HRP20010736A2 - Amine derivatives as protease inhibitors - Google Patents

Amine derivatives as protease inhibitors Download PDF

Info

Publication number
HRP20010736A2
HRP20010736A2 HR20010736A HRP20010736A HRP20010736A2 HR P20010736 A2 HRP20010736 A2 HR P20010736A2 HR 20010736 A HR20010736 A HR 20010736A HR P20010736 A HRP20010736 A HR P20010736A HR P20010736 A2 HRP20010736 A2 HR P20010736A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
alkyl
halo
nr14r14
hetero
substituted
Prior art date
Application number
HR20010736A
Other languages
English (en)
Inventor
John
Arnold J Martelli
Valeri Martichonok
Oliver
Sheila Zipfel
Original Assignee
Axys Pharmaceuticals
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Axys Pharmaceuticals filed Critical Axys Pharmaceuticals
Publication of HRP20010736A2 publication Critical patent/HRP20010736A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/10—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/14—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C07D263/26—Oxygen atoms attached in position 2 with hetero atoms or acyl radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/60—Naphthoxazoles; Hydrogenated naphthoxazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/14—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Description

Izum
Ova prijava odnosi se na spojeve i smjese za liječenje bolesti vezanih s aktivnošću cisteinske proteaze, posebice bolesti povezanih sa aktivnosti katepsina B, K, L ili S.
Stanje tehnike
Cisteinska proteaza predstavlja vrstu peptida okarakteriziranih nazočnošću cisteinskog taloga u katalitičkom položaju enzima. Cisteinske proteaze povezane su s normalnom degradacijom i procesiranjem bjelančevina. Neuobičajena aktivnost cisteinske proteaze, kao rezultat povećanog prisustva ili povećane aktivnosti, kakogod, može imati patološke posljedice. U tom slučaju, određene cistainske proteaze povezane su s brojnim stanjima bolesti, uključujući artritis, mišičnu distrofiju, upale, širenje tumora, upale bubrežnih glomerula, malarije, bolesti zubnih vlakana (periodoncijum), metakormatičnom leukodistrofijom i drugim. Na primjer, povećana razina katepsina B i redistribucija enzima nađena je u tumorima; stoga, očita je uloga enzima kod napredovanja tumora i metastaza. Nadalje, neuobičajena aktivnost katepsina B sudjeluje kod takvih stanja oboljenja kao što su reumatidni artritis, osteoartritis, pneumocistis, akutna upala gušterače, bolesti visokog ili niskog zračnog tlaka i poremećaja koštanog i vezivnog tkiva.
Značajna prisutnost katepsina K u osteoklastima i osteoklastima-povezanih stanica koje imaju više jezgri i njegovom visokom kolagenskom aktivnošću ukazuje nam da enzim sudjeluje u osteoklastima-poveznoj koštanoj resorpciji i, stoga, u koštanim poremećajima koje se događaju kod osteoporoze. U dodatku, prisutnost katepsina K u plućima i njegovom elastičnom svojstvu, tj. aktivnosti ukazuje nam da enzim igra ulogu kod plućnih bolesti također.
Katepsin L sudjeluje u normalnoj proteolizi lizozoma kao i nekoliko stanja bolesti, uključujući, ali nije ograničeno na, metastaze i melanome. Katepsin S uključen je u Alzhaimerovu bolest i određene poremećaje auto-imuniteta, uključujući, ali se ne ograničava na, dječiji diabetes, multiplu sklerozu, pemfigus vulgaris, gravesovu bolest, miasteniju gravis, lupus eritematodes, reumatoidni artritis i Hašimotovu upalu tiroidne žljezde, alergijske poremećaje, uključujući, ali se ne ograničava na, alogenske imuno reakcije, uključujući, ali ne ograničavajući se na, reakciju transplatacije organa ili tkiva.
Osvrćući se na broj oboljenja u kojima je uočena povćana aktovnost cisteinske proteaze pridonosi patologiji i/ili simptomatologiji bolesti, molekuli koji su prikazani kako spriječavaju aktivnost ove vrste enzima, posebice molekuli koji su inhibitori katepsina B, K, L i/ili A, biti će korisni kao terapijski agensi.
Opis izuma
U jednom posebnom utjelovljenju, predmetni izum odnosi se na inhibitore proteaze Formule I:
[image]
u kojoj:
A sadrži heteromonociklički prsten koji sadrži 5 do 6 članova atomskog prstena ili spojenog heteropolicikličnog prestenastog sustava koji sadrži 8 do 14 članova atomskog prstena, u kojem svaki prsten sadrži 5 do 7 članova atomskog prstena, X1 je član prstena ugljikovog atoma i svaki član prstena atoma koji nije X1 je ugljikov atom ili heteroatom, uz uvjet da (i) najmanje jedan član atoma jeste heteroatom i (ii) kada je A heteromonociklički radikal koji sadrži 5 članova atomskog prstena, ne više od dva člana atomskog prstena sadržavajući A su heteroatomi:
N je 0, 1, 2 ili 3;
X1 je =C- ili –CH-;
X2 je veza ili dvovalentna skupina Formule (a) ili (b):
[image]
gdje su:
X3 i X4 neovisni –C(O)- ili –CH2S(O)2-
R9 i R10 neovisno su vodik, (C1-6)alkil ili kao što je niže naznačeno;
R11 prilikom svakog pojavljivanja neovisno je vodik ili (C1-6)alkil;
R12 i R13 neovisno su
(i) (C1-6)alkil i mogu se zamijeniti s cijanom, halo, nitro,-NR14R14, -NR14C(O)OR14, -NR14C(O)NR14R14, -NR14C(NR14)NR14R14, -OR14, -SR14, -C(O)OR14, -C(O)NR14R14, -S(O)2NR14R14, -P(O)(OR14)OR14, -OP(O)(OR14)OR14, -NR14C(O)R15, -S(O)R15, -S(O)2R15, -C(O)R15, -OR16, -SR16, S(O)R16, -S(O)2R16, -C(O)R16, -C(O)OR16, -OC(O)R16, -NR16R17, -NR17C(O)R16, -NR17C(O)OR16, -C(O)NR16R17, -S(O)2NR16R17, -NR17C(O)NR16R17 ili -NR17C(NR17)NR16R17, gdje je R14 prilikom svakog pojavljivanja neovisno je vodik, (C1-6)alkil ili halo-susptituirani (C1-3)alkil, R15 je (C1-6)alkil ili halo-susptituirani (C1-3)alkil, halo, (C1-6)alkil ili R16 je (C3-12)cikloalkil(C0-6)alkil, hetero(C3-12)cikloalkil(C0-6)alkil, (C6-12)aril, (C0-6)alkil, hetero(C5-12)aril(C0-6)alkil, (C9-12)policikloaril(C0-6)alkil ili hetero(C8-12)policikloaril(C0-6)alkil i R17 je vodik ili (C1-6)alkil, i gdje unutar R16 navedeni cikloalkilni, heterocikloalkilni, arilni, heteroarilni, policikloarilni ili heteropolicikloarilni prsten se može supstituirati skupinom izabranom od -R18, -X5OR18, -X5SR18, -X5S(O)R18, -X5S(O)2R18, -X5C(O)R18, -X5C(O)OR18, -X5OC(O)R18, -X5NR18R19, -X5NR19C(O)R18, -X5NR19C(O)OR18, -X5C(O)NR18R19, -X5S(O)2NR18R19, -X5NR19C(O)NR18R19 ili -X5NR19C(NR19)NR18R19, gdje je X5 veza ili (C1-6)alkilen, R18 je vodik ili (C1-6)alkil i R19 je (C3-12)cikloalkil(C0-6)alkil, hetero(C3-12)cikloalkil(C0-6)alkil, (C6-12)aril(C0-6)alkil, hetero(C5-12)aril(C0-6)alkil,(C9-12)policikloaril(C0-6)alkil ili hetero(C8-12)policikloaril(C0-6)alkil, ili
(ii) skupina izbrana od (C3-12)cikloalkila(C0-6), hetero(C3-12)cikloalkila(C0-6)alkila, (C6-12)aril(C0-6)alkila, hetero(C5-12)aril(C0-6)alkila, (C9-12)policikloaril(C0-6)alkila i hetero(C8-12)policikloaril(C0-6)alkila, gdje je navedeni cikloalkil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, policikloaril ili heteropolicikloaril prsten moguće supstituiran skupinom izabranom iz –R18, -X5OR18, -X5SR18, -X5S(O)R18, -X5S(O)R18, -X5C(O)R18, -X5C(O)OR18, -X5OC(O)R18, -X5NR18R19, -X5NR19C(O)R18, -X5NR19C(O)OR18, -X5C(O)NR18R19, -X5S(O)2NR18R19, -X5NR19C(O)NR18R19 ili -X5NR19C(NR19)NR18R19, gdje su X5, R18 i R19 kako je gore navedeno; gdje unutar R12 i/ili bilo kojem alicikličkom ili aromatskom prstenastom sustavu koji je nazočan mogu biti supstituirani dalje s 1 do 5 radikala neovisno izabranih iz (C1-6)alkila, (C1-6)alkilidena, cijano, halo, halo-supstituiranog (C1-4)alkila, nitro, -X5NR14R14, -X5NR14C(O)OR14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5C(O)OR14, -X5C(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14, -X5(O)OR14)OR14, -X5OP(O)(OR14)OR14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15 i –X5C(O)R15, gdje su X5 i R15 kako je opisano gore; ili
R12 zajedno s R9 i/ili R13 tvore trimetilen, tetrametilen ili fenilen-1,2-dimetilen, koji je moguće supstituirati s 1 do 3 radikala neovisno izabrana iz (C1-6)alkila, (C1-6)alkilidena, cijana, halo, halo-supstituiranog (C1-4)alkila, nitro, okso, -X5NR14C(O)OR14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5C(O)OR14, -X5C(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14, -X5P(O)(OR14)OR14, -X5OP(O)(OR14)OR14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15 i –X5C(O)R15, gdje su X5, R14 i R15 gore opisani; i
R1 je -X6X7R20, gdje je X6 – C(O)-, -C(O)C(O)- ili –S(O)2-, X7 je veza, -O- ili –NR2-, gdje je
R21 vodik ili (C1-6)alkil, i
R20 je
(i) (C1-6)alkil koji se može supstituirati s cijanom, halo, nitro, -NR14R14, -NR14C(O)OR14, -NR14C(O)NR14R14, -NR14C(NR14)NR14R14, -OR14, -SR14), -C(O)OR14, -C(O)NR14R14, -S(O)2NR14R14, -P(O)(OR14)OR14, -OR14, -SR14, -C(O)OR14, -C(O)NR14R14, -S(O)2NR14R14, -P(O)( OR14)OR14, -OP(O)( OR14) OR14, -NR14C(O)OR15, -S(O)R15, -S(O)2R15, -C(O)R15, -OR22, -SR22, -S(O)R22, -S(O)2R22, -C(O)R22, -C(O)OR22, -C(O)NR22R23, -NR22R23, -NR23 C(O)R22, -NR23C(O)OR22, -NR23C(O)NR22R23 ili –NR23C(NR23)NR23R23, gdje su
R14 i R15 opisani gore,
R22 je (C3-12)cikloalkil(C0-6)akil, hetero(C3-12)cikloalkil(C0-6)alkil, (C6-12)aril(C0-6)alkil, hetero(C5-12)aril(C0-6)alkil, (C9-12)bicikloaril(C0-6)alkil ili hetero(C8-12)bicikloaril(C0-6)alkil i
R23 prilikom svakog pojavljivanja neovisno je vodik ili (C1-6)alkil, ili
(ii) (C3-12)cikloalkil(C0-6)alkil, (C9-12)bicikloaril(C0-6)alkil ili hetero(C8-12)bicikloaril(C0-6)alkil ili
(iii) (C3-6)cikloalkil(C0-6)alkil, hetero(C3-6)cikloalkil(C0-6)alkil, fenil ili heteroaril je supstituiran sa -R24, -X5OR24, -X5SR24, -X5S(O)R24, -X5S(O)2R24, -X5NR25C(O)OR24, -X5C(O)NR24R25, -X5NR24R25, -X5NR25C(O)R24, -X5NR25C(O)OR24, -X5NR25C(O)NR24R25 ili –X5NR25C(NR25)NR24R25, gdje je
X5 gore opisan,
R24 je (C3-6)cikloalkil(C0-6)alkil, hetero(C3-6)cikloalkil(C0-6)alkil, fenil(C0-6)alkil ili hetero(C5-6)alkil i
R25 prilikom svakog pojavljivanja neovisno je vodik ili (C1-6)alkil;
gdje unutar R1 bilo koji prisutni aliciklički ili aromatski prstenasti sustav može biti supstituiran dalje sa 1 do 5 radikala neovisno izabranih iz (C1-6)alkila, (C1-6)alkilidena, cijana, halo, halo-supstituiranog (C1-4)alkila, nitro, -X5NR14R14, -X5NR14C(O)OR14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5C(O)OR14, -X5C(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14, -X5P(O)(OR14)OR14, -X5OP(O)(OR14)OR14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15 i –X5C(O)R15, gdje su
X5, R14 i R15 gore definirani;
ili gdje je
X2 dvovalentna skupina formule (a) ili (b) tako da R1 može također predstavljati vodik, karboksii, oksalo ili karbamoil;
R2 je vodik ili (C1-6)alkil;
R3 je
(i) (C1-6)alkil koji se može supstituirati sa cijanom, halo, nitro, -SR26, -C(O)OR26, -C(O)NR26R26, -P(O)(OR26)OR26, -OP(O)(OR26)OR26, -S(O)2R27 ili –C(O)R27, gdje
R26 prilikom svakog pojavljivanja je neovisno vodik, (C1-6)alkil ili halo-supstituirani (C1-3)alkil i
R27 je (C1-6)alkil ili halo-supstituirani (C1-3)alkil, ili
(ii) (C5-6)cikloalkil(C2-3)alkil, hetero(C3-6)cikloalkil, (C2-3)alkil, (C6-12)aril, (C2-3)alkil ili hetero(C5-6)aril(C2-3)alkil, gdje navedeni cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril mogu se supstituirati dalje s 1 do 5 radikala neovisno izabranih iz (C1-6)alkila, (C1-6)alkilidena, cijana, halo, halo-supstituiranog (C1-4)alkila, nitro, X5NR14C(O)OR14, -X5NR14C(O)OR14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5C(O)OR14, -X5C(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14, -X5P(O)(OR14)OR14, -X5OP(O)(OR14)OR14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15 i –X5C(O)R15, gdje su
X5, R14 i R15 gore definirani, pod uvjetom da je R3 nesupstituirani (C1-5)alkil a R4 je vodik ili nesupstituirani (C1-5)alkil, tako da X2 ne može predstavljati
(i) vezu kada je R1 –C(O)R20, –C(O)2R20 ili –S(O)2R20 u kojem je R20 (C1-4)alkil, fenil(C1-4)alkil, fenil, (C3-7)cikloalkil, kamfan-10-il, naft-1-il, naft-2-il, fenil supstituiran jednim ili više (C1-4)alkila, perfluoro(C1-4)alkila, (C1-4)alkoksi, hidroksi, halo amido, nitro, amino, (C1-4)alkilamino, (C1-4)dialkilamino, karboksi ili (C1-4)alkoksikarbonila, ili naft-1-ila ili naft-2-ila supstituiranih s jednim ili više (C1-4)alkila, perfluoro(C 1-4)alkila, (C1-4)alkoksi, hidroksi, halo, amido, nitro, amino, karboksi ili (C1-4)alkoksikarbonila ili
(ii) dvovalentne skupine formule (a) ili (b) u kojoj je polovica R12 metil, izopropil, n-butil, sek-butil, terc-butil, 1-metilpropil, benzil, naft-1-ilmetil, naft-2-ilmetil, tien-2-ilmetil, tien-3-ilmetil, ili kada R9 i R12 tvore etilen, trimetilen, hidroksi-supstituirani trimetilen, tetrametilen ili fenilen-1,2-dimetilen; ili
R3 i R4 uzeti zajedno s ugljikovim atomom za kojeg su svaki od R3 i R4 povezani zajedno tako da tvore (C3-8)cikloalkilen ili (C3-8)heterocikloalkilen, gdje navedeni cikloalkilen ili heterocikloalkilen je opcionalno supstituiran sa 1 do 3 radikala naovisno izabrana iz (C1-6)alkila, (C1-6)alkilidena, cijana, halo, halo-supstituiranog (C1-4)alkila, nitro, -X5NR14C(O)OR14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NRl4C(NR14)NR14R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5C(O)OR14, -X5C(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14, -X5P(O)(OR14)OR14, -X5OP(O)(OR14), R14, -X5NR14O(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15 i -X5C(O)R15, gdje su
X5, R14 i R15 gore opisani;
R4 je vodik, (C1-6)alkil ili kako je gore opisano;
R5 je vodik i R6 je hidroksi ili R5 i R6 zajedno tvore okso;
R7 skupina izabrana iz cijana, halo, nitro, -R29, -X5NR29R30, -X5NR30C(O)OR29,-X5NR30C(O)NR29R30, -X5NR30C(NR30)NR29R30, -X5OR29, -X5SR29, -X5C(O)OR29, -X5C(O)NR29R30, -X5S(O)2NR29R30, -X5P(O)(OR30)OR29, -X5OP(O)(OR29)OR29 -X5NR30C(O)R31, -X5S(O)R31, -X5S(O)2R31 i -X5C(O)R31, gdje je
X5 gore opisan,
R29 je vodik ili -R31, R30 prilikom svakog pojavljivanja je vodik ili (C1-6)alkil i
R31 je (C1-6)alkil, (C3-12)cikloalkil(C0-6)alkil, hetero(C3-2)cikloalkil(C0-6)alkil, (C6-12)aril(C0-6)alkil ili hetero(C5-12)aril(C0-6)alkil, gdje unutar R7 bilo koji aliciklički ili aromatski prstenasti sustav koji je prisutan može biti suptituiran dalje sa 1 do 5 radikala neovisno izabranih iz (C1-6)alkila, (C1-4,)alkilidena,cijana, halo, halo-supstituiranog (C1-4)alkila, nitro, -X5NR14R14, -X5NR14C(O)OR14, -X5NR14C(C))NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5C(O)OR14, -X5C(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14, -X5P(O)(OR14)OR14, -X5R14C(O)(OR14)OR14 -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15, -X5C(O)R15, gdje su X5, R14 i R15 opisani gore; i
R8 prilikom svakog pojavljivanja neovisno je izbran iz (C1-6)alkil, (C1-6)alkilidena,cijana, halo, halo-supstituiranog (C1-4)alkila, nitro, -X5NR14R14, -X5NR14C(O)0R14,-X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -X5OR14, -X5SR14, X5C(O)OR14, -X5C(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14, -X5P(O)(OR14)OR14, -X5OP(O)(OR14)OR14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15 i -X5C(O)R15, gdje su
X5, R14 i R15 gore definirani; i
N-oksid derivati, derivati prolijekova, zaštićeni derivati, pojedinačni izomeri i smjese izomera; i njihove farmaceutski prihvatljive soli.; ali isključujući spojeve izabrane iz skupine koja se sastoji od
((S)-1-{(S)-1-[(S)-[-(1-benzooksazol-2-il-metanoil)-3-metil-butilkarbamoil-3-metill-butilcarbamoil}-3-metill-butil)-karbonske kiseline benzil estera,
{1-[1-(1-1H-imidazol-2-il-metanoil)-3-metil-butilkarbamoil-3-metil-butil}-karbonska kiselina terc-butil ester,
[(S)-3-metil-1-((S)-3-metil-1-[1-[1-(2-nimetilsilanll-etoksimetil)-1H-imidazol-2-il-metanoil}-3-metil-butilcarbamoil)-butil-benzil ester karbonska kiselina;
{(S)-1-[(S)-1-(1–1H-imidazol-2-il-metanoil)-3-metil-butilkarbamoil-3-metil-butil}-benzil ester karbonska kiselina,
((S)-1-{(S)-1-[1(1-benzil- IH-imidazol-2-il)-metanoil-3-metil-butilckrbamoil}-3-metil-butil)-benzil ester karbonska kiselina,
{(S)-1-[(S)-1-(1-1H-imidazol-2-il-metanoil)-3-metilbutilkarbamoil-3-metil-butil}-terc-butil ester karbonska kiselina,
3-{[1-(4-kloro-fenil)-metanoil]-amino}4-okso-4-piridin-3-il-etil ester buterna kiselina,
4-furan-2-il-4-okso-3-{[1-(4-trifluorometil-fenil)-metanoil-amino) -etil ester buterna kiselina,
3-(2-metil-propanoilamino)-4-okso-4-tiofen-2-il-etil ester buterna kiselina,
4-okso-4-tiofen-2-il-3-[(1-p-tolil-metanoil)-amino)-etil ester buterna kiselina,
4-(5-bromo-tiofen-2-il)-3-{[1-(4-kloro-fenil)-metanoil-amino}-4-okso-etil ester buterna kiselina,
3-{[1-(4-kloro-fenil)-metanoil]-amino}-4-(5-metil-tiofen-2-il)-4-okso-etil ester buterna kiselina,
4-okso-4-tiofen-3-il-3-[(1-p-tolil-metanoil)-amino-etil ester buterna kiselina,
3-{[1-(4-metoksi-fenil)-metanoil-amino}-4-okso-4-tiofen-3-il-etil ester buterna kiselina,
3-{[1-(3,4-dikloro-fenil)-metanoil]-amino}4-okso-4-tiofen-3-il-etil ester buterna kiselina,
4-fluoro-N-[[1-(1-tiofen-3-il-metanoil)-propil-benzamid,
4-{[1-(4-fluoro-fenil)-metanoil]-amino}-5-okso-5-tiofen-3-il-etil ester pentanska kiselina i
3-{[1-(4-fluoro-fenil)-metanoil]-amino}-2-metil-4-okso-4-tiofen-3-il-etil ester buterna kiselina.
U drugom posebnom utjelovljenju, predmetni izum odnosi se na inhibitore proteaze Formule I:
[image]
u kojoj:
A sadrži heteromonociklički prsten koji se sastoji od 5 do 6 atoma članova prstena ili spojenog heteropolicikličkog prstenastog sustava koji sadrži 8 do 14 atoma članova prstena, gdje svaki prsten sadrži 5 do 7 atoma članova prstena, X1 je ugljikov atom, član prstena a svaki atom koji je član prstena koji nije X1 predstavlja ugljikov atom ili heteroatom, pod uvjetom da
(i) je barem jedan atom koji je član prstena heteroatom i
(ii) kada je A heteromonociklički radikal koji sadrži 5 atoma članova prstena, ne više od dva atoma koji su članovi prstena a sadrže A koji su heteroatomi;
n je 0, 1, 2 ili 3;
X1 je =C- ili
X2 je veza ili dvovalentna skupina Formule (a) ili (b):
[image]
gdje:
X3 i X4 su neovisno -C(O)- ili -CH2S(O)2-;
R9 i R10 su neovisno vodik, (C1-6)alkil ili kao što je dolje definirano:
R11 prilikom svakog pojavljivanja neovisno je vodik ili (C1-6)alkil;
R12 i R13 su neovisno
(i) (C1-6)alkil moguće supstituiran s cijanom, halo, nitro, -NR14R14, -NR14C(O)OR14, NR14C(O)NR14R14, -NR14C(NR14)NR14R14, -OR14, -SR14, -C(O)OR14, -C(O)NR14R14, -S(O)2NR14R14, -P(O)(OR14)OR14, -OP(O)(OR14)OR14, -NR14C(O)R15, -S(O)R15, -S(O)2R15, -C(O)R15, -OR16, -SR16, -S(O)R16, -S(O)2R16, -C(O)R16, -C(O)OR16, -OC(O)R16, -NR16R17, -NR17C(O)R16, -NR17C(O)OR16, -C(O)NR16R17, -S(O)2NR16R17, -NR17C(O)NR16R17 ili -NR17C(NR17)NR16R17, gdje
R14 prilikom svakog pojavljivanja neovisno je vodik, (C1-6)alkil ili halo-substituirani (C1-3)alkil,
R15(C1-6)alkl ili halo-substituirani (C1-3)alkil,
R16 je (C3-12)cikloalkil(C0-6)alkil, hetero(C3-12)cikloalkil(C0-6)alkil, (C6-12)aril(C0-6)alkil, hetero(C5-12)aril(C0-6)alkil, (C9-12)policikloaril(C0-6)alkil ili hetero(C8-12)policikloaril(C0-6)alkil i
R17 je vodil ili (C1-6)alkil, a gdje unutar R16 navedeni cikloalkilov, heterocikloalkilov, arilov, heteroarilov, policikloarilov ili heterpolicikloarilov prsten se može supstituirati skupinom izabranom iz -R18, -X5OR12, -X5SR18, -X5S(O)R12, -X5S(O)2R18, -X5C(O)R18, X5C(O)OR18, -X5OC(O)R18, -X5NR13R19, -X5NR19C(O)R18, -X5NR19C(O)OR18, -X5C(O)NR12R19, -X5S(O)2NR18R19, -X5NR19C(O)NR18R19 ili -X5NR19C(NR19)NR18R19, gdje je
X5 veza ili (C1-6)alkilen,
R18 je vodik ili (C1-6)alkil, a
R19 je (C3-12)cikioalkil(C0-6)alkil, hetero(C5-12)aril(C0-6)alkil,(C9-12)policikloaril(C0-6)alkil ili hetero(C8-12)policikloaril(C0-6)alkil, ili
(ii) skupina izabrana iz (C3-12)cikloalkil(C0-6)alkila, hetero(C3-12)cikloalkil(C0-6)alkila, (C6-12)aril(C0-6)alkila, hetero(C5-12)aril(C0-6)alkila, (C9-12)policikloaril(C0-6)alkil i hetero(C8-12)policikloaril(C0-6)alkil, gdje se navedeni prsten cikloalkila, heterocikloalkila, arila, heteroarila, policikloarila ili heterpolicikloarila može supstituirati sa skupinom izabranom iz -R18, -X5OR18, -X5SR12, -X5S(O)R18, -X5S(O)2R18, -X5C(O)R18, -X5C(O)OR18, -X5OC(O)R18, -X5NR18R19, -X5NR19C(O)R18, -X5NR19C(O)OR18, -X5C(O)NR18R19, -X5S(O)2NR19, -X5NR19C(O)NR18R19 ili -X5NR19C(NR19)NR18R19, gdje su
X5, R18 i R19 gore definirani; gdje
unutar R12 i/ili R13 bilo koji aliciklički ili aromatski prtenasti sustav koji je nazočan može biti dalje supstituiran sa 1 do 5 radikala neovisno izabranih iz (C1-6)alkil (C1-6)alkilidena, cijana, halo, halo-supstituiranog (C1-4)alkila, nitro, -X5NR14R14, -X5NR14C(O)OR14 -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5C(O)OR14, -X5C(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14, -X5P(O)(OR14)OR14, -X5OP(O)(OR14)OR14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15 i -X5C(O)R15, gdje su
X5, R14 i R15gore definirani; ili
R12 zajedno sa R9 i/ili R13 zajedno sa R10 tvore trimetilen, tetrametilen ili fenilen-1,2-dimetilen, koji se može supstituirati sa 1 do 3 radikala neovisno izabrana iz (C1-6)alkil, (C1-6)alkilidena, cijana, halo, halo-supstituiranog (C1-4)alkila, nitro, okso, -X5NR14C(O)OR14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5C(O)OR14, -X5C(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14, -X5P(O)(OR14)OR14, -X5OP(O)(OR14)OR14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15 i -X5C(O)R15, gdje su
X5, R14 i R15 gore definirani; i
R1 je -X6X7R20, gdje je
X6 -C(O)-, -C(O)C(O)- ili -S(O)2-,
X7 je veza, -O- ili -NR21-, gdje je
R21 vodik ili (C1-6)alkil, i
R20 je
(i) (C1-6)alkil koji se može supstituirati sa cijanom, halo, nitro, -NR14R14, -NR14C(O)OR14, -NR14C(O)NR14R14, -NR14NR14)NR14R14, -OR14, -SR14, -C(O)OR14, -C(O)NR14R14, -S(O)2NR14R14, -P(O)(OR14)OR14, -OP(O)(OR14)OR14, -NR14C(O)R15, -S(O)R15, -S(O)2R11, -C(O)R15, -OR22, -SR22, -S(O)R22, -S(O)2R22, -C(O)R22, -C(O)OR22, -C(O)NR22R23, -NR22R23, NR23C(O)R22, -NR23C(O)OR22, -NR23C(O)NR22R23 ili -NR23C(NR23)NR22R23, gdje su
R14 i R15 gore definirani,
R22 je (C3-12)cilkloalkil(C0-6)alkil, hetero(C3-12)cikloalkil(C0-6)alkil, (C6-12)alkil(C0-6)alkil, hetero(C5-12)aril(C0-6)alkil, (C9-12)bicikloaril(C0-6)alkil ili hetero(C8-12)bicikloaril(C0-6)alkil i
R23 prilikom svakog pojavljivanja je vodik ili (C1-6)alkil, ili
(ii) (C3-12)cikloalkil(C0-6)alkil, hetero(C3-12)cikloalkil(C0-6)alkil, (C6-12)aril(C0-6)alkil, difenil(C0-6)alkil hetero(C5-12)aril(C0-6)alkil, dihetero(C5-6))aril(C0-6)alkil, (C9-12)bicikloaril(C0-6)alkil ili hetero(C8-12)bicikloaril(C0-6)alkil gdje navedeni cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril može biti suptituiran sa -R24, -X5OR24, -X5SR24, -X5S(O)R24, -X5S(O)2R24, -X5C(O)R24, -X5C(O)OR24, -X5C(O)NR24R25, -X5NR24R25, -X5NR25C(O)R24, -X5NR25C(O)OR24, -X5NR25C(O)NR24R25 ili -X5NR24C(NR25)NR24R25, gdje je
X1 gore definiran,
R24 je (C3-12)cikloalkil(C0-6)alkil, hetero(C3-12)cikloalkil(C0-6)alkil, (C6-12)aril(C0-6)alkil, hetero(C5-12)aril(C0-6)alkil, (C9-12)bicikloaril(C0-6)alkil ili hetero(C8-12)bicikloaril(C0-6)alkil i
R25 prilikom svakog pojavljivanja je neovisno vodik ili (C1-6)alkil;
gdje unutar R1 bilo koji ciklički ili aromatski prstenasti sustav koji je prisutan može biti supsituiran dalje sa 1 do 5 radikala neovisno izabranih iz (C1-6)alkila, (C1-6)alkilidena, cijana, halo, halo-supstituiranog (C1-4)alkila, nitro, -X5NR14R14, -X5NR14C(O)OR14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5C(O)OR14, X5C(O)NR14R14,-X5S(O)2NR14R14, -X5P(O)(OR14)OR14, -X5OP(O)(OR14)OR14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15 i -X5C(O)R15, gdje su
X5, R14 i R15 definirani gore;
ili kada je X2 dvovalentna skupina formule (a) ili (b) tada R1 također može predstavljati vodik, karbokis, oksalo ili karbamoil;
R2 je vodik ili (C1-6)alkil;
R3 je
(i) (C1-6)alkil koji se može supstituirati sa cijanom, halo, nitro, -SR24, -C(O)OR24, -C(O)NR24R24, -P(O)(OR24)OR24, -OP(O)(OR24)OR24 -S(O)R25, -S(O)2R25 ili -C(O)R25, gdje R24 prilikom svakog pojavljivanja neovisno je vodik, (C1-6)alkil ili halo-supstituirani (C1-3)alkil i R25 (C1-6)alkil ili halo-supstituirani (C1-3)alkil, ili
(ii) (C5-6)cikloalkil(C2-3)alkil, hetero(C3-6)cikloalkil(C2-3)alkil, (C6-12)aril(C2-3)alkil ili hetero(C5-6)aril(C2-3)alkil, gdje je navedeni cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril opcionalno supstituiran dalje sa 1 do 5 radikala neovisno izabranih iz (C1-6)alkila, (C1-6)alkilidena, cijana, halo, halo-supstituiranog (C1-4)alkila, nitro, -X5NR14C(O)OR14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5C(O)OR14, -X5C(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14, -X5P(O)(OR14)OR14, -X5OP(O)(OR14)OR14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15 i –X5C(O)R15, gdje
X5, R14 i R15 su gore definirani, pod uvjetom da kada je R3 nesupstituiran (C1-5)alkil i R4 je vodik ili nesupstituirani (C1-5)alkil, tada X2 ne može predstavljati
(i) kada je R1 -C(O)R20, -C(O)2R20 ili -S(O)2R20 u kojem je R20 (C1-6)alkil, fenil(C1-4)alkil, fenil, (C3-7)cikloalkil, kamfan-10-il, naftil-il, naft-2-il, fenil supstituiran s jednim ili više od (C1-4)alkila, perfluoro(C1-4)alkila, (C1-4)alkoksi, hidroksi, halo, amido, nitro, amino, (C1-4)alkilamino, (C1-4)dialkilamino, karboksi ili (C1-4)alkoksikarbonil, ili naft-il-il ili naft-2-il supstituiran s jednim ili više od fluoro(C1-4)alkila, (C1-4)alkoksi, hidroksi, halo, amido, nitro, amino, karboksi ili (C1-4)alkoksikarbonila ili
(ii) dvovalentna skupina formule (a) ili (b) u kojoj polovica R12 je metil, izopropil, n-butil, sek-butil, terc-butil, 1-metilpropil, benzil, naft-1-ilmetil, naft-2-ilmetil, tien-2-ilmetil, tien-3-ilmetil, ili gdje R9 i R12 tvore etilen, trimetilen, hidroksi-supstituirani trimetilen, tetrametilen ili fenilen-1,2-dimetilen; ili
R3 i R4uzeti zajedno sa ugljikovim atomom za kojih su oba R3 i R4 u povezanom obliku tvore (C3-8)cikloalkilen ili (C3-8)heterocikloalkilene, gdje su navedeni cikloalkileni ili heterocikloalkileni opcionalno supstituirani sa 1 do 3 radikala neovisno izabrana iz (C1-6)alkila, (C1-6)alkilidena, cijana, halo, halo-supstituiranog (C1-4)alkila, nitro, -X5NR14C(O)OR14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -X5OR14, -XSR14 -X5C(O)OR14, -X5C(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14, -X5P(O)(OR14)OR14, -X5OP(O)(OR14)OR14 -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15 i -X5C(O)R15, gdje X5, R14 i R15 su kako je gore definirano;
R3 i R4 uzeti zajedno sa ugljikovim atomom za kojeg su oba R3 i R4 vezana tvore (C3-8)cikloalkilen ili (C3-8)heterocikloalkilen, gdje navedeni cikloalkilen ili heterocikloalkilen je opcionalno supstituiran sa 1 do 3 radikala neovisno izabrana iz (C1-6)alkila, (C1-6)alkilidena, cijana, halo, halo-supstituiranog (C1-4)alkila, nitro, -X5NR14C(O)OR14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5C(O)OR14, -X5C(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14, -X5P(O)(OR14)OR14, -X5OP(O)(OR14)OR14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15 i -X5C(O)R15, gdje su X5, R14 i R15 kako je gore definirano;
R4 je vodik, (C1-6)alkil ili kako je gore definirano;
R5 je vodik i R6 je vodik ili R5 i R6 zajedno tvore okso;
R7 je skupina izabrana iz cijana, halo, nitro, -R29, X5NR29R30, -X5NR30C(O)OR29, -X5NR30C(O)NR29R30, -X5NR30C(NR30)NR29R30, -X5OR29, -X5SR29, -X5C(O)OR29, -X5C(O)NR29R30, -X5S(O)2NR29R30, -X5P(O)(OR30)OR29, -X5OP(O)(OR29)OR29, -X5NR30C(O)R20, -X5S(O)R20, -X5S(O)2R20 -X5C(O)R20 i -C(O)NR42CHR43C(O)OR29, gdje su X5 i R20 kako je gore definirano, R29 je vodik ili -R20, gdje je R20 gore definiran, R30 prilikom svakog pojavljivanje je vodik ili (C1-6)alkil, R42 je vodik, (C1-4)alkil ili zajedno sa R43 tvori trimetilen, tetrametilen ili fenilen-1,2-dimetilen, opcionalno supstituiran sa hidroksi ili okso, i R43 je kako je gore definiran ili je
(i) (C1-6)alkil opcionalno supstituiran sa cijanom, halo, nitro, -NR14R14, -NR14C(O)OR14, -NR14C(O)NR14R14, -NR14C(NR14)NR14R14, -OR14, -SR14, -C(O)OR14, -C(O)NR14R14, -S(O)2NR14R14, -P(O)(OR14)OR14, -OP(O)(OR14)OR14, -NR14C(O)R15, -S(O)R15, -S(O)2R15, -C(O)R15, -OR16, -SR16, -S(O)R16, -S(O)2R16, -C(O)R16, -C(O)OR16, -NR16R17, -NR17C(O)R16, -NR17C(O)OR16, -C(O)NR16R17, -S(O)2NR16R17, -NR17C(O)NR16R17 ili –NR17C(NR17)NR16R17 ili
(ii) skupina izabrana iz (C3-12)cikloalkil(C0-6)alkila, hetero(C3-12)cikloalkil(C0-6,)alkila, (C6-12)aril(C0-6)alkila, hetero(C6-12)aril(C0-6)alkila, (C9-12)policikloaril(C0-6)alkila i hetero(C8-12)policikloaril(C0-6)alkila, gdje navedeni prsten cikloalkila, heterocikloalkila, arila, heteroarila, policikloarila ili heterpolicikloarila opcionalno je supstituiran sa skupinom izabranom iz -R18, -X5OR18, -X5SR18, -X5S(O)R18, -X5S(O)2R12, -X5C(O)R12, -X5C(O)OR18, -X5OC(O)R18, -X5NR18R19, -X5NR19C(O)R18, -X5NR19C(O)OR18, -X5C(O)NR18R19, -X5S(O)2NR18R19, -X5NR19C(O)NR18R19 ili -X5NR19C(NR19)NR18R19, gdje su X5, R14, R15, R16, R17, R18 i R19 opisani gore; gdje unutar R7 bilo koji aliciklički ili aromatski prstenasti sustav koji je prisutan može biti supstituiran dalje sa 1 do 5 radikala neovisno izabranih iz (C1-6)alkila, (C1-6,)alkilidena,cijana, halo, halo-supstituiranog (C1-4)alkila, nitro, -X5NR14R14, -X5NR14C(O)OR14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5C(O)OR14, -X5C(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14, -X5P(O)(OR14)OR14, -X5OP(O)(C)R14OR14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15 i -X5C(O)R15, gdje su X5, R14 and R15 gore opisani; i
R8 prilikom svakog pojavljivanja neovisno je izabran iz (C1-6)alkila, halo-supstituiranog (C1-4)alkila, (C1-6)alkilidena, cijana, halo, halo-supstituiranog (C1-4)alkila, nitro, -X5NR14R14, -X5NR14C(O)OR14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14(NR14)NR14R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5C(O)O14, -X5C(O)NR14R14, -X5SO)2NR14R14, -X5P(O)(O14)OR14, -X5OP(O)(OR14)OR14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15 i -X5C(O)R15, gdje je X5 veza ili (C1-6)alkiIen, R14 prilikom svakog pojavljivanja neovisno je vodik, (C1-6)alkil ili halo-supstituirani (C1-3)alkil i R15 (C1-6)alkil ili halo-supstituirani (C1-3)alkil; i N-oksid derivati, derivati prolijekova, zaštićeni derivati, pojedinačni izomeri i smjese izomera;
i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
U drugom utjelovljenju, predmetni izum odnosi se spoj Formule II:
[image]
u kojoj
A sadrži heteromonociklički prsten koji se sastoji od 5 do 6 atoma članova prstena ili spojenog heteropolicikličkog prstenastog sustava koji sadrži 8 do 14 atoma članova prstena, gdje svaki prsten sadrži 5 do7 atoma članova prstena, X1 je član prstena ugljikovog atoma i svaki atom član prstena je heteroatom;
n je 1, 2 ili 3;
X1 je =C- ili –CH-;
X8 je (C1-2)alkilen;
R1 je vodik, karboksi, oksalo, karbamoil ili –X6X7R20, gdje je
X6 –C(O)-, -C(O)C(O)- ili –S(O)2-,
X7 je veza, -O- ili –NR21-, gdje je
R21 vodik ili (C1-6)alkil, a
R20 je
(i) (C1-6)alkil opcionalno supstituiran sa cijano, halo, nitro, -NR14R14, -NR14C(O)OR14, -S(O)2NR14R14, -P(O)(OR14)OR14, -OP(O)(OR14)OR14, -NR14C(O)R15, -S(O)R15, -S(O)2R15, -C(O)R15, -OR22, -SR22, -S(O)R22, -S(O)2R22, -C(O)R22, -C(O)OR22, -C(O)NR22R23, -NR22R23, -NR23C(O)R22, -NR23C(O)OR22, -NR23C(O)OR22, -NR23C(O)NR22R23 ili –NR23C(NR23)NR22R23, gdje
R14 prilikom svakog pojavljivanja je neovisno vodik, (C1-6)alkil ili halo-supstituirani (C1-3)alkil,
R15 je (C1-6)alkil ili halo-suptituirani (C1-3)alkil,
R22 je (C3-12)cikloalkil(C0-6)alkil, hetero(C3-12)cikloalkil(C0-6)alkil, (C6-12)aril(C0-6)alkil, hetero(C5-12)aril(C0-6)alkil, (C9-12)bicikloaril(C0-6)alkil ili hetero(C8-12)bicikloaril(C0-6)alkil i
R23 prilikom svakog pojavljivanja je neovisno vodik ili (C1-6)alkil, ili
(ii) (C3-12)cikloalkil(C0-6)alkil, hetero(C3-12)cikoalkil(C0-6)alkil, (C6-12)aril(C0-6)alkil, hetero(C5-12)aril(C0-6)alkil (C9-12)bicikloaril(C0-6)alkil ili hetero(C8-12)bicikloaril(C0-6)alkil ili
(iii) (C3-6)cikloalkil(C0-6)alkil, hetero(C3-6)cikloalkil(C0-6)alkil, fenil(C0-6)alkil ili hetero(C5-6)aril(C0-6)alkil supstituiran sa -X5OR24, -X5SR24, -X5S(O)R24, -X5S(O)2R24, -X5C(O)R24, -X5C(O)OR24, -X5C(O)NR24R25, -X5NR24R24, -X5NR25C(O)R24, -X5NR25C(O)OR24, -X5NR25C(O)NR24R25 ili -X5NR25C(NR25)NR24R25, gdje je
X5 veza ili (C1-6)alkilen,
R24 je (C3-6)cikloalkil(C0-6)alkil, hetero(C3-6)cikloalkil(C0-6)alkil, fenil(C0-6)alkil ili hetero(C5-6)aril(C0-6)alkil i
R25 prilikom svakog pojavljivanja je neovisno vodik ili (C1-6)alkil;
gdje unutar R1 bilo koji aliciklički ili aromatski prstenasti sustav koji je prisutan može biti supstituiran dalje sa 1 do 5 radikala neovisno izabrana iz (C1-6)alkila, (C1-6)alkilidena, cijana, halo, halo-supstituiranog (C1-4)alkila, nitro, -X5NR14R14, -X5NR14C(O)OR14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5C(O)OR14, -X5C(O)NR14R14 -X5S(O)2NR14R14, -X5S(O)(OR14)OR14, -X5OP(O)(OR14)OR14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15 i -X5C(O)R15, gdje su X5, R14 i R15 opisani gore;
R2 je vodik ili (C1-6)alkil;
R3 je
(i) (C1-6)alkil opcionalno supstituiran sa cijanom, halo, nitro, -NR14R14, -NR14C(O)OR14, -NR14C(O)NR14R14, -NR14C(NR14)NR14R14, -OR14, -SR14, -C(O)OR14, -C(O)NR14R14, -S(O)2NR14R14, -P(O)(OR14)OR14, -OP(O)(OR14)OR14, -NR14C(O)R15, -S(O)R15, -S(O)2R15, -C(O)R15,-OR16, -SR16, -S(O)R16, S(O)2R16, -C(O)R16, -C(O)OR16, -OC(O)R16, -NR16R17, -NR17C(O)R16,-NR17C(O)OR16,-C(O)NR16R17, -S(O)2NR16R17, -NR17C(O)NR16R17 ili -NR17C(NR17)NR16R17, gdje
R14 prilikom svakog pojavljivanja je nevosino vodik, (C1-6)alkil ili halo-supstituirani (C1-6)alkil,
R15 je (C1-6)alkil ili halo-supstituirani (C1-3)alkil,
R16 je (C3-12)cikloalkil(C0-6)alkil, hetero(C3-12)cikloalkil(C0-6)alkil, (C6-12)aril(C0-6)alkil, hetero(C5-12)aril(C0-6)alkil, (C9-12)policikloaril(C0-6)alkil ili hetero(C8-12)policikloaril(C0-6)alkil i
R17 je vodik ili (C1-6)alkil, i gdje unutar R16 navedeni prsten cikloalkila, heterocikloalkila, arila, heteroarila, policikloarila ili heterpolicikloarila opcionalno je supstituiran sa skupinom izabranom iz -R18, -X5OR18, -X5SR18, -X5S(O)R18, -X5S(O)2R18, -X5C(O)R18, -X5C(O)OR18, -X5OC(O)R18, -X5NR18R19, -X5NR19C(O)R18, -X5NR19C(O)OR18, -X5C(O)NR18R19, -X5S(O)2NR18R19, -X5NR19C(O)NR18R19 ili -X5NR19C(NR19)NR18R19, gdje je
X5 gore opisan,
R18 je vodik ili (C1-6)alkil a
R19 je (C3-12)cikloalkill(C0-6)alkil, hetero(C3-12)cikloalkil(C0-6)alkil, (C3-12)aril(C0-6)alkil, hetero(C5-12)aril(C0-6)alkil, (C9-12)policikloaril(C0-6)alkil ili hetero(C8-12)policikloaril(C0-6)alkil, ili
(ii) skupina izabrana iz (C3-12)cikloalkil(C0-6)alkila, hetero(C3-12)cikloalkil(C0-6)alkila, (C6-12)aril(C0-6)alkila, hetero(C5-12)aril(C0-6)alkila, (C9-12)policikloaril(C0-6)alkila i hetero(C8-12)policikloaril(C0-6)alkila, gdje navedeni prsten cikloalkila, heterocikloalkila, arila, heteroarila, policikloarila ili heterpolicikloarila opcionalno je supstituiran sa skupinom izabranom iz -R18, -X5OR18 -X5SR18, -X5S(O)R18, -X5S(O)2R18, -X5C(O)R18, -X5C(O)OR18, -X5OC(O)R18, -X5NR18R19, -X5NR19C(O)R18, -X5NR19C(O)OR18, -X5C(O)NR18R19, -X5S(O)2NR18R19, -X5NR19C(O)NR18R19 ili -X5NR19C(NR19)NR18R19, gdje su X5, R18 i R19 opisani gore;
gdje unutar R12 i/ili R13 bilo koji aliciklički ili aromatski prstenasti sustav koji je prisutan može biti supstituiran dalje sa 1 do 5 radikala nevosino izabrana iz (C1-6)alkila, (C1-6)alkilidna, cijana, halo, halo-supstituiranog (C1-4)alkila, nitro, -X5NR14R14, -X5NR14C(O)OR14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14(NR14)NR14R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5C(O)OR14, -X5C(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14, -X5P(O)(OR14)OR14, -X5OP(O)(OR14)OR14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15 i -X5C(O)R15, gdje X5, R14 i R15 su opisani gore, ili
R3 i R4 uzeti zajedno sa ugljikovim atomom za kojeg su oba R3 i R4 vezani tvore (C3-8)cikloalkilen ili (C3-8)heterocikloalkilen, gdje navedeni cikloalkilen ili heterocikloalkilen opcionalno supstituiran sa 1 do 3 radikala neovisno izabrana iz (C1-6)alkila, (C1-6)alkilidena, cijana, halo, halo-supstituiranog (C1-4)alkila, nitro, -X5NR14C(O)OR14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5C(O)OR14, -X5C(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14, -X5P(O)(OR14)OR14, -X5OP(O)(OR14)OR14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15 i -X5C(O)R15, gdje su X5, R14 i R15 opisani gore;
R4 je vodik, (C1-6)alkil ili kako je opisano gore;
R5 je vodik i
R6 je hidroksi ili
R5 i R6 zajedno tvore okso;
R7 je skupina izabrana iz cijana, halo, nitro, -R29, -X5NR29R30, -X5NR30C(O)OR29, -X5NR30C(O)NR29R30, -X5NR30C(NR30)NR29R30, -X5OR29, -X5SR29, -X5C(O)OR29, -X5C(O)NR29R30, -X5S(O)2NR29R30, -X5P(O)(OR20)OR29, -X5OP(O)(OR29)OR29, -X5NR30C(O)R31, -X5S(O)R31, -X5S(O)2R31 i –X5C(O)2R31, gdje je
X5 gore opisan,
R29 je vodik ili -R21,
R30 prilikom svakog pojavljivanja je vodik ili (C1-6)alkil, a
R31 je (C1-6)alkil, (C3-12)cikloalkil(C0-6)alkil, hetero(C3-12)cikloalkil(C0-6)alkil, (C6-12)aril(C0-6)alkil ili hetero(C5-12)aril(C0-6)alkil, gdje unutar R7 bilo koji aliciklički ili aromatski prstenasti sustav koji je prisutan, može biti supstituiran dalje sa 1 do 5 radikala neovisno izabrana iz (C1-6)alkila, (C1-6)alkilidena, cijana, halo, halo-supstituiranog (C1-4)alkila, nitro, -X5NR14R14, -X5NR14C(O)OR14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14; -X5OR14, -X5SR14, -X5C(O)OR14, -X5C(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14, -X5P(O)(OR14)OR14, -X5OP(O)(OR14)OR14 -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15 i -X5C(O)R15, gdje su X5, R14 i R15 opisani gore; i
R8 prilikom svakog pojavljivanja je izabran iz (C1-6)alkila, (C1-6)alkilidena, cijana, halo, halo-supstituiranog (C1-4)alkila, nitro, -X5NR14R14, -X5NR14C(O)OR14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5C(O)OR14, -X5C(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14, -X5P(O)(OR14)OR14, -X5OP(O)(OR14)OR14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15 i -X5C(O)R15, gdje su X5, R14 i R15 opisani gore;
R9 je vodik ili (C1-6)alkil; i
R32 je (C1-8)alkil, (C3-12)cikloalkil(C0-6)alkil, hetero(C3-12)cikloalkil(C0-6)alkil, (C6-12)aril(C0-6)alkil, hetero(C5-12)aril(C0-6)alkil, (C9-12)policikloaril(C0-6)alkil ili hetero(C8-12)policikloaril(C0-6)alkil, gdje unutar R30 bilo kojeg alicikličkog ili aromatskog prstenastog sustava koji je prisutan može biti supstituiran dalje sa 1 do 5 radikala neovisno izabranih iz (C1-4)alkila, (C1-6)alkilidena, cijano, halo, halo-supstituiranog (C1-4)alkila, nitro, -X5NR14R14, -X5NR14C(O)OR14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5C(O)OR14, -X5C(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14, -X5P(O)(OR14)OR14, -X5OP(O)(OR14)OR14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15 i -X5C(O)R15, gdje su X5, R14 i R15 gore opisani;
ili N-oksid derivati, derivati prolijekova, zaštićeni derivati, pojedinačni izomeri i smjese izomera; i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
U drugom posebnom utjelovljenju, predmetni izum odnosi se na farmaceutsku smjesu koja sadrži spoj Formule I ili II, ili N-oksid derivat, derivat prolijeka, pojedinačni izomer ili smjesu izomera, ili njihovu farmaceutski prihvatljivu sol u dodanoj smjesi s jednim ili više odgovarajućih ekscipijenata.
U drugom posebnom utjelovljenju, predmetni izum odnosi se na metodu liječenja bolesti životinja u kojom sprječavanjem cisteinske proteaze može se spriječiti, inhibirati ili popraviti patologija i/ili simptomatologija bolesti, čija metoda se sastoji od davanja, za životinje, učinkovitu količinu spoja Formule I ili II ili N-oksid derivata, derivata prolijekova, pojedinačnih izomera ili smjesa izomera ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
U drugom posebnom utjelovljenju, predmetni izum odnosi se na postupak priprave spojeva Formule l i II i N-oksid derivata, derivata prolijekova, zaštićenih derivata, pojedinačnih izomera i smjesa izomera, i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli kako je predočeno kasnije u "Detaljnom opisu izuma".
U drugom posebnom utjelovljenju, predmetni izum odnosi se na inhibitore proteaze Formule III.
[image]
u kojoj:
A sadrži heteromonociklički radikal koji se sastoji od 5 do 6 prstenastih atoma ili spojenog heteropolicikličkog radikala koji se sastoji od 8 do 14 prstenastih atoma, gdje se svaki prsten sastoji od 5 do 7 prstenastih atoma X1 je prstenasti ugljikov atom a svaki prstenasti atom koji nije X opcionalno je heteroatom, pod uvjetom da kada je A heteromonociklički radikal sa 5 prstenastih atoma, ne više od dva od prstenasta atoma koji sadrže prsten su heteroatomi;
X1 je izabran iz C- i -CH-;
X2 je veza ili dvolanetna skupina Formule (a) ili (b):
[image]
gdje:
X3 i X5 neovisno su -C(O)- ili -S(O)2-,
X4 je –CHR11-, -CH2CHR11- ili –CHR11CH2- i X6 je –CHR12-, -CH2CHR12- ili –CHR12CH2- gdje:
R11 i R12 su neovisno
(i) (C1-6)alkil ili halo-supstituirani(C1-6)alkil opcionalno supstituiran sa -OR13, -SR13, -S(O)R13, -S(O)2R13, C(O)R13, C(O)OR13, -NR13R14, NR14C(O)OR13, -C(O)NR13R14, -S(O)2NR13R14, -NR14C(O)NR13R14 ili -NR14C(NR14)NR13R14, gdje je
R13 vodik, (C1-6)alkil, (C3-12)cikloalkil(C0-3)alkil, hetero(C3-12)cikloalkil(C0-3)alkil, (C6-12)aril(C0-3)alkil ili hetero(C5-12)aril(C0-3)alkil i
R14 je vodik ili (C1-6)alkil, ili
(ii) (C3-12)cikloalkil(C0-3)alkil, hetero(C3-12)cikloalkil(C0-3)alkil, (C6-12)aril(C0-3)alkil, hetero(C5-12)aril(C0-3)alkil, (C9-12)policikloaril(C0-3)alkil ili hetero(C8-12)policikloaril(C0-3)alkil opcionalno supstituiran sa -R15, -X7OR15, -X7SR15, -S(O)R15, -S(O)2R15, -C(O)R15, -C(O)OR15, -X7NR15R16, -X7NR16C(O)OR15, -C(O)NR15R16, -S(O)2NR15R16, -NR16C(O)NR15R16 ili -NR16C(NR16)NR15R16, gdje je
X7 veza ili metilen,
R15 je (C3-12)cikloalkil(C0-3)alkil, hetero(C3-12)cikloalkil(C0-3)alkil, (C3-12)aril(C0-3)alkil, hetero(C5-12)aril(C0-3)alkil, (C9-12)policikloaril(C0-3)alkil ili hetero(C3-12)policikloaril(C0-4)alkil i
R16 vodik ili (C1-6)alkil, ili
(iii) zajedno sa R9 ili R10 , u odnosu na, kada je X4 -CHR11- i/ili X6 je -CHR12-, tvore trimetilen, tetrametilen ili fenilen-1,2-dimetilen, opcionalno supstituiranog sa hidroksi ili okso; gdje bilo koji 1 do 3 prstenasta atoma bilo kojeg aromatskog prstena sa slobodnom valencijom sadrži R11 i/ili R12 koji su opcionalno neovisno suptituirani sa halo, nitro, cijanom, (C1-6)alkilom, halo-supstitutiranim(C1-6)alkilom, -OR17, -C(O)R17, -C(O)OR17, -C(O)NR17R17, -S(O)2NR17R17, -X7NR17R17, -X7NR17C(O)OR17, -X7NR17C(O)NR17R17 ili -X7NR17C(NR17)NR17R17, gdje je X7 gore opisan i svaki R17 je nevosino vodik ili (C1-6)alkil; i
R9 i R10 su nevosino vodik, (C1-6)alkil ili kako je gore opisano;
R1 je vodik ili -X8X9R18, gdje je
X8 -C(O)- ili -S(O)2-,
X9 je veza, -O- ili -NR19-, gdje je
R19vodik ili (C1-6)alkil, i
R18 je
(i) (C1-6)alkil ili halo-supstituirani(C1-6)alkil opcionalno supstituiran sa -OR13, -SR13, -S(O)R12, -S(O)2R13, -C(O)R13, -C(O)OR13, -NR13R14, -NR14C(O)OR13, -C(O)NR13R14, -S(O)2NR13R14, -NR14C(O)NR13R14 ili –NR14C(NR14)NR13R14, gdje R13 i R14 su gore opisani, ili
(ii) (C3-12)cikloalkil(C0-6)alkil, hetero(C3-12)cikloalkil(C0-6)alkil, (C6-12)aril(C0-6)alkil, difenil(C0-6)alkil, hetero(C5-12)aril(C0-6)alkil, dihetero(C5-6)aril(C0-6)alkil, (C9-12)policikloaril(C0-6)alkil ili hetero(C8-12)policikloaril(C0-6)alkil opcionalno supstituiran sa -R15, -X7OR15, -X7SR15, -S(O)R15, -S(O)2R15, -C(O)R15, -C(O)OR15, -X7NR15R16 -X7NR16C(O)OR15, -C(O)NR15R16, -S(O)2NR15R16, NR16C(O)NR15R16 ili -NR16C(NR16)NR15Rl6, gdje su X7, R15 i R16 gore opisani;
gdje je bilo koji od 1 do 3 prstenasta atoma bilo kojeg aromatsko prstena sa dostupnim valencijama sadrži R1 opcionalno neovisno suptituiranog sa halo, nitro, cijanom (C1-6)alkilom, halosupstituiranim (C1-6)alkilom, -OR17, -C(O)R17, -C(O)OR17, -C(O)NR17R17, -S(O)2NR17R17, -X7NR17R17, -X7NR17C(O)OR17, -X7NR17C(O)NR17R17 ili -X7NR17C(NR17)NR17R17, gdje su X7 i R17 gore opisani;
R2 je vodik ili (C1-6)alkil;
R3 je fenil(C2-3)alkil, hetero(C5-6)aril(C2-3)alkil,C5-6)cilkloalkil(C2-3)alkil ili hetero(C5-6)cikloalkil(C2-3)alkil, gdje bilo koji od 1 do 3 prstenastih atoma bilo kojeg aromatskog prstena sa slobodnim valencijama sadrži R3 opcionalno neovisno supstituiranog sa halo, nitro, cijanom, (C1-6)alkilom, halo-supstituiranim(C1-6)alkilom, -OR17, -C(O)R17, -C(O)OR17, -C(O)NR17R17, -S(O)2NR17R17, -X7NR17R17, -X7NR17C(O)OR17, -X7NR17C(O)NR17R17 ili -X7NR17C(NR17)NR17R17, gdje su X7 i R17 opisani gore, a
R4 je vodik ili
R3 i R4 su oba metil, etil ili propil ili zajedno s ugljikovim atomom za kojeg su oba R3 i R4 vezana, tvore ciklopropilen, ciklobutileni ili ciklopentilen;
R5 je vodik i R6 je hidroX1 ili
R5 i R6 zajedno tvore okso;
R7 je halo, nitro, -R20, -OR20, -C(O)OR17, -C(O)R20, -S(O)2NR20R21, -C(O)NR20R21 ili -C(O)NR22CHR23C(O)OR20 i vezani na bilo koji prstenasti ugljikov atom sa slobodnom valencijom sadrže A, gdje:
R20 je vodik ili R18, gdje je R18 kako je gore opisan;
R21 je vodik ili (C1-6)alkil;
R22 je vodik, (C1-6)alkil ili zajedno s R23 tvore trimetilen ili fenilen-1,2-dimetilen, opcionalno supstituiran s hidroksi ili okso; i
R23 kako je gore opisan je
(i) (C1-6)alkil ili halo-supstituirani(C1-6)alkil opcionalno supstituiran sa –OR13, -SR13, -S(O)R13, -S(O)2R13, -C(O)R13, -C(O)OR13, -NR13R14, -NR14C(O)OR13, -C(O)NR13R14, -S(O)2NR13R14, NR14C(O)NR13R14 ili -NR14C(NR14)NR13R14, gdje su R13 i R14 opisani gore, ili
(ii) (C3-10)cikloalkil(C0-3)alkil, hetero(C3-10)cikloalkil(C0-3)alkil, (C6-12)aril(C0-3)alkil, hetero(C5-12)aril(C0-3)alkil, (C9-12)policikloaril(C0-3)alkil ili hetero(C8-12)policikloaril(C0-3)alkil opcionalno supstituiran sa -R15, -X7OR15, -X7SR15, -S(O)R15, -S(O)2R15, -C(O)R15, -C(O)OR15, -X7NR15R16, -X7NR16C(O)OR15, -C(O)NR15R16, -S(O)2NR15R16, -NR16C(O)NR15R16 ili –NR16C(NR16)NR15R16, gdje su X7, R15 i R16 opisani gore;
gdje bilo koji od 1 do 3 prstenasta atoma bilo kojeg aromatskog prstena sa slobodnom valencijom sadrži R20 i/ili R21 opcionalno su neovisno supstituirani sa halo, nitro, cijanom, (C1-6)alkilom, halo-supstituiranim(C1-6)alkilom, -OR17, -C(O)R17, -C(O)OR17, -C(O)NR17R17, -S(O)2NR17R17, -X7NR17R17, -X7NR17C(O)OR17, -X7NR17C(O)NR17R17 ili -X7NR17C(NR17)NR17R17, gdje su X7 i R17 opisani gore; a
R2 je vodik, halo, hidroksi, formil, karboksi, karbamoil, sulfamoil ili (C1-6)alkil i vezan je na bilo koji prstanasti ugljikov atom sa slobodnom valencijom sadržavajući A; i N-oksid derivate, derivative prolijekova, zaštićene derivate, pojedinačne izomere i smjese izomera; i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
Detaljan opis izuma
Definicije:
Ukoliko nije drugačije navedeno, slijedeći pojmovi korišteni su u specifikaciji i zahtjevima za potrebe ove Prijave i imaju značenja data u ovom Odjeljku:
"Aliciklički" znači polovica okarakterizirana položajem ugljikovih atoma u zatvorenim ne-aromatskim strukturama prstena koja imaju svojstva jednaka alifatičkim i mogu biti zasićena ili djelomično nezasićena sa dvije ili više dvostruke ili trostruke veze.
"Alifatički" znači polovica okarakterizirana ne-razgranatom ili razgranatom strukturom lanca koji je sastavni dio ugljikovog atoma i može biti zasićen ili djelomično nezasićen sa dvije ili više dvostruke ili trostruke veze.
"Alkenil" znači alkil, kao što je opisano u ovoj Prijavi, pod uvjetom da je radikal sastavljen od najmanje jedne dvostruke veze. Stoga, opcionalno supstituiran (C2-6)alkenil kako je korišteno u ovoj Prijavi kako bi se definirao R32 uključujući
2-bromovinil (-CH:CHBr),
buta-1,3-dienil (-CHCH-CHCH2),
2-kloro-1-metilpropenil (-C(CH3)CCl-CH3),
2-klorovinil (-CH:CRCI),
4-izopropenil (-C(CH3)CH2),
1-metilpropenil (-C(CH3)CH-CH3),
2-metilpropenil (-CHC(CH3)2),
2-nitrovinil (-CaCHNO2),
propenil (-CHCH-CH3),
2-trifluorometilvinil (-CHCH-CF3),
trifluorovinil (-CFCF2),
vinil (-CaCH2), i slično).
"Alkoksi" znači radikal -OR, gdje je R alkil kao što je opisano u ovoj Prijavi, imajući broj ugljikovih atoma naznačen (npr. (C1-4)alkoksi uključujući radikale metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, sek-butoksi, izobutoksi, terc-butoksi, viniloksi, aliloksi, 1-propeniloksi, izopropeniloksi, 1-buteniloksi, 2-buteniloksi, 3-buteniloksi, 2-metilaliloksi,etiniloksi, 1-propiniloksi, 2-propiniloksi, i slično).
"Alkil" sam po sebi znači čvrsti ili razgranati, zasićeni ili nezasićeni, alifatički radikal kojem je broj ugljikovih atoma naznačen (t.j. (C1-6)alkil uključujući metil,etil, propil, izopropil, butil, sek-butil, izobutil, terc-butil, vinil, alil, 1-propenil, izopropenil, 1-butenil, 2-butenil, 3-butenil, 2-metilalil, etinil, 1-propinil, 2-propinil, i slično).
Alkil predstavlja zajedno sa drugim radikalom (npr. kao u arilalkila) značenje ne-razgranatog ili razgranatog, zasićenog ili nezasićenog alifatičkog dvovalentnog radikala koji ima broj atoma naznačenih ili kada atomi nisu naznačeni znači vazu (t.j. (C6-12)aril(C0-6)alkil uključujući fenil, benzil, feniltil, 1-feniletil 3-fenilpropil, i slično).
"Alkilen", ukoliko nije drugačije naznačeno, označava ne-razgranati ili razgrnati zasićeni ili nezasićeni alifatički dvovalentni radikal koji ima broj ugljikovih atoma naznačen (npr.(C1-6)alkilen uključujući metilen (-CH2-), etilen (-CH2CH2-), trietilen (-CH2CH2CH2-), 2-metiltrimetilen (-CH2CH(CH3)CH2-), tetrametilen (-CH2CH2CH2CH2-), 2-butenilen (-CH2CH=CHCH2-), 2-metiltetrametilen (-CH2CH(CH3)CH2CH2-), pentametilen (-CH2CH2CH2CH2CH2-) i slično). Na primjer, skupina Formule (a), gdje je R11 vodik a R12 uzet zajedno sa R9 tvori opcionalno supstituirani trimetilen prikazan na slijedećoj slici
[image]
gdje je R opcionalno hidroksi ili okso skupina a X3 i R1 su kako je gore opisano u Sažetku izuma za Formule I i II.
"Alkiliden" znači ne-razgranati ili razgranati zasićeni ili nezasićeni, alifatski dvovalentni radikal koji ima broj ugljikovih atoma naznačen (npr. (C1-6)alkilidenom uključujući metilen
(CH2), etiliden (CHCH3), izopropiliden (C(CH3)2), propiliden (CHCH2CH3), alkiliden (CHCHCH2), i slično).
"Amino" znači radikal -NH2. Ukoliko nije drugačije naznačeno, spojevi izuma sadrže amino polovice uključujući njihove zaštićene derivate. Prikladna zaštitna skupina za amino polovice uključuje acetil, terc-butoksikarbonil, benziloksikarbonil, i slično.
"Životinjski" uključuje ljudske, ne-ljudske sisavce (npr. pse, mačke, zečeve, stoku, konje,ovce, koze, svinje, jelene, ili slično) a ne-sisavce (npr. ptice, ili slično).
"Aril" znači monociklički ili biciklički prstenasti skup (spojen ili povezan sa jednom vezom) koja sadrži ukupan broj prstenastih ugljikovih atoma naznačenih, gdje je svaki prsten sastavljen od 6 ugljikovih atoma i aromatski je ili kada je spojen sa drugim prstenom tvori aromatski prstenasti skup. Na primjer,(C6-12)aril kako je korišteno u ovoj Prijavi kako bise opisao R1 uključujući fenil, naftil i bifenilil.
“Aromatski" znači polovica osnovnog atoma koji čini nezasićeni prstenasti sustav, svi atomi u prstenovom sustavu su sp2 vještački dobiveni, a ukupan broj pi elektrona je jednak 4n + 2.
“Karbamoil" znači radikal -C(O)NH2. Ukoliko nije drugačije navedeno, spojevi izuma sadrže karbamoil polovice koje uključuju njihove zaštićene derivate. Prikladne zaštitne skupine polovice karbamoila uključuju acetil, terc-butoksikarbonil, benziloksikarbonil, i slično, a oba i zaštićena i nezaštićena derivata su unutar opsega izuma.
"Karboksi" znači radikal -C(O)OH. Ukoliko nije drugačije naznačeno, spojevi izuma sadrže polovice karboksi uključujući njihove zaštićene derivate. Prikladne zaštitne skupine polovice za karboksi uključuju benzil, terc-butil, i slično. Na primjer, spoj Formule I gdje R7 sadrži polovicu karboksi može opstati ili kao nezaštićeni ili kao zaštićeni derivat, npr., gdje je R7 metoksi karbonil, a oba, i nezaštićeni i zaštićeni derivati spadaju u opseg izuma.
"Cikloalkil" znači zasićeni ili djelomično nezasićeni monociklički prsten, biciklički prstenov skup (izravno povezan sa jednostrukom vezom ili potpuno spojen) ili premošteni policiklički skup prstena koji sadrži broj ugljikovih atoma, članova prstena naznačenih, i bilo koji njihov karbociklički keton, tioketon ili iminoketon derivat (npr. (C3-12)cikloalkil uključuje ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheksenil, 2,5-cikloheksadienil, bicikloheksilil, ciklopentilcikloheksil, biciklo[2.2.2oktil, adamantan-1-il, dekahidronaftalenil, oksocikloheksil, dioksocikloheksil, tiocikloheksil, 2-oksobiciklo[2.2.1]hept-1-il, i slično).
"Cikloalkilen" znači zasićeni ili djelomično nezasićeni monociklički prsten ili premošteni policiklički skup prstena koji sadrži broj prstenastih ugljikovih atoma naznačenih, i bilo koji njihov karbociklički keton, tioketon ili iminoketon derivat. Na primjer, instance gdje R3 i R4 zajedno s ugljikovim atomom za kojih su oba i R3 i R4 vezana tvore (C3-8)cikloalkilen" uključujući, ali nije ograničeno na slijedeće:
[image]
u kojem su R2, R5 i R6 opisani u Sažetku izuma, i bilo koji njihov supstituirani derivat.
"Bolest" posebice uključuje bilo koje nezdravo stanje životinje ili njihovih dijelova organa i uključuje nezdravo stanje koje može biti uzrokovano, ili upućivati na,medicinsku ili veterinarsku terapiju koja se primjenjuje na oboljelu životinju, t.j., “propratne pojave " usljed takve terapije.
"Spojeni heteropoliciklički prstenov sustav" znači zasićena, djelomično zasićena ili aromatska polovica koja sadrži dva ili više prstenova, gdje barem dva atoma članova prstena jednog prstena imaju zajedničko sa drugim prstenom, koji sadrži broj atoma članova prstena koji su naznačeni, u kojima barem jedan atom koji je član prstena, predstavlja heteroatom i bilo koji karbociklički keton, tioketon, iminoketon ili njihov supstituirani derivat. Na primjer, određenje “spojeni heteropoliciklički radikal koji se sastoji od 8 do 14 atoma članova prstena " kako je korišteno u ovoj Prijavi kako bi se opisao A koji uključuje akridinl, benzofuril, benzooksazolil, benzotiazolil, karbazolil, karbolinil, kromanil, kromenil, kinolinil, indazolil, indolinil, indolil, indolizinil, izobenzofuril, izokromenil, izokromanil, izoindolinil, izokvinolil, naftiridinil, perimidinil, fenantridinil, fenantrolinil, fenazinil, fenotiazinil, fenoksatimil, fenoksazinil, ftalazinil, pteridinil,purinil, pirolizinil, kvinazolinil, kvinolizinil, kvinolil, kvinoksalinil, kvinuklidinil, ksantenil, i slično.
"Gvanidino" znači radikal -NHC(NH)NH2. Ukoliko nije drugačije naznačeno, spojevi izuma sadrže polovice gvanidina uključujući njihove zaštićene derivate. Prikladne zaštitne skupine za amino polovice uključuje acetil, terc-butoksikarbonil, benzilokdikarbonil, i slično a oba, i nezasićeni i zasićeni derivati spadaju unutar opsega izuma.
"Halo" znači fluoro, kloro, bromo ili jodo.
"Halo-supstituirani alkil", kao skupina ili dio skupine, znači "alkil" supstituiran sa jednim ili više "halo" atoma, kako su ta određenja i opisana u ovoj Prijavi. Halo-supstituirani alkil uključuje haloalkil, dihaloalkil, trihaloalkil, perhaloalkil i slično (npr. halo-supstituirani (C1-3)alkil uključuje klorometil, diklorometil, difluorometil, triflurometil, 2,2,2-trifluoroetil, perfluoroetil, 2,2,2-trifluoro-1, 1 –dikloroetil, i slično).
"Heteroaril" znači aril, kako je ovdje opisano, tako da jedan ili više ugljikovih atoma članova prstena koji je naznačen, biva zamijenjen sa polovicom heteroatoma izabranog iz -N, -NR-, -O- ili -S-, gdje je R vodik, (C1-6)alkil ili zaštitna skupina, a prsten koji je tamo sadržan sastoji se od 5 do 6 atoma članova prstena. Na primjer, hetero(C5-12)aril kao što je korišteno u ovoj Prijavi uključuje benzofuril, benzooksazolil, benzotiazolil, [2,4']bipiridinilil, karbazolil,karbolinil, kromanil, kinolinil, furazanil, furil, imidazolil, indazolil, indotil, indolizinil, izobenzofuril, izokromenil, izooksazolil, izokvinolil, izotiazolil, naftiridinil, oksazolil, perimidinil, 2-fenilpiridil, fifialazinil, pteridinil, purinil, pirazinil, piradazinil, pirazolil,piridil, pirimidinil, pirolizinil, pirolidinil, pirolil, piranil, kvinazolinil, kvinolizinil, kvinolil, kvinoksalinil, tetrazolil, tiazolil, 4-tiazol-4-ilfenil, tienil, ksantenil, i slično.
"Polovica heteroatoma" uključuje -N, -NR-, -O-, -5- ili -S(O)2-, gdje je R vodik, (C1-6)alkil ili zaštitna skupina.
"Heterocikloalkil" znači cikloalkil, kako je ovdje opisan, s time da jedan ili više ugljikovih atoma članova prstena koji su naznačeni je zamijenjeno sa polovicom heteroatoma izabranog iz N:, -NR-, -O- ili -S-, gdje je R vodik, (C1-6)alkil ili zaštitna skupina, i bilo koji njihov karbociklički keton, tioketon ili iminoketon derivat (npr. određenje hetero(C5-12)cikloalkil uključuje [1,4']bipiperidinilil, dihidrooksazolil, morfolinil, 1-morfolin-4-ilpiperidinil, piperazinil, piperidil, pirazolidinil, pirazolinil, pirolinil, pirolidinil, kvinuklidinil, i slično).
Odgovarajuće zaštitne skupine uključuju terc-butoksikarbonil, benziloksikarbonil, benzil, 4-metoksibenzil, 2-nitrobenzil, i slično. Na primjer, spoj Formule I gdje je R1 piperidin-4-ilkarbonil može opstati bilo kao nezaštićeni ili zaštićeni derivat, npr. gdje je R1 is 1-terc-butoksikarbonilpiperidin-4-ilkarbonil, a oba, i nezaštićeni i zaštićeni derivati spadaju unutar opsega izuma.
"Heterocikloalkilen" znači cikloalkilen, kako je opisano u ovoj Prijavi, s tima da se jedan ili više ugljikovih atoma članova prstena koji su naznačeni, mogu zamijeniti sa polovicom heteroatoma izabranog iz N:, -NR-, -O-, -S- ili -S(O)2-, gdje je R vodik ili (C1-6)alkil. Na primjer, instanca gdje su R3 i R4 zajedno sa ugljikovim atomom za kojeg su oba i R3 i R4 vezana tvore hetero(C3-8)cikloalkilen, koji uključuje, ali nije ograničen na slijedeće:
[image]
gdje je R vodik, (C1-6)alkil ili zaštitna skupina a R2 je opisan u Sažetku izuma, i bilo koji supstituirani njihov derivat.
"Heteromonociklički" znači zasićeni, djelomično zasićeni ili aromatski monociklički radikal koji sadrži broj atoma članova prstena koji su naznačeni, u kojem barem jeda atom koji je član prsena predstavlja heteroatom i bilo koji karbociklički keton, tioketon, iminoketon ili supstituirani njihov derivat. Na primjer, određenje "heteromonociklik koji sadrži 5 do 6 atoma članova" korišteno je u ovoj Prijavi kako bi se opisao A, a može uključiti dihidrooksazolil, furazanil, furil, imidazolil, imidazolidinil, imidazolinil, izooksazolil, izotiazolil, tiazolil, tienil,morfolinil, oksazolil, piperazinil, piperidinil, pirazolidinil, pirazolinil, piranil, pirazinil, piradazinil, pirazolil, piridil, pirimidinil, pirolidinil, pirolinil, pirolil, tetrazolil, i slično.
"Heteropolicikloaril" znači policikloaril, kako je ovdje opisano, osim jednoh ili više ugljikovih atoma članova prstena, koji su naznačeni zamijenjeni su sa polovicom heteroatoma izabranog iz -N:, -NR-, -O- ili -S-, gdje je R vodik, (C1-6)alkil ili zaštitna skupina, i bilo koji njihov karbociklički keton, tioketon ili iminoketon derivat. Na primjer,
hetero(C3-12)policikloaril uključuje 1',2'-dihidro-2H-[ bipiridinilil, kromanil, imidazolinil,
indolinil, izokromanil, izoindolinil, i slično.
"Hidroksi" znači radikal -OH. Ukoliko nije drugačije navedeno, spojevi izuma sadrže hidroksi radikale koji uključuju njihove zaštićene derivate. Prikladna zaštitna skupina za polovicu hidroksi uključuje benzil i slično a oba, zaštićena i nezaštićena derivata svrstana su unutar opsega izuma.
"Derivat iminoketona" znači derivat koji sadrži polovicu -C(NR)-, gdje je R vodik ili (C1-6)alkil.
"Izomeri" znači spojevi Formule I koji imaju istu molekularnu formulu, ali se razlikuju prema prirodi ili isječku-sekvenci vezivanja njihovih atoma ili u položaju njihovih atoma u prostoru. Izomeri koji se razlikuju prema položaju svojih atoma u prostoru naznačeni su kao "stereoizomeri". Stereoizomeri koji su slični označeni su kao "diastereomeri" a stereoizomeri koji su slični jedan drugome označeni su kao "enantiomeri" ili ponekad "optički izomeri". Ugljikov atom vezan za četiri različita supstituenta označen je kao "kiralno središte". Spoj s jednim kiralnim središtem koji ima dva enantiomerička oblika suprotnog kiraliteta označen je kao "recemska smjesa". Spoj koji ima više od jednog kiralnog središta, ima 2n-1 enantiomerička para, gdje je n broj kiralnih središta.
Spojevi s više od jednog kiralnog središta mogu opstati bilo kao pojdinačni dijastereomer ili kao smjesa dijastereomera, a označeni su kao "dijastereomeričke smjese". Kada je prisutno jedno kiralno središte, stereoizomer može biti karakteriziran s apsolutnom konfiguracijom tog kiralnog središta.
Apsolutna konfiguracija odnosi se na položaj u prostoru supstituenata vezanih za kiralno središte. Enantiomeri su karakteriziani apsolutnom konfiguracijom njihovih kiralnih središta i opisani su u Rand-ovom “S-sequencing rules of Cahn, Ingold i Prelog”.
Konvencije za stereokemijsku nomenklaturu, metode za određivanje stereokemije i odvajanja od stereoizomera su već poznate u stanju tehnike (npr. vidi "Advanced Organic Chemistry", 3-će izdanje, March, Jerri. John Wilei & Sons, New York, 1985). Shvaća se da su imena i ilustracije korištene u ovoj Prijavi, kako bi se opisali spojevi Formula I, trebale obuhvatiti sve moguće stereoizomere i bilo koju smjesu, racemsku ili neke drugu smjesu.
"Derivat ketona" znači derivat koji sadrži polovicu -C(O)-.
"Nitro" znači radikal -NO2.
"Opcionalan" ili “opcionalno" znači da naknadno opisani događaj ili okolnost se može ili ne mora dogoditi, a da opis uključuje instance gdje se događaj ili okolnost pojavljuje i instanca u kojoj se ništa ne događa. Na primjer, fraza"(C1-6)alkil opcionalno supstituiran sa cijanom, halo, nitro," znači da alkilna skupina na koju se to odnosi može ili ne mora biti suptituirana u svrhu kako bi se uklopila unutar opsega izuma.
"Oksalo" znači radikal -C(O)C(O)OH.
"N-oksid derivati" znači derivati spoja Formule I u kojima su dušici u jednom oksidiranom stanju (tj., O-N) a koji posjeduju poželjnu farmakološku aktivnost.
"Okso" znači radikal =O.
"Patologija" bolesti znači osnovna priroda, uzroci i razvoj bolesti, kao i strukturne i funkcionalne promjene nastale usljed napredovanja bolesti.
"Farmaceutiski prihvatljivo" znači ono što je korisno u pripravi farmaceutskih smjesa na siguran način, ne-otrovan kako biološki, tako niti na bilo koji nželjeni način, i da je prihvatljiv za veterinarsku uporabu, kao i farmaceutsku uporabu predviđenu za ljude.
"Farmaceutski prihvatljive soli" znači soli spojeva Formule I koje su farmaceutski prihvatljive, na način kako je gore opisano, i koje posjeduju željenu farmakološku aktivnost. Takve soli uključuju soli s dodatnim kiselinama oblikovane s neorganskim kiselinama kakva je klorovodična kiselina, hidrobromna kiselina, sumporna kiselina, dušična kiselina, fosforna kiselina, i slično; ili s organskim kiselinama kao što su octena kiselina, propionska kiselina, heksanonska kiselina, heptanonska kiselina, ciklopentanpropionska kiselina, glikolna kiselina, piruvinska kiselina, mliječna kiselina, malonska kiselina, sukcinska kiselina, malična kiselina, maleinska kiselina, fumarna kiselina, tartatinska kiselina, limunska kiselina, benzenska kiselina, O-(4-hidroksibenzoil)benzenska kiselina, kinamska kiselina, madelnska kiselina, metansulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, 1, 2-etandisulfonska kiselina, 2-hidroksietansulfonska kiselina, benzenesulfonska kiselina, p-klorobenzensulfonska kiselina, 2-naftalenesulfonska kiselina, p-toluenesulfonska kiselina, kamforsulfonska kiselina, 4-metilbiciklo[2.2.2okt-2-an-1-karboksilna kiselina, glukoheptonska kiselina, 4,4'-metilenbis(3-hidroksi-2-an-1-karboksilina kiselina), 3-fenilpropionska kiselina, trimetiloctena kiselina, tercijarna butiloctena kiselina, lauril sumporna kiselina, glukonska kiselina, glutaminska kiselina, hidroksinaftonska kiselina, salicilna kiselina, stearinska kiselina, mukoinska kiselina i slično.
Farmaceutiski prihvatljive soli također uključuju osnovni dodatak solima koje mogu biti dobivene kada su nazočni kiselinski protoni sposobni reagirati sa neorganskim ili organskim bazama. Prihvaljtive neorganske baze uključuju natrij hidroksid, natrij karbonat, kalij hidroksid, amonij hidroksid, aluminj hidroksid i kalcij hidroksid. Prihvatljive organske baze uključuju etanolamin, dietanolamin, trietanolamin, trometamin, N-metilglukamin i slično.
"Fenilen-l,2-dimetilen" znači dvovalentni radikal -CH2C6H4CH2-, gdje su polovice metilena vezane na 1- i 2-položaja polovice fenilena. Na primjer, skupina Formule (a) u kojoj R12 zajedno sa R9 tvori opcionalno supstituirani fenilen-1,2-dimetilen a što je prikazano slijedećom formulom:
[image]
gdje je R opcionalna hidroksi skupina a X3 i R su gore opisani u Sažetku izuma za Formule I i II.
"Policikloaril" znači biciklički skup prstenova (direktno povezanih jednom vezom ili spojenih) koji sadrže broj ugljikovih atoma, člana prstena, gdje makar jedan, ali ne i svi, od spojenih prstenova sadrže aromatski radikal, i bilo koji karbociklički keton, tioketon ili derivat iminoketona (npr. (C9-12)policikloaril uključuje indanil, indenil, 1,2,3,4-tetrahidronaftalenil, 1,2-dihidronaftalenil, cikloheksifenil, fenilcikloheksil,
2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahidronaftalenil, i slično).
"Prolijek” znači spoj koji se može konvertirati in vivo metaboličkim sredstvima (npr. hidrolizom) u spoj Formule (I). Na primjer, ester spoja Formule (I) sadrži hidroksilnu skupinu i može se konvertirati hidrolizom in vivo u srodnu molekulu. Alternativno, ester spoja Formule (I) sadrži karboksilnu skupinu može se konvertirati hidrolizom in vivo u srodnu molekulu. Prikladni esteri spojeva Formule (1) koji sadrže hidroksilnu skupinu, su na primjer, acetati, citrati, laktati, tartrati, malonati,oksalati, salicilati, propionati, sukcinati, fumarati, maleati, metilen-bis-b-hidroksinaftati, gentizati, izetionati, di-p-toluoitartrati, metansulfonati, etilensulfonatl, benzensulfonatl, p-toluensulfonati, cikoheksilsulfamati i slično. Prikladni esteri spojeva Formule (I) koji sadrže karboksilnu skupinu, su na primjer, oni koji su opisani u F.J.Leinweber, Drug Metab. Res.,1987, 18, page 379. Jedna posebice bitna vrsta estera spojeva Formula (I) koja sadrži hidroksilnu skupinu, može biti oblikovana od octenih polovica izabrana iz onih koje su opisane u Bundgaard et. al., J. Med. Cherm., 1989, 32 , page 2503-2507, i uključuje supstituirane (aminometil)-benzoate, na primjer, dialkilamino-metilbenzoate u kojem dvije alkilne skupine mogu biti spojene zajedno i/ili prekinute od strane kisikovog atoma ili opcionalno supstituiranog atom dušika, npr. alkiliranom atomu dušika, posebice (morfolin-metil)benzoatom, npr. 3- ili 4-(morfolinometil)-benzoata, I (4-alkilpiperazin-1-il)benzoata, npr. 3- il 4-(4-alkilpiperazin-1-il)benzoata. Derivat prolijeka spoja Formule I gdje su R5 i R6 zajedno okso prikazano je slijedećom formulom:
[image]
u kojoj je X13 veza, ne-razgranati, zasićeni etilen ili (-CH2CR41R42CH2-), gdje su R41 i R42 neovisno vodik, halo ili (C1-3)alkil ili zajedno tvore metilen.
"Zaštićeni derivati" znači derivati spojeva Formule I u kojoj su reakcijski položaj ili položaji zaustavljeni sa zaštitnim skupinama. Zaštićeni derivati spojeva Formule I korisni su u pripravi spojeva Formule I ili oni sami mogu biti aktivni inhibitori cisteinske proteaze. Na primjer, spoj Formule I gdje je 2S-amino-N-(2-benzooksazol-2-il-2-hidroksi-1S-fenetiletil)-3-cikloheksilpropionamid (t.j., Spoj 55, opisan u Primjeru 6, niže) može biti zaštićen sa prikladnom zaštitnom amino skupinom npr. 9H-fluoren-9-ilmetoksikarbonil, ili prikladna hidroksilna zaštitna skupina, npr, terc-butildimetilsilanil, kako bi se dobio, odnosno, 9H-fluoren-9-ilmetil 1S-(2-benzooksazol-2-il- 2-hidroksi-1S-fenetiletilkarbamoil)-2-cikloheksiletilkarbamat (t.j., Spoj 51, opis u Primjeru 4, niže) i 2S-amino-N-[2-benzooksazol-2-il-2-(terc-butildimetilsilaniloksi)-lS-fenetiletil-3-cikloheksilpropionamide (t.j., Spoj 56, opisan u Primjeru 7, niže). Opsežan popis prikladnih zaštitnih skupina može se naći u T.W. Greene, Protecting Groups in Organic Sintesis, John Wiley & Sons, Inc. 1981.
"Član prstena", kao u spojenom heteropolicikličkom prstenastom sustavu sadrži 8 do 14 atoma, članova prstena, što znači da atomi na kojih se to odnosi, su zapravo članovi spojenog heteropolicikličkog radikala, ali ne uzimajući u obzir članove bilo kojeg nazočnog supstituenta.
Stoga, na primjer, heteropoliciklički radikal sadrži 8 atoma članova prstena uključujući benzooksazol-2-il, benzofur-2-il, 1H-indol-5-il, benzotiazol-2-il, i slično.
“Sulfamoil" znači radikal -S(O)2NH2. Ukoliko nije drugačije navedeno, spojevi izuma sadrže sulfamoil radikale koji uključuju njihove zaštićene derivate. Prikladne zaštitne skupine za sulfamoil radikale uključuju acetil, terc-butoksikarbonil, benziloksikarbonil, I slično, a oba i zašićeni i nezaštićeni derivati su unutar opsega izuma.
"Terapijski učinkovita količina” znači količina koja se daje životinji za liječenje bolesti, a koja je dostatna u smislu učinka za terpiju koja se primjernjuje za liječenje bolesti.
"Tioketon derivat" znači derivat koji sadrži polovicu -C(S)-.
“Liječenje” ili "tretman" znači bilo koja primjerna spoja predmetnog izuma i uključuje:
(1) preventivno sprječavanje nastanka bolesti kod životinja koje su sklone određenim bolestima, ali još uvijek ne pokazuju patološke ili simptomatske predispozicije bolesti,
(2) sprječavanje širenja bolesti kod životinja koje pokazuju određena patološka i simptomatična stanja bolesti (tj., napredovanje ovakvih stanja), ili
(3) poboljšanje stanja oboljele životinje koja trpi i pokazuje patološka ili simptomatična stanja (tj., reverzibilno, patološka i/ili simptomatska).
Posebne značajke Izuma:
Dok je opširniji opis izuma predstavljen u Sažetku Izuma, određeni aspekti izuma imaju prednost. Poželjan aspekt izuma su spojevi Formule I u kojima je X1-C-. Posebice, heteromonociklički prsten ili spojeni heteropoliciklički prstenasti sustav A, izabran iz 4,5-dihidrooksazol-2-il, benzooksazol-2-il, benzotiazol-2-il i oksazol-2-il, svaki od njih supstituiran sa skupinom R7 i opcionalno supstituiran sa skupinom R8, posebice kada je R7 vodik, halo, (C1-4)alkoksi, (C1-4)alkoksikarbonil, nitro ili fenil i R8 prilikom svakog pojavljivanje je neovisno halo, (C1-4)alkoksi, (C1-4)alkoksikarbonil, nitro ili trifluorometil. Prstenasti sustav A je prvenstveno benzoksazol-2-il supstituiran sa skupinom R7 i opcionalno supstituiran sa skupinom R8, prvenstveno gdje je R7 vodik, halo, (C1-4)alkoksi, (C1-4)alkoksikarbonil ili nitro i R8 prilikom svakog pojavljivanje neovisno je halo,(C1-4)alkoksi, (C1-4)alkoksikarbonil, nitro ili trifluorometil.
X2 posebice predstavlja vezu ili dvovalentnu skupinu Formule (a); posebice, gdje unutar Formule (a) X3 je -C(O)-, R9 predstavlja vodik, R11 predstavlja vodik ili metil, tipični vodik, i R12 posebice predstavlja
(i) (C1-6)alkil supstituiran s -SR14, -S(O)R14 ili -S(O)2R14, gdje je R14 (C6-12)aril(C0-6)alkil ili hetero(C5-12)aril(C0-6)alkil ili
(ii) (C3-12)cikloalkil(C0-6)alkil ili (C6-12)aril(C0-6)alkil; gdje unutar R12 bilo koji aliciklički ili aromatski prstenasti sustav koji je prisutan može biti supstituiran dalje sa 1 to 5 radikala neovisno izabrana od (C1-6)alkila, (C1-6)alkilidena, cijana, halo, halo-supstituiranog (C1-4)alkila, nitro, -X5NR14R14, -X5NR14C(O)OR14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5C(O)OR14, -X5C(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14, -X5P(O)(OR14)OR14, -X5OP(O)(ORl4)OR14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15 i -X5C(O)R15, gdje je X5 veza ili (C1-6)alkilena, R14 prilikom svakog pojavljivanja neovisno je vodik, (C1-6)alkil ili halo-supstituirani (C1-3)alkil i R15 je (C1-6)alkil ili halo-supstituirani (C1-3)alkil.
Sljedeći poželjan, s Formulom (a), R12 posebice predstavlja skupinu koja ima sljedeću formulu:
[image]
u kojoj je
q 0, 1, 2, 4 ili 5 i
R33 prilikom svakog pojavljivanja neovisno izabran iz skupine koja se sastoji od (C1-4)alkila, cijana, halo, halo-supstituiranog (C1-4)alkila, nitro, -X5NR14R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5C(O)NR14R14, X5C(O)OR14, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15 i -X5C(O)R15, gdje je
X5 veza ili (C1-6)alkilen,
R14 prilikom svakog pojavljivanja je neovisno vodik, (C1-3)alkil ili halo-supstituirani (C1-4)alkil i
R15 je (C1-3)alkil ili halo-supshtuirani (C1-4)alkil;
posebice kada je q 0, 1 ili 2 a R33 prilikom svakog pojavljivanja neovisno je izabran iz skupine koja se sastoji od (C1-4)alkila, cijana, halo, halo-supstituiranog (C1-4)alkila, nitro, -OR14, -SR14 i -C(O)OR14, gdje je
R14 neovisno vodik, (C1-3)alkil ili halo-supstituirani (C1-3)alkil, posebice u kojem je R33 prilikom svakog pojavljivanja neovisno izabran iz skupine koja se sastoji od (C1-4)alkila, broma, karboksi, kloro, cijano, difluorometoksi, fluoro, jodo, metoksi, nitro, trifluorometoksi, trifluorometila i trifluorosulfanila.
Sljedeći poželjan, s Formulom (a), R12 posebice predstavlja benzilsulfonilmetil, 2-klorobenzilsulfonilmetil, 2-cijnobenzilsulfonilmetil, 2-difluorometoksibenzilsulfonilmetil, 3,5-dimetilizooksazol-4-ilmetilsulfonilmetil, 2-metoksibenzilsulfonilmetil, 6-metilpirid-2-ilmetilsulfonilmetil, 2-nitrobenzilsulfonilmetil, pirid-2-ilmetilsulfonilmetil, o-tolilmetilsulfonilmetil ili 2-trifluorometilbenzilsulfonilmetil.
R1 posebice predstavlja -X6X7R20, gdje je
X6 -C(O)- ili -S(O)2-,
X7je veza, -O- ili -NR21-, gdje je
R21 vodik ili (C1-6)alkil, i
R20 je
(i) (C1-6)alkil opcionalno supstituiran sa -C(O)OR14 ili
(ii) (C3-12)cikloalkil(C0-6)alkila,hetero(C3-12)cikloalkil(C0-6)alkila, (C6-2)aril(C0-6)alkila ili hetero(C5-12)aril(C0-6)alkial ili
(iii) (C3-6)cikloalkil(C0-6)alkila, hetero(C3-6)cikloalkil(C0-6)alkila, fenil(C0-6)alkila ili hetero(C5-6)aril(C0-6)alkila, gdje je navedeni prsten cikloalkila, heterocikloalkila, fenila ili heteroarila supstituiran sa -X5OR24,-X5C(O)R24, -X5C(O)OR24, X5O(O)NR24R25, -X5NR24R25, -X5NR25C(O)R24, -X5NR25C(O)OR24, -X5NR25C(O)NR24R25 ili -X5NR25C(NR15)NR24R25, gdje je
X1 veza ili (C1-6)alkilen,
R24 je (C3-6)cikloheksil (C0-6)alkil, hetero(C3-6)cikloalkil(C0-6)alkil; fenil(C0-6)alkil ili hetero(C5-6)aril(C0-6)alkil i
R25 je vodik ili (C1-6)alkil;
gdje unutar R1 bilo koji aliciklički ili aromatski prstenasti sustav može biti supstituiran dalje sa 1 do 5 supstituenata neovisno izabranih iz (C1-6)alkila, halo, halo-supstituiranog (C1-4)alkila, -OR14 i -C(O)OR14 gdje je R14 vodik ili (C1-6)alkil, ili kada je X2 dvovalentna skupina formule (a) tada R1 može biti, ali nije ograničeno, vodik ili oksalo.
R1 je skupina izbrana iz acetila, acetidin-3-ilkarbonila, benziloksikarbonila,1-benziloksikarbonilpiperidin-4-ilkarbonila, benzilsulfonila, biciklo[2.2.2-hept-2-ilkarbonila,biciklo[2.2.1-hept-2-ilkarbonil, terc-butoksikarbonila, karboksiacetila, 2-karboksipropionila, 3-karboksipropionila, 2-cikloheksilacetila, 4-ciklolieksilbutirila, 2-cikloheksiletilsulfonila, cikloheksilmetoksikarbonila, 3-cikloheksilpropionila, 2-ciklopentitetilsulfonila, 3-ciklopentilpropionila, di(2-metoksietil)karbamoila, dimetilkarbamoila, 6-hidroksipirid-3-ikarbonila, 1H-imidazol-4-ilkarbonila, metoksikarbonila, metilsulfonila, 4-metilvaleril, morfolin-4-ilkarbonila, 2-morfolin-4-iletilkarbonila, naft-1-ilacetila,naft-1-ilmetilkarbonila, oksalo, 3-fenilpropionila, piperazin-1-ilkrbonila, piperidin-4-ilkarbonila, pirazin-2-ilkarbonila, pirid-3-ilkarbonila, pirid-4-ilkarbonila, pirid-3-ilaminokarbonila, tetrahidropiran-4-ilkarbonila i tetrahidropiran-4-iloksikarbonila.
R1 posebice predstavlja morfolin-4-ilkarbonil, metoksikarbonil, metilsulfonil, piperidin-4-ilkarbonil, pirazin-2-ilkarbonil pirid-3-ilkarbonil, pirid-4-ilkarbonil, tetrahidropiran-4-ilkarbonil ili tetrahidropiran-4-iloksikarbonil.
R2 je tipično vodik.
R3 posebice predstavlja vodik, (C1-6)alkil (opcionalno supstituiran sa cijanom, halo,nitro, -SR26, -C(O)OR26, -C(O)NR26R26, -P(O)(OR26)OR26, -OP(O)(OR26)OR26, -S(O)R27, -S(O)2R27 ili -C(O)R27, gdje je
R26 prilikom svakog pojavljivanja neovisno je vodik, (C1-6)alkil, ili halo-supstituirani (C1-3)alkil a
R27 je (C1-6)alkil ili halo-supstituirani (C1-3)alkil ili (C6-12)aril(C2-3)alkil, gdje je navedeni aril opcionalno supstituiran dalje sa 1 do 5 radikala neovisno izabranih iz (C1-6)alkila, (C1-6)alkilidena, cijana, halo, halo-supstituiranog (C1-4)alkila, nitro, -X1NR14C(O)OR14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5C(O)OR14, -X5C(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14, -X5P(O)(OR14)OR14, -X5OP(O)(OR14)OR14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15 i -X5C(O)R15, gdje je
X5 veza ili (C1-6)alkilen,
R14 prilikom svakog pojavljivanja neovisno je vodik, (C1-6)alkil ili halo-supstituirani (C1-3)alkil i
R15 je (C1-6)alkil ili halo-supstituirani (C1-3)alkil, ili
R3 i R4 uzeti zajedno s ugljikovim atomom za kojeg su oba R2 i R4 vezana, tvore (C3-6)cikloalkilen. Posebice, R3 može biti izabran iz vodika, (C1-4)alkila (npr. metila, etila, n-propila, n-butil), fenil(C2-3)alkil (npr. fenetila) ili (C1-4)alkilsulfonil(C2-4)alkila (npr. 2-metilsulfoniletila) ili R3 i R4 uzeta zajedno s ugljikovim atomom za kojeg su oba R3 i R4 vezana tvore (C3-6)cikloalkilen (npr. ciklobutilen ili cikloheksilen). R3 poželjno je (C1-4)alkil.
R4 posebice predstavlja vodik ili R3 i R4 uzeti zajedno s ugljikovim atomom za kojeg su oba vezana, i R3 i R4, tvore (C3-6)cikloalkilen (npr. ciklobutilen ili cikloheksilen).
R5 i R6 prvenstveno zajedno tvore okso.
Spojevi Formule II poželjni su kada:
n je 0;
X1 je C, a prstenasti sustav A je izabran iz 4,5-dihidrooksazol-2-ila, benzooksazol-2-ila, benzotiazol-2-ila i oksazol-2-ila., svaki supstituirani sa skupinom R7 i opcionalno supstituirani sa skupinom R8, posebice kada je R7 vodik, halo, (C1-4)alkoksi, (C1-4)alkoksikarbonil, nitro ili fenil a R8 prilikom svakog pojavljivanja je neovisno (C1-4)alkoksi, (C1-4)alkoksikarbonil, nitro ili fenil i R8 prilikom svakog pojavljivanja neovisno je (C1-4)alkoksi, (C1-4)alkoksikarbonil, nitro ili trifluorometil.
X8 metilen ili etilen
R1, R3 i R4 su opisani gore;
R5 i R6zajedno tvore okso;
R9 je vodik; i
R32je -X9R34, gdje je
X9 metilen kada je X8 metilen, a X9 je veza gdje je X8 etilen,
R34 je -CR35CHR36 ili -CR37NR38, gdje
R35 i R36 zajedno s atomom za kojeg su oba R35 i R36 vezana tvore (C2-6)alkenil, (C5-12)cikloalkenil, hetero(C5-12)cikloalkenil, (C6-12)aril, hetero(C6-12)aril, (C9-12)cikloaril ili hetero(C8-12)bicikloaril i
R37 i R38 zajedno s atomom za kojeg su oba R27 i R32 vezana tvore hetero(C5-12)cikloalkenil, hetero(C6-12)aril ili hetero(C8-12)bicikloaril, gdje unutar R34 navedeni cikloalkenil, heterocikloalkenil, aril, heteroaril, bicikloaril ili heterobicikloaril može biti supstituiran dalje sa 1 do 5 radikala neovisno izabrana iz (C1-6)alkila, (C1-6)alkilidena, cijana, halo, halo-supstituiranog (C1-4)alkila, nitro, -X5NR14R14, -X5NR14C(O)OR14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5C(O)OR14, -X5C(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14, -X5P(O)(OR14)OR14, -X5OP(O)(OR14)OR14, -X5NR14C(O)R14, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15 i -X5C(O)R15, gdje je
X5 veza ili (C1-6)alkilen,
R14 prilikom svakog pojavljivanja je neovisno vodik, (C1-6)alkil ili halo-supstituirani (C1-3)alkil i
R15 je (C1-6)alkil ili halo-supstituirani (C1-3)alkil.
R34 posebice predstavlja (C6-12)aril ili hetero(C5-12)aril, svaki opcionalno supstituiran sa 1 do 5 radikala izabrana iz skupine koja se sastoji od (C1-4)alkila, cijana, halo, halo-supstituiranog (C1-4)alkila, nitro, -X5NR14R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5C(O)NR14R14, -X5C(O)OR14, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15 i -X5C(O)R15, gdje je
X5 veza ili (C1-2)alkilen,
R14 prilikom svakog pojavljivanja neovisno je vodik, (C1-3)alkil ili halo-supstituirani (C1-3)alkil i
R15 je (C1-3)alkil ili halo-supstituirani (C1-3)alkil.
R34 posebice predstavlja bifenil, izooksazolil, naftil, fenil, piridil ili tienil, svaki opcionalno supstituiran sa 1 do 5 radikala izabrana iz skupine koja se sastoji iz (C1-4)alkila, cijana, halo, halo-supstituiranog (C1-4)alkila, nitro, -X5NR14R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5C(O)NR14R14, -X5C(O)OR14, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15 i -X5C(O)R15, gdje je
X4 veza ili (C1-6)alkilen,
R14 prilikom svakog pojavljivanja neovisno je vodik, (C1-3)alkil ili halo-supstituirani (C1-4)alkil i
R15 je (C1-2)alkil ili halo-supstituirani (C1-3)alkil.
R34 posebice predstavlja bifenil-2-il, 2,4-bistrifluorometilfenil, 2,5-bistrifluorometilfenil, 4-terc-butilfenil, 2-bromofenil, 3-bromofenil, 4-bromofenil, 2-bromo-5-fluorofenil, 3-kloro-2-fluorofenil, 2-klorofenil, 3-klorofenil, 4-klorofenil, 5-klorotien-2-il, 2-kloro-5-trifluorometil, 2-cijanofenil, 3-cijanofenil, 4-cijanofenil, 5-diklorfenil, 2,6-diklorfenil, 3,4-diklorfenil, 2,3-difluorfenil, 2,4-difluorfenil, 3,4-difluorfenil, 2-difluormetoksifenil, 3-difluormetoksifenil, 4-difluormetoksifenil, 2,5-difluorfenil, 2,6-difluorfenil, 3,5-dimetilizooksajsol-4-il, 3,5-dimetilfenil, 2-fluor-6-nitrofenil, 2-fluorfenil, 4-fluorfenil, 2-fluor-3-trifluormetilfenil, 2-fluor-4-trifluormetilfenil, 2-fluor-5-trifluormetilfenil, 2-fluor-6-rifluormetilfenil, 4-fluor-2-trifluormetilfenil, 4-fluor-3-nifluormetilfenil, 2-jodofenil, 3-jodofenil, 4-jodofenil, 2-metoksifenil, 4-metoksifenil, 2-metilfenil, 3-metilfenil, 4-metilfenil, 6-metilpirid-2-il, 3-metil-2-fluorfenil, naft-2-il, 2-nitrofenil, 3-nitrofenil, 4-nitrofenil, 2,3,4,5,6-pentafluorfenil, fenil, prop-2-en-1-il, pirid-2-il, pirid-3-il, pirid-4-il, tien-3-il, o-tolil, 2-trifluormetoksifenil, 3-trifluorometoksifenil, 4-tritluorometoksifenil, 3-trlfluormetilfenil, 4-trifluormetilfenil, 2-trifluormetilsulfanilfenil, 3-trifluormetilsulfanilfenil, 4-trifluormetilsulfanilfenil, 2,3,4-trifitiorfenil, 2,3,5-trifluorfenil, 2,4,6-trifluorfenil, 2,4,5-trifluorfenil ili 2,3,6-trifluorfenil.
Poželjne skupine spojeva Formule II su one u kojima -X8S(O)2R32 predstavlja skupinu čija je formula slijedeća:
[image]
u kojoj je
q 0, 1, 2, 4 ili 5 a
R33 prilikom svakog pojavljivanja neovisno je izabran iz skupine koja se sastoji od (C1-4)alkila, cijna, halo, halo-supstituiranog (C1-4)alkila, nitro, -X5NR14R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5C(O)NR14R14, -X5C(O)OR14, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15 i -X5C(O)R15, gdje je
X5 veza ili (C1-2)alkilen,
R14 prilikom svakog pojavljivanjaneovisno je vodik, (C1-3)alkil ili halo-supstitutirani (C1-3)alkil a
R15 je (C1-3)alkil ili halo-supstituirani (C1-3)alkil;
posebice, u kojem je
q 0, 1 ili 2, a
R33 prilikom svakog pojavljivanja neovisno je izabran iz skupine koja se sastoji od (C1-4)alkila, cijana, halo, halo-supstituiranog (C1-4)alkila, nitro, -OR14, -SR14 i -C(O)OR14, gdje je
R14 prilikom svakog pojavljivanja neovisno vodik, (C1-3)alkil ili halo-supstituirani (C1-3)alkil;
posebice kad je R33 prilikom svakog pojavljivanja neovisno izabran iz skupine koja se sastoji od (C1-4)alkila, broma, karboksi, klora, cijana, difluormetoksi, fluora, joda, metoksi, nitro, trifluormetoksi, trifluormetila i trifluorsulfanila.
Posebice, -X8S(O)2R32 predstavlja benzilsulfonilmetil, 2-klorobenzilsulfonilmetil, 2-cijanobenzilsulfonilmetil, 2-difluormetoksibenzilsulfonilmetil, 3,5-dimetilizooksazol-4-ilmetilsulfonilmetil, 2-metoksibenzilsulfonilmetil, 6-metilpirid-2-ilmetilsulfonilinetil, 2-nitrobenzilsufonilmetil, pirid-2-ilmetilsulfonilmetil, o-tolilmetilsulfonilmetil ili 2-trifluormetilbenzilsulfonilmetil.
Referenca na željeno ostvarenje opisano je gore i namijenjeno je da uključi sve kombinacije pojedinih i željenih skupina.
Nadalje poželjni spojevi Formule I izabrani su iz skupine koja se sastoji od:
2S-acetilamino-N-(1S-benzooksazol-2-ilkarbonil)-3-fenilpropil)-3-cikloheksilpropionamida; i
N-[1S-(1S-benzooksazol-2-ilkarbonil-3-fenilpropilkarbamoil)-2-cikloheksiletilizonikotinamida; i N-oksid derivata, derivata prolijekova, zaštićenih derivata, pojedinačnih izomera i izomerskih smjesa; te njihovih farmaceutski prihvaljtivih soli.
Slijedeći poželjni spojevi Formule I izabrani su iz skupine koja se sastoji od:
N-[1R-(1S-benzooksazol-2-ilkarbonilbutilkarbamoil)-2-benzilsulfoniletil]morfolin-4-karboksamida;
metil
1R-(1S-benzooksazol-2-ilkarbonilbutilkarbamoil)-2-benzilsulfoniletilkarbamat;
N-(1S-benzooksazol-2-ilkarbonilbutil)-2R-metilsulfonilamino-3-benzilsulfonilpropionamid;
N-(1S-benzooksazol-2-ilkarbonilbutilkarbamoil)-2R-(3,3-dimetilureido)-3-(2-metoksibenzilsulfonil)propionamid;
N-[1R-( lS-benzooksazol-2ilkarbonilbutilkarbamoil)-2-(2-difluorometoksibenzilsulfonil)etilmorfoiln-4-karboksamid;
N-[1R-( 1S-benzooksazol-2-ilkarbonilbutilkarbamoil)-2-(2-metoksibenzilsulfonil)etilmorfolin-4-karboksamid;
N-[1R-(1S-benzooksazol-2-ilkarbonilpentilkarbamoil)-2-benzilsulfoniletilmorfolin-4-karboksamid;
N-[1R-(1S-benzooksazol-2-ilkarbonilpentilkarbamoil)-2-(2-klorobenzilsulfonil)etilmorfolin-4-karboksamid;
1R-(1S-benzooksazol-2-ilkarbonilpentilkarbamoil)-2-(2-difluorometoksibenzilsulfonil)etilkarbamat;
N-[1R-(1S-benzooksazol-2-ilkarbonilpentilkarbamoil)-2-(2-difluormetoksibenzilsulfonil)etilmorfolin-4-karboksiamid;
N-[1R-(1S-benzooksazol-2-ilkarbonilpentilkarbamoil)-2-(3,5-dimetilizoksazol-4-ilmetilsulfoniletil)izonikotinamid;
N-[1R-(1S-benzooksazol-2-ilkarbonilpentilkarbamoil)-2-(2-nitrobenzilsulfonil)etilmorfolin-4-karboksamid;
N-[1R-(1S-benzooksazol-2-ilkarbonilpentilkarbamoil)-2-piridin-2-ilmetilsulfoniletilmorfolinski-4-karboksamid;
N-[1R-(1S-benzooksazol-2-ilkarbonilpentilkarbamoil)-2-o-tolilmetilstilfoniletilmorfolin-4-karboksamid;
N-[1R-(1S-benzooksazol-2-ilkarbonilpentilkarbamoil)-2-(2-trifluorometilbenzilsulfonil)etilmorfolin-4-karboksamid;
N-[1R-(1S-benzooksazol-2-ilkarbonil-3-fenilpropilkarbamoil)-2-benzilsulfoniletilnikotinamid;
N-[1R-(1S-benzooksazol-2-ilkarbonil-3-fenilpropilkarbamoil)-2-benzilsufoniletilpirazin-2-karboksamid;
N-[1R-(lS -benzooksazol-2-ilkarbonil-3-fenilpropilkarbamoil)-2-(2-klorobenzilsulfonil)etilmorfolin-4-karboksamid;
N-[1R-(1S-benzooksazol-2-ilkarbonil-3-fenilpropilkarbamoil)-2-(2-cijanobenzilsulfonil)etil izonikotinamid;
N-[1R-(1S-benzooksazol-2-ilcarbonil-3-metilsulfonilpropilkarbamoil)-2-(2-difluormetoksibenzilsulfonil)etilmorfolin-4-karboksamid;
N-[1R-(1S-benzooksazol-2-ilkarbonilpentilkarbamoil)2-(2-difluormetoksibenzilsulfonil)etili]izonicotinamid;
N-[1R-(1S-benzooksazo1-2-ilkarbonil)-3-fenilpropilkarbamoil)-2-benzilsulfoniletilmorfolin-4-karboksamid;
N-[1R-(1S-benzooksazo-2-ilkarbonil-3-fenilpropilkarbamoil)-2-(6-metilpirid-2-ilmetilsulfonil)etil]izonikotinamid;
N-[1R-(1S-banzooksazol-2-ilkarbonil-3-fenilpropilkarbamoil)-2-(2-nitrobenzilsulfonil)etilmorfoline-4-karboksamid;
N-[1R-(1S-benzooksazol-2-ilkarbonil-3-fenilpropilkarbamoil)-2-pirid-2-ilmetilsulfonil)etil]morfolin-4-karboksamid;
N-[1R-(1S-benzooksazol-2-ilkarbonil-3-fenilpropilkarbamoil)-2-o-tolilmetilsulfoniletil]morfolin-4-karboksamid;
N-[lR-(1S-benzooksazol-2-ilkarbonil-3-fenilpropilkarbamoil)-2-(2-trifluorometilbenzilsufonil)etil]tetrahidropiran-4-karboksamid;
tetrahidropiran-4-il 1R-(1S-benzooksazol-2-ilkarbonil-3-fenilpropilkarbamoil)-2-benzilsulfoniletilkarbamat; i
N-[1R-(1S-benzooksazol-2-ilkarbonil-3-femilpropilkarbamoil)-2-(2-cijanobenzilsulfonil)etil]piperidin-4-karboksamid; i
N-oksid derivati, derivati prolijekova, zaštićeni derivati, pojedinačni izomeri i smjese izomera; i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Poželjni aspekt izuma su spojevi Formule I u kojoj je X1 =C-. Posebice, heteromonocliklički prsten ili spojeni heteropoliciklički prstenasti sustav A izabran je od tien-2-ila, oksazol-2-ila, 4,5-dihidrooksazol-2-ila, fur-2-ila, 1H-indol-5-ila, pirid-2-ila, pirid-3-ila, tiazol-2-1, 1-metil- 1H-imidazol-2-il, 1-benzil-1H-imidazol-2-il, benzooksazol-2-it, benzofur-2-il. Ila, benzotiazol-2-ila, 1H-benzoimidazol-2-ila, 1,1-diokso-1H-1λ6-benzo[tien-2-il, kvinol-3-il, [1 ,3dioksolan-2-il, nafto[2,3-dioksazol-2-il, nafto[[1, 2-dioksazol-2-il i nafto[2, l-dioksazol-2-il, svaki supstituiran sa skupinom R7 i opcionalno supstituiran sa skupinom R8, posebice kada je R7 halo, nitro, -R29, -OR29, -C(O)R20, -C(O)OR29, -S(O)2NR29R30, -C(O)NR29R30 ili -C(O)NHCHR43C(O)OR29, gdje je R20 (C1-6)alkil,(C3-12)cikloalkil(C0-6)alkil, hetero(C3-12)cikloalkil(C0-6)alkil, (C6-12)aril(C0-6)alkil, difenil(C0-6)alkil, hetero(C5-12)aril(C0-6)alkil ili hetero(C8-12)policikloaril(C0-6)alkil i R29 je vodik ili -R20, gdje je R20 opisan gore, kada navedeni heterocikloalkil može biti supstituiran sa (C6-12)aril(C0-3)alkilom, R30 prilikom svakog pojavljivanja je vodik ili (C1-6)alkil a R43 je (C1-6)alkil, i R8 prilikom svakog pojavljivanja neovisno je vodik, (C1-6)alkil ili halo-supstituirani (C1-4)alkil; gdje unutar R7 bilo koji aliciklički ili aromatski prstenasti sustav koji je prisutan može biti suptituiran dalje sa 1 do 5 radikala neovisno izabrana od (C1-6)alkila, (C1-6)alkilidena, cijana, halo, halo-supstituiranog (C1-4)alkila, nitro, -X6NR14R14, -X6NR14C(O)OR24, -X6NR14C(O)NR14R14, X6NR14C(NR14)NR14R14, -X6OR14, -X6SR14, -X6C(O)OR14, -X6C(O)NR14R14, -X6S(O)2NR14R14, -X6P(O)(OR14)OR14, -X6OP(O)(OR14)OR14 -X6NR14C(O)R15, -X6S(O)R15, -X6S(O)2R15 i -X6C(O)R15, gdje je X6 veza ili (C1-6)alkilen, R14 prilikom svakog pojavljivanja neovisno je vodik, (C1-6)alkil ili halo-supstituirani(C1-3)alkil i R15 (C1-6)alkil ili halo-supstituirani (C1-3)alkil.
Prstenasti sustav A prvenstveno je oksazol-2-il, 4,5-dihidrooksazol-2-il, benzooksazol-2-il, nafto[2,3,-d]oksazol-2-il, nafto[1, 2-d]oksazol-2-il ili nafto[2,1-d]oksazol-2-il, svaki supstituirani sa skupinom R7 i opcionalno supstituiran sa skupinom R8, posebice kada je R7 halo, -R29, -C(O)R20, -C(O)OR29, -C(O)NR29R30 ili -S(O)2NR29R30, gdje je R20 (C1-6)alkil, (C3-12)cikloalkil(C0-6)alkil, (C6-12)aril(C0-6)alkil, hetero(C5-12)aril(C0-6)alkil ili hetero(C8-12)policikloaril(C0-6)alkil.
Prstenasti sustav A poželjan je kao oksazol-2-il, 4,5-dihidrooksazol-2-il, benzooksazol-2-il ili nafto[1,2-d]oksazol-2-il, svaki supstituiran sa skupinom R7 i opcionalno supstituirani sa skupinom R2, posebice gdje je R7 adamantan-1-ilmetilkarbamoil, benzil, benzilkarbamoil, benzil(metil)karbamoil, 1-benziloksikarbonil-3-metilbutilkarbamoil, 4-benzilpiperidin-1-karbonil, terc-butil, kloro, 2,3-dihidroindol-1-ilkarbonil, 3,4-dihidro-1H-izokvinol-2-ilkarbonil, 3,4-dihidro-1H-kvinol-1-ilkarbonil, difenilmetilkarbamoil, fur-2-ilmetilkarbamoil, vodik, 2-(1H-indol-3-il)etilkarbamoil, metoksi, metoksikarbonil, metil, 3-metilbutilkarbamoil, metilkarbamoil, 1 -metiletilkarbamoil, naft-1-ilmetilkarbonil, nitro, fenil, fenilkarbamoil, 2-fenilciklopropilkarbamoil, 1-feniletilkarbamoil, sulfamoil, trifluormetil, fenetilkarbamoil, 3-fenilpropilkarbamoil, piperid-1-ilkarbonil, pirid-2-ilmetilkarbamoil, pirid-3-ilmetilkarbamoil, pirid-4-ilmetilkarbamoil ili pirolidin-1-ilkarbonil i R2 je metil.
X2 posebice predstavlja vezu ili dvovalentnu skupinu Formule (a), gdje unutar Formule (a) X3 je -C(O)-, R9 predstavlja vodik, R11 predstavlja vodik ili metil, tipični vodik, a R12 posebice predstavlja (C1-6)alkil, prvenstveno izobutil, sek-butil ili izopropil.
R1 posebice predstavlja vodik ili -X8X9R20, gdje je X8 -C(O)- ili -S(O)2-, X9 je veza ili -0- a R20 je (C1-6)alkil, (C3-12)cikloalkil(C0-6)alkil, hetero(C3-12)cikloalkil(C0-6)alkil, (C6-12)aril(C0-6)alkil ili hetero(C5-12)aril(C0-6)alkil; gdje unutar R1 bilo koji aliciklički ili aromatski prstenasti sustav koji je nazočan može biti supstituiran dalje sa 1 do 5 radikala neovisno izabranih od (C1-6)alkil, -C(O)OR14, -X6NR14R14 i -X6NR14C(O)OR14, gdje je X6 veza ili (C1-6)alkilen, R14 prilikom svakog pojavljivanja neovisno je vodik, (C1-6)alkil ili halo-supstituirani (C1-3)alkil a R15 (C1-6)alkil ili halo-supstituirani (C1-3)alkil.
R1 posebice predstavlja acetil, benzoil, benziloksikarbonil, benzilsulfonil, biciklo[2,2,2hept-2-ilkarbonil, terc-butoksikarbonil, terc-butiril, 4-terc-butoksikarbonilpiperazin-1-ilkarbonil, 1 terc-butoksikarbonilpiperidin-4-ilkarbonil, 2-cikloheksilacetil, 4-cikloheksilbutiril, 2-cikloheksiletilsulfonil, 3-cikloheksilpropionil, 2-ciklopentiletilsulfonil, vodik, 4-metilpiperazin-1-ilkarbonil, metilsulfonil, 4-metilvalerit, 3-morfolin-4-ilpropionil, naft-2-ilmetil, 3-fenilpropionil, piperazin-1-ilkarbonil, piperidin-4-ilkarbonil ili pirid-3-ilkarbonil, gdje unutar R1 bilo koji aliciklički ili aromatski prstenasti sustav koji je nazoćan može biti supstituiran dalje sa 1 do 3 radikala neovisno izabrana od 3-aminometila i 3-terc-butoksikarbonilaminometila.
R2 prvenstveno predstavlja vodik.
R3 prvenstveno predstavlja (C1-6)alkil ili (C6-10)aril(C1-3)alkil, prvenstveno fenetil, ili R3 a R4 uzet zajedno sa ugljikovim atomom za kojeg su oba R2 i R4 vezana tvore (C3-6)cikloalkilen, prvenstveno ciklopropilen.
R4 prvenstveno predstavlja vodik ili (C1-6)alkil, prvenstveno vodik ili metil ili R3 i R4 ili R3 i R4 uzeti zajedno s ugljikovim atomom za kojeg su oba R3 i R4 vezana tvore (C3-6)cikloalkilen, prije svega ciklopropilen.
R5 i R6 prvenstveno tvore okso.
Referenca na željeno ostvarenje opisano je gore s namjerom da uključi sve kombinacije pojedinačnih i poželjnih skupina.
Farmakologija i Korisnost:
Spojevi izuma su inhibitori cisteinske proteaze, prvenstveno, spojevi izuma inhibiraju aktivnost katepsia B, L, K i/ili S i, kao takvi, korisni su u liječenju bolesti u kojima aktivanost katepsina B, L, K i/ili S dospirnosi patologiji i/ili simptomatologiji bolesti. Na primjer, spojevi izuma korisni su u liječenju kod napredovanja tumora i metastaza, posebice kao protu-angiogenski agensi, u liječenju reumatoidnog artritisa, osteoartritisa, pneumocistis carinii, akutne upale gušterače, bolesti visokog ili niskog zračnog tlaka i poremećaja koštanog i vezivnog tkiva. Nadalje, spojevi izuma su korisni u liječenju poremećaja resorpcije kosti, npr. osteoporoze.
Spojevi izuma su inhibitori katepsina S i, kao takvi, korisni su u liječenju bolesti u kojima aktivnost katepsina S pridonosi patologiji i/ili simptomatologiji bolesti. Na primjer, spojevi izuma korisni su u liječenju dječjeg dijabetesa, multiple skleroze, pemfigus vulgarisa, gravesove bolesti, mijastenije gravis, lupus eritematodesa, reumatoidnog artritisa i Hašimotove upale štitnjače, alergijske poremećaje, uključujući, ali ne ograničavajući se na, astmu, alogenske imuno reakcije, uključujući, ali ne ograničavajući se na, reakciju transplatacije organa ili tkiva.
Katepsin S također sudjeluje kod poremećaja poveznog s prekomjernom elastolizom, kakva je kronična obstruktivna plućna bolest (npr. emfizem), bronhiolitis, prekomjerna zračna elastoliza kod astme i bronhitisa, pneumonitisa i srčanožilnih bolesti kao što je nakupljanje naslaga i ateroma. Katepsin S sudjeluje i u fibrilnoj formaciji i, stoga, inhibitori katepsina S korisni su u liječenju sustavnih amiloidoza.
Aktivnosti inhibitora cisteinske protease spojeva izuma mogu biti označeni postupcima koji su poznati stručnim osobama. Prikladni in vitro pokus za mjerenje aktivnosti proteaze i njihove inhibicije testiranjem spojeva, poznat je stručnoj osobi. Uobičajena mjerenja proteaze uključuju hidrolizu suspstrata na bazi peptida.
Nadalje, spojevi izuma korisni su kao međuspojevi u pripravi drugih spojeva Formule I. Na primjer, spojevi Formule I u kojoj R5 je hidroksi, može biti korisna u pripravi spojeva Formule I u kojoj R5 i R6 uzeti zajedno tvore okso.
Nomenklatura:
Spojevi Formule I i međuspojevi i početne tvari korištene u njihovoj pripravi označeni su sa E sukladno međunarodnim IUPAC pravilima nomenklature u kojoj karakteristične skupine imaju manje bitnu važnost za navođenje kao osnovne skupine kako slijedi: kiseline, esteri, amidi, itd.,. Alternativno, spojevi su označeni sa AutoNom 4.0 (Beilstein Information Sistems, Inc.). Na primjer, spoj Formule I u kojoj A je benzooksazol-2-il; X2 je skupina Formule (a), gdje je R9 vodik a R12 je cikloheksilmetil; R1 je acetil; R2 je vodik; R3 je fenetil; R4 je vodik; i R5 i R6 zajedno tvore okso; to je spoj koji ima slijedeću građu:
[image]
nazvan je 2S-acetilamino-N-( 1-benzooksazol-2-ilkarbonil-3-fenilpropil)-3-cikloheksilpropionamid; i spoj Formule I u kojoj je A benzooksazol-2-il; X2 je skupina Formule (a), gdje je R9 vodik a R12 je benzilsulfonilmetil; R1 je morfolin-4-ilkarbonil; R2 je vodik; R3 je fenetil; R4 vodik; R5 je vodik; a R6 je hidroksi; tako da, spoj ima slijedeću građu:
[image]
nazvan je
N-[1S-(2-benzooksazol-2-il-2-hidroksi-1S-fenetiletilkarbamoil)-2-benzilsulfoniletil-morfolin-4-karboksamid ili
morfolin-4-karboksilina kiselina
{(R)-1 -[(S) 1 -(1 -benzooksazol-2-il- 1-hidroksi-metil)-3-fenil-propilkarbamoil-2-fenilmetanesulfonil-etil}-amid; i
spoj Formule I u kojoj je A benzooksazol-2-il; X2 je skupina Formule (a), gdje je R9 vodik a R12 je cikloheksimetil; R1 ke karboksiacetil; R2 je vodik; R3 je fenetil; R4 je vodik; a R5 i R6 zajedno tvore okso; tako da spoj ima slijedeću građu:
[image]
nazvan je N-[1S-(1S-benzooksazo-2-ilkarbonil-3-fenilpropilkarbamoil)-2-cikloheksiletilmalonamska kiselina ili
N-{(S)-1-[(S)-1-(1-benzooksazol-2-il-metanoil)-3-fenil-propilkarbamoil-2-cikloheksil-etil}-malonamska kiselina;
a spoj Formule I u kojoj je A benzooksazol-2-il; X2 je skupina Formule (a), gdje je R9 vodik a R12 je 2-nitrobenzilsulfonilmetil; R1 je morfolin-2-ilkarbonil; R2 je vodik; R3 je fenetil; R4 vodik; a R5 i R6 zajedno tvore okso; to je, spoj koji ima slijedeću građu:
[image]
nazvan je N-[1R-(1S-benzooksazol-2-ilkarboni1-3-fenilpropilkarbamoil)-2-(2-nitrobenzilsulfonil)etil]morfolin-4-karboksamid ili morfolin-4-karboksilna kiselina
[(R)-1-[(S)-1-(1 benzooksazol-2-il-metanoil)-3-fenil-propilkarbamoil-2-(2-nitro-fenilmetanesulfonil)-etil]-amid; i spoj Formule I u kojoj je A benzooksazol-2-il; X2 je skupina Formule (a), gdje je R9 vodik a R12 je benzilsulfonilmetil; R1 je tetrahidropiran-4-iloksikarbonil; R2 je vodik; R3 je fenetil; R4 je vodik; a R5 i R6 zajedno tvore okso; to je, spoj koji ima slijedeću građu:
[image]
nazvan je tetrahidropiran-4-il 1R-(1S-benzooksazol-2-ilkarbonil-3-fenilpropilkarbamoil)-2-benzilsulfoniletilkarbamat ili {(R)-1-[(S)-1-(1-benzooksazol-2-il-metanoil)-3-fenil-propilkarbamoil-2-fenilmetansulfonil-etil}-karbamska kiselina tetrahidro-piran-4-il ester.
Spoj Formule I u kojoj je A pirid-2-il; X2 je skupina Formule (a), gdje je R9 vodik a R11 je 2-metilpropil; R1 je benziloksikarbonil; R2, R4 i R5 svaki je vodik; R3 je fenetil; i R6 je hidroksi; to je, spoj koji ima slijedeću građu:
[image]
nazvan je benzil lS-( lS-pirid-2-ilkarbonil-3-fenilpropilkarbamoil)-3-metilbutilkarbamat ili {(S)-1-[(S)-1-(1-hidroksi-1-piridin-2-il-metil)-3-fenil-propilkarbamoil]-3-metil-butil}-benzil ester karbamske kiseline; i spoj Formule I u kojoj je A tiazol-2-il; X2 je skupina Formule (a), gdje je R9 vodik a R11 je 2-metilpropil; R1 je 4-metilpiperazin-1-ilkarbonil; R2 i R4 svaki su vodik; R3 je fenetil; a R5 i R6 zajedno tvore okso; to je, spoj koji ima slijedeću građu:
[image]
nazvan je N-[3-metil-lS-(3-fenil-1-tiazol-2-ilkarbonilpropilkarbamoil)butil]-4-metilpiperazin-1-karboksamid ili 4-metil-piperazin-1-karboksilna kiselina ili {(S)-3-metil-1-[(S)-3-fenil-1-(1-tiazol-2-il-metanoil)-propilkarbamoil]-butil) -amid; I spoj Formule I u kojoj je A 4,5-tetrahidro-4-metoksikarboniloksazol-2-il; X2 je skupina Formule (a), gdje je R9 vodik a R11 je 2-metilpropil; R1 je benziloksikarbonil; R2 i R4 svaki su vodik; R3 je fenetil; a R5 i R6 zajedno tvore okso; to je, spoj koji ima slijedeću građu:
[image]
nazvan je metil 2S-(2S-benziloksikarbonilamino-4-metilvalerilamino)-4-fenilbutiril-4,5-dihidrooksazol-4-karboksilat ili 2-[(S)-2-((S)-2-benziloksikarbonilamino-4-metil-pentanoilamino)-4-fenil-butanoil]-4,5-dihidro-oksazol-4-metil ester karboksilna kiselina.
Izvjesni spojevi Formule I postoje u tautomeričkoj ravnoteži. Spojevi Formule I koji su nazočni kao tautomeri nazvani su, prikazani ili drugačije opisani u ovoj prijavi kao jedan mogući tautomer. Kakogod, treba shvatiti da svi izvjesni tautomeri bi trebali biti obuhvaćeni takvim nazivima, prikazima i opisima.
Izvjesni spojevi Formule I i II egzistiraju u tautomerčkoj ravnoteži. Spojevi Formule I i II koji postoje kao tautomeri nazvani su, prikazani ili drugačije opisani u ovoj prijavi kao jedan mogući tautomer. Kakogod, treba shvatiti kako bi svi izvjesni tatuomeri trebali biti obuhvaćeni takvim nazivima, prikazima i opisima.
Primjena i Farmaceutske smjese:
Općenito, spojevi Formule I biti će primijenjeni u terapijski učinkovitoj količini putem bilo kojeg uobičajenog i prihvatljivog načina koji je poznat u potpunosti, dali sami ili u kombinaciji s drugim terapijskim agensima. Terapijski učinkovita količina može varirati ovisno o prirodi bolesti, starosti i općem zdravlju pojedinca, potenciji korištenog spoja, te drugih čimbenika. Na primjer, terapijski učinkovita količina spoja Formule I je u omjeru od 0.1 mikrograma po kilogramu tjelesne težine (μg/kg) na dan do 10 miligrama po kilogramu tjelesne težine (mg/kg) na dan , tipčino 1 μg/kg/dan do 1 mg/kg/dan. Zbog toga, terapijski učinkovita količina na 80 kg težine pacijenta-čovjeka može biti u omjeru od 10 μg/dan do 100 mg/dan, tipično 0.1 mg/dan do 10 mg/dan. Općenito, stručna osoba, koja se oslanja na stručno i osobno znanje, te na opis iz ove Prijave, bit će u mogućnosti osigurati terapijski učinkovitu količinu spoja Formule I za liječenje određene bolesti.
Spojevi Formule I mogu se davati kao farmaceutske smjese jednim od slijedećih ruta: oralno, sustavno (npr, transdermalno, intranazalno ili u vidu čepića-supozitorija) ili parenteralno (npr., intramuskularno, intravenozno ili subkutano). Smjese mogu biti u obliku tableta, pilula, kapsula, polu-krutom obliku, u obliku praha, formulacijama sa zadržanim otpuštanjem, otopinama, suspenzijama elksirima, aerosolima, ili bilo kojem drugo prikaldnom obliku i smjesi, a koji se općenito sastoji od spojeva Formule I u kombinaciji sa najmanje jednim farmacetuski prihvatljivim ekscipientom. Prihvatljivi ekscipijenti su ne-otrovni, pomoćni lijek, i ne utječe nepovoljno na terapijski učinak samog aktivnog sastojka.
Takav ekscipijent može biti bilo koji kruti, tekući, polukruti ili, u slučaju smjesa aerosol, karbonizirani ekscipijent koji je općenito dostupan stručnoj osobi.
Kruti farmaceutski ekscipijenti uključuju škrob, celulozu, talk, glukozu, laktozu, saharozu, želatin, slad, rižu, brašno, kredu, silika gel, magnezij stearat, natrij stearat, glicerol monostearat, natrij klorid, sušeno obrano mlijeko, i slično. Tekući i polukruti ekscipienti mogu biti izabrani iz vode, etanola, glicerola, propilen glikola i raznih ulja, uključujući ona iz nafte, životinjskog, biljnog ili sintetičkog porijekla (npr., ulje od kikirikija, sojino ulje, ulje iz minerala, ulje od sezama, ili slično). Poželjni tekući nosači, posebice za otopine koje se uštrcavaju, uključuju vodu, slanu vodu, vodenu dekstrozu i glikole.
Količina spoja Formula I u smjesi može varirati ovisno o vrsti formulacije, veličini jedinice doze, vrsti ekscipienta i drugim čimbenicima koji su poznati stručnim osobama u području farmaceutskih znanosti. Općenito, smjesa spoja Formule I za liječenje određene bolesti sadržavaće od 0.01%t do 10%t, prvenstveno 0.3%t do 1 %t, aktivnog sastojka uz uvjet da je ostatak bio ekscipijent ili ekscipijenti. Farmaceutske smjese prvenstveno se daju u obliku jedne jedinica doze za kontinuirano liječenje ili u obliku jedne jedinice doze ad libitum kada je posebice kada se zahtjeva ublažavanje simptoma.
Spojevi Formule I mogu se davati sami ili u kombinaciji s drugim spojevima Formule I ili u kombinaciji s jednim ili više drugih aktivnih sastojaka. Na primjer, Spojevi Formula I mogu se davati u kombinaciji s terapijski aktivnom količinom bisfosfonske kiseline ili derivata kiselinskog estera ili bilo kojom njihovom farmaceutski prihvatljivom soli. Pogodna bisfosfonska kiselina i derivat kiselinskog estera uključuju spojeve koji odgovaraju slijedećoj formuli:
[image]
gdje je
X11 veza ili (C1-7)alkilen, svaki
R43 neovisno je vodik ili (C1-30)alkil,
R44 i R45 neovisno su izabrani iz skupine koja se sastoji od vodika, halo, opcionalno supstituiranog (C1-20)alkila, (C3-30)cikloalkila, hetero(C5-30)cikloalkila, opcionalno supstituiranog (C6-10)arila, hetero(C6-10)arila, -NR46R46, -OR46, -SR46, gdje je svaki
R46 neovisno vodik, (C1-10)alkil, (C3-10)cikloalkil, opcionalno supstituirani (C6-10)aril, pod uvjetom da oba i R44 i R45 nisu izabrana od vodika ili hidroksi kada je X11 veza; ili
R44 i R45 uzeti zajedno tvore (C2-9)alkilen; gdje (C3-10)cikloalkil uključuje adamantil i slično, hetero(C5-10)cikloalkil uključuje pirolidinil i slično, (C6-10)aril uključuje fenil i naftil, a hetero(C6-10)aril uključuje kvinolil, izokvinolil, piridil, furil, imidazolil, imidazopiridil i slično.
Primjeri gdje su R44 i/ili R45 supstituirani (C1-30)alkil mogu uključiti, ali ne i ograničiti se na, (C1-30)alkil supstituiran sa hetero(C5-10)cikloalkilom, (C6-10)arilom, hetero(C6-10)arilom, -NR47R47 -OR47 i -SR47 gdje je svaki R47 neovisno vodik ili (C1-10)alkil; gdje hetero(C5-10)cikloalkil uključuje pirolidinil i slično, (C6-10)aril uključuje fenil i naftil, a hetero(C6-10)aril uključuje kvinolil, izokvinolil, piridil, furil, imidazolil, imidazopiridil i slično. Pogodne opcionalno supstituirane arilne skupine uključuju, ali nisu ograničene na, halo-supstituirani fenil.
Neograničavajuća vrsta bisfosfonske kiseline i njihovih derivata kiselinskog estera, prikladna je za primjenu u kombinaciji sa spojevima Formule I uključujući one u kojima je R44 izabran iz skupine koja se sastoji od vodika, hidroksi ili halo, a R45 je izabran iz skupine koja se sastoji od opcionalno supstituiranog (C1-30)alkila, halo i -SR46, gdje je R46 (C1-10)alkil ili fenil.
Neograničavajuća podvrsta bisfosfonske kiseline I njihovih derivata kiselinskog estera pogodna je za primjenu u kombinaciji sa spojevima Formule I uključujući one u kojima je R44 izabran iz skupine koja se sastoji od vodika, hidroksi i klora a R45 je izabran iz skupine koja se sastoji od opcionalno supstituiranog (C1-30)alkila, klora i klorfeniltio-a.
Neograničavajući primjer bisfosfonske kiseline pogodne za primjernu u kombinaciji sa spojevima Formule I uključujući da je X11 veza, svaki R43 je vodik, R44 je hidroksi a R45 je 3-aminopropil, naime, 4-amino-1-hidroksibutiliden-1,1-bisfosfonska kiselina (odnosno- to jest, alendronska kiselina), ili njihova mononatrij trihidratna sol, naime, 4-amino-1-hidroksibutiliden- 1,1 -bisfosfonat mononatrij trihidrat (t.j., alendronat mononatrij trihidrat), opisan u S.A.D. Patentima 4,922,007, Kieczikowski I dr., izdan 1 svibnja, 1990; 5,019,651, Kieczikowski i dr., izdan 28, svibnja 1991; 5,510,517, Dauer i dr., izdan 23, travnja 1996; 5,648,491, Dauer i dr., izdan 15, srpnja 1997, čije su reference uključene ovdje u potpunosti.
Daljnji neograničavajući primjeri bisfosfonskih kiselina pogodnih za primjernu u kombinasiji sa spojevima Formule I uključuju slijedeće:
cikloheptilaminometilen-1,1-bisfosfonska kiselina (tj. kimadronska kiselina), opisana u S.A.D. Patentu 4,970,335, Isomura i dr., izdanom 13, studenog 1990;
1,1-diklorometilen-1,1-difosfonska kiselina (t.j. klodronska kiselina) i njihova dinatrijeva sol, naime, klodronat dinatrij, opisan u belgijskom patentu 672.205 (1966) i J. Org. Chem. 32,4111(1967);
1-hidroksi-3-pirolidin- 1-ilpropiliden-1,1-bisfosfonska kiselina (t.j. EB-1053);
1-hidroksietiliden-1,1-difosfonska kiselina (t.j. etidronska kiselina);
1-hidroksi-3-(N-metil-pentilamino)propiliden-1,1-bisfosfonska kiselina (t.j. ibandronska kiselina), opisana u S.A.D. patentu Br. 4,927,814, izdanom 22, svibnja 1990;
6-amino-1-hidroksiheksiliden-1,l-bisfosfonska kiselina (t.j. neridronska kiselina);
3-(dimetilamino)-1-hidroksipropiliden-1,1-bisfosfonska kiselina (t.j. olpadronska kiselina);
3-amino-1-hidroksipropiliden-1,1-bisfosfonska kiselina (t.j. pamidronska kiselina);
2-pirid-2-iletiliden-l,1-bisfosfonska kiselina (t.j. piridronska kiselina), opisana u S.A.D. patentu Br. 4,761,406;
l-hidroksi-2-pirid-3-iletiliden-1,1-bisfosfonska kiselina (t.j. rizedronska kiselina);
4-klorfeniltiometilenebisfosfonska kiselina (t.j. tiludronska kiselina), opisana u S.A.D. patentu Br. 4,876,248, Breliere i dr., izdanog 24, listopada 1989; i
1-hidroksi-2-( 1H-imidazol-1 -il)etiliden-1,1-bisfosfonska kiselina (t.j. zoledronska kiselina);
svi gore navedeni patenti i drugi dokumenti uključeni su referencom ovdje u potpunosti.
Neograničavajuća podvrsta bisfosfonskih kiselina pogodnih za primjernu u kombinaciji sa spojevima Formule I uključuju one izabrna iz skupine koja se sastoji od alendronske kiseline, kimadronske kiseline, klodronske kiseline, tiludronske kiseline, etidronske kiseline, ibandronske kiseline, rizedronske kiseline, piridronske kiseline, pamidronske kiseline, zolendronske kiseline, njihovih farmaceutski prihvatljivih soli i njihovih smjesa. Daljnji primjer bisfosfonske kiseline pogodne za primjernu u kombinaciji sa spojevima Formule I je alendronska kiselina ili njihova farmaceutski prihvatljiva sol, i njihova smjesa. Sljedeći neograničavajući primjer je alendronat mononatrij trihidrat.
Spojevi Formule I mogu se primjeniti u kombinaciji sa terapijski aktivnom količinom agonista receptora estrogena. Neograničavajući primjeri agonista receptora estrogena pogodnih za primjernu u kombinaciji sa spojevima Formule I uključuju prirodno dobivene estrogene kao što su estradiol, estron i estroil, ili sintetski agonist receptora estrogena kao što je [6-hidroksi-2-(4-hidroksifenil)benzo[tien-3-il [4-(2-piperidin-1-iletoksi)fenilmetanon (tj., raloksifen) i {2-[4-(1,2-difenilbut-1-enil)fenoksi]etil}dimetilamin (t.j.tamoksifen). Neograničavajuća podvrsta agonista receptora estrogena prigodnih za primjenu u kombinaciji sa spojevima Formule I uključuje pahat agoniste receptora estrogena (t.j., agoniste receptora estrogena sa pomiješanim svojstvima agonista/antagonista), ponekad se to odnosi na modulatore receptora estrogena. Receptor estrogena, djelomično agonist, može djelovati na učinak agonista za tkivo-selektivni estrogen. Tamoksifen, na primjer, selektivno daje učinak agonista estrogena na kost, u ljudi. Dodatni prikladni receptor estrogena, djelomično agonist, opisan je u Tissue-Selective Actions Of Estrogen Analogs, Bone vol.17, Br. 4, listopad 1995, 1818-1905.
Izvjesni 3-[4-(2-fenilindol- l-ilmetil)fenilakrilamidi, opisani u S.A.D. patentu Br. 5,985,910, Miller i dr., 16, stidenog 1999; spojevi benzotifena opisani su u S.A.D. patentu 5,985,897, Meuhi i dr., 16, studenog 1999; spojevi naftila, opisani su u S.A.D. patentu 5,952,350, Cullinan i dr., 14, rujan 1999; supstituirani spojevi benzotiofena, opisani su u S.A.D. patentu 5,962,475, Schmid i dr., 4, listopada 1999, prikladni djelomični agonisti receptora estrogena za primjernu sa spojevima Formule I; svi gore navedeni patenti i drugi dokumenti ovdje su uključeni referencom u potpunosti.
Posebice, farmaceutske smjese ovog izuma mogu sadržavati terapijski učinkovitu količinu spoja Formule I u kombinaciji s jednim ili više aktivnih sastojaka izabranih iz skupine koja se sastoji od
(i) terapijski učinkovite količine bisfosfonske kiseline ili njihovih kiselinskih estera ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli i
(ii) terapijski učinkovite količine agonista receptora estrogena ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli; i
jednim ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipienta(ata). Neograničavajući primjeri takovih bisfosfonskih kiselina uključuju
1,1-diklorometilen-1,1-difosfonsku kiselinu,
1-hidroksi-3-pirolidin-1-ilpropiliden-1,1-bisfosfonsku kiselinu,
1-hidroksietiliden-1,1-difosfonsku kiselinu,
1-hidroksi-3-(N-metil-N-pentilamino)propiliden-1,1-bisfosfonsku kiselinu,
6-amino-1-hidroksiheksiliden-1,1-bisfosfonsku kiselinu,
3-(dimetilamino)-1-hidroksipropiliden-1,1-bisfosfonsku kiselinu,
3-amino-1-hidroksipropiliden-1,1-bisfosfonsku kiselinu,
2-pirid-2-iletiliden-1,1-bisfosfonsku kiselinu,
1-hidroksi-2-pirid-3-iletiliden-1,1-bisfosfonsku kiselinu,
4-klorofeniltiometilenbisfosfonsku kiselinu i
1-hidroksi-2-(1H-imidazol-1-il)etiliden-1,1-bisfosfonsku kiselinu ili
njihov kiselinski ester ili njihovu farmaceutski prihvatljivu sol; posebice 1,1-diklorometilen-1,1-difosfonsku kiselinu ili njihovu farmaceutski prihvatljivu sol i još poželjnije, 1,1-diklorometilen-1,1-difosfonat mononatrij trihidrat.
Kemija:
Postupak priprave Spoja Formule I:
Spojevi Formule I u kojima R5 i R6 zajedno tvore okso mogu biti pripravljeni prema postupku slijedeći Shemu 1:
[image]
u kojoj n, A, X1, X2, R1, R2, R3, R4, R7 i R8 su opisani u Sažetku izuma za Formule I i II.
Spojevi Formule I u kojoj R5 i R6 zajedno tvore okso Formula 1(a)) može biti pripravljena reakcijom jednog organometalnog spoja Formule 2 sa spojem iz Formule 3. Reakcija se izvodi u prigodnom otapalu (npr. tetrahidrofuranu (THF), eteru, ili slično) na -80 do -70o C, poželjno je na oko –78oC, i zahtjeva 30 minuta do jednog sata kako bi se dovršila. Organometalni spoj Formule 2 je dobiven tretiranjem odgovarajućeg organskog spoja, ili njihovih derivata broma, sa n-butilitijem ili terc-butilitijem u prikladnom otapalu (npr. THF-u, eteru, ili slično) na -80 to -70ºC, poželjno je na oko -78º C, za otprilike 30 minuta do jednog sata.
Spojevi Formule I u kojoj se prsten sastoji od X1 je 4,5-tetrahidrooksazol-2-il ili okszol-2-il ili polovica, R5 je vodik a R6 je hidroksi može biti pripravljen postupkom kako je navedeno u Shemi 2:
[image]
u kojoj X2, R2, R3, R4, R7 i R8 su opisani u Sažetku izuma za Formule I i II.
Spojevi Formule I mogu se pripraviti reakcijom spoja Formula 4 sa spojem Formule 5(a). Reakcija se odvija u prikladnom otapalu (npr. kloroformu, ehanolu, ili slično) na refluksu temperatura i potrebno je 3 do 24 sada da se dovrši.
N sličan način, korištenjem analognih stanja reakcije koja su opisana u Shemi 1, spojevi Formule I u kojoj je A heteropoliciklički radikal gdje je X1 atom član prstena oksazolovoga prstena, R5 je vodik a R6 je hidroksii mogu biti pripravljeni reakcijom spoja Formule 4 sa spojem Formule 5(b):
[image]
u kojoj je n 0, 1, 2 ili 3 a B je heteromonociklički radikal koji sadrži 5 do 6 atoma članova prstena ili spojenog heteropolicikličkog radikala koji sadrži 8 do 11 atoma članova prestena, gdje svaki prsten sadrži 5 do 7 atome članova prstena, a svaki član je ugljikov atom ili heteroatom, i R7 i R8 opisani su u Sažetku izuma za Formule I i II.
Spojevi Formule I mogu se pripraviti postupkom koji je prikazan u Shemi 3:
[image]
u kojoj je Y vodik ili aktivirajuća skupina (npr. 2,5-dioksopirolidin-1-il (NBS), ili slično), a n, A, X1, X2, R1, R2, R3, R4, R7 i R8 opisani su u Sažetku izuma za Formule I i II.
Spojevi Formule I mogu se pripraviti reakcijom spoja Formule 6, ili njihovim zaštitnim derivatom, sa spojem formule R1X2OI, ili njihovim zaštitnim derivatom, i potom opcionalno skinuti zaštita. Reakcija se odvija u nazočnosti odgovarajuće lužine (npr. trietilamina, diizopropiletilamina, ili slično) a u prikladnom otapalu (npr. acetonitrilu, N,N-dimetilformamidu (DMF), diklorometanu, ili bilo kojoj njihovoj odgovarajućoj kombinaciji ili slično) na 10 do 300ºC, ponajprije na oko 250ºC, i potrebno je 24 so 30 sati da se dovrši. Kada je Y vodik, prikladan agens za sparivanje (npr. benzotriazol-1-iloksitrispirolidinofosfonij heksafluorfosfat (PiBOP®), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorid EDC), O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronij heksafluorfosfat (HBTU), O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronij heksafluorfosfat (HATU), 1,3-dicikloheksilkarbodiimid (DCC), ili slično) i lužina (npr. N,N-diizopropiletilamin, trietilamin, ili slično) potrebni su a za reakciju je potrebno 2 do 3 sata da se dovrši.
Deprotekcija (oslobađanje, op. prev.) može biti pod utjecajem bilo kojim sredstvima koji otklanjaju zaštitnu skupinu i daje željeni proizvod u razumnom prinosu. Detaljan opis primjenljivih tehnika za stvaranje zaštitnih skupina i njihovom odstranjivanju može se naći u T.W. Greene, Protecting Groups in Orgainic Synthesis, John Wiley& Sons, Inc. 1981. Det6aljan opis priprave spoja Formule I u skladu sa Shemom 3 dato je u Primjerima 8, 9,10 i 12, niže.
Spojevi Formule I mogu se pripraviti postupkom koji je naved u slijedećoj Shemi 4:
[image]
u kojoj je R39 -X7X8R20 a n, X1, X2, X7, X8, R1, R2, R3, R4, R7, R8 i R20 su opisani u Sažetku izuma za Formule I i II.
Dodatni postupak priprave Spojeva Formule I:
Spojevi Formule I u kojoj je A opcionalno supstituirani oksazol-2-il mogu biti pripravljeni oksidiranjem odgovarajućeg spoja Formule I u kojoj je A 4,5-dihidrooksazol-2-il. Redukcija se izvodi u nazočnosti lužine (npr. 8-diazabiciklo[5.4.0]undek-7-en (DBU),1,5-diazabiciklo[3.4.0.]ne-5-ena (DBN), ili slično) u prikladnom otapalu (npr. diciklormetanu, ili slično) na 20 do 25º C, a potrebno je 6 do 12 sati da se dovrši.
Spojevi Formule I u kojoj je R7 -C(O)OH mogu biti pripravljeni iz odgovarajućeg spoja Formule I u kojoj je R7 metoksikarbonil. Konverzija se može postići tretiranjem metil estera s natrij hidroksidom u prikladnom otapalu (npr, etanolu, ili slično) na 20 so 25º C i potrebno je 6 so 12 sati kako bi se dovršila.
Spojevi Formule I u kojoj je R7 -C(O)NR29R30 ili -C(O)NR42CHR43C(O)OR29, mogu biti pripravljeni reakcijom odgovarajućeg spoja Formule I u kojoj je R7 -C(O)OH sa spojem formule NHR20R21 ili NHR42CHR43C(O)OR29. Reakcija se izvodi u nazočnosti prikladnog agensa za sparivanje (PiBOP®, EDC, HBTU, DCC, ili slično) i lužine (npr., N,N-diizopropiletilamina, trietilamina, ili slično) u prikladnom otapalu (npr., DMF-u, ili slično) na 20 do 25º C I potrebno je 2 do 4 sata kako bi se dovršila.
Spojevi Formule I u R1 je -X6XR20 mogu biti pripravljeni reakcijom spoja Formule I u kojoj je R1 vodik sa spojem formule R20X7X6OH. Rakcija se izvodi istim postupkom, onakvim kakav je opisan gor za izvedbu Reakcije Sheme 3.
Spojevi Formule I u kojoj R5 i R6 zajedno tvore okso mogu biti pripravljeni oksidiranjem spoja Formule I u kojoj je R5 vodik a R6 je hidroksi. Oksidacije se može izvesti s prikladnim oksidirajućim agensom (npr. Dess-Martinovim periodinatom, ili slično) u prikladnom otapalu (npr. diklorometanu, ili slično) na 15 do 25º C a potrebno je 10 do 20 sati kako bi se dovršila.
Spojevi Formule I u kojoj R12 sadrži polovicu sulfonila mogu biti pripravljeni oksidiranjem odgovarajućeg spoja Formule I sadržavajući polovicu sulfanila. Oksidacija se izvodi s prikladnim oksidirajućim agensom (npr. kalij peroksimonosulfatom (OKSONE®, ili slično) u prikladnom otapalu (nšr. metanolu, vodi, ili slično, ili bilo kojoj prikladnoj njihovoj kombinaciji) na sobnoj temperaturi i potrebno je 16 do 24 sati kako bi se dovršila.
Spoj Formule I u kojoj je A 1,1-diokso-1H-1λ6-benzo[b]tien-2-il može se pripraviti oksidiranjem odgovarajućeg spoja Formule I u kojoj je A benzo[b]tien-2-il.
Ovakvim postupkom i na ovaj način pripravljen je benzil 1-[1-(1,1-diokso-1H-1λ6-benzo[b]tien-2-karbonil)-3-fenilpropilkarbamoil]-3-metilbutilkarbamat (Spoj 209). 1H NMR (CDCl3) δ 0.83-0.95 (m, 6H), δ 1.35-1.52 (m, 1H), δ 1.61-1.69 (in, 2H), 32.07-2.20 (m, 1H), δ 2.36-2.71 (m, 3H), 64.57 (m, 1H), δ 4.76 (m, 111) δ 4.98-5.26 (m, 3H), δ 5.35 (bs, 1H), δ 7.06-7.62 (m. 14H);
Spoj Formule I može biti pripravljen kao farmaceutski prihvatljiva sol nastala dodavanjem kiseline reakcijom lužine u slobodnom obliku spoja s farmaceutski prihvatljivom neorganskom ili organskom kiselinom. Alternativno, farmaceutski prihvatljiva sol nastala dodavanjem lužine spoja Formule I može se pripraviti reakcijom kiseline u slobodnom obliku spoja s farmaceutiski prihvatljivom neorganskom ili organskom lužinom. Neorganske i organske kiseline i lužine prikladne za pripravu farmaceutski prihvaljtivih soli spojeva Formule I opisane su pod odjeljkom definicija danih za predmetnu prijavu. Alternativno, oblici soli spojeva Formule I mogu biti pripravljeni korištenjem soli početnih tvari ili međuspojeva.
Oblici slobodne kiseline ili slobodne lužine spojeva Formule I mogu biti pripravljeni iz odgovarajuće soli nastale dodavanjem lužine ili soli nastale dodavanjem kiseline. Na primjer, spoj Formule I u jednom obliku soli nastale dodavanjem kiseline može biti pretvorena u odgovarajuću slobodnu lužinu tretiranjem s prikladnom lužinom (npr. otopinom amonij hidroksida, natrij hidroksida, ili slično).
Spoj Formule I u obliku soli nastale dodavanjem lužine može biti pretvorena u odgovarajuću slobodnu kiselinu tretiranjem s prikladnom kiselinom (npr. klorovodičnom kiselinom, itd.). N-oksidi spojeva Formule I mogu biti pripravljeni metodama koje su poznate stručnim osobama. Na primjer, N-oksidi mogu se pripraviti tretiranjem neoksidirajućeg oblika spoja Formule I s oksidirajućim agensom (npr. trifluorperacetonska kiselina, permaleinska kiselina, perbenzenska kiselina, peracetonska kiselina, meta-klorperoksibenzenska kiselina, ili slično) u prikladnom inertnom organskom otapalu (npr. halogeniziranom ugljikovodiku kao što je diklorometan) na otprilike 0ºC. Alternativno, N-oksidi spojeva Formula I mogu biti pripravljeni iz N-oksida s odgovarajućom početnom tvari.
Spojevi Formule I u neoksidirajućem obliku mogu se pripraviti iz N-oksida spojeva Formule I tretiranjem s redukcijskim agensom (npr. sumporom, sumpor dioksidom, trifenil fosfinom, litij borohidridom, natrij borohidridom, fosfor trikloridom, tribromidom, ili slično) u prikladnom inertnom organskom otapalu (npr. acetonitrilu, etanolu, vodenom dioksanu, ili slično) na 0 do 80ºC.
Derivati prolijeka spojeva Formule I mogu biti pripravljenii metodama koje su poznate
Stručnim osobama (npr. za dalje pojedinosti vidi Saulnier i dr.(1994), Bicorganic and Medicinal Chemistry Letters. 4:1985). Na primjer, odgovarajući prolijekovi mogu se pripraviti reakcijom ne-derivatizirajućeg spoja Formule I s prikladnim karbamil agensom (npr. 1, -aciloksialkilkarbonkloridatom, para-nitrofenil karbonatom, ili slično).
Zaštićeni derivati spojeva Formule I mogu se dobiti sredstvima koja su poznata stručnim osobama. Deataljni opis tehnika koje se primjenjuju u stvaranju zaštitnih skupina i skidanju zaštite, može se naći u T.W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. 1981.
Spojevi Formule I mogu biti pripravljeni kao njihovi vlastiti, tj. pojedinačni stereoizomeri reacijom racemske smjese spoja s opcionalno aktivnim otapajućim agensom kako bi nastao par dijastereoizomernih spojeva, razdvajajući dijastereomer i oporavljajući optički čisti enantiomer. Dok se rastvaranje enantiomera može izvoditi korištenjem kovalentnih dijasteromernih derivata spojeva Formule I, otopljeni kompleksi su poželjni (npr. kristalinične dijastereoizomeričke soli). Dijastereomeri imaju jasno prepoznatljiva fizička svojstva (npr. točke tališta, točke ključanja, topljivosti, reaktivnost, i slično) mogu biti brzo razdvojeni upravo ako se uzme prednost zbog navedenih različitosti. Dijastereomeri se mogu razdvojiti kromatografijom ili, još bolje, odvajanjem/rastvaranjem tehnika koji se temlje na različitostima u topljivosti. Optički čisti enantiomer je tada oporavljen, zajedno s restvorljivim agensom, bilo kojim praktičnim sredstvom koji neće rezultirati u racemizacijom. Još detaljniji opis tehnika koje se primjenjuju za rastvaranje stereoizomera spojeva od njihove recemske smjese može se naći u Sean Jacques Andre Collet, Samuel H. Wilen, Enantiomers, Racemates and Resolutions, Ronh Wiley & Sons, Inc. (1981).
U sažetku, jedan aspekt izuma je postupak priprave spoja Formule I, čiji postupak sadrži:
(A) reakcija organometalnog spoja Formule 2:
[image]
sa spojem Formule 3:
[image]
gdje su n, A, X1, X2, R1, R2, R3, R4, R7 i R8 opisani u Sažetku izuma za Formule I i II kako bi se dobio spoj Formule I i kojoj R5 i R6 zajedno tvore okso; ili
(B) reakcija spoja Formule 4:
[image]
sa spojem Formule 5(a) ili 5(b):
[image]
gdje isprekidana crta predstavlja jednu opcionalnu vezu a B je monociklički radikal koji sadrži 5 do 6 atoma članova prsena ili spojenog policikličkog radikala koji sadrži 8 do 11 atoma članova prstena, gdje svaki prsten sadrži 5 do 7 atoma članova prstena i svaki atom član prstena je ugljikov atom ili heteroatom i n, R1, R2, R3, R4, R7 i R8 su opisani u Sažetku izuma za Formule I i II, kako bi se dobio spoj Formule I u kojoj je prsten sadržan sa X1 koji je 4,5-tetrahidrooksazol-2-il ili oksazol-2-il ili polovica, odnosno, R5 je vodik a R6 je hidroksi ili
(C) reakcija spoja Formule 6:
[image]
sa spojem formule R1X2OY, gdje je Y vodik ili aktivirajuća skupina a n, A, X1, X2, R1, R2, R3, R4, R7 i R8 su opisani u Sažetku izuma za Formule I i II, kako bi se dobio spoj Formule I u kojoj je R5 vodik a R6 je hidroksi; ili
(D) reakcija spoja Formule 7:
[image]
ili njihovih zaštićenih derivata, sa R39OH, gdje je R39 -X7X8R20 a n, A, X1, X2, X7, X8, R2, R3, R4, R7, R8 i R20 su opisani u Sažetku izuma za Formule I i II, i nezaštićenih, ukoliko je potrebito, kako bi se dobio spoj Formule I u kojoj je R1 -X7X2R20, opcionalno oksidiran spoj Formule I u kojoj je R5 vodik a R6 je hidroksi kako bi se dobio Formule I u kojoj R5 i R6 zajedno tvore okso;
F) opcionalno oksidirani spoj Formule I u kojem je A opcionalno supstituiran 4,5-dihidroksioksazol-2-il kako bi se dobio spoj Formule I u kojoj je A opcionalno supstituirani oksazol-2-il;
(G) opcionalno pretvaranje spoja Formule I u kojoj je R7 -C(O)OH u spoj Formule I u kojoj je R7 metoksikarbonil;
(H) opcionalno pretvaranje spoja Formule I u farmaceutski prihvatljivu sol;
(I) opcionalno pretvaranje oblika soli spoja Formula I u oblik ne-soli;
(J) opcionalno pretvaranje neoksidiranog oblika spoja Formule I u farmaceutski prihvatljiv N-oksid;
(K) opcionalno pretvaranje N-oksida oblika spoja Formule u neoksidirajući oblik;
(L) opcionalo pretvaranje ne-derivatiziranog spoja Formule I u farmaceutski derivat prolijeka; i
(M) opcionalno pretvaranje derivata prolijeka spoja Formule I u njegov ne-derivatizirani oblik.
Postupak priprave međuspojeva:
Spojevi Formule 3 mogu se pripraviti reakcijom spoja Formule 8:
[image]
sa spojem formule R1X2OY, u kojoj je Y vodik ili aktivirajuća skupina CNBS, ili slično). Reakcija se izvodi pod istim uvjetima kakvi su prikazani za Reakciju iz Sheme 3.
Spojevi Formule 8 mogu se pripraviti reakcijom odgovarajuće zaštićene aminokarboksilne kiseline sa N,O-dimetilhidroksilamin hidrokloridom i tada se skida zaštita. Reakcija s aminom izvodi se u nazočnosti prikladnog agensa za sparivanje (PiBOP®, EDC, HBTU, DCC, ili slično) i lužine (npr. N,N-diizopropiletilamina, trietilamina, ili slično) u prikladnom otapalu (npr. diklorometanu, DMF, ili slično) na 20 do 30oC, poželjno je na oko 25oC, I potrebno je 2 do 4 sata kako bi se dovršila (npr., vidi Referencu 1, niže). Skidanje zaštite može se izvesti bilo kojim sredstvima koji otklanjaju zaštitnu skupinu i daju željeni proizvod u razumnom prinosu (npr., vidi Primjer 2, niže). Detaljni opis priprave spoja Formule 8 obrazložen je u Referencama 1 i 6, niže).
Spojevi Formule 4 mogu se pripraviti reakcijom nitrila Formule 9:
[image]
s etanolom. Reakcija se izvodi dodavanjem nitrila u smjesu koja sadrži katalitičku količinu suhog hidroklorida u prikladnom otapalu (npr. kloroform, etanol, ili slično) i tada dopuštajući reakciju da se nastaci na 0 do 25oC za 4 do 6 sati. Suhi hidroklorid je dobiven uobičajeno kombiniranjem malo pojačanom količinom etanola i acetil klorida prije dodavanja imidata u reakcijsku smjesu. Alternativno,hidroklorid je uveden u reakcijski medij kao plin.
Spojevi Formule 6 mogu biti pripravljeni metodom poznatom stručnim osobama. Na primjer, spojevi Formule 6 u kojoj je A opcionalno supstituirani benzooksazol-2-il može biti pripravljen reakcijom spoja Formule 10:
[image]
u kojoj je R40 zaštitna skupina, sa 2-aminofenola i skida se zaštita. Reakcija s fenolom izvedena je u nazočnosti prikladne lužine (npr. diizopropiletilamina, trietilamina, ili slično), a u prikladnom otapalu (npr. kloroformu, ili slično) na refluksnoj temperaturi do 25oC i potrebno je 10 do 12 sati kako bi se dovršila. Skidanje zaštite može se izazvati bilo kojim sredstvima koji otklanjaju zaštitnu skupinu I daju željeni proizvod u razumnom prinosu. Detaljni opis priprave spoja Formule 6 obrazložen je u Referenci, niže.
Spojevi Formule 7 mogu biti pripravljeni zgušnjavanjem spoja Formule 6 sa spojem formule R40X2OI, gdje je R40 zaštitna skupina, i tada se skida zaštita. Zgušnjavanje je izvedeno u nazočnosti prikladne lužine (npr. trietilamin diizopropiletilamina, ili slično) a u prikladnom otapalu (npr. acetonitrilu, DMF-u, diklorometanu, ili bilo kojoj njihovoj prikladnoj kombinaciji, ili slično) na 10 do 30oC, poželjno je oko 25oC, i potrebno je 24 do 30 sati kako bi se dovršila. Kada je Y vodik, prikladan agens sparivanja (npr. PiBOP®, EDC, HBTU, HATU, DCC, ili slično) i lužina (npr. N,N-diizopropiletilamin, trietilamin, ili slično) je potreban a reacija zahtijeva 2 do 3 sa kako bi se dovršila. Skidanje zaštite se može izazvati bilo kojim sredstvima koji otklanjaju zaštitnu skupinu i daju željeni proizvod u razumnom prinosu.
Primjeri:
Sljedeće skraćenice korištene u ovoj Prijavi opisane su kako slijedi:
PiBOP® = benzotriazol- 1-iloksitrispirolidinofosfonij heksafluorfosfat;
THF = tetrahidrofuran;
OKSONE® = kalij peroksimonosulfat;
EDC = 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorid;
DMF = N,N-dimetilformamid;
HATU = O-(7-azabenzotriazol-1-il) - 1,1,3,3-tetrametiluronij heksafluorfosfat;
HOBT = 1-hidroksibenzotriazol hidrat.
REFERENCA 1
Benzil 1S-(N-metoksi-N-metilkarbamoil)-3-fenilpropilkarbamat
Otopina 2-benziloksikarbonilamino-4-fenilbuterna kiselina (5.05 g, 16.1 mmol) u diklorometanu (70 mL) ohlađena je na 0oC i tretirana sa diizopropiletilaminom (2.82 mL, 16.2 mmol) dodana je u kapljicama i tada PiBOP® (8.53 g, 16.4 mmol) je dodana u jednom obroku. Smjesa se miješala 5 minuta i tada je tretirana sa N,O-dimetilhidroksilamin hidrokloridom (1.73 g, 17.71 mmol) dodana u jednom obroku. Smjesa je bila neutralizirana sa diizopropiletilaminom (4.6 mL, 26.44 mmol) dodavana u kapljicama, miješana 2 sata na sobnoj temperaturi i tada razblažena sa diklorometanom (70 mL). Razblaživač se ispirao postupno sa 1N vodenom klorovodičnom kiselinom (3x 40 mL), zasićenim natrij bikarbonatom (3x 40 mL) i rasolom (40 mL) a onda koncentrirao. Proizvod se pročistio od taloga kromatografijom na koloni razblaženom sa 2:3 etil acetatom/heksanom kako bis e dobio benzil 1S-(N-metoksi-N-metilkarbamoil)-3-fenilpropilkarbamat (5.48 g, 15.4 mmol) kao ulje.
MS(PCI) m/z = 357 (M +1).
Postupak prema Referenci 1 omogućava terc-butil 1S-(N-metoksi-N-metilkarbamoil) 3-fenilpropilkarbamat;
1H NMR (CDCl3): δ 1.35 (s, 9H), δ 1.64-1.72 (m, 2H), δ 2.40-2.54 (m, 1H). δ 2.60-2.77 (m, 1H), δ 3.00 (s, 3H) 3.52 (s, 3H), δ 4.23 (m, 1H), δ 7.10-7.37 (m, 5H).
REFERENCA 2
3-(2-Cijanobenzilsulfanil)-2R-pirid-4-ilkarbonilaminopropionska kiselina
Smjesa izonikotinske kiseline (3 g), N-hidroksizosukcinimida (2.79 g) i N,N-dicikloheksilkarbodiimida (5.52 g) miješana je u THF (200 mL) 16 sati. Krutina je izfiltrirana a otapalo je isparilo usljed smanjenog tlaka. Talog se triturirao sa etil acetatom i krutijim filtratom. Filtrati su se koncentrirali usljed smanjenog tlaka dajući 2,5-dioksopirolidin-1-il izonikotinat (5.27 g). MS: 221 [MH]+.
Otopina L-cisteina (6 g) u etanolu (57 mL) postupno je tretirana sa vodenom otopinom 2N natrij hidroksid (30 mL) i 2-brommetilbenzonitrila (9.71 g). Reakcijska smjesa se miješala 2 sata na sobnoj temperaturi i tada neutralizirala dodavanjem koncentrirane klorovodične kiseline. Dobivena kruta tvar hladi se filtriranjem i postupno pere s vodom, etanolom i dietileterom kako bi se dobio 2R-amino-3-(2-cijanobenzilsulfanil)propionska kiselina kao bijela kruta tvar. MS: 237 [MH]+. MS: 235 [M]-.
Otopina 2R-amino-3-(2-cijanobenzilsulfanil)propionske kiseline (590 mg) u diklorometanu tretirao se sa
2,5-dioksopirolidin-1-il izonikotinatom (1.41 g) i diizopropiletilaminom (0.435 mL). Reakcijska smjesa se miješala 6 sati i tada koncentrirala. Talog se tretirao s vodom i dobivenom nerastvorljivom krutom tvari koja se prethodno izfiltrirala. Vodeni filtrat je dva puta izlučen s etil acetatom a kombinirane izlučevine su se sušile preko magnezij sulfata i tada se koncentrirale kako bi se dobila 3-(2-cijanobenzilsulfanil)-2R-pirid-3-karbonilaminopropionska kiselina (340 mg) kao guma. MS: 342 [MH]+. HPLC:RT=10.63 minuta.
REFERENCA 3
3-Benzilsulfanil-2R-tetrahidrofuran-4-iloksikarbonilaminopropionska kiselina
Otopina tetrahidropiran-4-ola (200 mg) u acetonitrilu (5 mL) tretirano je sa bis(2,5-dioksociklopentil)karbonatom (0.753 g) i trietilaminom (0.81 mL). Reakcijska smjesa se miješala 4 sata na sobnoj temperaturi i tada koncentrirala. Talog se razblažio s etil acetatom i otopina se isprala sa zasićenom otopinom natrij bikarbonata, osušena je preko magnezij sulfata i tada koncentrirana kako bi se dobio 2,5-diokso-pirolidin-1-il-tetrahidropiran-4-il karbonat.
Otopina 2R-amino-3-benzilsulfanilpropionske kiseline (1 g) i trietilamina (0.8 mL) u diklorometanu (40 mL) tretirana je sa 2,5-diokso-pirolidin-1-il tetrahidro-piran-4-il karbonatom (1.15 g). Smjesa se miješala 16 sati na sobnoj temperaturi i tada koncentrirala. Talog se razblažio u etil acetatu a otopina se postupno isprala sa klorovodičnom kiselinom i rasolom, osušena je preko magnezij sulfata i tada koncentrirala. Talog je bio izložen fleš kromatografiji na koloni na silika rastvoru sa smjesom etil acetata i pentana (1:1, v/v) kako bi se dobila 3-benzilsulfanil-2R-tetrahidrofuran-4-iloksikarbonilaminopropionska kiselina (800 mg) kao ulje.
REFERENCA 4
3-Benzilsulfanil-2R-morfolin-4-ilkarbonilaminopropionska kiselina
Otopina 3-benzilsulfanil-2R-aminopropionske kiseline klorovodika (25 g, 0.118 mol) u 2N natrij hidroksidu (59 mL, 0.118 mol) ohlađeno je u ledenoj kupki i tada postupno tretirano s morfolin-4-karbonil kloridom (13.8 mL, 0.118 mol) i 1N natrij hidroksidom (118 mL, 0.118 mol). Smjesa se miješala na 0oC 30 minuta i tada filtrirala. Filtrat se kiseli s 5N klorovodičnom kiselinom i izlučuje s etil acetatom (5x 100 mL). Kombinirane izlučevine se suše (MgSO4), filtriraju i koncentriraju kako bi se dobila 3-benzilsulfanil-2R-morfolin-4-ilkarbonilaminopropionska kiselina (19.65 g, 60.6 mmol) kao bijela kruta tvar.
REFERENCA 5
3-Benzilsulfonil-2R-morfolin-4-ilkarbonilaminopropionska kiselina
Otopina 3-benzilsulfanil-2R-morfolin-4-ilkarbonilaminopropionske kiseline (17.58 g, 54.2 mmol), dobivena prema Referenci 4, u metanolu (550 mL) je bila tretirana s otopinom OKSONE® (50 g, 81.4 mL) u vodi (550 mL). Smjesa se miješala na sobnoj temperaturi 2 sata i tada koncentrirala dok se nije osušila. Talog se uranja u vodu (90 mL) i etil acetat (600 mL). Smjesa se neprekidno miješala, a vodeni sloj se razdvojio i izlučio s etil acetatom (2x 100 mL). Kombinirani slojevi etil acetata su bili osušeni (MgSO4) i koncentrirani. Talog se triturirao s dietil eterom, a kruta tvar se skljuplala filtracijom kako bi se dobila 3-benzilsulfonil-2R-morfolin-4-ilkarbonilaminopropionska kiselina.
REFERENCA 6
2-Amino-N-metoksi-N-metil-4-fenilbutiramid
sol trifluoroctene kiseline
Otopina terc-butil 1-(N-metoksi-N-metilkarbamoil)-3-fenilpropilkarbamat (9.32 g, 29 mmol), dobivena prema Referenci 1, u diklorometanu (100 mL) ohlađena je do Oo C i tada tretirana s anizolom (5 mL, 46.5 mmol) i trifluoroctenom kiselinom (50 mL, 296 mmol). Smjesa se miješala 30 minuta, puštajući da se zagrije do sobne temperature, i tada koncentrira. Talog je bio razblažen u toluenu (100 mL) a otopina se bila koncentrirala. Talog se tada ponovo razblažuje u toluenu (100 mL) i koncentrira kako bi se dobila 2-amino-N-metoksi-N-metil-4-fenilbutiramid sol trifluoroctne kiseline (9.74 g 29 mmol) kao sirovi proizvod. MS(PCI) m/z = 223 (M +1).
REFERENCA 7
Etil 3S-benziloksikarbonilamino-2-hidroksi-5-fenilpentanimidat
Otopina koja sadrži litij aluminj hidrid (0.885 g, 23.3 mmol) u anhidriranom dietil eteru ohlađena je do -45oC pod dušikom i tada bila tretirana s otopinom benzil 1S-(N-metoksi-N-metilkarbamoil)-3-fenilpropilkarbamata (5.53 g, 15.53 mmol), dobivena prema Referenci 1, u eteru (75 mL) i THF-u (25 mL) koji su se dodavali u kapljicama u vremenskom trajanju od 30 minuta, tako da se je temperatura smjese održavala na -40 do –45oC. Smjesi je dopušteno da se zagrije do 5oC i tada ponvo ohladi do –35oC. Zasićena otopina natrijbikarbonata (7 mL, 0.5 M) dodvala se je u kapljicama a ssmjesi je bilo dopuštena da se zagrije do 0oC. Smjesi je bilo dopušteno da se zagrije do sobne temperature i miješa 1 sat kako bi se dobio talog.
Talog je bio ohlađen filtracijom i ispran s eterom (100 mL). Filtrat i isprane tvari kombiniraju se i postupno peru s ledeno hladnom 1N klorovodičnom kiselinom (2x 50 mL), Zasićenim natrij bikarbonatom (2 x 50 mL) i rasolom (50 mL), suši se (Na2SO4) i koncentrira u vakuumu kako bi se dobio benzil 1S-formil-3-fenilpropilkarbamat (4.01 g, 13.5 mmol) kao obojeno ulje. MS (PCI) m/z = 298 (M + 1).
Otopina benzil 1S-formil-3-fenilpropilkarbamata (4.557 g, 15.3 mmol) u anhidriranom diklorometanu (50 mL) miješao se je dok je postupno tretiran sa 2-hidroksi-2-metilpropionitrilom (4.25 mL, 46.2 mmol) i trietilaminom (1.28 mL, 9.20 mmol). Smjesa se je miješala 4 sata na sobnoj temperaturi i koncentrirala u vakuumu. Talog je bio razblažen u eteru (100 mL) a otopina je postupno ispirana s vodom (5 x 20 5 mL) i rasolom (20 mL), osušena (MgSO4) i koncentrirana kako bi se dobio benzil 2-cijano-2-hidroksi-1S-fenetiletilkarbamat (4.957 g, 15.3 mmol) kao žuto ulje. 1H NMR (CDCl3): δ 1.75-2.01 (m, 2H), δ 2.08-2.24 (m, 1H), δ 2.51-2.80 (m, 2H), δ 3.70-4.02 (m, 1H), δ 5.07, δ 5.33 (m, 3H), δ 7.10-7.47 (m, 10H).
Smjesa kloroforma (30 mL) i anhidriranog etanola (30 mL, 510 mmol) ohlađena je do 0oC i tada tretirana s acetil kloridom (32.6 mL, 459 mmol) koji se dodaje u kapljicama u vremenskom trajanju od preko 30 minuta. Smjesa je ohlađena dodavanjem otopine sirovog benzil 2-cijano-2-hidroksi-1S-fenetiletilkarbamata (4.957 g, 15.3 mmol) u kloroformu (30 mL). Smjesa se je miješala 2 sata na 0oC i tada 6 sati na sobnoj temperaturi i koncentrirala i vakuumu kako bi se dobio etil 3S-benziloksikarbonilamino-2-hidroksi-5-fenilpentanimidat (6.212 g 15.3 mmol) kao sirovo žuto ulje. MS (PCI) m/z = 371 (M + 1).
REFERENCA 8
2S-Amino-4-fenil-1-(4S-fenil-4,5-dihidrooksazol-2-il)butan-1-ol
(a) Smjesa koja sadrži etil 38-benziloksikarbonilamino-2-hidroksi-5-fenilpentanimidat (0.78 g, 1.92 mmol), dobivena prema Referenci 7, diizopropiletilamin (0.218 μL, 1.26 mmol) i 2S-amino-2-feniletanol (0.260 g. 1.9 mmol) u kloroformu (25 ml) zagrijavana je na refluksu 3 sata i tada miješana otprilike 12 sati, dok joj je bilo dopušteno da se ohladi na sobnoj temperaturi. Smjesa je bila koncentrirana a talog razblažen u etil acetatu (50 mL). Otopina se postupno ispirala sa 0.5N natrij hidroksidom (40 mL) i rasolom (40 mL), osušila (MgSO4) i tada koncentrirala. Proizvod se bio pročišćen od taloga fleš kromatografijom razblaženom sa 1:3 heksana/etil acetata kako bi se dobio benzil 2-hidroksi-2 (4,5-dihidro-4S-feniloksazol-2-il)-1S-fenietiletilkarbamat (0.475 g, 1.1 mmol) kao uljana smjesa dijastereomera. MS (PCI) m/z = 445 (M +1). (C27H28N2O4).
(b) Otopina koja sadrži benzil 2-hidroksi-2-(4,5-dihidro-4S-feniloksazol-2-il)-1S-fenietiletilkarbamat (100 mg, 0.22 mmol) u metanolu (10 mL) bila je smještena pod atmosferskim tlakom dušika i miješana dok se nisu počeli dodavati perlmanovi katalizatori (20 mg). Smjesa se je snažno miješala pod atmosferskim pritiskom vodika dok se reakcija nije dovršila i tada se je filtrirala. Filtar je ispran s metanolom (2 x 25 mL). Kombinirani filtrati su se koncentrirali kako bi se dobio 2S-amino-4-fenil-1-(4S-fenil-4,5-dihidrooksazol-2-il)butan-1-ol (51 mg, 0.16 mmol) kao čisto ulje. MS (PCI) m/z = 31l (M +1). (C19H22N2O2).
Postupajući prema Referenci 8, dobiven je metil 2-(2S-benziloksikarbonilamino-1-hidroksi-4-fenilbutil)-4,5-dihidrooksazol-4-karboksilat.
REFERENCA 9
2S-Amino-1-oksazol-2-il-4-fenilbutan-1-ol
sol trifluoroctene kiseline
Otopina koja sadrži oksazol (0.25 g, 3.62 mmol) u THF-u (20 mL) bila je tretirana sa Kompleksom boran tetrahidrofurana (3.62 mL, 3.62 mmol) pod dušikom a smjesa seje miješala 30 minuta i tada hladila do –78oC. Otopina koja je sadržana od sek-butil litija (2.78 mL, 3.62 mmol) u cikloheksanu, dodana je u kapljicama, a smjesa je miješana 30 minuta.
Otopina koja sadrži terc-butil (S)-1-formil-3-fenilpropilkarbamat (0.476 g, 1.81 mmol) u THF-u (25 mL) dodana je a smjesa je miješana tako da joj se dopuštalo da se zagrije do svršetka reakcije. Smjesa se tada hladi do –78oC, zagušuje polaganim dodavanjem 5% octane kiseline u etanolu (20 mL), dopuštajući da se zagrije do sobne temperature i miješa 18 sati. Smjesa je bila koncentrirana dok se nije osušila, a talog je bio izlučen eterom (2x25 mL). Kombinirane izlučevine se peru i kisele, suše (MgSO4) i koncentriraju do isušivanja kako bi se dobio terc-butil 2-hidroksi-2-oksazol-2-il-lS-fenetiletilkarbamat (0.125 g, 0.376 mmol) kao žuto ulje. MS (PCJ) m/z = 333 (M + 1).
Smjesa koja se sastoji od terc-butil 2-hidroksi-2-oksazol-2-il-1S-fenetiletilkarbamata (0.125 g, 0.376 mmol), anizola (0.2 mL) i trifluoroctene kiseline (0.6 mL) u diklorometanu (20 mL) se miješa na sobnoj temperaturi 2 sata i tada koncentrira kako bi se dobio 2S-amino-1-oksazol-2-il-4-fenilbutan-1-ol sol trifluoroctene kiseline (0.08 g, 0.229 mmol) kao žuto ulje. MS (PCI) m/z = 233 (M + 1).
REFERENCA 10
Metil 2-(2S-amino-1-hidroksi-4-fenilbutil)oksazol-4-karboksilat
Otopina koja se sastoji od metil 2-(2S-benziloksikarbonilamino-1-hidroksi-4-fenilbutil)-4,5-dihidrooksazol-4-karboksilata (0.100 g, 0.235 mmol), dobivena prema Referenci 10, u diklorometanu (3 mL) hladi se do 0oC i tada tretira sa DBU (39 mL, 0.26 mmol) i bromotriklorometanom (26 mL, 0.26 mmol). Smjesa se miješa 6 sati na 0oC, pere s amonij kloridom (10 mL) i koncentrira. Talog se suši (MgSO4) kako bi se dobio metil 2-(2S-benziloksikarbonilamino-1-hidroksi-4-fenilbutil)oksazol-4-karboksilat. MS(PCI) m/z = 425 (M +1).
Skidanjem zaštite dobiva se metil 2-(2S-amino-1-hidroksi-4-fenilbutil)oksazol-4-karboksilat.
REFERENCA 11
2-Benzooksazol-2-il-2-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-1S-fenetiletilamin
Otopina 2S-amino-1-benzooksazol-2-il-4-fenilbutan-1-ola (600 mg), dobivena prema Referenci l2, u diklorometanu (15 mL) ohlađena je do 0oC i tada tretirana sa 2,6-lutidinom (0.57 mL) praćena terc-butildimetilsilil trifluormetanesulfonatom (1,08 mL). Otopina se miješa 3 sata a tada se dodaje dodatni diklorometan (50 mL). Smjesa se postupno ispire s otopinom zasićenog natrij bi-karbonata (50 mL) i rasolom (50 mL x2), suši se preko magnezij sulfata i koncentrira pod smanjenim tlakom kako bi se dobio 2-benzooksazol-2-il-2-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-1S-fenetiletilamin kao narančasto ulje.
REFERENCA 12
2S-Amino-1-benzooksazol-2-il-4-fenilbutan-1-ol
Otopina (S)-2-terc-butoksikarbonilamino-4-fenilbuterna kiselina (500 g, 179 mmol), EDC (37.8 g, 197 mmol), HOBT (41,1 g, 269 mmol) i N,O-dimetilhidroksilamin hidroklorid (19.2 g, 197 mmol) u, diklorometanu (500 mL) hladi se u ledenoj kupki i tada tretira s otopinom trietilamina (27.5 mL, 197 mmol) u diklorometanu (150 mL). Ledena kupka se otklanja a reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temperaturi otprilike 12 sati. Smjesa se koncentrira kružnim isparivanjem a talog se tretira s etil acetatom (450 mL), vodom (300 mL) i zasićenim natrij bi-karbonatom dok se sve krute tvari ne rastvore. Sloj etil acetata odvaja se i postupno pere sa zasićenim natrij bi-karbonatom (100 mL), vodom (100 mL), 1N klorovodičnom kiselinom (100 mL), vodom (100 mL) i rasolom (50 mL). Otopina se suši preko anhidriranog magnezij sulfata i koncentrira sve do dobivanja terc-butil (S)-1-(N-metoksi-N-metilkarbamoil)-3-fenilpropilkarbamata (53.41 g, 93% prinosa) kao čistog, obojenog ulja.
Terc-butil (S)-1-(N-metoksi-N-metilkarbamoil)-3-fenilpropilkarbamat koji je dobiven na gore opisani način, podijeljen je u tri obroka (5.0 g, 15.5 mmol; 4.88 g , 15.1 mmol; i 4.54 g, 14.1 mmol). Svaki obrok se azeotropira sa toluenom kružnim isparivanjem i suši pod smanjenim tlakom kako bi se otklonio talog etil acetata i vode. Svaki obrok estera stavljen je u anhidrirani dietil eter (75 mL) a smjesa se hladi u ledenoj kupki pod dušikom. Svaka od smjesa se tretira litij aluminij hidridom (1M u dietil eteru, 23.3 mL, 22.7 mL, i odnosno, 21.1 mL) dodanom iglom za uštrcavanje, a smjesa se miješa 90 minuta na 0oC. Smjesa je tretirana s etil acetatom (5 mL), miješana 15 minuta, i dalje tretirana sa zasićenim KH2PO4 (5 mL), 1N klorovodičnom kiselinom (1 mL) i tada dodatnom 1N klorovodičnom kiselinom dok se kruta masa ne rastvori. Dobivene otopine se kombiniraju i izlučuju etil acetatom (3x 200 mL). Izlučevine se suše preko anhidriranog magnezij sulfata i onda koncentriraju. Talog se suši pod smanjenim tlakom kako bi se dobio terc-butil (S)-1-formil-3-fenilpropilkarbamat (11.61 g, 99% prinosa).
Otopina terc-butil (S)-1-formil-3-fenilpropilkarbamata (11.15 g, 42.3 mmol) u diklorometanu (25 mL) hladi se u ledenoj kupki pod dušikom i tada postupno tretira s aceton cijanohidrinom (10.8 mL, 119 mmol) i trietilaminom (3.5 mL, 25.4 mmol). Smjesa se miješa otprilike 12 sati na sobnoj temperaturi i tada koncentrira kružnim isparivanjem. Talog se rastvara u 1:1 heksan:etil acetatu (250 mL) a otopina se postupno pere vodom (3x 100 mL) i rasolom (50 mL), suši preko anhidriranog magnezij sulfata i koncentrira. Proizvod se pročišćava iz taloga putem silika gel kromatografije uporabom 2:1 heksan:etil acetatovog razblaživača kako bi se dobio terc-butil 2-cijano-2-hidroksi-1S-fenetiletilkarbamat (12.05 g, 98% prinosa).
Smjesa kloroforma (12.8 mL) i apsolutnog etanola (9 mL, 153 mmol), pod dušikom privezanim za fajerstonov cjevasti balon, hladi se u ledenoj kupki a onda tretira s acetil kloridom (9.2 mL, 129 mmol) dodanog iglom za uštrcavanje. Smjesa se pušta da odstoji 5 minuta i tada se dodaje otopina terc-butil 2-cijano-2-hidroksi-1S-fenetiletilkarbamata (2.34 g, 8 mmol) u kloroformu (19.2 mL). Umetak sušika se otklanja a smjesa se miješa, te polako zagrijava do sobne temperature otprilike oko 12 sati. Smjesa se tada koncentrira kružnim isparivanjem a talog se tretira s apsolutnim etanolom (40 mL) i o-aminofenolom (873 mg, 8 mmol). Smjesa se zagrijava na 95oC pod dušikom 5 sati a onda miješa na sobnoj temperaturi otprilike 12 sati. Smjesa se tretira s dietil eterom (150 mL) a dobivena otopina se stalno ispire sa 1N KOH dok vodeni sloj ne postane bezbojan. Organska faza se odvaja, suši preko anhidriranog magnezij sulfata i koncentrira. Talog se ponovo kristalizira iz vrućeg heksana i minimalnom količinom etil acetata kako bi se dobio prah (335 mg). Srodna (“majka”) tekućina kombinira se sa miješanom frakcijom iz slično izvedene reakcije i pročišćava silika gel kromatografijom uporabom 5% metanola u diklorometanu kako bi se dobio 2S-amino-1-benzooksazol-2-il-4-fenilbutan-1-ol (1.27 g, 52% prosječan prinos) kao narančasta polu-kruta masa.
Postupcima prema Referenci 12 dobiveni su sljedeći spojevi:
2-amino-1-benzooksazol-2-il-etanol;
2-amino-1-benzooksazol-2-il-2-metil-propan-1 -ol;
(S)-2-amino-1-benzooksazol-2-il-heksan-1-ol,
1-(l -amino-ciklopropil)-1-benzooksazol-2-il-metanol;
(S)-2-amino- 1-benzooksazol-2-il-propan-1-ol;
(S)-2-amino-1-benzooksazol-2-il-4-metansulfonil-butan-1-ol
(S)-2-amino-1-benzooksazol-2-il-pentan-1-ol,
(S)-2-amino-1-benzooksazol-2-il-butan-1-ol; i
2-amino-1-benzooksazol-2-il-3-metoksi-propan-1-ol; 1H NMR (CDCI3): 7.70 (m, 1H),
7.53 (m, 1H), 7.34 (m, 2H), 4.88-5.0 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.53 (m, 3H), 3.37 (s, 1H), 3.30 (s,1H)
PRIMJER 1
N-[1R-(2-Benzooksazol-2-il-2-hidroksi- 1S-fenetiletilkarbamoil)-2-benzilsulfoniletil]-
Morfolin -4-karboksamid
(Spoj 1)
[image]
Smjesa 2S-amino-1-benzooksazol-2-il-4-fenilbutan-1-ola (2.2 g, 7.8 mmol), dobivena prema Referenci 12, 2-morfolin-4-ilkarbonilamino-3-benzilsulfonilpropionska kiselina (2.78 g, 7.8 mmol), EDC (1.64 g, 8.57 mmol), 1-hidroksibenzotriazol hidrat (1.58 g. 11.7 mmol) i N-metilmorfolin (2.4 mL, 17.1 mmol) u diklorometanu miješaju se 1 sat. Smjesa se tretira s dodatnom količinom EDC-a (0.1 eq) i 1-hidroksibenzotriazol hidratom (0.1 eq) i miješa 30 minuta. Smjesa se tretira s dodatnom količinom EDC-a (0.1 eq) i miješa 15 minuta. Smjesa se tretira sa dodatnom količinom EDC-a (0.1 eq) i miješa 30 minuta. Smjesa se koncentrira a talog se uranja u etil acetat. Smjesa se postupno pere s 1N klorovodičnom kiselinom (3x 50 mL), zasićenom otopinom natrij bikarbonata (2x 50 mL) i rasolom (50 mL), suši (MgSO4) i koncentrira kako bi se dobio N-[1R-(2-benzooksazol-2-il-2-hidroksi-1S-fenetiletilkarbamoil)-2-benzilsulfoniletil]morfolin-4-karboksamid (4 g, 6.44 mmol); 1H NMR (CDCI3): 7.68 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.10-7.45 (m, 12H), 6.0-6.25 (m, 1H), 4.95-5.1 (m, 1H), 4.52-4.80 (m, 1H), 4.15-4.5 (m, 3H), 3.1-3.75 (m, 10H), 2.69 (m, 2H), 2.06 (m, 1H), 1.80 (m, 1H); MS: m/e 621.0;
PRIMJER 2
2S-Acetilamino-N-(2-oksazol-2-i1-2-hidroksi- 1S-fenetiletil)-3-cikloheksilopropionamid
(Spoj 2)
[image]
Smjesa koja se sastoji od 2-acetilamino-3-cikloheksilpropionske kiseline (0.45 g, 0.211 mmol), PiBOP® (0.11 g, 0.21 mmol) i diizopropiletilamina (0.037 g, 0.211 mmol) u DMF-u (10 mL) se miješa 15 minuta na sobnoj temperaturi, a otopina koja se sastoji od 2S-amino-1-oksazol-2-il-4-fenilbutan-1-ol soli trifluoroctene kiseline, dobivene prema Referenci 9, u DMF-u neutralizira se s diizopropiletilaminom koji je dodan. Dodatni diizopropiletilamin (0.037 g, 0.211 mmol) je dodan, a smjesa se miješa 2 sata na sobnoj temperaturi i onda stavlja u 100 mL ledeno-hladne vode. Vodena faza izlučuje se etil acetatom (3 x 25 mL) a kombinirani organski slojevi se postupno peru s 1N klorovodičnom kiselinom (2 x 25 mL), vodom (2 x 25 mL) i rasolom (2 x 25 mL), suše (MgSO4) i koncentriraju. Proizvod se pročišćava od taloga putem fleš kromatografije razblaživanjem sa 1:3 heksana/etil acetata kako bi se dobio 2S-acetilamino-N-(2-oksazol-2-il-2-hidroksi-1S-fenetileti1)-3-cikloheksilpropionamid (0.036 g, 0.084 mmol) kao ulje. MS (ESI m/z = 428 (M + 1). 1H-NMR (300MHz, CD3OD): δ 0.80 (m, 211), δ 1.12 (m, 4H), δ 1.40(m, 2H), δ 1.65 (m, 6H), δ 1.80 (m, 1H), δ 2.00 (m, 4H), δ 2.70 (m, 1H), δ 2.80 (m, 1H), δ 4.44 (m, 1H), δ 4.51 (m, 1H), δ 7.11 - 7.47 (m, 6H), δ 7.99 (s, 1H), (C24H33N3O4).
Postupkom prema Primjeru 2 dobiveni su sljedeći spojevi Formule I:
3-cikloheksil-N-{2-hidroksi-2-(5-feniloksazol-2-il)-1S-fenetiletil}propionamid (Spoj 3);
MS (ESI) m/z = 448 (M + 1); 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.89 (m, 2H), δ 1.20 (m, 4H), δ 1.45 (m, 1H), δ 1.65 (m, 6H), δ 1.80 (m, 1H), δ 2.09 (m, 4H), δ 2.73 (t, J = 4 Hz, 2H), δ 4.51 (m, 1H), δ 4.96 (m, 2H), δ 6.00 (m, 1H), δ 7.11-7.47 (m, 9H), δ 7.60 (m, 2H), (C28H35N2O3);
2S-acetilamino-N-[-2-hidroksi-1S-fenetil-2-(5-feniloksazol-2-il)etil]-3-cikloheksilpropionamid (Spoj 4); MS (ESI) m/z = 505 (M + 1); 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.80 (m, 2H), δ 1.12 (m, 4H), δ 1.40 (m, 2H), δ 1.65 (m, 6H), δ 1.80 (m, 1H), δ 2.00 (m, 5H), δ 2.70 (m, 2H), δ 4.51 (m, 1H), δ 4.96 (m, 2H), δ 6.19 (m, 1H), δ 6.98 (m, 1H), δ 7.11-7.47 (m, 9H), δ 7.62 (m, 2H), (C30H38N3O4); i
N-(lS-benzotiazol-2-ilkarbonil-3-fenilpropil)-3-cikloheksilpropionamid
(Spoj 5); 1H NMR: δ 0.83 (m, 2H), δ 1.20 (m, 5H), δ 1.48 (q, 2H, J = 9Hz), δ 1.67 (m, 4H), δ 2.20 (m, 3H), δ 2.48 (m, 1H), δ 2.75 (m, 2H), δ 5.95 (m, 1H), δ 6.35 (d, 1H, J = 9 Hz), δ 7.25 (m, 5H), δ 7.57 (m, 2H), δ 7.93 (d, 1H, J = 9Hz), δ 8.18 (d, 1H, J = 9Hz); ES-MS m/z 435 (MH+); i
2S-acetilamino-N-(1S-benzotiazol-2-ilkarbonil-3-fenilpropil)-
3-cikloheksilpropionamid (Spoj 6); 1H NMR: δ 0.87 (m, 8H), δ 1.22 (m, 6H), δ 1.92 (m, 1H), δ 2.12 (m, 1H), δ 2.48 (m, 1H), δ 2.78 (m, 2H), δ 3.87 (d, 1H, J = 7Hz), δ 5.62 (m, 1H), δ 7.20 (m, 6H), δ 7.53 (m, 2H), δ 7.98 (d, 1H, J = 7Hz), δ 8.18 (d, 1H, J = 7Hz); ES-MS m/z 492 (MH+).
N-[1S-(1S-fenetil-2-benzooksazol-2-il- 1-oksoetilkarbamoil)-2-naft-2-iletil]piperidin-4-karboksamid (Spoj 7),
1H NMR (DMSO-d6): δ 1.32-1.76 (m, 4H), δ 1.90-2.09 (m, 2H), δ 2.22-2.60 (m, 2H), δ 2.65-3.26 (m. 6H). δ 4.72-4.86 (m, 1H), δ 5.26 (m, 1H), δ 7.06-7.31 (m, 5H), δ 7.45 (m. 4H), δ 7.55 (dt, S = 1.26, 7.84Hz, 111), δ 7.65 (dt, S = 1.18, 8.00Hz, 1H), δ 7.72-7.88 (m, 3H), δ 7.90 (d, J = 8.06 Hz, 1H), δ 7.99 (d, J = 7.86Hz, 1H), δ 8.14 (bs, 1H), δ 8.24 (d, S = 8.04Hz, 1H), δ 8.46 (bs, 1H), δ 8.94 (d, S = 6.43Hz, 1H);
2S-acetilamino-N-(1S-benzooksazol-2-ilkarbonil-3-fenilpropil)- 3-cikloheksilpropionamid (Spoj 8);
MS (ESI) m/z = 476 (M + 1); 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.85 (m, 2H), 3 1.26 (m, 411), δ 1.47 (m. 2H), δ 1.64 (m, 611), δ 1.99 (s, 3H), δ 2.15 (m, 2H), δ 2.41 (m, 1H), δ 2.72 (t, S = 6Hz, 2H), δ 4.59 (q, S = 4Hz, 1H), δ 5.65 (q, S = 2Hz, 1H), δ 6.26 (d, S = 6Hz, 1H), δ 7.10-7.26 (m. 6H), δ 7.41-7.65 (m, 3H), δ 7.86 (d, S = 6Hz 1H), (C28H33N3O4);
terc-butil je-C 1S-benzooksazol-2-ilkarbonil-3-fenilpropilkarbamoil)-2-cikloheksiletilkarbamat (Spoj 9);
N-[1-(benzooksazol-2-ilkarbonil)-3-fenilpropil]-3-cikloheksilpropionamid (Spoj 10);
3-cikloheksil-N-[3S-fenil-1-(5-feniloksazol-2-ilkarbonil)propil]propionamid (Spoj 11);
MS (581) m/z = 445 (M + 1); 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 0.89 (m, 2H), δ 1.20 (m, 4H), δ 1.55 (m, 2H), δ 1.68 (m, 6H), δ 2.12 (m, 1H), δ 2.27 (t, J = 4Hz, 2H), δ 2.48 (m, 1H), δ 2.76 (m, 2H), δ 5.70 (m, 1H), δ 6.35 (d, J = 4Hz, 1H), δ 7.19-7.30 (m, 5H), δ 7.48 (m, 3H), δ 7.57 (s, 1H), δ 7.79 (d, J = 4Hz, 2H), (C28H32N2O3);
2S-acetilamino-N-[1S-(5-feniloksazol-2-ilkarbonil)-3-fenilpropil]-3-cikloheksilpropionamid (Spoj 12);
MS (ESI) m/z - 502 (M + 1, 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.80 (m, 2H), δ 1.12 (m, 4H), δ 1.50 (m, 1H), δ 1.65 (m, 6H), δ 1.80 (m. 1H), δ 2.05 (s, 3H), δ 2.12 (m, 1H), δ 2.48 (m. 1H), δ 2.70 (t, S - 6Hz, 2H), δ 4.52 (q, J - 2Hz, 1H), δ 5.60 (q, S = 2Hz, 1H), δ 5.98 (d, S = 6Hz, 1H). δ 6.92 (d, S = 6Hz, 1H), δ 7.19-7.30 (m,5H), δ 7.48 (m, 3H), δ 7.57 (s, 1H), δ 7.79 (d. S = 4Hz, 2H), (C30H35N3O4);
benzil 1S-(benzooksazol-2-ilkarbonilmetilkarbamoil)-3-metilbutilkarbamat (Spoj 13);
benzil 1S-(5-fenilbenzoksazo-2-ilkarbonilmetilkarbamoil)-3-metilbutilkarbamat(Spoj 14);
2S-acetilamino-N-(1S-oksazol-2-ilkarbonil-3-fenilpropil)-3-cikloheksilpropionamid(Spoj 15);
MS: ESI) m/z = 426 (M + 1); 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.85 (m, 2H), δ 1.20 (m, 4H), δ 1.50 (m, 2H), δ 1.65 (m, 6H), δ 2.05 (s, 3H), δ 2.48 (m, 1H), δ 2.70 (t, S = 6Hz, 2H), δ 4.52 (q, S = 2Hz, 1H), δ 5.60 (q, S = 2Hz, 1H), δ 5.93 (d, S = 6Hz, 1H), δ 6.89 (d, S = 6Hz, 1H), δ 7.19-7.38 (m, 5H), δ 7.47 (s, 1H), δ 7.79 (s, 1H), (C24H34N3O4);
benzil 1S-benzooksazol-2-ilkarbonil-3-fenilproilkarbamat (Spoj 16);
2-acetilamino-N-(1S-benzooksazol-2-ilkarbonil-3-fenilpropil)-3-fenilpropionamid (Spoj 17);
N-(1S-benzooksazol-2-ilkarboni1-3-fenilpropi1)benzilsulfonamid (Spoj 18);
1H NMR (CDC13): 7.88 (d, J=6.2Hz, 1H), 7.67 (d, 3=6.2Hz, 1H), 7.60 (t, 5=6.2Hz, 1H), 7.51 (t, J=6.2Hz, 1H), 7.35 (d, J=6.2Hz, 2H), 7.08-7.29 (m, 7H), 6.96 (t, J=6.2Hz, 1H), 5.52 (d, JK-9.4 Hz, 1H)4.90 (td, J=9.4, 3.1Hz, 1H), 4.31 (dd, J=10.9,10.9Hz, 2H), 2.80 (m, 1H), 2.27 (m, 1H), 2.04 (m, 111); MS: m/e = 435.0;
N-(1S-benzoksazol-2-ilkarbonil-3-fenilpropil)2-cikloheksiletansulfonamid (Spoj 19);
1H NMR (CDCI3): 7.94 (d, J=6.3Hz, 1H), 7.70 (d, 1=6.3Hz, 1H), 7.62 (t, J=6.3Hz, 1H), 7.52 (t, J=6.3Hz, 1H), 7.17-7.34 (m, 5H), 5.42 (d, 1=9.5Hz, 1H), 5.17-5.25 (m, 1H), 2.79-3.09 (m, 4H), 2.38-2.55 (m, 1H), 2.08-2.21 (m, 1H), 1.52-1.79 (m, 7H), 1.08-1.34 (m, 4H), 77-1.01 (m, 2H); MS m/e = 455.1;
N-(1-benzooksazol-2-ilkarbonil-3-fenilpropil)-3-ciklonepetilpronionamid (Spoj 20);
N-(1S-benzooksazol-2-ilkarbonil-3-fenilpropil)-2-cikloheksilacetamid (Spoj 21);
N-(1S-benzooksazol-2-ilkarbonil-3-fenilipronil)-2-biciklo[2.2. ]lhept-2-ilketamid (Spoj 22);
N-(1S-benzooksazol-2-ilkarbonil-3-fenilpropil)-4-metilpentanamid (Spoj 23);
N-(lS-benzooksazol-2-ilkarbonil-3-fenilpropil)-2-naftalen-1-ilacetamid (Spoj 24);
1H NMR (CDCI3): 7.96 (m. 1H), 7.84 (m, 2H). 7.82 (m. 1H), 7.42-7.75 (m, 6H), 7.14 (m, 4H), 6.86 (m, 2H), 6.25 (m, 1H), 5.64 (m, 2H), 4.08 (m, 1H), 2.45 (m, 2H), 2.42 (m, 1H), 1.90 (m, 1H);
N-(l-benzooksazol-2-ilkarbonil-3-fenilpropil)-3-fenilpropionamid (Spoj 25);
1H NMR (CDCI3): 7.90 (d,J=8.0Hz, 1H), 7.65 (d,J=8.0Hz, 1H), 7.59 (m. 1H). 7.56 (m, 1H),
7.05-7.35 (m, 11H), 6.20 (d, J=7.0Hz, 1H), 5.76 (m, 1H), 2.97 (m, 2H), 2.5-2.7 (m, 4H), 2.4 (m, 1H), 2.1 (m, 1H);
metil 2-[2-(3S-cikloheksilpropionilamino)-4-fenilbutiril]-4,5-dihidrooksazol-4S-karboksilat (Spoj 26);
MS (ESI) m/z = 429 (M + 1); 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 0.89 (m, 2H), δ 1.22 (m, 4H), δ 1.51 (m, 1H), δ 1.65 (m, 6H), δ 2.05 (m, 1H), δ 2.20 (t, J = 4Hz, 2H), δ 2.46 (m. 1H), δ 2.73 (m, 2H), δ 3.80 (s, 3H), δ 4.55 (m, 1H), δ 4.60 (m, 1H), δ 5.00 (m. 1H), δ 5.45 (m, 1H), δ 6.15 (m, 1H), δ 7.13-7.35 (m, 5H), (C24H32N2O5);
metil 2-[2-(3S-cikloheksilpropionilamino)-4-fenilbutiril]oksazol-4-karboksilat(Spoj 27);
MS (ESI) m/z = 427 (M + 1); 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 0.89 (m, 2H), δ 1.22 (m, 4H), δ 1.49 (m, 1H), δ 1.65 (m, 6H), δ 2.20 (m, 3H), δ 2.46 (m, 1H), δ 2.74 (m, 2H), δ 3.99 (s, 3H), δ 5.62 (m 1H), δ 6.20 (d. J = 4Hz, 1H), δ 7.15-7.35 (m, 5H), δ 8.40 (s, 1H), (C24H30N2O5);
benzil lS-(lS-benzooksazol-2-ilkarbonil)-3-fenilpropilkarbamoil)-2-naftalen-2-iletilkarbamat (Spoj 28);
2-acetilamino-N-(1S-benzooksazo1-2-ilkarbonil-3-fenilpropil)-3-(2-fluorofenil)propionamid (Spoj 29);
2S-acetilamino-N-(1S-benzooksazol-2-ilkarbonil-3-fenilpropil)-2-metil-3-fenilpropionamid (Spoj 30);
terc-butil 1S-(1S-benzooksazol-2-ilkarbonil-3-fenilpropilkarbamoil)-3-ilpropilkarbamat (Spoj 31);
N-(l -benzooksazol-2-ilkarbonil)-3-fenilpropil)-4-cikloheksilbutiramid (Spoj 32);
1H NMRE(CDC13): 7.94 (d, 3=7.9Hz, 1H), 7.68 (d. 7.9Hz, lH), 7.58 (t,J=7.9Hz, 1H)7.50 (t, 3=7.9Hz, 1H)7.10-7.32 (m, 5H), 6.27 (d, 3=11.8Hz, 1H), 5.76-5.89 (m, 1H), 2.74-2.89 (m, 2H), 2.42-2.61 (m, 1H), 2.11-2.32 (m, 3H), 1.53-1.79 (m, 9H), 1.05-1.32 (m, 4H), 0.79-1.0 (m, 2H); MS: m/e=433.
metil 2-[2S-(3-cikloheksil]propionilamino)-4-fenilbutiril]-4,5-dihidrooksazol-4S-ilkarboksilat (Spoj 33);
MS (ESI) m/z = 429 (M + 1); 1H-NMR (300MHz, CDCI3): δ 0.89 (m, 2H), δ 1.22 (m, 4H), δ 1.51 (m, 1H), δ 1.65 (m, 6H), δ 2.05 (m, 1H), δ 2.20 (t, 3 = 4 Hz, 2H), δ 2.46 (m, 1H), δ 2.73 (m, 2H), δ 3.80 (s, 3H), δ 4.58 (m, 2H), δ 5.00 (m, 1H), δ 5.45 (m, 1H), δ 6.15 (m, 1H), δ 7.13-7.35 (m, 5H), (C24H32N2O5);
3-cikloheksil-N-[1-(5-metoksibenzooksazol-2-ilkarbonil)-3-fenilpropil]propionamid (Spoj 34);
MS (ESI) m/z = 449 (M + 1); 1H-NMR (300MHz, CDCI3): δ 0.95 (m, 2H), δ 1.22 (m, 4H), δ 1.51 (m, 2H), δ 1.65 (m, 6H), δ 2.15 (m, 1H), δ 2.20 (t, J = 4Hz, 2H), δ 2.50 (m, 1H), δ 2.77 (q, S = 2Hz, 2H), δ 3.92 (s, 3H), δ 5.78 (m, 1H), δ 6.37 (m, 1H), δ 7.13-7.35 (m, 5H), δ 7.53 (d, J = 6 Hz, 1H), (C27H32N2O4);
2-acetil-(N-1S-benzooksazol-2-ilkarbonil-3-fenilpropil)- 1,2,3,4-tetrahidroizokvinolin-3S-karboksamid (Spoj 35);
2S-acetilamino-N-(1S-benzooksazol-2-ilkarbonil-3-fenilpropil)-3-(2-klorofenil)propionamid (Spoj 36);
3-cikloheksil-N-[1S-(6-metoksibenzooksazol-2-ilkarbonil)-3-fenilpropil]propionamid (Spoj 37);
MS (ESI) m/z = 449 (M + 1); 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 0.95 (m, 2H), δ 1.22 (m, 4H), δ 1.51 (m, 2H), δ 1.65 (m, 6H), δ 2.15 (m, 1H), δ 2.20 (t, 3 = 4Hz, 2H), δ 2.50 (m, 1H). δ 2.77 (q, J = 2Hz, 2H), δ 3.95 (s, 3H), δ 5.78 (m, 1H), δ 6.37 (d, J = 6Hz, 1H), δ 7.10-7.35 (m, 5H), δ 7.77 (d, J = 6Hz, 1H), (C27H32N2O4);
3-cikloheksil-N-{lS-(5-trifluormetilbenzooksazol-2-ilkarbonil}-3-fenilpropil]propionamid (Spoj 38);
MS (ESI) m/z = 487 (M + 1); 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 0.95 (m, 2H), δ 1.22 (m, 4H), δ 1.51 (m, 1H), δ 1.65 (m, 6H), δ 2.20 (m, 3H), δ 2.51 (m, 1H), δ 2.80 (q, J = 2Hz, 2H), δ 5.76 (m, 1H), δ 6.22 (d, J = 6Hz, 1H), δ 7.15-7.35 (m, 5H), δ 7.77 (m, 2H), δ 8.25(s, 1H), (C27H29F3N2O3);
2-acetilamino-N-(1-benzooksazo1-2-ikcarbonil-3-fenilpropil)-3-(2-trifluormetilfenil)propionamid (Spoj 39);
N-(1-benzooksazo1-2-ilkarbonil-3-fenilpropil)-3-morfolin-4-ilpropionamid (Spoj 40);
1H NMR (CDC13): 7.90 (m, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.06-7.36 (m, 7H), 4.00 (m, 1H), 3.12 (m, 4H), 2.50-3.5 (m, 2H), 2.0-2.5 (m, 2H), 1.83 (m, 4H); MS: m/e=421.9;
3-cikloheksil-N-[1S-(5-nitrobenzooksazol-2-ilkarbonil)-3-fenilropil]propionamid (Spoj 41);
MS (ESI) m/z = 464 (M + 1); 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.95 (m, 2H), δ 1.22 (m, 4H), δ 1.51 (m, 1H), δ 1.65 (m, 6H), δ 2.20 (m, 3H), δ 2.51 (m, 1H), δ 2.80 (m, 2H), δ 5.67 (m, 1H), δ 6.17 (d, J = 6Hz, 1H), δ 7.09-7.35 (m, 5H), δ 7.77 (d, J = 6Hz, 1H), δ 8.50 (d, J = 6 Hz, 1H), δ 8.77 (s, 1H), (C26H29N3O5),
metil- 2-[2S-(3-cikloheksilpropionilamino)-4-fenilbutiril]benzoksazole-6-karboksilat (Spoj 42);
MS (ESI) m/z = 477 (M + 1); 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 0.95 (m, 2H), δ 1.22 (m, 4H), δ 1.51 (m, 1H), δ 1.65 (m, 6H), δ 2.23 (m, 3H), δ 2.50 (m, 1H), δ 2.77 (m, 2H), δ 4.00 (s, 3H), δ 5.78 (m, 1H), δ 6.27 (d, J = 6Hz, 1H), 7.15-7.35 (m, 5H), δ 7.98 (d, J = 6Hz, 1H), δ 8.22 (d, J = 6Hz, 1H), δ 8.39 (s, 1H), (C28H32N2O5);
N-[1S-(5-klorobenzooksazol-2-ilkarbonil)-3-fenilpropil]-3-cikloheksilpropionamid(Spoj 43);
MS (ESI) m/z = 453 (M + 1); 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 0.95 (m, 2H), δ 1.22 (m, 4H), δ 1.53 (m, 2H), δ 1.65 (m, 5H), δ 2.20 (m, 3H), δ 2.50 (m, 1H), δ 2.77 (m, 2H), δ 5.74 (m, 1H), δ 6.20 (d, J = 6Hz, 1H), δ 7.09-7.35 (m, 5H), δ 7.60 (m, 2H), δ 7.90 (s, 1H), (C26H29ClN2O3);
benzil 1S-(1S-benzooksazol-2-ilkarbonil-3-fenilpropilsulfamoilmetil)-3-metilbutilkarbamat (Spoj 44);
1H NMR (CDC13): 7.92 (d, J=7.7Hz, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.21-7.34 (m, 1H), 6.30 (d,j=9.2Hz, 1H)5.34 (m, 1H), 5.11(m, 1H), 4.91 (d,j=9.6Hz, 1H), 4.51 (m, 1H), 3.11 (m, 2H), 2.89 (m, 2H), 2.50 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.5 (m, 1H), 1.23-1.46 (m, 1H), 0.92 (t,J=7.4Hz, H); MS: m/e=578.1;
N-{1S-[1S-(benzooksazo1-2-ilkarbonil)-3-fenilpropilsulfamoilimetil]-3-metilbutil}acetamid (Spoj 45);
1H NMR (CDC13): 7.89 (d,J=7.7Hz, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.18-7.30 (m, 5H), 6.7 (d, J=8.9Hz, 1H), 5.61 (d, 1=9.4Hz, 1H), 5.34 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 3.06 (m, 2H), 2.90 (t, J=7.7Hz, 2H), 2.24 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.66 (m, 1H), 1.48 (m, 1H), 1.38 (m, 1H), 0.91 (t, J=6.2Hz, 6H); MS: m/e=486.1;
benzil 1R-(1S-benzooksazol-2-ilkarbonil-3-fenilpropilsulfamoilmetil)-3-metilbutilkarbamat (Spoj 46);
1H NMR (CDC13): 7.9 (m, 1H, 7.60 (m 1H), 7.8 (m, 1H), 7.5 (m, 1H), 7,75-7.4 (m, 10H), 5.85 (m, 1H), 5.0-5.4 (m, 3H), 4.2 (m, lH), 3.15-3.35 (m, 2H), 2.65-2.85 (m, 2H), 2.45 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.9 (m, 1H), 1.4-1.7 (m, 3H), 0.9 (m,6H); MS: m/e=578.1; i
N-[ 1-( 1-benzooksazol-2-ilkarbonil-3-fenilpropilsulfamoilmetil)-3-metilbutilacetamid (Spoj 47):
1H NMR (CDCI3): 7.9 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.60 (m, lH), 7.18-7.30 (m, 5H), 6.0 (m, 1H), 5.85 (m, 1H), 5.28 (m, 1H), 4.50 (m,1H), 3.20 (m, 1H), 2.85 (m, lH), 2.70 (m, 1H), 1.8-2.2 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.35-1.70 (m, 2H), 0.9 (m, 6H); MS: m/e=486.0.
PRIMJER 3
terc-Butil 1R-(2-benzooksazol-2-il-2-hidroksi-1S-fenetiletilkarbamoil)-2-(2-cijanobenzilsulfanil)etilkarbamat (Spoj 48)
[image]
Otopina 2R-terc-butoksikarbonilamino-3-(2-cijanobenzilsulfanil)propionske kiseline (336 mg), 2S-amino-1-benzooksazol-2-il-4-fenilbutan-1-ol (282 mg), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorid (211 mg) i 1-hidroksibenzotriazol (197 mg) u diklorometanu (20 mL) tretirani su sa N-metilmorfolinom (2,2 mL). Reakcijska smjesa se miješa 0.5 sata i onda koncentrira isparivanjem. Talog se razrjeđuje u etil acetatu (40 mL) a otopina se postupno pere vodom (20 mL), u klorovodičnoj kiselini (30 mL), otopini zasićenog natrij bikarbonata (30 mL) a onda rasolom (30 mL), suši preko magnezij sulfata i koncentrira isparivanjem. Talog je izložen fleš koloni kromatografije na silika razblaživaču s dietil eterom kako bi se dobio terc-butil
1R-(2-benzooksazol-2-il-2-hidroksi-1S-fenetiletilkarbamoil)-2-(2-cijanobenzilsulfanil)etilkarbamat kao bjeličasta kruta tvar. MS: 601 [MH]+.
Postupkom iz Primjera 3 dobiven je terc-butil 1R-(2-benzooksazol-2-il-2-hidroksi-1S-fetiletilkarbamoil)-2-benzilsulfaniletilkarbamat (Spoj 49), MS: 576 [MH]+.
PRIMJER 4
1-[1R-(2-Benzooksazol-2-il-2-hidroksi- lS-fenetiletilkarbamoil)-2-(2-cijanobenzilsulfaniletil]izonikotinamid (Spoj 50)
[image]
Otopina 3-(2-cijanobenzilsulfanil)-2R-(pirid-4-ilkarbonil)aminopropionske kiseline je (425 mg), kako je dobivena prema Referenci 2, 2S-amino-1-benzooksazol-2-il-4-fenilbutan-1-ol (356 mg) i HATU (356 mg) u dimetilformamidu (40 mL) tretiran sa diizopropilaminom (0.239 mL). Reakcijska smjesa se miješa 16 sata na sobnoj temperaturi, onda koncentrira isparivanjem. Talog se otapa u etil acetatu a otopina se pere s otopinom zasićenog natrij bikarbonata, suši preko magnezij sulfatu a onda koncentrira isparivanjem. Talog se izlaže fleš koloni kromatografije na silika razblaživaču s etil acetatom kako bi se dobio N-[1R-(2-benzooksazol-2-il-2-hidroksi- je (216 mg) kao guma. MS: 606 [MH]+. HPLC: RT= 13.20 minuta.
Postupkom iz Primjera 4 dobiven je 9H-fluoren-9-ilmetil 1S-(2-benzooksazol-2-il-2-hidroksi-1S-fenetiletilkarbamoil)-2-cikloheksiletilkarbamat (Spoj 51);
9H-fluoren-9-ilmetil 1S-[2-benzooksazol-2-il-2-(terc-butildimetilsilaniloksi)-1S-fenetiletilkarbamoil]-2
-cikloheksiletilkarbamat (Spoj 52), MS: 772 [MH]+
PRIMJER 5
2R-Amino-N-(2-benzoksazol-2-il-2-hidroksi-1S-fenetiletil)-3-(2-cijanobenzilsulfanil)-propionamid hidroklorid
(Spoj 53)
[image]
Otopina terc-butil 1R-(2-benzooksazol-2-il-2-hidroksi-1S-fenetiletilkarbamoil)-2-(2-cijanobenzilsulfanil)etilkarbamata (145 mg), dobivena prema Primjeru 3, u dioksanu (20 mL) tretirana je sa vodikovim kloridom, puštajući mjehuriće plina kroz otopinu 30 minuta. Reakcijska smjesa se koncentrira isparivanjem a talog se triturira s dietil eterom kako bi se dobio 2R-amino-N-(2-benzooksazol-2-il-2-hidroksi-1S-fenetiletil)-3-(2-cijanobenzilsulfanil)propionamid hidroklorid (117 mg) bjeličasta kruta tvar, MS: 537 [MH]+.
Postupkom iz Primjera 5 dobiven je 2R-amino-N-[2-benzooksazol-2-il-2-hidroksi-1S-fenetiletil)-3-benzilsutfonilpropionamid hidroklorid (Spoj 54), MS: 508 [MH]+.
PRIMJER 6
2S-Amino-N-(2-benzooksazol-2-il-2-hidroksi-1S-fenetiletil)-3-cikloheksilpropionamid (Spoj 55)
[image]
Otopina 9H-fluoren-9-ilmetil 1S-(2-benzooksazol-2-il-2-hidroksi-1S-fenetiletilkarbamoil)-2-cikloheksiletilkarbamata (165 mg), dobivena prema Primjeru 4, u diklorometanu (30 mL) tretirana je s tris(2-aminoetil)aminom koji je vezan za niz polisterena (4.48 g). Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi 48 sati a onda filtrira.
Talog se pere četiri puta s diklorometanom (20 mL) a kombinirani filtrati se koncentriraju pod smanjenim tlakom kako bi se dobio 2S-amino-N-(2-benzooksazol-2-il-2-hidroksi-1S-fenetiletil-3-cikloheksilpropionamid (147 mg) kao bezbojno ulje.
PRIMJER 7
2S-Amino-N-[2-benzooksazol-2-il-2-(terc-butildimetilsilaniloksi)-1S-fenetiletil]-3-cikloheksilpropionamid
(Spoj 56), zaštićeni spoj Formule I
[image]
Otopina 9H-fluoren-9-ilmetil 1S-[2-benzooksazol-2-il-2-terc-butilmetilsilaniloksi)-1S-fenetilkarbamoil]-2-cikloheksiletilkarbamata (1.48 g), dobivena prema Primjeru 4, u diklorometanu (50 E) tretirana je s tris-(2-aminoetil)aminom (14.4 mL). Reakcijska smjesa se miješa 75 minuta a onda se dodaje dodatni diklormetan (50 mL). Smjesa se postupno pere s rasolom (50 mL x4) i 5.3 puferom (50 mL x3), suši preko magnezij sulfata i koncentrira kako bi se dobio 2S-amino-N-[2-benzooksazol-2-il-2-(terc-butildimetilsilaniloksi)-1S-fenetiletil]-3-cikloheksilpropionamid kao narančasto ulje.
PRIMJER 8
terc-Butil 4-[lR-(2-benzooksazol-2-il-2-hidroksi-1S-fenetiletilkarbamoil]-2-(2-cijanobenzilsulfanil)
etilkarbamoilpiperidin-1-karboksilat (Spoj 57)
[image]
Otopina 2R-amino-N-(2-benzooksazol-2-il-2-hidroksi-1S-fenetiletil)-3-(2-cijanobenzilsulfanil)propionamid hidroklorida (170 mg), dobivena prema Primjeru 5, u dimetilformamidu (7 inL) tretirana je s 1-terc-butoksikarbonilpiperidin-4-karboksilnom kiselinom, tetrafluorfenil ester terc-butil esterom na talogu (prekomjerno), pripravljenom u skladu s postupkom opisnim u međunarodnoj patentnoj prijavi Br. WO 99/67228, i trietilaminu 0.053 mL).
Otopina se protresa 16 sati, onda filtrira, a filtrat se pere sa dimetilaformamidom i onda koncentrira isparivanjem. Talog se izlaže fleš kolonskoj kromatografiji na silika razblaživaču s etil acetatom kako bi se dobio terc-butil 4-[1R-(2-benzooksazol-2-il-2-hidroksi-1S-fenetiletilkarbamoil]-2-(2-cijanobenzilsulfanil)etilkarbamoilpiperidin-1-karboksilat (95mg) kao guma. MS: 712 [MH]+.
Postupkom iz Primjera 8 dobiven je benzil 4[1S-(2-heksooksazol-2-il-2-hidroksi-1S-fenetiletilkarbamoil)-2-cikloheksiletilkarbamoil]piperidin-1-karboksilat (Spoj 58), MS: 681 [MH]+.
PRIMJER 9
N-1R-(2-Benzooksazo-2-il-2-hidroksi-S-fenetilkarbamoil)-2-benzilsufloniletil]-tetrahidropiran-4-karboksamidn
(Spoj 59)
[image]
Smjesa 2R-amino-N-(2-benzooksazol-2-il-2-hidroksi-1S-fenetiletil)-3-benzilsulfonilpropionamid hidroklorid (0.3 g), pripravljen prema Primjeru 5, tetrahidropuiran-4-karboksilna kiselina (0.072 g), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorid (0.116 g) i 1-hidroksibenzotriazol (0.112 g) u diklormetanu (20 mL) tretirana je sa 4-N-metilmorfolinom (0.12 mL). Nakon miješanja na sobnoj temperaturi 4 sata, reakcijska smjesa se ostavlja da odstoji 16 sati, a onda koncentrira isparivanjem. Talog se tretira diklormetanom (50 mL), a smjesa se postupno pere s 1N klorovodičnom kiselom otopinom (5 mL), otopinom zasićenog natrij bikarbonata (5 mL) i rasolom (5 mL), suši preko magnezij sulfata i tada koncentrira isparivanjem. Talog je izložen fleš kolonskoj kromatografiji na silika razblaživaču kako bi se dobio N-[1R-(2-benzooksazol-2-il-2-hidroksi-1S-fenetiletilkarbamoil)-2-benzilsulfoniletil]-tetrahidropiran-4-karboksamid (66 mg) kao kremasta kruta tvar. MS:618 [MH]+.
Postupkom iz Primjera 9 dobiveni su sljedeći spojevi Formule I:
N-[1R-(2-benzooksazol-2-il-2-hidroksi-1S-fenetiletilkarbamoil)-2-benzilsulfoniletil]-nikotinamid (spoj 60), MS:613 [MH]+.
N-[1R-(2-benzooksazol-2-il-2-hidroksi-1S-fenetiletilkarbamoil-2-benzilsulfonil-etil]pirazin-2-karboksamid (Spoj 61), MS: 614 [MH]+;
4-[1S-2-benzooksazol-2-il-2-hidroksi-1S-fenetiletilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilkarbamoil]piperidin-1-karboksilat (Spoj 62); i
N-[1S-2-benzooksazol-2-il-2-hidroksi-1S-fenetiletilkarbamoil)-2-cikloheksiletil]-izonikotinamid (Spoj 63).
PRIMJER 10
terc-Butil 4-[1R-(2-benzooksazol-2-il-2-hidroksi-1S-fenetiletilkarbamoil]-2-(3-metilpirid-2-ilmetilsulfonil)
etilkarbamoil]pirperidin-1-karboksilat (Spoj 64)
[image]
Otopina 2R-amino-N-(2-benzooksazol-2-il-2-hidroksi-1S-fenetiletil)-3-(3-metilpirid-2-ilmetilsulfonil)propionamida (178 mg), HATU (137 mg) i 1-terc-butoksikarbonilpiperidin-4-karboksilne kiseline (69 mg) u dimetilformamidu (10 mL) tretirana je sa N,N-diizopropiletilaminom (0.174 mL). Reakcijska smjesa se miješa 9 sati a onda koncentrira isparivanjem. Talog se otapa u etil acetatu a otopina se pere s otopinom zasićenog natrij bikarbonata, suši preko magnezij sulfata i onda koncentrira isparivanjem. Talog je izložen fleš kolonskoj kromatografiji na silika razblaživaču s etil acetatom kako bi se dobio terc-butil 4-[lR-(2-benzooksazol-2-il-2-hidroksi-1S-fenetiletilkarbamoil]-2-(3-metilpirid-2-ilmetilsulfonil)etilkarbamoil]piperidin-1-karboksilat (81 mg). MS: 734 [MH]+.
Postupkom iz Primjera 10 dobiveni su sljedeći spojevi Formule I:
tetrahidropiran-4-il 1R-(2-benzooksazol-2-il-2-hidroksi-1S-fenetiletilkarbamoil)-2-benzilsulfaniletilkarbamat (Spoj 65);
N-[1S-(2-benzooksazol-2-il-2-hidroksi-1S-fenetiletilkarbamoil)-2-cikloheksiletiltetrahidrofuran-4-karboksamid (Spoj 66), MS: 548 [MH]+; i
N-[1S-(2-benzoksazol-2-il-2-hidroksi-1S-fenetilkarbamoil)-2-cikloheksil]-6-hidroksinikotinamid (Spoj 67).
PRIMJER 11
N-[2-Benzooksazol-2-il-2-(terc-butilmetilsilaniloksi)-1S-fenetietil]-3-cikloheksil-2S-(3-pirid-3-ilureido)propionamid
(Spoj 68), zaštićeni spoj Formule I
[image]
Otopina 2S-amino-N-[2-benzooksazol-2-i1-2-(terc-butildimetilsilaniloksi)-1S-fenetiletil-3-cikloheksilpropionamida (200.1 mg), dobivena prema Primjeru 7, u diklorometanu (10 mL) tretirana je sa 3-piridil izocijanatom (48 mg). Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi 16 sati a otapalo isparava pod smanjenim tlakom.
Talog je izložen fleš kolonskoj kromatografiji na silika razblaživaču sa smjesom od pentana i etilacetata (2:1, v/v) kako bi se dobio N-[2-benzooksazol-2-il-2-(terc- butildimetilsilaniloksi)-1S-fenetiletil]-3-cikloheksil-2S-(3-pirid-3-ilureido)propionamid (172 mg) kao bezbojno ulje.
PRIMJER 12
N-{1S-[2-Benzooksazol-2-il-2-(terc-butildimetilsilaniloksi)-1S-fenetiletilkarbamoil]-2-cikloheksiletil}morfolin-4
-karboksamid
(Spoj 69), zaštićeni spoj Formule I
[image]
Otopina 2S-amino-N-[2-benzooksazol-2-il-2-(terc-butildimetilsilaniloksi)-1S-fenetiletil]-3-cikloheksilpropionamida (200 mg), dobivena prema Primjeru 7, u diklorometanu (8 mL) tretirana je sa 4-morfolinkarbonil kloridom (0.094 mL) i trietilaminom (0.112 mL). Otopina se miješa na sobnoj temperaturi 20 sati. Otapalo isparava pod smanjenim tlakom a talog se pročišćava fleš kromatografijom na silica razblaživaču sa smjesom od pentana i etilacetata (2:1, v/v) kako bi se dobio N-{1S-[2-benzooksazol-2-il-2-(terc-butildimetilsilaniloksi)-1S-fenetiletilkarbamoil]-2-cikloheksiletil}morfolin-4-karboksamid (143 mg) kao bijela kruta tvar. MH+ 663.
PRIMJER 13
terc-butil 4-[1R-(2-benzooksazol-2-il-2-hidroksi-1S-fenetiletilkarbamoil]-2-(2-cijanobenzilsulfonil)
etilkarbamoilpiperidin-1-karboksilat (Spoj 70)
[image]
Otopina terc-butil 4-[1R-(2-benzooksazol-2-il-2-hidroksi-1S-fenetilkarbamoil]-2-(2-cijanobenzilsuflanil)etilkarbamoilpiperidin-1-karboksilata (95 mg), dobivena prema Primjeru 8, u metanolu (8 mL) tretirana je sa otopinom OKSONE® (246 mg) u vodi (8 mL). Nakon 10 sati miješanja na sobnoj temperaturi, metanol se destilira pod smanjenim tlakom a ostatak vodene faze izlučuje se četiri puta s etil acetatom (20 mL). Kombinirane izlučevine suše se preko magnezij sulfata a onda koncentriraju isparivanjem. Talog je izložen fleš kolonskoj kromatografiji na silika razblaživaču s etil acetatom kako bi se dobio terc-butil 4-[1R-(2-benzooksazol-2-il-2-hidroksi-1S-fenetiletilkarbamoil]-2-(2-cijanobenzilsulfonil)etilkarbamoilpiperidin-1-karboksilat (35 mg) kao guma. MS: 744 [MH]+.
Postupkom iz Primjera 13 dobiven je N-[1R-(2-benzooksazol-2-il-2-hidroksi-1S-fenetiletilkarbamoil)-2-(2-cijanobenzilsulfonil)etil]izonikotinamid (Spoj 71), HPLC: RT= 12.89 minuta.
PRIMJER 14
terc-Butil 1R-(2-benzooksazo-2-il-2-hidroksi-1S-fenetiletilkarbamoil)-2-benzilsulfoniletilkarbamat (Spoj 72)
[image]
Otopina terc-butil 1R-(2-benzooksazol-2-il-2-hidroksi-1S-fenetiletilkarbamoil)-2-benzilsulfaniletilkarbamata (3.62 g), dobivena prema Primjeru 3, u diklorometanu (174 mL) tretirana je sa meta-kloroperbenzenskom kiselinom (6.9 g). Nakon 5 sati miješanja na sobnoj temperaturi, reakcijska smjesa se otapa s diklorometanom (100 mL), postupno pere s otopinom zasićenog natrij bikarbonata (100 mL) i rasolom (100 mL), suši preko magnezij sulfata i onda koncentrira isparivanjem. Talog se izlaže fleš kolonskoj kromatografiji na silica razblaživaču sa smjesom od pentana i etilacetata (1:1, v/v) kako bi se dobio terc-butil 1R-(2-benzooksazol-2-il-2-hidroksi-1S-fenetiletilkarbamoil)-2-benzilsulfoniletilkarbamat (0.95 g) kao žuta kruta tvar. MS: 608 [MH]+
Postupkom iz Primjera 14 dobiven je N-[lR-(2-benzooksazol-2-il-2-hidroksi-1S-fenetiletilkarbamoil)-2-pirid-3ilmetilsulfoniletil]pirazin-2-karboksamid (Spoj 73).
PRIMJER 15
N-(2-Benzooksazol-2-il-2-hidroksi-1S-fenetiletil)-3-cikloheksil-2S-(3-pirid-3-ilureido)propionamid (Spoj 74)
[image]
Otopina N-[2-benzooksazol-2-il-2-(terc-butildimetilsilaniloksi)-1S-fenetiletil]-3-cikloheksil-2S-(3-pirid-3-ilureido)propionamida (172 mg) u tetrahidrofuranu (5 mL), dobivenom prema Primjeru 11, pod inertnim atmosferskim tlakom na sobnoj temperaturi, tretirana je sa otopinom tetrabutilamonijfluorida u 1M tetrahidrofuranu (0.4 mL). Nakon 90 minuta miješanja na sobnoj temperaturi, otapalo se destilira pod smanjenim tlakom. Talog se izlaže fleš kolonskoj kromatografiji na silica razblaživaču sa smjesom od etilacetata i pentana (5:1. v/v) kako bi se dobio N-(2-benzooksazol-2-il-2-hidroxks-1S-fenetiletil)-3-cikloheksil-2S-(3-pirid-3-ilureido)propionamid (108 mg) kao bijela kruta tvar.
Postupkom iz Primjera 15 dobiven je N-[1S-(2-benzooksazol-2-il-2-hidroksi-1S-fenetiletilkarbamoil)-2-cikloheksiletilimorfolin-4-karboksamid (Spoj 75).
PRIMJER 16
terc-Butil 4-[1R-(1S-benzooksazol-2-ilkarbonil-3-fenilpropilkarbamoil)-2-(2-cijano-benzi1su1fonil)etilkarbamoil]
piperidin-1-karboksilat (Spoj 76)
[image]
Otopina terc-butil 4-[1R-(2-benzooksazol-2-il-2-hidroksi-1S-fenetiletilkarbamoil]-2-(2-cijanobenzilsulfonil)etilkarbamilpiperidin-1-karboksilat (35 mg), dobivena prema Primjeru 13, u diklorometanu (10 mL) tretirana je sa “Dess-Martinovim” reagensom (60 mg). Reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temperaturi 5 sati, onda pere sa natrij tiosulfatom u otopini zasićenog natrij bi-karbonata, suši preko magnezij sulfata i onda koncentrira isparivanjem. Talog je izložen fleš kolonskoj kromatografiji na silika razblaživaču sa smjesom od etil acetata i pentana (1:1. v/v) kako bi se dobio terc-butil 4-1R-(1S-benzooksazol-2-ilkarbonil-3-fenilpropilkarbamoil)-2-(2-cijanobenzilsulfonil)etilkarbamoil]piperidin-1-karboksilat (26 mg) kao guma. MS: 74 je [MH]+.
Postupkom iz Primjera 16 dobiveni su sljedeći spojevi Formule I:
N-[1R-(1S-benzooksazol-2-ilkarbonil)-3-fenilpropilkarbamoil)-2-benzilsulfoniletil]tetrahidrofuran-4-karboksamid (Spoj 77), m.p. 178-180oC, MS: 618 [MH]+;
N-[1R-(1S-benzooksazol-2-ilkarbonil-3-fenilpropilkarbamoil)-2-benzilsulfoniletil]nikotinamid (Spoj 78), m.p. 193-195oC. MS: 611 [MH]+;
N-[lR-(1S-benzooksazol-2-ilkarbonil-3-fenilpropilkarbamoil)-2-benzilsulfoniletil]pirazin-2-karboksamid (Spoj 79), m.p. 194-196oC. MS: 612 [MH]+;
terc-butil 4-[1S-(lS-benzooksazol-2-ilkarbonil-3-fenilpropilkarbamoil)-2-cikoheksiletilkarbamoil]piperidin-1
-karboksilat (Spoj 80);
terc-butil 4-[1S-(l-benzooksazol-2-ilkarbonil-3-fenilpropilkarbamoil)-2-(6-metilpirid-2-ilmetilsulfonil)etilkarbamoil]piperidin-1-karboksilat (Spoj 81), MS: 732 [MH]+, HPLC: RT = 15.18 minuta;
N-[1R-(lS-benzooksazol-2-ilkarbonil-3-fenilpropilkarbamoil)-2-(2-cijanobenzilsulfonil)etil]izonikotinamid (Spoj 82), m.p. 204-206oC, MS: 636 [MH]+;
tetrahidropiran-4-il 1R-(lS-benzooksazol-2-ilkarbonil-3-fenilpropilkarbamoil)-2-benzilsulfoniletilkarbamat (Spoj 83), m.p. 93oC (sa raspadanjem), MS: 634 [MH]+;
benzil 4-[1S-(1S-benzooksazol-2-ilkarbonil-3-fenilpropilkarbamoil)-2-cikloheksiletilkarbamoil]piperidin-1-karboksilat (Spoj 84), MS: 677 [M]+;
N-(1S-benzooksazol-2-ilkarbonil-3-fenilpropil]-3-cikloheksil-2S-(3-pirid-3-ilureido)propionamid (Spoj 85), MS: 554 [M]+;
N-[1S-(1S-benzooksazol-2-ilkarbonil-3-fenilpropilkarbamoil)-2-cikloheksietil]morflin-4-karboksamid (Spoj 86), MS: 547 [MH]+;
N-[1S-(1S-benzooksazol-2-ilkarbonil-3-fenilpropilkarbamoi1]-2-cikloheksiletilizonikotinamid (Spoj 87), MS: 537 [M]-;
N-[1S-(1S-benzooksazol-2-ilkarbonil-3-fenilpropilkarbamoil)-2-cikloheksiletilitetrahidropiran-4-karboksamid (Spoj 88), MS: 546 [M]+; i
N-[1S-(lS-benzooksazol-2-ilkarbonil-3-fenilpropilkarbamoil)-2-cikloheksiletil]-6-hidroksinikotinamid (Spoj 89), MS: 555 [M]-.
PRIMJER 17
N-[1R-(1S-Benzooksazol-2-ilkarbonil)-3-fenilpropilkarbamoil)-2-benzilsulfoniletilimorflin-4-karboksamid (Spoj 90)
[image]
Smjesa od N-[1S-(2-benzooksazol-2-il-2-hidroksi-1S-fenetiletilkarbamoil)-2-benzilsulfoniletilmorfolin-4-karboksamida (7.2 g, 11.6 mmol), pripravljena prema Primjeru 1, i “Dess-Martinov” periodinan (9.87 g, 23.3 mmol) u diklorometanu (57 mL) miješa se na sobnoj temperaturi 1 sat i onda razrjeđuje s otopinom 0.26 M natrij tiosulfata u zasićenom natrij bikarbonatu. Razrjeđenje se izlučuje s etil acetatom, a izlučevina se flltrira. Filtrat se koncentrira kako bi se dobio N-[1S-( 1S-benzooksazol-2-il-karbonil)-3-fenilpropilkarbamoil)-2-benzilsulfoniletilmorfolin-4-karboksamid (2.33 g) kao narančasto/bež ulje. Sakupljene krute tvari od filtracije, stavljaju se u diklorometan (700 mL) a smjesa se postupno pere vodom i otopinom zasićenog natrij bikarbonata, suši i koncentrira kako bi se dobio N-[lR-(1S-benzooksazol-2-ilkarbonil)-3-fenilpropilkarbamoil)-2-benzilsulfoniletil]morfolin-4-karboksamid (4.2 g) kao bijeli prah. 1H NMR (DMSO-d6) 8.024 (d, 3=6.68Hz, lH), 7.9787 (d, 3=7.92Hz, 1H), 7.8857 (d, J=8.16Hz, 1H)7.6471 (td, 3=8.41,0.99Hz, 1H)7.5455 (td, 1=8.16, 1.24Hz, 1H), 7.3806 (s, 5H), 7.2479 (m, 5H)7.1210 (d, 3=4.53Hz, 1H), 5.2578 (m, 1H), 4.7395 (m, 1H), 4.5059 (s, 2H), 3.5342 (m, 4H), 3.4082 (m, 2H), 3.30 (m, 4H (+voda)), 2.6963 (m, 2H), 2.2768 (m, 1H), 2.0497 (m, 1H). MS (M+1) 619.2.
Postupkom iz Primjera 17 dobiveni su sljedeći spojevi Formule I:
N-[1R-(2-benzooksazol-2-il-1,1-dimetil-2-oksoetilkarbamoil)-2-benzilsulfoniletil]morfolin-4-karboksamid (Spoj 91);
1H NMR: (DMSO) 9.26 (s, 1H), 7.79 (d, 3=8Hz, lH), 7.73 (d, 1=8Hz, 1H), 7.56 (t, J=8Hz, 1H)7.47 (t, J=8Hz, 1H), 7.36-7.25 (m, 5H), 6.70 (d, 1-8Hz, 1H), 4.67 (m, 1H), 4.39 (d, 3=14Hz, 1H), 4.32 (d, 1=14Hz, 1H), 3.49-3.00 (m, 10H), 1.56 (s, 3H), 1.51 (s, 3H); MS: (M++l) 543;
N-[1R-(1S-benzooksazol-2-ilkarbonilpentilkarbamoil)-2-(3,5-dimetilizoksazol-4-ilmetilsulfonil)etil]morfolin-4-karboksamid (Spoj 92);
1H NMR: (DMSO) 8.66 (d, J=6.6Bz, 1H), 7.99 (d, 3=8Hz, 1H), 7.88 (d, 1=8Hz, 1H), 7.62 (t, J=8Hz, 1H), 7.52 (t, J=8Hz, lH), 7.02 (d, 1=7.7Hz, 1H), 5.24 (m, 1H), 4.76 (m, 1H)4.39 (d, J=14Hz, 1H)4.27 (d, J=l4Bz, 1H), 3.63-3.20 (m, 10H), 2.33 (s, 3H)2.15 (s, 3H), 1.94 (m, 1H), 1.69 (m, 1H), 1.40-1.22 (m. 4H), 0.84 (t, 3=6.7Hz, 3H); MS. (M++1) 590; i
N-1R-(1S-benzooksazol-2-ilkarbonilpentilkarbamoil)-2-(3,5-dimetilizoksazol-4-ilmetilsulfoniletil]izonikotinamid (Spoj 93);
1H NMR: (DMSO) 9.23 (d, 1=8Hz, 1H), 8.87 (d, J=7Hz, 1H)8.71 (m, 2H), 7.98 (d, 3=8Hz, 1H)7.87 (d, J=8Hz. 1H), 7.70 (m, 2H), 7.62 (t, 1=8Hz, 1H), 7.51 (t, J=8Hz, 1H), 5.28 (m. 1H), 5.10 (m, 1H), 4.44 (d, J=l4Hz, 1H), 4.37 (d, 1=14Hz, 1H), 3.80-3.52 (m, 2H)2.33 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.95 (m, 1H), 1.69 (m, 111), 1.40-1.22 (m, 4H), 0.82 (t, 1=6.7Hz, 3H); MS: (M++1) 582.
PRIMJER 18
N-[1R-(1S-Benzooksazol-2-ilkarbonil-3-fenilproprilkarbamoil)-2-(2-cijanobenzilsulfonil)etil]piperidin-4-karboksamid
(Spoj 94)
[image]
Otopina terc-butil 4-[1R-(1S-benzooksazol-2-ilkarbonil-3-fenilpropilkarbamoil)-2-(2-cijanobenzilsulfonil)etilkarbamoil]piperidin-1-karboksilata (26 mg), dobivena prema Primjeru 16, u etil acetatu (10 mL) tretirana je sa vodikovim kloridom, propuhivanjem plina kroz otopine 3 minute. Oblikovana je bijela kruta tvar koja se filtrira i suši pod smanjenim tlakom kako bi se dobio N-[1R-(1S-bezooksazol-2-ilkarbonil-3-fenilpropilkarbamoil)-2-(2-cijanobenzilsulfonil)etil]piperidin-4-karboksamid (19 mg) kao kruta tvar, m.p. = 155-157oC. MS: 678 [MH]+.
Postupkom iz Primjera 18 dobiven je N-[3-fenilpropilkarbamoil)-2-cikloheksiletil]piperidin-4-karboksamid hidroklorid (Spoj 95), MS: 634 [MH]+; i
N-[1R-(1S-benzooksazol-2-ilkarbonil-3-fenilpropilkarbamoil)-2-(6-metilpirid-2-ilmetilsulfonil)etil]piperidin-4-karboksamid (Spoj 96), MS: 632 [MH]+, HPLC: RT = 12.05 minuta.
PRIMJER 19
N-(1S-Benzooksazol-2-ilkarbonilbutil)-2R-metilsulfonilamino-3-benzilsulfonilproprionamid (Spoj 159)
[image]
Otopina (R)-2-(2-metilsulfonilacetilamino)-3-benzilsulfonilpropionske kiseline (212 mg, 0.66 mmol), (S)-2-amino-1-benzooksazol-2-ilpentan-1-ola (150 mg, 0.66 mmol), EDCI (165 mg, 0.858 mmol) i HOBT-a (110 mg, 0.726 mmol) u metilen kloridu (3 mL) miješa se na sobnoj temperaturi 2 sata, postupno pere sa klorovodičnom kiselinom, otopinom natrij bikarbonata i rasolom a onda koncentrira. Talog se otapa u diklorometanu a otopina se 1 sat tretira sa “Dess-Martinovim” reagensom (340 mg, 0.8 mmol). Smjesa se miješa sa natrij tiosulfatom/otopinom natrij bikarbonata a izlučuje se s etil acetatom. Izlučevina se postupno pere sa razrjeđenom klorovodičnom kiselinom, natrij bikarbonatom i rasolom, suši se (MgSO4) a onda koncentrira kako bi se dobio N-(1S-benzooksazol-2-ilkarbonilbutil)-2R-metilsulfonilamino-3-benzilsulfonilpropionamid (49 mg, 0.09 mmol). 1H NMR (DMSO): 9.0 (d, J = 7Hz, 1H), 8.0 (d,J = 8Hz, 1H), 7.90 (d,J = 9Hz, 1H), 7.66 (t,J = 8Hz, 1H), 7.55 (t,J = 9Hz, 1H), 7.39 (s, 5H), 5.32 (m, 1H), 4.55 (m, 3H), 3.35 (m, 3H), 2.95 (s, 3H), 1.94 (m, 1H), 1.71 (m, 1H), 1.45 (m, 2H), 0.92 (t, J=8Hz, 3H), MS: m/e=522.03.
PRIMJER 20
Metil 1R-(lS-benzooksazol-2-ilkarbonilbutilkarbamoil)-2-benzilsulfoniletilkarbamat (Spoj 158)
[image]
Otopina (R)-2-(2-metoksikarbonilamino)-3-benzilsulfonilpropionske kiseline (200 mg, 0.66 mmol), (S)-2-amino-1-benzooksazol-2-ilpentan-1-ola (150 mg, 0.66 mmol), EDCI (165 mg, 0.858 mmol) i HOBT (110 mg, 0.726 mmol) u metilen kloridu (3 mL) miješala se na sobnoj temperaturi temperaturi 2 sata, postupno prala sa klorovodičnom kiselinom, otopinom natrij bikarbonata i rasolom a onda koncentrirala. Talog je tretiran sa “Dess-Martinov-im” reagensom (340 mg, 0.8 mmol) u diklormetanu (4 mL) 1 sat. Smjesa se miješala sa natrij tiosulfatom/otopinom natrij bikarbonata a onda izlučena s etil acetatom. Izlučevina je postupno prana s razblaženom klorovodičnom kiselinom, natrij bikarbonatom i rasolom, sušila se (MgSO4) a onda koncentrirala. Talog je zagrijavan s etil acetatom i onda tretiran sa terc-butiloksimetilom. Smjesa se ostavi da odstoji oko 12 sati a onda se hladi u ledenoj kupki. Dobivene krute tvari skupljaju se filtracijom i peru sa hladnim etil acetatom kako bi se dobio metil 1R-(1S—benzooksazol-2-ilkarbonilbutilkarbamoil)-2-benzilsulfoniletilkarbamat (133 mg, 0.26 mmol). 1H NMR (DMSO): 8.77 (d,J =7Hz, 1H). 8.01 (d.J = 9Hz, 1H), 7.90 (d,3 = 9Hz, lH), 7.6 (m, 2H), 7.55 (t,J=9Hz, lH), 7.39 (s, 5H), 5.3 (m, 1H), 4.68 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.52-3.4 (m, 1H), 3.3 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.73 (m, 1H), 1.42 (m, 2H)0.91 (t, S=811z, 3H); MS: m/e=502.05.
PRIMJER 21
N- [1R-(1S-Benzooksazol-2-ilkarbonibutikarbamoil)-2-benzilsulfoniletil]morfolin-4-karbamid (Spoj 158)
[image]
Otopina (R)-2-(2-morfolin-4-ilkarbonilamino)-3-benzilsulfonilpropionske kiseline (356 mg, 1 mmol), EDCl (240 mg, mmol) i HOBT (178 mg, mmol) u metilen kloridu (8 mL) bila je (S)-2-amino-1-benzooksazol-2-ilpentan-1-ol (220 mg, mmol). Smjesa se miješala na sobnoj temperaturi 1.5 sat, a onda tretirala sa dodatnim EDCI (80 mg). Smjesa se miješala dodatnih 0.5 sata, a onda pročistila u hladnoj, razblaženoj klorovodičnoj kiselini. Smjesa je izlučena s etil acetatom (2x) a izlučevina postupno prana sa vodenim natrij bikarbonatom i rasolom, sušila se (MgSO4) i koncentrirala. Talog je rastvoren u metilen kloridu (8 mL) a otopina tretirala sa “Dess-Martinovim” reagensom (544 mg).
Smjesa se miješala 1.5 sat i onda se miješala 15 minuta sa natrij tiosulfatom/otopinom natrij bikarbonata. Smjesa je izlučena s etil acetatom (2x) a izlučevina je bila oprana sa rasolom, sušena (MgSO4) i onda koncentrirana. Talog je trituriran s etil acetatom i onda heksanima. Smjesa se je hladila u ledenoj kupki a dobivene krute tvari su se hladile i sušile kako bi se dobio N-[1R-(1S-benzooksazol-2-ilkarbonilbutilkarbamoil)-2-benzilsulfoniletil]morfolin-4-karboksamid (408 mg, 73% prinosa). 1H NMR 300mHz, 8.65 (d, j=7.1H3, 1H), 8.01 (d, J=8.8H3, 1H), 7.91 (d, J=9.1H3, 1H), 7.65 (t, 3=8.2H3, 1H), 7.55 (t, 1=9.1H3, lH). 7.38 (s, 5H), 7.05 (d, J=9.4H3, 1H), 5.29 (m, 1H), 4.73 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.53 (m, 4H), 3.4-3.2 (m, 6H), 1.94 (m, 1H), 1.73 (m, 1H), 1.42 (m, 2H), 0.91 (t, J=8H3, 3H), MS=557.21 M+=556.20.
Postupak metodama koje su slične onima koje su opisane u ovoj Prijavi omogućavaju dobivanje sljedećih spojeva Formule I:
2S-acetilamino-N-(2-benzooksazol-2-il-1S-butil-2-hidroksietil)-3-cikloheksilpropionamid (Spoj 97);
1H NMR (CDCI3): 7.67 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.53 (d, J=6.0Hz, 1H), 7.34 (m, 2H), 6.64 (d, J=8.1Hz, 1H), 5.99 (d, 3=8.1Hz, 1H), 5.03 (m, 1H), 4.39 (mn, 2H), 2.02-0.70 (m, 22Hz); MS ESI: MH+ 430;
2S-acetilamino-N-(1S-benzooksazol-2-ilkarbonilpentil)-3-cikloheksilpropionamid(Spoj 98);
1H NMR (CDCI3): 7.93 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.67 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.54 (t, J=7.2Hz, 1H), 7.46 (t, J=7.8Hz, 111), 6.78 (d, J=7.2Hz, 1H), 5.91 (d, J=8.4Hz, 1H), 5.63 (m, 1H), 4.59 (m, 1H), 2.09-0.85 (m, 24Hz); MS PSI: MH+ 428,
terc-butil 1S-[1-benzooksazol-2-ilkarbonil)-3-fenilpropilkarbamoil)-2-cikloheksiletil]karbamat (Spoj 99);
2S-acetilamino-N-(1-benzooksazol-2-ilkarbonil)-3-fenilpropil)-3-cikloheksilpropionamid (Spoj 100);
2S-acetilamino-N-(1-benzooksazol-2-ilkarbonilciklobutil)-3-cikloheksilpropionamid(Spoj 101);
2S-acetilamino-N-(1R-benzooksazol-2-ilkarbonil-3-fenilpropil)-3-cikloheksilpropionamid(Spoj 102);
2S-acetilamino-N-(2-benzooksazol-2-il-2-hidroksi- 1R-fenietiletil)-3-cikloheksilpropionamid (Spoj 103);
N-[1S-(1S-benzooksazol-2-ilkarbonil)-3-fenilpropilkarbamoil]-2-cikloheksiletil]sukcinamska kiselina (Spoj 104);
1H NMR (CDCI3): 7.87 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.15 (m, 6H), 6.89 (m, 1H), 5.62 (m, 1H), 4.56 (m, 1H), 2.75 (m, 2H), 2.70 (m, 1H), 2.48 (m, 2H), 2.16 (m, 1H), 1.6 (m, 7H), 0.7-1.4 (m, 7H); MS: m/e 534;
N-[1S-(2-benzooksazol-2-il-2-hidroksi-1S-fenetiletilkarbamoil)-2-cikloheksiletil]sukcinamska kiselina (Spoj 105);
1H NMR (CDCl3): 12.04 (s, 1H), 7.89 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.36 (m, 2H), 7.13-7.29 (m, 4H), 6.08-6.23 (m, 1H), 4.62-4.93 (m, 1H), 4.15 (m, 1), 2.64 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.34 (m, 6H), 1.78 (m, 1H), 1.45-1.68 (m, 4H), 1.37 (m, 1H), 0.95-1.3 (m, 3H), 0.87 (m. 2H); MS:m/e=535.8;
N-{-1S-benzooksazol-2-ilkarbonil)-3-fenilpropilkarbamoil]-2-cikloheksiletiloksalamička kiselina (Spoj 106);
1H NMR (CDCI3): 6.6-7.9 (m,10H), 5.6 (m, 1H), 4.5 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 0.8-2.1 (m, 15H); MS: m/e 506.2;
N-[-1S-benzooksazol-2-ilkarbonil)-3-fenilpropilkarbamoil]-2-cikloheksiletil]-3H-imidazol-4-karboksamid (Spoj 107);
1H NMR (CDCl3): 8.1 (m,1H), 7.3-7.6 (m, 3H), 6.95-7.2 (m, 8H), 5.62 (m, 1H), 4.74 (m, IH), 2.77 (m, 2H)2.38 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 0.8-1.9 (m, 13H); MS: m/e 528+2;
N-[1S-(2-benzooksazol-2-il-2-hidroksi-1S-feniletiletilkarbamoil)-2-cikloheksiletil]-3H-imidazol-4-karboksamid
(Spoj 108);
1H NMR (CDCl3): 7.0-7.6 (m, 12H), 5.05 (m, 1H), 4.5 (m, 1H), 2.75 (m, 2H), 0.6-2.2 (m, 15H); MS: m/e 529.6;
terc-butil 1R-(1-benzooksazol-2-ilkarbonilciklobutilkarbamoil)-2-benzilsulfoniletilkarbamat (Spoj 109),
m.p. = 70-850C, MH+ 542;
N-[1S-(1S-benzooksazol-2-ilkarbonil-3-fenilpropilkarbamoil)-2-cikloheksiletil]malonamska kiselina (Spoj 110);
1H NMR (CDCl3): 6.8-7.9 (m, 9H), 5.63 (m, 1H), 4.56 (m, 1H), 2.6-2.8 (m, 4H), 2.0-2.4 (m, 2H), 0.7-2.0 (m, 13H); MS: m/e 520.4;
N-[1R-(1S-benzooksazol-2-ilkarbonil-3-fenilpropilkarbamoil)-2-o-tolilmetilsulfoniletil]morfolin-4-karboksamid (Spoj 111);
1H NMR 300mHz (DMSO-d6) PPM, 8.841 (d, 1=6.2Hz, 1H), 7.942 (d, J=5.2Hz, 1H), 7.860 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.618 (t, J=8.1Hz, 1H), 7.516 (t, J=8.1Hz, 1H), 7.16 (m, 10H), 5.22 (m, 1H), 4.78 (m, 1H), 4.516 (s, 2H), 3.567 (m, 2H), 3.500 (m, 6H), 3.3 (s, 3H). 2.75 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 2.26 (m, 2H), 2.01 (m, 1H); MS: M+=633.4 M- =631.4;
N-[1R-(1S-benzooksazol-2-ilkarbonil-3-fenilpropilkarbamoil)-2-(2-nitrobenzilsulfonil)etil]morfolin-4-karboksamid (Spoj 112);
1H NMR 300mHz(DMSO-d6) PPM, 8.840 (d, J=7.0Hz, 1H), 8.025 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.950 (d, J=8.4Hz, lH), 7.858 (d, J=7.7117, 1H), 7.730 (d, J=8.8Hz, IH), 7.646 (t, J=8.4Hz, 1H), 7.515 (t, J=7.7Hz, 1H), 5.223 (m, 1H), 5.004 (s, 2H), 4.694 (m, 1H), 3.561 (m, 2H), 3.510 (in, 6H), 2.756 (m, 1H), 2.652 (m, 1H), 2.429 (m, 2H), 2.243 (m. 1H), 1.983 (m, 1H); MS: M+=664.2 M- =662.4;
N-[1R-(1S-benzooksazol-2-ilkarbonil-3-fenilpropilkarbamoil)-2-(2-klorobenzilsulfonil)etil]morfolin-4-karboksamid (Spoj 113);
1H NMR 300mHz (DMSO-d6) PPM, 8.851 (d, J=6.2Hz, 1H), 7.953 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.855 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.627 (t, J=6.6Hz, 1H), 7.498 (m, 3H), 7.365 (m, 2H), 7.211 (m, 6H), 5.220 (m, 1H), 4.774 (m, 1H), 4.659 (m, 2H), 3.578 (m, 2H), 3.499 (m, 6H), 2.752 (m, 1H), 2.648 (m, 1H), 2.472 (m, 2H), 2.243 (m, 1H), 1.992 (m, 1H); MS: M+=653.2;
N-[1R-(1S-benzooksazol-2-ilkarbonilpentilkarbamoil)-2-benzilsulfoniletil]morfolin-4-karboksamid (Spoj 114);
NMR 300 mHz (DMSO-d6), 8.64 (d, J=7.4H3, 1H). 8.01 (d, J=8.8H3, 1H), 7.91 (d, J=9.1H3, 1H), 7.68 (t, J=6H3, 1H), 7.55 (t, J=8.2H3, 1H), 7.38 (s, 5H), 7.05 (d, J=9.6H, 1H), 5.26 (m, 1H), 4.72 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.55 (m, 4H), 3.5-3.2(m, 6H), 1.96 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 1.38 (m, 4H), 0.87 (c, J=7 .4H3, 3H); MS: 571.24 M+=570.20;
N-[1R-(1S-benzooksazol-2-ilkarbonilpentilkarbamoil)-2-o-tolilmetilsulfoniletil]morfolin-4-karboksamid (Spoj 115);
NMR 300mHz (DMSO-d6), 8.70 (d, J=6.9H3, 1H), 8.01(d, J=9.1H3, 1H), 7.91 (d, J=8.8H3, 1H), 7.67 (t, J=8H3, 1H), 7.55 (t, J=8.5H, 3H), 7.3-7.1 (m, 4H), 7.05 (d, J=9.6H3, H), 5.26 (m, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.58 (m, 4H), 3.33 (m, 6H), 2.33 (s, 3H)1.96 (m, 1H), 1.72 (m, 1Hl), 1.35 (m, 4H), 0.87 (t, J=7.7H3); MS=585.30, M+=584.23,
N-[1R-(1S-benzooksazol-2-ilkarbonilpentilkarbamoil)-2-(2-nitrobenzilsulfonil)etil]morfolin-4-karboksamid (Spoj 116);
NMR 300mHz (DMSO-d6), 8.70 (d, J=7.2H3, 1H), 8.1-7.5 (m, 8H), 7.05 (d, J=9.3H3, 1H), 5.26 (m, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.70 (m, 1H), 3.57 (m, 5H), 3.30 (m, 5H), 1.96 (m, 1H), 1.72 (m, 1H), 1.34 (m, 4H), 0.87 (t, J=7.7H3, 3H); MS: 616.09 M+=615.20;
N-[1R-(1S-benzooksazol-2-ilkarbonilpentilkarbamoil)-2-(2-klorobenzilsulfonil)etil]morfolin-4-karboksamid (Spoj 117);
NMR 300 mHz (DMSO-d6), 8.71 (d, J=7.1H3, 1H), 8.1-73 (m, 8H), 7.06 (d,J=9.6H3, 1H), 5.26 (m, 1H), 4.79 (m, 1H), 4.72 (d, J=15H3, 1H), 4.65 (d, J=15H3, 1H), 3.56 (m, 4H), 3.30 (m, 6H), 1.96 (m, 1H), 1.73 (m, 1H). 1.35 (m, 4H), 0.87 (t, J=7.7H3, 3H); MS: 605.24 M+=605.10;
N-[1R-(2-benzooksazol-2-il-1,1-dimetil-2-oksoetilkarbamoil)-2-o-tolilmetilsulfoniletil]morfolin-4-karboksamid (Spoj 118); MS: (M++1) 557;
N-[1R-(2-benzooksazol-2-il-1,1-dimetil-2-oksoetilkarbamoil)-2-(2-klorobenzilsulfonil)etil]morfolin-4-karboksamid (Spoj 119); MS: (M++1) 578;
N-[1R-(2-benzooksazol-2-il-1,1-dimetil-2-oksoetilkarbamoil)-2-(2-nitrobenzilsulfonil)etil]morfolin-4-karboksamid (Spoj 120);
1H NMR: (DMSO) 9.34 (s, 1H), 8.02 (d, J=7.7Hz, 1H), 7.82-7.45 (m, 7H), 6.74 (d, J=8.8Hz, 1H), 4.87 (m, 2H), 4.64
(m, 1H), 3.44-3.11 (m, 10H), 1.56 (s, 3H), 1.50 (s, 3H); MS: (M+ +l) 588;
N-[1R-(1S-benzooksazol-2-ilkarbonil-3-fenil-3-fenilpropilkarbamoil)-2-pirid-2-ilmetilsulfoniletil]piperidin-4-karboksamid (Spoj 121); MS:m/e +1=616.2;
N-[1R-(1S-benzooksazol-2-ilkarbonilpentilkarbamoil)-pirid-2-ilmetilsulfoniletil]morfolin-4-karboksamid (Spoj 122);
1H NMR : 8.62 (d, 6.9Hz, 1 H), 8.55 (d, 3.2Hz, 1H), 8.00 (d, 7.0Hz, 1H), 7.86 (m, 2H), 7.65 (t. 6.2Hz, 1H), 7.48-7.58 (m, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.06-7.25 (m, 3H), 5.28 (m, 1H), 4.74 (m, 1H), 4.67 (d, 1.1 Hz, 2H). 3.53 (m, 4H), 3.31 (m, 4H), 1.99 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.32 (m, 4H), 0.87 (t, 6.7 Hz, 3H); MS: M+1 = 571.8;
N-[1R-(1R-benzooksazol-2-ilkarbonil-3-fenilpropilkarbamoil)-2-benzilsulfoniletil]morfolin-4-karboksamid (Spoj 123);
N-[1R-(1-benzooksazol-2-ilkarbonilciklobutilkarbamoil)-2-benzilsulfoniletil]morfolin-4-karboksamid (Spoj 124), MH+ 555;
benzil 1S-(2-benzooksazol-2-il-2-hidroksietilkarbamoil)-3-metilbutilkarbamat (Spoj 125);
2S-acetilamino-N-(2-benzooksazol-2-il-1S-metil-2-oksoetil)-3-cikloheksilpropionamid (Spoj 126);
1H NMR (CDCl3): 7.92 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.73-7.67 (m, 1H), 7.60-7.48 (m, 2H), 5.94 (d, J=8.7Hz, 1H), 6.65 (m, 1H), 2.03 (d, J=7.2Hz, 2H), 1.64 (m, 6H), 1.56-0.92 (m, 10Hz); MS ESI: MH+ 386;
terc-butil 1R-(1-benzooksazol-2-ilkarbonilciklobutilkarbamoil)-2-benzilsulfaniletilkarbamat (Spoj 127);
N-[1R-(1S-benzooksazol-2-ilkarbonil-3-metilsulfonilpropilkarbamoil)-2-benzilsulfoniletil]morfolin-4-karboksamid (Spoj 128);
1H NMR (CDCl3): 7.89 (d, J=7.4Hz, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.4 (m, 5H), 6.0 (m, 1H), 5.7 (m, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.33 (m, 3H), 3.70 (m, 5H), 3.25-3.4 (m, 7H), 2.93 (m, 3H), 2.8 (m, 1H), 2.35 (m, 1H); MS: m/e 653.2;
N-[1-(1S-benzooksazol-2-ilkarbonilpentilkarbamoil)-3-fenilsulfanilpropil]morfolin-4-karboksamid (Spoj 129);
1H NMR (DMSO): 8.52 (d,J = 8Hz, 1H), 8.98 (6,3 = 8Hz, 1H), 8.88 (d,J = 9Hz, 1H), 7.64 (t,J = 8Hz, 1H), 7.53 (t,J=9Hz, 1H), 7.30 (m, 4H), 7.19 (m, 1H), 5.25 (m, 1H), 4.35 (m, 1H); 3.51 (m, 4H). 3.26 (m, 4H), 2.94 (t, J=8Hz, 2H), 1.9 (m, 3H), 1.7 (m, 1H), 1.31 (m, 4H), 0.86 (t,J=8Hz, 3H), 6.53 (d,J=9Hz, 1H); MS: m/e=539.24;
N-[1R-(1S-benzooksazol-2-ilkarbonilpentilkarbamoil)-2-(2-trifluorometilbenzilsulfonil)etil]morfolin-4-karboksamid (Spoj 131);
1H NMR: (DMSO) 8.78 (d, J=8Hz, 1H), 8.06-7.50 (m, 8H), 7.04 (d, J=8Hz, 1H), 5.27 (m, 1H), 4.82-4.64 (m, 3H), 3.65-3.25 (m, 10H), 1.96 (m, 1H), 1.71 (m, 1H), 1.41-1.22 (m, 4H), 0.84 (t, J=7Hz, 3H). MS: (M++1) 639;
N-[1R-(1S-benzooksazol-2-ilkarbonil-3-fenilpropilkarbamoil)-
2-pirid-2-ilmetilsulfoniletil]morfolin-4-karboksamid (Spoj 132); lH NMR (DMSO):
8.78 (d,J=7.2Hz, 1H), 8.56 (d,3=5.4Hz, 1H), 7.98 (d,J=8.4Hz, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.64 (t,J=12.1Hz, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.38 (m, 1H), 7.10-7.34 (m, 8H), 5.25 (m, 1H)4.70 (m, 3H), 3.55-3.70 (m, 4H), 3.35 (s, 4H), 2.80 (m, 2H), 2.25 (m, 1H), 2.0 (m, 1H); MS: m/e (+1) = 620.0;
N-[1R-(1S-benzooksazol-2-ilkarbonil-3-metilsulfonilpropilkarbamoil)-2-pirid-2-ilmetilsulfoniletil]morfolin-4-karboksamid (Spoj 133);
1H NMR (DMSO): 8.83 (d,J=7.6Hz, 1H), 8.55 (d,J=4.0Hz, 1H), 7.97 (d.J=7.6Hz, 1H), 7.88 (m, 3H), 7.64 (t,J=7.2Hz, 1H), 7.39-7.54 (m, 4H), 7.15 (d, J=7.6Hz, 1H), 5.36 (m, 1H), 4.70 (m, 3H), 3.56 (m, 6H), 3.24 (m, 4H), 2.40 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 2.99 (s, 3H); MS: m/e (+1) = 622.2;
2-[2-(1-benzooksazol-2-ilkarbonilpentilkarbamoil)-2-morfolin-
4-ilkarbonilamino)etansulfonilmetil]piridin-1-oksid (Spoj 134); 1H NMR (DMSO): 8.75 (d, J=6.5Hz, 1H), 8.38 (m, 2H), 7.96 (d, J=7.7Hz, 1H), 7.89 (d,3=7.7Hz, 1H), 7.48-7.69 (m, 6H), 7.05 (d, J=6.8Hz, 1H), 5.22 (m, 1H), 4.95 (d, J=2.7Hz, 2H), 5.85 (m, 1H), 5.53 (m, 4H), 3.30 (s, 4H), 1.95 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.30 (m, 4H), 0.88 (t, J=5.4Hz. 3H);
MS: MW = 587.65 M+1 = 588.2;
N-[1R-(1S-benzooksazol-2-ilkarbonilbutilkarbamoil)-2-(2-difluormetoksibenzilsulfonil)etil]morfolin-4-karboksamid (Spoj 135);
NMR 300 mHz (DMSO-d6), 8.70 (d, J=7.1H3, 1H), 8.01 (d, J=8.8H3, 1H), 7.91 (d, J=9.1H3, 1H), 7.65 (t, J=8H3, 1H), 7.55 (t, J=8.2H), 7.11 (t, J=8.2H), 7.4-6.8 (m, 5H), 5.28 (m, 1H), 4.76 (m, 1H), 4.5 (s, 2H), 3.55 (m, 4H), 3.3 (m, 6H), 1.93 (m, 1H), 1.71 (m, 1H), 1.42 (m, 2H), 0.91 (t, J=8H3, 3H); MS: 623.38 M+=622.19;
N-[3-fenilsulfonil-1-(1S-benzooksazol-2-ilkarbonilpentilkarbamoil)propil]morfolin-4-karboksamid (Spoj 136);
1H NMR (DMSO): 8.5 (m, 2H), 8.00 (d,J = 9Hz, 1H), 7.9-7.5 (m, 8H). 6.54 (t,J = 9Hz, 1H), 4.28 (m, 1H). 3.49 (m, 4H), 3.24 (m, 6H), 1.90 (m, 3H), 1.65 (m, 1H), 1.31 (m, 4H), 0.85 (t,J=7Hz, 3H); MS: m/e=571.39;
N-[1R-(1S-benzooksazol-2-ilkarbonilpentilkarbamoil)-2-(2-difluormetoksibenzilsulfonil)etil]morfolin-4-karboksiamid (Spoj 137);
1H NMR: (DMSO) 8.66 (d, J=6.6Hz, 1H), 7.99 (d, J=8Hz, 1H), 7.87 (d, J=8Hz, 1H), 7.67-6.83 (m, 8H), 5.25 (m, 1H), 4.73 (m, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.60-3.23 (m, 10H), 1.93 (m, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.40-1.22 (m, 4H), 0.84 (t, J=6.7Hz, 3H); MS: (M++1) 637;
N-[1R-(1S-benzooksazol-2-ilkarbonilentilkarbamoil)-2-(2-difluormetoksibenzilsulfonil)etil]lizonikotinamid (Spoj 138);
1H NMR: (DMSO)
9.22 (d, J=8Hz, 1H), 8.87 (d, J=6Hz, 1H), 8.70 (m, 2H), 7.97-7.19 (m, 10H), 7.08 (t, JH,F=74Hz, 1H), 5.30-5.09 (m, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.73-3.59 (m, 2H), 1.94 (m, 1H), 1.71 (m, 1H), 1.41-1.22 (m, 4H), ), 0.82 (t, J=6.7Hz, 3H); MS: (M++1) 629;
N-[1R-(1S-benzooksazol-2-ilkarbonilbutilkarbamoil)-2-pirid-2-ilmetilsulfonil)etil]morfolin-4-karboksamid (Spoj 139);
1H NMR (DMSO): 8.6 (m, 2H), 8.05 (d,J=5.lHz, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.3-7.8 (m, 4H), 7.2 (m, 3H), 5.32 (m, 1H), 4.72 (m, 1H), 4.65 (d,J=3.lHz, 2H). 3.21-3.75 (m, 8H), 1.90 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.45 (m, 2H), 0.90 (t,J=4.5Hz, 3H); MS:m/e +1=558.2; MS: m/e (+1) = 558.2;
2-[2R-(1S-benzooksazol-2-ilkarbonilbutilkarbamoil)-2-morfolin-4-ilkarbonilaminoetilsulfonilmetil]piridin 1-oksid (Spoj 140);
1H NMR(DMSO): 8.57 (m, 3H), 7.97 (m, 1H), 7.63-7.82 (m, 3H), 7.35-7.45 (m, 4H), 6.93 (m, 1H), 4.50- 4.95 (m, 2H), 4.18 (m, 2H), 3.10-3.80 (m, 8H), 1.10-1.70 (m, 4H), 0.82 (t,J=5.4Hz, 3H); MS:m/e (+1)=574.2;
1R-(1S-benzooksazol-2-ilkarbonilpentilkarbamoil)-2-(2-difluormetoksibenzilsulfonil)etilkarbamat (Spoj 141);
MS: (M++1) 582;
N-[1R-(1S-benzooksazol-2-ilkarbonilpentil]karbamoil)-(2-benilsulfoniletil]sukcinamička kiselina (Spoj 142);
1H NMR: (DMSO) 12.09 (s, 1H), 8.63 (d, J=6Hz, 1H). 8.51 (d, J=8Hz, 1H), 7.98 (d, J=8Hz, 1H), 7.87 (d, J=8Hz, 1H), 7.62 (t, J=8Hz, 1H), 7.52 (t, J=8Hz, 1H), 7.38- 7.30 (m, 5H), 5.25 (m, 1H), 4.84 (m,1H), 4.46 (s, 2H), 3.53-3.21 (m, 2H), 5.28-5.25 (m, 4H), 1.93 (m, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.40-1.22 (m, 4H), 0.84 (t, J=6.2Hz, 3H); MS: (M++1) 558;
2R-[3,3-bis(2-metoksietil)ureido-N-(1S-benzooksazol-2-ilkarbonilpentil)-3-benzilsulfonilpropionamid (Spoj 143);
1H NMR: (DMSO) 8.50 (d, J=6.6Hz, 1H), 7.98 (d, J=8Hz, 1H), 7.88 (d, J=8Hz, 1H), 7.62 (t, J=8Hz, 1H), 7.52 (t, J=8Hz, 1H), 7.38-7.30 (m, 5H), 6.82 (d, J=8Hz, 1H), 5.26 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.52-3.22 (m, 10H), 3.31 6H), 1.94 (m, 1H), 1.69 (m, 1H), 1.40-1.22 (m, 4H), 0.85 (t, J=6.6Hz, 3H); MS: (M++1) 617;
N-[1R-(1S-benzooksazol-2-ilkarbonil-3-fenilpropilkarbamoil)-2-(6-metilpirid-2-ilmetilsulfonil)etil]izonikotinamid (Spoj 144);
1H NMR (DMSO): 8069 (t,J =6Hz, 1H), 8.55 (d,J=9Hz, 1H), 7.91 (m, 2H), 7.51 (m, 3H), 4.51 (m, 1H), 4.11 (d,J =6Hz, 2H), 1.5 (m, 15H); MS: m/e=328.05;
N-[1R-(lS-benzooksazol-2-ilkarbonil-3-fenilpropilkarbamoil)-2-benzilsulfoniletil]sukcinamička kiselina (Spoj 145); MS (ESI) MH+ 478.2;
N-[1R-(1S-benzooksazol-2-ilkarbonil-3-fenilpropilkarbamoil)-2-(2-trifluormetilbenzilsulfonil)etil]tetrahidropiran-4-karboksamid (Spoj 146);
N-[1R-(1S-benzooksazol-2-ilkarbonil-3-fenilpropilkarbamoil)-2-thien-3-ilmetilsulfoniletil]izonikotinamid (Spoj 147);
N-[1R-(1S-benzooksazol-2-ilkarbonil-3-fenilpropilkarbamoil)-2-(6-metilpirid-2-ilmetilsulfonil)etil]tetrahidropiran-4-karboksamid (Spoj 148);
N-[1R-(1-benzooksazol-2-ilkarbonilciklobutilkarbamoil)-2-(2-trifluormetilbenzilsulfonil)etil]tetrahidropiran-4-karboksamid (Spoj 149);
N-[1R-(1S-benzooksazol-2-ilkarbonil-3-fenilpropilkarbamoil)-2-pirid-3-ilmetilsulfoniletil]pirazin-2-karboksamid (Spoj 150);
N-[1-(l-benzooksazol-2-ilkarbonil-3-fenilpropilkarbamoil)-2-tien-3-ilmetilsulfoniletil]piperidin-4-karboksamid (Spoj 151);
N-[1S-(1S-benzooksazol-2-ilkarbonil-3-fenilpropilkarbamoil)-2-tien-3-ilmetilsulfoniletil]azetidin-3-karboksamid (Spoj 152);
N-[1R-(1S-benzooksazol-2-ilkarbonil)butilkarbamoil)-2-pirid-3-ilmetilsulfoniletil]morfolin-4-karboksamid (Spoj 153);
1H NMR (DMSO): 8.66 (d, J=6.7Hz, 1H), 8.56 (m, 3H), 8.01 (d, J=7.9Hz, 1H), 7.90 (d,J=8.lHz, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.65 (t, J=7.1Hz, 1H), 7.55 (t, J=7.1Hz, 1H), 7.43 (dd, J=4.9,7.9Hz, 2H), 6.93 (d, J=8.40Hz, 1H), 5.30 (m, J=1Hz, 1H), 4.76 (m, 1H), 4.57 (d, J=3.7Hz, 2H), 3.24-3.70 (m, 8H), 1.91 (m, 1H), 1.73 (m, 1H), 1.40 (m, 2H). 0.82 (t, J=5.4Hz, 3H); MS:m/e (+1) = 555.8;
N-[1R-(1S-benzooksazol-2-ilkarbonil-3-fenilpropilkarbamoil)-2-benzilsulfoniletil]piperazin-1-karboksamid (Spoj 154);
N-[1R-(1S-benzooksazol-2-ilkarbonil-3-metilsulfonilpropilkarbamoil)-2-(2-difluormetoksibenzilsulfonil)etil]lmorfolin-4-karboksamid (Spoj 155);
1H NMR (CDCl3, 300MHz) 7.8944 (d, J=7.92Hz, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 4.49 (m, 2H), 7.415 (m, 1H), 7.24 (m, 3H), 6.5811 (t, J=73.24Hz, 1H), 5.7633 (m, 1H), 4.9199 (m, 1H), 4.4871 (dd,J=13.61, 23.75Hz, 2H), 3.7101 (m, 4H), 3.4189 (m, 4H), 3.27 (m, 2H), 2.9289 (s, 3H), 2.77 (m, 1H), 2.37 (m, 1H); MS: (M+) 687.3 (M-) 685.6;
N-[1R-(1S-benzooksazol-2-ilkarbonil-3-metilsulfonilpropilkarbamoil)-2-(2-metoksibenzilsulfonil)etil]morfolin-4-karboksamid (Spoj 156);
1H NMR (CDCl3): 7.89 (m, 1H), 7.45-7.8 (m, 3H), 7.35 (m, 2H), 6.9-7.05 (m, 2H, 5.83-5.9 (m, 1H), 5.62-5.8 (m, 1H), 4.82 (m, 1H), 4.40 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.70 (m, 5H), 3.25-3.42 (m, 7H), 2.95 (s, 3H), 2.75 (m, 1Hl), 2.35 (m, 1H); MS: m/e 651.4;
N-[1R-(1S-benzooksazol-2-ilkarbonilpentilkarbamoil)-2-benzilsulfoniletil]piperazin-1-karboksamid (Spoj 157);
1H NMR: (DMSO) 9.20- 9.11 (m, 2H), 8.73 (m, 1H), 7.98 (d, J=8Hz, 1H), 7.88 (d, J=8Hz, 1H), 7.63 (t, J=8Hz, 1H), 7.52 (t, J=8Hz, 1H), 7.39-7.30 (m, 5H), 5.24 (m, 1H), 4.74 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.62-3.30 (m, 6H), 3.05-2.95 (m, 4H), 1.94 (m, 1H), 1.69 (m, 1H), 1.40-1.22 (m, 4H), 0.84 (t, J=6.6Hz, 3H); MS:(M++1) 570;
N-[1S-benzooksazol-2-ilkarbonil-3-metilsulfonilpropil)-2R-metilsulfonilamino-3-benzilsulfonilpropionamid (Spoj 160);
1H NMR (DMSO-d6) 7.9498 (m, 2H), 7.6577 15 (m, 1H), 7.5556 (m, 1H), 7.3870 (m, 5H), 5.4016 (m, 1H), 4.5444 (m, 3H), 3.32 (m, 2H), 2.9784 (s, 1H), 2.9326 (s, 1H), 2.49 (m, 1H), 2.20 (m, 1H); MS: (M+) 586.0, (M-) 584.0;
metil 1R-(1S-benzooksazol-2-ilkarbonil-3-fenilpropilkarbamoil)-2-pirid-2-ilmetilsulfoniletilkarbamat (Spoj 161);
MS: m/e (+1) = 564.6;
metil 1R-(1S-benzooksazol-2-ilkarbonil-3-metilsulfonilnropilkarbamoil)-2-benzilsulfoniletilkarbamat (Spoj 162);
1H NMR (DMSO): 9.03 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.97 (d, J=7.9Hz, 1H), 7.90 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.65 (td, J=7.2,1.2Hz, lH), 7.55 (t, J=7.9Hz, 1H), 7.37 (m, 5H), 5.32 (m, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.50 (m, 2H), 3.53 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.33 (s, 2H), 3.24 (m, 1H), 2.98 (s, 3H). 2.41 (m, 1H), 2.18 (m, 1H); MS: m/e 653.2;
N-(1S-benzooksazol-2-ilkarbonilpentil)-2R-[3,3-di(2-metoksietil)ureido]-3-pirid-2-ilmetilsufonilpropionamid
(Spoj 163); MS:m/e + 1=615.6;
N-[1R-(1S-benzooksazol-2-ilkarbonilbutilkarbamoil)-2-(2-metoksibenzilsulfonil)etil]morfolin-4-karboksamid (Spoj 164);
1H NMR (DMSO): 8.66 (d,J=6Hz, 1H), 8.03 (d,J = 9Hz, 1H). 7.93 (d,J = 9Hz, 1H), 7.68 (t,J = 8Hz, 1H), 7.58 (t,J =9Hz, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.0 (m, 3H), 5.29 (m, 1H), 4.77 (m, 1H), 4.54 (d,J=14Hz, 1H), 4.43 (d, J=14Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.5-3.3 (m, 10H), 1.95 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 1.46 (m, 2H), 0.93 (t, J=8Hz, 3H); MS: m/e=587.31;
N-(1S-benzooksazol-2-ilkarbonilbutilkarbamoil)-2R-(3.3-dimetilureido)-3-(2-metoksibenzilsulfonil)propionamid (Spoj 165);
NMR 300mHz (DMSO-d6), 8.63 (d, J=6.9H3, 1H), 8.03 (d, J=8.8H3, 1H), 7.92 (d, J=9.1, 1H), 7.70 (t, J=8.8H3, 1H), 7.58 (t, J=8.2H3, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.08 (d, J=9.1H3, 1H). 6.98 (t, J=8.2H3, 1H), 6.71 (d, J=9.1H3, 1H), 5.27 (m, 1H), 4.77 (m, 1H), 4.55 (d, J=15.1H3, 1H), 4.43 (d, J=15.1H3, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.47 (d, J=6.9H3, 2H), 2.83 (s, 6H), 1.93 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.43 (m, 2H), 0.93 (t, J=8H3, 3H);
N-(1S-benzooksazol-2-ilkarbonilbutil)-2-metilsulfonilamino-3-(2-metokibenzilsulfonil)propionamid (Spoj 166);
1H NMR (DMSO): 9.0 (d,J = 6Hz, 1H), 8.01 (d,J = 8Hz, 1H), 7.91 (d,J = 8Hz, 1H), 7.67 (t,J = 7Hz, 1H), 7.57 (t,J = 8Hz, 1H), 7.36 (t, J=8Hz, 2H), 7.07 (d, J=8Hz, 1H), 6.97 (dt, J=2,7Hz, 1H), 7.85 (m, 1H); 5.33 (m, 4H), 4.5 (m, 3H), 3.8 (s, 3H), 3.35 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 1.93 (m, 1H), 1.72 (m, 1H), 1.44 (m, 2H), 0.91 (t, J=7Hz, 3H); MS: m/e=552.19;
3-cikloheksil-N-[2-hidroksi-2-(5-nitrobenzooksazol-2-il)-1S-fenetiletil]propionamid(Spoj 167);
MS (ESI) m/z = 466 (M +1); 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.95 (m, 2H), δ 1.22 (m, 4H), δ 1.51 (m, 2H), δ 1.65 (m, 6H), δ 2.15 (m, 2H), δ 2.65 (m, 2H), δ 4.15 (m, 1H), δ 4.50 (m, 1H), δ 5.08 (m, 1H), δ 5.80 (d, J = 6Hz, 1H), δ 6.09 (m, 1H), δ 7.00-7.35 (m, 5H), δ 7.60 (m, 1H), δ 8.40 (m, 1H), δ 8.55 (m, 1H), (C26H31N3O5);
metil 2-[2S-(3-cikloheksilpropionilamino)-1-hidroksi-4-fenilbutil]benzooksazol-6-karboksilat (Spoj 168);
MS (ESI) m/z = 478 (M + 1); 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.84 (m, 2H), δ 1,22 (m, 4H), δ 1.51 (m, 7H), δ 1.90 (m, 1H), δ 2.11 (m, 2H), δ 2.65 (m, 2H), δ 3.95 (s, 3H), δ 4.19 (m, 1H), δ 4.50 (m, 1H), δ 5.09 (s. 1H), δ 6.09 (m, 1H), δ 6.49 (m, 1H), δ 7.01-7.35 (m, 5H), δ 7.65 (m, 1H), δ 8.01 (m, 1H), δ 8.17 (m, 1H), (C28H34N2O5);
N-[2-(5-klorobenzooksazol-2-il)-2-hidroksi-1S-fenetiletil]-3-cikloheksilpropionamid (Spoj 169);
MS (ESI) m/z = 455 (M +1); 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.84 (m, 2H), δ 1.12 (m, 4H), δ 1.20 (m, 2H), δ 1.51 (m, 6H), δ 2.00 (m, 3H), δ 2.65 (m, 2H), δ 4.21 (m, 1H), δ 4.50 (m, 1H), δ 5.02 (s, 1H), δ 6.44 (m, 1H), δ 7.01-7.47 (m, 7H), δ 7.65 (s, 1H), (C26H31ClN2O3);
benzil 1S-(2-benzooksazol-2-il-2-hidroksi-1S-fenetiletilsulfamoilmetil)-3-metilbutilkarbamat (Spoj 170);
1H NMR (CDCl3): 7.71 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.20-7.40 (m, 12H), 5.9 (m, 0.5H), 5.6 (m, 0.5H), 4.80-5.20 (m, 5H), 4.1-4.3 (m, 2H), 2.7-2.9 (m, 4H), 1.7-2.0 (m, 2H), 0.90 (m, 3H), 0.79 (m, 3H), 3.30 (m, 1H);
N-[1S-(2-benzooksazol-2-il-2-hidroksi-1S-fenetiletilsulfamoilmetil)-3-metilbutil]acetamid (Spoj 171);
benzil 1S(2-benzooksazo1-2-i1-2-hidroksi-1S-fenetiletilsulfamoilmetil)-3-metilbutilkarbamat (Spoj 172);
1H NMR (DMSO): 7.71 (m, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.0-7.4 (m, 12H), 4.9-6.2 (m, 6H), 4.0-4.35 (m, 2H), 3.75 (m, 1H), 3.20-3.60 (m, 2H), 2.5-3.0 (m, 2H), 1.15-2.15 (m, 3H), 0.6-1.05 (m, 6H); MS: m/e 580.1;
N-[1R-(2-benzooksazol-2-tl-2-hidroksi-1S-fenetiletilsulfamoilmetil)-3-metilbutil]acetamid (Spoj 173);
2S-acetilamino-N-(2-benzooksazol-2-i1-2-hidroksi-1S-fenetiletil)-3-cikloheksilpropionamid (Spoj 174);
terc-butil lS-(2-benzooksazol-2-il-2-hidroksi-1S-fenetiletil)-2-cikloheksiletil)karbamat (Spoj 175);
2-acetilamino-N-2-benzooksazol-2-il-1,1-dimetil-2-oksoetil)-3-cikloheksilpropionamid (Spoj 176);
benzil 1S-[2-(5-fenilbenzooksazol-2-i1)-2-hidroksietilkarbamoil]-3-metilbutilkarbamat (Spoj 177);
N-(2-benzooksazol-2-il-2-hidroksi-1S-fenetiletil)-3-ciklopentilpropionamid(Spoj 178);
1H NMR (CDCl3): 7.72 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.08-7.19 (m, 8H), 5.98 (m, 1H), 5.05 (m, 2H), 4.51 (m, 1H), 2.6-2.8 (m, 4H), 2.17-2.29 (m, 1H), 1.95-2.15 (m, 2H), 1.8-1.95 (m, 1H), 1.68-1.78 (m, 1H), 1.3-1.7 (m, 6H), 1.0-1.12 (m, 1H), 0.85-1.0 (m, 1H);
N-(2-benzooksazol-2-i1-2-hidroksi-1S-fenietiletil)-2-biciklo[2.2.1]hept-2-ilacetamid (Spoj 179);
N-(2-benzooksazol-2-il-2-hidroksi-1S-fenetiletil)-2-naftalen-1-ilacetamid (Spoj 180);
N-(2-benzooksazol-2-il-2-hidroksi-1S-fenetiletil)-3-fenilpropionamid (Spoj 181);
1H NMR (CDCl3): 7.69 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.03-7.35 (m, 10H), 5.9 (m, 1H), 4.98 (m, 1H), 4.40-4.55 (m, 1H), 3.0 (m, 1H), 2.80 (t, J=7.7Hz, 2H), 2.55 (m, 2H), 2.38 (t, J=7.5Hz, 2H);
metil 2-[2S-(3-cikloheksilpropionilamino)-1-hidroksi-4-fenilbutil]-4.5-dihidrooksazol-4S-karboksilat (Spoj 182);
MS (ESI) m/z = 431 (M +1); 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.89 (m, 2H), δ 1.20 (m, 4H), δ 1.48 (m, 2H), δ 1.65 (m, 6H), δ 2.00 (m, 2H), δ 2.15 (m, 2H), δ 2.73 (t, J=4Hz, 2H), δ 3.76 (s, 3H). δ 4.30-4.65 (m, 5H), δ 6.00 (d, J=6Hz, 1H), δ 7.13-7.35 (m, 5H), (C24H34N2O5);
metil 2-[2S-(3-cikloheksilpropionilamino)-1-hidroksi-4-fenilbutil]oksazol-4-karboksilat (Spoj 183);
N-(2-benzooksazol-2- il-2-hidroksi-1S-fenetil)-4-cikloheksilbutiramid(Spoj 184);
1H NMR (CDCl3): 7.62-7.73 (m, 1H), 7.46-7.59 (m, 1H), 7.05-7.43 (m, 2H), 6.22-6.38 (m, 1H), 5.11 (s, 1H), 4.50-4.69 (m, 1H), 2.58-2.82 (m, 2H), 2.14-2.24 (m, 1H), 2.0, 2.14 (m, 1H), 1.50-1.76 (m, 6H), 1.31-1.50 (m, 1H), 0.94-1.31 (m, 7H), 0.63-0.93 (m, 2H); MS: rn/e=435.1;
metil 2-[2S-(3-cikloheksilpropionilamino)-1-hidroksi-4-fenilbutil]-4,5-dihidrooksazol-4R-karboksilat (Spoj 185);
MS (ESI) m/z = 431 (M + 1); 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.89 (m, 2H), δ 1.20 (m, 4H), δ 1.48 (m, 2H), δ 1.65 (m, 6H), δ 2.00 (m, 2H), δ 2.15 (m, 2H), δ 2.73 (t, J= 4Hz, 2H), δ 3.76 (s, 3H), δ 4.35- 4.72 (m, 5H), δ 5.75 (m, 1H), δ 7.13-7.35 (m, 5H), (C24H34N2O5);
3-cikloheksil-N-[2-hidroksi-2-(5-trifluorometilbenzooksazol-2-il)-1S-fenetiletil]propionamid (Spoj 186);
MS (ESI) m/z = 489 (M +1); 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.77 (m, 2H), δ 1.22 (m, 4H), δ 1.51 (m, 2H), δ 1.60 (m, 6H), δ 2.15 (m, 4H), δ 2.70 (m, 2H), δ 4.51 (m, 1H), δ 5.11 (s, 1H), δ 6.10 (d,J = 6Hz, 1H), δ 7.00-7.35 (m, 5H), δ 7.56 (s, 2H), δ 7.99 (s, 1H), (C27H31F3N2O3);
2S-acetilamino-N-(2-benzooksazol-2-il-2-hidroksi-1S-fenetiletil)-3-(2-trifluorometilfenil)propionamid (Spoj 187);
metil 1-(1-benzooksazol-2-ilkarbonil-3-fenilpropilkarbamoil)-2-cikloheksiletilkarbamat (Spoj 188);
1H NMR (CDCl3): 7.89 (d,J=7.4Hz, 1H), 7.62 (M, 1H0, 7.54 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.13-7.30 (m, 1H), 6.87 (d, J=7.9Hz, 1H), 5.68 (m, 1H), 5.04 (d, J=9.6Hz, 1H), 4.24 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.75 (5,J=8.3Hz, 2H), 2.45 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 2.00 (M, 1H), 1.52-1.80 (m=5H), 1.44 (m, 1H), 1.12-1.27 (m, 4H), 0.89 (m, 2H); MS: m/e=492.04;
N-(1-benzooksazol-2-ilkarbonil-3-fenilpropil)-3-cikloheksil-2-metilsulfonilaminopropionamid (Spoj 189);
1H NMR (CDCl3): 7.87 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.46 (m, 1H). 7.13-7.28 (m, 5H), 6.79 (d, J=7.9Hz, 1H), 5.71 (m, 1H), 4.92 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 2.95 (2, 3H), 2.75 (m, 2H), 2.48 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.61 (m, 5H), 1.45 (m, 1H), 1.16 (m, 4H), 0.89 (m, 2H);
cikloheksilmetil 1-benzooksazol-2-ilkarbonil-3-fenilnpropilkarbamat(Spoj 190);
1H NMR (CDCl3): 7.88 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.13-7.23 (m, 5), 5.57 (m, 1H), 3.89 (d, J=6.5Hz, 2H), 2.79 (m, 2H), 2.42 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 1.50-1.73 (m, 6H), 1.24 (m, 6H), 0.89 (m, 2H); MS: m/e=421.0;
benzil 1-(1-benzooksazol-2-ilkarbonil-3-fenilnpropilsulfamoilmetil)-2-metilbutilkarbamat (Spoj 191);
1H NMR (CDC13): 7.88 (d,J=7.7Hz, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.33 (m, 5H), 7.19 (m, 5H), 6.35 (d, J=7.7Hz, 1H), 5.45 (m, 1H), 5.13 (s, 2H), 5.0 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 2.87 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.41 (m, 1H), 1.07 (m, 1H), 0.88 (m, 6H); MS: m/e=5.78.1;
N-[1R-(1S-benzooksazol-2-ilkarbonil-3-fenilpropilkarbamoil)-2-(6-metilpirid-2-ilmetilsulfonil)etil]tiofen-3-karboksamid (Spoj 192);
N-[1R-(1S-benzooksazol-2-ilkarbonil)-3-fenilpropilkarbamoil)-2-(2-metilpirid-3-ilmetilsulfonil)etil]nikotinamid
(Spoj 193);
N-[1R-(1S-benzooksazol-2-ilkarbonil-3-fenilpropilkarbamoil)-2-(2-cijanobenzilsufonil)etil]azetidin-3-karboksamid (Spoj 194);
terc-butil 1R-(1-benzooksazo1-2-ilkarbonilciklobutilkarbamoil)-2-(2-difluormetoksibenzilsulfonil)etilkarbamat
(Spoj 195);
terc-butil 1R-(1S-benzooksazol-2-ilkarbonil-3-fenilpropilkarbamoil)-2-(4-trifluorometilpirid-3-ilmetilsulfonil)
etilkarbamat (Spoj 196);
N-[1R-(1-benzooksazol-2-ilkarbonilciklobutilkarbamoil)-2-(2-difluormetoksibenzilsulfonil)etilmorfolin-4-karboksamid (Spoj 197);
N-[1R-(1S-benzooksazol-2-ilkarbonilpentilkarbamoil)-2-pirid-3-ilmetilsulfoniletil]izonikotinamid (Spoj 198);
metil 1R-(1S-benzooksazol-2-ilkarbonilbutilkarbamoil)-2-(2-metoksibenzilsulfonil)etilkarbamat (Spoj 199);
N-[1R-(1S-benzooksazol-2-ilkarbonilpropilkarbamoil)-2-benzilsulfoniletil]morfolin-4-karboksamid (Spoj 200);
NMR 300mHz (DMSO-d6), 8.65 (d, J=7.1H3, 1H), 8.01 (d, J=8.2H3, 1H), 7.91 (d, J=8.8H3, 1H), 7.66 (t, J=8H3, 1H), 7.55 (t, J=7.7H3, 1H), 7.38 (s, 5H), 7.05 (d, J=9.4H3, 1H), 5.21 (m, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.53 (m, 4H), 3.45 (m, 2H), 3.32 (m, 4H), 2.02 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 0.96 (t, J=8H3, 3H); M=543.24 M+=542.61;
N-(1R-benzooksazol-2-ilkarbonilpropil)-2-(3,3-dimetilureido)-3-(2-metoksibenzilsulfonil)propionamid (Spoj 201);
NMR 300mHz (DMSO-d6), 8.61 (d, J=7 .4H3, 1h), 8.01 (d, J=8.5H3, 1H), 7.90 (d, J=7.1H3, 1H), 7.65 (t, J=8H3, 1H), 7.55 (t, J=8H3, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.05 (d, J=8.8H3,1H), 6.96 (t, J=8.2H3, 1H), 6.70 (d, J=9.1H3, 1H), 5.20 (m, 1H), 4.53 (d, J=15.4H3, 1H), 4.41 (d, J=15.4H3, 1H). 3.77 (s, 3H), 3.45 (d, J=7.1H3, 2H), 2.81 (s, 6H), 2.0 (m, 1H), 1.7 (m, 1H), 0.96 (t, J=8H3, 3H); MS=651.33 M+=650.59;
metil 1R-(1S-benzooksazol-2-ilkarbonilpropilkarbamoil)-2-(2-metoksibenzilsulfoniletil)karbamat (Spoj 202);
N-(1-benzooksazol-2-ilkarbonilpentil)-2R-[3,3-bis(2-metoksietil)uredio]-3-pirid-3-ilmetilsulfonilpropionamid
(Spoj 203);
N-(1S-benzooksazol-2-ilkarbonilpentil)-2R-[3,3-bis(2-metoksietil)urediol-3-(3,5-dimetilizoksazol-4-ilmetilsulfonil)
propionamid (Spoj 204);
N-(1S-benzooksazol-2-ilkarbonilpropil)-3-[3,5-dimetilizoksazol-4-ilmetilsulfonil-2R-metilsulfonilaminopropionamid (Spoj 205);
1H NMR: (DMSO) 9.04 (d, J=6.6Hz, 1H), 8.00-7.87 (m, 3H), 7.63 (t, J=8Hz, 1H), 7.53 (t, J=8Hz, 1H), 5.25 (m, 1H), 4.61-4.36 (m, 3H), 3.56-3.31 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.02 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 0.96 (t, J=7Hz, 3H); MS: (M++1) 527;
metil 1R-(1S-benzooksazol-2-ilkarbonilpropilkarbamoil)-2-(3,5-dimetilizoksazol-4-ilmetilsulfonil)etilkarbamat (Spoj 206);
1H NMR: (DMSO) 8.78 (d, J=5.8Hz, 1H), 7.99 (d, J=8Hz, 1H), 7.87 (d, J=8Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.62 (t, J=8Hz, 1H), 7.52 (t, J=8Hz, 1H), 5.20 (m, 1H), 4.68 (m, 1H), 4.39 (d, J=14Hz, 1H), 4.29 (d, J=14Hz, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.60-3.28 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.02 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 0.95 (t, J=7Hz, 3H); MS: (M++1) 507;
N-[1R-(1-benzooksazol-2-ilkarbonilpentilkarbamoil)-2-pirid-2-ilmetilsulfoniletil]lisonikotinamid (Spoj 207);
NMR 1H: 9.15-9.30 (m, 1H), 8.4-8.9 (m, 4H), 7.32-8.05 (m, 9H), 5.28 (m, 1H), 5.10 (m, 1H), 4.75 (m, 2H), 3.75 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.05-1.45 (m, 4H), 0.87 (m, 3H); MS: M+1 = 564.0;
i
4-[1R-(1S-benzooksazol-2-ilkarbonilpentilkarbamoil)-2-pirid-2-ilmetilsulfoniletilkarbamoil]piridine 1-okside
(Spoj 208).
REFERENCA 13
Benzil 1S-(N-metoksi-N-metilkarbamoil)-3-fenilpropilkarbamat
Otopina 2-benziloksikarbonilamino-4-fenilbuterne kiseline (5.05 g, 16.1 mmol) u metilen kloridu (70 mL) hlađena je do 0oC i tretirana diizopropiletilaminom (2.82 mL, 16.2 mmol) dodanim u kaplčjicama, a onda PiBOP® (8.53 g, 16.4 mmol) dodanom u jednom obroku. Smjesa se miješala 5 minuta a onda tretirala sa N,O-dimetilhidroksilamin hidrokloridom (1.73 g, 17.71 mmol) koji je dodan u jednom obroku. Smjesa se neutralizirala s diizopropiltetilaminom (4.6 mL, 26.44 mmol) dodanom u kapljicama, miješala 2 sata na sobnoj temperaturi i tada razrjeđena sa metilen kloridom (70 mL). Razrjeđenje je oprano sa 1N vodenom klorovodičnom kiselinom (3x 40 mL), zasićenim natrij bikarbonatom (3x 40 mL) i rasolom (40 mL) a onda koncentrirala. Proizvod se pročistio od taloga putem kromatografije na koloni razblaživanjem s 2:3 etil acetatom/heksanom kako bi se dobio benzil 1S-(N-metoksi-N-metilkarbamoil)-3-fenilpropilkarbamat (5.48 g, 15.4 mmol) kao ulje. MS(PCI) m/z = 357 (M +1).
Postupkom iz Reference 13 dobiven je terc-butil 1S-(N-metoksi-N-metilkarbamoil)-3-fenilpropilkarbamat; 1H NMR (CDCl3): δ 1.35 (s, 9H), δ 1.64-1.72 (m, 2H), δ 2.40-2.54 (m, 1H), δ 2.60-2.77 (m, 1H), δ 3.00 (s,3H), 3.52 (s, 3H), δ 4.23 (m, 1H), δ 7.10-7.37 (m, 5H).
REFERENCA 14
2S-Amino-N-metoksi-N-metil-4-fenilbutiramid sol trifluoroctene kiseline
Otopina terc-butil 1-(N-metoksi-N-metilkarbamoil)-3-fenilpropilkarbamata (9.32 g, 29 mmol), dobivena prema Referenci 13, u metilen kloridu (100 mL) hlađena je do 0oC a onda tretirana s anizolom (5 mL, 46.5 mmol) i trifluoroctenom kiselinom (50 mL, 296 mmol). Smjesa se miješala 30 minuta, uz zagrijavanje do sobne temperature, a onda koncentrirala. Talog se otapa u toluenu (100 mL), a otopina se koncentrira. Talog se ponovo otapa u toluenu (100 ml) i koncentrira kako bi se dobila 2S-amino-N-metoksi-N-metil-4-fenilbutiramid sol trifluoroctene kiseline (9.74 g, 29 mmol) kao sirovi proizvod. MS(PCI) m/z = 223 (M +1).
REFERENCA 15
Benzil 1-[l-(N-metoksi-N-metilkarbamoil)-3S-fenilpropilkarbamoil]-3-metilbutilkarbamat
Otopina koja se sastoji od 2S-amino-N-metoksi-N-metil-4-fenilbutiramid soli trifluoroctene kiseline (9.74 g, 29 mmol), dobivene prema Referenci 2, u DMF (75 mL) hlađena je do 0oC i onda neutralizirana s diizopropiletilaminom dodanog u kapljicama. Otopine koje sadrže 2,5-dioksopirolidin-1-il 2-benziloksikarbonilamino-4-metilvalerat (10.50 g, 29 mmol) u DMF (75 mL) i dodatnu količinu diizopropiletilamina (10.10 mL, 58 mmol) dodane su u ohlađenu otopinu butiramida. Smjesa se miješala 2 sata, do zagrijavanja na sobnoj temperaturi, a onda uronjena u hladnu vodu (300 mL). Smjesa se ostavi da odstoji 1 sat kako bi se dobio bijeli talog. Talog se hladi filtracijom i suši (P2O5) pod vakuumom kako bi se dobio benzil 1-[N-metilkarbamoil)-3-fenilpropilkarbamoil]-3-metilbutilkarbamat (12.24 g, 26.1 mmol), 1H NMR (CDCl3): δ 0.91 (d, J = 5.88 Hz, 6H),
δ 1.45-1.55 (m, 1H), δ 1.45-1.55 (m, 2H), δ 1.77-2.00 (m, 1H), δ 2.11-2.22 (m, 1H), δ 2.70 (m, 2H), δ 3.20 (s, 3H), 3.60 (s, 3H) 4.25 (m, 1H), δ 5.00 (m, 1H), δ 5.15 (s, 2H), δ 6.6 (d, J= 8.15Hz, 1H), δ 7.15-7.45 (m, 10H).
REFERENCA 16
Etil 3S-benziloksikarbonilamino-2-hidroksi-5-fenilpentanimidat
Otopina koja se sastoji od litij aluminj hidrida (0.885 g, 23.3 mmol) u anhidriranom dietil eteru hlađena je do –45oC pod dušikom, a onda tretirana s otopinom benzil 1S-(N-metoksi-N-metilkarbamoil)-3-fenilpropilkarbamata (5.53 g, 15.53 mmol), dobivenog prema Referenci 13, u eteru (75 mL) i THF-u (25 mL) koji je dodan u kapljicama u vremenskom trajanju od nekoliko minuta tako da se temperatura održi na -40 do -45oC. Smjesa se pusti da se zagrije do 5oC a onda ponovo ohladi do -35oC. Zasićena otopina natrij bikarbonata (7 mL, 0.5 M) dodana je u kapljicama, a smjesa se pusti da se zagrije do 0oC. Smjesa se pusti da se zagrije do sobne temperature i miješa se 1 sat kako bi nastao talog. Talog se hladi filtracijom i pere s eterom (100 mL). Filtrat i isprane tvari kombinirne su i oprane ledeno-hladnom 1N klorovodičnom kiselinom (2x 50 mL), zasićenim natrij bikarbonatom (2 x 50 mL) i rasolom (50 mL), osušene (Na2SO4) i koncentrirane u vacuumu kako bi se dobio benzil 1S-formil-3-fenilpropilkarbamat (4.01 g, 13.5 mmol) kao bezbojno ulje. MS (PCI) m/z = 298 (M + 1).
Otopina benzil 1S-formil-3-fenilpropilkarbamata (4.557 g, 15.3 mmol) u anhidriranom metilen kloridu (50 mL) miješana je dos se postupno tretirala sa 2-hidroksi-2-metilpropionitrilom (4.25 mL, 46.2 mmol) i trietilaminom (1.28 ml, 9.20 mmol). Smjesa se 4 sata miješala na sobnoj temperaturi i koncentrirala u vacuumu. Talog se otopio u eteru (100 mL), a otopina je oprana vodom (5 x 20 mL) i rasolom (20 mL), sušena (MgSO4) i koncentrirana kako bi se dobio benzil 2-cijano-2-hidroksi-1S-fenetiletilkarbamat (4.957 g, 15.3 mmol) kao žuto ulje. 1H NMR (CDCl3): δ 1.75- 2.01 (m, 2H), δ 2.08- 2.24 (m, 1H), δ 2.51- 2.80 (m, 2H), δ 3.70-4.02 (m, 1H), δ 5.07, δ 5.33 (m, 3H), δ 7.10-7.47 (m, 10H).
Sadržani kloroform (30 mL) i anhidrirani etanol (30 mL, 510 mmol) hlađen je do 0oE C a onda tretiran s acetil kloridom (32.6 mL, 459 mmol) dodnim u kapljicama u vremenskom trajanju od 30 minuta. Smjesa je ohlađena s otopinom sirovog benzil 2-cijano-2-hidroksi-1-fenetiletilkarbamata (4.957 g, 15.3 mmol) u kloroformu (30 mL). Smjesa se 2 sata miješala na 0oC, a onda 6 sati na sobnoj temperaturi i koncentrirala u vacuumu kako bi se dobio etil 3S-benziloksikarbonilamino-2-hidroksi-5-fenilpentanimidat (6.212 g, 15.3 mmol) kao sirovo žuto ulje. MS (PCI) m/z = 371 (M + 1).
REFERENCA 17
2S-Amino-4-fenil-1-(4S-fenil-4,5-dihidrooksazol-2-il)butan-1-ol
Smjesa koja se sastoji od etil 3S-benziloksikarbonilamino-2-hidroksi- 5-fenilpentanimidata (0.78 g, 1.92 mmol), dobivenog prema Referenci 16, diizopropiletilamina (0.218 μL, 1.26 mmol) i 2S-amino-2-feniletanola (0.260 g, 1.9 mmol) u kloroformu (25 mL), zagrijavana je na refluksu 3 sata, a onda miješana, otprilike 12 sati, i puštena da se ohladi do sobne temperature. Smjesa se je koncentrirala, a talog se otopio u etil acetatu (50 ml). Otopina je oprana sa 0.5N natrij hidroksidom (40 mL) i rasolom (40 mL), sušila (MgSO4) i onda koncentrirala. Proizvod se pročistion od taloga fleš kromatografijom razblaživanjem sa 1:3 heksan/etil acetatom kako bi se dobio benzil 2-hidroksi-2-(4,5-dihidro-4S-feniloksazol-2-il)-1S-fenietiletilkarbamat (0.475 g, 1.1 mmol) kao uljna smjesa dijastereomera. MS (PCI) m/z = 445 (M +1). (C27H28N2O4).
Otopina koja se sastoji od benzil 2-hidroksi-2-(4,5-dihidro-4S-feniloksazol-2-il)-1S-fenietiletilkarbamata (100 mg, 0.22 mmol) u metanolu (10 mL) smještena je pod atmosferom dušika i miješala se je dok nije dodane perlmanov katalizator (20 mg). Smjesa se neprekidno miješala pod atmosferom vodika dok se reakcija nije dovršila, a onda se filtrirala. Filtrat je opran metanolom (2 x 25 mL). Kombinirani filtrati su se koncentrirali kako bi se dobio 2S-amino-4-fenil-1-(4,5-dihidro-4S-feniloksazol-2-il)butan-1-ol (51 mg, 0.16 mmol) kao bistro ulje. MS (PCI) m/z= 311(M+1). (C19H22N2O2).
REFERENCA 18
2S-Amino-1-oksazol-2-il-4-fenilbutan-1-ol
Otopina oksazola (0.25 g, 3.62 mmol) u THF-u (20 mL) tretirana je kompleksom boran tetrahidrofurana (3.62 mL, 3.62 mmol) pod dušikom, a smjesa se miješala 30 minuta i onda hladila do -78oC. Otopina koja se sastoji od sek-butil litija (2.78 ml, 3.62 mmol) u cikloheksanu, dodana je u kapljicama, a smjesa se miješala 30 minuta. Otopina koja se sastoji od terc-butil (S)-1-formil-3-fenilpropilkarbamata (0.476 g, 1.81 mmol) u THF-u (25 mL), dodana je, a smjesa se miješala i zagrijavala sve do svršetka reakcijskog postupka. Smjesa je tada ohlađena do -780C, obuzdana polaganim dodavanjem 5% octene kiseline u etanol (20 mL), dopuštajući da se zagrije do sobne temperature i miješa 18 sati. Smjesa se miješa dok se ne isuši, a talog se izlučuje s eterom (2x25 mL). Kombinirane izlučevine peru se rasolom, suše (MgSO4) i koncentriraju do isušivanja kako bi se dobio terc-butil 2-hidroksi-2-oksazol-2-il-1S-fenetiletilkarbamat (0.125 g, 0.376 mmol) kao žuto ulje. MS (PCI) m/z = 333 (M + 1).
Smjesa koja se sastoji od terc-butil –2-hidroksi-2-oksazol-2il-1S-fenetiletilkarbamata (0.125 g, 0.376 mmol), anizola (0.2 mL) i trifluoroctene kiseline (0.6 mL) u metilen kloridu (20 mL) miješala se na sobnoj temperaturi 2 sata, a onda koncentrirala kako bi se dobio 2S-amino-1-oksazol-2-il-4-fenilbutan-1-ol sol trifluoroctene kiseline ( 0.08 g, 0.229 mmol) kao žuto ulje. MS (PCI) m/z = 233 CM + 1).
REFERENCA 19
Metil 2-(2S-amino-1-hidroksi-4-fenilbutil)oksazol-4-karboksilat
Otopina koja se sastoji od metil 2-(2S-benziloksikarbonilamino-1-hidroksi-4-fenilbutil)-4,5-dihidrooksazol-4-karboksilata (0.100 g, 0.235 mmol) u metilen kloridu (3 mL) ohlađena je do 0oC a onda tretirana sa DBU (39 mL, 0.26 mmol) i bromotriklorometanom (26 ml, 0.26 mmol). Smjesa se miješala 6 sati na 0oC, i oprala amonij kloridom (10 mL) i koncentrirala. Talog se sušio (MgSO4) kako bi se dobio metil 2-(2S-benziloksikarbonilamino-1-hidroksi-4-fenilbutil)oksazol-4-karboksilat. MS(PCI) m/z = 425 (M +1).
Skidanjem zaštite dobiven je metil 2-(2S-amino-1-hidroksi-4-fenilbutil)oksazol-4-karboksilat.
PRIMJER 19
Benzil 1S-[2-(4,5-dihidrooksazol-2-il-2-hidroksi-1S-fenetiletilkarbamoil-3-metilbutilkarbamat (Spoj 210)
[image]
Smjesa koja se sastoji od etil 3-(2-benziloksikarbonilamino-4-metilvalerilamino)-2-hidroksi-5-fenilpentanimidata (0.327 g, 0.63 mmol), diizopropiletilamina (0.218 mL, 1.26 mmol) i etanolamina (38.4 mg, 0.63 mmol) u kloroformu (20 mL), zagrijavana je (temperatura refluksa) 3 sata, a onda se miješala na sobnoj temperaturi otprilike 12 sati. Smjesa se koncentrirala a talog otapao u etil acetatu (50 mL). Otopina se oprala sa 0.5 M natrij hidroksidom (40 mL) i rasolom (40 mL), sušila (MgSO4) i koncentrirala u vacuumu. Proizvod se pročistio od taloga putem fleš kromatografije razblaživanjem sa 3:1 etil acetat/heksanom ksko bi se dobio benzil 1S-[2-(4,5-dihidrooksazol-2-il)-2-hidroksi-1S-fenetiletilkarbamoil-3-metilbutilkarbamat (38 mg, 0.079 mmol) kao bijela kruta tvar. MS (PCI) m/z = 482 (M +1). (C27H35N3O5).
Postupkom iz Primjera 19 dobiven je benzil lS-[2-(1H-benzoimidazol-2-zl)-2-hidroksi-1S-fenietiletilkarbarmoil]-3-metilbutilkarbamat (Spoj 211);
PRIMJER 20
Benzil 1S-[2-(4.5-dihidro-4S-feniloksazol-2-il)-2-hidroksi-1S-fenetiletilkarbamoil-3-metilbutilkarbamat (Spoj 212)
[image]
Otopina koja se sastoji od 2S-amino-4-fenil-1-(4S-fenil-4,5-dihidrooksazol-2-il)butan-1-ola (51 mg, 0.165 mmol), dobivenog prema Primjeru 18, u DMF-u (2 mL), hlađena je do 0oC, a druga otopina,. Sadržana od 2,5-dioksopirolidin-1-il 2S-benziloksikarbonilamino-4-metilvalerata (0.063 g, 0.174 mmol) i diizopropiletilamina (30.3 μL, 0.174 mmol) u DMF-u (3 mL), je dodana. Smjesa se miješala 2 sata, dok se na zagrije do sobne temperature, a onda koncentrirala. Proizvod je pročišćen od taloga putem kromatografije na koloni razblaživanjem s etil 1:1 acetat/heksanom kako bi se dobio Benzil 1S-[2-(4,5-dihidro-4s-feniloksazol-2-il)-2-hidroksi-1S-fenetiletilkarbamoil]-3-metilbutilkarbamat (34 mg, 0.061 mmol) kao bistro ulje. MS (PCI) m/z = 558 (M +1). (C33H39N1O5).
Postupkom iz Primjera 20 dobiveni su sljedeći spojevi Formule I:
benzil lS-(2-benzooksazol-2-il-2-hidroksi-1S-fenetiletilkarbamoil)-3-metilbutilkarbamat (Spoj 213);
MS (ESI) m/z = 530 (M + 1); 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.65-0.7 (dd, 6H), δ 0.98 (d, J= 6Hz, 2H), δ 1.10-1.55 (m, 3H), δ 1.65-1.85 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), δ 2.70 (m, 2H), δ 3.99-4.13 (m, 1H), δ 4.50 (m, 1H), δ 4.90- 5.21 (m, 3H), δ 6.40-6.70 (dd, 1H), δ 7.05-7.35 (m, lH), δ 7.47 (d, J=4Hz, 2H), δ 7.51 (d, J = 2 Hz, 2H), (C31H35N3O5);
benzil 1-[2-(4,5-dihidro-5-feniloksazol-2-il)-2-hidroksi-1-fenetiletilkarbamoil]-3-metilbutilkarbamat (Spoj 214);
benzil 1[2-(4,5-dihidro-4S-metil-5S-feniloksazol-2-il)-2-hidroksi-1-fenietilkarbamoil]-3-metilbutilkarbamat (Spoj 215);
benzil 3-metil- 1-(2-hidroksi-2-nafto[2,3-d]oksazol-2-il-1-fenetiletilkarbamoil}butilkarbamat (Spoj 216);
MS (ESI) m/z = 580 (M + 1); 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.65-0.95 (m, 6H), δ 1.25 (m, 3H), δ 1.54 (m, 3H), δ 2.20 (m, 1H), δ 2.82 (t, J= 4Hz, 2H), δ 4.00-4.20 (m, 1H), δ 4.35-4.55 (m, 1H). δ 4.90-5.09 (m, 3H), δ 6.60 (m, 1H), δ 7.23 (m, 10H), δ 7.56 (m. 2H), δ 7.96 (m, 3H), δ 8.18 (s, 1H), (C35H37N3O5);
benzil 1S-(2-benzooksazol-2-il-2-hidroksi- 1S-fenetiletilkarbamoil)-2-metilpropilkarbamat (Spoj 217);
benzil 1S-(2-benzooksazol-2-il-2-hidroksi-1S-fenetiletilkarbamoil)-3-metilbutilkarbamat (Spoj 218);
benzil 1S-[2-(4.5-dihidro-4,4-dimetiloksazol-2-il)-2-hidroksi-1S-fenetiletilkarbamoil]-3-metilbutilkarbamat (Spoj 219),
MS (PCI) m/z = 510 M+1); 1H NMR(CDCl3): δ 0.8-0.99 (d,J=6Hz, 6H), 1.11-1.35 (m, 6H), δ 1.4- 1.78 (m, 3H), δ 1.82-2.01 (m, 2H), δ 2.55-2.72 (m, 2H), δ 3.95 (m, 1H), δ 4.0-4.25 (m, 3H), δ 4.30 (s, 1H), δ 5.10 (s, 2H), δ 5.35 (s, 1H), δ 6.58 (m, 1H), 7.1 -7.37 (m, 10H); (C24H39N3O5);
metil 2-[2-(2-benziloksikarbonilamino-4-metilvalerilamino)-1-hidroksi-4-fenilbutil]-4,5-dihidrooksazol-4-karboksilat (Spoj 220),
MS(PCI) m/z = 540 (M +1); 1H NMR (CDCl3): δ 0.8 -0.99 (d, J= 6 Hz, 6H), 1.25 (m, 1H), δ 1.47 (m, 1H), 1.65 (m, 2H), 1.99 (m. 2H), δ 2.15 (s, 1H), δ 2.65 (t, J= 4Hz, 2H), δ 3.70 (s, 3H) 4.18 (m, 1H), δ 4.25-4.50 (m, 3H), δ 4.51-4.64 (m, 2H), δ 5.17 (m, 2H), δ 5.35 (d, J = 5Hz, 1H), 6.65 (d,J = 6Hz, 1H), δ 7.17- 7.45 (m, 10H); (C29H37N3O7);
metil 2-[2-(2-dimetilpropionilamino)-4-fenilbutiril]-oksazol-4-karboksilat(Spoj 221);
MS (ESI) m/z = 373 (M + 1); 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.25 (s, 9H), δ 2.20 (m, 1H), δ 2.46 (m, 1H), δ 2.77 (t, J = 4Hz, 2H), δ 3.99 (s. 3H), δ 5.55 (m, 1H), δ 6.41 (d, J = 4Hz, 1H), δ 7.20-7.38 (m, 5H), δ 8.41 (s, 1H), (C20H24N2O5);
terc-butil 4-{1S-[2-(5-terc-butilbenzooksazol-2-il)-2-hidroksi-1S-fenetiletilkarbamoil]-3-metilbutilkarbamoil}piperidin-1-karboksilat (Spoj 222);
terc-butil 4-{1S-(2-hidroksi-1S-fenetil-2-(5-sulfamoilbenzooksazol-2-il)etilkarbamoil]-3-metilbutilkarbamoil}piperidin-1-karboksilat (Spoj 223);
terc-butil 4-[1S-(2-hidroksi-2-nafto[1,2-d]oksazol-2-il-1S-fenetiletilkarbamoil)-3-metilbutilkarbamoil]piperidin-1
-karboksilat (Spoj 224);
terc-butil 4-[1S-(2-hidroksi-2-nafto[2,1-d]oksazol-2-il-1S-fenetiletilkarbamoil)-3-metilbutilkarbamoil]piperidin-1
-karboksilat (Spoj 225);
terc-butil 4-{1S-[2-hidroksi-1S-fenetil-2-(5-fenilbenzooksazol-2-il)etilkarbamoil-3-metilbutilkarbamoil}piperidin-1
-karboksilat (Spoj 226);
terc-butil 4-[1S-(2-benzooksazol-2-il)-2-hidroksi-1S-fenetiletilkarbamoil)-2-metilbutilkarbamoil]piperidin-1-karboksilat (Spoj 227);
MS (ESI) m/z = 607 (M +1); 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.50-0.61 (m, 1H), δ 0.75-0.98 (m, 6H), δ 1.22 (m, 1H), δ 1.41 (s, 9H), δ 1.81-1.85 (m, 1H), δ 1.99-2.06 (m, 1H), δ 2.70 (m, 2H), 4.24 (d, J = 2Hz, 2H), δ 4.50-4.70 (m, 1H), δ 4.99-5.14 (m, 2H), δ 6.96-7.81 (m, 15H), (C34H46N4O6);
terc-butil 3-[1S-(2-benzooksazol-2-il)-2-hidroksi-1S-fenetiletilkarbamoil)-2-metilbutilkarbamoil]benzilkarbamat
(Spoj 228);
terc-butil 4-[1S-(2-benzooksazol-2-il)-2-hidroksi-1S-fenetiletilkarbamoil)-2-cikloheksiletilkarbamoil]piperidin-1
-karboksilat (Spoj 229);
benzil 3-metil-1S-[2-hidroksi-1S-fenetil-2-(5-feniloksazol-2-il)etilkarbamoil]butilkarbamat (Spoj 230);
MS (ESI) m/z = 556 (M +1); 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.75-0.95 (m, 6H), δ 1.25- 1.80 (m, 5H), δ 2.00 (m, 2H), δ 2.67 (m, 2H), δ 4.15 (m, 1H), δ 4.55 (m, 1H), δ 4.85- 5.20 (m, 2H), δ 5.50 (m, 1H), δ 6.80 (d, J = 6Hz, 1H), δ 7.12-7.48 (m, 14H), δ 7.62 (d, J = 2Hz, 2H). (C33H37N3O5);
pirid-3-il 3-metil-1S-[2-hidroksi- 1S-fenetil-2-(5-feniloksazol-2-il)etilkarbamoil]butilkarbamat (Spoj 231);
MS (ESI) m/z = 527 (M + 1); 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.75-0.95 (m, 6H), δ 1.45-1.75 (m, 5H), δ 2.00 (m, 2H), δ 2.67 (m, 2H), δ 4.40-5.10 (m, 3H), δ 5.60 (s, 1H), δ 7.00-7.47 (m, 10H), δ 7.62 (m, 2H), δ 8.15 (m, 1H), δ 8.65 (m, 1H), δ 9.15 (m, 1H), (C31H34N4O4); i
benzil 1S-[2-hidroksi-1S-fenetil-2-(5-feniloksazol-2-il)etilsulfamoilmetil]-2R-metilbutilkarbamat (Spoj 232);
MS (ESI) m/z = 606 (M + 1); 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.75-0,95 (m, 6H), δ 1.30-1.50 (m, 5H), δ 1.98 (m, 2H), δ 2.77 (m, 3H), δ 3.55 (m, 2H), δ 4.09 (m, 1H), δ 4.90-5.10 (m, 3H), δ 5.60 (m, 1H), δ 7.02-7.47 (m, 14H), δ 7.62 (m, 2H), (C33H39N3O6S).
PRIMJER 21
Benzil 3-metil-1S-(1S-pirid-2-ilkarbonil-3-fenilpropilkarbamoil)butilkarbamat(Spoj 233)
[image]
Otopina koja se sastoji od 2-bromopiridina (0.291 mL, 3.06 mmol) u suhom THF-u (2 mL) hlađena je do -78oC, a onda je otopina n-butillitija (1.6 mL, 2.72 mmol) u pentanu dodavana u kapljicama u trajanju od 2 minute. Smjesa se miješala 10 minuta na -78oC, a onda je polako dodana otopina benzil 1-[1-N-metoksi-N-metilkarbamoil)-3-fenilpropilkarbamoil]-3-metilbutilkarbamata (0.3 g, 0.64 mmol) u THF-u (2 mL). Smjesa se miješala, dok se polagano zagrijavala do sobne temperature, a tada uronjena u otopinu koja sadrži octenu kiselinu (0.163 mL) u dietil eteru (50 mL). Organska faza se pere rasolom (40 mL), suši (MgSO4) i koncentrira u vacuumu. Proizvod je pročišćen od taloga putem fleš kromatografije na silika gelu razblaživanjem sa 1:2 etil acetatom/heksanom kako bi se dobio benzil 3-metil-1-(1-pirid-2-ilkarbonil-3-fenilpropilkarbamoil)butilkarbamat (82 mg, 0.17 mmol) kao bijela kruta tvar. MS (ESI) m/z = 488 (M + 1); 1H NMR (CDCl3): δ 0.8 -1.05 (d, J = 4Hz, 6H) , 1.5 (m, 1H), δ 1.6-1.78 (t, 2H), δ 1.99-2.20 (m, 1H), δ 2.6 - 2.9 (m, 1H), δ 2.55-2.85 (m, 2H), δ 4.25 (m, 1H), δ 5.17 (s, 2H), δ 5.25 (m, 1H), δ 6.00 (m, 1H), δ 6.85-6.95 (d, J= 10Hz, 1H), δ 7.1 - 7.4 (m, 10H) 7.50 ( t,J = 4Hz, 1H), δ 7.85 (t, J = 6Hz, 1H) 8.01 (d, J = 8hz, 1H), δ 8.69 (m, 1H). Anal (C24H33N3O4).
Postupkom iz Primjera 21 dobiveni su sljedeći spojevi Formule I:
benzil 1-[1-pirid-3-ilkarbonil)-3-fenilpropilkarbamoil]-3-metilbutilkarbamat(Spoj 234),
MS(PCI) m/z = 488 (M +1); 1H NMR (CDCl3): δ 0.8 -1.05 (d. J = 4Hz, 6H), 1.5 (m, lH), δ 1.6-1.78 (t, 2H), δ 1.80-2.01 (m, 2H), δ 2.25 (m, 1H) 2.6 - 2.9 (t, J=3Hz, 1H), δ 2.55-2.85 (m, 2H), δ 4.30 (m, 1H), δ 5.17 (s, 2H), δ 5.35 (d, J = 6Hz, 1H), δ 5.55 (m, 1H), δ 7.02 (d, J = 8Hz, 1H), δ 7.1 - 7.4 (m, 10H) 8.05 (d, J=5Hz, 1H), δ 8.78 (d, J = 4Hz, 1H), δ 9.10 (s, 1H); (C29H33N3O4); i
benzil 1-[l -(quinol-3-ilkarbonil)-3-fenilpropilkarbamoil)-3-metilbutilkarbamat (Spoj 235),
MS(PCI) m/z = 538 (M +1); 1H NMR (CDCl3): δ 0.8 -1.05 (d, J = 4 Hz, 6H), 1.5 (m, 1H), δ 1.6-1.78 (m, 2H), δ 1.99-2.20 (m, 1H), δ 2.6 - 2.9 (m, 1H), δ 2.55-2.85 (m, 2H), δ 4.35 (m, 1H), δ 5.17-5.25 (m, 3H), δ 5.70 (m, 1H), δ 6.75-6.85 (d, J = 10Hz, 1H), δ 7.20-7.45 (m, 10H), δ 7.65 (t, J= Hz, 1H), δ 7.77-7.90 (m, 2H), δ 8.22 (d, J = 7, 1H), δ 8.46 (s, 1H), δ 9.4 (s, 1H); (C33H35N3O4).
PRIMJER 22
Benzil 1-[1-(1H-indol-5-ilkarbonil)-3-fenilpropilkarbamoil]-3-metilbutilkarbamat (Spoj 236)
[image]
Smjesa koja se sastoji od kalij hidrida (0.29 g, 2.56 mmol, 67% u mineralnom ulju) u anhidriranom eteru (5 mL), hlađena je do 0oC, a onda je dodana otopina koja se sastoji od 5-bromo-1H-indola (0.5 g, 2.56 mmol) u anhidriranom eteru (5 mL). Smjesa se miješala 15 minuta a onda hladila do -78oC pod dušikom. Otopina koja se sastoji od terc-butillitija (3 mL u pentanu, 5.08 mmol) u anhidriranom eteru (5 mL), hlađena je do -78oC i 2 minute dodavana u smjesu indola. Smjesa se miješala 10 minuta a onda je dodana otopina koja se sastoji od benzil 1-[1-(N-metoksi-N-metilkarbamoil)-3-fenilpropilkarbamoil-3-metilbutilkarbamata (0.3 g, 0.64 mM) u eteru (10 mL). Smjesa se pusti da se zagrije do sobne temperature, a onda uroni u hladnu otopinu na 0oC fosforne kiseline (25 mL, 1 M u vodi). Vodeni sloj se razdvaja i izlučuje etil acetatom (25 mL). Organski slojevi su kombinirani i oprani zasićenim natrij bikarbonatom (25 mL), sušili se (MgSO4) i koncentrirali. Proizvod je pročišćen od taloga putem fleš kromatografije na silica gelu razblaživanjem sa 1.2 etil acetatom/heksanom kako bi se dobio benzil 1-[lH-indol-2-ilkarbonil)-3-fenilpropilkarbamoil-3-metilbutilkarbamat (112 mg, 0.21 mmol) kao bijela kruta tvar.
MS (ESI) m/z = 526(M + 1); 1H NMR (CDCl3): δ 0.8-1.05 (d, J = 4Hz, 6H), 1.5 (s, 1H), δ 1.5- 1.78 (m. 3H). δ 2.00 (m, 1H), δ 2.4 (m, 1H), δ 2.65 (m, 2H), δ 4.35 (m, 1H), δ 5.17 (s, 2H), δ 5.25 (d,J = 6Hz, 1H), δ 5.75 (m, 1H), δ 6.55 (s, 1H) 7.05 (d, J = 4Hz, 1H), δ 7.1 -7.45 (m, 10H) 7.7(d, J = 4Hz, 1H), δ 8.15 (d, J = 4Hz, 1H) δ 8.78 (m, 1H). (C32H35N3O4).
PRIMJER 23
benzil 1-[1-(benzofur-2-ilkarbonil)-3-fenilpropilkarbamoil]-3-metilbutilkarbamat(Spoj 237)
[image]
Otopina koja se sastoji od benzofurana (0.302 g, 2.56 mmol) u anhidriranom eteru (5 mL), ohlađena je do -150oC pod atmosferom dušika, a onda se 2 minute u kapljicama dodaje otopina n-butillitija (1.6 mL u heksanima). Smjesa se miješala 1 sat a onda je dodana otopina koja se sastoji od benzil 1-[1-(N-metoksi-N-metilkarbamoil)-3-fenilpropilkarbamoil]-3-metilbutilkarbamata (0.3 g, 0.64 mmol) u dietil eteru. Smjesa se miješala na -15oC sve do svršetka reakcije. Smjesa je prigušena otopinom octene kiseline (0.153 mL) u dietil eteru (50 mL). Organska faza se pere s rasolom (40 mL), suši (MgSO4) i koncentrira u vakuumu. Proiizvod je pročiščen od taloga putem fleš kromatografije razblaživanjem sa 2:3 etil acetatom/heksanima kako bi se dobio benzil 1-[1-(benzofur-2-ilkarbonil)-3-fenilnpropilkarbamoil]-3-metilbutilkarbamat (70 mg, 0.13 mmol) kao bijela kruta tvar. 1H NMR (CDCl3): δ 0.8-0.99 (d, J = 4 Hz. 6H), 1.5 (m, 1H), δ 1.6 - 1.72 (m, 2H), δ 1.99- 2.18 (m, 1H), δ 2.22-2.41 (m, 1H), δ 2.6-2.75 (m, 2H), δ 4.21 (m, 1H), δ 5.01 (m, 1H), δ 5.17 (s, 2H), δ 5.50 (m, 1H), δ 6.75-6.81 (d, J = 7Hz, 1H), δ 7.10-7.37 (m, 11H) 7.4-7.59 (m, 3H), δ 7.64 (d, J = 7 Hz, 1H). (C32H34N2O5).
Postupkom iz Primjera 23 dobiveni su sljedeći spojevi Formule 1:
benzil 1-[1-(benzotiazol-2-ilkarbonil-3-fenilpropilkarbamoil]-3-metilbutilkarbamat (Spoj 238),
1H NMR (CDCl3): δ 0.91 (d, J = 5.88Hz, 6H), δ 1.39-1.54 (m, 1H), δ 1.60-1.72 (m, 2H), δ 2.11-2.25 (m, 1H), δ 2.40-2.54 (m, 1H), δ 2.72 (m, 2H), δ 4.21 (m, 1H), δ 5.10 (s, 3H), δ 5.84 (m, 1H), δ 6.87 (d, J=8.15 Hz, 1H), δ 7.10- 7.40 (m, 10H), δ 7.54 (dt, J = 1.62, 8.10Hz, 1H), δ 7.58 (dt, J = 1.46, 7.80Hz, 1H), δ 7.97 (dd, J=1.80, 8.15 Hz, 1H), δ 8.17 (dd, J = 1.66,7.67Hz, 1H);
benzil 3-metil-1S-(3-fenil-1S-tiazol-2-ilkarbonilpropilkarbamoil)butilkarbamat(Spoj 239);
N-[3-metil-1S-(3-fenil-1S-thiazol-2-tlcarbonilpropilkarbamoil)butil]-4-metilpiperazin-1-karboksamid (Spoj 240);
terc-butil 4-[3-metil-1S-(3-fenil-1S-thiazol-2-ilkarbonilpropilkarbamoil)butilkarbamoil]piperazin-1-karboksilat
(Spoj 241);
benzil 3-metil-1S-(3-fenil-1S-tien-2-ilkarbonilnpropilkarbamoil)butilkarbamat(Spoj 242);
benzil 1S-(1S-(1-metil-1H-imidazol-2-ilkarbonil-3-fenilpropilkarbamoil]-3-metilbutilkarbamat (Spoj 243);
benzil 1S-(1S-(1-thiazol-2ilkarbonil-3-fenilpropilkarbamoil)-2-metilpropilkarbamat(Spoj 244);
N-[3-metil-1S-(3-fenil-1S-thiazol-2-ilkarbonilpropilkarbamoil)butil]piperazin-1-karboksamid (Spoj 245);
benzil 1S-[1S-(4-metilthiazol-2-ilkarbonil)-3-fenilpropilkarbamoil]-3-metilbutilkarbamat (Spoj 246);
benzil 1S-(1S-furil-2-ilkarbonil-3-fenilpropilkarbamoil)-3-metilbutilkarbamat(Spoj 247),
1H NMR (CDCl3): δ 0.91 (d, J = 6.18Hz, 6H), δ 1.42-1.70 (m, 3H), δ 1.98-2.13 (m, 1H), δ 2.19- 2.37 (m, 1H), δ 2.69 (t, J = 7.60Hz, 2H), δ 4.22 (m, 1H), δ 5.10 (d, J = 7.76 Hz, 1H), δ 5.12 (s, 2H), δ 5.54 (m, 1H), δ 6.76 (d, J = 8.15Hz, 1H) δ 7.16-7.36 (m, 10H), δ 7.39 (dt, J = 1.82,7.86Hz, 1H), δ 7.47 (dt, J = 1.63, 7.79Hz, 1H), δ 7.69 (s, 1H), δ 7.80 (d, J=7.15Hz, 1H), δ 7.85 (d, J = 8.18Hz, 1H);
benzil 1S-[1S-(l-benzil-1H-imidazol-2-ilkarbonil-3-fenilpropilkarbamoil]-3-metilbutilkarbamat (Spoj 248);
benzil 3-fenil-1-(4,5-dihidro-4S-feniloksazol-2-ilkarbonil)propil]karbamat(Spoj 249);
benzil 3-fenil-1-(4,5-dihidro-5-feniloksazol-2-ilkarbonilpropil]karbamat(Spoj 250);
benzil [1-(4.5-dihidro-4S-metil-5S-feniloksazol-2-ilkarbonil)-3-fenilpropil]karbamat (Spoj 251); i
etil 2-[2-(2-benziloksikarbonilamino-4-metilvalerilamino)-4-fenilbutiril]tiazol-4-karboksilat (Spoj 252).
PRIMJER 24
Metil 2-[2-(2-benziloksikarbonilamino-4-metilvalerilamino)-1-hidroksi-4-fenilbutil]oksazol-4-karboksilat(spoj 253)
[image]
Otopina koja se sastoji od metil 2-[2-(2-benziloksikarbonilamino-4-metilvalerilamino)-1-hidroksi-4-fenilbutil]-4,5-dihidrooksazol-4-karboksilata (0.036 g, 0.067 mmol) u metilen kloridu (3 mL), ohlađena je do 0oC, a onda su dodani DBU (l1.2 mg, 72.7 μmol) i bromotriklorometan (14.6 mg, 73.7 μmol). Smjesa se miješala 6 sati na sobnoj temperaturi i koncentrirala. Talog se otopio u etil acetatu (20 mL), a otopina se sušila (MgSO4) i koncentrirala. Proizvod se pročistion od taloga putem fleš kromatografije razblaživanjem sa 1:3 heksana/etil acetata kako bi se dobio metil 2-[2-(2-benziloksikarbonilamino-4-metilvalerilamino)-1-hidroksi-4-fenilbutil]oksazol-4-karboksilat (12 mg, 0.022 mmol) kso bijela kruta tvar. MS(PCI) m/z = 538 (M +1) 1H NMR (CDCl3): δ 0.8-1.05 (d, J = 4 Hz, 6H), δ 1.55- 1.70 (m, 3H), δ 2.00 (m, 1H), δ 2.40 (m, 1H), δ 2.69 (m, 2H), δ 3.99 (m, 3H) 4.45 (m, 1H), δ 5.17 (s, 2H), δ 5.78 (m, 1H), δ 7.01 (d, J = 4Hz, 1H), δ 7.14-7.47 (m, 10H) 7.72( d, J = 4Hz, 1H), δ 8.40 (s, 1H). (C29H35N3O7).
PRIMJER 25
2-[2-(2-Benziloksikarbonilamino-4-metilvalerilamino)-1-hidroksi-4-fenilbutil]oksazol-4-karboksilna kiselina(Spoj 254)
[image]
Smjesa koja se sastoji od metil 2-[2-(2-benziloksikarbonilamino-4-metilvalerilamino)-1-hidroksi-4-fenilbutil]oksazol-4-karboksilata (2.16 g, 4.02 mmol), dobivenog prema Primjeru 18, i natrij hidroksida (0.815 mL, 1.63 M u vodi) u metanolu (10 mL), miješala se oko otprilike 12 sati na sobnoj temperaturi, kiselila sa 1 M klorovodičnom kiselinom i koncentrirala. Talog se otapao u etil acetatu (50 mL) a otopina sušila (MgSO4). Proizvod se ponovo kristalizirao od metanola i etera kako bi se dobila 2-[2-C2-benziloksikarbonilamino-4-metilvalerilamino)-1-hidroksi-4-fenilbutiloksazol-4-karboksilna kiselina (1.77 g, 3.38 mmol) kao bezbojna kruta tvar.
PRIMJER 26
Benzil 3-metil-1-[2-hidroksi-1-fenetil-2-(4-fenilkarbamoiloKSazol-2-il)etilkarbamoil]butilkarbamat (Spoj 255)
[image]
Otopina koja se sastoji od 2-[2-(2-benziloksikarbonilamino-4-metilvalerilamino)-1-hidroksi-4-fenilbutiloksazol-4-karboksilne kiseline (0.05 g, 0.096 mmol), dobivene prema Primjeru 7, u DMF-u (5 mL), miješala se je do dodavanja PiBOP® (0.05 g, 0.096 mmol) i anilina (9 mg, 0.096 mmol). Smjesa se miješala dodatne 2 minute i dodan je diizopropiletilamin (12.4 mg, 0.096 mmol). Smjesa se miješala 2 sata na sobnoj temperaturi, uronila u hladnu vodu 0oC I izlučila s etil acetatom (4 x 30 mL).
Izlučevine su se kombinirale, sušile (MgSO4) i onda koncentrirale. Proizvod je pročišćen od taloga putem fleš kromatografije razblaživanjem sa 1:2 heksanima/etil acetatom kako bi se dobio benzil 3-metil-1-2-hidroksi-1-fenetil-2-(4-fenilkarbamoiloksazol-2-il)etilkarbamoilbutilkarbamat (30 mg, 0.05 mmol) kao bijela kruta tvar. MS (ESI)) m/z = 599 (M + 1); 1H NMR (CDCl3): δ 0.8 -1.05 (d, J = 4Hz, 6H), 1.35 (m, 1H) δ 1.55 (m, 1H), δ 2.00-2.15 (m, 2H), δ 2.62 (m, 2H), δ 2.80 (m, 2H), δ 3.65 (m, 2H), δ 4.11 (m, 1H), δ 4.30 (m, 1H), δ 4.45 (m, 1H), δ 4.95 (s, 1H) 5.17 (s, 2H), δ 5.2 (d, J =4Hz, 1H), δ 6.70 (d, J=5Hz, 1H), δ 7.1 -7.45 (m, 15H) 7.7 (d, J = 4Hz, 1H), δ 8.19 (s, 1H), δ 8.99 (s, 1H). (C34H38N4O6).
Postupkom iz Primjera 26 dobiveni su sljedeći spojevi Formule I:
benzil 1-[2-(4-benzilkarbamoiloksazol-2-il)-2-hidroksi-1-fenetiletilkarbamoil]-3-metilbutilkarbamat (Spoj 256),
MS (ESI) ) m/z = 613 (M + 1); 1H NMR (CDCl3): δ 0.8-1.05 (d, J = 4Hz, 6H), δ 1.25-1.75 (m, 3H), δ 2.00-2.20 (m, 2H), δ 2.69 (m, 2H), δ 3.85 (m, 1H), δ 3.95 (m, 1H), δ 4.25 (m, 1H), δ 4.60 (m, 2H), δ 4.80 (s, 1H), δ 5.17 (s, 2H), δ 5.59 (m, 1H), δ 6.59 (d, J = 4Hz 1H), δ 7.05-7.47 (m, 15H), δ 8.20 (s, 1H); (C35H40N4O6); i
benzil 3-metil-1-[2-hidroksi-1-fenetil- 2-(4-fenetilkarbamoiloksazol-2-il)etilkarbamoil]butilkarbamat (Spoj 257),
MS (ESI) ) m/z = 627 (M + 1); 1H NMR (CDCl3: δ 0.8-1.05 (d, J = 4Hz, 6H), δ 1.25-1.75 (m,4H), δ 2.00 (m, 2H), δ 2.59 (m, 2H), 2.88 (m, 2H), δ 3.65 (m, 2H), δ 4.02 (m, 1H), δ 4.25(m,1H), δ 4.80 (s, 1H), δ 5.17 (s, 2H), δ 6.59 (d, J = 4Hz, 1H), δ 7.00-7.42 (m, 15H), δ 8.20(s, 1H); (C36H42N4O6).
PRIMJER 27
benzil 1-[1-(4,5-dihidro-4S-feniloksazol-2-ilkarbonil)-3-fenilpropilkarbamoil]-3-metilbutilkarbamat (Spoj 258)
[image]
Otopina koja se sastoji od benzi 1S-[2-(4,5-dihidro-4S-feniloksazol-2-il)-2-hidroksi-1S-fenetiletilkarbamoil]-3-metilbutilkarbamata (0.038 g, 0.078 mmol), dobivenog prema Primjeru 14, i “Dess-Martinovog” periodinana (0.031 g, 0.072 mmol) u metilen kloridu (5 mL) miješala se dok se nije polagano dodavala smjesa 0.001:1 metilen klorida/vode (2 mL).
Smjesa se miješala dok se reakcija nije dovršila a onda koncentrirla.Talog se otopa u etil acetatu (50 mL), a otopina se isprala sa zasićenim natrij bikarbonatom (40 mL), natrij tiosulfatom (40 mL, 10% t/t), vodom (40 mL) i rasolom (40 mL), sušila (MgSO4), a onda koncentrirala. Proizvod se pročistio od taloga putem fleš kromatografije razblaživanjem sa 3:1 etil acetatom/heksanima kako bi se dobio benzil 1-[1-(4,5-dihidro-4S-feniloksazol-2ilkarbonil)-3-fenilpropilkarbamoil]-3-metilbutilkarbamat (0.014g, 37.5%) kao bijela kruta tvar. MS (PCI) m/z = 556 (M +1) 1H NMR (CDCI3): δ 0.8-1.05 (d, J = 6 Hz, 6H), δ 1.4-1.78 (m, 3H), δ 1.87-2.12 (m, 1H), δ 2.40 (m, 1H), δ 2.65 (t, J = 4Hz, 2H),
δ 4.25 (t, J = 3Hz, 2H), δ 4.75 (t, J = 4Hz, 1H), δ 5.10 (s, 2H), δ 5.40 (d J = 3Hz, 1H), δ 5.50 (t, J = 4Hz, 1H), δ 6.97 (d, J = 3Hz, 1H), 7.1 - 7.49( m, 15H), (C33H37N3O5).
Postupkom iz Primjera 27 dobiveni su sljedeći spojevi Formule I:
benzil 1S-(1S-benzooksazol-2-ilkarbonil-3-fenilpropilkarbamoil)-3-metilbutilkarbamat (Spoj 259);
benzil 1S-[1S-(4,5-dihidrooksazol-2-ilkarbonil)-3-fenilpropilkarbamoil]-3-metilbutilkarbamat (Spoj 260),
MS (PCI) m/z = 480 CM +1) 1H NMR (CDCI3): δ 0.8 -1.05 (d, J = 6Hz, 6H), δ 1.4-1.78 (m, 3H), δ 1.82- 2.01 (m, 2H), δ 2.65 (t, J = 5Hz 2H), δ 2.99 (t, 3 = 4Hz, 1H), δ 3.75 (d, J = 3Hz,1H), δ 4.10-4.35 (m, 3H), δ 4.50 (m, 1H), δ 5.17 (s, 3H), δ 6.85 (s, 1H), δ 7.1 - 7.49 (m, 10H), (C27H33N3O5);
N-[3-metil-1S-(3-fenil-1S-benzooksazol-2-iilkarbonilpropilkarbamoil)butil]piperidin-4-kaboksamid (Spoj 261),
1H NMR (DMSO-d6): δ 0.83 (d, J = 6.91 Hz, 6H), δ 1.34-1.87 (m, 7H), δ 1.92-2.07 (m, 1H), δ 2.20-2.33 (m, 1H), δ 2.41-2.54 (m, 1H), δ 2.62-2.92 (m, 4H), δ 3.26 (bd, J = 12.122H), δ 4.39 (m, 1H), δ 5.18 (m, 1H), δ 7.16-7.33 (m, 5H), δ 7.54 (t, J = 7.64Hz, 1H), δ 7.64 (t, 7.82 Hz, 1H), δ 7.87 (d, J = 8.40Hz, 1H), δ 7.96 (d, J = 7.67Hz, 1H), δ 8.07 (d, 3 = 8.15 Hz, 1H), δ 8.29 (bs, 1H), δ 8.60 (bs, 1H), δ 8.76 (d, S = 6.45Hz, 1H);
benzil 1-[l -(4,5-dihidro-5-feniloksazol-2-ilkarbonil)-3-fenilpropilkarbamoil]3-metilbutilkarbamat (Spoj 262);
benzil 1-[l -(4,5-dihidro-5S-fenil-4S-metiloksazol-2-ilkarbonil)-3-fenilpropilkarbamoil)-3-metilbutilkarbamat
(Spoj 263);
benzil 1S-(1S-fenetil-2-benzimidazol-2-il-1-oksoetilkarbamoil)-3-metilbutilkarbamat (Spoj 264),
1H NMR (CDCl3): δ 0.82-0.96 (m, 6H), δ 1.44-1.75 (m, 3H), δ 2.17-2.32 (m, 1H), δ 2.43-2.56 (m, 1H), δ 2.61- 2.80 (m, 2H), δ 4.55 (m, 1H), δ 5.13 (m, 2H), δ 5.35 (d, 3 = 8.67Hz, 1H), δ 5.70-5.88 (m, 1H), δ 7.00-7.42 (m, 14H), δ 7.50-7.83 (m, 2H);
benzil 1-[1-(nafto[2,3-d]oksazol-2-ilkarbonil)-3-fenilpropilkarbamoil]-3-metilbutilkarbamat (Spoj 265);
metil 2-[2-(2-benziloksikarbonilamino-4-metilvalerilamino)-4-fenilbutiril]-4,5-dihidrooksazol-4-karboksilat (Spoj 266),
MS(PCI) m/z = 538 (M +1)1H NMR (CDCI3): δ 0.8-0.99 (d, J = 6Hz, 6H), 1.25 (m, 1H), δ 1.47 (m, 1H),1.65 (m, 3H), δ 1.99 (m, 1H), δ 2.35 (m, 1H), δ 2.65 (m, 2H), δ 3.70 (m, 3H), δ.18 (m, 2H), δ 4.55 (m, 1H), δ 5.17 (s, 2H), δ 5.35 (m, 1H), δ.75 (m, 1H), δ 7.17-7.45 (m, 10H), (C29H35N3O7);
benzil 1S-[-(4,5-dihidro-4,4-dimetiloksazol-2-ilkarbonil)-3-fenilpropilkarbamoil]-3-metilbutilkarbamat (Spoj 267),
MS (PCI) m/z = 508 (M +1); 1H NMR (CDCI3): δ 0.8 -0.99 (d, J = 6Hz, 6H), δ 1.36 (s, 6H), δ 1.5 (m, 1H), δ 1.65 (m, 2H), 1.82-2.01 (m, 1H), δ 2.35 (m, 1H), δ 2.6 (1,3 = 6Hz, 2H), δ 4.05 (s, 2H), δ 4.25 (m, 2H), δ 5.10 (s, 2H), δ 5.4 (m, 1H), δ 6.75 (dJ = 8Hz, 1H), 7.1 - 7.38 (m, 10H); (C29H37N3O5);
benzil 1S-(1S-benzooksazol-2-ilkarbonil-3-fenilpropilkarbamoil)-2-metilpropilkarbamat (Spoj 268),
1H NMR (CDCI3): δ 0.90 (d, S = 6.91 Hz, 3H), δ 0.97 (d, J = 6.94Hz, 3H), δ 2.06-2.25 (m, 2H), δ 2.38-2.55 (m, 1H), δ 2.74 (m, 2H), δ 4.03 (dd, 3 = 1.73, 6.45 Hz, 1H), δ 5.10 (s, 2H), δ 5.29 (d, 3 = 8.67Hz, 1H), δ 5.73 (m, 1H), δ 6.66 (d, J = 7.42Hz, 1H), δ 7.09-7.40 (m, 10H), δ 7.46 (dt, J = 1.62, 8.10Hz, 1H), δ 7.55 (dt, J = 1.83, 7.76Hz, 1H), δ 7.64 (d, J = 8.06Hz, 1H), δ 7.89 (d, J = 7.46Hz, 1H);
benzil 1S-(1S-benzooksazol-2-ilkarbonil-3-fenilpropilkarbamoil)-2-metilbutilkarbamat (Spoj 269),
1H NMR (CDCI3): δ 0.88 (t, J = 7.43Hz, 3H), δ 0.91 (d, J = 6.67Hz, 3H), δ 1.04- 1.21 (m, 1H), δ 1.40-1.55 (m, 1H), δ 1.78- 1.93 (m, 1H), δ 2.10- 2.24 (m, 1H), δ 2.40- 2.54 (m, 1H), δ 2.74 (t, J = 7.60Hz, 2H), δ 4.06 (t, J = 6.21 Hz, 1H), δ 5.09 (s, 2H), δ 5.29 (d, J = 8.67Hz, 1H), δ 5.72 (m, 1H), δ 6.66 (d, 3 = 8.00Hz, 1H), δ 7.09-7.39 (m, 10H), δ 7.46 (dt, J = 1.68,7.80Hz, 1H), δ 7.55 (dt, J = 1.44, 7.56Hz, 1H), δ 7.63 (d, S = 8.04Hz, 1H), δ 7.89 (d, J = 7.82Hz, 1H);
benzil 1S-[1S-(5-klorobenzooksazol-2-ilkarbonil)-3-fenilpropilkarbamoil]-3-metilbutilkarbamat (Spoj 270),
1H NMR (CDCI3): δ 0.90 (m, 6H), δ 1.39-1.53 (m, 1H), δ 1.59-1.70 (m, 2H), δ 2.07-2.21 (m, 1H), δ 2.37-2.52 (m, 1H), δ 2.73 (t, S = 7.91 Hz, 2H), δ 4.20 (m, 1H), δ 5.06 (d, S = 7.91 Hz, 1H), δ 5.10 (s, 2H), δ 5.64 (m, 1H), δ 6.77 (d, J = 7.67Hz, 1H), δ 7.09-7.37 (m, 10H), δ 7.53 (dq, J = 1.86, 8.91 Hz, 2H), δ 7.89 (d, J = 1.73 Hz, 1H);
N-{3-metil-1S-[3-feinil-1S-(5-klorobenzooksazol-2-ilkarbonil)propilkarbamoyl]butil}piperidin-4-karboksamid
(Spoj 271);
N-[2-cikloheksil-1S-(3-fenil-1S-benzooksazol-2-ilkabonilpropilkarbamoil)etil]piperidin-4-karboksamid (Spoj 272);
MS (ESI) m/z = 545 (M + 1); 1H-NMR (300 MHz, CDCI3, CD3OD): δ 0.85 (m, 2H), δ 1.02-1.58 (m, 4H), δ 1.40-1.71 (m, 7H), δ 1.75-2.21 (m, 5H), δ 2.38 (m, 1H), δ 2.51 (m, 1H), δ 2.69 (t, J= 4Hz, 2H), δ 3.32 (m, 2H), δ 4.39 (q, J = 6Hz 1H), δ 5.53 (q, J = 3Hz 1H), δ 7.11-7.21 (m, 5H), δ 7.24 (s, 1H), δ 7.38-7.61 (m, 3H), δ 7.73 (d, J = 6Hz, 1H), δ 7.82(d, J = 6 Hz, 1H), (C32H40N4O4);
metil 2-(2-benzyloksikarbonilamino-4-rnetilvalerilamino)-4-fenilbubutiriloksazol- 4-karboksilat (Spoj 273);
benzil 1-[l-(4-fenilkarbamoiloksazol-2-ilkarbonil)-3-fenilpropilkarbamoil]-3-metilbutilkarbamat (Spoj 274),
MS (ESI) ) m/z = 597 (M + 1); 1H NMR (CDCI3): δ 0.8-1.05(d, J = 4Hz, 6H), δ 1.55 (m, 1H), δ 1.70 (s, 2H), δ 2.00-2.20 (m, 1H), δ 2.40 (m, 1H), 6 δ 2.69 (m, 2H), δ 2.97 (t, J = 4 Hz, 2H), δ 3.70(q, J - 3Hz, 2H), 4.25 (m, 1H), δ 5.17 (s, 2H). δ 5.59 (m, 1H), δ 6.99 (d, J = 4Hz 1H), δ 7.14-7.47 (m, 15H), 7.72( d, J = 4Hz, 1H), δ 8.47 (s, 1H), δ 8.65 (s, 1H), (C34H36N4O6);
benzil 1-[1-(4-benzilkarbamoiloksazol-2-ilkarbonil)-3-fenilpropilkarbamoyl]-3-metilbutilkarbarnat (Spoj 275),
MS (ESI) ) m/z = 611 (M + 1); 1H NMR (CDCl3): δ 0.8 -1.05 (d, J = 4Hz, 6H), δ 1.45-1.70 (m, 4H), δ 2.00-2.20 (m, 1H), δ 2.40 (m, 1H), δ 2.69 (m, 2H), δ 4.25 (m, 1H), δ 4.67 (t, J = 3Hz, 2H), δ 5.17 (m, 3H), δ 5.59 (m, 1H), δ 6.85 (d, 3 = 4Hz 1H), δ 7.10 7.47 (m, 15H), δ 8.47 (s, 1H), (C35H38N4O6);
terc-butil 4-{1S-[1S-(5-terc-butilbenzooksazol-2-ilkarbonil)-3-fenilpropilkarbamoil]-3-metilbutilkarbamoil}piperidin-1-karboksilat (Spoj 276),
1H NMR (CDCI3): δ 0.86-0.97 (m, 6H), δ 1.34-1.85 (m, 7H), δ 1.38 (s, 9H), δ 1.43 (s, 9H), δ 2.09-2.30 (m, 2H), δ 2.37-2.52 (m, 1H), δ 2.72 (m, 4H), δ 4.11 (bd, J = 12.85, 2H), δ 4.49 (m, 1H), δ 5.66 (m, 1H), δ 5.97 (d, J = 7.91 Hz, 1H), δ 6.89 (d, J = 7.67Hz, 1H), δ 7.11-7.27 (m, 5H), δ 7.50-7.64 (m, 2H), δ 7.86 (d, J = 1.56Hz, 1H);
terc-butil 4-{1S-[1S-(5-sulfamoilbenzooksazol-2-ilkarbonil)-3-fenilpropilkarbarnoil]-3-metilbutilkarbamoil}piperidin-1-karboksilat (Spoj 277),
1H NMR (CDCI3): δ 0.85-0.96 (m, 6H), δ 1.37-1.82 (m, 7H), δ 1.42 (s, 9H), δ 2.08-2.46 (m, 3H), δ 2.71 (m, 4H), δ 4.02 (bs, 2H), δ 4.56 (m, 1H), δ 5.38 (bs, 1H), δ 5.78 (bs, 2H), δ 6.38 (d, J = 8.42Hz, 1H), δ 7.07-7.25 (m, 5H), δ 7.70 (dd, J = 3.48,8.64 Hz, 1H), δ 8.08 (dd, J = 1.73.8.67Hz, 1H), δ 8.41(dd, J = 1.49, 3.96Hz, 1H);
N-{3-metil-1S-[3-fenil-1S-(5-terc-butilbenzooksazol-2-ilkarbonil)propilkarbamoil]butil}piperdin-4-karboksamid
(Spoj 278),
1H NMR (DMSO-d6): δ 0.82 (t, J = 6.18Hz, 6H), δ 1.36 (s. 9H), δ 1.33-1.88 (m, 7H), δ 1.91-2.06 (m, 1H), δ 2.19-2.34 (m, 1H), δ 2.42-2.54 (m, 1H), δ 2.61-2.92 (m, 4H), δ 3.27 (bd, J = 12.02 2H), δ 4.39 (m, 1H), δ 5.19 (m, 1H), δ 7.15-7.33 (m, 5H), δ 7.74 (dq, J= 1.97,7.91Hz, 2H), δ 7.90 (d,J= 1.83Hz, 1H), δ 8.07(d,J=8.15 Hz,1H), δ 8.27(bs, 1H), δ 8.56 (bs, 1H), δ 8.72 (d, J = 6.43Hz, 1H);
N-{3-metil-1S-[3-fenil-1S-(5-sulfamoilbenzooksazol-2-ilkarbonil)propilkarbamoil]butil}piperidin-4-karboksamid
(Spoj 279),
1H NMR (DMSO-d6): δ 0.80-0.88 (m, 6H), 5 1.31 -1.86 (m, 7H), δ 1.92-2.05 (m, 1H), δ 2.22-2.33 (m, 1H), δ 2.41-2.52 (m, 1H), δ 2.63-2.89 (m, 4H), δ 3.26 (bd, J = 11.88 2H), δ 4.40 (m, 1H), δ 5.13 (m, 1H), δ 7.16-7.31 (m, 5H), δ 7.57 (s, 2H), δ 8.05 (m, 3H), δ 8.25 (bs, 1H), δ 8.32 (s, 1H), δ 8.55 (bs, 1H), δ 8.82(d,J = 6.18Hz, 1H), δ 8.88 (d, 3 = 6.84 Hz, 1H);
terc-butil 4-[1S-(1S-nafto[1,2-d]oksazol-2-ilkarbonil-3-fenilpropilkarbamoil)-3-metilbutilkarbamoil]piperidin-1
-karboksilat (Spoj 280),
1H NMR (CDCI3):
δ 0.87-0.95 (m, 6H), δ 1.39-1.85 (m, 7H), δ 1.44 (s, 9H), δ 2.13-2.32 (m, 2H), δ 2.45-2.60 (m, 1H), δ 2.65-2.81 (m, 4H), δ 4.12 (m, 2H), δ 4.53 (m, 1H), δ 5.79 (m, 1H), δ 6.00 (d, J = 7.94Hz, 1H), δ 6.90 (d, J = 7.67 Hz, 1H), δ 7.12-7.26 (m, 5H), δ 7.56-7.80 (m, 3H), δ 7.93-8.00 (m, 2H), δ 8.52 (dd, J = 1.97,8.00Hz, 1H);
terc-butil 4-[1S-(1S-nafto[2,1-d]oksazol-2-ilkarbonil-3-fenilpropilkarbamoil)-3-rnetilbutilkarbamoil]piperidin-1
-karboksilat (Spoj 281),
1H NMR (CDCI3): δ 0.88-0.97 (m, 6H), δ 1.38-1.86 (m, 7H), δ 1.43 (s, 9H), δ 2.15-2.31 (m, 2H), δ 2.43 2.57 (m, 1H), δ 2.67-2.79 (m, 4H), δ 4.11 (m, 2H), δ 4.52 (m, 1H δ 5.73 (m, 1H), δ 5.96 (d, J = 7.94Hz, 1H), δ 6.90 (d, 3 7.91 Hz, 1H), δ 7.12-7.26 (m, 5H), δ 7.66 (m, 2H), δ 7.85 (s, 1H), δ 7.99 (dd, J = 1.85,7.80Hz, 1H), δ 8.33 (dd, J = 1.97,7.94Hz, 1H);
terc-butil 4-[1S-(1S-(5-fenilbenzooksazol-2-ilkarbonil)-3-fenilpropilkarbamoil]-3-metilbutilkarbamoil]piperidin-1
-karboksilat (Spoj 282);
MS (ESI) m/z = 681 (M +1); 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 0.85-0.98 (m, 6H), δ 1.43 (s, 9H), δ 1.60-1.85 (m, 5H), δ 2.14-2.30 (m, 2H), δ 2.56 (m, 1H), δ 2.75 (m, 4H), δ 4.12 (m, 2H), δ 4.52 (m, 1H), δ 5.69 (m, 1H), δ 5.92 (d, J = 6Hz, 1H), δ 6.85 (d, J = 6 Hz, 1H), δ 7.13-7.26 (m, 7H), δ 7.36-7.80 (m, 7H), δ 8.05 (s, 1H), (C40H48N4O6);
N-{3-metil-1S-[3-fenil-1S-(nafto[1,2-d]oksazol-2-ilkarbonil)propilkarbamoil]butil}piperidin-4-karboksamd (Spoj 283), 1H NMR (DMSQ-d6): δ 0.81 (m. 6H). δ 1.35-1.86 (m. 7H), δ 1.96-2.11 (m, 1H), δ 2.26-2.53 (m, 2H), δ 2.64-2.91 (m, 4H), δ 3.26 (bd, J = 11.63 2H), δ 4.42 (m, 1H), δ 5.27 (rn, 1H), δ 7.19-7.36 (m. 5H), δ 7.70 (t, J = 7.91 Hz, 1H), δ 7.83 (t, J = 7.43Hz, 1H), δ 8.01 (d, J = 8.91 Hz, 1H), δ 8.08 (m, 1H), δ 8.18 (d, J = 8.91 Hz, 2H), δ 8.27 (bs, 1H), δ 8.39 (d, J = 7.91 Hz, 1H), δ 8.56 (bs, 1H), δ 8.75 (d,J = 6.45 Hz, 1H);
N-{3-metil-1S-[3-fenil-1S-nanfto[2,1-d]benzooksazol-2-ilkarbonil)propilkarbamoil]lbutil}piperidin-4-karboksamid
(Spoj 284),
1H NMR (DMSO-d6): δ 0.81 (t, J = 6.43Hz, 6H), δ 1.34-1.87 (m, 7H), δ 1.97-2.12 (m, 1H), δ 2.24-2.38 (m, 1H), δ 2.42-2.53 (m, 1H), δ 2.66-2.93 (m, 4H), δ 3.26 (bd, J = 10.12 2H), δ 4.41 (m, 1H), δ 5.26 (m, 1H), δ 7.16-7.34 (m, 5H), δ 7.77 (m, 2H), δ 7.97 (d, J= 8.91 Hz, 1H), δ 8.05 (d,J = 8.86Hz, 1H), δ 8.07 (d, 3 = 8.64Hz, 1H), δ 8.19 (d, J = 7.91 Hz, 1H), δ 8.26 (bs, 1H), δ 8.28 (d, S = 7.67Hz, 1H), δ 8.56 (bs, 1H), δ 8.78 (d, S = 6.43 Hz,
N-{3-metil-1-[3-fenil-1-(5-fenilbenzooksazol-2-ilkarbonil)propilkarbmnoil]butil}piperidin-4-karboksamid(Spoj 285);
benzil 1-[1-(4-fenietilkarbamoiloksazol-2-ilkarbonil)-3-fenilpropilkarbamoil]-3-metilbutilkarbamat (Spoj 286),
MS (ESI)) m/z = 625 (M + 1); 1H NMR (CDCl3): δ 0.8 -1.05 (d, J = 4Hz, 6H), δ 1.50 (m, 1H), δ 1.65 (m, 3H), δ 2.00-2.20 (m, 1H), δ 2.35 (m, 1H). δ 2.60 (m, 2H), δ 2.99 (t, S = 4Hz, 2H), δ 3.67(q, J = 3 Hz, 2H), 4.19 (m, 1H), δ 5.17 (s, 2H), δ 5.59 (m, 1H), δ 6.85-6.98 (m, 2H), δ 7.10-7.47 (m, 15H), δ 8.43 (s, 1H); (C36H40N4O6);
benzil 1-{1-[4-(3-fenilpropilkarbamoil)oksazol-2-ilkarbonil]-3-fenilpropilkarbamoil}-3-metilbutilkarbamat (Spoj 287);
MS (ESI) m/z = 639 (M + 1); 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 0.95 (d, J = 6Hz, 6H), δ 1.50 (m, 1H), δ 1.65 (m, 3H), δ 2.00 (m, 4H), δ 2.35 (m, lH), δ 2.67 (m, 4H), δ 3.49 (m, 2H), δ 4.20 (m, 1H), δ 5.09 (s, 2H), δ 5.50 (m, 1H), δ 6.85 (m, 1H), δ 7.23(m, 15H), δ 8.35 (s, 1H), δ (C37H42N4O6);
terc-butil 4-[1S-(lS-benzooksazol-2-ilkarbonil-3-fenilpropilkarbamoil)-2-metilbutilkarbamoil]piperidin-1-karboksilat
(Spoj 288);
terc-butil 3-[1S-(1S-benzooksazol-2-ilkarbonil-3-fenilpropilkarbamoil]-2-metilbutilkarbamoil]benzilkarbamat
(Spoj 289);
N-[2-metil-1S-(3-fenil-1S-benzooksazol-2-ilkarbonilpropilkarbamoil)butil]piperidin-4-karboksamid (Spoj 290);
N-[2-metil-1S-(3-fenil-1S-benzooksazol-2-ilkarbonilpropilkarbamoil)butil]-3-aminometilbenzamid (Spoj 291);
benzil 1-{1-[4-(2-indol-3-iletilkarbamoil)oksazol-2-ilkarbonil]-3-fenilpropilkarbamoil}-3-metilbutilkarbamat
(Spoj 292);
MS (ESI) m/z = 664 (M +1); 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 0.94 (d, J - 6Hz, 6H), δ l.40 -1.70 (m, 6H), δ 2.00 (m, 1H), δ 2.25(m, 1H), δ 2.67 (m, 2H), δ 3 3.09 (m, 2H), δ 3.52-3.85 (m, 2H), δ 4.20 (m, 1H), δ 5.09 (s, 2H), δ 35.50 (m, 1H), δ 6.80 (d, J = 6Hz, 1H), δ 6.99- 7.41(m, 14H), δ 7.65 (d, J = 6 Hz, 1H), δ 8.35 (s, lH), δ 8.39 (s, lH), (C32H41N5O6);
benzil 1-[1-(4-metilkarbamoiloksazol-2-ilkarbonil)-3-fenilpropilkarbamoil]-3-metilbutilkarbamat (Spoj 293);
MS (ESI) m/z = 535 (M + 1); 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 0.95 (d, J = 6Hz, 6H), δ 1.33-1.70 (m, 5H), δ 2.00 (m, 1H), δ 2.28 (m, 1H), δ 2.67 (m, 2H), δ 2.99 (d, 3 2Hz, 3H), δ 4.15 (m, 1H). δ 5.09 (m, 2H), δ 5.50 (m, 1H), δ 6.88 (m, lH), δ 7.09-7.38 (m, 10H), δ 8.35 (s, 1H), (C24H34N4O6);
benzil 2-{2-[2-(2-benziloksikarbonilamino-4-metilvalerilamino)-4-fenilbutiril]oksazol-2-ilkarbonilamino}valerat
(Spoj 294);
benzil 1S-{1S-[4-(4-benzilpiperidin-1-ilkarbonil)oksazol-2-ilkarbonil]-3-fenilpropilkarbamoil}-3-metilbutilkarbamat
(Spoj 295);
MS (ESI) m/z = 679 (M +1); 1H-NMR (300 MHz, CDCl3). δ 0.92 (m, 6H), δ 1.25 (m, 1H), δ 1.48 (q, J = 4Hz, 1H), δ 1.52 1.85 (m, 6H), δ 2.09 (m, 1H), δ 2.36 (m, 1H), δ 2.53-2.77 (m, 3H), δ 3.03 (t, J = 8Hz, 4H), δ 4.19 (m, 1H), δ 4.65 (m, 1H), δ 5.02 5.13 (m, 3H), δ 5.53 (m, 1H), δ 6.68 (d, J = 6Hz, 1H), δ 7.08-7.39 (m, 15H), δ 8.28 (s, 1H), (C40H46N4O6);
benzil 1S-[1S-(4-fur-2-ilmetilkarbamoiloksazol-2-ilkarbonil)-3-fenilpropilkarbamoil]-3-metilbutilkarbamat (Spoj 296);
MS (ESI) m/z = 601 (M + 1); 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 0.98 (d, J = 6Hz 6H), δ 1.58 (q, J = 6Hz 1H), 1.62 (m, 4H), δ 2.00 (m, 1H), δ 2.27 (m, 1H), δ 2.76 (m, 2H), δ 4.20 (m, 1H), δ 4.70 (d, J = 4Hz, 2H), δ 4.98-5.18 (m, 2H), δ 5.56 (m, 1H), δ 6.82 (m, 1H), δ 7.05-7.42 (m, 13H), δ 8.32 (d, J = 4 Hz, 1H), (C33H36N4O7);
benzil 3-metil-1S-[lS-(4-pirid-2-ilimetilkarbamoiloksazol-2-ilkarbonil)-3-fenilpropilkarbamoil]butilkarbamat
(Spoj 297);
MS (ESI) m/z = 612 (M + 1); 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 0.98 (d, J = 6Hz 6H), δ 1.4-2.15 (m, 5H), δ 2.32 (m, 1H), δ 2.71 (m, 2H), δ 4.21 (m, 1H), δ 4.75 (d, J = 2Hz, 2H), δ 5.09 (m, 2H), δ 5.15-5.5 (m, 1H), δ 7.10-7.38 (m, 13H), δ 7.7 (t, J = 4Hz, 1H), δ 7.95 (m, 1H), δ 8.32 (d, J = 4 Hz, 1H), δ 8.59 (s, 1H), (C34H37N5O6);
benzil 3-metil-1S-[lS-(4-pirid-3-ilmetilkarbamoiloksazol-2-ilcarbonil)-3-fenilpropilkarbamoil]butilkarbamat (Spoj 298);
MS (ESI) m/z= 612 (M + 1); 1H-NMR (300 MHz, CDCl3); δ 0.98 (d, J = 6Hz 6H), δ 1.5 (q, J= 4Hz, 1H), δ 1.65 (m, 2H), δ 1.95 (m, 3H), 2.25 (m, 1H), δ 2.68 (m, 2H), δ 4.19 (m, 1H), δ 4.72 (d, J = 2 Hz, 2H), δ 5.09 (s, 2H), δ 5.41 (m, 1H), δ 6.90 (t, J= 2Hz, 1H), δ 7.05-7.35 (m, 10H), δ 7.46 (m, 1H), δ 7.72 (d, J= 6Hz, 1H), δ 8.31 (d, J = 4Hz, 1H), δ 8.62 (d, J = 4Hz 1H), δ 8.73 (s, 1H), (C34H37N5O6);
benzil 3-metil-1S-[1S-(4-pirid-4-ilmetilkarbamoyloksazol-2-ilkarbonil)-3-fenilpropilkarbamoil]butilkarbamat
(Spoj 299);
MS (ESI) m/z = 612 (M + 1); 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.98 (d, J = 6Hz, 6H), δ 1.5 (q, J = 4Hz, 1H), 1.65 (m, 2H), 1.95 (m. 3H), 2.25 (m, lH), 2.68 (m, 2H), 4.19 (m, 1H), 4.72 (t, J = 2Hz, 2H), 5.11 (d, J=4 Hz, 2H), 5.43 (m, 1H), 6.92 (d, J= 6Hz, 1H), 7.05-7.35 (m, 11H). 7.46 (m, 1H), 8.33 (d, J = 4 Hz, 1H), 8.58 (m, 2H), (C34H37N5O6);
benzil 1S-{1S-[4-(2-klorobenzilkarbamoiloksazol-2-ilkarbonil]-3-fenilpropilkarbamoil}-3-metilbutilkarbamat
(Spoj 300);
MS (ESI) in/z = 646 (M + 1); 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.98 (d, J = 6Hz, 6H), δ 1.5 (q, J = 4 Hz, 1H), δ 1.62 (m, 4H), 1.95 δ (m, 1H), δ 2.30 (m, 1H), δ 2.65 (m, 2H), δ 4.19 (m, 1H), δ 4.70 (d, J = 2Hz, 2H), δ 5.09 (m, 2H), δ 5.47 (m, 1H), δ 6.82 (m, 1H), δ 7.05-7.45 (m, 14H), δ 8.33 (d, J = 4Hz, 1H), (C35H37CIN4O6);
benzil 1S-{1S-[4-(3-klorobenzilkarbamoil)oksazol-2-ilkarbonil]-3-fenilpropilkarbamoil}-3-metilbutilkarbamat
(Spoj 301);
MS (ESI) m/z = 646 (M + 1); 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.98 (d. J = 6Hz, 6H), δ 1.5 (q, J = 4Hz, 1H), δ 1.62 (m, 4H), δ 2.00 (m, 1H), δ 2.25 (m, 1H), δ 2.65 (m, 2H), δ 4.20 (m, 1H), δ 4.68 (d, J = 2 Hz, 2H), δ 5.09 (m, 2H), δ 5.43 (m, 1H), δ 6.85 (d, J = 6Hz, 1H), δ 7.05-7.45 (m, 14H), δ 8.33 (d, J = 4 Hz, 1H), (C35H37CIN4O6);
benzil 1S-{1S-[4-(4-klorobenzilkarbamoil)oksazol-2-ilkarbonil]-3-fenilpropilkarbamoil}-3-metilbutilkarbamat
(Spoj 302);
MS (ESI) m/z = 646 (M + 1); 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.98 (d, J = 6Hz, 6H), δ 1.5 (q, J = 4Hz, 1H), δ 1.62 (m, 4H), δ 2.00 (m, 1H), δ 2.25 (m, 1H), δ 2.65 (m, 2H), δ 4.20 (m, 1H), δ 4.68 (d, J = 2Hz, 2H), δ 5.09 (m, 2H), δ 5.43 (m, 1H), δ 6.85 (m, 1H), δ 7.05 7.45 (m, 14H), δ 8.33 (d, J = 4Hz, 1H), (C35H37CIN406);
benzil 3-metil-1S-{1S-[4-(2S-fenilcikloprop-1S-ilkarbamoil)oksazol-2-ilkarbonil]-3-fenilpropilkarbamoil}-3
-metilbutilkarbamat (Spoj 303);
MS (ESI) m/z = 637 (M + 1); 1H-NMR (300 MHz. CDCl3): δ 0.92 (d, J = 6Hz, 6H), δ 1.46-1.78 (m, 6H), δ 2.00 (m, 3H), δ 2.31 (m, 1H), δ 2.67 (m, 2H), δ 2.99-3.22 (m, 1H), δ 4.20 (m, 1H), δ 5.04 (d. J = 6Hz, 1H), δ 5.11 (s, 2H), δ 5.54 (m, 1H), δ 6.87 (m, 1H), δ 7.08-7.47 (m, 15H), δ 8.30(d, J= 2Hz, 1H), (C37H40N4O6);
benzil 3-metil- 1S-[1S-(4-difenilmetilimetilkarbamoiloksazol-2-ilkarbonil)-3-feniloropilkarbamoil]-3
-metilbutilkarbamat (Spoj 304);
MS (ESI) m/z 687 (M + 1); 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 0.98 (d, J = 6Hz, 6H), δ 1.48 (q, J = 4Hz, 1H), δ 1.62 (m, 2H), δ 2.00 (m, 1H), δ 2.30 (m, 1H), δ 2.67 (m, 2H), δ 4.18 (m, 1H), δ 5.09 (m, 3H), δ 5.43 (m, 1H), δ 6.42 (d , J = 6 Hz, 1H), δ 6.80 (d, J = 6Hz, 1H), δ 7.02-7.72 (m, 20H), δ 7.79 (d, J = 6 Hz, 1H), δ 8.33 (d, J = 4Hz, 1H), (C41H42N4O6);
benzil 1S-[1S-(4-adamantan-1-ilmetilkarbamoiloksazol-2-ilkarbonil)-3-fenilpropilkarbamoyl]-3-metilbutilkarbamat
(Spoj 305);
MS (ESI) m/z = 670 (M + 1); 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.92 (m, 8H), δ 1.18-1.78 (m, 16H), δ 2.00 (m, 1H), δ 2.31 (m, 1H), δ 2.67 (m, 2H), δ 2.99-3.09 (m, 2H), δ 4.21 (m, 1H), δ 5.11 (m, 3H), δ 5.51 (m, 1H), δ 6.87 (m, 1H), δ 7.02 (m, 1H), δ 7.08-7.47 (m, 10H), δ 8.31 (d, J = 2 Hz, 1H), (C34H48N4O6);
benzil 1-{1-[4-(1-metiletlicarbamoil)oksazol-2-ilkarbonil]-3-fenilpropilkarbamoyl}-3-metilbutilkarbamat (Spoj 306);
benzil 1-{1-[4-(1S-feniletilkarbamoil)oksazol-2-ilkarbonil]-3-fenilpropilkarbamoil}-3-metilbutilkarbamat (Spoj 307);
MS (ESI) m/z = 625 (M + 1); 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 0.92 (d, J = 6Hz, 6H), δ 1.54-1.65 (m, 7H), δ 2.00 (m, 1H), δ 2.25 (m, 1H), δ 2.65 (m, 2H), δ 4.15 (m, 1H), δ 4.99 (d, J = 2Hz, 1H), δ 5.09 (s, 2H), δ 5.32 (m, 1H), δ 5.43 (m, 1H), δ 6.79 (d, J = 6Hz, 1H), δ 7.05-7.45 (m, 15H), δ 8.31 (s, 1H), (C36H40N4O6);
benzil 1-{l-[4-( 1R-feniletilkarbamoil)oksazol-2-ilkarbonil]-3-fenilpropilkarbamoil}-3-metilbutilkarbamat (Spoj 308);
MS (ESI) m/z = 625 (M + 1); 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.92 (d, 1 = 6 Hz, 6H), δ 1.45-1.68 (m, 7H), δ 2.00 (m, 1H), δ 2.25 (m, 1H), δ 2.65 (m, 2H), δ 4.15 (m, 1H), δ 4.99 (d, J = 2Hz, 1H), δ 5.09 (s, 2H), δ 5.32 (m, 1H), δ 5.43 (m, 1H), δ 6-79 (d, J = 6 Hz, 6 1H), δ 7.05-7.45 (m, 15H), δ 8.31 (s, 1H), (C36H40N4O6);
benzil 1-{1-[4-(N-benzil-N-metilkarbamoil)oksazol-2-ilkarbonil]-3-fenilpropilkarbamoil}-3-metilbutilkarbamat
(Spoj 309);
MS (ESI) m/z = 625 (M + 1); 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.90 (d, J 6Hz, 6H), δ 1.27-1.68 (m, 4H), δ 2.00 (m, 1H), δ 2.25 (m, 1H), δ 32.65 (m, 2H), δ 3.10 (s, 1H), δ 4.19 (m, 1H), δ 4.71 (s, 2H), δ 5.09 (s, 2H), δ 5.22 (m, 1H), δ 5.43 (m, 1H), δ 6.99 (d, J = 6Hz, 1H), δ 7.05-7.45 (m, 15H), δ 7.60 (m, 1H), δ 8.31 (s, 1H), (C36H40N4O6);
benzil 1-[1-(4-pirolidin-1-ilkarboniloksazol-2-ilkarbonil)-3-fenilpropilkarbamoil]-3-metilbutilkarbamat (Spoj 310);
MS (ESI) m/z = 575 (M + 1); 1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ 0.93 (d, J = 6Hz, 6H), δ 1.45-1.73 (m, 3H), δ 1.85 -2.12 (m, 5H), δ 2.34 (m, 1H), δ 2.64 (m, 2H), δ 3.62 (t, J = 4 Hz, 2H), δ 3.82 (m, 2H), δ 4.21 (m, 1H), 4.99-5.11 (m, 2H), δ 5.55 (m, 1H), δ 5.43 (m, 1H), δ 6.79 (m, 1H), δ 7.05-7.45 (m, 10H), δ 8.31 (d, 3 = 2Hz, 1H), (C32H38N4O6);
benzil 1-[1-(4-piperidin-1-ilkarboniloksazol-2-ilkarbonil)-3-fenilpropilkarbamoil]-3-metilbutilkarbamat (Spoj 311);
MS (ESI) m/z = 589 (M + 1); 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 0.90 (d, J = 6Hz, 6H), δ 1.25 (m, 2H), δ 1.49-1.66 (m, 6H), δ 2.12 (m, 1H), δ 2.34 (m, 1H), δ 2.64 (m, 2H), δ 3.65 (m, 2H), δ 3.85 (m, 2H), δ 4.17 (m, 1H), δ 4.99-5.11 (m, 3H), δ 5.55 (m, 1H), δ 6.67 (m, 1H), δ 7.08-7.39 (m, 11H), δ 8.27 (s, 1H), (C33H40N4O6);
benzil 1-{1-[4-(2,3-dihidroindol-1-ilkarbonil)oksazol-2-ilkarbonil]-3-fenilpropilkarbamoil}-3-metilbutilkarbamat
(Spoj 312);
benzil 1-{1-[4-(3,4-dihidro-1H-izokvinol-2-ilkarbonil)oksazol-2-ilkarbonil]-3-fenilpropilkarbamoil}-3
-metilbutilkarbamat (Spoj 313);
MS (ESI) m/z = 637 (M + 1); 1H-NMR (300 MHz, CDC13). δ 0.90 (d, J = 6Hz, 6H), δ 1.25 (m. 2H), δ 1.45-1.79 (m, 4H), δ 2.11 (m, 1H), δ 2.40 (m, 1H), δ 2.68 (m, 2H), δ 2.95 (t, J = 4Hz, 2H), δ 3.96 (t, J = 4 Hz, 1H), δ 4.15 (m, 2H), δ 4.86 (d, J = 6Hz, 1H), δ 4.99-5.11 (m, 3H), δ 5.59 (m, 1H), δ 6.70 (m, 1H), δ 7.05-7.45 (m, 12H), δ 8.35 (s, 1H), (C37H40N4O6);
benzil 1-{1-[4-(3,4-dihidro-2H-kvinol-1-ilkarbonil)oksazol-2-ilkarbonil]-3-fenilpropilkarbamoyl}-3-metilbutilkarbamat
(Spoj 314);
MS (ESI) m/z = 637 (M + 1); 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 0.90 (d, J = 6Hz, 6H), δ 1.25 (m, 2H), δ 1.40-1.69 (m, 3H), δ 2.05 (m, 2H), δ 2.52 (t, J = 6Hz, 2H), δ 2.82(1, J = 4Hz, 2H), δ 3.80-4.21 (m, 4H), δ 4.86 (d,J - 6Hz, 1H), δ 5.09 (s, 2H), δ 5.21 (m, 1H), δ 6.62 (m, 1H), δ 6.85-7.31 (m, 11H), δ 7.51 (m, 1H), δ 7.67 (m, 1H), δ 8.31 (s, 1H), (C37H40N4O6);
benzil 1-[1-(4-naft-1-ilmetilkarbamoiloksazol-2-ilkarbonil)-3-fenilpropilkarbamoil]-3-metilbutilkarbamat (Spoj 315);
MS (ESI) m/z = 661 (M + 1); 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 0.90 (d, S = 6Hz, 6H), δ 1.25 (m, 2H), δ 1.54 (m, 3H), δ 2.05 (m, 1H), δ 2.59 (t, 3 = 6Hz, 1H), δ 2.82(1,5 = 4Hz, 2H), δ 4.12 (m, 1H), δ 4.90-5.09 (m, 4H), δ 5.34 (m, 1H), δ 6.71 (m, 1H), δ 6.95 7.12 (m, 3H), δ 7.27 (m, 10H), δ 7.51(m, 2H), δ 7.88 (t. J= 6Hz, 1H), δ 8.06 (d, S = 6Hz, lH), δ 8.35 (s, 1H), (C39H40N4O6);
terc-butil 4-[1S-(lS-benzooksazol-2-ilkarbonil-3-fenilpropilkarbamoil)-2-cikloheksiletilkarbamoil]piperidin-1
-karboksilat (Spoj 316);
1S-{1S-[4-(3,4-dihidro-2H-kvinol-1-ilkarbonil)oksazol-2-ilkarbonil]-etilkarbamoil}-3-metilbutilkarbamat (Spoj 317);
benzil 3-metil-1S-[1S-(5-feniloksazol-2-ilkarbonil)-3-fenilpropilkarbamoil]butilkarbamat (Spoj 318);
MS (ESI) m/z = 554 (M + 1); 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.97 (d, S = 4Hz, 6H), δ 1.50 (t, S = 4Hz, 1H), δ 1.65-1.82 (m, 3H), δ 2.20 (m, 1H), δ 2.48 (m, 1H), δ 2.75 (t, J= 4Hz, 2H), δ 4.27 (m, 1H), δ 5.09 (s, 2H), δ 5.65 (m, 1H), δ 6.85 (d, J = 6Hz, 1H), δ 7.12-7.62 (m, 14H), δ 7.77 (d, S = 2Hz, 2H), (C33H35N3O5);
pirid-3-il 3-metil-1S-[1S-(5-feniloksazol-2-ilkarbonil)-3-fenilpropilkarbamoil]butilkarbamat (Spoj 319);
MS (ESI) m/z = 525 (M + 1); 1H-NMR(300MHz,CDCI3): δ 0.80-1.05 (m,6H), δ 1.27 (m, 3H), δ 1.72 (m, 3H), δ 2.15 (m, 1H), δ 2.46 (m, 1H), δ 2.77 (t, J= 4 Hz, 2H), δ 4.75 (m, 1H), δ 5.65 (m, 1H), δ 6.95 (d, J = 4Hz, 1H), δ 7.02 (d, 3=4Hz, 1H), δ 7.09-7.35 (m, 5H), δ 7.37-7.62 (m, 3H), δ 7.80 (d, J = 4Hz, 1H), δ 8.15 (d, J = 6Hz, 1H), δ 8.75 (m, 1H), δ 9.09 (s, 1H), (C31H32N4O4);
benzil 1S-[1S-(5-feniloksazol-2-ilkarbonil)-3-fenilpropilsulfamoilmetil]-2R-metilbutilkarbamat (Spoj 320);
MS (ESI) m/z 604 (M + 1); 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ 0.95 (m, 6H), δ 1.25 (m, 1H), δ 1.49 (m, 1H), δ 1.65 (m, 1H), δ 2.15 (m, 1H), δ 2.48 (m, 1H), δ 2.85 (m, 2H), δ 3.12 (m, 2H), δ 4.46 (m, 1H), δ 4.99 (d, J = 8Hz, 1H), δ 5.12 (m, 3H), δ 6.32 (d, J = 6Hz, 1H), δ 7.19-7.55 (m, 14H), δ 7.76 (m, 2H), (C33H37N3O6S);
benzil 3-metil-1-{2-hidroksi-1-fenetil-2-[4-(3-fenilpropilkarbamoyl)oksazol-2-il]etilkarbamoil}butilkarbamat
(Spoj 321);
benzil 1-{2-hidroksi-2-[4-(2-indol-3-iletilkarbamoil)oksazol-2-il]-1-fenetiletilkarbamoil}-3-metilbutilkarbamat
(Spoj 322);
MS (ESI) m/z = 666 (M + 1); 1H-NMR (300Mhz, CDCI3): δ 0.90 (d, J = 6Hz, 6H), δ l.33 -1.80 (m, 6H), δ 2.00 (m, 1H), δ 2.67 (m, 2H), δ 3.09 (m, 2H), δ 3.52-3.85 (m, 2H), δ 3.99-4.20 (m, 2H), δ 4.26-4.44 (m, 1H), δ 4.81 (s, 1H), δ 5.09 (s, 2H), δ 5.50 (m, 1H), δ 6.72 (d, J = 6Hz, 1H), δ 6.99-7.41 (m, 14H), δ 8.18 (s, 1H), δ 8.39 (s, 1H), (C38H43N5O6);
benzil 3-metil-1-[2-hidroksi-2-(4-metilkarbamoiloksazol-2-il)-1-fenetiletilkarbamoil]butilkarbamat (Spoj 323);
MS (ESI) m/z = 537 (M + 1); 1H-NMR (300Mhz, CDCI3): δ 0.90 (d, J = 6Hz, 6H), δ 1.33-1.80 (m, 6H), δ 2.00 (m, 1H), δ 2.67 (m, 2H), 2.89 (m, 3H), δ 4.10 (m, 1H), δ 4.25 (m, 1H), δ 4.81 (s, 1H), δ 5.09 (m, 3H), δ 6.68 (d, J = 4 Hz, 1H), δ 7.09-7.38 (m, 10H), δ 8.18 (s, 1H), (C29H36N4O6);
benzil 2-{2-[2-(2-benziloksikarbonilamino-4-metilvalerilamino)-1-hidroksi-4-fenilbutil]oksazol-2-ilkarbonilamino}
valeril (Spoj 324);
MS (ESI) m/z = 727 (M + 1); 1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.95 (m, 12H), δ 1.45-1.80 (m, 9H), δ 2.00 (m, 1H), δ 2.67 (m, 2H), δ 3.99-4.15 (m, 2H), δ 4.85 (m. 2H), δ 5.09 (m, 4H), δ 5.50 (m, 1H), δ 6.88 (m, 1H), δ 7.12-7.45 (m, 15H), δ 8.18 (s, 1H), (C41H50N4O2);
benzil 1S-{2-[4-(4-benzilpiperidin-1-ilkarbonil)oksazol-2-il]-2-hidroksi-1S-fenetiletilkarbamoil}-3-metilbutilkarbamat
(Spoj 325);
benzil 1S-[2-(4-fur-2-ilmetilkarbamoiloksazol-2-il)-2-hidroksi-1S-fenetiletilkarbamoil]-3-metilbutilkarbamat
(Spoj 326);
benzil 3-metil-1S-[2-hidroksi-1S-fenetil-2-(4-pirid-2-ilmetilkarbamoiloksazol-2-il)etilkarbamoil]butilkarbamat
(Spoj 327);
benzil 3-metil-1S-[2-hidroksi-1S-feniletil-2-(4-pirid-3-ilmetilkarbamoiloksazol-2-il)etilkarbamoil]butilkarbamat
(Spoj 328);
benzil 3-metil-1S-[2-hidroksi-1S-fenetil-2-(4-pirid-3-ilmetilkarbamoiloksazol-2-il)etilkarbamoil]butilkarbamat
(Spoj 329);
benzil 3-metil-1S-{2-[4-(2-klorobenzilkarbamoil)oksazol-2-il]-2-hidroksi-1S-fenetiletilkarbamoil}butilkarbamat
(Spoj 330);
benzil 3-metil-1S-{2-[4-(3-klorobenzilkarbamoil)oksazol-2-il]-2-hidroksi-1S-fenetiletilkarbamoil}butilkarbamat
(Spoj 331);
benzil 3-metil-1S-{2-[4-(4-klorobenzilkarbamoil)oksazol-2-il]-2-hidroksi-1S-fenetiletilkarbamoil}butilkarbamat
(Spoj 332);
benzil 3-metil-1S-{2-hidroksi-1S-fenetil-2-[4-(2R-fenilcikloprop-1S-ilkarbamoil)oksazol-2-il]etilkarbamoil}
butilkarbamat (Spoj 333);
benzil 1S [2-(4-adamantan-1-ilmetilkarbamoiloksazol-2-il)-2-hidroksi-metil)-1S-fenetiletilkarbamoil]-3
-metilbutilkarbamat (Spoj 334);
benzil 3-metil-1S-[2-hidroksi-1S-fenetil-2-(4-difenilmetilkarbamoiloksazol-2-il)etilkarbamoil]butilkarbamat (Spoj 335);
benzil 3-metil-1-{2-hidroksi-2-[4-(1-metiletilkarbamoil)oksazol-2-il]-1-fenetiletilkarbamoil}butilkarbamat (Spoj 336);
benzil 3-metil-1-{2-hidroksi-1-fenetil-2-[4-(lS-feniletilkarbamoil)oksazol-2-il]etilkarbamoil}butilkarbamat (Spoj 337);
benzil 3-metil-1-{2-hidroksi-1-fenetil-2-[4-(1R-feniletilkarbamoil)oksazol-2-il]etilkarbamoil}butilkarbamat (Spoj 338);
benzil 3-metil-1-{2-[4-(N-benzil-N-metilkarbamoil)oksazol-2-il]-2-hidroksi-1-fenetiletilkarbamoil}butilkarbamat
(Spoj 339);
benzil 3-metil-1-[2-hidroksi-1-fenetil-2-(4-pirolidin-1-ilkarboniloksazol-2-il)etilkarbamoil]butilkarbamat (Spoj 340);
benzil 3-metil-1-[2-hidroksi-1-fenetil-2-(4-piperidin-1-ilkarboniloksazol-2-il)etilkarbamoil]butilkarbamat (Spoj 341);
benzil 3-metil-1-{2-[4-(2,3-dihidroindol-1-ilkarbonil)oksazol-2-il]-2-hidroksi-1-fenetiletilkarbamoil}butilkarbamat
(Spoj 342);
benzil 3-metil-1-{2-[4-(3,4-dihidro-1H-izokvinol-2-ilkarbonil)oksazol-2-il]-2-hidroksi-1-fenetiletilkarbamoil}
butilkarbamat (Spoj 343);
benzil 3-metil-1-{2-[4-(3,4-dihidro-1H-kvinol-1-ilkarbonil)oksazol-2-il]-2-hidroksi-1-fenetiletilkarbamoil}
butilkarbamat (Spoj 344);
benzil 3-metil-1-[2-hidroksi-2-(4-naft-1-ilmetilkarboniloksazol-2-il)-1-fenetiletilkarbamoil]butilkarbamat (Spoj 345); i
benzil 1S-{2-[4-(3,4-dihidro-2H-kvinol-1-ilkarbonil)oksazol-2-il-2-hidroksi-1S-metiletilkarbamoil}-3
-metilbutilkarbamat (Spoj 346).
Postupanjem prema metodama sličnim onima koje su gore opisane dobivaju se sljedeći spojevi Formula I:
N-[3-metil-1S-(lS-tiazol-2-ilkarboniletilkarbamoil)butil]-4-morfolin-4-ilbenzamid (Spoj 347); i
N-[1S-(2-benzooksazol-2-il-1,1-dimetil-2-oksoetilikarbamoil)-3-metilbutil]-4-(4-metilpiperazin-1-il)benzamid
(Spoj 348).
Postupanjem prema metodama sličnim onima koje su ranije opisane u ovoj Prijavi, dobivaju se spojevi Formule I pod uvjetom da su sastavljene iz elemenata A, B, C i D popisanih u sljedećoj Tabeli 1.
TABELA 1 [image]
[image]
[image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image]
[image]
Dok bilo koja kombinacija elemenata A, B i C može sadržavati spojeve Izuma, određene kombinacije poželjnije. Na primjer, sljedeće:
[image]
[image]
[image]
PRIMJER 28
Katepsin B Pokus
Otopine pokusnih spojeva u različitim koncentracijama pripravljene su u 10 μL dimetil sulfoksida (DMSO) a onda razrjeđene u pokusnom puferu (40 μL, koji sadrži:
N,N-bis(2-hidroksietil)-2-aminoetanesulfonske kiseline (BES), 50 mM (pH 6); polioksietilensorbitan monolauratu, 0.05%; i ditiotreitolu (DTT), 2.5 mM). Ljudski katepsin B (0.025 pMola u 25 μL pokusni pufer) dodan je u razrjeđenja. Pokusna otopina se miješa 5-10 sekundi na pokretnoj ploči, prekrivena i inkubirana 30 minuta na sobnoj temperaturi. Z-FR-AMC (20 nMola u 25 μL pokusnog pufera) dodan je u pokusnu otopina, a hidroliza je praćena spektrofotometrijom na (λ 460 nm) 5 minuta.
Vidljive konstante inhibicije (Ki) izračunate su prema krivulji napredovanja enzima uporabom standardnih matematičkih modela.
Spojevi izuma testirani su gore opisanim pokusom i pažljivo nadgledao izložak inhibicijske aktivnost katepsina B sa Ki od manje ili jednako do 10 μM.
PRIMJER 29
Katepsin K Pokus
Otopine pokusnih spojeva u različitim koncentracijama pripravljene su u 10 μL dimetil sulfoksida (DMSO), a onda razrjeđene u pokusnom puferu (40 μL, koji sadrži: MES, 50 mM pH 5.5); EDTA, 2.5 mM; i DTT, 2.5 mM). Ljudski katepsin K (0.0906 pMola u 25 μL pokusnog pufera) dodan je u razrjeđenja. Pokusne otopine se miješaju 5-10 sekundi na pokretnoj ploči, prekrivene i inkubirane 30 minuta na sobnoj temperaturi. Z-Phe-Arg-AMC (4 nMola u 25 μL pokusnog pufera) dodan je u pokusne otopine, a hidroliza je praćena spektrofotometrijom na (λ 460 nm) 5 minuta. Vidljiva konstanta inhibicije (Ki) izračunata je prema krivulji napredovanja enzima uporabom standarnih matematičkih modela.
Spojevi izuma testirani su gore opisanim pokusom i pomno nadgledao izložak inhibicijske aktivnosti katepsina K sa Ki od manje ili jednako 10 μM.
PRIMJER 30
Katepsin L Pokus
Otopine pokusnih spojeva u različitim koncentracijama pripravljene su u 10 μL dimetil sulfoksidu (DMSO), a onda razrjeđene u pokusnom puferu (40 μL, koji sadrži: MES, 50 mM (pH 5.5); EDTA, 2.5 mM; i DTT, 2.5 mM). Ljudski katepsin L (0.05 pMola u 25 μL pokusnog pufera) dodan je u razrjeđenjas. Pokusne otopine miješaju se 5-10 sekundi na pokretnoj ploči, prekrivene i inkubirane 30 minuta na sobnoj temperaturi. Z-Phe-Arg-AMC (1 nMoles u 25 μL pokusnog pufera) dodan je u pokusne otopine, a hidroliza je praćena spektrofotometrijom na (λ 460 nm) 5 minuta. Vidljive konstante inhibicije (Ki) izračunate su prema krivulji napredovanja enzima uporabom standardnih matematičkih modela. Spojevi izuma testirani su gore opisanim pokusom i pomno praćen izložak ihibicijske aktivnosti katepsina L sa Ki od manje ili jedako do 10 μM.
PRIMJER 31
Katepsin S Pokus
Otopine pokusnih spojeva u različitim koncentracijama pripravljene su u 10 μL dimetil sulfoksida (DMSO), a onda razrjeđene u pokusnom puferu (40 μL, koji sadrži: MES, 50 mM (pH 6.5); EDTA, 2.5 mM; i NaCI, 100 mM). Ljudski katepsin S (0.158 pMola u 25 μL pokusnom puferu) dodan je u razrjeđenja. Pokusne otopine miješaju se 5-10 sekundi na pokretnoj ploči, prekrivene i inkubirane 30 minuta na sobnoj temperaturi. Z-Val-Val-Arg-AMC (9 nMola u 25 μL pokusnog pufera) dodan je u pokusne otopine, a hidroliza je praćena spektrofotometrijom na (λ460 nm)5 minuta. Vidljive konstante inhibicije (Ki) izračunate su prema krivulji napredovanja enzima uporabom standardnih matematičkih modela. Spojevi izuma testirani su gore opisanim pokusom i pomno se nadgledao izložak inhibicijske aktivnosti katepsina S sa Ki od manje ili jednako do 10 μM.
PRIMJER 32
Ovalbuminu izloženi miš
C57 miševi (ženka) bila je pod djelovanjem ovalbumina (10μg, i.p.) davanog zajedno s dodatkom aluminij hidroksida (20 μg, i.p.) na dane 0 i 12. Izazivanje djelovanje na miševe Primjenjuje se 22,23 ili 24 dana 60 minutnim izlaganjem aerosolu ovalbumina (10 g/l) dva puta, 4 sata. Miševi su pod dozom ili sredstva 5 ml/kg (0.5%MC/0.2 % Blizanac 80 u H2O) ili pokusnim spojem na 0, 8, 23.5 29, 33, 48 i 56 sati.
Miševi su bili eutanazirani s pentobarbitonom i.p. nakon 86 sati (72 sata nakon prvog izlaganja djelovanju). Pluća su bila upuhivana radi histološkog ispitivanja odmah nakon eutanaziranja. U pluća se upuhao 10% formalin neutralnog pufera (NBF), na 3 cm vodenog tlaka. Pluća se otklanjaju i stavljaju u posudu s 10% NEF. Nakon uranjanja u 0% NBF-a u minimalnom vremenskom periodu od 24 sata, pluća se procesiraju kroz stupnjevani alkohol do voska.
Pluća se duljinski blokiraju a jedna sekcija 2 μm za svaku životinju se reže na razinu glavnih bronhija. Sekcije su onda boje sa hatmatoksilinom i kosinusom. Izvedena je patološka procjena sekcija, a stupnjevanje je određeno.
Histopatološko ocjenjivanje plućnog tkiva pokazuje dozu ovisnu o protu-upalnom učinku na krvožilne i mišične nakupine nakon tretmana sa spojevima izuma između 0.03 i 30 mg/kg.
PRIMJER 32
Reprezentativne Farmaceutske Formulacije koje sadrže spoj Formule I
PERORALNI PRIPRAVCI
Spoj Formule I 10-100 mg
Monohidrat limunove kiseline 105 mg
Natrij Hidroksid 18 mg
Aromatiziranje
Voda k.s. do 100mL
INTRAVENOZNI PRIIPRAVCI
Spoj Formule I 0.1-10 mg
Monohidrat dekstroze k.s. za dobivanje izotonika
Monohidrat limunove kiseline 1.05 mg
Natrij Hidroksid 0.18 mg
Voda za uštrcavanje
Spoja Formule I k.s. do 1.0 mL
PRIPRAVCI U OBLIKU TABLETA
Spoj Formule I 1%
Mikrokristalinička celuloza 73%
Stearinska Kiselina 25%
Koloidni Silikat 1%.
Dobivene tablete korisne su za primjernu u skladu s metodama ovog izuma za liječenje I sprječavanje stanja bolesti povezanih sa katepsinom, kao što je osteoporoza, dječji dijabetes, multipla sklerozu, pemfigus vulgaris, gravesovu bolest, miasteniju gravis, lupus eritematodes, reumatoidni artritis i Hašimotovu upalu tiroidne žljezde, astmu, alogenske imuno reakcije,reakciju transplatacije organa ili tkiva, kroničnu obstruktivnu plućnu bolest, bronhitis, povišenu zračnu elastolizu kod astme i bronhitisa, upale pluća, bolest zubnog tkiva, aterom i sustavne amiloidoze.

Claims (53)

1. Spoj Formule 1: [image] naznačeno time da: A sadrži heteromonociklički prsten sastavljen od 5 do 6 atoma članova prstena ili spojenog heteropolicikličkog prstenastog sustava koji sadrži 8 do 14 atoma članova prstena, gdje svaki prsten sadrži 5 do 7 atoma članova prstena, X1 je ugljikov atom član prstena a atom član prstena koji nije X1 je atom ugljika ili heteroatom, pod uvjetom da je (i) najmanje jedan atom član prstena heteroatom i (ii) kada je A heteromonociklički radikal koji sadrži 5 atoma članova prstena, ne više od dva atoma članova prstena koji sadrže A su heteroatomi; n je 0, 1,2 ili 3; X1 je =C- ili =CH-; X2 je veza ili dvovalentna skupina Formule (a) ili (b): [image] gdje: X3 i X4 su neovisno -C(O)- ili -CH2S(O)2- R9 i R10 su neovisno vodik, (C1-6) alkil ili kako je dolje opisano; R11 je prilikom svakog pojavljivanja neovisno vodik ili (C1-6)alkil; R12 i R13 su neovisno (i) (C1-6)alkil opcionalno supstituiran s cijanom, halo, nitro, -NR14R14, -NR14C(O)R14, -NR14C(O)NR14R14, -NR14C(NR14)NR14R14, -R14, -SR14, -C(O)R14, -C(O)NR14R14, -S(O)2NR14R14, -P(O)(R14)R14, -OP(O)(R14)R14, -NR14C(O)R15, -S(O)R15, -S(O)2R15, -C(O)R15 -R16, -SR16, -S(O)R16, -S(O)2R16, -C(O)R16, -C(O)R16, -OC(O)R16, -NR16R17, -NR17C(O)R16, -NR17C(O)R16, -C(O)NR16R17, -S(O)2NR16R17, -NR17C(O)NR16R17 ili -NR17C(NR17)NR16R17, gdje je R14 prilikom svakog pojavljivanja neovisno vodik, (C1-6)alkil ili halo-supstituirani (C1-3)alkil, R15 je (C1-6)alkil ili halo-supstituirani (C1-3)alkil, halo, (C1-6)alkil ili R16 je (C3-12)cikloalkil(C0-6)alkil, hetero(C3-12)cikloalkil(C0-6)alkil, (C6-12)aril(C0-6)alkil, hetero(C5-12)aril(C0-6)alkil, (C9-12)policikloaril(C0-6)alkil ili hetero(C8-12)policikloaril(C0-6)alkil a R17 je vodik ili (C1-6)alkil, i gdje je unutar R16 navedeni cikloalkil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, policikloaril ili heterpolicikloarilov prsten opcionalno supstituiran skupinom izabranom od –R18, -X5R18, -X5SR18, X5S(O)R18, -X5S(O)2R18, X5C(O)R18, -X5C(O)R18, -X5OC(O)R18, -X5NR18R19, -X5NR19C(O)18, -X5NR19C(O)R18, -X5C(O)NR18R19, -X5S(O)2NR18R19, X5NR19C(O)NR18R19 ili -X5NR19C(NR19)NR18R19, gdje je X5 veza ili (C1-6)alkilen, R18 je vodik ili (C1-6)alkil, a R19 je (C3-12)cikloalkil(C0-6)alkil, hetero(C3-12)cikloalkil(C0-6)alkil, (C6-12)aril(C0-6)alkil, hetero(C5-12)aril(C0-6)alkil, (C9-12)policikloari1(C0-6)alkil ili hetero(C8-12)policik1oaril(C0-6)alkil, ili (ii) skupina izabrana od (C3-12)cikloalkil(C0-6)alkila, hetero(C3-12)cikloalkil(C0-6)alkila, (C6-12)aril(C0-6)alkila, hetero(C5-12)aril(C0-6)alkila, (C9-12)policik1oaril(C0-6)alkila i hetero(C8-12)po1icikloaril(C0-6)alkila, gdje je navedeni cikloalkil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, policikloaril ili heterpolicikloarilov prsten opcionalno supstituiran skupinom izabranom od –R18, -X5R18, -X5SR18, -X5S(O)R18, -X5S(O)2R18, -X5C(O)R18, -X5C(O)R18, -X5OC(O)R18, -X5NR18R19, X5NR19C(O)R18, -X5NR19C(O)R18, -X5C(O)NR18R19, -X5S(O)2NR18R19, -X5NR19C(O)NR18R19 ili -X5NRI9C(NR19)NR18R19, gdje su X5, R18 i R19 opisani gore; gdje unutar R12 i/ili R13 bilo koji aliciklički ili aromatski prstenov sustav koji je nazočan, može biti supstituiran dalje 1 do 5 radikala neovisno izabrana od (C1-6)alkila, (C1-6)alkilidena, cijana, halo, halo-supstituiranog (C1-4)alkila, nitro, -X5NR14R14, -X5NR14C(O)R14, -X5NR14C(O)NR14R14. -X5NR14C(NR14)NR14R14, -X5R14, -X5SR14, -X5C(O)R14, -X5C(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14, -X5P(O)(R14)R14, -X5OP(O)(R14)R14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15 i -X5C(O)R15, gdje su X5, R14 i R15 opisani gore; ili R12 zajedno sa R9 i/ili R13 zajedno sa R10 tvore trimetilen, tetrametilen ili fenilen-1,2-dimetilen, opcionalno substituiranog sa 1 do 3 radikala neovisno izabrana od (C1-6)alkila, (C1-6)alkilidena, cijana, halo, halo-supstituiranog (C1-4)alkila, nitro, okso, -X5NR14C(O)R14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -X5R14, -X5SR14, -X5C(O)R14, -X5C(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14, -X5P(O)(R14)R14, -X5OP(O)(R14)R14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15 i -X5C(O)R15, gdje su X5, R14 i R15 opisanigore; i R1 je -X6X7R20, gdje je X6 -C(O)-, -C(O)C(O)- ili -S(O)2-, X7 je veza, -O- ili -NR21-, gdje je R21 vodik ili (C1-6)alkil, a R20 je (i) (C1-6)alkil opcionalno supstituiran cijanom, halo, nitro, -NR14R14, -NR14C(O)R14, -NR14C(O)NR14R14, -NR14C(NR14)NR14R14, -R14, -SR14, -C(O)R14, -C(O)NR14R14, -S(O)2NR14R14, -P(O)(R14)R14, -OP(O)(R14)R14, -NR14C(O)R15, -S(O)R15, -S(O)2R15, -C(O)R15, -R22, -SR22, -S(O)R22, -S(O)2R22, -C(O)R22, -C(O)R22, -C(O)NR22R23, NR22R23, -NR23C(O)R22, -NR23C(O)R22,-NR23C(O)NR22R23 ili -NR23C(NR23)NR22R23, gdje su R14 i R15 opisani gore, R22 je (C3-12)cikloalkil(C0-6)alkil, hetero(C3-12)cikloalkil(C0-6)alkil, (C6-12)aril(C0-6)alkil, hetero(C5-12)alkil(C0-6)alkil, (C9-12)bicikloaril(C0-6)alkil ili hetero(C8-12)bicikloaril(C0-6)alkil a R23 prilikom svakog pojavljivanje neovisno je vodik ili (C1-6)alkil, ili (ii) (C3-12)cikloalkil(C0-6)alkil, hetero(C3-12)cikloalkil(C0-6)alkil, (C6-12)aril(C0-6)alkil, hetero(C5-12)aril(C0-6)alkil, (C9-12)bicikloaril(C0-6)alkil ili hetero(C8-12)bicik1oaril(C0-6)alkil ili (iii) (C3-6)cikloalkil(C0-6)alkil, hetero(C3-6)cikloalkil(C0-6)alkil, fenil(C0-6)alkil ili hetero(C5-6)aril(C0-6)alkil, gdje navedeni cikloalkil, heterocikloalkil, fenil ili heteroaril je supstituiran putem -R24, -X5ILI24, -X5SR24, -X5S(O)R24, -X5S(O)2R24, -X5C(O)R24, -X5C(O)R24, -X5C(O)NR24R25, -X5NR24R25, -X5NR25C(O)R24, -X5NR25C(O)R24, -X5NR25C(O)NR24R25 ili -X5NR25C(NR25)NR24R25, gdje je X5 opisan gore, R24 je (C3-6)cikloalkil(C0-6)alkil, hetero(C3-6)cikloalkil(C0-6)alkil, fenil(C0-6)alkil ili hetero(C5-6)aril(C0-6)alkil a R25 prilikom svakog pojavljivanja je neovisno vodik ili (C1-6)alkil; gdje unutar R1 bilo koji aliciklički ili aromatski prstenov sustav koji je nazočan, može biti supstituiran dalje 1 do 5 radikala neovisno izabrana od (C1-6)alkila, (C1-6)alkilidena, cijna, halo, halo-supstituiranog (C1-4)alkila, nitro, -X5NR14R14, -X5NR14C(O)R14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -X5R14, -X5SR14, -X5C(O)R14, -X5C(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14, -X5P(O)(R14)R14, -X5OP(O)(R14)R14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15 i -X5C(O)R15, gdje su X5, R14 i R15 gore opisani; ili kada je X2 dvovalentna skupina formule (a) ili (b) tada R1 također može predstavljati vodik, karboksi, oksalo ili karbamoil; R2 je vodik ili (C1-6)alkil; R3 je (i) (C1-6)alkil opcionalno supstituiran s cijanom, halo, nitro, -SR26, -C(O)R26, -C(O)NR26R26, -P(O)(R26)R26, -OP(O)(R26)R26, -S(O)R27, -S(O)2R27 ili -C(O)R27, gdje R26 prilikom svakog pojavljivanja je neovisno vodik, (C1-6)alkil ili halo-supstituirani (C1-3)alkil a R27 je (C1-6)alkil ili halo-supstituirani (C1-3)alkil, ili (ii) (C5-6)cikloalkil(C2-3)alkil, hetero(C3-6)cikloalkil(C2-3)alkil, (C6-12)aril(C2-3)alkil ili hetero(C5-6)aril(C2-3)alkil, gdje navedeni cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril opcionalno je supstituiran dalje sa 1 do 5 radikala neovisno izabranih od (C1-6)alkila, (C1-6)alkilidena, cijana, halo, halo-supstituiranog (C1-4)alkila, nitro, -X5NR14C(O)R14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -X5R14, -X5SR14, -X5C(O)R14, -X5C(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14, -X5P(O)(OPR14)R14 -X5OP(O)(R14)R14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15 and -X5C(O)R15, gdje su X5, R14 i R15 gore opisani, pod uvjetom da kada je R3 nesupstituirani (C1-5)alkil a R4 je vodik ili nesupstituirani (C1-5)alkil, tada X2 nemože predstavljati (i) vezu kada je R1 -C(O)R20, -C(O)2R20 ili -S(O)2R20 u kojem je R20 (C1-6)alkil, feni1(C1-4)alkil, fenil, (C3-7)cikloalkil, kamfan-10-il, naft-1-il, naft-2-il, fenil supstituiran jednim ili više (C1-4)alkila, perfluoro(C1-4)alkila, (C1-4)alkoksi, hidroksi, halo, amido, nitro, amino, (C1-4)alkilamino, (C1-4)dialkilamino, karboksi ili (C1-4)alkoksikarbonil, ili naft-1-il ili naft-2-il supstituiranog jednim ili više od (C1-4)alkila, perfluoro(C1-4)alkila, (C1-4)alkoksi, hidroksi, halo, amido, nitro, amino, karboksi ili (C1-4)alkoksikarbonil ili (ii) dvovalentne skupine formule (a) ili (b) u kojoj je polovica R12 metil, izopropil, n-butil, sec-butil, terc-butil, 1-metilpropil, benzil, naft-1-ilmetil, naft-2-ilmetil, tien-2-ilmetil, tien-3-ilmetil, ili kada R9 i R12 tvore etilen, trimetilen, hidroksi-supstituirani trimetilen, tetrametilen ili fenilen-1,2-dimetilen; ili R3 i R4 uzeti zajedno s ugljikovim atomom za kojeg oba R3 i R4 su vezana tvore (C3-8)cikloalkien ili (C3-8)heterocikloalkilen, gdje je navedeni cikloalkilene ili heterocikloalkilen opcionalno supstituiran sa 1 do 3 radikala neovisno izabrana od (C1-6)alkila, (C1-6)alkilidena, cijana, halo, halo-supstituiranog (C1-4)alkila, nitro,-X5NR14C(O)R14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14 -X5R14, -X5SR14, -X5C(O)R14, -X5C(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14, X5P(O)(R14)R14, -X5OP(O)(R14)R14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15 i -X5C(O)R15, gdje su X5, R14 i R15 opisani gore; R4 je vodik, (C1-6)alkil ili kako je gore opisano; R5 je vodik a R6 je hidroksi ili R5 i R6 zajedno tvore okso; R7 je skupina izabrana od cijana, halo, nitro, -R29, -X5NR29R30, -X5NR30C(O)R29, -X5NR30C(O)NR29R30, -X5NR30C(NR30)NR29R30, -X5R29, -X5SR29, -X5C(O)R29, -X5C(O)NR29R30, -X5S(O)2NR29R30, -X5P(O)(R30)R29, -X5OP(O)(R29)R29, -X5NR30C(O)R31, -X5S(O)R31, -X5S (O)2R31 i -X5C(O)R31, gdje je X5 opisan gore, R29 je vodik ili -R31, R30 prilikom svakog pojavaljivanja je vodik ili (C1-6)alkil a R31 je (C1-6)alkil, (C3-12)cikloalkil(C0-6)alkil, hetero(C3-12)cikloalkil(C0-6)alkil, (C6-12)aril(C0-6)alkil ili hetero(C5-12)aril(C0-6)alkil, gdje unutar R7 bilo koji aliciklički ili aromatski prsenov sustav koji je nazočan, može biti suistituiran dalje 1 do 5 radikala neovisno izabrana od (C1-6)alkila, (C1-6)alkilidena, cijna, halo, halo-supstituiranog (C1-4)alkila, nitro, -X5NR14R14, -X5NR14C(O)R14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -X5R14, -X5SR14, -X5C(O)R14, -X5C(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14, -X5P(O)(R14)R14, -X5OP(O)(R14)R14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15 i -X5C(O)R15, gdje su X5, R14 i R15 kako je opisano gore; i R8 prilikom svakog pojavljivanja neovisno je izabran od (C1-6)alkila, (C1-6)alkilidena, cijana, halo, halo-supstituiranog (C1-4)alkila, nitro, -X5NR14R14, -X5NR14C(O)R14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -X5R14, -X5SR14, -X5C(O)R14, -X5C(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14, -X5P(O)(R14)R14, -X5OP(O)(R14)R14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15 i -X5C(O)R15, gdje su X5, R14 i R15 kako je gore opisano; a N-oksid derivati, derivati prolijekova, zaštićeni derivati, pojedinačni izomeri i smjese izomera; i njihove farmaceutski prihvatljive soli.; ali isključujući spojeve izabrane od skupine koja se sastoji od ((S)-1-{(S)-1-[(S)-1-(1-benzooksazol-2-il-metanoil)-3-metil-butilkarbamoil-3-metil-butilkarbamoil}-3-metil-butil)-karbamske kiseline benzil estera, {1-[1-(1- 1H-imidazol-2-il-metanoil)-3-metil-butilkarbamoil-3-metil-butil}-karbamske kiseline tert-butil estera, [(S)-3-metil-1-((S)-3-metil-1-(1-[1-(2-trimetilsilanil-etoksimetil)-lH-imidazol-2-ilmetanoil}-butilkarbamoil)-butil-karbamske kiseline benzil estera; {(S)-1-[(S)-1-(1-1H-imidazol-2-il-metanoil)-3-metil-butilkarbamoil-3-metil-butil}-karbamske kiseline benzil estera, ((S)-1-{(S)-1-[1-(1-benzil-1H-imidazol-2-il)-metanoil-3-metil-butilkarbamoil}-3-metil-butil)-karbamske kiseline benzil estera, {(S)-1-[(S)-1-(1-1H-imidazol-2-il-metanoil)-3-metil-butilkarbamoil)-3-metil-butil}-karbamske kiseline tert-butil estera, 3-{[1-(4-kloro-fenil)-metanoil-amino}-4-okso-4-piridin-3-il-buterne kiseline etil estera, 4-furan-2-il-4-okso-3-{[1-(4-trifluiliometil-fenil)-metanoil-amino}-buterne kiseline etil estera, 3-(2-metil-propanoilamino)-4-okso-4-tiofen-2-il-buterne kiseline etil estera, 4-okso-4-tiofen-2-il-3-[(1-p-tolil-metanoil)-amino-buterne kiseline etil estera, 4-(5-bromo-tiofen-2-il)-3-{[1-(4-kloro-fenil)-metanoil-amino}-4-okso-buterne kiseline etil estera, 3-{[1-(4-kloro-fenil)-metanoil-amino}-4-(5-metil-tiofen-2-il)-4-okso-buterne kiseline etil estera, 4-okso-4-tiofen-3-il-3-[(1-p-tolil-metanoil)-amino-buterne kiseline etil estera, 3-{[1-(4-metoksi-fenil)-metanoil-amino}-4-okso-4-tiofen-3-il-buterne kisline etil estera, 3-{[1-(3,4-dikloro-fenil)-metanoil -amino-4-okso-4-tiofen-3-il-buterne kiseline etil estera, 4-fluoro-N-[1-(1-tiophen-3-il-metanoil)-propil-benzamid, 4-{[1-(4-fluoro-fenil)-metanoil-amino}-5-okso-5-tiofen-3-il-pentanonske kiseline etil estera i 3-{[1-(4-fluoro-fenil)-metanoil-amino}-2-metil-4-okso-4-tiofen-3-il-buterne kiseline etil estera.
2. Spoj prema Zahtjevu 1, naznačen time, da je X2 veza ili dvovalentna skupina Formule (a).
3. Spoj prema Zahtjevu 2, naznačen time, da je: A izabran od 4,5-dihidrooksazol-2-ila, benzooksazol-2-ila, benzotiazol-2-ila i oksazol-2-ila, svaki supstituiran skupinom R7 a opcionalno supstituiran sa skupinom R8, gdje je R7 vodik, halo, (C1-4)alkoksi, (C1-4)alkoksikarbonil, nitro ili fenil, R8 prilikom svakog pojavljivanja neovisno je halo, (C1-4)alkoksi, (C1-4)alkoksikarbonil, nitro ili trifluiliometil; X1 je =C-; X2 je veza ili dvovalentna skupina Formule (a), gdje unutar Formule (a) R9 je vodik, R11 je vodik ili metil a R12 je (i) (C1-6)alkil supstituiran sa -SR14, -S(O)R14 ili -S(O)2R14, gdje je R14 (C6-12)aril(C0-6)alkil ili hetero(C5-12)aril(C0-6)alkil ili (ii) (C3-12)cikloalkil(C0-6)alkil ili (C6-12)aril(C0-6)alkil; gdje unutar R12 bilo koji aliciklički ili aromatski prstenov sustav koji je nazočan, može biti supstituiran dalje 1 do 5 radikala neovisno izabrana od (C1-6)alkila, (C1-6)alkilidena, cijana, halo, halo-supstituiranog (C1-4)akila, nitro, -X5NR14R14, -X5NR14C(O)R14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -X5R14, -X5SR14, -X5C(O)R14, X5C(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14, -X5P(O)(R14)R14, -X5OP(O)(R14)R14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15 i -X5C(O)R15, gdje X5 je veza ili (C1-6)alkilen, R14 prilikom svakog pojavljivanja neovisno je vodik, (C1-6)alkil ili halo-supstituirani (C1-3)alkil i R15 je (C1-6)alkil ili halo-supstituirani (C1-3)alkil; R1 je -X6X7R20, gdje je X6 -C(O)- ili -S(O)2-, X7 je veza, -O- ili -NR21-, gdje je R21 vodik ili (C1-6)alkil, a R20 je (i) (C1-6)alkil opcionalno supstituiran -C(O)OR14 ili (ii) (C3-12)cikloalkil(C0-6)alkilom, hetero(C3-12)cikloalkil(C0-6)alkilom, (C6-12)aril(C0-6)alkilom ili hetero(C5-12)ari1(C0-6)alkilom ili (iii) (C3-6)cikloalkil(C0-6)alkilom, hetero(C3-6)cikloalkil(C0-6)alkilom, fenil(C0-6)alkilom ili hetero(C5-6)aril(C0-6)alkilom, gdje navedeni cikloalkil, heterocikloalkil, fenil ili heteroaril je supstituiran -X5OR24,-X5C(O)R24, -X5C(O)OR24, -X5C(O)NR24R25, -X5NR24R25, -X5NR25C(O)R24, -X5NR25C(O)OR24, -X5NR25(O)NR24R25 ili -X5NR25C(NR25)NR24R25, gdje je X5 veza ili (C1-6)alkilen, R24 je (C3-6)cikloalkil(C0-6)alkil, hetero(C3-6)cikloalkil(C0-6)alkil, fenil(C0-6)alkil ili hetero(C5-6)aril(C0-6)alkil a R25 je vodik ili (C1-6)alkil; gdje unutar R1 bilo koji aliciklički ili aromatski prstenov sustav koji je nazočan, može biti supstituiran dalje 1 do 5 supstituenta neovisno izabrana od (C1-6)alkila, halo, halo-supstituiranog (C1-4)alkila, -OR14 i -C(O)OR14 gdje je R14 opisan gore, ili kada je X2 dvovalentna skupina formule (a) tada R1 može biti, ali nije ograničen na, vodik ili oksalo; R2 je vodik; R3 je vodik, (C1-6)alkil (opcionalno supstituiran sa cijanom, halo, nitro, -SR24, -C(O)OR24, -C(O)NR24R25, -P(O)(OR24)OR24, -OP(O)(OR24)OR24, -S(O)R25, -S(O)2R25 ili -C(O)R25, gdje je R24 prilikom svakog pojavljivanja neovisno vodik, (C1-6)alkil ili halo-supstituirani (C1-3)alkil a R25 je halo, (C1-6)alkil ili halo-supstituirani (C1-4)alkil ili (C6-12)ari1(C2-3)alkil, gdje navedeni aril opcionalno je supstituiran dalje sa 1 do 5 radikala neovisno izabranih od (C1-6)alkila, (C1-6)alkilidena, cijana, halo, halo-supstituiranog (C1-4)alkila, nitro, -X5NR14C(O)OR14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5C(O)OR14, -X5C(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14, -X5P(O)(OR14)OR14, -X5OP(O)(OR14)OR14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15 i –X5C(O)R15, gdje je X5 veza ili (C1-4)alkilen a R14 i R15 su opisani gore, ili R3 i R4 ili R3 i R4 uzeti zajedno sa atomom ugljika za kojeg su oba R3 i R4 vezana tvore ciklopropilen, ciklobutilen, ciklopentilen ili cikloheksilen; R4 je vodik ili kako je gore opisan; i R5 i R6 zajedno tvore okso; i N-oksid derivate, derivate prolijekova, zaštićene derivate, pojedinačne izomere i smjese izomera; i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
4. Spoj Formule 3, naznačeno time, da je: A je benzoksazol-2-il supstituiran R7, gdje je R7 vodik, halo, (C1-4)alkoksi, (C1-4)alkoksikarbonil ili nitro a R8 prilikom svakog pojavljivanja je neovisno halo, (C1-4)alkoksi, (C1-4)alkoksikarbonil, nitro ili trifluormetil; X2 je veza ili dvovalentna skupina Formule (a), gdje unutar Formule (a) X3 je -C(O)H R11 je vodik a R12 je skupina koja ima sljedeću formulu: [image] u kojoj je q 0, 1, 2, 4 ili 5 a R33 prilikom svakog pojavljivanja neovisno je odabranz od skupine koja se sastoji od (C1-4)alkila, cijana, halo, halo-supstituiranog (C1-4)alkila, nitro, -X5NR14R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5C(O)NR14R14, -X5C(O)OR14, -X5S(O)R15, -X5S(O)2Rl5 i -X5C(O)R15, gdje je X5 veza ili (C1-6)alkilen, R14 prilikom svakog pojavljivanja neovisno je vodik, (C1-3)alkil ili halo-supstituirani (C1-3)alkil a R15 je (C1-4)alkil ili halo-supstituirani (C1-3)alkil; R1 je izabran iz skupine koja se sastoji od acetila, azetidin-3-ilkarbonila, benziloksikarbonila, 1 -benziloksikarbonilpiperidin-4-ilkarbonila, benzilsulfonila, biciklo[2.2.2]hept-2-ilkarbonila, biciklo[2.2.1]hept-2-ilkarbonila, terc-butoksikarbonila, karboksiacetila, 2-karboksipropionila, 3-karboksipropionila, 2-cikloheksilacetila, 4-cikloheksilbutirila, 2-cikloheksiletilsulfonila, cikloheksilmetoksikarbonila, 3-cikloheksilpropionila, 2-ciklopentiletilsulfonila, 3-ciklopentilpropionila, di(2-metoksietil)karbamoila, dimetilkarbamoila, 6-hidroksipirid-3-ilkarbonila, 1H-imidazol-4-ilkarbonila, metoksikarbonila, metilsnifonila, 4-metilvalerila, morfolin-4-ilkarbonila, 2-morfolin-4-iletilkarbonila, naft-1-ilacetila, naft-1-ilmetilkarbonila, oksalo, 3-fenilpropionila, piperazin-1-ilkarbonila, piperidin-4-ilkarbonila, pirazin-2-ilkarbonila, pirid-3-ilkarbonila, pirid-4-ilkarbonila, pirid-3-ilaminokarbonila, tetrahidropiran-4-ilkarbonila i tetrahidropiran-4-iloksikarbonila; R3 je izabran od vodika, (C1-4)alkila, fenil(C2-3)alkila ili (C1-4)alkilsulfonil(C2-4)alkila ili R3 i R4 uzeti zajedno sguljikovim atomom za kojeg su oba R3 i R4 vezana tvore (C3-6)cikloalkilen; R4 je vodik ili kako je gore opisan; i N-oksid derivati, derivati prolijekova, zaštićeni derivati, pojedinačni izomeri i smjese izomera; i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
5. Spoj iz Zahtjeva 4, naznačen time, da je q 0, 1 ili 2, R1 morfolin-4-ilkarbonil, metoksikarbonil, metilsulfonil, piperidin-4-ilkarbonil, pirazin-2-ilkarbonil, pirid-3-ilkarbonil, pirid-4-ilkarbonil, tetrahidropiran-4-ilkarbonil ili tetrahidropiran-4-iloksikarbonil, R3 je metil, etil, n-propil, n-butil, 2-metilsulfoniletil ili feniletil ili R3 i R4 uzeti zajedno s atomom ugljika za kojeg su oba R3 i R4 vezani tvore ciklobutilen a R33 prilikom svakog pojavljivanja neovisno je (C1-4)alkil, cijan, halo, halo-supsituirani (C1-4)alkil, nitro, -OR14, -SR14 ili -C(O)OR14, gdje je R14 prilikom svakog pojavljivanja neovisno vodik, (C1-3)alkil ili halo-supstituirani (C1-3)alkil; i N-oksid derivati, derivati prolijekova, zaštićeni derivati, pojedinačni izomeri i smjese izomera; i njihove farrnaceutiski prihvatljive soli.
6. Spoj iz Zahtjeva 5, naznačen time, da je R33 prilikom svakog pojavljivanja neovisno izabran iz skupine koja se sastoji od (C1-4)alkila, broma, karboksi, kloro, cijano, difluorometoksi, fluoro, jodo, metoksi, nitro, trifluorometoksi, trifluorometila i trifluorosulfanila; i N-okside derivata, derivata prolijekova, zaštićenih derivata, pojedinačnih izomera i smjesa izomera; i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
7. Spoj iz Zahtjeva 6, naznačen time, da je unutar Formule (a) R12 benzilsulfonilmetil, 2-klorobenzilsulfonilmetil, 2-cijanobenzilsulfonilmetil, 2-difluorometoksibenzilsulfonilmetil, 3,5-dimetilizooksazol-4-ilmetilsulfonilmetil, 2-metoksibenzilsulfonilmetil, 6-metilpirid-2-ilmetilsulfonilmetil, 2-nitrobenzilsulfonilmetil, pirid-2-ilmetilsulfonilmetil, o-tolilmetilsulfonilmetil ili 2-trifluorometilbenzilsulfonilmetil; N-oksid derivati, derivati prolijekova, zaštićeni derivati, pojedinačni izomeri i smjese izomera; injihove farmaceutski prihvatljive soli.
8. Spoj Formule II: [image] naznačeno time da: A sadrži heteromonociklički prsten koji se sastoji od 5 do 6 atoma članova prstena ili spojenog heteropolicikličkog prstenovog sustava koji sadrži 8 do 14 atoma članova prstena, gdje svaki prsten sadrži 5 do 7 atoma članova prstena, X1 atom ugljika, član prstena, a svaki atom koji je član prstena a nije X1 je atom ugljika ili heteroatom, pod uvjetom da je najmanje jedan atom član prstena heteroatom; n je 0, 1, 2 ili 3; X1 je C- ili X8 je (C1-2)alkilen; R1 je vodik, karboksi, oksalo, karbamoil ili -X6X7R20, gdje je X6 -C(O)-, -C(O)C(O)- ili -S(O)2-, X7 je veza, -O- ili -NR21-, gdje je R21 vodik ili (C1-6)akil, a R20 je (i) (C1-6)alkil opcionalno supstituiran cijanom, halo, nitro, -NR14R14, -NR14C(O)OR14, -NR14C(O)NR14R14, -NR14C(NR14NR14R14, -OR14, -SR14, -C(O)OR14, -C(O)NR14R14, -S(O)2NR14R14, -P(O)(C)R14OR14, -OP(O)(OR14)OR14, -NR14C(O)R15, -S(O)R15, -S(O)2R15, -C(O)R15, -OR22, -SR22, -S(O)R22, -S(O)2R22, -C(O)R22, -C(O)OR22, -C(O)NR22R23, -NR22R23, -NR23C(O)R22, -NR23C(O)OR22,-NR23C(O)NR22R23 ili -NR23C(NR23)NR22R23, gdje R14 prilikom svakog pojavljivanja neovisno je vodik, (C1-6)alkil ili halo-supstituirani (C1-3)alkil, R15 je (C1-6)alkil ili halo-supstituirani (C1-3)alkil, R22 je (C3-12)cik1oalkil(C0-6)alkil, hetero(C3-12)cikloalkil(C0-6)alkil, (C6-12)aril(C0-6)alkil, hetero(C5-12)aril(C0-6)alkil, (C9-12)bicik1oari1(C0-6)alkil ili hetero(C8-12)bicikloaril(C0-6)alkit a R23 prilikom svakog pojavljivanja neovisno je vodik ili (C1-6)alkil, ili (ii) (C3-12)cikloalkil(C0-6)alkil, hetero(C3-12)cikloalkil(C0-6)alkil, (C6-12)aril(C0-6)a1ki1, hetero(C8-12)aril(C0-6)alkil, (C9-12)bicikloaril(C0-6)alkil ili hetero(C8-12)bicikloaril(C0-6)alkil ili (iii) (C3-6)cikloalkil(C0-6)alkil, hetero(C3-6)cikloalkil(C0-6)alkil, fenil(C0-6)alkil ili hetero(C5-6)aril(C0-6)alkil supstituiran sa -X5OR24, -X5SR24, -X5S(O)R24, -X5S(O)2R24, -X5C(O)R24, -X5C(O)OR24, -X5C(O)NR24R25, -X5NR24R25, -X5NR25C(O)R24, -X5NR25C(O)OR24, -X5NR25C(O)NR24R25 ili -X5NR25C(NR25)NR24R25, gdje je X5 veza ili (C1-6)alkilen, R24 je (C3-6)cikloalkil(C0-6)alkil, hetero(C3-6)cikloalkil(C0-6)alkil, fenil(C0-6)alkil ili hetero(C5-6)aril(C0-6)alkil a R25 prilikom svakog pojavljivanja neovisno je vodik ili (C1-6)alkil; gdje unutar R1 bilo koji aliciklički ili aromatski prstenov sustav koji je nazočan, može biti supstituiran dalje 1 do 5 radikala neovisno izabranih od (C1-6)alkila, (C1-6)alkilidena, cijna, halo, halo-supstituiranog (C1-4)alkila, nitro, -X5NR14R14, -X5NR14C(O)OR14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5C(O)OR14, -X5C(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14 –X5P(O)(OR14)OR14, -X5OP(O)(OR14)OR14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15 i -X5C(O)R15, gdje su X5, R14 i R15 opisani gore; R2 je vodik ili (C1-6)alkil; R3 je (i) (C1-6)alkil opcionalno supstituiran sa cijanom, halo, nitro, -NR14R14 -NR14C(O)OR14, -NR14C(O)NR14R14, -NR14C(NR14)NR14R14, -OR14, -SR14, -C(O)OR14, -C(O)NR14R14, -S(O)2NR14R14, -P(O)(OR14)OR14, -OP(O)(OR14)OR14, -NR14C(O)R15, -S(O)R15, -S(O)2R15, -C(O)R15, -OR16, -SR16, -S(O)R16, -S(O)2R16, -C(O)R16, -C(O)OR16, -OC(O)R16, -NR16R17, -NR17C(O)R16, -NR17C(O)OR16, -C(O)NR16R17, -S(O)2NR16R17, -NR17C(O)NR16R17 ili NR17C(NR17)NR16R17, gdje je R14 prilikom svakog pojavljivanja neovisno vodik, (C1-6)alkil ili halo-supstituirani (C1-3)alkil, R35 je (C1-4,)alkil ili halo-supstituirani (C1-3)alkil, R16 je (C3-12)cikloalkil(C0-6)alkil, hetero(C3-12)cikloalkil(C0-6)alkil, (C6-12)aril(C0-6)alkil, hetero(C5-12)aril(C0-6)alkil, (C9-12)policikloaril(C0-6)alkil ili hetero(C8-12)policikloaril(C0-6)alkil i R17 je vodik ili (C1-6)alkil, a gdje unutar R16 navedenog cikloalkila, heterocikloalkila, arila, heteroarila, policikloarila ili heterpolicikloarila prsten je opcionalno supstituiran skupinom izabranom od –R18, -X5OR18, -X5SR18, -X5S(O)R18, -X5S(O)2R18, -X5C(O)R18, -X5C(O)OR18, -X5OC(O)R18, -X5NR18R19, -X5NR19C(O)R18, -X5NR19C(O)OR18, -X5C(O)NR18R19, -X5S(O)2NR18R19, -X5NR19S(O)NR18R19 ili -X5NR19C(NR19)NR18R19, gdje je X5 kako je gore opisan, R18 je vodik ili (C1-6)alkil, a R19 je (C3-12)cik1oalkil(C0-6)alkil, hetero(C3-12)cikloalkil(C0-6)alkil, (C6-12)aril(C0-6)alkil, hetero(C5-12)aril(C0-6)alkil, (C9-12)policikloaril(C0-6)alkil ili hetero(C8-12)policikloaril(C0-6)alkil, ili (ii) skupina izabana od (C3-12)cikloalkil(C0-6)alkila, hetero(C3-12)cikloalkil(C0-6)alkila, (C6-12)aril(C0-6)alkila, hetero(C5-12)aril(C0-6)alkila, (C9-12)policikloari1(C0-6)alkil i hetero(C8-12)policikloaril(C0-6)alkil, gdje navedeni cikloalkil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, policikloaril ili heterpolicikloaril prsten je opcionalno supstituiran skupinim izabranom od -R18, -X5OR18, -X5SR18, -X5S(O)R18, -X5S(O)2R18, -X5C(O)R18, -X5C(O)OR18, -X5OC(O)R18, -X5NR18R19, -X5NR19C(O)R18, -X5NR19C(O)OR18 -X5C(O)NR18Rl9, -X5S(O)2NR18R19, -X5NR19C(O)NR18R19 ili -X5NR19C(NR19)NR18R19, gdje su X5, R18 i R19 kako je gore opisano; gdje unutar R12 i/ili R13 bilo koji aliciklički ili aromatski prstenasti sustav koji je nazočan, može biti dalje supstituiran 1 do 5 radikala neovisno izabrana od (C1-6)alkila, (C1-6)alkilidena, cijano, halo, halo-supstituiranog (C1-4)alkila, nitro, -X5NR14R14, -X5NR14O(O)OR14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5C(O)OR14, -X5C(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14, -X5P(O)(OR14)OR14, -X5OP(O)(OR14)OR14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15 i -X5C(O)R15, gdje su X5, R14 i R15 opisani gore, ili R3 i R4 uzeti zajedno s ugljikovim atomom za kojeg su oba R3 i R4 vezana tvore (C3-8)cikloalkilen ili (C3-8)heterocikloalkilen, gdje navedeni cikloalkilen ili heterocikloalkilen je opcionalno supstituiran sa 1 do 3 radikala neovisno izabrana od (C1-6)alkila, (C1-6)alkilidena, cijano, halo, halo-supstituiranog (C1-6)alkila, nitro, -X5NR14C(O)OR14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5C(O)OR14, -X5C(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14, -X5P(O)(OR14)OR14, -X5OP(O)(OR14) OR14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15 i -X5C(O)R15, gdje su X5, R14 i R15 opisani gore; R4 je vodik, (C1-6)alkil ili kako je gore opisano; R5 je vodik a R6 je hidroksi ili R5 i R6 zajedno tvore okso; R7 je skupina izabrana od cijano, halo, nitro, -R29, -X5NR29R30, -X5NR30C(O)OR29, -X5NR30C(O)NR29R30, -X5NR30C(NR30)NR29R30, -X5OR29, -X5SR29, -X5C(O)OR29, -X5C(O)NR29R30, -X5S(O)2NR29R30, -X5P(O)(OR30)OR29, -X5OP(O)(OR29)OR29, -X5NR30C(O)R31, -X5S(O)R31, -X5S(O)2R31 i -X5C(O)R31, gdje je X5 opisan gore, R29 je vodik ili -R31, R30 prilikoom svakog pojavljivanja je vodik ili (C1-6)alkil a R31 je (C1-6)alkil, (C3-12)cikloalkil(C0-6)alkil, hetero(C3-12)cikloalkil(C0-6)alkil, (C6-12)aril(C3-6)alkil ili hetero(C5-12)aril(C0-6)alkil, gdje unutar R7 bilo koji aliciklički ili aromatski prstenasti sustav koji je nazočan, može biti dalje supstituiraj sa 1 do 5 radikala neovisno izabrana od (C1-6)alkila, (C1-6)alkilidena, cijno, halo, halo-supstituiranog (C1-4)alkila, nitro, -X5NR14R14, -X5NR14C(O)OR14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5C(O)OR14, -X5C(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14, -X5P(O)(OR14)OR14, -X5OP(O)(OR14)OR14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2Rl5 i -X5C(O)R15, gdje su X5, R14 i R15 opisani gore; i R8 prilikom svakog pojavljivanja je neovisno izabran od (C1-6)alkila, (C1-6)alkilidena, cijano, halo, halo-supstituiranog (C1-4)alkila, nitro, -X5NR14R14, -X5NR14C(O)OR14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5C(O)OR14, -X5C(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14, -X5P(O)(OR14)OR14, -X5OP(O)(OR14)OR14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O),R15 i -X5C(O)R15, gdje su X5, R14 i R15 opisani gore; R9 je vodik ili (C1-6)alkil; i R32 je (C1-8)alkil, (C3-12)cikloalkil(C0-6)alkil, hetero(C3-12)cikloalkil(C0-6)alkil, (C6-12)aril(C0-6)alkil, hetero(C5-12)aril(C0-6)alkil, (C9-12)policikloaril(C0-6)alkil ili hetero(C8-12)policikloaril(C0-6)alkil, gdje unutar R30 bilo koji aliciklički ili aromatski prstenasti sustav koji je nazočan, može biti dalje supstituiran sa 1 do 5 radikala neovisno izabrana od (C1-6)alkila, (C1-6)alkilidena, cijano, halo, halo-supstituiranog (C1-4)alkila, nitro, -X5NR14R14, -X5NR14C(O)OR14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5C(O)OR14, -X5C(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14, -X5P(O)(OR14)OR14, -X5OP(O)(OR14)OR14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15 i -X5C(O)R15, gdje su X5, R14 i R15 opisani gore; i N-oksid derivati, derivati prolijekova, zaštićeni derivati, pojedinačni izomeri i smjese izomera; i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
9. Spoj iz Zahtjeva 8, naznačen time, da je: A izabran od 4,5-dihidrooksazol-2-ila, benzooksazol-2-ila, benzotiazol-2-ila i oksazol-2-ila, svaki suptituiran sa skupinom R7 i opcionalno supstituiran sa skupinom R8, gdje je R7 vodik, halo, (C1-4)alkoksi, (C1-4)alkoksikarbonil, nitro ili fenil, R8 prilikom svakog pojavljivanja neovisno je halo, (C1-4)a1koksi, (C1-4)alkoksikarbonil, nitro ili trifluorometil; X1 je =C- X8 je metilen ili etilen; R1 je -X6X7R20, gdje je X6 -C(O)- ili -S(O)2-, X7 je veza, -O- ili -NR21-, gdje je R21 vodik ili (C1-6)alkil, a R20 je (i) (C1-6)alkil opcionalno supstituiran sa -C(O)OR14 ili (ii) (C3-12)cikloalkil(C0-6)alkilom, hetero(C3-12)cikloalkil(C0-6)alkilom, (C6-12)aril(C0-6)alkilom ili hetero(C5-12)aril(C0-6)alkilom ili (iii) (C3-6)cikloalkil(C0-6)alkilom, hetero(C3-6)cikloalkil(C0-6)alkilom, fenil(C0-6)alkilom ili hetero(C5-6)aril(C0-6)alkilom, gdje navedeni cikloalkil, heterocikloalkil, fenil ili heteroaril je supstituiran sa -X5OR24,-X5C(O)R24, -X5C(O)OR24, -X5C(O)NR24R25, -X5NR24R25, -X5NR25C(O)R24, -X5NR25C(O)OR25, -X5NR25C(O)NR24R25 ili -X5NR24C(NR25)NR24R25, gdje je X4 veza ili (C1-6)alkilen, R24 je (C3-6)cikloalkil(C0-6)alkil, hetero(C3-6)cikloalkil(C0-6)alkil, fenil(C0-6)alkil ili hetero(C5-6)aril(C0-6)alkil i R25 je vodik ili (C1-6)alkil; gdje unutar R1 bilo koji aliciklički ili aromatski prstenasti sustav koji je nazočan, može biti dalje supstituiran sa 1 do 5 supstituenata neovisno izabranih od (C1-6)alkila, halo, halo-supstituiranog (C1-4)alkila, -OR14 i C(O)OR14 gdje je R14 gore opisan, ili kada je X2 dvovalentna skupina formule (a) tada R1 može biti, ali nije ograničen, vodik ili oksalo; R2 i R9 svaki je vodik; R3 je vodik, (C1-6)alkil (opcionalno supstituiran sa cijano, halo, nitro, -SR24, -C(O)OR24, -C(O)NR24R24, -P(O)(OR24)OR24, -OP(O)(OR24)OR24, -S(O)R25, -S(O)2R25 ili -C(O)R25, gdje je R24 prilikom svakog pojavljivanja neovisno vodik, (C1-6)alkil ili halo-supstituirani (C1-3)alkil a R25 je (C1-6)alkil ili halo-supstituirani (C1-6)alkil) ili (C6-12)aril(C2-3)alkil, gdje je navedeni aril opcionalno dalje supstituiran sa 1 do 5 radikala neovisno izabrana od (C1-6)alkila, (C1-6)alkilidena, cijano, halo, halo-supstituiranog (C1-4)alkila, nitro,-X5NR14C(O)OR14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5C(O)OR14, -X5C(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14, -X5P(O)(OR14)OR14, -X5OP(O)(OR14)OR14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15 i -X5C(O)R15, gdje su X5, R14 i R15 gore opisani, ili R3 i R4 uzeti zajedno s ugljikovim atomom za kojeg su oba R3 i R4 vezani, tvore ciklopropilen, ciklobutilen, ciklopentilen ili cikloheksilen; R4 je vodik ili kako je gore opisan; R5 i R6 zajedno tvore okso; i R22 je -X9R34, gdje je X9 metilen kada je X2 metilen ili veza kada je X8 etilen, R34 je -CR35CHR36 ili -CR37NR38, gdje R35 i R36 zajedno s atomima za kojeg su R35 i R36 vezani tvore (C2-6)alkenil, (C5-12)cikloalkenil, hetero(C5-12)cikloalkenil, (C6-12)aril, hetero(C6-12)aril, (C9-12)bicikloaril ili hetero(C8-12)bicikloari1 a R37 i R38 zajedno s atomima za kojeg su R37 i R38 vezani tvore hetero(C5-12)cikloalkenil, hetero(C6-12)aril ili hetero(C8-12)bicikloaril, gdje unutar R34 navedeni cikloalkenil, heterocikloalkenil, aril, heteroaril, bicikloaril ili heterobicikloaril može biti dalje supstituiran sa 1 do 5 radikala neovisno izabrana od (C1-6)alkila, (C1-6)alkilidena, cijano, halo, halo-supstituiranog (C1-4)alkila, nitro, -X5NR14R14, -X5NR14C(O)OR14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5C(O)OR14, -X5C(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14, -X5P(O)(OR14)OR14, -X5OP(O)(OR14)OR14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15 i -X5C(O)R15, gdje je X5 veza ili (C1-6)alkilen, R14 prilikom svakog pojavljivanja je neovisno vodik, (C1-6)alkil ili halo-supstituirani (C1-3)alkil a R15 je (C1-6)alkil ili halo-supstituirani (C1-3)alkil; i N-oksid derivati, derivati prolijekova, zaštićeni derivati, pojedinačni izomeri i smjese izomera; i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
10. Spoj iz Zahtjeva 9, naznačen time, da je: A benzooksazol-2-il, gdje je R7 vodik, halo, (C1-4)alkoksi, (C1-4)alkoksikarbonil ili nitro a R8 prilikom svakog pojavljivanja neovisno je halo, (C1-4)alkoksi, (C1-4)alkoksikarboni1, nitro ili trifluorometil; -X8S(O)2R32 je skupina koja ima slijedeću formulu: [image] u kojoj je q 0, 1, 2, 4 ili 5 a R33 prilikom svakog pojavljivanja neovisno je izabran iz skupine koja se sastoji od (C1-4)alkila, cijano, halo, halo-supstituiranog (C1-4)alkila, nitro, -X5NR14R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5C(O)NR14R14, -X5C(O)OR14, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15 i -X5C(O)R15, gdje je X5 veza ili (C1-2)alkilen, R14 je prilikom svakog pojavljivanja neovisno vodik, (C1-3)alkil ili halo-supstituirani (C1-3)alkil a R15 je (C1-3)alkil ili halo-supstituirani (C1-3)alkil; R1 je izabran iz skupine koja se sastoji od acetila, azetidin-3-ilkarbonila, benziloksikarbonila, 1-benziloksikarbonilpiperidin-4-ilkarbonila, henzilsulfonila, biciklo[2.2.2]hept-2-i1karbonila, biciklo[2.2.1]hept-2-ilkarbonila, terc-butoksikarbonila, karboksiacetila, 2-karboksipropionila, 3-karboksipropionila, 2-cikloheksilacetila, 4-cikloheksilbutirila, 2-cikloheksiletilsulfonila, cikloheksilmetoksikarbonila, 3-cikloheksilpropionila, 2-ciklopentiletilsulfonila, 3-ciklopentilpropionila, di(2-metoksietil)karbamoila, dimetilkarbamoila, 6-hidroksipirid-3-ilkarbonila, 1H-imidazol-4-ilkarbonila, metoksikarbonila, metilsulfonila, 4-metilvalerila, morfolin-4-ilkarbonila, 2-morfolin-4-iletilkarbonila, naft-1-ilacetila, naft-1-ilmetikcarbonila, oksalo, 3-fenilpropionila, piperazin-1-ilkarbonila, piperidin-4-ilkarbonila, pirazin-2-ilkarbonila, pirid-3-ilkarbonila, pirid-4-ilkarbonila, pirid-3-ilaminokarbonila, tetrahidropiran-4-ilkarbonila i tetrahidropiran-4-iloksikarbonila; R3 je izabran od vodika, (C1-4)alkila, fenil(C2-3)alkila ili (C1-4)alkilsulfonil(C2-4)alkila ili R3 i R4 uzeti zajedno s ugljikovim atomom za kojeg su oba R3 i R4 vezana tvore (C3-6)cikloalkilen; R4 je vodik ili kako je gore opisano: i R34 je (C6-12)aril ili hetero(C5-12)aril, svaki opcionalno supstituiran sa 1 do 5 radikala izabrana iz skupine koja se sastoji od (C1-4)alkila, cijano, halo, halo-supstituiranog (C1-4)alkila, nitro, -X5NR14R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5C(O)NR14R14, -X5C(O)OR14, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15 i -X5C(O)R15, gdje su X5, R14 i R15 opisani gore; i N-okside derivati, derivati prolijekova, zaštićeni derivati, pojedinačni izomeri i smjese izomera; i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
11. Spoj iz Zahtjeva 10, naznačen time, da je q 0, 1 ili 2, R1 je morfolin-4-ilkarbonil, metoksikarbonil, acetilsulfonil, piperidin-4ilkarbonil, pirazin-2-ilkarbonil pirid-3-ilkarbonil, pirid-4-ilkarbonil, tetrahidropiran-4-ilkarbonil ili tetrahidropiran-4-iloksikarbonil, R3 je etil, butil, 2-metilsulfoniletil, fenetil ili propil a –X11S(O)2R32 je benzilsulfonilmetil, 2-klorobenzilsulfonilmetil, 2-cijanobenzilsulfonilmetil, cikloheksilmetil, 2-difluorometoksibenzilsufonilmetil, 3,5-dimetilizooksazol-4-ilmetilsulfonilmetil, 2-metoksibenzilsulfonilmetil, 6-metilpirid-2-ilmetilsulfonilmetil, 2-nitrobenzilsulfonilmetil, pirid-2-ilmetilsulfonilmetil, o-tolilmetilsulfonilmetil ili 2-trifluorometilbenzilsulfonilmetil; i N-oksid derivati, derivati prolijekova, zaštićeni derivati, pojedinačni izomeri i smjese izomera; i njihove farmaceutski prihvaljtive soli.
12. Spoj iz Zahtjeva 11, naznačen time, da je izabran iz skupine koja se sastoji od: N-[1R-(1S-benzooksazol-2ilkarbonilbutilkarbamoil)-2-benzilsulfoniletil]morfoline-4-karboksamid; metil 1R-(1S-benzooksazol-2-ilcarbonilbutilkarbamoil)-2-benzilsulfoniletilkarbamat; N-(1S-benzooksazol-2-ilkarbonilbultil)-2R-metilsulfonilamino-3-benzilsulfonilpropionamid; N-(1S-benzooksazol-2-ilkarbonilbutilkarbamoil)-2R-(3,3-dimetilureido)-3-(2-metoksibenzilsulfonil)propionamid; N-[1R-(1S-benzooksazol-2-ilkarbonilbutilkarbamoil)-2-(2-difluorometoksibenzilsulfonil)etilmorfolin-4-karboksamid; N-[1R-(1S-benzooksazol-2-ilkarbonilbultilkarbamoil)-2-(2-metoksibenzilsulfonil)etilmorfolin-4-karboksamid; N [1R-(1S-benzooksazol-2-ilkarbonilpentilkarbamoil)-2-benzilsulfoniletilmorfolin-4-karboksamid; N-[1R-(1S-benzooksazol-2-ilkarbonilpentilkarbamoil)-2-(2-klorobenzilsulfonil)etilmorfolin-4-karboksamid; 1R-(1S-benzooksazol-2-ilkarbonilpentilkarbamoil)-2-(2-difluorometoksibenzilsulfonil)etilkarbamat; N-[1R-(1S-benzooksazol-2-ilkarbonilpentilkarbamoil)-2-(2-difluorometoksibenzilsufonil)etilmorfolin-4-karboksamid; N-[1R-(1S-benzooksazol-2-ilkarbonilpentilkarbamoil)-2-(3,5-dimetilizoksazol-4-ilmetilsulfoniletilizonikotinamid; N-[1R-(1S-benzooksazol-2-ilkarbonilpentilkarbamoil)-2-(2-nitrobenzilsulfonil)etilmorfolin-4-karboksamid; N-[1R-(1S-benzooksazol-2-ilkarbonilpentilkarbamoil)-2-piridin-2-ilmetilsulfoniletilmofholin-4-karboksamid; N-[1R-(1S-benzooksazol-2-ilkarbonilpentilkarbamoil)-2-o-tolilmetisulfoniletilmofolin-4-karboksamid; N-[1R-(1S-benzooksazol-2-ilkarbonilpentilkarbamoil)-2-(2-trifluorometilbenzilsulfonil)etilmorfolin-4-karboksamid; N-[1R-(1S-benzooksazol-2-ilkarbonil-3-fenilpropilkarbamoil)-2-benzilsulfoniletilnikotinamid; N-[1R-(1S-benzooksazol-2-ilkarbonil-3-fenilpropilkarbamoil)-2-benzilsulfoniletilpirazin-2-karboksamid; N-[lR-(1S-benzooksazol-2-ilkarbonil-3-feni1propilkarbamoil)-2-(2-klorobenzilsulfonil)etilmorfolin-4-karboksamid; N-[1R-(1S-benzooksazol-2-ilkarbonil-3-fenilpropilkarbamoil)-2-(2-cijanobenzilsulfonil)etilizonikotinamid; N-[1R-(lS-benzooksazol-2-ilkarbonil-3-metilsulfonilpropilkarbamoil)-2-(2-difluorometoksibenzilsulfonil)etilimorfolin-4-karboksamid; N-[1R-( lS-benzooksazol-2-ilkarbonilpentilkarbamoil)-2-(2-difluorometoksibenzilsulfonil)etilizonikotinamid; N-[1R-(1S-benzooksazol-2-ilkarbonil)-3-fenilpropilkarbamoil)-2-benzilsulfoniletilmorfolin-4-karboksamid; N-[1R-(1S-benzooksazol-2-ilkarbonil-3-fenilpropilkarbamoil)-2-(6-metilpirid-2-ilmetilsulfonil)etilizonikotinamid; N-[1R-(1S-benzooksazol-2-ilkarbonil-3-fenilpropilkarbamoil)-2-(2-nitrobenzilsulfonil)etilmorfolin-4-karboksamid; N-[1R-(1S-benzooksazol-2-ilkarbonil-3-fenilpropilkarbamoil)-2-pirid-2-ilmetilsulfoniletil)morfolin-4-karboksamid; N-[1R-( lS-benzooksazol-2-ilkarbonil-3-fenilpropilkarbamoil)-2-o-tolilmetilsulfoniletilmorfolin-4-karboksamid; N-[1R-(1S-benzooksazol-2-ilkarbonil-3-fenilpropilkarbamoil)-2-(2-trifluorometilbenzilsulfonil)etiltetrahidropiran-4-karboksamid; tetrahidropiran-4-il 1R-(1S-benzooksazol-2-ilkarbonil-3-fenilpropilkarbamoil)-2-benzilsulfoniletilkarbamat: i N-[1R-(1S-benzooksazol-2-ikarbonil-3-fenilpropilkarbamoil)-2-(2-cijanobenzilsulfonil)etil]piperidin-4-karboksamid; i N-oksid derivati, derivati prolijekova, zaštićeni derivati, pojedinačni izomeri i smjese izomera; i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
13. Farmacetuski spojevi, naznačeno time, da sadrže spoj iz Zahtjeva 1 ili N-oksid derivat, derivat prolijeka, pojedinačni izomer, smjesu izomera, ili njihove farmaceutski prihvaljtive soli u primjesi s jednim ili više prikladnih ekscipijenata.
14. Postupak liječenja bolesit u životinja u kojoj aktivnost cisteinske proteaze doprinosi patologiji i/ili simptomatologiji bolesti, naznačeno time, da metoda sadrži primjenu, za životinje terapijski učinkovite količine spoja Formule I: [image] u kojoj: A sadrži heteromonociklički prsten koji ima 5 do 6 atoma članova prstena ili spojeni heteropoliciklički prstenasti sustav koji ima 8 do 14 atoma članova prstena, gdje svaki prsten ima 5 do 7 atoma članova prstena, X1 je ugljikov atom, član prstena, a svaki atom član prstena i svaki atom član prstena koji nije X1 je ugljikov atom ili heteroatom, uz uvjet da (i) jedan atom član prstena je heteroatom a (ii) kada je A heteromonociklički radikal koji ima 5 atoma članova prstena, ne više od dva atoma članova prstena koji sadrže A su heteroatomi; n je 0,1,2 ili 3; X1 =C- ili –CH-; X2 je veza ili dvovalentna skupina Formule (a) ili [image] gdje: X3 i X4 su neovisno -C(O)- ili -CH2S(O)2- R9 i R10 su neovisno vodik, (C1-6)alkil ili kako je dolje opisano; R11 prilikom svakog pojavljivanja neovisno je vodik ili (C1-6)alkil; R12 i R13 neovisno su (i) (C1-6)alkil opcionalno supstituiran sa cijano, halo, nitro, -NR14R14, -NR14C(O)OR14, -NR14C(O)NR14R14, NR14C(NR14)NR14R14, -OR14, -SR14 -C(O)OR14, -C(O)NR14R14, -S(O)2NR14R14, -P(O)(OR14)OR14, -OP(O)(OR14)OR14, -NR14C(O)R15, -S(O)R15, -S(O)2R15, -C(O)R15, -OR16, -SR16, -S(O)R16, -S(O)2R16, -C(O)R16, -C(O)OR16, -OC(O)R16, -NR16R17, NR17C(O)R16, -NR17C(O)OR16, -C(O)NR16R17, -S(O)2NR16R17, -NR17C(O)NR16R17 ili -NR17C(NR17)NR16R17, gdje je R14 prilikom svakog pojavljivanja nevisno vodik, (C1-6)alkil ili halo-supstituirani (C1-3)alkil, R15 je (C1-6)alkil ili halo-supstituirani (C1-3)alkil, R16 je (C3-12)cikloalkil(C0-6)alkil, hetero(C3-12)cikloalkil(C0-6)alkil, (C6-12)aril(C0-6)alkil, hetero(C5-12)aril(C0-6)alkil, (C9-12)policikloaril(C0-6)alkil ili hetero(C8-12)policikloari1(C0-6)alkil a R17 je vodik ili (C1-6)alkil, i gdje je unutar R16 navedeni cikloalkil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, policikloaril ili heterpolicikloaril prsten opcionalno supstituiran sa skupinom izabranom od -R18, -X5OR18, -X5SR18, -X5S(O)R18, -X5S(O)2R18, -X5C(O)R18, -X5C(O)OR18, -X5OC(O)R18, -X5NRl8R19, -X5NR19C(O)R18, -X5NR19C(O)OR18, -X5C(O)NR18R19, -X5S(O)2NR18R19, -X5NR19C(O)NR18R19 ili -X5NR19C(NR19)NR18R19, gdje je X5 veza ili (C1-6)alkilen, R18 je vodik ili (C1-6)alkil a R19 je (C3-12)cikloalkil(C0-6)alkil, hetero(C3-12)cikloa1kiI(C0-6)alkil, (C6-12)aril(C0-6)alkil, hetero(C5-12)aril(C0-6)alkil, (C9-12)policikloaril(C0-6)alkil ili hetero(C8-12)policikloaril(C0-6)alkil, ili (ii) skupina izabrana od (C3-12)cikloalkil(C0-6)alkila, hetero(C3-12)cikloalkil(C0-6)alkila, (C6-12)aril(C0-6)alkila, hetero(C5-12)aril(C0-6)alkila, (C9-12)policikloari1(C0-6)alkila i hetero(C8-12)po1icikloaril(C0-6)alkila, gdje je navedeni cikloalkil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, policikloaril ili heterpolicikloaril prsten opcionalno supstituiran skupinom izabranom od -R18, -X5OR18, -X5SR32, -X5S(O)R38, -X5S(O)2R18, -X5C(O)R18, -X5C(O)OR18, -X5OC(O)R18, -X5NR18R19, -X5NR19C(O)R18, -X5NR19C(O)OR18, -X5C(O)NR18R19, -X5S(O)2NR18R19, -X5NR19C(O)NR18R19 ili -X5NR19C(NR19)NR18R19, gdje su X5, R18 i R19 opisani gore; gdje unutar R12 i/ili R13 bilo koji aliciklički ili aromatski prstenasti sustav koji je nazočan, može biti dalje supstituiran sa 1 do 5 radikala neovisno izabrana od (C1-6)alkila, (C1-6)alkilidena, cijano, halo, halo-supstituiranog (C1-4)alkila, nitro, -X6NR14R14, -X6NR14C(O)OR14, -X6NR14C(O)NR14R14, -X6NR14C(NR14)NR14R14, -X6OR14, -X6SR14, -X6C(O)OR14, -X6C(O)NR14R14, -X6S(O)2NR14R14, -X6P(O)(OR14)OR14, -X6OP(O)(OR14)OR14, -X6NR14C(O)R15, -X6S(O)R15, -X6S(O)2R15 i -X6C(O)R15, gdje je X6 veza ili (C1-6)alkilen a R14 i R15 su gore opisani; ili R32 zajedno sa R9 i/ili R13 zajedno sa R10 tvore trimetilen, tetrametilen ili fenilen-1,2-dimetilen, opcionalno supstituiran sa hidroksi ili okso; i R1 je -X7X8R20, gdje je X7 -C(O)-, -C(O)C(O)- ili -S(O)2-, X8 je veza ili -NR21-, gdje je vodik ili halo (C1-6)alkil, a R20 je (i) (C1-6)alkil opcionalno supstituiran sa cijano, halo, nitro, -NR14R14, -NR14C(O)OR14, -NR14C(O)NR14R14, -NR14C(NR14)NR14R14, -OR14, -SR14, -C(O)OR14, -C(O)NR14R14, -S(O)2NR14R14, -P(O)(OR14)OR14, -OP(O)(OR14)OR14, -NR14C(O)R15, -S(O)R15, -S(O)2R15, -C(O)R15, -OR22, -SR22, -S(O)R22, -S(O)2R22, -C(O)R22, -C(O)OR22, -C(O)NR22R23, -NR22R23, -NR23C(O)R22, -NR23C(O)OR22,-NR23C(O)NR22R23 ili -NR23C(NR23)NR22R23, gdje su R14 i R15 kako je gore opisano, R22 je (C3-12)cikloalkil(C0-6)alkil, hetero(C3-12)cikloalkil(C0-6)alkil, (C6-12)aril(C0-6)alkil, hetero(C5-12)ariil(C0-6)alkil, (C9-12)bicikloaril(C0-6)alkil ili hetero(C8-12)bicikloaril(C0-6)alkil a R23 prilikom svakog pojavljivanja neovisno je vodik ili (C1-6)alkil, ili (ii) (C3-12)cikloalkil(C0-6)alkil, hetero(C3-12)cikloalkil(C0-6)alkil, (C6-12)ariil(C0-6)alkil, hetero(C5-12)aril(C0-6)alkil, (C9-12)bicikloaril(C0-6)alkil ili hetero(C8-12)bicikloari1(C0-6)alkil ili (iii) (C3-6)cikloalkil(C0-6)alkil, hetero(C3-6)cikloalkil(C0-6)alkil, fenil(C0-6)alkil ili hetero(C5-6)aril(C0-6)alkil, gdje navedeni cikloalkil, heterocikloalkil, fenil ili heteroaril je supstituiran sa -X9OR24, X9SR24, -X9S(O)R24, -X9S(O)2R24, -X9C(O)R24, -X9(O)OR24, -X9C(O)NR24R25, -X9NR24R25, -X9NR25C(O)R24, -X9NR25C(O)OR24, -X9NR25C(O)NR24R25 ili –X9NR25C(NR25)NR24R25, gdje je X9 veza ili (C1-6)alkilen, R24 je (C3-6)cikloalkil(C0-6)alkil, hetero(C3-6)cikoalkil(C0-6)alkil, fenil(C0-6)alkil ili hetero(C5-6)aril(C0-6)alkil a R25 prilikom svakog poajvljivanja neovsino je vodik ili (C1-6)alkil; gdje unutar R1 bilo koji aliciklički ili aromatski prstenasti sustav koji je nazočan, može biti dalje supstituiran sa 1 do 5 radikala neovisno izabranih od (C1-4)alkila, (C1-4)alkilidena, cijano, halo, halo-supstituiranog (C1-4)alkila, nitro, -X6NR14R14, -X6NR14C(O)OR14, -X6NR14C(O)NR14R14, -X6NR14C(NR14)NR14R14, -X6OR14, -X6SR14, -X6C(O)OR24, -X6C(O)NR14R14, -X6S(O)2NR14R14, -X6P(O)(OR14)OR14, -X6OP(O)(OR14)OR14, -X6NR14C(O)R15, -X6S(O)R15, -X6S(O)2R15 i -X6C(O)R15, gdje su X6, R14 i R15 opisani gore;ili kada je X2 dvovalentna skupina formule (a) ili (b) tada R1 može također predstavljati vodik, karboksi, oksalo ili karbamoil; R2 je vodik ili (C1-6)alkil; R3 je (i) (C1-6)alkil opcionalno supstituiran sa cijano, halo, nitro, -SR26, -C(O)OR26, -C(O)NR26R26, -P(O)(OR26)OR26, -OP(O)(OR26)OR26, S(O)R27, -S(O)2R27 ili -C(O)R27, gdje je R26 prilikom svakog pojavljivanja neovisno vodik, (C1-6)alkil ili halo-supstituirani (C1-3)alkil a R27 je (C1-6)alkil ili halo-supstituirani (C1-3)alkil, ili (ii) (C5-6)cikloalkil(C2-3)alkil, hetero(C3-6)cikloalkil(C2-3)alkil, (C6-12)aril(C2-3)alkil ili hetero(C5-6)aril(C2-3)alkil, gdje je navedeni cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril opcionalno supstituiran dalje sa 1 do 5 radikala neovisno izabrana od (C1-6)alkila, (C1-6)alkilidena, cijano, halo, halo-supstituiranog (C1-4)alkila, nitro, -X6NR14C(O)OR14, -X6NR14C(O)NR14R14, -X6NR14C(NR14)NR14R14, -X6OR14, -X6SR14, -X6C(O)OR14, -X6C(O)NR14R14, -X6S(O)NR14R14, -X6P(O)(OR14)OR14, -X6OP(O)(OR14)OR14, -X6NR14C(O)R15, -X6S(O)R15, -X6S(O)2R15 i -X6C(O)R15, gdje su X6, R24 i R15 opisani gore, pod uvjetom da kada je R3 nesupstituirani (C1-5)alkil a R4 je vodik ili nesupstituirani (C1-5)alkil, tada X2 nemože predstavljati (i) vezu kada je R1 -C(O)R20, -C(O)2R20 ili -S(O)2R20 u kojoj je R20 (C1-6)alkil, fenil(C1-4)alkil, fenil, (C3-7)cikloalkil, kamfan-10-il, naft-1-il, naftil-2-il, fenil supstituiran jednim ili s više od (C1-4)alkila, perfluoro(C1-4)alkila, (C1-4)alkoksi, hidroksi, halo, amido, nitro, amino, (C1-4)alkilamino, (C1-4)dialkilamino, karboksi ili (C1-4)alkoksikarbonil, ili naft-1-il ili naft-2-il supstituiran jednim ilis više od (C1-4)alkila, perfluoro(C1-4)alkila, (C1-4)alkoksi, hidroksi, halo, amido, nitro, amino, karboksi ili (C1-4)alkoksikarbonila ili (ii) dvovalentne skupine formule (a) ili (b) u kojima polovica R12 je metil, izopropil, n-butil, sek-butil, terc-butil, 1-metilpropil, benzil, naft-1-ilmetil, naft-2-ilmetil, tien-2-ilmetil, tien-3-ilmetil, ili gdje R9 i R12 tvore etilen, trimetilen, hidroksi-supstituirani trimetilen, tetrametilene ili fenilen-1, 2-dimetilen; ili R3 i R4 uzeti zajedno s ugljikovim atomom za kojeg su oba R3 i R4 vezani, tvore (C3-8)cikloalkilen ili (C3-8)heterocikloalkilen, gdje navedeni cikloalkilen ili heterocikloalkilen je opcionalno supstituiran sa 1 do 3 radikala neovisno izabrana od (C1-6)alkila, (C1-6)alkilidena, cijano, halo, halo-supstituiranog (C1-4)alkila, nitro, X5NR14C(O)OR14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -X5OR14, -X5SR14, -X5C(O)OR14, -X5C(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14, -X5P(O)(OR14)OR14, -X5OP(O)(OR14)OR14, -X5NR24C(())R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15 i -X5C(O)R15, gdje su X5, R14 i R15 opisani gore; R4 je vodik, (C1-6)alkil ili kako je gore opisano; R5 je vodik a R6 je hidroksi ili R5 i R6 zajedno tvore okso; R7 je skupina izabrana od cijano, halo, nitro, -R29, -X10NR29R30, -X10NR30C(O)OR29, -X10NR30C(O)NR29R30, -X10NR30C(NR30)NR29R30, -X10C(NR29), -X10SR29, -X10C(O)OR29, -X10C(O)NR29R30, -X10S(O)2NR29R30, -X10P(O)(OR30)OR29, -X10OP(O)(OR29)OR29, -X10NR30C(O)R31, -X10S(O)R31, -X10S(O)2R31 i -X10C(O)R31, gdje je X10 veza ili (C1-6)alkilene R29 je vodik ili -R31, R30 prilikom svakog pojavljivanja je vodik ili (C1-6)alkil a R31 je (C1-6)alkil, (C3-12)cikloalkil(C0-6)alkil, hetero(C3-12)cikloalkil(C0-6)alkil, (C6-12)aril(C0-6)alkil ili hetero(C5-12)aril(C0-6)alkil, gdje unutar R7 bilo koji aliciklički ili aromatski prstenasti sustav koji je nazočan, može biti dalje supstituiran sa 1 do 5 radikala neovisno izabrana od (C1-6)alkila, (C1-6)alkilidena, cijano, halo, halo-supstituiranog (C1-4)alkila, nitro, -X6NR14R14, -X6NR14C(O)OR14, -X6NR14C(O)NR14R14, -X6NR14C(NR14)NR14R14, -X6OR14, -X6SR14, -X6C(O)OR14, -X6C(O)NR14R14, -X6S(O)R14R14, -X6P(O)(OR14)OR14, -X6OP(O)(OR14)OR14, -X6NR14C(O)R15, -X6S(O)R15, -X6S(O)2R15 i -X6C(O)R15, gdje su X6, R14 i R15 kako su gore opisani; i R8 prilikoms vakog pojavljivanja neovisno je izabran od (C1-6)alkila, (C1-6)alkilidena, cijano, halo, halo-supstituiranog (C1-4)alkila, nitro, -X6NR14R14, -X6NR14C(O)OR14, -X6NR14C(O)NR14R14, -X6NR14C(NR14)NR14R14, -X6OR14, -X6SR14, -X6C(O)OR14, -X6C(O)NR14R14, -X6S(O)2NR14R14, -X6P(O)(OR14)OR14, -X6OP(O)(OR14)OR14, -X6NR14C(O)R15, -X6S(O)R15, -X6S(O)2R15 i -X6C(O)R15, gdje su X6, R14 i R15 opisani gore; ili N-oksid derivati, derivati prolijekova, zaštićeni derivati, pojedinačni izomer ili smjese izomera; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
15. Metoda iz Zahtjeva 14, naznačeno time, da je cisteinska proteaza katepsin S.
16. Metoda iz Zahtjeva 15, naznačeno time, da se lieči bolest autoimunog poremećaja, alergijskog poremećaja, alogenske imuno reakcije, poremećaja koji uključuje povećanu klastolizu, srčanožilne poremećaje ili poremećaj koji obuhvaća fibrilnu formaciju.
17. Metoda iz Zahtjeva 16, naznačeno time, da je poremećaj izabran od dječjeg dijabetesa, multiple skleroze, pemphigus vulgaris, Gravesove bolesti, mijastenije gravis, sustevnog lupus eritemotozusa, reumatoidnog artritisa, Hašimotove bolesti štitnjače, astme, transplantacije organa ili reakcije na strano tkivo, kronične obstruktivne plućne bolesti, bronhiolitisa, povećane zračne elastolize u astmi i broncitisa, pneumonitisa, truljenja zubnog tkiva, ateroma i sustavne amiloidoze.
18. Metoda za liječenje bolesti u životinja, u kojoj aktivnost cisteinske proteaze pridonosi patologiji i/ili simptomatologiji bolesti, naznačeno time, da metoda sadrži primjenu na životinje, učinkovite količine spoja iz Zahtjeva 8; ili N-oksid derivata, derivata prolijekova, zaštićenih derivaa, pojedinačnog izomra ili smjese izomera; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
19. Metoda iz Zahtjeva 18, naznačeno time, da je cisteinska proteaza katepsin S.
20. Metoda iz Zahtjeva 19, naznačeno time, da je bolest autoimuni poremećaj, alergijski poremećaj, alogena imuno reakcija, poremećaj koji uključuje povećanu elastolizu, srčanožilne poremećaje ili poremećaj koji uključuje fibrilnu formaciju.
21. Metoda iz Zahtjeva 19, naznačeno time, u kojoj je poremećaj izabran od dječjeg dijabetesa, multiple skleroze, pemphigus vulgaris, Gravesove bolesti, mijastenije gravis, sustavnog lupus eritemotozusa, reumatoidnog artritisa, Hašimotove bolesti štitnjače, astme, transplantacije organa ili odbacivanja stranog tkiva, kronične obstruktivne plućne bolesti, bronhiolitisa, povećane zračne elastolize u astmi i bronhitis, pneumonitis, bolesti zubnog tkiva, ateroma i sustavne amiloidoze.
22. Spoj u skladu s bilo kojim od Zahtjeva 1-8, naznačeno time, da R5 i R6 zajedno tvore okso.
23. Spoj u skladu s Zahtjevom 1 ili Zahtjevom 22, naznačeno time, da je prsten A izabran od 4,5-dihidrooksazol-2-ila, benzoksazol-2-ila, benzotiazol-2-ila i oksazol-2-ila.
24. Spoj u skladu sa Zahtjevom 23, anznačeno time, da je prsten A benzoksazol-2-il ili oksazol-2-il.
25. Spoj u skladu sa Zahtjevima 23 ili 24, naznačeno time, da je prsten A supstituiran sa R7 gdje je on vodik, halo, (C1-4)alkil, (C1-4)alkoksikarbonil, nitro ili fenil.
26. Spoj prema bilo kojem od Zahtjeva 1-8 ili 22-25, naznačen time, u kojoj je R3 (C1-4)alkil opcionalno supstituiransa fenilom ili (C1-4)alkilsulfonil a R4 je vodik ili metil ili R3 i R4 uzeti zajedno s ugljikovim atomom za kojeg su vezani tvore ne-razgranati, zasićeni (C2-5)alkilen, gdje unutar navedenog alkilena bilo bilo koji ili dva ugljikova atoma opcionalno je zamijenjen sa heteroatomom izabranim od -O-, -S- ili –NR28 – gdje je R28 vodik ili (C1-6)alkil.
27. Spoj iz Zahtjeva 26, naznačen time, u kojem je R3 (C1-4)alkil a R4 je vodik ili metil.
28. Spoj prema bilo kojem od Zahtjeva 9-11 ili 26, naznačen time, u kojem je R3 (C1-4)alkil a R4 je vodik.
29. Spoj iz Zahtjeva 28, naznačen time, u kojem je R3 n-propil.
30. Spoj prema bilo kojem od prijašnjih Zahtjeva, naznačen time, što sekoristi u terapiji.
31. Spoj ili farrnaceutska smjesa prema bilo kojem od prijašnjih Zahtjeva, naznačeno time, da se koristi u liječenju bolesti u životinja u kojima aktivnost cisteinske protease pridonosi patologiji i/ili simptomatologiji bolesti.
32. Spoj ili farmaceutska smjesa za uporabu prema Zahtjevu 31, naznačeno time, u kojoj je cisteinska proteaza katepsin S.
33. Spoj ili farmaceutska smjesa za uporabu prema Zahtjevu 32, naznačeno time, da se tretira astma.
34. Uporaba spoja prema bilo kojem od prijašnjih Zahtjeva, naznačeno time, da je za pripravu lijeka za liječenje bolesti u životinja u kojima aktivnost cisteinske proteaze pridonosi patologiji i/ili simptomatologiji bolesti.
35. Uporaba u skladu sa Zahtjevom 34, naznačeno time, da je za liječenje bolesti u životinja u kojem aktivnost katepsina S pridonosi patologiji i/ili simptomatologiji bolesti.
36. Uporaba prema Zahtjevu 35, naznačeno time, da je za liječenje astme.
37. Spoj ili farmaceutska smjesa prema bilo kojem od prijašnjih Zahtjeva i protu-upalni agens, naznačen time, da je kao kombinirani pripravak za simultanu, separativnu ili sekvencionalnu uporabu u liječenju astme.
38. Spoj, farmaceutska smjesa ili njihova uporaba, naznačeno time, da je suštinski opisana prema Primjerima.
39. Spoj Formule I: [image] naznačeno time, da: A sadrži heteromonociklički prsten koji ima 5 do 6 atoma članova prstena ili spojeni heteropoliciklički prstenasti sustav koji ima 8 do 14 atoma članova prstena, gdje svaki prsten sadrži 5 do 7 atoma članova prstena, X1 je ugljikov atom član prstena i svaki atom član prstena koji nije X1 je atom ugljika ili heteroatom, pod uvjetom da (i) da barem jedan atom član prstena je heteroatom i (ii) kada je A heteromonociklički radikal koji ima 5 atoma članova prstena ne više od dva atoma članova prstena koji sadrže A kao heteroatome; n je 0, 1, 2 ili 3, X1 je =C- ili –CH-; X2 je veza ili dvovalentna skupina Formule (a) ili (b): [image] gdje: A sadrži heteromonociklički prsten koji ima 5 do 6 atoma ačlnova prstena ili spojenog heteropolicikličkog prstenastog sustava koji ima 8 do 14 atoma članova prstena, gdje svaki prstena sadrži 5 do 7 atoma članova prstena, X1 je ugljikova atom član prstena, a svaki atom član prstena koji nije X1 je ugljikov atom ili heteroatom, pod uvjetom da (i) najmanje jedan atom član prstena je heteroatom a (ii) kada je A heteromonociklički radikal koji sadrži 5 atoma članova prstena, ne više od dva atoma članova prstena koji ima A kao heteroatome; n is 0, 1, 2 ili 3, X1 je =C- ili –CH-; X2 je veza ili dvovalentna skupina Formule (a) ili (b): [image] gdje: X3 i X4 su neovisno -C(O)- ili -CH2S(O)2-; R9 i R10 su neovisno vodik, (C1-6)alkil ili kako je niže opisano; R11 prilikom svakog pojavljivanja je neovisno vodik ili (C1-6)alkil; R12 i R13 neovisno su (i) (C1-6)alkil opcionalno supstituiran sa cijano, halo, nitro, -NR14R14, -NR14C(O)R14, -NR14C(O)NR14R14, -NR14C(NR14)NR14R14, -R14, -SR14, -C(O)R14, -C(O)NR14R14, -S(O)2NR14R14, -P(O)(R14)R14, -OP(O)(R14)R14, -NR14C(O)R15, -S(O)R15, -S(O)2R15, -C(O)R15, -R16, -SR16, -S(O)R16, -S(O)2R16, C(O)R16, -C(O)R16, -OC(O)R16, -NR16R17, -NR17C(O)R16, NRI7C(O)R16, -C(O)NR16R17, -S(O)2NR16R17, -NR17C(O)NR16R17 ili -NR17C(NR17)NR16R17, gdje je R14 prilikom svakog pojavljivanja neovisno vodik, (C1-6)alkil ili halo-substituirani (C1-3)alkil, R15 (C1-6)alkil ili halo-supstituirani (C1-3)alkil, R16 je (C3-12)cikloalkil(C0-6)alkil, hetero(C3-12)cikloalkil(C0-6)alkil, (C6-12)aril(C0-6)alkil, hetero(C5-12)aril(C0-6)alkil, (C9-12)policikloaril(C0-6)alkil ili hetero(C8-12)policikloaril(C0-6)alkil a R17 je vodik ili (C1-6)alkil, i gdje unutar R16 navedeni cikloalkil, heterocikloalkil, aril heteroaril, policikloaril ili heterpolicikloaril prsten je opcionalno supstituiran sa skupinom izabranom od R18, X5R18, -X5SR18, -X5S(O)R18, -X5S(O)2R18, -X5C(O)R18, -X5C(O)R18, -X5OC(O)R18, -X5NR18R19, -X5NR19C(O)R18, -X5NR19C(O)R18, -X5C(O)NR18R19, -X5S(O)2NR18R19, -X5NR19C(O)NR18R19 ili -X5NR19C(NR19)NR18R19, gdje je X5 veza ili (C1-6)alkilen, R18 je vodik ili (C1-6)alkil a R19 je (C3-12)cikloalkil(C0-6)alkil, hetero(C3-12)cikloalkil(C0-6)alkil, (C6-12)aril(C0-6)alkil, hetero(C5-12)aril(C0-6)alkil, (C9-12)policikloaril(C0-6)alkil ili hetero(C8-12)policikloaril(C0-6)alkil, ili (ii) skupina izabrana od (C3-12)cikloalkil(C0-6)alkila, hetero(C3-12)cikloalkil(C0-6)alkila, (C6-12)aril(C0-6)alkila, hetero(C5-12)aril(C0-6))alkila, (C9-12)policikloaril(C0-6)alkila i hetero(C8-12)policikloaril(C0-6)alkila, gdje navedeni cikloalkil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, policikloaril ili heterpolicikloaril prsten opcionalno je supstituiran sa skupinom izabranom od -R18, -X5R18, -X5SR18, -X5S(O)R18, -X5S(O)2R18, -X5C(O)R18, -X5C(O)R18, -X5OC(O)R18, -X5NR18R19, -X5NR19C(O)R18, -X5NR19C(O)R18, -X5C(O)NR18R19, -X5S(O)2NR18R19, -X5NR19C(O)NR18R19 ili -X5NR19C(NR19)NR18R19, gdje su X5, R18 iR19 opisani gilie; gdje unutar R12 i/ili R13 bilo koji aliciklički ili aromatski prstenasti sustav koji je nazočan, može biti dalje supstituiran sa 1 do 5 radikala neovisno izabrana od (C1-6)alkila, (C1-6)alkilidena, cijano, halo, halo-supstituiranog (C1-4)alkila, nitro, -X5NR14R14, -X5NR14C(O)R14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -X5R14, -X5SR14, X5C(O)R14, -X5C(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14, -X5P(O)(R14)R14, -X5OP(O)(R14)R14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15 i -X5C(O)R15, gdje su X5, R14 i R15 opisani gilie; ili R12 zajedno sa R9 i/ili R13 zajedno sa R10 tvore trimetilen, tetrametilen ili fenilen-1,2-dimetilen, opcionalno supstituiran sa 1 do 3 radikala neovisno izabrana od (C1-6)alkila, (C1-6)alkilidena, cijano, halo, halo-supstituiranog (C1-4)alkila, nitro, okso, -X5NR14C(O)R14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -X5R14, -X5SR14, -X5C(O)R14, -X5C(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14, -X5P(O)(R14)R14, -X5OP(O)(R14)R14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15 i -X5C(O)R15, gdje su X5, R14 i R15 opisani gore; i R1 je -X6X7R20, gdje je X6 -C(O)-, -C(O)C(O)- ili -S(O)2-, X7 je veza, -O- ili -NR21-, gdje je R21 vodik ili (C1-6)alkil, i R20 je (i) (C1-6)alkil opcionalno supstituiran sa cijano, halo, nitro, –NR14R14, -NR14C(O)R14, -NR14C(O)NR14R14, -NR14C(NR14)NR14R14, -R14, -SR14, -C(O)R14, -C(O)NR14R14, -S(O)2NR14R14, -P(O)(R14)R14, -OP(O)(R14)R14, -NR14C(O)R15, -S(O)R15, -S(O)2R15, -C(O)R15, -R22, -SR22, -S(O)R22, -S(O)2R22, -C(O)R22, -C(O)R22, -C(O)NR22R23, -NR22R23, -NR23C(O)R22, -NR23C(O)R22, -NR23C(O)NR22R23 ili -NR23C(NR23)NR22R23, gdje su R14 i R15 opisani gore, R22 je (C3-12)cikloalkil(C0-6)alkil, hetero(C3-12)cikloalkil(C0-6)alkil, (C6-12)aril(C0-6)alkil, hetero(C5-12)aril(C0-6)alkil, (C9-12)bicikloaril(C0-6)alkil ili hetero(C8-12)bicikloaril(C0-6)alkil i R23 priliko svakog pojavljivanja je neovisno vodik ili (C1-6)alkil, ili (ii) (C3-12)cikloalkil(C0-6)alkil, hetero(C3-12)cikloalkil(C0-6)alkil, (C6-12)aril(C0-6)alkil, difenil(C0-6)alkil, hetero(C5-12)aril(C0-6)alkil, dihetero(C5-6)aril(C0-6)alkil, (C9-12)bicikloaril(C0-6)alkil ili hetero(C8-12)bicikloaril(C0-6)alkil gdje navedeni cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril može biti supstituiran sa R24, -X5R24, -X5SR24, -X5S(O)R24, -X5S(O)2R24, -X5C(O)R24, -X5C(O)R24, -X5C(O)NR24R25, -X5NR24R25, -X5NR25C(O)R24, -X5NR25C(O)R24, -X5NR25C(O)NR24R25 ili -X5NR25C(NR25)NR24R25, gdje je X5 kako je gore opisano, R24 je (C3-12)cikloalkil(C0-6)alkil, hetero(C3-12)cikloalkil(C0-6)alkil, (C6-12)aril(C0-6)alkil, hetero(C5-12)aril(C0-6)alkil, (C9-12)bicikloaril(C0-6)alkil ili hetero(C8-12)bicikloaril(C0-6)alkil i R25 prilikoom svakog pojavljivanja neovisno vodik ili (C1-6)alkil; gdje unutar R1 bilo koji aliciklički ili aromatski prstenasti sustav koji je nazočan, može biti dalje supstituiran sa 1 do 5 radikala neovisno izabrana od (C1-6)alkila, (C1-6)alkilidena, cijano, halo, halo-supstituiranog (C1-4)alkila, nitro, -X5NR14R14, -X5NR14C(O)R14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -X5R14, -X5SR14, -X5C(O)R14, -X5C(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14, -X5P(O)(R14)R14, -X5OP(O)(R14)R14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15 i -X5C(O)R15, gdje su X5, R14 i R25 kako je gore opisano; ili kada je X2 dvoalentna skupina formule (a) ili (b) tada R1 može također predstavljati vodik, karboksi, oksalo ili karbamoil; R2 je vodik ili (C1-6)alkil; R3 je (i) (C1-6)alkil opcionalno supstituiran sa cijano, halo, nitro, -SR24, -C(O)R24, -C(O)NR24R24, -P(O)(R24)R24, -OP(O)(R24)R24, -S(O)R25, -S(O)2R25 ili -C(O)R25, gdje je R24 prilikom svakog pojavljivanja neovisno vodik, (C1-6)alkil ili halo-supstituirani (C1-3)alkil i R25 (C1-6)alkil ili halo-supstituirani (C1-3)alkil, ili (ii) (C5-6)cikloalkil(C2-3)alkil, hetero(C3-6)cikloalkil(C2-3)alkil, (C6-12)aril(C2-3)alkil ili hetero(C5-6)aril(C2-3)alkil, gdje navedeni cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril opcionalno je supstituiran dalje sa 1 do 5 radikala neovisno izabrana od (C1-6)alkila, (C1-6)alkilidena, cijano, halo, halo-supstituiranog (C1-4)alkila, nitro, -X5NR14C(O)R14, -X5NR24C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -X5R14, -X5SR14, -X5C(O)R14, -X5C(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14, -X5P(O)(R14)R14, -X5OP(O)(R14)R24, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15 i -X5C(O)R15, gdje su X5, R14 i R15 opisani gore, pod uvjetom da kada je R3 nesupstituirani (C1-5)alkil a R4 je vodik ili nesupstituirani (C2-5)alkil, tada X2 ne može predstavljati (i) vezu kada je R1 -C(O)R20, -C(O)2R20 ili -S(O)2R20 u kojem je R20 (C1-6)alkil, fenil(C1-4)alkil, fenil, (C3-7)cikloalkil, kamfan-10-il, naft-1-il, naft-2-il, fenil supstituiran sa jednim ili više od (C1-4)alkila, perfluor(C1-4)alkila, (C1-4)alkoksi, hidroksi, halo, amido, nitro, amino, (C1-4)alkilamino, (C1-4)dialkilamino, karboksi ili (C1-4)alkoksikarbonila, ili naft-1-ila ili naft-2-ial supstituiranog sa jednim ili više od (C1-4)alkila, perfluor(C1-4)alkila, (C1-4)alkoksi, hidroksi, halo, amido, nitro, amino, karboksi ili (C1-4)alkoksikarbonila ili (ii) dvovalentne skupine formule (a) ili (b) u kojoj polovica R12 je metil, izopropil, n-butil, sec-butil, terc-butil, 1-metilpropil, benzil, naft-1-ilmetil, nat-2-ilmetil, tien-2-ilmetil, tien-3-ilmetil, ili kada R9 i R12 tvore etilen, trimetilen, hidroksi-supstituirani trimetilen, tetrametilen ili fenilen-1,2-dimetilen; ili R3 i R4 uzeti zajedno s ugljikovim atomom za kojeg su oba R3 i R4 vezana tvore (C3-8)cikloalkilen ili (C3-8)heterocikloalkilen, gdje navedeni cikloalkilen ili heterocikloalkilen je opcionalno supstituiran sa 1 do 3 radikala neovisno izabrana od (C1-6)alkila, (C1-6)alkilidena, cijano, halo, halo-supstituiranog (C1-4)alkila, nitro, -X5NR14C(O)R14, -X5NR14C(O)NRl4Rl4, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -X5R14, -X5SR14, -X5C(O)R14, -X5C(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14, -X5P(O)(R14)R14, -X5OP(O)(R14)R14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15 i -X5C(O)R15, gdje su X5, R14 i R15 opisani gore; R4 je vodik, (C1-6)alkil ili kako je gore opisano; R5 je vodik a R6 je hidroksi ili R5 i R6 zajedno tvore okso; R7 je izabran iz skupine cijana, halo, nitro, -R29, -X5NR29R30, -X5NR30C(O)R29, -X5NR30C(O)NR29R30, -X5NR30C(NR30)NR29R30, -X5R29, -X5SR29, -X5C(O)R29, -X5C(O)NR29R30, -X5S(O)2NR29R30, -X5P(O)(R30)R29, -X5OP(O)(R29)R29, -X5NR30C(O)R20, -X5S(O)R20, -X5S(O)2R20, -X5C(O)R20 i -C(O)NR42CHR43C(O)R29, gdje su X5 i R20 kako je gore opiano, R29 je vodik ili –R20, gdje je R20 kako je gore opisan, R30 prilikom svakog pojavljivanja je vodik ili (C1-6)alkil, R42 je vodik, (C1-6)alkil ili zajedno sa R43 tvori trimetilen, tetrametilen ili fenilen-l,2-dimetilen, opcionalno supstituiran sa hidroksi ili okso, i R43 je kako je gore opisano ili je (i) (C1-6)alkil opcionalno supstituiran sa cijano, halo, nitro, -NR14R14, -NR14C(O)R14, -NR14C(O)NR14R14, -NR14C(NR14)NR14R14, -R14, -SR14, -C(O)R14, -C(O)NR14R14 -S(O)2NR14R14, -P(O)(R14)R14, -OP(O)(R14)R14, -NR14C(O)R15, -S(O)R15, -S(O)2R15, -C(O)R15, -R16, -SR16, -S(O)R16, -S(O)2R16, -C(O)R16, -C(O)R16, -OC(O)R16, -NR16R17, -NR17C(O)R16, -NR17C(O)R16, -C(O)NR16R17, -S(O)2NR16R17, -NR17C(O)NR16R17 ili -NR17C(NR17)NR16R17 ili (ii) skupina izabrana od (C3-12)cikloalkil(C0-6)alkila, hetero(C3-12)cikloalkil(C0-6)alkila, (C6-12)aril(C0-6)alkila, hetero(C5-12)aril(C0-6)alkila, (C9-12)policikloaril(C0-6)alkila i hetero(C8-12)policikloaril(C0-6)alkila, gdje navedeni cikloalkil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, policikloaril ili heterpolicikloaril prsten opcionalno je supstituiran sa skupinom izabranom od -R18, -X5R18, -X5SR18, -X5S(O)R18, -X5S(O)2R18, -X5C(O)R18, -X5C(O)R18, -X5OC(O)R18, -X5NR18R19, -X5NR19C(O)R18, -X5NR19C(O)R18, -X5C(O)NR18R19, -X5S(O)2NR18R19, X5NR19C(O)NR18SR19 ili -X5NR19C(NR19)NR18R19, gdje su X5, R14, R15, R16, R17, R18 i R19 kako su gore opisani; gdje unutar R7 bilo koji aliciklički ili aromatski prstenasti sustav koji je nazočan, može biti supstituiran dalje sa 1 do 5 radikala neovisno izabranih od (C1-6)alkila, (C1-6)alkilidena, cijano, halo, halo-supstituiranog (C1-4)alkila, nitro, -X5NR14R14, -X5NR14C(O)R14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -X5R14, -X5SR14, -X5C(O)R14, -X5C(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14, -X5P(O)(R14)R14, -X5OP(O)(R14)R14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15 i -X5C(O)R15, gdje su X5, R14 i R15 kako je opisano gore; i R8 prilikom svakog pojavljivanja nevosino je izabran od (C1-6)alkila, halo-supstituiranog (C1-4)alkila, (C1-6)alkilidena, cijano, halo, halo-supstituiranog (C1-4)alkila, nitro, -X5NR14R14, -X5NR14C(O)R14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -X5R14, -X5SR14, -X5C(O)R14, -X5C(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14, -X5P(O)(R14)R14, -X5OP(O)(R14)R14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15 i -X5C(O)R15, gdje je X5 veza ili (C1-6)alkilen, R14 prilikom svakog pojavljivanja neovisno je vodik, (C1-6)alkil ili halo-supstituirani (C1-3)alkil i R15 (C1-6)alkil ili halo-supstituirani(C1-3)alkil; i N-oksid derivati, derivati prolijekova, zaštićeni derivati, pojedinačni izomeri i smjese izomera; i njihove farmaceutski prihvaljive soli.
40. Spoj iz Zahtjeva 39, naznačno time, u kojem: A je izabran od tien-2-il, oksazol-2-ila, 4,5-dihidrooksazol-2-ila, fur-2-ila, 1H-indol-5-ila, pirid-2-ila, pirid-3-ila, tiazol-2-ila, 1-metil-1H-imidazol-2-ila, 1-benzil-1H-imidazol-2-ila, benzooksazol-2-ila, benzofur-2-ila, benzotiazol-2-ila, 1H-benzoimidazol-2-ila, 1,1-diokso-1H-1λ6-benzo[b]tien-2-ila, kvinol-3-ila, [1,3] dioksolan-2-ila, nafto[2,3-d]oksazol-2-ila, nafto[1,2-d]oksazol-2-ila i nafto[2,1-d]oksazol-2-ila, svaki supstituiran sa skupinom R7 i opcionalno supstituiran sa skupinom R8, gdje je R7 halo, nitro, -R29, -R29, -C(O)R20, -C(O)R29, -S(O)2NR29R30, -C(O)NR29R30 ili -C(O)NHCHR43C(O)R29, gdje je R20 (C1-6)alkil, (C3-12)cikloalkil(C0-6)alkil, hetero(C3-12)cikloalkil(C0-6)alkil, (C6-12)aril(C0-6)alkil, difenil(C0-6)alkil, hetero(C5-12)aril(C0-6)alkil ili hetero(C8-12)policikloaril(C0-6)alkil i R29 je vodik ili -R20, gdje je R20 opisan gore, gdje navedeni heterocikloalkil može biti supstituiran sa (C6-12)aril(C0-3)alkilom, R30 je prilikom svakog pojavljivanja vodik ili (C1-6)alkil i R43 je (C1-6)alkil, i R8 je prilikom svakog pojavljivanja neovisno vodik, (C1-6)alkil ili halo-supstituirani (C1-4)alkil; gdje unutar R1 bilo koji aliciklički ili aromatski prstenasti sustav koji je nazočan, može biti dalje supstituiran sa 1 do 5 radikala neovisno izabrana od (C1-6)alkila, (C1-6)alkilidena, cijano, halo, halo-supstituiranog (C1-4)alkila, nitro, -X5NR14R14 -X5NR14C(O)R14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14 -X5R14, -X5SR14, -X5C(O)R14, -X5C(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14, -X5P(O)(R14)R14, -X5OP(O)(R14)R14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15 i -X5C(O)R15, gdje je X5 veza ili (C1-6)alkilen, R14 je prilikom svakog pojavljivanja neovisno vodik, (C1-6)alkil ili halo-supstituirani (C1-3)alkil a R15 (C1-6)alkil ili halo-supstituirani (C1-3)alkil; X2 je veza ili dvovalentna skupina Formule (a) ili (b), gdje unutar Formule (a) X3 je -C(O)-, R9 vodik, R11 je vodik ili metil, i R12 je (C1-6)alkil; R1 je vodik ili -X6X7R20, gdje je X6 -C(O)- ili -S(O)2-, X7 je veza ili -O- i R20 je (C1-6)alkil, (C3-12)cikloalkil(C0-6)alkil, hetero(C3-12)cikloalkil(C0-6)alkil, (C6-12)aril(C0-6)alkil ili hetero(C5-12)aril(C0-6)alkil; gdje unutar R1 bilo koji aliciklički ili aromatski prstenasti sustav koji je nazočan, može biti dalje supstituiran sa 1 do 5 radikala neovisno izabrana od (C1-6)alkila, -C(O)R14, -X5NR14R14 i -X5NR14C(O)R14, gdje je X5 veza ili (C1-6)alkilen, R14 je prilikom svakog pojavljivanja vodik, (C1-6)alkil ili halo-supstituirani (C1-3)alkil a R15 (C1-6)alkil ili halo-supstituirani (C1-3)alkil; R2 je vodik; R3 je (C1-6)alkil ili (C6-10)aril(C1-3)alkil ili R3 i R4 uzeti zajedno tvore ne-razgranati, zasićeni (C2-5)alkilen; R4 je vodik ili (C1-6)alkil ili kako je gore opisano; i R5 i R6 uzeti zajedno tvore okso; i N-oksid derivate, derivate prolijekova, zaštićene derivate, pojedinačne izomere i smjese izomera; i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
41. Spoj iz Zahtjeva Claim 40, naznačen time, u kojem: A je oksazol-2-il, 4,5-dihidrooksazol-2-il, benzooksazol-2-il, nafto[2,3-d]oksazol-2-il, nafto[1,2-d]oksazol-2-il ili nafto[2,1-d]-oksazol-2-il, svaki supstituiran skupinom R7 i opcionalno supstituiran sa skupinom R8, gdje je R7 halo, -R29, -C(O)R20, -C(O)R29, -C(O)NR29R30 ili -S(O)2NR29R30, gdje je R20 (C1-6)alkil, (C3-12)cikloalkil(C0-6)alkil, (C6-12)aril(C0-6)alkil, hetero(C5-12)aril(C0-6)alkil ili hetero(C8-12)policikloaril(C0-6)alkil; X2 je dvpvalentna skupina Formule (a), gdje unutar Formule (a) X3 je -C(O)-, R9 i R11 svaki je vodik i R12 je izobutil, sec-butil ili izopropil; R1 je izabran od acetila, benzoila, benziloksikarbonila, benzilsulfonila, biciklo[2.2.2]hept-2-ilkarbonila, tert-butoksikarbonila, tert-butirila, 4-tert-butoksikarbonilpiperazin-1-ilkarbonila, 1-tert-butoksikarbonilpiperidin-4-ilkarbonila, 2-cikloheksilacetil, 4-cikloheksilbutirila, 2-cikloheksiletilsulfonila, 3-cikloheksilpropionila, 2-ciklopentiletilsulfonila, vodika, 4-metilpiperazin-1-ilkarbonila, metilsulfonila, 4-metilvalerila, 3-miorfolin-4-ilpropionila, naft-2-ilmetila, 3-fenilpropionila, piperazin-1-ilkarbonila, piperidin-4-ilkarbonila i pirid-3-ilkarbonila, gdje unutar R1 bilo koji aliciklički ili aromatski prstenasti sustav koji je nazočan, može biti dalje supstituiran sa 1 do 3 radikala neovisno izabrana od 3-aminometila i 3-tert-butoksikarbonilaminometila; R3 je fenetil ili R3 i R4 uzeti zajedno tvore etilen; i R4 je vodik ili metil ili kako je gore opisano; i N-oksid derivati, derivati prolijekova, zaštićeni derivati, pojedinačni izomeri i smjese izomera; i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
42. Spoj iz Zahtjeva 41, naznačen time, u kojem je A izabran od oksazol-2-ila, 4,5-dihidrooksazol-2-ila, benzooksazol-2-ila ili nato[1,2-d]oksazol-2-ila, svaki supstituiran sa skupinom R7 i opcionalno supstituiran sa skupinom R8, posebice kada je R7 adamantan-1-ilmetilkarbamoil, benzil, benzilkarbamoil, benzil(metil)karbamoil, 1-benziloksikarbonil-3-metilbutilkarbamoil, 4-benzilpiperidin-1-karbonil, tert-butil, kloro, 2,3-dihidroindol-1-ilkarbonil, 3,4-dihidro-1H-izokvinol-2-ilkarbonil, 3,4-dihidro-1H-kvinol-1-ilkarbonil, difenilmetilkarbamoil, fur-2-ilmetilkarbamoil, vodik, 2-(1H-indol-3-il)etilkarbamoil, metoksi, metoksikarbonil, metil, 3-metilbutilkarbamoil, metilkarbamoil, 1-metiletilkarbamoil, naft-1-ilmetilkarbonil, nitro, fenil, fenilkarbamoil, 2-fenilciklopropilkarbamoil, 1-feniletilkarbamoil, sulfamoil, trifluiliometil, fenetilkarbamoil, 3-fenilpropilkarbamoil, piperid-1-ilkarbonil, pirid-2-ilmetilkarbamoil, pirid-3-ilmetilkarbamoil, pirid-4-ilmetilkarbamoil i pirolidin-1-ilkarbonil i R8 je metil X2 je dvovalentna skupina Formule (a), gdje unutar Formule, R12 je izopropil; R3 je fenetil; i R4 je vodik; i N-oksid derivati, derivati prolijekova, zaštićeni derivati, pojedinačni izomeri i smjese izomera; i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
43. Farmacetuski pripravci koji sadrže terapijski učinkovitu količinu spoja iz Zahtjeva 39, naznačeno time, da je u kombinaciji s jednim ili više farmaceutski prihvatljivih eksipijenata.
44. Pripravak iz Zahtjeva 43, naznačen time, da dalje sadrži jedan ili više aktivnih sastojaka izabranih iz skupine koja se sastoji od (i) terapijski učinkovite količine bisfosfonske kiseline ili njihovog kiseliog estera ili njihove farmaceutski prihvatljive soli i (ii) terapijski učinkovite količine agonista receptora estrogena ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
45. Pripravak iz Zahtjeva 44, naznač time, da je bisfosfonska kiselina izabrana od skupine koja se sastoji od 1,1-diklormetilena-1,1-difosfonske kiseline, 1-hidroksi-3-pirolidin-1-ilpropiliden-1,1-bisfosfonske kiseline, 1-hidroksietiliden-1,1-difosfonske kiseline, 1-hidroksi-3-(N-metil-N-pentilamino)propiliden-1,1-bisfosfonske kiseline, 6-amino-1-hidroksiheksiliden-1,1-bisfosfonske kiseline, 3-(dimetilamino)-1-hidroksipropiliden-1,1-bisfosfonske kiseline, 3-amino-1-hidroksipropiliden-1,1-bisfosfonske kiseline, 2-pirid-2-iletiliden-1,1-bisfosfonske kiseline, 1-hidroksi-2-pirid-3-iletiliden-1,1-bisfosfonske kiseline, 4-klorofeniltiometilenebisfosfonske kiseline i 1-hidroksi-2-(1H-imidazol-1-il)etiliden-1,1-bisfosfonske kiseline ili njihovog kiselog estera ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
46. Pripravak iz Zahtjeva 45, naznačen time, da je bisfosfonska kiselina 1,1-diklormethilen-1,1-difosfonska kiselina ili njihova farmaceutski prihvatljiva sol.
47. Pripravak iz Zahtjeva 46, naznačen time, da sadrži 1,1-diklormetilen-1,1-difosfonat mononatrijev trihidrat.
48. Metoda za liječenje bolesti životinja u kojoj aktivnost cisteinske proteaze pridonosi patologiji i/ili simptomatologiji bolesti, naznačeno time, da se metoda sastoji od: primjene na životinje terapijski učinkovite količine spoja Formule I: [image] u kojoj: A sadrži heteromonociklički prsten koji ima 5 to 6 atoma članova prstena ili spojeni heteropoliciklički prstenasti sustav koji ima 8 do 14 atoma članova prstena, gdje svaki prsten ima 5 do 7 atoma članova prstena, X1 je ugljikov atom član prstena, a svaki atom član prstena koji nije X1 je ugljikov atom ili heteroatom, pod uvjetom da (i) je najmanje jedan atom član prstena, ne više od toga nego atom član prstena gdje je A heteromonociklički radikal koji ima 5 atoma članova prstena ne više od dva atoma članova prstena koji sadrže A su heteroatomi; n je 0, 1,2 ili 3, X1 je =C- ili -CH-; X2 je veza ili dvovalentna skupina Formule (a) ili (b): [image] gdje: X3 i X4 su neovisno -C(O)- ili -CH2S(O)2- R9 i R10 su neovisno vodik, (C1-6)alkil ili kako je niže opisano; R11 je prilikom svakog pojavljivanja neovisno vodik ili (C1-6)alkil; R12 i R13 neovisno su (i) (C1-6)alkil opcionalno supstituiran sa cijano, halo, nitro, -NR14R14, -NR14C(O)R14, -NR14C(O)NR14R14, NR14C(NR14)NR14R14, R14, -SR14, C(O)R14, -C(O)NR14R14, -S(O)2NR14R14, -P(O)(R14)R14, -OP(O)(R14)R14, -NR14C(O)R15, -S(O)R15, -S(O)2R15, -C(O)R15, -R16, -SR16, -S(O)R16, -S(O)2R16, -C(O)R16, -C(O)R16, -OC(O)R16, -NR16R17, -NR17C(O)R16, -NR17C(O)R16, -C(O)NR16R17, -S(O)2NR16R17, -NR17C(O)NR16R17 ili -NR17C(NR17)NR16R17, gdje je R14 prilikom svakog pojavljivanja neovisno vodik, (C1-6)alkil ili halo-supstituirani (C1-3)alkil, R15 (C1-6)alkil ili halo-supstituirani (C1-3)alkil, R16 je (C3-12)cikloalkil(C0-6)alkil, hetero(C3-12)cikloalkil(C0-6)alkil, (C6-12)aril(C0-6)alkil, hetero(C5-12)aril(C0-6)alkil, (C9-12)policikloaril(C0-6)alkil ili hetero(C8-12)policikloaril(C0-6)alkil i R17 je vodik ili (C1-6)alkil, i gdje unutar R16 navedeni cikloalkil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, policikloaril ili heterpolicikloaril prsten je opcionalno supstituiran sa skupinom izabranom od -R18, -X5R18, -X5SR18, -X5S(O)R18, -X5C(O)R18, -X5C(O)R18, -X5OC(O)R18, -X5NR18R19, -X5NR19C(O)R18, -X5NR19C(O)R18, -X5C(O)NR18R19, -X5S(O)2NR18R19, -X5NR19C(O)NR18R19 ili –X5NR19C(NR19)NR18R19, gdje je X5 veza ili (C1-6)alkilen, R18 je vodik ili (C1-6)alkil i R19 je (C3-12)cikloalkil(C0-6)alkil, hetero(C3-12)cikloalkil(C0-6)alkil, (C6-12)aril(C0-6)alkil, hetero(C5-12)aril(C0-6)alkil, (C9-12)policikloaril(C0-6)alkil ili hetero(C8-12)policikloaril(C0-6)alkil, ili (ii) skupina izabrana od (C3-12)cikloalkil(C0-6)alkila, hetero(C3-12)cikloalkil(C0-6)alkila, (C6-12)aril(C0-6)alkila, hetero(C5-12)aril(C0-6)alkila, (C9-12)policikloaril(C0-6)alkila i hetero(C8-12)policikloaril(C0-6)alkila, gdje navedeni cikloalkil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, policikloaril ili heterpolicikloaril prsten je opcionalno supstituiran sa skupinom izabranom od –R18, -X5R18, X5SR18, X5S(O)R18, -X5S(O)2R18, -X5C(O)R18, -X5C(O)R18, -X5OC(O)R18, -X5NR18R19, -X5NR19C(O)R18, -X5NR19C(O)R18, -X5C(O)NR18R19, -X5S(O)2NR18R19, -X5NR19C(O)NR18R19 ili -X5NR19C(NR19)NR18R19, gdje su X5, R18 i R19 opisani gore; gdje unutar R12 i/ili R13 bilo koji aliciklički ili aromatski prstenasti sustav koji je nazočan, može biti dalje supstituiran sa 1 do 5 radikala neovisno izabrana od (C1-6)alkila, (C1-6)alkilidena, cijano, halo, halo-supstituiranog(C1-4)alkila, nitro, -X6NR14R14, -X6NR14C(O)R14, -X6NR14C(O)NR14R14, -X6NR14C(NR14)NR14R14, -X6R14, -X6SR14, -X6C(O)R14, -X6C(O)NR14R14, -X6S(O)2NR14R14, -X6P(O)(R14)R14, -X6OP(O)(R14)R14, -X6NR14C(O)R15, -X6S(O)R15, -X6S(O)2R15 i -X6C(O)R15, gdje je X6 veza ili (C1-6)alkilen a R14 i R15 su opisani gore; ili R12 zajedno sa R9 i/ili R13 zajedno sa R10 tvore trimetilen, tetrametilen ili fenilen-1,2-dimetilen, opcionalno supstituiran sa hidroksi ili okso; i R1 je -X7X8R20, gdje je X7 -C(O)-, -C(O)C(O)- ili -S(O)2-, X8 je veza, -O- ili -NR21-, gdje je R21 vodik ili (C1-6)alkil, i R20 je (i) (C1-6)alkil opcionalno supstituiran sa cijano, halo, nitro, -NR14R14, -NR14C(O)R14, -NR14C(O)NR14R14, -NR14C(NR14)NR14R14, -R14, -SR14, -C(O)R14, -C(O)NR14R14, -S(O)2NR14R14, -P(O)(R14)R14, -OP(O)(R24)R14, -NR14C(O)R15, -S(O)R15, -S(O)2R15, -C(O)R15, -R22, -SR22, -S(O)R22, -S(O)2R22, -C(O)R22, -C(O)R22, -C(O)NR22R23, -NR22R23, -NR23C(O)R22, -NR23C(O)R22,-NR23C(O)NR22R23 ili -NR23C(NR23)NR22R23 gdje su R14 i R15 opisani gore, R22 je (C3-12)cikloalkil(C0-6)alkil, hetero(C3-12)cikloalkil(C0-6)alkil, (C6-12)aril(C0-6)alkil, hetero(C5-12)aril(C0-6)alkil, (C9-12)bicikloaril(C0-6)alkil ili hetero(C8-12)bicikloaril(C0-6)alkil i R23 je prilikom svakog pojavljivanja neovisno vodik ili (C1-6)alkiil, ili (ii) (C3-12)cikloalkil(C0-6)alkil, hetero(C3-12)cikloalkil(C0-6,)alkil, (C6-12)aril(C0-6))alkil, difenil(C0-6)alkil, hetero(C5-12)aril(C0-6)alkil, dihetero(C5-6)aril(C0-6)alkil, (C9-12)bicikloaril(C0-6)alkil ili hetero(C8-12)bicikloaril(C0-6)alkil gdje navedeni cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril može biti supstituiran sa -X9R24, -X9SR24, -X9S(O)R24, -X9S(O)2R24, -X9C(O)R24, X9C(O)R24, -X9C(O)NR24R25, -X9NR24R25, -X9NR25C(O)R24, -X9NR25C(O)R24, -X9NR25C(O)NR24R25 ili -X9NR25C(NR25)NR24R0, gdje je X9 veza ili (C1-6)alkilen, R24 je (C3-12)cikloalkil(C0-6)alkil, hetero(C3-12)cikloalkil(C0-6)alkil, (C6-12)aril(C0-6)alkil, hetero(C5-12)aril(C0-6)alkil, (C9-12)bicikloaril(C0-6)alkil ili hetero(C8-12)bicikloaril(C0-6)alkil i R25 je prilikom svakog pojavljivanja neovisno vodik ili (C1-6)alkil; gdje unutar R1 bilo koji aliciklički ili aromatski prstenasti sustav koji je nazočan, može dalje biti supstituiran sa 1 do 5 radikala neovisno izabrana od (C1-6)alkila, (C1-6)alkilidena, cijano, halo, halo-supstituiranog (C1-4)alkila, nitro, -X6NR14R14, -X6NR14C(O)R14, -X6NR14C(O)NR14R14, -X6NR14C(NR14)NR14R14, -X6R14, -X6SR14, -X6C(O)R14, -X6C(O)NR14R14, -X6S(O)2NR14R14, -X6P(O)(R14)R24, -X6OP(O)(R14)R14, -X6NR14C(O)R15, -X6S(O)R15, -X6S(O)2R15 i -X6C(O)R15, gdje je X6 veza ili (C1-6)alkilen a R14 i R15 su gore opisani; ili kada je X2 dvovalentna skupina Formule (a) ili (b) tada R1 također može predstavljati vodik, karboksi, oksalo ili karbamoil; R2 je vodik ili (C1-6)alkil; R3 je (i) (C1-6)alkil opcionalno supstituiran sa cijano, halo, nitro, -SR24, -C(O)R24, -C(O)NR24R24, -P(O)(R24)R24, -OP(O)(R24)R24, -S(O)R25, -S(O)2R25 ili -C(O)R25, gdje je R24 prilikom svakog pojavljivanja neovisno vodik, (C1-6)alkil ili halo-supstituirani (C1-3)alkil i R25 (C1-6)alkil ili halo-supstituirani (C1-3)alkil, ili (ii) (C5-6)cikloalkil(C2-3)alkil, hetero(C3-6)cikloalkil(C2-3)alkil, (C6-12)aril(C2-3)alkil ili hetero(C5-6)aril(C2-3)alkil, gdje navedeni cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril je opcionalno supstituiran dalje sa 1 do 5 radikala neovisno izarbana od (C1-6)alkila, (C1-6)alkilidena, cijano, halo, halo-supstituiranog (C1-4)alkila, nitro, -X6NR14C(O)R14, -X6NR14C(O)NR14R14, -X6NR14C(NR14)NR14R14, -X6R14, -X6SR14, -X6C(O)R14, -X6C(O)NR14R14, -X6S(O)2NR14R14, -X6P(O)(R14)R14, -X6OP(O)(R14)R14, -X6NR14C(O)R15, -X6S(O)R15, -X6S(O)2R15 i -X6C(O)R15, gdje su X6, R14 i R15 opisani gore, ili R3 i R4 uzeti zajedno tvore ne-razgranati, zasićeni (C2-5)alkilen, gdje navedeni alkilen bilo jednog ili dva ugljikova atoma može biti opcionalno zamijenjen sa heteroatomom izabranim od -O-, -S- ili NR28 – gdje je R22 vodik ili (C1-6)alkil; R4 je vodik, (C1-6)alkil ili kako je gore opisano; R5 je vodik i R6 je hidroksi ili R5 i R6 zajedno tvore okso; R7 je skupina izabrana od cijano, halo, nitro, -R29, -X10NR29R30, -X10NR30C(O)R29, -X10NR30C(O)NR29R30, -X10NR30C(NR30)NR29R30, -X10R29, -X10SR29, -X10C(O)R29, -X10C(O)NR29R30, -X10S(O)2NR29R30, -X10P(O)(R30)R29, -X10OP(O)(R29)R29, -X10NR30C(O)R20, -X10S(O)R20, -X10S(O)2R20, -X10C(O)R20 i -C(O)NR42CHR43C(O)R29, gdje je X10 veza ili (C1-6)alkilen, gdje je R20 opisan gore, R29 je vodik ili -R20, gdje je R20 opisan gore, R30 prilikom svakog pojavljivanja je vodik ili (C1-6)alkil, R42 je vodik, (C1-6)alkil ili zajedno sa R43 tvori trimetilen, tetrametilen ili fenilen-1,2-dimetilen, opcionalno supstituiran sa hidroksi ili okso, i R43 je gore opisan ili je (i) (C1-6)alkil opcionalno supstituiran sa cijano, halo, nitro, -NR14R14, -NR14C(O)R14, -NR14C(O)NR14R14, -NR14C(NR14)NR14R14, -R14, -SR14, -C(O)R14, -C(O)NR14R14, -S(O)2NR14R14, -P(O)(R14)R14, -OP(O)(R14)R14, -NR14C(O)R15, -S(O)R15, -S(O)2R15, -C(O)R15, -R16, -SR16, -S(O)R16, -S(O)2R16, -C(O)R16, -C(O)R16, -OC(O)R16, -NR16R17, -NR17C(O)R16, -NR17C(O)R16, -C(O)NR16R17, -S(O)2NR16R17, -NR17C(O)NR16R17 ili -NR17C(NR17)NR16R17 ili (ii) skupinom izabranom od (C3-12)cikloalkil(C0-6)alkila, hetero(C3-12)cikloalkil(C0-6)alkila, (C6-12)aril(C0-6)alkila, hetero(C5-12)aril(C0-6)alkila, (C9-12)policikloaril(C0-6)alkila i hetero(C8-12)policikloaril(C0-6)alkila, gdje navedeni cikloalkil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, policikloaril ili heterpolicikloaril prsten je opcionalno supstituiran sa skupinom izabranom od -R18, -X5R18, -X5SR18, -X5S(O)R18, -X5S(O)2R18, -X5C(O)R18, -X5C(O)R18, -X5OC(O)R18, -X5NR18R19, -X5NR19C(O)R18, -X5NR19C(O)R18, -X5C(O)NR18R19, -X5S(O)2NR18R19, -X5NR19C(O)NR18R19 ili -X5NR19C(NR19)NR18R19, gdje su X5, R14, R15, R16, R17, R18 i R19 opisani gore; gdje unutar R7 bilo koji aliciklički ili aromatski prstenasti sustav koji je nazočan, može biti dalje supstituiran sa 1 do 5 radikala neovisno izabrana od (C1-6)alkila, (C1-6)alkilidena, cijano, halo, halo-supstituiranog (C1-4)alkila, nitro, -X6NR14R14, -X6NR14C(O)R14, -X6NR14C(O)NR14R14, -X6NR14C(NR14)NR14R14, -X6R14, -X6SR14, -X6C(O)R14, -X6C(O)NR14R14, -X6S(O)2NR14R14, -X6P(O)(R14)R14, -X6OP(O)(R14)R14, -X6NR14C(O)R15, -X6S(O)R15, -X6S(O)2R15 i -X6C(O)R15, gdje su X6, R14 i R15 opisani gore; i R8 je prilikom svakog pojavljivanja neovisno izabran od (C1-6)alkila, halo-supstituiranog (C1-4)alkila, (C1-6)alkilidena, cijano, halo, halo-supstituiranog (C1-4)alkila, nitro, -X6NR14R14, -X6NR14C(O)R14, -X6NR14C(O)NR14R14, -X6NR14C(NR14)NR14R14, -X6R14, -X6SR14, -X6C(O)R14, -X6C(O)NR14R14, -X6S(O)2NR14R14, -X6P(O)(R14)R14, -X6OP(O)(R14)R14, -X6NR14C(O)R15, -X6S(O)R15, -X6S(O)2R15 i -X6C(O)R15, gdje je X6 veza ili (C1-6)alkilen, R14 je prilikom svakog pojavljivanja neovisno vodik, (C1-6)alkil ili halo-supstituirani (C1-3)alkil i R15 (C1-6)alkil ili halo-supstituirani (C1-3)alkil; ili N-oksid derivat, derivat prolijeka, zaštićeni derivat, pojedinačni izomer ili smjesa izomera; ili njihova farmaceutski prihvatljiva sol.
49. Metoda iz Zahtjeva 48, naznačena time, kojom se liječi bolest osteoporoza.
50. Metoda iz Zahtjeva 49, naznačena time, u kojoj se umjesto životinje tretira čovjek.
51. Metoda iz Zahtjeva 50, naznačena time, kojom se tretira čovjek-žena nakon menopauze.
52. Metoda iz Zahtjeva 51, naznačena time, da je cisteinska proteaze katepsin K.
53. Postupak priprave spoja Formule I: [image] naznačeno time, da: A sadrži heteromonociklički prsten koji ima 5 do 6 atoma članova prstena ili spojeni heteropoliciklički prstenasti sustav koji ima 8 do 14 atoma članova prstena, gdje svaki prstena ima 5 do 7 atoma članova prstena, X1 je ugljikov atom član prstena, svaki atom član prstena koji nije X1 je ugljikov atom ili heteroatom, pod uvjetom da (i) barme jedan atom član prstena je heteroatom i (ii) kada je A iheteromonociklički radikal koji ima 5 atoma članova prstena, ne više od dva atoma članova prstena koji imaju A kao heteroatome; n je 0, 1,2 ili 3; X1 je -C= ili –CH-; X2 je veza ili dvovalentna skupina Formule (a) ili (b): [image] gdje: X3 i X4 neovisno su -C(O)- ili -CH2S(O)2- R9 i R10 su neovisno vodik, (C1-6)alkil ili kako je niže opisano R11 je prilikom svakog pojavljivanja neovisno vodik ili (C1-6)alkil; R12 i R13 neovisno su (i) (C1-6)alkil opcionalno supstituiran sa cijano, halo, nitro, -NR14R14, -NR14C(O)R14, -NR14C(O)NR14R14, -NR14C(NR14)NR14R14, -R14, -SR14, -C(O)R14, -C(O)NR14R14, -S(O)2NR14R14, -P(O)(R14)R14, -OP(O)(R14)R14, -NR14C(O)R15, -S(O)R15, -S(O)2R15, -C(O)R15, -R16, -SR16, -S(O)R16, -S(O)2R16, -C(O)R16, -C(O)R16, -OC(O)R16, -NR16R17, -NR17C(O)R16, -NR17C(O)R16, C(O)NR16R17, -S(O)2NR16R17, -NR17C(O)NR16R17 ili -NR17C(NR17)NR16R17, gdje je R14 prilikom svakog pojavljivanja neovisno vodik, (C1-6)alkil ili halo-supstituirani (C1-3)alkil, R15 je (C1-6)alkil ili halo-supstituirani (C1-3)alkil, halo, (C1-6)alkil ili R16 is (C3-12)cikloalkil(C0-6)alkil, hetero(C3-12)cikloalkil(C0-6)alkil, (C6-12)aril(C0-6)alkil, hetero(C5-12)aril(C0-6)alkil, (C9-12)policikloaril(C0-6)alkil ili hetero(C8-12)policic1oaril(C0-6)alkil i R17 je vodik ili (C1-6)alkil, i gdje je navedeni R16 cikloalkil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, policikloaril ili heterpolicikloaril prsten opcionalno supstituiran sa skupinom izabranom od -R18, -X5R18, -X5SR18, -X5S(O)R18, -X5S(O)2R18, -X5C(O)R18, -X5C(O)R18, X5OC(O)R18, -X5NR18R19, -X5NR19C(O)R18, -X5NR19C(O)R18, -X5C(O)NR18R19, -X5S(O)2NR18R19, -X5NR19C(O)NR18R19 ili -X5NR19C(NR19)NR18R19, gdje je X5 veza ili (C1-6)alkilen, R18 je vodik ili (C1-6)alkil i R19 is (C3-12)cikloalkil(C0-6)alkil, hetero(C3-12)cikloalkil(C0-6)alkil, (C6-12)aril(C0-6)alkil, hetero(C5-12)aril(C0-6)alkil, (C9-12)policikloaril(C0-6)alkil ili hetero(C8-12)policikloaril(C0-6)alkil, ili (ii) skupina izabrana od (C3-12)cikloalkil(C0-6)alkila, hetero(C3-12)cikloalkil(C0-6)alkila, (C6-12)aril(C0-6)alkila, hetero(C5-12)aril(C0-6)alkila, (C9-12)policikloaril(C0-6)alkila i hetero(C8-12)policikloaril(C0-6)alkila, gdje navedeni cikloalkil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, policikloaril ili heterpolicikloaril prstn je opcionalno supstituiran sa skupinom izabranom od –R18, -X5R18, -X5SR18, -X5S(O)R18, -X5S(O)2R18, -X5C(O)R18, -X5C(O)R18, -X5OC(O)R18, -X5NR18R19, -X5NR19C(O)R18, -X5NR19C(O)R18, -X5C(O)NR18R19, -X5S(O)2NR18R19, -X5NR19C(O)NR18R19 ili -X5NR19C(NR19)NR18R19, gdje su X5, R18 i R19 opisani gore; gdje navedeni R12 i/ili R13 bilo koji aliciklički ili aromatski prstenasti sustav koji je nazočan, može biti supstituiran dalje sa 1 do 5 radikala neovisno izabrana od (C1-6)alkila, (C1-6)alkilidena, cijano, halo, halo-supstituiranog (C1-4)alkila, nitro, -X5NR14R14, -X5NR14C(O)R14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -X5R14, -X5SR14, -X5C(O)R14, -X5C(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14, -X5P(O)(R14)R14, -X5OP(O)(R14)R14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15 i -X5C(O)R15, gdje su X5, R14 i R15 gore opisani; ili R12 zajedno sa R9 i/ili R13 zajedno sa R10 tvore trimetilen, tetrametilen ili fenilen-1,2-dimetilen, opcionalno supstituiran sa 1 do 3 radikala neovisno izabrana od (C1-6)alkil, (C1-6)alkilidene, cijano, halo, halo-supstituiranog (C1-4)alkila, nitro, okso, -X5NR14C(O)R14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -X5R14, -X5SR14, -X5C(O)R14, -X5C(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14, -X5P(O)(R14)R14, -X5OP(O)(R14)R14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15 i -X5C(O)R15, gdje su X5, R14 i R15 opisani gore; i R1 je -X6X7R20, gdje je X6 -C(O)-, -C(O)C(O)- ili -S(O)2, X7 je veza, -O- ili -NR21-, gdje je R21 vodik ili (C1-6)alkil, i R20 je (i) (C1-6)alkil opcionalno supstituiran sa cijano, halo, nitro, -NR14R14, -NR14C(O)R14, -NR14C(O)NR14R14, -NR14C(NR14)NR14R14, -R14, -SR14, -C(O)R14, -C(O)NR14R14, -S(O)2NR14R14, -P(O)(R14)R14, -OP(O)(R14)R14, -NR14C(O)R15, -S(O)R15, -S(O)2R15, -C(O)R15, R22, SR22, -S(O)R22, -S(O)2R22, -C(O)R22, -C(O)R22, -C(O)NR22R23, -NR22R23, -NR23C(O)R22, -NR23C(O)R22,-NR23C(O)NR22R23 ili -NR23C(NR23)NR22R23, gdje su R14 i R15 opisani gore, R22 je (C3-12)cikloalkil(C0-6)alkil, hetero(C3-12)cikloalkil(C0-6)alkil, (C6-12)aril(C0-6)alkil, hetero(C5-12)aril(C0-6)alkil, (C9-12)bicikloaril(C0-6)alkil ili hetero(C8-12)bicikloaril(C0-6)alkil i R23 je prilikom svakog pojavljivanja neovisno vodik ili (C1-6)alkil, ili (ii) (C3-12)cikloalkil(C0-6)alkil, herero(C3-12)cikloalkil(C0-6)alkil, (C6-12)ari1(C0-6)alkil, hetero(C5-12)aril(C0-6)alkil, (C9-12)bicikloaril(C0-6)alkil ili hetero(C8-12)bicikloaril(C0-6)alkil ili (iii) (C3-6)cikloalkil(C0-6)alkil, hetero(C3-6)cikloalkil(C0-6)alkil, fenil(C0-6)alkil ili hetero(C5-6)aril(C0-6)alkil, gdje navedeni cikloalkil, heterocikloalkil, fenil ili heteroaril je supstituiran sa -R24, -X5R24, -X5SR24, -X5S(O)R24, -X5S(O)2R24, -X5C(O)R24, -X5C(O)R24, -X5C(O)NR24R25, -X5NR24R25, -X5NR25C(O)R24, -X5NR25C(O)R24, -X5NR25C(O)NR24R25 ili -X5NR25C(NR25)NR24R25, gdje je X5 opisan gore, R24 je (C3-6)cikloalkil(C0-6)alkil, hetero(C3-6)cikloalkil(C0-6)alkil, fenil(C0-6)alkil ili hetero(C5-6)aril(C0-6)alkil i R25 je prilikom svakog pojavljivanja neovisno vodik ili (C1-6)alkil; gdje je navedeni R1 bilo koji aliciklički ili aromatski prstenasti sustav koji je nazočan, može biti supstituiran dalje sa 1 do 5 radikala neovisno izarbanih od (C1-6)alkila, (C1-6)alkilidena, cijano, halo, halo-supstituiranog (C1-4)alkila, nitro, -X5NR14R14, -X5NR14C(O)R14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -X5R14, -X5SR14, -X5C(O)R14, -X5C(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14, -X5P(O)(R14)R14, -X5OP(O)(R14)R14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15 i -X5C(O)R15, gdje su X5, R14 i R15 opisani gore; ili kada je X2 dvovalentna skupina Formule (a) ili (b) tada može također predstavljati vodik, karboksi, oksalo ili karbamoil; R2 je vodik ili (C1-6)alkil; R3 je (i) (C1-6)alkil opcionalno supstituiran sa cijano, halo, nitro, -SR26, -C(O)R26, -C(O)NR26R26, -P(O)(R26)R26, -OP(O)(R26)R26, -S(O)R27, -S(O)2R27 ili -C(O)R27, gdje je R26 prilikom svakog pojavljivanja neovisno vodik, (C1-6)alkil ili halo-supstituirani (C1-3)alkil i R27 je (C1-6)alkil ili halo-supstituirani (C1-3)alkil, ili (ii) (C5-6)cikloalkil(C2-3)alkil, hetero(C3-6)cikloalkil(C2-3)alkil, (C6-12)aril(C2-3)alkil ili hetero(C5-6)aril(C2-3)alkil, gdje je navedeni cikloalkil, heterocikloalkil, aril ili heteroaril dalje opcionalno supstituiran sa 1 do 5 radikala neovisno izabrana od (C1-6)alkila, (C1-6)alkilidena, cijano, halo, halo-supstituiranog (C1-4)alkila, nitro, -X5NR14C(O)R14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -X5R14, -X5SR14, -X5C(O)R14, -X5C(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14, -X5P(O)(R14)R14, -X5OP(O)(R14)R14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15 i -X5C(O)R15, gdje su X5, R14 i R15 opisani gore, pod uvjetom da kada je R3 nesupstituirani (C1-5)alkil a R4 je vodik ili nesupstituirani (C1-5)alkil, tada X2 ne može predstavljati (i) vezu kada je R1 -C(O)R20, -C(O)2R20 ili -S(O)2R20 u kojoj je R20 (C1-6)alkil, fenil(C1-4)lalkil, fenil, (C3-7)cikloalkil, kamfan-10-il, naft-1-il, naft-2-il, fenil supstituiran jednim ili više od (C1-4)alkila, perfluor(C1-4)alkila, (C1-4)alkoksi, hidroksi, halo, amido, nitro, amino, (C1-4)alkilamino, (C1-4)dialkilamino, karboksi ili (C1-4)alkoksikarbonila, ili naft-1-il ili nafh-2-ila supstituiranog jednim ili s više od (C1-4)alkila, perfluoro(C1-4)alkila, (C1-4)alkoksi, hidroksi, halo, amido, nitro, amino, karboksi ili (C1-4)alkoksikarbonila ili (ii) dvovalentnom skupinom Formule (a) ili (b) u kojoj je polovica R12 metil, izopropil, n-butil, sek-butil, terc-butil, 1-metilpropil, benzil, naft-1-ilmetil, naft-2-ilmetil, tien-2-ilmetil, tien-3-ilmetil, ili gdje R9 i R12 tvore etilen, trimetilen, hidrokdi-supstituirani trimetilen, tetrametilen ili fenilen-1,2-dimetilen; ili R3 i R4 uzeti zajedno s ugljikovim atom za kojeg su oba R3 i R4 vezana tvore (C3-8)cikloalkilen ili (C3-8)heterocikloalkilen, gdje je navedeni cikloalkilene ili heterocikloalkilene opcionalno supstituiran sa 1 do 3 radikala neovisno izabrana od (C1-6)alkila, (C1-6)alkilidena, cijano, halo, halo-supstituiranog (C1-4)alkila, nitro, -X5NR14C(O)R14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -X5R14, -X5SR14, -X5C(O)R14, -X5C(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14, -X5P(O)(R14)R14, -X5OP(O)(R14)R14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15 i -X5C(O)R15, gdje su X5, R14 i R15 opisani gore; R4 je vodik, (C1-6)alkil ili kako je gore opisano; R5 je vodik i R6 hidroksi ili R5 i R6 zajedno tvore okso; R7 je skupina izabrana od cijano, halo, nitro, -R29, -X5NR29R30, -X5NR30C(O)R29, -X5NR30C(O)NR29R30, -X5NR30C(NR30)NR29R30, -X5R29, -X5SR29, -X5C(O)R29, -X5C(O)NR29R30, -X5S(O)2NR29R30, -X5P(O)(R30)R29, -X5OP(O)(R29)R29, -X5NR30C(O)R31, -X5S(O)R31, -X5S(O)2R32 i -X5C(O)R31, gdje je X5 opisan gore, R29 je vodik ili -R31, R30 je prilikom svakog pojavljivanja vodik ili (C1-6)alkil i R31 je (C1-6)alkil, (C3-12)cikloalkil(C0-6)alkil, hetero(C3-12)cikloalkil(C0-6)alkil, (C6-12)aril(C0-6)alkil ili hetero(C5-12)aril(C0-6)alkil, gdje unutar R7 bilo koji aliciklički ili aromatski prstenasti sustav koji je nazočan, može dalje biti supstituiran sa1 do 5 radikala neovisno izabrana od (C1-6)alkila, (C1-6)alkilidena, cijano, halo, halo-substituted (C1-4)alkil, nitro, -X5NR14R14, -X5NR14C(O)R14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -X5R14, -X5SR14, -X5C(O)R14, -X5C(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14, -X5P(O)(R14)R14, -X5OP(O)(R14)R14, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15 i -X5C(O)R15, gdje su X5, R14 i R15 gore opisani; i R8 je prilikom svakog pojavljivanja neovisno izabran od (C1-6)alkila, (C1-6)alkilidena, cijano, halo, halo-supstituiranog (C1-4)alkila, nitro, -X5NR14R14, -X5NR14C(O)R14, -X5NR14C(O)NR14R14, -X5NR14C(NR14)NR14R14, -X5R14, -X5SR14, -X5C(O)R14, -X5C(O)NR14R14, -X5S(O)2NR14R14, -X5P(O)(R14)R14, -X5OP(O)(R14)R44, -X5NR14C(O)R15, -X5S(O)R15, -X5S(O)2R15 i -X5C(O)R15, gdje su X5, R14 i R15 gore opisani; N-oksid derivati, derivati prolijeka, zaštićeni derivati, pojedinačni izomeri i smjese izomera; i njihove farmaceutski prihvatljive soli; čiji postupak sadrži: (A) reakcija organometalnog spoja Formule 2: [image] sa spojem Formule 3: [image] kada su n, A, X1, X2, R1, R2, R3, R4, R7 i R8 kao što je gore, kako bi se dobio spoj Formule I u kojoj R5 i R6 zajedno tvore okso; ili (B) reakcija spoja Formule 4: [image] sa spojem Formule 5(a) ili 5(b): [image] gdje isprekidana crta predstavlja opcionalnu vezu a B je monociklički radikal koji ima 5 do 6 atoma članova prstena ili spojeni policiklički radikal koji ima 8 do 11 atoma članova prstena, gdje svaki prsten sadrži 5 do 7 atoma članova prstena, a svaki atom člen prstena je ugljikov atom ili heteroatom, a n, R1, R2, R3, R4, R7 i R8 su gore opisani, kako bi se dobio spoj Formule I u kojoj prsten sadrži X1 je 4,5-tetrahidrooksazol-2-il ili oksazol-2-il ili polovicu, R5 je vodik a R6 je hidroksi ili (C) reakcija spoja Formule 6. [image] sa spojem Formule R1X2OH, gdje je Y vodik ili aktivirajuća skupina a n, A, X1, X2, R1, R2, R3, R4, R7 i R8 su gore opisani kako bi se dobio spoj Formule I u kojoj je R5 vodik a R6 hidroksi; ili (D) reakcija spoja Formule 7: [image] ili njihovog zaštićenog derivata, sa R39OH, gdje je R39 -X6X7R20 a n, A, X1, X2, X7, X8, R2, R3, R4, R6, R7 i R20 su gore opisani, i ukoliko je potrebno, skida se zaštita kako bi se dobio spoj Formule I u kojoj je R1 -X6X7R20 (E) opcionalno oksidizirani spoj Formule I u kojoj je R5 vodik a R6 je hidroksi kako bi se dobio spoj Formule I u kojoj R5 i R6 zajedno tvore okso; (F) opcionalno oksidizirani spoj Formule I u kojoj je A opcionalno supstituiran 4,5-dihidroksioksazol-2-ilom kako bi se dobio spoj Formule I u kojoj je A opcionalno supstituiran oksazol-2-ilom; (G) opcionalno pretvaranje spoja Formule I u kojoj je R7 -C(O)OH kako bi se dobio spoj Formule I u kojoj je R7 metoksikarbonil; (H) opcionalno pretvaranje spoja Formule I u farmaceutski prihvatljivu sol; (I) opcionalno pretvaranje oblika soli kako bi se dobio spoj Formule I u obliku ne-soli; (J) opcionalno pretvaranje neoksidiziranog oblika spoja Formule I u farmaceutski prihvatljiv N-oksid; (K) opcionalno pretvaranje N-oksid oblika Formule I u njegov neoksidizirani oblik; (L) opcionalno pretvaranje ne-derivatiziranog spoja Formule I u farmaceutski derivat prolijeka; i (M) opcionalno pretvaranje derivata prolijeka spoja Formule I u njegov ne-derivatizirani oblik.
HR20010736A 1999-03-15 2001-10-12 Amine derivatives as protease inhibitors HRP20010736A2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12442199P 1999-03-15 1999-03-15
PCT/US2000/006885 WO2000055144A1 (en) 1999-03-15 2000-03-15 Amine derivatives as protease inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20010736A2 true HRP20010736A2 (en) 2002-12-31

Family

ID=22414790

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20010736A HRP20010736A2 (en) 1999-03-15 2001-10-12 Amine derivatives as protease inhibitors

Country Status (23)

Country Link
US (2) US6576630B1 (hr)
EP (1) EP1161422A1 (hr)
JP (1) JP2002539201A (hr)
KR (1) KR20010110670A (hr)
CN (1) CN1345314A (hr)
AU (1) AU774664B2 (hr)
BG (1) BG105969A (hr)
BR (1) BR0009044A (hr)
CA (1) CA2367352A1 (hr)
CZ (1) CZ20013247A3 (hr)
EA (2) EA200301094A1 (hr)
EE (1) EE200100486A (hr)
HR (1) HRP20010736A2 (hr)
HU (1) HUP0200572A3 (hr)
IL (2) IL145428A0 (hr)
NO (1) NO20014483L (hr)
PL (1) PL350926A1 (hr)
SK (1) SK12872001A3 (hr)
TR (1) TR200103335T2 (hr)
TW (1) TW200404789A (hr)
WO (1) WO2000055144A1 (hr)
YU (1) YU66201A (hr)
ZA (1) ZA200107496B (hr)

Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2360740A1 (en) * 1999-03-02 2000-09-08 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as reversible inhibitors of cathepsin s
US6462054B1 (en) * 2000-03-27 2002-10-08 The Scripps Research Institute Inhibitors of fatty acid amide hydrolase
JP5140225B2 (ja) 2000-08-14 2013-02-06 オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド 置換ピラゾール
JP5049447B2 (ja) 2000-08-14 2012-10-17 オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド 置換ピラゾール
WO2002014317A2 (en) 2000-08-14 2002-02-21 Ortho Mcneil Pharmaceutical, Inc. Substituted pyrazoles
US7332494B2 (en) 2000-08-14 2008-02-19 Janssen Pharmaceutica, N.V. Method for treating allergies using substituted pyrazoles
MXPA03001960A (es) 2000-09-06 2004-03-18 Johnson & Johnson Un metodo para tratar alergias.
US7030116B2 (en) * 2000-12-22 2006-04-18 Aventis Pharmaceuticals Inc. Compounds and compositions as cathepsin inhibitors
EP1383748A2 (en) 2000-12-22 2004-01-28 Axys Pharmaceuticals, Inc. Novel compounds and compositions as cathepsin inhibitors
EP1397340A2 (en) * 2001-06-01 2004-03-17 Axys Pharmaceuticals, Inc. Chemical compounds and pharmaceutical compositions as cathepsin s inhibitors
US20040147503A1 (en) * 2002-06-04 2004-07-29 Sheila Zipfeil Novel compounds and compositions as cathepsin inhibitors
JP2005504078A (ja) * 2001-09-14 2005-02-10 アベンティス・ファーマスーティカルズ・インコーポレイテツド カテプシン阻害剤としての新規化合物および組成物
WO2003024923A1 (en) * 2001-09-14 2003-03-27 Axys Pharmaceuticals, Inc. Sulfonamide compounds as protease inhibitors
EP1446392A1 (en) * 2001-11-14 2004-08-18 Aventis Pharmaceuticals, Inc. Oligopeptides and compositions containing them as cathepsin s inhibitors
EP1465862A1 (en) 2002-01-17 2004-10-13 SmithKline Beecham Corporation Cycloalkyl ketoamides derivatives useful as cathepsin k inhibitors
US7091360B2 (en) 2002-04-16 2006-08-15 Aventis Pharma S.A. Process for preparing heteroaryl and unsaturated heterocycloalkylmagnesium reagents and uses thereof
JP2006506326A (ja) * 2002-05-14 2006-02-23 アキシーズ ファーマシューティカルズ インク． システインプロテアーゼ阻害剤
WO2004000838A1 (en) * 2002-06-24 2003-12-31 Axys Pharmaceuticals, Inc. Peptidic compounds as cysteine protease inhibitors
MXPA05003762A (es) * 2002-10-08 2005-07-22 Scripps Research Inst Inhibidores de hidrolasa de amida de acido graso.
CA2539306A1 (en) * 2003-09-18 2005-03-31 Axys Pharmaceuticals, Inc. Haloalkyl containing compounds as cysteine protease inhibitors
TW200524851A (en) 2003-09-18 2005-08-01 Axys Pharm Inc Haloalkyl containing compounds as cysteine protease inhibitors
NZ546504A (en) 2003-10-24 2009-01-31 Aventis Pharma Inc Novel keto-oxadiazole derivatives as cathepsin inhibitors
JP2007513972A (ja) * 2003-12-11 2007-05-31 アクシス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 低分子治療剤または生物製剤の投与によって引き起こされる免疫応答を治療するためのカテプシンｓインヒビターの使用
WO2005063742A2 (en) * 2003-12-23 2005-07-14 Axys Pharmaceuticals, Inc. Amidino compounds as cysteine protease inhibitors
KR20060129416A (ko) * 2004-01-30 2006-12-15 쉐링 악티엔게젤샤프트 시스테인 프로테아제 억제제로서의 실리난 화합물
JP2008521853A (ja) * 2004-12-02 2008-06-26 プロビオドルグ エージー 神経疾患治療用の新規化合物
MX2007011617A (es) 2005-03-21 2008-03-13 Applera Corp Compuestos de alfa-cetoamida como inhibidores de la cisteina proteasa.
US7534804B2 (en) * 2005-08-24 2009-05-19 Bristol-Myers Squibb Company Benzoxazole inhibitors of 15-lipoxygenase
US7893112B2 (en) 2006-10-04 2011-02-22 Virobay, Inc. Di-fluoro containing compounds as cysteine protease inhibitors
CA2678717A1 (en) 2007-02-28 2008-09-04 Sanofi-Aventis Imaging probes
JP5587790B2 (ja) 2008-01-09 2014-09-10 アミュラ セラピューティクス リミティド 化合物
GB0910003D0 (en) * 2009-06-11 2009-07-22 Univ Leuven Kath Novel compounds for the treatment of neurodegenerative diseases
US8324417B2 (en) 2009-08-19 2012-12-04 Virobay, Inc. Process for the preparation of (S)-2-amino-5-cyclopropyl-4,4-difluoropentanoic acid and alkyl esters and acid salts thereof
WO2012151319A1 (en) 2011-05-02 2012-11-08 Virobay, Inc. Cathepsin inhibitors for the treatment of bone cancer and bone cancer pain
CA2873701A1 (en) 2012-04-12 2013-10-17 Auckland Uniservices Limited Substituted benzamides and their uses
EP3946332A1 (en) 2019-04-05 2022-02-09 Université de Bretagne Occidentale Protease-activated receptor-2 inhibitors for the treatment of sensory neuropathy induced by a marine neurotoxic poisoning

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6204261B1 (en) * 1995-12-20 2001-03-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1β Converting enzyme inhibitors
US5874424A (en) * 1995-12-20 1999-02-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
GB8809316D0 (en) 1987-05-11 1988-05-25 Ici America Inc Heterocyclic ketones
EP0376012A3 (en) 1988-12-27 1992-05-06 American Cyanamid Company Renin inhibitors
US5847135A (en) * 1994-06-17 1998-12-08 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US5716929A (en) * 1994-06-17 1998-02-10 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US5691368A (en) 1995-01-11 1997-11-25 Hoechst Marion Roussel, Inc. Substituted oxazolidine calpain and/or cathepsin B inhibitors
US6069130A (en) * 1995-06-07 2000-05-30 Cor Therapeutics, Inc. Ketoheterocyclic inhibitors of factor Xa
US6022861A (en) * 1995-06-07 2000-02-08 Cor Therapeutics, Inc. Ketoheterocyclic inhibitors of factor Xa
US5843904A (en) * 1995-12-20 1998-12-01 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of interleukin-1βconverting enzyme
EP0960102A1 (en) 1996-07-08 1999-12-01 Du Pont Pharmaceuticals Company AMIDINOINDOLES, AMIDINOAZOLES, AND ANALOGS THEREOF AS INHIBITORS OF FACTOR Xa AND OF THROMBIN
DZ2285A1 (fr) 1996-08-08 2002-12-25 Smithkline Beecham Corp Inhibiteurs de protéase de la cystéine.
EP0923535A4 (en) 1996-08-28 2001-01-10 Smithkline Beecham Corp CYSTEINE PROTEASE INHIBITORS
UA56197C2 (uk) 1996-11-08 2003-05-15 Зенека Лімітед Гетероциклічні похідні
DE69728164D1 (de) * 1996-12-27 2004-04-22 Boehringer Ingelheim Ca Ltd Peptidomimetische inhibitoren von der protease des menschlichen cytomegalovirus
US6004933A (en) * 1997-04-25 1999-12-21 Cortech Inc. Cysteine protease inhibitors
US6114310A (en) * 1998-01-23 2000-09-05 Microcide Pharmaceuticals, Inc. Efflux pump inhibitors
CA2360740A1 (en) * 1999-03-02 2000-09-08 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as reversible inhibitors of cathepsin s

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0200572A3 (en) 2004-07-28
KR20010110670A (ko) 2001-12-13
CZ20013247A3 (cs) 2002-05-15
NO20014483L (no) 2001-11-01
SK12872001A3 (sk) 2002-05-09
BR0009044A (pt) 2002-01-15
EP1161422A1 (en) 2001-12-12
ZA200107496B (en) 2003-02-26
AU774664B2 (en) 2004-07-01
TW200404789A (en) 2004-04-01
US20030232864A1 (en) 2003-12-18
CA2367352A1 (en) 2000-09-21
EA200100970A1 (ru) 2002-04-25
EA200301094A1 (ru) 2004-06-24
NO20014483D0 (no) 2001-09-14
PL350926A1 (en) 2003-02-10
EE200100486A (et) 2003-02-17
IL145428A0 (en) 2002-06-30
JP2002539201A (ja) 2002-11-19
HUP0200572A2 (en) 2002-06-29
US6576630B1 (en) 2003-06-10
AU3750700A (en) 2000-10-04
WO2000055144A1 (en) 2000-09-21
YU66201A (sh) 2005-07-19
IL145428A (en) 2007-10-31
BG105969A (en) 2002-05-31
CN1345314A (zh) 2002-04-17
EA004807B1 (ru) 2004-08-26
TR200103335T2 (tr) 2002-04-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP20010736A2 (en) Amine derivatives as protease inhibitors
JP2002539190A (ja) プロテアーゼ阻害剤としての新規化合物および組成物
HRP20010737A2 (en) N-cyanomethylamides as protease inhibitors
AU2631401A (en) Novel compounds and compositions as protease inhibitors
US10155758B2 (en) Fluorinated 3-(2-oxo-3-(3-arylpropyl)imidazolidin-1-yl)-3-arylpropanoic acid derivatives
RU2316546C2 (ru) Новые соединения в качестве ингибиторов катепсина, фармацевтическая композиция на их основе, их применение и способ их получения
HRP20030995A2 (en) Novel compounds and compositions as cathepsin inhibitors
WO2001068645A2 (en) N-cyanomethylcarboxamides and their use as protease inhibitors
US7662849B2 (en) Amidino compounds as cysteine protease inhibitors
US7101880B2 (en) Peptidic compounds as cysteine protease inhibitors
JP2007505919A (ja) システイン・プロテアーゼ阻害剤としてのハロアルキル含有化合物
JP2005514353A (ja) カテプシンｓ阻害剤としてのオリゴペプチドおよびそれらを含有する組成物
EP1516877A1 (en) Amine derivatives as protease inhibitors
MXPA01009240A (en) Amine derivatives as protease inhibitors
CN101115709A (zh) 氨基羧酸衍生物及其医药用途
WO2002070519A1 (en) Monobactams as cathepsin k inhibitors
WO2003024923A1 (en) Sulfonamide compounds as protease inhibitors
AU2004201071A1 (en) Amine Derivatives as Protease Inhibitors
US20020156063A1 (en) Arylacetamido-ketobenzoxazole as cysteine protease inhibitors
CA2475069A1 (en) Amine derivatives as protease inhibitors
AU2002357716A1 (en) Oligopeptides and compositions containing them as cathepsin S inhibitors
JP2003212831A (ja) アミノブタン酸誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
AIPI Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20040223

Year of fee payment: 5

ODBI Application refused