HRP20000550A2

HRP20000550A2 - N-/(substituted five-membered di- or triaza diunsaturated ring)carbonyl/ guanidine derivatives for the treatment of ischemia

Info

Publication number: HRP20000550A2
Application number: HR20000550A
Authority: HR
Inventors: Ernest S Hamanaka; Angel Guzman-Perez; Roger B Ruggeri; Ronald T Wester; Christian J Mularski
Original assignee: Pfizer Prod Inc
Priority date: 1998-02-27
Filing date: 2000-08-24
Publication date: 2001-02-28
Also published as: PA8468401A1; KR20030009548A; TR200002480T2; KR100407903B1; AU2070699A; EA003603B1; US20030149043A1; WO1999043663A1; GT199900022A; ID25505A; OA11450A; HRP20010666A2; SK12342000A3; CA2321642A1; AP9901478A0; ATE286034T1; JP2002504546A; EA200000789A1; KR20010041397A; YU46200A

Description

Stanje tehnike

Ova prijava je podnesena u skladu sa 35 U.S.C. paragraf 371 na osnovu PCT/IB99/206 koja je podnesena 05. veljače 1999 i koja zahtjeva prioritet od US privremene prijave br. 60/076,362 podnesene 27. veljače 1998, a sada napuštene.

Ovaj izum se odnosi na inhibitore natrij-vodik izmjenjivača tipa 1 (NHE-1), na farmaceutske preparate koji sadrže takve inhibitore i na korištenje takvih inhibitora za tretiranje, na primjer, ishemije, naročito perioperativne miokardijalne ishemijske povrede kod sisavaca, uključujući i čovjeka.

Miokardijalna ishemijska povreda može se javiti kod pacijenata na liječenju izvan bolnice, isto kao i kod perioperativnog stanja, i može dovesti do razvijanja iznenadne smrti, miokardijalne infrakcije ili kongestivnog srčanog oštećenja. Postoji neispunjena medicinska potreba za prevencijom ili minimiziranjem miokardijlane ishemijske povrede, naročito perioperativne miokardijalne infrakcije. Za takvu terapiju se smatra da je to ona koja će sačuvati život i smanjiti hospitalizaciju, poboljšati kvalitetu života i smanjiti cjelokupnu cijenu brige o zdravlju kod pacijenata sa visokim rizikom.

Farmakološka kardio-zaštita treba smanjiti pojavu i napredovanje miokardijalne infrakcije i disfunkcije koja se javlja u ovim kirurškim slučajevima (perioperativno). Dodatno smanjenju miokardijalnog oštećenja i poboljšanju post-ishemijske miokardijalne funkcije kod pacijenata sa srčanim oboljenjem, kardio-zaštita treba također smanjiti pojavu kardijalne morbidnosti i smrtnosti uslijed miokardijalne infrakcije i disfunkcije kod pacijenata "sa rizikom" (takvi kao što su oni koji su stariji od 65 godina, oni koji ne podnose vježbanje, oni sa korornim arterijskim oboljenjem, sa dijabetesom melitus, hipertenzijom) koji trebaju ne-kardijalnu kirurgiju.

Mehanizam(i) koji je odgovoran za miokardijalnu ozljedu koja se opaža poslije ishemije i reperfuzije nije sasvim razumljiv.

Razne publikacije su opisale korištenje guanidin derivata kao primjenljivih za tretiranje, na primjer, aritmija.

US patent br. 5,698,581, priznat 16. prosinca 1997. (EP 676395 A2 koji je objavljen 1995.), opisuje izvjesne supstituirane N-heteroarilguanidine kao inhibitore transportnog sistema (Na+/H+) koji su primjenljivi za tretiranje, na primjer, aritmija.

EP 803501 A1 koji je objavljen 10. listopada 1997., opisuje supstituirane guanidinske derivate koji su primjenljivi kao inhibitori (Na+/H+) izmjene.

WO 94/26709 opisuje guanidin derivate kao inhibitore izmjene (Na+/H+) u stanicama.

PCT/JP 97/04650 prijava koja je objavljena 25. lipnja 1998. opisuje N-[(supstituirane peto-člane heteroaril)karbonil]guanidin spojeve za koje se smatra da mogu biti primjenljivi kao inhibitori N+/H+ izmjene i stoga su efikasni za tretiranje raznih oboljenja, takvih kao što su hipertenzija, aritmija, angina pektoris, miokardijalni infarkt, aterisklerozis i komplikacije dijabetesa.

Tako, postoji jasna potreba i neprekidno istraživanje u području tehnike za tretmane perioperativne miokardijalne ishemije.

Kratki opis izuma

Izum se odnosi spoj formule I

[image]

Formula I

njegov prolijek ili farmaceutski prihvatljivu sol spomenutog spoja ili njegov spomenuti prolijek, gdje

Z je ugljik koji je spojen i predstavlja peto-člani, diaza, dinezasićen prsten koji ima dva konjugirana dušika, spomenuti prsten je po izboru mono-, di- ili tri- supstituiran sa do 3 supstituenata koji se nezavisno biraju između R1, R2 i R3; ili

Z je ugljik koji je spojen i predstavlja peto-člani, triaza, dinezasićen prsten, spomenuti prsten je po izboru mono-, di- ili tri- supstituiran sa do dva supstituenata koji se nezavisno biraju između R4 i R5;

gdje R1, R2, R3, R4 i R5 su svaki nezavisno vodik, hidroksi (C1-C4) alkil, (C1-C4) alkil, (C1-C4) alkiltio, (C3-C4) cikloalkil, (C3-C7) cikloalkil (C1-C4) alkil, (C1-C4) alkoksi, (C1-C4) alkoksi (C1-C4) alkil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilkarbamoil, M ili M(C1-C4) alkil, neka od spomenutih prethodnih (C1-C4) alkil grupa koja ima po izboru od 1 do 9 fluora; spomenuta (C1-C4) alkil ili (C3-C4) cikloalkil grupa je po izboru mono- ili di- supstituirana nezavisno sa hidroksi (C1-C4) alkoksi, (C1-C4) alkiltio, (C1-C4) alkilsulfinil, (C1-C4) alkilsulfonil, (C1-C4) alkil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilkarbamoil ili mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilaminosulfonil, i spomenuta (C3-C4) cikloalkil grupa koja ima po izboru od 1 do 7 fluora;

gdje M je djelomično zasićen, potpuno zasićen ili sasvim nezasićen peto- do osmo- člani prsten koji po izboru ima 1 do 3 heteroatoma koji se biraju nezavisno između kisika, sumpora i dušika, ili je bicikični prsten koji se sastoji od dva stopljena djelomično zasićena, sasvim zasićena ili sasvim nezasićena tro- do šesto- člana prstena, uzeta nezavisno, po izboru koji imaju 1 do 4 heteroatoma koji se biraju nezavisno između dušika, sumpora i kisika;

spomenuta M je po izboru supstituirana, na jednom prstenu ako grupa je monociklična, ili na jednom ili na oba prstena ako grupa je biciklična, na ugljiku ili dušiku sa do 3 supstituenta koji se nezavisno biraju između R6, R7 i R8, gdje jedan od R6, R7 i R8 je po izboru djelomično zasićen, sasvim zasićen ili sasvim nezasićen tro- do sedmo- člani prsten koji po izboru ima 1 do 3 heteroatoma koji se nezavisno biraju između kisika, sumpora i dušika po izboru supstituiran sa (C1-C4) alkil i dodatno R6, R7 i R8 su po izboru hidroksi, nitro, halo, (C1-C4) alkoksi, (C1-C4) alkoksikarbonil, (C1-C4) alkil, formil, (C1-C4) alkanoil, (C1-C4) alkanoiloksi, (C1-C4) alkanoilamino, (C1-C4) alkoksikarbonilamino, sulfonamido, (C1-C4) alkilsulfonamido, amino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilamino, karbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilkarbamoil, cijano, tiol, (C1-C4) alkiltio, (C1-C4) alkilsulfinil, (C1-C4) alkilsulfonil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilaminosulfonil, (C2-C4) alkenil, (C2-C4) alkinil ili (C5-C7) cikloalkenil,

gdje spomenuta (C1-C4) alkoksi, (C1-C4) alkil, (C1-C4) alkanoil, (C1-C4) alkiltio, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilamino ili (C5-C7) cikloalkil, R6, R7 i R8 supstituenti su po izboru mono-supstituirani nezavisno sa hidroksi, (C1-C4) alkoksikarbonil, (C3-C7) cikloalkil, (C1-C4) alkanoil, (C1-C4) alkanoilamino, (C1-C4) alkanoiloksi, (C1-C4) alkoksikarbonilamino, sulfonamido, (C1-C4) alkilsulfonamido, amino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilamino, karbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilkarbamoil, cijano, tiol, nitro, (C1-C4) alkiltio, (C1-C4) alkilsulfinil, (C1-C4) alkilsulfonil ili mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilaminosulfonil ili je po izboru supstituirana sa 1 do 9 fluora.

Poželjna grupa spojeva označena kao grupa A, sadrži one spojeve koji imaju formulu I kako je prikazano naprijed, gdje Z je

[image] ,

R1 i R3 su svaki nezavisno vodik, (C1-C4) alkil, (C3-C7) cikloalkil, fenil ili fenil (C1-C4) alkil, spomenuta (C1-C4) alkil grupa je po izboru supstituirana sa od 1 do 9 fluora, spomenuti R1 i R3 supstituenti su po izboru mono- ili di- supstituirani nezavisno sa hidroksi, (C1-C4) alkoksi, (C1-C4) alkoksi, (C1-C4) alkiltio, (C1-C4) alkilsulfinil ili (C1-C4) alkilsulfonil, i

R2 je nesupstituiran (C1-C4) alkil ili (C3-C4) cikloalkil; ili R2 je fenil, fenil (C1-C4) alkil, piridil ili pirimidinil ili biciklični prsten sastavljen od dva stopljena peto- i/ili šesto- člana prstena uzetih zajedno nezavisno tako da svaki po izboru ima 1 do 4 heteroatoma koji se biraju nezavisno između dušika, sumpora i kisika, spomenuti R2 supstituent po izboru je mono-, di- ili tri- supstituiran sa halo, (C1-C4) alkil, (C1-C4) alkoksi, hidroksi, (C1-C4) alkoksikarbonil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilkarbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilsulfonil ili sulfonamido, spomenuta (C1-C4) alkil ili (C1-C4)alkoksi grupa je po izboru supstituirana sa od 1 do 9 fluora; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.

Grupa spojeva koja je poželjna u okviru grupe A označena kao grupa B sadrži one spojeve gdje

R1 je (C1-C4) alkil ili (C3-C7) cikloalkil;

R2 je fenil, po izboru mono- ili di-suptituisan; i

R3 je vodik; ili

ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.

Naročito poželjni spojevi formule I su:

[1-(2-Klorofenil)-5-metil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin;

[5-Metil-1-(2-trifluorometilfenil)-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin;

[5-Etil-1-fenil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin;

[5-Ciklopropil-1-(2-trifluorometilfenil)-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin;

[5-Ciklopropil-1-fenil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin;

[5-Ciklopropil-1-(2,6-diklorofenil)-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin;

i njihove farmaceutski prihvatljive soli.

Naročito poželjni spojevi unutar grupe B spojeva su spojevi gdje:

a. R2 je 2-klorofenil, i

R1 je metil;

b. R2 je 2-trifluorometilfenil, i

R1 je metil;

c. R2 je fenil, i

R1 je etil;

d. R2 je 2-trifluorometilfenil, i

R1 je ciklopropil;

e. R2 je fenil, i

R1 je ciklopropil; i

f. R2 je 2,6-diklorofenil, i

R1 je ciklopropil;

ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.

Grupa spojeva koja je poželjna u okviru grupe A označena kao grupa C sadrži one spojeve gdje

R1 je (C1-C4) alkil ili (C3-C7) cikloalkil;

R2 je naftalenil, kinolinil, izokinolinil, cinolinil, ftalazinil, kinoksalinil, hinazolinil, ennzopiranil, benzotiofenil, benzodioksanil ili benzodioksolil, spomenuti R2 supstituent je po izboru mono-supstituiran; i

R3 je vodik; ili

ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.

Naročito poželjni spojevi formule I su:

[5-Metil-1-(kinolin-6-il)-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin;

[5-Metil-1-(naftalen-1-il)-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin;

[5-Ciklopropil-1-(kinolin-5-il)-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin;

[5-Ciklopropil-1-(kinolin-8-)-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin;

[5-Ciklopropil-1-(2,6-diklorofenil)-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin;

i njihove farmaceutski prihvatljive soli.

Naročito poželjna spojevi unutar grupe C spojeva su spojevi gdje:

a. R2 je 1-naftalenil, i

R1 je metil;

b. R2 je 5-kinolinil, i

R1 je ciklopropil;

c. R2 je 8-kinolinil, i

R1 je ciklopropil;

d. R2 je 6-kinolinil, i

R1 je metil;

ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.

Grupa spojeva koja je poželjna u okviru grupe A označena kao grupa D sadrži one spojeve gdje

R1 je vodik;

R2 je fenil, po izboru mono- ili di- supstituiran; i

R3 je (C3-C4) alkil ili (C3-C7) cikloalkil;

ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.

Naročito poželjni spojevi formule I su spojevi:

[3-Metil-1-fenil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin;

[3-Metil-1-(naftalen-1-il)-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin;

[3-Metil-1-(izokinolin-5-il)-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin;

i njihove farmaceutski prihvatljive soli.

Naročito poželjni spojevi unutar grupe D spojeva su spojevi gdje:

R2 je fenil; i

R3 je metil;

ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.

Grupa spojeva koja je poželjna u okviru grupe A označena kao grupa E sadrži spojeve gdje

R1 je vodik;

R2 je naftalenil, kinolinil, izokinolinil, cinolinil, ftalazinil, kinoksalinil, hinazolinil, benzopirnil, benzotiofenil, benzodioksanil ili benzodioksolil, spomenuti R2 supstituent je po izboru mono-supstituiran; i

R3 je (C1-C4) alkil ili (C3-C7) cikloalkil; ili

ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.

Naročito poželjni spojevi u grupi E spojeva su spojevi gdje:

a. R2 je 1-naftalenil, i

R3 je metil;

b. R2 je 5-izokinolinil, i

R3 je metil;

ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.

Poželjna grupe spojeva označena kao F grupa, sadrži one spojeve koji imaju formulu I kako je prikazano naprijed, gdje Z je

[image] ,

R1 je vodik, (C1-C4) alkil, (C3-C7) cikloalkil, fenil ili fenil (C1-C4) alkil, spomenuta (C1-C4) alkil grupa je po izboru supstituirana sa od 1 do 9 fluora, spomenuti R1 supstituenti su po izboru mono- ili di- supstituirani nezavisno sa hidroksi, (C1-C4) alkoksi, (C1-C4) alkiltio, (C1-C4) alkilsulfinil ili (C1-C4) alkilsulfonil, i

R2 i R3 su svaki nezavisno nesupstituiran (C1-C4) alkil ili (C3-C4) cikloalkil; ili R2 i R3 su svaki nezavisno fenil ili fenil (C1-C4) alkil, piridil ili pirimidinil ili biciklični prsten sastavljen od dva stopljena peto- i/ili šesto- člana prstena uzetih zajedno nezavisno tako da svaki po izboru ima 1 do 4 heteroatoma koji se biraju nezavisno između dušika, sumpora i kisika, spomenuti R2 i R3 supstituenti po izboru su mono-, di- ili tri- supstituirani sa halo, (C1-C4) alkil, (C1-C4) alkoksi, hidroksi, trifluorometoksi, (C1-C4) alkoksikarbonil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilkarbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilamino, (C1-C4) alkilsulfonil ili sulfonamido, spomenuta (C1-C4) alkil ili (C1-C4) alkoksi grupa je po izboru supstituirana sa od 1 do 9 fluora; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.

Naročito poželjni spoj formule I je:

[4-metil-1-fenil-1H-pirazol-3-karbonil]guanidin;

i njegove farmaceutski prihvatljive soli.

Naročito poželjni spoj u grupi F spojeva je spoj gdje:

R3 je fenil;

R1 je metil; i

R2 je H; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

Poželjna grupa spojeva označena kao G grupa, sadrži one spojeve koji imaju formulu I kako je prikazano naprijed, gdje Z je

[image] ,

R1 i R3 svaki nezavisno su vodik, (C1-C4) alkil, (C3-C7) cikloalkil, fenil ili fenil (C1-C4) alkil, spomenuta (C1-C4) alkil grupa je po izboru supstituirana sa od 1 do 9 fluora, spomenuti R1 i R2 supstituenti su po izboru mono- ili di- supstituirani nezavisno sa hidroksi, (C1-C4) alkoksi, (C1-C4) alkiltio, (C1-C4) alkilsulfinil ili (C1-C4) alkilsulfonil, i

R2 je nesupstituiran (C1-C4) alkil ili (C3-C4) cikloalkil; ili R2 je fenil, ili fenil (C1-C4) alkil, piridil ili pirimidinil ili biciklični prsten sastavljen od dva stopljena peto- i/ili šesto- člana prstena uzetih zajedno nezavisno tako da svaki po izboru ima 1 do 4 heteroatoma koji se biraju nezavisno između dušika, sumpora i kisika, spomenuti R2 supstituent po izboru je mono-, di- ili tri- supstituiran sa halo, (C1-C4) alkil, (C1-C4) alkoksi, hidroksi, (C1-C4) alkoksikarbonil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilkarbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilamino, (C1-C4) alkilsulfonil ili sulfonamido, spomenuta (C1-C4) alkil ili (C1-C4) alkoksi grupa je po izboru supstituirana sa od 1 do 9 fluora; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.

Grupa spojeva koja je poželjna među spojevima G grupe, označena kao grupa H sadrži one spojeve gdje:

R1 je (C1-C4) alkil ili (C3-C7) cikloalkil;

R2 je fenil, po izboru mono- ili di- supstituirani; i

R3 je H;

ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.

Grupa spojeva koja je poželjna u okviru grupe G označena kao grupa I sadrži spojeve gdje:

R1 je (C1-C4) alkil ili (C3-C7) cikloalkil;

R2 je naftalenil, kinolinil, izokinolinil, cinolinil, ftalazinil, kinoksalinil, hinozalinil, benzopiranil, benzotiofenil, benzodioksanil ili benzodioksolil, spomenuti R2 supstituent je po izboru mono-supstituiran; i

R3 je vodik;

ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.

Grupa spojeva koja je poželjna među spojevima G grupe, označena kao grupa J sadrži one spojeve gdje:

R1 je vodik;

R2 je fenil, po izboru mono- ili di- supstituirani; i

R3 je (C1-C4) alkil ili (C3-C7) cikloalkil;

ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.

Naročito poželjni spojevi formule I su:

[2-Metil-5-fenil-2H-pirazol-3-karbonil]guanidin;

[2-Metil-5-(naftalen-1-il)-2H-pirazol-3-karbonil]guanidin;

i njihove farmaceutski prihvatljive soli.

Naročito poželjni spoj u J grupi spojeva je spoj gdje:

R2 je fenil; i

R3 je metil;

ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

Grupa spojeva koja je poželjna u okviru grupe G označena kao grupa K sadrži one spojeve gdje:

R1 je vodik;

R2 je naftalenil, kinolinil, izokinolinil, cinolinil, ftalazinil, kinoksalinil, hinazolinil, benzopiranil, benzotiofenil, benzodioksanil ili benzodioksolil, spomenuti R2 supstituent je po izboru mono-supstituiran; i

R3 je (C1-C4) alkil ili (C3-C7) cikloalkil;

ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.

Naročito poželjni spoj u K grupi spojeva je spoj gdje:

R2 je 1-naftil; i

R3 je metil;

i njegove farmaceutski prihvatljive soli.

Poželjna grupa spojeva označena kao L grupa, sadrži one spojeva koji imaju formulu I kako je prikazano naprijed, gdje Z je

[image] ,

R4 je vodik, (C1-C4) alkil, (C3-C7) cikloalkil, fenil ili fenil (C1-C4) alkil, spomenuta (C1-C4) alkil grupa je po izboru supstituirana sa od 1 do 9 fluora, spomenuti R4 supstituent je po izboru mono- ili di- supstituirani nezavisno sa hidroksi, (C1-C4) alkoksi, (C1-C4) alkiltio, (C1-C4) alkilsulfinil ili (C1-C4) alkilsulfonil, i

R5 je nesupstituiran (C1-C4) alkil ili (C3-C4) cikloalkil; ili R5 je fenil, ili fenil (C1-C4) alkil, piridil ili pirimidinil ili biciklični prsten sastavljen od dva stopljena peto- i/ili šesto- člana prstena uzetih zajedno nezavisno tako da svaki po izboru ima 1 do 4 heteroatoma koji se biraju nezavisno između dušika, sumpora i kisika, spomenuti R5 supstituent po izboru je mono-, di- ili tri- supstituiran sa halo, (C1-C4) alkil, (C1-C4) alkoksi, hidroksi, (C1-C4) alkoksikarbonil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilkarbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilamino, (C1-C4) alkilsulfonil ili sulfonamido, spomenuta (C1-C4) alkil ili (C1-C4) alkoksi grupa je po izboru supstituirana sa od 1 do 9 fluora; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.

Poželjna grupa spojeva označena kao M grupa, sadrži one spojeve koji imaju formulu I kako je prikazano naprijed, gdje Z je

[image] ,

Poželjna grupa spojeva označena kao N grupa, sadrži one spojeve koji imaju formulu I kako je prikazano naprijed, gdje Z je

[image] ,

R5 je nesupstituiran (C1-C4) alkil ili (C3-C4) cikloalkil; ili R5 je fenil, ili fenil (C1-C4) alkil, piridil ili pirimidinil ili biciklični prsten sastavljen od dva stopljena peto- i/ili šesto- člana prstena uzetih zajedno nezavisno tako da svaki po izboru ima 1 do 4 heteroatoma koji se biraju nezavisno između dušika, sumpora i kisika, spomenuti R5 supstituent po izboru je mono-, di- ili tri- supstituiran sa halo, (C1-C4) alkil, (C1-C4)alkoksi, hidroksi, (C1-C4) alkoksikarbonil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilkarbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilamino, (C1-C4) alkilsulfonil ili sulfonamido, spomenuta (C1-C4) alkil ili (C1-C4) alkoksi grupa je po izboru supstituirana sa od 1 do 9 fluora; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.

Poželjna grupa spojeva označena kao O grupa, sadrži one spojeve koji imaju formulu I kako je prikazano naprijed, gdje Z je

[image] ,

Grupa spojeva koja je poželjna među spojevima O grupe, označena kao grupa P sadrži one spojeve gdje:

R4 je (C1-C4) alkil ili (C3-C7) cikloalkil; i

R5 je fenil, po izboru mono- ili di- supstituirani; i

ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.

Naročito poželjni spojevi formule I su spojevi:

[5-Metil-2-fenil-2H-12,3-triazol-4-karbonil]guanidin;

[5-Metil-2-(3-metoksifenil)-2H-1,2,3-triazol-4-karbonil]guanidin;

[2-(3-Bromofenil)-5-metil-2H-1,2,3-triazol-4-karbonil]guanidin;

i njihove farmaceutski prihvatljive soli.

Naročito poželjni spojevi u P grupi spojeva su spojevi gdje:

a. R5 je fenil, i

R4 je metil;

b. R5 je 3-metoksifenil, i

R4 je metil; i

c. R5 je 3-bromofenil, i

R4 je metil;

ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.

Grupa spojeva koja je poželjna u okviru grupe O, označena kao grupa Q sadrži one spojeva gdje:

R4 je (C1-C4) alkil ili (C3-C7) cikloalkil; i

R5 je naftalenil, kinolinil, izokinolinil, cinolinil, ftalazinil, kinoksalinil, hinazolinil, benzopiranil, benzotiofenil, benzodioksanil ili benzodioksolil, spomenuti R2 supstituent je po izboru mono-supstituiran; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.

Naročito poželjni spojevi formule I su spojevi:

[2-(Naftalen-1-il)-5-metil-2H-12,3-triazol-4-karbonil]guanidin;

[2-(Izokinolin-5-il)-5-metil-2H-1,2,3-triazol-4-karbonil]guanidin;

[5-Metil-2-(kinolin-5-il)-2H-1,2,3-triazol-4-karbonil]guanidin;

i njihove farmaceutski prihvatljive soli.

Naročito poželjni spojevi u Q grupi spojeva su spojeva gdje:

a. R5 je 1-naftalenil, i

R4 je metil;

b. R5 je 5-izokinolinil, i

R4 je metil; i

c. R5 je 5-kinolinil, i

R4 je metil;

ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.

Drugi aspekt ovog izuma je usmjeren na slijedeće spojeve:

5-Metil-2-(5-kinolinil)-2H-1,2,3-triazol-4-karboksilna kiselina;

5-Metil-2-(5-izokinolinil)-2H-1,2,3-triazol-4-karboksilna kiselina;

2-(1-Naftalenil)-5-metil-2H-1,2,3-triazol-4-karboksilna kiselina;

Etil 5-ciklopropil-1-(2-trifluorometilfenil)-1H-pirazol-4-karboksilat;

Etil 5-metil-1-(6-kinolinil)-1H-pirazol-4-karboksilat;

Etil 5-metil-1-naftalenil-1H-pirazol-4-karboksilat;

Etil 5-ciklopropil-1-(kinolin-8-il)-1H-pirazol-4-karboksilat;

Etil 5-ciklopropil-1-(kinolin-5-il)-1H-pirazol-4-karboksilat;

Metil 5-etil-1-(kinolin-5-il)-1H-pirazol-4-karboksilat;

n-Butil 1-(izokinolin-5-il)-3-metil-1H-pirazol-4-karboksilat;

5-Metil-1-(6-kinolinil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina;

5-Metil-1-naftalenil-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina;

5-Cikloprolil-1-(kinolin-8-il)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina;

5-Cikloprolil-1-(2-trifluorometilfenil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina;

5-Etil-1-(kinolin-5-il)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina;

5-Cikloprolil-1-(kinolin-5-il)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina; ili

1-(Izokinolin-5-il)-3-metil-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina;

ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.

Poželjna grupa spojeva označena kao grupa R, sadrži one spojeve koji imaju formule I kako je prikazano naprijed, gdje Z je:

[image] ,

R1 je (C3-C4) cikloalkil, fenil ili fenil (C1-C4) alkil, spomenuta (C3-C4) cikloalkil grupa je po izboru supstituirana sa od 1 do 3 fluora, spomenuti R1 supstituent je po izboru mono- ili di- supstituiran nezavisno (C1-C4) alkoksi, (C1-C4) alkiltio, (C1-C4) alkilsulfinil ili (C1-C4) alkilsulfonil, i

R2 je (C1-C4) alkil, (C3-C4) cikloalkil, M ili M (C1-C4) alkil, neka od prethodno spomenutih (C1-C4) alkil grupa koja ima po izboru od 1 do 9 fluora; spomenuti (C1-C4) alkil ili (C3-C4) cikloalkil po izboru je mono- ili di- supstituiran nezavisno sa hidroksi, (C1-C4) alkoksi, (C1-C4) alkiltio, (C1-C4) alkilsulfinil, (C1-C4) alkilsulfonil, (C1-C4) alkil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilkarbamoil ili mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilaminosulfonil,i spomenuta (C3-C4) cikloalkil po izboru ima od 1 do 7 fluora;

gdje M je djelomično zasićen, potpuno zasićen ili sasvim nezasićen peto- do osmo- člani prsten koji po izboru ima 1 do 3 heteroatoma koji se biraju nezavisno između kisika, sumpora i dušika, ili je bicikični prsten koji se sastoji od dva stopljena djelomično zasićena, sasvim zasićena ili sasvim nezasićena tro- do često-člana prstena, uzeta nezavisno, po izboru koji imaju 1 do 4 heteroatoma koji se biraju nezavisno između dušika, sumpora i kisika;

spomenuti M je po izboru supstituiran, na jednom prstenu ako grupa je monociklična, ili na jednom ili na oba prstena ako grupa je biciklična, na ugljiku ili dušiku sa do 3 supstituenta koji se nezavisno biraju između R6, R7 i R8, gdje jedan od R6, R7 i R8 je po izboru djelomično zasićen, sasvim zasićen ili sasvim nezasićen tro- do sedmo- člani prsten koji po izboru ima 1 do 3 heteroatoma koji se nezavisno biraju između kisika, sumpora i dušika po izboru supstituiran sa (C1-C4) alkil i dodatno R6, R7 i R8 su po izboru hidroksi, nitro, halo, (C1-C4) alkoksi, (C1-C4) alkoksikarbonil, (C1-C4) alkoksi, (C1-C4) alkil, formil, (C1-C4) alkanoil, (C1-C4) alkanoiloksi, (C1-C4) alkanoilamino, (C1-C4) alkoksikarbonilamino, sulfonamido, (C1-C4) alkilsulfonamido, amino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilamino, karbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilkarbamoil, cijano, tiol, (C1-C4) alkiltio, (C1-C4) alkilsulfinil, (C1-C4) alkilsulfonil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilaminosulfonil, (C2-C4) alkenil, (C2-C4) alkinil ili (C5-C7) cikloalkenil;

gdje spomenuta (C1-C4) alkoksi, (C1-C4) alkil, (C1-C4) alkanoil, (C1-C4) alkiltio, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilamino ili (C5-C7) cikloalkenil, R6, R7 i R8 supstituenti su po izboru mono-supstituirani nezavisno sa hidroksi, (C1-C4) alkoksikarbonil, (C3-C7) cikloalkil, (C1-C4) alkanoil, (C1-C4) alkanoilamino, (C1-C4) alkanoiloksi, (C1-C4) alkoksikarbonilamino, sulfonamido, (C1-C4) alkilsulfonamido, amino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilamino, karbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilkarbamoil, cijano, tiol, nitro, (C1-C4) alkiltio, (C1-C4) alkilsulfinil, (C1-C4) alkilsulfonil ili mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilaminosulfonil ili je po izboru supstituirana sa 1 do 9 fluora ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.

Naročito poželjni spoj formule I je:

[1-(Naftalen-1-il)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin;

ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

Grupa spojeva koja je poželjna u okviru grupe R, označena kao grupa S sadrži one spojeve gdje:

R1 je ciklopropil; i

R2 je 1-naftalenil,

ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.

Grupa spojeva koja je poželjna u okviru grupe R, označena kao grupa T sadrži one spojeve gdje:

R1 je (C3-C7) alkil; i

R2 je peto- do šesto- člani monociklični aromatični prsten koji po izboru ima 1 do 2 heteroatoma koji se biraju između kisika, sumpora i dušika,

spomenuti R2 prsten je po izboru mono-supstituiran na ugljiku ili na dušiku sa sasvim zasićenim ili sasvim nezasićenim peto- do šesto- članim prstenom koji po izboru ima 1 do 2 heteroatoma koja se biraju nezavisno između kisika, sumpora i dušika, spomenuti prsten je po izboru mono-supstituiran sa (C1-C4) alkil grupom;

spomenuti R2 prsten je također po izboru mono- ili di- supstituiran nezavisno na ugljiku ili na dušiku sa hidroksi, halo, (C1-C4) alkoksi, (C1-C4) alkoksikarbonil, (C1-C4) alkil, (C1-C4) alkanoil, (C1-C4) alkanoiloksi, (C1-C4) alkanoilamino, (C1-C4) alkoksikarbonilamino, sulfonamido, (C1-C4) alkilsulfonamido, amino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilamino, karbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilkarbamoil, cijano, (C1-C4) alkiltio, (C1-C4) alkilsulfinil, (C1-C4) alkilsulfonil ili mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilaminosulfonil;

gdje spomenute grupe (C1-C4) alkoksi, (C1-C4) alkil, (C1-C7) alkanoil, (C1-C4) alkiltio, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilamino su po izboru mono- ili di- supstituirane sa hidroksi, (C1-C4) alkoksikarbonil, (C1-C4) alkanoil, (C1-C4) alkanoilamino, (C1-C4) alkanoiloksi, (C1-C4) alkoksikarbonilamino, sulfonamido, (C1-C4) alkilsulfonamido, amino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilamino, karbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilkarbamoil, (C1-C4) alkiltio, (C1-C4) alkilsulfinil, (C1-C4) alkilsulfonil ili mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilaminosulfonil ili su po izboru supstituirane sa 1 do 9 fluora; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.

Grupa spojeva koja je poželjna u okviru grupe T, označena kao grupa U sadrži one spojeve gdje:

R1 je ciklopropil; i

R2 je fenil po izboru mono-supstituiran ili di-supstituiran sa hidroksi, halo, (C1-C4) alkoksi, (C1-C4) alkoksikarbonil, (C1-C4) alkil, (C1-C4) alkanoilamino, (C1-C4) alkoksikarbonilamino, sulfonamido, (C1-C4) alkilsulfonamido, amino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilamino, karbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilkarbamoil, (C1-C4) alkilsulfonil ili mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilaminosulfonil;

gdje spomenuti (C1-C4) alkoksi, (C1-C4) alkil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilamino supstituenti su po izboru mono- ili di- supstituirani sa hidroksi, (C1-C4) alkanoilamino, amino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilamino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilkarbamoil, (C1-C4) alkilsulfonil ili mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilaminosulfonil ili su po izboru supstituirani sa 1 do 5 fluora; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.

Naročito poželjni spojevi formule I su spojevi:

[5-Ciklopropil-1-(2-trifluorometilfenil)-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin;

[5-Ciklopropil-1-fenil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin; ili

[5-Ciklopropil-1-(2,6-diklorofenil)-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin;

ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.

Drugi naročito poželjni spojevi formule I su spojevi:

[1-(2-Kloro-4-metilsulfonilfenil)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin;

[1-(2-Klorofenil)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin;

[1-(2-Trifluorometil-4-fluorofenil)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin;

[1-(2-Bromofenil)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin;

[1-(2-Fluorofenil)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin;

[1-(2-Kloro-5-metoksifenil)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin;

[1-(2-Kloro-4-metilaminosulfonilfenil)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin;

[1-(2,5-Diklorofenil)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin;

[1-(2,3-Diklorofenil)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin;

[1-(2-Kloro-5-aminokarbonilfenil)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin;

[1-(2-Kloro-5.aminosulfonilfenil)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin;

[1-(2-Fluoro-trifluorometilfenil)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin;

[1-(2-Kloro-5-metilsulfonilfenil)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin;

[1-(2-Kloro-5-dimetilaminosulfonilfenil)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin;

[1-(2-Trifluorometil-4-klorofenil)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin;

ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.

Naročito poželjni spojevi u grupi U su spojevi gdje:

a. R2 je 2-kloro-4-metilsulfonilfenil;

b. R2 je 2-klorofenil;

c. R2 je 2-trifluorometil-4-fluorofenil;

d. R2 je 2-bromofenil;

e. R2 je 2-fluorofenil;

f. R2 je 2-kloro-5-metoksifenil;

g. R2 je 2-kloro-4-metilaminosulfonilfenil;

h. R2 je 2,5-diklorofenil;

i. R2 je 2,3-diklorofenil;

j. R2 je 2-kloro-5-aminokarbonilfenil;

k. R2 je 2-kloro-5-aminosulfonilfenil;

l. R2 je 2-fluoro-6-trifluorometilfenil;

m. R2 je 2-kloro-5-metilsulfonilfenil;

n. R2 je 2-kloro-5-dimetilaminosulfonilfenil;

o. R2 je 2-trifluorometil-4-klorofenil;

ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.

Grupa spojeva koja je poželjna u okviru grupe R, označena kao grupa W sadrži one spojeve gdje:

R2 je peto- do šesto- člani monociklični nearomatični prsten koji ima 1 do 2 heteroatoma koji se nezavisno biraju između kisika, sumpora i dušika, ili R2 je nesupstituirana (C1-C4) alkil, nesupstituirana (C3-C7) cikloalkil ili fenil(C1-C4) alkil grupa, gdje spomenuta fenil (C1-C4) alkil je po izboru mono- ili di- supstituirana nezavisno sa hidroksi, halo, (C1-C4) alkoksi, (C1-C4) alkoksikarbonil, (C1-C4) alkil, (C1-C4) alkanoilamino, (C1-C4) alkoksikarbonilamino, sulfonamido, (C1-C4) alkilsulfonamido, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilamino, karbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilkarbamoil, (C1-C4) alkilsulfonil ili mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilaminosulfonil,

gdje spomenuti (C1-C4) alkoksi, (C1-C4) alkil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilamino supstituenti su po izboru mono- ili di- supstituirani sa hidroksi, (C1-C4) alkanoilamino, (C1-C4) alkilsulfonamido, amino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilamino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilkarbamoil, (C1-C4) alkilsulfonil ili mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilaminosulfonil ili su po izboru supstituirani sa 1 do 5 fluora; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.

Grupa spojeva koja je poželjna u okviru grupe R, označena kao grupa X sadrži one spojeve gdje:

R2 je biciklični prsten koji se sastoji od dva stopljena peto- i/ili šesto- člana djelomično zasićena, potpuno zasićena ili sasvim nezasićena prstena uzeta nezavisno koja imaju 1 do 4 heteroatoma koji se nezavisno biraju između kisika, sumpora i dušika, spomenuti R2 supstituent je po izboru supstituiran na ugljiku ili dušiku sa do 3 supstituenta koji se nezavisno biraju između R6, R7 i R8, gdje jedan od R6, R7 i R8 je po izboru djelomično zasićen, sasvim zasićen ili sasvim nezasićen tro- do sedmo- člani prsten koji po izboru ima 1 do 3 heteroatoma koji se biraju nezavisno između kisika, sumpora i dušika po izboru supstituiran sa (C1-C4) alkil i dodatno R6, R7 i R8 su po izboru supstituirani sa hidroksi, nitro, halo, (C1-C4) alkoksi, (C1-C4) alkoksikarbonil, (C1-C4) alkil, formil, (C1-C4) alkanoil, (C1-C4) alkanoiloksi, (C1-C4) alkanoilamino, (C1-C4) alkoksikarbonilamino, sulfonamido, (C1-C4) alkilsulfonamido, amino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilamino, karbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilkarbamoil, cijano, tiol, (C1-C4) alkiltio, (C1-C4) alkilsulfinil, (C1-C4) alkilsulfonil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilaminosulfonil, (C2-C4) alkenil, (C2-C4) alkinil ili (C5-C7) cikloalkenil,

gdje spomenuti (C1-C4) alkoksi, (C1-C4) alkil, (C1-C7) alkanoil, (C1-C4) alkiltio, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilamino ili (C3-C7) cikloalkil R6, R7 i R8 supstituenti su po izboru mono- ili di- supstituirani sa hidroksi, (C1-C4) alkoksikarbonil, (C3-C7) cikloalkil, (C1-C4) alkanoil, (C1-C4) alkanoilamino, (C1-C4) alkanoiloksi, (C1-C4) alkoksikarbonilamino, sulfonamido, (C1-C4) alkilsulfonamido, amino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilamino, karbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilkarbamoil, cijano, tiol, nitro, (C1-C4) alkiltio, (C1-C4) alkilsulfinil, (C1-C4) alkilsulfonil ili mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilaminosulfonil ili su po izboru supstituirani sa 1 do 9 fluora; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.

Grupa spojeva koja je poželjna u okviru grupe X, označena kao grupa Y sadrži one spojeve gdje:

R1 je (C3-C7) cikloalkil; i

R2 je biciklični prsten koji se sastoji od dva stopljena peto- i/ili šesto- člana djelomično zasićena, potpuno zasićena ili sasvim nezasićena prstena uzeta nezavisno koja imaju 1 do 4 heteroatoma koji se nezavisno biraju između kisika, sumpora i dušika,

spomenuti R2 biciklični prsten je po izboru mono-supstituiran na ugljiku ili dušiku sa sasvim zasićenim ili sasvim nezasićenim peto- do šesto- članim prstenom koji po izboru ima 1 do 2 heteroatoma koji se biraju nezavisno između kisika, sumpora i dušika spomenuti prsten je po izboru mono-supstituiran sa (C1-C4) alkil;

spomenuti R2 biciklični prsten je također po izboru mono- ili di- supstituiran nezavisno na ugljiku ili na dušiku sa hidroksi, halo, (C1-C4) alkoksi, (C1-C4) alkoksikarbonil, (C1-C4) alkil, (C1-C7) alkanoil, (C1-C4) alkanoiloksi, (C1-C4) alkanoilamino, (C1-C4) alkoksikarbonilamino, sulfonamido, (C1-C4) alkilsulfonamido, amino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilamino, karbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilkarbamoil, cijano, (C1-C4) alkiltio, (C1-C4) alkilsulfinil, (C1-C4) alkilsulfonil ili mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkil-aminosulfonil;

gdje spomenuti (C1-C4) alkoksi, (C1-C4) alkil, (C1-C7) alkanoil, (C1-C4) alkiltio, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilamino su po izboru mono-supstituirani sa hidroksi, (C1-C4) alkoksikarbonil, (C1-C7) alkanoil, (C1-C4) alkanoilamino, (C1-C4) alkanoiloksi, (C1-C4) alkoksikarbonilamino, sulfonamido, (C1-C4) alkilsulfonamido, amino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilamino, karbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilkarbamoil, (C1-C4) alkiltio, (C1-C4) alkilsulfinil, (C1-C4) alkilsulfonil ili mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilaminosulfonil ili je po izboru supstituiran sa 1 do 9 fluora; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.

Grupa spojeva koja je poželjna u okviru grupe Y, označena kao grupa Z sadrži one spojeve gdje:

R1 je ciklopropil; i

R2 je hinazolinil, ftalazinil, kinolinil, izokinolinil, cinolinil, benzodioksanil, kinoksalinil, benzopiranil, benzotiofenil, benzodioksolil, benzimidazolil, indazolil, indolil, benzotriazolil, benzoksazolil, benzisoksazolil, benzotiazolil, benzisotiazolil, benzoksadiazolil ili benzotiadiazolil prsten;

gdje spomenuti R2 biciklični prsten je po izboru mono-supstituiran nezavisno na ugljiku ili dušiku sa hidroksi, halo, (C1-C4) alkoksi, (C1-C4) alkoksikarbonil, (C1-C4) alkil, (C1-C4) alkanoilamino, (C1-C4) alkoksikarbonilamino, sulfonamido, (C1-C4) alkilsulfonamido, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilamino, karbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilkarbamoil, (C1-C4) alkilsulfonil ili mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilaminosulfonil;

gdje spomenuti (C1-C4) alkoksi, (C1-C4) alkil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilamino supstituenti su po izboru mono-supstituirani sa hidroksi, (C1-C4) alkanoilamino, (C1-C4) alkilsulfonamido, amino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilamino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilkarbamoil, (C1-C4) alkilsulfonil ili mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilaminosulfonil ili je po izboru supstituiran sa 1 do 5 fluora; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.

Grupa spojeva koja je poželjna u okviru grupe Z, označena kao grupa AA sadrži one spojeve gdje:

R2 je kinolinil, izokinolinil, indazolil ili benzimidazolil prsten;

gdje spomenuti R2 biciklični prsten je po izboru mono-supstituiran ili di-supstituiran nezavisno sa hidroksi, halo, (C1-C4) alkoksi, (C1-C4) alkoksikarbonil, (C1-C4) alkil, (C1-C4) alkanoilamino, (C1-C4) alkoksikarbonilamino, sulfonamido, (C1-C4) alkilsulfonamido, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilamino, karbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilkarbamoil, (C1-C4) alkilsulfonil ili mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilaminosulfonil;

gdje spomenuti (C1-C4) alkoksi ili (C1-C4) alkil supstituenti su po izboru mono-supstituirani sa hidroksi, (C1-C4) alkanoilamino, (C1-C4) alkilsulfonamido, amino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilamino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilkarbamoil, (C1-C4) alkilsulfonil ili mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilaminosulfonil ili je po izboru supstituiran sa 1 do 5 fluora; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.

Naročito poželjni spojevi formule I su spojevi:

[5-Ciklopropil-1-(kinolin-8-il)-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin;

[5-Ciklopropil-1-(kinolin-5-il)-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin;

ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.

Poželjne soli neposredno datih spojeva su mono- ili di-mezilatne soli.

Drugi naročito poželjni spojevi formule I su spojevi:

[1-(8-Bromokinolin-5-il)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin;

[1-(6-Klorokinolin-5-il)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin;

[1-(Indazol-7-il)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin;

[1-(Benzimidazol-5-il)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin;

[1-(1-Izokinolin)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin;

[5-Ciklopropil-1-(4-kinolinil)-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin;

ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.

Naročito poželjni spojevi u AA grupi su spojevi gdje:

a. R2 je 8-bromokinolin-5-il;

b. R2 je 8-klorokinolin-5-il;

c. R2 je indazol-7-il;

d. R2 je benzimidazol-5-il;

e. R2 je 1-izokinolil;

f. R2 je 4-kinolil;

ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.

Poželjna grupa spojeva označena kao BB grupa, sadrži one spojeve koji imaju formulu I kako je prikazano naprijed, gdje Z je

[image] ,

R1 je (C1-C4) alkil, (C3-C7) cikloalkil, fenil ili fenil (C1-C4) alkil, spomenuta (C1-C4) alkil grupa je po izboru supstituirana sa od 1 do 9 fluora, spomenuti R1 supstituenti su po izboru mono- ili di- supstituirani nezavisno sa (C1-C4) alkoksi, (C1-C4) alkiltio, (C1-C4) alkilsulfinil ili (C1-C4) alkilsulfonil, i

R2 je peto- do šesto- člani nearomatični heterociklični prsten koji ima 1 do 2 heteroatoma koji se biraju nezavisno između dušika, sumpora i kisika ili R2 je nesupstituiran (C1-C4) alkil ili nesupstituiran (C3-C4) cikloalkil; ili R2 je fenil (C1-C4) alkil ili biciklični prsten sastavljen od dva stopljena peto- i/ili šesto- člana prstena djelomično zasićena, potpuno zasićena ili potpuno nezasićena prstena uzeta nezavisno koji ima 1 do 4 heteroatoma koji se biraju nezavisno između dušika, sumpora i kisika, spomenuti R2 supstituenti su po izboru supstituirani na ugljiku ili dušiku sa do 3 supstituenta koja se nezavisno biraju između R6, R7 i R8, gdje jedan od R6, R7, R8 je po izmjenu djelomično zasićen, sasvim nezasićen ili sasvim nezasićen tro- do sedmo- člani prsten koji po izboru ima 1 do 3 heteroatoma koji se biraju nezavisno između kisika, sumpora ili dušika po izboru supstituiran sa (C1-C4) alkil i dodatno R6, R7, R8 su po izboru hidroksi, nitro, halo, (C1-C4) alkoksi, (C1-C4) alkoksikarbonil, (C1-C4) alkil, formil, (C1-C4) alkanoil, (C1-C4) alkanoiloksi, (C1-C4) alkanoilamino, (C1-C4) alkoksikarbonilamino, sulfonamido, (C1-C4) alkilsulfonamido, amino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilkamino, karbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilkarbamoil, cijano, tiol, (C1-C4) alkiltio, (C1-C4) alkilsulfinil, (C1-C4) alkilsulfonil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilaminosulfonil, (C2-C4)alkenil, (C2-C4) alkinil ili (C5-C7) cikloalkenil;

gdje spomenuti (C1-C4) alkoksi, (C1-C4) alkil, (C1-C7) alkanoil, (C1-C4) alkiltio, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilamino ili (C3-C7) cikloalkil R6, R7 i R8 supstituenti su po izboru mono-supstituirani nezavisno sa hidroksi, (C1-C4) alkoksikarbonil, (C3-C7) cikloalkil, (C1-C4) alkanoil, (C1-C4) alkanoilamino, (C1-C4) alkanoiloksi, (C1-C4) alkoksikarbonilamino, sulfonamido, (C1-C4) alkilsulfonamido, amino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilkamino, karbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilkarbamoil, cijano, tiol, nitro, (C1-C4) alkiltio, (C1-C4) alkilsulfinil, (C1-C4) alkilsulfonil ili mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilaminosulfonil ili su po izboru supstituirani sa 1 do 9 fluora; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.

Grupa spojeva koja je poželjna među spojevima BB grupe, koja je označena kao grupa CC sadrži one spojeve gdje:

R1 je (C1-C4) alkil, i

R2 je biciklični prsten koji se sastoji od 2 stopljena peto- i/ili šesto- člana djelomično zasićena, sasvim zasićena prstena ili sasvim nezasićena prstena uzeta zajedno koja imaju 1 do 3 heteroatoma koji se biraju nezavisno između dušika, sumpora i kisika;

spomenuti R2 biciklični prsten je također po izboru mono- ili di- supstituiran na ugljiku ili dušiku sa sasvim zasićenim ili sasvim nezasićenim peto- do šesto- članim prstenom koji ima po izboru 1 do 2 heteroatoma koja se biraju nezavisno između kisika, sumpora i dušika, spomenuti prsten je po izboru mono-supstituiran sa (C1-C4) alki,

gdje spomenute (C1-C4) alkoksi, (C1-C4) alkil, (C1-C7) alkanoil, (C1-C4) alkiltio, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilamino su po izboru mono-supstituirani nezavisno sa hidroksi, (C1-C4) alkoksikarbonil, (C1-C4) alkanoil, (C1-C4) alkanoilamino, (C1-C4) alkanoiloksi, (C1-C4) alkoksikarbonilamino, sulfonamido, (C1-C4) alkilsulfonamido, amino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilkamino, karbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilkarbamoil, (C1-C4) alkiltio, (C1-C4) alkilsulfinil, (C1-C4) alkilsulfonil ili mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilaminosulfonil ili su po izboru supstituirani sa 1 do 9 fluora; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.

Grupa spojeva koja je poželjna među spojevima CC grupe, koja je označena kao grupa DD sadrži one spojeve gdje:

R2 je hinazolinil, ftalazinil, kinolinil izokinolinil, cinolinil, benzodioksanil, kinoksalinil, benzopiranil, benzotiofenil, benzodioksolil, benzimidazolil, indazolil, indolil, benzotriazolil, benzoksazolil, benzisoksazolil, benzotiazolil, benzodiazolil ili benzotiadiazolil prsten,

gdje spomenuti R2 je biciklični prsten je po izboru mono- ili di- supstituiran nezavisno sa hidroksi, halo, (C1-C4) alkoksi, (C1-C4) alkoksikarbonil, (C1-C4) alkil, (C1-C4) alkanoilamino, (C1-C4) alkoksikarbonilamino, sulfonamido, (C1-C4) alkilsulfonamido, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilkamino, karbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilkarbamoil, (C1-C4) alkilsulfonil ili mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilaminosulfonil;

gdje spomenute (C1-C4) alkoksi, (C1-C4) alkil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilamino su po izboru mono-supstituirani nezavisno sa hidroksi, (C1-C4) alkanoilamino, (C1-C4) alkilsulfonamido, amino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilkamino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilkarbamoil, (C1-C4) alkilsulfonil ili mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilaminosulfonil ili su po izboru supstituirani sa 1 do 5 fluora; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.

Naročito poželjni spojevi formule I su spojevi:

[1-(Indazol-6-il)-5-etil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin;

[1-(Indazol-5-il)-5-etil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin;

[1-(Benzimidazol-5-il)-5-etil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin;

[1-(1-Metilbenzimidazol-6-il)-5-etil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin;

[1-(5-Kinolinil)-5-n-propil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin;

[1-(5-Kinolinil)-5-izo-propil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin;

[5-Etil-1-(6-Kinolin)-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin;

[1-(2-Metilbenzimidazol-5-il)-5-etil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin;

[1-(1,4-Benzodioksan-6-il)-5-etil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin;

[1-(Benzotriazol-5-il)-5-etil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin;

[1-(3-Kloroindazol-5-il)-5-etil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin;

[1-(5-Kinolinil)-5-butil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin;

[5-Propil-1-(6-kinolinil)-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin;

[1-Izorpopil-1-(6-kinolinil)-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin;

ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.

Naročito poželjni spojevi u DD grupi su spojevi gdje:

a. R1 je etil, i

R2 je indazol-6-il;

b. R1 je etil;R2 je indazol-5-il, i

R2 je indazol-5-il;

c. R1 je etil, i

R2 je benzimidazol-6-il;

d. R1 je etil, i

R2 je 1-metilbenzimidazol-6-il;

e. R1 je n-propil, i

R2 je 5-kinolinil;

f. R1 je izopropil, i

R2 je 5-kinolinil;

g. R1 je etil, i

R2 je 6-kinolinil;

h. R1 je etil, i

R2 je 2-metilbenzimidazol-5-il;

i. R1 je etil, i

R2 je 1,4-benzodioksan-6-il;

j. R1 je etil, i

R2 je benzotirazol-5-il;

k. R1 je etil, i

R2 je 3-kloroindazol-5-il;

l. R1 je butil, i

R2 je 5-kinolinil;

m. R1 je n-propil, i

R2 je 6-kinolinil;

n. R1 je izopropil, i

R2 je 6-kinolinil;

ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.

Poželjna grupa spojeva označena kao EE grupa, sadrži one spojeve koji imaju formulu I kako je prikazano naprijed, gdje Z je

[image] ,

R1 je (C1-C4) alkil, (C3-C7) cikloalkil, fenil ili fenil (C1-C4) alkil, spomenuta (C1-C4) alkil grupa je po izboru supstituirana sa od 1 do 9 fluora, spomenuti R1 supstituent je po izboru mono- ili di- supstituiran nezavisno sa (C1-C4) alkoksi, (C1-C4) alkiltio, (C1-C4) alkilsulfinil ili (C1-C4) alkilsulfonil, i

R2 je peto- do šesto- člani nearomatični heterocikl koji ima 1 do 2 heteroatoma koji se nezavisno biraju između kisika, sumpora i dušika, ili R2 je nesupstituiran (C1-C4) alkil ili nesupstituiran (C3-C7) cikloalkil, ili R2 je fenil (C1-C4) alkil ili je biciklični prsten koji se sastoji od 2 stopljena peto- i/ili šesto- člana djelomično zasićena, sasvim zasićena ili sasvim nezasićena prstena uzeta zajedno nezavisno koja imaju 1 do 4 heteroatoma koji se nezavisno viraju između dušika, sumpora i kisika, spomenuti R2 supstituenti su po izboru supstituirani na ugljiku ili na dušiku sa do 3 supstituenta koji se nezavisno biraju između R6, R7 i R8, gdje jedan od R6, R7 i R8 je po izboru djelomično zasićen, sasvim zasićen, sasvim nezasićen tro- do sedmo- člani prsten koji po izboru ima tri heteroatoma koji se nezavisno biraju između kisika, sumpora i dušika po izboru supstituiran sa (C1-C4) alkil i dodatno R6, R7 i R8 su po izboru hidroksi, nitro, halo, (C1-C4) alkoksi, (C1-C4) alkoksikarbonil, (C1-C4) alkil, formil, (C1-C4) alkanoil, (C1-C4) alkanoiloksi, (C1-C4) alkanoilamino, (C1-C4) alkosikarbonilamino, sulfonamido, (C1-C4) alkilsulfonamido, amino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilamino, karbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilkarbamoil, cijano, tiol, (C1-C4) alkiltio, (C1-C4) alkilsulfinil, (C1-C4) alkilsulfonil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilaminosulfonil, (C2-C4) alkenil, (C2-C4) alkinil ili (C5-C7) cikloalkenil,

gdje spomenute (C1-C4) alkoksi, (C1-C4) alkil, (C1-C7) alkanoil, (C1-C4) alkiltio, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilamino ili (C3-C7) cikloalkil R6, R7 i R8 supstituenti su po izboru mono- ili di- supstituirane sa hidroksi, (C1-C4) alkoksikarbonil, (C3-C7) cikloalkil, (C1-C4) alkanoil, (C1-C4) alkanoilamino, (C1-C4) alkanoiloksi, (C1-C4) alkoksikarbonilamino, sulfonamido, (C1-C4) alkilsulfonamido, amino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilamino, karbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilkarbamoil, cijano, tiol, nitro, (C1-C4) alkiltio, (C1-C4) alkilsulfinil, (C1-C4) alkilsulfonil ili mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilaminosulfonil ili su po izboru supstituirani sa 1 do 9 fluora; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.

Grupa spojeva koja je poželjna među spojevima EE grupe, označena kao FF grupa sadrži one spojeve gdje:

R1 je (C1-C4) alkil, i

R2 je biciklični prsten koji je sastavljen od 2 stopljena peto- do šesto- člana djelomično zasićena, sasvim zasićena ili sasvim nezasićena prstena uzeta nezavisno koji imaju 1 do 3 heteroatoma koji se nezavisno biraju između kisika, sumpora i dušika,

spomenuti R2 biciklični prsten je po izboru mono-supstituiran na ugljiku ili na dušiku sa sasvim zasićenim ili sasvim nezasićenim peto- do šesto- članim prstenom koji ima 1 do 2 heteroatoma koja se biraju nezavisno između kisika, sumpora i dušika, spomenuti prsten je mono-supstituiran sa (C1-C4) alkil,

gdje spomenuti R2 biciklični prsten je također po izboru mono- ili di- supstituiran nezavisno na ugljiku ili dušiku sa hidroksi, halo, (C1-C4) alkoksi, (C1-C4) alkoksikarbonil, (C1-C4) alkil, (C1-C4) alkanoil, (C1-C4) alkanoiloksi, (C1-C4) alkanoilamino, (C1-C4) alkoksikarbonilamino, sulfonamido, (C1-C4) alkilsulfonamido, amino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilamino, karbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilkarbamoil, cijano, (C1-C4) alkiltio, (C1-C4) alkilsulfinil, (C1-C4) alkilsulfonil ili mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilaminosulfonil,

gdje spomenute (C1-C4) alkoksi, (C1-C4) alkil, (C1-C7) alkanoil, (C1-C4) alkiltio, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilamino, su po izboru mono-supstituirane sa hidroksi, (C1-C4) alkoksikarbonil, (C1-C4) alkanoil, (C1-C4) alkanoilamino, (C1-C4) alkanoiloksi, (C1-C4) alkoksikarbonilamino, sulfonamido, (C1-C4) alkilsulfonamido, amino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilamino, karbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilkarbamoil, (C1-C4) alkiltio, (C1-C4) alkilsulfinil, (C1-C4) alkilsulfonil ili mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilaminosulfonil ili su po izboru supstituirane sa 1 do 9 fluora; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.

Grupa spojeva koja je poželjna među spojevima FF grupe, označena kao GG grupa sadrži one spojeve gdje:

R2 je hinazolinil, ftalazinil, kinolinil, izokinolinil, cinolinil, benzodioksanil, kinoksalinil, benzopiranil, benzotifenil, benzodioksolil, benzimidazolil, indazolil, indolil, benzotriazolil, benzoksazolil, benzisoksazolil, benzotiazolil, benzoisotiazolil, benoksadiazolil ili benzotiadiazolil prsten,

gdje spomenuti R2 biciklični prsten je po izboru mono-supstituiran sa hidroksi, halo, (C1-C4) alkoksi, (C1-C4) alkoksikarbonil, (C1-C4) alkil, (C1-C4) alkanoilamino, (C1-C4) alkoksikarbonilamino, sulfonamido, (C1-C4) alkilsulfonamido, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilamino, karbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilkarbamoil, (C1-C4) alkilsulfonil ili mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilaminosulfonil,

gdje spomenuti (C1-C4) alkoksi, (C1-C4) alkil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilamino supstituenti su po izboru mono-supstituirani sa hidroksi, (C1-C4) alkanoilamino, (C1-C4) alkilsulfonamido, amino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilamino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilkarbamoil, (C1-C4) alkilsulfonil ili mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilaminosulfonil ili su po izboru supstituirani sa jednim od pet fluora; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.

Naročito poželjni spojevi formule I su spojevi:

[1-(Indazol-7-il)-3-metil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin;

[1-(2,1,3-Benzotiadiazol-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin;

[3-Metil-1-(kinolin-5-il)- 1H-pirazol-4-karbonil]guanidin;

ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.

Naročito poželjni spojevi u GG grupi su spojevi gdje:

a. R1 je metil, i

R2 je indazol-7-il;

b. R1 je metil, i

R2 je 2,1,3-benzotiadiazol-5-il;

c. R1 je metil, i

R2 je kinolin-5-il;

ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.

Poželjna grupa spojeva označena kao HH grupa, sadrži one spojeve koji imaju formulu I kako je prikazano naprijed, gdje Z je

[image] ,

R4 je (C1-C4) alkil, (C3-C7) cikloalkil, fenil ili fenil (C1-C4) alkil, spomenuta (C1-C4) alkil grupa je po izboru supstituirana sa od 1 do 9 fluora, spomenuti R4 supstituent je po izboru mono- ili di- supstituirani nezavisno sa hidroksi, (C1-C4) alkoksi, (C1-C4) alkiltio, (C1-C4) alkilsulfinil ili (C1-C4) alkilsulfonil, i

R5 je peto- do šesto- člani nearomatičan heterociklični prsten koji ima 1 do 2 heteroatoma koja se biraju nezavisno između dušika, sumpora i kisika ili R5 je nesupstituiran (C1-C4) alkil ili (C3-C4) cikloalkil; ili R5 je fenil, ili fenil (C1-C4) alkil ili biciklični prsten sastavljen od 2 stopljena peto- i/ili šesto- člana djelomično zasićena, sasvim zasićena ili sasvim nezasićena prstena uzetih zajedno nezavisno tako da svaki po izboru ima 1 do 4 heteroatoma koji se biraju nezavisno između dušika, sumpora i kisika, spomenuti R5 supstituenti po izboru su supstituirani na ugljiku ili na dušiku sa tri supstituenta koji se nezavisno biraju između R6, R7 i R8, gdje jedan od R6, R7 i R8 je po izboru djelomično zasićen, sasvim zasićen ili sasvim nezasićen tro- do sedmo- člani prsten koji po izboru ima 1 do 3 heteroatoma koja se biraju nezavisno između kisika, sumpora i dušika po izboru supstituiran sa (C1-C4) alkil i dodatno R6, R7 i R8 su po izboru hidroksi, nitro, halo, (C1-C4) alkoksi, (C1-C4) alkoksikarbonil, (C1-C4) alkil, formil, (C1-C4) alkanoil (C1-C4) alkanoiloksi, (C1-C4) alkanoilamino, (C1-C4) alkoksikarbonilamino, sulfonamido, (C1-C4) alkilsulfonamido, amino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilamino, karbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilkarbamoil, cijano, tiol, (C1-C4) alkiltio, (C1-C4) alkilsulfinil, (C1-C4) alkilsulfonil, mono-N-, ili di-N,N-(C1-C4) alkilaminosulfonil, (C2-C4) alkenil, (C2-C4) alkinil ili (C5-C7) cikloalkenil,

gdje spomenuti (C1-C4) alkoksi, (C1-C4) alkil, (C1-C7) alkanoil, (C1-C4) alkiltio, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkillamino ili (C3-C7) cikloalkil R6, R7 i R8 supstituenti su po izboru mono-supstituirani sa hidroksi, (C1-C4) alkoksikarbonil, (C3-C7) cikloalkil, (C1-C4) alkanoil, (C1-C4) alkanoilamino, (C1-C4) alkanoiloksi, (C1-C4) alkoksikarbonilamino, sulfonamido, (C1-C4) alkilsulfonamido, amino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilamino, karbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilkarbamoil, cijano, tiol, nitro, (C1-C4) alkiltio, (C1-C4) alkilsulfinil, (C1-C4) alkilsulfonil ili mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilaminosulfonil ili su po izboru supstituirani sa 1 do 9 fluora; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.

Grupa spojeva koja je poželjna među spojevima grupe HH označena kao II grupa, sadrži one spojeve gdje:

R4 je (C1-C4) alkil, i

R5 je biciklični prsten koji se sastoji od 2 stopljena peto- i/ili šesto- člana djelomično zasićena, sasvim zasićena ili sasvim nezasićena prstena uzeta zajedno koji imaju 1 do 3 heteroatoma koja se biraju nezavisno između dušika, sumpora i kisika,

spomenuti R5 biciklični prsten je po izboru mono-supstituiran na ugljiku sa peto- i/ili šesto- članim djelomično zasićenim, sasvim zasićenim ili sasvim nezasićenim prstenom koji ima 1 do 2 heteroatoma koja se biraju nezavisno između dušika, sumpora i kisika, spomenuti prsten je po izboru mono-supstituiran sa (C1-C4) alkil,

spomenuti R5 biciklični prsten je također po izboru mono- ili di- supstituiran nezavisno na ugljiku ili dušiku sa hidroksi, halo, (C1-C4) alkoksi, (C1-C4) alkoksikarbonil, (C1-C4) alkil, (C1-C4) alkanoil (C1-C4) alkanoiloksi, (C1-C4) alkanoilamino, (C1-C4) alkoksikarbonilamino, sulfonamido, (C1-C4) alkilsulfonamido, amino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilamino, karbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilkarbamoil, cijano, (C1-C4) alkiltio, (C1-C4) alkilsulfinil, (C1-C4) alkilsulfonil, mono-N-, ili di-N,N-(C1-C4) alkilaminosulfonil,

gdje spomenute grupe (C1-C4) alkoksi, (C1-C4) alkil, (C1-C7) alkanoil, (C1-C4) alkiltio, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilamino su po izboru mono-supstituirane sa hidroksi, (C1-C4) alkoksikarbonil, (C1-C4) alkanoil, (C1-C4) alkanoilamino, (C1-C4) alkanoiloksi, (C1-C4) alkoksikarbonilamino, sulfonamido, (C1-C4) alkilsulfonamido, amino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilamino, karbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilkarbamoil, (C1-C4) alkiltio, (C1-C4) alkilsulfinil, (C1-C4) alkilsulfonil ili mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilaminosulfonil ili su po izboru supstituirani sa 1 do 9 fluora; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.

Grupa spojeva koja je poželjna među spojevima grupe II označena kao JJ grupa, sadrži one spojeve gdje:

R5 je hinazolinil, ftalazinil, kinolinil, izokinolinil, cinolinil, benzodioksanil, kinoksalinil, benzopiranil, benzotiofenil, benzodioksolil, benzimidazolil, indazolil, indolil, benzotriazolil, benzoksazolil, benzoizoksazolil, benzotiazolil, benzizotiazolil, benzoksadiazolil ili benzotiadiazolil prsten,

gdje spomenuti R5 biciklični prsten je po izboru mono- ili di- supstituiran nezavisno sa hidroksi, halo, (C1-C4) alkoksi, (C1-C4) alkoksikarbonil, (C1-C4) alkil, (C1-C4) alkanoilamino, (C1-C4) alkoksikarbonilamino, sulfonamido, (C1-C4) alkilsulfonamido, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilamino, karbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilkarbamoil, (C1-C4) alkilsulfonil ili mono-N-, ili di-N,N-(C1-C4) alkilaminosulfonil,

Poželjna grupa spojeva, označena kao KK grupa spojeva koji imaju formulu I kao što je pokazano naprijed, gdje Z je

[image] ,

R2 je (C1-C4) alkil, (C3-C7) cikloalkil, M ili M (C1-C4) alkil, neka od spomenutih prethodnih (C1-C4) alkil grupa koja ima po izboru od 1 do 9 fluora; spomenuta (C1-C4) alkil ili (C3-C4) cikloalkil grupa je po izboru mono- ili di- supstituirana nezavisno sa hidroksi (C1-C4) alkoksi, (C1-C4) alkiltio, (C1-C4) alkilsulfinil, (C1-C4) alkilsulfonil, (C1-C4) alkil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilkarbamoil ili mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilaminosulfonil, i spomenuta (C3-C4) cikloalkil grupa koja ima po izboru od 1 do 7 fluora;

gdje M je djelomično zasićen, potpuno zasićen ili sasvim nezasićen peto- do osmo- člani prsten koji po izboru ima 1 do 3 heteroatoma koji se biraju nezavisno između kisika, sumpora i dušika, ili je bicikični prsten koji se sastoji od 2 stopljena djelomično zasićena, sasvim zasićena ili sasvim nezasićena tro- do šesto- člana prstena, uzeta nezavisno, po izboru koji imaju 1 do 4 heteroatoma koji se biraju nezavisno između dušika, sumpora i kisika;

gdje spomenuta (C1-C4) alkoksi, (C1-C4) alkil, (C1-C4) alkanoil, (C1-C4) alkiltio, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilamino ili (C5-C7) cikloalkenil, R6, R7 i R8 supstituenti su po izboru mono-supstituirani nezavisno sa hidroksi, (C1-C4) alkilkarbonil, (C3-C7) cikloalkil, (C1-C4) alkanoil, (C1-C4) alkanoilamino, (C1-C4) alkanoiloksi, (C1-C4) alkoksikarbonilamino, sulfonamido, (C1-C4) alkilsulfonamido, amino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilamino, karbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilkarbamoil, cijano, tiol, nitro, (C1-C4) alkiltio, (C1-C4) alkilsulfinil, (C1-C4) alkilsulfonil ili mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilaminosulfonil ili je po izboru supstituirana sa 1 do 9 fluora; i

R3 je (C1-C4) alkil, (C3-C7) cikloalkil, fenil ili fenil (C1-C4) alkil, spomenuti (C1-C4) alkil je po izboru supstituiran sa od 1 do 9 fluora, spomenuti R3 supstituent je po izboru mono- ili di- supstituiran sa (C1-C4) alkoksi, (C1-C4) alkiltio, (C1-C4) alkilsulfinil ili (C1-C4) alkilsulfonil ili (C1-C4) alkil, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.

Grupa spojeva koja je poželjna među spojevima KK, grupe označena kao LL grupa sadrži one spojeve gdje:

R3 je (C1-C4) alkil,

R2 je fenil, spomenuti fenil je po izboru mono-supstituiran na ugljiku sa sasvim zasićenim ili sasvim nezasićenim peto- do šesto- članim prstenom koji po izboru ima 1 do 2 heteroatoma koja se nezavisno biraju između kisika, sumpora i dušika, spomenuti prsten je po izboru mono-supstituiran sa (C1-C4) alkil,

spomenuti R2 prsten je također po izboru mono- ili di- supstituiran na ugljiku sa hidroksi, halo, (C1-C4) alkoksi, (C1-C4) alkoksikarbonil, (C1-C4) alkil, (C1-C4) alkanoil, (C1-C4) alkanoilamino, (C1-C4) alkanoiloksi, (C1-C4) alkoksikarbonilamino, sulfonamido, (C1-C4) alkilsulfonamido, amino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilamino, karbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilkarbamoil, cijano, (C1-C4) alkiltio, (C1-C4) alkilsulfinil, (C1-C4) alkilsulfonil ili mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilaminosulfonil,

gdje spomenuta (C1-C4) alkoksi, (C1-C4) alkil, (C1-C4) alkanoil, (C1-C4) alkiltio, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilamino su po izboru mono-supstituirani sa hidroksi, (C1-C4) alkoksikarbonil, (C1-C4) alkanoil, (C1-C4) alkanoilamino, (C1-C4) alkanoiloksi, (C1-C4) alkoksikarbonilamino, sulfonamido, (C1-C4) alkilsulfonamido, amino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilamino, karbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilkarbamoil, (C1-C4) alkiltio, (C1-C4) alkilsulfinil, (C1-C4) alkilsulfonil ili mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilaminosulfonil ili je po izboru supstituirana sa 1 do 9 fluora, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.

Grupa spojeva koja je poželjna među spojevima KK, grupe označena kao MM grupa sadrži one spojeve gdje:

R3 je (C1-C4) alkil,

R2 je biciklični prsten koji je sastavljen od 2 stopljena peto- i/ili šesto- člana djelomično zasićena, sasvim zasićena ili sasvim nezasićena prstena uzeta nezavisno,

spomenuti R2 biciklični prsten je po izboru mono-supstituiran na ugljiku sa sasvim zasićenim ili sasvim nezasićenim peto- do šesto- članim prstenom koji po izboru ima 1 do 2 heteroatoma koja se nezavisno biraju između kisika, sumpora i dušika, spomenuti prsten je po izboru mono-supstituiran sa (C1-C4) alkil,

spomenuti R2 biciklični prsten je također po izboru mono- ili di- supstituiran na ugljiku sa hidroksi, halo, (C1-C4) alkoksi, (C1-C4) alkoksikarbonil, (C1-C4) alkil, (C1-C4) alkanoil, (C1-C4) alkanoilamino, (C1-C4) alkanoiloksi, (C1-C4) alkoksikarbonilamino, sulfonamido, (C1-C4) alkilsulfonamido, amino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilamino, karbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilkarbamoil, cijano, (C1-C4) alkiltio, (C1-C4) alkilsulfinil, (C1-C4) alkilsulfonil ili mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilaminosulfonil,

Grupa spojeva koja je poželjna među spojevima KK, grupe označena kao NN grupa sadrži one spojeve gdje:

R3 je (C1-C4) alkil,

R2 je peto- do šesto- člani monociklični aromatični prsten koji ima 1 do 2 heteroatoma koji se biraju nezavisno između kisik, sumpora i dušika;

spomenuti R2 prsten je po izboru mono-supstituiran na ugljiku sa sasvim zasićenim ili sasvim nezasićenim peto- do šesto- članim prstenom koji po izboru ima 1 do 2 heteroatoma koja se nezavisno biraju između kisika, sumpora i dušika, spomenuti prsten je po izboru mono-supstituiran sa (C1-C4) alkil,

gdje spomenuti (C1-C4) alkoksi, (C1-C4) alkil, (C1-C4) alkanoil, (C1-C4) alkiltio, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilamino su po izboru mono-supstituirani sa hidroksi, (C1-C4) alkoksikarbonil, (C1-C4) alkanoil, (C1-C4) alkanoilamino, (C1-C4) alkanoiloksi, (C1-C4) alkoksikarbonilamino, sulfonamido, (C1-C4) alkilsulfonamido, amino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilamino, karbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilkarbamoil, (C1-C4) alkiltio, (C1-C4) alkilsulfinil, (C1-C4) alkilsulfonil ili mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilaminosulfonil ili je po izboru supstituirana sa 1 do 9 fluora, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.

Grupa spojeva koja je poželjna među spojevima KK grupe, označena kao OO grupa sadrži one spojeve gdje:

R3 je (C1-C4) alkil,

R2 je biciklični prsten koji je sastavljen od 2 stopljena peto- i/ili šesto- člana djelomično zasićena, sasvim zasićena ili sasvim nezasićena prstena uzeta nezavisno koja imaju 1 do 3 heteroatoma koji se biraju nezavisno između dušika, sumpora i kisika,

spomenuti R2 biciklični prsten je po izboru mono-supstituiran na ugljiku ili na dušiku sa sasvim zasićenim ili sasvim nezasićenim peto- do šesto- članim prstenom koji po izboru ima 1 do 2 heteroatoma koja se nezavisno biraju između kisika, sumpora i dušika, spomenuti prsten je po izboru mono-supstituiran sa (C1-C4) alkil,

Drugi aspekt ovog izuma je usmjeren na estere slijedećih spojeva:

5-Ciklopropil-1-trifluorometilfenil)-1H-pirazol-4-karboksilat,

5-Metil-1-(6-kinolinil)-1H-pirazol-4-karboksilat,

5-Metil-1-naftalenil-1H-pirazol-4-karboksilat,

5-Ciklopropil-1-(kinolin-8-il)-1H-pirazol-4-karboksilat,

5-Ciklopropil-1-(kinolin-5-il)-1H-pirazol-4-karboksilat,

5-Etil-1-(kinolin-5-il)-1H-pirazol-4-karboksilat, ili

n-Butil 1-(izokinolin-5-il)-3-metil-1H-pirazol-4-karboksilat,

gdje spomenuti esteri su benzil, (C1-C6) alkil ili (C4-C6) cikloalkil, spomenuta (C4-C6) cikloalkil grupa je po izboru mono-supstituirana sa (C1-C4) alkil, ili soli spomenutih estera.

Još dalji aspekt ovog izuma je usmjeren na slijedeće spojeve:

5-Metil-2-(5-kinolinil)-2H-1,2,3-triazol-4-karboksilna kiselina,

5-Metil-2-(5-izokinolinil)-2H-1,2,3-triazol-4-karboksilna kiselina,

2-(1-Naftalenil)-5-metil-2H-1,2,3-triazol-4-karboksilna kiselina,

5-Metil-1-(6-kinolinil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina,

5-Metil-1-naftalenil-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina,

5-Ciklopropil-1-(kinolin-8-il)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina,

5-Ciklopropil-1-(2-trifluorometilfenil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina,

5-Etil-1-(kinolin-5-il)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina,

5-Ciklopropil-1-(kinolin-5-il)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina, i

1-(Izohinilin-5-il)-3-metil-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina;

ili njihovi kiselinski kloridi ili soli pojedinih spojeva ili spomenutih kiselinskih klorida.

Drugi aspekt ovog izuma je postupak za tretiranje sisavca (npr. čovjeka) koji ima oboljenje ili stanje koje je izazvao sa NHE-1 pomoću primjene farmaceutski prihvatljive količine spoja formule I, njegovog prolijeka ili farmaceutski prihvatljive soli spomenutog spoja ili spomenutog prolijeka kod sisavca.

Drugi aspekt ovog izuma je usmjeren na postupak za smanjenje tkivnog oštećenja (tj. uglavnom na prevenciju tkivnog oštećenja, induciranje tkivne zaštite) koje nastaje uslijed ishemije, koji obuhvaća primjenu kod sisavca (npr. kod muškarca ili žene) koji treba takav tretman, terapeutski efikasne količine spoja formule I, njegovog prolijeka ili farmaceutski prihvatljive soli spomenutog spoja ili spomenutog prolijeka.

Poželjna ishemijska tkiva uzeta individualno ili kao grupa, su ona gdje ishemijsko tkivo je tkivo srca, mozga, jetre, bubrega, pluća, crijeva, skeltenog mišića, slezene, pankreasa, živaca, leđne moždine, retine, vaskulatorno ili intestinalno tkivo.

Naročito poželjno ishemijsko tkivo je srčano tkivo.

Naročito je poželjno da se spojevi primjenjuju radi prevencije perioperativne miokardijalne ishemijske povrede.

Poželjno, spojevi ovog izuma se primjenjuju kao profilaksa.

Ishemijska ozljeda može se javiti za vrijeme transplantacije organa.

Poželjno, spojevi ovog izuma se primjenjuju, prije, tijekom ili neposredno poslije, kardijalne kirurgije i ne-kardijalne kirurgije.

U jednom aspektu ovog izuma spoj formule I se primjenjuje lokalno.

Poželjno doziranje je oko 0,001 do 100 mg/kg/dan spoja formule I ili njegovog prolijeka. Naročito poželjna doza je oko 0,01 do 50 mg/kg/dan spoja formule I, njegovog prolijeka ili farmaceutski prihvatljive soli spomenutog spoja ili spomenutog prolijeka.

Drugi aspekt ovog izuma je usmjeren na postupak za smanjenje miokardijalnog tkivnog oštećenja (tj. uglavnom sprječavanje tkivnog oštećenja, induciranje tkivne zaštite) za vrijeme kirurgije (tj. ugrađivanje koronarnog arterijskog bajpasa (CABG), kirurgije, vaskularne kirurgije, perkatanozne transluminalne koronarne angioplastije (PTCA) ili perkatanozne transluminalne koronarne intervencije (PTCI), transplantacije organa ili drugih ne-kardijalnih kirurgija) koji obuhvaća primjenu kod sisavca (npr. kod muškarca ili žene) terapeutski efikasne količine spoja formule I, njegovog prolijeka ili farmaceutski prihvatljive soli spomenutog spoja ili spomenutog prolijeka.

Drugi aspekt ovog izuma je usmjeren na postupak za smanjenje miokardijalnog tkivnog oštećenja (tj. uglavnom prevencija tkivnog oštećenja, induciranje tkivne zaštite) kod pacijenata koji pate od uspostavljenog kardijalnog (akutni koronarni sindromi, na primjer miokardijalna infrakcije ili nestabilna angina) ili cerebralnog ishemijskog događaja (na prime udar) koji obuhvaća primjenu kod sisavca (npr. kod muškarca ili žene) terapeutski efikasne količine spoja formule I, njegovog prolijeka ili farmaceutski prihvatljive soli spomenutog spoja ili spomenutog prolijeka.

Drugi aspekt ovog izuma je usmjeren na kronični postupak za smanjenje miokardijalnog tkivnog oštećenja (na primjer, uglavnom prevencija tkivnog oštećenja, induciranje tkivne zaštite) kod pacijenata sa dijagnoziranim koronarnim srčanim oboljenjem (tj. prethodna miokardijalna infrakcija ili nestabilna angina) ili kod pacijenata sa visokim rizikom za miokradijalnu infrakciju (doba iznad 65 godina, i dva ili više faktora rizika za koronrano srčano oboljenje) koji obuhvaća primjenu kod sisavca (npr. kod muškarca ili žene) terapeutski efikasne količine spoja formule I, njegovog prolijeka ili farmaceutski prihvatljive soli spomenutog spoja ili spomenutog prolijeka.

Drugi aspekt ovog izuma je usmjeren na postupak za prevenciju ishemijskog oštećenja koji obuhvaća kroničnu oralnu primjenu kod sisavca koji treba takav tretman terapeutski efikasne količine spoja formule I, njegovog prolijeka ili farmaceutski prihvatljive soli spomenutog spoja ili spomenutog prolijeka.

Drugi aspekt ovog izuma je usmjeren na postupak za tretiranje kardiovaskularnih oboljenja koji obuhvaća primjenu kod sisavca (npr. kod muškarca ili žene) terapeutski efikasne količine spoja formule I, njegovog prolijeka ili farmaceutski prihvatljive soli spomenutog spoja ili spomenutog prolijeka.

Drugi aspekt ovog izuma je usmjeren na postupak za tretiranje arteroskleroze koji obuhvaća primjenu kod sisavca (npr. kod muškarca ili žene) terapeutski efikasne količine spoja formule I, njegovog prolijeka ili farmaceutski prihvatljive soli spomenutog spoja ili spomenutog prolijeka.

Drugi aspekt ovog izuma je usmjeren na postupak za tretiranje hipertenzije koji obuhvaća primjenu kod sisavca (npr. kod muškarca ili žene) terapeutski efikasne količine spoja formule I, njegovog prolijeka ili farmaceutski prihvatljive soli spomenutog spoja ili spomenutog prolijeka.

Drugi aspekt ovog izuma je usmjeren na postupak za tretiranje aritmije koji obuhvaća primjenu kod sisavca (npr. kod muškarca ili žene) terapeutski efikasne količine spoja formule I, njegovog prolijeka ili farmaceutski prihvatljive soli spomenutog spoja ili spomenutog prolijeka.

Drugi aspekt ovog izuma je usmjeren na postupak za tretiranje angine pektoris koji obuhvaća primjenu kod sisavca (npr. kod muškarca ili žene) terapeutski efikasne količine spoja formule I, njegovog prolijeka ili farmaceutski prihvatljive soli spomenutog spoja ili spomenutog prolijeka.

Drugi aspekt ovog izuma je usmjeren na postupak za tretiranje kardijalne hipertrofije koji obuhvaća primjenu kod sisavca (npr. kod muškarca ili žene) terapeutski efikasne količine spoja formule I, njegovog prolijeka ili farmaceutski prihvatljive soli spomenutog spoja ili spomenutog prolijeka.

Drugi aspekt ovog izuma je usmjeren na postupak za tretiranje bubrežnih oboljenja koji obuhvaća primjenu kod sisavca (npr. kod muškarca ili žene) terapeutski efikasne količine spoja formule I, njegovog prolijeka ili farmaceutski prihvatljive soli spomenutog spoja ili spomenutog prolijeka.

Drugi aspekt ovog izuma je usmjeren na postupak za tretiranje dijabetskih komplikacija koji obuhvaća primjenu kod sisavca (npr. kod muškarca ili žene) terapeutski efikasne količine spoja formule I, njegovog prolijeka ili farmaceutski prihvatljive soli spomenutog spoja ili spomenutog prolijeka.

Drugi aspekt ovog izuma je usmjeren na postupak za tretiranje restenoze koji obuhvaća primjenu kod sisavca (npr. kod muškarca ili žene) terapeutski efikasne količine spoja formule I, njegovog prolijeka ili farmaceutski prihvatljive soli spomenutog spoja ili spomenutog prolijeka.

Drugi aspekt ovog izuma je usmjeren na postupak za tretiranje oboljenja stanične proliferacije koji obuhvaća primjenu kod sisavca (npr. kod muškarca ili žene) terapeutski efikasne količine spoja formule I, njegovog prolijeka ili farmaceutski prihvatljive soli spomenutog spoja ili spomenutog prolijeka.

Drugi aspekt ovog izuma je usmjeren na postupak za tretiranje karcinomnih oboljenja koji obuhvaća primjenu kod sisavca (npr. kod muškarca ili žene) terapeutski efikasne količine spoja formule I, njegovog prolijeka ili farmaceutski prihvatljive soli spomenutog spoja ili spomenutog prolijeka.

Drugi aspekt ovog izuma je usmjeren na postupak za tretiranje fibrotičnih oboljenja koji obuhvaća primjenu kod sisavca (npr. kod muškarca ili žene) terapeutski efikasne količine spoja formule I, njegovog prolijeka ili farmaceutski prihvatljive soli spomenutog spoja ili spomenutog prolijeka.

Drugi aspekt ovog izuma je usmjeren na postupak za tretiranje glomerularne nefroskleroze koji obuhvaća primjenu kod sisavca (npr. kod muškarca ili žene) terapeutski efikasne količine spoja formule I, njegovog prolijeka ili farmaceutski prihvatljive soli spomenutog spoja ili spomenutog prolijeka.

Drugi aspekt ovog izuma je usmjeren na postupak za tretiranje hipertrofije organa koji obuhvaća primjenu kod sisavca (npr. kod muškarca ili žene) terapeutski efikasne količine spoja formule I, njegovog prolijeka ili farmaceutski prihvatljive soli spomenutog spoja ili spomenutog prolijeka.

Drugi aspekt ovog izuma je usmjeren na postupak za tretiranje pulmonarne fibroze koji obuhvaća primjenu kod sisavca (npr. kod muškarca ili žene) terapeutski efikasne količine spoja formule I, njegovog prolijeka ili farmaceutski prihvatljive soli spomenutog spoja ili spomenutog prolijeka.

Drugi aspekt ovog izuma je usmjeren na postupak za tretiranje cerebralno ishemijskih poremećaja koji obuhvaća primjenu kod sisavca (npr. kod muškarca ili žene) terapeutski efikasne količine spoja formule I, njegovog prolijeka ili farmaceutski prihvatljive soli spomenutog spoja ili spomenutog prolijeka.

Drugi aspekt ovog izuma je usmjeren na postupak za tretiranje miokardijalne smušenosti koji obuhvaća primjenu kod sisavca (npr. kod muškarca ili žene) terapeutski efikasne količine spoja formule I, njegovog prolijeka ili farmaceutski prihvatljive soli spomenutog spoja ili spomenutog prolijeka.

Drugi aspekt ovog izuma je usmjeren na postupak za tretiranje miokardijalne disfunkcije koji obuhvaća primjenu kod sisavca (npr. kod muškarca ili žene) terapeutski efikasne količine spoja formule I, njegovog prolijeka ili farmaceutski prihvatljive soli spomenutog spoja ili spomenutog prolijeka.

Drugi aspekt ovog izuma je usmjeren na postupak za tretiranje cerebralno vaskularnih oboljenja koji obuhvaća primjenu kod sisavca (npr. kod muškarca ili žene) terapeutski efikasne količine spoja formule I, njegovog prolijeka ili farmaceutski prihvatljive soli spomenutog spoja ili spomenutog prolijeka.

Drugi aspekt ovog izuma je usmjeren na postupak za tretiranje organske hipretrofije ili hiperplazije koji obuhvaća primjenu kod sisavca (npr. kod muškarca ili žene) terapeutski efikasne količine spoja formule I, njegovog prolijeka ili farmaceutski prihvatljive soli spomenutog spoja ili spomenutog prolijeka.

Ovaj izum je također usmjeren na farmaceutske preparate koji obuhvaćaju terapeutski efikasnu količinu spoja formule I, njegovog prolijeka ili farmaceutski prihvatljive soli spomenutog spoja ili spomenutog prolijeka i farmaceutski prihvatljiv nosač.

Ovaj izum je također usmjeren na farmaceutske preparate za smanjenje tkivnog oštećenja koje nastaje uslijed ishemije koji obuhvaćaju terapeutski efikasnu količinu spoja formule I, njegovog prolijeka ili farmaceutski prihvatljive soli spomenutog spoja ili spomenutog prolijeka i farmaceutski prihvatljiv nosač

Još dalji aspekt ovog izuma su kombinacije spoja formule I, njegovog prolijeka, ili farmaceutski prihvatljive soli spomenutog spoja ili spomenutog prolijeka i drugih spojeva kako je opisano ovdje niže.

Još dalji aspekt ovog izuma je usmjeren na farmaceutske preparate koji obuhvaćaju spoj formule I, ili farmaceutski prihvatljive soli spomenutog spoja ili spomenutog prolijeka i kardiovaskularni agens, i na korištenje takvih preparata za smanjenje tkivnog oštećenja uslijed tkivne ishemije kod sisavca (npr., kod muškarca i žena).

U gornjim farmaceutskim preparatima i postupcima poželjni spojevi formule I uključuju poželjne grupe spojeva koje su opisane ovdje naprijed i označene kao grupa A do grupa OO.

Drugi aspekt ovog izuma je postupak za smanjenje tkivnog oštećenja (tj. uglavnom prevenciju tkivnog oštećenja, koja inducira tkivnu zaštitu) koje nastaje ili koje može nastati uslijed ishemije, koji obuhvaća primjenu kod sisavca (na primjer, muškarca ili žene):

a. prvog spoja, spomenuti prvi spoj je spoj formule I, njegov prolijek ili farmaceutski prihvatljiva sol spomenutog spoja ili spomenutog prolijeka, i

b. drugog spoja, spomenuti drugi spoj je kardiovaskularni agens;

gdje količine prvog i drugog spoja daju terepeutski efekt.

Drugi aspekt ovog izuma je pribor koja obuhvaća:

a. terapeutski efikasnu količinu spoja formule I, njegovog prolijeka ili farmaceutski prihvatljive soli spomenutog spoja ili spomenutog prolijeka i farmaceutski prihvatljiv nosioc, nosač ili razrjeđivač u prvom doznom jediničnom obliku,

b. terapeutski efikasnu količinu kardiovaskularnog agensa i farmaceutski prihvatljiv nosioc, nosač ili razrjeđivač u drugom doznom jediničnom obliku, i

c. sredstvo za držanje spomenutih prvog i drugog doznog oblika;

gdje količine prvog i drugog spoja daju terapeutski efekt.

U gornjim kombiniranim preparatima, kombinacijama postupaka i opreme, poželjni kardiovaskularni agensi su, na primjer, β-blokatori (na primjer, acebutolol, atenolol, bopindolol, labtolol, nadolol, oksprenol, pindolol, propranolol, sotalol), blokatori kalcijevih kanala (na primjer, amlodipin, nifedipin, nisoldipin, nitrendipin, verapamil), otvaratelji kalijevih kanala, adenozin, agnisti adenozina, ACE inhibitori (na primjer, kaptopril, enalapril), nitrati (na primjer, isosorbid dinitrat, isosorbid 5-mononitrat, glicerol trinitrat), diuretici (na primjer, hidroklorotiazid, indapamid, piretanid, ksipamid), glikozidi (na primjer, digoksin, metildigoksin), trombolitici (na primjer, tPA), platelatni inhibitori (na primjer, reopro), aspirin, dipiridamol, kalij klorid, klonidin, prazosin ili agonisti adenosin A3 receptora.

U gornjim kombiniranim preparatima, kombinacijama postupaka i opreme, poželjni spojevi formule I uključuju poželjne grupe spojeva koji su opisana naprijed i obilježene kao grupa A do grupa OO.

Ovaj izum je također usmjeren na kombiniran farmaceutski preparat koji obuhvaća terapeutski efikasnu količinu preparata, koji obuhvaća:

a. prvi spoj, spomenuti prvi spoj je spoj formule I, njegov prolijek ili farmaceutski prihvatljiva sol spomenutog spoja ili spomenutog prolijeka, i

b. drugi spoj, spomenuti drugi spoj je inhibitor glikogenske fosforilaze;

i/ili po izboru farmaceutski nosioc, nosač ili razrjeđivač.

Drugi aspekt ovog izuma je postupak za smanjenje tkivnog oštećenja (na primjer, uglavnom koji vrši prevenciju tkivnog oštećenja, koji inducira tkivnu zaštitu) koje nastaje ili koje može nastati iz ishemije, koji obuhvaća primjenu kod sisavca (npr. kod muškarca ili žene):

b. drugog spoja, spomenuti drugi spoj je inhibitor glikogenske fosforilaze inhibitor;

gdje količine prvog i drugog spoja dovode do terapeutskog efekta.

Drugi aspekt ovog izuma je pribor koja obuhvaća:

b. terapeutski efikasnu količinu inhibitora glikogenske fosforilaze i farmaceutski prihvatljiv nosioc, nosač ili razrjeđivač u drugom doznom jediničnom obliku, i

c. sredstvo za držanje spomenutih prvog i drugog doznog oblika;

gdje količine prvog i drugog spoja daju terapeutski efekt.

U gornjim kombiniranim preparatima, kombinacijama postupaka i opreme, poželjni spojevi formule I uključuju poželjne grupe spojeva koje su opisane ovdje naprijed kao grupa A do grupa OO.

U gornjim kombiniranim preparatima, kombinacijama postupaka i opreme, poželjni inhibitori glikogenske fosforilaze su:

5-kloro-1H-indol-2-karboksilna kiselina [(1S)-(R)-hidroksi-dimetilkarbamoil-metil)-2-fenil-etil]-amid,

5,6-dikloro-1H-indol-2-karboksilna kiselina {(1S)-[(R)-hidroksi-(metoksi-metil-karbamoil)-metil]-2-fenil-etil}-amid,

5-kloro-1H-indol-2-karboksilna kiselina {(1S)-[(R)-hidroksi-(metoksi-metil-karbamoil)-metil]-2-fenil-etil}-amid,

5-kloro-1H-indol-2-karboksilna kiselina ((1S)-{(R)-hidroksi-[(2-hidroksi-etil)-metil-karbamoil)-metil]-2-fenil-etil}-amid,

5-kloro-1H-indol-2-karboksilna kiselina {(1S)-[(R)-hidroksi-(metil-piridin-2-il-karbamoil)-metil]-2-fenil-etil}-amid ili

5-kloro-1H-indol-2-karboksilna kiselina ((1S)-{(R)-hidroksi-[metil-(2-piridin-2-il-etil)-karbamoil]-metil}-2-fenil-etil)-amid,

5-kloro-1H-indol-2-karboksilna kiselina [(1S)-benzil-(2R)-hidroksi-3-(4-metil-piperazin1il)-3-okso-propil]-amid hidroklorid,

5-kloro-1H-indol-2-karboksilna kiselina [(1S)-benzil-(2R)-hidroksi-3-(3-hidroksi-azetidin-1-il)-3-okso-propil]-amid,

5-kloro-1H-indol-2-karboksilna kiselina ((1S)-benzil-(2R)-hidroksi-3-isoksazolidin-2-il-3-okso-propil]-amid,

5-kloro-1H-indol-2-karboksilna kiselina ((1S)-benzil-(2R)-hidroksi-3-[1,2]oksazinin-2-il-3-okso-propil)-amid,

5-kloro-1H-indol-2-karboksilna kiselina [(1S)-benzil-(2R)-hidroksi-3-((3S)-hidroksi-pirolidin-1-il)-3-okso-propil]-amid,

5-kloro-1H-indol-2-karboksilna kiselina [(1S)-benzil-3-((3R,4S)-dihidroksi-pirolidin-1-il)-(2R)-hidroksi-3-okso-propil]-amid ili

5-kloro-1H-indol-2-karboksilna kiselina ((1S)-benzil-(2R)-hidroksi-3-morfolin-4-il-3-okso-propil)-amid,

5-kloro-1H-indol-2-karboksilna kiselina [(1S)-benzil-2-(3-hidroksiamino-pirolidin-1-il)-2-okso-etil]-amid,

5-kloro-1H-indol-2-karboksilna kiselina [2-(cis-3,4-dihidroksi-pirolidin-1-il)-2-okso-etil]-amid,

5-kloro-1H-indol-2-karboksilna kiselina [2-((3S,4S)-dihidroksi-prolidin-1-il)-2-okso-etil]-amid,

5-kloro-1H-indol-2-karboksilna kiselina [(1S)-benzil-2-(cis-3,4-dihidroksi-pirolidin-1-il)-2-okso-etil]-amid,

5-kloro-1H-indol-2-karboksilna kiselina [2-(1,1-diokso-tiazolidin-3-il)-2-okso-etil]-amid,

5-kloro-1H-indol-2-karboksilna kiselina (2-okso-2-tiazolidin-3-il-etil)-amid,

5-kloro-1H-indol-2-karboksilna kiselina [(1S)-(4-fluoro-benzil-2-(4-hidroksi-piepridin-1-il)-2-okso-etil]-amid,

5-kloro-1H-indol-2-karboksilna kiselina [(1S)-benzil-2-((3RS)-hidroksi-piperidin-1-il)-2-okso-etil]-amid,

5-kloro-1H-indol-2-karboksilna kiselina [2-okso-2-((1RS)-okso-1-tiazolidin-3-il)-etil]-amid,

5-kloro-1H-indol-2-karboksilna kiselina [(1S)-(2-fluro-benzil)-2-(4-hidroksi-piperidin-1-il)-2-okso-etil]-amid,

5-kloro-1H-indol-2-karboksilna kiselina [(1S)-benzil-2-(3R,4S)-dihidroksi-pirolidin-1-il)-2-okso-etil]-amid,

5-kloro-1H-indol-2-karboksilna kiselina [(1S)-benzil-2-(3-hidroksi-azetidin-1-il)-2-okso-etil]-amid,

5-kloro-1H-indol-2-karboksilna kiselina [(1S)-benzil-2-(3-hidroksiimino-azetidin-1-il)-2-okso-etil]-amid, ili

5-kloro-1H-indol-2-karboksilna kiselina [(1S)-benzil-2-(4-hidroksiimino-piperidin-1-il)-2-okso-etil]-amid.

Ovaj izum je također usmjeren na kombiniran farmaceutski preparat koji obuhvaća terapeutski efikasnu količinu preparata koji obuhvaća:

b. drugog spoja, spomenuti drugi spoj je inhibitor aldozne reduktaze;

i/ili po izboru farmaceutski nosioc, nosač ili razrjeđivač.

b. drugog spoja, spomenuti drugi spoj je inhibitor aldozne reduktaze;

gdje količine prvog i drugog spoja dovode do terapeutskog efekta.

Drugi aspekt ovog izuma je pribor koja obuhvaća:

b. terapeutski efikasnu količinu inhibitora aldozne reduktaze i farmaceutski prihvatljiv nosioc, nosač ili razrjeđivač u drugom doznom jediničnom obliku, i

c. sredstvo za držanje spomenutih prvog i drugog doznog oblika;

gdje količine prvog i drugog spoja daju terapeutski efekt.

U gornjim kombiniranim preparatima, kombinacijama postupaka i priboru, poželjni spojevi formule I uključuju poželjne grupe spojeva koje su opisane ovdje naprijed kao grupa A do grupa OO.

U gornjim kombiniranim preparatima, kombinacijama postupaka i priboru, poželjni inhibitor aldozne reduktaze je zopolrestat; 1-ftalazinoctena kiselina, 3,4-dihidro-4-okso-3-[[5-trifluorometil)-2-benzotizolil ]metil]-.

U postupcima tretmana kako je primijenjeno u kombinacijama koje su opisane naprijed slijedeći načini i putovi primjene su poželjni, itd.

Poželjna ishemijska tkiva uzeta individualno ili kao grupa, su ona gdje ishemijsko je kardijalno, mozga, jetre, bubrega, pluća, crijeva, skeletnih mišića, slezene, pankreasa, leđne moždine, tkivo retine, vaskulaturno ili intestinalno tkivo.

Naročito poželjno ishemijsko tkivo je kardijalno tkivo.

Naročito je poželjno da se spojevi primjenjuju radi sprječavanja perioperativne miokardijalne ishemijske povrede.

Poželjno, spojevi ovog izuma se primjenjuju kao profilaksa.

Ishemijsko oštećenje može se javiti tijekom transplantacije organa.

Poželjno, spojevi ovog izuma se primjenjuju prije, tijekom ili neposredno poslije, kardijalne kirurgije ili ne-kardijalne kirurgije.

U jednom aspektu ovog izuma spojevi se primjenjuju lokalno.

U jednom aspektu ovog postupka miokardijalno tkivno oštećenje se smanjuje tijekom kirurgije.

U drugom aspektu ovog postupka miokardijalno tkivno oštećenje se smanjuje kod pacijenata koji imaju uspostavljene kardijalne ili cerebralne ishemijske pojave.

U još daljem aspektu ovog postupka miokradijalno tkivno oštećenje se smanjuje pomoću kronične primjene kombinacije kod pacijenta sa dijagnoziranim srčanim oboljenjem.

Termin ''smanjenje'' je dat tako da uključi djelomičnu zaštitu ili zaštitu koja, iako veća od one koja može nastati bez uzimanja spojeva ili placebo primjene, je manja od 100 % dodatno potpunoj zaštiti.

Termin ''oštećenje koje nastaje iz ishemije'' kako je korišteno ovdje, odnosi se na stanja koja su direktno povezana sa smanjenjem krvnog toka u tkivu, na primjer, uslijed ugruška ili opstrukcije krvnih žila koje snabdijevaju krv u subjektno tkivo i koje dovode, inter alia do sniženja transporta kisika u takvom tkivu, narušavanja tkivne performanse, tkivne disfunkcije i/ili nekrozisa. Alternativno, gdje krvni tok ili organska perfuzija mogu biti kvantitivno adekvantni, kapacitet za prijenos kisika krvi ili organske perfuzijske sredine može biti smanjen, na primjer, u hipoksičnoj okolini, takvoj da snabdijevanje kisika u tkivu je smanjeno i dolazi do narušene tkivne performanse, tkivne disfunkcije i/ili tkivne nekroze.

Termin ''tretiranje'' ili ''tretman'' kako je korišteno ovdje uključuje preventivni (na primjer, profilaksu) i paliativni tretman.

Pod ''farmaceutski prihvatljiv'' podrazumijeva se nosač, razrjeđivač, ekscipijenti i/ili sol koji mora biti kompatibilan sa drugim sastojcima formulacije, i nije štetan za njegovog primaoca.

Izraz ''prolijek'' se odnosi na spojeve koja su prekursori lijeka i koja poslije primjene, oslobađaju, oslobađanje lijeka in vivo preko nekog kemijskog ili fiziološkog postupka (na primjer, prolijek može pošto bude doveden na fiziološku vrijednost pH ili putem enzimskog djelovanja biti preveden u željeni oblik lijeka).

Primjeri peto- do šesto- članih aromatičnih prstena koji po izboru imaju jedan ili dva heteroatoma koja se nezavisno biraju između kisika, dušika i sumpora su fenil, furil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, pirazolil, isoksazolil, isotiazolil, piridinil, piridiazinil, pirimidinil i pirazinil.

Primjeri djelomično zasićenih, sasvim zasićenih ili sasvim nezasićenih peto- do osmo- članih prstena koji po izboru imaju 1 do 3 heteroatoma koja se biraju nezavisno između kisika, sumpora i dušika su ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, ciklooktil i fenil. Dalji primjeri peto- članih pstena su furil, tienil pirolil, 2-pirolinil, 3-pirolinil, pirolidinil, 1,3-dioksolanil, tiazolil, imidazolil, 2H-imidazolil, 2-imidazolinil, imidazolidinil, pirazolil, 2-pirazolinil, pirazolidinil, isoksazolil, isotiazolil, 1,2-ditiolil, 1,3-ditiolil, 3H-1,2-oksatiolil, 1,2,3-oksadiazaolil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,2,5-oksadiazolil, 1,3,4-oksadiazolil, 1,2,3-triazolil, 1,2,4-triazolil, 1,3,4-tiadiazolil, 3H-1,2,3-dioksazolil, 1,2,4-dioksazolil, 1,3,2-dioksazolil, 1,3,4-dioksazolil, 5H-1,2,5-oksatiolil i 1,3-oksatiolil.

Dalji primjeri šesto- člani prstena su 2H-piranil, 4H-piranil, piridinil, piperidinil, 1,2-dioksinil, 1,3-dioksinil, 1,4-dioksinil, morfolinil, 1,4-ditianil, tiomorfolinil, piradazinil, pirimidinil, pirazinil, piperazinil, 1,3,5-triazinil, 1,2,4-triazinil, 1,2,3-triazinil, 1,3,5-tritianil, 4H-1,2-oksazinil, 2H-1,3-oksazinil, 6H-1,3-oksazinil, 6H-1,2-oksazinil, 1,4-oksazinil, 2H-1,2-oksazinil, 1,2,5-oksatiazinil, 1,4-oksazinil, o-isoksazinil, p-isoksazinil, 1,2,5-oksatiazinil, 1,2,6-oksatiazinil i 1,4,2-oksadiazinil.

Dalji primjeri sedmo- članih prstena su azepinil, oksepinil, tiepinil i 1,2,4-diazepinil.

Dalji primjeri osmo- članih prstena su ciklooktil, ciklooktenil i ciklooktadienil.

Primjeri bicikličnih prstena koji se sastoje od 2 stopljena djelomično zasićena, sasvim zasićena ili sasvim nezasićena peto- i/ili šesto- člana prstena, uzeta nezavisno, po izboru koji imaju 1 do 4 heteroatoma koji se nezavisno biraju nezavisno između dušika, sumpora i kisika su indolizinil, indolil, isoindolil, indolinil, ciklopenta (b)piridinil, pirano(3,4-b)pirolil, benzofuril, isobenzofuril, benzo(b)tienil, benzo(c)tienil, 1H-indazolil, indoksazinil, benzoksazolil, antranilil, benzimidazolil, bentiazolil, purinil, kinolinil, isokinolinil, cinolinil, ftalazinil, hinazolinil, kinoksalinil, 1,8-naftiridinil, pteridinil, indenil, isoindenil, naftil, tetralinil, dekalinil, 2H-1-benzopiranil, pirido(3,4-b)piridinil, pirido(3,2-b)-piridinil, pirido(3,4-b)-piridinil, 2H-1,3-benzoksazinil, 2H-1,4-benzoksazinil, 1H-2,3-benzoksazinil, 4H-3,1-benzoksazinil, 2H-1,2-benzoksazinil i 4H-1-benzoksazinil.

Pod alkilen se podrazumijeva zasićen ugljikovodik (normalnog ili razgranatog lanca) gdje atom vodika je uklonjen sa svakog od terminalnih ugljika. Primjeri takvih grupa (uz pretpostavku da data dužina obuhvaća određen primjer) su metilen, etilen, propilen, butilen, pentilen, heksilen, heptilen).

Pod halo se podrazumijeva kloro, bromo, jodo ili fluoro.

Pod alkil se podrazumijeva normalnog lanca zasićen ugljikovodik ili razgranat zasićen ugljikovodik. Primjeri takvih grupa (uz pretpostavku da data dužina obuhvaća određen primjer) su metil, etil, propil, isopropil, butil, sek-butil, tercijerni butil, pentil, isopentil, neopentil, tercijarni pentil, 1-metilbutil, 2-metilbutil, 3-metilbutil, heksil, isoheksil, heptil i oktil.

Pod alkoksi se podrazumijeva normalnog lanca zasićen alkil ili razgranat zasićen alkil koji je vezan preko kisika. Primjeri takvih grupa (uz pretpostavku da data dužina obuhvaća određen primjer) su metoksi-l, etoksi, propoksi, isopropoksi, butoksi, isobutoksi, trecijarni butoksi, pentoksi, isopentoksi, neopentoksi, tercijarni pentoksi, heksoksi, isoheksksi, heptoksi i oktoksi.

Kako je korišteno ovdje termin mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) se odnosi na (C1-Cx) alkil grupe uzete nezavisno kada je to di-N-N-(C1-Cx) alkil..... (x označava cijeli broj).

Razumljivo je da ako karbociklična ili heterociklična grupa može biti vezana ili na drugi način pripojena na formiran supstrat preko različitih atoma prstena bez naznačivanja specifične točke pripajanja, tada su moguće sve točke pripajanja bilo preko atoma ugljika ili, na primjer, trovalentnog atoma dušika. Na primjer, termin ''piridil'' označava 2-, 3- ili 4- piridil, termin ''tienil'' označava 2- ili 3- tienil, i tako dalje.

Termin ''farmaceutski prihvatljiva sol'' se odnosi na netoksične anionske soli koje sadrže anione (takve kao ali nije ograničeno na ove) klorid, bromid, jodid, sulfat, bisulfat, fosfat, acetat, maleat, fumarat, oksalat, laktat, tartarat, citrat, glukonat, metansulfonat i 4-toluen-sulfonat. Tamo gdje postoji više od jedne bazne grupe, izraz uključuje višestruke soli (na primjer, di-sol). Izraz također se odnosi na netoksične kationske soli takve kao (ali nije ograničen na) što su natrij, kalij, kalcij, magnezij, amonij ili protoniziran benzatin (N,N'-dibenziletilendiamin), holin, etanolamin, dietanolamin, etilendiamin, meglamin (N-metil-glukamin), benetamin (N-benzilfenetilamin), piperazin ili trometamin (2-amino-2-hidroksimetil-1,3-propandiol).

Kako je korišteno ovdje, izrazi ''reakcijska inertna otapala'' i ''inertna otapala'' odnose se na otapalo ili smjesu otapala koja ne intereagira sa polaznim materijama, reagensima, intermedijerima ili produktima na način koji štetno utiče na prinos željenog produkta.

Stručnjaku u ovom području tehnike biti će jasno da izvjesni spojevi ovog izuma mogu sadržavati jedan ili više atoma koji mogu biti u određenoj stereokemijskoj ili geometrijskoj konfiguraciji, uslijed čega nastaju stereoizomeri i konfiguracijski izomeri. Svi takvi izomeri i njihove smjese su uključeni u ovaj izum. Hidrati spojeva ovog izuma su također uključeni.

DMF označava N,N-dimetilformamid. DMSO označava dimetil sulfoksid. THF označava tetrahidrofuran.

Subjekt izuma također uključuje izotopno obilježene spojeve, koji su identični sa onima koji opisani formulom I, ali sa činjenicom da su jedan ili više atoma zamijenjeni sa atomom koji ima atomsku masu ili maseni broj različit od atomske mase ili masenog broja koji se obično nalazi u prirodi. Primjeri izotopa koji mogu biti ugrađeni u spojeve izuma uključuju izotope vodika, ugljika, dušika, kisika, fosfora, fluora i klora, takve kao što su 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 181O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F i 36Cl, po istom redoslijedu. Spojevi opisanog izuma, njegovi prolijekovi i farmaceutski prihvatljive soli spomenutih spojeva ili spomenutih prolijekova koji sadrže naprijed spomenute izotope i/ili druge izotope drugih atoma su u obimu izuma. Neki izotopno obilježeni spojevi opisanog izuma, na primjer, oni u koje su ugrađeni radioaktivni izotopi takvi kao 3H i14C, su primjenljivi u ispitivanjima distribucije lijeka i/ili supstratnog tkiva. Tricij, tj. 3H, i ugljik-14, tj. 14C izotopi su naročito poželjni zbog svog lakog dobivanja i detektabilnosti. Dalje, supstitucija sa težim izotopima, takvim kao što je deuerij, tj. 2H može dati izvjesne terapeutske prednosti uslijed veće metaboličke stabilnosti, na primjer, povećan in vivo poluživot ili smanjen dozni režim, i stoga može biti poželjna u nekim slučajevima. Izotopno obilježeni spojevi formule I ovog izuma i njihovi porlekovi, obično se mogu dobiti pomoću procedura koje su opisane u Shemama i/ili Primjerima datim niže, pomoću supstitucije lako dostupnih izotopno obilježenog reagenasa za neizotopno obilježen reagens. Druge odlike i prednosti biti će jasni iz specifikacije i zahtjeva koji opisuju izum.

Detaljan opis izuma

Općenito spojevi ovog izuma se mogu dobiti pomoću postupaka koji uključuju postupke koji su poznati u kemijskoj tehnici, naročito u svjetlu opisa koji je ovdje sadržan. Izvjesni postupci za proizvodnju spojeva ovog izuma dati su kao daljnje odlike izuma i ilustrirani su pomoću reakcijskih shema koje slijede. Drugi postupci su opisani u eksperimentalnom dijelu.

Ukratko, općenito, spoj formule Z-C(O)OH se veže sa guanidinom u prisustvu prikladnog agensa za vezanje.

[image]

Prema shemi I spoj formule IA, gdje R4 je kao što je opisano naprijed se otopi ili se suspendira u vodenoj otopini hidroksida alkalnog metala (na primjer, 1N natrij hidroksid) zajedno sa natrij nitritom, i smjesa se dodaje u vodenu kiselu otopinu (na primjer, 10 % v/v sumporna kiselina) na pH oko 0 na temperaturi od oko 0 °C do oko 5 °C tijekom oko 30 minuta do približno 1 sata. Dobivena smjesa se profiltrira radi dobivanja oksima formule II. Aklternativno, spoj formule 1A se otopi u smjesi 1:1 octena kiselina/propionska kiselina i na približno 0 °C se doda čvrsti natrij nitrit. Reakcijska smjesa se miješa na oko 0 °C tijekom oko 2 sata, tada se sipa u ledeno hladnu vodu i oksim formule II se dobiva pomoću filtriranja.

Spoj formule II reagira sa spojem formule III, gdje R5 je kao što je opisano naprijed u protičnom otapalu, takvom kao što je etanol na temperaturi od oko 50 °C do oko 110 °C tijekom oko 10 minuta do približno 1 sat radi dobivanja hidrazona spoja formule IV.

Hidrazon formule IV se ciklizira i hidrolizira u triazol formule V u alkoholnom otapalu takvom kao što je 2-etoksietanol pod baznim uvjetima (na primjer, kalij hidroksid) na temperaturi od oko 100 °C do oko 175 °C tijekom približno 30 minuta do oko 2 sata poslije čega se vrši zakiseljavanje radi dobivanja triazolske kiseline formule V.

Kiselina formule V se veže sa guanidinom u prisustvu prikladnog agensa za vezanje. Prikladni agens za vezanje je onaj koji vrši transformaciju karboksilne kiseline u reaktivne vrste koje formiraju amidnu vezu u reakciji sa aminom.

Agens za vezanje može biti reagens koji vrši ovu kondenzaciju u postupku sa jednim stupnjem kada se pomiješa zajedno sa karboksilnom kiselinom i guanidinom. Primjeri reagensa za vezanje su 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorid/hidroksibenzotriazol (EDC/HBT), diciklokarbodiimid/hidroksibenzotriazol (HBT), 2-etoksi-1-etoksikarbonil-1,2-dihidrokinolin (EEDQ) i dietilfosforilcijanid. Vezanje se vrši u inertnom otapalu, poželjno aprotičnom otapalu na temperaturi od oko -20 °C do oko 50 °C tijekom oko 1 sata do oko 48 sati, u prisustvu viška guanidina kao baze. Primjeri otapala uključuju acetonitril, diklorometan, dimetilformamid i kloroform i njihove smjese.

Agens za vezanje može također biti agens koji prevodi karboksilnu kiselinu u aktiviran intermedijer koji se izolira i/ili formira u prvom stupnju i ostavlja se da reagira sa guanidinom u drugom stupnju. Primjeri takvih agenasa za vezanje i aktiviranih intermedijera su tionil hlirid ili oksalil klorid radi dobivanja kiselinskog klorida, cijanskog fluorida radi dobivanja kiselinskog fluorida ili alkil kloroformata takvog kao što je isobutil ili isopropenil kloroformat ili propanfosfonski anhidrid (anhidrid propanfosfonske kiseline, PPA) (sa tercijarnom aminskom bazom) radi dobivanja miješanog anhidrida karboksilne kiseline ili karbonildiimidazola radi dobivanja acilimidazola. Ako agens za vezanje je oksalil klorid, tada je prikladno da se koristi mala količina dimetilformamida kao suotapala sa drugim otapalima (takvim kao što je diklorometan) radi kataliziranja formiranog kiselinskog klorida. Ovaj aktiviran kiselinski derivat može biti vezan pomoću miješanja sa viškom guanidina u odgovarajućem otapalu zajedno sa odgovarajućom bazom. Odgovarajuće otapalo/baza kombinacije su, na primjer, diklorometan, dimetilformamid ili acetonitril ili njihove smjese u prisustvu viška guanidina kao baze. Druge odgovarajuće otapalo/baza kombinacije uključuju vodu ili ((C1-C5) alkohol) ili njihove smjese zajedno sa suotapalom takvim kao što je diklorometan, tetrahidrofuran ili dioksan i bazu takvu kao što je natrij, kalij ili litij hidroksid u dovoljnoj količini radi potrošnje kiseline koja se oslobađa u reakciji. Korištenje ovih agenasa za vezanje i odgovarajuća selekcija otapala i temperatura su poznati stručnjaku u ovom području tehnike ili mogu lako biti određeni iz literature. Ovi i drugi primjeri stanja koja su primjenljiva za vezanje karboksilnih kiselina opisani su u E. Wunsch: "Houben-Weyl", svezak XV, dio II, G. Theime Verlag, Stuttgart, 1974.; M. Bodansky: "Principles of Peptide Synthesis", Spring-Verlag, Berlin, 1984.; i E. Gross i J. Meienhofer: "The Peptides, Analysis, Synthesis and Biology", svezak 1-5, Academic Press, NY, 1979.-1983.

Prema shemi II, primarni amin formule X gdje R5 je kao što je opisano naprijed reagira sa �-diazo-β-keto-esterom formule XI gdje R4 je kao što je opisano naprijed, i R je niži alkil, u prisustvu titanij tetraklorida analogno postupku koji je opisan u S. Eguchi i suradnici: "Synthesis", 793, 1993., radi dobivanja triazolskog estera karboksilne kiseline formule XII. Ester formule XII se prevodi direktno u acilguanidin formule XIII pomoću reakcije sa guanidinom u alkoholnom otapalu na temperaturi od oko 60 °C do oko 110 °C, poželjno refluksirajući metanol, tijekom perioda od 8 sati do 20 sati.

Prema shemi III, spoj formule XV gdje R4 i R5 su kao što je opisano naprijed tretira se sa Lawesson-ovim reagensom (na primjer, 2,4-bis(4-metoksifenil)-1,3-difosfetan-2,4-disulfid) u aprotičnom otapalu, takvom kao što je dimetoksietan na temperaturi od oko 20 °C do oko 120 °C tijekom približno 1 sata do 8 sati. Dobiveni tioamid se tretira sa agensom za alkiliranje, takvim kao što je metil jodid u polarnom, inertnom otapalu, takvom kao što je aceton, uglavnom na sobnoj temperaturi tijekom oko 8 sati do oko 48 sati. Dobiveni spoj reagira sa anhidriranim hidrazinom u alkoholnom otapalu na temperaturi od oko 0 °C do oko 25 °C tijekom oko 1 sata do 8 sati radi dobivanja spoja formule XVI (analogno kao što je opisano u Doyle i Kurzer: "Synthesis", 583, 1974.).

Spoj formule XVI se tretira sa monoalkiloksalil kloridom u aprotičnom otapalu na temperaturi od oko 25 °C do oko 50 °C tijekom približno 1 sata do 8 sati radi dobivanja estera karboksilne kiseline formule XVII, gdje R je niži alkil. Ester formule XVII se direktno veže sa guanidinom u alkoholnom otapalu na temperaturi od oko 60 °C do oko 110 °C, poželjno refluksirajući metanol, tijekom perioda od 8 sati do 20 sati, radi dobivanja triazol karbonil gunaidina formule XVIII.

Prema shemi IV spoj formule gdje R5 je kao što je opisano naprijed tretira se sa metil jodidom u inertnom otapalu, obično na sobnoj temperaturi tijekom približno 4 sata do 24 sata. Dobiveni spoj reagira sa anhidriranim R4-hidrazinom (gdje R4 je kao što je opisano naprijed) u alkoholnom otapalu na temperaturi od oko 0 °C do oko 25 °C tijekom približno 1 sata do 8 sati radi dobivanja amidrazonskog spoja formule XXI (analogno kao što je opisano u Doyle i Kurzer: "Synthesis", 583, 1974.).

Spoj formule XXI se tretira sa monoalkiloksalil kloridom u aprotičnom otapalu na temperaturi od oko 25 °C do oko 50 °C tijekom oko 1 sata do 8 sati radi dobivanja karboksilnog estera spoja formule XXII gdje R je niži alkil. Ester formule XXII se direktno veže sa guanidinom u alkoholnom otapalu na temperaturi od oko 60 °C do oko 110 °C, poželjno refluksirajući metanol, tijekom perioda od 8 sati do 20 sati radi dobivanja triazol karbonil gunaidina formule XXIII.

Prema shemi V spoj formule XXV gdje R1 je kao što je opisano naprijed se sjedinjuje sa viškom (CH3O)2(R3)N(CH3)2 (N,N-dimetil amid dimetil acetalom) gdje R3 je kao što je opisano naprijed, po izboru u prisustvu kiselinskog katalizatora, takvog kao što je p-toluensulfonska kiselina na temperaturi od oko 90 °C do oko 110 °C tijekom približno 1 sata do 2 sata radi dobivanja spoja formule XXVI datog naprijed.

Spoj formule XXVI se ciklizira sa spojem formule XXVII, gdje R2 je kao što je definirano naprijed, u inertnom otapalu, takvom kao što je etanol na temperaturi od oko 20 °C do oko 30 °C tijekom oko 5 minuta do oko 1 sata poslije čega se vrši zagrijavanje na temperaturi od oko 70 °C do oko 110 °C tijekom oko 2 sata do oko 4 sata radi formiranja pirazola formule XXVIII.

Alternativno, prema shemi V spoj formule XXV, gdje R1 je kao što je opisano naprijed, se sjedinjuje sa trietilortoesterom (na primjer, R3C(OEt)3 gdje R3 je kao što je opisano naprijed) i sa acetatnim anhidridom na temperaturi od oko 120 °C do oko 150 °C tijekom oko 2 sata do 5 sati radi dobivanja spoja formule XXXI.

Spoj formule XXXI se ciklizira sa spojem formule XXVII, gdje R2 je kao što opisano naprijed, radi formiranja pirazola formule XXVIII.

Pirazol formule XXVIII se hidrolizira sa bazom takvom kao što je natrij hidroksid ili litij hidroksid u otapalu takvom kao što je voda i/ili metanol i/ili THF obično na sobnoj temperaturi ili na povišenoj temperaturi (na primjer, refluks) tijekom oko 1 sata do 5 sati radi dobivanja kiseline formule XXIX.

Kiselina formule XXIX se veže sa guandinom u prisustvu prikladnog agensa za vezanje kako je opisano za gornje vezanje kiseline formule V i guanidina. U jednoj realizaciji, kiselina formule XXIX se aktivira sa tionil kloridom na temperaturi od oko 60 °C do oko 90 °C tijekom približno 15 minuta do približno 2 sata. Dobiveni aktivirani kiselinski klorid se sjedinjuje sa guanidin hidrokloridom i sa neorganskom bazom (na primjer, natrij hidroksid) u anhidriranom tetrahidrofuranu i po izboru u metanolu i/ili vodi. Otopina se zagrijava, uobičajeno na refluksu, tijekom oko 1 sata do oko 8 sati radi dobivanja spoja formule XXX.

Alternativno prema shemi V, spoj formule XXVIII može biti direktno preveden u spoj formule XXX pomoću više postupaka. Na primjer, spoj formule XXVIII može biti zagrijavan u prisustvu viška guanidina, u polarnom protičnom otapalu, na primjer, metanol ili izopropanol na prikladnoj temperaturi, obično, na refluksu tijekom oko 1 sata do oko 72 sata. Ova transformacija može također biti izvedena pomoću ponavljanja uklanjanja otapala, na primjer, pomoću uklanjanja etanola ili toluena približno 4 puta, iz smjese spoja formule XXVIII i viška guanidina na tlaku od oko 1 mm Hg do oko 100 mm Hg na temperaturi od oko 25 °C do oko 95 °C. Reakcija također može biti izvedena u odsustvu otapala pomoću zagrijavanja smjese spoja formule XXVIII i viška guanidina na temperaturi od oko 100 °C do oko 180 °C, po izboru na približno tlaku od oko 1 mm Hg do oko 100 mm Hg tijekom oko 5 minuta do 8 osam sati.

Prema shemi VI, spoj formule XXXV, gdje R3 je kao što je definirano naprijed, reagira sa spojem formule XXXVI, gdje R1 i R2 su kao što je opisano naprijed, u aprotičnom otapalu na temperaturi od oko 0 °C do oko 25 °C tijekom oko 2 sata do oko 24 sata u prisustvu odgovarajuće aminske baze, takve kao što je trietilamin, radi dobivanja spoja formule XXXVII.

Dobiveni spoj formule XXXVII se hidrolizira i veže sa guanidinom uz korištenje jednog od postupaka koji su opisani ranije u shemama, takvog kao što je postupak koji koristi karbonildimidazol radi dobivanja spoja formule XXXVIII.

Prema shemi VII, hidrazin formule XL, gdje R2 je kao što je opisano naprijed, se zamjenjuje sa odgovarajućim spojem formule XLI radi dobivanja pirozolskog estera formule XLII gdje R je niži alkil, prema postupku koji su opisali A. Bajnati i M. Hubert-Hubert: "Bull. Soc. Chim. France", 540, 1988. Dobiveni pirazolski ester se prevodi u acil guanidin formule XLIII uz korištenje postupaka hidrolize i vezanja koji su opisani ovdje naprijed.

Prema shemi VIII, spoj formule L, gdje R2 i R1 su kao što je opisano naprijed se transformira u litijevu sol formule LI gdje R je niži alkil prema postupku koji je opisan u "J. Het. Chem.", 26, 1389, 1989. Litijeva sol formule LI se sjedinjuje sa hidrazinom formule LII, gdje R3 je kao što je opisano naprijed, u inertnom otapalu takvom kao što je etanol, u prisustvu mineralne kiseline, na temperaturi od oko 20 °C do oko 30 °C tijekom oko 5 minuta do oko 1 sata, poslije čega se vrši zagrijavanje na temperaturi od oko 70 °C do oko 110 °C tijekom 2 sata do oko 4 sata radi formiranja dva pirazola, tj. pirazola formule LIII i pirazola formule LIV. Pirazoli formule LIII i LIV se prevode u acil guanidine formule LV i LVI, po istom redoslijedu, uz korištenje postupka hidroloze i vezanja koji su opisani ovdje naprijed.

Neki od postupaka koji su prikladni za dobivanje spojeva koji su opisani ovdje mogu zahtijevati zaštitu udaljene funkcionalnosti (na primjer, primarni amin, sekundarni amin, karboksil u prekursorima formule I). Potreba za takvom zaštitom varirati će zavisno od prirode udaljene funkcionalnosti i uvjeta preparativnih postupaka. Potreba za takvom zaštitom lako se određuje od strane stručnjaka u ovom području tehnike. Korištenje takvih postupaka zaštite/oslobađanja zaštite također je u okviru tehnike. Za opći opis zaštitnih grupa i njihovog korištenja, vidi T.W. Greene: "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, New York, 1991.

Polazni materijali i reagensi za naprijed opisane spojeve su također lako dostupni ili mogu lako biti sintetizirani od strane stručnjaka u ovom području uz korištenje uobičajenih postupaka organske sinteze. Na primjer, aromatični hidrazini koji su korišteni u ovom izumu mogu biti dobiveni iz odgovarajućih aromatičnih amina pomoću dedušikacije, poslije čega se vrši redukcija obično uz korištenje stano klorida uz primjenu procedura koje su poznate stručnjaku u ovom području tehnike. Na primjer, mnogi spojevi koji su korišteni ovdje odnose se na, ili se izvode iz spojeva koji se nalaze u prirodi, za što postoji veliki naučni interes i komercijalna potreba, i stoga mnogi takvi spojevi su komercijalno dostupni ili su dati u literaturi, ili se lako dobivaju iz drugih opće dostupnih supstanci pomoću postupaka koji su dati u literaturi.

Neki spojevi ovog izuma imaju asimetrične ugljične atome i stoga su enantimerni ili diastereomerni. Diastereomerne smjese mogu biti razdvojene na njihove individualne diastereomere na bazi njihovih fizičko kemijskih razlika pomoću postupaka koji su poznati per se, na primjer, pomoću kromatografije i/ili frakcijske kristalizacije. Enentiomeri mogu biti razdvojeni pomoću prevođenja enantiomerne smjese u diatereomernu smjesu pomoću reakcije sa odgovarajućim optički aktivnim spojem (na primjer, alkohol), razdvajanja diastereomera i prevođenja (na primjer, hidroliza) individualnih diasteromera u odgovarajuće čiste enantiomere. Svi takvi izomeri, uključujući diasteromere, enantiomere i njihove smjese se smatraju kao dijelom ovog izuma. Također, neki spojevi ovog izuma su atropizomeri (na primjer, supstituirani biarili) i čine dio ovog izuma.

Stručnjak u ovom području tehnike će znati da spojevi formule I mogu postojati u više tautomernih oblika. Svi takvi tautomerni oblici se smatraju kao dio ovog izuma. Na primjer, svi tautomerni oblici karbonilguanidin grupa spojeva formule I su uključeni u ovaj izum. Također, na primjer, svi enol-keto oblici spojeva formule I su uključeni u ovaj izum.

Neki spojevi ovog izuma su kiseli i mogu formirati sol sa farmaceutski prihvatljivim kationom. Svi spojevi ovog izuma koji su bazni mogu formirati sol sa farmaceutski prihvatljivim anionom. Sve takve soli, uključujući di-soli su u obimu ovog izuma i mogu se dobiti pomoću uobičajenih postupaka. Na primjer, ove soli mogu se jednostavno dobiti pomoću kontaktiranja kiselog ili baznog entiteta, bilo u vodenoj bilo u nevodenoj ili djelomično vodenoj sredini. Soli se izdvajaju bilo pomoću filtriranja, pomoću taloženja sa neotapalom poslije čega se vrši filtriranje, pomoću uparavanja bilo u slučaju vodenih otopina pomoću liofilizacije, kako je to već odgovarajuće.

Dodatno, kada spojevi ovog izuma formiraju metabolite, hidrate ili solvate i ovi su također u obimu ovog izuma.

Drugi kardiovaskularni agensi koji su poznati stručnjaku u ovom području tehnike, na primjer, β-blokatori (na primjer, acebutolol, atenolol, bopindolol, labetolol, mepindolol, nadolol, oksprenol, pindolol, propranolol, stall), blokatori kalcijevih kanala (na primjer, amlodipin, nifedipin, nisoldipin, nitrendipin, verapamil), otvarači kalijevih kanala, adenosin, adenosin agonisti, ACE inhibitori (na primjer, kaptopril, enalpril), nitrati (na primjer, isosorbid dinitrat, isosorbid 5-mononitrat, glicerol trinitrat), diueretici (na primjer, hidroklorotiazid, indapamid, piretanid, ksipamid), glikozidi (na primjer, digoksin, metildigoksin), trombolitici (na primjer, tPA), plateletni inhibitori (na primjer, reopro), aspirin, dipiridamol, kalij klorid, klonidin, inhibitori aldosne reduktaze (na primjer, zopolrestat) i agonisti adenozin A3 recpetora mogu biti korišteni zajedno sa spojevima ovog izuma.

U tretmanu kombinirane terapije, oba spoja ovog izuma i druge terapije lijekom primjenjuju se kod sisavca (npr. kod muškarca i žene) pomoću uobičajenih postupaka.

Neki inhibitor aldozne reduktaze može biti korišten kao drugi spoj (aktivni agens) ovog izuma za kombinirane terapije. Termin inhibitor alodozne reduktaze odnosi se na spojeve koji inhibiraju biokonverziju glukoze u sorbitol koja je katalizirana pomoću enzima aldozne reduktaze. Takva inhibicija se lako određuje od strane stručnjaka u ovom području prema standardnim ispitivanjima (J. Malone: "Diabetes", 29, 861-864, 1980., ''The Cell Sorbitol, an Indicator of Diabetic Control''). Razni inhibitori aldozne reduktaze su opisani i referirani ovdje niže, međutim, i drugi inhibitori aldozne reduktaze biti će poznati stručnjaku u ovom području tehnike. Opisi US patenata koji su navedeni ovdje niže ugrađeni su ovdje pomoću reference.

Također, uobičajena kemijska USAN imena ili druge oznake su data u zagradama gdje je to primjenljivo, zajedno sa odgovarajućom patentnom literaturom koja opisuje spoj.

Aktivnost inhibitora aldozne reduktaze u tkivu može se odrediti pomoću testiranja količine inhibitora aldozne reduktaze koja je zahtjevana za sniženje tkivnog sorbitola (na primjer, pomoću inhibicije dalje proizvodnje sorbitola što dovodi do blokiranja aldozne reduktaze) ili tkivne fruktoze (pomoću inhibiranja proizvodnje sorbitola što dovodi do blokiranja aldozne reduktaze i stoga proizvodnje fruktoze). Iako ne postoji želja za vezivanje za neku posebnu teoriju ili mehanizam, vjeruje se da inhibitor aldozne reduktaze, pomoću inhibiranja aldozne reduktaze, sprječava ili smanjuje ishemijsko oštećenje kao što je opisano ovdje kasnije.

Stoga, primjeri inhibitora aldozne reduktaze koji su primjenljivi u preparatima i postupcima ovog izuma uključuju:

1. 3-(4-bromo-2-fluorobenzil)-3,4-dihidro-4-okso-1-ftalazinska kiselina (ponalrestat, US patent br. 4,251,528);

2. N-{[(5-trifluorometil)-6-metoksi-1-naftalenil]tioksometil}-N-metilglicin (tolerstat, US patent br. 4,600,724);

3. 5-[(Z,E)-β-metilcinamiliden]-4-okso-2-tiokso-3-tiazolidenoctena kiselina, US patent br. 4,464,382, US patent br. 4,791,126, i US patent br. 4,831,045;

4. 3-(4-boromo-2-fluorobenzil)-7-kloro-3,4-dihidro-2,4-diokso-1-(2H)-hinazolinoctena kiselina (zenarestat, US patent br. 4,734,419, i US patent br. 4,883,800);

5. 2R,4R-6,7-dikloro-4-hidroksi-2-mitilkroman-4-octena kiselina (US patent br. 4,883,410);

6. 2R,4R-6,7-dikloro-6-fluoro-4-hidroksi-2-metilkroman-4-octena kiselina (US patent br. 4,883,410);

7. 3,4-dihidro-2,8-diizopropil-3-okso-2H-1,4-benzoksazin-4-octena kiselina (US patent br. 4,771,050);

8. 3,4-dihidro-3-okso-4-[(4,5,7-trifluoro-2-benzotiazolil]-2H-1,4-benzotiazin-2-octenakiselina (SPR-210, US patent br. 5,252,572);

9. N-[3,5-dimetil-4-[(nitrometil)sulfonil]fenil]-2-metil-benzenacetamid (ZD5522, US patent br. 5,270,342 i US patent br. 5,430,060);

10. (S)-6-fluorospiro[kroman-4,4'-imidazolidin]-2,5'-dion (sorbinil, US patent br. 4,130,714);

11. d-2-metil-6-fluoro-spiro(kroman-4',4'-imidazolidin)-2',5'-dion (US patent br. 4,540,704);

12. 2-fluoro-spiro(9H-fluoren-9,4'-imidazolidin)2',5'-dion (US patent br. 4,438,272);

13. 3,7-di-fluoro-spiro(9H-fluoren-9,4'imidazolidin)2',5'-dion (US patent br. 4,436,745, i US patent br. 4,438,272);

14. 2,7-di-fluoro-5-metoksi-spiro(9H-fluoren-9,4-imidazolidin)2',5'-dion (US patent br. 4,436,745, i US patent br. 4,438,272);

15. 7-fluoro-spiro(5H'indeno(5H-indeno[1,2-b]piridin-5,3'-pirolidin)2,5'-dion (US patent br. 4,436,745, i US patent br. 4,438,272);

16. d-cis-6'-kloro-2',3'-dihidro-2'-metil-spiro-(imidazolidin-4,4'-4'-H-pirano(2,3-b)piridin)-2,5-dion (US patent br. 4,980,357);

17. spiro[imidazolidin-4,5'(6H)-kinolin]2,5-dion-3-'-kloro-7',8'-dihidro-7'-metil-(5'-cis) (US patent br. 5,066,659);

18. (2S, 4S)-6-fluoro-2',5'-dioksospiro(kroman-4,4'-imidazolidin)-2-karboksamid (US patent br. 5,447,946); i

19. 2'-[(4'bromo-2-fluorofenil)metil]-6-fluorospiro[izokinolin-4-(1H)-3'-pirolidin]-1,2',3,5'-(2H)-teron (ARI-509, US patent br. 5,037,831).

Drugi inhibitori aldozne reduktaze uključuju spojeve koji imaju formulu IB

[image]

ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, gdje

Z je O ili S;

R1 je hidroksi ili grupa koja može biti uklonjena in vivo radi dobivanja spoja formule IB gdje R1 je OH; i

X i Z su isti ili različiti i biraju se između vodika, trifluorometil, fluoro i cjano grupe.

Poželjna podgrupa unutar gornje grupe inhibitora aldozne reduktaze uključuje spojeve koji su numerirani sa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 9, 10 i 17, i slijedeće spojeve formule IB:

20. 3,4-dikloro-3-(5-fluorobenzotiazol-2-ilmetil)-4-oksoftalazin-1-il-octena kiselina (R1 je hidroksi; X je F i Y je H);

21. 3-(5,7-difluorobenzotiazol-2-ilmetil)-3,4-dihidro-4-oksoftalazin-1-il-octena kiselina (R1 je hidroksi; X je F i Y je F);

22. 3-(5-klorobenzotiazol-2-ilmetil)3,4-dihidro-4-oksoftalazin-1-il-octena kiselina (R1 je hidroksi; X je Cl i Y je H);

23. 3-(5,7-diklorobenzotiazol-2-ilmetil)-3,4-dihidro-4-oksoftalazin-1-il-octena kiselina (R1 je hidroksi; X je Cl i Y je Cl);

24. 3,4-dikloro-4-okso-3-(5-trifluorometilbenzoksazol-2-ilmetil)ftalazin-1-il-octena kiselina (R1 je hidroksi; X je CF3 i Y je H);

25. 3,4-dikloro-3-(5-fluorobenzoksazol-2-ilmetil)-4-oksoftalazin-1-il-octena kiselina (R1 je hidroksi; X je F i Y je H);

26. 3-(5,7-difluorobenzoksazol-2-ilmetil)-3,4-dihidro-4-oksoftalazin-1-il-octena kiselina (R1 je hidroksi; X je F i Y je F);

27. 3-(5-klorobenzoksazol-2-ilmetil)-3,4-dihidro-4-oksoftalazin-1-il-octena kiselina (R1 je hidroksi; X je Cl i Y je H);

28. 3-(5,7-diklorobenzoksazol-2-ilmetil)-3,4-dihidro-4-oksoftalazin-1-il-octena kiselina (R1 je hidroksi; X je Cl i Y je Cl); i

29. zopolrestat; 1-ftalazinoctena kiselina, 3,4-dihidro-4-okso-3-[[5-(trifluorometil)-2-benzotiazolil]metil]-(R1 je hidroksi; X je trifluorometi i Y je H).

U spojevima 20-23 i 29 Z je S. U spojevima 24-28, Z je O.

Iz gornje pod grupe naročito su poželjni spojevi 20-29,a spoj 29 je najpoželjniji.

Specijalno poželjan inhibitor aldozne reduktaze je 1-ftalazinoctena kiselina, 3,4-dihidro-4-okso-3-[[5-trifluorometil)-2-benzotiazolil]metil]-.

Inhibitorski spojevi aldozne reduktaze ovog izuma su lako dostupni ili lako mogu biti sintetizirani od strane stručnjaka u ovom području tehnike uz korištenje uobičajenih postupaka organske sinteze, naročito sa aspekta koji se odnosi na opise patentnih specifikacija.

Količina inhibitora aldozne reduktaze ovog izuma koja je efikasna za aktivnosti ovog izuma može biti korištena. Obično, efikasna doza za inhibitore aldozne reduktaze ovog izuma je u području od oko 0,1 mg/kg/dan u jednoj ili podijeljenim dozama, poželjno 0,1 mg/kg/dan do 20 mg/kg/dan u jednoj ili podijeljenim dozama.

Neki inhibitor glikogenske fosfoliraze može biti korišten kao drugi spoj ovog izuma. Termin inhibitor glikogenske fosforilaze odnosi se neku supstancu ili agens ili neku kombinaciju supstanci i/ili agenasa koji smanjuju, usporavaju ili eliminiraju enzimsko djelovanje glikogenske fosforilaze. Trenutno poznato enzimatsko djelovanje glikogenske fosforilaze je razlaganje glikogena pomoću kataliziranja reverzibilne reakcije glikogenske makromolekule i neorganskog fosfata u glukoza-1-fosfat i glikogenske makromolekule koja je jedan glikozilni ostatak kraća od originalne glikogenske makromolekule (u smjeru glikogenolize). Takva djelovanja se lako određuju od strane stručnjaka u ovom području tehnike prema standardnim ispitivanjima (na primjer, kao što je kasnije ovdje opisano). Razne varijacije ovih spojeva su uključena u slijedeće objavljene Međunarodne patentne PCT prijave WO 96/39384 i WO/96/39385. Međutim, drugi inhibitori glikogenske fosforilaze biti će poznati stručnjaku u ovom području tehnike.

Poželjni inhibitori glikogenske fosforilaze uključuju spojeve koji imaju formulu IC:

[image]

Formula IC

i njihove farmaceutski prihvatljive soli i njihovi prolijekovi, gdje

isprekidana linija (---) je po izboru veza;

A je -C(H)=, -C((C1-C4) alkil)=, ili -C(halo)= kada isprekidana linija je veza ili A je metilen ili -CH((C1-C4) alkil)-, kada isprekidana linija nije veza;

R1, R10 ili R11 su svaki nezavisno H, halo, 4-, 6- ili 7-nitro, cijano, (C1-C4) alkil, (C1-C4) alkoksi, fluorometil, difluorometil ili trifluorometil;

R2 je H;

R3 je H ili (C1-C5) alkil;

R4 je metil, etil, n-propil, hidroksi (C1-C3) alkil, (C1-C3) alkoksi (C1-C3) alkil, fenil (C1-C4) alkil, fenilhidroksi (C1-C4) alkil, fenil (C1-C4) alkoksi (C1-C4) alkil, tien-2 ili -3-il (C1-C4) alkil ili fur-2- ili -3-il-(C1-C4) alkil gdje spomenuti R4 prsteni su mono-, di- ili tri-suptituisani nezavisno na ugljiku sa H, halo, (C1-C4) alkil, (C1-C4) alkoksi, trifluorometil, hidroksi, amino ili cijano; ili

R4 je pirid-2-, -3- ili -4-il-(C1-C4) alkil, tiazol-2-, -4- ili -5-il (C1-C4) alkil, imidazol-2, -4- ili 5-il (C1-C4) alkil, pirol-2- ili -3-il (C1-C4) alkil, oksazol-2-, -4- ili -5-il-(C1-C4) alkil, pirazol-3-, -4- ili -5-il (C1-C4) alkil, izoksazol-3-, -4-, -5-il (C1-C4) alkil, isotiazol-3-, -4-, -5-il (C1-C4) alkil, piridazin-3- ili -4-il(C1-C4) alkil, pirimidin-2-, -4-, -5- ili -6-(C1-C4) alkil, pirazin-2- ili -3-il (C1-C4) alkil ili 1,3,5-triazin-2-il (C1-C4) alkil, gdje spomenuti naprijed R4 heterocikli su po izboru mono- ili di- supstituirani sa halo, trifluorometil, (C1-C4) alkil(C1-C4) alkil(C1-C4) alkil, (C1-C4) alkoksi, amino ili hidroksi i spomenuti mono- ili di- supstituenti su vezani na ugljik;

R5 je H, hidroksi, fluoro, (C1-C5) alkil, (C1-C5) alkoksi, (C1-C6) alkanoil, amino (C1-C4) alkoksi, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilamino (C1-C4) alkoksi, karboksi (C1-C4) alkoksi, (C1-C5) alkoksi-karbonil (C1-C4) alkoksi, benziloksikarbonil (C1-C4) alkoksi ili karboniloksi gdje spomenuta karboniloksi grupa je ugljik-ugljik vezana sa fenil, tiazolil, imidazolil, 1H-indolil, furil, pirolil, oksazolil, pirazolil, isoksazolil, isotiazolil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil ili 1,3,5-triazinil i gdje spomenuti prethodno R5 prsteni su po izboru mono-supstituirani sa halo, (C1-C4) alkil, (C1-C4) alkoksi, hidroksi, amino ili trifluorometil i spomenuti mono-supstituenti su vezani na ugljik;

R7 je H, fluoro, (C1-C5) alkil; ili

R5 i R7 mogu biti uzeti zajedno tako biti okso;

R6 je karboksi, (C1-C8) alkoksi karboni, C(O)NR8R9 ili C(O)R12, gdje

R8 je (C1-C3) alkil, hidroksi ili (C1-C3) alkoksi; i

R9 je H, (C1-C8) alkil, hidroksi, (C1-C8) alkoksi, metilen-perfluoroniran (C1-C8) alkil, fenil, piridil, tienil, furil, pirolil, pirolidinil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, pirazolil, pirazolinil, pirazolidinil, isoksazolil, isotiazolil, piranil, piperidinil, morfolinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, piperazinil ili 1,3,5-triazinil, gdje prethodno spomenuti R9 prsteni su vezani ugljik-dušik; ili

R9 je mono-, di- ili tri- supstituirana (C1-C5) alkil, gdje spomenuti supstituenti su nezavisno H, hidroksi, amino, mono-H- ili di-N,N-(C1-C5) alkilamino; ili

R9 je mono- ili di- supstituirani (C1-C4) alkil, gdje spomenuti supstituenti su nezavisno fenil, piridil, furil, pirolil, pirolidinil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, pirazolil, pirazolinil, pirazolidinil, isoksazolil, isotiazolil, piranil, piperidinil, morfolinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, piperazinil ili 1,3,5-triazinil;

gdje nearomatični R9 prsteni koji sadrže dušik su po izboru mono-supstituirani na dušiku sa (C1-C6) alkil, benzil, benzoil ili (C1-C6) alkoksikarbonil i gdje R9 prsteni su po izboru mono-supstituirani na ugljiku sa halo, (C1-C4) alkil, (C1-C4) alkoksi, hidroksi, amino ili mono-N- i di-N,N (C1-C5) alkilamino uz pretpostavku da kvarterniziran dušik je uključen i da nema veza dušik-kisik, dušik-dušik ili dušik-halo;

R12 je piperazin-1-il, 4-(C1-C4) alkilpiperazin-1-il, 4-formilpiparzin-1-il, morfolino, tiomorfolino, 1-oksotiomorfolino, 1,1-diokso-tiomorfolino, tiazolidin-3-il, 1-okso-tiazolidin-3-il, 1,1-diokso-tiazolidin-3-il, 2-(C1-C6) alkoksikarbonilpirolidin-1-il, oksazolidin-3-il ili 2-(R)-hidroksimetilpirolidin-1-il; ili

R12 je 3- i/ili 4-mono ili di-supstituiran oksazetidin-2-il, 2-, 4- i/ili 5-mono ili di-supstituiran oksazolidin-3-il, 2-, 4- i/ili 5- mono- ili di- supstituiran tiazolidin-3-il, 2-, 4- i/ili 5- mono ili di-supstituiran 1-oksotiazolidin-3-il, 2-, 4- i/ili 5- mono- ili di- supstituiran 1,1-dioksotiazolidin-3-il, 3- i/ili 4-, mono- ili di- supstituirani pirolidin-1-il, 3-, 4- i/ili 5-, mono-, di- ili tri- supstituiran pridin-1-il, 3-, 4- i/ili 5- mono-, di- ili tri- supstituiran piperazin-1-il, 3-supstituiran azetidin-1-il, 4- i/ili 5-, mono- ili di- supstituiran 1,2-oksazinan-2-il, 3- i/ili 4-mono. ili di-supstituiran pirazolidin-1-il, 4- i/ili 5-, mono- ili di- supstituiran isoksazolidin-2-il, 4- i/ili 5-, mono- di-supstituiran izotiazolidin-2-il gdje spomenuti R12 supstituenti su nezavisno H, halo, (C1-C5) alkil, hidroksi, amino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C5) alkilamino, formil, okso, hidroksiamino, (C1-C5) alkoksi, karboksi, karbamoil, mono-N-, di-N,N-(C1-C4) alkililkarbamoil, (C1-C4) alkoksiamino, (C1-C4) alkoksimetoksi, (C1-C6) alkoksikarbonil, karboksi (C1-C5) alkil ili hidroksi (C1-C5) alkil;

uz pretpostavku da ako R4 je H, metil, etil ili n-propil, R5 je OH;

uz pretpostavku da kada R5 i R7 su H, tada R4 nije H, metil, etil, n-propil, hidroksi (C1-C3) alkil ili (C1-C3) alkoksi (C1-C3) alkil i R6 je C(O)NR8R9, C(O)R12 ili (C1-C4) alkoksikarbonil.

Poželjni inhibitori glikogenske fosforilaze uključuju spojeve koji imaju formulu ID:

[image]

Formula ID

i njihove farmaceutski prihvatljive soli i njihove prolijekove, gdje

isprekidana linija (---) je po izboru veza;

A je -C(H)=, -C((C1-C4) alkil)=, -C(halo)= ili -N=, kada isprekidana linija je veza ili A je metilen ili -CH((C1-C4) alkil)-, kada isprekidana linija nije veza;

R1, R10 ili R11 su svaki nezavisno H, halo, 4-, 6- ili 7-nitro, (C1-C4) alkil, (C1-C4) alkoksi, fluorometil, difluorometil ili trifluorometil;

R2 je H;

R3 je H ili (C1-C4) alkil;

R4 je metil, etil, n-propil, hidroksi (C1-C3) alkil, (C1-C3) alkoksi (C1-C3) alkil, fenil (C1-C4) alkil, fenilhidroksi (C1-C4) alkil, fenil (C1-C4) alkoksi (C1-C4) alkil, tien-2 ili -3-il (C1-C4) alkil ili fur-2- ili -3-(C1-C4) alkil gdje spomenuti R4 prsteni su mono-, di- ili tri-suptituisani nezavisno na ugljiku sa H, halo, (C1-C4) alkil, (C1-C4) alkoksi, trifluorometil, hidroksi, amino ili cijano ili 4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il; ili

R4 je pirid-2-, -3- ili -4-il-(C1-C4) alkil, tiazol-2-, -4- ili -5-il (C1-C4) alkil, imidazol-2-, -4- ili 5-il (C1-C4) alkil, pirol-2- ili -3-il (C1-C4) alkil, oksazol-2-, -4- ili -5-il-(C1-C4) alkil, pirazol-3-, -4- ili -5-il (C1-C4) alkil, izoksazol-3-, -4-, -5-il (C1-C4) alkil, isotiazol-3-, -4-, -5-il (C1-C4) alkil, piridazin-3- ili -4-il(C1-C4) alkil, pirimidin-2-, -4-, -5- ili -6-(C1-C4) alkil, pirazin-2- ili -3-il (C1-C4) alkil, 1,3,5-triazin-2-il (C1-C4) alkil ili indol-2-(C1-C4) alkil,, gdje spomenuti naprijed R4 heterocikli su po izboru mono- ili di- supstituirani sa halo, trifluorometil, (C1-C4) alkil, (C1-C4) alkoksi, amino, hidroksi ili cijano i spomenuti supstituenti su vezani na ugljik; ili

R4 je R15-karboniloksimetil, gdje spomenuti R15 je fenil, tiazolil, imidazolil, 1H-indolil, furil, pirolil, oksazolil, pirazolil, isoksazolil, isotiazolil, piridil, piridazinil, pirimidinil, piorazinil ili 1,3,5-triazinil i gdje spomenuti naprijed R15 po izboru mono- ili di- supstituirani nezavisno sa halo, amino, hidroksi, (C1-C4) alkil, (C1-C4) alkoksi ili trifluorometil i spomenuti mono- ili di- supstituenti su vezani na ugljik;

R5 je H,

R6 je karboksi, (C1-C8) alkoksikarbonil, benziloksikarbonil, C(O)NR8R9 ili C(O)R12 gdje

R8 je H, (C1-C6) alkil, ciklo (C3-C6) alkil, ciklo (C3-C6) alkil (C1-C5) alkil, hidroksi ili (C1-C8) alkoksi; i

R9 je H, (C1-C8) alkil, ciklo (C3-C6) alkil, ciklo (C3-C6) alkil (C3-C6) alkil, hidroksi, ili (C1-C8) alkoksi, metilen-perfluoroniran (C1-C8) alkil, fenil ili heterocikl gdje spomenuti heterocikl je piridil, furil, pirolil, pirolidinil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, pirazolil, pirazolinil, pirazolidinil, isoksazolil, isotiazolil, piranil, piridinil, piperidinil, morfolinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, piperazinil ili 1,3,5-triazinil, benzotiazolil, benzoksazolil, benzimidazolil, tiokromanil ili tetrahidrobenzotiazolil gdje prethodno spomenuti heterociklični prsteni su vezani ugljik-dušik; ili

R9 je (C1-C4) alkil ili (C1-C8) alkoksi, gdje spomenuti (C1-C4) alkil ili (C1-C8) alkoksi, je po izboru supstituiran sa ciklo (C4-C7)alken-1-il, fenil, tienil, piridil, furil, pirolil, pirolidinil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, pirazolil, pirazolinil, pirazolidinil, isoksazolil, isotiazolil, piranil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, 1-oksotiomorfolinil, 1,1-dioksotiomorfolinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, piperazinil, 1,3,5-triazinil ili indolil i gdje spomenuti (C1-C4) alkil ili (C1-C8) alkoksi su po izboru dodatno nezavisno mono- ili di-suptituisani sa halo, hidroksi, (C1-C5) alkoksi, amino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C5) alkilamino, cijano, karboksi ili (C1-C4) alkoksikarbonil; i

gdje R9 prsteni su po izboru mono- ili di- supstituirani nezavisno na ugljiku sa halo, (C1-C4) alkil, (C1-C4)alkoksi, hidroksi, hidroksi (C1-C4) alkil, amino(C1-C4) alkil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkil, (C1-C4) alkoksi (C1-C4) alkil,, amino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4) alkilamino, cijano, karboksi, (C1-C5) alkoksikarbonil, karbamoil, formil ili trifluoriometil i spomenuti R9 prsteni mogu biti dodatno mono- ili di- supstituirani nezavisno sa (C1-C5) alkil ili halo;

uz ograničenje da nije uključen kvaternizirani dušik na neki od R9 hetoricikla;

R12 je morfolino, tiomorfolino, 1-oksotiomorfolino, 1,1-dioksomorfolino, tiazolidin-3-il, 1-oksotiazolidin-3-il, 1,1-dioksotiazolidin-3-il, pirolidin-1-il, piperidin-1-il, piperazin-1-il, piperazin-4-il, azetidin-1-il, 1,2-oksazinan-2-il, pirazolidin-1-il, izoksazolidin-2-il, isotiazolidin-2-il, 1,2-oksazetidin-2-il, oksazolidin-3-il, 3,4-dihidroisokinolin-2-il, 1,3-dihidroizoindol-2-il, 3,4-dihidro-2H-kinol-1-il, 2,3-dihidro-benzo[1,4]oksazin-4-il, 2,3-dihidro-benzo[1,4]-tiazin-4-il, 3,4-dihidro-2H-hinoksalin-1-il, 3,4-dihidro-benzo[c][1,2]-oksazin-1-il, 1,4-dihidro-benzo[d][1,2]oksazin-3-il, 3,4-dihidro-benzo[e][1,2]oksazin-2-il, 3H-benzo[d]soksazol-2-il, 3H-benzo[c]isoksazol-1-ili ili azepin-1-il,

gdje spomenuti R12 prsteni su po izboru mono- ili tri-supstituiran nezavisno sa halo, (C1-C5) alkil, (C1-C5) alkoksi, hidroksi, amino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C5) alkilamino, formil, karboksi, karbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C5) alkilkarbamoil, (C1-C6) alkoksi (C1-C3) alkoksi, (C1-C5) alkoksikarbonil, benziloksikarbonil, (C1-C5) alkoksikarbonil (C1-C5) alkil, (C1-C4) alkoksikarbonilamino, karboksi (C1-C5) alkil, karbamoil(C1-C5) alkil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C5) alkilkarbamoil (C1-C5) alkil,, hidroksi (C1-C5) alkil, (C1-C4) alkoksi (C1-C4) alkil, amino(C1-C4) alkil, mono-N-, di-N,N-(C1-C4) alkililamino (C1-C4) alkil, okso, hidroksiimino ili (C1-C6) alkoksiamino i gdje ne više od 2 supstituenta se bira između okso, hidroksiimino ili (C1-C6) alkoksiamino i okso, hidroksiimino ili (C1-C5) alkoksimino su na nearomatičnom ugljiku; i

gdje spomenuti R12 prsteni su po izboru dodatno mono- ili di-suptituisani nezavisno sa (C1-C5) alkil ili halo;

uz pretpostavku da kada R6 je (C1-C5) alkoksikarbonil ili benziloksikarbonil tada R1 je 5-halo, 5-(C1-C4) alkil, ili 5-cijano i R4 je (fenil)(hidroksi) (C1-C4) alkil, (fenil)(C1-C4) alkoksi (C1-C4) alkil, hidroksimetil ili Ar(C1-C2) alkil, gdje Ar je tien-2- ili 3-il, fur-2- ili 3-il ili fenil gdje spomenuti Ar je po izboru mono- ili di-suptituisan nezavisno sa halo, uz pretpostavku da kafa R4 je benzil i R5 je metil, R12 nije 4-hidroksi-piperidin-1-il ili kada R4 je benzil i R5 je metil R6 nije C(O)N(CH3)2;

uz pretpostavku da kada R1 i R10 i R11 su H, tada R4 nije imidazol-4-ilmetil, 2-feniletil ili 2-hidroksi-2-feniletil;

uz pretpostavku da kada oba R8 i R9 su n-pentil, R1 je 5-kloro, 5-bromo, 5-cijano, 5-(C1-C5) alkil, 5-(C1-C5) alkoksi ili trifluorometil;

uz pretpostavku da kada R12 je 3,4-dihidroiyokinolin-2-il, spomenuti 3,4-dihidroizokinol-2-il nije supstituiran sa karboksi (C1-C5) alkil;

uz pretpostavku da kada R8 je H i R9 je (C1-C6) alkil, R9 nije supstituiran sa karboksi ili (C1-C4) alkoksikarbonil na ugljiku koji je spojen na atom dušika N iz NHR9; i

uz pretpostavku da kada R6 je karboksi R1, R11 i R5 svi su H, tada R4 nije benzil, H, (fenil)(hidroksi)meril, metil, etil ili n-propil.

Općenito efikasna doza za farmakološke kombinirane preparate ovog izuma, na primjer, ishemijsko oštećenje koje smanjuje aktivnosti kombinacija koje sadrže ihibitor glikogenske forforilaze spojeva ovog izuma, je u području od 0,005 do 50 mg/kg/dan, poželjno 0,01 do 25 mg/kg/dan i najpoželjnije je 0,1 do 15 mg/kg/dan.

Spojevi opisanog izuma inhibiraju transportni sistem natrij/proton (Na+/H+) izmjene i stoga su primjenljivi kao terapeutski ili profilaktički agensi za oboljenja koja su izazvana ili pogoršana pomoću ubrzavanja transportnih sistema natrij/proton (Na+/H+) izmjene, na primjer, kardiovaskularna oboljenja [arteroskleroza, hipertenzija, aritmija (na primjer, ishemijska aritmija, aritmija uslijed miokardijalne infrakcija, miokardijalna smušenost, miokardijalna disfunkcija, aritmija poslije PTCA ili poslije trombolize, itd.), angina pektoris, kardijalna hipertrofija, miokardijalna infrakcija, srčano oštećenje (na primjer, kongestivno srčano oštećenje, akutno srčano oštećenje, kardijalna hipertrofija, itd.), restenoza poslije PTCA, PTCI, šok (na primjer, hemoralgni šok, endotoksinski šok, itd.)], bubrežna oboljenja (na primjer dijabetes melitus, dijabetska nefropatija, ishemijskoakutno bubrežno oštećenje, itd.), organski poremećaji koji su vezani sa ishemijom ili ishemijskom reperfuzijom [(na primjer, poremećaji koji su vezani sa srčanog mišića ishemijskom reperfuzijim, akutno renalno oštećenje ili poremećaji koji su izazvani sa kirurškim tretmanom takvim kao što su kirurgije ugrađivanja koronarno arterijskog bajpasa (CABG), vaskularne kirurgije, transplantacija organa, ne-kardijalana kirurgija ili perkatanozna transluminalna koronarna angioplastija (PTCA)], cerebralno vaskularna oboljenja (na primjer, ishemijski udar, hemoragični šok, itd.), cerebralno ishemijski poremećaji (na primjer, poremećaji koji su povezani sa cerebralnom infrakcijom, poremećaji koji su nastali poslije cerebralne apopleksije kao produžetak ili cerebralni edem. Spojevi ovog izuma također mogu biti korišteni kao agensi za miokardijalnu zaštitu tijekom kirurgije ugrađivanja koronarno arterijskog bajpasa (CABG), vaskularne kirurgije, perkatonozne koronarne angioplastije (PTCA), PTCI, transplantacije organa ili ne-karadijalne kirurgije.

Poželjno, spojevi ovog izuma mogu biti korišteni kao agensi za miokardijalnu zaštitu prije, tijekom ili poslije kirurgije ugrađivanja koronarno arterijskog bajpasa (CABG), vaskularne kirurgije, perkatonozne koronarne angioplastije (PTCA), transplantacije organa ili ne-karadijalne kirurgije.

Poželjno spojevi ovog izuma mogu biti korišteni kao agensi za miokradijalnu zaštitu kod pacijenata koji imaju utvrđene kardijalne (akutno koronarne sindrome, na primjer, miokardijalna infrakcija ili nestabilna angina) ili cerebralne ishemijske pojave.

Poželjno spojevi ovog izuma mogu biti korišteni kao agensi za kroničnu miokardijalnu zaštitu kod pacijenata sa dijagnoziranim srčanim oboljenjem (na primjer, prethodna miokardijalna infrakcija ili nestabilna angina) ili kod pacijenata koji su pod visokim rizikom za miokardijalnu infrakciju (doba iznad 65 godina, i koji imaju dva ili više faktora rizika za koronarno srčano oboljenje).

Dodatno ovome, spojevi ovog izuma su zapaženi zbog svog jakog inhibitorskog efekta na proliferaciju stanica, na primjer, proliferaciju fibroplastnih stanica i proliferacju stanica glatkih mišića krvnih žila. Iz ovih razloga, spojevi ovog izuma su vrijedni terapeutski agensi za primjenu u oboljenjima u kojima stanična proliferacija predstavlja primarni ili sekundarni uzročnik i mogu, stoga, biti korišteni kao antiterosklerozni agensi i kao agensi protiv dijabetskih kasnijih komplikacija, karcinomnih oboljenja, fibrotičnih oboljenja, takvih kao što su pulmonarna fibroza, hepatična fibroza ili bubrežna afibroza, glomerularna nefroskleroza, organska hipertrofija ili hiperplasija, i naročito hiperplasija ili hipertrofija prostate, pulmonarne fibroze, dijabetskie komplikacije ili rekurentna zapreka poslije PTCA ili oboljenja koja su izazvana sa endotelijalnim staničnim oštećenjem.

Primjenljivost spojeva opisanog izuma kao medicinskog agensa u tretiranju oboljenja, takvih kao što je detaljno dato ovdje kod sisavca (na primjer, kod čovjeka) na primjer, miokradijalna zaštita tijekom kirurgije ili miokardijalna zaštita kod pacijenata koji imaju uspostavljene kardijalne ili cerebralne ishemijske pojave ili kao kronična kardijalna zaštita kod pacijenata sa dijagnoziranim srčanim oboljenjem, ili rizikom za koronarno srčano oboljenje, kardijalna disfunkcija ili miokardijalna smušenost je pokazana pomoću aktivnosti spoja ovog izuma u uobičajenim prekliničkim ispitivanjima kardio zaštite (vidi in vivo u H. Klein i suradnici: "Circulation", 92:912-917, 1995.); izolirano srčano ispitivanje u Scholz i suradnici: "Cardiovascular Research" 29:260-268, 1995.; antiaritmičko ispitivanje u M. Yasutake i suradnici: "Am. J. Physiol.", 36, H2430-H2440, 1994.; i NMR ispitivanje u Kolke i suradnici: "J. Thorac Cerdiovasc. Surg.", 12:765-775, 1996.), i dodatno in vitro i in vivo ispitivanje koje je opisano ovdje niže. Takva ispitivanja također daju način za uspoređivanje aktivnosti spojeva ovog izuma sa aktivnošću drugih poznatih spojeva. Rezultati ovih uspoređivanja su korisni za određivanje doznih nivoa kod sisavaca, uključujući i čovjeka, za tretiranje takvih oboljenja.

Mjerenje NHE-1 inhibitosrke aktivnosti kod čovjeka

Metodologije za mjerenje humane NHE-1 aktivnosti i inhibitorske moći su bazirane na onima koje su opisali Watson i suradnici: "Am. J. Physiol.", 24, G229-G23, 1991.) gdje NHE-izazvani oporavak intrastaničnog pH se mjeri poslije intrastaničnog zakiseljavanja. Tako, fibroblasti koji stalno vrše ekspresiju NHE-1 (L. Counillon i suradnici: "Mol. Pharmacol.", 44, 1041-1045, 1993.) se nanose na kolagenom prevučene ploče sa 96 okana (50.000 po oknu) i odrastaju radi slivanja u sredini za rast (DMEM sa visokim sadržajem glukoze, 10 % seruma zametka goveda, 50 u/ml penicilina i streptomicina). Slivajuće ploče se inkubiraju tijekom 30 minuta na 37 °C sa pH osjetljivom fluorescentnom probom BCECF (5 µM; Molecular Probes, Eugene, OR). BCEF šaržirane stanice se inkubiraju tijekom 30 minuta na 37 °C u kiseloj šaržnoj sredini (70 mM holin klorida, 50 mM NH4Cl, 5 mM KCl, 1 mM MgCl2, 1,8 mM CaCl2, 5 mM glukoze, 10 mM HEPES, pH 7,5) i tada se stave u Fluorescent Imaging Plate Reader (Molecular Devices, CA). BCECF fluorescencija se prati uz korištenje ekscitacije i emisije valnih dužina od 485 nm i 525 mM, po istom redoslijedu. Intrastanicako zakiseljavanje otpočinje preko brze zamjene kisele šaržne sredine sa obnovljenom sredinom (120 mM NaCl, 5 mM KCl, 1 mM MgCl2, 1,8 mM CaCl2, 5 mM glukoze, 10 mM HEPES, pH 7,5) ± spoj koji se testira, i NHE-1 izazvano obnavljanje intrastaničnog pH se prati kao prateće vremenski-zavisno povećanje BCECF fluorescencije. Sposobnost humanih NHE-1 inhibitora se izračunava kao koncentracija koja smanjuje oporavak intrastaničnog pH za 50 % (IC50). Pod ovim uvjetima referentni NHE inhibitori milorid i HOE-642 imaju IC50 vrijednosti za humani NHE-1 od 50 µM i 0,5 µM, po istom redoslijedu.

Kao bazna informacija, bilježe se da kratki periodi miokardijalne ishemije koji su praćeni sa koronarnom arterijskom reperfuzijom štite srce od prateće ozbiljne miokardijalne ishemije (Murrz i suradnici: "Circulation", 74, 1124-1136, 1986).

Terapeutski efekti spojeva opisanog izuma u prevenciji oštećenja srčanog tkiva koje nastaje iz ishemijske povrede mogu biti pokazani in vitro u radovima koji se dali Liu i suradnici ("Cardiovasc. Res.", 28, 1057-1061, 1994.) kao što je opisano specifično ovdje. Kardio zaštita, kako je indicirano pomoću smanjenja u infarktu miokardija, može biti inducirana farmakološki uz korištenje agonista adenozin receptora u izoliranom, retrogradno perfuziranim zečjim srcima kao in vitro modelu miokardijalnog ishemijskog predstanja (Liu i suradnici: "Cardiovasc. Res.", 28, 1057-1061). In vitro test koji je opisan ovdje niže pokazuje da spojevi koji se testiraju (na primjer, spojevi koji se štite ovdje) mogu također farmakološki inducirati kardio-zaštitu, na primjer, za smanjenje stupnja miokardijalnog infarkta kada se primjene kod izoliranog zečjeg srca. Uspoređivani su efekti u ishemijskom predstanju spojeva koja se ispituju i agonista A1/A3 adenozina, APNEA (N6-[2-(4-aminofenil)etil]adenozina) za koji je bilo pokazano da farmakološki inducira kardio-zaštitu kod zečjeg izoliranog srca (Liu i suradnici: "Cardiovasc. Res.", 28, 1057-1061, 1994.). Točna metodologija je opisana ovdje niže.

Protokol koji je korišten u ovim eksperimentima sasvim prati onaj koji su opisali Liu i suradnici: "Cardiovasc. Res.", 28, 1057-1061, 1994. Mužjaci Novezelandskih bijelih zečeva (3-4 kg) se anesteziraju sa natrij pentobarbitalom (30 mg/kg, i.v.). Pošto se postigne duboka anestezija (što se određuje pomoću odsustva refleksa okularnog treptanja) životinji se uvuče cijev i ubaci se 100 % kisika uz korištenje ventilatora sa pozitivnim tlakom. Vrši se lijeva torakotomija, srce se izloži i zamka (2-0 svila) se stavi labavo oko prominentne grane lijeve koronarne arterije, približno na 2/3 razmaka prema srčanom apicesu. Srce se ukloni iz grudi i brzo (manje od 30 sekundi) se postavi u Langendorff-ov aparat. Srce se retrogradno perfuzira na nereciklirajući način sa modificiranom Krebes-ovom otopinom (NaCl 118,5 mM, KCl 4,7 mM, MgSO4 1,2 mM, KH2PO4 1,2 mM, NaHCO3 24,8 mM, CaCl2 2,5 mM i glukoza 10 mM), na konstantom tlaku od 80 mm Hg i na temperaturi od 37 °C. pH perfuzata se održava na 7,4-7,5 pomoću barbotiranja sa 95 % O2/5 % CO2. Temperatura srca se dobro kontrolira pomoću korištenja rezervoara za zagrijavanje za fiziološku otopinu i vodene obloge oko perfuzijske epruvete i izoliranog srca. Brzina rada srca i lijevi ventikularni tlakovi se određuju preko lateksnog balona koji je ubačen u lijevu ventriklu i spojen preko cijevi od nehrđajućeg čelika na induktor tlaka. Intraventrikularni balon se napuše radi osiguravanja sistolnog tlaka od 80-100 mm Hg i diastolnog tlaka < 10 mm Hg. Ukupan koronarni protok se također neprekidno prati uz korištenje u liniji postavljene probe za protok i normalizira se za srčanu masu.

Srce se ostavi da se uravnoteži tijekom 30 minuta, poslije kog perioda srce mora pokazati stabilan lijevi ventrikularni tlak u okviru parametara koji su date ovdje naprijed. Ako brzina srca opada ispod 180 bpm u nekom vremenu prije isteka 30 minuta, period regionalne ishemije, srce se ubrzava na oko 200 bpm tijekom preostalog vremena eksperimenta.

Ishemijsko predstanje se inducira pomoću potpunog prestanka kardijalne perfuzije (globalna ishemija) tijekom 5 minuta, što je praćeno sa reperfuzijom tijekom 10 minuta. Regionalna ishemija se vrši pomoću zatezanja zamke oko koronarne arterijske grane. Poslije 30 minutne regionalne ishemije, zamka se oslobodi i vrši se repefruzija srca tijekom dodatnih 120 minuta.

Farmakološka kardio-zaštita se inducira pomoću infuzije spoja koji se testira pri unaprijed određenim koncentracijama, polazeći na 30 minuta prije 30 minutne regionalne ishemije, i nastavljajući do kraja 120 minutnog reperfuzijskog peroida. Srca koja primaju spojeve koji se testiraju ne podvrgavaju se periodu ishemijskog predstanja. Referentni spoj, APNEA (500 nM) se perfuzira kod srca (koja ne primaju spoj koji se testira) tijekom 5 minutnog perioda koji se završava 10 minuta prije 30 minutne regionalne ishemije.

Na kraju 120 minutnog reperfuzijskog perioda, zamka oko koronarne arterije se zategne i 0,5 % suspenzija fluorescentnih cink kadmij sulfatnih čestica (1-10 µM) Duke Scientific Corp. (Palo Alto, CA) se perfuzira kroz srce; ova oboji čitav miokardij izuzev područja od rizika za razvijanje infarkta (rizično područje). Srce se ukloni iz Langendorff-ovog aparata, umota se u aluminijsku foliju i odloži se preko noći na -20 °C. Slijedećeg dana, srce se isiječe na 2 mm uzdužne komade od apicesa do vrha ventrikla. Isječci se boje sa 1 % trifenil tetrazolij kloridom (TTC) u fosfatno puferiranoj slanoj otopini tijekom 20 minuta na 37 °C. Pošto TTC reagira sa živim tkivom (koje sadrži NAD-zavisne dehidrogenaze), ova boja se razlikuje od one za živo tkivo (crveno obojeno) i one za mrtvo tkivo (neobojeno infarktno tkivo). Infarktirano područje (koje nije obojeno) i rizično područje (nema fluorescentnih čestica) se izračunavaju za svaki isječak lijeve ventrikle uz korištenje prethodno kalibriranog analizatora slike. Radi normaliziranja ishemijske povrede za razlike u područjima sa rizikom za različita srca, podaci se izražavaju kao odnos infarktnog područja prema području sa rizikom (% IA/AAR). Svi podaci se izražavaju kao prosječna ± SE i uspoređuju se statistički uz korištenje Mann-Whitney neparametarskog testa sa Bonferroni-jevom korekcijom za višestruka uspoređivanja. Značajno je dato kao p < 0,05.

Rezultati iz gornjeg in vitro testa pokazuju da spojevi ovog izuma induciraju značajnu kardio-zaštitu u odnosu na kontrolnu grupu.

Terapeutski efekti spojeva ovog izuma u prevenciji oštećenja srčanog tkiva koje inače nastaje iz ishemijske povrede mogu također biti pokazani in vivo zajedno sa radovima datim u Liu i suradnici ("Circulation", 84, 350-356, 1991.) kao što je opisano specifično ovdje. In vivo testovi ispitivanja kardio-zaštite za spoj koji se testira u odnosu na kontrolnu grupu koja prima samo slani nosač. Kardio-zaštita, kako je indicirano pomoću smanjenja u infartnom miokardiju, može biti inducirana farmakološki uz korištenje intravenske primjene agonista adenozin receptora kod netretiranih zečeva, anestezirani zečevi su proučavani kao in situ model miokardijalnog ishemijskog predstanja (Liu i suradnici: "Circulation", 84, 350-356, 1991.). In vivo testovi ispitivanja spojeva mogu farmakološki inducirati kardio-zaštitu, tj. da smanje stupanj miokardijalnog infarkta, kada se parenteralno primjene kod netretiranih anesteziranih zečeva. Efekti spojeva ovog izuma mogu biti uspoređeni sa ishemijskim predstanjem uz korištenje A1 adenozin agonista, N6-1-(fenil-2R-izopropil)adenozina (PIA) za koji je pokazano da farmakološki inducira kardio-zaštitu kod netretiranih anesteziranih zečeva koji su proučavani in situ (Liu i suradnici: "Circulation", 84, 350-356, 1991.). Ova metodologija je opisana ovdje niže.

Kirurgija: Mužjaci novozelandskih bijelih zečeva se anesteziraju sa natrij pentobarbitalom (30 mg/kg, i.v.). Traheotomija se vrši preko ventralnog središnjeg cervikalnog zasjeka i zečevi se tretiraju sa 100 % kisikom uz korištenje ventilatora sa pozitivnim tlakom. Kateteri se postave u lijevu vratnu venu za primjenu lijeka i u lijevu karotidnu arteriju za mjerenje krvnog tlaka. Srce se tada izloži kroz lijevu trahotomiju i postavi se zamka (00 svila) oko prominentne grane lijeve koronarne arterije. Ishemija se inducira pomoću povlačenja zamke radi zatezanja i učvršćivanjem ove na mjesto. Oslobađanje zamke dozvoljava da područje na koje se djeluje bude reperfuzirano. Miokardijalna ishemija je evidentna pomoću regionalne cijanoze; reperfuzija je evidentna pomoću reaktivne hiperemije.

Protokol: Kada se jednom arterijski tlak i srčana brzina stabiliziraju tijekom barem 30 minuta testiranje otpočinje. Ishemijsko predstanje se inducira pomoću zatvaranja koronarne arterije tijekom 5 minuta koje je praćeno sa 10 minutnom reperfuzijom. Farmakološko predstanje se inducira pomoću infuzije spoja koji se testira tijekom, na primjer, 5 minuta i sa periodom od 10 minuta prije dalje intervencije ili pomoću infuzije agonista adenozina, PIA (0,25 mg/kg). Poslije ishemijskog predstanja, farmakološkog predstanje ili bez stanja (nema predstanja, nosač kao kontrola) arterija se zatvori na 30 minuta i tada se vrši reperfuzija tijekom 2 sata radi induciranja miokardijalne infarkcije. Spoj koji se testira i PIA se otope u slanoj otopini ili drugom prikladnom nosaču i primjenjuju se pri 1 do 5 mg/kg, po istom redoslijedu.

Bojenje: (Liu i suradnici: "Circulation", 84, 350-356, 1991.). Pri kraju 2 sata reperfuzijskog perioda, srca se brzo uklone, prikače se na Langendorff-ov aparat i tretiraju se tijekom 1 minute sa normalnom slanom otopinom koja je zagrijana na tjelesnu temperaturu (38 °C). Svilena nit se koristi kao zamka koja se vezuje čvrsto radi ponovnog zatvaranja arterije i 0,5 % suspenzija fluorescentnih cink kadmij sulfat čestica (1-10 µm) Duke Scientific Corp. (Palo Alto, CA) se infuzira radi bojenja čitavog miokardijalnog područja sa izuzetkom područja sa rizikom (nefluorescentna ventrikla). Srce se tada brzo zamrzne i ostavi se preko noći na -20 °C. Slijedećeg dana, srce se isiječe na isječke od 2 mm i oboji se sa 1 % trifenil tetrazolij kloridom (TTC). Pošto TTC reagira sa živim tkivom, ova boja se razlikuje od one za živo tkivo (crveno obojeno) i one za mrtvo tkivo (neobojeno infarktno tkivo). Infarktirano područje (koje nije obojeno) i područje sa rizikom (nema fluorescentnih čestica) se izračunavaju za svaki isječak lijeve ventrikle uz korištenje prethodno kalibriranog analizatora slike. Radi normaliziranja ishemijske povrede za razlike u područjima sa rizikom za različita srca, podaci se izražavaju kao odnos infarktnog područja prema području sa rizikom (% IA/AAR). Svi podaci se izražavaju kao prosječna ± SE i uspoređuju se statistički uz korištenje jedno faktornog ANOVA ili Mann-Whitney neparametarskog testa. Značajno je dato kao p < 0,05.

Spojevi ovog izuma mogu biti testirani na svoju primjenljivost u smanjenju ili prevenciji ishemijske povrede kod ne-kardijalnih tkiva, na primjer, mozak, ili jetra, uz korištenje procedura koje su date u naučnoj literaturi. Spojevi ovog izuma u takvim testovima mogu biti primijenjeni pomoću poželjnog puta i poželjnog nosača za primjenu bilo prije ishemijske epizode, tijekom ishemijske epizode, poslije ishemijske epizode (reperfuzijski period) ili tijekom nekog od naprijed spomenutih eksperimentalnih stupnjeva.

Prikladnost izuma za smanjenje ishemijske moždane povrede može biti pokazana, na primjer, kod sisavaca uz korištenje postupka koji su opisali Park i suradnici ("Ann. Neurol.", 24, 543-551, 1988.). Prema proceduri Park i suradnika, odrasli mužjaci Sprague Dawley štakora se anesteziraju početno sa 2 % halotanom, a zatim mehanički pomoću ventilatora sa smjesom dušikasti oksid-kisik (70 %:30 %) koja sadrži 0,5 do 1 % halotana. Tada se vrši traheostomija. Udarni volumen ventilatora se podesi da održava arterijski ugljični dioksidni tlak na oko približno 35 mm Hg i odgovarajući arterijsko snabdijevanje sa kisikom (Pa O2 je iznad 90 mm Hg). Tjelesna temperatura može biti praćena pomoću rektalnog termometra, i životinje mogu biti držane na normalnoj temperaturi, ako je potrebno, pomoću vanjskog zagrijavanja. Životinje se tada podvrgavaju subtemporelnoj kraniektomiji radi izlaganja glavnog stabla lijeve središnje cerebralne arterije (MCA) pod operativni mikroskop i izložena arterija se zatvori sa mikrobipolarnim koagulantom radi stvaranja velikih ishemijskih ozljeda u cerebralnom koretksu i bazalnoj gangliji. Poslije 3 sata MCA zatvaranja, štakori se duboko anesteziraju sa 2 % halotanom i toraktomija se vrši radi infuzije hepariniziranog slane otopine u lijevu ventriklu. Tekućina koja ističe se prikuplja kroz zasjek desnog atrija. Slano ispiranje se vrši sa približno 200 ml otopine 40 % formaldehida, glacijalne kiseline i apsolutnog metanola (FAM; 1:1:8 v/v/v), tada se životinje ubiju i glava se odloži u fiksativ tijekom 24 sata. Tada se ukloni mozak, secira se, unese se u parafinski vosak i sekcionira (približno 100 sekcija od 0,2 mm po mozgu). Sekcije se tada boje sa hematoksin-eozinom ili sa kombinacijom krezil violet i Luksol brzo plavo, i ispituju se pomoću mikroskopa sa svjetlom radi identificiranja i kvantiranja ishemijske ozljede uz korištenje prethodno kalibriranog analizatora slike. Ishemijski volumeni i područja se izražavaju u apsolutnim jedinicama (mm3 i mm2) i kao postotak ukupnog ispitivanog područja. Efekt spojeva i postupaka ovog izuma za smanjenje ishemijske moždane povrede koja je inducirana pomoću MCA zatvaranja, opaža se bazirano na smanjenju područja ili volumena u odnosu na relativno ili apsolutno ishemijsko oštećenje u moždanim sekcijama kod štakora u tretiranoj grupi u usporedbi sa moždanim sekcijama kod štakora u placebo-tretiranoj kontrolnoj grupi.

Drugi postupci koji mogu alternativno biti korišteni radi pokazivanja prikladnosti izuma u smanjenju ishemijske moždane povrede uključuju one koji su opisali Nakayama i suradnici: "Neurology", 38, 1667-1673, 1988.; Memezawa i suradnici: "Stroke", 23, 552-559, 1992.; Folbergova i suradnici: "Proc. natl. Acad. Sci.", 92, 5057-5059, 1995.; i Gotti i suradnici: "Brain Res.", 522, 290-307, 1990.

Prikladnost spojeva, preparata i postupaka ovog izuma u smanjenju ishemijskog oštećenja jetre može biti pokazana, na primjer, kod sisavaca uz korištenje postupka koji su opisali Yokoyama i suradnici, gdje na dijeti odrasli mužjaci Sprague Dawley se anesteziraju sa natrij pentabarbitalom (40 mg/kg, i.p.), životinje se tada traheotomiziraju i mehanički sa ventilatorom tretiraju sa sobnim zrakom. Jetra se ukloni i stavi u komoru koja se održava na konstantnoj temperaturi (37 °C), tada se perfuzira kroz portalnu venu na konstantnom tlaku od 15 cm H2O sa modificiranim, bez hemoglobina Krebs-Henseleit-ovim puferom (u mM: 118 NaCl, 4,7 KCl, 27 NaHCO3, 2,5 CaCl2, 1,2 MgSO4, 1,2 KH2PO4, 0,05 EDTA i 11 mM glukoze plus 300 U heparina). pH perfusta se održava na 7,4 pomoću plinifikacije pufera sa smjesom 95 % O2 + 5 % CO2. Svaka jetra se perfuzira pri brzini toka od 20 ml/minuti na način u jednom stupnju tijekom 30 minutnog perioda ispiranja i uravnotežavanja (preishemijski period), što je praćeno sa dvo satnim periodom globalne ishemije i zatim dvo satnim periodom reperfuzije pod uvjetima koji su identični sa onima za preishemijski period. Alikvoti (20 ml) prefuzata se prikupljaju tijekom perishemijskog perioda, odmah poslije ishemijskog perioda zatvaranja i svakih 30 minuta dvo satnog reperfuzijskog perioda. Perfuzatni uzorci se ispituju na pojavu hepatostaničnih enzima, na primjer, aspartat amino transferaza (AST), alanin amino transferaza (ALT) i laktat dehidrogenaza (LDH) koji se uzimaju kao kvantitivno reflektiranje stupnja ishemijskog oštećenja jetrenog tkiva tijekom procedure. AST, ALT i LDH aktivnosti u perfuzatu mogu biti određene pomoću više postupaka, na primjer, pomoću postupka reflektometrije uz korištenje automatskog Kodak Ektachem 500 analizatora koji su dali Nakano i suradnici ("Hepatology", 22, 539-545, 1995.). Za efekt spojeva, preparata i postupaka ovog izuma u smanjenju ishemijskog oštećenja jetre koje je izazvano sa zatvaranjem, se zapaža da je baziran na smanjenju oslobađanja hepatostaničnih enzima neposredno poslije perioda zatvaranja i/ili tijekom postishemijskog reperfuzijskog perioda u perfuziranoj jetri iz štakora u tretiranoj grupi u usporedbi sa perfuziranom jetrom iz štakora u placebo-tretiranoj kontrolnoj grupi.

Drugi postupci i parametri koji mogu alternativno biti korišteni radi pokazivanja prikladnosti preparata i postupaka ovog izuma u smanjenju ishemijske ozljede jetre uključuju one koje su opisali Nakano i suradnici ("Hepatology", 22, 539-545, 1995.).

Ispitivanje inhibitora aldolazne reduktaze

Mužjaci Sprague-Daeley štakora se učine dijabetičnim pomoću injekcije streptozocina pri 55 mg/kg, i.v. u pH 4,5 citratnom puferu. Oni se hrane ad libitum pod kontroliranim uvjetima stanovanja, temperature i svjetla. Poslije 5 tjedana dijabetesa, štakori se anesteziraju sa prekomernom dozom pentobarbitola i tkiva se brzo uklone i analiziraju na sorbitol i fluktozu.

Sorbitolni nivoi se analiziraju prema postupku koji su opisali M. Donald Eades i suradnici: ''Rapid Analysis of Sorbitol, Galatactitol, Mannitol and Myoinositol Mixtures From Biological Sources'', Journal of Ckromatography, 490, 1-8, 1989.).

Fruktoza u tkivima štakora se enzimatski mjeri uz korištenje modifikacije postupka Ameyama ("Methods in Enzymology", 89, 20-29, 1982.) gdje se fericijanid zamjenjuje sa resazurinom, čija je boja slabija u odnosu na veoma fluorescentni resorufin. Količina resorfurinske fluorscencije je stehiometrijska u odnosu na količinu fruktoze koja je oksidirana pomoću dehidrogenaze. Proba sadrži 0,1 ml neutraliziranog 6 % živčanog ekstrakta u perklornoj kiselini u konačnom volumenu od 1,5 ml. Poslije inkubacije tijekom 60 minuta na sobnoj temperaturi u zatvorenom prostoru, fluorescencija uzorka se određuje pri ekscitaciji na 560 nm, emisiji na 580 nm sa razrezima na 5mm u Perkin-Elemer fluorescentnom spektrofotometru Model 650-40. Koncentracije fruktoze se izračunavaju na bazi uspoređivanja sa serijama poznatih fruktoznih standarda.

Ispitivanja inhibitora glikogenske fosforilaze

Tri različita pročišćena glikogenska fosforilazna (GP) izoenzima, gdje glikogenska fosforilaza je u aktiviranom ''a'' stanju (navedena kao glikogenska fosforilaza ''a'' ili skraćeno GPa) i navedena ovdje kao humana jetrena gliokogenska fosforilaza (HLGPa), humana mišićna glikogenska foforilaza (HMGPa) i humana moždana glikogenska foforilaza (HBGPa) mogu biti dobivena pomoću slijedećih procedura.

Ekspresija i fermentacija

HLGP i HMGP cDNA se ekspresiraju iz plazmida pKK233-2 (Pharmacia Biotech. Inc., Piscataway, New Jersey) u E. coli vrsti XL-1 plavo (Stratagene Cloning Systems, LaJolla, CA). Vrsta se inokulira u LB sredinu koja je sastavljena od 10 g triptona, 5 g esktrakta kvasca, 5 g NaCl i 1 ml 1N NaOH po litri) plus 100 mg/l ampilicina, 100 mg/l piridoksina i 600 mg/l MnCl2 i raste na 37 °C do stanične gustoće od OD550= 1,0. U tom momentu, stanice se induciraju sa 1 mM izopropil-1-tio-β-D-galaktozom (IPTG). 3 sata poslije indukcije stanice se prikupe pomoću centrifugiranja i peleta stanica se smrzne na -70 °C do potrebe za pročišćavanjem.

HBGP cDNA može biti ekspresirana pomoću više metodologija, na primjer, pomoću postupka koji su opisali Crerar i suradnici ("J. Biol. Chem.", 270, 13748-13756). Postupak koji su opisali Crerar i suradnici ("J. Biol. Chem.", 270, 13748-13756) za ekspresiju HNGP je kao što slijedi: HBGP cDNA može biti ekspresirana iz plazmida pTACTAC u E. Coli vrsti 25A6. Vrsta se inokulira u LB sredinu (koja je sastavljena od 10 g triptona, 5 g ekstrakta kvasca, 5 g NaCl i 1 ml 1N NaOH po litri) plus 50 mg/l ampilicina, raste preko noći poslije čega se resuspendira u svježu LB sredinu plus 50 mg/l ampilicina i reinokulira se u 40 X volumena LB/amp sredine koja sadrži 250 µM izopropil-1-tio-β-D-galaktozida (IPTG), 0,5 mM pirodoksina i 3 mM MgCl2 i ponovo raste na 22 °C tijekom 48 sati do 50 sati. Stanice mogu tada biti prikupljene pomoću centrifugiranja i peleta stanica se smrzne na -70 °C do potrebe za pročišćavanjem.

HLGP cDNA može biti ekspresirana iz plazmida pBlueBac III (Invitrogen Corp., San Diego, CA) koji je kontransfektiran sa BaculoGold Linear Viral DNA (Pfharmingen, San Diego, CA) u Sf9 stanice. Rekombinantni virus se zatim plaka-pročišćava. Za proizvodnju proteina, Sf9 stanice koje su rasle u sredini bez seruma se inficiraju pri višestrukoj infekciji (mol) 0,5 i pri staničnoj gustoći od 2 × 106 stanica/ml. Poslije rasta tijekom 72 sata na 27 °C, stanice se centrifugiraju i peleta stanica se smrzne na -70 °C do potrebe za pročišćavanjem.

Pročišćavanje glikogenske fosforilaze koja je ekspresirana u E. coli

E. coli stanice u peletama koje su opisane naprijed se resuspendiraju 25 mM β-glicerolfosfata (pH 7,0) sa 0,2 mM DTT, 1 mM MgCl2 plus slijedeći proteazni inhibitori:

[image]

liziraju se pomoću predtretmana sa 200 µg/ml lizozima i 3 µg/ml DNAaze što je praćeno sa ultrazvučnim tretiranjem u 250 ml serijama tijekom 5 × 1,5 minute na ledu uz korištenje Branson Model 450 ultrazvučnog raskidača stanica (Branson Sonic Power Co., Nanbury CT). E.coli stanični lizat se tada izbistrava pomoću centrifugiraja na 35.000 × g tijekom 1 sata što je praćeno sa filtriranjem kroz 0,45 mikronske filtere. GP u solubilnoj frakciji lizata (procijenjeno da je manja od 1 % ukupnog proteina) se pročišćava pomoću promatranja enzimske aktivnosti (kako je opisano u poglavlju Ispitivanje GPa aktivnosti, ovdje niže) iz serija kromatografskih stupnjeva koji su detaljno dati niže.

Afinitivna kromatografija imobiliziranog metala (IMAC)

Ovaj stupanj je baziran na postupku koji su opisali Luong i suradnici ("Journal of Chromatography", 584, 77-84, 1992.). 500 ml profiltrirane solubilne frakcije staničnih lizata (koji su dobiveni od približno 160-250 g originalne stanične pelete) se šaržira na 130 ml kolonu IMAC Chelating-Sepharose (Pharmacia LKB Biotechnology, Piscataway, New Jersey) koja je šaržirana sa 50 mM CuCl2 i 25 mM β-glicerofosfata, 250 mM NaCl i 1 mM imidazola pufera za uravnotežavanje na pH 7. Kolona se ispire sa puferom za uravnotežavanje do vraćanja na A280 baznu liniju. Uzorak se tada eluira sa kolone sa istim puferom koji sadrži 100 mM imidazola radi uklanjanja vezanog GP i drugih vezanih proteina. Frakcije koje sadrže GP aktivnost se prikupe (približno 600 ml) i dodaju se etilendiaminotetraoctena kiselina (EDTA), DL-ditiotretiol (DTT), fenilemtilsulfonil fluorid (PMSF), leupeptin i pepstatin A radi dobivanja 0,3 mM, 0,2 mM, 0,5 µg/ml i 0,7 µg/ml koncentracija po istom redoslijedu. Prikupljen GP se desalificira preko Sephadex G-25 kolone (Sigma Chemical Co., St. Louis Missouri) koja je uravnotežena sa 25 mM Tris-HCl (pH 7,3), 3 mM DTT pufer (Pufer A) radi uklanjanja imidazola i odloži se na led do drugog kromatografskog stupnja.

Kromatografija 5'-AMP-Sepharose

Desalificiran prikupljen GP uzorak (približno 600 ml) se izmiješa sa 70 ml 5'-AMP Sepharose (Pharmacia LKB Biotechnology, Piscataway, New Jersey) koja je uravnotežena sa puferom A (vidi naprijed). Smjesa se blago miješa tijekom 1 sata na 22 °C i tada se pakira u kolonu i ispire se sa puferom A do postizanja vraćanja na A280 baznu liniju. GP i drugi protein se eluiraju sa kolone sa 25 mM Tris-HCl, 0,2 mM DTT i 10 mM adenozin 5'-monofosfata (AMP) na pH 7,3 (pufer B). Frakcije koje sadrže GP se prikupe poslije čega se vrši identifikacija pomoću određivanja enzimske aktivnosti (kako je opisano niže) i vizuelizacija Mr oko 97 kdal GP proteinske trake pomoću dodecil sulfat poliakrilamid gelne elektroforeze (SDS-PAGE) poslije čega se vrši srebrno bojenje (2D-srebro Boja II ''Daiichi Kit'', Daiichi Pure Chemicals Co., LTD., Tokyo, Japan) i tada se prikupi GP. Prikupljen GP se dializira u 25 mM β-glicerolfosfata, 0,2 mM DTT, 0,3 mM EDTA, 200 mM NaCl, pufera pH 7 (pufer C) i odloži se na led do korištenja.

Prije korištenja GP enzima, enzim se prevodi iz neaktivnog oblika kako je ekspresiran u E. coli vrstu XL-1 Blue (označen kao GPb) (Stragene Cloning Systems, La Jolla, California), pomoću procedure koja je opisana u poglavlju Aktivacija GP, dio A), ovdje niže.

Pročišćavanje glikogenske fosforilaze koja je ekspresirana u Sf9 stanice

Sf9 stanice u peletama koje su opisane naprijed se ponovo suspendiraju u 25 mM β-glicerolfosfata (pH 7,0) sa 0,2 mM DTT, 1 mM MgCl2, plus slijedeći proteazni inhibitori;

[image]

liziraju se pomoću predtretmana sa 3 µg/ml DNAazom što je praćeno sa ultrazvučnim tretiranjem u serijama tijekom 3 × 1 minute na ledu uz korištenje Branson Model 450 ultrazvučnog raskidača stanica (Branson Sonic Power Co., Danbury CT). Sf9 stanični lizati se tada izbistre pomoću centrifugiranja na 35.000 × g tijekom 1 sata što je praćeno sa filtriranjem kroz 0,45 mikronske filtere. GP u solubilnoj frakciji lizata (procijenjeno da je manja od 1,5 % ukupnog proteina) se pročišćava pomoću promatranja enzimske aktivnosti (kako je opisano u poglavlju Ispitivanje GPa aktivnosti, ovdje niže) iz serija kromatografskih stupnjeva koji se detaljno dati niže.

Afinitivna kromatografija imobiliziranog metala (IMAC)

Afinitivna kromatografija imobiliziranog metala se vrši kao što je opisano u prethodnom poglavlju. Prikupljen, desaliran GP se tada odloži na led do dalje prerade.

Ativacija GP

Prije daljeg kromatografiranja, frakcija neaktivnog enzima kako je izražen u Sf9 stanicama (označen kao GPb) se prevodi u aktivni oblik (označen kao GPa) pomoću procedure koja je opisana u poglavlju Aktivacija GP, dio A), ovdje niže.

Kromatografija pomoću anionske izmjene

Poslije aktivacije IMAC pročišćenog GPb u GPa pomoću reakcije sa imobiliziranom fosforilaznom kinazom, prikpljene GPa frakcije se dijaliziraju nasuprot 25 mM Tris-HCl, pH 7,5 koji sadrži 0,5 mM DTT, 0,2 mM EDTA, 1,0 mM fenilmetilsulfonil fluorida (PMSF), 1,0 µg/ml leupetina i 1,0 µg/ml pepstatina A. Uzorak se tada šaržira na MonoQ anionsku izmjenjivačku kromatografsku kolonu (Pharmacia Biotech. Inc., Piscataway, New Jersey). Kolona se ispire sa uravnotežavajućim puferom do povratka na A280 baznu liniju. Uzorak se tada eluira iz kolone sa linearnim gradijentom 0-0,25 M NaCl radi uklanjanja vezanog GP i drugih vezanih proteina. Frakcije koje sadrže GP se eluiraju u području između 0,1 i 0,2 M NaCl, kako se detektira pomoću promatranja eluanta za pik proteinske apsorpcije na A280. GP protein se tada identificira pomoću vizualizacije Mr približno 97 kdal GP proteinska traka pomoću natrij dodecil sulfat polikarilamidne gel elektroforeze (SDS-PAGE) poslije čega se vrši srebrno bojenje (2D-srebro Boja II ''Daiichi Kit'', Daiichi Pure Chemicals Co., LTD., Tokyo, Japan) i tada se prikupi. Prikupljen GP se dijalizira u 25 mM N,N-bis[2-hidroksietil]-2-aminoetansulfonsku kiselinu, 1,0 mM DTT, 0,5 mM EDTA, 5 mM NaCl, pufer pH 6,8 i odloži se na led do korištenja.

Određivanje GP enzimske aktivnosti

A) Aktivacija GP; Konverzija GPb u GPa

Prije određivanja GP enzimske aktivnosti, enzim se prevodi iz neaktivnog oblika kako je izražen u E. coli vrsti XL-1 Blue (označen kao GPb) (Stragene Cloning Systems, La Jolla, California), u aktivni oblik (označen kao GPa) pomoću fosforilacije kinaze kao što slijedi. Frakcija neaktivnog enzima kako je ekspresiran u Sf9 stanicama (označena GPb) se također prevodi u aktivni oblik (označen GPa) pomoću slijedeće procedure.

GB reakcija sa imobiliziranom fosforilaznom kinazom

Fosforilazna kinaza (Sigma Chemical Company, St. Louis, MO) se imobilizira na Affi-Gel 10 (BioRad Corp., Melvile, NY) prema instrukcijama proizvođača. Ukratko, fosforilazni kinazni enzim (10 mg) se inkubira sa ispranim Affi-Gel kuglicama (1 ml) u 2,5 ml 10 mM HEPES i 80 mM CaCl2 na pH 7,4 tijekom 4 sata na 4 °C. Affi-Gel kuglice se tada isperu jedanput sa istim puferom prije blokiranja sa 50 mM HEPES i 1M glicin metil estera na pH 8,0 tijekom 1 sata na sobnoj temperaturi. Pufer za blokiranje se ukloni i zamjeni se sa 50 mM HEPES (pH 7,4), 1 mM β-merkaptoetanolom i 0,2 % NaN3 radi odlaganja. Prije svoje primjene radi konverzije GPb u GPa, Affi-Gel imobilizirane fosforilazne kinazne kuglice se uravnoteže pomoću ispiranja u puferu koji je korišten za vršenje kinazne reakcije, koji se sastoji od 25 mM β-glicerolfosfata, 0,3 mM DTT i 0,3 mM EDTA na pH 7,8 (pufer za ispitivanje kinaze).

Djelomično puferiran, neaktivan GPb koji je dobiven iz 5'-AMP-Sepharose kromatografije date naprijed (iz E. coli) ili smjesa GPa i GPb koji je dobivena iz IMAC naprijed (iz Sf9 stanica) se razblaži 1:10 sa puferom za ispitivanje kinaze i tada se izmiješa sa naprijed spomenutim enzimom, fosforilazna kinaza, koji je imobiliziran na Affi-Gel kuglicama. NaATP se doda do 5 mM a MgCl2 do 6 mM. Dobivena smjesa se miješa blago na 25 °C tijekom 30 do 60 minuta. Uzorak se odvoji od kuglica i postotak aktivacije GPb pomoću konverzije u GPa se procjenjuje pomoću određivanja GP enzimske aktivnosti u prisustvu i odsustvu 3,3 mM AMP. Postotak ukupne GP enzimske aktivnosti uslijed GPa enzimske aktivnosti (AMP-nezavisno) se tada izračunava kao što slijedi:

[image]

Alternativno, konverzija GPb u GPa može biti promatrana pomoću izoelektričnog fokusiranja, bazirano na pomicanju u elektroforetskoj pokretljivosti koja se bilježi poslije konverzije GPb u GPa. GP uzorci se analiziraju pomoću izoelektričnog fokusiranja (IEF) uz korištenje Pharmacia PfastGel System (Pharmacia Biotech. Inc., Piscataway, New Jersey) uz korištenje prethodno livenih gelova (pl područje 4-6,5) i postupka koji preporučuje proizvođač. Razložene GPa i GPb trake se tada vizualizuju na gelovima pomoću srebrnog bojenja (2D-srebro Boja II ''Daiichi Kit'', Daiichi Pure Chemicals Co., LTD, Tokyo, Japan). Identifikacija GPa i GPb se vrši pomoću uspoređivanja E. coli izvedenih GPa i GPb standarda koji se dobivaju istovremeno na istim gelovima kao i eksperimentalni uzorci.

B) Ispitivanje GPa aktivnosti

Aktivnosti oboljenje/stanje koje se tretira/prevencija koje su opisane ovdje za inhibitorske spojeve glikogenske fosforilaze ovog izuma mogu biti indirektno određene pomoću ispitivanja efekta spojeva ovog izuma na aktivnost aktiviranog oblika glikogenske fosforilaze (GPa) pomoću jednog od dva postupka; glikogen fosforilazna aktivnost se mjeri u smjeru napredovanja pomoću promatranja proizvodnje glukoza-1-fosfata iz glikogena ili pomoću slijedeće reversne reakcije, koja mjeri glikogensku sintezu iz glukoza-1-fosfata pomoću oslobađanja neorganskog fosfata. Sve reakcije mogu biti u triplikatu u mikrotiterskim pločama sa 96 okana, a promjena u apsorpciji uslijed formiranja reakcijskog produkta se mjeri na valnoj dužini koja je data niže na čitaču MCC/340 MKII Elisa Reader (Lab Systems, Finland) koji je spojen na Titertech Microplate Stacker (ICN Biomedical C., Hutsville, Alabama).

Radi mjerenja GPa aktivnosti u pravcu napredovanja, proizvodnja glukoza-1-fosfata iz glikogena se promatra pomoću multienzima pomoću općeg postupka vezanja koji su dali Pesce i suradnici (M.A. Pesce, S.H. Bodourian, R.C. Harris, i J.F. Nicholson: "Clinical Chemistry", 23, 1711-1717, 1977.) koji je modificiran kao što slijedi: 1 do 100 µg GPa, 10 jedinica fosfoglukomitaze i 15 jedinica glukoza-6-fosfat dehidrogenaze (Boehringer Mannheim Biochemicals, Indianapolis, IN) se razblaži do 1 ml u puferu A (pufer A je opisan ovdje kasnije). Pufer A ima pH 7,2 i sadrži 50 mM HEPES, 100 mM KCl, 2,5 mM etilenglikol tetraoctene kiseline (EGTA), 2,5 mM MgCl2, 3,5 mM KH2PO4 i 0,5 mM ditiotreitola. 20 µl ove šarže se doda u 80 µl pufera A koji sadrži 0,47 mg/ml glikogena, 9,4 mM glukoze, 0,63 mM oksidiranog oblika nikotinamid adenin dinukleotidnog fosfata (NADP+). Spoj koji se treba testirati doda se u 5 µl otopine 14 % dimetilsulfoksida (DMSO) prije dodavanja enzima. Bazni nivo GPa enzimske aktivnosti u odsustvu inhibitora se određuje pomoću dodavanja 5 µl 14 % DMSO, a sasvim inhibirani nivo GPa enzimske aktivnosti se dobiva pomoću dodavanja 20 µl 50 mM pozitivne kontrolne testne supstance, kofeina. Reakcija se prati na sobnoj temperaturi pomoću mjerenja konverzije oksidiraog NADP+ u reduciran NADPH na 340 nm.

Radi mjerenja GPa enzimske aktivnosti u obrnutom smjeru, konverzija glukoze-1-fosfata u glikogen plus neorganski fosfat se mjeri pomoću općeg postupka koji su opisali Engers i suradnici (H.D. Engers, S. Shechosky, i N.B. Madsen: "Can. J. Biochem.", 48, 746-754, 1970.) koji je modificiran kao što slijedi: 1 do 100 μg GPa se razblaži do 1 ml u puferu B (pufer A je opisan ovdje kasnije). Pufer A ima pH 7,2 i sadrži 50 mM HEPES, 100 mM KCl, 2,5 mM etilenglikoltetraoctene kiseline (EGTA), 2,5 mM MgCl2 i 0,5 mM ditiotreitola. 20 µl ove šarže se doda u 80 µl pufera B koji sadrži 1,25 mg/ml glikogena, 9,4 mM glukoze, 0,63 mM glukoza-1-fosfata. Spoj koji se treba testirati doda se u 5 µl otopine u 14 % dimetilsulfoksida (DMSO) prije dodavanja enzima. Bazni nivo GPa enzimske aktivnosti u odsustvu inhibitora određuje se pomoću dodavanja 5 µl 14 % DMSO, a sasvim inhibirani nivo GPa enzimske aktivnosti se dobiva pomoću dodavanja 20 µl 50 mM pozitivne kontrolne testne supstance, kofeina. Ova smjesa se inkubira na sobnoj temperaturi tijekom 1 sata i neorganski fosfat koji je oslobođen iz glukoza-1-fosfata se mjeri pomoću općeg postupka koji su dali Lanzetta i suradnici (P.A. Lanzetta, L.J. Alvarez, P.S. Reinach, i O.A. Candia: "Anal. Biochem.", 100, 95-97, 1979.), koji je modificiran kao što slijedi: 150 µl 10 mg/ml amonij molibdata, 0,38 mg/ml zelenog malahita u 1N HCl se doda u 100 µl enzimske smjese. Poslije 20 minuta inkubacije na sobnoj temperaturi, apsorpcija se mjeri na 620 nm.

Gornja ispitivanja se vrše u području koncentracija spoja koji se testira koja dozvoljava određivanje IC50 vrijednosti (koncentracija spoja koji se testira potrebna za 50 % inhibicije) za in vitro inhibiciju GPa enzimske aktivnosti pomoću spoja koji se testira.

Primjena spojeva ovog izuma može biti vršena pomoću nekog postupka koji doprema spoj ovog izuma prefernecijalno u željeno tkivo (na primjer, jetra i/ili kardijalna tkiva). Ovi postupci uključuju oralne putove, parenteralne, intraduodenalne putove, itd. Obično spojevi opisanog izuma se primjenjuju u jednoj (na primjer, jedanput dnevno) ili višestrukim dozama ili preko konstantne infuzije.

Spojevi ovog izuma su primjenljivi, na primjer, u smanjenju ili minimiziranju oštećenja nastalog direktno na tkivu koje može biti propustljivo prema ishemijskoj/reperfuzijskoj povredi (na primjer, srce, mozak, pluća, bubreg, jetra, crijeva, skeltni mišić, retina) kao rezultat ishemijske pojave (na primjer, miokardijalna infrakcija). Aktivni spoj se stoga korisno primjenjuje profilaktički radi sprječavanja, na primjer (prospektivno ili profilaktički) tkivnog oštećenja (na primjer, miokardijalno tkivo) kod pacijenata sa rizikom za ishemiju (na primjer, miokardijalna ishemija).

Općenito, spojevi ovog izuma se primjenjuju oralno ili parenteralno (na primjer, intravenski, intramuskularno, pokožno ili intramedularno). Topikalna primjena može također biti indikativna, na primjer, gdje pacijent pati od gastrointestinalnih poremećaja ili gdje se medikacija najbolje primjenjuje na površinu tkiva ili organa od strane odgovarajućeg liječnika.

Količina i vrijeme primjene spojeva zavisiti će, naravno, od subjekta koji se tretira, od ozbiljnosti bolesti, od načina primjene i od procjene liječnika koji prepisuje terapiju. Budući da od pacijenta do pacijenta postoji razlika, doziranja koja su data niže su samo preporuka, a liječnik može titrirati doze lijeka radi postizanja tretmana za koji liječnik smatra da je odgovarajući za datog pacijenta. U razmatranju stupnja željenog tretmana, liječnik mora uravnotežiti razne faktore, takve kao što su starost pacijenta, prisustvo prethodno postojećih oboljenja, kao i prisustvo drugih oboljenja (na primjer, kardiovaskularnog oboljenja).

Tako, na primjer, u jednom načinu primjene spojeva ovog izuma, oni mogu biti primijenjeni neposredno prije kirurgije (na primjer, u okviru 24 sata prije kirurgije, na primjer, kardijalne kirurgije) tijekom ili poslije kirurgije (na primjer, u okviru 24 sata poslije kirurgije) gdje postoji rizik od miokardijalne ishemije. Spojevi ovog izuma također mogu biti primijenjeni na kroničan način tijekom dana.

Količina spojeva ovog izuma koristi se tako da je efikasna za ishemijsku zaštitu. Poželjna doza je oko 0,001 do 100 mg/kg/dan spoja ovog izuma. Naročito poželjna doza je oko 0,01 do 50 mg/kg/dan spoja ovog izuma.

Spojevi opisanog izuma se obično primjenjuju u obliku farmaceutskog preparata koji obuhvaća barem jedan od spojeva ovog izuma, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem ili razrjeđivačem. Tako, spojevi ovog izuma mogu biti primijenjeni individualno ili zajedno u nekom od uobičajenih oralnih, parenteralnih, rektalnih ili transdermalnih oblika.

Za oralnu primjenu farmaceutski preparat može biti u obliku otopina, suspenzija, tableta, pilula, kapsula, praha i slično. Tablete koje sadrže razne ekscipijente, takve kao što su natrij citrat, kalcij karbonat i kalcij fosfat se koriste zajedno sa raznim dizintitrantima, takvim kao što su škrob i poželjno krumpirni ili škrob tapoike i neki kompleksni silikati, zajedno sa vezivnim agensima, takvim kao što su polivinilpirolidin, saharoza, želatina i akacija. Dodatno, mazivi agensi takvi kao magnezij stearat, natrij lauril sulfat i talk su često vrlo primjenljivi za svrhe tabletiranja. Spomenuti preparati sličnog tipa se također primjenjuju kao punila u meko ili tvrdo punjenim želatinskim kapsulama; poželjni materijali u vezi sa ovim uključuju laktozu i mliječni šećer kao i polietilen glikole visoke molekulske mase. Kada se žele vodene suspenzije i/ili drugi eliksiri za oralnu primjenu, spojevi ovog izuma mogu biti kombinirani sa raznim agensima za zaslađivanje, agensima za aromu, agensima za bojenje, emulzivnim agensima i/ili suspendirajućim agensima, isto kao i sa takvim razrjeđivačima kao što su voda, etanol, propilen glikol, glicerin i razne slične njihove kombinacije.

Za svrhe parenteralne primjene, otopine, na primjer, u ulju sezama ili kikirikija mogu biti korišteni, isto kao i sterilni vodene otopine odgovarajućih vodo-solubilnih soli. Takve vodene otopine mogu biti prikladno puferirane, ako je potrebno, a tekući razrjeđivač se prvo načini izotoničnim sa krvlju dodavanjem dovoljno soli ili glukoze. Ove vodene otopine su naročito prikladne za intravenske, potkožne i intraperitonelne injekcijske svrhe. U vezi sa ovim, korištene sterilne vodene sredine se lako dobivaju pomoću standardnih tehnika koje su dobro poznate stručnjaku u ovom području tehnike.

Za svrhe transdermalne (na primjer, topikalne) primjene pripremaju se razblažene sterilne, vodene ili djelomično vodene otopine (obično u približno 0,1 % do 5 % koncentraciji) koje su slične naprijed datim parenteralnim otopinama.

Postupci za dobivanje raznih farmaceutskih preparata sa izvjesnom količinom aktivnog sastojka su poznati ili će biti jasni u svjetlu ovog opisa, stručnjaku u ovom području tehnike. Za primjere postupaka za dobivanje farmaceutskih preparata, vidi "Remington's Pharmaceutical Sciences", Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15. izdanje (1975.).

Farmaceutski preparati prema izumu mogu sadržavati na primjer, 0,0001 % - 95 % spoja ovog izuma. U nekom slučaju, preparat ili formulacija koja se primjenjuje sadržavati će kvantitivni spoj prema izumu u količini koja je efektivna za tretiranje oboljenja/stanja subjekta koji se tretira.

Dva različita spoja ovog izuma u kombinaciji mogu biti ko-primijenjeni istovremeno ili uzastopno u nekom poretku, ili kao jedan farmaceutski preparat koji obuhvaća spoj formule I, i inhibitor aldozne reduktaze kao što je opisano ovdje naprijed, ili inhibitor glikogenske fosforilaze kao što je opisano naprijed, ili kardiovaskularni agens.

Pošto opisani izum ima aspekt koji se odnosi na tretman oboljenja/stanja koje je opisano ovdje sa kombinacijom aktivnog sastojka koji može biti primijenjen posebno, izum se također odnosi na kombiniranje posebnih farmaceutskih preparata u oblik pribora. Pribor obuhvaća dva posebna farmaceutska preparata: spoj formule I njegov prolijek ili sol takvog spoja ili prolijeka, i drugi spoj kao što je opisano ovdje naprijed. Pribor obuhvaća sredstvo u kome se nalaze posebni preparati, takvo kao što je kontejner, posebne boce ili posebni paketi u foliji. Obično, pribor sadrži uputstva za primjenu posebnih komponenti. Oblik pribora je naročito prikladan kada se poželjno primjenjuju posebne komponente u raznim doznim oblicima (na primjer, oralno i parenteralno), kada se primjenjuju na različite dozne intervale, ili kada se želi titracija pojedinih komponenti kombinacije izabrane od strane liječnika koji prepisuje terapiju.

Primjer takvog pribora je tzv. blister pakiranje. Blister paketi su dobro poznati u industriji pakiranja i široko se primjenjuju za pakiranje farmaceutskih jediničnih doznih oblika (tablete, kapsule i slično). Blister paketi se obično sastoje od lista relativno krutog materijala koji je prekriven sa folijom poželjno prozirnog plastičnog materijala. Tijekom procesa pakiranja u plastičnoj foliji se formiraju udubljenja. Udubljenja imaju veličinu i oblik tableta ili kapsula koje će biti pakirane. Poslije ovoga, tablete ili kapsule se unose u udubljenja i list relativno krutog materijala se zatvara nasuprot plastične folije na prednjoj strani folije koja je suprotna od smjera u kome su formirana udubljenja. Kao rezultat ovoga, tablete ili kapsule se zatvaraju u udubljenja između plastične folije i lista. Poželjno jačina lista je takva da tablete ili kapsule mogu biti uklonjene iz blister pakiranja ručno pomoću primjene tlaka na udubljenja, tako da se formira otvor u listu na mjestu udubljenja. Tableta ili kapsula može tada biti uklonjena kroz spomenut otvor.

Može biti poželjno da se osigura pomoćna memorija na priboru, na primjer, u obliku brojeva slijedećih tableta ili kapsula, pri čemu brojevi odgovaraju danima režima kada tako specificirano tablete ili kapsule trebaju biti progutane. Drugi primjer takve pomoćne memorije je kalendar koji je odštampan na kartici, na primjer, kao što slijedi: ''Prvi tjedan, Ponedjeljak, Utorak, ...., itd .....; Drugi tjedan, Ponedjeljak, Utorak ..…, itd. Druge varijacije pomoćnih memorija biti će sasvim jasne. ''Dnevna doza'' može biti jedna tableta ili kapsula, ili više pilula ili kapsula može biti uzeto na dati dan. Također, dnevna doza spoja formule I može se sastojati od jedne tablete ili kapsule, dok se dnevna doza drugog spoja može sastojati od više tableta ili kapsula, i obrnuto. Pomoćna memorija treba ukazati na to.

U drugoj specifičnoj realizaciji izuma, osigurava se dispenzer za dispenziju dnevne doze u određeno vrijeme u cilju njegove namijenjene primjene. Poželjno, dispenzer je snabdjeven sa pomoćnom memorijom, tako da dalje olakšava pridržavanje režima. Primjer takve pomoćne memorije je mehanički brojač koji indicira brojanje dnevnih doza koje će biti dipenzirane. Drugi primjer takve pomoćne memorije je baterijski napajana mikro-čip memorija koja je snabdjevena sa tekućim kristalom kao čitačem ili zvučnim signalnim podsjetnikom koji, na primjer, očitava datum posljednjeg dana kada je uzeta doza i/ili podsjeća kada treba biti uzeta slijedeća doza.

Spojevi ovog izuma obično će biti primijenjeni u uobičajenoj formulaciji. Slijedeći primjeri formulacija su samo ilustrativni i nisu dati radi ograničavanja obima opisanog izuma.

U formulacijama koje slijede ''aktivni sastojak'' označava spoj ili spojeve ovog izuma.

Formulacija 1: Želatinske kapsule

Tvrde želatinske kapsule

[image]

Formulacija tablete je dobivena uz korištenje sastojaka datih niže:

Formulacija 2: Tablete

[image]

Komponente se izmiješaju i isprešaju se radi dobivanja tableta. Alternativno, tablete od kojih svaka sadrži 0,25 do 100 mg aktivnog sastojka su dobivene kao što slijedi:

Formulacija 3: Tablete

[image]

Aktivni sastojak, škrob, i celuloza se propuste kroz sito U.S. br. 45 i izmiješaju se zajedno. Otopina polivinilpirolidona se izmiješa sa dobivenim prahom koji je propušten kroz sito U.S. br. 14. Tako dobivene granule se osuše na 50-60 °C i propuste se kroz sito U.S. br. 18. Natrij karboksimetil škrob, magnezij stearat i talk koji su prethodno propušteni kroz sito U.S. br. 60, se tada dodaju u granule koje se poslije miješanja prešaju na uređaju za prešanje radi dobivanja tableta.

Suspenzije od kojih svaka sadrži 0,25-100 mg aktivnog sastojka po 5 ml doze su dobivene kao što slijedi.

Formulacija 4: Suspenzije

[image]

Aktivni sastojak se propusti kroz sito U.S. br. 45 i izmiješa se sa natrij karboksimetil celulozom i sirupom radi dobivanja homogene paste. Otopina benzoeve kiseline, aroma i boja se razblaže sa nešto vode i dodaju uz miješanje. Tada se doda dovoljno vode radi dobivanja željenog volumena.

Aerosolna otopina je pripremljen tako da sadrži slijedeće sastojke.

Formulacija 5: Aerosol

[image]

Aktivni sastojak se izmiješa sa etanolom i smjesa se doda u obroku propelanta 22, ohladi se na 30 °C i prenese se u uređaj za punjenje. Zahtjevana količina se tada prenese u kontejner od nehrđajućeg čelika i razblaži se sa preostalim propelentom. Ventilske jedinice se tada postave na kontejner.

Formulacija 6: Supozitorije

[image]

Aktivni sastojak se propusti kroz sito U.S. br. 60 i suspendira se u gliceride zasićene masne kiseline koji su prethodno stopljeni uz korištenje minimalne potrebne topline. Smjesa se tada sipa u kalup za supozitorije nominalnog kapaciteta od 2 grama i ostavi se da se ohladi.

Intravenozna formulacija je dobivena kao što slijedi:

Formulacija 7: Intravenozna otopina

[image]

Otopina gornjih sastojaka se intravenozno primjenjuje kod pacijenta.

OPĆE EKSPERIMENTALNE PROCEDURE

NMR spektri su snimani na Varian XL-300 (Varian Co., Palo Alto, California) Bruker AM-300 spektrometru (Bruker Co., Billerica, Massachusetts) ili Varian Unity 400 na 23 °C na 300 ili 400 MHz za proton. Kemijski pomaci su izražavani u dijelovima na milijun sniženja iz trimetilsilana. Oblici pikova su označavani kao što slijedi: s-singlet, d-dublet, t-triplet, q-kvartet, m-multiplet, i bs-širok singlet. Rezonancije koje su označene kao izmjenljive ne pojavljuju se u posebnom NMR eksperimentu gdje je uzorak izmiješan sa nekoliko kapi D2O u istom otapalu. Maseni spektri kemijske ionizacije na atmosferskom tlaku (APCI MS) dobiveni su na Fisons Platform II spektrofotometru. Maseni spektri kemijske ionizacije (CI MS) dobiveni su na Hewlwtt-Packard 5989 instrumentu (Hewlett-Packard Co., Palo Alto, California) (amonijačna ionizacija, PB MS). Tamo gdje intenzitet iona koji sadrži klor ili brom opisan je očekivani odnos intenziteta (približno 3:1 za one koji sadrže ione 35Cl/37Cl i 1: 1 za one koji sadrže 39Br/81Br ione) i M je bazirano na 35Cl i 79Br. U nekim dati su slučajevima samo reprezentativni 1H NMR i APCI MS pikovi.

Kromatografiranje na koloni je vršeno bilo sa Baker Silica Gel-om (40 µm) (J.T. Baker, Phillipsburg, NJ) bilo Silikagel-om 60 (EM Sciences, Gibbstown, NJ) u staklenim kolonama ili u pulsnim 40TM ili pulsnim 12TM (Biotege) (Charlottesville, VA) kolonama pod malim tlakom dušika. Radijalno kromatografiranje je vršeno uz korištenje Ckromatron-a (Harrison Research) (Palo Alto, CA). Ako nije drugačije specificirano, reagensi su korišteni tako kako su dobiveni iz komercijalnih izvora. Dimetilforamid, 2-propanol, terahidrofuran i diklorometan koji su korišteni kao reakcijska otapala su bili anhidriranog kvaliteta i dobiveni od Aldrich Chemical Company (Milwaukee, Wisconsin). Mikroanalize su vršene pomoću Schwarzkopf Microanalytical Laboratory, Woodside, NY. Termini ''koncentriran'' i ''ko-uparen'' se odnose na uklanjanje vode pri naponu vodene pare na rotirajućem uparivaču sa temperaturom kupke ispod 50 °C. Reakcije su izvođene na ''0 do 20 °C'' ili ''0 do 25 °C'' sa početnim hlađenjem posude u izoliranoj ledenoj kupki koja sa tada ostavi da se zagrije do sobne temperature tijekom više sati.

Referenca na hidrokloridnu sol u nazivima primjera ispod uključuje mono- ili di- soli već kako je to odgovarajuće u datom primjeru.

Primjer 1

Etil 5-metil-1-fenil-1H-1,2,3-triazol-4-karboksilat

Titan tetraklorid (0,28 ml, 2,56 mmola) se doda u otopinu etil diazoacetoacetata (0,35 ml, 2,56 mmola) i anilina (0,47 ml, 5,12 mmola) u 5 ml dikloroetana. Poslije zagrijavanja na refluksu tijekom 16 sati, otopina se tretira radi zaustavljanja reagiranja sa vodenom 2N KOH otopinom, i doda se dietil eter. Izdvojena organska faza se ispere sa vodom, osuši se iznad natrij sulfata, profiltrira se i koncentrira se na vakuumu. Produkt se pročišćava pomoću silikagel kromatografije uz eluiranje sa 0-15 % etil acetata u heksanu radi dobivanja 168 mg spoja iz naslova.

1H NMR (CD3OD) δ 1,4 (t, 3H), 2,6 (s, 3H), 4,4 (q, 2H), 7,5-7,6 (m, 2H), 7,6-7,7 (m, 3H).

Primjer 2

Metil 4-metil-5-fenil-1H-1,2,4-triazol-3-karboksilat

N-metil benzamid (5 g, 37 mmola) se prevodi u tioamid pomoću tretiranja sa Lawesson-ovim reagensom (10 g, 25 mmola) u dimetoksietanu (100 ml) na 60 °C tijekom 4 sata. Poslije vodene ekstraktivne operacije sa metilen kloridom, suši se preko natrij sulfata i profiltrira se, organska faza se koncentrira na vakuumu radi dobivanja 2,68 mg tioamida u obliku žute čvrste supstance. Ovaj materijal (2,86 g, 17,75 mmola) se tretira direktno sa metil jodidom (3,87 ml, 62 mmola) u acetonu (100 ml). Poslije miješanja preko noći na sobnoj temperaturi, smjesa se koncentrira na vakuumu radi dobivanja 2,48 g N,S-dimetilizotiobenamid hidrojodida u obliku žute čvrste supstance. Ovaj materijal (2,48 g, 8,46 mmola) se otopi u 50 ml metanola i ohladi se na ledenoj kupki kada anhidriran hidrazin (0,518 ml, 16,51 mmola, koji je otopljen u 10 ml metanola) se lagano doda u otopinu. Uz hlađenje u ledenoj vodenoj kupki, smjesa se miješa tijekom 2,5 sata i doda se eter (oko 200 ml) radi formiranja taloga. Dobivena suspenzija se miješa tijekom još 3 sata prije nego što se čvrsta supstanca prikupi pomoću filtriranja i ispiranja sa eterom, radi dobivanja 2,15 g N-metil benzamidrazon hidrojodida u obliku bijele čvrste supstance.

1H NMR (CD3OD) δ 2,95 (s, 3H), 7,6 (m, 4H), 7,7 (m, 1H).

Tako dobiven N-metil benzamidrazon hidrojodid (1 g, 3,61 mmola) se otopi u 5 ml piridina i tretira se sa metil oksalil kloridom (0,89 ml, 9,6 mmola). Poslije oegzotermnog dodavanja, reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temperaturi preko noći prije nego što se koncentrira na vakuumu. Dobiveni ostatak se sjedini sa 10 ml vode i ekstrahira se sa etil acetatom (3 × 75 ml). Sjedinjene organske faze se isperu sa vodom (2 × 25 ml), osuše se iznad natrij sulfata, profiltriraju se, i koncentriraju se na vakuumu radi dobivanja žute čvrste supstance koja se pročišćava pomoću silikagel kromatografije uz eluiranje sa 5 % metanola u metilen kloridu radi dobivanja 200 mg spoja iz naslova.

1H NMR (CD3OD) δ 2,9 (s, 3H), 4,0 (s, 3H), 7,6 (m, 3H), 7,7 (m, 2H).

Spojevi iz naslova primjera 3A-3T dobivaju se uz korištenje procedura analognih sa onima koje je opisao E. Klinsberg: "Synthesis", 475, 1972.

Primjer 3 A

5-Metil-2-(4-metoksifenil-2H-1,2,3-triazol-4-karboksilna kiselina

Acetoacetanilid (25 g, 0,14 mola) i natrij nitrit (12,65 g, 0,18 mmola) se otope u vodenoj otpini natrijhidroksida (140 ml, 1N) i dobivena otopina se doda pomoću ukapavanja tijekom 20 minuta u vodenu otopinu sumporne kiseline (120 ml. konc, H2SO4 u 950 ml vode) koja je ohlađena u ledenoj kupki. Reakcijska smjesa se miješa na 0 °C tijekom 30 minuta, tada se talog odfiltrira i ispere se sa vodom radi dobivanja 2-hidroksiaminoacetanilida (22,64 g, 78 % prinos) u obliku žute čvrste supstance.

Natrij metoksid (0,89 g, 0,017 mola) se doda u otopinu 4-metoksifenilhidrazin hiroklorida (2,89 g, 0,016 mola) u 10 ml etanola i poslije 5 minuta smjesa se profiltrira i filtrat se doda u toplu otopinu 2-hidroksiiminoacetanilida (3,25 g, 0,0158 mola) u 5 ml etanola. Dobivena otopina se kratko zagrijava na refluksu, tada se ostavi da se ohladi do sobne temperature, poslije čega se formira talog. Talog se profiltrira i ispere se sa 2:1 smjesom heksan/etil acetat radi dobivanja 2-hidroksiimino-3-(4-metoksifenil)hidrazonbutanoinske kiseline anilida u obliku žute čvrste supstance (3,16 g, 61 % prinos).

2-Hidroksimino-3-(4-metoksifenil)hidrazonoburanoinske kiseline anilid (3,16 g, 0,01 mola) se doda tijekom 2 minute u reluksirajuću otopinu kalij hidroksida (3,2 g, 0,05 mola) u 12 ml 2-etoksietanola. Reakcijska smjesa se refluksira tijekom 15 minuta, i tada se ohladi do sobne temperature. Tako formirani talog se profiltrira i ispere se sa dietil eterom. Čvrsta supstanca se otopi u 15 ml vode i dobivena otopina se zakiseli sa razblaženom vodenom otopinom klorovodične kiseline. Vodena otopina se ekstrahira sa 3 × 20 ml etil acetata i sjedinjeni etil acetatni ekstrakti se isperu sa 40 ml vode i 40 ml slane otopine, osuše se (anhidriran natrij sulfat) i koncentriraju se na vakuumu radi dobivanja spoja iz naslova (0,84 g) u obliku crvenkaste čvrste supstance. Pomoću sličnog tretmana čvrsta supstanca koja se formira u filtratu iz eterskog ispiranja daje slijedećih 0,805 g željenog produkta (1,65 g ukupan prinos, 73 % prinos).

1H NMR (CD3OD) δ 2,58 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 6,9-7,0 (m, 2H), 7,74 (d, 1H), 7,99 (d, 1H).

Spojevi iz naslova primjera 3B-3T se dobivaju uz korištenje procedure analogne sa onom koja je korištena za primjer 3 A.

Primjer 3 B

5-Metil-2-(4-sulfamoilfenil)-2H-1,2,3-triazol-4-karboksilna kiselina

73 % prinos.

1H NMR (CD3OD) δ 2,59 (s, 3H), 8,05 (d, 2H), 8,25 (d, 2H).

Primjer 3 C

5-Metil-2-(2-metoksifenil)-2H-1,2,3-triazol-4-karboksilna kiselina

98 % prinos.

1H NMR (CDCl3) δ 2,33 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 6,97-7,14 (m, 2H), 7,3-7,55 (m, 2H).

Primjer 3 D

5-Metil-2-(4-metilsulfonilfenil)-2H-1,2,3-triazol-4-karboksilna kiselina

50 % prinos.

1H NMR (CDCcl3) δ 2,6 (s, 3H), 3,06 (s, 3H), 8,01 (d, 2H), 8,29 (d, 2H).

Primjer 3 E

5-Metil-2-(3-metoksifenil)-2H-1,2,3-triazol-4-karboksilna kiselina

46 % prinos.

1H NMR (CDCl3) δ 2,34 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 6,92 (m, 1H), 7,36 (t, 1H), 7,61-7,68 (m, 2H).

Primjer 3 F

5-Metil-2-(5-kinolinil)-2H-1,2,3-triazol-4-karboksilna kiselina

67 % prinos.

1H NMR (DMSO-d6) δ 2,56 (s, 3H), 7,67 (m, 1H), 7,89-7,99 (m, 2H), 8,2 (d, 1H), 8,55 (d, 1H), 9,01 (s, 1H).

Primjer 3 G

5-Metil-2-(5-isokinolinil)-2H-1,2,3-triazol-4-karboksilna kiselina

31 % prinos.

1H NMR (DMSO-d6) δ 2,57 (s, 3H), 7,85 (t, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,63 (d, 1H), 9,48 (s, 1H).

Primjer 3 H

5-Metil-2-(p-tolil)-2H-1,2,3-triazol-4-karboksilna kiselina

44 % prinos.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2,35 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 7,36 (d, J=2, 2H), 7,87 (d, J=8, 2H), 13,42 (s, 1H).

APCI MS 216 [M-1]-.

Primjer 3 I

2-(4-Klorofenil)-5-metil-2H-1,2,3-triazol-4-karboksilna kiselina

22 % prinos.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2,5 (s, 3H), 7,41 (d, J=8, 2H), 8,00 (d, J=8, 2H), 13,53 (s, 1H).

APCI MS 236 [M-1]-.

Primjer 3 J

2-(3,4-Diklorofenil)-5-metil-2H-1,2,3-triazol-4-karboksilna kiselina

14 % prinos.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2,48 (s, 3H), 7,43 (d, J=8, 1H), 7,86 (dd, J=2,4, 8,8, 1H), 8,15 (d, J=2,4, 1H).

APCI MS 271 [M-1]-.

Primjer 3 K

2,5-Difenil-2H-1,2,3-triazol-4-karboksilna kiselina

29 % prinos.

1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7,48 (m, 4H), 7,60 (m, 2H), 7,88 (m, 2H), 8,10 (m, 2H), 13,61 (s, 1H).

APCI MS 264 [M-1]-.

Primjer 3 L

2-(3,5-Diklorofenil)-5-metil-2H-1,2,3-triazol-4-karboksilna kiselina

40 % prinos.

1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 2,47 (s, 3H), 7,67 (d, J=1,6, 1H), 7,92 (d, J=1,6, 2H).

APCI MS 270 [M-1]-.

Primjer 3 M

5-metil-2-(m-tolil)-2H-1,2,3-triazol-4-karboksilna kiselina

66 % prinos.

1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 2,37 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 7,23 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,77 (m, 2H), 13,40 (bs, 1H).

APCI MS 216 [M-1]-.

Primjer 3 N

2-(3-Klorofenil)-5-metil-2H-1,2,3-triazol-4-karboksilna kiselina

62 % prinos.

1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 2,5 (s, 3H), 7,51 (m, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,96 (m, 2H).

APCI MS 236 [M-1]-.

Primjer 3 O

2-Fenil-5-(n-propil)-2H-1,2,3-triazol-4-karboksilna kiselina

20 % prinos.

1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1,00 (t, J=7, 3H), 1,78 (m, 2H), 3,13 (m, 2H), 7,42 (m, 1H), 7,52 (m, 2H), 8,07 (m, 2H).

APCI MS 230 [M-1]-.

Primjer 3 P

2-Feni-5-etil-2H-1,2,3-triazol-4-karboksilna kiselina

63 % prinos.

1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1,33 (t, J=7,6, 3H), 3,15 (m, 2H), 7,41 (m, 1H), 7,52 (m, 2H), 8,08 (m, 2H).

APCI MS 216 [M-1]-.

Primjer 3 Q

5-metil-2-(3-trifluorometilfenil)-2H-1,2,3-triazol-4-karboksilna kiselina

37 % prinos.

1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2,57 (s, 3H), 7,71 (m, 2H), 8,32 (m, 2H).

APCI MS 270 [M-1]-.

Primjer 3 R

2-(1-Naftalenil)-5-metil-2H-1,2,3-triazol-4-karboksilna kiselina

54 % prinos.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,57 (s, 3H), 7,64 (m, 3H), 7,82 (d, J=7,2, 1H), 7,94 (d, J=7,2, 1H), 7,94 (dd, J=2, 5,6, 1H), 8,12 (m, 2H).

APCI MS 252 [M-1]-.

Primjer 3 S

5-Metil-2-(8-hinilinil)-2H-1,2,3-triazol-4-karboksilna kiselina

24 % prinos.

1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2,63 (s, 3H), 7,64 (dd, J=4,4, 8, 1H), 7,76 (t, J=8, 1H), 8,00 (dd, J=1,4, 7,4, 1H), 8,18 (dd, J=1,2, 8,4, 1H), 8,50 (dd, J=1,6, 8,4, 1H), 8,88 (dd, J=1,6, 4, 1H).

APCI MS 253 [M-1]-.

Primjer 3 T

2-(3-Bromofenil)-5-Metil-2H-1,2,3-triazol-4-karboksilna kiselina

44 % prinos.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,47 (s, 3H), 7,51 (t, J=8, 1H), 7,64 (dd, J=8,2, 1, 1H), 7,98 (dt, J=8,0, 1, 1H), 8,10 (d, J=1, 1H), 13,54 (bs, 1H).

APCI MS 236 [M-1]-.

Primjer 4

5-(N,N-Dimetilkarbamoil)-2-fenil-2H-1,2,3-triazol-4-karboksilna kiselina

Otopina 5-metil-2-fenil-2H-1,2,3-triazol-4-karboksilne kiseline (10,2 g, 50 mmola) i NaOH (17,6 g, 440 mmola) u vodi (375 ml) na 23 °C se tretira sa KMnO4 (30,8 g, 195 mmola). Dobivena otopina se zagrijava na refluksu tijekom 17 sati, ohladi se na 23 °C i tretira se sa etanolom (50 ml). Dobivena smjesa se profiltrira radi uklanjanja MnO2. Filtrat se zakiseli sa HCl (koncentrirana HCl) do pH 1. Dobivena bijela čvrsta supstanca se prikupi pomoću filtriranja. Filtrat se koncentrira do polovine svoga volumena i još čvrste supstance se dobiva pomoću filtriranja. Obje sjedinjene šarže čvrste supstance se osuše na vakuumu radi dobivanja 11,1 g (95 %) 2-fenil-2H-1,2,3-triazol-4,5-dikarboksilne kiseline.

Suspenzija 2-fenil-2H-1,2,3-triazol-4,5-dikarboksilne kiseline (2,00 g, 8,58 mmola) u metanolu na 23 °C se tretira sa H2SO4 (koncentrirana, 0,477 ml, 8,58 mmola). Smjesa se refluksira tijekom 15 sati, ohladi se na 23 °C i raspodijeli se između NaHCO3 (zasićena vodena otopina) i EtOAc. Vodeni sloj se ekstrahira sa drugim obrokom EtOac. Sjedinjeni organski ekstrakti se isperu sa slanom otopinom, osuše se iznad MgSO4 i koncentriraju se na vakuumu radi dobivanja 1,61 g (72 %) dimetil 2-fenil-2H-1,2,3-triazol-4,5-dikarboksilata.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4,01 (s, 6H), 7,49 (m, 3H), 8,13 (m, 2H).

APCI MS 262 [M-1]-.

Otopina dimetil 2-fenil-2H-1,2,3-triazol-4,5-dikarboksilata (0,522 g, 2,00 mmola) u metanolu (40 ml) na 23 °C se tretira sa otopinom KOH (0,236 g, 4,20 mmola) u metanolu (5 ml). Dobivena otopina se miješa na 23 °C tijekom 17 sati i raspodijeli se između NaHCO3 (zasićena vodena otopina) i etera. Vodeni sloj se ispere sa eterom i zakiseli se pažljivo do pH 1 sa HCl (koncentrirana). Dobivena smjesa se ekstrahira sa EtOAc. Organski ekstrakt se ispere sa slanom otopinom, osuši se preko MgSO4 i koncentrira se na vakuumu. Ostatak se pročišćava pomoću radijalne kromatografije (2 mm ploča, smjesa CH2Cl2/metanol/octena kiselina 90:10:1) radi dobivanja 0,42 g (85 %) 5-metoksikarbonil-2-fenil-2H-1,2,3-triazol-4-karboksilne kiseline.

Otopina 5-metoksikarbonil-2-fenil-2H-1,2,3-triazol-4-karboksilne kiseline (0,203 g, 0,82 mmola) u suhom DMF (3 ml) na 23 °C se tretira sa karbonilimidazolom (146 g, 0,90 mmola). Dobivena smjesa se miješa tijekom 1,5 sata na 23 °C, ohladi se na 0 °C i tretira se sa dimetilaminom (2,0 M u THF, 2,05 ml, 4,10 mmola). Dobivena smjesa se ostavi da se zagrije do 23 °C tijekom 16 sati i koncentrira se na vakuumu. Ostatak se raspodijeli između vode i EtOAc. Vodeni sloj se ekstrahira sa dodatnim obrokom EtOAc. Sjedinjeni organski ekstrakti se isperu sa HCl (1M), sa slanom otopinom, sa NaHCO3 (zasićena vodena otopina) i sa slanom otopinom, osuše se iznad MgSO4 i koncentriraju se na vakuumu. Ostatak se pročišćava pomoću filtriranja ovog kroz silikagelni čep (EtOAc-heksan 50:50) radi dobivanja 0,201 g (89 %) metil 5-(N,N-dimetilkarbamoil)-2-fenil-2H-1,2,3-triazol-4-karboksilata.

Otopina 5-(N,N-dimetilkarbamoil)-2-fenil-2H-1,2,3-triazol-4-karboksilata (0,195 g, 0,71 mmola) u THF (3,6 ml) na 23 °C se tretira sa LiOH (1M vodeni, 3,6 ml, 3,6 mmola). Dobivena suspenzija se miješa tijekom 15 minuta na 23 °C i raspodijeli se između etera i vode. Vodeni sloj se zakiseli na pH 1 sa HCl (koncentrirana). Dobivena bijela čvrsta supstanca se prikupi pomoću filtriranja, ispere se sa vodom i zrakom se osuši radi dobivanja 0,164 g (89 %) 5-(N,N-dimetilkarbamoil)-2-fenil-2H-1,2,3-triazol-4-karboksilne kiseline.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3,26 (bs, 3H), 3,65 (bs, 3H), 7,50 (bs 3H), 8,13 (bs, 2H).

APCI MS 261 [M-1]-.

Primjer 5

(5-Metil-2-fenil-2H-1,2,3-triazol-4-karbonil)guanidin hidroklorid

Guanidin hidroklorid (2,42 g, 25,32 mmola) se otopi u 20 ml anhidriranog metanola i tada se tretira sa natrij metoksidom (1,50 g, 27,83 mmola), koji se doda u jednom obroku na sobnoj temperaturi. Reakcijska smjesa se miješa pod dušikom tijekom 1 sata, tada se profiltrira pod atmosferom dušika. Čvrsta supstanca se ispere sa anhidriranim metanolom (3 × 10 ml) i filtrat se koncentrira pod sniženim tlakom. Anhidrirani benzen (60 ml) se doda u ostatak, smjesa se rekoncentrira na vakuumu i ostatak se suši pod visokim vakuumom. Anhidrirani dimetilformamid (10 ml), anhidrirani tetrahidrofuran (20 ml) i metil 4-metil-2-fenil-2H-1,2,3-triazol-5-karboksilat (1,00 g, 4,60 mmola) se doda u čvrsti ostatak i dobivena smjesa se zagrijava na 70 °C pod dušikom tijekom 7 sati, tada se miješa na sobnoj temperaturi preko noći. Crvenkasto obojena otopina se tada razblaži sa vodom (90 ml) radi dobivanja slobodne baze koja odgovara spoju iz naslova u obliku tamno žute čvrste supstance (0,53 g, 47 % prinos).

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,54 (s, 3H), 7,37 (t, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,92 (m, 2H).

APCI MS 242,9 [M-H]+.

Spoj iz naslova se dobiva pomoću suspendiranja slobodne baze (100 mg, 0,41 mmola) u 10 ml dietil etera i barbotiranja viška klorovodično plina u smjesu. Smjesa se miješa pod dušikom preko noći, i tada se filtrira radi dobivanje spoja iz naslova u obliku bijele čvrste supstance (85,2 mg, 74 % prinos).

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,55 (s, 3H), 7,48 (t, 1H), 7,6 (m, 2H), 8,12 (m, 2H), 8,56 (s, 2H), 8,73 (s, 2H), 11,62 (s, 1H).

Primjer 6 A

[5-Metil-2-(2-metoksifenil)-2H-1,2,3-triazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid

Guanidin hidroklorid (5,29 g, 55,3 mmola) se otopi u 30 ml anhidriranog metanola i tada se tretira sa natrij metoksidom (3,04 g, 56,2 mmola), koji se doda u jednom obroku na sobnoj temperaturi. Reakcijska smjesa se miješa pod dušikom tijekom 1 sata, tada se profiltrira pod atmosferom dušika. Čvrsta supstanca se ispere sa anhidriranim metanolom (3 × 15 ml) i filtrat se koncentrira pod sniženim tlakom. Anhidrirani benzen (60 ml) se doda u ostatak, smjesa se rekoncentrira na vakuumu i dobivena guanidin slobodna baza se suši pod visokim vakuumom. Ostatak se suspendira u smjesu 10 ml anhidriranog THF i 10 ml anhidriranog DMF i dobivena smjesa se koristi u slijedećem stupnju.

Otopina 5-meti-2-(2-metoksifenil)-2H-1,2,3-triazol-4-karboksilne kiseline (2,15 g, 9,2 mmola) i karbonildiimidazola (1,64 g, 10 mmola) u 30 ml DMF se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 2 sata pod dušikom. Dobivena smjesa se doda u smjesu guanidina u THF i DMF koja je prethodno pripremljena i reakcijska smjesa se miješa preko noći pod dušikom na sobnoj temperaturi. Reakcijska smjesa se tada sipa u 200 ml hladne vode i vodena smjesa se ekstrahira sa 10 × 70 ml etil acetata. Sjedinjeni organski ekstrakti se osuše (Na2SO4) i koncentriraju se na vakuumu do narančasto obojene čvrste supstance (1,83 g). Sirovi produkt se ispraši sa dietil eterom radi dobivanja 0,59 g slobodne baze koja odgovara spoju iz naslova. Spoj iz naslova se dobiva pomoću otapanja slobodne baze u 40 ml metanola i barbotiranja viška klorovodičnog plina u otopini. Poslije miješanja tijekom više sati, dobiveni talog se profiltrira i ispere sa dietil eterom radi dobivanja spoja iz naslova u obliku tamno žute čvrste supstance (0,5 g, 17 % prinos).

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,54 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 7,14 (t, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,52-7,7 (m, 3H), 8,45 (s, 2H), 8,66 (s, 2H), 11,37 (s, 1H).

Spojevi iz naslova primjera 6 B-6 V se dobivaju prema proceduri koja je analogna sa onom koja je opisana u primjeru 6 A.

Primjer 6 B

[5-Metil-2-(4-metoksifenil)-2H-1,2,3-triazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid

50 % prinos.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,55 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 7,15 (d, 2H), 8,06 (d, 2H), 8,56 (s, 2H), 8,73 (s, 2H), 11,58 (s, 1H).

Primjer 6 C

[5-Metil-2-(4-sulfamoilfenil)-2H-1,2,3-triazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid

50 % prinos.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,58 (s, 2H), 7,55 (s, 2H), 8,04 (d, 2H), 8,35 (d, 2H), 8,62 (s, 2H), 8,79 (s, 2H), 11,84 (s, 1H).

Primjer 6 D

[5-Metil-2-(4-metilsulfonilfenil)-2H-1,2,3-triazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid

20 % prinos.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,58 (s, 3H), 3,3 (s, 3H), 8,15 (d, 2H), 8,47 (d, 2H), 8,81 (s, 2H), 8,99 (s, 2H), 12,12 (s, 1H).

Primjer 6 E

[5-Metil-2-(3-metoksifenil)-2H-1,2,3-triazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid

35 % prinos.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,47 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 7,05 (dd, 1H), 7,5 (t, 1H), 7,67 (m, 2H), 8,47 (bs, 2H), 8,74 (bs, 2H).

Primjer 6 F

[5-Metil-2-(5-kinolinil)-2H-1,2,3-triazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid

67 % prinos.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,62 (s, 3H), 7,79 (m, 1H), 8,02 (m, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,69 (bs, 4H), 8,92 (d, 1H), 9,12 (s, 1H), 11,7 (s, 1H).

Primjer 6 G

[5-Metil-2-(5-isokinolinil)-2H-1,2,3-triazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid

52 % prinos.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,63 (s, 3H), 8,01 (t, 1H), 8,46 (d, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,7 (m, 6H), 9,74 (s, 1H), 11,7 (s, 1H).

Primjer 6 H

[2-(p-Tolil)-5-metil-2H-1,2,3-triazol-4-karbonil]guanidin

97 % prinos.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,30 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 7,30 (d, J=8, 2H), 7,79 (d, J=8, 2H).

APCI MS [M+1]+.

Primjer 6 I

[2-(4-Klorofenil)-5-metil-2H-1,2,3-triazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid

98 % prinos.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,51 (s, 3H), 7,56 (d, J=8, 2H), 7,91 (d, J=8, 2H).

APCI MS 279 [M+1]+.

Primjer 6 J

[2-(3,4-Diklorofenil)-5-metil-2H-1,2,3-triazol-4-karbonil]guanidin

100 % prinos.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,55 (s, 3H), 7,81 (d, J=8, 1H), 7,92 (dd, J=2,8, 8,8, 1H), 8,11 (d, J=2,4, 1H).

APCI MS 311 [M-1]-.

Primjer 6 K

(2,5-Difenil-2H-1,2,3-triazol-4-karbonil]guanidin

88 % prinos.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,41 (m, 4H), 7,52 (m, 2H), 7,90 (m, 2H), 8,04 (m, 2H).

APCI MS 307 [M+1]+.

Primjer 6 L

[2-(3,5-Diklorofenil)-5-metil-2H-1,2,3-triazol-4-karbonil]guanidin

90 % prinos.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,54 (s, 3H), 7,63 (s, 1H), 7,89 (s, 2H).

APCI MS 313 [M+1]+.

Primjer 6 M

[2-(m-Tolil)-5-metil-2H-1,2,3-triazol-4-karbonil]guanidin

92 % prinos.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,35 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 7,16 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,83 (m, 2H).

APCI MS 259 [M+1]+.

Primjer 6 N

[2-(3-Klorofenil)-5-metil-2H-1,2,3-triazol-4-karbonil]guanidin

92 % prinos.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,54 (s, 3H), 7,46 (m, 1H), 7,56 (m, 1H). 7,91 (m, 2H).

APCI MS 279 [M+1]+.

Primjer 6 O

[2-Fenil-5-(n-propil)-2H-1,2,3-triazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid

83 % prinos.

1H NMR (400 MHz,CD3OD) δ 1,02 (t, J=7, 3H), 1,81 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 7,48 (m, 1H), 7,50 (m, 2H), 8,15 (m, 2H).

APCI MS 273 [M+1]+.

Primjer 6 P

(2-Fenil-5-etil-2H-1,2,3-triazol-4-karbonil)guanidin hidroklorid

79 % prinos.

1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1,36 (t, J=8,4, 3H), 7,15 (m, 2H), 7,15 (m, 2H), 7,48 (m, 1H), 7,55 (m, 2H), 8,16 (m, 2H).

APCI MS 259 [M+1]+.

Primjer 6 Q

(2-Fenil-2H-1,2,3-triazol-4-karbonil]guanidin

82 % prinos.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,30 (m, 1H), 7,57 (m, 2H), 8,01 (m, 2H), 8,19 (s, 1H).

APCI MS 231 [M+1]+.

Primjer 6 R

[2-(3-Trifluorometilfenil)-5-metil-2H-1,2,3-triazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid

94 % prinos.

1H NMR (400 MHz,CD3OD) δ 2,66 (s, 3H), 7,81 (d, J=4,8, 2H), 8,41 (m, 2H).

APCI MS 313 [M+1]+.

Primjer 6 S

[2-(1-Naftalenil-5-metil-2H-1,2,3-triazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid

93 % prinos.

1H NMR (400 MHz,CD3OD) δ 2,61 (s, 3H), 7,61 (m, 3H), 7,28 (d, J=6, 1H), 7,97 (m, 1H), 8,02 (m, 1H), 8,10 (d, J=8, 1H).

APCI MS 295 [M+1]+.

Primjer 6 T

[2-(8-Kinolinil)-5-metil-2H-1,2,3-triazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid

6 % prinos.

1H NMR (400 MHz,CD3OD) δ 2,64 (s, 3H), 7,61 (m, 1H), 7,73 (t, J=7,8, 1H), 7,96 (dd, J=1,4, 7,4, 1H), 8,13 (dd, J=1,4, 4,2, 1H), 8,45 (dd, J=1,8, 8,6 1H), 8,86 (dd, J=1,6, 4,4, 1H).

APCI MS 296 [M+1]+.

Primjer 6 U

[2-(3-Bromofenil)-5-metil-2H-1,2,3-triazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid

89 % prinos.

1H NMR (400 MHz,CD3OD) δ 2,63 (s, 3H), 7,50 (t, J=8,2, 1H), 7,64 (dd, J=2,0, 1, 1H), 8,12 (m, 1H), 8,34 (t, J=2, 1H).

APCI MS 323 [M+1]+.

Primjer 6 V

[5-(N,N-dimetilkarbamoil)-2-fenil-2H-1,2,3-triazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid

80 % prinos.

1H NMR (400 MHz,CD3OD) δ 3,08 (s, 3H), 3,19 (s, 3H), 7,59 (m, 3H), 8,15 (m, 2H).

APCI MS 302 [M+1]+.

Primjer 7

(2-Fenil-5-hidroksimetil-2H-1,2,3-triazol-4-karbonil)guanidin hidroklorid

Otopina guanidin hidroklorida (1,15 g, 12,00 mmola) u metanolu (5 ml) na 23 °C i pod atmosferom dušika se tretira u jednom obroku sa natrij metoksidom (0,65 g, 12 mmola). Dobivena suspenzija se miješa tijekom 1 sata, tada se profiltrira. Filtrat se koncentrira na vakuumu. Ostatak se otopi u etanolu (10 ml) i doda se u 2-fenil-5-hidroksimetil-2H-1,2,3-triazol-4-karboksilnu kiseline lakton (0,41 g, 2,0 mmola) (P. Pollet i S. Gelin: "Synthesis", 977, 1979.) na 23 °C. Dobivena otopina se miješa tijekom 15 minuta i koncentrira se na vakuumu. Ostatak se ispraši sa vodom i profiltrira se. Čvrsta supstanca se osuši na zraku radi dobivanja 0,43 g (81 % prinos) slobodne baze koja odgovara spoju iz naslova. Ovaj materijal u 5 ml metanola se tretira sa klorovodikom (4M u dioksanu, 2ml višak) tijekom 1 sata na 23 °C i koncentrira se na vakuumu radi dobivanja spoja iz naslova (0,48 g, 79 % prinos).

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,74 (bs, 2H), 8,59 (bs, 2H), 8,16 (d, J=7,6, 2H), 7,62 (t, J=8,0, 2H), 7,52 (t, J=7,4, 1H), 4,83 (s, 2H).

APCI MS 261 [M+1]+.

Primjer 8 A

(5-Metil-1-fenil-1H-1,2,3-triazol-4-karbonil)guanidin hidroklorid

5-Metil-1-fenil-1H-1,2,3-triazol-4-karboksilne kiseline etil ester (333 mg, 1,44 mmola) reagira sa guanidinom (7,9 mmola) koji je dobiven kao u primjeru 5, u 10 ml metanola na refluksu. Poslije 16 sati, smjesa se koncentrira na vakuumu, ostatak se uzme u ledeno hladnu vodu i ekstrahira se sa etil acetatom (3 × 20 ml). Sjedinjeni organski slojevi se osuše preko natrij sulfata, profiltriraju se i koncentriraju se na vakuumu. Produkt se pročišćava pomoću silikagel kromatografije uz eluiranje sa 10 % metanolom u metilen kloridu radi dobivanja 63 mg željenog acilguanidina. Transformacija u hidrokloridnu sol na način kako je to opisano u primjeru 7 daje spoj iz naslova.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,54 (s, 3H), 7,6-7,7 (m, 5H), 8,5 (bs, 2H), 8,5 (bs, 2H), 8,7 (bs, 2H), 11,6 (bs, 1H).

APCI MS 245 [M+1]+.

Spoj iz naslova primjera 8 B se dobiva prema proceduri koja je analogna sa onom koja je opisana za primjer 8 A.

Primjer 8 B

(4-metil-5-fenil-4H-1,2,4-triazol-3-karbonil]guanidin hidroklorid

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,9 (s, 3H), 7,6 (m, 3H), 7,8 (m, 2H), 8,5 (bs, 2H), 8,9 (bs, 2H), 11,8 (bs, 1H).

APCI MS 245 [M+1]+

Spojevi iz naslova primjera 9 A-9 N se dobivaju prema procedurama koje su analogne sa onima koje su opisali A. Bajnati, B. Kokeli i M. Hubert-Habart: "Bull. Soc. Chim. Fr.", 318, 1987.

Primjer 9 A

Etil-3-metil-1-(3-metoksifenil)-1H-pirazol-4-karboksilat

3 % prinos.

1H NMR (CDCl3) δ 1,36 (t, 3H), 2,54 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 4,3 (q, 2H), 6,96 (d, 2H), 7,56 (d, 2H), 8,23 (s, 1H).

Primjer 9 B

Etil 3-metil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-4-karboksilat

6 % prinos.

1H NMR (CDCl3) δ 1,33 (t, 3H), 2,48 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 4,27 (q, 2H), 6,94 (q, 2H), 7,26 (q, 2H), 7,96 (s, 1H).

Primjer 9 C

Etil 5-metil-1-(4-sulfamoilfenil)-1H-pirazol-4-karboksilat

77 % prinos.

1H NMR (DMSO-d6) δ 1,28 (t, 3H), 2,56 (s, 3H), 4,25 (q, 2H), 7,52 (s, 2H), 7,78 (d, 2H), 7,96 (d, 2H), 8,05 (s, 1H).

Primjer 9 D

Etil 5-metil-1-(4-trifluorometoksifenil)-1H-pirazol-4-karboksilat

32 % prinos.

1H NMR (CDCl3) δ 1,37 (t, 3H), 2,58 (s, 3H), 4,32 (q, 2H), 7,34 (q, 2H), 7,46 (q, 2H), 8,03 (s, 1H).

Primjer 9 E

Etil 5-metil-1-(2-metoksifenil)-1H-pirazol-4-karboksilat

63 % prinos.

1H NMR (CDCl3) δ 1,34 (t, 3H), 2,34 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 4,3 (q, 2H), 7,02 (m, 2H), 7,28 (q, 1H), 7,41 (m, 1H), 8,01 (s, 1H).

Primjer 9 F

Etil 5-metil-1-(4-metilsulfonilfenil)-1H-pirazol-4-karboksilat

46 % prinos.

1H NMR (CDCl3) δ 1,35 (t, 3H), 6,63 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 4,3 (q, 2H), 7,65 (d, 2H), 8,05 (d, 2H), 8,08 (s, 1H).

Primjer 9 G

Etil 5-metil-1-(2-piridil)-1H-pirazol-4-karboksilat

50 % prinos.

1H NMR (DMSO-d6) δ 1,28 (t, 3H), 2,78 (s, 3H), 4,24 (q, 2H), 7,43-7,47 (m, 1H), 7,78 (m, 12H), 8,02 (m, 2H), 8,53 (m, 1H).

Primjer 9 H

Etil 5-metil-1-(5-kinolinil)-1H-pirazol-4-karboksilat

6 % prinos.

1H NMR (DMSO-d6) δ 1,27 (t, 3H), 2,27 (s, 3H), 4,25 (q, 2H), 7,43-7,55 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,7-48 (d, 1H), 7,89 (t, 1H), 8,1 (s, 1H), 8,2 (d, 1H), 8,97 (m, 1H).

Primjer 9 I

Etil 5-metil-1-(4-piridil)-1H-pirazol-4-karboksilat

22 % prinos.

1H NMR (DMSO-d6) δ 1,27 (t, 3H), 2,64 (s, 3H), 4,23 (q, 2H), 7,64 (d, 2H), 8,09 (s, 1H), 8,73 (d, 2H).

Primjer 9 J

Etil 5-metil-1-(3-metoksifenil)-1H-pirazol-4-karboksilat

77 % prinos.

1H NMR (DMSO-d6) δ 1,26 (t, 3H), 2,49 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 4,22 (q, 2H), 7,03-7,08 (m, 3H), 7,42 (t, 1H), 7,97 (s, 1H).

Primjer 9 K

Etil 5-metil-1-(1-ftalazinil)-1H-pirazol-4-karboksilat

43 % prinos.

1H NMR (DMSO-d6) δ 1,28 (t, 3H), 2,51 (s, 3H), 4,25 (q, 2H), 7,89 (d, 1H), 8,09 (q, 1H), 8,1 (q, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,32 (d, 1H), 9,84 (s, 1H).

Primjer 9 L

Etil 5-metil-1-(4-kinolinil)-1H-pirazol-4-karboksilat i Etil 3-metil-1-(4-kinolinil)-1H-pirazol-4-karboksila

68 % prinos.

1H NMR (DMSO-d6) δ 1,19-1,25 (2t, 3H), 2,33 (s, 3H), 4,06, 4,25 (2q, 2H), 7,41, 7,70 (2d, 1H), 7,61, 7,82 (2t, 1H), 8,15 (m, 2H), 9,06 (d, 1H).

Primjer 9 M

Etil 5-metil-1-(6-kinolinil)-1H-pirazol-4-karboksilat

40 % prinos.

1H NMR (DMSO-d6) δ 1,26 (t, 3H), 2,57 (s, 3H), 4,22 (q, 2H), 7,61 (m, 1H), 7,89 (d, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,96 (d, 1H).

Primjer 9 N

Etil 1-(2-bromofenil)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karboksilat

78 % prinos.

1H NMR (CDCl3) δ 0,80 (bs, 4H), 1,36 (t, J=7,2, 3H), 1,87 (m, 1H), 4,30 (q, J=7,2, 2H), 7,41 (m, 3H), 7,71 (dd, J=1,4, 8, 1H), 8,03 (s, 1H).

APCI MS 335 [M+1]+, 337 [M+1]+.

Spojevi iz naslova primjera 10 A-10 K se dobivaju uz korištenje procedura koje su analogne sa onima koje su opisali G. Menozzi, L. Mosti i P. Schenone: "J. Heterocycl. Chem.", 987, 24, 1669.

Primjer 10 A

Etil 5-ciklopropil-1-(2,6-diklorofenil)-1H-pirazol-4-karboksilat

82 % prinos.

1H NMR (CDCl3) δ 1,77-1,84 (m, 1H), 8,07 (s, 1H).

APCI MS 325 [M+1]+.

Primjer 10 B

Etil 5-metil-1-(naftalen-1-il)-1H-pirazol-4-karboksilat

93 % prinos.

1H NMR (CDCl3) δ 2,33 (s, 3H), 8,14 (s, 1H).

APCI MS 281[M+1]+.

Primjer 10 C

Etil 5-metil-1-(kinolin-8-il)-1H-pirazol-4-karboksilat

66 % prinos.

1H NMR (CDCl3) δ 2,33 (s, 3H), 8,13 (s, 1H).

APCI MS 282 [M+1]+.

Primjer 10 D

Etil 5-ciklopropil-1-(kinolin-8-il)-1H-pirazol-4-karboksilat

89 % prinos.

1H NMR (CDCl3) δ 1,81-1,88 (m, 1H), 8,10 (s, 1H).

APCI MS 308 [M+1]+.

Primjer 10 E

Etil 5-ciklopropil-1-(kinolin-5-il)-1H-pirazol-4-karboksilat

88 % prinos.

1H NMR (CDCl3) δ 8,95 (dd, J=1,8, 4,2, 1H), 8,24 (d, J=8,8, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,79 (t, J=7,8, 1H), 7,72 (dt, J=8,4, 0,8, 1H), 7,58 (d, J=7,2, 1H), 7,41 (m, 1H), 4,31 (q, J=7,2, 2H), 1,76 (m, 1H), 1,37 (t, J=7,2, 3H), 0,67 (m, 4H).

APCI MS 308 [M+1]+.

Primjer 10 F

Etil 5-ciklopropil-1-(kinolin-8-il)-1H-pirazol-4-karboksilat

82 % prinos.

1H NMR (CDCl3) δ 1,80-1,87 (m, 1H), 8,09 (s, 1H).

APCI MS 308 [M+1]+.

Primjer 10 G

Metil 5-etill-1-(kinolin-5-il)-1H-pirazol-4-karboksilat

30 % prinos.

1H NMR (CDCl3) δ 0,94-0,97 (t, 3H), 8,10 (s, 1H).

APCI MS 280 [M-1]-.

Primjer 10 H

Etil 5-ciklopropil-1-(isokinolin-8-il)-1H-pirazol-4-karboksilat

24 % prinos.

1H NMR (CDCl3) δ 3,25-3,31 (m, 1H), 9,57 (s, 1H).

APCI MS 308 [M+1]+.

Primjer 10 J

Etil 5-ciklopropil-1-(2-trifluorometilfenil)-1H-pirazol-4-karboksilat

88 % prinos.

1H NMR (CDCl3) δ 1,70-1,77 (m, 1H), 8,00 (s, 1H).

APCI MS 325 [M+1]+.

Primjer 10 K

Etil 5-ciklopropil-1-fenil-1H-pirazol-4-karboksilat

89 % prinos.

1H NMR (CDCl3) δ 1,87-2,00 (m, 1H), 8,00 (s, 1H).

APCI MS 257 [M+1]+.

Primjer 11

Etil 2-metil-5-fenil-2H-pirazol-3-karboksilat (primjer 11A) i

Etil 1-metil-5-fenil-1H-pirazol-3-karboksilat (primjer 11 B)

Litijeva sol etil 2,4-diokso-4-fenil-butirata (W.V. Murray i M.P. Wachter: "J. Heterocycl. Chem.", 26, 1389, 1989.) (1,0 g, 4,4 mmola) se sjedinjuje u 5 ml apsolutnog etanola sa metil hidrazinom (0,2 g, 4,4 mmola), i sa klorovodičnom kiselinom (1,2 ml 4N otopina u dioksanu, 4,8 mmola). Poslije zagrijavanja smjese na refluksu tijekom 2 sata, otopina se koncentrira na vakuumu i ostatak se pročišćava pomoću silikagel kromatografije uz korištenje 5-20 % etil acetata u heksanu kao eluanta radi dobivanja prvo eluiranog primjera 11 A (0,32 g, 31 %) i zatim eluiranog primjera 11 B (0,38 g, 38 %).

Primjer 11 A

Etil 2-metil-5-fenil-1H-pirazol-3-karboksilat

1H NMR (CD3OD) δ 1,4 (t, 3H), 4,15 (s, 3H), 4,15 (s, 3H), 4,3 (q, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,3 (t 1H), 7,4 (t, 2H), 7,8 (d, 2H).

APCI MS 231 [M+1]+.

Primjer 11 B

Etil 1-metil-5-fenil-1H-pirazol-3-karboksilat

1H NMR (CD3OD) δ 1,4 (t, 3H), 3,9 (s, 3H), 4,3 (q, 2H), 6,8 (s, 1H), 7,4-7,5 (m, 5H).

APCI MS 231 [M+1]+.

Spojevi iz naslova primjera 12 A-12 B se dobivaju uz korištenje procedura koje su analogne sa onima koje su opisali A. Bajnati i M. Hubert-Habert: "Bull. Soc. Chim. Fr.", 540, 1988.

Primjer 12 A

n-Butil 3-metil-1-(kinolin-5-il)-1H-pirazol-4-karboksilat

Smjesa 5-acetiluracila (0,231 g, 1,5 mmola), 5-kinolinilhidrazin dihidroklorida (0,418 g, 1,8 mmola) i HCl (koncentrirana, 0,75, 9mmola) u n-butanolu (15 ml) se zagrijava na refluksu tijekom 20 sati, ohladi se na 23 °C, i koncentrira se na vakuumu. Ostatak se otopi u n-butanolu (10 ml). Dobivena otopina se tretira sa H2SO4 (koncentrirana, 0,96 ml, 18 mmola), zagrijava se na refluksu tijekom 20 sati, ohladi se na 23 °C i koncentrira se na vakuumu. Ostatak se raspodijeli između EtOAc i NaOH (1M).Vodeni sloj se ekstrahira tri puta sa EtOAc. Sjedinjeni organski ekstrakti se osuše iznad Na2SO4 i koncentriraju se na vakuumu. Smeđi čvrsti ostatak se pročišćava pomoću pulsne kromatografije (Plash 40S, heksan/aceton 8:2) radi dobivanja 0,279 g (60 %) željenog produkta u obliku bijele čvrste supstance.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,96 (t, J=7, 3H), 1,45 (sekstiplet, J=7,2, 2H), 1,72 (kvintiplet, J=6,8, 2H), 2,60 (s, 3H), 4,28 (kvartet, J=6,6, 2H), 7,24 (s, 1H), 7,47 (ddd, J=4,4, 8,8, 1H), 7,58 (d, J=7,2, 1H), 7,76 (t, J=8, 1H), 8,21 (m, 1H), 8,30 (d, J=8, 1H), 8,98 (dd, J=1,4, 3, 1H).

APCI MS 310 [M+1]+.

Spoj iz primjera 12 B se dobiva uz korištenje procedure koja je analogna sa onom koja se koristi za primjer 12 A.

Primjer 12 B

n-Butil 1-(izokinolin-5-il)-3-metil-1H-pirazol-4-karboksilat

43 % prinos.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,94 (t, J=7,4 3H), 1,44 (sekstiplet, J=7,6, 2H), 1,70 (kvintiplet, J=6,8, 2H), 2,58 (s, 3H), 4,26 (t, J=6,6, 2H), 7,66 (t, J=7,7, 1H), 7,75 (m, 2H), 8,05 (d, J=8, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,57 (d, J=6, 1H), 9,33 (s, 1H).

APCI MS 310 [M+1]+.

Primjer 13 A

5-Metil-1-(2-metoksifenil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina

U otopinu etil 5-metil-1-(2-metoksifenil)-1H-pirazol-4-karboksilata u 15 ml metanola i 17 ml vode se doda 20 ml 1N otopina natrij hidroksida i dobivena smjesa se refluksira preko noći pod dušikom. Metanol se ukloni na vakuumu i vodena faza se zakiseli sa razblaženom otopinom klorovodične kiseline i ekstrahira se sa 2 × 70 ml etil acetata. Sjedinjeni etil acetatni ekstrakti se isperu sa 70 ml vode i sa 70 ml slane otopine, osuše se iznad natrij sulfata i koncentriraju se na vakuumu radi dobivanja bijele čvrste supstance (2,14 g, 85 % prinos).

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2,37 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 7,04 (q, 2H), 7,3 (d, 1H), 7,44 (m, 1H), 8,09 (s, 1H).

Spojevi iz naslova primjera 13 B-13 Z se dobivaju uz korištenje procedure koja je analogna sa onom koja je korištena za primjer 13 A.

Primjer 13 B

3-Metil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina

57 % prinos.

1H NMR (DMSO-d6) δ 2,39 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 7,01 (d, 2H), 7,76 (d, 2H), 8,72 (s, 1H).

Primjer 13 C

5-Metil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina

91 % prinos.

1H NMR (DMSO-d6) δ 2,43 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 7,08 (d, 2H), 7,41 (d, 2H), 7,9 (s, 1H), 12,4 (s, 1H).

Primjer 13 D

5-Metil-1-(4-sulfamoilfenil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina

51 % prinos.

1H NMR (DMSO-d6) δ 2,46 (s, 3H), 7,48 (s, 2H), 7,72 (d, 2H), 7,92 (d, 2H), 7,982 (s, 1H).

Primjer 13 E

4-Metil-1-(4-trifluorometoksifenil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina

91 % prinos.

1H NMR (DMSO-d6) δ 2,45 (s, 3H), 7,53 (t, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,95 (s, 1H), 12,5 (s, 1H).

Primjer 13 F

5-Metil-1-(4-metilsulfonil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina

82 % prinos.

1H NMR (DMSO-d6) δ 2,55 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 7,81 (d, 2H), 7,83 (s, 1H), 8,02 (d, 2H), 12,5 (s, 1H).

Primjer 13 G

5-Metil-1-(2-piridil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina

91 % prinos.

1H NMR (DMSO-d6) δ 2,78 (s, 3H), 7,45 (q, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,95-8,05 (m, 2H), 8,53 (d, 1H), 12,55 (s, 1H).

Primjer 13 H

5-Metil-1-(5-kinolinil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina

75 % prinos.

1H NMR (DMSO-d6) δ 2,27 (s, 3H), 7,56 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,91 (t, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,99 (m, 1H).

Primjer 13 I

5-Metil-1-(4-piridil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina

3 % prinos.

1H NMR (DMSO-d6) δ 2,62 (s, 3H), 7,61 (q, 2H), 7,95 (s, 1H), 8,68 (q, 2H).

Primjer 13 J

5-Metil-1-(3-metoksifenil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina

98 % prinos.

1H NMR (DMSO-d6) δ 2,46 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 7,04 (m, 3H), 7,41 (m, 1H), 7,91 (s, 1H), 12,4 (s, 1H).

Primjer 13 K

5-Metil-1-(1-ftalazinil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina

84 % prinos.

1H NMR (DMSO-d6) δ 2,57 (s, 3H), 7,88 (d, 1H), 8,07-8,18 (m, 3H), 8,34 (d, 1H), 9,86 (s, 1H).

Primjer 13 L

5-Metil-1-(4-kinolinil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina

66 % prinos.

1H NMR (DMSO-d6) δ 2,31 (s, 3H), 7,42 (d, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,7 (d, 1H), 7,83 (t, 1H), 8,10 (d i s, 2H), 9,06 (d, 1H), 12,5 (bs, 1H).

Primjer 13 M

5-Metil-1-(6-kinolinil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina

84 % prinos.

1H NMR (DMSO-d6) δ 2,63 (s, 3H), 7,66 (m, 1H), 7,98 (d, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,22 (m, 2H), 8,48 (d, 1H), 9,02 (d, 1H).

Primjer 13 N

5-Metil-1-fenil-1H-pirazol-3-karboksilna kiselina

1H NMR (CDCl3) δ 2,4 (s, 3H), 7,4 (t, 1H), 7,5 (t, 2H), 7,7 (d, 2H), 7,8 (s, 1H).

APCI MS 203 [M+1]+.

Primjer 13 O

3-Metil-1-fenil-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina

1H NMR (CDCl3) δ 2,5 (s, 3H), 7,4 (t, 1H), 7,5 (t, 2H), 7,8 (d, 2H), 8,6 (s, 1H).

APCI MS 203 [M+1]+.

Primjer 13 P

5-Ciklopropill-1-fenil-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina

94 % prinos.

1H NMR (DMSO-d6) δ 1,99-2,06 (m, 1H), 7,88 (s, 1H).

APCI MS 227 [M-1]-.

Primjer 13 Q

5-Ciklopropil-1-(2,6-diklorofenil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina

99 % prinos.

1H NMR (DMSO-d6) δ 1,73-1,80 (m, 1H), 7,98 (s, 1H).

APCI MS 295 [M-1]-.

Primjer 13 R

1-(2-bromofenil)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina

93 % prinos.

1H NMR (400 Mhz, DMSO-d6) δ 0,66 (bs, 4H), 1,82 (m, 1H), 7,50 (m, 3H), 7,80 (dd, J=1,2, 7,6, 1H), 7,89 (s, 1H), 12,33 (s, 1H).

APCI MS 307 [M+1]+, 309 [M+3]+.

Primjer 13 S

5-Metil-1-(naftalen-1-il)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina

79 % prinos.

1H NMR (DMSO-d6) δ 2,22 (s, 3H), 7,09-7,11 (d, 1H).

APCI MS 251 [M-1]-.

Primjer 13 T

5-Metil-1-(kinolin-8-il)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina

65 % prinos.

1H NMR (DMSO-d6) δ 2,13 (s, 3H), 8,84-8,85 (d, 1H).

APCI MS 252 [M-1]-.

Primjer 13 U

5-Metil-1-(izokinolin-5-il)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina

45 % prinos.

1H NMR (DMSO-d6) δ 2,24 (s, 3H), 8,05 (s, 1H).

APCI MS 252 [M-1]-.

Primjer 13 V

5-Ciklopropil-1-(kinolin-8-il)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina

66 % prinos.

1H NMR (DMSO-d6) δ 1,69-1,76 (m, 1H), 7,97 (s, 1H).

APCI MS 278 [M+1]+.

Primjer 13 W

5-Ciklopropil-1-(kinolin-5-il)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina

56 % prinos.

1H NMR (DMSO-d6) δ 8,94 (dd, J=1,6, 4,0, 1H), 8,15 (dd, J=0,8, 8,4, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,85-7,83 (m, 1H), 7,71 (dd, J=1,2, 7,2, 1H), 7,59-7,51 (m, 2H), 1,79 (m, 1H), 0,69 (m, 2H), 0,51-0,47 (m, 2H).

APCI MS 278 [M-1]-.

Primjer 13 X

5-Ciklopropil-1-(2-trifluorometilfenil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina

72 % prinos.

1H NMR (DMSO-d6) δ 1,71-1,78 (m, 1H), 7,89 (s, 1H).

APCI MS 298 [M-1]-.

Primjer 13 Y

5-Etil-1-(kinolin-5-il)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina

98 % prinos.

1H NMR (DMSO-d6) δ 0,75-0,79 (t, 3H), 8,94-8,94 (d, 1H).

APCI MS 266 [M-1]-.

Primjer 14 A

2-Metil-5-fenil-2H-pirazol-3-karboksilna kiselina

2-Metil-5-fenil-2H-pirazol-3-karboksilne kiseline etil ester (0,32 g, 1,39 mmola) se otopi u 4,5 ml tetrahidrofurana, 1,5 ml metanola i 1,5 ml vode i tretira se sa litij hidroksid hidratom (0,12 g, 2,78 mmola). Poslije miješanja na sobnoj temperaturi preko noći, smjesa se zakiseli (pH = 1) sa klorovodičnom kiselinom i ekstrahira se sa etil acetatom (3 × 10 ml) i sjedinjene organske faze se isperu sa 10 ml slane otopine. Organski ekstrakti se osuše iznad natrij sulfata, profiltriraju se i koncentriraju se na vakuumu radi dobivanja kvantitivnog prinosa spoja iz naslova.

1H NMR (CD3OD) δ 4,2 (s, 3H), 7,2 (s, 1H), 7,3 (t, 1H), 7,4 (t, 2H), 7,8 (d, 2H).

APCI MS 203 [M+1]+.

Spojevi iz naslova primjera 14 B-14 D se dobivaju uz korištenje procedure koja je analogna sa onom za primjer 14 A.

Primjer 14 B

1-Metil-5-fenil-1H-pirazol-3-karboksilna kiselina

1H NMR (CD3OD) δ 3,9 (s, 3H), 6,8 (s, 1H), 7,4-7,5 (m, 5H).

APCI MS 203 [M+1]+.

Primjer 14 C

3-Metil-1-(kinolin-5-il)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina

86 % prinos.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,45 (s, 3H), 7,60 (ddd, J=1,2, 4,0, 8,8, 1H), 7,73 (d, J=7,6, 1H), 7,84 (t, J=8, 1H), 8,12 (d, J=8,4, 1H), 8,26 (d, J=8,8, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,97 (dd, J=1,2, 2,8, 1H), 8,98 (dd, J=1,4, 3, 1H).

APCI MS 252 [M-1]-.

Primjer 14 D

1-(Izokinolin-5-il)-3-metil-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina

97 % prinos.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,46 (s, 3H), 7,60 (m, 2H), 7,92 (d, J=7,2, 1H), 8,25 (d, J=8, 1H), 8,56 (d, J=6, 1H), 8,64 (s, 1H), 9,44 (s, 1H), 12,50 (bs, 1H).

APCI MS 252 [M-1]-.

Spojevi iz naslova primjera 15 A-15 II se dobivaju uz korištenje procedure koja je analogna sa onom za primjer 6 A.

Primjer 15 A

[3-Metil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid

34 % prinos.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,42 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 7,08 (d, 2H), 7,63 (d, 2H), 8,32 (bs, 2H), 8,43 (bs, 2H), 9,45 (s, 1H).

Primjer 15 B

[5-Metil-1-(4-metoksifenil)-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid

24 % prinos.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,49 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 7,08 (d, 2H), 7,44 (d, 2H), 8,35 (bs, 2H), 8,63 (bs, 2H), 8,64 (s, 1H).

Primjer 15 C

[5-Metil-1-(4-sulfamoilfenil)-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid

19 % prinos.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,46 (s, 3H), 7,51 (s, 2H), 7,77 (d, 2H), 7,95 (d, 2H), 8,31 (bs, 2H), 8,47 (bs, 2H), 8,58 (s, 1H).

Primjer 15 D

[5-Metil-1-(4-trifluorometoksifenil)-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid

20 % prinos.

1H NMR (DMSO-d6) δ 2,49 (s, 3H), 7,58 (d, 2H), 7,7 (d, 2H), 8,36 (bs, 2H), 8,61 (bs, 2H), 8,69 (s, 1H), 11,75 (s, 1H).

Primjer 15 E

[5-Metil-1-(2-metoksifenil)-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid

27 % prinos.

1H NMR (DMSO-d6) δ 2,27 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 7,1 (t, 1H), 7,27 (d, 2H), 7,34 (d, 1H), 7,54 (t, 1H), 8,34 (bs, 2H), 8,62 (bs, 2H).

Primjer 15 F

[5-Metil-1-(4-metilsulfonil)-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid

51 % prinos.

1H NMR (DMSO-d6) δ 2,61 (s, 3H), 3,29 (s, 3H), 7,85 (d, 2H), 8,09 (d+s, 3H), 8,4-8,7 (bd, 4H), 11,9 (s, 1H).

Primjer 15 G

[5-Metil-1-(2-piridil)-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid

60 % prinos.

1H NMR (DMSO-d6) δ 2,8 (s, 3H), 7,51 (d, 2H), 7,83 (d, 1H), 8,07 (t, 1H), 7,58-8,2 (bs, 2H), 8,44 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,8 (s, 1H), 11,9 (s, 1H).

Primjer 15 H

[5-Metil-1-(5-kinolinil)-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid

53 % prinos.

1H NMR (DMSO-d6) δ 2,31 (s, 3H), 7,59 (m, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,93 (t, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,55 (bs, 2H), 8,81 (bs, 2H), 8,98 (s, 1H), 9,00 (d, 1H).

Primjer 15 I

[5-Metil-1-(4-piridil)-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid

9 % prinos.

1H NMR (DMSO-d6) δ 2,68 (s, 3H), 7,87 (d, 2H), 8,41 (bs, 2H), 8,67 (bs, 2H), 8,86 (s i d, 3H).

Primjer 15 J

[5-Metil-1-(3-metoksifenil)-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid

57 % prinos.

1H NMR (DMSO-d6) δ 2,5 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 7,07 (m, 3H), 7,43 (m, 1H), 8,36 (bs, 2H), 8,66 (bs, 2H), 8,69 (s, 1H).

Primjer 15 K

[5-Metil-1-(1-ftalazinil)-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid

18 % prinos.

1H NMR (DMSO-d6) δ 2,57 (s, 3H), 7,87 (d, 1H), 8,09 (q, 1H), 8,16 (q, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,49 (bs, 2H), 8,76 (bs, 2H), 9,90 (s, 1H).

Primjer 15 L

[5-Metil-1-(4-kinolinil)-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid

45 % prinos.

1H NMR (DMSO-d6) δ 2,39 (s, 3H), 7,5 (d, 1H), 7,70 (t, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,92 (t, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,5 (bs, 2H), 8,77 (bs, 2H), 9,01 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 12,2 (s, 1H).

Primjer 15 M

[5-Metil-1-(6-kinolinil)-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid

92 % prinos.

1H NMR (DMSO-d6) δ 2,69 (s, 3H), 7,87 (m, 1H), 8,11 (d, 1H), 8,33 (d, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,46 (bs, 2H), 8,73 (bs, 2H), 8,79 (d, 1H), 8,88 (s, 1H), 9,16 (d, 1H), 12,1 (s, 1H).

Primjer 15 N

[5-Metil-1-fenil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid

62 % prinos.

1H NMR (DMSO-d6) δ 2,49 (s, 3H), 7,52 (m, 5H), 8,34 (s, 2H), 8,63 (s, 1H), 8,67 (s, 2H), 11,79 (s, 1H).

Primjer 15 O

[1-(2-Bromofenil)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid

66 % prinos.

1H NMR (DMSO-d6) δ 0,59 (bs, 2H), 0,74 (d, J=7,6, 2H), 1,92 (m, 1H), 7,55 (m, 3H), 7,85 (d, J=7,6, 1H), 8,41 (bs, 2H), 8,66 (bs, 2H), 8,70 (bs, 2H), 11,83 (s, 1H).

APCI MS 348 [M+1]+, 350 [M+3]+.

Primjer 15 P

[4-Metil-1-fenil-1H-pirazol-3-karbonil]guanidin hidroklorid

1H NMR (CD3OD) δ 2,3 (s, 3H), 7,3 (t, 1H), 7,4 (t, 2H), 7,8 (d, 2H), 8,0 (s, 1H).

APCI MS 244 [M+1]+.

Primjer 15 Q

[5-Metil-1-fenil-1H-pirazol-3-karbonil]guanidin hidroklorid

1H NMR (CD3OD) δ 2,4 (s, 3H), 7,4 (t, 1H), 7,5 (t, 2H), 7,8 (d, 2H), 8,2 (s, 1H).

APCI MS 244 [M+1]+.

Primjer 15 R

[1-(4-bromofenil)-4-metil-1H-pirazol-3-karbonil]guanidin hidroklorid

1H NMR (CD3OD) δ 2,4 (s, 3H), 7,7 (d, 2H), 7,8 (d, 2H), 8,2 (s, 1H).

APCI MS 322 [M+1]+, 324 [M+1]+.

Primjer 15 S

[1-(4-bromofenil)-5-metil-1H-pirazol-3-karbonil]guanidin hidroklorid

1H NMR (CD3OD) δ 2,3 (s, 3H), 6,7 (s, 1H), 7,4 (d, 2H), 7,7 (d, 2H).

APCI MS 322 [M+1]+, 324 [M+3]+.

Primjer 15 T

(1-Fenil-1H-pirazol-3-karbonil)guanidin hidroklorid

1H NMR (CD3OD) δ 6,9 (d, 1H, J=3, Hz), 7,3 (t, 1H), 7,5 (t, 2H), 7,8 (d, 2H), 8,2 (d, 1H, J=3 Hz).

APCI MS 244 [M+1]+.

Primjer 15 U

(3-Metil-1-fenil-1H-pirazol-4-karbonil)guanidin hidroklorid

1H NMR (DMSO-d6) δ 2,4 (s, 3H), 7,4 (t, 1H), 7,6 (t, 2H), 7,8 (d, 2H), 8,4 (bs 2H), 8,5 (bs, 2H), 9,6 (s, 1H), 12,0 (s, 1H).

APCI MS 244 [M+1]+.

Primjer 15 V

(2-Metil-5-fenil-2H-pirazol-3-karbonil)guanidin hidroklorid

1H NMR (DMSO-d6) δ 4,1 (s, 3H), 7,3 (s, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,4 (t, 2H), 7,7 (d, 2H), 8,5 (bs 2H), 8,6 (bs, 2H), 11,4 (bs, 1H).

APCI MS 244 [M+1]+.

Primjer 15 W

(1-Metil-5-fenil-1H-pirazol-3-karbonil)guanidin hidroklorid

1H NMR (DMSO-d6) δ 4,0 (s, 3H), 7,1 (s, 1H), 7,5-7,6 (m, 5H), 8,5 (bs 2H), 8,6 (bs, 2H), 12,1 (bs, 1H).

APCI MS 244 [M+1]+.

Primjer 15 X

[2-metil-5-(naftalen-1-il)-2H-pirazol-3-karbonil]guanidin hidroklorid

1H NMR (DMSO-d6) δ 4,2 (s, 3H), 7,6 (m, 3H), 7,67 (d, 2H), 7,9 (s, 1H), 8,0 (m, 2H), 8,5 (m, 3H), 8,6 (bs, 2H).

APCI MS 292 [M-1]-.

Primjer 15 Y

[5-(terc-Butil)-2-metil-2H-pirazol-3-karbonil]guanidin hidroklorid

1H NMR (DMSO-d6) δ 1,2 (s, 9H), 4,0 (s, 3H), 7,4 (s, 1H), 8,4 (bs, 2H), 8,6 (bs, 2H), 11,8 (bs, 1H).

APCI MS 224 [M+1]+.

Primjer 15 Z

(1,5-Difenil-1H-pirazol-3-karbonil]guanidin hidroklorid

1H NMR (DMSO-d6) δ 7,2 (m, 2H), 7,3 (m, 4H), 7,4 (m, 2H), 7,5 (m, 3H), 8,5 (bs, 4H).

APCI MS 306 [M+1]+.

Primjer 15 AA

(1,4-Dimetil-5-fenil-1H-pirazol-3-karbonil]guanidin hidroklorid

1H NMR (DMSO-d6) δ 2,1 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 7,4-7,6 (m, 5H), 8,5 (bs, 2H), 8,6 (bs, 2H), 11,1 (bs, 1H).

APCI MS 258 [M+1]+.

Primjer 15 BB

[3-Metil-1-(naftalen-1-il)-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid

1H NMR (DMSO-d6) δ 2,5 (s, 3H), 7,6 (m, 4H), 7,75 (d, 1H, J=8 Hz), 8,1 (m, 2H), 8,3 (bs, 2H), 8,4 (bs, 2H), 9,15 (s, 1H), 11,8 (s, 1H).

APCI MS 294 [M+1]+.

Primjer 15 CC

(2-Metil-5-fenil-2H-pirazol-3-karbonil)guanidin hidroklorid

1H NMR (DMSO-d6) δ 4,1 (s, 3H), 7,3 (s, 3H), 7,4 (t, 1H), 7,4 (t, 2H), 7,7 (d, 2H), 8,5 (bs, 2H), 8,6 (bs, 2H), 11,4 (bs, 1H).

APCI MS 244 [M+1]+.

Primjer 15 DD

(1-Metil-5-fenil-1H-pirazol-3-karbonil]guanidin hidroklorid

1H NMR (DMSO-d6) δ 4,0 (s, 3H), 7,1 (s, 1H), 7,5-7,6 (m, 5H), 8,5 (bs, 2H), 8,6 (bs, 2H), 12,1 (bs, 1H).

APCI MS 244 [M+1]+.

Primjer 15 EE

[5-(terc-Butil)-2-metil-2H-pirazol-3-karbonil]guanidin hidroklorid

APCI MS 224 [M+1]+.

Primjer 15 FF

(1,5-Difenill-1H-pirazol-3-karbonil]guanidin hidroklorid

1H NMR (DMSO-d6) δ 7,2 (m, 2H), 7,3 (m, 4H), 7,4 (m, 2H), 7,5 (m, 3H), 8,5 (bs, 2H).

APCI MS 306 [M+1]+.

Primjer 15 GG

(1,4-Dimetil-5-fenill-1H-pirazol-3-karbonil]guanidin hidroklorid

APCI MS 258 [M+1]+.

Primjer 15 HH

[3-Metil-1-(kinolin-5-il)-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid

23 % prinos.

1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2,62 (s, 3H), 8,07 (m, 2H), 8,22 (t, J=7,8, 1H), 8,36 (d, J=7,6, 1H), 9,12 (s, 1H), 9,20 (d, J=8,8, 1H), 9,27 (d, J=5,2, 1H).

APCI MS 296 [M+1]+.

Primjer 15 II

[1-(Izokinolin-5-il)-3-metil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid

93 % prinos.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,49 (s, 3H), 7,03 (s, 1H), 8,02 (m, 1H), 8,18 (m, 2H), 8,58 (m, 6H), 9,50 (s, 1H), 9,82 (s, 1H), 12,38 (s, 1H).

APCI MS 295 [M+1]+.

Primjer 16 A

[5-Ciklopropil-1-(kinolin-5-il)l-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid

Smjesa 5-ciklopropil-1-(kinolin-5-il)-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline (4,08 g, 14,6 mmola) i 25 ml SOCl2 se zagrijava na refluksu tijekom 1 sata. Višak SOCl2 se ukloni na vakuumu pomoću sudestilacije sa toluenom. Čvrsti ostatak se doda ukapavanjem tijekom 45 minuta u jako miješanu otopinu na 40 °C guanidin hidrklorida (5,02 g, 52,6 mmola) u 59 ml 2N NaOH i 29 ml THF. Dobivena smjesa se zagrijava na refluksu tijekom 1 sata i tada se ohladi na 23 °C. Organsko otapalo i 40 ml vode se ukloni na vakuumu. Tamno žuta čvrsta supstanca koja se taloži se profiltrira i ispere se sa 2 × 5 ml obroka hladne vode. Ova čvrsta supstanca se suši na zraku tijekom 1 sata i tada se suši tijekom 24 sata pod visokim vakuumom na 40 °C radi dobivanja 3,5 g slobodne baze spoja iz naslova. Čvrsta supstanca se otopi u 25 ml toplog metanola i tretira se sa 1,85 ml koncentrirana HCl. Ova svjetlo žuta otopina se miješa tijekom 15 minuta na sobnoj temperaturi i koncentrira se na vakuumu do svjetlo bež obojene gume. Preostala voda se ukloni na vakuumu pomoću sudestilacije sa 3 × 25 ml obrocima anhidriranog etanola. Dobivena svjetlo žuta čvrsta supstanca se rekristalizira iz toplog etanola radi dobivanja 3,58 g spoja iz naslova (62 % prinos).

1H NMR (DMSO-d6) δ 9,16 (m, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,85 (bs, 2H), 8,50 (bs, 2H), 8,37 (d, J=8,4, 1H), 8,08-7,97 (m, 3H), 7,78 (dd, J=4,4, 8,4, 1H), 1,99-1,93 (m, 1H), 0,64-0,62 (m, 2H), 0,42 (m, 2H).

APCI MS 319 [M+1]+.

Spojevi iz naslova primjera 16 B-16 AA se dobivaju uz korištenje procedure koja je analogna sa onom za primjer 16 A.

Primjer 16 B

[1-(3,4-Diklorofenil)-5-metil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid

23 % prinos.

1H NMR (DMSO-d6) δ 2,59 (s, 3H), 7,93 (s, 1H).

APCI MS 301 [M-1]-.

Primjer 16 C

(1-Benzil-5--metil-1H-pirazol-4-karbonil)guanidin hidroklorid

24 % prinos.

1H NMR (DMSO-d6) δ 2,48 (s, 3H), 8,84 (s, 1H).

APCI MS 256 [M-1]-.

Primjer 16 D

[5-Metil-1-(p-tolil)-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid

29 % prinos.

1H NMR (DMSO-d6) δ 2,49 (s, 3H), 8,64 (s, 1H).

APCI MS 256 [M-1]-.

Primjer 16 E

(5-Izorpopil-1-fenill-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid

42 % prinos.

1H NMR (DMSO-d6) δ 1,22 (d, 6H), 8,63 (s, 1H).

APCI MS 270 [M-1]-.

Primjer 16 F

(1,5-Difenil-1H-pirazol-4-karbonil)guanidin hidroklorid

17 % prinos.

1H NMR (DMSO-d6) δ 7,17-7,35 (m, 10H), 8,81 (s, 1H).

APCI MS 304 [M-1]-.

Primjer 16 G

(5-Etil-1-fenill-1H-pirazol-4-karbonil)guanidin hidroklorid

7 % prinos.

1H NMR (DMSO-d6) δ 1,01-1,06 (t, 3H), 8,64 (s, 1H).

APCI MS 256 [M-1]-.

Primjer 16 H

[1-Fenil-5-(n-propil)-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid

4 % prinos.

1H NMR (DMSO-d6) δ 0,68-0,71 (t, 3H), 7,08 (s, 1H).

APCI MS 270 [M-1]-.

Primjer 16 I

[1-(3,5-Diklorofenil)-5-metil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid

6 % prinos.

1H NMR (DMSO-d6) δ 2,57 (s, 3H), 8,7 (s, 1H).

APCI MS 311 [M-1]-.

Primjer 16 J

[1-(2-Klorofenil)-5-metil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid

22 % prinos.

1H NMR (DMSO-d6) δ 2,30 (s, 3H), 8,68 (s, 1H).

APCI MS 276 [M-1]-.

Primjer 16 K

[5-Metil-1-(3-trifluorometilfenil)-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid

53 % prinos.

1H NMR (DMSO-d6) δ 2,45 (s, 1H), 8,76 (s, 1H).

APCI MS 310 [M-1]-.

Primjer 16 L

[1-(3-Klorofenil)-5-metil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid

6 % prinos.

1H NMR (DMSO-d6) δ 2,54 (s, 3H), 8,67 (s, 1H).

APCI MS 276 [M-1]-.

Primjer 16 M

[5-metil-(naftalen-1-il)-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid

58 % prinos.

1H NMR (DMSO-d6) δ 2,26 (s, 3H), 78,65 (s, 1H).

APCI MS 292 [M-1]-.

Primjer 16 N

[1-(4-Klorofenil)-5-metil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid

60 % prinos.

1H NMR (DMSO-d6) δ 2,52 (s, 3H), 8,71 (s, 1H).

APCI MS 276 [M-1]-.

Primjer 16 O

[5-Metil-1-(2-trifluorometilfenil)-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid

82 % prinos.

1H NMR (DMSO-d6) δ 2,28 (s, 3H), 8,65 (s, 1H).

APCI MS 310 [M-1]-.

Primjer 16 P

(3,5-Dimetil-1-fenill-1H-pirazol-4-karbonil)guanidin hidroklorid

1 % prinos.

1H NMR (DMSO-d6) δ 2,38 (s, 3H), 2,42 (s, 3H).

APCI MS 256 [M-1]-.

Primjer 16 Q

(1-Cikloheksil-5-metil-1H-pirazol-4-karbonil)guanidin hidroklorid

59 % prinos.

1H NMR (DMSO-d6) δ 2,50 (s, 3H), 8,41 (s, 1H).

APCI MS 248 [M-1]-.

Primjer 16 R

[5-Metil-1-(kinolin-8-il)-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid

60 % prinos.

1H NMR (DMSO-d6) δ 2,22 (s, 3H), 8,75 (s, 1H).

APCI MS 293 [M-1]-.

Primjer 16 S

[1-(2,6-Diklorofenil)-5-metil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid

33 % prinos.

1H NMR (DMSO-d6) δ 2,27 (s, 3H), 8,76 (s, 1H).

APCI MS 311 [M-1]-.

Primjer 16 T

[5-Ciklopropil-1-(2-trifluorometilfenil)-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid

70 % prinos.

1H NMR (DMSO-d6) δ 1,83-1,90 (m, 1H), 8,57 (s, 1H).

APCI MS 336 [M-1]-.

Primjer 16 U

[1-(Izokinolin-5-il)-5-metil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid

51 % prinos.

1H NMR (DMSO-d6) δ 2,33 (s, 3H), 8,98 (s, 1H).

APCI MS 293 [M-1]-.

Primjer 16 V

[1-(2,3-Diklorofenil)-5-metil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid

39 % prinos.

1H NMR (DMSO-d6) δ 2,32 (s, 3H), 8,78 (s, 1H).

APCI MS 311 [M-1]-.

Primjer 16 W

[5-Ciklopropil-1-fenil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid

22 % prinos.

1H NMR (DMSO-d6) δ 2,11-2,17 (m, 1H), 8,56 (s, 1H).

APCI MS 268 [M-1]-.

Primjer 16 X

[1-(3-Klorofenil-5-metil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid

Smjesa 5-metil-1-(3-klorofenil)pirazol-4-karboksilne kiseline (234 mg, 1,00 mmola) i 5 ml SOCl2 se zagrijava na refluksu tijekom 45 minuta. Višak SOCl2 se ukloni na vakuumu pomoću sudestilacije sa toluenom. Ostatak se otopi u 2 ml anhidriranog THF i doda se pomoću ukapavanja tijekom 30 minuta u jako miješanu otopinu na 40 °C guanidin hidrklorida (344 mg, 3,6 mola) u 3,25 ml 2N NaOH i 1,9 ml THF. Dobivena smjesa se zagrijava na refluksu tijekom 4 sata i tada se ohladi. Organsko otapalo se ukloni na vakuumu. Ostatak se razblaži sa 10 ml 1N NaOH i ekstrahira se sa 5 × 5 ml EtOAc. Sjedinjeni organski slojevi se osuše (Na2SO4) profiltriraju se i koncentrira se na vakuumu do bijele čvrste supstance. Ovaj materijal se otopi u 1 ml MeOH i uz miješanje se doda 18,4 µl 12N HCl. Otapala se uklone na vakuumu sa toluenskim azeotropiranjem i dobivena čvrsta supstanca se miješa u 1 ml smjese eter/aceton (1:1) i profiltrira se radi uklanjanja zaostale vode. Sušenje pod visokim vakuumom na 40 °C daje željeni produkt (20 mg, 6 %).

1H NMR (DMSO-d6) δ 2,54 (s, 3H), 8,68 (s, 1H).

APCI MS 276 [M-1]-.

Primjer 16 Y

[5-Ciklopropil-1-(2,6-Diklorofenil)-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid

61 % prinos.

1H NMR (DMSO-d6) δ 1,82-1,89 (m, 1H), 8,65 (s, 1H).

APCI MS 337 [M-1]-.

Primjer 16 Z

[5-Ciklopropil-1-(kinolin-8-il)-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid

Prinos HCl sol 3,5 %.

1H NMR (DMSO-d6) δ 1,77-1,84 (m, 1H), 8,87 (s, 1H).

APCI MS 319 [M-1]-.

Primjer 16 AA

[5-Etil-1-(kinolin-5-il)-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid

14 % prinos.

1H NMR (DMSO-d6) δ 0,86-0,89 (t, 3H), 8,93 (s, 1H).

APCI MS 307 [M-1]-.

Spoj iz naslova primjera 17 se dobiva uz korištenje procedure koja je analogna sa onom koju je opisao E. Klinsberg: "Synthesis" 475, 1972.; i za primjer 3 A.

Primjer 17

2-(Naftalen-2-il)-5-metil)-2H-1,2,3-triazol-4-karboksilna kiselina

52 % prinos.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,52 (s, 3H), 7,55 (m, 2H), 7,96 (d, J=8, 1H), 8,12 (m, 3H), 8,53 (s, 1H).

APCI MS 252 [M-1]-.

Spoj iz naslova primjera 18 se dobiva uz korištenje procedure koja je analogna sa onom koja je opisana za primjer 16 A.

Primjer 18

[2-(Naftalen-2-il)-5-metil)-2H-1,2,3-triazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid

94 % prinos.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,54 (s, 3H), 7,11 (m, 1H), 7,56 (m, 3H), 8,10 (m, 4H), 8,29 (m, 2H), 8,63 (m, 2H).

APCI MS 295 [M+1]+.

Spojevi iz naslova primjera 19 A-19 OOO se dobivaju uz korištenje procedura koje su analogne sa procedrama koje su opisali G. Menozzi, L. Mosti i P. Schennone: "J. Heterocycl. Chem.", 24, 1669, 1987.

Primjer 19 A

Etil 5-ciklopropil-1-(2,3-dimetoksifenil)-1H-pirazol-4-karboksilat

89 % prinos.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,66-0,88 (m, 4H), 1,36 (t, J=7,2, 3H), 1,93 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 4,30 (q, J=7,2, 2H), 6,93 (d, J=8, 1H), 7,02 (d, J=8,4, 1H), 7,13 (t, J=8, 1H), 8,01 (s, 1H).

APCI MS 317 [M+1]+.

Primjer 19 B

Etil 5-ciklopropil-1-(naftalen-1-il)-1H-pirazol-4-karboksilat

72 % prinos.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,6-0,8 (m, 4H), 1,39 (t, J=7,2, 3H), 1,80 (m, 1H), 4,33 (q, J=7,6, 2H), 7,30 (d, J=7,6, 1H), 7,52 (m, 4H), 7,92 (d, J=8, 1H), 7,98 (d, J=7,6, 1H), 8,12 (s, 1H).

APCI MS 307 [M+1]+.

Primjer 19 C

Etil 5-ciklopropil-1-(naftalen-2-il)-1H-pirazol-4-karboksilat

96 % prinos.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,64 (m, 2H), 0,91 (m, 2H), 1,39 (m, 3H), 2,07 (m, 1H), 4,30 (m, 2H), 7,25 (m, 2H), 7,66 (m, 1H), 8,06 (m, 4H).

APCI MS 307 [M+1]+.

Primjer 19 D

Etil 5-ciklopropil-1-(o-bifenil)-1H-pirazol-4-karboksilat

57 % prinos.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,46 (m, 4H), 0,99 (m, 1H), 1,28 (m, 3H), 4,19 (m, 2H), 7,03 (m, 2H), 7,22 (m, 3H), 7,41-7,53 (m, 4H), 7,97 (s, 1H).

APCI MS 333 [M+1]+.

Primjer 19 E

Etil 5-ciklopropil-1-(2-nitrofenil)-1H-pirazol-4-karboksilat

51 % prinos.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,68 (m, 2H), 0,86 (m, 2H), 1,36 (m, 3H), 1,82 (m, 1H), 4,32 (m, 2H), 7,55-7,76 (m, 3H), 8,03 (m, 3H).

APCI MS 302 [M+1]+.

Primjer 19 F

Etil 5-ciklopropil-1-(2-etinilfenil)-1H-pirazol-4-karboksilat

53 % prinos.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,75 (m, 2H), 0,85 (m, 2H), 1,07 (m, 3H), 1,35 (m, 3H), 1,78 (m, 1H), 2,36 (q, J=7,4, 2H), 4,27 (m, 2H), 7,23 (m, 2H), 7,29-7,42 (m, 2H), 7,98 (s, 1H).

APCI MS 285 [M+1]+.

Primjer 19 G

Etil 5-ciklopropil-1-(2-metilfenil)-1H-pirazol-4-karboksilat

73 % prinos.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,75-0,81 (m, 4H), 1,34 (dt, J=7, 0,8, 3H), 1,83 (m, 1H), 2,05 (s, 3H), 4,28 (dq, J=7,2, 0,4, 2H), 7,30-7,38 (m, 4H), 7,99 (s, 1H).

APCI MS 291 [M+1]+.

Primjer 19 H

Etil 5-ciklopropil-1-(2-klorofenil)-1H-pirazol-4-karboksilat

75 % prinos.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,6-0,9 (bs, 4H), 1,34 (dt, J=7,2, 3,6, 3H), 1,85 (m, 1H), 4,28 (q, J=7,2, 2H), 7,37-7,44 (m, 3H), 7,52 (m, 1H), 8,03 (s, 1H).

APCI MS 291 [M+1]+.

Primjer 19 I

Etil 5-ciklopropil-1-(2-trifluorometilfenil)-1H-pirazol-4-karboksilat

69 % prinos.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,62 (d, J=8,8, 2H), 0,78-0,85 (m, 2H), 1,35 (t, J=7,2, 3H), 1,85 (m, 1H), 4,20 (dq, J=14,4, 7,2, 2H), 7,35-7,6 (m, 4H), 8,03 (s, 1H).

APCI MS 341 [M+1]+.

Primjer 19 J

Etil 5-ciklopropil-1-(2-fluorofenil)-1H-pirazol-4-karboksilat

81 % prinos.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,63 (s, 2H), 0,83 (m, 2H), 1,36 (t, J=7,2, 3H), 1,92 (m, 1H), 4,20 (q, J=7,2, 2H), 7,21-7,29 (m, 2H), 7,43-7,48 (m, 2H), 8,04 (s, 1H).

APCI MS 275 [M+1]+.

Primjer 19 K

Etil 5-ciklopropil-1-(indazol-7-il)-1H-pirazol-4-karboksilat

59 % prinos.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,56-0,96 (m, 2H), 1,00-1,23 (m, 2H), 1,37 (m, 3H), 2,07 (m, 1H), 4,33 (dq, J=6,8, 1,6, 2H), 7,22 (m, 1H), 7,60 (d, J=6,8, 1H), 7,75 (d, J=7,6, 1H), 8,12 (s, 1H), 10,97 (bs, 1H).

APCI MS 297 [M+1]+.

Primjer 19 L

Metil 5-etil-1-(benzotiazol-2-il)-1H-pirazol-4-karboksilat

69 % prinos.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,34 (t, J=6,8, 3H), 3,69 (q, J=6,8, 2H), 3,85 (s, 3H), 7,36 (t, J=7,6, 1H), 7,46 (t, J=7,2, 1H), 7,83 (d, J=8,0, 1H), 7,91 (d, J=8,0, 1H), 8,01 (s, 1H).

APCI MS 288 [M+1]+.

Primjer 19 M

Etil 5-ciklopropil-1-(2,4-dikloro-6-trifluorometilfenil)-1H-pirazol-4-karboksilat

43 % prinos.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,78-0,85 (m, 2H), 0,85-0,91 (m, 2H), 1,37 (t, J=7,2, 3H), 1,70 (m, 1H), 4,30 (q, J=6,8, 2H), 7,3-7,7 (m, 2H), 8,08 (s, 1H).

APCI MS 393 [M+1]+.

Primjer 19 N

Etil 5-ciklopropil-1-(2-kloro-4-{metilsulfonil}fenil)-1H-pirazol-4-karboksilat

70 % prinos.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,68 (d, J=4,8, 2H), 0,82 (d, J=7,6, 2H), 1,37 (t, J=7,2, 3H), 1,84 (m, 1H), 4,30 (q, J=7,2, 2H), 7,61 (d, J=8,4, 1H), 7,96 (m, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,12 (s, 1H).

APCI MS 369 [M+1]+.

Primjer 19 O

Etil 5-ciklopropil-1-(2-kloro-4-{metilsulfonilmetilensulfonil}fenil)-1H-pirazol-4-karboksilat

61 % prinos.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,65 (s, 2H), 0,84 (d, J=7,2, 2H), 1,35 (t, J=7,6, 3H), 1,84 (m, 1H), 3,29 (s, 3H), 4,30 (q, J=6,8, 2H), 4,62 (s, 2H), 7,64 (d, J=7,6, 1H), 8,01 (dd, J=8,4, 2,0, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,16 (s, 1H).

APCI MS 447 [M+1]+.

Primjer 19 P

Etil 5-ciklopropil-1-(2,5-diklorofenil)-1H-pirazol-4-karboksilat

72 % prinos.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,7 (s, 4H), 0,84 (d, J=6,8, 2H), 1,34 (t, J=7,2, 3H), 1,85 (m, 1H), 4,32 (q, J=7,2, 2H), 7,39-7,47 (m, 3H), 8,02 (s, 1H).

APCI MS 325 [M+1]+.

Primjer 19 Q

Etil 5-ciklopropil-1-(2,4-diklorofenil)-1H-pirazol-4-karboksilat

72 % prinos.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,73 (s, 2H), 0,84 (d, J=6,8, 2H), 1,34 (t, J=7,2, 3H), 1,85 (m, 1H), 4,32 (q, J=7,2, 2H), 7,39-7,47 (m, 3H), 8,02 (s, 1H).

APCI MS 325 [M+1]+.

Primjer 19 R

Etil 5-ciklopropil-1-(2,3-diklorofenil)-1H-pirazol-4-karboksilat

74 % prinos.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,67 (s, 2H), 0,78 (s, 2H), 1,34 (t, J=7,2, 3H), 1,83 (m, 1H), 4,32 (m, 2H), 7,30-7,35 (m, 2H), 7,59 (m, 1H), 8,02 (s, 1H).

APCI MS 325 [M+1]+.

Primjer 19 S

Etil 5-ciklopropil-1-(2-kloro-5-metilsulfonilfenil)-1H-pirazol-4-karboksilat

38 % prinos.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,70 (s, 2H), 0,82 (d, J=7,2, 2H), 1,35 (t, J=7,2, 3H), 1,83 (m, 1H), 3,08 (s, 3H), 4,33 (q, J=7,2, 2H), 7,75 (dd, J=6,4, 2,4 1H), 7,98-8,04 (m, 2H), 8,05 (s, 1H).

APCI MS 369 [M+1]+.

Primjer 19 T

Metil 5-etil-1-(benzimidazol-5-)-1H-pirazol-4-karboksilat

56 % prinos.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,98-1,16 (m, 3H), 2,81-3,07 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 7,23 (d, J=8,4, 2H), 7,68 (bs, 2H), 7,96 (s, 1H), 8,38 (bs, 1H), 12,75 (bs, 1H).

APCI MS 271 [M+1]+.

Primjer 19 U

Etil 5-ciklopropil-1-(benzimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-karboksilat

75 % prinos.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,61 (dd, J=5,4, 1,4, 2H), 0,85-0-87 (m, 2H), 1,37 (m, 3H), 1,98 (m, 1H), 4,31 (q, J=7,2, 2H), 7,44 (m, 1H), 7,76 (d, J=8,8 1H), 7,85 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 8,37 (bs, 1H), 11,82 (bs, 1H).

APCI MS 297 [M+1]+.

Primjer 19 V

Metil 5-etil-1-(3-kloroindazol-5-il)-1H-pirazol-4-karboksilat

63 % prinos.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,16 (t, J=7,6, 3H), 2,96 (q, J=7,6, 2H), 3,88 (s, 3H), 7,43-7,46 (m, 1H), 7,53 (d, J=8,8, 1H), 7,74 (s, 1H), 8,06 (s, 1H).

APCI MS 305 [M+1]+.

Primjer 19 W

Metil 5-etil-1-(2-metilbenzimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-karboksilat

65 % prinos.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,11 (t, J=7,6, 3H), 2,62 (s, 3H), 2,93 (q, J=7,6, 2H), 7,18 (dd, J=8,4, 2,0 1H), 7,54-7,56 (m, 2H), 8,01 (s, 1H).

APCI MS 284 [M+1]+.

Primjer 19 X

Etil 5-ciklopropil-1-(2-kloro-5-hidroksisulfonilfenil)-1H-pirazol-4-karboksilat

82 % prinos.

1H NMR (CDCl3) δ 0,89-1,11 (m 4H), 1,39 (t, J=7,2, 3H), 1,83 (q, J=7,0, 1H), 4,35 (q, J=7,0, 2H), 6,92 (bs, 1H), 7,58 (d, J=8,4, 1H), 7,91-7,95 (m, 2H), 844 (s, 1H).

APCI MS 369 [M+1]+.

Primjer 19 Y

Etil 5-ciklopropil-1-(2-kloro-4-hidroksisulfonilfenil)-1H-pirazol-4-karboksilat

96 % prinos.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,85-0,91 (m, 4H), 1,37 (t, J=7,0, 5,2, 3H), 1,75-1,87 (m, 1H), 4,33 (q, J=7,0, 2H), 7,42 (d, J=8,0, 1H), 7,91-7,80 (d, J=8,0, 1H), 8,02 (s, 1H), 81,16 (s, 1H).

APCI MS 369 [M-1]-.

Primjer 19 Z

Etil 5-izopropil-1-(5-kinolinil)-1H-pirazol-4-karboksilat

88 % prinos.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,95 (dd, J=4, 1,6, 1H), 8,26 (d, J=8, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,79 (t, J=8, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,39 (dd, J=9,4, 1H), 4,32 (q, J=7, 2H), 3,01 (m, 1H), 1,38 (t, J=7, 3H), 1,21 (m, 6H).

APCI MS 310 [M+1]+.

Primjer 19 AA

Etil 5-n-propil-1-(5-kinolinil)-1H-pirazol-4-karboksilat

97 % prinos.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,95 (d, J=4, 1, 1H), 8,25 (d, J=9, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,79 (t, J=8, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,38 (dd, J=8,4, 1H), 4,32 (q, J=7, 2H), 2,71 (bs, 1H), 1,36 (m, 5H), 0,70 (t, J=7, 3H).

APCI MS 310 [M-1]-.

Primjer 19 BB

Etil 5-ciklopropil-1-(2,1,3-benzotiazol-4-il)-1H-pirazol-4-karboksilat

67 % prinos.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,11 (m, 2H), 7,70 (m, 2H), 4,31 (q, J=7, 2H), 1,97 (m, 1H), 1,36 (t, J=7, 3H), 0,50-0,85 (m, 4H).

APCI MS 315 [M+1]+.

Primjer 19 CC

Etil 5-ciklopropil-1-(2-aminosulfonilfenill)-1H-pirazol-4-karboksilat

72 % prinos.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,17 (d, J=7, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,69 (t, J=7, 1H), 7,63 (t, J=7, 1H), 7,42 (d, J=7, 1H), 5,81 (s, 1H), 4,29 (t, J=7, 2H), 4,29 (q, J=7, 2H), 1,80 (m, 1H), 1,34 (t, J=7, 3H), 0,4-1,0 (bs, 1H).

APCI MS 336 [M+1]+.

Primjer 19 DD

Etil 5-ciklopropil-1-(2-metiltiofenil)-1H-pirazol-4-karboksilat

76 % prinos.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,02 (s, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,30 (d, J=8, 1H), 7,23 (m, 2H), 4,27 (q, J=7, 2H), 2,36 (s, 3H), 1,86 (m, 1H), 1,34 (t, J=7, 3H), 0,75 (m, 4H).

APCI MS 303 [M+1]+.

Primjer 19 EE

Metil 5-metoksimetil-1-(5-kinolinil)-1H-pirazol-4-karboksilat

90 % prinos.

1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,99 (d, J=4, 1H), 8,30 (d, J=9, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,83 (t, J=8, 1H), 7,71 (m, 2H), 7,43 (dd, J=9,5, 1H), 4,56 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,21 (s, 1H).

APCI MS 298 [M+1]+.

Primjer 19 FF

Etil 5-ciklopropil-1-(izokinolin-5-il)-1H-pirazol-4-karboksilat

69 % prinos.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,68-1,75 (m, 1H), 8,07 (s, 1H).

APCI MS 308 [M+1]+.

Primjer 19 GG

Etil 5-benziloksimetil-1-(kinolin-5-il)-1H-pirazol-4-karboksilat

93,5 % prinos.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,32-1,36 (s, 3H), 8,15 (s, 1H).

APCI MS 388 [M+1]+.

Primjer 19 HH

Metil 5-etil-1-(benzotriazol-5-il)-1H-pirazol-4-karboksilat

95 % prinos.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,12-1,16 (t, 3H), 8,07 (s, 1H).

APCI MS 272 [M+1]+.

Primjer 19 II

Metil 5-etill-1-(indazol-6-il)-1H-pirazol-4-karboksilat

87 % prinos.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,06-1,10 (t, 3H), 8,07 (s, 1H).

APCI MS 270 [M+1]+.

Primjer 19 JJ

Metil 5-etil-1-(benzotiazol-6-il)-1H-pirazol-4-karboksilat

74 % prinos.

1H NMR (CDCl3) δ 1,11-1,15 (t, 3H), 8,20 (s, 1H).

APCI MS 288 [M+1]+.

Primjer 19 LL

Etil 5-ciklopropil-1-(kinolin-5-il)-1H-pirazol-4-karboksilat

93 % prinos.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3,44-3,53 (m, 1H), 8,08 (s, 1H).

APCI MS 322 [M+1]+.

Primjer 19 MM

Etil 5-ciklopropil-1-(6-klorokinolin-5-il)-1H-pirazol-4-karboksilat

23 % prinos.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,70-1,80 (m, 1H), 8,04 (s, 1H).

APCI MS 342 [M+1]+.

Primjer 19 NN

Metil 5-etil-1-(indazol-5-il)-1H-pirazol-4-karboksilat

71,5 % prinos.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,06-1,10 (t, 3H), 8,02 (s, 1H).

APCI MS 271 [M+1]+.

Primjer 19 OO

Metil 5-etil-1-(1,4-benzodioksan-6-il)-1H-pirazol-4-karboksilat

85 % prinos.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,12-1,16 (t, 3H), 7,96 (s, 1H).

APCI MS 289 [M+1]+.

Primjer 19 PP

Etil 5-izobutil-1-(kinolin-5-il)-1H-pirazol-4-karboksilat

98 % prinos.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2,68-2,70 (m, 1H), 8,14 (s, 1H).

APCI MS 324 [M+1]+.

Primjer 19 QQ

Metil 5-etil-1-(1,3-benzodioksol-5-il)-1H-pirazol-4-karboksilat

76,6 % prinos.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,10-1,14 (t, 3H), 7,94 (s, 1H).

APCI MS 275 [M+1]+.

Primjer 19 RR

Etil 5-ciklopropil-1-(8-bromokinolin-5-il)-1H-pirazol-4-karboksilat

49 % prinos.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,64-1,72 (m, 1H), 8,04 (s, 1H).

APCI MS 388 [M+1]+.

Primjer 19 SS

Etil 5-ciklopropil-1-(6-trifluorometilkinolin-7-il)-1H-pirazol-4-karboksilat

65 % prinos.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,81-1,88 (m, 1H), 8,12 (s, 1H).

APCI MS 376 [M+1]+.

Primjer 19 TT

Etil 5-metil-1-(6-kinolinil)-1H-pirazol-4-karboksilat

40 % prinos.

1H NMR (DMSO-d6) δ 1,26 (t, 3H), 2,57 (s, 3H), 4,22 (q, 2H), 7,6 (dd, 1H), 7,89 (dd, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,12-8,19 (m, 2H), 8,43 (d, 1H), 8,95 (dd, 1H).

Primjer 19 UU

Etil 5-ciklopropil-1-(6-kinolinil)-1H-pirazol-4-karboksilat

73,2 % prinos.

1H NMR (DMSO-d6) δ 0,43 (dd, 2H), 0,83 (m, 2H), 1,29 (t, 3H), 2,18 (m, 1H), 4,24 (q, 2H), 7,61 (dd, 1H), 7,98-8,04 (dd + s, 2H), 8,12 (d, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,46 (d, 1H), 8,96 (t, 1H).

Primjer 19 VV

Etil 5-metil-1-(6-metoksil-5-kinolinil)-1H-pirazol-4-karboksilat

25 % prinos.

1H NMR (DMSO-d6) δ 1,27 (t, 3H), 2,16 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 4,23 (q, 2H), 7,34 (dd, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,87 (d, 1H), 8,01 (s, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,8 (dd, 1H).

Primjer 19 WW

Etil 5-ciklopropil-1-(6-metil-5-kinolinil)-1H-pirazol-4-karboksilat

55,2 % prinos.

1H NMR (DMSO-d6) δ 0,48-0,78 (m, 4H), 1,27 (t, 3H), 1,66 (m, 1H), 2,13 (s, 3H), 4,21 (q, 2H), 7,35 (dd, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,8 (d, 1H), 8,11 (m, 2H), 8,89 (t, 1H).

Primjer 19 XX

Etil 5-etil-1-(2-metil-6-kinolinil)-1H-pirazol-4-karboksilat

36,1 % prinos.

1H NMR (DMSO-d6) δ 1,05 (t, 3H), 1,3 (t, 3H), 2,64 (s, 3H), 2,9 (q, 2H), 4,2 (2q, 2H), 7,45 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,82 (m, 3H), 8,6 (d, 1H).

Primjer 19 YY

Etil 5-etil-1-(6-metil-5-kinolinil)-1H-pirazol-4-karboksilat

70,8 % prinos.

1H NMR (DMSO-d6) δ 0,83 (t, 3H), 1,33 (t, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,50 (2q, 2H), 4,31 (q, 2H), 7,33 (dd, 1H), 7,53 (q, 1H), 7,87 (d, 1H), 8,19 (d + s, 2H), 8,95 (d, 1H).

Primjer 19 ZZ

Etil 5-etil-1-(6-kinolinil)-1H-pirazol-4-karboksilat

99,1 % prinos.

1H NMR (DMSO-d6) δ 1,04 (t, 3H), 1,26 (t, 3H), 2,94 (q, 2H), 4,23 (q, 2H), 7,61 (q, 1H), 7,82 (dd, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,15 (d, 2H) 8,47 (d, 1H), 8,97 (d, 1H).

Primjer 19 AAA

Metil 1-(2-kinoksalinil)-5-etil-1H-pirazol-4-karboksilat

77 % prinos.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,41 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,13 (dd, J=1,2, 8, 1H), 8,01 (dd, J=1, 8, 1H), 7,87 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,40 (q, J=7, 2H), 1,30 (t, J=7, 3H).

APCI MS 283 [M+1]+.

Primjer 19 BBB

Metil 1-(2-benzimidazol)-5-etil-1H-pirazol-4-karboksilat

61 % prinos.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,41 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,63 (d, J=8, 1H), 7,45 (d, J=8, 1H), 7,2 (m, 2H), 3,77 (s, 1H), 3,52 (q, J=7, 2H), 1,22 (t, J=7, 3H).

APCI MS 271 [M+1]+.

Primjer 19 CCC

Etil 1-(2-trifluorometil-4-klorofenil)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karboksilat

54 % prinos.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,07 (d, J=2,4, 1H), 7,96 (d, J=3, 1H), 7,93 (d, J=2, 1H), 7,76 (d, J=8, 1H), 4,19 (q, J=7, 2H), 1,76 (m, 1H), 1,24 (t, J=7, 3H), 0,73 (d, J=8, 2H), 0,62 (d, J=4, 2H).

APCI MS 359 [M+1]+.

Primjer 19 DDD

Etil 1-(2-fluoro-6-trifluorometilfenil)-5-ciklopropill-1H-pirazol-4-karboksilat

70 % prinos.

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,08 (s, 1H), 7,97-7,87 (m, 3H), 4,24 (q, J=7, 2H), 1,74 (m, 1H), 1,30 (t, J=7, 3H), 0,86-0,68 (m, 4H).

APCI MS 343 [M+1]+.

Primjer 19 EEE

Etil 1-(2-trifluorometil-4-fluorofenil)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karboksilat

72 % prinos.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,97 (s, 1H), 7,93 (dd, J=8, 3, 1H), 7,84-7,73 (m, 2H), 4,21 (q, J=7, 2H), 1,77 (m, 1H), 1,26 (t, J=7, 3H), 0,75-0,65 (m, 4H).

APCI MS 343 [M+1]+.

Primjer 19 FFF

Metil 1-(2-kinolinil)-5-etil-1H-pirazol-4-karboksilat

82 % prinos.

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,63 (d, J=9, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,11-8,00 (m, 3H), 7,86 (m, 1H), 7,69 (t, J=9, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,50 (q, J=7, 2H), 1,33 (t, J=7, 3H).

APCI MS 282 [M+1]+.

Primjer 19 GGG

Etil 1-(2-kloro-5-hidroksikarbinilfenil)-5-cikloprpoil-1H-pirazol-4-karboksilat

89 % prinos.

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,11 (dd, J=2,1, 8, 1H), 8,06 (d, J=1,8, 1H),

8,04 (s, 1H), 7,88 (d, J=8, 1H), 4,25 (q, J=7, 2H), 1,87 (m, 1H), 1,30 (t, J=7, 3H), 0,80-0,74 (m, 2H), 0,70-0,64 (m, 2H).

APCI MS 335 [M+1]+.

Primjer 19 HHH

Etil 1-(4-benzimidazolil)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karboksilat

60 % prinos.

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,28 (s, 1H), 8,01 (bs, 1H), 77,72 (bs, 1H), 7,38-7,33 (m, 2H), 4,26 (q, J=7, 2H), 2,02 (m, 1H), 1,31 (t, J=7, 3H), 0,56-0,48 (m, 4H).

APCI MS 297 [M+1]+.

Primjer 19 III

Etil 1-(2-kloro-5-jodofenil)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karboksilat

79 % prinos.

1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,06 (s, 1H), 7,93 (d, J=1,5, 1H), 7,76 (dd, J=1,5, 8, 1H), 7,15 (d, J=8, 1H), 4,33 (q, J=7,2, 2H), 1,88 (m, 1H), 1,39 (t, J=7,5, 3H), 0,91-0,76 (m, 4H).

APCI MS 417 [M+1]+.

Primjer 19 JJJ

Etil 1-fenil-4-ciklopropill-1H-pirazol-4-karboksilat

76 % prinos.

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,92 (s, 1H), 7,87-7,84 (m, 2H), 7,49 (t, J=8, 2H), 7,33 (t, J=7,5, 1H), 4,28 (q, J=7, 2H), 2,54 (m, 1H), 1,32 (t, J=7, 3H), 1,00-0,91 (m, 4H).

APCI MS 269 [M-1]-.

Primjer 19 KKK

Etil 1-(2-kloro-5-metoksifenil)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karboksilat

70 % prinos.

1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,07 (s, 1H), 7,44 (d, J=9, 1H), 7,01 (m, 1H), 6,69 (d, J=3., 1H), 4,34 (q, J=7, 2H), 1,94 (m, 1H), 1,40 (t, J=7, 3H), 0,82 (bs, 4H).

APCI MS 321 [M+1]+.

Primjer 19 LLL

Etil 1-(1-izokinolil)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karboksilat

15 % prinos.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,51 (d, J=6, 1H), 8,13 (d, J=8, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,85 (t, J=9, 1H), 7,67 (t, J=8, 1H), 7,44 (d, J=8, 1H), 4,23 (q, J=7, 2H), 1,96 (m, 1H), 1,27 (t, J=7, 3H), 0,62-0,56 (m, 2H), 0,47-0,41 (m, 2H).

Primjer 19 MMM

Metil 5-butil-1-(5-hinilinil)-1H-pirazol-4-karboksilat

93 % prinos.

1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9,01 (m, 1H), 8,31 (d, J=8, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,85 (t, J=8, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,44 (dd, J=9, 4, 1H), 3,91 (s, 3H), 2,79 (bs, 2H), 1,37 (kvintet, J)8, 2H), 1,15 (kvintet, 2H), 0,69 (t, J=7, 3H).

APCI MS 310 [M+1]+.

Primjer 19 NNN

Etil 5-izopropil-1-(6-kinolinil)-1H-pirazol-4-karboksilat

81,1 % prinos.

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,27 (d + t, 9H), 3,17 (m, 1H), 4,23 (q, 2H), 7,63 (q, 1H), 7,75 (dd, 1H), 8,11 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,48 (dd, 1H), 8,98 (q, 1H).

Primjer 19 OOO

Etil 5-propil-1-(6-kinolinil)-1H-pirazol-4-karboksilat

91,5 % prinos.

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,69 (t, 3H), 1,42 (q, 2H), 2,93 (t, 2H), 4,22 (q, 2H), 7,61 (q, 1H), 7,82 (dd, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,16 (d + s, 2H), 8,47 (d, 1H), 8,98 (q, 1H).

Spojevi iz naslova primjera 20 A-20 G se dobivaju uz korištenje procedure koja je analogena sa onom koju su opisali A. Bajnati i M. Hubert-Habart: "Bull. Soc. Chim. Fr.", 540, 1988.; i za primjer 12 A.

Primjer 20 A

n-Butil 1-(2,3-dimetoksifenil)-3-metil-1H-pirazol-4-karboksilat

33 % prinos.

1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,93 (m, 3H), 1,43 (m, 2H), 1,68 (t, J=6,8, 2H), 2,58 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 4,23 (m, 2H), 6,87 (m, 1H), 7,11 (m, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,28 (m, 1H), 8,45 (s, 1H).

APCI MS 319 [M+1]+.

Primjer 20 B

n-Butil 1-(naftalen-2-il)-3-metil-1H-pirazol-4-karboksilat

24 % prinos.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,96 (m, 3H), 1,46 (m, 2H), 1,72 (m, 2H), 2,57 (s, 3H), 4,26 (m, 2H), 7,49 (m, 2H), 7,78-7,94 (m, 4H), 8,10 (s, 1H), 8,44 (s, 1H).

APCI MS 309 [M+1]+.

Primjer 20 C

n-Butil 1-(o-bifenil)-3-metil-1H-pirazol-4-karboksilat

75 % prinos.

1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,88 (t, J=7,6, 3H), 1,33 (m, 2H), 1,56 (m, 2H), 2,47 (s, 3H), 4,10 (m, 2H), 7,10 (m, 2H), 7,26 (m, 2H), 7,42 (m, 4H), 7,57 (m, 1H).

APCI MS 335 [M+1]+.

Primjer 20 D

n-Butil 1-fenil-3-etil-1H-pirazol-4-karboksilat

36 % prinos.

1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,95 (t, J=7,8, 3H), 1,29 (t, J=6, 3H), 1,43 (m, 2H), 1,68 (m, 2H), 2,95 (q, J=7,6, 2H), 4,24 (t, J=6,4, 2H), 7,27 (m, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,65 (m, 2H), 7,65 (m, 2H), 8,31 (s, 1H).

APCI MS 273 [M+1]+.

Primjer 20 E

n-Butil 1-(2,1,3.benzotiadiazol-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-karboksilat

25 % prinos.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,97 (t, J=7,2, 3H), 1,46 (m, 2H), 1,74 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 4,28 (t, J=6,8, 2H), 7,68 (t, J=8,6, 1H), 7,92 (d, J=8,8, 1H), 8,21 (d, J=7,2, 1H), 9,53 (s, 1H).

APCI MS 217 [M+1]+.

Primjer 20 F

n-Butil 1-(indazol-7-il)-3-metil-1H-pirazol-4-karboksilat

35 % prinos.

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,90 (t, J=7,4, 3H), 1,40 (m, 2H), 1,64 (m, 2H), 2,83 (s, 3H), 4,19 (t, J=6,4, 2H), 7,17 (t, J=7,6, 1H), 7,72 (d, J=7,6, 1H), 8,18 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 13,13 (bs, 1H).

APCI MS 299 [M+1]+.

Primjer 20 G

n-Butil 1-benzil-3-metil-1H-pirazol-4-karboksilat

68 % prinos.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,93 (t, J=7,2, 3H), 1,40 (m, 2H), 1,66 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 4,19 (t, J=6,6 2H), 5,2 (s, 2H), 7,20-7,24 (m, 2H), 7,32-7,36 (m, 3H), 7,77 (s, 1H).

APCI MS 273 [M+1]+.

Primjer 21

Etil 5-ciklopropil-1-(2-pirol-1-ilfenil)-1H-pirazol-4-karboksilat

Smjesa etil 5-ciklopropil-1-(2-nitrofenil)-1H-pirazol-4-karboksilata (2,5 g, 8,3 mmola) i Pd/C (10 %, 0,550 g, 20 % m/m) u etil acetatu (60 ml) se mućka pod atmosferom vodika na 344,74 KPa (50 psi) tijekom 3 sata. Dobivena smjesa se profiltrira kroz Celite® i koncentrira se na vakuumu radi dobivanja 2,52 g crvenkastog ulja.

Dio ostatka (458,5 mg, 1,69 mmola) i 2,5-dimetoksitetrahidrofurana (0,328 ml, 2,53 mmola) u glacijalnoj kiselini (6 ml) se zagrijava na 110 °C pod atmosferom dušika tijekom 1 sata. Reakcijska smjesa se ohladi do 23 °C i koncentrira se na vakuumu. Ostatak se otopi u etil acetatu, ispere se dva puta sa NaHCO3 (zasićena vodena otopina) i sa slanom otopinom, osuši se iznad MgSO4, i profiltrira se. Filtrat se provede kroz kratku kolonu silikagela. Eluat se koncentrira na vakuumu radi dobivanja 0,4965 g (91 %) spoja iz naslova u obliku tamnog ulja.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,35-0,80 (m,4 H), 1,01 (m, 1H), 1,36 (t, J=9,4, 3H), 4,30 (q, J=8,8, 2H), 7,42-7,61 (m, 4H), 78,08 (s, 1H).

APCI MS 322 [M+1]+.

Primjer 22 A

Etil 5-ciklopropil-1-(2-kloro-5-{dimetilaminosulfonil}-fenil)-1H-pirazol-4-karboksilat

Smjesa etil 5-ciklopropil1-1-(2-kloro-5-{hidroksisulfonil}fenil)-1H-pirazol-4-karboksilata (1,48 g, 4,0 mmola) i PCl5 (1,79 g, 8,6 mmola) u POCl3 (6 ml) pod atmosferom dušika se zagrijava na 95 °C tijekom 30 minuta, ohladi se na 23 °C i sipa se lagano preko leda. Dobivena smjesa se ekstrahira sa EtOAc. Organski sloj se ispere tri puta sa hladnom vodom, sa slanom otopinom, osuši se preko MgSO4, profiltrira se i koncentrira se na vakuumu radi dobivanja 1,48 g (95 % prinos) etil 5-ciklopropil1-1-(2-kloro-5-{hidroksisulfonil}fenil)-1H-pirazol-4-karboksilata u obliku žutog ulja.

Otopina etil 5-ciklopropil1-1-(2-kloro-5-{hidroksisulfonil}fenil)-1H-pirazol-4-karboksilata (0,315 g, 0,812 mmola) u CH2Cl2 (3 ml) se tretira na 23 °C sa dimetilaminom (2 M u THF, 3 ml, 6 mmola). Dobivena smjesa se miješa tijekom 15 minuta i koncentrira se na vakuumu. Ostatak se raspodijeli između EtOAc i HCl (0,1 M vodena). Organski sloj se ispere sa slanom otopinom, osuši se iznad MgSO4, profiltrira se i koncentrira se na vakuumu. Ostatak se pročišćava pomoću pulsne 40STM kromatografije (65:35 heksan/EtOAc) radi dobivanja 0,276 g (86 % prinos) željenog produkta u obliku bezbojnog ulja.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,68 (d, J=5,6, 2H), 0,81 (d, J=8,4, 2H), 1,35 (t, J=7,2, 3H), 1,83 (m, 1H), 2,74 (s, 6H), 4,30 (q, J=7,2, 2H), 7,70-7,25 (m, 1H), 7,80-7,83 (m, 2H), 8,04 (s, 2H).

APCI MS 397 [M+1]+.

Spojevi iz naslova primjera 22 B-22 E se dobivaju uz korištenje procedure koja je analogna sa onom koja je korištena u primjeru 22 A.

Primjer 22 B

Etil 5-ciklopropil-1-(2-kloro-5-{aminosulfonil}-fenil)-1H-pirazol-4-karboksilat

58 % prinos.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,73 (s, 2H), 0,84 (d, J=5,6, 2H), 1,37 (t, J=7,2, 3H), 1,85 (m, 1H), 4,31 (q, J=7,2, 2H), 7,69 (d, J=7,2 1H), 7,96 (m, 2H), 8,06 (s, 1H).

APCI MS 368 [M+1]+.

Primjer 22 C

Etil 5-ciklopropil-1-(2-kloro-5-{metilaminosulfonil}-fenil)-1H-pirazol-4-karboksilat

97 % prinos.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,72 (s, 2H), 0,86 (d, J=8, 2H), 1,37 (t, J=7,2, 3H), 1,85 (m, 1H), 2,70 (s, 3H), 4,32 (q, J=7,2, 2H), 7,71 (d, J=9,2 1H), 7,90-7,93 (m, 2H), 8,06 (s, 1H).

APCI MS 368 [M+1]+.

Primjer 22 D

100 % prinos.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,67 (bs, 2H), 0,82 (d, J=6,4, 2H), 1,35 (t, J=7,2, 3H), 1,85 (m, 1H), 2,76 (s, 6H), 4,32 (q, J=7,2, 2H), 7,57 (d, J=8,4 1H), 7,78 (dd, J=8,4, 2,0, 1H), 7,94 (s, 1H), 8,05 (s, 1H).

APCI MS 397 [M+1]+.

Primjer 22 E

Etil 5-ciklopropil-1-(2-kloro-4-{metilaminosulfonil}-fenil)-1H-pirazol-4-karboksilat

93 % prinos.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,58-0,61 (m, 2H), 0,73-0,78 (m, 2H), 1,35 (t, J=6,8, 2H), 1,85 (m, 1H), 2,47 (s, 6H), 4,21 (q, J=7,2, 2H), 7,77 (dd, J=9,6, 4,8 1H), 7,88 (s, 1H), 8,03 (d, J=3,5, 1H).

APCI MS 384 [M+1]+.

Spojevi iz naslova primjera 23 A-23 B se dobivaju uz korištenje procedure koja je analogna sa onom koju je opisao Y. Kikugawa: "Synthesis", 124, 1981.

Primjer 23 A

Metil 1-(1-metilbenzimidaz-2-il)-5-etil-1H-pirazol-4-karboksilat

61 % prinos.

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,23 (s, 1H), 7,78-7,69 (m, 2H), 7,45-7,32 (m, 2H), 8,83 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,04 (q, J=7, 2H), 1,14 (t, J=7, 3H).

APCI MS 285 [M+1]+.

Primjer 23 B

Metil 5-etil-1-(1-metilbenzimidazol-6-il)-1H-pirazol-4-karboksilat

35 % prinos.

1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,03 (t, J=7,35, 3H), 2,87 (q, J=7,35, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 7,26-7,30 (m, 1H), 7,78-7,81 (m, 2H), 8,02 (s, 1H), 8,36 (s, 1H).

APCI MS 284 [M+1]+.

Primjer 24

Etil 5-ciklopropil-1-(2-metilsulfonilfenil)-1H-pirazol-4-karboksilat

Otopina etil 5-ciklopropil-1-(2-metiltiofenil)-1H-pirazol-4-karboksilata (0,456 g, 1,51 mmola) u metanolu (6 ml) na 0 °C se tretira sa otopinom oksona (1,40 g, 2,27 mmola) u vodi (6 ml). Dobivena suspenzija se miješa na 23 °C tijekom 18 sati. Smjesa se tretira sa dodatnim oksonom (0,46 g, 0,76 mmola), miješa se tijekom 14 sati i raspodijeli se između CH2Cl2 i vode. Organski sloj se ispere sa vodom, osuši se iznad MgSO4 i koncentrira se na vakuumu radi dobivanja 0,504 g (100 %) spoja iz naslova.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,23 (dd, J=8, 2, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,77 (t, J=8, 1H), 7,71 (t, J=8, 1H), 4,43 (d, J=7, 1H), 4,30 (q, J=7, 2H), 4,30 (q, J=7, 2H), 3,27 (s, 3H), 1,81 (m, 1H), 1,36 (t, J=7, 3H), 0,4-1,0 (bs, 4H).

APCI MS 335 [M+1]+.

Primjer 25

Etil 5-ciklopropil-1-(2-metilaminosulfonilfenil)-1H-pirazol-4-karboksilat (primjer 25 A) i

Etil 5-ciklopropil-1-(2-dimetilaminosulfonilfenil)-1H-pirazol-4-karboksilat (primjer 25 B)

Otopina etil 5-ciklopropil-1-(2-aminosulfonilfenil)-1H-pirazol-4-karboksilata (0,503 g, 1,50 mmola) u suhom DMSO (5 ml) na 23 °C se tretira sa NaH (60 % u mineralnom ulju, 0,090 g, 2,25 mmola) i miješa se tijekom 1,5 sat. Dobivena smjesa se tretira sa dimetilsulfatom (0,213 ml, 2,25 mmola), miješa se tijekom 20 sati i raspodijeli se između EtOAc i vode. Organski sloj se osuši iznad MgSO4, profiltrira se i koncentrira se na vakuumu. Ostatak se pročišćava pomoću pulsne 40MTM kromatografije (heksan/EtOAc 60:40 do 50:50) radi dobivanja 0,141 g (27 %) spoja primjera 25 A i 0,231 g (42 %) spoja primjera 25 B.

Primjer 25 A

Etil 5-ciklopropil-1-(2-metilaminosulfonilfenil)-1H-pirazol-4-karboksilat

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,13 (dd, J=8, 1,4, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,71 (t, J=8, 1,6, 1H), 7,65 (t, J=8, 1H), 7,44 (dd, J=8, 1,2, 1H), 5,93 (q, J=5, 1H), 4,31 (q, J=7, 2H), 2,65 (d, J=5, 3H), 1,82 (m, 1H), 1,36 (t, J=7, 3H), 0,4-1,1 (m, 4H).

APCI MS 350 [M+1]+.

Primjer 25 B

Etil 5-ciklopropil-1-(2-dimetilaminosulfonilfenil)-1H-pirazol-4-karboksilat

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,07 (dd, J=7, 2, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,68 (m, 2H), 7,35 (dd, J=7,2, 1H), 4,29 (q, J=7, 2H), 2,67 (s, 6H), 1,88 (m, 1H), 1,36 (t, J=7, 3H), 0,64-0,93 (m, 4H).

APCI MS 364 [M+1]+.

Primjer 26 A

Etil 1-(2-kloro-5-metilaminokarbonilfenil)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karboksilat

Otopina etil 1-(2-kloro-5-hidroksikarbonilfenil)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karboksilata (1,32 g, 3,73 mmola) u tionil kloridu (7,5 ml) se zagrijava na refluksu tijekom 2 sata pod atmosferom dušika, Dobivena otopina se koncentrira na vakuumu. Otopina ostatka u anhidriranom CH2Cl2 (10 ml) pod atmosferom dušika se tretira sa metilaminom (2M otopina u THF, približno 9,33 ml, 18,7 mmola), a zatim sa katalitičkom količinom 4-dimetilaminopiridina. Dobivena smjesa se miješa tijekom 6 sati i raspodjeljuje se između etil acetata i HCl (1M vodena). Organski sloj se ispere sa slanom otopinom, NaHCO3 (zasićena vodena otopina) i sa slanom otopinom, osuši se iznad MgSO4 i koncentrira se na vakuumu. Ostatak se pročišćava pomoću pulsne 40MTM kromatografije (72:25 etil acetat/heksan) radi dobivanja 1,00 g (77 %) spoja iz naslova.

1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,08 (s, 1H), 7,88 (dd, J=2, 8, 1H), 7,81 (d, J=2, 1H), 7,63 (d, J=9, 1H), 6,40 (bs, 1H), 4,33 (q, J=7, 1H), 3,02 (d, J=4, 3H), 1,89 (m, 1H), 1,40 (t, J=7, 3H), 0,92-0,75 (m, 4H).

APCI MS 348 [M+1]+.

Spojevi iz naslova primjera 26 B-26 C se dobivaju uz primjenu procedure koja je analogna sa onom koja je korištena za primjer 26 A

Primjer 26 B

Etil 1-(2-kloro-5-dimetilaminokarbonilfenil)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karboksilat

45 % prinos.

1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,07 (s, 1H), 7,59 (d, J=6, 1H), 7,52 (dd, J=2, 6, 1H), 7,48 (d, J=2, 1H), 4,33 (q, J=7, 2H), 3,12 (bs, 3H), 3,05 (bs, 3H), 1,88 (m, 1H), 1,39 (t, J=7, 3H), 0,94-0,80 (m, 4H).

APCI MS 362 [M+1]+.

Primjer 26 C

Etil 1-(2-kloro-5-aminokarbonilfenil)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karboksilat

27 % prinos.

1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,17 (s, 1H), 8,10-8,07 (m, 2H), 8,05 (s 1H), 7,85 (d, J=9, 1H), 7,67 (s, 1H), 4,25 (q, J=7, 1H), 1,88 (m, 1H), 1,30 (t, J=7, 3H), 0,81-0,74 (m, 2H), 0,70-0,63 (m, 2H).

APCI MS 334 [M+1]+.

Spoj iz primjera 27 se dobiva uz korištenje procedure koja je analogna sa onom koja je korištena za primjer 13 A.

Primjer 27

5-Etil 1-(benzotiazol-6-il)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina

78 % prinos.

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,96-1,02 (t, 3H), 7,81 (s, 1H).

Spojevi iz primjera 28 A-28 RRR se dobivaju uz korištenje procedure koje je analogna sa onom koja je korištena za primjer 14 A.

Primjer 28 A

5-Ciklopropil-1-(2,3-dimetoksifenil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina

83 % prinos.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,68 (d, J=8,4m 4H), 1,83 (m, 1H), 3,54 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 6,94 (d, J=7,6, 1H), 7,19 (m, 2H), 7,87 (s, 1H), 12,26 (s, 1H).

APCI MS 287 [M-1]-.

Primjer 28 B

3-Metil-1-(2,3-dimetoksifenil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina

81 % prinos.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,38 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 7,14 (m, 3H), 8,41 (s, 1H), 12,41 (s, 1H).

APCI MS 261 [M-1]-.

Primjer 28 C

5-Ciklopropil-1-(naftalen-1-il)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina

87 % prinos.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,56 (d, J=7,2 4H), 1,82 (m, 1H), 7,12 (d, J=7,6 1H), 7,58 (m, 4H), 8,10 (m, 3H), 12,38 (s, 1H).

APCI MS 2791 [M+1]+.

Primjer 28 D

5-Ciklopropil-1-(naftalen-2-il)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina

91 % prinos.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,48 (m, 2H), 0,80 (m, 2H), 2,15 (m, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,71 (m, 1H), 8,01 (m, 4H), 8,16 (s, 1H), 12,35 (s, 1H).

APCI MS 277 [M-1]-.

Primjer 28 E

3-Metil-1-(naftalen-2-il)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina

91 % prinos.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,50 (s, 3H), 7,57 (m, 2H), 8,06 (m, 4H), 8,43 (s, 1H), 9,04 (s, 1H).

APCI MS 251 [M-1]-.

Primjer 28 F

3-Metil-1-(2-bifenil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina

87 % prinos.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,28 (s, 3H), 7,05 (m, 2H), 7,27 (m, 3H), 7,45-7,54 (m, 4H), 7,72 (s, 1H).

APCI MS 277 [M-1]-.

Primjer 28 G

5-Ciklopropil-1-(o-bifenil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina

75 % prinos.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,44 (m, 2H), 1,04 (m, 1H), 6,98 (m, 2H), 7,25 (m, 3H), 7,44-7,62 (m, 4H), 7,85 (s, 1H), 12,14 (s, 1H).

APCI MS 303 [M-1]-.

Primjer 28 H

3-Etil-1-fenil-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina

88 % prinos.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,18 (t, J=6,3, 3H), 2,82 (q, J=7,2, 2H), 7,28 (t, J=7,2, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,84 (m, 2H), 8,84 (s, 1H), 12,43 (s, 1H).

APCI MS 215 [M-1]-.

Primjer 28 I

5-Ciklopropil-1-(2-nitrofenil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina

89 % prinos.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,58 (m, 2H), 0,77 (m, 2H), 1,94 (m, 2H), 7,79 (m, 1H), 7,91 (m, 2H), 8,13 (d, J-7,6, 1H) 12,48 (s, 1H).

APCI MS 273 [M-1]-.

Primjer 28 J

5-Ciklopropil-1-(2-pirol-1-ilfenil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina

95 % prinos.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,41-0,62 (m, 4H), 1,04 (m, 1H), 6,13 (m, 2H), 6,52 (m, 2H), 7,50-7,71 (m, 4H), 7,98 (s, 1H).

APCI MS 292 [M-1]-.

Primjer 28 K

5-Ciklopropil-1-(2-etilfenil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina

73 % prinos.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,78 (dd, J=8,4, 1,6, 2H), 0,88 (m, 2H), 1,09 (dt, J=7,6, 1,2, 3H), 1,84 (m, 1H), 2,37 (q, J=7,6, 2H), 7,24 (m, 2H), 7,40 (m, 2H), 8,07 (s, 1H).

APCI MS 255 [M-1]-.

Primjer 28 L

5-Ciklopropil-1-(2-metilfenil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,8-0,89 (m, 4H), 1,87 (m, 1H), 2,09 (s, 3H), 7,2-7,5 (m, 4H), 8,10 (s, 1H).

APCI MS 241 [M-1]-.

Primjer 28 M

5-Ciklopropil-1-(2-klorofenil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina

55 % prinos.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,84 (bs, 4H), 1,95 (m, 1H), 7,41-7,52 (m, 3H), 7,58 (dd, J=9,4, 2,2, 1H), 8,15 (s, 1H).

APCI MS 261 [M-1]-.

Primjer 28 N

5-Ciklopropil-1-(2-trifluorometoksifenil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina

100 % prinos.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,56 (d, J=5,6, 2H), 0,71 (dd, J=8,4, 4,4 2H), 1,78 (m, 1H), 7,5-7,7 (m, 4H), 7,93 (s, 1H), 12,38 (s, 1H).

APCI MS 311 [M-1]-.

Primjer 28 O

5-Ciklopropil-1-(2-fluorofenil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina

84 % prinos.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,56 (m, 2H), 0,72 (m, 2H), 1,85 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,92 (s, 1H).

APCI MS 245 [M-1]-.

Primjer 28 P

3-Metil-1-(2,1,3-benzotiadiazol-4-il)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina

79 % prinos.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,47 (s, 3H), 7,82 (m, 1H), 8,05 (dd, J=8,4, 2,8, 1H), 8,15 (dd, J=7,6, 2,8, 1H), 9,41 (s, 1H), 12,63 (s, 1H).

APCI MS 259 [M-1]-.

Primjer 28 Q

5-Ciklopropil-1-(indazol-7-il)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina

78 % prinos.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,47-0,51 (m, 2H), 0,61-0,66 (m, 2H), 1,96 (m, 1H), 7,20 (t, J=7,6, 1H), 7,45 (d, J=7,6, 1H), 7,87 (d, J=8,0, 1H), 7,99 (s, 1H), 8,19 (s, 1H).

APCI MS 267 [M-1]-.

Primjer 28 R

3-Metil-1-(indazol-7-il)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina

79 % prinos.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,51 (s, 3H), 7,17 (t, J=8,0, 1H), 7,73 (d, J=8,0, 1H), 7,81 (d, J=7,6, 1H), 8,22 (s, 1H), 9,03 (bs, 1H).

APCI MS 241 [M-1]-.

Primjer 28 S

5-Etil-1-(benzotiazol-2-il)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina

84 % prinos.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,25 (t, 6,8, 3H), 3,61 (q, J=6,8, 2H), 7,41-7,53 (m, 2H), 7,92 (d, J=8,4, 1H), 8,08 (s, 1H).

APCI MS 272 [M-1]-.

Primjer 28 T

5-Ciklopropil-1-(2-kloro-4-{metilsulfonil}fenil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina

98 % prinos.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,68-0,70 (m, 2H), 0,76-0,79 (m, 2H), 1,87 (m, 1H), 3,34 (s, 3H), 7,95-8,10 (m, 3H), 8,29 (s, 1H).

APCI MS 339 [M-1]-.

Primjer 28 U

5-Ciklopropil-1-(2-kloro-4-{metilsulfonilmetilensulfonil}fenil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina

78 % prinos.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,63 (m, 2H), 0,73-0,79 (m, 2H), 1,88 (m, 1H), 3,27 (s, 3H), 7,99-8,16 (m, 3H), 8,30 (s, 1H).

APCI MS 417 [M-1]-.

Primjer 28 V

5-Ciklopropil-1-(2-kloro-5-{dimetilaminosulfonil}fenil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina

82 % prinos.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,61 (d, J=2,0, 2H), 0,72 (d, J=7,6, 2H), 1,86 (m, 1H), 2,63 (s, 6H), 7,92-8,01 (m, 3H), 12,44 (s, 1H).

APCI MS 368 [M-1]-.

Primjer 28 W

5-Ciklopropil-1-(2-kloro-5-{aminosulfoni}fenil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina

82 % prinos.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,65 (s, 2H), 0,75 (d, J=8,0, 2H), 1,84 (m, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,92-7,98 (m, 2H), 12,47 (s, 1H).

APCI MS 368 [M-1]-.

Primjer 28 X

5-Ciklopropil-1-(2-kloro-5-{metilaminosulfonil}fenil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina

75 % prinos.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,62 (s, 2H), 0,73 (d, J=8,0 2H), 1,86 (m, 1H), 2,43 (d, J=2,8, 3H), 7,67 (d, J=4,8, 1H), 7,92-7,98 (m, 3H), 12,47 (s, 1H).

APCI MS 354 [M-1]-.

Primjer 28 Y

5-Ciklopropil-1-(2,5-diklorofenil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina

97 % prinos.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,62-0,64 (m, 2H), 0,70-0,74 (m, 2H), 1,82 (m, 1H), 7,65 (dd, J=8,8, 2,4, 1H), 7,72 (d, J=8,4, 1H), 7,85 (d, J=2,4, 1H), 7,93 (s, 1H).

APCI MS 295 [M-1]-.

Primjer 28 Z

5-Ciklopropil-1-(2,4-diklorofenil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina

94 % prinos.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,64-0,65 (m, 2H), 0,71-0,74 (m, 2H), 1,83 (m, 1H), 7,60-7,68 (m, 3H), 7,92 (s, 1H), 12,41 (s, 1H).

APCI MS 295 [M-1]-.

Primjer 28 AA

5-Ciklopropil-1-(2,3-diklorofenil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina

91 % prinos.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,65 (s, 2H), 0,73 (s, 2H), 1,83 (m, 1H), 7,53 (t, J=8,0, 1H), 7,63 (dd, J=8,0, 1,6, 1H), 7,86 (dd, J=8,0, 1,2 1H), 7,96 (s, 1H), 12,41 (s, 1H).

APCI MS 295 [M-1]-.

Primjer 28 BB

5-Ciklopropil-1-(2-kloro-5-metilsulfonilfenil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina

77 % prinos.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,61-0,63 (m, 2H), 0,71 (d, J=6,8 2H), 1,83 (m, 1H), 3,29 (s, 3H), 7,97-8,09 (m, 3H), 8,18 (s, 1H), 12,44 (s, 1H).

APCI MS 339 [M-1]-.

Primjer 28 CC

5-Etil-1-(benzimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina

82 % prinos.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,97 (t, J=7,2, 3H), 2,84 (q, J=7,2, 2H), 7,21 (d, J=8,4, 1H), 7,65-7,69 (m, 2H), 7,88 (s, 1H), 8,33 (s, 1H).

APCI MS 255 [M-1]-.

Primjer 28 DD

5-Ciklopropil-1-(2-kloro-4-{dimetilaminosulfoni}fenil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina

92 % prinos.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,60-0,63 (m, 2H), 0,80-0,82 (m, 2H), 1,80 (m, 1H), 2,68 (s, 6H), 7,70 (s, 1H), 7,78-7,97 (m, 2H), 7,97 (s, 1H).

APCI MS 368 [M-1]-.

Primjer 28 EE

5-Ciklopropil-1-(2-kloro-4-{metilaminosulfonil}fenil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina

84 % prinos.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,63 (d, J=4,8, 2H), 0,73 (d, J=8,4, 2H), 1,84 (m, 1H), 2,47 (s, 3H), 7,76 (t, J=4,6, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,00 (d, J=15,2, 1H), 12,42 (s, 1H).

APCI MS 354 [M-1]-.

Primjer 28 FF

5-Ciklopropil-1-(benzimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina

59 % prinos.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,50-0,54 (m, 2H), 0,71-0,76 (m, 2H), 2,05 (m, 1H), 7,33 (dd, J=9,4, 1,8, 1H), 7,66 (d, J=8,4, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 12,25 (s, 1H), 12,69 (bs, 1H).

APCI MS 267 [M-1]-.

Primjer 28 GG

3-Metil-1-benzil-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina

96 % prinos.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,29 (s, 3H), 5,26 (s, 2H), 7,25-7,38 (m, 5H), 8,27 (s, 1H), 12,18 (bs, 1H).

APCI MS 215 [M-1]-.

Primjer 28 HH

5-Etil-1-(3-kloroindazol-5-il)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina

85 % prinos.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,97 (t, J=7,2, 3H), 2,83 (q, J=7,2, 2H), 7,48 (dd, J=8,8, 1,6, 1H), 7,69-7,75 (m, 2H), 7,92 (s, 1H), 12,41 (s, 1H), 13,60 (s, 1H).

APCI MS 289 [M-1]-.

Primjer 28 II

5-Etil-1-(1-metil benzimidazol-6-il)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina

76 % prinos.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,97 (t, J=7,6, 3H), 2,86 (q, J=7,2, 2H), 3,90 (s, 3H), 7,38 (dd, J=8,6, 2,2, 1H), 7,81-7,93 (m, 3H), 8,75 (s, 1H).

APCI MS 269 [M-1]-.

Primjer 28 JJ

5-Etil-1-(2-metil benzimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina

72 % prinos.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,97 (t, J=7,4, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,81 (q, J=7,4, 2H), 7,38 (d, J=8,8, 1H), 7,50-7,55 (m, 2H), 7,88 (s, 1H), 12,36 (s, 1H), 12,61 (bs, 1).

APCI MS 269 [M-1]-.

Primjer 28 KK

5-Izopropil-1-(kinolin-5-il)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina

90 % prinos.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,51 (s, 1H), 8,99 (t, J=1,6, 1H), 8,24 (d, J=8, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,91 (t, J=8, 1H), 7,76 (d, J=7, 1H), 7,58 (dd, J=8, 4, 1H), 7,47 (d, J=8, 1H), 2,93 (kvintet, J=7, 1H), 1,15 (m, 6H).

APCI MS 282 [M+1]+.

Primjer 28 LL

(1-Kinolin-5-il)-5-n-propil-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina

91 % prinos.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9,03 (d, J=4, 1H), 8,35 (d, J=8, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,86 (t, J=8, 1H), 7,66 (d, J=8, 1H), 7,61 (d, J)7, 1H), 7,47 (dd, J=8, 4, 1H), 2,81 (bs, 2H), 1,45 (sikstuplet, J=8, 2H), 0,75 (t, J=8, 3H).

APCI MS 282 [M+1]+.

Primjer 28 MM

5-Ciklopropil-1-(2-dimetilaminosulfonilfenil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina

88 % prinos.

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,01 (m, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,84 (m, 2H), 7,60 (m, 1H), 2,64 (s, 6H), 1,81 (m, 1H), 0,59-0,77 (m, 4H).

APCI MS 336 [M+1]+.

Primjer 28 NN

5-Ciklopropil-1-(2-metilsulfonilfenil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina

79 % prinos.

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,15 (m, 1H), 7,83-7,99 (m, 3H), 7,75 (m, 1H), 3,34 (s, 3H), 1,86 (m, 1H), 0,5-0,9 (m, 4H).

APCI MS 307 [M+1]+.

Primjer 28 OO

5-Ciklopropil-1-(2-metilaminosulfonilfenil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina

70 % prinos.

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,02 (m, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,73-7,86 (m, 2H), 7,69 (m, 1H), 6,88 (q, J=5, 1H), 2,50 (s, 3H), 1,89 (m, 1H), 0,5-0,9 (m, 4H).

APCI MS 322 [M+1]+.

Primjer 28 PP

5-Ciklopropil-1-(2,1,3-benzotiadiazol-4-il)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina

91 % prinos.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,21 (s, 1H), 8,14 (dd, J=7, 3, 1H), 7,73 (m, 2H), 2,01 (m, 1H), 0,68 (m, 2H), 0,61 (m, 2H).

APCI MS 287 [M+1]+.

Primjer 28 QQ

5-Metil-1-(2,4-difluorofenil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina

86 % prinos.

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,10 (s, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,03 (m, 2H), 2,45 (s, 3H).

APCI MS 239 [M+1]+.

Primjer 28 RR

5-Ciklopropil-1-(2-aminosulfonilfenil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina

93 % prinos.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,34 (s, 1H), 8,03 (m, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,73 (m, 2H), 7,63 (m, 1H), 7,18 (s, 2H), 1,85 (m, 1H), 0,3-0,9 (m, 4H).

APCI MS 308 [M+1]+.

Primjer 28 SS

5-Ciklopropil-1-(2-metiltiofenil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina

97 % prinos.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,27 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,51 (t, J=8, 1H), 7,41 (d, J=8, 1H), 7,34 (d, J=8, 1H), 7,27 (t, J=7, 1H), 2,36 (s, 3H), 1,83 (m, 1H), 0,65 (m, 4H).

APCI MS 275 [M+1]+.

Primjer 28 TT

5-Metil-1-(6-kinolinil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina

84,4 % prinos.

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,62 (s, 3H), 7,66 (dd, 1H), 7,95 (dd, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,18-8,24 (m, 2H), 8,51 (d, 1H), 9,01 (t, 1H).

Primjer 28 UU

5-Ciklopropil-1-(6-kinolinil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina

75,5 % prinos.

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,49 (m, 2H), 0,86 (m, 2H), 2,2 (m, 1H), 7,64 (dd, 1H), 8,01 (m, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,16 (dd, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,49 (d, 1H), 9,03 (dd, 1H).

Primjer 28 VV

5-Ciklopropil-1-(4-kinolinil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina

78,2 % prinos.

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,56 (m, 2H), 0,64 (m, 2H), 1,91 (m, 1H), 7,49 (dd, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,8 (m, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,19 (d, 1H), 9,11 (d, 1H).

Primjer 28 WW

5-Metil-1-(6-metoksi-5-kinolinil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina

80,1 % prinos.

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,2 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 7,38 (dd, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,3 (d, 1H), 8,86 (dd, 1H).

Primjer 28 XX

5-Ciklopropil-1-(6-metoksi-5-kinolinil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina

41,6 % prinos.

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,45 (m, 2H), 0,65 (m, 2H), 1,72 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 7,33 (d, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,99 (s, 1H), 8,123 (d, 1H), 8,8 (dd, 1H), 12,3 (s, 1H).

Primjer 28 YY

5-Ciklopropil-1-(6-metil-5-kinolinil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina

82,5 % prinos.

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,52-0,77 (m, 4H), 1,7 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 7,4 (dd, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,15 (m, 2H), 8,93 (t, 1H).

Primjer 28 ZZ

5-Etil-1-(2-metoksi-6-kinolinil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina

30 % prinos.

1H NMR (DMSO-d6) δ 1,06 (t, 3H), 2,71 (s, 3H), 2,95 (q, 2H), 7,55 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 8,02-8,13 (m, 3H), 8,38 (d, 1H).

Primjer 28 AAA

5-Etil-1-(6-metil-5-kinolinil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina

81,5 % prinos.

1H NMR (DMSO-d6) δ 0,83 (t, 3H), 2,5 2,6 (2q, 2H), 2,15 (s, 3H), 7,33 (q, 1H), 7,54 (q, 1H), 7,86 (dd, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,94 (d, 1H).

Primjer 28 BBB

5-Etil-1-(6-kinolinil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina

71,9 % prinos.

1H NMR (DMSO-d6) δ 1,04 (t, 3H), 2,96 (q, 2H), 7,36 (q, 1H), 7,85 (dd, 1H), 8,01 (s, 1H), 8,17 (s + d, 2H), 8,49 (d, 1H), 8,99 (q, 1H).

Primjer 28 CCC

1-(2-Kinoksalinil)-5-etil-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina

82 % prinos.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,42 (s, 1H), 8,14-8,11 (m, 2H), 8,00 (d, J=8, 1H), 7,91-7,83 (m, 2H), 3,44 (q, J=7, 2H), 1,29 (t, J=7, 3H).

APCI MS 267 [M+1]+.

Primjer 28 DDD

1-(2-Benzimidazol)-5-etil-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina

66 % prinos.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,1 (s, 1H), 12,74 (bs, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,63 (d, J=6, 1H), 7,44 (d, J=6, 1H), 7,20 (bs, 2H), 3,52 (q, J=7, 2H), 1,21 (t, J=7, 3H).

APCI MS 257 [M+1]+.

Primjer 28 EEE

1-(2-Fluorometil-4-klorofenil)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina

92 % prinos.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,43 (bs, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,96-7,93 (m, 2H), 7,76 (d, J=8, 1H), 1,76 (m, 1H), 0,68-0,74 (m, 4H).

APCI MS 331 [M+1]+.

Primjer 28 FFF

1-(2-Fluoro-6-trifluorometifenil)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina

55 % prinos.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,50 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,92-7,82 (m, 3H), 1,68 (m, 1H), 0,79-0,67 (m, 4H).

APCI MS 315 [M+1]+.

Primjer 28 GGG

1-(2-Trifluorometil-4-fluorofenil)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina

86 % prinos.

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,97-7,93 (m, 2H), 7,91-7,74 (m, 2H), 1,79 (m, 1H), 0,75 (d, J=9, 4H).

APCI MS 315 [M+1]+.

Primjer 28 HHH

1-(1-Metilbenzimidaz-2-il)-5-etil-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina

39 % prinos.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,17 (s, 1H), 7,77-7,70 (m, 2H), 7,47-7,32 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,04 (d, J=7, 2H), 1,13 (t, J=7, 3H).

APCI MS 269 [M+1]+.

Primjer 28 III

1-(2-Kinolinil)-5-etil-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina

93 % prinos.

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,62 (s, 3H), 8,57 (d, J=7, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,02-7,94 (m, 3H), 7,81 (t, J=5, 1H), 7,64 (t, J=5, 1H), 3,47 (q, J=5, 2H), 1,30-1,27 (m, 3H).

APCI MS 268 [M+1]+.

Primjer 28 JJJ

1-(2-Kloro-5-metilaminokarbonilfenil)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina

87 % prinos.

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,67 (m, 1H), 8,06 (d, J=2, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,85 (d, J=9, 1H), 2,79 (d, J=5, 3H), 1,88 (m, 1H), 0,75-0,66 (m, 4H).

APCI MS 320 [M+1]+.

Primjer 28 KKK

1-(4-Benzimidazolil)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina

83 % prinos.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,24-8,20 (m, 1H), 7,98-7,89 (m, 1H), 7. 77-7,64 (m, 1H), 7,33-7,21 (m, 2H), 1,96 (m, 1H), 0,64-0,47 (m, 4H).

Primjer 28 LLL

1-(2-Kloro-5-jodofenil)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina

86 % prinos.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,15 (s, 1H), 7,96-7,89 (m, 2H), 8,42 (dd, J=1,2, 8, 1H), 1,85 (m, 1H), 0,77-0,67 (m, 4H).

APCI MS 389 [M+1]+.

Primjer 28 MMM

1-(2-Kloro-5-aminokarbonilfenil)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina

31 % prinos.

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,17 (s, 1H), 8,09-8,07 (m, 2H), 8,00 (s, 1H), 7,84 (d, J=9, 1H), 7,66 (s, 1H), 1,85 (m, 1H), 0,76 (d, J=8, 2H), 0,68 (d, J=5, 2H).

APCI MS 306 [M+1]+.

Primjer 28 NNN

1-(2-Kloro-5-dimetilaminokarbonilfenil)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina

45 % prinos.

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,98 (s, 1H), 7,79 (d, J=9, 1H), 7,72 (d, J=2, 1H), 7,63 (dd, J=2, 8, 1H), 2,99 (s, 3H), 2,93 (s, 3H), 1,89 (m, 1H), 0,77-0,73 (m, 2H), 0,67-0,65 (m, 2H).

APCI MS 334 [M+1]+.

Primjer 28 OOO

1-Fenil-4-ciklopropil-1H-pirazol-3-karboksilna kiselina

100 % prinos.

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,85 (s, 1H), 7,85-7,82 (m, 2H), 7,51-7,45 (m, 2H), 7. 32 (t, J=7, 1H), 2,57 (m, 1H), 0,99-0,90 (m, 4H).

APCI MS 229 [M+1]+.

Primjer 28 PPP

1-(1-Izokinolil-5-ciklopropil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina

75 % prinos.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,45 (s, 1H), 8,49 (d, J=6, 1H), 8,11 (d, J=8, 1H), 8,38 (d, J=6, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,84 (t, J=8, 1H), 7,66 (t, J=8, 1H), 7,42 (d, J=9, 1H), 1,98 (m, 1H), 0,56 (d, J=6, 2H), 0,428 (d, J=3,6, 2H).

Primjer 28 QQQ

5-Izopropil-1-(6-hinoilnil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina

89,8 % prinos.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,29 (d, 6H), 3,2 (m, 1H), 7,64 (q, 1H), 7,77 (dd, 1H), 7,99 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,16 (dd, 1H), 8,5 (d, 1H), 8,99 (d, 1H), 12,4 (bs, 1H).

Primjer 28 RRR

5-Propil-1-(6-hinoilnil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina

86,4 % prinos.

1H NMR (DMSO-d6) δ 0,68 (t, 3H), 1,42 (q, 2H), 2,97 (t, 2H), 7,62 (q, 1H), 7,84 (t, 1H), 8,01 (s, 1H), 8,16 (d, 2H), 8,48 (d, 1H), 8,98 (d, 1H), 12,45 (bs, 1H).

Spojevi iz naslova primjera 29 A-29 D se dobivaju uz korištenje procedure koja je analogna sa procedurom koja je korištena za primjer 8A.

Primjer 29 A

[5-Ciklopropil-1-(2,4-dikloro-6-[trifluorometil]fenil)-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid

14 % prinos.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,83-0,86 (m, 4H), 1,79 (m, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,44 (bs, 1H), 8,71 (bs, 2H), 11,76 (s, 1H).

APCI MS 406 [M+1]+.

Primjer 29 B

[5-Metoksimetil-1-(5-kinolinil)-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin dihidroklorid

13 % prinos.

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,12 (bs, 1H), 9,03 (m, 1H), 8,81 (bs, 2H), 8,55 (bs, 2H), 8,36 (m, 1H), 7,08-8,06 (m, 4H), 4,61 (s, 2H), 3,01 (s, 3H).

APCI MS 325 [M+1]+.

Primjer 29 C

[1-(5-Metoksi-2-klorofenil)-5-ciklopropil)-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid

17 % prinos.

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,72 (bs, 2H), 8,67 (s, 1H), 8,43 (bs, 2H), 7,63 (d, J=9, 1H), 7,29 (d, J=3, 1H), 7,21 (dd, j=3, 9, 1H), 3,82 (s, 3H), 1,99 (m, 1H), 0,79 (d, J=9, 2, 2H), 0,63 (d, J=4, 2H).

APCI MS 334 [M+1]+.

Primjer 29 D

[1-(5-kinolinil)-5-butil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin dihidroklorid

38 % prinos.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,53 (ts, J=7,0, 3H), 1,01 (t, J=6,8, 2H), 1,26 (s, 2H), 2,75 (s, 2H), 7,72-7,79 (m, 2H), 7,92 (d, J=7,2 1H), 8,03 (t, J=7,8, 1H), 8,36 (d, J=8,4, 1H), 8,48 (bs, 2H), 8,81 (bs, 2H), 9,00 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 12,169 (s, 1H).

APCI MS 337 [M+1]+.

Primjer 30 A

[1-(Kinolin-5-il)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid monohidrat

Otopina guanidin hidroklorda (3,11 g, 32,6 mmola) u toplom anhidrobanom etanolu (8 ml) pod atmosferom dušika se tretira u jednom obroku sa natrij metoksidom (1,76 g, 32,6 mmola). Dobivena suspenzija se koncentrira na vakuumu. Ostatak se tretira sa anhidriranim toluenom (10 ml) i koncentrira se na vakuumu do suhog (dva puta). Svaki put vakuum se otpušta u atmosferi dušika. Ostatak se tretira u jednom obroku sa etil 1-(kinolin-5-il)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karboksilatom (1,00 g, 3,26 mmola) u anhidriranom etanolu (8 ml). Dobivena smjesa se koncentrira na vakuumu (rotirajući uparivač, 80 °C vodena kupka). Ostatak se tretira sa anhidriranim toluenom (10 ml) i dobivena smjesa se koncentrira na vakuumu (tri puta). Dobivena čvrsta supstanca se ispraši sa vodom (85 ml) i profiltrira se. Čvrsta supstanca se osuši na vakuumu radi dobivanja 0,880 g (prinos 76 %) [1-(kinolin-5-il)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin dihidrata.

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,51-0,53 (m, 4H), 1,88-1,95 (m, 1H), 7,52-7,60 (m, 2H), 7,73 (d, J=8, 1H), 7,86 (t, J=9, 1H), 7,94 (s, 1H), 8,16 (d, J-9, 1H), 8,95 (t, J=1,8, 1H).

APCI MS 321 [M+1]+.

Suspenzija [1-(Kinolin-5-il)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin dihidrata (1,28 g, 3,59 mmola) u tetrahidrofuranu (38,4 ml) uz jako miješanje se tratira sa koncentriranom klorovodičnom kiselinom (0,30 ml, 3,6 mmola). Smjesa postaje homogena u okviru 1 minute, i tada se počinje taložiti čvrsta supstanca. Dobivena smjesa se miješa jako tijekom 1 sata i profiltrira se. Čvrsta supstanca se osuši na zraku radi dobivanja 1,11 g (82 % prinos) spoja iz naslova.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,42 (m, 2H), 0,59-0,61 (m, 2H), 1,88-1,95 (m, 1H), 7,55 (dd, J=9, 4, 1H), 7,67 (d, J=4, 1H), 7,82 (t, J=7, 1H), 7,90 (t, J=8, 1H), 8,22 (d, J=8, 1H), 8,38 (bs, 2H), 8,69 (bs, 2H), 8,72 (s, 1H), 8,98 (dd, J-4, 1,4, 1H).

APCI MS 321 [M+1]+.

Spojevi iz naslova primjera 30 B-30 M se dobivaju uz korištenje procedure koja je analogna sa procedurom koja je korištena za primjer 30 A.

Primjer 30 B

[1-(Izokinolin-5-il)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid

14 % prinos.

1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,9-2,0 (s, 1H), 8,80 (s, 1H).

APCI MS 321 [M+1]+.

Primjer 30 C

[1-(Kinolin-5-il)-5-benziloksimetil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid

41 % prinos.

1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4,16 (s, 2H), 8,87 (s, 1H).

APCI MS 401 [M+1]+.

Primjer 30 D

[1-(Benzotriazol-5-il)-5-etil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid

49 % prinos.

1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,99-1,03 (t, 3H), 8,61 (s, 1H).

APCI MS 299 [M+1]+.

Primjer 30 E

[1-(Indazol-6-il)-5-etil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid monohidrat

27 % prinos.

1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,01-1,05 (t, 3H), 8,64 (s, 1H).

APCI MS 298 [M+1]+.

Primjer 30 F

[1-(Kinolin-5-il)-5-ciklobutil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid

24 % prinos.

1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3,61-3,70 (m, 1H), 8,75 (s, 1H).

APCI MS 335 [M+1]+.

Primjer 30 G

[1-(6-Klorokinolin-5-il)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin dihidroklorid

8 % prinos.

1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,78-1,83 (m, 1H), 8,79 (s, 1H).

APCI MS 354 [M+1]+.

Primjer 30 H

[1-(Indazol-5-il)-5-etil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid

39,3 % prinos.

1H NMR (CDCl3) δ 0,99-1,05 (t, 3H), 8,70 (s, 1H).

APCI MS 298 [M+1]+.

Primjer 30 I

[1-(1,4-Benzodioksan-6-il)-5-etil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid

27 % prinos.

1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,01-1,08 (t, 3H), 8,64 (s, 1H).

APCI MS 316 [M+1]+.

Primjer 30 J

[1-(Kinolin-5-il)-5-izobutil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid

13,7 % prinos.

1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,53-1,60 (m, 1H), 8,97 (s, 1H).

APCI MS 337 [M+1]+.

Primjer 30 K

[1-(1,3-Benzodioksol-5-il)-5-etil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid monohidrat

9,4 % prinos.

1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,99-1,02 (t, 3H), 8,63 (s, 1H).

APCI MS 302 [M+1]+.

Primjer 30 L

[1-(8-Bromokinolin-5-il)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid

23 % prinos.

1H NMR (CDCl3) δ 1,88-1,95 (m, 1H), 8,71 (s, 1H).

APCI MS 401 [M+2]+.

Primjer 30 M

[1-(6-Trifluorometilkinolin-8-il)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid monohidrat

18 % prinos.

1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,80-1,87 (m, 1H), 8,80 (s, 1H).

APCI MS 389 [M+1]+.

Spojevi iz naslova primjera 31 A-31 O se dobivaju uz korištenje procedure koja je analogna sa procedurom koja je korištena za primjer 6 A.

Primjer 31 A

[3-Metil-1-(2-bifenil)-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid

61 % prinos.

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,29 (s, 3H), 7,05 (m, 2H), 7,26 (m, 3H), 7,54 (m, 4H), 7,64 (s, 1H), 8,35 (bs, 2H), 8,51 (bs, 2H), 8,85 (s, 1H), 9,06 (s, 1H).

APCI MS 320 [M+1]+.

Primjer 31 B

[5-Ciklopropil-1-(2,1, 3-benzotiazol-4-il)-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid

66 % prinos.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,42 (m, 2H), 0,58 (m, 2H), 1,99 (m, 1H), 7,81 (m, 2H), 8,30 (d, J=8,4, 1H), 8,40 (bs, 2H), 8,69 (s, 1H), 8,70 (bs, 2H), 11,83 (s, 1H).

APCI MS 328 [M+1]+.

Primjer 31 C

[5-Metil-1-(2,4-difluorofenil)-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid

77 % prinos.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,37 (s, 3H), 7,33 (m, 1H), 7,63-7,74 (m, 2H), 8,48 (bs, 2H), 8,74 (bs, 2H), 8,83 (s, 1H), 12,09 (s, 1H).

APCI MS 280 [M+1]+.

Primjer 31 D

[5-Ciklopropil-1-(2-aminosulfonilfenil)-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid

25 % prinos.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,49-0,81 (m, 4H), 1,97 (m, 1H), 7,29 (bs, 2H), 7,66 (d, J=7,2, 1H), 7,77 (m, 2H), 8,07 (d, J=8, 1H), 8,43 (bs, 2H), 8,71 (bs, 2H), 11,81 (s, 1H).

APCI MS 349 [M+1]+.

Primjer 31 E

[5-Ciklopropil-1-(2-metiltiofenil)-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid

35 % prinos.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,60 (m, 2H), 0,74 (m, 2H), 1,96 (m, 1H), 7,31-7,98 (m, 4H), 8,40 (bs, 2H), 8,62 (s, 1H), 8,68 (bs, 2H).

APCI MS 316 [M+1]+.

Primjer 31 F

[1-(2-Pirol-1-ilfenil)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid

12 % prinos.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,32-0,53 (m, 4H), 1,04 (m, 1H), 6,09 (s, 2H), 6,49 (s, 2H), 7,49-7,69 (m, 4H), 9,05 (bs, 5H), 10,80 (s, 1H).

APCI MS 335 [M+1]+.

Primjer 31 G

[5-Metil-1-(6-kinolinil)-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid

92,4 % prinos.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,64 (s, 3H), 7,86 (m, 1H), 8,11 (d, 1H), 8,33 (d, 1H), 8,41 (bs + s, 3H), 8,74 (bs, 2H), 8,79 (d, 1H), 8,88 (s, 1H), 9,16 (s, 1H).

Primjer 31 H

[5-Ciklopropil-1-(6-kinolinil)-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid

98,8 % prinos.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,36 (m, 2H), 0,84 (m, 2H), 2,3 (m, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,95 (q, 1H), 8,28 (dd, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,56 (bs, 2H), 8,79 (bs, 2H), 8,97 (d, 1H), 9,08 (s, 1H), 9,21 (d, 1H).

Primjer 31 I

[5-Ciklopropil-1-(4-kinolinil)-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid

72,4 % prinos.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,41 (m, 2H), 0,65 (m, 2H), 1,99 (m, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,89 (m, 2H), 8,21 (d, 1H), 8,46 (bs, 2H), 8,76 (bs, 2H), 8,85 (d, 1H), 9,13 (t, 1H), 12,1 (s, 1H).

Primjer 31 J

[5-Metil-1-(6-metoksi-5-kinolinil)-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid

55,9 % prinos.

1H NMR (DMSO-d6) δ 2,24 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 7,57-7,67 (m, 2H), 8,0 (dd, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,43 (bs, 2H), 8,73 (bs, 2H), 8,88 (s, 1H), 8,94 (d, 1H), 12,0 (s, 1H).

Primjer 31 K

[5-Ciklopropil-1-(6-metoksi-5-kinolinil)-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid

24,1 % prinos.

1H NMR (DMSO-d6) δ 0,34 (m, 1H), 0,52 (m, 1H), 0,62 (m, 2H), 1,79 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 7,51 (d, 1H), 7,6 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,37 (bs, 2H), 8,68 (bs, 2H), 8,71 (s, 1H), 8,89 (d, 1H).

Primjer 31 L

[5-Ciklopropil-1-(6-metil-5-kinolinil)-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid

70,7 % prinos.

1H NMR (DMSO-d6) δ 0,49-0,72 (m, 4H), 1,81 (m, 1H), 2,51 (s, 3H), 7,75 (m, 2H), 7,99 (dd, 1H), 8,33 (d, 1H), 8,51 (bs, 2H), 8,81 (bs, 2H), 8,92 (s, 1H), 9,1 (t, 1H).

Primjer 31 M

[5-Etil-1-(2-metil-6-kinolinil)-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid

47,6 % prinos.

1H NMR (DMSO-d6) δ 1,11 (t, 3H), 2,89 (s, 3H), 3,0 (q, 2H), 7,86 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,34-8,43 (m, 4H), 8,74-8,88 (m, 4H).

Primjer 31 N

[5-Etil-1-(6-metil-5-kinolinil)-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid

53,9 % prinos.

1H NMR (DMSO-d6) δ 0,84 (t, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,59 (2q, 2H), 7,61 (d, 1H), 7,72 (q, 1H), 7,99 (d, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,5 (bs, 2H), 8,81 (bs, 2H), 9,07 (s +d, 2H).

Primjer 31 O

[5-Etil-1-(6-kinolinil)-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid

63,7 % prinos.

1H NMR (DMSO-d6) δ 1,11 (t, 3H), 3,04 (q, 2H), 7,91 (q, 1H), 8,08 (dd, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,5 (bs, 2H), 8,8 (bs, 2H), 8,86 (d, 1H), 8,93 (s, 1H), 9,21 (d, 1H).

Primjer 32 A

[5-Ciklopropil-1-(2-trifluorometilfenil)-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid monohidrat

Smjesa 5-ciklopropil-1-(2-trifluorometilfenil)-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline (1,00 g, 3,37 mmola) i tionil klorida (0,739 ml, 10,1 mmola) se zagrijava na refluksu tijekom 1 sata pod atmosferom dušika i koncentrira se na vakuumu. Ostatak se tretira sa anhidriranim tolenom i smjesa se koncentrira na vakuumu (dva puta). Otopina dobivenog gustog ulja u anhidriranom tetrahidrofuranu (2,5 ml) se doda pomoću ukapavanja u jako miješanu smjesu guanidina hidroklorida (1,16 g, 12,0 mmola), natrij hidroksida (2N vodeni, 12 ml, 24 mmola) i tetrahidrofuranu (6 ml) na 23 °C. Dobivena smjesa se zagrijava na refluksu tijekom 1 sata, ostavi se da se ohladi do sobne temperature i ekstrahira se dva puta sa etil acetatom. Sjedinjeni organski ekstrakti se osuše iznad anhidriranog natrij sulfata, profiltriraju se i koncentriraju se na vakuumu radi dobivanja 1,1 g svjetlo ljubičaste čvrste supstance. Suspenzija čvrste supstance u vodi (3,2 ml) se tretira sa koncentriranom klorovodičnom kiselinom (0,273 ml, 3,28 mmola) i miješa se na sobnoj temperaturi tijekom 1 sata. Dobivena suspenzija se profiltrira. Čvrsta supstanca se osuši na zraku i rekristalizira se iz vode. Dobivena kristalna čvrsta supstanca se osuši na zraku radi dobivanja 0,98 g (74 % prinos) spoja iz naslova.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,57 (bs, 2H), 0,72-0,74 (m, 2H), 1,82-1,89 (m, 1H), 7,71 (d, J=8, 1H), 7,80 (t, J=8, 1H), 7,86 (t, J=7, 1H), 7,97 (d, J=7, 1H), 8,36 (bs, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,62 (bs, 2H).

APCI MS 338 [M+1]+.

Spojevi iz naslova primjera 32 B-32 CCC se dobivaju uz korištenje procedura koje su analogne sa onom koje su korištene za primjer 16 A i primjer 32 A.

Primjer 32 B

[1-(2,3-Dimetoksilfenil)-3-metil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid

82 % prinos.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,43 (s, 3H), 3,73 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 7,16 (m, 3H), 8,39 (bs, 2H), 8,64 (bs, 2 H), 8,64 (bs, 2H), 9,27 (s, 1H), 12,12 (s, 1H).

APCI MS 304 [M+1]+.

Primjer 32 C

[1-(Naftalen-1-il)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid

84 % prinos.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,40-0,70 (m, 4H), 1,90 (m, 1H), 7,13 (d, J=8, 1H), 7,60 (m, 3H), 8,06 (d, J=8, 1H), 8,13 (d, J=8, 1H), 8,39 (bs, 2H), 8,72 (m, 3H).

APCI MS 320 [M+1]+.

Primjer 32 D

[1-(Naftalen-2-il)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid

83 % prinos.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,38 (d, J=4,8, 2H), 0,80 (d, J=8, 2H), 2,24 (m, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,72 (d, J=8,4, 1H), 8,03 (m, 3H), 8,18 (s, 1H), 8,38 (bs, 2H), 8,64 (s, 1H), 8,70 (bs, 2H), 11,80 (s, 1H).

APCI MS 320 [M+1]+.

Primjer 32 E

[1-(Naftalen-2-il)-3-metil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid

83 % prinos.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,32 (s, 3H), 7,55 (m, 2H), 7,60-8,10 (m, 4H), 8,30 (s, 1H), 8,40 (bs, 2H), 8,52 (bs, 2H), 9,80 (s, 1H), 12,12 (s, 1H).

APCI MS 294 [M+1]+.

Primjer 32 F

[1-(o-Bifenil)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid

72 % prinos.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,25-0,70 (m, 4H), 1,12 (m, 1H), 7,00 (m, 2H), 7,49-7,87 (m, 4H), 8,30 (bs, 2H), 8,56 (bs, 2H), 8,59 (s, 1H), 11,58 (s, 1H).

APCI MS 346 [M+1]+.

Primjer 32 G

[1-(5-Kinolinil)-5-izopropil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid

74 % prinos.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,15 (d, J=6,8, 6H), 3,00 (m, 1H), 7,73 (s, 2H), 7,91 (d, J=7,2, 1H), 8,04 (t, J=8, 1H), 8,38 (d, J=8,4, 1H), 8,51 (bs, 2H), 8,84 (bs, 2H), 8,96 (s, 1H), 9,12 (m, 1H), 12,01 (s, 1H).

APCI MS 323 [M+1]+.

Primjer 32 H

[1-(5-Kinolinil)-5-n-propil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid

78 % prinos.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,61 (t, J=7,4, 6H), 1,33 (m, 2H), 2,73 (m, 2H), 7,69-7,78 (m, 3H), 7,91 (d, J-7,6, 1H), 8,03 (t, J=7,2, 1H), 8,35 (d, J=8, 1H), 8,47 (bs, 2H), 8,81 (bs, 2H), 9,00 (s, 1H), 9,11 (m, 1H), 12,15 (s, 1H).

APCI MS 323 [M+1]+.

Primjer 32 I

[1-Fenil-3-etil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid

63 % prinos.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,22 (m, 3H), 2,88 (m, 2H), 7,38 (m, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,75 (m, 2H), 8,37 (bs, 2H), 8,52 (bs, 2H), 9,71 (s, 1H), 12,01 (s, 1H).

APCI MS 258 [M+1]+.

Primjer 32 J

[1-(2-Nitrofenil)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid

76 % prinos.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,52 (bs, 2H), 0,80 (d, J=8,4, 2H), 2,04 (m, 1H), 7,81 (d, J=7,6, 1H), 7,91 (bs, 2H), 8,16 (d, J=8, 1H), 8,47 (bs, 2H), 8,67 (s, 1H), 8,72 (bs, 2H), 11,91 (s, 1H).

APCI MS 315 [M+1]+.

Primjer 32 K

[1-(2-[Dimetilaminosulfonil]fenil-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid

72 % prinos.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,49 (bs, 2H), 0,67 (d, J=6, 2H), 1,87 (m, 1H), 2,62 (s, 6H), 7,61 (d, J=2, 1H), 7,83 (m, 2H), 7,98 (m, 1H), 8,40 (bs, 2H), 8,64 (s, 1H), 8,68 (bs, 2H), 11,81 (bs, 1H).

APCI MS 377 [M+1]+.

Primjer 32 L

[1-(2-[Metansulfonil]fenil-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid

68 % prinos.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,40-0,60 (m, 4H), 1,89 (m, 1H), 3,30 (s, 3H), 7,73 (d, J=6,4, 1H), 7,88 (m, 2H), 8,11 (dd, J=1,6, 1H), 8,36 (bs, 2H), 8,64 (bs, 3H), 11,72 (s, 1H).

APCI MS 348 [M+1]+.

Primjer 32 M

[1-(2-[Metilaminosulfonil]fenil-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid

44 % prinos.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,48-0,76 (m, 4H), 1,93 (m, 1H), 2,4 (s, 3H), 7,01 (s, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,79 (m, 2H), 7,98 (m, 1H), 8,31 (bs, 2H), 8,53 (s, 1H), 8,57 (bs, 2H), 11,58 (s, 1H).

APCI MS 363 [M+1]+.

Primjer 32 N

[1-(2-Etilfenil)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid

48 % prinos.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,61 (d, J=8,8, 2H), 0,71 (d, J=8,4, 2H), 0,98 (t, J=7,4, 3H), 2,26 (d, J = 7,2, 2H), 7,33 (m, 2H), 7,46 (m, 2H), 8,35 (bs, 2H), 8,59 (s, 1H), 8,64 (bs, 2H), 11,70 (s, 1H).

APCI MS 298 [M+1]+.

Primjer 32 O

[1-(2-Metilfenil)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid

14 % prinos.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,57 (bs, 2H), 0,70 (d, J=5,6, 2H), 1,96 (s, 4H), 7,20-7,60 (m, 4H), 8,40 (bs, 2H), 8,65 (s, 1H), 8,71 (bs, 2H), 11,81 (s, 1H).

APCI MS 284 [M+1]+.

Primjer 32 P

[1-(2-Klorofenil)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid

74 % prinos.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,55 (d, J=3,6, 2H), 0,72 (d, J=7,2, 2H), 1,90 (m, 1H), 7,4-7,8 (m, 4H), 8,36 (bs, 2H), 8,63 (bs, 3H), 11,74 (s, 1H).

APCI MS 304 [M+1]+.

Primjer 32 Q

[1-(2-Trifluorometoksi fenil)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid

87 % prinos.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,48 (m, 2H), 0,74 (m, 2H), 1,89 (m, 1H), 7,4-7,8 (m, 4H), 8,36 (bs, 2H), 8,62 (bs, 3H), 11,72 (s, 1H).

APCI MS 354 [M+1]+.

Primjer 32 R

[1-(2-Fluorofenil)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid

79 % prinos.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,49 (d, J=4, 2H), 0,75 (d, J=6,8, 2H), 1,94 (bs, 1H), 7,4-7,6 (m, 4H), 8,34 (bs, 2H), 8,58 (s, 1H), 8,61 (bs, 2H), 11,71 (s, 1H).

APCI MS 287 [M+1]+.

Primjer 32 S

[1-(2,1,3-Benzotiazol-4-il)-3-metill-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid

73 % prinos.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,49 (s, 3H), 7,7-7,81 (m, 1H), 7,98 (dd, J=8,4, 1H), 8,13 (dd, J=7,6, 0,6, 1H), 9,36 (s, 1H).

APCI MS 302 [M+1]+.

Primjer 32 T

[1-(Indazol-7-il)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid

62 % prinos.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,44 (dd, J=7,6, 5,2, 2H), 0,67-0,73 (m, 2H), 2,11 (m, 1H), 7,26 (t, J=10, 1H), 7,53 (d, J=8,8, 1H), 7,94 (d, J=9,6, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,44 (bs, 2H), 8,79 (bs, 3H), 11,88 (s, 1H).

APCI MS 310 [M+1]+.

Primjer 32 U

[1-(Indazol-7-il)-3-metil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid

63 % prinos.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,53 (s, 3H), 7,23 (t, J=7,8, 1H), 7,57 (d, J=7,6, 1H), 7,78 (d, J=8,0, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,40 (bs, 2H), 8,51 (bs, 3H), 9,76 (s, 1H), 12,15 (bs, 1H).

APCI MS 284 [M+1]+.

Primjer 32 V

[1-(Benzotiazol-2-il)-5-etil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid

85 % prinos.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,29 (t, J=7,2, 2H), 3,61 (q, J=7,6, 2H), 7,44-7,56 (m, 2H), 7,96 (d, J=8,4, 1H), 8,12 (d, J=8,0, 1H), 8,43 (bs, 1H), 8,62 (bs, 2H), 8,84 (s, 1H), 12,01 (s, 1H).

APCI MS 315 [M+1]+.

Primjer 32 W

[1-(2-Kloro-4-metilsulfonilfenil)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid

89 % prinos.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,572 (dd, J=5,6, 2,0, 2H), 0,76 (dd, J=8,8, 2,0, 2H), 1,91 (m, 1H), 3,36 (s, 3H), 7,94 (d, J=8,4, 1H), 8,05 (dd, J=8,4, 2,0, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,36 (bs, 2H), 8,763 (bs, 2H), 8,67 (s, 1H), 11,80 (s, 1H).

APCI MS 382 [M+1]+.

Primjer 32 X

[1-(2-Kloro-4-{metilsulfonilmetilensulfonil}fenil)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid

72 % prinos.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,53 (m, 2H), 0,77 (m, 2H), 1,94 (m, 1H), 3,23 (s, 3H), 5,91 (s, 2H), 7,96-8,00 (m, 1H), 8,01-8,12 (m, 1H), 8,30 (bs, 1H), 8,65 (bs, 2H), 8,66 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 11,73 (d, J=6,4, 1H).

APCI MS 460 [M+1]+.

Primjer 32 Y

[1-(2-Kloro-5-{dimetilaminosulfonil}fenil)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid

85 % prinos.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,52 (s, 2H), 0,74 (m, 2H), 1,93 (m, 1H), 2,45 (s, 6H), 7,92-8,08 (m, 1H), 8,35 (bs, 2H), 8,64 (bs, 3H), 11,73 (s, 1H).

APCI MS 411 [M+1]+.

Primjer 32 Z

[1-(2-Kloro-4-{aminolsulfoni}fenil)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid

9 % prinos.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,57 (d, J=8,6, 2H), 0,78 (d, J=8,0, 2H), 1,94 (m, 1H), 7,14 (t, J=5,1, 2H), 7,63 (s, 2H), 7,97 (m, 2H), 8,36 (bs, 2H), 8,62 (bs, 3H), 8,64 (s, 1H), 11,73 (s, 1H).

APCI MS 383 [M+1]+.

Primjer 32 AA

[1-(2-Kloro-5-{metilaminosulfoni}fenil)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid

61 % prinos.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,53 (m, 2H), 0,72-0,76 (m, 2H), 1,92 (m, 1H), 2,43 (d, J=5,2, 3H), 7,70 (d, J=5,2, 1H), 7,93-7,99 (m, 3H), 8,35 (bs, 2H), 8,60 (bs, 2H), 8,61 (s, 1H), 11,70 (s, 1H).

APCI MS 397 [M+1]+.

Primjer 32 BB

[1-(2,5-Diklorofenil)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid

84 % prinos.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,58 (s, 2H), 0,77 (d, J=7,2, 2H), 1,92 (m, 1H), 7,70-7,77 (m, 2H), 7,90 (d, J=2,4, 1H), 8,37 (bs, 2H), 8,62 (bs, 3H), 11,74 (s, 1H).

APCI MS 338 [M+1]+.

Primjer 32 CC

[1-(2,4-Diklorofenil)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid

62 % prinos.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,54-0,56 (m, 2H), 0,73-0,78 (m, 2H), 1,90 (m, 1H), 7,61-7,70 (m, 2H), 7,93 (s, 1H), 8,35 (bs, 2H), 8,60 (bs, 2H), 11,72 (s, 1H).

APCI MS 338 [M+1]+.

Primjer 32 DD

[1-(2,3Dikloro-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid

44 % prinos.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,56-0,58 (m, 2H), 0,76 (s, 2H), 1,93 (m, 1H), 7,57 (dt, J=7,6, 2,0, 1H), 7,67 (td, J=8,0, 1,6, 1H), 7,89 (dt, J=8,0, 1,6, 1H), 8,42 (bs, 2H), 8,68 (bs, 3H), 11,86 (s, 1H).

APCI MS 339 [M+1]+.

Primjer 32 EE

[1-(2-Kloro-5-metisulfonfenil)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid

86 % prinos.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,57 (s, 2H), 0,77 (d, J=7,2, 2H), 1,94 (m, 1H), 3,36 (s, 3H), 8,04 (d, J=8,4, 1H), 8,12 (d, J=8,4, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,36 (bs, 2H), 8,61 (bs, 2H), 8,64 (s, 1H), 11,86 (s, 1H).

APCI MS 382 [M+1]+.

Primjer 32 FF

[1-(Benzimidazol-5-il)-5-etil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin dihidroklorid

24 % prinos.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,04 (t, J=7,2, 3H), 2,88 (q, J=7,2, 2H), 7,63 (d, J=8,8, 1H), 8,01 (bs, 2H), 8,47 (bs, 2H), 8,78 (bs, 2H), 8,86 (s, 1H), 9,55 (bs, 1H), 12,09 (s, 1H).

APCI MS 298 [M+1]+.

Primjer 32 GG

[1-(2-Kloro-4-{dimetilaminosulfoni}fenil)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid

68 % prinos.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,52 (d, J=4,4, 2H), 0,75 (d, J=8,4, 2H), 1,93 (bs, 1H), 2,67 (s, 6H), 7,84-8,00 (m, 2H), 8,04 (s, 1H), 8,37 (bs, 2H), 8,68 (bs, 3H), 11,82 (s, 1H).

APCI MS 411 [M+1]+.

Primjer 32 HH

[1-(2-Kloro-4-{metilaminosulfoni}fenil)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid

26 % prinos.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,55-0,58 (m, 2H), 0,75-0,80 (m, 2H), 1,93 (m, 1H), 3,47 (s, 3H), 7,82 (t, J=4,8, 1H), 7,88-8,01 (m, 2H), 8,05 (s, 1H), 8,34 (bs, 2H), 8,57 (bs, 2H), 8,06 (bs, 1H), 11,66 (s, 1H).

APCI MS 397 [M+1]+.

Primjer 32 II

[1-(Benzimidazol-5-il)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin dihidroklorid

16 % prinos.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,37-0,41 (m, 2H), 0,75-0,82 (m, 2H), 2,19 (m, 1H), 7,75 (d, J=8,8, 1H), 7,91-7,98 (m, 2H), 8,05 (s, 1H), 8,45 (bs, 2H), 8,70 (s, 1H), 8,76 (bs, 2H), 9,51 (s, 1H), 11,95 (s, 1H).

APCI MS 310 [M+1]+.

Primjer 32 JJ

[1-Benzil-3-metil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid

67 % prinos.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,31 (s, 3H), 5,29 (s, 2H), 7,23-7,35 (m, 5H), 8,47 (bs, 2H), 8,53 (bs, 2H), 8,55 (s, 1H), 11,73 (s, 1H).

APCI MS 258 [M+1]+.

Primjer 32 KK

[1-(3-Kloroindazol-5-il)-5-etil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid

66 % prinos.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,03 (d, J=10,4, 3H), 2,84 (d, J=7,6, 2H), 7,49 (d, J=8,4, 1H), 7,72 (d, J=8,8, 1H), 7,79 (s, 1H), 8,41 (bs, 2H), 8,73 (bs, 2H), 8,76 (s, 1H), 11,95 (s, 1H), 13,69 (s, 1H).

APCI MS 332 [M+1]+.

Primjer 32 LL

[1-(1-Metilbenzimidazol-6-il)-5-etil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin dihidroklorid

53 % prinos.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,02 (m, 3H), 2,84 (d, J=7,6, 2H), 4,03 (s, 3H), 7,64 (d, J=8,8, 1H), 8,00 (d, J=8,4, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,47 (bs, 2H), 8,78 (bs, 1H), 8,87 (s, 2H), 9,50 (bs, 1H), 12,12 (s, 1H).

APCI MS 312 [M+1]+.

Primjer 32 MM

[1-(2-Metilbenzimidazol-5-il)-5-etil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin dihidroklorid

38 % prinos.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,05 (bs, 3H), 2,79 (s, 3H), 2,88 (q, J=7,6, 2H), 7,60 (dd, J=8,8, 1H), 7,93 (m, 2H), 8,46 (bs, 2H), 8,77 (bs, 2H), 8,85 (s, 1H), 12,09 (s, 1H).

APCI MS 312 [M+1]+.

Primjer 32 NN

[1-(1-Benzotiazol-6-il)-5-etil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid monohidrat

9,5 % prinos.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,01-1,14 (t, 3H), 8,74 (s, 1H).

APCI MS 315 [M+1]+.

Primjer 32 OO

[1-(2-Kinoksalinil)-5-etil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin dihidroklorid

44 % prinos.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,93 (s, 1H), 9,44 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,64 (bs, 2H), 8,40 (bs, 2H), 8,16 (d, J=8, 1H), 8,04 (dd, J=2,4, 8, 1H), 7,94-7,87 (m, 2H), 3,43 (q, J=6, 2H), 1,338 (t, J=7, 3H).

APCI MS 310 [M+1]+.

Primjer 32 PP

[1-(2-Benzimidazil)-5-etil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin dihidroklorid

44 % prinos.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,15 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,73 (bs, 2H), 8,47 (bs, 2H), 7,56 (dd, J=3, 6, 2H), 7,22 (dd, J=3,2, 6, 2H), 3,53 (q, J=7, 2H), 1,24 (t, J=7, 3H).

APCI MS 298 [M+1]+.

Primjer 32 QQ

[1-(2-Trifluorometil-4-klorofenil)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin dihidroklorid

60 % prinos.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,68 (bs, 3H), 8,43 (bs, 2H), 8,14 (s, 1H), 8,02 (d, J=8, 1H), 7,84 (d, J=9, 1H), 0,80 (d, J=8, 2H), 0,693 (d, J=4, 2H).

APCI MS 372 [M+1]+.

Primjer 32 RR

[1-(2-Fluoro-6-trifluorometilfenil)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid

71 % prinos.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,71-8,44 (m, 5H), 8,00-7,90 (m, 3H), 1,82 (m, 1H), 0,89-0,70 (m, 4H).

APCI MS 356 [M+1]+.

Primjer 32 SS

[1-(2-Trifluorometil-4-fluorofenil)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid

58 % prinos.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,67 (bs, 3H), 8,43 (bs, 2H), 7,99 (d, J=8, 1H), 7,90-7,78 (m, 2H), 1,89 (m, 1H), 0,81-0,63 (m, 4H).

APCI MS 356 [M+1]+.

Primjer 32 TT

[1-(1-Metilbenzimidaz-2-il)-5-etil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin dihidroklorid

86 % prinos.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,10 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,71 (bs, 2H), 8,44 (bs, 2H), 7,69 (dd, J=8, 16, 2H), 7,40-7,29 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,03 (q, J=7, 2H), 1,12 (t, J=7, 3H).

APCI MS 312 [M+1]+.

Primjer 32 UU

[1-(2-Kinolinil)-5-etil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin dihidroklorid

65 % prinos.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,86 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,65 (bs, 2H), 8,61 (d, J=9, 1H), 8,38 (bs, 2H), 8,07 (d, J=8, 1H), 8,01-7,96 (m, 2H), 7,83 (m, 1H), 7,66 (t, J=7, 1H), 3,44 (q, J=7, 2H), 1,31 (t, J=7, 3H).

APCI MS 309 [M+1]+.

Primjer 32 VV

[1-(2-Kloro-5-metilaminokarbonilfenil)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid

57 % prinos.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,71 (s, 1H), 8,67 (m, 1H), 8,61 (bs, 3H), 8,36 (bs, 2H), 8,04 (d, J=7, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,84 (d, J=8, 1H), 2,60 (d, J=4, 3H), 1,94 (m, 1H), 0,75 (d, J=7, 2H), 0,57 (m, 2H).

APCI MS 359 [M+1]+.

Primjer 32 WW

[1-(4-Bezimidazolil)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin dihidroklorid

22 % prinos.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,19 (bs, 2H), 8,84 (d, J=2, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,45 (bs, 2H), 7,92 (m, 1H), 7,69-7,58 (m, 2H), 2,16 (m, 1H), 0,72 (d, J=9, 2H), 0,44 (d, J=5, 2H).

APCI MS 310 [M+1]+.

Primjer 32 XX

[1-(2-Kloro-5-jodofenil)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid

81 % prinos.

1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,66 (bs, 2H), 8,64 (s, 1H), 8,40 (bs, 2H), 8,18 (d, J=2, 1H), 7,94 (dd, J=2, 8, 1H), 7,45 (d, J=8, 1H), 1,94 (m, 1H), 0,84-0,72 (m, 2H), 0,68-0,58 (m, 2H).

APCI MS 430 [M+1]+.

Primjer 32 YY

[1-(2-Kloro-5-aminokarbonilfenil)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid

45 % prinos.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,65 (bs, 2H), 8,62 (s, 1H), 8,37 (bs, 2H), 8,20 (s, 1H), 78,10 (s, 1H), 8,02 (d, J=8, 1H), 7,87 (d, J=9, 1H), 1,96 (m, 1H), 0,80 (d, J=8, 2H), 0,61 (d, J=3, 2H).

APCI MS 347 [M+1]+.

Primjer 32 ZZ

[1-(2-Kloro-5-dimetilaminokarbonilfenil)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid

49 % prinos.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,60 (bs, 2H), 8,38 (bs, 2H), 7,82 (d, J=8, 1H), 7,76 (d, J=2, 1H), 7,66 (m, 1H), 2,99 (s, 3H), 2,93 (s, 3H), 1,96 (m, 1H), 0,79 (d, J=9,2, 2H), 0,60 (d, J=4, 2H).

APCI MS 375 [M+1]+.

Primjer 32 AAA

[1-Fenil-4-ciklopropil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid

22 % prinos.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,56 (bs, 1H), 8,45 (bs, 4H), 7,74 (d, J=8, 2H), 7,56 (t, J=8, 2H), 7,40 (d, J=7, 1H), 2,62 (m, 1H), 0,99-0,94 (m, 4H).

APCI MS 270 [M+1]+.

Primjer 32 BBB

[1-(1-Izohonolil-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin dihidroklorid

69 % prinos.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,99 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,77 (bs, 2H), 8,51 (d, J=6, 1H), 8,49 (bs, 4H), 8,13 (d, J=8, 1H), 8,10 (d, J=6, 2H), 7,85 (dd, J=7, 8, 1H), 7,9-7,6 (bs, 1H), 7,69 (dd, J=7, 8, 1H), 7,46 (d, J=8, 1H), 2,05 (m, 1H), 0,61-0,57 (m, 4H), 0,37-0,33 (m, 2H).

APCI MS 321 [M+1]+.

Primjer 32 CCC

[1-(2,3-Dimetoksifenil)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin hidroklorid

38 % prinos.

1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,57 (d, J=4,8, 2H), 0,72 (d, J=8,4, 2H), 1,91 (m, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 6,97 (d, J=8, 1H), 7,22 (m, 2H), 8,34 (bs, 2H), 8,56 (s, 1H), 8,65 (bs, 2H), 11,67 (s, 1H).

APCI MS 330 [M+1]+.

Primjer 33 A

N-terc-Butoksikarbonil-N'-[5-izopropil-1-(6-kinolinil)-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin

U otopinu 5-izopropil-1-(6-kinolinil)-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline (336,7 mg, 1,2 mmola) u 5 ml dimetilformamida se dodaju N,N-diizopropiletilamin (0,42 ml, 2,39 mmola), benzottriazol-1-iloksi-tris(dimetilamino)fosfonij heksafluorofosfat (BOP reagens) (582 mg, 1,32 mmola) i terc-butoksikarbonil guanidin (210 mg, 1,32 mmola). Dobivena otopina se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 2 sata, tada se zagrijava na 60 °C tijekom 2 sata. Reakcijska smjesa se tada ohladi do sobne temperature i koncentrira se do suhog na vakuumu. Čvrsti ostatak se raspodijeli između etil acetata i vode. Etil acetatni sloj se ispere sa slanom otopinom, osuši se (natrij sulfat) i koncentrira se do suhog na vakuumu. Čvrsti ostatak se ispraši sa metanolom (1,5 ml), profiltrira se, ispere se sa dietil eterom i osuši, radi dobivanja spoja iz naslova u obliku bijele čvrste supstance (114,3 mg, 22,5 % prinos).

1H NMR (DMSO-d6) δ 1,27 (d, 6H), 1,42 (s, 9H), 3,28 (m, 1H), 7,62 (q, 1H), 7,74 (q, 1H), 8,08-8,15 (m, 4H), 8,47 (d, 1H), 8,98 (d, 1H), 9,21 (bs, 1H), 10,9 (bs, 1H), 10,9 (bs, 1H).

Spoj iz primjera 33 B se dobiva uz korištenje procedure koja je analogna sa onom koja se koristi za primjer 33 A.

Primjer 33 B

N-terc-butoksikarbonil-N'-[5-propil-1-(6-kinolinil)-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin

58,9 % prinos.

1H NMR (DMSO-d6) δ 0,73 (t, 2H), 1,24 (d, 2H), 1,47 (s, 9H), 3,08 (t, 2H), 7,66 (q, 1H), 7,86 (q, 1H), 8,18 (m, 3H), 8,51 (s + d, 2H), 9,01 (t, 1H), 9,39 (bs, 1H), 11,0 (bs, 1H).

Primjer 34 A

[5-Izopropil-1-(6-kinolinil)-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin trifluoroacetat

Otopina N-terc-butoksikarbonil-N'-[5-izopropil-1-(6-kinolinil)-1H-pirazol-4-karbonil]-guanidina (114,3 mg, 0,27 mmola) u 2 ml diklorometana koji sadrži 20 % trifluorooctene kiseline se miješa na sobnoj temperaturi preko noći i tretira se sa eterom. Dobiveni talog se profiltrira radi dobivanja spoja iz naslova u obliku bijele čvrste supstance (104,3 mg, 70 % prinos).

1H NMR (DMSO-d6) δ 1,29 (d, 6H), 3,23 (m, 1H), 7,68 (q, 1H), 7,8 (dd, 1H), 8,18-8,55 (m, 7H), 9,04 (t, 1H), 11,1 (s, 1H).

Spoj iz primjera 34 B se dobiva uz korištenje procedure koja je analogna sa onom koja se koristi za primjer 34 A.

Primjer 34 B

[5-Propil-1-(6-kinolinil)-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin trifluoroacetat

81,2 % prinos.

1H NMR (DMSO-d6) δ 0,72 (t, 3H), 1,47 (d, 2H), 2,97 (t, 2H), 7,67 (t, 1H), 7,87 (d, 1H), 8,19-8,37 (m, 7H), 8,53 (d, 1H), 9,03 (s, 1H), 11,1 (s, 1H).

Claims

1. Spoj formule I [image] Formula I njegov prolijek ili farmaceutski prihvatljiva sol spomenutog spoja ili njegov spomenuti prolijek, naznačen time da ili (i) Z je [image] gdje R1 je (C3-C7)cikloalkil, fenil ili fenil(C1-C4)alkil, spomenuti (C3-C7)cikloalkil je opcionalno supstituiran sa jednim do tri atoma fluora, spomenuti R1 supstituent je opcionalno mono- ili di- supstituiran nezavisno sa (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkiltio, (C1-C4)alkilsulfinil ili (C1-C4)alkilsulfonil; i R2 je (C1-C4)alkil, (C3-C4)cikloalkil, M ili M(C1-C4)alkil, bilo koji od prethodnih (C1-C4)alkil dijelova može biti opcionlano supstituiran sa jednim do devet atoma flora; spomenuti (C1-C4)alkil ili (C3-C4)cikloalkil opcionalno su mono- ili di- supstituirani nezavisno sa hidroksi, (C1-C4)alkokosi, (C1-C4)alkiltio, (C1-C4)alkilsulfinil, (C1-C4)alkilsulfonil, (C1-C4)alkil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilkarbamoil ili mono-N-, ili di-N,N-(C1-C4)alkilaminosulfonil; i spomenuti (C3-C4)cikloalkil opcionalno posjeduje od jednog do sedam atoma fluora; gdje M je djelomično zasićen, potpuno zasićen ili sasvim nezasićen peto- do osmo- člani prsten koji po izboru ima 1 do 3 heteroatoma koji se biraju nezavisno između kisika, sumpora i dušika, ili je bicikični prsten koji se sastoji od 2 kondenzirana djelomično zasićena, sasvim zasićena ili sasvim nezasićena tro- do šesto- člana prstena, uzeta nezavisno, po izboru koji imaju 1 do 4 heteroatoma koji se biraju nezavisno između dušika, sumpora i kisika; uz uvjet da M nije fenil; spomenuti M je po izboru supstituiran, na jednom prstenu ako grupa je monociklična, ili na jednom ili na oba prstena ako je grupa biciklična, na ugljiku ili dušiku sa do 3 supstituenta koji se nezavisno biraju između R6, R7 i R8, gdje jedan od R6, R7 i R8 je po izboru djelomično zasićen, potpuno zasićen ili sasvim nezasićen tro- do sedmo- člani prsten koji po izboru ima 1 do 3 heteroatoma koji se nezavisno biraju između kisika, sumpora i dušika po izboru supstituiran sa (C1-C4)alkil i dodatno R6, R7 i R8 su po izboru hidroksi, nitro, halo, (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkoksikarbonil, (C1-C4)alkil, formil, (C1-C4)alkanoil, (C1-C4)alkanoiloksi, (C1-C4)alkanoilamino, (C1-C4)alkoksikarbonilamino, sulfonamido, (C1-C4)alkilsulfonamido, amino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilamino, karbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilkarbamoil, cijano, tiol, (C1-C4)alkiltio, (C1-C4)alkilsulfinil, (C1-C4)alkilsulfonil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilaminosulfonil, (C2-C4)alkenil, (C2-C4)alkinil ili (C5-C7)cikloalkenil, gdje spomenuti (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkil, (C1-C7)alkanoil, (C1-C4)alkiltio, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilamino ili (C3-C7)cikloalkil R6, R7 i R8 supstituenti su po izboru mono-supstituirani nezavisno sa hidroksi, (C1-C4)alkoksikarbonil, (C3-C7)cikloalkil, (C1-C4)alkanoil, (C1-C4)alkanoilamino, (C1-C4)alkanoiloksi, (C1-C4)alkoksikarbonilamino, sulfonamido, (C1-C4)alkilsulfonamido, amino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilamino, karbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilkarbamoil, cijano, tiol, nitro, (C1-C4)alkiltio, (C1-C4)alkilsulfinil, (C1-C4)alkilsulfonil ili mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilaminosulfonil ili je po izboru supstituirana sa 1 do 9 fluora, ili (ii) [image] ili [image] gdje R1 je (C1-C4)alkil, (C3-C7)cikloalkil, fenil ili fenil(C1-C4)alkil, spomenuti (C1-C4)alkil je opcionalno supstituiran sa jednim do devet atoma fluora, spomenuti R1 supstituent je opcionalno mono- ili di- supstituiran nezavisno sa (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkiltio, (C1-C4)alkilsulfinil ili (C1-C4)alkilsulfonil; i R2 je pet- do šest- člani nearomatski heterociklički prsten koji posjeduje jedan do dva heteroatoma odabrana nezavisno od dušika, sumpora i kisika ili R2 je nesupstituirani (C1-C4)alkil, ili nesupstituirani (C3-C4)cikloalkil; ili R2 je fenil(C1-C4)alkil ili biciklični prsten koji se sastoji od dva kondenzirana pet i/ili šest člana djelomično zasićena, potpuno zasićena ili potpuno nezasićena prstena koji uzeti nezavisno imaju jedan do četiri heteroatoma odabranih nezavisno od dušika, sumpora i kisika, spomenuti R2 supstituent opcionalno je supstituiran na ugljiku ili dušiku sa da tri supstituenta nezavisno odabranih od R6, R7 i R8, gdje jedan od R6, R7 i R8 je opcionalno djelomično zasićen, potpuno zasićen, ili potpuno nezasićen tri do sedmočlani prsten koji opcionalno sadrži jedan do tri heteroatoma odabranih nezavisno od kisika, sumpora i dušika opcionalno supstituiranih sa (C1-C4)alikilom i dodatno su R6, R7 i R8 opcionalno hidroksi, nitro, halo, (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkoksikarbonil, (C1-C4)alkil, formil, (C1-C4)alkanoil, (C1-C4)alkanoiloksi, (C1-C4)alkanoilamino, (C1-C4)alkoksikarbonilamino, sulfonamido, (C1-C4)alkilsulfonamido, amino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilamino, karbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilkarbamoil, cijano, tiol, (C1-C4)alkiltio, (C1-C4)alkilsulfinil, (C1-C4)alkilsulfonil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilaminosulfonil, (C2-C4)alkenil, (C2-C4)alkinil ili (C5-C7)cikloalkenil, gdje spomenuti (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkil, (C1-C7)alkanoil, (C1-C4)alkiltio, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilamino ili (C3-C7)cikloalkil R6, R7 i R8 supstituenti su po izboru mono-supstituirani nezavisno sa hidroksi, (C1-C4)alkoksikarbonil, (C3-C7)cikloalkil, (C1-C4)alkanoil, (C1-C4)alkanoilamino, (C1-C4)alkanoiloksi, (C1-C4)alkoksikarbonilamino, sulfonamido, (C1-C4)alkilsulfonamido, amino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilamino, karbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilkarbamoil, cijano, tiol, nitro, (C1-C4)alkiltio, (C1-C4)alkilsulfinil, (C1-C4)alkilsulfonil ili mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilaminosulfonil ili je po izboru supstituirana sa 1 do 9 fluora, ili (iii) Z je [image] R4 je (C1-C4)alkil, (C3-C7)cikloalkil, fenil ili fenil(C1-C4)alkil, spomenuti (C1-C4)alkil je opcionalno supstituiran sa jednim do devet atoma fluora, spomenuti R4 supstituent je opcionalno mono- ili di- supstituiran nezavisno sa (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkiltio, (C1-C4)alkilsulfinil ili (C1-C4)alkilsulfonil; i R5 je peto do šestočlani nearomatski heterociklički prsten koji jedan do dva heteroatoma odabrana nezavisno od dušika, sumpora i kisika ili R5 je nesupstituirani (C1-C4)alkil ili nesupstituirani (C3-C7)cikloalkil; ili R5 je fenil(C1-C4)alkil, ili biciklički prsten koji se sastoji od dva kondenzirana pet i/ili šest člana djelomično zasićena, kompletno zasićena ili kompletno nezasićena prstena koji uzeti nezavisno imaju jedan do četiri heteroatoma odabrana nezavisno od dušika, sumpora i kisika, spomenuti R5 je opcionalno supstituiran na ugljiku ili dušiku sa do tri supstituenta nezavisno odabranih od R6, R7 i R8, gdje jedan od R6, R7 i R8 je opcionalno djelomično zasićen, potpuno zasićen, ili potpuno nezasićen tri do sedmočlani prsten koji opcionalno sadrži jedan do tri heteroatoma odabranih nezavisno od kisika, sumpora i dušika opcionalno supstituiranih sa (C1-C4)alikilom i dodatno su R6, R7 i R8 opcionalno hidroksi, nitro, halo, (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkoksikarbonil, (C1-C4)alkil, formil, (C1-C4)alkanoil, (C1-C4)alkanoiloksi, (C1-C4)alkanoilamino, (C1-C4)alkoksikarbonilamino, sulfonamido, (C1-C4)alkilsulfonamido, amino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilamino, karbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilkarbamoil, cijano, tiol, (C1-C4)alkiltio, (C1-C4)alkilsulfinil, (C1-C4)alkilsulfonil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilaminosulfonil, (C2-C4)alkenil, (C2-C4)alkinil ili (C5-C7)cikloalkenil, gdje spomenuti (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkil, (C1-C7)alkanoil, (C1-C4)alkiltio, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilamino ili (C3-C7)cikloalkil R6, R7 i R8 supstituenti su po izboru mono-supstituirani nezavisno sa hidroksi, (C1-C4)alkoksikarbonil, (C3-C7)cikloalkil, (C1-C4)alkanoil, (C1-C4)alkanoilamino, (C1-C4)alkanoiloksi, (C1-C4)alkoksikarbonilamino, sulfonamido, (C1-C4)alkilsulfonamido, amino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilamino, karbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilkarbamoil, cijano, tiol, nitro, (C1-C4)alkiltio, (C1-C4)alkilsulfinil, (C1-C4)alkilsulfonil ili mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilaminosulfonil ili je po izboru supstituirana sa 1 do 9 fluora, ili (iv) Z je [image] R2 je (C1-C4)alkil, (C3-C4)cikloalkil, M ili M(C1-C4)alkil, bilo koji od prethodnih (C1-C4)alkil dijelova može biti opcionlano supstituiran sa jednim do devet atoma flora; spomenuti (C1-C4)alkil ili (C3-C4)cikloalkil opcionalno su mono- ili di- supstituirani nezavisno sa hidroksi, (C1-C4)alkokosi, (C1-C4)alkiltio, (C1-C4)alkilsulfinil, (C1-C4)alkilsulfonil, (C1-C4)alkil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilkarbamoil ili mono-N-, ili di-N,N-(C1-C4)alkilaminosulfonil; i spomenuti (C3-C4)cikloalkil opcionalno posjeduje od jednog do sedam atoma fluora; gdje M je djelomično zasićen, potpuno zasićen ili sasvim nezasićen peto- do osmo- člani prsten koji po izboru ima 1 do 3 heteroatoma koji se biraju nezavisno između kisika, sumpora i dušika, ili je bicikični prsten koji se sastoji od 2 kondenzirana djelomično zasićena, sasvim zasićena ili sasvim nezasićena tro- do šesto- člana prstena, uzeta nezavisno, po izboru koji imaju 1 do 4 heteroatoma koji se biraju nezavisno između dušika, sumpora i kisika; spomenuti M je po izboru supstituiran, na jednom prstenu ako grupa je monociklična, ili na jednom ili na oba prstena ako je grupa biciklična, na ugljiku ili dušiku sa do 3 supstituenta koji se nezavisno biraju između R6, R7 i R8, gdje jedan od R6, R7 i R8 je po izboru djelomično zasićen, potpuno zasićen ili sasvim nezasićen tro- do sedmo- člani prsten koji po izboru ima 1 do 3 heteroatoma koji se nezavisno biraju između kisika, sumpora i dušika po izboru supstituiran sa (C1-C4)alkil i dodatno R6, R7 i R8 su po izboru hidroksi, nitro, halo, (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkoksikarbonil, (C1-C4)alkil, formil, (C1-C4)alkanoil, (C1-C4)alkanoiloksi, (C1-C4)alkanoilamino, (C1-C4)alkoksikarbonilamino, sulfonamido, (C1-C4)alkilsulfonamido, amino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilamino, karbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilkarbamoil, cijano, tiol, (C1-C4)alkiltio, (C1-C4)alkilsulfinil, (C1-C4)alkilsulfonil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilaminosulfonil, (C2-C4)alkenil, (C2-C4)alkinil ili (C5-C7)cikloalkenil, gdje spomenuti (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkil, (C1-C7)alkanoil, (C1-C4)alkiltio, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilamino ili (C3-C7)cikloalkil R6, R7 i R8 supstituenti su po izboru mono-supstituirani nezavisno sa hidroksi, (C1-C4)alkoksikarbonil, (C3-C7)cikloalkil, (C1-C4)alkanoil, (C1-C4)alkanoilamino, (C1-C4)alkanoiloksi, (C1-C4)alkoksikarbonilamino, sulfonamido, (C1-C4)alkilsulfonamido, amino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilamino, karbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilkarbamoil, cijano, tiol, nitro, (C1-C4)alkiltio, (C1-C4)alkilsulfinil, (C1-C4)alkilsulfonil ili mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilaminosulfonil ili je po izboru supstituirana sa 1 do 9 fluora, i R3 je (C1-C4)alkil, (C3-C7)cikloalkil, fenil ili fenil(C1-C4)alkil, spomenuti (C1-C4)alkil je opcionalno supstituiran sa jednim do devet atoma fluora, spomenuti R3 supstituent je opcionalno mono- ili di- supstituiran nezavisno sa (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkiltio, (C1-C4)alkilsulfinil, (C1-C4)alkilsulfonil ili (C1-C4)alkilom.

2. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time da: Z je [image] gdje R1 je (C1-C4)alkil ili (C3-C7)cikloalkil; i R2 je kinolinil, izokinolinil, cinolinil, ftalazinil, kinoksalinil, kinazolinil, benzopiranil, benzotiofenil, benzodioksanil ili benzodioksolil, spomenuti R2 supstituent je po izboru mono-supstituiran; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

3. Spoj prema zahtjevu 2, naznačen time da: R2 je 5-kinolinil; i R1 je ciklopropil; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

4. Spoj prema zahtjevu 2, naznačen time da: R2 je 8-kinolinil; i R1 je ciklopropil; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

5. Spoj prema zahtjevu 2, naznačen time da: R2 je 6-kinolinil; i R1 je metil; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

6. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time da: Z je [image] gdje R2 je kinolinil, izokinolinil, cinolinil, ftalazinil, kinoksalinil, kinazolinil, benzopiranil, benzotiofenil, benzodioksanil ili benzodioksolil, spomenuti R2 supstituent je po izboru mono-supstituiran; i R1 je (C1-C4)alkil ili (C3-C7)cikloalkil; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

7. Spoj prema zahtjevu 6, naznačen time da: R2 je 5-izokinolinil; i R1 je metil; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

8. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time da: Z je [image] gdje R2 je fenil, po izboru mono- ili di- supstituirani; i R3 je (C1-C4)alkil ili (C3-C7)cikloalkil ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

9. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time da je: [2-Metil-5-fenil-2H-pirazol-3-karbonil]guanidin; [2-Metil-5-(naftalen-1-il)-2H-pirazol-3-karbonil]guanidin; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

10. Spoj prema zahtjevu 8, naznačen time da: R2 je fenil; i R3 je metil; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

11. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time da: Z je [image] gdje R2 je naftalenil, kinolinil, izokinolinil, cinolinil, ftalazinil, kinoksalinil, kinazolinil, benzopiranil, benzotiofenil, benzodioksanil ili benzodioksolil, spomenuti R2 supstituent je po izboru mono-supstituiran; i R3 je (C1-C4)alkil ili (C3-C7)cikloalkil; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

12. Spoj prema zahtjevu 11, naznačen time da: R2 je 1-naftil; i R3 je metil; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

13. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time da: Z je [image] gdje R4 je (C1-C4)alkil ili (C3-C7)cikloalkil; i R5 je kinolinil, izokinolinil, cinolinil, ftalazinil, kinoksalinil, kinazolinil, benzopiranil, benzotiofenil, benzodioksanil ili benzodioksolil, spomenuti R5 supstituent je po izboru mono-supstituiran ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

14. Spoj prema zahtjevu 13, naznačen time da: R5 je 5-izokinolinil; i R4 je metil; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

15. Spoj prema zahtjevu 13, naznačen time da: R5 je 5-kinolinil; i R4 je metil; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

16. Upotreba spoja ili odgovarajućeg prolijeka prema ili farmaceutske prihvatljive soli istih prema zahtjevu 1, naznačena time, da se koriste za proizvodnju medikamenta koji je efikasan u tretiranju ishemijskog oštećenja tkiva kod sisavaca.

17. Upotreba prema zahtjevu 16, naznačen time da je oštećenje tkiva oštećenje srca, mozga, jetre, bubrega, pluća, crijeva, skeletnog mišića, slezene, pankreasa, živaca, leđne moždine, tkiva retine, vaskularnog ili intestinalnog tkiva.

18. Upotreba prema zahtjevu 17, naznačen time da je djelotvorna količina spoja formule I je oko 0,01 mg/kg/dan do oko 50 mg/kg/dan.

19. Upotreba prema zahtjevu 18, naznačen time da sisavac je žena ili muškarac.

20. Upotreba prema zahtjevu 19, naznačen time da spomenuto tkivo je srčano tkivo.

21. Upotreba prema zahtjevu 19, naznačen time da spomenuto tkivo je moždano tkivo.

22. Upotreba prema zahtjevu 19, naznačen time da spomenuto tkivo je jetreno tkivo.

23. Upotreba prema zahtjevu 19, naznačen time da spomenuto tkivo je bubrežno tkivo.

24. Upotreba prema zahtjevu 19, naznačen time da spomenuto tkivo je plućno tkivo.

25. Upotreba prema zahtjevu 19, naznačen time da spomenuto tkivo je crijevno tkivo.

26. Upotreba prema zahtjevu 19, naznačen time da spomenuto tkivo je tkivo mišića oko kostiju.

27. Upotreba prema zahtjevu 19, naznačen time da spomenuto tkivo je slezensko tkivo.

28. Upotreba prema zahtjevu 19, naznačen time da spomenuto tkivo je pankreasno tkivo.

29. Upotreba prema zahtjevu 19, naznačen time da spomenuto tkivo je tkivo retine.

30. Upotreba prema zahtjevu 19, naznačen time da se spoj primjenjuje profilaktički.

31. Upotreba prema zahtjevu 19, naznačen time da se spoj primjenjuje prije kirurgije.

32. Upotreba prema zahtjevu 19, naznačen time da se spoj primjenjuje prije kardijalne kirurgije.

33. Upotreba prema zahtjevu 19, naznačen time da se spoj primjenjuje tijekom kirurgije.

34. Upotreba prema zahtjevu 19, naznačen time da se spoj primjenjuje tijekom kardijalne kirurgije.

35. Upotreba prema zahtjevu 19, naznačen time da se spoj primjenjuje u okviru 24 sata poslije kirurgije.

36. Upotreba prema zahtjevu 19, naznačen time da se spoj primjenjuje u okviru 24 sata poslije kardijalne kirurgije.

37. Upotreba prema zahtjevu 19, naznačen time da tkivno oštećenje koje nastaje uslijed ishemije je ishemijsko oštećenje i odvija se tijekom transplantacije organa.

38. Upotreba prema zahtjevu 19, naznačen time da se spoj primjenjuje radi prevencije perioperativne miokardijalne ishemijske povrede.

39. Farmaceutski preparat, naznačen time da obuhvaća terapeutski efikasnu količinu spoja prema zahtjevu 1 ili njegovog prolijeka ili farmaceutski prihvatljive soli spomenutog spoja ili spomenutog prolijeka i farmaceutski prihvatljiv nosač.

40. Farmaceutski preparat za smanjenje tkivnog oštećenja koje nastaje iz ishemije, naznačen time da obuhvaća terapeutski efikasnu količinu spoja prema zahtjevu 1 ili njegovog prolijeka ili farmaceutski prihvatljive soli spomenutog spoja ili spomenutog prolijeka i farmaceutski prihvatljiv nosač.

41. Spoj, naznačen time da je: 5-Metil-2-(5-kinolinil)-2H-1,2,3-triazol-4-karboksilna kiselina; 5-Metil-2-(5-izokinolinil)-2H-1,2,3-triazol-4-karboksilna kiselina; 2-(1-Naftalenil)-5-metil-2H-1,2,3-triazol-4-karboksilna kiselina; etil 5-ciklopropil-1-(2-trifluorometilfenil)-1H-pirazol-4-karboksilat; etil 5-metil-1-(6-kinolinil)-1H-pirazol-4-karboksilat; etil 5-metil-1-naftalenil-1H-pirazol-4-karboksilat; etil 5-ciklopropil-1-(kinolin-8-il)-1H-pirazol-4-karboksilat; etil 5-ciklopropil-1-(kinolin-5-il)-1H-pirazol-4-karboksilat; metil 5-etil-1-(kinolin-5-il)-1H-pirazol-4-karboksilat; n-Butil 1-(izokinolin-5-il)-3-metil-1H-pirazol-4-karboksilat; 5-Metil-1-(6-kinolinil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina; 5-Metil-1-naftalenil-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina; 5-Cikloprolil-1-(kinolin-8-il)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina; 5-Cikloprolil-1-(2-trifluorometilfenil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina; 5-Etil-1-(kinolin-5-il)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina; 5-Cikloprolil-1-(kinolin-5-il)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina; ili 1-(Izokinolin-5-il)-3-metil-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

42. Upotreba prema zahtjevu 19, naznačen time da se spoj primjenjuje prije, tijekom i poslije kirurgije.

43. Upotreba prema zahtjevu 19, naznačen time da se spoj primjenjuje prije, tijekom i poslije kardijalne kirurgije.

44. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time da Z je [image] , gdje R1 je (C3-C4)cikloalkil, fenil ili fenil(C1-C4)alkil, spomenuta (C3-C4)cikloalkil grupa je po izboru supstituirana sa od 1 do 3 fluora, spomenuti R1 supstituent je po izboru mono- ili di- supstituiran nezavisno(C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkiltio, (C1-C4)alkilsulfinil ili (C1-C4)alkilsulfonil, i R2 je (C1-C4)alkil, (C3-C4)cikloalkil, M ili M(C1-C4)alkil, bilo koja od prethodno spomenutih (C1-C4)alkil grupa koja ima po izboru od 1 do 9 fluora; spomenuti (C1-C4)alkil ili (C3-C4)cikloalkil po izboru je mono- ili di- supstituiran nezavisno sa hidroksi, (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkiltio, (C1-C4)alkilsulfinil, (C1-C4)alkilsulfonil, (C1-C4)alkil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilkarbamoil ili mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilaminosulfonil, i spomenuta (C3-C4)cikloalkil po izboru ima od 1 do 7 fluora; gdje M je djelomično zasićen, potpuno zasićen ili sasvim nezasićen peto- do osmo- člani prsten koji po izboru ima 1 do 3 heteroatoma koji se biraju nezavisno između kisika, sumpora i dušika, ili je bicikični prsten koji se sastoji od 2 kondenzirana djelomično zasićena, sasvim zasićena ili sasvim nezasićena tro- do šesto-člana prstena, uzeta nezavisno, po izboru koji imaju 1 do 4 heteroatoma koji se biraju nezavisno između dušika, sumpora i kisika uz uvjet da M nije fenil; spomenuti M je po izboru supstituiran, na jednom prstenu ako grupa je monociklična, ili na jednom ili na oba prstena ako grupa je biciklična, na ugljiku ili dušiku sa do 3 supstituenta koji se nezavisno biraju između R6, R7 i R8, gdje jedan od R6, R7 i R8 je po izboru djelomično zasićen, puno zasićen ili sasvim nezasićen tro- do sedmo- člani prsten koji po izboru ima 1 do 3 heteroatoma koji se nezavisno biraju između kisika, sumpora i dušika po izboru supstituiran sa (C1-C4)alkil i dodatno R6, R7 i R8 su po izboru hidroksi, nitro, halo, (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkoksikarbonil, (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkil, (C1-C4)alkanoil, (C1-C4)alkanoiloksi, (C1-C4)alkanoilamino, (C1-C4)alkoksikarbonilamino, sulfonamido, (C1-C4)alkilsulfonamido, amino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilamino, karbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilkarbamoil, cijano, tiol, (C1-C4)alkiltio, (C1-C4)alkilsulfinil, (C1-C4)alkilsulfonil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilaminosulfonil, (C2-C4)alkenil, (C2-C4)alkinil ili (C5-C7)cikloalkenil; gdje spomenuta (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkil, (C1-C4)alkanoil, (C1-C4)alkiltio, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilamino ili (C5-C7)cikloalkenil, R6, R7 i R8 supstituenti su po izboru mono-supstituirani nezavisno sa hidroksi, (C1-C4)alkoksikarbonil, (C3-C7)cikloalkil, (C1-C4)alkanoil, (C1-C4)alkanoilamino, (C1-C4)alkanoiloksi, C1-C4)alkoksikarbonilamino, sulfonamido, (C1-C4)alkilsulfonamido, amino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilamino, karbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilkarbamoil, cijano, tiol, nitro, (C1-C4)alkiltio, (C1-C4)alkilsulfinil, (C1-C4)alkilsulfonil ili mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilaminosulfonil ili je po izboru supstituirana sa 1 do 9 fluora; ili njegove farmaceutski prihvatljve soli.

45. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time da: [1-(Naftalen-1-il)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

46. Spoj prema zahtjevu 44, naznačen time da: R1 je ciklopropil; i R2 je 1-naftalenil, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

47. Spoj prema zahtjevu 44, naznačen time da: R1 je (C3-C7)cikloalkil; i R2 je peto- do šesto- člani monociklični aromatični prsten koji po izboru ima 1 do 2 heteroatoma koji se biraju između kisika, sumpora i dušika, uz uvjet da R2 nije fenil; spomenuti R2 prsten je po izboru mono-supstituiran na ugljiku ili na dušiku sa sasvim zasićenim ili sasvim nezasićenim peto- do šesto- članim prstenom koji po izboru ima 1 do 2 heteroatoma koja se biraju nezavisno između kisika, sumpora i dušika, spomenuti prsten je po izboru mono-supstituiran sa (C1-C4)alkil grupom; spomenuti R2 prsten je također po izboru mono- ili di- supstituiran nezavisno na ugljiku ili na dušiku sa hidroksi, halo, (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkoksikarbonil, (C1-C4)alkil, (C1-C4)alkanoil, (C1-C4)alkanoiloksi, (C1-C4)alkanoilamino, (C1-C4)alkoksikarbonilamino, sulfonamido, (C1-C4)alkilsulfonamido, amino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilamino, karbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilkarbamoil, cijano, (C1-C4)alkiltio, (C1-C4)alkilsulfinil, (C1-C4)alkilsulfonil ili mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilaminosulfonil; gdje spomenute grupe (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkil, (C1-C7)alkanoil, (C1-C4)alkiltio, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilamino su po izboru mono- ili di- supstituirane sa hidroksi, (C1-C4)alkoksikarbonil, (C1-C4)alkanoil, (C1-C4)alkanoilamino, (C1-C4)alkanoiloksi, (C1-C4)alkoksikarbonilamino, sulfonamido, (C1-C4)alkilsulfonamido, amino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilamino, karbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilkarbamoil, (C1-C4)alkiltio, (C1-C4)alkilsulfinil, (C1-C4)alkilsulfonil ili mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilaminosulfonil ili su po izboru supstituirane sa 1 do 9 fluora; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

48. Spoj prema zahtjevu 44, naznačen time da: R2 je peto- do šesto- člani monociklični nearomatični prsten koji ima 1 do 2 heteroatoma koji se nezavisno biraju između kisika, sumpora i dušika, ili R2 je nesupstituirana (C1-C4)alkil, nesupstituirana (C3-C7)cikloalkil ili fenil(C1-C4)alkil, gdje spomenuta fenil(C1-C4)alkil je po izboru mono- ili di- supstituirana nezavisno sa hidroksi, halo, (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkoksikarbonil, (C1-C4)alkil, (C1-C4)alkanoilamino, (C1-C4)alkoksikarbonilamino, sulfonamido, (C1-C4)alkilsulfonamido, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilamino, karbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilkarbamoil, (C1-C4)alkilsulfonil ili mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilaminosulfonil, gdje spomenuti (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilamino supstituenti su po izboru mono- ili di- supstituirani sa hidroksi, (C1-C4)alkanoilamino, (C1-C4)alkilsulfonamido, amino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilamino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilkarbamoil, (C1-C4)alkilsulfonil ili mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilaminosulfonil ili su po izboru supstituirani sa 1 do 5 fluora; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

49. Spoj prema zahtjevu 44, naznačen time da: R2 je biciklični prsten koji se sastoji od 2 stopljena peto- i/ili šesto- člana djelomično zasićena, potpuno zasićena ili sasvim nezasićena prstena uzeta nezavisno koja imaju 1 do 4 heteroatoma koji se nezavisno biraju između kisika, sumpora i dušika, spomenuti R2 supstituent je po izboru supstituiran na ugljiku ili dušiku sa do 3 supstituenta koji se nezavisno biraju između R6, R7 i R8, gdje jedan od R6, R7 i R8 je po izboru djelomično zasićen, sasvim zasićen ili sasvim nezasićen tro- do sedmo- člani prsten koji po izboru ima 1 do 3 heteroatoma koji se biraju nezavisno između kisika, sumpora i dušika po izboru supstituiran sa (C1-C4)alkil i dodatno R6, R7 i R8 su po izboru supstituirani sa hidroksi, nitro, halo, (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkoksikarbonil, (C1-C4)alkil, formil, (C1-C4)alkanoil, (C1-C4)alkanoiloksi, (C1-C4)alkanoilamino, (C1-C4)alkoksikarbonilamino, sulfonamido, (C1-C4)alkilsulfonamido, amino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilamino, karbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilkarbamoil, cijano, tiol, (C1-C4)alkiltio, (C1-C4)alkilsulfinil, (C1-C4)alkilsulfonil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilaminosulfonil, (C2-C4)alkenil, (C2-C4)alkinil ili (C5-C7)cikloalkenil, gdje spomenuti (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkil, (C1-C7)alkanoil, (C1-C4)alkiltio, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilamino ili (C3-C7)cikloalkil R6, R7 i R8 supstituenti su po izboru mono- ili di- supstituirani sa hidroksi, (C1-C4)alkoksikarbonil, (C3-C7)cikloalkil, (C1-C4)alkanoil, (C1-C4)alkanoilamino, (C1-C4)alkanoiloksi, (C1-C4)alkoksikarbonilamino, sulfonamido, (C1-C4)alkilsulfonamido, amino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilamino, karbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilkarbamoil, cijano, tiol, nitro, (C1-C4)alkiltio, (C1-C4)alkilsulfinil, (C1-C4)alkilsulfonil ili mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilaminosulfonil ili su po izboru supstituirani sa 1 do 9 fluora; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

50. Spoj prema zahtjevu 49, naznačen time da: R1 je (C3-C7)cikloalkil; i R2 je biciklični prsten koji se sastoji od 2 stopljena peto- i/ili šesto- člana djelomično zasićena, potpuno zasićena ili sasvim nezasićena prstena uzeta nezavisno koja imaju 1 do 4 heteroatoma koji se nezavisno biraju između kisika, sumpora i dušika, spomenuti R2 biciklični prsten je po izboru mono-supstituiran na ugljiku ili dušiku sa sasvim zasićenim ili sasvim nezasićenim peto- do šesto- članim prstenom koji po izboru ima 1 do 2 heteroatoma koji se biraju nezavisno između kisika, sumpora i dušika spomenuti prsten je po izboru mono-supstituiran sa (C1-C4)alkil; spomenuti R2 biciklični prsten je također po izboru mono- ili di- supstituiran nezavisno na ugljiku ili na dušiku sa hidroksi, halo, (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkoksikarbonil, (C1-C4)alkil, (C1-C7)alkanoil, (C1-C4)alkanoiloksi, (C1-C4)alkanoilamino, (C1-C4)alkoksikarbonilamino, sulfonamido, (C1-C4)alkilsulfonamido, amino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilamino, karbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilkarbamoil, cijano, (C1-C4)alkiltio, (C1-C4)alkilsulfinil, (C1-C4)alkilsulfonil ili mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilaminosulfonil; gdje spomenuti (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkil, (C1-C7)alkanoil, (C1-C4)alkiltio, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilamino su po izboru mono-supstituirani sa hidroksi, (C1-C4)alkoksikarbonil, (C1-C7)alkanoil, (C1-C4)alkanoilamino, (C1-C4)alkanoiloksi, (C1-C4)alkoksikarbonilamino, sulfonamido, (C1-C4)alkilsulfonamido, amino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilamino, karbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilkarbamoil, (C1-C4)alkiltio, (C1-C4)alkilsulfinil, (C1-C4)alkilsulfonil ili mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilaminosulfonil ili je po izboru supstituiran sa 1 do 9 fluora; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

51. Spoj prema zahtjevu 50, naznačen time da: R1 je ciklopropil; i R2 je hinazolinil, ftalazinil, kinolinil, izokinolinil, cinolinil, benzodioksanil, hinaksalinil, benzopiranil, benzotiofenil, benzodioksolil, benzimidazolil, indazolil, indolil, benzotriazolil, benzoksazolil, benzisoksazolil, benzotiazolil, benzisotiazolil, benzoksadiazolil ili benzotiadiazolil prsten; gdje spomenuti R2 biciklični prsten je po izboru mono-supstituiran nezavisno na ugljiku ili dušiku sa hidroksi, halo, (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkoksikarbonil, (C1-C4)alkil, (C1-C4)alkanoilamino, (C1-C4)alkoksikarbonilamino, sulfonamido, (C1-C4)alkilsulfonamido, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilamino, karbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilkarbamoil, (C1-C4)alkilsulfonil ili mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilaminosulfonil; gdje spomenuti (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilamino supstituenti su po izboru mono-supstituirani sa hidroksi, (C1-C4)alkanoilamino, (C1-C4)alkilsulfonamido, amino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilamino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilkarbamoil, (C1-C4)alkilsulfonil ili mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilaminosulfonil ili je po izboru supstituiran sa 1 do 5 fluora; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

52. Spoj prema zahtjevu 51, naznačen time da: R2 je kinolinil, izokinolinil, indazolil ili benzimidazolil prsten; gdje spomenuti R2 biciklični prsten je po izboru mono-supstituiran ili di-supstituiran nezavisno sa hidroksi, halo, (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkoksikarbonil, (C1-C4)alkil, (C1-C4)alkanoilamino, (C1-C4)alkoksikarbonilamino, sulfonamido, (C1-C4)alkilsulfonamido, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilamino, karbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilkarbamoil, (C1-C4)alkilsulfonil ili mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilaminosulfonil; gdje spomenuti (C1-C4)alkoksi ili (C1-C4)alkil supstituenti su po izboru mono-supstituirani sa hidroksi, (C1-C4)alkanoilamino, (C1-C4)alkilsulfonamido, amino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilamino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilkarbamoil, (C1-C4)alkilsulfonil ili mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilaminosulfonil ili je po izboru supstituiran sa 1 do 5 fluora; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

53. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time da je: [5-Ciklopropil-1-(kinolin-8-il)-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin; [5-Ciklopropil-1-(kinolin-5-il)-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.

54. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time da je: [1-(8-Bromokinolin-5-il)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin; [1-(6-Klorokinolin-5-il)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin; [1-(Indazol-7-il)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin; [1-(Benzimidazol-5-il)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin; [1-(1-Izokinolin)-5-ciklopropil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin; [5-Ciklopropil-1-(4-kinolinil)-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.

55. Spoj prema zahtjevu 52, naznačen time da: R2 je 8-bromokinolin-5-il; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

56. Spoj prema zahtjevu 52, naznačen time da: R2 je 8-klorokinolin-5-il; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

57. Spoj prema zahtjevu 52, naznačen time da: R2 je indazol-7-il; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

58. Spoj prema zahtjevu 52, naznačen time da: R2 je benzimidazol-5-il; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

59. Spoj prema zahtjevu 52, naznačen time da: R2 je 1-izokinolil; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

60. Spoj prema zahtjevu 52, naznačen time da: R2 je 4-kinolil; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

61. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time da Z je [image] , R1 je (C1-C4)alkil, (C3-C7)cikloalkil, fenil ili fenil(C1-C4)alkil, spomenuta (C1-C4)alkil grupa je po izboru supstituirana sa od 1 do 9 fluora, spomenuti R1 supstituenti su po izboru mono- ili di- supstituirani nezavisno sa (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkiltio, (C1-C4)alkilsulfinil ili (C1-C4)alkilsulfonil, i R2 je peto- do šesto- člani nearomatični heterociklični prsten koji ima 1 do 2 heteroatoma koji se biraju nezavisno između dušika, sumpora i kisika ili R2 je nesupstituiran(C1-C4)alkil ili nesupstituiran(C3-C4)cikloalkil; ili R2 je fenil(C1-C4)alkil ili biciklični prsten sastavljen od 2 stopljena peto- i/ili šesto- člana prstena djelomično zasićena, potpuno zasićena ili potpuno nezasićena prstena uzeta nezavisno koji ima 1 do 4 heteroatoma koji se biraju nezavisno između dušika, sumpora i kisika, spomenuti R2 supstituenti su po izboru supstituirani na ugljiku ili dušiku sa do 3 supstituenta koja se nezavisno biraju između R6, R7 i R8, gdje jedan od R6, R7, R8 je po izmjenu djelomično zasićen, sasvim nezasićen ili sasvim nezasićen tro- do sedmo- člani prsten koji po izboru ima 1 do 3 heteroatoma koji se biraju nezavisno između kisika, sumpora ili dušika po izboru supstituiran sa (C1-C4)alkil i dodatno R6, R7, R8 su po izboru hidroksi, nitro, halo, (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkoksikarbonil, (C1-C4)alkil, formil, (C1-C4)alkanoil, (C1-C4)alkanoiloksi, (C1-C4)alkanoilamino, (C1-C4)alkoksikarbonilamino, sulfonamido, (C1-C4)alkilsulfonamido, amino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilkamino, karbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilkarbamoil, cijano, tiol, (C1-C4)alkiltio, (C1-C4)alkilsulfinil, (C1-C4)alkilsulfonil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilaminosulfonil, (C2-C4)alkinil ili (C5-C7)cikloalkenil; gdje spomenuti (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkil, (C1-C7)alkanoil, (C1-C4)alkiltio, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilamino ili (C3-C7)cikloalkil R6, R7 i R8 supstituenti su po izboru mono-supstituirani nezavisno sa hidroksi, (C1-C4)alkoksikarbonil, (C3-C7)cikloalkil, (C1-C4)alkanoil, (C1-C4)alkanoilamino, (C1-C4)alkanoiloksi, (C1-C4)alkoksikarbonilamino, sulfonamido, (C1-C4)alkilsulfonamido, amino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilkamino, karbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilkarbamoil, cijano, tiol, nitro, (C1-C4)alkiltio, (C1-C4)alkilsulfinil, (C1-C4)alkilsulfonil ili mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilamino-sulfonil ili su po izboru supstituirani sa 1 do 9 fluora; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

62. Spoj prema zahtjevu 61, naznačen time da: R1 je (C1-C4)alkil, i R2 je biciklični prsten koji se sastoji od 2 stopljena peto- i/ili šesto- člana djelomično zasićena, sasvim zasićena prstena ili sasvim nezasićena prstena uzeta zajedno koja imaju 1 do 3 heteroatoma koji se biraju nezavisno između dušika, sumpora i kisika; spomenuti R2 biciklični prsten je također po izboru mono- ili di- supstituiran na ugljiku ili dušiku sa savim zasićenim ili sasvim nezasićenim peto- do šesto- članim prstenom koji ima po izboru 1 do 2 heteroatoma koja se nezavisno biraju između kisika, sumpora i dušika, spomenuti prsten je po izboru mono-supstituiran sa (C1-C4)alkil, spomenuti R2 biciklični prsten je također po izboru mono- ili di- supstituiran na ugljiku ili dušiku sa hidroksi, halo, (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkoksikarbonil, (C1-C4)alkil, (C1-C4)alkanoil, (C1-C4)alkanoiloksi, (C1-C4)alkanoilamino, (C1-C4)alkoksikarbonilamino, sulfonamido, (C1-C4)alkilsulfonamido, amino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilkamino, karbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilkarbamoil, cijano, (C1-C4)alkiltio, (C1-C4)alkilsulfinil, (C1-C4)alkilsulfonil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilaminosulfonil; gdje spomenuti (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkil, (C1-C7)alkanoil, (C1-C4)alkiltio, mono-N- ili di-N,N/(C1-C4)alkilamino su po izboru mono-supstituirani nezavisno sa hidroksi, (C1-C4)alkoksikarbonil, (C1-C4)alkanoil, (C1-C4)alkanoilamino, (C1-C4)alkanoiloksi, (C1-C4)alkoksikarbonilamino, sulfonamido, (C1-C4)alkilsulfonamido, amino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilamino, karbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilkarbamoil, (C1-C4)alkiltio, (C1-C4)alkilsulfinil, (C1-C4)alkilsulfonil ili mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilaminosulfonil ili su po izboru supstituirani sa 1 do 9 fluora; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

63. Spoj prema zahtjevu 62, naznačen time da: R2 je hinazolinil, ftalazinil, kinolinil izokinolinil, cinolinil, benzodioksanil, kinoksalinil, benzopiranil, benzotiofenil, benzodioksolil, benzimidazolil, indazolil, indolil, benzotriazolil, benzoksazolil, benzisoksazolil, benzotiazolil, benzodiazolil ili benzotiadiazolil prsten. gdje spomenuti R2 je biciklični prsten je po izboru mono- ili di- supstituiran nezavisno sa hidroksi, halo, (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkoksikarbonil, (C1-C4)alkil, (C1-C4)alkanoilamino, (C1-C4)alkoksikarbonilamino, sulfonamido, (C1-C4)alkilsulfonamido, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilamino, karbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilkarbamoil, (C1-C4)alkilsulfonil ili mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilaminosulfonil; gdje spomenuti (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkil, mono-N- ili di-N,N/(C1-C4)alkilamino su po izboru mono-supstituirani nezavisno sa hidroksi, (C1-C4)alkanoilamino, (C1-C4)alkilsulfonamido, amino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilamino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilkarbamoil, (C1-C4)alkilsulfonil ili mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilaminosulfonil ili su po izboru supstituirani sa 1 do 5 fluora; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

64. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time da je: [1-(Indazol-6-il)-5-etil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin; [1-(Indazol-5-il)-5-etil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin; [1-(Benzimidazol-5-il)-5-etil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin; [1-(1-Metilbenzimidazol-6-il)-5-etil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin; [1-(5-Kinolinil)-5-n-propil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin; [1-(5-Kinolinil)-5-izo-propil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin; [5-Etil-1-(6-Kinolin)-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin; [1-(2-Metilbenzimidazol-5-il)-5-etil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin; [1-(1,4-Benzodioksan-6-il)-5-etil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin; [1-(Benzotriazol-5-il)-5-etil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin; [1-(3-Kloroindazol-5-il)-5-etil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin; [1-(5-Kinolinil)-5-butil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin; [5-Propil-1-(6-kinolinil)-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin; [1-Izorpopil-1-(6-kinolinil)-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin; ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.

65. Spoj prema zahtjevu 63, naznačen time da: R1je etil; i R2 je indazol-6-il; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

66. Spoj prema zahtjevu 63, naznačen time da: R1je etil; i R2 je indazol-5-il; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

67. Spoj prema zahtjevu 63, naznačen time da: R1 je etil; i R2 je benzimidazol-5-il; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

68. Spoj prema zahtjevu 63, naznačen time da: R1je etil; i R2 je 1-metilbenzimidazol-6-il; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

69. Spoj prema zahtjevu 63, naznačen time da: R1 je n-propil; i R2 je 5-kinolinil; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

70. Spoj prema zahtjevu 63, naznačen time da: R1 je izopropil; i R2 je 5-kinolinil; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

71. Spoj prema zahtjevu 63, naznačen time da: R1je etil; i R2 je 6-kinolinil; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

72. Spoj prema zahtjevu 63, naznačen time da: R1 je etil; i R2 je 2-metilbenzimidazol-5-il; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

73. Spoj prema zahtjevu 63, naznačen time da: R1 je etil; i R2 je 1,4-benzodioksan-6-il; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

74. Spoj prema zahtjevu 63, naznačen time da: R1 je etil; i R2 je benzotirazol-5-il; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

75. Spoj prema zahtjevu 63, naznačen time da: R1je etil; i R2 je 3-kloroindazol-5-il; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

76. Spoj prema zahtjevu 63, naznačen time da: R1je butil; i R2 je 5-kinolinil; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

77. Spoj prema zahtjevu 63, naznačen time da: R1 je n-propil; i R2 je 6-kinolinil; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

78. Spoj prema zahtjevu 63, naznačen time da: R1je izopropil; i R2 je 6-kinolinil; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

79. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time da Z je [image] , R1 je (C1-C4)alkil, (C3-C7)cikloalkil, fenil ili fenil(C1-C4)alkil, spomenuta (C1-C4)alkil grupa je po izboru supstituirana sa od 1 do 9 fluora, spomenuti R1 supstituent je po izboru mono- ili di- supstituiran nezavisno sa (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkiltio, (C1-C4)alkilsulfinil ili (C1-C4)alkilsulfonil, i R2 je peto- do šesto- člani nearomatični prsten koji ima 1 do 2 heteroatoma koji se nezavisno biraju između kisika, sumpora i dušika, ili R2 je nesupstituiran(C1-C4)alkil ili nesupstituiran(C3-C7)cikloalkil, ili R2(C1-C4)alkil ili je biciklični prsten koji se sastoji od 2 stopljena peto- i/ili šesto- člana djelomično zasićena, sasvim zasićena ili sasvim nezasićena prstena uzeta zajedno nezavisno koja imaju 1 do 4 heteroatoma koji se nezavisno biraju između dušika, sumpora i kisika, spomenuti R2 supstituenti su po izboru supstituirani na ugljiku ili na dušiku sa do 3 supstituenta koji se nezavisno biraju između R6, R7 i R8, gdje jedan od R6, R7 i R8 je po izboru djelomično zasićen, sasvim zasićen, sasvim nezasićen tro- do sedmo- člani prsten koji po izboru ima tri heteroatoma koji se nezavisno biraju između kisika, sumpora i dušika po izboru supstituiran sa (C1-C4)alkil i dodatno R6, R7 i R8 su po izboru hidroksi, nitro, halo, (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkoksikarbonil, (C1-C4)alkil, formil, (C1-C4)alkanoil, (C1-C4)alkanoiloksi, (C1-C4)alkanoilamino, (C1-C4)alkoksikarbonilamino, sulfonamido, (C1-C4)alkilsulfonamido, amino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilamino, karbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilkarbamoil, cijano, tiol, (C1-C4)alkiltio, (C1-C4)alkilsulfinil, (C1-C4)alkilsulfonil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilaminosulfonil, (C2-C4)alkenil, (C2-C4)alkinil ili (C5-C7)cikloalkenil, gdje spomenuti (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkil, (C1-C7)alkanoil, (C1-C4)alkiltio, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilamino ili (C3-C7)cikloalkil R6, R7 i R8 supstituenti su po izboru mono- ili di- supstituirane sa hidroksi, (C1-C4)alkoksikarbonil, (C3-C7)cikloalkil, (C1-C4)alkanoil, (C1-C4)alkanoilamino, (C1-C4)alkanoiloksi, (C1-C4)alkoksikarbonilamino, sulfonamido, (C1-C4)alkilsulfonamido, amino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilamino, karbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilkarbamoil, cijano, tiol, nitro, (C1-C4)alkiltio, (C1-C4)alkilsulfinil, (C1-C4)alkilsulfonil ili mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilaminosulfonil ili su po izboru supstituirani sa 1 do 9 fluora; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

80. Spoj prema zahtjevu 79, naznačen time da: R1 je (C1-C4)alkil, i R2 je biciklični prsten koji je sastavljen od 2 stopljena peto- do šesto- člana djelomično zasićena, sasvim zasićena ili sasvim nezasićena prstena uzeta nezavisno koji imaju 1 do 3 heteroatoma koji se nezavisno biraju između kisika, sumpora i dušika, spomenuti R2 biciklični prsten je po izboru mono-supstituiran na ugljiku ili na dušiku sa sasvim zasićenim ili sasvim nezasićenim peto- do šesto- članim prstenom koji ima 1 do 2 heteroatoma koja se biraju nezavisno između kisika, sumpora i dušika, spomenuti prsten je mono-supstituiran sa (C1-C4)alkil, spomenuti R2 biciklični prsten je također po izboru mono- ili di- supstituiran nezavisno na ugljiku ili dušiku sa hidroksi, halo, (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkoksikarbonil, (C1-C4)alkil, (C1-C4)alkanoil, (C1-C4)alkanoiloksi, (C1-C4)alkanoilamino, (C1-C4)alkoksi-karbonilamino, sulfonamido, (C1-C4)alkilsulfonamido, amino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilamino, karbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilkarbamoil, cijano, (C1-C4)alkiltio, (C1-C4)alkilsulfinil, (C1-C4)alkilsulfonil ili mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilaminosulfonil, gdje spomenute (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkil, (C1-C7)alkanoil, (C1-C4)alkiltio, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilamino grupe, su po izboru mono-supstituirane sa hidroksi, (C1-C4)alkoksikarbonil, (C1-C4)alkanoil, (C1-C4)alkanoilamino, (C1-C4)alkanoiloksi, (C1-C4)alkoksikarbonilamino, sulfonamido, (C1-C4)alkilsulfonamido, amino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilamino, karbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilkarbamoil, (C1-C4)alkiltio, (C1-C4)alkilsulfinil, (C1-C4)alkilsulfonil ili mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilaminosulfonil ili su po izboru supstituirane sa 1 do 9 fluora; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

81. Spoj prema zahtjevu 80, naznačen time da: R2 je hinazolinil, ftalazinil, kinolinil, izokinolinil, cinolinil, benzodioksanil, kinoksalinil, benzopiranil, benzotifenil, benzodioksolil, benzimidazolil, indazolil, idolil, benzotriazolil, benzoksazolil, benzisoksazolil, benzotiazolil, benzoisotiazolil, benzoksadiazolil ili benzotiadiazolil prsten, gdje spomenuti R2 biciklični prsten je po izboru mono-supstituiran sa hidroksi, halo, (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkoksikarbonil, (C1-C4)alkil, (C1-C4)alkanoilamino, (C1-C4)alkoksikarbonilamino, sulfonamido, (C1-C4)alkilsulfonamido, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilamino, karbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilkarbamoil, (C1-C4)alkilsulfonil ili mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilaminosulfonil, gdje spomenuti (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)-alkilamino supstituenti su po izboru mono-supstituirani sa hidroksi, (C1-C4)-alkanoilamino, (C1-C4)-alkilsulfonamido, amino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilamino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilkarbamoil, (C1-C4)alkilsulfonil ili mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilaminosulfonil ili su po izboru supstituirani sa jednim od pet fluora; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

82. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time da je: [1-(Indazol-7-il)-3-metil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin; [1-(2,1,3-Benzotiadiazol-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin; [3-Metil-1-(kinolin-5-il)- 1H-pirazol-4-karbonil]guanidin; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

83. Spoj prema zahtjevu 81, naznačen time da: R1 je metil; i R2 je indazol-7-il; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

84. Spoj prema zahtjevu 81, naznačen time da: R1je metil; i R2 je 2,1,3-benzotiadiazol-5-il; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

85. Spoj prema zahtjevu 81, naznačen time da: R1je metil; i R2 je kinolin-5-il; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

86. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time da Z je [image] , R4 je (C1-C4)alkil, (C3-C7)cikloalkil, fenil ili fenil(C1-C4)alkil, spomenuta (C1-C4)alkil grupa je po izboru supstituirana sa od 1 do 9 fluora, spomenuti R4 supstituent je po izboru mono- ili di- supstituirani nezavisno sa (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkiltio, (C1-C4)alkilsulfinil ili (C1-C4)alkilsulfonil, i R5 je peto do često člani nearomatičan heterociklični prsten koji ima 1 do 2 heteroatoma koja se biraju nezavisno između dušika, sumpora i kisika ili R5 je nesupstituiran(C1-C4)alkil ili (C3-C4)cikloalkil; ili R5 je fenil, ili fenil(C1-C4)alkil ili biciklični prsten sastavljen od 2 stopljena peto- i/ili šesto- člana djelomično zasićen, sasvim zasićena ili sasvim nezasićena prstena uzetih zajedno nezavisno tako da svaki po izboru ima 1 do 4 heteroatoma koji se biraju nezavisno između dušika, sumpora i kisika, spomenuti R5 supstituent po izboru je supstituiran na ugljiku ili na dušiku sa do 3 supstituenta koji se nezavisno biraju između R6, R7 i R8, gdje jedan od R6, R7 i R8 je po izboru djelomično zasićen, sasvim zasićen ili sasvim nezasićen tro- do sedmo- člani prsten koji po izboru ima 1 do 3 heteroatoma koja se biraju nezavisno između kisika, sumpora i dušika po izboru supstituiran sa (C1-C4)alkil i dodatno R6, R7 i R8 su po izboru hidroksi, nitro, halo, (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkoksikarbonil, (C1-C4)alkil, formil, (C1-C4)alkanoil(C1-C4)alkanoiloksi, (C1-C4)alkanoilamino, (C1-C4)alkoksikarbonilamino, sulfonamido, (C1-C4)alkilsulfonamido, amino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilamino, karbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilkarbamoil, cijano, tiol, (C1-C4)alkiltio, (C1-C4)alkilsulfinil, (C1-C4)alkilsulfonil, mono-N-, ili di-N,N-(C1-C4)alkilaminosulfonil, (C2-C4)alkenil, (C2-C4)alkinil ili (C5-C7)cikloalkenil, gdje spomenuti (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkil, (C1-C7)alkanoil, (C1-C4)alkiltio, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilamino ili (C3-C7)cikloalkil R6,R7 i R8 supstituenti su po izboru nazavisno mono-supstituirani sa hidroksi, (C1-C4)alkoksikarbonil, (C3-C7)cikloalkil, (C1-C4)alkanoil, (C1-C4)alkanoilamino, (C1-C4)alkanoiloksi, (C1-C4)alkoksikarbonilamino, sulfonamido, (C1-C4)alkilsulfonamido, amino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilamino, karbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilkarbamoil, cijano, tiol, nitro, (C1-C4)alkiltio, (C1-C4)alkilsulfinil, (C1-C4)alkilsulfonil ili mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilaminosulfonil ili su po izboru supstituirani sa 1 do 9 fluora; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

87. Spoj prema zahtjevu 86, naznačen time da: R4 je (C1-C4)alkil, i R5 je biciklični prsten koji se sastoji od 2 stopljena peto- i/ili šesto- člana djelomično zasićena, sasvim zasićena ili sasvim nezasićena prstena uzeta zajedno koji imaju 1 do 3 heteroatoma koja se biraju nezavisno između dušika, sumpora i kisika, spomenuti biciklični prsten je po izboru mono-supstituiran na ugljiku sa peto- i/ili šesto- članim djelomično zasićenim, sasvim zasićenim ili sasvim nezasićenim prstenom koji ima 1 do 2 heteroatoma koja se biraju nezavisno između dušika, sumpora i kisika, spomenuti prsten je po izboru mono-supstituiran sa (C1-C4)alkil, spomenuti R5 biciklični prsten je također po izboru mono- ili di- supstituiran nezavisno na ugljiku ili dušiku sa hidroksi, halo, (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkoksikarbonil, (C1-C4)alkil, (C1-C4)alkanoil(C1-C4)alkanoiloksi, (C1-C4)alkanoilamino, (C1-C4)alkoksikarbonil-amino, sulfonamido, (C1-C4)alkilsulfonamido, amino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilamino, karbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilkarbamoil, cijano, (C1-C4)alkiltio, (C1-C4)alkilsulfinil, (C1-C4)alkilsulfonil, mono-N-, ili di-N,N-(C1-C4)alkilaminosulfonil, gdje spomenute grupe (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkil, (C1-C7)alkanoil, (C1-C4)alkiltio, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilamino su po izboru mono-supstituirane sa hidroksi, (C1-C4)alkoksikarbonil, (C1-C4)alkanoil, (C1-C4)alkanoilamino, (C1-C4)alkanoiloksi, (C1-C4)alkoksikarbonilamino, sulfonamido, (C1-C4)alkilsulfonamido, amino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilamino, karbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilkarbamoil, (C1-C4)alkiltio, (C1-C4)alkilsulfinil, (C1-C4)alkilsulfonil ili mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilaminosulfonil ili su po izboru supstituirani sa 1 do 9 fluora; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

88. Spoj prema zahtjevu 87, naznačen time da: R5 je hinazolinil, ftalazinil, kinolinil, izokinolinil, cinolinil, benzodioksanil, kinoksalinil, benzopiranil, benzotiofenil, benzodioksolil, benzimidazolil, indazolil, indolil, benzotriazolil, benzoksazolil, benzoizoksazolil, benzotiazolil, benzizotiazolil, benzoksadiazolil ili benzotiadiazolil prsten, gdje spomenuti R5 biciklični prsten je po izboru mono- ili di- supstituiran nezavisno sa hidroksi, halo, (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkoksikarbonil, (C1-C4)alkil, (C1-C4)alkanoilamino, (C1-C4)alkoksikarbonilamino, sulfonamido, (C1-C4)alkilsulfonamido, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilamino, karbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilkarbamoil, (C1-C4)alkilsulfonil ili mono-N-, ili di-N,N-(C1-C4)alkilaminosulfonil, gdje spomenuti (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkanoil-amino supstituenti su po izboru mono-supstituirani sa hidroksi, (C1-C4)-alkanoilamino, (C1-C4)alkilsulfonamido, amino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilamino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilkarbamoil, (C1-C4)alkilsulfonil ili mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilaminosulfonil ili su po izboru supstituirani sa jednim od pet fluora; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

89. Upotreba spoja ili farmaceutski prihvatljive soli ili prolijeka prema zahtjevu 1, naznačena time, da se koristi pri izradi medikamenta za prevenciju ishemijskih oštećenja miokarda u ljudi gdje spomenuti medikament sadrži djelotvornu količinu spomenutog spoja ili farmaceutski prihvatljive soli ili prolijeka istog.

90. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time da Z je [image] , R2 je (C1-C4)alkil, (C3-C7)cikloalkil, M ili M(C1-C4)alkil, neka od spomenutih prethodnih (C1-C4)alkil grupa koja ima po izboru od 1 do 9 fluora; spomenuta (C1-C4)alkil ili (C3-C4)cikloalkil grupa je po izboru mono- ili di- supstituirana nezavisno sa hidroksi (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkiltio, (C1-C4)alkilsulfinil, (C1-C4)alkilsulfonil, (C1-C4)alkil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilkarbamoil ili mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilaminosulfonil, i spomenuta (C3-C4)cikloalkil grupa koja ima po izboru od 1 do 7 fluora; gdje M je djelomično zasićen, potpuno zasićen ili sasvim nezasićen peto- do osmo- člani prsten koji po izboru ima 1 do 3 heteroatoma koji se biraju nezavisno između kisika, sumpora i dušika, ili je bicikični prsten koji se sastoji od 2 stopljena djelomično zasićena, sasvim zasićena ili sasvim nezasićena tro- do šesto- člana prstena, uzeta nezavisno, po izboru koji imaju 1 do 4 heteroatoma koji se biraju nezavisno između dušika, sumpora i kisika; spomenuta M je po izboru supstituirana, na jednom prstenu ako grupa je monociklična, ili na jednom ili na oba prstena ako grupa je biciklična, na ugljiku ili dušiku sa do 3 supstituenta koji se nezavisno biraju između R6, R7 i R8, gdje jedan od R6, R7 i R8 je po izboru djelomično zasićen, puno zasićen ili sasvim nezasićen tro- do sedmo- člani prsten koji po izboru ima 1 do 3 heteroatoma koji se nezavisno biraju između kisika, sumpora i dušika po izboru supstituiran sa (C1-C4)alkil i dodatno R6, R7 i R8 su po izboru hidroksi, nitro, halo, (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkoksikarbonil, (C1-C4)alkil, formil, (C1-C4)alkanoil, (C1-C4)alkanoiloksi, (C1-C4)alkanoilamino, (C1-C4)alkoksikarbonilamino, sulfonamido, (C1-C4)alkilsulfonamido, amino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilamino, karbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilkarbamoil, cijano, tiol, (C1-C4)alkiltio, (C1-C4)alkilsulfinil, (C1-C4)alkilsulfonil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilaminosulfonil, (C2-C4)alkenil, (C2-C4)alkinil ili (C5-C7)cikloalkenil, gdje spomenuta (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkil, (C1-C4)alkanoil, (C1-C4)alkiltio, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilamino ili (C5-C7)cikloalkenil, R6, R7 i R8 supstituenti su po izboru mono-supstituirani nezavisno sa hidroksi, (C1-C4)alkilkarbonil, (C3-C7)cikloalkil, (C1-C4)alkanoil, (C1-C4)alkanoilamino, (C1-C4)alkanoiloksi, (C1-C4)alkoksikarbonilamino, sulfonamido, (C1-C4)alkilsulfonamido, amino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilamino, karbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilkarbamoil, cijano, tiol, nitro, (C1-C4)alkiltio, (C1-C4)alkilsulfinil, (C1-C4)alkilsulfonil ili mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilaminosulfonil ili je po izboru supstituirana sa 1 do 9 fluora; i R3 je (C1-C4)alkil, (C3-C7)cikloalkil, fenil ili fenil(C1-C4)alkil, spomenuti (C1-C4)alkil je po izboru supstituiran sa od 1 do 9 fluora, spomenuti R3 supstituent je po izboru mono- ili di- supstituiran sa (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkiltio, (C1-C4)alkilsulfinil ili (C1-C4)alkilsulfonil ili (C1-C4)alkil, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

91. Spoj prema zahtjevu 90, naznačen time da: R3 je (C1-C4)alkil, R2 je fenil, spomenuti fenil je po izboru mono-supstituiran na ugljiku sa sasvim zasićenim ili sasvim nezasićenim peto- do šesto- članim prstenom koji po izboru ima 1 do 2 heteroatoma koja se nezavisno biraju između kisika, sumpora i dušika, spomenuti prsten je po izboru mono-supstituiran sa (C1-C4)alkil, spomenuti R2 prsten je također po izboru nezavisno mono- ili di- supstituiran na ugljiku sa hidroksi, halo, (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkoksikarbonil, (C1-C4)alkil, (C1-C4)alkanoil, (C1-C4)alkanoilamino, (C1-C4)alkanoiloksi, (C1-C4)alkoksikarbonilamino, sulfonamido, (C1-C4)alkilsulfonamido, amino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilamino, karbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilkarbamoil, cijano, (C1-C4)alkiltio, (C1-C4)alkil-sulfinil, (C1-C4)alkilsulfonil ili mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilaminosulfonil gdje spomenuta (C1-C4)-alkoksi, (C1-C4)-alkil, (C1-C4)-alkanoil, (C1-C4)-alkiltio, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilamino su po izboru mono-supstituirani sa hidroksi, (C1-C4)alkoksikarbonil, (C1-C4)alkanoil, (C1-C4)alkanoilamino, (C1-C4)alkanoiloksi, (C1-C4)-alkoksikarbonilamino, sulfonamido, (C1-C4)alkilsulfonamido, amino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilamino, karbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilkarbamoil, (C1-C4)alkiltio, (C1-C4)alkilsulfinil, (C1-C4)alkilsulfonil ili mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilaminosulfonil ili je po izboru supstituirana sa 1 do 9 fluora, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

92. Spoj prema zahtjevu 90, naznačen time da: R3 je (C1-C4)alkil, R2 je biciklični prsten koji je sastavljen od 2 stopljena peto- i/ili šesto- člana djelomično zasićena, sasvim zasićena ili sasvim nezasićena prstena uzeta nezavisno spomenuti R2 biciklični prsten je po izboru mono-supstituiran na ugljiku sa sasvim zasićenim ili sasvim nezasićenim peto- do šesto- članim prstenom koji po izboru ima 1 do 2 heteroatoma koja se nezavisno biraju između kisika, sumpora i dušika, spomenuti prsten je po izboru mono-supstituiran sa (C1-C4)alkil, spomenuti R2 biciklični prsten je također po izboru mono- ili di- supstituiran na ugljiku sa hidroksi, halo, (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkoksikarbonil, (C1-C4)alkil, (C1-C4)alkanoil, (C1-C4)alkanoilamino, (C1-C4)alkanoiloksi, (C1-C4)alkoksikarbonilamino, sulfonamido, (C1-C4)alkilsulfonamido, amino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilamino, karbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilkarbamoil, cijano, (C1-C4)alkiltio, (C1-C4)alkilsulfinil, (C1-C4)alkilsulfonil ili mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilaminosulfonil gdje spomenuti (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkil, (C1-C7)alkanoil, (C1-C4)alkiltio, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilamino su po izboru mono-supstituirani sa hidroksi, (C1-C4)alkoksikarbonil, (C1-C4)alkanoil, (C1-C4)alkanoilamino, (C1-C4)alkanoiloksi, (C1-C4)alkoksikarbonilamino, sulfonamido, (C1-C4)alkilsulfonamido, amino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilamino, karbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilkarbamoil, (C1-C4)alkiltio, (C1-C4)alkilsulfinil, (C1-C4)alkilsulfonil ili mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilaminosulfonil ili je po izboru supstituirana sa 1 do 9 fluora, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

93. Spoj prema zahtjevu 90, naznačen time da: R3 je (C1-C4)alkil, R2 je peto- do šesto- člani monociklični aromatični prsten koji ima 1 do 2 heteroatoma koji se biraju nezavisno između kisik, sumpora i dušika; spomenuti R2 prsten je po izboru mono-supstituiran na ugljiku sa sasvim zasićenim ili sasvim nezasićenim peto- do šesto- članim prstenom koji po izboru ima 1 do 2 heteroatoma koja se nezavisno biraju između kisika, sumpora i dušika, spomenuti prsten je po izboru mono-supstituiran sa (C1-C4)alkil, spomenuti R2 prsten je također po izboru mono- ili di- supstituiran na ugljiku sa hidroksi, halo, (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkoksikarbonil, (C1-C4)alkil, (C1-C4)alkanoil, (C1-C4)alkanoilamino, (C1-C4)alkanoiloksi, (C1-C4)alkoksikarbonilamino, sulfonamido, (C1-C4)alkilsulfonamido, amino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilamino, karbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilkarbamoil, cijano, (C1-C4)alkiltio, (C1-C4)alkilsulfinil, (C1-C4)alkilsulfonil ili mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilaminosulfonil gdje spomenuti (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkil, (C1-C4)alkanoil, (C1-C4)alkiltio, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilamino su po izboru mono-supstituirani sa hidroksi, (C1-C4)alkoksikarbonil, (C1-C4)alkanoil, (C1-C4)alkanoilamino, (C1-C4)alkanoiloksi, (C1-C4)alkoksikarbonilamino, sulfonamido, (C1-C4)alkilsulfonamido, amino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilamino, karbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilkarbamoil, (C1-C4)alkiltio, (C1-C4)alkilsulfinil, (C1-C4)alkilsulfonil ili mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilaminosulfonil ili je po izboru supstituirana sa 1 do 9 fluora, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

94. Spoj prema zahtjevu 90, naznačen time da: R3 je (C1-C4)alkil, R2 je biciklični prsten koji je sastavljen od 2 stopljena peto- i/ili šesto- člana djelomično zasićena, sasvim zasićena ili sasvim nezasićena prstena uzeta nezavisno koja imaju 1 do 3 heteroatoma koji se biraju nezavisno između dušika, sumpora i kisika, spomenuti R2 biciklični prsten je po izboru mono-supstituiran na ugljiku ili na dušiku sa sasvim zasićenim ili sasvim nezasićenim peto- do šesto- članim prstenom koji po izboru ima 1 do 2 heteroatoma koja se nezavisno biraju između kisika, sumpora i dušika, spomenuti prsten je po izboru mono-supstituiran sa (C1-C4)alkil, spomenuti R2 biciklični prsten je također po izboru mono- ili di- supstituiran na ugljiku sa hidroksi, halo, (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkoksikarbonil, (C1-C4)alkil, (C1-C4)alkanoil, (C1-C4)alkanoilamino, (C1-C4)alkanoiloksi, (C1-C4)alkoksikarbonilamino, sulfonamido, (C1-C4)alkilsulfonamido, amino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilamino, karbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilkarbamoil, cijano, (C1-C4)alkiltio, (C1-C4)alkilsulfinil, (C1-C4)alkilsulfonil ili mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilaminosulfonil gdje spomenuta (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkil, (C1-C4)alkanoil, (C1-C4)alkiltio, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilamino su po izboru mono-supstituirani sa hidroksi, (C1-C4)alkoksikarbonil, (C1-C4)alkanoil, (C1-C4)alkanoilamino, (C1-C4)alkanoiloksi, (C1-C4)alkoksikarbonilamino, sulfonamido, (C1-C4)alkilsulfonamido, amino, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilamino, karbamoil, mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilkarbamoil, (C1-C4)alkiltio, (C1-C4)alkilsulfinil, (C1-C4)alkilsulfonil ili mono-N- ili di-N,N-(C1-C4)alkilaminosulfonil ili je po izboru supstituirana sa 1 do 9 fluora, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.

95. Spoj, naznačen time da se bira između estera: 5-Ciklopropil-1-trifluorometilfenil)-1H-pirazol-4-karboksilat, 5-Metil-1-(6-kinolinil)-1H-pirazol-4-karboksilat, 5-Metil-1-naftalenil-1H-pirazol-4-karboksilat, 5-Ciklopropil-1-(kinolin-8-il)-1H-pirazol-4-karboksilat, 5-Ciklopropil-1-(kinolin-5-il)-1H-pirazol-4-karboksilat, 5-Etil-1-(kinolin-5-il)-1H-pirazol-4-karboksilat, i 1-(izokinolin-5-il)-3-metil-1H-pirazol-4-karboksilat, gdje spomenuti esteri su benzil, (C1-C6)alkil ili (C4-C6)cikloalkil, spomenuta (C4-C6)cikloalkil grupa je po izboru mono-supstituirana sa (C1-C4)alkil, ili farmaceutski prihvatljive soli spomenutih estera.

96. Spoj, naznačen time da se bira između spojeva: 5-Ciklopropil-1-trifluorometilfenil)-1H-pirazol-4-karboksilat, 5-Metil-2-(5-kinolinil)-2H-1,2,3-triazol-4-karboksilna kiselina, 5-Metil-2-(5-izokinolinil)-2H-1,2,3-triazol-4-karboksilna kiselina, 2-(1-Naftalenil)-5-metil-2H-1,2,3-triazol-4-karboksilna kiselina, 5-Metil-1-(6-kinolinil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina, 5-Metil-1-naftalenil-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina, 5-Ciklopropil-1-(kinolin-8-il)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina, 5-Ciklopropil-1-(2-trifluorometilfenil)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina, 5-Etil-1-(kinolin-5-il)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina, 5-Ciklopropil-1-(kinolin-5-il)-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina ili 1-(Izohinilin-5-il)-3-metil-1H-pirazol-4-karboksilna kiselina ili njihovi kiselinski kloridi ili soli pojedinih spojeva ili spomenutih kiselinskih klorida.

97. Farmaceutski kombinirani preparat, naznačen time da sadrži terapeutski efikasnu količinu preparata koji obuhvaća: prvi spoj, spomenuti prvi spoj je spoj iz zahtjeva 1, njegov prolijek, ili farmaceutski prihvatljiva sol spomenutog spoja ili spomenutog prolijeka; drugi spoj, spomenuti drugi spoj je inhibitor aldozne reduktaze; i farmaceutski nosioc, nosač ili razrjeđivač.

98. Farmaceutski preparat prema zahtjevu 97, naznačen time da inhibitor aldozne reduktaze je 1-ftalazinoctena kiselina, 3,4-dihidro-4-okso-3-[[5-trifluorometil)-2-benzitiazolil]metil] ili njena farmaceutski prihvatljiva sol.

99. Farmaceutski kombinirani preparat, naznačen time da sadrži terapeutski efikasnu količinu preparata koji obuhvaća: prvi spoj, spomenuti prvi spoj je spoj iz zahtjeva 44, njegov prolijek, ili farmaceutski prihvatljivu sol spomenutog spoja ili spomenutog prolijeka; drugi spoj, spomenuti drugi spoj je inhibitor aldozne reduktaze; i farmaceutski nosioc, nosač ili razrjeđivač.

100. Upotreba prvog spoja, gdje spomenuti prvi spoj je spoj iz zahtjeva 1, njegov prolijek, ili farmaceutski prihvatljiva sol spomenutog spoja ili spomenutog prolijeka; i drugog spoja, gdje spomenuti drugi spoj je inhibitor aldozne reduktaze i gdje količine prvog i drugog spoja dovode do terapeutskog efekta, naznačena time, da se kao takvi koriste za izradu medikamenta za smanjivanje oštećenja tkiva uslijed ishemije u sisavaca.

101. Upotreba prema zahtjevu 100, naznačen time da inhibitor aldozne reduktaze je 1-ftalazinoctena kiselina, 3,4-dihidro-4-okso-3-[[5-trifluorometil)-2-benzitiazolil]metil] ili njena farmaceutski prihvatljiva sol.

102. Upotreba prvog spoja, gdje spomenuti prvi spoj je spoj iz zahtjeva 44, njegov prolijek, ili farmaceutski prihvatljiva sol spomenutog spoja ili spomenutog prolijeka; i drugog spoja, gdje spomenuti drugi spoj je inhibitor aldozne reduktaze i gdje količine prvog i drugog spoja dovode do terapeutskog efekta, naznačena time, da se kao takvi koriste za izradu medikamenta za smanjivanje oštećenja tkiva uslijed ishemije u sisavaca.

103. Pribor, naznačen time da obuhvaća: a. prvi spoj, spomenuti prvi spoj je spoj prema zahtjevu 1, njegov prolijek ili farmaceutski prihvatljiva sol spomenutog spoja ili spomenutog prolijeka i farmaceutski prihvatljiv nosioc, nosač ili razrjeđivač u prvom doznom jediničnom obliku; b. drugi spoj, spomenuti drugi spoj je inhibitor aldozne reduktaze i farmaceutski prihvatljiv nosioc, nosač ili razrjeđivač u drugom doznom jediničnom obliku; i c. sredstvo za držanje spomenutih prvog i drugog doznog oblika, gdje količine prvog i drugog spoja daju terapeutski efekt.

104. Pribor prema zahtjevu 103, naznačen time da inhibitor aldozne reduktaze je 1-ftalazinoctena kiselina, 3,4-dihidro-4-okso-3-[[5-trifluorometil)-2-benzitiazolil]metil] ili njena farmaceutski prihvatljiva sol.

105. Pribor, naznačen time da obuhvaća: a. prvi spoj, spomenuti prvi spoj je spoj prema zahtjevu 44, njegov prolijek ili farmaceutski prihvatljiva sol spomenutog spoja ili spomenutog prolijeka i farmaceutski prihvatljiv nosioc, nosač ili razrjeđivač u prvom doznom jediničnom obliku; b. drugi spoj, spomenuti drugi spoj je inhibitor aldozne reduktaze ifarmaceutski prihvatljiv nosioc, nosač ili razrjeđivač u drugom doznom jediničnom obliku; i c. sredstvo za držanje spomenutih prvog i drugog doznog oblika, gdje količine prvog i drugog spoja daju terapeutski efekt.

106. Farmaceutski kombinirani pripravak, naznačen time da obuhvaća terapeutski efikasnu količinu koja obuhvaća: prvi spoj, spomenuti prvi spoj je spoj iz zahtjeva 1, njegov prolijek, ili farmaceutski prihvatljiva sol spomenutog spoja ili spomenutog prolijeka; drugi spoj, spomenuti drugi spoj je inhibitor glikogenske fosforilaze; i farmaceutski nosioc, nosač ili razrjeđivač.

107. Farmaceutski pripravak prema zahtjevu 106, naznačen time da inhibitor glikogenske fosforilaze je: 5-kloro-1H-indol-2-karboksilna kiselina [(1S)-benzil-(2R)-hidroksi-3-((3S)-hidroksi-pirolidin-1-il)-3-oksopropil]-amid, 5-kloro-1H-indol-2-karboksilna kiselina [(1S)-benzil-3-((3R,4S)-dihidroksipirolidin-1-il)-(2R)-hidroksi-3-oksopropil]-amid 5-kloro-1H-indol-2-karboksilna kiselina [(1S)-((R)-hidroksi-dimetilkarbamoil-metil)-2-fenil-etil]-amid, 5-kloro-1H-indol-2-karboksilna kiselina [(1S)-(R)-hidroksi-metoksi-metil-karbamoil)-metil)-2-fenil-etil]-amid, 5-kloro-1H-indol-2-karboksilna kiselina [(1S)-(R)-hidroksi-[(2-hidroksi-etil)-metil-karbamoil]-metil)-2-fenil-etil]-amid, 5-kloro-1H-indol-2-karboksilna kiselina [(1S)-benzil-2-(3-hidroksiimino-pirolidin-1-il)-okso-etil]-amid, 5-kloro-1H-indol-2-karboksilna kiselina [2-(cis-3,4-dihidroksi-pirolidin-1-il)-2-okso-etil]-amid, 5-kloro-1H-indol-2-karboksilna kiselina [(1S)-benzil-2-(cis-3,4-dihidroksi-pirolidin-1-il)-2-okso-etil]-amid, 5-kloro-1H-indol-2-karboksilna kiselina [2-((3S,4S)-dihidroksi-prolidin-1-il)-2-okso-etil]-amid, 5-kloro-1H-indol-2-karboksilna kiselina [(1S)-benzil-2-(cis-3,4-dihidroksi-pirolidin-1-il)-2-okso-etil]-amid, 5-kloro-1H-indol-2-karboksilna kiselina [2-(1,1-diokso-tiazolidin-3-il)-2-okso-etil]-amid, 5-kloro-1H-indol-2-karboksilna kiselina [(1S)-(4-fluoro-benzil)-2-(4-hidroksi-piperidin-1-il)-2-okso-etil]-amid, 5-kloro-1H-indol-2-karboksilna kiselina [(1S)-benzil-2-((3RS)-hidroksi-piperidin-1-il)-2-okso-etil]-amid, 5-kloro-1H-indol-2-karboksilna kiselina [2-okso-2-(1RS)-okso-tizolidin-3-il)-etil]-amid, 5-kloro-1H-indol-2-karboksilna kiselina [(1S)-benzil-2-(3-hidroksi-azetidin-1-il)-2-okso-etil]-amid, ili njihova farmaceutski prihvatljiva sol.

108. Farmaceutski kombinirani pripravak, naznačen time da obuhvaća terapeutski efikasnu količinu koja obuhvaća: prvi spoj, spomenuti prvi spoj je spoj iz zahtjeva 44, njegov prolijek, ili farmaceutski prihvatljiva sol spomenutog spoja ili spomenutog prolijeka; drugi spoj, spomenuti drugi spoj je inhibitor glikogenske fosforilaze; i farmaceutski nosioc, nosač ili razrjeđivač.

109. Upotreba prvog spoja, gdje spomenuti prvi spoj je spoj iz zahtjeva 1, njegov prolijek, ili farmaceutski prihvatljiva sol spomenutog spoja ili spomenutog prolijeka; i drugog spoja, gdje spomenuti drugi spoj je inhibitor glikogenske fosforilaze i gdje količine prvog i drugog spoja dovode do terapeutskog efekta, naznačena time, da se kao takvi koriste za izradu medikamenta za smanjivanje oštećenja tkiva uslijed ishemije u sisavaca.

110. Postupak za smanjenje tkivnog oštećenja uslijed ishemije prema zahtjevu 109, naznačen time da inhibitor glikogenske fosforilaze je: 5-kloro-1H-indol-2-karboksilna kiselina [(1S)-benzil-(2R)-hidroksi-3-((3S)-hidroksi-pirolidin-1-il)-3-oksopropil]-amid, 5-kloro-1H-indol-2-karboksilna kiselina [(1S)-benzil-3-((3R,4S)-dihidroksipirolidin-1-il)-(2R)-hidroksi-3-oksopropil]-amid 5-kloro-1H-indol-2-karboksilna kiselina [(1S)-((R)-hidroksi-dimetilkarbamoil-metil)-2-fenil-etil]-amid, 5-kloro-1H-indol-2-karboksilna kiselina [(1S)-(R)-hidroksi-metoksi-metil-karbamoil)-metil)-2-fenil-etil]-amid, 5-kloro-1H-indol-2-karboksilna kiselina [(1S)-(R)-hidroksi-[(2-hidroksi-etil)-metil-karbamoil]-metil)-2-fenil-etil]-amid, 5-kloro-1H-indol-2-karboksilna kiselina [(1S)-benzil-2-(3-hidroksiimino-pirolidin-1-il)-okso-etil]-amid, 5-kloro-1H-indol-2-karboksilna kiselina [2-(cis-3,4-dihidroksi-pirolidin-1-il)-2-okso-etil]-amid, 5-kloro-1H-indol-2-karboksilna kiselina [(1S)-benzil-2-(cis-3,4-dihidroksi-pirolidin-1-il)-2-okso-etil]-amid, 5-kloro-1H-indol-2-karboksilna kiselina [2-((3S,4S)-dihidroksi-prolidin-1-il)-2-okso-etil]-amid, 5-kloro-1H-indol-2-karboksilna kiselina [(1S)-benzil-2-(cis-3,4-dihidroksi-pirolidin-1-il)-2-okso-etil]-amid, 5-kloro-1H-indol-2-karboksilna kiselina [2-(1,1-diokso-tiazolidin-3-il)-2-okso-etil]-amid, 5-kloro-1H-indol-2-karboksilna kiselina [(1S)-(4-fluoro-benzil)-2-(4-hidroksi-piperidin-1-il)-2-okso-etil]-amid, 5-kloro-1H-indol-2-karboksilna kiselina [(1S)-benzil-2-((3RS)-hidroksi-piperidin-1-il)-2-okso-etil]-amid, 5-kloro-1H-indol-2-karboksilna kiselina [2-okso-2-(1RS)-okso-tizolidin-3-il)-etil]-amid, 5-kloro-1H-indol-2-karboksilna kiselina [(1S)-benzil-2-(3-hidroksi-azetidin-1-il)-2-okso-etil]-amid, ili njihova farmaceutski prihvatljiva sol.

111. Upotreba prvog spoja, gdje spomenuti prvi spoj je spoj iz zahtjeva 44, njegov prolijek, ili farmaceutski prihvatljiva sol spomenutog spoja ili spomenutog prolijeka; i drugog spoja, gdje spomenuti drugi spoj je inhibitor glikogenske fosforilaze i gdje količine prvog i drugog spoja dovode do terapeutskog efekta, naznačena time, da se kao takvi koriste za izradu medikamenta za smanjivanje oštećenja tkiva uslijed ishemije u sisavaca.

112. Pribor, naznačen time da obuhvaća: a. prvi spoj, spomenuti prvi spoj je spoj prema zahtjevu 1, njegov prolijek ili farmaceutski prihvatljiva sol spomenutog spoja ili spomenutog prolijeka i farmaceutski prihvatljiv nosioc, nosač ili razrjeđivač u prvom doznom jediničnom obliku; b. drugi spoj, spomenuti drugi spoj je inhibitor glikogenske fosforilaze i farmaceutski prihvatljiv nosioc, nosač ili razrjeđivač u drugom doznom jediničnom obliku; i c. sredstvo za držanje spomenutih prvog i drugog doznog oblika, gdje količine prvog i drugog spoja daju terapeutski efekt.

113. Pribor prema zahtjevu 112, naznačen time što inhibitor glikogenske fosforilaze je: 5-kloro-1H-indol-2-karboksilna kiselina [(1S)-benzil-(2R)-hidroksi-3-((3S)-hidroksi-pirolidin-1-il)-3-oksopropil]-amid, 5-kloro-1H-indol-2-karboksilna kiselina [(1S)-benzil-3-((3R,4S)-dihidroksipirolidin-1-il)-(2R)-hidroksi-3-oksopropil]-amid 5-kloro-1H-indol-2-karboksilna kiselina [(1S)-((R)-hidroksi-dimetilkarbamoil-metil)-2-fenil-etil]-amid, 5-kloro-1H-indol-2-karboksilna kiselina [(1S)-(R)-hidroksi-metoksi-metil-karbamoil)-metil)-2-fenil-etil]-amid, 5-kloro-1H-indol-2-karboksilna kiselina [(1S)-(R)-hidroksi-[(2-hidroksi-etil)-metil-karbamoil]-metil)-2-fenil-etil]-amid, 5-kloro-1H-indol-2-karboksilna kiselina [(1S)-benzil-2-(3-hidroksiimino-pirolidin-1-il)-okso-etil]-amid, 5-kloro-1H-indol-2-karboksilna kiselina [2-(cis-3,4-dihidroksi-pirolidin-1-il)-2-okso-etil]-amid, 5-kloro-1H-indol-2-karboksilna kiselina [(1S)-benzil-2-(cis-3,4-dihidroksi-pirolidin-1-il)-2-okso-etil]-amid, 5-kloro-1H-indol-2-karboksilna kiselina [2-((3S,4S)-dihidroksi-prolidin-1-il)-2-okso-etil]-amid, 5-kloro-1H-indol-2-karboksilna kiselina [(1S)-benzil-2-(cis-3,4-dihidroksi-pirolidin-1-il)-2-okso-etil]-amid, 5-kloro-1H-indol-2-karboksilna kiselina [2-(1,1-diokso-tiazolidin-3-il)-2-okso-etil]-amid, 5-kloro-1H-indol-2-karboksilna kiselina [(1S)-(4-fluoro-benzil)-2-(4-hidroksi-piperidin-1-il)-2-okso-etil]-amid, 5-kloro-1H-indol-2-karboksilna kiselina [(1S)-benzil-2-((3RS)-hidroksi-piperidin-1-il)-2-okso-etil]-amid, 5-kloro-1H-indol-2-karboksilna kiselina [2-okso-2-(1RS)-okso-tizolidin-3-il)-etil]-amid, 5-kloro-1H-indol-2-karboksilna kiselina [(1S)-benzil-2-(3-hidroksi-azetidin-1-il)-2-okso-etil]-amid, ili njihova farmaceutski prihvatljiva sol.

114. Pribor, naznačen time da obuhvaća: a. prvi spoj, spomenuti prvi spoj je spoj prema zahtjevu 44, njegov prolijek ili farmaceutski prihvatljiva sol spomenutog spoja ili spomenutog prolijeka i farmaceutski prihvatljiv nosioc, nosač ili razrjeđivač u prvom doznom jediničnom obliku; b. drugi spoj, spomenuti drugi spoj je inhibitor glikogenske fosforilaze i farmaceutski prihvatljiv nosioc, nosač ili razrjeđivač u drugom doznom jediničnom obliku; i c. sredstvo za držanje spomenutih prvog i drugog doznog oblika, gdje količine prvog i drugog spoja daju terapeutski efekt.

115. Kombiniran farmaceutski pripravak, naznačen time da obuhvaća terapeutski efikasnu količinu koja obuhvaća: prvi spoj, spomenuti prvi spoj je spoj prema zahtjevu 1, njegov prolijek ili farmaceutski prihvatljiva sol spomenutog spoja ili spomenutog prolijeka; i drugi spoj, spomenuti drugi spoj je kardiovaskularni agans, i farmaceutski nosioc, nosač ili razrjeđivač.

116. Farmaceutski pripravak prema zahtjevu 115, naznačen time da kardiovaskularni agens je β-blokator, otvaratelj kalijevog kanala, adenozin, agonisti adenozina, ACE inhibitor, nitrat, diuretik, glikozid, trombolitik, plateletni inhibitor, aspirin, dipiridamol, kalij klorid, klonidin, prazosin ili agonist adenozin A3 receptora.

117. Kombiniran farmaceutski pripravak, naznačen time da obuhvaća terapeutski efikasnu količinu preparata koji obuhvaća: prvi spoj, spomenuti prvi spoj je spoj prema zahtjevu 44, njegov prolijek ili farmaceutski prihvatljiva sol spomenutog spoja ili spomenutog prolijeka; i drugi spoj, spomenuti drugi spoj je kardiovaskularni agens i farmaceutski nosioc, nosač ili razrjeđivač.

118. Upotreba prvog spoja, gdje spomenuti prvi spoj je spoj iz zahtjeva 1, njegov prolijek, ili farmaceutski prihvatljiva sol spomenutog spoja ili spomenutog prolijeka; i drugog spoja, gdje spomenuti drugi spoj je kardiovaskularni agens i gdje količine prvog i drugog spoja dovode do terapeutskog efekta, naznačena time, da se kao takvi koriste za izradu medikamenta za smanjivanje oštećenja tkiva uslijed ishemije u sisavaca.

119. Upotreba prema zahtjevu 118, naznačen time da kardiovaskularni agens je β-blokator, otvaratelj kalijevog kanala, adenozin, agonisti adenozina, ACE inhibitor, nitrat, diuretik, glikozid, trombolitik, plateletni inhibitor, aspirin, dipiridamol, kalij klorid, klonidin, prazosin ili agonist adenozin A3 receptora.

120. Upotreba prvog spoja, gdje spomenuti prvi spoj je spoj iz zahtjeva 44, njegov prolijek, ili farmaceutski prihvatljiva sol spomenutog spoja ili spomenutog prolijeka; i drugog spoja, gdje spomenuti drugi spoj je kardiovaskularni agens i gdje količine prvog i drugog spoja dovode do terapeutskog efekta, naznačena time, da se kao takvi koriste za izradu medikamenta za smanjivanje oštećenja tkiva uslijed ishemije u sisavaca.

121. Pribor, naznačen time da obuhvaća: a. prvi spoj, spomenuti prvi spoj je spoj prema zahtjevu 1, njegov prolijek ili farmaceutski prihvatljiva sol spomenutog spoja ili spomenutog prolijeka i farmaceutski prihvatljiv nosioc, nosač ili razrjeđivač u prvom doznom jediničnom obliku; b. drugi spoj, spomenuti drugi spoj je kardiovaskularni agens i farmaceutski prihvatljiv nosioc, nosač ili razrjeđivač u drugom doznom jediničnom obliku; i c. sredstvo za držanje spomenutih prvog i drugog doznog oblika, gdje količine prvog i drugog spoja daju terapeutski efekt.

122. Pribor prema zahtjevu 121, naznačen time da kardiovaskularni agens je β-blokator, otvaratelj kalijevog kanala, adenozin, agonisti adenozina, ACE inhibitor, nitrat, diuretik, glikozid, trombolitik, plateletni inhibitor, aspirin, dipiridamol, kalij klorid, klonidin, prazosin ili agonist adenozin A3 receptora.

123. Pribor, naznačen time da obuhvaća: a. prvi spoj, spomenuti prvi spoj je spoj prema zahtjevu 44, njegov prolijek ili farmaceutski prihvatljiva sol spomenutog spoja ili spomenutog prolijeka i farmaceutski prihvatljiv nosioc, nosač ili razrjeđivač u prvom doznom jediničnom obliku; b. drugi spoj, spomenuti drugi spoj je kardiovaskularni agens i farmaceutski prihvatljiv nosioc, nosač ili razrjeđivač u drugom doznom jediničnom obliku; i c. sredstvo za držanje spomenutih prvog i drugog doznog oblika, gdje količine prvog i drugog spoja daju terapeutski efekt.

124. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da je: [5-metil-1(kinolin-6-il)-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin; [5-ciklopropil-1-(kinolin-5-il)-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin; ili [5-ciklopropil-1-(kinolin-8-il)-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.

125. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da je: [3-metil-1-(izokinolin-5-il)-1H-pirazol-4-karbonil]guanidin; ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.

126. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da je: [2-(izokinolin-5-il)-5-metil-2H-1,2,3-triazol-4-karbonil]guanidin; ili [5-metil-2-(kinolin-5-il)-2H-1,2,3-triazol-4-karbonil]guanidin; ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.