, castor oil ethoxylate, Pluronic F 68, Tetronic 150 R1, as well as their mixtures.

U obujam izuma uključena je i formulacija aerosola koja sadrži: The scope of the invention also includes an aerosol formulation containing:

A. efikasnu količinu lijeka; A. effective amount of medicine;

B. 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan; i B. 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane; and

C. ekscipijent izabran iz skupine koja obuhvaća propilen glikolne diestere masnih kiselina s lancem srednje dužine; trigliceridne estere masnih kiselina s lancem srednje dužine; perfluorodimetilciklobutan; perfluorociklobutan; polietilen glikol; mentol; lauroglikol; dietilen glikol monoetiletar; poliglikolizirane gliceride masnih kiselina s lancem srednje dužine; alkohole; eukaliptusovo ulje; masne kiseline kratkog lanca; i njihove kombinacije. C. an excipient selected from the group consisting of propylene glycol diesters of medium chain fatty acids; triglyceride esters of fatty acids with a medium chain length; perfluorodimethylcyclobutane; perfluorocyclobutane; polyethylene glycol; menthol; lauroglycol; diethylene glycol monoethylether; polyglycolized glycerides of medium-chain fatty acids; alcohols; eucalyptus oil; short chain fatty acids; and their combinations.

Formulacija može, po potrebi, dalje sadržavati i površinski aktivno sredstvo. Površinski aktivna sredstva su poželjno izabrana iz skupine koja obuhvaća oleinsku kiselinu; sorbitan trioleat; cetil piridinij klorid; sojin lecitin; polioksietilen(20) sorbitan monolaurat; polioksietilen(10) stearil eter; polioksietilen(2) oleil eter; polioksipropilen-polioksietilen-etilendiaminske blok kopolimere; polioksietilen(20) sorbitan monostearat; polioksietilen(20) sorbitan monooleat; polioksipropilen-polioksietilenske blok kopolimere; etoksilat ricinusovog ulja; i njihove kombinacije. The formulation can, if necessary, further contain a surfactant. Surfactants are preferably selected from the group consisting of oleic acid; sorbitan trioleate; cetyl pyridinium chloride; soy lecithin; polyoxyethylene(20) sorbitan monolaurate; polyoxyethylene(10) stearyl ether; polyoxyethylene(2) oleyl ether; polyoxypropylene-polyoxyethylene-ethylenediamine block copolymers; polyoxyethylene(20) sorbitan monostearate; polyoxyethylene(20) sorbitan monooleate; polyoxypropylene-polyoxyethylene block copolymers; castor oil ethoxylate; and their combinations.

Poželjni tekući ekscipijenti su dietilen glikol monoetileter, propilen glikolni diesteri masnih kiselina s lancem srednje dužine, perfluorodimetilciklobutan i polietilen glikol. Preferred liquid excipients are diethylene glycol monoethyl ether, propylene glycol diesters of medium chain fatty acids, perfluorodimethylcyclobutane, and polyethylene glycol.

Poželjna površinski aktivna sredstva su oleinska kiselina, sorbitan trioleat, cetilpiridinij klorid, polioksietilen(20) sorbitan monolaurat, polioksipropilen-polioksietilenski blok kopolimeri, sojin lecitin i polioksipropilen-poliolksietilen-etilendiaminski blok kopolimeri, pri čemu je naročito poželjna oleinska kiselina. Preferred surfactants are oleic acid, sorbitan trioleate, cetylpyridinium chloride, polyoxyethylene(20) sorbitan monolaurate, polyoxypropylene-polyoxyethylene block copolymers, soy lecithin and polyoxypropylene-polyoxyethylene-ethylenediamine block copolymers, with oleic acid being particularly preferred.

Izum je naročito koristan kada se koristi za lijekove kao što su albuterol, mometasone furoat ili beclomethasone dipropionat, kao i njihove soli i klatrati. The invention is particularly useful when used for drugs such as albuterol, mometasone furoate or beclomethasone dipropionate, as well as their salts and clathrates.

Sastav formulacije je u sljedećem opsegu: The composition of the formulation is in the following scope:

A. 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan 2.5 - 9.99 mas.% A. 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane 2.5 - 9.99 wt.%

B. lijek 0.01 - 1 mas.% B. drug 0.01 - 1 wt.%

C. ekscipijent 0 - 75 mas.% C. excipient 0 - 75 wt.%

D. površinski aktivno sredstvo 0 - 3 mas.% D. surfactant 0 - 3 wt.%

Sadašnji izum se također odnosi na metodu za tretiranje astme kod sisavaca, koji se sastoji u davanju, sisavcu kome je takav tretman potreban, efikasne količine formulacije aerosola koja sadrži: The present invention also relates to a method for treating asthma in mammals, which consists in administering to a mammal in need of such treatment an effective amount of an aerosol formulation containing:

A. lijek izabran iz skupine koja obuhvaća albuterol, mometasone furoat, beclomethasone dipropionat, kao i njihove soli i klatrate; A. a drug selected from the group consisting of albuterol, mometasone furoate, beclomethasone dipropionate, as well as their salts and clathrates;

B. 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan; i B. 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane; and

C. po potrebi ekscipijent, poželjno izabran iz skupine koja obuhvaća propilen glikolne diestere masnih kiselina s lancem srednje dužine; trigliceridne estere masnih kiselina s lancem srednje dužine; perfluorodimetilciklobutan; perfluorociklobutan; polietilen glikol; mentol; lauroglikol; dietilen glikol monoetiletar; poliglikolizirane gliceride masnih kiselina s lancem srednje dužine; alkohole; eukaliptusovo ulje; masne kiseline kratkog lanca; i njihove kombinacije. C. if necessary, an excipient, preferably selected from the group comprising propylene glycol diesters of fatty acids with a medium chain length; triglyceride esters of fatty acids with a medium chain length; perfluorodimethylcyclobutane; perfluorocyclobutane; polyethylene glycol; menthol; lauroglycol; diethylene glycol monoethylether; polyglycolized glycerides of medium-chain fatty acids; alcohols; eucalyptus oil; short chain fatty acids; and their combinations.

Površinski aktivno sredstvo je prisutno po potrebi. Ono je poželjno izabrano iz skupine koja obuhva_a oleinsku kiselinu; sorbitan trioleat; cetil piridinij klorid; sojin lecitin; polioksietilen(20) sorbitan monolaurat; polioksietilen(10) stearil eter; polioksietilen(2) oleil eter; polioksipropilen-polioksietilen-etilendiaminske blok kopolimere; polioksietilen(20) sorbitan monostearat; polioksipropilen-polioksietilenske blok kopolimere; etoksilat ricinusovog ulja; i njihove smjese. Surfactant is present as needed. It is preferably selected from the group comprising oleic acid; sorbitan trioleate; cetyl pyridinium chloride; soy lecithin; polyoxyethylene(20) sorbitan monolaurate; polyoxyethylene(10) stearyl ether; polyoxyethylene(2) oleyl ether; polyoxypropylene-polyoxyethylene-ethylenediamine block copolymers; polyoxyethylene(20) sorbitan monostearate; polyoxypropylene-polyoxyethylene block copolymers; castor oil ethoxylate; and their mixtures.

Sve formulacije iz sadašnjeg izuma koriste nosač 227 u kombinaciji s lijekom, po potrebi s tekućim ekscipijentom i po potrebi s površinski aktivnim sredstvom. All formulations of the present invention utilize carrier 227 in combination with a drug, optionally with a liquid excipient and optionally with a surfactant.

Ekscipijent potpomaže kompatibilnost lijeka s nosačem i također snižava pritisak pod kojim se formulacija daje do podnošljivog opsega, tj. do oko 2.76 - 5.52 x 105 N/m2 apsolutnih, poželjno 3.45 - 4.83 x 105 N/m2. Izabrani ekscipijent ne smije biti reaktivan s lijekom, treba biti relativno netoksičan i imati napon pare ispod oko 3.45 x 105 N/m2 apsolutnih. Izraz "masne kiseline sa srednjom dužinom lanca", kako se koristi u ovom tekstu, označava lance alkil skupina koji se završavaju skupinom -COOH i imaju 6-12 ugljikovih atoma, poželjno 8-10 ugljikovih atoma. Izraz "masne kiseline kratkog lanca" odnosi se na lance alkil skupina koji se završavaju skupinom -COOH i imaju 4-8 ugljikovih atoma. Izraz "alkohol" obuhvaća C1-3alkohole kao što su metanol, etanol i izopropanol. Među poželjnim ekscipijentima su sljedeći: The excipient aids compatibility of the drug with the carrier and also lowers the pressure at which the formulation is administered to a tolerable range, ie to about 2.76 - 5.52 x 105 N/m2 absolute, preferably 3.45 - 4.83 x 105 N/m2. The selected excipient should not be reactive with the drug, should be relatively non-toxic and have a vapor pressure below about 3.45 x 105 N/m2 absolute. The term "medium chain fatty acids", as used herein, refers to chains of alkyl groups ending in -COOH and having 6-12 carbon atoms, preferably 8-10 carbon atoms. The term "short-chain fatty acids" refers to chains of alkyl groups ending in -COOH and having 4-8 carbon atoms. The term "alcohol" includes C1-3 alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol. Among the preferred excipients are the following:

propilen glikolni diesteri masnih kiselina s lancem srednje dužine, koji se nabavljaju pod trgovačkim nazivom Miglyol 840 (Hüls America, Inc., Piscataway, N.J.); propylene glycol diesters of medium chain fatty acids, available under the trade name Miglyol 840 (Hüls America, Inc., Piscataway, N.J.);

trigliceridni esteri masnih kiselina s lancem srednje dužine, koji se nabavljaju pod trgovačkim nazivom Miglyol 812 (Hüls); triglyceride esters of fatty acids with a medium chain length, which are available under the trade name Miglyol 812 (Hüls);

perfluorodimetilciklobutan, koji se nabavlja pod trgovačkim nazivom Vertrel 245 (E.I. DuPont de Nemours & Co. Inc., Wilmington, Delaware); perfluorodimethylcyclobutane, which is available under the trade name Vertrel 245 (E.I. DuPont de Nemours & Co. Inc., Wilmington, Delaware);

perfluorociklobutan, koji se nabavlja pod trgovačkim nazivom oktafluoro ciklobutan (PCR Gainsville, Florida); perfluorocyclobutane, which is available under the trade name octafluorocyclobutane (PCR Gainsville, Florida);

polietilen glikol, koji se nabavlja pod trgovačkim nazivom PEG 400 (BASF, Parsippany, N.J.); polyethylene glycol, available under the trade name PEG 400 (BASF, Parsippany, N.J.);

mentol (Pluess-Stauffer International Stanford, Connecticut); menthol (Pluess-Stauffer International Stanford, Connecticut);

propilen glikol monolaurat, koji se nabavlja pod trgovačkim nazivom lauroglycol (Gattefossé Elmsford, N.Y.); propylene glycol monolaurate, which is available under the trade name lauroglycol (Gattefossé Elmsford, N.Y.);

dietilen glikol monoetiletar, koji se nabavlja pod trgovačkim nazivom Transcutol (Gattefossé); diethylene glycol monoethylether, which is available under the trade name Transcutol (Gattefossé);

poliglikolizirani gliceridi masnih kiselina s lancem srednje dužine, koji se nabavljaju pod trgovačkim nazivom Labrafac Hydro WL 1219 (Gattefossé); polyglycolized glycerides of medium-chain fatty acids, which are available under the trade name Labrafac Hydro WL 1219 (Gattefossé);

alkoholi, kao što je etanol, metanol ili izopropanol; alcohols, such as ethanol, methanol or isopropanol;

eukaliptusovo ulje (Pluess-Stauffer International); i njihove smjese. eucalyptus oil (Pluess-Stauffer International); and their mixtures.

Radi snižavanja površinskih i međupovršinskih napona između lijeka i nosača, po potrebi može se dodati i površinski aktivno sredstvo. Kada lijek, nosač i ekscipijent treba graditi suspenziju, površinski aktivno sredstvo može ali i ne mora biti potrebno. Kada lijek, nosač i ekscipijent trebaju graditi otopinu, površinski aktivno sredstvo može biti potrebno ili nepotrebno, djelomično u ovisnosti o topivosti konkretnog lijeka i ekscipijenta. Površinski aktivno sredstvo može biti bilo koji pogodni, netoksični spoj koji nije reaktivan s lijekom i koji značajnije snižava površinski napon između lijeka, ekscipijenta i nosača i/ili djeluje kao sredstvo za podmazivanje ventila. Među poželjnim površinski aktivnim sredstvima su: In order to lower the surface and interfacial tensions between the drug and the carrier, a surface-active agent can be added if necessary. When the drug, carrier and excipient need to form a suspension, a surfactant may or may not be necessary. When the drug, carrier and excipient need to form a solution, a surfactant may or may not be necessary, partly depending on the solubility of the particular drug and excipient. The surfactant can be any suitable, non-toxic compound that is not reactive with the drug and that significantly lowers the surface tension between the drug, excipient and carrier and/or acts as a valve lubricant. Among the preferred surfactants are:

oleinska kiselina, koja se nabavlja pod trgovačkim nazivom oleinska kiselina NF6321 (Henkel Corp. Emery Group, Cincinnati, Ohio); oleic acid, which is available under the trade name oleic acid NF6321 (Henkel Corp. Emery Group, Cincinnati, Ohio);

cetilpiridinij klorid (Arrow Chemical, Inc. Westwood, N.J.); cetylpyridinium chloride (Arrow Chemical, Inc. Westwood, N.J.);

sojin lecitin, koji se nabavlja pod trgovačkim nazivom Epikuron 200 (Lucas Meyer Decatur, Illinois); soy lecithin, available under the trade name Epikuron 200 (Lucas Meyer Decatur, Illinois);

polioksietilen(20) sorbitan monolaurat, koji se nabavlja pod trgovačkim nazivom Tween 20 (ICI Specialty Chemicals, Wilmington, Delaware); polyoxyethylene(20) sorbitan monolaurate, which is available under the trade name Tween 20 (ICI Specialty Chemicals, Wilmington, Delaware);

polioksietilen(20) sorbitan monostearat, koji se nabavlja pod trgovačkim nazivom Tween 60 (ICI); polyoxyethylene(20) sorbitan monostearate, which is available under the trade name Tween 60 (ICI);

polioksietilen(20) sorbitan monooleat, koji se nabavlja pod trgovačkim nazivom Tween 80 (ICI); polyoxyethylene(20) sorbitan monooleate, which is available under the trade name Tween 80 (ICI);

polioksietilen(10) stearil eter, koji se nabavlja pod trgovačkim nazivom Briji 76 (Imperial Chemical Industries - ICI); polyoxyethylene(10) stearyl ether, which is purchased under the trade name Briji 76 (Imperial Chemical Industries - ICI);

polioksietilen(2) oleil eter, koji se nabavlja pod trgovačkim nazivom Briji 92 (ICI); polyoxyethylene(2) oleyl ether, which is available under the trade name Briji 92 (ICI);

polioksipropilen-polioksietilen-etilendiaminski blok kopolimer, koji se nabavlja pod trgovačkim nazivom Tetronic 150 R1 (BASF); polyoxypropylene-polyoxyethylene-ethylenediamine block copolymer, which is available under the trade name Tetronic 150 R1 (BASF);

polioksipropilen-polioksietilenski blok kopolimeri, koji se nabavljaju pod trgovačkim nazivima Pluronic L-92, Pluronic L-121 i Pluronic F 68 (BASF); polyoxypropylene-polyoxyethylene block copolymers, which are available under the trade names Pluronic L-92, Pluronic L-121 and Pluronic F 68 (BASF);

etoksilat ricinusovog ulja, koji se nabavlja pod trgovačkim nazivom Alkasurf CO-40 (Rhone-Poulenc Mississauga Ontario, Canada); i njihove smjese. castor oil ethoxylate, which is available under the trade name Alkasurf CO-40 (Rhone-Poulenc Mississauga Ontario, Canada); and their mixtures.

Lijekovi koji se koriste prema sadašnjem izumu obuhvaćaju svaki farmaceutski aktivni spoj koja treba davati oralnom inhalacijom ili nazalno. Tipične klase spojeva obuhvaćaju bronhodilatatore, antiinflamatorne spojeve, antihistaminike, antialergene, analgetike, antitusike, anti-anginalne lijekove, steroide, kortikosteroide, vazokonstriktore i antibiotike. Konkretni spojevi unutar ovih klasa su albuterol, mometasone furoat, beclomethasone dipropionat, izoproterenol, heparin, terbutalin, rimiterol, perbuterol, dinatrij kromoglikat, izoprenalin, adrenalin, pentamidin i ipratropium bromid. Ovi spojevi se mogu koristiti bilo kao slobodne baze, kao soli ili kao klatrati, u ovisnosti od stabilnosti i topivosti aktivnog spoja u konkretnoj formulaciji. Kada se koriste klatrati, naročito su poželjni P-11 i heksanski klatrati. The medicaments used according to the present invention include any pharmaceutically active compound to be administered by oral inhalation or nasal administration. Typical classes of compounds include bronchodilators, anti-inflammatory compounds, antihistamines, antiallergens, analgesics, antitussives, anti-anginal drugs, steroids, corticosteroids, vasoconstrictors, and antibiotics. Specific compounds within these classes are albuterol, mometasone furoate, beclomethasone dipropionate, isoproterenol, heparin, terbutaline, rimiterol, perbuterol, disodium cromoglycate, isoprenaline, adrenaline, pentamidine, and ipratropium bromide. These compounds can be used either as free bases, as salts or as clathrates, depending on the stability and solubility of the active compound in the particular formulation. When clathrates are used, P-11 and hexane clathrates are particularly preferred.

Kada aktivni spoj gradi suspenziju, veličina čestica treba biti relativno ravnomjerna, pri čemu će sve čestice bitno biti u opsegu od oko 0.1 do 25 mm, poželjno od 0.5 do 10 mm i najbolje od 1 do 5 mm. čestice veće od 25 mm mogu se zadržavati u orofaringalnoj šupljini, dok čestice manje od oko 0.5 mm ne treba koristiti jer će vjerojatno biti izdahnute i neće doprijeti do pacijentovih pluća. When the active compound forms a suspension, the size of the particles should be relatively uniform, whereby all particles will essentially be in the range of about 0.1 to 25 mm, preferably from 0.5 to 10 mm and preferably from 1 to 5 mm. particles larger than 25 mm can be retained in the oropharyngeal cavity, while particles smaller than about 0.5 mm should not be used because they will probably be exhaled and will not reach the patient's lungs.

Formulacije iz sadašnjeg izuma mogu se puniti u posude za aerosol korištenjem uobičajene opreme za punjenje. Obzirom da nosač 227 može ne biti kompatibilan sa svim elastomernim spojevima koja se u današnje vrijeme koriste u ventilskim sklopovima za aerosole, možda će biti potrebno da se koriste drugi materijali, kao što je bijela butadienska gruma, ili da se koriste ekscipijenti i, po potrebi, površinski aktivna sredstva koja ublažavaju štetno djelovanje nosača 227 na ventilske komponente. The formulations of the present invention can be filled into aerosol containers using conventional filling equipment. Since carrier 227 may not be compatible with all elastomer compounds currently used in aerosol valve assemblies, it may be necessary to use other materials, such as white butadiene gum, or to use excipients and, if necessary , surface-active agents that mitigate the harmful effects of carriers 227 on valve components.

Da bi se osiguralo ravnomjerno dispergiranje aktivnog sastojka, formulacije tipično sadrže sljedeće sastojke: To ensure even dispersion of the active ingredient, formulations typically contain the following ingredients:

[image] [image]

U ovisnosti od konkretne primjene, posuda može biti napunjena sa unaprijed određenom količinom formulacije za jedno ili za više davanja. Tipično je kontejner predviđen za višestruko davanje, pa je veoma važno da se formulacija daje podjednako u svakoj dozi. Na primjer, kada formulacija služi za bronhodilataciju, kontejner je tipično napunjen količinom koja je dovoljna za 200 doza. Depending on the specific application, the container can be filled with a predetermined amount of the formulation for one or more administrations. Typically, the container is intended for multiple administration, so it is very important that the formulation is administered equally in each dose. For example, when the formulation is for bronchodilation, the container is typically filled with an amount sufficient for 200 doses.

Pogodne suspenzije se mogu djelomično odrediti promatranjem nekoliko fizičkih osobina, tj. brzine aglomeracije čestica, veličine aglomerata i brzine formiranja paste i taloženja čestica, nakon čega će se ovi parametri usporediti s nekim prihvatljivim standardom. Pogodne otopine mogu se odrediti promatranjem topivosti lijeka u cijelom temperaturnom opsegu koji je preporučen za skladištenje. Suitable suspensions can be determined in part by observing several physical properties, i.e. particle agglomeration rate, agglomerate size and rate of paste formation and particle settling, after which these parameters will be compared to some acceptable standard. Suitable solutions can be determined by observing the solubility of the drug throughout the temperature range recommended for storage.

Suspenzije prema sadašnjem izumu mogu se poželjno dobiti bilo punjenjem pod pritiskom ili punjenjem na niskoj temperaturi, pri čemu su oba ova postupka dobro poznati u nauci. The suspensions of the present invention may preferably be obtained by either pressure filling or low temperature filling, both of which are well known in the art.

Suspenzije se mogu pokazati kao naročito poželjne za korištenje u inhalatorima za davanje odmjerene doze, jer zadovoljavaju uvjete efikasnosti i stabilnosti. Suspensions can prove to be particularly desirable for use in metered dose inhalers, as they meet the conditions of efficiency and stability.

Stru_njaci se mogu odlučiti i na dodavanje jednog ili više sredstava kao što su konzervansi, puferi, antioksidansi, zaslađivači i/ili aromatična sredstva i druga sredstva za maskiranje ukusa, ovisno o karakteristikama konkretne formulacije. Experts may also decide to add one or more agents such as preservatives, buffers, antioxidants, sweeteners and/or flavoring agents and other taste masking agents, depending on the characteristics of the specific formulation.

Primjeri I - XXXIII opisuju primjere formulacija prema sadašnjem izumu, pri čemu su u nekima od njih dane i alternativne formulacije, označene kao "A" i "B". Examples I - XXXIII describe examples of formulations according to the present invention, whereby in some of them alternative formulations are also given, designated as "A" and "B".

Primjer I Examples

Komponenta A.(mas.%) B.(mas.%) Component A. (wt.%) B. (wt.%)

Albuterol 0.5 0.1 Albuterol 0.5 0.1

Miglyol 812 10.0 1.0 Miglyol 812 10.0 1.0

HFC-227 89.5 98.9 HFC-227 89.5 98.9

Primjer II Example II

Albuterol 0.1 Albuterol 0.1

Transcutol 25.0 Transcutol 25.0

HFC-227 74.9 HFC-227 74.9

Primjer III Example III

A. B. A. B.

Albuterol 0.5 0.1 Albuterol 0.5 0.1

Miglyol 840 10.0 1.0 Miglyol 840 10.0 1.0

HFC-227 89.5 98.9 HFC-227 89.5 98.9

Primjer IV Example IV

Albuterol 0.1 Albuterol 0.1

PEG 400 1.0 PEG 400 1.0

HFC-227 89.9 HFC-227 89.9

Primjer V Example V

Albuterol 0.1 Albuterol 0.1

Mentol 0.5 Menthol 0.5

HFC-227 98.9 HFC-227 98.9

Primjer VI Example VI

A. B. A. B.

Albuterol 0.1 0.1 Albuterol 0.1 0.1

Lauroglikol 0.1 0.5 Lauroglycol 0.1 0.5

HFC-227 99.8 99.4 HFC-227 99.8 99.4

Primjer VII Example VII

A. B. A. B.

Albuterol 0.1 0.5 Albuterol 0.1 0.5

Vertrel 245 10.0 49.6 Vertrel 245 10.0 49.6

HFC-227 89.9 49.9 HFC-227 89.9 49.9

Primjer VIII Example VIII

Albuterol 0.1 Albuterol 0.1

Labrafac Hydro WL 1219 0.5 Labrafac Hydro WL 1219 0.5

HFC-227 99.4 HFC-227 99.4

Primjer IX Example IX

A. B. A. B.

Albuterol 0.1 0.5 Albuterol 0.1 0.5

Perfluorociklobutan 10.0 49.6 Perfluorocyclobutane 10.0 49.6

HFC-227 89.9 49.9 HFC-227 89.9 49.9

Primjer X Example X

A. B. A. B.

Oleinska kiselina 0.01 0.1 Oleic acid 0.01 0.1

Albuterol 0.10 0.1 Albuterol 0.10 0.1

Etanol 1.00 30.0 Ethanol 1.00 30.0

HFC-227 98.89 69.8 HFC-227 98.89 69.8

Primjer XI Example XI

A. B. A. B.

Oleinska kiselina 0.01 0.1 Oleic acid 0.01 0.1

Albuterol sulfat 0.10 0.1 Albuterol sulfate 0.10 0.1

Etanol 1.00 30.0 Ethanol 1.00 30.0

HFC-227 98.89 69.8 HFC-227 98.89 69.8

Primjer XII Example XII

A. B. A. B.

Oleinska kiselina 0.01 0.1 Oleic acid 0.01 0.1

Albuterol 0.10 0.1 Albuterol 0.10 0.1

Etanol 1.00 25.0 Ethanol 1.00 25.0

HFC-227 98.89 74.8 HFC-227 98.89 74.8

Primjer XIII Example XIII

A. B. A. B.

Oleinska kiselina 0.01 0.01 Oleic acid 0.01 0.01

Albuterol 0.1 0.1 Albuterol 0.1 0.1

Miglyol 840 1.0 10.0 Miglyol 840 1.0 10.0

HFC-227 98.8 89.8 HFC-227 98.8 89.8

Primjer XIV Example XIV

Tetronic 150 R1 0.1 Tetronic 150 R1 0.1

Albuterol 0.1 Albuterol 0.1

Miglyol 812 9.8 Miglyol 812 9.8

HFC-227 90 HFC-227 90

Primjer XV Example XV

A. B. A. B.

Pluronic L-121 0.1 0.1 Pluronic L-121 0.1 0.1

Albuterol 0.1 0.1 Albuterol 0.1 0.1

Miglyol 812 1.0 10.0 Miglyol 812 1.0 10.0

HFC-227 98.8 89.8 HFC-227 98.8 89.8

Primjer XVI Example XVI

Tween 20 0.1 Tween 20 0.1

Albuterol 0.1 Albuterol 0.1

Miglyol 812 10.0 Miglyol 812 10.0

Vertrel 245 10.0 Vertrel 245 10.0

HFC-227 79.8 HFC-227 79.8

Primjer XVII Example XVII

A. B. A. B.

Oleinska kiselina 0.01 0.1 Oleic acid 0.01 0.1

Albuterol sulfat 0.10 0.1 Albuterol sulfate 0.10 0.1

Etanol 1.00 25.0 Ethanol 1.00 25.0

HFC-227 98.89 74.8 HFC-227 98.89 74.8

Primjer XVIII Example XVIII

A. B. A. B.

Oleinska kiselina 0.01 0.1 Oleic acid 0.01 0.1

Albuterol sulfat 0.10 0.1 Albuterol sulfate 0.10 0.1

Transcutol 1.00 25.0 Transcutol 1.00 25.0

HFC-227 98.89 74.8 HFC-227 98.89 74.8

Primjer XIX Example XIX

A. B. A. B.

Pluronic L-121 0.1 0.1 Pluronic L-121 0.1 0.1

Mometasone furoat 0.1 0.1 Mometasone furoate 0.1 0.1

Miglyol 812 1.0 10.0 Miglyol 812 1.0 10.0

HFC-227 98.8 89.8 HFC-227 98.8 89.8

Primjer XX Example XX

Tetronic 150 R1 0.1 Tetronic 150 R1 0.1

Mometasone furoat 0.1 Mometasone furoate 0.1

Miglyol 812 9.8 Miglyol 812 9.8

HFC-227 90 HFC-227 90

Primjer XXI Example XXI

Mometasone furoat 0.1 Mometasone furoate 0.1

HFC-227 99.9 HFC-227 99.9

Primjer XXII Example XXII

Beclomethasone dipropionat 0.1 Beclomethasone dipropionate 0.1

HFC-227 99.9 HFC-227 99.9

Primjer XXIII Example XXIII

Mometasone furoat 0.1 Mometasone furoate 0.1

Tween 20 0.01 Tween 20 0.01

HFC-227 99.89 HFC-227 99.89

Primjer XXIV Example XXIV

Beclomethasone dipropionat 0.1 Beclomethasone dipropionate 0.1

Tween 20 0.01 Tween 20 0.01

HFC-227 99.89 HFC-227 99.89

Primjer XXV Example XXV

Mometasone furoat 0.1 Mometasone furoate 0.1

Tween 20 0.01 Tween 20 0.01

Oleinska kiselina 0.0005 Oleic acid 0.0005

HFC-227 99.8895 HFC-227 99.8895

Primjer XXVI Example XXVI

Beclomethasone dipropionat 0.1 Beclomethasone dipropionate 0.1

Tween 20 0.01 Tween 20 0.01

Oleinska kiselina 0.0005 Oleic acid 0.0005

HFC-227 99.8895 HFC-227 99.8895

Primjer XXVII Example XXVII

Mometasone furoat 0.1 Mometasone furoate 0.1

Miglyol 812 9 Miglyol 812 9

Oleinska kiselina 0.005 Oleic acid 0.005

Tetronic 150 R1 0.01 Tetronic 150 R1 0.01

HFC-227 90.885 HFC-227 90,885

Primjer XXVIII Example XXVIII

Beclomethasone dipropionat 0.1 Beclomethasone dipropionate 0.1

Miglyol 840 9 Miglyol 840 9

Oleinska kiselina 0.005 Oleic acid 0.005

Pluronic L 121 0.01 Pluronic L 121 0.01

HFC-227 90.885 HFC-227 90,885

Primjer XXIX Example XXIX

A. B. A. B.

Oleinska kiselina 0.001 0.01 Oleic acid 0.001 0.01

Mometasone furoat 0.1 0.1 Mometasone furoate 0.1 0.1

Miglyol 812 1.0 10.0 Miglyol 812 1.0 10.0

HFC-227 98.8 89.8 HFC-227 98.8 89.8

Primjer XXX Example XXX

A. B. A. B.

Pluronic L-121 0.1 0.1 Pluronic L-121 0.1 0.1

Beclomethasone dipropionat 0.1 0.1 Beclomethasone dipropionate 0.1 0.1

Miglyol 812 1.0 10.0 Miglyol 812 1.0 10.0

HFC-227 98.8 89.8 HFC-227 98.8 89.8

Primjer XXXI Example XXXI

A. B. A. B.

Beclomethasone dipropionat 0.1 0.1 Beclomethasone dipropionate 0.1 0.1

Miglyol 812 1.0 10.0 Miglyol 812 1.0 10.0

HFC 227 98.9 89.9 HFC 227 98.9 89.9

Primjer XXXII Example XXXII

A. B. A. B.

Beclomethasone dipropionat 0.1 0.1 Beclomethasone dipropionate 0.1 0.1

PEG 400 1.0 10.0 PEG 400 1.0 10.0

HFC-227 98.9 89.9 HFC-227 98.9 89.9

Primjer XXXIII Example XXXIII

Beclomethasone dipropionat 0.1 Beclomethasone dipropionate 0.1

Etanol 5 Ethanol 5

HFC-227 94.9 HFC-227 94.9

Iako su se primjeri odnosili na albuterol, albuterol sulfat, mometasone furoat, beclomethasone dipropionat i klatrate beclomethasone dipropionata, mogu se koristiti i drugi lijekovi predviđeni za oralno ili nazalno davanje. Slično, moguće je i korištenje ekscipijenata i površinski aktivnih sredstava koja nisu dana u primjerima. Although examples have been given of albuterol, albuterol sulfate, mometasone furoate, beclomethasone dipropionate, and beclomethasone dipropionate clathrate, other drugs intended for oral or nasal administration may be used. Similarly, it is also possible to use excipients and surfactants that are not given in the examples.

Opis navedenih realizacija izuma dan je samo kao ilustracija. Njegova namjena nije da iscrpi ili ograniči izum samo na konkretno dane oblike, jer je očigledno da se u okviru opisa mogu izvršiti mnoge modifikacije i varijacije. Realizacije su izabrane za opis tako da se na najbolji način objasne načela izuma i njegova praktična primjena, čime se drugim stručnjacima omogućava da izum koriste u različitim realizacijama i s različitim modifikacijama koje će ga prilagoditi konkretnoj namjeni. Obujam sadašnjeg izuma je definiran u priloženim patentnim zahtjevima. The description of the mentioned embodiments of the invention is given only as an illustration. It is not intended to exhaust or limit the invention only to the specifically given forms, as it is obvious that many modifications and variations can be made within the scope of the description. The realizations have been chosen for description so as to explain the principles of the invention and its practical application in the best way, thus enabling other experts to use the invention in different realizations and with different modifications that will adapt it to the specific purpose. The scope of the present invention is defined in the appended patent claims.

Claims (19)

1. Formulacija aerosola, naznačena time, koja se bitno sastoji od: A. efikasne količine lijeka; B. 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropana; C. prema potrebi, ekscipijenta izabranog iz skupine koja se satoji od propilen glikol diestera masne kiseline srednjeg lanca i triglicerid estera masne kiseline srednjeg lanca, gdje je površinski aktivno sredstvo prema potrebi prisutno zajedno s ekspicijentom; i D. prema potrebi, jedne ili više komponenti izabrane iz jednog ili više od nabrojanog, kako slijedi: prezervativi; puferi; antioksidanti; zaslađivači; i sredstva za mskiranje okusa.1. Aerosol formulation, indicated by this, which essentially consists of: A. effective amounts of medicine; B. 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane; C. if necessary, an excipient selected from the group consisting of propylene glycol diester medium-chain fatty acids and medium-chain fatty acid triglyceride esters, where surface-active agent, if necessary, present together with the excipient; and D. as necessary, one or more components selected from one or more of the listed, how coming up: condoms; buffers; antioxidants; sweeteners; and taste masking agents. 2. Formulacija prema zahtjevu 1, naznačena time, što je lijek izabran iz skupine koja obuhvaća: albuterol; mometason furoat; beclomethasone dipropionat; isoproterenol; heparin; terbutalin; rimiterol; perbuterol; dinatrij kromoglikat; izoprenalin; adrenalin; pentamidin; ipratropium bromid; i njigove soli i klatrate.2. The formulation according to claim 1, characterized in that the drug is selected from the group comprising: albuterol; mometasone furoate; beclomethasone dipropionate; isoproterenol; heparin; terbutaline; rimiterol; perbuterol; disodium cromoglycate; isoprenaline; adrenaline; pentamidine; ipratropium bromide; and its salts and clathrates. 3. Formulacija prema zahtjevu 1, naznačena time, što je lijek izabran iz skupine koja obuhvaća albuterol, albuterol sulfat, beclomethasone dipropionat, klatrate beclomethasone dipropionat i mometasone fuorat.3. The formulation according to claim 1, characterized in that the drug is selected from the group comprising albuterol, albuterol sulfate, beclomethasone dipropionate, beclomethasone dipropionate clathrates and mometasone fuorate. 4. Formulacija prema zahtjevu 1, naznačena time, što sadržava 0,01 do 1 mas. % lijeka.4. The formulation according to claim 1, characterized in that it contains 0.01 to 1 wt. % of the drug. 5. Formulacija prema zahtjevu 1, naznačena time, što sadržava 0,03 do 0,7 mas. % lijeka.5. Formulation according to claim 1, characterized in that it contains 0.03 to 0.7 wt. % of the drug. 6. Formulacija prema zahtjevu 1, naznačena time, što sadržava 0,05 do 0,5 mas. % lijeka.6. The formulation according to claim 1, characterized in that it contains 0.05 to 0.5 wt. % of the drug. 7. Formulacija prema zahtjevu 1, naznačena time, što se lijek koristi u obliku praha sa srednjom veličinom čestica od oko 1 do 5 mikrona.7. Formulation according to claim 1, characterized in that the medicine is used in the form of a powder with an average particle size of about 1 to 5 microns. 8. Formulacija aerosola prema zahtjevu 1, naznačena time, što se bitno sastoji od sljedećeg: A. lijek izabran iz skupine koja obuhvaća albuterol, mometasone furoat, beclometasone dipropionat, i njihove soli i klatrate; B. 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan; C. prema potrebi, ekscipijent izabran iz skupine koja sadržava propilen glikol diester masne kiseline srednjeg lanca i triglicerid ester masne kiseline srednjeg lanca, gdje je površinski aktivno sredstvo prisutno prema potrebi, zajedno s ekscipijentom; i D. prema potrebi, jedna ili više komponenti izabranih iz jednog ili više od nabrojanog, kako slijedi: prezervativi; puferi; antioksidanti; zaslađivači; i sredstva za maskiranje okusa.8. Aerosol formulation according to claim 1, characterized in that it essentially consists of the following: A. a drug selected from the group consisting of albuterol, mometasone furoate, beclometasone dipropionate, and their salts and clathrates; B. 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane; C. if necessary, an excipient selected from the group consisting of propylene glycol diester fatty acids medium chain acids and medium chain fatty acid triglyceride ester, where it is surface active agent present as needed, together with excipient; and D. as needed, one or more components selected from one or more of the listed, how coming up: condoms; buffers; antioxidants; sweeteners; and taste masking agents. 9. Formulacija aerosola, naznačena time, što obuhvaća: A. efikasnu količinu mometason fuorata; B. 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropana; i C. prema potrebi, jednu ili više komponenata izabranih iz najmanje jednog od slijedećeg: ekscipijenti; površinske aktivne tvari; i aditivi koji su slijedeći: prezervativi; puferi; antioksidanti; zaslađivači; i sredstva za maskiranje okusa9. Aerosol formulation, characterized by the fact that it includes: A. effective amount of mometasone fuorate; B. 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane; and C. if necessary, one or more components selected from at least one of the following: excipients; surfactants; and additives which are as follows: condoms; buffers; antioxidants; sweeteners; and taste masking agents 10. Formulacija iz zahtjeva 9., naznačena time, što sadržava slijedeće: Komponenta mas. % Mometason fuorat 0.01 - 1 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluoropropan 25 - 99.99 Ekscipijent 0 - 75 Površinska tvar 0 - 310. Formulation from claim 9, characterized by the fact that it contains the following: Component mass. % Mometasone fuorate 0.01 - 1 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluoropropane 25 - 99.99 Excipient 0 - 75 Surface substance 0 - 3 11. Formulacija iz zahtjeva 9., naznačena time, što sadržava slijedeće: Komponenta mas. % Mometason fuorat 0.03 - 0.7 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluoropropan 50 - 99.97 Ekscipijent 0 - 50 Površinska tvar 0 - 211. Formulation from claim 9, characterized by the fact that it contains the following: Component mass. % Mometasone fuorate 0.03 - 0.7 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluoropropane 50 - 99.97 Excipient 0 - 50 Surface substance 0 - 2 12. Formulacija iz zahtjeva 9., naznačena time, što sadržava slijedeće: Komponenta mas. % Mometason fuorat 0.05 - 0.5 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluoropropan 50 - 99.95 Ekscipijent 0 - 50 Površinska tvar 0 - 112. Formulation from claim 9, characterized by the fact that it contains the following: Component mass. % Mometasone fuorate 0.05 - 0.5 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluoropropane 50 - 99.95 Excipient 0 - 50 Surface substance 0 - 1 13. Formulacija iz zahtjeva 9., naznačena time, što je stvarno oslobođena klorofluorougljika.13. Formulation from claim 9, characterized in that chlorofluorocarbon is actually released. 14. Primjena mometason fuorata, naznačena time, što se spaja s ne-klorofluorougljičnim propelantima za pripravu aerosolskih farmaceutskih spojeva za oralnu i/ili nazalnu primjenu na pacijentima koji boluju od astme.14. Application of mometasone fuorate, indicated by the fact that it is combined with non-chlorofluorocarbon propellants for the preparation of aerosol pharmaceutical compounds for oral and/or nasal administration to patients suffering from asthma. 15. Primjena zahtjeva 14, naznačena time, što aerosolski farmaceutski spoj nadalje obuhvaća površinsku aktivnu tvar.15. The use of claim 14, characterized in that the aerosol pharmaceutical compound further comprises a surfactant. 16. primjena zahtjeva 14, naznačena time, što aerosolski farmaceutski spoj nadalje obuhvaća ekscipijent.16. application of claim 14, characterized in that the aerosol pharmaceutical compound further comprises an excipient. 17. Primjena zahtjeva 14, naznačena time, što je propelant 1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan.17. Application of claim 14, characterized in that the propellant is 1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane. 18. Primjena zahtjeva 17, naznačena time, što aerosolski farmaceutski spoj nadalje obuhvaća površinsku aktivnu tvar.18. Application of claim 17, characterized in that the aerosol pharmaceutical compound further comprises a surfactant. 19. Primjena zahtjeva 17, naznačena time, Što aerosolski farmaceutski spoj nadalje obuhvaća ekscipijent.19. The use of claim 17, characterized in that the aerosol pharmaceutical compound further comprises an excipient.