HRP20040940A2 - Tropane derivatives as ccr5 modulators - Google Patents

Tropane derivatives as ccr5 modulators Download PDF

Info

Publication number
HRP20040940A2
HRP20040940A2 HR20040940A HRP20040940A HRP20040940A2 HR P20040940 A2 HRP20040940 A2 HR P20040940A2 HR 20040940 A HR20040940 A HR 20040940A HR P20040940 A HRP20040940 A HR P20040940A HR P20040940 A2 HRP20040940 A2 HR P20040940A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
alkyl
compound
formula
image
mmol
Prior art date
Application number
HR20040940A
Other languages
English (en)
Inventor
Ann Basford Patricia
Thomas Stephenson Peter
Colin John Taylor Stefan
Wood Anthony
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB0208071.1A external-priority patent/GB0208071D0/en
Priority claimed from GB0301575A external-priority patent/GB0301575D0/en
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of HRP20040940A2 publication Critical patent/HRP20040940A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)

Description

Ovaj izum odnosi se na derivate tropana, na postupke njihovog dobivanja, na pripravke koji ih sadrže, te na njihovu upotrebu.
Specifičnije, ovaj izum odnosi se na upotrebu derivata 8-azabiciklo[3.2.1]oktana u liječenju niza različitih poremećaja, uključujući one kod kojih je implicirana modulacija kemokinskih receptora CCR5. Prema tome, spojevi prema ovom izumu korisni su u liječenju HIV-a, poput HIV-1, te infekcija genetski srodnim retrovirusima (kao i posljedičnog sindroma stečene imunodeficijencije, AIDS-a (acquired immune deficiency syndrome)), te upalnih bolesti.
Naziv "kemokin", skraćenica je od "kemotaktički citokini". Kemokini su velika porodica proteina, kojima su zajednička važna strukturna svojstva, sa sposobnošću privlačenja leukocita. Kao čimbenici kemotaksije leukocita, kemokini imaju nezamjenjivu ulogu u privlačenju leukocita u različita tkiva u organizmu, što je proces koji je neophodan kako za upalu, tako i za odgovor organizma na infekciju. Stoga što kemokini i njihovi receptori imaju središnju ulogu u patofiziologiji upalnih i infektivnih bolesti, sredstva koja su aktivna u moduliranju, po mogućnosti antagoniziranju, aktivnosti kemokina i njihovih receptora, korisna su u terapijskom liječenju takvih upalnih i infektivnih bolesti.
Kemokinski receptor CCR5 od osobite je važnosti u kontekstu liječenja upalnih i infektivnih bolesti. CCR5 je receptor za kemokine, osobito za upalne proteine iz makrofaga (macrophage inflammatory proteins, MIP), označenih kao MIP-1α i MIP-1β, te za protein koji je reguliran prilikom aktivacije, a normalno ga se eksprimira i luči iz T-stanica (regulated upon activation and is normal T-cell expressed and secreted, RANTES).
Prema prvom aspektu ovog izuma, osigurava se spoj formule (I)
[image] ,
ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, solvat ili derivat, gdje:
X i Y se tako bira između CH2 i NR4 da jedan od X i Y je CH2, a drugi je NR4;
R1 i R4 su neovisno R5; COR5; CO2R5; CONR6R7; SO2R5; ili (C1-6 alkilen)fenil, gdje je fenil supstituiran s 0 do 3 atoma ili skupine, koje se bira između C1-6 alkila, C1-6 alkilkarbonila, C1-6 alkoksi, C1-6 alkoksikarbonila, halogena, CF3, OH, CN, NR6R7, COR7, CO2R7 ili CONR6R7;
R2 je fenil, supstituiran s 0 do 3 atoma ili skupine, koje se bira između C1-6 alkila, C1-6 alkilkarbonila, C1-6 alkoksi, C1-6 alkoksikarbonila, halogena, CF3, OH, CN, NR6R7, CO2R7 ili CONR6R7;
R3 je C1-4 alkil, supstituiran s 0 do 3 atoma fluora;
R5 je C1-6 alkil; C2-6 alkenil; C2-6 alkinil; C3-7 cikloalkil; 5- ili 6-eročlani aromatski heterocikl; ili 4-7-eročlani zasićeni heterocikl; gdje su navedeni alkil, alkenil, alkinil i cikloalkil supstituirani s 0 do 3 atoma ili skupine, koje se bira između okso, halogena, CF3, OR7, CN, NR6R7, COR7, CO2R7 ili CONR6R7; gdje navedeni heterocikli sadrže 1 do 3 heteroatoma, koje se bira između N, O ili S; gdje su navedeni heterocikli supstituirani s 0 do 3 atoma ili skupine, koje se bira između C1-6 alkila, C1-6 alkilkarbonila, C1-6 alkoksi, C1-6 alkoksikarbonila, halogena, CF3, OH, CN, NR6R7, COR7, CO2R7 ili CONR6R7;
R6 je H ili R5;
R7 je H ili C1-6 alkil;
ili, kada su i R6 i R7 vezani na isti N atom, NR6R7 također može predstavljati 5-7-eročlani, zasićeni, djelomično nezasićeni ili aromatski heterocikl s 0 do 2 dodatna heteroatoma, koje se bira između O, N ili S.
U jednom aspektu ovog izuma X je CH2, NH, NC1-4 alkil, NCH2fenil, NCOC1-4 alkil, supstituiran s 0 do 3 atoma fluora, NCO2C1-4 alkil ili NSO2C1-2 alkil.
U još jednom aspektu ovog izuma X je CH2, NCOC1-2 alkil, supstituiran s 0 ili 3 atoma fluora, ili NCO2C1-4 alkil.
U još jednom aspektu ovog izuma X je CH2, NCOC1-2 alkil ili NCO2C1-2 alkil.
U još jednom aspektu ovog izuma Y je CH2, NH, NC1-6 alkil, N(C1-6 alkilen)fenil, NCOC1-2 alkil, supstituiran s 0 do 3 atoma fluora, NCO2C1-6 alkil ili NSO2C1-6 alkil.
U još jednom aspektu ovog izuma Y je CH2, NH, NC1-4 alkil, N(C1-4 alkilen)fenil, NCOC1-4 alkil, supstituiran s 0 do 3 atoma fluora, NCO2C1-4 alkil ili NSO2C1-4 alkil.
U još jednom aspektu ovog izuma Y je CH2, NH, NC1-4 alkil, NCH2fenil, NCOC1-4 alkil, supstituiran s 0 ili 3 atoma fluora, NCO2C1-4 alkil ili NSO2C1-2 alkil.
U još jednom aspektu ovog izuma Y je CH2, NCOC1-2 alkil ili NCO2C1-2 alkil.
U jednom aspektu ovog izuma R1 je COR5 ili CO2R5, a R5 je C1-6 alkil, supstituiran s 0 do 3 atoma fluora, C3-7 cikloalkil, supstituiran s 0 do 3 atoma fluora, C1-6 alkoksi supstituiran s 0 do 3 atoma fluora, ili 4-7-eročlani zasićeni heterocikl s 1 do 3 heteroatoma, koje se bira između N, O ili S.
U još jednom aspektu ovog izuma R1 je COR5 ili CO2R5, gdje R5 je C1-4 alkil, supstituiran s 0 do 3 atoma fluora, C3-5 cikloalkil, supstituiran s 0 do 3 atoma fluora, ili 5 ili 6-eročlani zasićeni heterocikl s N, O ili S.
U još jednom aspektu ovog izuma R1 je COR5 ili CO2R5, a R5 je C1-3 alkil, supstituiran s 0 ili 3 atoma fluora, C3-4 cikloalkil, ili 5- ili 6-eročlani zasićeni heterocikl s O.
U još jednom aspektu ovog izuma R1 je COC1-2 alkil ili CO2C1-2 alkil.
U još jednom aspektu ovog izuma R2 je fenil, supstituiran s 0 do 3 atoma fluora.
U još jednom aspektu ovog izuma R2 je fenil, supstituiran s 0 ili 1 atomom fluora.
U još jednom aspektu ovog izuma R2 je nesupstituirani fenil.
U još jednom aspektu ovog izuma R2 je fenil monosupstituiran (npr. meta-supstituiran) fluorom.
U još jednom aspektu ovog izuma R3 je C1-4 alkil.
U još jednom aspektu ovog izuma R3 je metil.
Termin "alkil" u svojstvu skupine ili dijela skupine uključuje nerazgranate i razgranate skupine. Primjeri alkila uključuju metil, etil, n-propil, 1-propil, n-butil, 1-butil, sec-butil i t-butil. Termin "C3-7 cikloalkil" znači ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil ili cikloheptil. Termin halogen znači fluor, klor, brom ili jod.
Treba imati na umu da ovaj izum pokriva sve kombinacije pojedinih aspekata ovog izuma, kao što je opisano u ovoj specifikaciji, gore, u skladu s definicijom spojeva formule (I).
Spojevi formule (I) sadrže najmanje dva bazična centra, a pogodne kisele adicijske soli dobiva se iz kiselina koje tvore netoksične soli. Primjeri uključuju hidrokloridne, hidrobromidne, hidrojodidne, kloridne, bromidne, jodidne, sulfatne, bisulfatne, nitratne, fosfatne, hidrogenfosfatne, acetatne, fumaratne, pamoatne, aspartatne, besilatne, karbonatne, bikarbonatne, kamsilatne, d- i l-laktatne, d- i l-tartaratne, esilatne, mesilatne, malonatne, orotatne, gluceptatne, metilsulfatne, stearatne, glukuronatne, 2-napsilatne, tosilatne, hibenzatne, nikotinatne, izetionatne, malatne, maleatne, citratne, glukonatne, sukcinatne, glukaratne, benzoatne, esilatne i pamoate soli. Osvrt na pogodne soli vidjeti u članku Berge i suradnici: J. Pharm. Sci., 66,1-19, 1977.
Farmaceutski prihvatljivi solvati spojeva formule (I) ili njihovih soli ili derivata uključuju njihove hidrate.
Spojeve formule (I) može se tako modificirati da se osigurava njihove farmaceutski prihvatljive derivate na bilo kojoj od funkcionalnih skupina u tim spojevima. Stručnjacima u ovom području tehnike biti će jasno da izvjesni zaštićeni derivati spojeva formule (I), koje se može načiniti prije konačnog koraka uklanjanja zaštite, ne moraju nužno posjedovati farmakološku aktivnost kao takvu, no može ih se, u izvjesnim slučajevi, promijeniti nakon primjene u ili na tijelo, primjerice metabolički, kako bi se dobilo spojeve formule (I) koji su farmakološki aktivni. Takvi derivati ulaze u termin "predlijek". Stručnjacima u ovom području tehnike također će biti jasno da se izvjesne ostatke spojeva, poznate stručnjacima u ovom području tehnike kao "predostaci", kao što je primjerice opisano u knjizi H. Bundgaard: "Design of Prodrugs", za izdavača Elsevier, (1985.), može staviti na odgovarajuće funkcionalne skupine u spojevima formule (I), kako bi se također dobilo "predlijek". Nadalje, izvjesni spojevi formule (I) mogu djelovati kao predlijekovi drugih spojeva formule (I). Pod farmaceutski prihvatljivim derivatima spoja formule (I) misli se na sve zaštićene derivate, kao i na predlijekove spojeva formule (I).
U ovaj opseg zaštite spojeva formule (I) također ulaze i njihovi polimorfni oblici.
Stručnjaku u ovom području tehnike biti će jasno da spojevi formule (I) mogu sadržavati i dodatni kiralni centar, te stoga postojati u dva ili više stereoizomernih oblika. Stručnjak u ovom području tehnike također će shvatiti da supstitucija tropanskog prstena imidazolom može biti bilo u endo- ili u exo-konfiguraciji, te treba imati na umu da ovaj izum pokriva obje konfiguracije. Ovaj izum uključuje sve pojedinačne stereoizomere (npr. enantiomere) spojeva formule (I), te, gdje je to pogodno, njihove pojedinačne tautomerne oblike, kao i njihove smjese (npr. racemske smjese).
Poželjna je supstitucija tropanskog prstena imidazolom u endo-konfiguraciji.
Razdvajanje dijastereoizomera može se postići konvencionalnim tehnikama, npr. frakcijskom kristalizacijom, kromatografijom, odnosno HPLC-om smjese stereoizomera spoja formule (I) ili njegove pogodne soli ili derivata. Pojedinačni enantiomer spoja formule (I) također se može dobiti iz odgovarajućeg optički čistog međuprodukta ili razdvajanjem, primjerice HPLC-om, odgovarajućeg racemata na pogodnom kiralnom nosaču ili frakcijskom kristalizacijom dijastereoizomernih soli dobivenih u reakciji odgovarajućeg racemata s pogodnom optički aktivnom kiselinom ili bazom, po potrebi. Alternativno se pojedinačni enantiomer spoja formule (I) može dobiti pomoću kiralnih reagensa, poput kiralnih katalizatora.
Ovaj izum također uključuje izotopno obilježene spojeve formule (I). Izotopnu varijantu spoja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili derivata definira se kao onu u kojoj je najmanje jedan atom zamijenjen atomom istog atomskog broja, no s atomskom masom koja se razlikuje od uobičajene u prirodi. Primjeri izotopa koje se može ugraditi u spojeve formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvate i derivate uključuju izotope vodika, ugljika, dušik, kisika, fosfora, sumpora, fluora i klora, poput 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, odnosno 36Cl. Izvjesne izotopne varijante spojeva formule (I) i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, solvata i derivata, primjerice, onih u koje je ugrađen radioaktivni izotop poput 3H ili 14C, korisne su u studijama raspodjele lijeka i/ili supstratnih tkiva. Zbog lakoće svojeg dobivanja i detektibilnosti osobito poželjni izotopi su tricij, tj. 3H, i ugljik-14, tj. 14C. Nadalje, zamjena izotopima poput deuterija, tj. 2H, može pružiti izvjesne terapijske pogodnosti, koje su rezultat veće metaboličke stabilnosti, primjerice produljen poluvijek in vivo ili smanjene potrebne doze, te stoga može biti poželjna u nekim okolnostima. Izotopne varijante spojeva formule (I) i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, solvata i derivata prema ovom izumu može se dobiti odgovarajućom prilagodbom općih postupaka prodiskutiranih niže u ovoj specifikaciji, kao i postupaka ilustriranih u Pripravama i Primjerima koji slijede.
Poželjni spojevi formule (I) uključuju spojeve u Primjerima 7, 13, 17, 27, 29, 33, 34, 35, 36, 37, 39, 41, 44/45, 46 i 49; kao i njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvate ili derivate.
Spojeve formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvate i derivate, te odgovarajuće međuprodukte, može se dobiti bilo kojim postupkom dobivanja spojeva analogne strukture poznatim u ovom području tehnike, poput postupaka opisanih u dokumentima WO00/38680 i WO01/90106, gdje su oba patenta uključena u ovu specifikaciju kao reference. Reakcijski uvjeti osobito su opisani u dokumentu WO01/90106, gdje se odnose na dobivanje spojeva formule (I) iz tamo opisanih spojeva formula (XIV), (XIX) i (XXIV), i pogodni su za upotrebu u postupcima (G), (K), odnosno (L), opisanim u ovoj specifikaciji.
U općim postupcima i shemama koje slijede: R1 do R7, X i Y su kao što je prethodno definirano, osim ako se drugačije ne naznači; R8 i R8a u formuli (III.2), u postupku (B), su takvi da skupina
[image]
definira željeni supstituent R5, gdje strelica označuje mjesto vezanja na spoj formule (II); Z je H, ili aktivacijska skupina za karboksilne kiseline, poput klora ili 1H-imidazol-1-ila; EsGp je esterifikacijska skupina (ester-forming group), poput C1-6 alkila; Pg je zaštitna skupina (protecting group) za amino, poput Boc; ArLg je izlazna skupina pogodna za aromatsku nukleofilnu supstituciju (Ar = aromatic, Lg = leaving group), poput onih opisanih u knjizi Jerry March: "Advanced Organska Chemistry", 4. izdanje, Wiley Interscience, str. 652, (1992.), (uključeno u ovu specifikaciju kao referenca), npr. F, Cl, Br, OMe ili OEt; Boc je t-butoksikarbonil; DMF je N,N-dimetilformamid; DCM je diklormetan (dichloromethane); THF je tetrahidrofuran; Lg je izlazna skupina pogodna za alifatsku nukleofilnu supstituciju, poput onih opisanih u knjizi Jerry March, ibid., str. 352. (uključeno u ovu specifikaciju kao referenca), uključujući Cl, Br, I i sulfonske estere (npr. tosilat, mesilat i triflat); WSCDI (water-soluble carbodiimide, karbodiimid topiv u vodi) je 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid-hidroklorid; DCC je N,N'-dicikloheksilkarbodiimid; HOAT je 1-hidroksi-7-azabenzotriazol; HOBt je 1-hidroksibenzotriazol hidrat; PyBOP® je benzotriazol-1-iloksitris(pirolidino)fosfonijev heksafluorfosfat; PyBrOP je brom(trispirolidino)fosfonijev heksafluorfosfat; a Mukaiyamin reagens je 2-klor-1-metilpiridinijev jodid.
Spojeve formule (I) može se dobiti sljedećim općim postupcima.
Prema prvom postupku (A) spojeve formule (I) gdje R1 je R5 može se dobiti alkiliranjem spoja formule (II)
[image] ,
spojem formule (111.1), R5Lg (111.1), u konvencionalnim alkilacijskim uvjetima. Alkilaciju se pogodno provodi u uvjetima opisanim niže u ovoj specifikaciji, u vezi sa Shemom 1, korakom (i).
Prema drugom postupku (B) spojeve formule (I) gdje R1 je R5 može se dobiti reakcijom spoja formule (II) sa spojem formule (III.2), R8R8aC=O (III.2), u konvencionalnim uvjetima reduktivne aminacije. Reduktivnu aminaciju pogodno se provodi u uvjetima opisanim niže u ovoj specifikaciji, u vezi sa Shemom 1, korakom (g).
Prema trećem postupku (C) spojeve formule (I) gdje R1 je COR5 može se dobiti reakcijom spoja formule (II) sa spojem formule (III.3):
[image] ,
u konvencionalnim uvjetima kondenzacije karboksilne kiseline s aminom. Kondenzaciju se pogodno provodi u uvjetima opisanim niže u ovoj specifikaciji, u vezi sa Shemom 1, korakom (k).
Prema četvrtom postupku (D) spojeve formule (I) gdje R1 je CO2R5 može se dobiti reakcijom spoja formule (II) s halogenformijatom formule (III.4)
[image] ,
u konvencionalnim kondenzacijskim uvjetima. Tu reakciju pogodno se provodi u uvjetima opisanim niže u ovoj specifikaciji, u vezi sa Shemom 1 dobivanja spojeva formule (IV) gdje R4 je CO2R5.
Prema petom postupku (E) spojeve formule (I) gdje R1 je CONR6R7 može se dobiti reakcijom amina formule (II) s acilimidazolidom formule (III.5)
[image] ,
u konvencionalnim uvjetima. Tu reakciju pogodno se provodi u uvjetima opisanim niže u ovoj specifikaciji, u vezi sa Shemom 1 dobivanja spojeva formule (IV) gdje R4 je CONR6R7.
Prema šestom postupku (F) spojeve formule (I) gdje R1 je SO2R5 može se dobiti reakcijom spoja formule (II) sa sulfonil-halogenidom formule (III.6)
[image] ,
u konvencionalnim uvjetima. Tu reakciju pogodno se provodi u uvjetima opisanim niže u ovoj specifikaciji, u vezi sa Shemom 1 dobivanja spojeva formule (IV) gdje R4 je SO2R6.
Prema još jednom postupku (G) spojeve formule (I) može se dobiti redukcijom spoja formule (XVII)
[image] ,
u konvencionalnim redukcijskim uvjetima.
Prema još jednom postupku (H) spojeve formule (I) može se dobiti reduktivnom aminacijom aldehida formule (XVIII)
[image] ,
s aminom formule (XIX)
[image] ,
u konvencionalnim uvjetima. Reduktivnu aminaciju pogodno se provodi u uvjetima opisanim niže u ovoj specifikaciji, u vezi sa Shemom 1, korakom (g).
Prema još jednom postupku (I) spojeve formule (I) može se dobiti reduktivnom aminacijom nitrila formule (XX)
[image] ,
s aminom formule (XIX) u konvencionalnim uvjetima. Reduktivnu aminaciju pogodno se provodi u uvjetima opisanim niže u ovoj specifikaciji, u vezi sa Shemom 1, korakom (g).
Prema još jednom postupku (J) spojeve formule (I) može se dobiti alkilacijom amina formule (XIX) ili njegove soli spojem formule (XXI)
[image] ,
u konvencionalnim uvjetima. Alkilaciju se pogodno provodi u uvjetima opisanim niže u ovoj specifikaciji, u vezi sa Shemom 1, korakom (i).
Prema još jednom postupku (K) spojeve formule (I) može se dobiti asimetričnom redukcijom spoja formule (XXII)
[image] ,
u konvencionalnim redukcijskim uvjetima.
Prema još jednom postupku (L) spojeve formule (I) gdje R1 je COR5 može se dobiti iz amina formule (II), ili njegove metalne soli (tj. deprotoniranog oblika), u reakciji s esterom formule (XXIII)
R5CO2EsGp (XXIII)
u konvencionalnim uvjetima.
Prema još jednom postupku (M) spojeve formule (I) može se dobiti interkonverzijom iz još jednog spoja formule (I). Pogodne interkonverzije uključuju dobivanju spojeva formule (I) gdje X ili Y su NR5 iz odgovarajućeg spoja formule (I) gdje X, odnosno Y, je NH. Stručnjak u ovom području tehnike shvatit će da je takvu interkonverziju lako provesti postupcima izravno analognim onima opisanim gore, u postupcima (A)-(F), te (L).
Prema još jednom postupku (N) spojeve formule (I) može se dobiti uklanjanjem zaštite sa zaštićenog derivata spoja formule (I).
Slijede sheme koje daljnje ilustriraju opće postupke dobivanja spojeva formule (I), te odgovarajuće međuprodukte.
Stručnjacima u ovom području tehnike biti će jasno da se izvjesne postupke opisane u shemama dobivanja spojeva formule (I) ili njihovih međuprodukata ne može primijeniti na neke od mogućih supstituenata.
Stručnjacima u ovom području tehnike će također biti jasno da može biti nužno ili poželjno provesti pretvorbe opisane u shemama redoslijedom koji se razlikuje od onog opisanog, ili modificirati jednu ili više pretvorbi kako bi se dobilo željeni spoj formule (I).
Stručnjacima u ovom području tehnike će također biti jasno da, kao što je ilustrirano u shemama koje slijede, može biti nužno ili poželjno u bilo kojem koraku sinteze spojeva formule (I) zaštititi jednu ili više osjetljivih skupina u molekuli kako bi se spriječilo nepoželjne nuzreakcije. Osobito može biti nužno ili poželjno zaštititi amino skupine. Zaštitne skupine upotrijebljene u dobivanju spojeva formule (I) može se upotrijebiti na konvencionalan način. Vidjeti, primjerice, one opisan u knjizi Theodora W. Green i Peter G.M. Wuts: "Protective Groups in Organic Synthesis", treće izdanje, (John Wiley i Sons, (1999.), osobito poglavlje 7, str. 494-653 ("Protection for Amino Group"), uključenoj u ovu specifikaciju kao referenca, gdje se također opisuje postupke uklanjanja takvih skupina.
Zaštitne skupine za amino: Boc, benziloksikarbonil, benzil i acetil, od osobite su koristi u dobivanju spojeva formule (I), te odgovarajućih međuprodukata.
Shema 1
[image]
Uz specifično navođenje Sheme 1 pretvorbe opisane u ovoj specifikaciji može se provesti na sljedeći način:
Supstituciju izlazne skupine na nitropiridinu formule (XV) s aminom formule (XIV) pogodno se provodi u prisustvu baze, poput amina (npr. trietilamina ili N-etil-N,N-diizopropilaminaa) ili karbonata alkalnog metala (npr. natrijevog karbonata ili kalijevog karbonata); u otapalu poput alkohola (npr. metanola ili etanola), nitrila (npr. acetonitrila) ili amida (npr. DMF-a); na temperaturi okoliša do povišene temperature (npr. do približno 120 °C).
Imidazopiridin formule (XI) može se dobiti redukcijom i ciklizacijom in situ (na licu mjesta) aminonitropiridina formule (XII). Redukciju se pogodno provodi u prisustvu reducensa, poput željeznog praha; otapala poput karboksilne kiseline (npr. octene kiseline); na temperaturi okoliša do približno 120 °C. Ciklizaciju aminiranog aminopiridina kao međuprodukta pogodno se provodi dodavanjem anhidrida formule (XIII), na povišenoj temperaturi (npr. približno 140 °C).
Redukciju imidazopiridina formule (XI) u imidazopiperidin formule (X) pogodno se provodi katalitičkom hidrogenacijom, u prisustvu pogodnog katalizatora, poput prijelaznog metala kao katalizatora, primjerice platine (npr. platina oksida) ili paladija (npr. paladijevog hidroksida ili paladija na ugljiku) kao katalizatora; u otapalu poput alkohola (npr. metanola ili etanola) ili karboksilne kiseline (npr. octene kiseline); na temperaturi okoliša do povišene temperature (npr. do 80 °C; pod povišenim tlakom, primjerice 150-500 kPa vodika (npr. 400 kPa vodika).
Imidazopiperidin formule (X) može se zaštititi u reakciji s benzil-halogenidom, poput benzil-bromida ili benzil-klorida. Tu reakciju pogodno se provodi u otapalu poput alkohola (npr. etanola) ili halogeniranog alkana (npr. DCM), na sobnoj temperaturi.
U alternativi koracima (c) i (d) imidazopiridin formule (XI) obradi se benzil-halogenidom, poput benzil-bromida, kako bi se dobilo kvaterni međuprodukt, kojeg se reducira u konvencionalnim uvjetima. Benzil-bromid se pogodno dodaje imidazopiridinu formule (XI), u prisustvu otapala poput alkohola (npr. etanola) ili halogeniranog alkana (npr. DCM), na temperaturi okoliša, kako bi se dobilo kvaterni međuprodukt, kojeg se zatim reducira dodavanjem halogenidom alkalnog metala, poput natrijevog borohidrida, u uvjetima snižene temperature (npr. približno –70 °C).
Kada je zaštitna skupina acetil ili slična skupina, njeno uklanjanje pogodno se provodi obradom bazom, poput hidroksida alkalnog metala (npr. natrijevog ili kalijevog hidroksida) ili kiseline, primjerice anorganske kiseline (npr. klorovodične kiseline), na povišenoj temperaturi, primjerice od 60-100 °C.
Spojeve formule (VI) dobiva se reduktivnom aminacijom aldehida formule (VIII) aminom formule (VII). Tu reakciju pogodno se provodi u prisustvu kiseline, primjerice organske kiseline (npr. octene kiseline); u otapalu poput etera (npr. THF) ili halogeniranog alkana (npr. DCM); uz upotrebu hidrida alkalnog metala kao reducensa, poput natrijevog triacetoksiborohidrida, natrijevog cijanoborohidrida ili natrijevog borohidrida; na temperaturi okoliša.
Kada se zaštitu u koraku (d) postavlja pomoću benzilne skupine, njeno uklanjanje pogodno se provodi prijenosnom hidrogenacijom, uz pogodan izvor vodika, poput amonijevog formijata, preko prijelaznog metala kao katalizatora, poput paladijskog katalizatora (npr. paladija na ugljiku ili paladijevog hidroksida na ugljiku), u otapalu poput alkohola (npr. etanola), na povišenoj temperaturi, primjerice približno 60 °C.
Kada R4 je R5, spojeve formule (IV) dobiva se iz amina formule (V), alkilacijom spojem formule (111.1). Alkilaciju se pogodno provodi u pogodnom otapalu poput halogeniranog alkana (npr. DCM), alkohola (npr. etanola) ili etera (npr. THF-a); izborno u prisustvu baze poput trietilamina ili N-etil-N,N-diizopropilamina; na temperaturi okoliša do povišene temperature (npr. refluks).
Kada je zaštitna skupina Boc kao zaštitna skupina, njeno uklanjanje pogodno se provodi u prisustvu kiseline, poput anorganske kiseline (npr. bezvodni HCl) ili trifluoroctene kiseline; u pogodnom otapalu poput estera (npr. etil-acetata), halogeniranog alkana (npr. DCM-a) ili etera (npr. THF-a); od 0 °C do temperature okoliša.
Spojeve formule (I) može se dobiti iz spoja formule (II) postupcima (A)-(F), i (L), opisanim u ovoj specifikaciji, gore.
S obzirom na postupak (C), kondenzaciju kiseline s aminom pogodno se provodi pomoću kiselinskog klorida formule (111.3); uz akceptor kiseline poput trietilamina ili N-etil-N,N-diizopropilamina u suvišku; otapalo poput halogeniranog alkana (npr. DCM-a) ili etera (npr. THF-a); na temperaturi okoliša.
Alternativno se kondenzaciju kiseline s aminom provodi pomoću kiseline formule (111.3), aktivirane reagensima poput WSCDI ili DCC i HOBt ili HOAt; uz akceptor kiseline poput trietilamina ili N-etil-N,N-diizopropilamina u suvišku; otapalo poput halogeniranog alkana (npr. DCM-a) ili etera (npr. THF-a); na temperaturi okoliša.
Daljnja je alternativa provođenje kondenzacije kiseline s aminom pomoću kiseline formule (111.3); uz bilo PyBOP, PyBrOP ili Mukaiyamin reagens; akceptor kiseline poput trietilamina ili N-etil-N,N-diizopropilamina u suvišku; otapalo poput halogeniranog alkana (npr. DCM-a) ili etera (npr. THF-a); na temperaturi okoliša.
Stručnjacima u ovom području tehnike biti će jasno da se jednu ili više pretvorbi opisane u Shemi 1 može provesti redoslijedom koji se razlikuje od onog opisanog, ili ga se može modificirati, kako bi se dobilo željeni spoj formule (I).
U jednoj varijanti Sheme 1 korak (i) može se provesti u uvjetima reduktivne aminacije, poput onih opisanih gore za korak (g), uz upotrebu spoja formule (III.2).
U još jednoj varijanti Sheme 1 spojeve formule (IV) gdje R4 je COR5 može se dobiti reakcijom spoja formule (V) sa spojem formule (III-3) u konvencionalnoj kondenzaciji karboksilne kiseline s aminom, poput onih opisanih gore, u koraku (k).
U još jednoj varijanti Sheme 1 spojeve formule (IV), gdje R4 je CO2R5, dobiva se reakcijom spoja formule (V) s halogenformijatom formule (111.4) (npr. klorformijatom); izborno uz akceptor kiseline, poput trietilamina ili N-etil-N,N-diizopropilamina; u otapalu poput halogeniranog alkana (npr. DCM-a) ili etera (npr. THF-a); na 0 °C do temperature okoliša.
U još jednoj varijanti Sheme 1 spojevi formule (IV) gdje R4 je CONR6R7 može se dobiti reakcijom spoja formule (V) s acilimidazolidom formule (III.5); izborno uz akceptor kiseline, poput trietilamina ili N-etil-N,N-diizopropilamina; u otapalu poput halogeniranog alkana (npr. DCM-a) ili etera (npr. THF-a); na 0 °C do temperature okoliša.
U još jednoj varijanti Sheme 1 spojeve formule (IV) gdje R4 je SO2R5 može se dobiti reakcijom spoja formule (V) sa sulfonil-halogenidom formule (III.6) (npr. sulfonil-kloridom); izborno uz akceptor kiseline, poput trietilamina ili N-etil-N,N-diizopropilamina; u otapalu poput halogeniranog alkana (npr. DCM); na 0 °C do temperature okoliša.
U još jednoj varijanti Sheme 1 spojeve formule (I), gdje X je NR4, a Y je CH2, može se dobiti zamjenom u koraku (a) nitropiridina formule (XV) s nitropiridinom formule (XVI)
[image] .
Stručnjak u ovom području tehnike će, prema tome, shvatiti, da je namjera da one formule u Shemi 1 koje se izvodi iz formule (XV), uključujući formule (I), (II), (IV), (V), (VI), (VII), (IX), (X), (XI) i (XII), obuhvate i odgovarajuće spojeve izvedene formule (XVI).
U još jednoj varijanti Sheme 1 spojeve formule (I) može se dobiti provođenjem koraka (h)-(k), različitim redoslijedom, kao što je ilustrirano u Shemi 1a koja slijedi.
Shema 1a
[image]
Stručnjak u ovom području tehnike shvatit će da varijante prodiskutirane neposredno gore, s obzirom na R4 i korak (i) u Shemi 1, isto tako vrijede i za R1 i korak (k) u Shemi 1a. Isto tako, s obzirom na varijantu u Shemi 1 prodiskutiranu neposredno gore koja se izvodi iz formule (XVI), stručnjak u ovom području tehnike shvatit će da je namjera da one formule u Shemi 1 koje se izvodi iz formule (XV), uključujući formule (I), (VI), (XXIV), (XXV) i (XXVI), obuhvate i odgovarajuće spojeve izvedene formule (XVI).
Osim toga, stručnjak u ovom području tehnike će također shvatiti da postupci (A)-(F), te (L), imaju izravne analoge s obzirom na dobivanje spojeva formule (I) iz spoja formule (XXIV), gdje R1 je R5, COR5, CO2R5, CONR6R7, odnosno SO2R5.
Spojevi formula (XVII), (XIX) i (XXII) su strukture analogne spojevima formule (I), ili njihovim međuproduktima, i može se dobiti analognim postupcima.
Spojevi formula (111.1) do (III.6), (VIII), (XIII) do (XVI), (XVIII), (XX), te (XXI) su bilo poznati spojevi ili ih se može dobiti konvencionalnim kemijskim postupcima; vidjeti, primjerice: dokument WO01/90106.
Farmaceutski prihvatljivu sol spoja formule (I) lako se dobije miješanjem zajedno otopine spoja formule (I) s onom željene kiseline. Sol se može istaložiti iz otopine, te prikupiti filtracijom, ili je se može prikupiti otparavanjem otapala.
Spojevi formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvati i derivati korisni su zbog toga što su oni farmakološki aktivni u životinjama, uključujući ljude. Specifičnije, korisni su u liječenju poremećaja kod kojeg je implicirana modulacija receptora CCR5. Bolesna stanja od osobitog interesa uključuju HIV, infekcije retrovirusima genetski srodnim HIV-u, AIDS, te upalne bolesti.
Spojeve prema ovom izumu može se upotrijebiti u liječenju dišnih poremećaja, uključujući sindrom respiratornog distresa kod odraslih (adult respiratory distress syndrome, ARDS), bronhitis, kronični bronhitis, kroničnu opstruktivnu plućnu bolest, cističnu fibrozu, astmu, emfizem, rinitis, te kronični sinusitis.
Ostala stanja koja se može liječiti su ona koja aktivira, na koje utječe, ili su na bilo koji drugi način povezana s prometom T-stanica u različitim organima. Očekuje se da bi spojevi prema ovom izumu mogli biti korisni u liječenju takvih stanja, a osobito, no bez ograničavanja na sljedeće, gdje je ustanovljena povezanost s CCR5 ili kemokinima za CCR5: upalnu bolest crijeva, uključujući Crohnovu bolest i ulcerozni kolitis, multiplu sklerozu, reumatoidni artritis, odbacivanje presatka, a osobito, no bez ograničavanja na presatke čvrstih organa, poput presadaka srca, pluća, jetre, bubrega i gušterače (npr. alogenični presatci bubrega i pluća), endometriozu, dijabetes tipa I, bubrežne bolesti, poput glomerularnih bolest, fibrozu, poput fibroze jetre, pluća i bubrega, kronični pankreatitis, upalna stanja pluća, encefalitis, poput encefalitis uzrokovan HIV-om, kronični insuficijenciju srca, psorijazu, inzult, pretilost, bolesti CNS-a, poput demencija povezanih s AIDS-om i Alzheimerove bolesti, anemiju, aterosklerotski plak, atopični dermatitis, kronični pankreatitis, rak, poput non-Hodgkinovog limfoma, Kaposijevog sarkoma, melanoma i raka dojke, te bol, poput nociceptivne boli i neuropatske boli (npr. periferna neuropatska bol).
Infektivne bolesti kod kojih je implicirana modulacija receptora CCR5 uključuju akutnu i kroničnu infekciju virusom hepatitisa B (hepatitis virus B, HBV), te virusom hepatitisa C (hepatitis virus C, HCV), bubonsku, septikemijsku i plućnu kugu, infekciju virusom boginja, poput velikih boginja, infekciju toksoplazmozom, mikobakterijsku infekciju, tripanosomsku infekciju, poput Chagasove bolesti, pneumoniju, te citosporidiozu.
Suvremeni pregled mogućih primjena blokatora kemokina i kemokinskih receptora vidjeti u članku M.A. Cascieri i M.S. Springer: "The chemokine/chemokine receptor family: potential and progress for therapeutic intervention", Curr. Opin. Chem. Biol., 4(4), 420-7, (kolovoz 2000.).
Korisnost spojeva formule (I) i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, solvata i derivata kao inhibitora infekcije HIV-om može se demonstrirati bilo kojom od jedne ili više metodologija poznatih u ovom području tehnike, poput upotrebe testova s mikrokulturom HIV-a, što je opisano u članku Dimitrov i suradnici: J. Clin. Microbiol., 28, 734-737 (1990), te reporterskog testa pseudotipizacije HIV-a, što je opisano u članku Connor i suradnici: Virology, 206 (2), 935-44, (1995.).
Sposobnost spojeva formule (I) i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, solvata i derivata da moduliraju aktivnost kemokinskih receptora demonstrirana je metodologijom poznatom u ovom području tehnike, primjerice: upotrebom testa za vezanje na CCR5 prema postupcima opisanim u članku Combadiere i suradnici: J. Leukoc. Biol., 60, 147-52, (1996.); upotrebom testova na unutarstaničnu mobilizaciju kalcija, kao što su opisali isti autori; te njihovom sposobnošću inhibiranja vezanja proteina ovojnice HIV-a (gp120) na receptore CCR5 postupkom opisanim u Primjeru 1 u dokumentu EP 1 118 858 A2 (str. 85-88). Stanične linije koje eksprimiraju receptor od interesa uključuju one koje prirodno eksprimiraju taj receptor poput PM-1, ili limfocita periferne krvi stimuliranih s IL-2 (peripheral blood lymphocytes, PBL), ili stanicu tako obrađenu da eksprimira rekombinantni receptor, poput CHO, 300.19, L1.2 ili HEK-293.
Spojeve formule (I) može se primijeniti same, no općenito ih se primjenjuje u smjesi s pogodnom farmaceutskom pomoćnom tvari, razrjeđivačem ili podlogom, koje se bira s obzirom na namjeravani način primjene i standardnu farmaceutsku praksu.
Kao primjer, spojeve formule (I) može se primijeniti oralno, bukalno ili sublingvalno, u obliku tableta, kapsula, multipartikulata, gelova, filmova, ovula, ljekovitih napitaka, otopina ili suspenzija, koje mogu sadržavati arome ili boje, prilikom primjena s neposrednim, odgođenim, modificiranim, produljenim, pulsnim ili kontroliranim otpuštanjem. Spojeve formule (I) također se može primijeniti kao brzo dispergirajuće ili brzo otapajuće oblike doziranja, ili u obliku visokoenergetske disperzije, ili u obliku obloženih čestica. Pogodne formulacije spojeva formule (I) mogu, po želji, biti u obloženom ili neobloženom obliku.
Takvi čvrsti farmaceutski pripravci, primjerice tablete, mogu sadržavati pomoćne tvari, poput mikrokristalne celuloze, laktoze, natrijevog citrata, kalcijevog karbonata, dvobaznog kalcijevog fosfata, glicina i škroba (po mogućnosti kukuruznog, krumpirovog ili tapiokinog škroba); sredstva za raspadanje, poput natrij-karboksimetilškroba, umrežene natrij-karbioksimetilceluloze i izvjesnih složenih silikata; te granulacijska veziva, poput polivinilpirolidona, hidroksipropilmetilceluloze (HPMC), hidroksipropilceluloze (HPC), saharoze, želatine i arapske gume. Uz to, mogu biti uključena i maziva, poput magnezijevog stearata, stearinske kiseline, gliceril-behenata i talka.
Opći primjer
Tableta kao formulacija tipično može sadržavati 0,01-500 mg aktivnog spoja, dok težine tablete ispune mogu biti u rasponu od 50-1000 mg. Primjeri formulacija za tablete od 5, odnosno 10 mg prikazani su niže:
Sastojak % tež./tež.
Spoj formule (I) * 5,000
Avicel PH 102 60,500
Bezvodni DCP (dikalcijev fosfat) 30,500
Explotab CLV (natrij-karboksimetilškrob) 3,000
Magnezijev stearat 1 1,000
Sastojak % tež./tež.
Spoj formule (1) * 10,000
Laktoza 64,125
Škrob 21,375
Umrežena natrij-karboksimetilceluloza 3,000
Magnezijev stearat 1,500
1 0,5 % tež./tež., dodan prije kompakcije valjcima, a nakon mljevenja
* ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, solvat ili derivat – količina je odgovarajuće podešena, a također i s obzirom na aktivnost lijeka
Tablete se proizvodi standardnim postupkom, primjerice postupkom izravne kompresije, ili vlažne ili suhe granulacije. Tabletne jezgre mogu biti obložene s odgovarajućim prevlakama, kao što su Opadry White/Opadry Clear, te su pogodno pakirane (npr. u bočice ili blister-pakiranja).
Čvrste pripravke sličnog tipa također se može upotrijebiti kao punila u želatinskim ili HPMC-kapsulama. Poželjne pomoćne tvari s tim u vezi uključuju laktozu, škrob, celulozu, mliječni šećer ili visokomolekulske polietilen-glikole. Kod vodenih suspenzija i/ili ljekovitih napitaka spojeve se formule (I) može kombinirati s različitim sladilima ili aromama, bojama ili bojilima, s emulgatorima i/ili suspendirajućim sredstvima, te s razrjeđivačima poput vode, etanola, propilen-glikola i glicerola i njihovih kombinacija.
Spojeve formule (I) također se može primijeniti parenteralno, primjerice intravenski, intraarterijski, intraperitonealno, intratekalno, intraventrikularno, intrauretralno, intrasternalno, intrakranijalno, intramuskularno ili supkutano, ili ih se može primijeniti infuzijom ili injekcijskim tehnikama bez igle. Kod takve parenteralne primjene najbolje ih se upotrebljava u obliku sterilne vodene otopine, koja može sadržavati i druge tvari, primjerice dovoljno soli ili glukoze da se otopinu učini izotoničnom s krvlju. Vodene otopine treba, po potrebi, pogodno puferirati (po mogućnosti do pH 3-9). Pripravu pogodnih parenteralnih formulacija u sterilnim uvjetima lako se postiže standardnim farmaceutskim tehnikama, dobro poznatim stručnjacima u ovom području tehnike.
Kod oralne ili parenteralne primjene na ljudskim pacijentima količine dnevne doze spojeva formule (I) i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, solvata i derivata kretat će se od 0,01-30 mg/kg (u jednoj ili podijeljenim dozama), a po mogućnosti će biti u rasponu od 0,01-15 mg/kg. Tako će tablete sadržavati 1 mg do 0,5 g spoja, radi primjene jedne ili dvije, ili više istodobno, po potrebi. U svakom slučaju, liječnik će odrediti stvarnu dozu koja će biti najpogodnije za svakog pojedinog pacijenta, što će ovisiti o dobi, težini i odgovoru pojedinog pacijenta. Gore navedene doze primjer su prosječnog slučaja. Mogući su, naravno, pojedini slučajevi kada su nužni viši ili niži rasponi doza, što također ulazi u opsegu zaštite ovog izuma.
Poželjna je oralna primjenu. Po mogućnosti, primjenu se vrši neposredno prije no što treba doći do učinka.
Spojeve formule (I) također se može primijeniti intranazalno ili inhalacijom, te ih se pogodno unaša pomoću inhalatora sa suhim praškom ili pomoću prezentacije aerosolnog spreja iz spremnika pod tlakom, pumpica, sprej, atomizator ili nebulizator, uz ili bez upotrebe pogodnog pogonskog plina, npr. diklordifluormetana, triklorfluormetana, diklortetrafluoretana, fluoriranog alkana poput 1,1,1,2-tetrafluoretana (HFA 134A [robni žig]) ili 1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropana (HFA 227EA [robni žig]), ugljičnog dioksida ili drugog pogodnog plina. U slučaju aerosola pod tlakom, jedinicu doziranja može se odrediti pomoću ventila, preko kojeg se unaša odmjerena količina. Spremnik pod tlakom, pumpica, sprej, atomizator ili nebulizator mogu sadržavati otopinu ili suspenziju aktivnog spoja, npr. uz upotrebu smjese etanola i pogonskog plina kao otapala, koje može dodatno sadržavati mazivo, npr. sorbitan-trioleat. Kapsule i ulošci (načinjeni, primjerice, iz želatine) namijenjeni upotrebi u inhalatoru ili insuflatoru, može se tako formulirati da sadrže praškastu smjesu spoja formule (I) i pogodne praškaste podloge, poput laktoze ili škroba.
Aerosol ili suhi prašak kao formulacije po mogućnosti se tako podesi da svaka odmjerena doza ili "dašak" sadrži 1 µg do 10 mg spoja formule (I) radi unosa u pacijenta. Ukupna dnevna doza s aerosolom biti će u rasponu od 1 µg do 20 mg, a može ju se primijeniti u jednoj ili više doza, obično u podijeljenim dozama tijekom dana.
Alternativno se spojeve formule (I) može primijeniti u obliku supozitorija ili pesara, ili ih se može primijeniti topikalno, u obliku gela, hidrogela, losiona, otopine, kreme, masti ili posipa. Spojeve formule (I) također se može primijeniti dermalno ili transdermalno, primjerice upotrebom flastera. Također ih se može primijeniti pulmonalno ili rektalno.
Također ih se može primijeniti i okularno, osobito prilikom liječenja upalnih stanja ili bolesti oka. Prilikom oftalmične upotrebe te spojeve se može formulirati u obliku mikroniziranih suspenzija u izotoničnoj, sterilnoj fiziološkoj otopini, s podešenim pH, ili, po mogućnosti, u obliku otopina u izotoničnoj, sterilnoj fiziološkoj otopini, s podešenim pH, izborno u kombinaciji s konzervansom, poput benzilalkonijevog klorida. Alternativno ih se može formulirati u mast, poput vazelina.
Prilikom topikalne primjene na koži, spojeve formule (I) može se formulirati u obliku pogodne masti, koja sadrži aktivni spoj, suspendirane ili otopljene u, primjerice, smjesi s jednim ili više od sljedećeg: mineralnim uljem, tekućim vazelinom, bijelim vazelinom, propilen-glikolom, polioksietilen-polioksipropilenskim spojem, emulgirajućim voskom, te vodom. Alternativno ih se može formulirati u obliku pogodnog losiona ili kreme, suspendirane ili otopljene u, primjerice, smjesi jednog ili više od sljedećeg: mineralnog ulja, sorbitan-monostearata, polietilen-glikola, tekućeg parafina, polisorbata 60, voska od cetilnih estera, cetearil-alkohola, 2-oktildodekanola, benzil-alkohola, te vode.
Spojeve formule (I) također se može upotrijebiti u kombinaciji s ciklodekstrinom. Za ciklodekstrine se zna da tvore inkluzijske i neinkluzijske komplekse s molekulama lijeka. Tvorba kompleksa lijek-ciklodekstrin može modificirati topivost, brzinu otapanja, biodostupnost i/ili stabilnost kao svojstva molekule lijek. Kompleksi lijek-ciklodekstrin općenito su korisni za većinu oblika doziranja i načine primjene. Kao alternativa izravnom kompleksiranju ciklodekstrina s lijekom može ih se upotrijebiti kao pomoćni aditiv, npr. kao podloga, razrjeđivač ili solubilizator. Najčešće se upotrebljavaju α-, β- i �-ciklodekstrin, a pogodni primjeri opisani su u dokumentima WO-A-91/11172, WO-A-94/02518 i WO-A-98/55148.
Prednost spojeva formule (I) i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, solvata i derivata je u tom da su selektivniji, imaju brži početak djelovanja, potentniji su, bolje ih se apsorbira, stabilniji su, otporniji su na metabolizam, smanjen im je "učinak hrane", poboljšan im je sigurnosni profil ili imaju druga poželjnija svojstva (npr. s obzirom na topivost ili higroskopnost) od spojeva iz prethodnog stanja tehnike.
Spojeve formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvate i derivate može se primijeniti same ili kao dio kombinacijske terapije. Tako u opsegu ovog izuma ulaze izvedbe koje se sastoje u suprimjeni, te koje čine pripravci koji, uz spoj prema ovom izumu, sadrže kao aktivni sastojak dodatna terapijska sredstva i aktivne sastojke. Takve višestruke režime primjene lijeka često se navodi kao kombinacijska terapija, a može ih se upotrijebiti u liječenju i sprječavanju svih bolesti ili stanja kod kojih posreduje ili su povezani s modulacijom kemokinskog receptora CCR5, osobito infekcije humanim imunodeficijencijskim virusom, HIV-om. Upotreba takvih kombinacija terapijskih sredstava je osobito primjerena s obzirom na liječenje i sprječavanje infekcije i umnožavanja humanog imunodeficijencijskog virusa, HIV-a, i srodnih patogeniih retrovirusa kod pacijenta kojem je potrebno liječenje, ili osobe u opasnosti da postane takav pacijent. Sposobnost takvih retrovirusnih patogena da u relativno kratkom vremenskom periodu evoluiraju u sojeve otporne na svaku monoterapiju koja je primijenjena na navedenom pacijentu dobro je poznata u literaturi.
Uz nužnost terapijske djelotvornosti, zbog čega može biti potrebna upotreba aktivnih sredstava uz spojeve formule (I) koji moduliraju kemokinski receptor CCR5 i njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvate i derivate, mogući su i drugi razlozi koji primoravaju na, ili ozbiljno preporučuju, upotrebu kombinacija lijekova koji sadrže aktivne sastojke koji predstavljaju dopunsku terapiju, tj., koji upotpunjuju i nadopunjuju funkciju koju vrše spojevi koji moduliraju kemokinski receptor CCR5 prema ovom izumu. Takva dopunska terapijska sredstva, koja se upotrebljava za pomoćno liječenje, uključuju lijekove koji, umjesto izravnog liječenja ili sprječavanja bolesti ili stanja kod kojih posreduje ili su povezani s modulacijom kemokinskog receptora CCR5, liječe bolesti ili stanja koji su izravni rezultat ili posredno prate osnovnu, odnosno temeljnu bolest ili stanje koje modulira kemokinski receptor CCR5. Kao primjer, kada je osnovna bolest ili stanje koje modulira kemokinski receptor CCR5 infekcija HIV-om i njegovo umnožavanje, može biti nužno ili, u najmanju ruku, poželjno liječiti oportunističke infekcije, novotvorine i druga stanja koja su rezultat stanja oštećenog imunosnog sustava kod pacijenta kojeg se liječi. Uz spojeve formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvate i derivate može se upotrijebiti i druga aktivna sredstva, npr. kako bi se osiguralo imunostimulaciju ili liječilo bol i upalu koji prate polaznu i osnovnu infekciju HIV-om.
Stoga se u postupcima liječenja i farmaceutskim pripravcima prema ovom izumu može upotrijebiti spojeve formule (I) i njihove farmaceutski prihvatljive soli, solvate i derivate u obliku monoterapije, no navedene postupke i pripravke također se može upotrijebiti u obliku višestruke terapije, u kojoj se jedan ili više spojeva formule (I) ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, solvata i derivata suprimjenjuje u kombinaciji s jednim ili više poznatih terapijskih sredstava, poput onih detaljno opisanih niže u ovoj specifikaciji.
Poželjne kombinacije ovog izuma uključuju istodobna ili uzastopna liječenja spojem formule (I), ili njegovom farmaceutski prihvatljivom soli, solvatom ili derivatom, i jednim ili više inhibitora HIV-proteaze i/ili inhibitora revrzne transkriptaze HIV-a, koje se po mogućnosti bira iz klase nenukleozidnih inhibitora revrzne transkriptaze (non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors, NNRTI), koji uključuju, no ne ograničuju se na nevirapin, delavirdin i efavirenz; između nukleozidnih, odnosno nukleotidnih, inhibitora, koji uključuju, no ne ograničuju se na zidovudin, didanozin, zalcitabin, stavudin, lamivudin, abakavir, adefovir i dipivoksil; te između inhibitora proteaze, koji uključuju, no ne ograničuju se na indinavir, ritonavir, sakvinavir, nelfinavir, lopinavir i amprenavir.
Druga sredstva korisna u gore opisanim poželjnim kombinacijama izvedaba ovog izuma uključuju suvremene i lijekove u ispitivanju koje tek treba otkriti iz bilo koje od gore navedenih klasa inhibitora, koji uključuju, no ne ograničuju se na FTC (cis-2',3'-dideoksi-5-fluor-3'-tiacitidin), PMPA (9-(R)-2-(fosfonometoksipropil)adenin), fozivudin tidoksil, talviralin, S-1153, MKC-442, MSC-204, MSH-372, DMP450, PNU-140690, ABT-378, KNI-764, TMC120 i TMC125.
U opseg poželjnih izvedaba ovog izuma također ulaze i kombinacije spoja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili derivata, zajedno s dopunskim terapijskim sredstvom, koje se upotrebljava za pomoćno liječenje, gdje je navedeno dopunsko terapijsko sredstvo jedan ili više članova, koje se neovisno bira iz grupe koju čine inhibitori proliferacije, npr. hidroksiurea; imunomodulatori, npr. sargramostim, te različiti oblici interferona ili interferonskih derivata; inhibitori fuzije, npr. AMD3100, T-20, T-1249, PRO-140, PRO-542, AD-349, BB-10010 i drugi agonisti/antagonisti kemokinskih receptora; modulatori tahikininskih receptora, npr. antagonisti NK1; inhibitori integraze, npr., AR177; inhibitori RNaze H; inhibitori virusne transkripcije i replikacije RNA; te druga sredstva koja inhibiraju virusnu infekciju ili poboljšavaju stanje ili ishod za pojedince inficirane HIV-om na različite načine.
Poželjni postupci liječenja prema ovom izumu, za sprječavanje infekcije HIV-om, ili liječenje aviremičnih i asimptomatskih pojedinaca potencijalno ili stvarno inficiranih HIV-om, uključuju, no ne ograničuju se na primjenu člana kojeg se neovisno bira iz grupe koju čine: (i) spoj koji ulazi u opseg formule (I), kao što je opisan u ovoj specifikaciji; (ii) jedan NNRTI uz spoj iz (i); (iii) dva NRTI (nucleoside reverse transcriptase inhibitors, nukleozidni inhibitori revrzne transkriptaze) uz spoj iz (i); (iv) jedan NRTI uz kombinaciju iz (ii); i (v) spoj kojeg se bira iz klase inhibitora proteaze koje se upotrebljava umjesto NRTI-ija u kombinacijama (iii) i (iv).
Poželjni postupci prema ovom izumu namijenjeni terapiji pojedinaca inficiranih HIV-om s prepoznatljivom viremijom ili nenormalno niskim brojem CD4 nadalje uključuju kao član kojeg treba odabrati: (vi) liječenje prema (i) gore navedenom, uz standardno preporučeni polazni režimi terapije utvrđenih infekcija HIV-om, vidjeti npr. internetsku stranicu http://hivatis.org/trtgdlns.html (s redirekcijom na http://aidsinfo.nih.gov/). Takvi standardni režimi uključuju, no ne ograničuju se na sredstvo iz klase inhibitora proteaze u kombinaciji s dva NRTI-ja; te (vii) standardno preporučene polazne režime terapije utvrđenih infekcija HIV-om, vidjeti npr. internetsku stranicu http://hivatis.org/trtgdlns.html, gdje spoj koji ulazi u opseg formule (I), kao što je opisan u ovoj specifikaciji, zamijenjuje bilo inhibitor proteaze kao komponentu, ili jedan ili oba NRTI-ja.
Poželjni postupci prema ovom izumu namijenjeni terapiji pojedinaca inficiranih HIV-om kod kojih antivirusna terapija nije uspjela nadalje uključuju kao član kojeg treba odabrati: (viii) liječenje prema (i) gore navedenom, uz standardno preporučene režime terapije takvih pacijenata, vidjeti npr. internetsku stranicu http://hivatis.org/trtgdlns.html; te (ix) standardno preporučene polazne režime terapije pacijenata kod kojih antiretrovirusna terapija nije uspjela, vidjeti npr. internetsku stranicu http://hivatis.org/trtgdlns.html, gdje spoj koji ulazi u opseg formule (I), kao što je opisan u ovoj specifikaciji, zamjenjuje bilo koji od inhibitora proteaze kao komponenata, ili jedan ili oba NRTI-ja.
Daljnje kombinacije namijenjene upotrebi prema ovom izumu uključuju kombinaciju spoja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili derivata, s daljnjim antagonistom CCR5, poput N-{(1S)-3-[3-(3-izopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)-exo-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il]-1-fenilpropil}-4,4-difluorcikloheksan karboksamida; antagonistom CCR1, poput BX-471; agonistom β-adrenoceptora, poput salmeterola; kortikosteroidnim agonistom, poput flutikazon-propionata; antagonistom LTD4, poput montelukasta; muskariniskim antagonistom, poput tiotropijevim bromidom; inhibitor PDE4, poput cilomilasta ili roflumilasta; inhibitorom COX-2, poput celekoksiba, valdekoksiba ili rofekoksiba; ligandom α-2-δ, poput gabapentina ili pregabalina; β-interferonom, poput REBIF-a; modulatorom TNF-receptora, poput inhibitora TNF-α (npr. adalimumab), inhibitorom HMG-CoA-reduktaze, poput statina (npr. atorvastatin); ili imunosupresivom, poput ciklosporina, ili makrolidom, poput takrolimusa.
U gore opisanim poželjnim kombinacijama izvedaba ovog izuma spoj formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, solvat ili derivat, kao i drugi terapijski aktivna sredstva, može se primijeniti u terminima oblika doziranja, bilo zasebno ili u kombinaciji jednog s drugim, te u terminima njihove primjene u vremenu, bilo uzastopno ili istodobno. Prema tome, primjena sredstva koje je jedan komponenta je moguća prije, istodobno s, ili nakon primjene jednog ili više sredstava koja su druge komponente.
Treba imati na umu da sva navođenja liječenja u ovoj specifikaciji uključuju kurativno, palijativno i profilaktičko liječenje.
Prema tome, ovaj izum osigurava:
spoj formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, solvat ili derivat;
postupke dobivanja spoja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili derivata;
farmaceutski pripravak koji sadrži spoj formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, solvat ili derivat, zajedno s farmaceutski prihvatljivom pomoćnom tvari, razrjeđivačem ili podlogom;
spoj formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, solvat ili derivat, namijenjen upotrebi kao lijek;
spoj formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, solvat ili derivat, za liječenje poremećaja kod kojeg je implicirana modulacija receptora CCR5;
spoj formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, solvat ili derivat, za liječenje infekcije HIV-om, infekcije retrovirusnima genetski srodnim HIV-u, AIDS-a, ili upalne bolesti;
postupak liječenja infekcije HIV-om, infekcije retrovirusima genetski srodnih HIV-u, AIDS-a, ili upalne bolesti koji se sastoji u liječenju navedenog sisavca djelotvornom količinom spoja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili derivata;
postupak liječenja poremećaja dišnog sustava, uključujući sindrom respiratornog distresa kod odraslih (ARDS), bronhitis, kronični bronhitis, kroničnu opstruktivnu plućnu bolest, cističnu fibrozu, astmu, emfizem, rinitis ili kronični sinusitis, koji se sastoji u liječenju navedenog sisavca djelotvornom količinom spoja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili derivata;
postupak liječenja upalne crijevne bolesti, uključujući Crohnovu bolest ili ulcerozni kolitis, multiplu sklerozu, reumatoidni artritis, odbacivanje presatka, uključujući alogenični presadak bubrega ili pluća, endometriozu, dijabetes tipa I, bubrežnu bolest, kronični pankreatitis, upalno stanje pluća ili kroničnom insuficijencijom srca, koji se sastoji u liječenju navedenog sisavca djelotvornom količinom spoja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili derivata; te
međuprodukte formula (II), (IV), (V), (VI), (VII), (IX), (X), (XI), (XVII), (XIX), (XXII), (XXIV), (XXV), i (XXVI); gdje se odgovarajuće međuprodukte dobiva zamjenom u koraku (a) nitropiridina formule (XV) nitropiridinom formule (XVI); odnosno njegovim odgovarajućim derivatima s kojih je uklonjena zaštita.
Ovaj izum ilustriraju sljedeći Primjeri i Priprave, gdje je moguća upotreba sljedećih kratica:
0,88 amonijak = koncentrirana otopina amonijevog hidroksida, 0,88 SG (specific gravity, specifična težina)
MS = spektar masa
NMR = nuklearna magnetska rezonanca
Me = metil
Primjer 1
N-{(1S)-3-[3-endo-(5-benzil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il]-1-fenilpropil}acetamid
[image]
U otopinu (1S)-3-[3-endo-(5-benzil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il]-8-azabiciklo[3.2.1] okt-8-il]-1-fenilpropilamina (Priprava 13) (1,8 g, 3,84 mmol), otopljenog u diklormetanu (30 ml), doda se acetil-klorid (0,3 ml, 4,20 mmol), u atmosferi dušika, na sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu miješa se 2 sata na sobnoj temperaturi, a otapalo ukloni pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti flash-kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje gradijentom smjese otapala diklormetan/metanol/koncentrirana vodena otopina amonijaka (94:6:0,6, volumno, uz promjenu do 92:8:0,8, te 90:10:1). Frakcije koje sadrže produkt se otpari kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijele pjene (1,76 g).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,20-7,38 (10H, m), 6,42-6,48 (1H, d), 5,05-5,14 (1H, m), 4,23-4,37 (1H, m), 3,68 (2H, s), 3,44 (2H, s), 3,19-3,28 (2H, m), 2,81-2,89 (2H, m), 2,63-2,69 (2H, m), 2,31-2,45 (5H, m), 2,13-2,22 (2H, m), 1,82-2,02 (7H, m), 1,26-1,42 (2H, q), 1,14-1,41 (2H, m) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M + Na]+ 534, [M + H]+ 512, [M – H]+ 510.
[image]
Primjer 2
N-{(1S)-3-[3-endo-(2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il]-1-fenilpropil)acetamid
[image]
U otopinu N-{(1S)-3-[3-endo-(5-benzil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-8-azabiciklo [3.2.1]okt-8-il]-1-fenilpropil}acetamida (Primjer 1) (0,80 g, 1,56 mol), otopljenog u etanolu (20 ml), doda se 20 %-tni paladij na ugljiku (0,16 g), u atmosferi dušika, na sobnoj temperaturi. Zatim se doda amonijev formijat (0,40 g, 6,34 mol), a reakcijsku smjesu oprezno refluksira 30 minuta. Zatim se doda još jedan alikvot amonijevog formijata (0,20 g, 3,17 mol), a otopinu oprezno refluksira 45 minuta. Reakcijsku smjesu ohladi se do sobne temperature, te filtrira kroz Arbocel�, uz pomno ispiranje etanolom. Filtrat se koncentrira pod sniženim tlakom, a ostatak pročisti flash-kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje gradijentom smjese otapala diklormetan/metanol/koncentrirana vodena otopina amonijaka (92:8:0,8, volumno, uz promjenu do 90:10:1). Frakcije koje sadrže produkt se otpari kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijele pjene (0,61 g).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,20-7,38 (5H, m), 6,26-6,36 (1H, d), 5,12-5,19 (1H, m), 4,36-4,46 (1H, m), 3,89 (2H, s), 3,27-3,37 (2H, m), 3,03-3,09 (2H, m), 2,52-2,63 (2H, m), 2,31-2,53 (5H, m), 2,17-2,29 (2H, m), 1,89-2,17 (7H, m), 1,40-1,59 (4H,m) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M + Na]+ 444, [M + H]+ 422, [M – H]+ 420.
[image]
Primjer 3
N-((1S)-3-[3-endo-(5-acetil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il]-1-fenilpropil}acetamid
[image]
U otopinu N-{(1S)-3-[3-endo-(2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il]-1-fenilpropil}acetamida (Primjer 2) (0,066 g, 0,157 mol), otopljenog u diklormetanu (4 ml), doda se acetil-klorid (0,015 ml, 0,173 mol), u atmosferi dušika, na sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu miješa se 30 minuta na sobnoj temperaturi, a reakcijsku smjesu ispere zasićenom vodenom otopinom natrijevog hidrogenkarbonata (5 ml). Organsku fazu se osuši (MgSO4), a otapalo ukloni pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti flash-kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje gradijentom smjese otapala diklormetan/metanol: koncentrirana vodena otopina amonijaka (94:6:0,6, volumno, uz promjenu do 92:8:0,8). Frakcije koje sadrže produkt se otpari kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijele pjene (0,069 g), koja je smjesa rotamera.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,23-7,50 (5H, m), 6,26-6,31 (0,83H, d), 6,03-6,07 (0,17H, d), 5,18-5,24 (0,17H, q), 5,12-5,18 (0,83H, q), 4,64 (2H, s), 4,37-4,59 (1H, m), 3,80-3,85 (0,34H, m), 3,64-3,69 (1,66H, t), 3,31-3,38 (2H, m), 2,60-2,66 (0,34H, m), 2,67-2,73 (1,66H, m), 2,38-2,54 (5H, m), 2,20-2,24 (2H, t), 2,18 (3H, s), 2,02-2,17 (2H, m), 2,00 (3H, s), 1,93-1,99 (2H, m), 1,52-1,64 (4H, m) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M + Na]+ 486, [M + H]+ 464, [M – H]+ 462.
Primjer 4
N-((1S)-3-[3-endo-(5-izopropil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il]-1-fenilpropil}acetamid
[image]
U miješanu otopinu N-{(1S)-3-[3-endo-(2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-8-azabiciklo [3.2.1]okt-8-il]-1-fenilpropil}acetamida (Primjer 2) (0,09 g, 0,21 mol) i acetona (0,03 ml, 0,41 mol), otopljenih u diklormetanu (5 ml), doda se octena kiselina (0,06 ml, 1,04 mol), u atmosferi dušika, na sobnoj temperaturi. Zatim se doda natrijev triacetoksiborohidrid (0,09 g, 0,42 mol), a reakcijsku smjesu drži 18 sati na sobnoj temperaturi. Doda se još jedan alikvot acetona (0,03 ml, 0,41 mol) i natrijevog triacetoksiborohidrida (0,09 g, 0,42 mol), a reakcijsku smjesu još 24 sata miješa na sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu razdijeli se između zasićene vodene otopine natrijev hidrogenkarbonat (10 ml) i diklormetan (10 ml). Organsku fazu se ukloni, a vodenu ispere diklormetanom (10 ml). Zajedno prikupljene organske faze ispere se s H2O (10ml), osuši (MgSO4), a otapalo ukloni pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti flash-kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje gradijentom smjese otapala diklormetan/metanol/koncentrirana vodena otopina amonijaka (94:6:0,6, volumno, uz promjenu do 92:8:0,8). Frakcije koje sadrže produkt se otpari kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijele pjene (0,066 g).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,24-7,39 (5H, m), 6,26-6,45 (1H, d), 5,12-5,18 (1H, q), 4,31-4,43 (1H, m), 3,62 (2H, s), 3,29-3,38 (2H, m), 2,88-2,97 (1H, m), 2,75-2,81 (2H, m), 2,58-2,65 (2H, m), 2,41-2,51 (2H, m), 2,37 (3H, s), 2,20-2,25 (2H, m), 2,03-2,12 (2H, m), 2,01 (3H, s), 1,91-2,00 (2H, m), 1,47-1,60 (4H, m), 1,11-1,18 (6H,d) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M + Na]+ 486, [M + H]+ 464, [M – H]+ 462.
[image]
Primjer 5
N-((1S)-3-[3-endo-(2,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il]-1-fenilpropil}acetamid
[image]
U miješanu otopinu N-{(1S)-3-[3-endo-(2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-8-azabiciklo [3.2.1]okt-8-il]-1-fenilpropil}acetamida (Primjer 2) (0,45 g, 1,06 mmol) i paraformaldehida (0,064 g, 2,13 mmol), otopljenih u diklormetanu (4 ml), doda se natrijev triacetoksiborohidrid (0,50 g, 2,35 mmol), u atmosferi dušika, na sobnoj temperaturi, a reakcijsku smjesu miješa na sobnoj temperaturi 18 sati. Doda se još po jedan alikvot paraformaldehida (0,064 g, 2,13 mmol) i natrijevog triacetoksiborohidrida (0,5 g, 2,35 mmol), a s miješanjem nastavi još 24 sata. Reakciju smjesu razdijeli se između zasićene vodene otopine natrijevog hidrogenkarbonata (10 ml) i diklormetana (10ml). Organsku fazu se ukloni, a vodenu ispere diklormetanom (10 ml). Zajedno prikupljene organske faze ispere se s H2O (10 ml), te osuši (MgSO4), a otapalo ukloni pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti flash-kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje gradijentom smjese otapala diklormetan/metanol/koncentrirana vodena otopina amonijaka (92:8:0.8, volumno, uz promjenu do 90:10:0,5, te 90:10:0,6). Frakcije koje sadrže produkt se otpari kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijele pjene (0,10 g).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,23-7,38 (5H, m), 6,34-6,39 (1H, d), 5,10-5,18 (1H, q), 4,35-4,44 (1H, m), 3,50 (2H, s), 3,31-3,38 (2H, m), 2,63-2,73 (4H, m), 2,37-2,51 (8H, m), 2,19-2,25 (2H, t), 1,90-2,16 (9H, m), 1,43-1,60 (2H, m) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M + H]+ 436, [M – H]+ 434.
[image]
Primjer 6
N-((1S)-3-{3-endo-[2-metil-5-(metilsulfonil)-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il]-8-azabiciklo [3.2.1]okt-8-il}-1-fenilpropil)acetamid
[image]
U otopinu N-{(1S)-3-[3-endo-(2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il]-1-fenilpropil}acetamida (Primjer 2) (0,08 g, 0,19 mmol) i trietilamina (0,04 ml, 0,29 mmol), otopljenih u diklormetanu (3 ml), doda se metansulfonil-klorid (0,02 ml, 0,25 mmol), u atmosferi dušika, na sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu miješa se 18 sati na sobnoj temperaturi, a otapalo ukloni pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti flash-kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje gradijentom smjese otapala diklormetan/metanol/koncentrirana vodena otopina amonijaka (94:6:0,6, volumno, uz promjenu do 92:8:0,8). Frakcije koje sadrže produkt se otpari kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku ružičaste pjene (0,065 g).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,22-7,43 (5H, m), 6,03-6,11 (1H, d), 5,13-5,22 (1H, q), 4,38-4,48 (3H, m), 3,56-3,67 (2H, m), 3,28-3,39 (2H, m), 2,84 (3H, s), 2,70-2,78 (2H, m), 2,38-2,68 (5H, m), 2,18-2,37 (2H, m), 1,90-2,17 (7H, m), 1,52-1,68 (2H, d), 1,39-1,51 (2H, m) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M + Na]+ 522, [M + H]+ 500, [M – H]+ 498.
[image]
Primjer 7
Metil-3-endo-(8-[(3S)-3-(acetamido)-3-fenilpropil)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-5-karboksilat
[image]
U otopinu N-{(1S)-3-[3-endo-(2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il]-1-fenilpropil}acetamid (Primjer 2) (0,08 g, 0,19 mmol) i trietilamin (0,04 ml, 0,29 mmol), otopljenih u diklormetanu (3 ml), doda se metil-klorformijat (0,02 ml, 0,25 mmol), u atmosferi dušika, na sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu miješa se 18 sati na sobnoj temperaturi, a otapalo ukloni pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti flash-kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje gradijentom smjese otapala diklormetan/metanol/koncentrirana vodena otopina amonijaka (94:6:0,6, volumno, uz promjenu do 92:8:0,8). Frakcije koje sadrže produkt se otpari kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku prljavo bijele pjene (0,075 g).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,22-7,40 (5H, m), 6,22-6,32 (1H, m), 5,10-5,17 (1H, m), 4,47-4,57 (2H, m), 4,37-4,47 (1H, m), 3,64-3,76 (5H, m), 3,29-3,37 (2H, m), 2,59-2,66 (2H, m), 2,42-2,54 (2H, m), 2,38 (3H, s), 2,18-2,28 (2H, m), 1,92-2,15 (7H, m), 1,43-1,60 (4H, m) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M + H]+ 480, [M – H]+ 478.
[image]
Primjer 8
N-[(1S)-3-[3-endo-(2-metil-5-propionil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il]-1-fenilpropil}acetamid
[image]
U otopinu N-{(1S)-3-[3-endo-(2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il]-1-fenilpropil}acetamida (Primjer 2) (0,08 g, 0,19 mmol) i trietilamina (0,04 ml, 0,29 mmol), otopljenih u diklormetanu (3 ml), doda se propionil-klorid (0,02 ml, 0,23 mmol), u atmosferi dušika, na sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu miješa se 18 sati na sobnoj temperaturi, a otapalo ukloni pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti flash-kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje gradijentom smjese otapala diklormetan/metanol/koncentrirana vodena otopina amonijaka (94:6:0,6, volumno, uz promjenu do 92:8:0,8). Frakcije koje sadrže produkt se otpari kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijele pjene (0,078 g), koja je smjesa rotamera.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,22-7,38 (5H, m), 6,28-6,36 (0,8H, d), 6,03-6,08 (0,2H, d), 5,10-5,18 (1H, q), 4,66 (2H, s), 4,37-4,43 (1H, m), 3,82-3,86 (0,4H, m), 3,64-3,73 (1,6H, t), 3,28-3,39 (2H, m), 2,58-2,72 (2H, m), 2,32-2,52 (7H, m), 2,18-2,28 (2H, t), 2,02-2,16 (2H, m), 1,92-2,01 (5H, m), 1,47-1,64 (4H,m), 1,15-1,20 (3H,t) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M + Na]+ 500, [M + H]+ 478, [M – H]+ 476.
[image]
Primjer 9
N-((1S)-3-[3-endo-(5-izobutiril-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il]-1-fenilpropil}acetamid
[image]
U otopinu N-{(1S)-3-[3-endo-(2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il]-1-fenilpropil}acetamida (Primjer 2) (0,08 g, 0,19 mmol) i trietilamina (0,04 ml, 0,29 mmol), otopljenih u diklormetan (3 ml), doda se izobutiril-klorid (0,025 ml, 0,24 mmol), u atmosferi dušika, na sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu miješa se 18 sati na sobnoj temperaturi, a otapalo ukloni pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti flash-kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje gradijentom smjese otapala diklormetan/metanol/koncentrirana vodena otopina amonijaka (94:6:0,6, volumno, uz promjenu do 92:8:0,8). Frakcije koje sadrže produkt se otpari kako bi se dobilo naslovi spoj u obliku bijele pjene (0,078 g), koja je smjesa rotamera.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,22-7,38 (5H, m), 6,28-6,34 (0,9H, d), 6,03-6,09 (0,1 H, m), 5,18-5,25 (0,1 H, m), 5,09-5,17 (0,9H, q), 4,67 (2H, s), 4,52-4,61 (0,1 H, m), 4,38-4,52 (0,9H, m), 3,79-3,86 (0,2H, m), 3,70-3,77 (1,8H, t), 3,26-3,37 (2H, m), 2,58-2,74 (2H, m), 2,35-2,50 (5H, m), 2,16-2,28 (2H, t), 2,02-2,15 (2H, m), 1,98 (3H, s), 1,87-1,97 (2H, m), 1,45-1,65 (4H, m), 1,10-1,20 (6H,d) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M + Na]+ 514, [M + H]+ 492, [M – H]+ 490.
[image]
Primjer 10
N-((1S)-3-[3-endo-(2,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il]-1-fenilpropil}ciklobutankarboksamid
[image]
U otopinu (1S)-3-[3-endo-(2,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il]-1-fenilpropilamina (Priprava 14) (0,085 g, 0,22 mmol) i trietilamina (0,04 ml, 0,29 mmol), otopljenih u diklormetanu (3 ml), doda se ciklobutilkarbonil-klorid (0,03 ml, 0,26 mmol), u atmosferi dušika, na sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu miješa se 1 sat na sobnoj temperaturi, a otapalo ukloni pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti flash-kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje gradijentom smjese otapala diklormetan/metanol/koncentrirana vodena otopina amonijaka (94:6:0,6, volumno, uz promjenu do 92:8:0,8, te 90:10:1). Frakcije koje sadrže produkt se otpari kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijele pjene (0,089 g).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,21-7,37 (5H, m), 6,01-6,07 (1H, d), 5,08-5,15 (1H, q), 4,32-4,43 (1H, m), 3,52 (2H, s), 3,25-3,37 (2H, m), 2,92-3,02 (1H, m), 2,62-2,73 (4H, m), 2,36-2,50 (8H, m), 2,00-2,34 (8H, m), 1,82-1,99 (4H, m), 1,42-1,58 (4H, m) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M + H]+ 476, [M – H]+ 474.
[image]
Primjer 11
N-((1S)3-[3-endo-(2,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il]-1-fenilpropil}tetrahidropiran-4-karboksamid
[image]
U otopinu tetrahidropiran-4-karboksilne kiseline (0,03 g, 0,23 mmol), (1S)-3-[3-endo-(2,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il]-1-fenilpropilamina (Priprava 14) (0,08 g, 0,20 mmol), trietilamina (0,04 ml, 0,29 mmol) i 1-hidroksibenzotriazola (0,04 g, 0,26 mmol), otopljenih u diklormetanu (3 ml), doda se 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid-hidroklorid (0,05 g, 0,26 mmol), u atmosferi dušika, na sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu miješa se 18 sati na sobnoj temperaturi, te razdijeli između diklormetana (10 ml) i zasićene vodene otopine natrijevog hidrogenkarbonata (10 ml). Organsku fazu se osuši (MgSO4), a otapalo ukloni pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti flash-kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje gradijentom smjese otapala diklormetan/metanol/koncentrirana vodena otopina amonijaka (94:6:0,6, volumno, uz promjenu do 92:8:0,8, te 90:10:1). Frakcije koje sadrže produkt se otpari kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku a bijele pjene (0,098 g).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,33-7,39 (2H, m), 7,23-7,32 (3H, m), 5,88-5,96 (1H, d), 5,08-5,17 (1H, q), 4,35-4,43 (1H, m), 3,97-4,03 (2H, m), 3,48 (2H, s), 3,26-3,44 (4H, m), 2,68-2,73 (2H, m), 2,62-2,68 (2H, m), 2,47 (3H, s), 2,27-2,44 (6H, m), 2,17-2,22 (2H, t), 2,01-2,07 (2H, m), 1,93-2,00 (2H, m), 1,68-1,82 (2H, m), 1,43-1,56 (4H, m) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M + H]+ 506.
[image]
Primjer 12
N-((1S)-3-{3-endo-[2-metil-5-(3,3,3-trifluorpropanoil)-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il}-1-fenilpropil)acetamid
[image]
U otopinu 3,3,3-trifluorpropanske kiseline (0,027 g, 0,21 mmol), N-{(1S)-3-[3-endo-(2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il]-1-fenilpropil}acetamida (Primjer 2) (0,08 g, 0,19 mmol), trietilamina (0,04 ml, 0,29 mmol) i 1-hidroksibenzotriazola (0,04 g, 0,26 mmol), otopljenih u diklormetanu (3 ml), doda se 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid-hidroklorid (0,05 g, 0,26 mmol), u atmosferi dušika, na sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu miješa se 18 sati na sobnoj temperaturi, te razdijeli između diklormetana (10 ml) i zasićene vodene otopine natrijevog hidrogenkarbonata (10 ml). Organsku fazu se osuši (MgSO4), a otapalo ukloni pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti flash-kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje gradijentom smjese otapala diklormetan/metanol (92:8, volumno, uz promjenu do 90:10, 85:15, te 80:200). Frakcije koje sadrže produkt se otpari kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijele pjene (0,089 g).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,21-7,39 (5H, m), 6,17-6,31 (1H, m), 5,10-5,18 (1H, q), 4,71 (2H, s), 4,46-4,83 (1H, m) 3,65-3,75 (2H, m), 3,26-3,48 (4H, m), 2,70-2,76 (1,5H, m), 2,63-2,69 (0,5H, m), 2,44-2,48 (2H, m), 2,42 (0,66H, s), 2,41 (2,33H, s), 2,20-2,37 (2H, m), 1,92-2,19 (7H, m), 1,59-1,62 (2H, m), 1,45-1,61 (2H, m)ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M + Na]+ 554, [M + H]+ 532, [M – H]+ 530.
[image]
Primjer 13
Metil-3-endo-{8-[(3S)-3-(acetamido)-3-(3-fluorfenil)propil]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il}-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-5-karboksilat
[image]
U otopinu metil-3-endo-{8-[(3S)-3-amino-3-(3-fluorfenil)propil]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il}-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-5-karboksilata (Priprava 21) (0,14 g, 0,31 mmol) i N-etil-N,N-diizopropilamina (0,043 g, 0,34 mmol), otopljenih u diklormetanu (16 ml), doda se acetil-klorid (0,026 g, 0,34 mmol), u atmosferi dušika, na sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu miješa se 18 sati na sobnoj temperaturi, te ugasi zasićenom vodenom otopinom natrijevog hidrogenkarbonata (20 ml). Produkt se s 2 N HCl (3 × 3 ml) ekstrahira iz organske faze, a vodenu s 2 N NaOH zaluži do pH 10. To se zatim ekstrahira diklormetanom (3 × 5 ml), a zajedno pomiješane organske ekstrakte se osuši (MgSO4). Otapalo se ukloni pod sniženim tlakom kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku prljavo bijele krutine (0,132 g).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,23-7,31 (1H, m), 7,02-7,08 (1H, d), 6,88-6,97 (2H, m), 6,43-6,49 (1H, d), 5,08-5,15 (1H, m), 4,43-4,58 (2H, m), 4,32-4,42 (1H, m), 3,72 (3H, s), 3,58-3,68 (2H, m), 3,25-3,36 (2H, m), 2,57-2,63 (2H, m), 2,39-2,52 (2H, m), 2,37 (3H, s), 2,16-2,23 (2H, t), 1,97-2,12 (5H, m), 1,83-1,96 (2H, m), 1,41-1,63 (4H, m) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M + H]+ 498, [M-H]+ 496.
Primjer 14
Metil-3-endo-(8-[(3S)-3-[(ciklobutilkarbonil)amino]-3-(3-fluorfenil)propil]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il}-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-5-karboksilat
[image]
U otopinu metil-3-endo-{8-[(3S)-3-amino-3-(3-fluorfenil)propil]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il}-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-5-karboksilata (Priprava 21) (0,14 g, 0,31 mmol) i N-etil-N,N-diizopropilamina (0,043 g, 0,34 mmol), otopljenih u diklormetanu (16 ml), doda se ciklobutilkarbonil-klorid (0,04 g, 0,34 mmol), u atmosferi dušika, na sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu miješa se 18 sati na sobnoj temperaturi, te ugasi zasićenom vodenom otopinom natrijevog hidrogenkarbonata (20 ml). Produkt se s 2 N HCl (3 × 3 ml) ekstrahira iz organske faze, a vodenu s 2 N NaOH zaluži do pH 10. To se zatim ekstrahira s diklormetanom (3 × 5 ml), a zajedno prikupljene organske ekstrakte osuši (MgSO4). Otapalo se ukloni pod sniženim tlakom kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku prljavo bijele krutine (0,132 g).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,22-7,32 (1H, m), 7,00-7,05 (1H, m), 6,87-6,89 (2H, m), 6,04-6,16 (1H, m), 5,03-5,15 (1H, m), 4,45-4,56 (2H, m), 4,32-4,44 (1H, m), 3,57-3,75 (5H, m), 3,24-3,35 (2H, m), 2,82-3,02 (1H, m), 2,56-2,64 (2H, m), 2,34-2,52 (5H, m), 1,88-2,32 (6H, m), 1,79-1,86 (4H, m), 1,40-1,67 (6H, m) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M + H]+ 538, [M – H]+ 536.
Primjer 15
Metil-3-endo-(8-{(3S)-3-(3-fluorfenil)-3-[(3,3,3-trifluorpropanoil)amino]propil}-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-5-karboksilat
[image]
3,3,3-trifluorpropansku kiselinu (0,043 g, 0,34 mmol), 1-hidroksibenzotriazol (0,056 g, 0,37 mmol), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid-hidroklorid (0,076 g, 0,4 mmol) i metil-3-endo-{8-[(3S)-3-amino-3-(3-fluorfenil)propil]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il}-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-5-karboksilat (Priprava 21) (0,14 g, 0,31 mmol) se otopi u diklormetanu (16 ml), u atmosferi dušika, na sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu miješa se 18 sati na sobnoj temperaturi, te ugasi zasićenom vodenom otopinom natrijevog hidrogenkarbonata (20 ml). Organsku fazu se makne i osuši (MgSO4). Otapalo se ukloni pod sniženim tlakom kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku prljavo bijele krutine (0,136 g).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,23-7,32 (1H, m), 7,02-7,07 (1H, d), 6,92-6,97 (2H, m), 6,57-6,69 (1H, m), 5,14-5,22 (1H, m), 4,45-4,56 (2H, m), 4,12-4,23 (1H, m), 3,60-3,82 (5H, m), 3,26-3,36 (2H, m), 2,99-3,14 (2H, q), 2,56-2,62 (2H, m), 2,38-2,50 (2H, m), 2,37 (3H, s), 2,18-2,28 (2H, m), 2,01-2,13 (2H, m), 1.82-1,99 (2H, m), 1,41-1,65 (4H, m) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M + H]+ 566, [M – H]+ 564.
Primjer 16
Metil-3-endo-(8-{(3S)-3-(3-fluorfenil)-3-[(metoksikarbonil)amino]propil}-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-metil-4,5,6,8-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-5-karboksilat
[image]
U otopinu metil-3-endo-{8-[(3S)-3-amino-3-(3-fluorfenil)propil]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il}-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-5-karboksilata (Priprava 21) (0,14 g, 0,31 mmol) i N-etil-N,N-diizopropilamina (0,043 g, 0,34 mmol), otopljenih u diklormetanu (16 ml), doda se metil-klorformijat (0,032 g, 0,34 mmol), u atmosferi dušika, na sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu miješa se 18 sati na sobnoj temperaturi, te ugasi zasićenom vodenom otopinom natrijevog hidrogenkarbonata (20 ml). Organsku fazu se makne i osuši (MgSO4). Otapalo se ukloni pod sniženim tlakom kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku prljavo bijele krutine (0,125 g).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,32-7,42 (1H, m), 7,23-7,32 (1H, m), 7,00-7,05 (1H, d), 6,95-7,00 (1H, d), 6,86-6,95 (1H, t), 4,82-4,92 (1H, m), 4,36-4,60 (3H, m), 3,58-3,73 (8H, m), 3,36-3,45 (1H, m), 3,23-3,32 (1H, m), 2,46-2,63 (4H, m), 2,39 (3H, s), 2,18-2,24 (2H, m), 1,92-2,18 (4H, m), 1,45-1,76 (4H, m) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M + H]+ 514, [M – H]+ 512.
Primjer 17
Metil-(1S)-3-[3-endo-(5-acetil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il]-1-(3-fluorfenil)propilkarbamat
[image]
U otopinu (1S)-3-[3-endo-(5-acetil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-8-azabiciklo[3.2.1] okt-8-il]-1-(3-fluorfenil)propilamina (Priprava 20) (0,14 g, 0,2 mmol) i N-etil-N,N-diizopropilamina (0,045 g, 0,35 mmol), otopljenih u diklormetanu (16 ml), doda se metil-klorformijat (0,033 g, 0,35 mmol), u atmosferi dušika, na sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu miješa se 18 sati na sobnoj temperaturi, te ugasi zasićenom vodenom otopinom natrijevog hidrogenkarbonata (10 ml). Produkt se ekstrahira iz organske faze s 2 N HCl (3 × 3 ml), a vodenu fazu s 2 N NaOH zaluži do pH 10. To se zatim ekstrahira diklormetanom (3 × 5 ml), a zajedno prikupljene organske ekstrakte osuši (MgSO4). Otapalo se ukloni pod sniženim tlakom kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku prljavo bijele krutine (0,133 g).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,33-7,43 (1H, m), 7,23-7,30 (1H, m), 7,01-7,05 (1H, d), 6,93-6,99 (1H, d), 6,86-6,91 (1H, t), 4,82-4,92 (1H, m), 4,65 (2H, s), 4,37-4,52 (1H, m), 3,56-3,66 (5H, m), 3,36-3,46 (1H, m), 3,25-3,36 (1H, m), 2,45-2,63 (2H, t), 2,40 (3H, s), 2,18-2,26 (2H, t), 2,15 (3H, s), 1,91-2,10 (2H, m), 1,49-1,77 (6H,m) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M + H]+ 498, [M – H]+ 496.
Primjer 18
N-[(1S)-3-[3-endo-(5-acetil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il]-1-(3-fluorfenil)propil]ciklobutankarboksamid
[image]
U otopinu (1S)-3-[3-endo-(5-acetil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-8-azabiciklo[3.2.1] okt-8-il]-1-(3-fluorfenil)propilamina (Priprava 20) (0,14 g, 0,2 mmol) i N-etil-N,N-diizopropilamina (0,045 g, 0,35 mmol), otopljenih u diklormetanu (16 ml), doda se ciklobutilkarbonil-klorid (0,041 g, 0,35 mmol), u atmosferi dušika, na sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu miješa se 18 sati na sobnoj temperaturi, te ugasi zasićenom vodenom otopinom natrijevog hidrogenkarbonata (10 ml). Produkt se ekstrahira iz organske faze s 2 N HCl (3 × 3 ml), a vodenu fazu s 2 N NaOH zaluži do pH 10. To se zatim ekstrahira diklormetanom (3 × 5 ml), a zajedno prikupljene organske ekstrakte osuši (MgSO4). Otapalo se ukloni pod sniženim tlakom kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijele pjene (0,124 g), koja je smjesa rotamera.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,22-7,29 (1H, m), 7,02-7,07 (1H, d), 6,87-6,97 (2H, m), 6,09-6,13 (0,83H, d), 5,82-5,86 (0,17H, d), 5,15-5,22 (0,17H, m), 5,03-5,13 (0,83H, m), 4,62 (2H, s), 4,35-4,57 (1H, m), 3,73-3,87 (0,34H, m), 3,60-3,67 (1,66H, t), 3,25-3,34 (2H, m), 2,90-3,00 (1H, m), 2,55-2,68 (2H, m), 2,35-2,51 (5H, m), 2,00-2,25 (13H, m), 21,80-1,98 (2H, m), 1,56-1,67 (2H, m), 1,40-1,56 (2H,m) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M + H]+ 522, [M – H]+ 520.
Primjer 19
N-[(1S)-3-[3-endo-(5-acetil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il]-1-(3-fluorfenil)propil]-3,3,3-trifluorpropanamid
[image]
3,3,3-trifluorpropansku kiselinu (0,045 g, 0,35 mmol), 1-hidroksibenzotriazol (0,058 g, 0,38 mmol), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid-hidroklorid (0,079 g, 0,41 mmol) i (1S)-3-[3-endo-(5-acetil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il]-1-(3-fluorfenil)propilamin (Priprava 20) (0,140 g, 0,31 mmol) otopi se u diklormetanu (16 ml), u atmosferi dušika, na sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu miješa se 18 sati na sobnoj temperaturi, te ugasi zasićenom vodenom otopinom natrijevog hidrogenkarbonata (20 ml). Organsku fazu se makne i osuši (MgSO4). Otapalo se ukloni pod sniženim tlakom kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku prljavo bijele krutine (0,136 g), koja je smjesa rotamera.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,22-7,33 (1H, m), 7,02-7,07 (1H, d), 6,92-6,98 (2H, m), 6,66-6,72 (0,85H, d), 6,36-6,42 (0,15H, d), 5,27-5,34 (0,15H, m), 5,13-5,19 (0,85H, m), 4,61 (2H, s), 4,35-4,53 (1H, m), 3,68-3,88 (0,3H, m), 3,60-3,66 (1,7H, t), 3,25-3,37 (2H, m), 2,62-2,67 (1,7H, m), 2,53-2,61 (0,3H, m), 2,35-2,50 (5H, m), 2,17-2,25 (2H, m), 2,13 (3H, s), 2,00-2,11 (2H, m), 1,82-1,99 (2H, m), 1,56-1,65 (2H, m), 1,40-1,57 (2H, m) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M + ]+ 550, [M – H]+ 548.
Primjer 20
N-[(1S)-3-[3-endo-(5-acetil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il]-1-(3-fluorfenil)propil]tetrahidropiran-4-karboksamid
[image]
Tetrahidropiran-4-karboksilna kiselina (0,046 g, 0,35 mmol), 1-hidroksibenzotriazol (0,058 g, 0,38 mmol), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid-hidroklorid (0,079 g, 0,41 mmol) i (1S)-3-[3-endo-(5-acetil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il]-1-(3-fluorfenil)propilamin (Priprava 20) (0,14 g, 0,31 mmol) otopi se u diklormetanu (16 ml), u atmosferi dušika, na sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu miješa se 18 sati na sobnoj temperaturi, te ugasi zasićenom vodenom otopinom natrijevog hidrogenkarbonata (20 ml). Organsku fazu se makne i osuši (MgSO4). Otapalo se ukloni pod sniženim tlakom kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku prljavo bijele krutine (0,145 g), koja je smjesa rotamera.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,22-7,35 (1H, m), 7,02-7,08 (1H, m), 6,88-7,01 (2H, m), 5,93-6,04 (0,85H, d), 5,75-5,82 (0,15H, d), 5,16-5,25 (0,15H, m), 5,04-5,15 (0,85H, q), 4,62 (2H, s), 4,33-4,57 (1H, m), 3,92-4,02 (2H, m), 3,73-3,89 (0,3H, m), 3,60-3,71 (1,7H, m), 3,22-3,42 (4H, m), 2,36-2,48 (2H, m), 2,23-2,57 (7H, m), 2,12-2,23 (5H, m), 1,97-2,10 (2H, m), 1,84-1,96 (2H, m), 1,39-1,84 (7H,m) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M + H]+ 552, [M – H]+ 550.
Primjer 21
N-((1S)-3-{3-endo-[2-metil-5-(3,3,3-trifluorpropanoil)-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il}-1-fenilpropil)tetrahidropiran-4-karboksamid
[image]
U otopinu tetrahidropiran-4-karboksilne kiseline (0,022 g, 0,17 mmol), (1S)-3-{3-endo-[2-metil-5-(3,3,3-trifluorpropanoil)-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il}-1-fenil propilamina (Priprava 24) (0,075 g, 0,15 mmol), trietilamina (0,03 ml, 0,22 mmol) i 1-hidroksibenzotriazola (0,027 g, 0,18 mmol), otopljenih u diklormetanu (3 ml), doda se 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid-hidroklorid (0,035 g, 0,18 mmol), u atmosferi dušika, na sobnoj temperaturi, te miješa 18 sati. Otapalo se ukloni pod sniženim tlakom, a ostatak pročisti flash-kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje gradijentom smjese otapala diklormetan/metanol/koncentrirana vodena otopina amonijaka (95:5:0,5, volumno, uz promjenu do 92:8:0,5). Frakcije koje sadrže produkt se otpari kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijele pjene (0,075 g), koja je smjesa rotamera.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,32-7,38 (2H, m), 7,23-7,32 (3H, m), 5,82-5,89 (0,85H, d), 5,66-5,72 (0,15H, d), 5,39-5,45 (0,15H, m), 5,11-5,17 (0,85H, q), 4,70 (1,7H, s), 4,67 (0,3H, s), 4,39-4,55 (1H, m), 3,93-4,04 (2H, m), 3,72-3,80 (0,3H, m), 3,65-3,71 (1,7H, m), 3,25-3,43 (6H, m), 2,62-2,74 (2H, m), 2,15-2,50 (8H, m), 2,00-2,13 (2H, m), 1,85-2,00 (2H, m), 1,64-1,84 (4H, m), 1,43-1,63 (4H, m) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M + H]+ 602, [M – H]+ 600.
[image]
Primjer 22
3,3,3-trifluor-N-((1S)-3-(3-endo-[2-metil-5-(3,3,3-trifluorpropanoil)-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c] piridin-3-il]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il}-1-fenilpropil)propanamid
[image]
U otopinu 3,3,3-trifluorpropanske kiseline (0,022 g, 0,17 mmol), (1S)-3-{3-endo-[2-metil-5-(3,3,3-trifluorpropanoil)-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il}-1-fenil propilamina (Priprava 24) (0,075 g, 0,15 mmol), trietilamina (0,03 ml, 0,22 mmol) i 1-hidroksibenzotriazola (0,027 g, 0,18 mmol), otopljenih u diklormetanu (3 ml), doda se 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid-hidroklorid (0,035 g, 0,18 mmol) u atmosferi dušika, na sobnoj temperaturi, te miješa 18 sati. Otapalo se ukloni pod sniženim tlakom, a ostatak pročisti flash-kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje gradijentom smjese otapala diklormetan/metanol/koncentrirana vodena otopina amonijaka (95:5:0,5, volumno, uz promjenu do 92:8:0,5). Frakcije koje sadrže produkt se otpari kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijele pjene (0,075 g), koja je smjesa rotamera.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,32-7,38 (2H, m), 7,22-7,31 (3H, m), 6,39-6,47 (0,8H, d), 6,08-6,18 (0,2H, d), 5,51-5,59 (0,2H, q), 5,18-5,25 (0,8H, q), 4,70 (1,6H, s), 4,66 (0,4H, s), 4,40-4,55 (1H, m), 4,06-4,16 (0,2H, m), 3,63-3,71 (1,8H, t), 3,25-3,36 (4H, m), 3,00-3,14 (2H, m), 2,58-2,72 (2H, m), 2,36-2,50 (5H, m), 2,18-2,35 (2H, m), 2,01-2,17 (2H, m), 1,94-2,01 (2H, m), 1,43-1,63 (4H, m) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M + H]+ 600, [M – H]+ 598.
[image]
Primjer 23
N-((1S)-3-{3-endo-[2-metil-5-(3,3,3-trifluorpropanoil)-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il}-1-fenilpropil)ciklobutankarboksamid
[image]
U otopinu (1S)-3-{3-endo-[2-metil-5-(3,3,3-trifluorpropanoil)-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il}-1-fenilpropilamina (Priprava 24) (0,075 g, 0,15 mmol) i trietilamina (0,03 ml, 0,22 mmol), otopljenih u diklormetanu (3 ml), doda se ciklobutilkarbonil-klorid (0,02 ml, 0,17 mmol), u atmosferi dušika, na sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu miješa se 1,5 sati na sobnoj temperaturi, a otapalo ukloni pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti flash-kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje gradijentom smjese otapala diklormetan/metanol/koncentrirana vodena otopina amonijaka (95:5:0,5, volumno, uz promjenu do 92:8:0,5). Frakcije koje sadrže produkt se otpari kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijele pjene (0,068 g), koja je smjesa rotamera.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,32-7,39 (2H, m), 7,22-7,31 (3H, m), 5,86-5,93 (0,87H, d), 5,60-5,64 (0,13H, d), 5,36-5,43 (0,13H, m), 5,09-5,16 (0,87H, q), 4,72 (1,8H, s), 4,69 (0,2H, s), 4,39-4,56 (1H, m), 3,64-3,71 (2H, t), 3,25-3,36 (4H, m), 2,93-3,03 (1H, m), 2,62-2,75 (2H, m), 2,34-2,52 (5H, m), 2,00-2,33 (8H, m), 1,82-2,00 (4H, m), 1,41-1,61 (4H, m) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M – H]+ 570.
[image]
Primjer 24
Metil-(1S)-3-{3-endo-[2-metil-5-(3,3,3-trifluorpropanoil)-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il}-1-fenilpropilkarbamat
[image]
U otopinu (1S)-3-{3-endo-[2-metil-5-(3,3,3-trifluorpropanoil)-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il}-1-fenilpropilamina (Priprava 24) (0,075 g, 0,15 mmol) i trietilamina (0,03 ml, 0,22 mmol), otopljenih u diklormetanu (3 ml), doda se metil-klorformijat (0,015 ml, 0,19 mmol), u atmosferi dušika, na sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu miješa se 1,5 sati na sobnoj temperaturi, a otapalo ukloni pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti flash-kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje gradijentom smjese otapala diklormetan/metanol/koncentrirana vodena otopina amonijaka (95:5:0,5, volumno, uz promjenu do 92:8:0,5). Frakcije koje sadrže produkt se otpari kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijele pjene (0,062 g).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,33-7,40 (2H, m), 7,21-7,33 (3H, m), 7,04-7,18 (1H, m), 4,82-4,96 (1H, m), 4,73 (2H, s), 4,43-4,60 (1H, m), 3,64-3,73 (1H, t), 3,46-3,64 (4H, m), 3,39-3,47 (1H, m), 3,26-3,38 (3H, m), 2,62-2,77 (2H, m), 2,49-2,59 (2H, m), 2,43 (3H, s), 2,19-2,30 (2H, m), 1,92-2,08 (4H, m), 1,48-1,68 (4H, m)ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M + H]+ 548, [M – H]+ 546.
[image]
Primjer 25
Metil-3-endo-(8-{(3S)-3-[(metoksikarbonil)amino]-3-fenilpropil}-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-5-karboksilat
[image]
U otopinu metil-3-endo-{8-[(3S)-3-amino-3-fenilpropil]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il}-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-5-karboksilata (Priprava 26) (0,06 g, 0,14 mmol) i trietilamina (0,03 ml, 0,22 mmol), otopljenih u diklormetanu (3 ml), doda se metil-klorformijat (0,015 ml, 0,19 mmol), u atmosferi dušika, na sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu miješa se 18 sati na sobnoj temperaturi, a otapalo ukloni pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti flash-kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje gradijentom smjese otapala diklormetan/metanol/koncentrirana vodena otopina amonijaka (94:6:0,6, volumno, uz promjenu do 92:8:0,8). Frakcije koje sadrže produkt se otpari kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijele pjene (0,058 g).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,22-7,38 (6H, m), 4,87-4,94 (1H, m), 4,42-4,63 (3H, m), 3,65-3,75 (5H, m), 3,62 (3H, s), 3,41-3,47 (1H, t), 3,28-3,37 (1H, m), 2,60-2,66 (2H, m), 2,49-2,60 (2H, m), 2,43 (3H, s), 2,20-2,27 (2H, m), 1,96-2,20 (4H, m), 1,72-1,82 (1H, m), 1,48-1,69 (3H, m) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M + H]+ 496, [M – H]+ 494.
[image]
Primjer 26
Metil-2-metil-3-endo-(8-{(3S)-3-fenil-3-[(3,3,3-trifluorpropanoil)amino]propil}-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-5-karboksilat
[image]
U otopinu 3,3,3-trifluorpropanske kiseline (0,015 ml, 0,16 mmol), metil-3-endo-{8-[(3S)-3-amino-3-fenilpropil]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il}-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-5-karboksilata (Priprava 26) (0,06 g, 0,14 mmol), trietilamina (0,03 ml, 0,22 mmol) i 1-hidroksibenzotriazola (0,03 g, 0,20 mmol), otopljenih u diklormetanu (3 ml), doda se 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid-hidroklorid (0,04 g, 0,21 mmol), u atmosferi dušika, na sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu drži se 18 sati na sobnoj temperaturi. Otapalo se ukloni pod sniženim tlakom, a ostatak pročisti flash-kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje gradijentom smjese otapala diklormetan/metanol/koncentrirana vodena otopina amonijaka (94:6:0,6, volumno, uz promjenu do 92:8:0,6). Frakcije koje sadrže produkt se otpari kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijele pjene (0,071 g).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,28-7,36 (2H, m), 7,22-7,27 (3H, m), 6,37-6,50 (1H, d), 5,14-5,23 (1H, m), 4,51 (2H, s), 4,34-4,46 (1H, m), 3,60-3,68 (2H, m), 3,70 (3H, s), 3,27-3,33 (2H, m), 2,98-3,10 (2H, m), 2,57-2,64 (2H, m), 2,34-2,52 (5H, m), 2,18-2,27 (2H, m), 2,00-2,10 (2H, m), 1,91-2,00 (2H, m), 1,40-1,60 (4H, m) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M + H]+ 548, [M – H]+ 546.
[image]
Primjer 27
Metil-(1S)-3-[3-endo-(5-acetil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il]-1-fenilpropilkarbamat
[image]
U otopinu (1S)-3-[3-endo-(5-acetil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-8-azabiciklo[3.2.1] okt-8-il]-1-fenilpropilamina (Priprava 28) (0,125 g, 0,30 mmol) i trietilamina (0,06 ml, 0,43 mmol), otopljenih u diklormetanu (5 ml), doda se metil-klorformijat (0,027 ml, 0,35 mmol), u atmosferi dušika, na sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu miješa se 1,5 sati na sobnoj temperaturi, a otapalo ukloni pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti flash-kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje gradijentom smjese otapala diklormetan/metanol/koncentrirana vodena otopina amonijaka (94:6:0,6, volumno, uz promjenu do 92:8:0,6). Frakcije koje sadrže produkt se otpari kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijele pjene (0,125 g).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,19-7,34 (5H, m), 7,10-7,18 (1H, m), 4,82-4,92 (1H, m), 4,63 (2H, s), 4,40-4,53 (1H, m), 3,57-3,68 (5H, m), 3,37-3,44 (1H, m), 3,24-3,35 (1H, m), 2,57-2,68 (2H, m), 2,44-2,56 (2H, m), 2,40 (3H, s), 2,17-2,25 (2H, m), 1,92-2,16 (7H, m), 1,43-1,66 (4H, m) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M + H]+ 480.
[image]
Primjer 28
N-{(1S)-3-[3-endo-(5-acetil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il]-1-fenilpropil}-3,3,3-trifluorpropanamid
[image]
U otopinu 3,3,3-trifluorpropanske kiseline (0,03 ml, 0,34 mmol), (1S)-3-[3-endo-(5-acetil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il]-1-fenilpropilamina (Priprava 28) (0,125 g, 0,3 mmol), trietilamina (0,07 ml, 0,5 mmol) i 1-hidroksibenzotriazola (0,061 g, 0,40 mmol), otopljenih u diklormetanu (5 ml), doda se 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid-hidroklorid (0,077 g, 0,4 mmol), u atmosferi dušika, na sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu drži se 3 sata na sobnoj temperaturi. Otapalo se ukloni pod sniženim tlakom, a ostatak pročisti flash-kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje gradijentom smjese otapala diklormetan/metanol/koncentrirana vodena otopina amonijaka (94:6:0,6, volumno, uz promjenu do 92:8:0,6, te 90:10:0,6). Frakcije koje sadrže produkt se otpari kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijele pjene (0,14 g), koja je smjesa rotamera.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,32-7,40 (2H, m), 7,27-7,31 (3H, m), 6,50-6,58 (0,85H, d), 6,27-6,32 (0,15H, d), 5,31-5,58 (0,15H, m), 5,17-5,24 (0,85H, q), 4,64 (2H, s), 4,38-4,60 (1H, m), 3,75-3,87 (0,3H, m), 3,63-3,71 (1,7H, t), 3,30-3,39 (2H, m), 3,01-3,13 (2H, m), 2,60-2,64 (0,3H, m), 2,64-2,70 (1,7H, t), 2,37-2,52 (5H, m), 2,20-2,30 (2H, t), 2,17 (3H, s), 2,01-2,13 (2H, m), 1,92-2,01 (2H, m), 1,45-1,65 (4H, m) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M + Na]+ 554, [M + H]+ 532, [M – H]+ 530.
[image]
Primjer 29
Metil-1-endo-{8-[(3S)-3-(acetamido)-3-fenilpropil]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il}-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5-karboksilat
[image]
U otopinu trihidroklorida metil-1-endo-{8-[(3S)-3-amino-3-fenilpropil]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il}-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5-karboksilata (Priprava 36) (0,125 g, 0,23 mmol) i N-etil-N,N-diizopropilamina (0,103 g, 0,8 mmol), otopljenih u diklormetanu (4 ml), doda se acetil-klorid (0,02 g, 0,25 mmol), u atmosferi dušika, na sobnoj temperaturi, a reakciju smjesu miješa 18 sati. Doda se diklormetan (5 ml), a otopinu ispere zasićenom vodenom otopinom natrijevog hidrogenkarbonata (10 ml), te slanom vodom (10 ml). Organsku fazu se osuši (MgSO4), a otapalo ukloni pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti flash-kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje gradijentom smjese otapala diklormetan/metanol/ koncentrirana vodena otopina amonijaka (98:2:0,2, volumno, uz promjenu do 97:3:0,3). Frakcije koje sadrže produkt se otpari kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijele pjene (0,09 g).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,40-7,25 (5H, m), 6,30-6,20 (1H, d), 5,20-5,10 (1H, q), 4,50-4,35 (3H, m), 3,80-3,60 (5H, m), 3,35 (2H, m), 2,80-2,60 (2H, m), 2,50-2,40 (5H, m), 2,30-1,90 (7H, m), 1,70-1,45 (6H, m) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M + H]+ 480, [M – H]+ 478.
Primjer 30
Metil-1-endo-(8-{(3S)-3-[(metoksikarbonil)amino]-3-fenilpropil}-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5-karboksilat
[image]
U otopinu trihidroklorida metil-1-endo-{8-[(3S)-3-amino-3-fenilpropil]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il}-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5-karboksilata (Priprava 36) (0,125 g, 0,23 mmol) i N-etil-N,N-diizopropilamina (0,118 g, 0,91 mmol), otopljenih u diklormetanu (4 ml), doda se metil-klorformijat (0,024 g, 0,25 mmol) u atmosferi dušika, na sobnoj temperaturi, a reakciju smjesu miješa 18 sati. Doda se diklormetan (5 ml), a otopinu ispere zasićenom vodenom otopinom natrijevog hidrogenkarbonata (10 ml), te slanom vodom (10 ml). Organsku fazu se osuši (MgSO4), a otapalo ukloni pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti flash-kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje gradijentom smjese otapala diklormetan/metanol/ koncentrirana vodena otopina amonijaka (99:1:0,1, volumno, uz promjenu do 98:2:0,2). Frakcije koje sadrže produkt se otpari kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijele pjene (0,07 g).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,40-7,10 (6H, m), 5,00-4,80 (1H, m), 4,60-4,40 (3H, m), 3,80-3,60 (8H, m), 3,50-3,30 (2H, m), 2,80-2,65 (2H, m), 2,60-2,40 (5H, m), 2,30-1,95 (6H, m), 1,85-1,50 (4H, m) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M + H]+ 496.
Primjer 31
Metil-1-endo-(8-{(3S)-3-[(ciklobutilkarbonil)amino]-3-fenilpropil}-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5-karboksilat
[image]
U otopinu trihidroklorida metil-1-endo-{8-[(3S)-3-amino-3-fenilpropil]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il}-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5-karboksilata (Priprava 36) (0,125 g, 0,23 mmol) i N-etil-N,N-diizopropilamina (0,118 g, 0,91 mmol), otopljenih u diklormetanu (4 ml), doda se ciklobutilkarbonil-klorid (0,03 g, 0,25 mmol) u atmosferi dušika, na sobnoj temperaturi, a reakciju smjesu miješa 18 sati. Doda se diklormetan (5 ml), a otopinu ispere zasićenom vodenom otopinom natrijevog hidrogenkarbonata (10 ml), te slanom vodom (10 ml). Organsku fazu se osuši (MgSO4), a otapalo ukloni pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti flash-kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje gradijentom smjese otapala diklormetan/metanol/ koncentrirana vodena otopina amonijaka (99:1:0,1, volumno, uz promjenu do 98:2:0,2). Frakcije koje sadrže produkt se otpari kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijele pjene (0,08 g).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,40-7,20 (5H, m), 6,10-6,00 (1H, d), 5,20-5,10 (1H, q), 4,50-4,35 (3H, m), 3,80-3,60 (5H, m), 3,40-3,30 (2H, m), 3,00 (1H, qu), 2,80-2,65 (2H, m), 2,50-1,50 (21H, m) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M + H]+ 520.
Primjer 32
Metil-2-metil-1-endo-(8-{(3S)-3-fenil-3-[(3,3,3-trifluorpropanoil)amino]propil}-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5-karboksilat
[image]
U otopinu 3,3,3-trifluorpropanske kiseline (0,022 ml, 0,25 mmol), trihidroklorida metil-1-endo-{8-[(3S)-3-amino-3-fenilpropil]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il}-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5-karboksilata (Priprava 36) (0,125 g, 0,23 mmol), N-etil-N,N-diizopropilamina (0,16 ml, 0,91 mmol) i 1-hidroksibenzotriazola (0,042 g, 0,27 mmol), otopljenih u diklormetanu (4 ml), doda se 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid-hidroklorid (0,056 g, 0,3 mmol) u atmosferi dušika, na sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu drži se 2 sata na sobnoj temperaturi. Doda se diklormetan (5 ml), a otopinu ispere zasićenom vodenom otopinom natrijevog hidrogenkarbonata (10 ml), te slanom vodom (10 ml). Organsku fazu se osuši (MgSO4), a otapalo ukloni pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti flash-kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje gradijentom smjese otapala diklormetan/metanol/koncentrirana vodena otopina amonijaka (99:1:0,1, volumno, uz promjenu do 98:2:0,2). Frakcije koje sadrže produkt se otpari kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijele pjene (0,077 g).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,40-7,25 (5H, m), 6,60 (1H, d), 5,20 (1H, q), 4,50-4,35 (3H, m), 3,80-3,70 (5H, m), 3,35 (2H, m), 3,15-3,00 (2H, q), 2,80-2,60 (2H, m), 2,50-2,40 (5H, m), 2,30-1,90 (6H, m), 1,65-1,50 (4H, m) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M + Na]+ 570, [M + H]+ 548, [M – H]+ 546.
Primjer 33
Metil-1-endo-{8-[(3S)-3-(acetilamino)-3-(3-fluorfenil)propil]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il}-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5-karboksilat
[image]
U otopinu trihidroklorida metil-1-endo-{8-[(3S)-3-amino-3-(3-fluorfenil)propil]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il}-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5-karboksilata (Priprava 40) (0,409 g, 0,72 mmol) i trietilamina (0,33 g, 3,25 mmol), otopljenih u diklormetanu (10 ml), doda se acetil-klorid (0,062 g, 0,79 mmol) u atmosferi dušika, na sobnoj temperaturi, a reakciju smjesu miješa 2 sata. Tu otopinu se zatim ispere vodom (10 ml), 1 N otopinom natrijevog hidroksida (10 ml), te slanom vodom (10 ml). Organsku fazu se odvoji, te osuši (MgSO4), a otapalo ukloni pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti flash-kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje gradijentom smjese otapala diklormetan/metanol/koncentrirana vodena otopina amonijaka (99:1:0,1, volumno, uz promjenu do 97:3:0,3). Frakcije koje sadrže produkt se otpari kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijele pjene (0,24 g).
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 7,30-7,25 (1H, m), 7,10-6,90 (3H, m), 6,80-6,50 (1H, m), 5,20-5,10 (1H, q), 4,65-4,38 (3H, m), 3,80-3,60 (5H, m), 3,50-3,30 (2H, m), 2,80-1,90 (16H, m), 1,70-1,40 (4H, m) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M + H]+ 498.
Primjere 34-43 dobije se postupcima analognim onima opisanim gore. LRMS je elektrosprej.
[image] [image] [image]
Primjer 44
Metil-1-endo-{8-[(3S)-3-(acetamido)-3-(3-fluorfenil)propil]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il}-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5-karboksilat monohidrat
[image]
U otopinu N-[(1S)-1-(3-fluorfenil)-3-oksopropil]acetamida (Priprava 43) (11,32 g, 54,1 mmol) i metil-1-(8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5-karboksilata (Priprava 48) (13,73 g, 45,1 mmol) u diklormetanu (150 ml), doda se natrijev triacetoksiborohidrid (11,0 g, 51,9 mmol) u obrocima, a smjesu miješa 1 sat, na sobnoj temperaturi. Tu otopinu se zatim ispere vodom (100 ml), te slanom vodom (50 ml), te osuši (MgSO4). Otapalo se otpari pod sniženim tlakom, a nastalu bijelu krutinu otopi u etil-acetatu (100 ml). Blago hlađenje potiče kristalizaciju, koju se preko noći pusti da dođe do kraja, na sobnoj temperaturi. Nastalu bijelu krutinu se otfiltrira, te prekristalizira iz acetona (4 ml/g) kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijele kristalne krutine (15 g).
[image] 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,30-7,25 (1H, m), 7,10-6,90 (3H, m), 6,80-6,50 (1H, m), 5,20-5,10 (1H, q), 4,65-4,38 (3H, m), 3,80-3,60 (5H, m), 3,50-3,30 (2H, m), 2,80-1,90 (16H, m), 1,70-1,40 (4H, m) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M + H]+ 498.
Spoj u Primjeru 44 pod termogravimetrijskom analizom (thermogravimetric analysis, TGA) pokazuje gubitak na težini od 3,58 % između 33 °C i 172 °C. Analizom razvijenog plina (evolved gas analysis, EGA) ustanovilo se da je razlog tog gubitka na težini izlaženje vode. Ta voda zadržava se prilikom sušenja na 30 °C/0 % RH (relative humidity, relativna vlaga), pomoću dinamičke sorpcije vodene pare (dynamic vapour sorption, DVS). Prema tome, spoj u Primjeru 44 postoji u obliku monohidrata (1,03 mol H2O). TGA se određuje uređajem TA Instruments Q50, od temperature okoliša do 300 °C, uz brzinu grijanja od 20 °C u minuti, uz propuhivanje helijem kao plinom za pročišćavanje (istjerivanje vodene pare). EGA se provodi spektroskopijom masa, na uređaju Pfeiffer Thermostar GSD 300T, uz helij kao plin-nosač. DVS se provodi pomoću uređaja SMS Ltd DVS-1.
Primjer 45
Metil-1-{endo-8-[(3S)-3-acetamido-3-(3-fluorfenil)propil]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5-karboksilat monohidrat
[image]
Naslovni spoj iz Priprave 54 (184,8 g, 0,406 mol) razmulji se u etil-acetatu (930 ml), zasićenoj otopini natrijevog karbonata (930 ml) i vodi (930 ml). U nastalu dvofaznu otopina dodaje se acetil-klorid (35 ml, 0,490 mol) u trajanju od 30 minuta, zbog čega dolazi do egzoterme od 9 °C. Uzet je uzorak, a analiza HPLC-om je pokazala da je reakcija gotova. Doda se diklormetan (1,5 l), a dvofaznu otopinu razdvoji. Organski sloj ispere se vodom (560 ml). Organski sloj otpari se pod sniženim tlakom do volumena od 370 ml etil-acetata. U nastalu otopinu doda se etil-acetat zasićen vodom (530 ml). Tu smjesu miješa se 30 minuta na temperaturi okoliša. Nastaje bijela krutina, koju se prikupi filtracijom, te preko noći osuši u peći, pod sniženim tlakom, na 50 °C, kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku monohidrata, 142,7 g, 59 %.
LRMS (elektrosprej): m/z = 498,5 (MH+).
Primjer 46
(R,R)-tartarat metil-1-{endo-8-[(3S)-3-acetamido-3-(3-fluorfenil)propil]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5-karboksilata
[image]
l-vinsku kiselinu (46,4 g, 0,31 mol) razmulji se u propan-2-olu (700 ml). U nastalu otopinu se u trajanju od 1,5 sati dodaje naslovni spoj iz Primjera 45 (140 g, 0,28 mol), u obliku mulja u propan-2-olu (700 ml). Tu smjesu grije se 30 minuta do refluksa. Reakcijsku smjesu se u trajanju od 1 sata ohladi do temperature okoliša, a zatim do 5 °C. Mulj se miješa 1,5 sati na 5 °C. Krutinu se prikupi filtracijom, te preko noći osuši u peći, pod sniženim tlakom, na 50 °C, kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijele krutine, 177,9 g, 98 %.
LRMS (elektrosprej): m/z = 498,5 (MH+).
Primjeri 47-49
Primjere 47-49, tj. (d)-tartaratnu, sukcinatnu, odnosno fumaratnu sol metil-1-{endo-8-[(3S)-3-acetamido-3-(3-fluorfenil)propil]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il}-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5-karboksilata, dobije se na način opisan u Primjeru 46, uz upotrebu odgovarajuće kiseline.
Priprava 1
8-benzil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-on
[image]
Otopinu 2,5-dimetoksitetrahidrofurana (50 g, 378 mmol) u klorovodičnoj kiselini (0,025 N, 160 ml) hladi se 16 sati do 0 °C. Doda se benzilamin-hidroklorid (65 g, 453 mmol), ketomalonska kiselina (55 g, 377 mmol) i vodena otopina natrijevog acetata (300 ml, 0,69 M), a reakcijsku smjesu miješa 1 sat na sobnoj temperaturi. Smjesu se još 90 minuta grije do 50 °C, ohladi u ledenoj kupelji, te 2 N otopinom natrijevog hidroksida zaluži do pH 12. Slojeve se razdvoji, a vodenu fazu ekstrahira etil-acetatom (3 × 300 ml). Zajedno prikupljene organske ekstrakte ispere se vodom, osuši (MgSO4), filtrira, te otpari pod sniženim tlakom. Preostalo smeđe ulje destilira se pod sniženim tlakom (126°/0,4 kPa (3 mmHg)) kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku prljavo bijele krutine (37,81 g).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,64 (2H, m), 2,06-2,14 (2H, m), 2,18 (1H, s), 2,23 (1H, s), 2,68 (1H, m), 2,72 (1H, m), 3,48 (2H, s), 3,73 (2H, s), 7,20-7,29 (1H, m), 7,32 (2H, m), 7,42 (2H, d) ppm.
LRMS: m/z 216,3 (MH+).
Priprava 2
tert-butil-3-okso-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilat
[image]
Smjesu 8-benzil-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-3-ona (Priprava 1) (15,0 g, 69,7 mmol), di-tert-butil-dikarbonata (18,2 g, 83,4 mmol) i 20 % tež./tež. paladijevog hidroksida na ugljiku (3,0 g) u etil-acetatu (165 ml) miješa se 4 sata na sobnoj temperaturi u atmosferi vodika, pod tlakom od 269 kPa. Smjesu filtrira se kroz Arbocel�, a otapalo ukloni pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje gradijentom smjese heksan/eter (100:0 do 50:50) kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bezbojnog ulja, koje kristalizira prilikom stajanja (16,2 g).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,48 (9H, s), 1,60-1,68 (2H, m), 2,00-2,11 (2H, m), 2,26-2,34 (2H, m), 2,48-2,82 (2H, m), 4,35-4,58 (2H, m) ppm.
Priprava 3
tert-butil-3-(benzilamino)-endo-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilat
[image]
Otopinu tert-butil-3-okso-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilata (Priprava 2) (10,0 g, 44,4 mmol), benzilamina (4,85 ml, 49,7 mmol) i natrijevod triacetoksiborohidrida (14,11 g, 66,6 mmol) miješa se 16 sati na sobnoj temperaturi u smjesi ledena octena kiselina/diklormetan (1:9 vol./vol., 290 ml). Otapala se otpari pod sniženim tlakom, a ostatak otopi u etil-acetatu (200 ml), te ispere zasićenom vodenom otopinom natrijevog karbonata (50 ml) i vodom (50 ml). Organsku otopinu se osuši (MgSO4), filtrira, te otpari pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje smjesom diklormetan/metanol/koncentrirana vodena otopina amonijaka (98:2:0,25) kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijele krutine (7,00 g).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,42-1,48 (11H, m), 1,52-1,61 (2H, m), 1,85-2,19 (5H, m), 2,95-3,03 (1H, m), 3,74 (2H, s), 4,03-4,23 (2H, m), 7,20-7,26 (1H, m), 7,26-7,32 (4H, m) ppm.
Priprava 4
tert-butil-3-endo-amino-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilat
[image]
Smjesu tert-butil-3-(benzilamino)-endo-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilata (Priprava 3) (7,00 g, 22,1 mmol), amonijevog formijata (7,00 g, 111 mmol) i 20 % tež./tež. paladijevog hidroksida na ugljiku (0,70 g) u etanolu (200 ml) grije se do 50 °C do prestanka razvijanja plina. Ohlađenu smjesu filtrira se kroz Arbocel�, a filtrat otpari pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje gradijentom smjese diklormetan/metanol/koncentrirana vodena otopina amonijaka (98:2:0,25 do 95:5:0,5) kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bezbojnog ulja (4,70 g).
LRMS: m/z 227,2 (MH+).
Priprava 5
3-fluorpiridin-N-oksid
[image]
3-fluorpiridin (20 g, 0,20 mol) otopi se u ledenoj octenoj kiselini (120 ml), te polako grije do 85 °C, u atmosferi dušika. Zatim se doda koncentrirana sumporna kiselina (1 ml), a zatim se u obrocima dodaje 30 %, težinski, vodikov peroksid (52 ml, 0,41 mol). Smjesu se refluksira 1 dan. Otapalo se otpari pod sniženim tlakom, a ostatak preuzme u diklormetan (400 ml). U otopinu se doda kalijev hidrogenkarbonat (30 g), a smjesu miješa 1 sat. Otopinu se filtrira, te otpari pod sniženim tlakom kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku žutog ulja, koje se skrutne prilikom stajanja (26 g).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,05 (1H, m), 7,22 (1H, m), 8,10 (1H, m), 8,20 (1H, m) ppm.
Priprava 6
3-fluor-4-nitropiridin-N-oksid
[image]
U 3-fluorpiridin-N-oksid (Priprava 5) (50 g, 0,44 mol) pažljivo se doda koncentrirana H2SO4 (75 ml), te vodenom kupelji ohladi na sobnu temperaturu. U koncentriranoj sumpornoj kiselini (75 ml) otopi se dimeća dušična kiselina (55 ml), a bezbojnu otopinu u trajanju od 15 minuta ukapava u supstrat na sobnoj temperaturi. Žutu smjesu grije se 1,5 sati na 90 °C. Smjesu se pusti da dođe na sobnu temperaturu, te polako izlije na led (900 g). Vodeni sloj ekstrahira se diklormetanom (3 × 500 ml), a otapalo otpari pod sniženim tlakom kako bi se dobilo žutu krutinu. Istu se ispere pentanom (200 ml). Ostatak se otopi u diklormetanu (50 ml). Nastane žuti talog, kojeg se otfiltrira kako bi se dobilo naslovni spoj (10 g).
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8,20 (2H, m), 8,90 (1H, m) ppm.
Priprava 7
tert-butil-3-endo-[(4-nitro-1-oksido-3-piridinil)amino]-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilat
[image]
tert-butil-3-amino-endo-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilat (Priprava 4) (19 g, 0,084 mol) i 3-fluor-4-nitropiridin-N-oksid (Priprava 6) (13 g, 0,084 mol) se otopi u acetonitrilu (750 ml). Zatim se u jednom obroku doda bezvodni kalijev karbonat (13,6 g, 0,098 mol), a smjesu zatim grije do refluksa, te miješa 16 sati u atmosferi dušika. Otapalo se otpari pod sniženim tlakom, a ostatak preuzme u etil-acetat (750 ml), ispere vodom (100 ml), te slanom vodom (100 ml). Organski sloj se osuši (MgSO4), a otapalo ukloni otparavanjem pod sniženim tlakom. Ovaj ostatak ispere se dietil-eterom (100 ml), te filtrira kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku žute krutine (16 g).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,42 (9H, s), 1,62 (3H, m), 1,8 (2H, d), 1,97 (2H, m), 2,10 (2H, m), 2,30 (2H, m), 3,80 (1H, m), 7,42 (1H, m), 7,80 (1H, m), 8,10 (1H, m), 8,60 (1H, m) ppm.
LRMS: m/z 387 (MH+).
Priprava 8
3-endo-(8-acetil-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-metil-3H-imidazo[4,5-c]piridin
[image]
tert-butil-3-endo-[(4-nitro-1-oksido-3-piridinil)amino]-8-azabiciklo[3.2.1]-oktan-8-karboksilat (Priprava 7) (15 g, 0,04 mol) otopi se u ledenoj octenoj kiselini (100 ml) na sobnoj temperaturi. Doda se željezni prah (8,0 g, 0,144 mol), a smjesu grije 4 sata do 130 °C. Doda se acetanhidrid (100 ml), a smjesu grije 3 dana do 140 °C. Otapalo se ukloni pod sniženim tlakom, te se doda voda (200 ml). U smjesu se dodaje kuglice natrijevog hidroksida, dok se ne dosegne pH 10. Smjesu se ekstrahira diklormetanom (1000 ml), a organski ekstrakt osuši (Na2SO4). Otapalo se otpari pod sniženim tlakom kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku blijedožute krutine (7,4 g).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,90-2,10 (3H, m), 2,18 (3H, s), 2,20-2,30 (3H, m), 2,50 -2,70 (5H, m), 4,22 (1H, m), 4,40 (1H, m), 4,90 (1H, m), 7,60 (1H, d), 8,40 (1H, d), 8,82 (1H, s) ppm.
LRMS: m/z 285 (MH+).
Priprava 9
3-endo-(8-acetil-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin
[image]
3-endo-(8-acetil-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-metil-3H-imidazo[4,5-c]piridin (Priprava 8) (2,69 g, 9,5 mmol) otopi se u ledenoj octenoj kiselini (50 ml), te 18 sati hidrogenira pod tlakom od 400 kPa, na 60 °C. Hladnu reakcijsku smjesu filtrira se kroz jastučić Arbocel-a�, a filtrat otpari pod sniženim tlakom. Ostatak otopi se u vodi (70 ml), a otapalo otpari pod sniženim tlakom. Ostatak se ponovno otopi u vodi (70 ml), a otopinu dodavanjem 2 N vodene otopine natrijevog hidroksida podesi do pH 10. Vodenu otopinu ekstrahira se diklormetanom (4 × 100 ml), zajedno prikupljene organske ekstrakte osuši (Na2SO4), a otapalo otpari pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti flash-kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje gradijentom smjese otapala diklormetan/metanol/koncentrirana vodena otopina amonijaka (90:10:1, volumno, uz promjenu do 85:15:1). Frakcije koje sadrže produkt se otpari kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijele pjene (2,6 g).
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ 4,85-4,80 (1H, m), 4,25-4,20 (1H, m), 3,95 (2H, s), 3,90-3,80 (1H, m), 3,10 (2H, m), 2,70-2,45 (5H, m), 2,35 (3H, s), 2,20-2,00 (5H, m), 1,80-1,60 (4H, m) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M + Na]+ 311, [M + H]+ 289.
Priprava 10
3-endo-(8-acetil-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-5-benzil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin
[image]
U miješanu otopinu 3-endo-(8-acetil-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c] piridina (Priprava 9) (2,6 g, 9 mmol) i benzaldehida (1,2 ml, 11,8 mmol), otopljenih u diklormetanu (50 ml), doda se octena kiselina (0,9 ml, 15,6 mmol), u atmosferi dušika, na sobnoj temperaturi. Zatim se doda natrijev triacetoksiborohidrid (3,1 g, 14,6 mmol), a reakcijsku smjesu drži 18 sati na sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu razdijeli se između zasićene vodene otopine natrijevog hidrogenkarbonata (50 ml) i diklormetana (50 ml). Organsku fazu se ukloni, a vodenu fazu ispere diklormetanom (50 ml). Zajedno prikupljene organske faze se osuši (MgSO4), a otapalo otpari pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti flash-kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje gradijentom smjese otapala diklormetan/metanol/koncentrirana vodena otopina amonijaka (94:6:0,6, volumno, uz promjenu do 92:8:0,8). Frakcije koje sadrže produkt se otpari kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijele krutine (1,6 g).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,40-7,25 (5H, m), 4,75 (1H, m), 4,15 (1H, m), 3,85 (1H, m), 3,70 (2H, s), 3,45 (2H, s), 2,85 (2H, m), 2,65 (2H, m), 2,50-2,35 (2H, m), 2,30 (3H, s), 2,10 (3H, s), 2,05-1,90 (2H, m), 1,60-1,35 (4H, m) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M + Na]+ 401, [M + H]+ 379.
Priprava 11
3-endo-(8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-5-benzil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin
[image]
3-endo-(8-acetil-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-5-benzil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin (Do-bivanje 10) (2,6 g, 7 mmol) otopi se u 6 N vodenoj otopini klorovodične kiseline (25 ml), te grije 42 sata na refluksu. Ohlađenu reakcijsku smjesu razrijedi se vodom (25 ml), te ispere dietil-eterom (50 ml). Vodeni sloj podesi se dodavanjem 2 N vodene otopine natrijevog hidroksida na pH 10, te ekstrahira diklormetanom (3 × 100 ml). Zajedno prikupljene organske ekstrakte se osuši (Na2SO4), a otapalo otpari pod sniženim tlakom kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bezbojne gume, (2,05 g).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,40-7,20 (5H, m), 4,25 (1H, m), 3,70 (2H, s), 3,60 (2H, m), 3,45 (2H, s), 2,85 (2H, m), 2,65 (2H, m), 2,40-2,30 (5H, m), 1,70 (2H, m), 1,40-1,30 (4H, m) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M + Na]+ 359, [M + H]+ 337.
Priprava 12
tert-butil-(1S)-3-[3-endo-(5-benzil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-8-azabiciklo[3.2.1] okt-8-il]-1-fenilpropilkarbamat
[image]
U miješanu otopinu 3-(8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-5-benzil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c] piridina (Priprava 11) (2,0 g, 6 mmol) i tert-butil-(1S)-3-okso-1-fenilpropilkarbamata (WO0039125) (1,7 g, 6,8 mmol), otopljenih u diklormetanu (40 ml), doda se octena kiselina (0,6 ml, 10,4 mmol), u atmosferi dušika, na sobnoj temperaturi. Zatim se doda natrijev triacetoksiborohidrid (2,0 g, 9,4 mmol), a reakcijsku smjesu drži 18 sati na sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu razdijeli se između zasićene vodene otopine natrijevog hidrogenkarbonata (50 ml) i diklormetana (50 ml). Organsku fazu se ukloni, a vodenu fazu ispere diklormetanom (50 ml). Zajedno prikupljene organske faze se osuši (MgSO4), a otapalo otpari pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti flash-kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje gradijentom smjese otapala diklormetan/metanol/koncentrirana vodena otopina amonijaka (96:4:0,4, volumno, uz promjenu do 94:6:0,6). Frakcije koje sadrže produkt se otpari kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijele pjene (2,53 g).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,40-7,20 (10H, m), 5,90 (1H, br s), 4,80 (1H, brs), 4,40 (1H, m), 3,70 (2H, s), 3,50 (2H, s), 3,30 (1H, m), 3,20 (1H, m), 2,85 (2H, m), 2,65 (2H, m), 2,45-2,30 (5H, m), 2,20 (2H, m), 2,00-1,70 (4H, m), 1,45-1,20 (13H,m) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M + Na]+ 592, [M + H]+ 570.
Priprava 13
(1S)-3-[3-endo-(5-benzil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il]-1-fenilpropilamin
[image]
Otopinu tert-butil-(1S)-3-[3-endo-(5-benzil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il]-1-fenilpropilkarbamata (Priprava 12) (2,4 g, 4,2 mmol) u 2,25 N HCl otopini u metanolu (20 ml) miješa se 18 sati u atmosferi dušika na sobnoj temperaturi. Otapalo se otpari pod sniženim tlakom, a ostatak razdijeli između etil-acetata (100 ml) i 1 N vodene otopine natrijevog hidroksida (50 ml). Organski sloj se ispere vodom (50 ml), osuši (Na2SO4), a otapalo otpari pod sniženim tlakom kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bezbojne gume (1,8 g).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,40-7,20 (10H, m), 4,30 (1H, m), 4,00 (1H, m), 3,70 (2H, s), 3,50 (2H, s), 3,35 (2H, m), 2,85 (2H, m), 2,65 (2H, m), 2,40-2,30 (5H, m), 2,20 (2H, m), 1,90 (2H, m), 1,80 (2H, m), 1,65 (2H, brs), 1,35-1,15 (4H, m) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M + H]+ 470.
Priprava 14
(1S)-3-[3-endo-(2,5-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il]-1-fenilpropilamin
[image]
Otopinu naslovnog spoja u Primjeru 5 (0,26 g, 0,6 mmol) otopi se u 6 N vodenoj otopini klorovodične kiseline (4 ml), te grije 42 sata na refluksu. Ohlađenu reakcijsku smjesu podesi se dodavanjem 2 N vodene otopine natrijevog hidroksida na pH 10, te ekstrahira diklormetanom (3 × 30 ml). Zajedno prikupljene organske faze se osuši (MgSO4), a otapalo otpari pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti flash-kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje gradijentom smjese otapala diklormetan/metanol/koncentrirana vodena otopina amonijaka (90:10:0,5, volumno, uz promjenu do 90:10:1). Frakcije koje sadrže produkt se otpari kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bezbojne gume (0,18 g).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,40-7,20 (5H, m), 4,25 (1H, m), 3,70 (2H, s), 3,60 (2H, m), 3,45 (2H, s), 2,85 (2H, m), 2,65 (2H, m), 2,40-2,30 (5H, m), 1,70 (2H, m), 1,40-1,30 (4H, m) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M + Na]+ 359, [M + H]+ 337.
Priprava 15
tert-butil-(1S)-1-(3-fluorfenil)-3-oksopropilkarbamat
[image]
Diizobutilaluminijev hidrid (1 M u diklormetan, 39 ml, 39 mmol) ohladi se do –78 °C, te ukapava u otopinu metil-(3S)-3-[(tert-butoksikarbonil)amino]-3-(3-fluorfenil)propanoata (WO 0039125) (5,4 g, 18,2 mmol) u diklormetanu (100 ml) at –78 °C. Reakcijsku smjesu miješa se 30 minuta na –78 °C, a zatim se doda metanol (50 ml, prethodno ohlađen do –78 °C). Reakcijsku smjesu miješa se 30 minuta, a zatim se doda 2 N klorovodična kiselina (250 ml). Tu dvofaznu smjesu pusti se neka se zagrije do sobne temperature, slojeve razdvoji, a organski sloj osuši (MgSO4), filtrira, te otpari pod sniženim tlakom kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bistrog, bezbojnog ulja, 4,8 g.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,40 (9H, bs), 2,92 (2H, m), 5,14 (2H, m), 6,90-7,02 (2H, m), 7,03 (1H, d), 7,30 (1H, m), 9,76 (1H, s) ppm.
LRMS: m/z 268,1 (MH+).
Priprava 16
tert-butil-(1S)-3-[3-endo-(5-benzil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-8-azabiciklo[3.2.1] okt-8-il]-1-(3-fluorfenil)propilkarbamat
[image]
U miješanu otopinu 3-(8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-5-benzil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c] piridina (Priprava 11) (1,74 g, 5,2 mmol) i tert-butil-(1S)-1-(3-fluorfenil)-3-oksopropilkarbamata (Priprava 15) (1,52 g, 5,7 mmol), otopljenih u diklormetanu (25 ml), doda se octena kiselina (0,3 ml, 5,2 mmol), u atmosferi dušika, na sobnoj temperaturi. Zatim se doda natrijev triacetoksiborohidrid (1,31 g, 6,2 mmol), a reakcijsku smjesu drži 2 sata na sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu razdijeli se između zasićene vodene otopine natrijevog hidrogenkarbonata (50 ml) i diklormetana (50 ml). Organsku fazu se ukloni, a vodenu fazu ispere diklormetanom (50 ml). Zajedno prikupljene organske faze se osuši (MgSO4), a otapalo otpari pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti flash-kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje gradijentom smjese otapala diklormetan/metanol/koncentrirana vodena otopina amonijaka (100:0:0,5, volumno, uz promjenu do 97:3:0,5). Frakcije koje sadrže produkt se otpari kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijele pjene (1,8 g).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,40-7,20 (6H, m), 7,05-6,85 (3H, m), 6,10-5,80 (1H, br s), 4,85-4,65 (1H, m), 4,40-4,25 (1H, m), 3,70 (2H, s), 3,45 (2H, s), 3,30-3,10 (2H, m), 2,90-2,80 (2H, m), 2,70-2,60 (2H, m), 2,50-2,30 (5H, m), 2,25-2,15 (2H, m), 2,10-1,65 (5H, m), 1,60-1,10 (12H, m) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M + H]+ 588.
Priprava 17
tert-butil-(1S)-1-(3-fluorfenil)-3-[3-endo-(2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-8-azabiciklo [3.2.1]okt-8-il]propilkarbamat
[image]
Smjesu tert-butil-(1S)-3-[3-endo-(5-benzil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-8-azabiciklo [3.2.1]okt-8-il]-1-(3-fluorfenil)propilkarbamata (Priprava 16) (2,00 g, 3,4 mmol), amonijevog formijata (1,07 g, 17 mmol) i 10 % tež./tež. paladija na ugljiku (0,15 g) u etanolu (30 ml) grije se do 60 °C. Nakon 1 sata doda se još amonijevog formijata (1,07 g, 17 mmol), a grijanje nastavi na 60 °C. Ovaj postupak se ponovi nakon još 1 sata. 1 sat nakon tog drugog dodavanja grijanje se prekine, ohlađenu reakcijsku smjesu filtrira kroz Arbocel�, a filtrat otpari pod sniženim tlakom. Ostatak se razdijeli između diklormetana (100 ml) i zasićene vodene otopine natrijevog hidrogenkarbonata (50 ml), organsku fazu odvoji, te ispere vodom (30 ml). Organski sloj se osuši (MgSO4), a otapalo otpari pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti flash-kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje gradijentom smjese otapala diklormetan/metanol/koncentrirana vodena otopina amonijaka (90:10:1). Frakcije koje sadrže produkt se otpari kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijele pjene (1,45 g).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,30-7,20 (1H, m), 7,10-6,85 (3H, m), 5,85-5,65 (1H, m), 4,90-4,65 (1H, m), 4,50-4,35 (1H, m), 3,95 (2H, s), 3,40-3,20 (2H, m), 3,10 (2H, t), 2,65-2,20 (10H, m), 2,15-1,65 (4H, m), 1,60-1,20 (13H, m) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M + H]+ 498.
Priprava 18
tert-butil-(1S)-3-[3-endo-(5-acetil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-8-azabiciklo[3.2.1] okt-8-il]-1-(3-fluorfenil)propilkarbamat
[image]
U otopinu tert-butil-(1S)-1-(3-fluorfenil)-3-[3-endo-(2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il]propilkarbamata (Priprava 17) (0,75 g, 1,5 mmol) u diklormetanu (5 ml), na 0 °C, doda se acetil-klorid (0,13 g, 1,65 mmol). Nakon 30 minuta reakcijsku smjesu se razrijedi diklormetanom (10 ml), te ispere zasićenom vodenom otopinom natrijevog hidrogenkarbonata (10 ml). Organski sloj se odvoji, a vodenu fazu ispere diklormetanom (2 × 5 ml). Zajedno prikupljene organske ekstrakte se osuši (MgSO4), a otapalo otpari pod sniženim tlakom kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijele pjene (0,8 g).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,30-7,20 (1H, m), 7,05-6,85 (3H, m), 5,90-5,70 (1H, m), 4,85-4,35 (4H, m), 3,65-3,60 (2H, t), 3,40-3,20 (2H, m), 2,70-1,00 (29H, m) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M + H]+ 540.
Priprava 19
Metil-3-endo-{8-[(3S)-3-[(tert-butoksikarbonil)amino]-3-(3-fluorfenil)propil]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il}-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-5-karboksilat
[image]
Metil-klorformijat (0,156 g, 1,65 mmol) doda se u otopinu tert-butil-(1S)-1-(3-fluorfenil)-3-[3-endo-(2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il]propilkarbamat (Priprava 17) (0,75 g, 1,5 mmol) u diklormetanu (5 ml) na 0 °C. Nakon 30 minuta reakcijsku smjesu se razrijedi diklormetanom (10 ml), te ispere zasićenom vodenom otopinom natrijevog hidrogenkarbonata (10 ml). Organski sloj se odvoji, a vodenu fazu ispere diklormetanom (2 × 5 ml). Zajedno prikupljene organske ekstrakte se osuši (MgSO4), a otapalo otpari pod sniženim tlakom kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijele pjene (0,77 g).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,30-7,20 (1H, m), 7,05-6,85 (3H, m), 5,90-5,70 (1H, m), 4,90-4,70 (1H, m), 4,60-4,40 (3H, m), 3,75-3,60 (5H, m), 3,40-3,25 (2H, m), 2,65-2,38 (7H, m), 2,25-2,20 (2H, m), 2,15-1,20 (17H, m) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M + H]+ 556.
Priprava 20
(1S)-3-[3-endo-(5-acetil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il]-1-(3-fluorfenil)propilamin
[image]
Kroz otopinu tert-butil-(1S)-3-[3-endo-(5-acetil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il]-1-(3-fluorfenil)propilkarbamata (Priprava 18) (0,77 g, 1,43 mmol) u diklormetanu (10 ml) i metanolu (3 ml), na 0 °C, propuhuje se plinoviti klorovodik, do zasićenja otopine. Reakcijsku smjesu zatim se pusti neka se zagrije do sobne temperature, a nakon 20 minuta otapalo otpari pod sniženim tlakom. Ostatak se razdijeli između diklormetana (30 ml) i zasićene vodene otopine natrijevog hidrogenkarbonata (20 ml). Organski sloj se odvoji, a vodenu fazu ekstrahira diklormetanom (2 × 15 ml). Zajedno prikupljene organske ekstrakte se osuši (MgSO4), a otapalo otpari pod sniženim tlakom kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijele pjene (0,565 g).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,30-7,20 (1H, m), 7,10-6,90 (3H, m), 4,60 (2H, s), 4,45-4,30 (1H, m), 4,05 (1H, t), 3,62 (2H, t), 3,40-3,25 (2H, m), 2,70-1,95 (14H, m), 1,85-1,40 (8H, m) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M + H]+ 440.
Priprava 21
Metil-3-endo-{8-[(3S)-3-amino-3-(3-fluorfenil)propil]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-5-karboksilat
[image]
Kroz otopinu metil-3-endo-{8-[(3S)-3-[(tert-butoksikarbonil)amino]-3-(3-fluorfenil)propil]-8-azabiciklo[3.2.1] okt-3-il}-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-5-karboksilata (Priprava 19) (0,75 g, 1,35 mmol) u diklormetanu (10 ml) i metanolu (3 ml), na 0 °C, propuhuje se plinoviti klorovodik, do zasićenja otopine. Reakcijsku smjesu zatim se pusti neka se zagrije do sobne temperature, a nakon 20 minuta otapalo otpari pod sniženim tlakom. Ostatak se razdijeli između diklormetana (30 ml) i zasićene vodene otopine natrijevog hidrogenkarbonata (20 ml). Organski sloj se odvoji, a vodenu fazu ekstrahira diklormetanom (2 × 15 ml). Zajedno prikupljene organske ekstrakte se osuši (MgSO4), a otapalo otpari pod sniženim tlakom kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijele pjene (0,566 g).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,30-7,20 (1H, m), 7,10-7,00 (2H, m), 6,95-6,85 (1H, t), 4,60-4,30 (3H, m), 4,05 (1H, t), 3,75-3,60 (5H, m), 3,40-3,25 (2H, m), 2,65-2,55 (2H, m), 2,50-2,35 (5H, m), 2,30-2,15 (2H, m), 2,10-1,95 (2H, m), 1,85-1,35 (8H, m) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M + H]+ 456.
Priprava 22
tert-butil-(1S)-3-[3-endo-(2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il]-1-fenilpropilkarbamat
[image]
Smjesu tert-butil-(1S)-3-[3-endo-(5-benzil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-8-azabiciklo [3.2.1]okt-8-il]-1-fenilpropilkarbamata (Priprava 12) (5,65 g, 9,93 mmol), amonijevog formijata (3,7 g, 58,7 mmol) i 20 % tež./tež. paladijevog hidroksida na ugljiku (0,50 g) u etanolu (100 ml) grije se do 85 °C. Nakon 1 sata doda se još amonijevog formijata (2,0 g, 17 mmol), a s grijanjem nastavi još 1 sat na 60 °C. Ohlađenu reakcijsku smjesu zatim se filtrira kroz Arbocel�, a filtrat otpari pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti flash-kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje gradijentom smjese otapala diklormetan/metanol/ koncentrirana vodena otopina amonijaka (94:6:0,6, volumno, uz promjenu do 92:8:0,8). Frakcije koje sadrže produkt se otpari kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijele pjene (4,95 g).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,35-7,20 (5H, m), 5,70 (1H, m), 4,80 (1H, m), 4,45 (1H, m), 3,90 (2H, s), 3,40-3,25 (2H, m), 3,10 (2H, t), 2,60 (2H, m), 2,55-2,40 (5H, m), 2,20 (2H, t), 2,10-1,75 (4H, m), 1,55-1,20 (14H, m) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M + H]+ 480.
Priprava 23
tert-butil-(1S)-3-{3-endo-[2-metil-5-(3,3,3-trifluorpropanoil)-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il}-1-fenilpropilkarbamat
[image]
U otopinu 3,3,3-trifluorpropanske kiseline (0,29 g, 2,26 mmol), tert-butil-(1S)-3-[3-endo-(2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il]-1-fenilpropilkarbamata (Priprava 22) (0,96 g, 2,0 mmol), trietilamina (0,6 ml, 4,31 mmol) i 1-hidroksibenzotriazola (0,43 g, 2,81 mmol), otopljenih u diklormetanu (50 ml), doda se 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid-hidroklorid (0,54 g, 2,82 mmol), u atmosferi dušika, na sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu miješa se 18 sati na sobnoj temperaturi, te ispere zasićenom vodenom otopinom natrijevog hidrogenkarbonata (30 ml). Organsku fazu se ukloni, a vodeni sloj ekstrahira diklormetanom (2 × 30 ml). Zajedno prikupljene diklormetanske ekstrakte se osuši (MgSO4), a otapalo ukloni pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti flash-kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje smjesom otapala diklormetan/metanol/koncentrirana vodena otopina amonijaka (94:6:0,6, volumno). Frakcije koje sadrže produkt se otpari kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijele pjene (1,09 g).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,35-7,20 (5H, m), 5,65 (1H, m), 4,80 (1H, m), 4,70 (2H, s), 4,60-4,45 (2H, m), 3,70 (2H, m), 3,40-3,25 (4H, m), 2,70-2,60 (2H, m), 2,55-2,40 (5H, m), 2,25 (2H, m), 2,10-1,70 (4H, m), 1,55-1,20 (12H, m) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M + H]+ 590.
Priprava 24
(1S)-3-{3-endo-[2-metil-5-(3,3,3-trifluorpropanoil)-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il}-1-fenilpropilamin
[image]
Kroz otopinu tert-butil-(1S)-3-{3-endo-[2-metil-5-(3,3,3-trifluorpropanoil)-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c] piridin-3-il]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il}-1-fenilpropilkarbamata (Priprava 23) (1,05 g, 1,78 mmol) u diklormetanu (20 ml) i metanolu (3 ml), na 0 °C, propuhuje se plinoviti klorovodik do zasićenja otopine. Reakcijsku smjesu zatim se pusti neka se zagrije do sobne temperature, te nakon 1 sata ispere 2 N vodenom otopinom natrijevog hidroksida (2 × 20 ml). Organski sloj se odvoji, osuši (MgSO4), a otapalo otpari pod sniženim tlakom kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijele pjene (0,80 g).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,40-7,30 (5H, m), 4,70 (2H, m), 4,40 (1H, m), 4,05 (1H, t), 3,65 (2H, m), 3,40-3,25 (4H, m), 2,70-2,60 (2H, m), 2,50-2,30 (5H, m), 2,25 (2H, m), 2,05 (2H, m), 1,85-1,40 (8H, m) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M + H]+ 490.
Priprava 25
Metil-3-endo-(8-{(3S)-3-[(tert-butoksikarbonil)amino]-3-fenilpropil}-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-5-karboksilat
[image]
U otopinu tert-butil-(1S)-3-[3-endo-(2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-8-azabiciklo [3.2.1]okt-8-il]-1-fenilpropilkarbamata (Priprava 22) (0,96 g, 2,0 mmol) i trietilamina (0,36 ml, 2,59 mmol) u diklormetanu (20 ml), doda se metil-klorformijat (0,18 ml, 2,32 mmol), u atmosferi dušika, na sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu miješa se 1,5 sati na sobnoj temperaturi, te ispere zasićenom vodenom otopinom natrijevog hidrogenkarbonata (20 ml). Organsku fazu se ukloni, a vodeni sloj ekstrahira s još diklormetana (2 × 20 ml). Zajedno prikupljene diklormetanske ekstrakte se osuši (MgSO4), a otapalo ukloni pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti flash-kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje smjesom otapala etil-acetat:dietilamin (99:1, volumno, uz promjenu do 98:2 ten 97:3). Frakcije koje sadrže produkt se otpari kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijele pjene (0,96 g).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,40-7,25 (5H, m), 5,65 (1H, m), 4,80 (1H, m), 4,60-4,40 (3H, m), 3,75-3,65 (5H, m), 3,40-3,25 (2H, m), 2,65 (2H, m), 2,55-2,40 (5H, m), 2,25 (2H, m), 2,15-2,05 (2H, m), 2,00-1,8 (2H, m), 1,65-1,30 (13H, m) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M + H]+ 538.
Priprava 26
Metil-3-endo-{8-[(3S)-3-amino-3-fenilpropil]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il}-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-5-karboksilat
[image]
Kroz otopinu metil-3-endo-(8-{(3S)-3-[(tert-butoksikarbonil)amino]-3-fenilpropil}-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-5-karboksilata (Priprava 25) (0,95 g, 1,77 mmol) u diklormetanu (20 ml) i metanolu (1 ml), na 0 °C, propuhuje se plinoviti klorovodik do zasićenja otopine. Reakcijsku smjesu zatim se pusti neka se zagrije do sobne temperature, te nakon 1 sata ispere 2 N vodenom otopinom natrijevog hidroksida (2 × 20 ml). Organski sloj se odvoji, osuši (MgSO4), a otapalo otpari pod sniženim tlakom kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijele pjene (0,75 g).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,40-7,30 (5H, m), 4,55 (2H, br s), 4,40 (1H, m), 4,05 (1H, t), 3,75-3,65 (5H, m), 3,35 (2H, m), 2,60 (2H, m), 2,45 (2H, m), 2,35 (3H, s), 2,25 (2H, m), 2,10 (2H, m), 1,80 (2H, m), 1,65-1,40 (6H, m) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M + H]+ 439.
Priprava 27
tert-butil-(1S)-3-[3-endo-(5-acetil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-8-azabiciklo[3.2.1] okt-8-il]-1-fenilpropilkarbamat
[image]
U otopinu tert-butil-(1S)-3-[3-endo-(2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-8-azabiciklo [3.2.1]okt-8-il]-1-fenilpropilkarbamata (Priprava 22) (0,5 g, 1,09 mmol) i trietilamina (0,19 ml, 1,36 mmol) u diklormetanu (5 ml) doda se acetil-klorid (0,09 ml, 1,26 mmol), u atmosferi dušika, na sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu miješa se 18 sati na sobnoj temperaturi, a otapalo otpari pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti flash-kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje gradijentom smjese otapala diklormetan/metanol/koncentrirana vodena otopina amonijaka (94:6:0,6, volumno, uz promjenu do 92:8:0,8 ten 90:10:0,6). Frakcije koje sadrže produkt se otpari kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijele pjene (0,51 g).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,40-7,20 (5H, m), 5,65 (1H, m), 4,80 (1H, m), 4,65 (2H, s), 4,55-4,40 (2H, m), 3,85 (1H, m), 3,65 (2H, m), 3,40-3,25 (2H, m), 2,70 (2H, m), 2,55-2,40 (5H, m), 2,25 (2H, m), 2,15 (3H, s), 2,10-2,00 (2H, m), 1,95-1,75 (2H, m), 1,65-1,30 (13H, m) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M + H]+ 522.
Priprava 28
(1S)-3-[3-endo-(5-acetil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il]-1-fenilpropilamin
[image]
Kroz otopinu tert-butil-(1S)-3-[3-endo-(5-acetil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il]-1-fenilpropilkarbamata (Priprava 27) (0,50 g, 0,96 mmol) u diklormetanu (5 ml) i metanolu (0,5 ml), na 0 °C, propuhuje se plinoviti klorovodik do zasićenja otopine. Reakcijsku smjesu zatim se pusti neka se zagrije do sobne temperature, te nakon 1 sata ispere 2 N vodenom otopinom natrijevog hidroksida (2 × 5 ml). Organski sloj se odvoji, osuši (MgSO4), a otapalo otpari pod sniženim tlakom kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijele pjene (0,265 g).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,35-7,20 (5H, m), 4,60 (2H, br s), 4,45-4,30 (1H, m), 4,00 (1H, t), 3,60 (2H, m), 3,40-3,30 (2H, m), 2,50-2,30 (2H, m), 2,30-2,15 (2H, m), 2,13 (3H, s), 2,10-2,00 (2H, m), 1,80 (2H, m), 1,70-1,40 (6H, m) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M + H]+ 422.
Priprava 29
tert-butil-3-endo-[(3-nitro-4-piridinil)amino]-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilat
[image]
tert-butil-3-amino-endo-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilat (Priprava 4) (3,0 g, 13,2 mmol), 4-etoksi-3-nitropiridin-hidroklorid (2,7 g, 13,2 mmol) i N-etil-N,N-diizopropilamin (1,89 g, 14,6 mmol) otopi se u 1-metil-2-pirolidinonu (5 ml), te grije 18 sati na 120 °C. Ohlađenu reakcijsku smjesu razrijedi se etil-acetatom (150 ml), te ispere vodom (3 × 50 ml), zasićenom vodenom otopinom natrijevog hidrogenkarbonata (50 ml), te slanom vodom(30 ml). Organski sloj se osuši (MgSO4), a otapalo ukloni otparavanjem pod sniženim tlakom. Ovaj ostatak triturira se dietil-eterom, te filtrira kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku žute krutine (1,5 g).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1,40-2,50 (17H, m), 3,90-4,05 (1H, q), 4,15-4,50 (2H, m), 6,60 (1H, d), 8,35 (1H, d), 8,75-9,00 (1H, d), 9,25 (1H, s) ppm.
LRMS: m/z 349 (MH+).
Priprava 30
1-endo-(8-acetil-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin
[image]
tert-butil-3-endo-[(3-nitro-4-piridinil)amino]-8-azabiciklo[3.2.1]oktan-8-karboksilat (Priprava 29) (4,40 g, 12,6 mmol) i željezni prah (2,11 g, 37,8 mmol) otopi se u ledenoj octenoj kiselini (50 ml), a smjesu grije 2 sata do 60 °C. Zatim se doda acetanhidrid (8 ml), a smjesu grije 18 sati do 140 °C. Ohlađenu reakcijsku smjesu filtrira se kroz jastučić Arbocel-a�, a otapalo ukloni pod sniženim tlakom Ostatak se razdijeli između diklormetana (200 ml) i vode (200 ml), a smjesu 2 N vodenom otopinom natrijevog hidroksida podesi na pH 9. Smjesu se ponovno filtrira kroz jastučić Arbocel-a�, a organsku fazu odvoji. Vodeni sloj ekstrahira se diklormetanom (100 ml), a zajedno prikupljene organske ekstrakte osuši (MgSO4). Otapalo se otpari pod sniženim tlakom, a ostatak triturira etil-acetatom, filtrira, te osuši (MgSO4) kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijele krutine (3,27 g).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,80-2,35 (9H, m), 2,45-2,70 (5H, m), 4,10-4,25 (1H, m), 4,35 (1H, t), 4,90 (1H, t), 7,22 (1H, d), 8,35 (1H, d), 8,95 (1H, s) ppm.
LRMS: m/z 285 (MH+).
Priprava 31
1-endo-(8-acetil-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-5-benzil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin
[image]
U otopinu 1-endo-(8-acetil-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridina (Priprava 30) (2,47 g, 8,7 mmol) u etanolu (20 ml) doda se benzil-bromid (1,78 g, 10,4 mmol), a smjesu miješa 48 sati na sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se zatim ohladi do –70 °C, zatim se u trajanju 10 minuta u obrocima dodaje natrijev borohidrid (0,33 g, 8,7 mmol). Nakon 1 sata na –70 °C reakcijsku smjesu se pusti neka se zagrije do –40 °C, zatim ponovno ohladi do –70 °C, te se doda još natrijevog borohidrida (0,33 g, 8,7 mmol). Nakon još 1 sata na –70 °C doda se voda (10 ml), a reakcijsku smjesu pusti neka se zagrije do sobne temperature. Etanol se otpari pod sniženim tlakom, a vodenu otopinu ostatka ekstrahira diklormetanom (3 × 25 ml). Zajedno prikupljene organske ekstrakte se osuši (MgSO4), a otapalo otpari pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti flash-kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje gradijentom smjese otapala etil-acetat:metanol/dietilamin (100:0:2, volumno, uz promjenu do 98:2:2, zatim 95:5:2). Frakcije koje sadrže produkt se otpari kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijele pjene (2,23 g).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,60-1,85 (4H, m), 1,95 -2,20 (5H, m), 2,30 (3H, s), 2,35-2,75 (6H, m), 3,45 (2H, s), 3,65 (2H, s), 3,90 (1H, m), 4,20 (1H, t), 4,80 (1H, t), 7,15-7,35 (5H, m) ppm.
LRMS: m/z 379 (MH+).
Priprava 32
1-endo-(8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-5-benzil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin
[image]
1-endo-(8-acetil-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-5-benzil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin (Do-bivanje 31) (2,23 g, 5,89 mmol) otopi se u 6 N vodenoj otopini klorovodične kiseline (30 ml), te grije 18 sati na refluksu. Ohlađenu reakcijsku smjesu se podesi dodavanjem 2 N vodene otopine natrijevog hidroksida na pH 10, te ekstrahira diklormetanom (2 × 50 ml). Zajedno prikupljene organske ekstrakte se osuši (MgSO4), a otapalo otpari pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti flash-kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje gradijentom smjese otapala diklormetan/metanol/dietilamin (100:0:0,5, volumno, uz promjenu do 93:7:1). Frakcije koje sadrže produkt se otpari kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijele pjene (1,47 g).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,40-1,85 (7H, m), 2,30-2,40 (5H, m), 2,60-2,75 (4H, m), 3,45 (2H, s), 3,60-3,70 (4H, m), 4,30 (1H, m), 7,20-7,35 (5H, m) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M + H]+ 337.
Priprava 33
tert-butil-(1S)-3-[3-endo-(5-benzil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)-8-azabiciklo[3.2.1] okt-8-il]-1-fenilpropilkarbamat
[image]
U miješanu otopinu 1-endo-(8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-5-benzil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c] piridina (Priprava 32) (0,8 g, 2,37 mmol) i tert-butil-(1S)-3-okso-1-fenilpropilkarbamata (WO0039125) (0,711 g, 2,85 mmol), otopljenih u diklormetanu (12 ml), doda se octena kiselina (0,14 g, 2,37 mmol), u atmosferi dušika, na sobnoj temperaturi. Zatim se doda natrijev triacetoksiborohidrid (0,60 g, 2,85 mmol), a reakcijsku smjesu drži 18 sati na sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu razdijeli se između zasićene vodene otopine natrijevog hidrogenkarbonata (50 ml) i diklormetana (50 ml). Organsku fazu se ukloni, a vodenu fazu ispere diklormetanom (50 ml). Zajedno prikupljene organske faze se osuši (MgSO4), a otapalo otpari pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti flash-kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje gradijentom smjese otapala diklormetan/metanol/koncentrirana vodena otopina amonijaka (99:1:0,1, volumno, uz promjenu do 90:10:1). Frakcije koje sadrže produkt se otpari kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijele pjene (1,17 g).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,40-7,20 (10H, m), 5,80 (1H, m), 4,80 (1H, m), 4,40 (1H, m), 3,65 (2H, s), 3,50 (2H, m), 3,40-3,20 (2H, m), 2,70-2,60 (4H, m), 2,55-2,35 (5H, m), 2,20 (2H, t), 2,10-1,10 (17H, m) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M + H]+ 570.
Priprava 34
tert-butil-(1S)-3-[3-endo-(2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il]-1-fenilpropilkarbamat
[image]
Smjesu tert-butil-(1S)-3-[3-endo-(5-benzil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)-8-azabiciklo [3.2.1]okt-8-il]-1-fenilpropilkarbamata (Priprava 33) (1,15 g, 2,02 mmol), amonijevog formijata (0,63 g, 10,1 mmol) i 20 % tež./tež. paladijevog hidroksida na ugljiku (0,15 g) u etanolu (25 ml) grije se do 60 °C. Nakon 1 sata doda se još amonijevog formijata (0,63 g, 10,1 mmol), a s grijanjem nastavi još 1 sat na 60 °C. Ovaj postupak ponovi se 3 ×. Ohlađenu reakcijsku smjesu zatim se filtrira kroz Arbocel�, a filtrat otpari pod sniženim tlakom. Ostatak se razdijeli između diklormetana (100 ml) i zasićene vodene otopine natrijevog hidrogenkarbonata (50 ml), organsku fazu odvoji, te ispere vodom (30 ml). Organski sloj se osuši (MgSO4), a otapalo otpari pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti flash-kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje gradijentom smjese otapala diklormetan/metanol/koncentrirana vodena otopina amonijaka (99:1:0,1 uz promjenu do 93:7:1). Frakcije koje sadrže produkt se otpari kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijele pjene (0,85 g).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,35-7,15 (5H, m), 5,75 (1H, m), 4,90-4,70 (1H, m), 4,45 (1H, m), 3,80 (2H, s), 3,40-3,20 (2H, m), 3,15-3,00 (2H, m), 2,70-2,60 (2H, m), 2,50-2,35 (5H, m), 2,30-1,70 (7H, m), 1,65-1,10 (13H, m) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M + H]+ 480.
Priprava 35
Metil-1-endo-(8-{(3S)-3-[(tert-butoksikarbonil)amino]-3-fenilpropil}-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5-karboksilat
[image]
U otopinu tert-butil-(1S)-3-[3-endo-(2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)-8-azabiciklo [3.2.1]okt-8-il]-1-fenilpropilkarbamata (Priprava 34) (0,44 g, 0,92 mmol) u diklormetanu (4 ml), doda se metil-klorformijat (0,078 ml, 1,02 mmol), u atmosferi dušika, na sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu miješa se 1,5 sati na sobnoj temperaturi, te ispere zasićenom vodenom otopinom natrijevog hidrogenkarbonata (10 ml). Organsku fazu se ukloni, a vodeni sloj ekstrahira s još diklormetana (2 × 10 ml). Zajedno prikupljene diklormetanske ekstrakte se osuši (MgSO4), a otapalo ukloni pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti flash-kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje smjesom otapala diklormetan/metanol/koncentrirana vodena otopina amonijaka (99:1:0,1 uz promjenu do 93:7:1). Frakcije koje sadrže produkt se otpari kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijele pjene (0,51 g).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,30-7,20 (5H, m), 5,65 (1H, m), 4,90-4,70 (1H, m), 4,50-4,30 (3H, m), 3,80-3,60 (5H, m), 3,40-3,20 (2H, m), 2,65 (2H, m), 2,50-2,35 (5H, m), 2,25 (2H, m), 2,15-1,10 (17H, m) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M + H]+ 538.
Priprava 36
Trihidroklorid metil-1-endo-{8-[(3S)-3-amino-3-fenilpropil]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il}-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5-karboksilata
[image]
Kroz otopinu metil-1-endo-(8-{(3S)-3-[(tert-butoksikarbonil)amino]-3-fenilpropil}-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5-karboksilata (Priprava 35) (0,5 g, 0,93 mmol) u diklormetanu (10 ml) i metanolu (1 ml), na 0 °C, propuhuje se plinoviti klorovodik do zasićenja otopine. Reakcijsku smjesu zatim se pusti neka se zagrije do sobne temperature, te miješa 1 sat. Otapalo se otpari pod sniženim tlakom, a ostatak suspendira u diklormetanu (10 ml). Ovaj postupak ponovi se 3 × kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijele krutine (0,512 g).
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 11,30-11,10 (1H, brs), 8,90-8,60 (3H, brs), 7,60 (2H, m), 7,50-7,35 (3H, m), 5,80-5,60 (1H, m), 4,50-4,35 (3H, m), 4,20-4,00 (2H, m), 3,80-3,30 (9H, m), 3,25-3,10 (1H, m), 3,00-1,90 (13H, m) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M + H]+ 438.
Priprava 37
tert-butil-(1S)-3-[3-endo-(5-benzil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)-8-azabiciklo[3.2.1] okt-8-il]-1-(3-fluorfenil)propilkarbamat
[image]
U miješanu otopinu 1-endo-(8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-5-benzil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c] piridina (Priprava 32) (2,16 g, 6,4 mmol) i tert-butil-(1S)-1-(3-fluorfenil)-3-oksopropilkarbamata (Priprava 15) (2,06 g, 7,7 mmol), otopljenih u diklormetanu (25 ml), doda se octena kiselina (0,39 g, 6,4 mmol), u atmosferi dušika, na sobnoj temperaturi. Zatim se doda natrijev triacetoksiborohidrid (1,63 g, 7,7 mmol), a reakcijsku smjesu drži 2 sata na sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu razdijeli se između zasićene vodene otopine natrijevog hidrogenkarbonata (50 ml) i diklormetana (50 ml). Organsku fazu se ukloni, a vodenu fazu ispere diklormetanom (50 ml). Zajedno prikupljene organske faze se osuši (MgSO4), a otapalo otpari pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti flash-kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje gradijentom smjese otapala diklormetan/metanol/koncentrirana vodena otopina amonijaka (99:1:0,1, volumno, uz promjenu do 96:4:0,4). Frakcije koje sadrže produkt se otpari kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijele pjene (2,56 g).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,40-7,20 (6H, m), 7,10-6,90 (3H, m), 6,20-5,95 (1H, m), 5,00-4,70 (1H, m), 4,55-4,40 (1H, m), 3,70 (2H, s), 3,60-3,47 (2H, m), 3,45-3,25 (2H, m), 2,85-2,67 (4H, m), 2,65-2,40 (5H, m), 2,38-2,20 (2H, t), 2,18-1,20 (17H, m) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M + H]+ 588.
Priprava 38
tert-butil-(1S)-3-[3-endo-(2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-8-il]-1-(3-fluorfenil)propilkarbamat
[image]
Smjesu tert-butil-(1S)-3-[3-endo-(5-benzil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)-8-azabiciklo [3.2.1]okt-8-il]-1-(3-fluorfenil)propilkarbamata (Priprava 37) (2,55 g, 4,34 mmol), amonijevog formijata (2,73 g, 43,4 mmol) i 20 % tež./tež. paladijevog hidroksida na ugljiku (0,25 g) u etanolu (35 ml) grije se do 60 °C. Nakon 1 sata doda se još amonijevog formijata (0,63 g, 10,1 mmol), a s grijanjem nastavi još 2 sata na 60 °C. Ohlađenu reakcijsku smjesu zatim se filtrira kroz Arbocel�, a filtrat otpari pod sniženim tlakom. Ostatak se razdijeli između diklormetana (100 ml) i zasićene vodene otopine natrijevog hidrogenkarbonata (50 ml), organsku fazu odvoji, te ispere vodom (30 ml). Organski sloj se osuši (MgSO4), a otapalo otpari pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti flash-kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje gradijentom smjese otapala diklormetan/metanol/koncentrirana vodena otopina amonijaka (99:1:0,1 uz promjenu do 93:7:1). Frakcije koje sadrže produkt se otpari kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijele pjene (1,50 g).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,35-7,25 (1H, m), 7,10-6,90 (3H, m), 6,20-5,80 (1H, m), 4,95-4,65 (1H, m), 4,60-4,40 (1H, m), 3,85 (2H, s), 3,45-3,30 (2H, m), 3,20-3,10 (2H, m), 2,75-2,65 (2H, m), 2,60-2,40 (5H, m), 2,35-1,20 (20H, m) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M + H]+ 498.
Priprava 39
Metil-1-endo-(8-{(3S)-3-[(tert-butoksikarbonil)amino1-3-(3-fluorfenil)propil}-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5-karboksilat
[image]
U otopinu tert-butil-(1S)-3-[3-endo-(2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)-8-azabiciklo [3.2.1]okt-8-il]-1-(3-fluorfenil)propilkarbamata (Priprava 38) (0,80 g, 1,60 mmol) u diklormetanu (10 ml), doda se metil-klorformijat (0,167 g, 1,76 mmol), u atmosferi dušika, na sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu miješa se 1,5 sati na sobnoj temperaturi, te ispere zasićenom vodenom otopinom natrijevog hidrogenkarbonata (10 ml). Organsku fazu se ukloni, a vodeni sloj ekstrahira s još diklormetana (2 × 10 ml). Zajedno prikupljene diklormetanske ekstrakte se osuši (MgSO4), a otapalo ukloni pod sniženim tlakom. Ostatak se pročisti flash-kromatografijom na stupcu silikagela, uz eluiranje smjesom otapala diklormetan/metanol/koncentrirana vodena otopina amonijaka (99:1:0,1 uz promjenu do 93:7:1). Frakcije koje sadrže produkt se otpari kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijele pjene (0,84 g).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,35-7,25 (1H, m), 7,10-6,90 (3H, m), 6,10-5,80 (1H, m), 4,95-4,75 (1H, m), 4,60-4,35 (3H, m), 3,85-3,60 (5H, m), 3,45-3,25 (2H, m), 2,75-2,65 (2H, m), 2,60-1,05 (24H, m) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M + H]+ 556.
Priprava 40
Trihidroklorid metil-1-endo-(8-[(3S)-3-amino-3-(3-fluorfenil)propil]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il}-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5-karboksilata
[image]
Kroz otopinu metil-1-endo-(8-{(3S)-3-[(tert-butoksikarbonil)amino]-3-(3-fluorfenil)propil}-8-azabiciklo[3.2.1] okt-3-il)-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5-karboksilata (Priprava 39) (0,83 g, 1,50 mmol) u diklormetanu (15 ml), na 0 °C, propuhuje se plinoviti klorovodik do zasićenja otopine. Reakcijsku smjesu zatim se pusti neka se zagrije do sobne temperature, te miješa 1 sat. Otapalo se otpari pod sniženim tlakom, a ostatak suspendira u diklormetanu (10 ml). Ovaj postupak ponovi se 3 × kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijele krutine (0,82 g).
1H-NMR (400MHz, d6-DMSO): δ 11,30-11,10 (1H, brs), 9,10-8,80 (3H, brs), 7,55-7,40 (3H, m), 7,25-7,20 (1H, t), 5,80-5,60 (1H, m), 4,55-4,40 (3H, m), 4,20-4,00 (2H, m), 3,80-3,05 (10H, m), 3,00-1,90 (13H, m) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M + H]+ 456.
Priprava 41
Etil-(3S)-3-(acetamido)-3-(3-fluorfenil)propanoat
[image]
U hladnu (0 °C) otopinu etil-(3S)-3-amino-3-(3-fluorfenil)propanoata (dokument WO99/31099, Shema 3, stranica 97) (25,2 g, 102 mmol) u diklormetanu (200 ml) ukapava se acetil-klorid (7,9 ml, 111 mmol) u diklormetanu (50 ml). Reakcijsku smjesu miješa se 2 sata na 0 °C, a zatim se doda voda (100 ml). Reakcijsku smjesu podesi se 2 N klorovodičnom kiselinom na pH 1, a organski sloj odvoji. Diklormetanski sloj ispere se zasićenom otopinom natrijevog hidrogenkarbonata (50 ml), te vodom (50 ml), a zatim osuši (MgSO4). Otapalo se otpari pod sniženim tlakom kako bi se dobilo gusto ulje, koje se pročisti kromatografijom na stupcu (silikagel, uz eluiranje dietil-eterom) kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bistrog, bezbojnog ulja, 25,1 g.
LRMS: m/z 254 (MH+).
Priprava 42
N-[(1S)-1-(3-fluorfenil)-3-hidroksipropil]acetamid
[image]
Miješanu suspenziju etil-(3S)-3-(acetilamino)-3-(3-fluorfenil)propanoata (2,5 g, 9,9 mmol) i natrijevog borohidrida (0,76 g, 20 mmol) u THF-u (20 ml) grije se na 50 °C, u atmosferi dušika. Zatim se pažljivo ukapava metanol (1,8 ml), a reakcijsku smjesu grije 1 sat na refluksu. Reakcijsku smjesu pusti se neka se ohladi do sobne temperature, a zatim se pažljivo ukapava vodu (10 ml) i vodenu otopinu natrijevog hidroksida (1,5 g NaOH u 4 ml voda). Tu otopinu ekstrahira se etil-acetatom (3 × 30 ml), a zajedno prikupljene organske ekstrakte osuši (MgSO4), te otpari kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijele krutine (2,08 g).
LRMS (elektrosprej): m/z [M + H]+ 212.
Priprava 43
N-[(1S)-1-(3-fluorfenil)-3-oksopropinacetamid
[image]
U miješanu hladnu (0 °C) otopinu N-[(1S)-1-(3-fluorfenil)-3-hidroksipropil]acetamida (25 g, 118 mmol), DMSO (16,5 ml, 233 mmol) i trietilamina (33 ml, 237 mmol) u diklormetanu (240 ml) u obrocima se, u trajanju od 20 minuta, dodaje kompleks piridina sa sumpornim trioksidom (37,7 g, 237 mmol). Nakon 2 sata miješanja na sobnoj temperaturi otapalo se otpari pod sniženim tlakom, a ostatak izravno prebaci na stupac silikagel. Eluiranje gradijentom sustava, počevši sa smjesom etil-acetat/diklormetan (50:50 volumno), zatim etil-acetat/diklormetan (80:20 volumno), te konačno do etil-acetata dobije se naslovni spoj u obliku bezbojnog ulja, koje se skrutne prilikom stajanja (13,9 g).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9,75 (1H, s), 7,30 (1H, m), 7,10-6,90 (3H, m), 6,40 (1H, br s), 5,50 (1H, m), 3,05 (1H, dd), 2,90 (1H, dd), 2,00 (3H, s) ppm.
LRMS (elektrosprej): m/z [M + H]+ 210.
Priprava 44
endo-8-benzil-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-ilamin
[image]
endo-8-benzil-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-ilamin-dihidroklorid hemihidrat (100 g, 0,34 mol) otopi se u vodi (300 ml) i etil-acetatu (500 ml). Vodeni sloj podesi se dodavanjem 10 M natrijevog hidroksida na pH 10 (70 ml), zbog čega dolazi do egzoterme od 5 °C. Reakcijsku smjesu miješa se 15 minuta na temperaturi okoliša, a slojeve razdvoji. Vodeni sloj ispere se etil-acetatom (500 ml). Organski slojeve se prikupi zajedno, ispere vodom (300 ml), te koncentrira pod sniženim tlakom do blijedožutog ulja, s etil-acetatom u tragovima, 64,9 g, uz prinos od 90 %.
LRMS (elektrosprej): m/z = 217,2 (MH+).
Priprava 45
endo-8-benzil-N-(3-nitro-4-piridil)-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-ilamin
[image]
Hidrokloridnu sol 4-etoksi-3-nitropiridina (135,3 g, 0,661 mol) razmulji se u tert-amil-alkoholu (390 ml) na temperaturi okoliša, u atmosferi dušika. U reakcijsku smjesu doda se 1,8-diazabicilco[5.4.0]undec-7-en (192,1 g, 1,26 mol), a zatim otopina naslovnog spoja iz Priprave 44 (130 g, 0,601 mol) u tert-amil-alkoholu (260 ml). Nastalu otopinu grije se 4,5 sati do refluksa. Otopinu se ohladi do temperature okoliša, a nastali gusti žuti mulj miješa 12 sati na temperaturi okoliša, te još 2 sata na 5 °C. Krutinu se otfiltrira, te preko noći suši u peći pod sniženim tlakom, na 50 °C, kako bi se dobilo naslovni spoj, 132,8 g, uz prinos od 91 %.
LRMS (elektrosprej): m/z = 339,3 (MH+).
Priprava 46
N4-(endo-8-benzil-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)piridin-3,4-diamin
[image]
Naslovni spoj iz Priprave 45 (150,0 g, 0,123 mol) razmulji se u metanolu (750 ml). Doda se 10 %, težinski, 5 % paladija na ugljiku (15,0 g). Smjesu se 2,5 sati miješa u atmosferi vodika, pod tlakom od 344,7 kPa (50 psi), 25 °C. Uzet je uzorak, a analiza TLC-om (thin layer chromatography) je pokazala da je reakcija gotova. Reakcijsku smjesu filtrira se kroz Arbocel� (filtracijsko pomagalo), a filtarski jastučić ispere metanolom (750 ml). Metanol se otpari pod sniženim tlakom, te zamjeni etil-acetatom (1,5 l) kako bi se dobilo ukupni volumen od 300 ml etil-acetata. Smjesu se granulira 2 sata na temperaturi okoliša, te još 1 sat na 0 °C. Krutinu se otfiltrira, ispere etil-acetatom (75 ml), te preko noći suši u peći pod sniženim tlakom, na 50 °C, kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijele krutine, 105,6 g, 78 %.
LRMS (elektrosprej): m/z = 309,3 (MH+).
Priprava 47
1-(endo-8-benzil-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin
[image]
Naslovni spoj iz Priprave 46 (32,0 g, 0,103 mol) razmulji se u toluenu (96 ml) na temperaturi okoliša, u atmosferi dušika. Doda se acetanhidrid (64 ml) i octena kiselina (160 ml), zbog čega dolazi do egzoterme od 10 °C. Smjesu se preko noći grije do refluksa. Uzet je uzorak za analizu TLC-om, koja je pokazala da je reakcija gotova. Reakcijsku otopinu pusti se neka se ohladi do temperature okoliša. Octenu kiselinu i toluen ukloni se pod sniženim tlakom kako bi se dobilo smeđe ulje. To ulje otopi se u diklormetanu (320 ml) i vodi (160 ml) kako bi se dobilo dvofaznu otopinu. Vodeni sloj podesi se dodavanjem 10 M natrijevog hidroksida na pH 10. Slojeve se razdvoji, a vodeni sloj ispere diklormetanom (160 ml). Organske tvari se prikupi zajedno, ispere vodom (240 ml), te koncentrira pod sniženim tlakom, uz zamjenu etil-acetatom (320 ml), kako bi se dobilo približno 96 ml etil-acetata. Nastali mulj granulira se 15 minuta na 0 °C. Doda se heptan (96 ml), a smjesu granulira 2 sata na 0 °C. Krutinu bež-boje prikupi se filtracijom, ispere 1:1 smjesom etil-acetat/heptan (32 ml), te preko noći suši u peći pod sniženim tlakom, na 50 °C, kako bi se dobilo naslovni spoj, 30 g, 88 %.
LRMS (elektrosprej): m/z = 333,3 (MH+).
Priprava 48
Metil-1-(endo-8-benzil-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5-karboksilat
[image]
Naslovni spoj iz Priprave 47 (59,0 g, 0,177 mol) razmulji se u etanolu (280 ml) i vodi (15 ml) na temperaturi okoliša, u atmosferi dušika. Smjesu se ohladi do –70 °C. U trajanju od 10 minuta dodaje se metil-klorformijat (16,5 ml, 0,213 mol), uz održavanje temperature ispod – 50 °C. Reakcijsku smjesu ohladi se do –70 °C, te miješa 45 minuta. U trajanju od 15 minuta dodaje se litijev borohidrid, u obliku 2 M otopine u tetrahidrofuranu (107 ml, 0,213 mol), uz održavanje temperature ispod –40 °C. Uzet je uzorak za analizu TLC-om, koja je pokazala da je reakcija gotova. Smjesu se pusti neka se zagrije do –20 °C. Istodobno se opaža razvijanje plina. Doda se voda (295 ml), a smjesu pusti neka se zagrije do temperature okoliša, te miješa 15 minuta. Doda se diklormetan (590 ml), a nastalu dvofaznu otopinu razdvoji. Vodeni sloj se ponovno ekstrahira diklormetanom (295 ml). Organske tvari prikupi se zajedno, te ispere zasićenom otopinom natrijevog klorida (148 ml). Diklormetan ukloni se pod sniženim tlakom, uz zamjenu etil-acetatom (590 ml) kako bi se dobilo ukupni volumen od 118 ml etil-acetata. Nastali mulj granulira se 1,5 sati na temperaturi okoliša, te još 1 sat na 0 °C. Krutinu se prikupi filtracijom, ispere etil-acetatom (30 ml), te preko noći suši u peći pod sniženim tlakom, na 50 °C, kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku prljavo bijele krutine, 61,6 g, 89 %.
LRMS (elektrosprej): m/z = 393,4 (MH+).
Priprava 49
Metil-1-(endo-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5-karboksilat
[image]
Naslovni spoj iz Priprave 48 (161,7 g, 0,412 mol) razmulji se u metanolu (1,62 l) na temperaturi okoliša. Doda se 10 %, težinski, 5 % paladija na ugljiku (16,2 g). Smjesu se miješa u atmosferi vodika, pod tlakom od 344,7 kPa (50 psi), 50 °C, preko noći. Uzet je uzorak za analizu TLC-om, koja je pokazala da je reakcija gotova. Reakcijsku smjesu filtrira se kroz Arbocel™(filtracijsko pomagalo), a filtarski jastučić ispere metanolom (1,0 l). Metanol se ukloni pod sniženim tlakom, uz zamjenu etil-acetatom (1,62 l), te koncentrira do suhog kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku blijedožutog ulja, 118,6 g, 95 %.
LRMS (elektrosprej): m/z = 305,3 (MH+).
Priprava 50
Etil-(S)-3-[(benziloksikarbonil)amino]-3-(3-fluorfenil)propanoat
[image]
Hidroklorid etil-(S)-3-amino-3-(3-fluorfenil)propanoata (1,0 kg, 4,04 mol) razmulji se u etil-acetatu (5,0 l) na temperaturi okoliša. Doda se zasićena otopina natrijevog karbonata (5,0 l) i voda (5,0 l). Nastalu dvofaznu otopinu ohladi se do 10 °C. U tu smjesu doda se benzil-klorformijat (605 ml, 1,05 mol), uz održavanje temperature ispod 20 °C. Smjesu se miješa 20 minuta na 20 °C. Uzet je uzorak, te analiziran HPLC-om, gdje se pokazalo da je reakcija gotova. Vodeni sloj se podesi na pH 9 dodavanjem zasićene otopine natrijevog karbonata. Faze se razdvoji. Vodeni sloj ekstrahira se s još etil-acetata (5,0 l). Organske tvari prikupi se zajedno, te ispere vodom (5,0 l). Etil-acetat ukloni se pod sniženim tlakom kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijele voskaste krutine, 1,39 kg, 100 %.
LRMS (elektrosprej): m/z = 346,3 (MH+).
Priprava 51
Benzil-(S)-1-(3-fluorfenil)-3-hidroksipropilkarbamat
[image]
Naslovni spoj iz Priprave 50 (13,95 g, 0,404 mol) otopi se u tetrahidrofuranu (98 ml) na temperaturi okoliša, u atmosferi dušika. Doda se natrijev borohidrid, zbog čega dolazi do egzoterme od 10 °C. Reakcijsku smjesu grije se do 50 °C, te se u trajanju od 5 minuta dodaje metanol (3,3 ml, 0,0808 mol), uz održavanje temperature na 50 °C. Opaža se blago otplinjavanje i pjenjenje. Reakcijsku smjesu grije se do refluksa 1,5 sati. Uzet je uzorak, te analiziran HPLC-om, gdje se pokazalo da je reakcija gotova. Smjesu se ohladi do temperature okoliša. Doda se 2 M natrijev hidroksid (98 ml), a nastalu dvofaznu otopinu miješa 15 minuta. Faze se razdvoji. Vodeni sloj se ekstrahira još tetrahidrofuranom (50 ml). Organske tvari prikupi se zajedno, te ispere zasićenom otopinom natrijevog klorida (70 ml). Tetrahidrofuran se ukloni pod sniženim tlakom, te zamjeni etil-acetatom (70 ml). Etil-acetatnu otopinu koncentrira se do suhog pod sniženim tlakom, kako bi se azeotropski uklonilo svu preostalu vodu. Naslovni spoj izolira se u obliku bijele voskaste krutine.
LRMS (elektrosprej): m/z = 304,2 (MH+).
Priprava 52
Benzil-(S)-1-(3-fluorfenil)-3-hidroksipropilkarbamat
[image]
Naslovni spoj iz Priprave 51, (165,0 g, 0,72 mol) otopi se u etil-acetatu (1,65 l) na temperaturi okoliša, u atmosferi dušika. Doda se voda (803 ml), natrijev bikarbonat (175 g, 2,10 mol), TEMPO (1,13 g, 0,0072 mol) i natrijev bromid (76,1 g, 0,74 mol). Smjesu se ohladi do 5 °C. U trajanju od 1 sat dodaje se otopina natrijevog hipoklorita (1,62 M, 469 ml, 0,76 mol), uz održavanje temperature ispod 10 °C. Tu dvofaznu smjesu miješa se 20 minuta. Uzet je uzorak za analizu TLC-om, koja je pokazala da je reakcija gotova. Faze se razdvoji. Vodeni sloj ekstrahira se s još etil-acetata (401 ml). Organske tvari prikupi se zajedno, te ispere s 10 %, težinski, otopinom kalijevog hidrogensulfata (803 ml), a zatim 10 %, težinski, otopinom natrijevog tiosulfata (401 ml) i zasićenom otopinom natrijevog klorida (401 ml). Tijekom ispiranja kalijevim hidrogensulfatom opaža se pjenjenje i otplinjavanje. Etil-acetat ukloni se pod sniženim tlakom kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku žutog ulja, 139,3 g, 89 %.
LRMS (elektrosprej): m/z = 302,2 (MH+).
Priprava 53
Metil-1-(endo-8-{(3S)-3-[(benziloksikarbonil)amino]-3-(3-fluorfenil)propil}-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5-karboksilat
[image]
Naslovni spoj iz Priprave 49 (3,20 g, 0,0105 mol) i natrijev triacetoksiborohidrid (3,35 g, 0,0158 mol) razmulji se u etil-acetatu (35 ml) na temperaturi okoliša, u atmosferi dušika. Naslovni spoj iz Priprave 52 (3,48 g, 0,0116 mol) doda se as otopina u tetrahidrofuranu (7 ml) u trajanju od 15 minuta. Smjesu se miješa preko noći. Uzet je uzorak za analizu TLC-om, koja je pokazala da je reakcija gotova. 2 M natrijev hidroksid (14 ml) dodaje se u trajanju od 5 minuta. Vodeni sloj nastale dvofazne otopine podesi se na pH 10, dodavanjem 10 M natrijevog hidroksida (7,5 ml). Faze se razdvoji. Organski sloj se ispere vodom (17,5 ml). Etil-acetat ukloni se pod sniženim tlakom kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku žutog ulja, 5,3 g, 77 %.
LRMS (elektrosprej): m/z = 590,5 (MH+).
Priprava 54
Metil-1-{endo-8-[(3S)-3-amino-3-(3-fluorfenil)propil]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il)-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo-[4,5-c]piridin-5-karboksilat
[image]
Naslovni spoj iz Priprave 53 se otopi u metanolu (26,5 ml). Doda se 10 %, težinski, paladijevog hidroksida (0,53 g). Smjesu se miješa 4 sata u atmosferi vodika, pod tlakom od 344,7 kPa (50 psi), na temperaturi okoliša. Uzet je uzorak, a analiza TLC-om pokazala je da je reakcija gotova. Reakcijsku smjesu filtrira se kroz Arbocel� (filtracijsko pomagalo), a filtarski jastučić ispere metanolom (26,5 ml). Metanol se otpari pod sniženim tlakom kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku žutog ulja, 3,81 g, 93 %.
LRMS (elektrosprej): m/z = 456,4 (MH+).
BIOLOŠKA AKTIVNOST
Sposobnost spojeva formule (I) da inhibiraju vezanje protein iz ovojnice HIV-a (gp120) na receptore CCR5 određuje se postupkom opisano u Primjeru 1 u dokumentu EP 1 118 858 A2. Spojevi formule (I) pokazuju potentnu aktivnost (nanomolarne (nM) vrijednosti IC50) u ovom testu.
Osobito, u ovom testu spojevi u Primjerima 9 i 30 oba imaju IC50 od 7 nM; spoj u Primjeru 17 ima IC50 od 15 nM; spoj u Primjeru 33 ima IC50 od 23 nM; i spoj u Primjeru 44 ima IC50 od 14 nM.
Podaci o difrakciji rendgenskih zraka na prahu (powder X-ray diffraction, PXRD)
Metil-1-{endo-8-[(3S)-3-acetamido-3-(3-fluorfenil)propil]-8-azabiciklo[3.2.1]okt-3-il}-2-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-5-karboksilat monohidrat
Uzorak PXRD za naslovni spoj, dobiven na isti način kao spoj u Primjeru 44, dobiven je na difraktometru Siemens D5000 (� = 1,54178 Å) u rasponu 2θ-kutova od 2-55°, uz veličinu koraka od 0,02°. Podaci su prikupljeni za svaki korak, u trajanju od po 5 sekundi. Položaji vršnih vrijednost određeni su pomoću silicija u prahu (15 %, težinski) kao unutarnjeg referentnog standarda (Tablica 1).
Tablica 1. Podaci o vršnim vrijednostima PXRD za naslovni spoj
[image]
Uzorci PXRD za spojeve u Primjerima 44 i 45 u skladu su s gore iznijetim podacima o PXRD.
Primjeri 46-49
Simulacije uzoraka PXRD, koje uključuju 2θ-kutova i relativne intenzitete, izračunate su iz struktura jednog kristala pomoću Ceriusovog2 difrakcijskog kristalnog modula (Cerius2 Diffraction-Crystal Module). Parametri simulacije su:
Valna duljina = 1,54178 Å
Polarizacijski faktor = 0,5
Veličina kristalića = 500 × 500 × 500 Å
Oblik vršne vrijednosti je Lorentzian (Lorentzova krivulja)
Glavne vršne vrijednosti (u stupnjevima 2θ) u simuliranim uzorcima PXRD iznijeti su u tablicama (2-5).
Tablica 2. Simulirani Podaci o vršnim vrijednostima PXRD za spoj u Primjeru 46
[image]
Tablica 3. Simulirani Podaci o vršnim vrijednostima PXRD za spoj u Primjeru 47
[image]
Tablica 4. Simulirani Podaci o vršnim vrijednostima PXRD za spoj u Primjeru 48
[image]
Tablica 5. Simulirani Podaci o vršnim vrijednostima PXRD za spoj u Primjeru 49
[image]

Claims (26)

1. Spoj formule (I) [image] , ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, solvat ili derivati, naznačen time što: X i Y se bira između CH2 i NR4, tako da jedan od X i Y je CH2, a drugi je NR4; R1 i R4 su neovisno R5; COR5; CO2R5; CONR6R7; SO2R5; ili (C1-6 alkilen)fenil, gdje je fenil supstituiran s 0 do 3 atoma ili skupine, koje se bira između C1-6 alkila, C1-6 alkilkarbonila, C1-6 alkoksi, C1-6 alkoksikarbonila, halogena, CF3, OH, CN, NR6R7, COR7, CO2R7 ili CONR6R7; R2 je fenil, supstituiran s 0 do 3 atoma ili skupine, koje se bira između C1-6 alkila, C1-6 alkilkarbonila, C1-6 alkoksi, C1-6 alkoksikarbonila, halogena, CF3, OH, CN, NR6R7, CO2R7 ili CONR6R7; R3 je C1-4 alkil, supstituiran s 0 do 3 atoma fluora; R5 je C1-6 alkil; C2-6 alkenil; C2-6 alkinil; C3-7 cikloalkil; 5- ili 6-eročlani aromatski heterocikl; ili 4-7-eročlani zasićeni heterocikl; gdje su navedeni alkil, alkenil, alkinil i cikloalkil supstituirani s 0 do 3 atoma ili skupine, koje se bira između okso, halogena, CF3, OR7, CN, NR6R7, COR7, CO2R7 ili CONR6R7; gdje navedeni heterocikli sadrže 1 do 3 heteroatoma, koje se bira između N, O ili S; gdje su navedeni heterocikli supstituirani s 0 do 3 atoma ili skupine, koje se bira između C1-6 alkila, C1-6 alkilkarbonila, C1-6 alkoksi, C1-6 alkoksikarbonila, halogena, CF3, OH, CN, NR6R7, COR7, CO2R7 ili CONR6R7; R6 je H; C1-6 alkil; C2-6 alkenil; C2-6 alkinil; C3-7 cikloalkil; 5- ili 6-eročlani aromatski heterocikl; ili 4-7-eročlani zasićeni heterocikl; gdje su navedeni alkil, alkenil, alkinil i cikloalkil supstituirani s 0 do 3 atoma ili skupine, koje se bira između okso, halogena, CF3, OR7, CN, COR7, ili CO2R7; gdje navedeni heterocikli sadrže 1 do 3 heteroatoma, koje se bira između N, O ili S; gdje su navedeni heterocikli supstituirani s 0 do 3 atoma ili skupine, koje se bira između C1-6 alkila, C1-6 alkilkarbonila, C1-6 alkoksi, C1-6 alkoksikarbonila, halogena, CF3, OH, CN, COR7 ili CO2R7; R7 je H ili C1-6 alkil; ili, kada su i R6 i R7 vezani na isti N atom, NR6R7 također može predstavljati 5-7-eročlani, zasićeni, djelomično nezasićeni ili aromatski, heterocikl, s 0 do 2 dodatna heteroatoma, koje se bira između O, N ili S.
2. Spoj, kao što je definiran u patentnom zahtjevu 1, naznačen time što X je CH2, NH, NC1-4 alkil, NCH2fenil, NCOC1-4 alkil, supstituiran s 0 do 3 atoma fluora, NCO2C1-4 alkil ili NSO2C1-2 alkil.
3. Spoj, kao što je definiran u patentnom zahtjevu 1, naznačen time što X je CH2, NCOC1-2 alkil, supstituiran s 0 ili 3 atoma fluora, ili NCO2C1-4 alkil.
4. Spoj, kao što je definiran u bilo kojem od prethodnih patentnih zahtjeva, naznačen time što X je CH2, NCOC1-2 alkil ili NCO2C1-2 alkil.
5. Spoj, kao što je definiran u patentnom zahtjevu 1, naznačen time što Y je CH2, NC1-6 alkil, N(C1-6 alkilen)fenil, NCOC1-6 alkil, supstituiran s 0 do 3 atoma fluora, NCO2C1-6 alkil ili NSO2C1-6 alkil.
6. Spoj, kao što je definiran u patentnom zahtjevu 1, naznačen time što Y je CH2, NC1-4 alkil, N(C1-4 alkilen)fenil, NCOC1-4 alkil, supstituiran s 0 do 3 atoma fluora, NCO2C1-4 alkil ili NSO2C1-4 alkil.
7. Spoj, kao što je definiran u patentnom zahtjevu 1, naznačen time što Y je CH2, NC1-4 alkil, NCH2fenil, NCOC1-4 alkil, supstituiran s 0 ili 3 atoma fluora, NCO2C1-4 alkil ili NSO2C1-2 alkil.
8. Spoj, kao što je definiran u patentnom zahtjevu 1, naznačen time što Y je CH2, NCOC1-2 alkil ili NCO2C1-2 alkil.
9. Spoj, kao što je definiran u bilo kojem od prethodnih patentnih zahtjeva, naznačen time što R1 je COR5 ili CO2R5, a R5 je C1-6 alkil, supstituiran s 0 do 3 atoma fluora, C3-7 cikloalkil, supstituiran s 0 do 3 atoma fluora, C1-6 alkoksi, supstituiran s 0 do 3 atoma fluora, ili 4-7-eročlani zasićeni heterocikl, koji sadrži 1 do 3 heteroatoma, koje se bira između N, O ili S.
10. Spoj, kao što je definiran u bilo kojem od prethodnih patentnih zahtjeva, naznačen time što R1 je COR5 ili CO2R5, gdje R5 je C1-4 alkil, supstituiran s 0 do 3 atoma fluora, C3-5 cikloalkil, supstituiran s 0 do 3 atoma fluora, ili 5- ili 6-eročlani zasićeni heterocikl, koji sadrži N, O ili S.
11. Spoj, kao što je definiran u bilo kojem od prethodnih patentnih zahtjeva, naznačen time što R1 je COR5 ili CO2R5, a R5 je C1-3 alkil, supstituiran s 0 ili 3 atoma fluora, C3-4 cikloalkil, ili 5- ili 6-eročlani zasićeni heterocikl, koji sadrži O.
12. Spoj, kao što je definiran u bilo kojem od prethodnih patentnih zahtjeva, naznačen time što R1 je COC1-2 alkil ili CO2C1-2 alkil.
13. Spoj, kao što je definiran u bilo kojem od prethodnih patentnih zahtjeva, naznačen time što R2 je fenil, supstituiran s 0 ili 3 atoma fluora.
14. Spoj, kao što je definiran u bilo kojem od prethodnih patentnih zahtjeva, naznačen time što R2 je fenil, supstituiran s 0 ili 1 atomom fluora.
15. Spoj, kao što je definiran u bilo kojem od prethodnih patentnih zahtjeva, naznačen time što R2 je fenil, monosupstituiran s fluorom.
16. Spoj, kao što je definiran u bilo kojem od prethodnih patentnih zahtjeva, naznačen time što R3 je C1-4 alkil.
17. Spoj, kao što je definiran u bilo kojem od prethodnih patentnih zahtjeva, naznačen time što R3 je metil.
18. Farmaceutski pripravak, naznačen time što sadrži spoj formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, solvat ili derivat, prema bilo kojem od prethodnih patentnih zahtjeva, zajedno s jednom ili više farmaceutski prihvatljivih pomoćnih tvari, razrjeđivača ili podloga.
19. Farmaceutski pripravak prema zahtjevu 18, naznačen time što sadrži jedno ili više dodatnih terapijskih sredstava.
20. Spoj formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, solvat ili derivat, prema bilo kojem od patentnih zahtjeva 1 do 17, naznačen time što je namijenjen upotrebi kao lijek.
21. Upotreba spoja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili derivata, prema bilo kojem od patentnih zahtjeva 1 do 17, naznačena time što je navedeni spoj namijenjen proizvodnji lijeka za liječenje poremećaja, gdje je implicirana modulacija receptora CCR5.
22. Upotreba prema zahtjevu 21, naznačena time što navedeni poremećaj je infekcija HIV-om, infekcija retrovirusom genetski povezanim s HIV-om, AIDS-om, ili upalna bolest.
23. Postupak liječenja sisavca koji boluje od poremećaja kod kojeg je implicirana modulacija receptora CCR5, naznačen time što se sastoji u liječenju navedenog sisavca djelotvornom količinom spoja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive sol, solvata ili derivata, prema bilo kojem od patentnih zahtjeva 1 do 17.
24. Postupak liječenja prema zahtjevu 23, naznačen time što navedeni poremećaj je infekcija HIV-om, infekcija retrovirusom genetski povezanim s HIV-om, AIDS-om, ili upalna bolest.
25. Spoj formule (VII), (IX), (XI) ili (XIX), naznačen time što su X, Y i R3 definirani kao za spoj formule (I) u zahtjevu 1, a Pg je zaštitna skupina za amino. [image] [image] [image] [image]
26. Spoj formule (II), (IV), (V), (VI), (XVII), (XXII), (XXIV), (XXV) ili (XXVI), naznačen time što su X, Y, R1, R2 i R3 definirani kao za spoj formule (I) u zahtjevu 1, a Pg je zaštitna skupina za amino. [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image]
HR20040940A 2002-04-08 2004-10-07 Tropane derivatives as ccr5 modulators HRP20040940A2 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0208071.1A GB0208071D0 (en) 2002-04-08 2002-04-08 Tropane derivatives useful in therapy
GB0301575A GB0301575D0 (en) 2003-01-23 2003-01-23 Tropane derivatives useful in therapy
PCT/IB2003/001220 WO2003084954A1 (en) 2002-04-08 2003-03-31 Tropane derivatives as ccr5 modulators

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20040940A2 true HRP20040940A2 (en) 2005-04-30

Family

ID=28793308

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20040940A HRP20040940A2 (en) 2002-04-08 2004-10-07 Tropane derivatives as ccr5 modulators

Country Status (41)

Country Link
EP (1) EP1492789B1 (hr)
JP (2) JP3793200B2 (hr)
KR (1) KR100734685B1 (hr)
CN (1) CN1324025C (hr)
AP (1) AP1789A (hr)
AR (1) AR039383A1 (hr)
AT (1) ATE328882T1 (hr)
AU (1) AU2003214503B2 (hr)
BR (1) BR0309118A (hr)
CA (1) CA2481482C (hr)
CR (1) CR7514A (hr)
CU (1) CU23282A3 (hr)
CY (1) CY1106114T1 (hr)
DE (1) DE60305903T2 (hr)
DK (1) DK1492789T3 (hr)
DO (1) DOP2003000624A (hr)
EA (1) EA007590B1 (hr)
ES (1) ES2263960T3 (hr)
GE (1) GEP20074210B (hr)
HK (1) HK1076102A1 (hr)
HN (1) HN2003000114A (hr)
HR (1) HRP20040940A2 (hr)
IL (1) IL164261A0 (hr)
IS (1) IS2577B (hr)
MA (1) MA27190A1 (hr)
MX (1) MXPA04009220A (hr)
MY (1) MY134223A (hr)
NI (1) NI200300053A (hr)
NO (1) NO329674B1 (hr)
NZ (1) NZ535452A (hr)
OA (1) OA12798A (hr)
PA (1) PA8570801A1 (hr)
PE (1) PE20040082A1 (hr)
PL (1) PL372968A1 (hr)
PT (1) PT1492789E (hr)
RS (1) RS51550B (hr)
SI (1) SI1492789T1 (hr)
TN (1) TNSN04194A1 (hr)
TW (1) TWI280130B (hr)
UY (1) UY27752A1 (hr)
WO (1) WO2003084954A1 (hr)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6855724B2 (en) 2002-04-08 2005-02-15 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Tropane derivatives useful in therapy
EP1492789B1 (en) * 2002-04-08 2006-06-07 Pfizer Limited Tropane derivatives as ccr5 modulators
CA2579609A1 (en) 2003-09-10 2005-03-17 Virochem Pharma Inc. Spirohydantoin compounds and methods for the modulation of chemokine receptor activity
JP4874107B2 (ja) * 2003-10-03 2012-02-15 ファイザー・インク Ｈｉｖ及び炎症の治療のためのｃｃｒ５受容体拮抗活性を有するイミダゾピリジン置換トロパン誘導体
TW200533348A (en) 2004-02-18 2005-10-16 Theravance Inc Indazole-carboxamide compounds as 5-ht4 receptor agonists
US8131026B2 (en) 2004-04-16 2012-03-06 Validity Sensors, Inc. Method and apparatus for fingerprint image reconstruction
WO2006041780A1 (en) 2004-10-04 2006-04-20 Validity Sensors, Inc. Fingerprint sensing assemblies comprising a substrate
WO2006064340A2 (en) * 2004-12-13 2006-06-22 Pfizer Limited Process for the preparation of n-acyl beta-aminoaldehydes
US7932235B2 (en) 2006-11-17 2011-04-26 Concert Pharmaceuticals, Inc. Triazolyl tropane derivatives
AU2008239966C1 (en) * 2007-04-13 2012-03-29 Dong Wha Pharmaceutical Co., Ltd. Aspartate of 1-cyclopropyl-6-fluoro-7-(8-methoxyimino-2,6-diaza- spiro[3.4]oct-6-yl)-4-oxo-1,4-dihydro-[1,8]naphthyridine-3-carboxylic acid, method for preparing the same, and antimicrobial pharmaceutical composition comprising the same
WO2009029257A1 (en) * 2007-08-27 2009-03-05 Theravance, Inc. Disubstituted alkyl-8-azabicyclo [3.2.1.] octane compounds as mu opioid receptor antagonists
CN101712679B (zh) 2008-10-08 2013-04-10 中国科学院上海药物研究所 一种酰胺类化合物、其药物组合物及其制备方法和用途
CN102639504A (zh) * 2009-11-21 2012-08-15 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 杂环抗病毒化合物
JP5731538B2 (ja) 2009-12-23 2015-06-10 アイアンウッド ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｃｒｔｈ２モジュレーター
CN102905698A (zh) 2010-04-02 2013-01-30 菲弗科－1有限责任公司 包含ccr5拮抗剂、hiv-1蛋白酶抑制剂和药代动力学增强剂的组合疗法
WO2012009134A1 (en) 2010-07-12 2012-01-19 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Crth2 modulators
US20130216552A1 (en) 2010-07-12 2013-08-22 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Crth2 modulators
HUE047354T2 (hu) 2011-05-18 2020-04-28 Vertex Pharmaceuticals Europe Ltd Ivacaftor deuterizált származékai
EP2741777B1 (en) 2011-08-12 2017-01-18 INSERM - Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Methods and pharmaceutical compositions for treatment of pulmonary hypertension
CN106977511B (zh) * 2011-12-19 2019-04-12 中国科学院上海药物研究所 一种氨基丙基取代托烷胺类化合物、其药物组合物及其制备方法和用途
JP6146990B2 (ja) * 2012-11-16 2017-06-14 コンサート ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 重水素化されたｃｆｔｒ増強物質
GB201321749D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
GB201321748D0 (en) * 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
EP3277647A1 (en) 2015-03-31 2018-02-07 Vertex Pharmaceuticals (Europe) Limited Deuterated vx-661
CA2999529A1 (en) 2015-09-25 2017-03-30 Vertex Pharmaceuticals (Europe) Limited Deuterated cftr potentiators
JP2017105824A (ja) * 2017-02-10 2017-06-15 コンサート ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 重水素化されたｃｆｔｒ増強物質
CA3082444A1 (en) 2017-12-01 2019-06-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for making modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US11649235B2 (en) 2018-03-19 2023-05-16 Emory University Pan-tropic entry inhibitors
JP6654223B2 (ja) * 2018-08-13 2020-02-26 バーテックス ファーマシューティカルズ （ヨーロッパ） リミテッド 重水素化されたｃｆｔｒ増強物質
US11629196B2 (en) 2020-04-27 2023-04-18 Incelldx, Inc. Method of treating SARS-CoV-2-associated hypercytokinemia by administering a human monoclonal antibody (PRO-140) that inhibits CCR5/CCL5 binding interactions

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20001420A1 (es) * 1998-12-23 2000-12-18 Pfizer Moduladores de ccr5
WO2001080106A1 (fr) * 2000-04-19 2001-10-25 Satoshi Yamazaki Procede de diffusion d'outil publicitaire et support magnetique pour le logiciel
ES2401812T3 (es) * 2000-05-26 2013-04-24 Pfizer Inc. Derivados de triazolil tropano como moduladores de CCR5
EP1492789B1 (en) * 2002-04-08 2006-06-07 Pfizer Limited Tropane derivatives as ccr5 modulators

Also Published As

Publication number Publication date
CY1106114T1 (el) 2011-06-08
RS51550B (en) 2011-06-30
PA8570801A1 (es) 2004-11-26
MY134223A (en) 2007-11-30
TW200403242A (en) 2004-03-01
NI200300053A (es) 2005-11-01
CN1646526A (zh) 2005-07-27
CR7514A (es) 2004-11-08
CN1324025C (zh) 2007-07-04
DOP2003000624A (es) 2003-10-15
IS2577B (is) 2010-02-15
EA200401167A1 (ru) 2005-04-28
BR0309118A (pt) 2005-02-01
AP1789A (en) 2007-10-05
ATE328882T1 (de) 2006-06-15
EA007590B1 (ru) 2006-12-29
DE60305903D1 (de) 2006-07-20
TNSN04194A1 (fr) 2007-03-12
CU23282A3 (es) 2008-06-30
SI1492789T1 (sl) 2006-10-31
DE60305903T2 (de) 2007-03-08
JP2006182784A (ja) 2006-07-13
EP1492789A1 (en) 2005-01-05
IS7453A (is) 2004-09-16
WO2003084954A1 (en) 2003-10-16
OA12798A (en) 2006-07-10
NO20044615L (no) 2004-10-26
KR100734685B1 (ko) 2007-07-02
JP2005532285A (ja) 2005-10-27
AP2004003147A0 (en) 2004-09-30
MXPA04009220A (es) 2005-09-30
MA27190A1 (fr) 2005-01-03
PT1492789E (pt) 2006-09-29
CA2481482C (en) 2009-11-10
PL372968A1 (en) 2005-08-08
HK1076102A1 (en) 2006-01-06
AR039383A1 (es) 2005-02-16
CA2481482A1 (en) 2003-10-16
TWI280130B (en) 2007-05-01
HN2003000114A (es) 2004-05-05
JP3793200B2 (ja) 2006-07-05
UY27752A1 (es) 2003-11-28
KR20040099420A (ko) 2004-11-26
IL164261A0 (en) 2005-12-18
RS88804A (en) 2006-12-15
EP1492789B1 (en) 2006-06-07
JP4571078B2 (ja) 2010-10-27
AU2003214503A1 (en) 2003-10-20
DK1492789T3 (da) 2006-09-11
AU2003214503B2 (en) 2008-08-07
NO329674B1 (no) 2010-11-29
ES2263960T3 (es) 2006-12-16
GEP20074210B (en) 2007-10-10
NZ535452A (en) 2006-11-30
PE20040082A1 (es) 2004-03-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP20040940A2 (en) Tropane derivatives as ccr5 modulators
US11673886B2 (en) 5-membered and bicyclic heterocyclic amides as inhibitors of ROCK
US7790740B2 (en) Imidazopyridine substituted tropane derivatives with CCR5 receptor antagonist activity for the treatment of HIV and inflammation
EP3286191B1 (en) Novel dihydropyridoisoquinolinones and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of inflammatory disorders
US7579471B2 (en) Tropane derivatives useful in therapy
NL1027301C2 (nl) Tropaanderivaten.
ZA200602096B (en) Imidazopyridine substituted tropane derivatives with CCR5 receptor antagonist activity for the treatment of HIV and inflammation

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
ARAI Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20110321

Year of fee payment: 9

OBST Application withdrawn