HRP20000520A2 - 1,2,4,5-TETRADYDRO-BENZO/d/AZEPINES - Google Patents
1,2,4,5-TETRADYDRO-BENZO/d/AZEPINESInfo
- Publication number
- HRP20000520A2 HRP20000520A2 HR20000520A HRP20000520A HRP20000520A2 HR P20000520 A2 HRP20000520 A2 HR P20000520A2 HR 20000520 A HR20000520 A HR 20000520A HR P20000520 A HRP20000520 A HR P20000520A HR P20000520 A2 HRP20000520 A2 HR P20000520A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- chr
- tetrahydro
- benzo
- azepin
- carbonitrile
- Prior art date
Links
- 150000001538 azepines Chemical class 0.000 title 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 207
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 140
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 72
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 58
- -1 or -OR Chemical group 0.000 claims description 58
- LDUCGZQCFUMHIK-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound CC1=NC(O)=C([N+]([O-])=O)C(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=N1 LDUCGZQCFUMHIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 30
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 27
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 24
- VXBNIUWMGBUTRT-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-6-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)-1h-pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound O=C1NC=NC(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=C1C#N VXBNIUWMGBUTRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 23
- OZQHSVVVDNQSDH-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-oxo-6-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)-1h-pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound O=C1NC(N)=NC(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=C1C#N OZQHSVVVDNQSDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 20
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 19
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 18
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 13
- UIMKJXDFYJRFQF-UHFFFAOYSA-N 1-amino-2-methyl-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound O=C1N(N)C(C)=NC(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=C1C#N UIMKJXDFYJRFQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 12
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 9
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 9
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 9
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 8
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 8
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 claims description 8
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 7
- 125000005951 trifluoromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 claims description 6
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 claims description 6
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 6
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 6
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- ADXRSPBNIFDIIL-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxyethyl)-4-oxo-6-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)-1h-pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound O=C1NC(CCO)=NC(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=C1C#N ADXRSPBNIFDIIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 5
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 5
- 108010014719 metabotropic glutamate receptor type 1 Proteins 0.000 claims description 5
- 230000001629 suppression Effects 0.000 claims description 5
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- NWUORKWXEPJXQF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dimethyl-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound O=C1N(C)C(C)=NC(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=C1C#N NWUORKWXEPJXQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NEMPTYBDKRDGHY-UHFFFAOYSA-N 1-(2-hydroxyethyl)-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound O=C1N(CCO)C=NC(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=C1C#N NEMPTYBDKRDGHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NBSFMOFDESCFSH-UHFFFAOYSA-N 1-(cyanomethyl)-2-methyl-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound O=C1N(CC#N)C(C)=NC(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=C1C#N NBSFMOFDESCFSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UTVWGQDJAYXQQP-UHFFFAOYSA-N 1-(cyclopropylmethyl)-2-methyl-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound CC1=NC(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=C(C#N)C(=O)N1CC1CC1 UTVWGQDJAYXQQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AHCLTTILLQXZBY-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(dimethylamino)ethyl]-2-methyl-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound O=C1N(CCN(C)C)C(C)=NC(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=C1C#N AHCLTTILLQXZBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QNUVWRAGDSGAKX-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-2-methyl-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound O=C1N(CC)C(C)=NC(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=C1C#N QNUVWRAGDSGAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BRJWSWOUTCHPTG-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxyethylamino)-4-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound OCCNC1=NC(OCC(F)(F)F)=C(C#N)C(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=N1 BRJWSWOUTCHPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XTWMPGSNYMAJGI-UHFFFAOYSA-N 2-(3-imidazol-1-ylpropylamino)-4-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound N=1C(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=C(C#N)C(OCC(F)(F)F)=NC=1NCCCN1C=CN=C1 XTWMPGSNYMAJGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FYCSWLGBFSEWJQ-UHFFFAOYSA-N 2-(3-morpholin-4-ylpropylamino)-4-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound N=1C(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=C(C#N)C(OCC(F)(F)F)=NC=1NCCCN1CCOCC1 FYCSWLGBFSEWJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- TUCLALLSSVWYSE-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-ethyl-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound O=C1N(CC)C(N)=NC(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=C1C#N TUCLALLSSVWYSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FHGDGVRNAVRKTO-UHFFFAOYSA-N 3-(2-fluoroethyl)-2-methyl-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)pyrimidin-4-one Chemical compound O=C1N(CCF)C(C)=NC(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=C1[N+]([O-])=O FHGDGVRNAVRKTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XLYNPVUYKJFZME-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-2-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)-7,8,9,10-tetrahydro-6h-pyrimido[1,2-a]azepine-3-carbonitrile Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2CCN1C1=C(C#N)C(=O)N2CCCCCC2=N1 XLYNPVUYKJFZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ILQVVUZJQWRAAZ-UHFFFAOYSA-N 6-oxo-1-propan-2-yl-4-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound O=C1N(C(C)C)C=NC(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=C1C#N ILQVVUZJQWRAAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 claims description 4
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 claims description 4
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000020564 Eye injury Diseases 0.000 claims description 4
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 claims description 4
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 claims description 4
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 claims description 4
- 102100036834 Metabotropic glutamate receptor 1 Human genes 0.000 claims description 4
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 claims description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 claims description 4
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 4
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 claims description 4
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 claims description 4
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 claims description 4
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 4
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 4
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 claims description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 4
- 230000003925 brain function Effects 0.000 claims description 4
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 4
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 claims description 4
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 claims description 4
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 claims description 4
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 claims description 4
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 claims description 4
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 claims description 4
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 claims description 4
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 claims description 4
- WYHIRKWDIUBMMH-UHFFFAOYSA-N 2-(ethylamino)-4-oxo-6-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)-1h-pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound O=C1NC(NCC)=NC(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=C1C#N WYHIRKWDIUBMMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- TYQBSPNSNLZYMO-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)-1-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound O=C1N(OCC(F)(F)F)C(C)=NC(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=C1C#N TYQBSPNSNLZYMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SRZSARYUDCDBIQ-UHFFFAOYSA-N 3-[2-methyl-5-nitro-6-[3-(1,2,4-triazol-1-yl)propoxy]pyrimidin-4-yl]-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepine Chemical compound [O-][N+](=O)C=1C(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=NC(C)=NC=1OCCCN1C=NC=N1 SRZSARYUDCDBIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 3
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 claims description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 3
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004793 2,2,2-trifluoroethoxy group Chemical group FC(CO*)(F)F 0.000 claims description 2
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims description 2
- 206010065040 AIDS dementia complex Diseases 0.000 claims description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 2
- 229910006074 SO2NH2 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 claims description 2
- 230000002950 deficient Effects 0.000 claims description 2
- 125000005675 difluoroethenyl group Chemical group [H]C(*)=C(F)F 0.000 claims description 2
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 claims description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 claims 2
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 claims 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 554
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 270
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 262
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 213
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 176
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 176
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 136
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 110
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 67
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 52
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 51
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 51
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 50
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- YRPSNQDCQZEXFQ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-oxo-6-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)-1h-pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound O=C1NC(C)=NC(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=C1C#N YRPSNQDCQZEXFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- MPUXFEGFHPCPLI-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyano-3-methylsulfanyl-3-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)prop-2-enoate Chemical compound C1CN(C(SC)=C(C#N)C(=O)OCC)CCC2=CC=CC=C21 MPUXFEGFHPCPLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 42
- JTKJTZIVKICTQS-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfonyl-4-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound CS(=O)(=O)C1=NC(OCC(F)(F)F)=C(C#N)C(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=N1 JTKJTZIVKICTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 35
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 34
- XSFOFWOHPLLLKC-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-methylsulfanyl-6-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound CSC1=NC(Cl)=C(C#N)C(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=N1 XSFOFWOHPLLLKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 31
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 28
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 27
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 27
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 26
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 26
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 25
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 24
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 23
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 23
- ZTUGICZMQIRBNP-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepin-3-ium;chloride Chemical compound Cl.C1CNCCC2=CC=CC=C21 ZTUGICZMQIRBNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 19
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002585 base Substances 0.000 description 16
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RTMMSCJWQYWMNK-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound FC(F)(F)COS(=O)(=O)C(F)(F)F RTMMSCJWQYWMNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- RKSUYGSVBABZTL-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-2-methyl-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound O=C1N(O)C(C)=NC(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=C1C#N RKSUYGSVBABZTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 12
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- MFOQLXKMKRHLJD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[5-cyano-2-methyl-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)pyrimidin-1-yl]carbamate Chemical compound O=C1N(NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)=NC(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=C1C#N MFOQLXKMKRHLJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 1,2-diazepine Chemical compound N1C=CC=CC=N1 LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethanol Chemical compound OCCBr LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XENBELIGWDKZOP-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-methoxy-2-methyl-5-nitropyrimidine Chemical compound COC1=NC(C)=NC(Cl)=C1[N+]([O-])=O XENBELIGWDKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- MGVLZTSOZFVVKR-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2-methyl-5-nitro-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound CC1=NC(Br)=C([N+]([O-])=O)C(=O)N1 MGVLZTSOZFVVKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- XVIAPHVAGFEFFN-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CN=CN=C1 XVIAPHVAGFEFFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- FQFILJKFZCVHNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[3-[(5-bromo-2-chloropyrimidin-4-yl)amino]propyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCNC1=NC(Cl)=NC=C1Br FQFILJKFZCVHNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- OLALZJUAVPQEHH-UHFFFAOYSA-N 3-[2-methyl-5-nitro-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)pyrimidin-1-yl]propyl methanesulfonate Chemical compound O=C1N(CCCOS(C)(=O)=O)C(C)=NC(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=C1[N+]([O-])=O OLALZJUAVPQEHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N [(1R,2S,4R)-4-[[5-[4-[(1R)-7-chloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl]-5-methylthiophene-2-carbonyl]pyrimidin-4-yl]amino]-2-hydroxycyclopentyl]methyl sulfamate Chemical compound CC1=C(C=C(S1)C(=O)C1=C(N[C@H]2C[C@H](O)[C@@H](COS(N)(=O)=O)C2)N=CN=C1)[C@@H]1NCCC2=C1C=C(Cl)C=C2 LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N 0.000 description 7
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 7
- VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-ol Chemical class OC1=NC=CC=N1 VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- SOBVNIJFGSZGCK-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxymethyl)-4-oxo-6-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)-1h-pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound N=1C(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=C(C#N)C(=O)NC=1COC1CCCCO1 SOBVNIJFGSZGCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PLWWNYZBFPBLLP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-methylsulfanyl-6-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound CSC1=NC(N)=NC(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=C1C#N PLWWNYZBFPBLLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WWMVHBWLJHOAQR-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-2-propyl-6-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)-1h-pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound O=C1NC(CCC)=NC(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=C1C#N WWMVHBWLJHOAQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTCJTNVAMXQJQH-UHFFFAOYSA-N 6-(7-fluoro-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)-2-methyl-5-nitro-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound O=C1NC(C)=NC(N2CCC3=CC(F)=CC=C3CC2)=C1[N+]([O-])=O DTCJTNVAMXQJQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- 108010010914 Metabotropic glutamate receptors Proteins 0.000 description 6
- 102000016193 Metabotropic glutamate receptors Human genes 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 6
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 6
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- SEPUNCBGQVPMMR-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-2-[2-(oxan-2-yloxy)ethyl]-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound N=1C(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=C(C#N)C(=O)N(CC)C=1CCOC1CCCCO1 SEPUNCBGQVPMMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QETLZPKJMIGSJL-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxymethyl)-4-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound N=1C(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=C(C#N)C(OCC(F)(F)F)=NC=1COC1CCCCO1 QETLZPKJMIGSJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FOLILDWKSJLNQB-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(oxan-2-yloxy)ethyl]-4-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound N=1C(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=C(C#N)C(OCC(F)(F)F)=NC=1CCOC1CCCCO1 FOLILDWKSJLNQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FYCZAGJXNDSRHS-UHFFFAOYSA-N 3-(4-hydroxybutyl)-2-methyl-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)pyrimidin-4-one Chemical compound O=C1N(CCCCO)C(C)=NC(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=C1[N+]([O-])=O FYCZAGJXNDSRHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GXSGFVHYUDOHKP-UHFFFAOYSA-N 3-[2-methyl-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)pyrimidin-4-yl]oxypropan-1-ol Chemical compound CC1=NC(OCCCO)=C([N+]([O-])=O)C(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=N1 GXSGFVHYUDOHKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HQDKWBBCUWKSCE-UHFFFAOYSA-N 3-[2-methyl-5-nitro-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyrimidin-4-yl]-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepine Chemical compound CC1=NC(OCC(F)(F)F)=C([N+]([O-])=O)C(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=N1 HQDKWBBCUWKSCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MJDGOVVAESGYKW-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2,4-dioxo-6-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)-1h-pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound O=C1N(C)C(=O)NC(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=C1C#N MJDGOVVAESGYKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BHYYZJOLOSEULL-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-methyl-6-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound CC1=NC(N)=C(C#N)C(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=N1 BHYYZJOLOSEULL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FRCMDUDKQOEZCW-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-methylsulfanyl-6-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound CSC1=NC(N)=C(C#N)C(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=N1 FRCMDUDKQOEZCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DUSNFVAHWXVQIW-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-methylsulfonyl-6-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound CS(=O)(=O)C1=NC(N)=C(C#N)C(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=N1 DUSNFVAHWXVQIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LHZOXSFSTRNMHK-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxy-2-[2-(oxan-2-yloxy)ethyl]-6-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound N=1C(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=C(C#N)C(OCC)=NC=1CCOC1CCCCO1 LHZOXSFSTRNMHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 5
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 5
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 5
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 5
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical class CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RKOUFQLNMRAACI-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoro-2-iodoethane Chemical compound FC(F)(F)CI RKOUFQLNMRAACI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ARMSVRBUSGVGCO-UHFFFAOYSA-N 1-(5-bromo-1,2-dihydro-3-benzazepin-3-yl)ethanone Chemical compound BrC1=CN(C(=O)C)CCC2=CC=CC=C21 ARMSVRBUSGVGCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXQYXQFJTCZUBJ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylsulfanylethyl)-4-oxo-6-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)-1h-pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound O=C1NC(CCSC)=NC(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=C1C#N PXQYXQFJTCZUBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KNPQWYHIRDHPNM-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(oxan-2-yloxy)ethyl]-4-oxo-6-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)-1h-pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound N=1C(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=C(C#N)C(=O)NC=1CCOC1CCCCO1 KNPQWYHIRDHPNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[3-(2-amino-2-oxoethyl)phenyl]-5-chlorophenyl]-3-(5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)propanoic acid Chemical compound S1C(C)=CN=C1C(CC(O)=O)C1=CC(Cl)=CC(C=2C=C(CC(N)=O)C=CC=2)=C1 SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GDDNTTHUKVNJRA-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-3,3-difluoroprop-1-ene Chemical compound FC(F)(Br)C=C GDDNTTHUKVNJRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UYRXYSZUALFOLT-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-2-methyl-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)pyrimidin-4-one Chemical compound O=C1N(CC)C(C)=NC(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=C1[N+]([O-])=O UYRXYSZUALFOLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MSHFRERJPWKJFX-UHFFFAOYSA-N 4-Methoxybenzyl alcohol Chemical compound COC1=CC=C(CO)C=C1 MSHFRERJPWKJFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BJEHWUQSTAPYQQ-UHFFFAOYSA-N 4-[2-methyl-5-nitro-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)pyrimidin-1-yl]butyl methanesulfonate Chemical compound O=C1N(CCCCOS(C)(=O)=O)C(C)=NC(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=C1[N+]([O-])=O BJEHWUQSTAPYQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SHDMCTOVONAMKO-UHFFFAOYSA-N 7-fluoro-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine Chemical compound C1CNCCC2=CC(F)=CC=C21 SHDMCTOVONAMKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 4
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 229940049906 glutamate Drugs 0.000 description 4
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N isopropyl iodide Chemical compound CC(C)I FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 4
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 4
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 4
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NNKYGWCUSCESAJ-SFHVURJKSA-N 1-[[(4s)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl]methyl]-2-methyl-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound CC1=NC(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=C(C#N)C(=O)N1C[C@H]1COC(C)(C)O1 NNKYGWCUSCESAJ-SFHVURJKSA-N 0.000 description 3
- SNEYLUPOGNOXCE-UHFFFAOYSA-N 2-(2-morpholin-4-ylethylamino)-4-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound N=1C(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=C(C#N)C(OCC(F)(F)F)=NC=1NCCN1CCOCC1 SNEYLUPOGNOXCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- REXUYBKPWIPONM-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetonitrile Chemical compound BrCC#N REXUYBKPWIPONM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LQLJZSJKRYTKTP-UHFFFAOYSA-N 2-dimethylaminoethyl chloride hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)CCCl LQLJZSJKRYTKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYODYBAKJVHDFG-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)-1-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound O=C1N(CC(F)(F)F)C(C)=NC(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=C1C#N VYODYBAKJVHDFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MVIGBSFARJQYHH-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfanyl-4-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound CSC1=NC(OCC(F)(F)F)=C(C#N)C(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=N1 MVIGBSFARJQYHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- JKWAQKNJFSGJKO-UHFFFAOYSA-N 3-(6-chloro-2-methyl-5-nitropyrimidin-4-yl)-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepine Chemical compound CC1=NC(Cl)=C([N+]([O-])=O)C(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=N1 JKWAQKNJFSGJKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NVVCJHUBMDULHH-UHFFFAOYSA-N 3-[2-methyl-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)pyrimidin-4-yl]oxypropyl methanesulfonate Chemical compound CC1=NC(OCCCOS(C)(=O)=O)=C([N+]([O-])=O)C(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=N1 NVVCJHUBMDULHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDHWOCLBMVSZPG-UHFFFAOYSA-N 3-imidazol-1-ylpropan-1-amine Chemical compound NCCCN1C=CN=C1 KDHWOCLBMVSZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PYANHFBJHGQVPZ-UHFFFAOYSA-N 4-[2-methyl-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)pyrimidin-4-yl]oxybutan-1-ol Chemical compound CC1=NC(OCCCCO)=C([N+]([O-])=O)C(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=N1 PYANHFBJHGQVPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VFPNSCPJKWZRHR-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-(2-morpholin-4-ylethoxy)-6-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound N=1C(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=C(C#N)C(Cl)=NC=1OCCN1CCOCC1 VFPNSCPJKWZRHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IXFDNAUTJUBXMZ-UHFFFAOYSA-N 4-hydrazinyl-2-methylsulfanyl-6-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound CSC1=NC(NN)=C(C#N)C(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=N1 IXFDNAUTJUBXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N Chlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)Cl VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N Hydrocyanic acid Natural products N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N Propanolamine Chemical compound NCCCO WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000008038 benzoazepines Chemical class 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical group C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 3
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N formamide Substances NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 3
- RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N n-aminoethylmorpholine Chemical compound NCCN1CCOCC1 RWIVICVCHVMHMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 3
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N (s)-[2-chloro-4-fluoro-5-(7-morpholin-4-ylquinazolin-4-yl)phenyl]-(6-methoxypyridazin-3-yl)methanol Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1[C@@H](O)C1=CC(C=2C3=CC=C(C=C3N=CN=2)N2CCOCC2)=C(F)C=C1Cl MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 2
- BKXUMCAMNJQQDG-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(2-hydroxyethyl)-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound O=C1N(CCO)C(CCO)=NC(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=C1C#N BKXUMCAMNJQQDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FNTZQUVCPPKULB-UHFFFAOYSA-N 1,2-diamino-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound O=C1N(N)C(N)=NC(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=C1C#N FNTZQUVCPPKULB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydropyrrolo[2,3-b]pyridin-2-one Chemical compound C1=CN=C2NC(=O)CC2=C1 ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NABUFFLEHQEQPH-UHFFFAOYSA-N 1-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)ethanone Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCC2=CC=CC=C21 NABUFFLEHQEQPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SKJOOIMMJIPGPV-UHFFFAOYSA-N 1-(2-hydroxyethyl)-2-methyl-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound O=C1N(CCO)C(C)=NC(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=C1C#N SKJOOIMMJIPGPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWJJBJKCTCIOMD-UHFFFAOYSA-N 1-(7-amino-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)ethanone Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCC2=CC=C(N)C=C21 TWJJBJKCTCIOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJSFXGOSASJMKR-UHFFFAOYSA-N 1-(7-fluoro-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)ethanone Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCC2=CC=C(F)C=C21 RJSFXGOSASJMKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZHKUTKSFHRWQX-UHFFFAOYSA-N 1-(difluoromethoxy)-2-methyl-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound O=C1N(OC(F)F)C(C)=NC(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=C1C#N WZHKUTKSFHRWQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCHGPMMXNOTQGS-UHFFFAOYSA-N 1-(methoxymethyl)-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound O=C1N(COC)C=NC(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=C1C#N LCHGPMMXNOTQGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RXNYTELQSLULTA-INIZCTEOSA-N 1-[(2s)-2,3-dihydroxypropyl]-2-methyl-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound O=C1N(C[C@H](O)CO)C(C)=NC(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=C1C#N RXNYTELQSLULTA-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- KAZCPUGQEGUQIZ-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxy-2-methyl-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound O=C1N(OCC)C(C)=NC(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=C1C#N KAZCPUGQEGUQIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KTVXETAMWVBIJG-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-2-(2-hydroxyethyl)-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound O=C1N(CC)C(CCO)=NC(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=C1C#N KTVXETAMWVBIJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BNGKKCZSSGNTQX-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-2-(2-methylsulfanylethyl)-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound O=C1N(CC)C(CCSC)=NC(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=C1C#N BNGKKCZSSGNTQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWGGVKHMNWOPDF-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-2-(ethylamino)-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound O=C1N(CC)C(NCC)=NC(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=C1C#N GWGGVKHMNWOPDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIQOWFRNPQGBDO-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-2-methyl-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound O=C1N(OC)C(C)=NC(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=C1C#N UIQOWFRNPQGBDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NEPSKPCEPGOSDF-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-5-oxo-7-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)-2,3-dihydroimidazo[1,2-a]pyrimidine-6-carbonitrile Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2CCN1C1=C(C#N)C(=O)N2CCN(C)C2=N1 NEPSKPCEPGOSDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYVGSWIZZJVLTQ-UHFFFAOYSA-N 2,3-diethyl-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)pyrimidin-4-one Chemical compound O=C1N(CC)C(CC)=NC(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=C1[N+]([O-])=O VYVGSWIZZJVLTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ACNBEQIADHCQRE-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethyl-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)pyrimidin-4-one Chemical compound O=C1N(C)C(C)=NC(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=C1[N+]([O-])=O ACNBEQIADHCQRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HAKGTFGHMHCYFU-UHFFFAOYSA-N 2,4-dioxo-6-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)-1h-pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound O=C1NC(=O)NC(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=C1C#N HAKGTFGHMHCYFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAXXXPIAKABLCD-UHFFFAOYSA-N 2-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1N1CCC2=CC=CC=C2CC1 PAXXXPIAKABLCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WOEUHVIFVSNFJS-UHFFFAOYSA-N 2-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CN=C1N1CCC2=CC=CC=C2CC1 WOEUHVIFVSNFJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWSDUJLRBMMPSM-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxyethyl)-4-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound OCCC1=NC(OCC(F)(F)F)=C(C#N)C(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=N1 TWSDUJLRBMMPSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZQOOTPAJCXYNC-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyethoxy)-4-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound COCCOC1=NC(OCC(F)(F)F)=C(C#N)C(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=N1 IZQOOTPAJCXYNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JBWXHNUBPBBHLW-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylsulfanylethyl)-4-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound CSCCC1=NC(OCC(F)(F)F)=C(C#N)C(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=N1 JBWXHNUBPBBHLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AJYJABRTGXSQJF-UHFFFAOYSA-N 2-(2-pyridin-2-yloxyethylamino)-4-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound N=1C(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=C(C#N)C(OCC(F)(F)F)=NC=1NCCOC1=CC=CC=N1 AJYJABRTGXSQJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AKFPUPPLSPVTER-UHFFFAOYSA-N 2-(2-pyridin-3-ylethylamino)-4-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound N=1C(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=C(C#N)C(OCC(F)(F)F)=NC=1NCCC1=CC=CN=C1 AKFPUPPLSPVTER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GIUYCDJIZPSRMF-UHFFFAOYSA-N 2-(2-pyrrolidin-1-ylethylamino)-4-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound N=1C(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=C(C#N)C(OCC(F)(F)F)=NC=1NCCN1CCCC1 GIUYCDJIZPSRMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LDQXTBAOOPRWHW-UHFFFAOYSA-N 2-(3-hydroxypropylamino)-4-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound OCCCNC1=NC(OCC(F)(F)F)=C(C#N)C(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=N1 LDQXTBAOOPRWHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSLUZGWRMCNRRZ-UHFFFAOYSA-N 2-(3-phenoxypropoxy)-4-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound N=1C(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=C(C#N)C(OCC(F)(F)F)=NC=1OCCCOC1=CC=CC=C1 GSLUZGWRMCNRRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SEXLWYLUQGIFJC-UHFFFAOYSA-N 2-(3-pyridin-2-ylpropoxy)-4-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound N=1C(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=C(C#N)C(OCC(F)(F)F)=NC=1OCCCC1=CC=CC=N1 SEXLWYLUQGIFJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VASAZRIPGNYGFX-UHFFFAOYSA-N 2-(4-ethylpiperazin-1-yl)-4-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound C1CN(CC)CCN1C1=NC(OCC(F)(F)F)=C(C#N)C(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=N1 VASAZRIPGNYGFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NADSCGDQQVKIFV-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)-4-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound OCC1=NC(OCC(F)(F)F)=C(C#N)C(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=N1 NADSCGDQQVKIFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPACVCQJSTVCDV-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)-1-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound O=C1N(CC(F)(F)F)C(CO)=NC(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=C1C#N HPACVCQJSTVCDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KKFDCBRMNNSAAW-UHFFFAOYSA-N 2-(morpholin-4-yl)ethanol Chemical compound OCCN1CCOCC1 KKFDCBRMNNSAAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCWMOOUOGJDTJD-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)ethyl]-4-oxo-6-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)-1h-pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2CCN1C1=C(C#N)C(=O)NC(CCN2C(C3=CC=CC=C3C2=O)=O)=N1 FCWMOOUOGJDTJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YARLSKBCMUKFQA-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-hydroxyethoxy)ethylamino]-4-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound OCCOCCNC1=NC(OCC(F)(F)F)=C(C#N)C(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=N1 YARLSKBCMUKFQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIQWCLYOSGDDCK-UHFFFAOYSA-N 2-[2-methyl-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)pyrimidin-4-yl]oxyethanamine Chemical compound CC1=NC(OCCN)=C([N+]([O-])=O)C(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=N1 UIQWCLYOSGDDCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YJVYDLDQWOONTO-UHFFFAOYSA-N 2-[2-methyl-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)pyrimidin-4-yl]oxyethanol Chemical compound CC1=NC(OCCO)=C([N+]([O-])=O)C(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=N1 YJVYDLDQWOONTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIAACNOVTAUDPJ-UHFFFAOYSA-N 2-[5-cyano-4-oxo-6-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)-1h-pyrimidin-2-yl]acetamide Chemical compound O=C1NC(CC(=O)N)=NC(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=C1C#N SIAACNOVTAUDPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PTYWUCYGKUFEJB-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound NC1=NC(OCC(F)(F)F)=C(C#N)C(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=N1 PTYWUCYGKUFEJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIGABBJLWQTUHQ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-bromo-6-methylsulfanylpyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound CSC1=NC(N)=NC(Br)=C1C#N NIGABBJLWQTUHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXKTWZCCVHMXFE-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound O=C1NC(N)=NC(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=C1[N+]([O-])=O UXKTWZCCVHMXFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJSGQQJJNNRLDL-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopropyl-4-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound N=1C(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=C(C#N)C(OCC(F)(F)F)=NC=1C1CC1 UJSGQQJJNNRLDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IUKMELDXVWFKAH-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopropyl-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)-1-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound N=1C(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=C(C#N)C(=O)N(CC(F)(F)F)C=1C1CC1 IUKMELDXVWFKAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKBMNSBCPQUFJK-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-(methylamino)-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound O=C1N(NC)C(C)=NC(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=C1C#N IKBMNSBCPQUFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QVMANNHIYQCMDE-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-(2-methylpropyl)-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)pyrimidin-4-one Chemical compound O=C1N(CC(C)C)C(C)=NC(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=C1[N+]([O-])=O QVMANNHIYQCMDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKQVJEBCZCQZDS-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound CC1=NC(OCC(F)(F)F)=C(C#N)C(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=N1 IKQVJEBCZCQZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RERCCSZNLYFAJW-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)-6-(2,2,2-trifluoroethylamino)pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound CC1=NC(NCC(F)(F)F)=C(C#N)C(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=N1 RERCCSZNLYFAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XOLZWZQRBFEBLF-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-propoxy-6-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound CCCOC1=NC(C)=NC(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=C1C#N XOLZWZQRBFEBLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIVUNEMYGOPVEK-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-nitro-3-(3-phenylpropyl)-6-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)pyrimidin-4-one Chemical compound CC1=NC(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=C([N+]([O-])=O)C(=O)N1CCCC1=CC=CC=C1 CIVUNEMYGOPVEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FRXGWLQJALRSBC-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-nitro-3-propan-2-yl-6-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)pyrimidin-4-one Chemical compound O=C1N(C(C)C)C(C)=NC(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=C1[N+]([O-])=O FRXGWLQJALRSBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYXNDTYTTHMGFF-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-nitro-3-propyl-6-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)pyrimidin-4-one Chemical compound O=C1N(CCC)C(C)=NC(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=C1[N+]([O-])=O OYXNDTYTTHMGFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PQNUWDYLPWUAMY-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)-3-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrimidin-4-one Chemical compound O=C1N(CC(F)(F)F)C(C)=NC(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=C1[N+]([O-])=O PQNUWDYLPWUAMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GTZABUIRMQNXPO-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)-3-[3-(1,2,4-triazol-1-yl)propyl]pyrimidin-4-one Chemical compound CC1=NC(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=C([N+]([O-])=O)C(=O)N1CCCN1C=NC=N1 GTZABUIRMQNXPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKYMXCBCUFXECY-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-nitro-6-(5,6,8,9-tetrahydro-[1,3]dioxolo[4,5-h][3]benzazepin-7-yl)-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound O=C1NC(C)=NC(N2CCC3=CC=4OCOC=4C=C3CC2)=C1[N+]([O-])=O WKYMXCBCUFXECY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNEIXWWXFNPPJR-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-nitro-6-(7-nitro-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound O=C1NC(C)=NC(N2CCC3=CC(=CC=C3CC2)[N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O LNEIXWWXFNPPJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HJEVHHWWINMDCC-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-6-oxo-1-(propan-2-ylamino)-4-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound O=C1N(NC(C)C)C(C)=NC(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=C1C#N HJEVHHWWINMDCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ARTMXGPVSFXQEO-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-6-oxo-1-propan-2-yloxy-4-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound O=C1N(OC(C)C)C(C)=NC(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=C1C#N ARTMXGPVSFXQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LUFUUUCPAOWUFN-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-6-oxo-1-propyl-4-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound O=C1N(CCC)C(C)=NC(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=C1C#N LUFUUUCPAOWUFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FQGGLDSQSTXRLQ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)-1-(2,2,2-trifluoroethylamino)pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound O=C1N(NCC(F)(F)F)C(C)=NC(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=C1C#N FQGGLDSQSTXRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVVSFTGGHZTPOK-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfanyl-4-(2-morpholin-4-ylethoxy)-6-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound N#CC=1C(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=NC(SC)=NC=1OCCN1CCOCC1 BVVSFTGGHZTPOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBOZMCIQYBLUNH-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfanyl-4-(3-pyridin-2-ylpropoxy)-6-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound N#CC=1C(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=NC(SC)=NC=1OCCCC1=CC=CC=N1 XBOZMCIQYBLUNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHUQQSKESMQRRA-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfanyl-4-oxo-6-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)-1h-pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound O=C1NC(SC)=NC(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=C1C#N MHUQQSKESMQRRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MFNDMMTZVHYGIM-UHFFFAOYSA-N 3-(2-hydroxyethyl)-2-methyl-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)pyrimidin-4-one Chemical compound O=C1N(CCO)C(C)=NC(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=C1[N+]([O-])=O MFNDMMTZVHYGIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILSNINKODGAABT-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methyl-5-nitro-4-oxo-1h-pyrimidin-6-yl)-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepine-7-sulfonamide Chemical compound O=C1NC(C)=NC(N2CCC3=CC(=CC=C3CC2)S(N)(=O)=O)=C1[N+]([O-])=O ILSNINKODGAABT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FIHNAIACDUQDLZ-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methyl-5-nitro-4-oxo-1h-pyrimidin-6-yl)-2,4-dihydro-1h-3-benzazepin-5-one Chemical compound O=C1NC(C)=NC(N2CC(=O)C3=CC=CC=C3CC2)=C1[N+]([O-])=O FIHNAIACDUQDLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 3-(4-bromophenyl)-8-[(2R)-2-hydroxypropyl]-1-[(3-methoxyphenyl)methyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-2-one Chemical compound C[C@H](CN1CCC2(CC1)CN(C(=O)N2CC3=CC(=CC=C3)OC)C4=CC=C(C=C4)Br)O BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 0.000 description 2
- UTORWFJXEZVQIB-UHFFFAOYSA-N 3-(5-methyl-3-nitropyridin-2-yl)-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C)=CN=C1N1CCC2=CC=CC=C2CC1 UTORWFJXEZVQIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YVRVWNRKCOROPH-UHFFFAOYSA-N 3-(6-chloro-5-nitropyrimidin-4-yl)-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=C(Cl)N=CN=C1N1CCC2=CC=CC=C2CC1 YVRVWNRKCOROPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MIBFNCRIHFZGPJ-UHFFFAOYSA-N 3-(6-ethoxy-2-methyl-5-nitropyrimidin-4-yl)-7-fluoro-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepine Chemical compound CCOC1=NC(C)=NC(N2CCC3=CC(F)=CC=C3CC2)=C1[N+]([O-])=O MIBFNCRIHFZGPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGAYNQSITJIMND-UHFFFAOYSA-N 3-(6-methoxy-5-nitropyrimidin-4-yl)-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepine Chemical compound COC1=NC=NC(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=C1[N+]([O-])=O RGAYNQSITJIMND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YSNKZNYALOGTQK-UHFFFAOYSA-N 3-[2-methyl-5-nitro-6-(3-phenylpropoxy)pyrimidin-4-yl]-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepine Chemical compound [O-][N+](=O)C=1C(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=NC(C)=NC=1OCCCC1=CC=CC=C1 YSNKZNYALOGTQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZIFBEOAVJKHTDU-UHFFFAOYSA-N 3-[2-methyl-5-nitro-6-(3-pyridin-2-ylpropoxy)pyrimidin-4-yl]-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepine Chemical compound [O-][N+](=O)C=1C(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=NC(C)=NC=1OCCCC1=CC=CC=N1 ZIFBEOAVJKHTDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JQCBBTZJFVLVDH-UHFFFAOYSA-N 3-[2-methyl-5-nitro-6-(3-pyridin-4-ylpropoxy)pyrimidin-4-yl]-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepine Chemical compound [O-][N+](=O)C=1C(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=NC(C)=NC=1OCCCC1=CC=NC=C1 JQCBBTZJFVLVDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UYDDGKDZVXFRPJ-UHFFFAOYSA-N 3-[2-methyl-5-nitro-6-[4-(1,2,4-triazol-1-yl)butoxy]pyrimidin-4-yl]-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepine Chemical compound [O-][N+](=O)C=1C(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=NC(C)=NC=1OCCCCN1C=NC=N1 UYDDGKDZVXFRPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 3-[3-(hydroxymethyl)-4-[1-methyl-5-[[5-[(2s)-2-methyl-4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-6-oxopyridin-3-yl]pyridin-2-yl]-7,7-dimethyl-1,2,6,8-tetrahydrocyclopenta[3,4]pyrrolo[3,5-b]pyrazin-4-one Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C=2C=NC(NC=3C(N(C)C=C(C=3)C=3C(=C(N4C(C5=CC=6CC(C)(C)CC=6N5CC4)=O)N=CC=3)CO)=O)=CC=2)C)N1C1COC1 WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 2
- IMDLCOPMQQUEQL-LJQANCHMSA-N 3-[3-[(3r)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl]propyl]-2-methyl-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)pyrimidin-4-one Chemical compound CC1=NC(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=C([N+]([O-])=O)C(=O)N1CCCN1CC[C@@H](O)C1 IMDLCOPMQQUEQL-LJQANCHMSA-N 0.000 description 2
- JJBJBPVDGTULOT-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxybutyl]-2-methyl-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)pyrimidin-4-one Chemical compound O=C1N(CCCCO[Si](C)(C)C(C)(C)C)C(C)=NC(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=C1[N+]([O-])=O JJBJBPVDGTULOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZSQNCCFGRCNPX-UHFFFAOYSA-N 3-[6-(3-imidazol-1-ylpropoxy)-2-methyl-5-nitropyrimidin-4-yl]-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepine Chemical compound [O-][N+](=O)C=1C(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=NC(C)=NC=1OCCCN1C=CN=C1 KZSQNCCFGRCNPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEHNDQIPKIOXEE-UHFFFAOYSA-N 3-[[2-methyl-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)pyrimidin-4-yl]amino]propan-1-ol Chemical compound CC1=NC(NCCCO)=C([N+]([O-])=O)C(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=N1 XEHNDQIPKIOXEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIDWUZTTXGJFNN-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropoxybenzene Chemical compound BrCCCOC1=CC=CC=C1 NIDWUZTTXGJFNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LAMUXTNQCICZQX-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropan-1-ol Chemical compound OCCCCl LAMUXTNQCICZQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XZBXAYCCBFTQHH-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropylbenzene Chemical compound ClCCCC1=CC=CC=C1 XZBXAYCCBFTQHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LHKWHLPOHVOAIA-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-5-nitro-2-propan-2-yl-6-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)pyrimidin-4-one Chemical compound O=C1N(CC)C(C(C)C)=NC(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=C1[N+]([O-])=O LHKWHLPOHVOAIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVUCVBRYYIBZHA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropanimidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=N)CCO LVUCVBRYYIBZHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIKUBYKUYUSRSM-UHFFFAOYSA-N 3-morpholinopropylamine Chemical compound NCCCN1CCOCC1 UIKUBYKUYUSRSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUGAIMFLQLPTKB-UHFFFAOYSA-N 3-pyridin-3-ylpropan-1-ol Chemical compound OCCCC1=CC=CN=C1 ZUGAIMFLQLPTKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUCUDQWOSNXFQH-UHFFFAOYSA-N 4-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)-2,6-bis(2,2,2-trifluoroethoxy)pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound FC(F)(F)COC1=NC(OCC(F)(F)F)=C(C#N)C(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=N1 JUCUDQWOSNXFQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBJHDLKSWUDGJG-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloroethyl)morpholin-4-ium;chloride Chemical compound Cl.ClCCN1CCOCC1 NBJHDLKSWUDGJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CLANSGSVVKDSHX-UHFFFAOYSA-N 4-(2-hydroxyethoxy)-2-(2-hydroxyethyl)-6-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound OCCOC1=NC(CCO)=NC(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=C1C#N CLANSGSVVKDSHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STKAECAMUIPMBA-UHFFFAOYSA-N 4-(2-hydroxyethoxy)-2-(2-methylsulfanylethyl)-6-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound CSCCC1=NC(OCCO)=C(C#N)C(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=N1 STKAECAMUIPMBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BCCDNRGWSGFPNE-UHFFFAOYSA-N 4-(2-hydroxyethoxy)-2-[2-(oxan-2-yloxy)ethyl]-6-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound N=1C(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=C(C#N)C(OCCO)=NC=1CCOC1CCCCO1 BCCDNRGWSGFPNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYDVEVZOSCSAKJ-UHFFFAOYSA-N 4-(2-hydroxyethoxy)-2-methyl-6-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound CC1=NC(OCCO)=C(C#N)C(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=N1 WYDVEVZOSCSAKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RNSRTZWLMKMMSQ-UHFFFAOYSA-N 4-(3-imidazol-1-ylpropylamino)-2-methylsulfanyl-6-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound N#CC=1C(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=NC(SC)=NC=1NCCCN1C=CN=C1 RNSRTZWLMKMMSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XPLOJUYUFJAJKM-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methylpentoxy)-2-methylsulfanyl-6-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound CSC1=NC(OCCCC(C)C)=C(C#N)C(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=N1 XPLOJUYUFJAJKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KNDJKIVGCCYOTO-UHFFFAOYSA-N 4-(cyanomethoxy)-2-methyl-6-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound CC1=NC(OCC#N)=C(C#N)C(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=N1 KNDJKIVGCCYOTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YCCNOZVJGPOAJN-UHFFFAOYSA-N 4-(difluoromethoxy)-2-methyl-6-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound CC1=NC(OC(F)F)=C(C#N)C(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=N1 YCCNOZVJGPOAJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QMWJCHMSTDNFDI-MRXNPFEDSA-N 4-[(2r)-2,3-dihydroxypropoxy]-2-methyl-6-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound CC1=NC(OC[C@H](O)CO)=C(C#N)C(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=N1 QMWJCHMSTDNFDI-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 2
- VJSKCMADFAYHBE-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-methoxyphenyl)methoxy]-3-nitro-2-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-5h-cyclohepta[b]pyridine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1COC1=C(CCCCC2)C2=NC(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=C1[N+]([O-])=O VJSKCMADFAYHBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YFCIFWOJYYFDQP-PTWZRHHISA-N 4-[3-amino-6-[(1S,3S,4S)-3-fluoro-4-hydroxycyclohexyl]pyrazin-2-yl]-N-[(1S)-1-(3-bromo-5-fluorophenyl)-2-(methylamino)ethyl]-2-fluorobenzamide Chemical compound CNC[C@@H](NC(=O)c1ccc(cc1F)-c1nc(cnc1N)[C@H]1CC[C@H](O)[C@@H](F)C1)c1cc(F)cc(Br)c1 YFCIFWOJYYFDQP-PTWZRHHISA-N 0.000 description 2
- XYWIPYBIIRTJMM-IBGZPJMESA-N 4-[[(2S)-2-[4-[5-chloro-2-[4-(trifluoromethyl)triazol-1-yl]phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-1-yl]butanoyl]amino]-2-fluorobenzamide Chemical compound CC[C@H](N1C=C(OC)C(=CC1=O)C1=C(C=CC(Cl)=C1)N1C=C(N=N1)C(F)(F)F)C(=O)NC1=CC(F)=C(C=C1)C(N)=O XYWIPYBIIRTJMM-IBGZPJMESA-N 0.000 description 2
- MALKUIGNWOGYHK-GOSISDBHSA-N 4-[[(4r)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]-2-methyl-6-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound N#CC=1C(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=NC(C)=NC=1OC[C@@H]1COC(C)(C)O1 MALKUIGNWOGYHK-GOSISDBHSA-N 0.000 description 2
- LBWSGHLXEOETFG-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-(2-hydroxyethylamino)-6-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound NC1=NC(NCCO)=NC(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=C1C#N LBWSGHLXEOETFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MNZRMOSZXHSYLY-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-methylsulfonyl-6-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound CS(=O)(=O)C1=NC(Cl)=C(C#N)C(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=N1 MNZRMOSZXHSYLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VACMMQREPACPNH-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound FC(F)(F)COC1=NC(Cl)=C(C#N)C(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=N1 VACMMQREPACPNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWNLACZGVXRJFU-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxy-2-methyl-6-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound CCOC1=NC(C)=NC(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=C1C#N WWNLACZGVXRJFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWUQCFRJEFQTKV-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxy-6-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound CCOC1=NC=NC(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=C1C#N RWUQCFRJEFQTKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LKDAHNLFFBFTAV-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-6-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound COC1=NC=NC(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=C1C#N LKDAHNLFFBFTAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LZICCGYCKCTPPG-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-2-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]pyrimidine-3-carbonitrile Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2CCN1C1=C(C#N)C(=O)N2CCCCC2=N1 LZICCGYCKCTPPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MMJZHUALIQIGOS-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-2-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)-7,8-dihydro-6h-pyrrolo[1,2-a]pyrimidine-3-carbonitrile Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2CCN1C1=C(C#N)C(=O)N2CCCC2=N1 MMJZHUALIQIGOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZSMZVVEBXNPPK-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-2-(3-phenoxypropylamino)-6-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)-1h-pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound N=1C(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=C(C#N)C(=O)NC=1NCCCOC1=CC=CC=C1 BZSMZVVEBXNPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVPLZIZESXOSID-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-2-(phenylsulfanylmethyl)-6-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)-1h-pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound N=1C(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=C(C#N)C(=O)NC=1CSC1=CC=CC=C1 TVPLZIZESXOSID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- CJFQSFZRPQSTCL-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-6-(hydroxymethyl)-2-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound N1=C(CO)C(CC)=CC(C#N)=C1N1CCC2=CC=CC=C2CC1 CJFQSFZRPQSTCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VDGFOUYAVFLSRU-UHFFFAOYSA-N 5-methylsulfanyl-7-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)-2,3-dihydroimidazo[1,2-c]pyrimidine-8-carbonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC2=CC=CC=C2CCN1C1=C(C#N)C2=NCCN2C(SC)=N1 VDGFOUYAVFLSRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBMRZAWQUSEHEO-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound OC1=NC=NC(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=C1[N+]([O-])=O QBMRZAWQUSEHEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKBZKLCUIGRONE-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)pyrimidin-4-amine Chemical compound NC1=NC=NC(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=C1[N+]([O-])=O IKBZKLCUIGRONE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEFHAEFYVYBIDW-UHFFFAOYSA-N 5-oxo-7-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)-3,8-dihydro-2h-imidazo[1,2-a]pyrimidine-6-carbonitrile Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2CCN1C1=C(C#N)C(=O)N2CCNC2=N1 HEFHAEFYVYBIDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MOFUFENEPZWIHP-UHFFFAOYSA-N 5-oxo-7-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)-8h-imidazo[1,2-a]pyrimidine-6-carbonitrile Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2CCN1C1=C(C#N)C(=O)N2C=CNC2=N1 MOFUFENEPZWIHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SSHDZLPJYABIAT-UHFFFAOYSA-N 6-(6-methoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)-2-methyl-5-nitro-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound C1CC=2C(OC)=CC=CC=2CCN1C=1N=C(C)NC(=O)C=1[N+]([O-])=O SSHDZLPJYABIAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STJKRTWDNKRCFC-UHFFFAOYSA-N 6-(7,8-dimethoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)-2-methyl-5-nitro-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound C1CC=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CCN1C=1N=C(C)NC(=O)C=1[N+]([O-])=O STJKRTWDNKRCFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YCKOWZLFWDAONL-UHFFFAOYSA-N 6-(7-amino-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)-2-methyl-5-nitro-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound O=C1NC(C)=NC(N2CCC3=CC(N)=CC=C3CC2)=C1[N+]([O-])=O YCKOWZLFWDAONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DWPPFBNJNHQPBX-UHFFFAOYSA-N 6-(7-chloro-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)-2-methyl-5-nitro-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound O=C1NC(C)=NC(N2CCC3=CC(Cl)=CC=C3CC2)=C1[N+]([O-])=O DWPPFBNJNHQPBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KBBMMYXFJKTTBW-UHFFFAOYSA-N 6-(7-methoxy-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)-2-methyl-5-nitro-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound C1CC2=CC(OC)=CC=C2CCN1C=1N=C(C)NC(=O)C=1[N+]([O-])=O KBBMMYXFJKTTBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGJMCWXMNHCDPF-UHFFFAOYSA-N 6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)-1-(2,2,2-trifluoroethyl)-2-(2,2,2-trifluoroethylamino)pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound O=C1N(CC(F)(F)F)C(NCC(F)(F)F)=NC(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=C1C#N NGJMCWXMNHCDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYIVRHZVMWBIMC-MBXJOHMKSA-N O=C1N(\C=C/C)C(N)=NC(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=C1C#N Chemical compound O=C1N(\C=C/C)C(N)=NC(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=C1C#N LYIVRHZVMWBIMC-MBXJOHMKSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QDBGAZYKGABOFT-UHFFFAOYSA-N [5-cyano-3-ethyl-6-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)pyridin-2-yl]methyl 2,2,2-trifluoroacetate Chemical compound N1=C(COC(=O)C(F)(F)F)C(CC)=CC(C#N)=C1N1CCC2=CC=CC=C2CC1 QDBGAZYKGABOFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N allyl alcohol Chemical compound OCC=C XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 2
- NMVVJCLUYUWBSZ-UHFFFAOYSA-N aminomethylideneazanium;chloride Chemical compound Cl.NC=N NMVVJCLUYUWBSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N azepine Chemical compound N1C=CC=CC=C1 XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000012148 binding buffer Substances 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N bromomethylcyclopropane Chemical compound BrCC1CC1 AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ARUJJNVNLJPSDO-UHFFFAOYSA-N butanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCC(N)=O ARUJJNVNLJPSDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N butyl iodide Chemical compound CCCCI KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- DGLFSNZWRYADFC-UHFFFAOYSA-N chembl2334586 Chemical compound C1CCC2=CN=C(N)N=C2C2=C1NC1=CC=C(C#CC(C)(O)C)C=C12 DGLFSNZWRYADFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- WCQOBLXWLRDEQA-UHFFFAOYSA-N ethanimidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(N)=N WCQOBLXWLRDEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POABRARINOCORV-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyano-3,3-bis(methylsulfanyl)prop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(C#N)=C(SC)SC POABRARINOCORV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZADTVBHVBMVDMU-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyano-3-methylsulfonyl-3-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)prop-2-enoate Chemical compound C1CN(C(=C(C#N)C(=O)OCC)S(C)(=O)=O)CCC2=CC=CC=C21 ZADTVBHVBMVDMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N metamizole Chemical compound O=C1C(N(CS(O)(=O)=O)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- ZXOFXJZDKCXPTF-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[5-cyano-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)pyrimidin-1-yl]acetate Chemical compound O=C1N(CC(=O)OC)C=NC(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=C1C#N ZXOFXJZDKCXPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVAQLMHCQPNOHH-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)pyrimidin-4-yl]sulfanylacetate Chemical compound COC(=O)CSC1=NC=NC(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=C1[N+]([O-])=O AVAQLMHCQPNOHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUCYZAFJQRFYEY-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[[5-cyano-4-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyrimidin-2-yl]amino]acetate Chemical compound COC(=O)CNC1=NC(OCC(F)(F)F)=C(C#N)C(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=N1 GUCYZAFJQRFYEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNBBQNFHCVVQHZ-UHFFFAOYSA-N methyl carbamimidothioate;sulfuric acid Chemical compound CSC(N)=N.OS(O)(=O)=O NNBBQNFHCVVQHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- OIZOOFFSPOOOEX-UHFFFAOYSA-N n-[5-cyano-4-methylsulfanyl-6-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)pyrimidin-2-yl]acetamide Chemical compound CSC1=NC(NC(C)=O)=NC(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=C1C#N OIZOOFFSPOOOEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JZKAXNYAXTZYCB-UHFFFAOYSA-N n-[5-nitro-4-oxo-6-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)-1h-pyrimidin-2-yl]acetamide Chemical compound O=C1NC(NC(=O)C)=NC(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=C1[N+]([O-])=O JZKAXNYAXTZYCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QEYBDOPNYIXIPO-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropyl-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)pyrimidin-4-amine Chemical compound N1=CN=C(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)C([N+](=O)[O-])=C1NC1CC1 QEYBDOPNYIXIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- NITSAQJPBJYMFL-UHFFFAOYSA-N pyridin-4-ol Chemical compound O=C1C=[C]NC=C1 NITSAQJPBJYMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 2
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L silver carbonate Substances [Ag].[O-]C([O-])=O LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910001958 silver carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000005586 smoking cessation Effects 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- KFOFAUBJBNNGEJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[[5-cyano-4-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyrimidin-2-yl]amino]propanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CCNC1=NC(OCC(F)(F)F)=C(C#N)C(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=N1 KFOFAUBJBNNGEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QQPNAPNJYAYVNU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[5-cyano-2-methyl-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)pyrimidin-1-yl]-n-(2,2,2-trifluoroethyl)carbamate Chemical compound O=C1N(N(CC(F)(F)F)C(=O)OC(C)(C)C)C(C)=NC(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=C1C#N QQPNAPNJYAYVNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZULJCAECSOLRH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[5-cyano-2-methyl-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)pyrimidin-1-yl]-n-ethylcarbamate Chemical compound O=C1N(N(C(=O)OC(C)(C)C)CC)C(C)=NC(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=C1C#N CZULJCAECSOLRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTQPZXNVDIKRAK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-(4-chlorobutoxy)-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCCCCCl MTQPZXNVDIKRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SOCVQZFVYZBJSQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-dimethyl-[4-[2-methyl-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)pyrimidin-4-yl]oxybutoxy]silane Chemical compound CC1=NC(OCCCCO[Si](C)(C)C(C)(C)C)=C([N+]([O-])=O)C(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=N1 SOCVQZFVYZBJSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007944 thiolates Chemical class 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBDPZPFXKVVQRB-UHFFFAOYSA-N (2,2-dicyano-1-methylsulfanylethenyl)cyanamide Chemical compound N#CNC(SC)=C(C#N)C#N VBDPZPFXKVVQRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOMQFIFVDIAOOT-ROUUACIJSA-N (2S,3R)-N-[4-(2,6-dimethoxyphenyl)-5-(5-methylpyridin-3-yl)-1,2,4-triazol-3-yl]-3-(5-methylpyrimidin-2-yl)butane-2-sulfonamide Chemical compound COC1=C(C(=CC=C1)OC)N1C(=NN=C1C=1C=NC=C(C=1)C)NS(=O)(=O)[C@@H](C)[C@H](C)C1=NC=C(C=N1)C DOMQFIFVDIAOOT-ROUUACIJSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- JHHZLHWJQPUNKB-SCSAIBSYSA-N (3r)-pyrrolidin-3-ol Chemical compound O[C@@H]1CCNC1 JHHZLHWJQPUNKB-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N (3s)-1-[5-tert-butyl-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)methyl]triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]pyrrolidin-3-ol Chemical compound CN1N=NN=C1CN1C2=NC(C(C)(C)C)=NC(N3C[C@@H](O)CC3)=C2N=N1 MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- UKGJZDSUJSPAJL-YPUOHESYSA-N (e)-n-[(1r)-1-[3,5-difluoro-4-(methanesulfonamido)phenyl]ethyl]-3-[2-propyl-6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]prop-2-enamide Chemical compound CCCC1=NC(C(F)(F)F)=CC=C1\C=C\C(=O)N[C@H](C)C1=CC(F)=C(NS(C)(=O)=O)C(F)=C1 UKGJZDSUJSPAJL-YPUOHESYSA-N 0.000 description 1
- ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N (e)-n-[4-[3-chloro-4-(pyridin-2-ylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-[(3s)-oxolan-3-yl]oxyquinolin-6-yl]-4-(dimethylamino)but-2-enamide Chemical compound N#CC1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC(C=C1Cl)=CC=C1OCC1=CC=CC=N1 ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N 0.000 description 1
- QPEJHYYABLMLIC-UHFFFAOYSA-N 1,1,5,5-tetramethyl-3,4-dihydro-2h-3-benzazepine Chemical compound CC1(C)CNCC(C)(C)C2=CC=CC=C12 QPEJHYYABLMLIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKEAOQHKFOPGKZ-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydro-3-benzazepin-5-one;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1CNCCC2=CC=CC=C12 JKEAOQHKFOPGKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 1-(1-oxo-2H-isoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-N-[2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]pyrazole-4-carboxamide Chemical compound O=C1NC=CC2=C(C=CC=C12)N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(F)(F)F APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCRIJEKRPPLAMH-UHFFFAOYSA-N 1-(2-hydroxyethyl)-2-(2-methylsulfanylethyl)-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound O=C1N(CCO)C(CCSC)=NC(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=C1C#N WCRIJEKRPPLAMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDQFELCEOPFLCZ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound OCCN1CCCC1=O WDQFELCEOPFLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFFQRIZBYSBIKP-UHFFFAOYSA-N 1-(7-nitro-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)ethanone Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCC2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C21 KFFQRIZBYSBIKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSCIGXJYHRUVMF-UHFFFAOYSA-N 1-(difluoromethyl)-2-methyl-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound O=C1N(C(F)F)C(C)=NC(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=C1C#N CSCIGXJYHRUVMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDGOHNNGGIITPC-UHFFFAOYSA-N 1-(ethylamino)-2-methyl-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound O=C1N(NCC)C(C)=NC(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=C1C#N HDGOHNNGGIITPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 1-[(7s)-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyran-7-yl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNC[C@@H]1OCCC2=C1SC=C2 ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- ROLQJJUMJACOMH-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[[2-methyl-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)pyrimidin-4-yl]amino]propyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound [O-][N+](=O)C=1C(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=NC(C)=NC=1NCCCN1CCCC1=O ROLQJJUMJACOMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpiperazine Chemical compound CCN1CCNCC1 WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNVRICPXAKNJHM-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound O=C1N(C)C=NC(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=C1C#N PNVRICPXAKNJHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUCYWBVWKLKPMG-UHFFFAOYSA-N 1h-1-benzazepin-2-ol Chemical class N1C(O)=CC=CC2=CC=CC=C21 TUCYWBVWKLKPMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrimidin-6-one Chemical compound O=C1C=CN=CN1 DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOXPKSAIAHLVML-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepin-7-amine Chemical compound C1CNCCC2=CC(N)=CC=C21 LOXPKSAIAHLVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWVMYAWMFTVYED-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine Chemical compound C1CNCCC2=CC=CC=C21 MWVMYAWMFTVYED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRUXSKJXJFMZPQ-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine-7-sulfonamide Chemical compound C1CNCCC2=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C21 IRUXSKJXJFMZPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEZJPIDPVXJEME-UHFFFAOYSA-N 2,4-Dihydroxypyridine Chemical compound OC=1C=CNC(=O)C=1 ZEZJPIDPVXJEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIAFURWZWWWBQT-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminoethoxy)ethanol Chemical compound NCCOCCO GIAFURWZWWWBQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRGXKFNRGWHDHK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyethoxy)-4-methylsulfanyl-6-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound COCCOC1=NC(SC)=C(C#N)C(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=N1 HRGXKFNRGWHDHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBASXUCJHJRPEV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyethoxy)ethanol Chemical compound COCCOCCO SBASXUCJHJRPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTCWSPQFJFCKDB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-morpholin-4-ylethoxy)-4-(2-morpholin-4-ylethylamino)-6-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound N1=C(OCCN2CCOCC2)N=C(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)C(C#N)=C1NCCN1CCOCC1 JTCWSPQFJFCKDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHVXEJIHRDYTGM-UHFFFAOYSA-N 2-(cyanomethylamino)-4-oxo-6-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)-1h-pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound O=C1NC(NCC#N)=NC(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=C1C#N VHVXEJIHRDYTGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMAQGZCGOAIAEY-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)-4-oxo-6-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)-1h-pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound O=C1NC(N(C)C)=NC(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=C1C#N YMAQGZCGOAIAEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMPQFHSQSPSURC-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)-4-oxo-6-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)-1h-pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound O=C1NC(CO)=NC(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=C1C#N QMPQFHSQSPSURC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKPMJHFJPZGGA-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxymethyl)-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)-1-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound N=1C(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=C(C#N)C(=O)N(CC(F)(F)F)C=1COC1CCCCO1 ODKPMJHFJPZGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- METIWNNPHPBEHP-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[4-(4-methyl-n-(4-methylphenyl)anilino)phenyl]-2,1,3-benzothiadiazol-7-yl]methylidene]propanedinitrile Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N(C=1C=CC(=CC=1)C=1C2=NSN=C2C(C=C(C#N)C#N)=CC=1)C1=CC=C(C)C=C1 METIWNNPHPBEHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FICQFRCPSFCFBY-UHFFFAOYSA-N 2-[bis(methylsulfanyl)methylidene]propanedinitrile Chemical compound CSC(SC)=C(C#N)C#N FICQFRCPSFCFBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEOSBSDFEMQOQA-UHFFFAOYSA-N 2-[methylsulfanyl(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)methylidene]propanedinitrile Chemical compound C1CN(C(SC)=C(C#N)C#N)CCC2=CC=CC=C21 OEOSBSDFEMQOQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAQFTYDVWBOIRJ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-ethoxy-6-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound CCOC1=NC(N)=NC(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=C1C#N QAQFTYDVWBOIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTTPUMOOQSNOHH-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-chloro-5-nitro-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound NC1=NC(=O)C([N+]([O-])=O)=C(Cl)N1 UTTPUMOOQSNOHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUXIMJNBCJLMEY-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-chloro-5-nitro-2,3-dihydro-1h-pyrimidin-4-one Chemical compound NC1NC(Cl)=C([N+]([O-])=O)C(=O)N1 WUXIMJNBCJLMEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLHVJBXAQWPEDI-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3,5-dinitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CN=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=C1 QLHVJBXAQWPEDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUOLETYDNTVQDY-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CN=C1Cl UUOLETYDNTVQDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIAOWSZWDCTPPE-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-ethyl-6-methylpyridine-3-carbonitrile Chemical compound CCC1=CC(C#N)=C(Cl)N=C1C CIAOWSZWDCTPPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUAJUWOJEFFNFE-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-methyl-3-nitropyridine Chemical compound CC1=CN=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=C1 LUAJUWOJEFFNFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSBNBAYNISAUIT-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-methylpyridine-3-carbonitrile Chemical compound CC1=CC=C(C#N)C(Cl)=N1 YSBNBAYNISAUIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSKPIOLLBIHNAC-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-acetaldehyde Chemical compound ClCC=O QSKPIOLLBIHNAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAUPUQRPBNDMDT-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=NC=CC=C1C#N JAUPUQRPBNDMDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNCQVRBWJWWJBF-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyrimidine Chemical class ClC1=NC=CC=N1 UNCQVRBWJWWJBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANGZCDWLJCLIGV-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopropyl-4-oxo-6-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)-1h-pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound N=1C(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=C(C#N)C(=O)NC=1C1CC1 ANGZCDWLJCLIGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUJFCQFIGKZNJF-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethyl methanesulfonate Chemical compound CCOCCOS(C)(=O)=O NUJFCQFIGKZNJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKQVDMIAGTYDFN-UHFFFAOYSA-N 2-ethylguanidine;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.CCN=C(N)N.CCN=C(N)N UKQVDMIAGTYDFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRWDZFNIPARKSG-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethanimidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=N)CO DRWDZFNIPARKSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJKWHOSQTYYFAE-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyacetyl chloride Chemical compound COCC(Cl)=O JJKWHOSQTYYFAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQAKPQQUYKJTFV-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-(2-morpholin-4-ylethyl)-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)pyrimidin-4-one Chemical compound CC1=NC(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=C([N+]([O-])=O)C(=O)N1CCN1CCOCC1 NQAKPQQUYKJTFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IESRCYMWAQMOFN-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-nitro-3-(3-pyridin-3-ylpropyl)-6-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)pyrimidin-4-one Chemical compound CC1=NC(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=C([N+]([O-])=O)C(=O)N1CCCC1=CC=CN=C1 IESRCYMWAQMOFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZQQYJUVNSKTIO-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)-3-[4-(1,2,4-triazol-1-yl)butyl]pyrimidin-4-one Chemical compound CC1=NC(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=C([N+]([O-])=O)C(=O)N1CCCCN1C=NC=N1 TZQQYJUVNSKTIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJEKMMPXQFROAK-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-6-oxo-1-propoxy-4-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound O=C1N(OCCC)C(C)=NC(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=C1C#N HJEKMMPXQFROAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDHREJVCOCVJHW-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-n-(3-morpholin-4-ylpropyl)-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)pyrimidin-4-amine Chemical compound [O-][N+](=O)C=1C(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=NC(C)=NC=1NCCCN1CCOCC1 VDHREJVCOCVJHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBXRADABDCPRKF-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfanyl-4-(2-morpholin-4-ylethylamino)-6-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound N#CC=1C(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=NC(SC)=NC=1NCCN1CCOCC1 DBXRADABDCPRKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZCQSCYCTKISNO-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-6-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)-1h-pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound N#CC1=C(OCC(F)(F)F)NC(=O)N=C1N1CCC2=CC=CC=C2CC1 FZCQSCYCTKISNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGHTUVZNKFCITB-UHFFFAOYSA-N 2-phenylsulfanylacetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=O)CSC1=CC=CC=C1 DGHTUVZNKFCITB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- NEKYYQMXIMPIMK-UHFFFAOYSA-N 2-propyl-4-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)-6-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound CCCC1=NC(OCC(F)(F)F)=C(C#N)C(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=N1 NEKYYQMXIMPIMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUVONOFKFDJHBJ-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-2-yloxyethanamine Chemical compound NCCOC1=CC=CC=N1 TUVONOFKFDJHBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAHHNSMHYCLMON-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-3-ylethanamine Chemical compound NCCC1=CC=CN=C1 NAHHNSMHYCLMON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRXNJTBODVGDRY-UHFFFAOYSA-N 2-pyrrolidin-1-ylethanamine Chemical compound NCCN1CCCC1 WRXNJTBODVGDRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QISBQTNZFZDBJQ-UHFFFAOYSA-N 2h-thieno[2,3-d]azepine Chemical class C1=NC=CC2=CCSC2=C1 QISBQTNZFZDBJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPWPSKAYUUPMLJ-UHFFFAOYSA-N 3,3-bis(methylsulfanyl)prop-2-enoic acid Chemical class CSC(SC)=CC(O)=O VPWPSKAYUUPMLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYMDLBQFLKOPGW-UHFFFAOYSA-N 3,4,5,6-tetrahydro-2h-azepin-7-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.N=C1CCCCCN1 QYMDLBQFLKOPGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEBHLIYFPKISBI-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-pyrrol-5-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1=NCCC1 JEBHLIYFPKISBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLLFSWNFEMJNKW-UHFFFAOYSA-N 3-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)propanimidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(=O)N(CCC(=N)N)C(=O)C2=C1 ZLLFSWNFEMJNKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-8-(morpholin-4-ylmethyl)-4,7-dihydropyrrolo[4,5]pyrido[1,2-d]pyrimidin-2-one Chemical compound C=1C2=C3N(CC)C(=O)N(C=4C(=C(OC)C=C(OC)C=4F)F)CC3=CN=C2NC=1CN1CCOCC1 HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NORFJAOFJZYXFH-UHFFFAOYSA-N 3-(3-hydroxypropyl)-2-methyl-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)pyrimidin-4-one Chemical compound O=C1N(CCCO)C(C)=NC(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=C1[N+]([O-])=O NORFJAOFJZYXFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZGLOGCJCWBBIV-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)pyridin-1-ium;chloride Chemical compound Cl.ClCC1=CC=CN=C1 UZGLOGCJCWBBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGYGASJNJTYNOL-CQSZACIVSA-N 3-[(4r)-2,2-dimethyl-1,1-dioxothian-4-yl]-5-(4-fluorophenyl)-1h-indole-7-carboxamide Chemical compound C1CS(=O)(=O)C(C)(C)C[C@@H]1C1=CNC2=C(C(N)=O)C=C(C=3C=CC(F)=CC=3)C=C12 YGYGASJNJTYNOL-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- LBGSFZHTUUQHQX-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(dimethylamino)ethyl]-2-methyl-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)pyrimidin-4-one Chemical compound O=C1N(CCN(C)C)C(C)=NC(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=C1[N+]([O-])=O LBGSFZHTUUQHQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNXIZGKIMUMQPX-UHFFFAOYSA-N 3-[2-methyl-5-nitro-6-(3-pyridin-3-ylpropoxy)pyrimidin-4-yl]-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepine Chemical compound [O-][N+](=O)C=1C(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=NC(C)=NC=1OCCCC1=CC=CN=C1 VNXIZGKIMUMQPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPYLVJWCBUBXHE-HXUWFJFHSA-N 3-[3-[(2r)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]propyl]-2-methyl-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)pyrimidin-4-one Chemical compound CC1=NC(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=C([N+]([O-])=O)C(=O)N1CCCN1CCC[C@@H]1CO OPYLVJWCBUBXHE-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- ZWVGHIXAMLHDTE-UHFFFAOYSA-N 3-butyl-2-methyl-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)pyrimidin-4-one Chemical compound O=C1N(CCCC)C(C)=NC(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=C1[N+]([O-])=O ZWVGHIXAMLHDTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFWPCYGOUPSZSY-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-6-(7-fluoro-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)-2-methyl-5-nitropyrimidin-4-one Chemical compound O=C1N(CC)C(C)=NC(N2CCC3=CC(F)=CC=C3CC2)=C1[N+]([O-])=O WFWPCYGOUPSZSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISULZYQDGYXDFW-UHFFFAOYSA-N 3-methylbutanoyl chloride Chemical compound CC(C)CC(Cl)=O ISULZYQDGYXDFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOAFCICMVMFLIT-UHFFFAOYSA-N 3-nitro-1h-pyridin-2-one Chemical class OC1=NC=CC=C1[N+]([O-])=O BOAFCICMVMFLIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWVDYRFLCAZENH-UHFFFAOYSA-N 3-phenoxypropan-1-ol Chemical compound OCCCOC1=CC=CC=C1 AWVDYRFLCAZENH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVZXYJDGVYLMDB-UHFFFAOYSA-N 3-pyridin-2-ylpropan-1-ol Chemical compound OCCCC1=CC=CC=N1 FVZXYJDGVYLMDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZVZGDBCMQBRMA-UHFFFAOYSA-N 3-pyridin-4-ylpropan-1-ol Chemical compound OCCCC1=CC=NC=C1 PZVZGDBCMQBRMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXJXCXSFIVCGDS-UHFFFAOYSA-N 34583-83-0 Chemical compound C1CNCCC2=CC([N+](=O)[O-])=CC=C21 TXJXCXSFIVCGDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKRLLZZGRLNCQP-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1h-imidazol-2-amine;hydrobromide Chemical compound Br.NC1=NCCN1 WKRLLZZGRLNCQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLOOTGZVAHKTJS-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloro-2-methylsulfanylpyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound CSC1=NC(Cl)=C(C#N)C(Cl)=N1 GLOOTGZVAHKTJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCTISZQLTGAYOX-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloro-5-nitropyrimidine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=C(Cl)N=CN=C1Cl HCTISZQLTGAYOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJPZKYIHCLDXST-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloropyrimidine Chemical group ClC1=CC(Cl)=NC=N1 XJPZKYIHCLDXST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPEBKIMUIHKZJP-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloropyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound ClC1=NC=NC(Cl)=C1C#N IPEBKIMUIHKZJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPSBQPLBPWUUNS-UHFFFAOYSA-N 4-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CN=CN=C1N1CCC2=CC=CC=C2CC1 PPSBQPLBPWUUNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URSLSOKOGMHRKO-UHFFFAOYSA-N 4-(2-hydroxyethylamino)-2-methylsulfanyl-6-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound CSC1=NC(NCCO)=C(C#N)C(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=N1 URSLSOKOGMHRKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRQHKVGKSMBHML-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methoxyethoxy)-2-methylsulfanyl-6-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound COCCOC1=NC(SC)=NC(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=C1C#N KRQHKVGKSMBHML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJPPLCNBDLZIFG-ZDUSSCGKSA-N 4-[(3S)-3-(but-2-ynoylamino)piperidin-1-yl]-5-fluoro-2,3-dimethyl-1H-indole-7-carboxamide Chemical compound C(C#CC)(=O)N[C@@H]1CN(CCC1)C1=C2C(=C(NC2=C(C=C1F)C(=O)N)C)C VJPPLCNBDLZIFG-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- HMULOIBWQOIKFR-UHFFFAOYSA-N 4-[2-methyl-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)pyrimidin-4-yl]oxybutyl methanesulfonate Chemical compound CC1=NC(OCCCCOS(C)(=O)=O)=C([N+]([O-])=O)C(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=N1 HMULOIBWQOIKFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNCWVUCBFXXYKA-UHFFFAOYSA-N 4-[bromo(difluoro)methoxy]-6-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound FC(F)(Br)OC1=NC=NC(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=C1C#N PNCWVUCBFXXYKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLFRQYKZFKYQLO-UHFFFAOYSA-N 4-aminobutan-1-ol Chemical compound NCCCCO BLFRQYKZFKYQLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVJJQADVZUHQTR-UHFFFAOYSA-N 4-chloropyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound ClC1=NC=NC=C1C#N ZVJJQADVZUHQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBLXILCOKGRHMY-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxy-2-(2-hydroxyethyl)-6-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound CCOC1=NC(CCO)=NC(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=C1C#N HBLXILCOKGRHMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNFNHFHDYDYRJL-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxy-2-(2-methylsulfanylethyl)-6-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound CCOC1=NC(CCSC)=NC(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=C1C#N RNFNHFHDYDYRJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFTCMRLJEQHKJN-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-methyl-6-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound CC1=NC(F)=C(C#N)C(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=N1 LFTCMRLJEQHKJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKLDFBXZCKWOSZ-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-2-methyl-6-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound COC1=NC(C)=NC(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=C1C#N BKLDFBXZCKWOSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCWGTDULNUVNBN-UHFFFAOYSA-N 4-methylpentan-1-ol Chemical compound CC(C)CCCO PCWGTDULNUVNBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYJONKLPESDZOA-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-2-(2-phenoxyethylamino)-6-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)-1h-pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound N=1C(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=C(C#N)C(=O)NC=1NCCOC1=CC=CC=C1 WYJONKLPESDZOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVJSUVPDRXQTJH-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-2-sulfanylidene-6-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)-1h-pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound O=C1NC(=S)NC(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=C1C#N CVJSUVPDRXQTJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 5-[1-(cyclopropylmethyl)-5-[(1R,5S)-3-(oxetan-3-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl]pyrazol-3-yl]-3-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(N)=NC=C1C1=NN(CC2CC2)C(C2[C@@H]3CN(C[C@@H]32)C2COC2)=C1 IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 0.000 description 1
- NXSVNZLOPNKRTH-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-6-methyl-2-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound N1=C(C)C(CC)=CC(C#N)=C1N1CCC2=CC=CC=C2CC1 NXSVNZLOPNKRTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFHOTEDYSYZFMJ-UHFFFAOYSA-N 5-methylsulfanyl-7-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidine-8-carbonitrile Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2CCN1C1=C(C#N)C2=NN=CN2C(SC)=N1 QFHOTEDYSYZFMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLVGNTFQVMZZPW-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CN=CNC1=O LLVGNTFQVMZZPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUDWOYMADQZCFL-UHFFFAOYSA-N 6,7,8,9-tetrahydro-5h-[1,3]dioxolo[4,5-h][3]benzazepine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CNCCC2=C1C=C1OCOC1=C2 BUDWOYMADQZCFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 6-(4-cyclopropyl-6-methoxypyrimidin-5-yl)-1-[[4-[1-propan-2-yl-4-(trifluoromethyl)imidazol-2-yl]phenyl]methyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidine Chemical compound C1(CC1)C1=NC=NC(=C1C1=NC=C2C(=N1)N(N=C2)CC1=CC=C(C=C1)C=1N(C=C(N=1)C(F)(F)F)C(C)C)OC KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLOJPRJMBDTXTC-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine Chemical compound C1CNCCC2=C1C=CC=C2OC XLOJPRJMBDTXTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBTVIAYFENAMOJ-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-2-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound CC1=CC=C(C#N)C(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=N1 PBTVIAYFENAMOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZNQDEHNAXCCQV-UHFFFAOYSA-N 6-oxo-1-[3-(2-oxoazepan-1-yl)propyl]-4-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound O=C1CCCCCN1CCCN1C(=O)C(C#N)=C(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)N=C1 TZNQDEHNAXCCQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVOQOFSQLVVHKQ-UHFFFAOYSA-N 6-oxo-1h-pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound O=C1NC=NC=C1C#N SVOQOFSQLVVHKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBTCPUUOVINMHY-UHFFFAOYSA-N 6-oxo-2-propyl-4-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)-1-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound O=C1N(CC(F)(F)F)C(CCC)=NC(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=C1C#N GBTCPUUOVINMHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJSLVOHVHJUPNE-UHFFFAOYSA-N 7,8-dimethoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CNCCC2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 RJSLVOHVHJUPNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJIUEDYXZUIMNV-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine Chemical compound C1CNCCC2=CC(Cl)=CC=C21 ZJIUEDYXZUIMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWLWWBQMNIAARP-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine Chemical compound C1CNCCC2=CC(OC)=CC=C21 VWLWWBQMNIAARP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPZPNYZFSJUPA-UHFFFAOYSA-N ARS-1620 Chemical compound Oc1cccc(F)c1-c1c(Cl)cc2c(ncnc2c1F)N1CCN(CC1)C(=O)C=C ZRPZPNYZFSJUPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCQUJGCGOKMOEE-UHFFFAOYSA-N CC1N=C(C(=C(N1)OCCCCOS(=O)(=O)C)[N+](=O)[O-])N1CCC2=C(CC1)C=CC=C2 Chemical compound CC1N=C(C(=C(N1)OCCCCOS(=O)(=O)C)[N+](=O)[O-])N1CCC2=C(CC1)C=CC=C2 PCQUJGCGOKMOEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N Chloramine Chemical compound ClN QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVVNJUAVDAZWCB-RXMQYKEDSA-N D-prolinol Chemical compound OC[C@H]1CCCN1 HVVNJUAVDAZWCB-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GISRWBROCYNDME-PELMWDNLSA-N F[C@H]1[C@H]([C@H](NC1=O)COC1=NC=CC2=CC(=C(C=C12)OC)C(=O)N)C Chemical compound F[C@H]1[C@H]([C@H](NC1=O)COC1=NC=CC2=CC(=C(C=C12)OC)C(=O)N)C GISRWBROCYNDME-PELMWDNLSA-N 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000543 Ligand-Gated Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000004086 Ligand-Gated Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010065028 Metabotropic Glutamate 5 Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102100038352 Metabotropic glutamate receptor 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100038357 Metabotropic glutamate receptor 5 Human genes 0.000 description 1
- 102100038300 Metabotropic glutamate receptor 6 Human genes 0.000 description 1
- 102100038294 Metabotropic glutamate receptor 7 Human genes 0.000 description 1
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- FEYNFHSRETUBEM-UHFFFAOYSA-N N-[3-(1,1-difluoroethyl)phenyl]-1-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-5-oxo-4H-pyrazole-4-carboxamide Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=C(C)C(C(=O)Nc2cccc(c2)C(C)(F)F)C1=O FEYNFHSRETUBEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F Chemical compound OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KITGYVIOYOCIIE-QNMAEOQASA-N [(z)-hex-3-enyl] (e)-but-2-enoate Chemical compound CC\C=C/CCOC(=O)\C=C\C KITGYVIOYOCIIE-QNMAEOQASA-N 0.000 description 1
- JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N [Na].COCCO[AlH]OCCOC Chemical compound [Na].COCCO[AlH]OCCOC JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSCPQKVWSNUJLJ-UHFFFAOYSA-N [amino(methoxy)methylidene]azanium;sulfate Chemical compound COC(N)=N.COC(N)=N.OS(O)(=O)=O QSCPQKVWSNUJLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYIKRXIYLAGAKQ-UHFFFAOYSA-N abcn Chemical compound C1CCCCC1(C#N)N=NC1(C#N)CCCCC1 KYIKRXIYLAGAKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- CHKQALUEEULCPZ-UHFFFAOYSA-N amino 2,4,6-trimethylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC(C)=C(S(=O)(=O)ON)C(C)=C1 CHKQALUEEULCPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000008359 benzonitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KXHPPCXNWTUNSB-UHFFFAOYSA-M benzyl(trimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 KXHPPCXNWTUNSB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012459 cleaning agent Substances 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- ACPFLXJEPKOPGF-UHFFFAOYSA-N diaminomethylidene(dimethyl)azanium;hydrogen sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.C[NH+](C)C([NH3+])=N ACPFLXJEPKOPGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O diazynium Chemical compound [NH+]#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- AZSZCFSOHXEJQE-UHFFFAOYSA-N dibromodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Br)Br AZSZCFSOHXEJQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- WJJMNDUMQPNECX-UHFFFAOYSA-N dipicolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=N1 WJJMNDUMQPNECX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FLJVEUZHQBPWNL-UHFFFAOYSA-N ethyl n-[5-cyano-2-methyl-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)pyrimidin-1-yl]-n-ethylcarbamate Chemical compound O=C1N(N(CC)C(=O)OCC)C(C)=NC(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=C1C#N FLJVEUZHQBPWNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- NDEMNVPZDAFUKN-UHFFFAOYSA-N guanidine;nitric acid Chemical compound NC(N)=N.O[N+]([O-])=O.O[N+]([O-])=O NDEMNVPZDAFUKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- LEUJVEZIEALICS-UHFFFAOYSA-N hydrogen sulfate;1h-imidazol-2-ylazanium Chemical compound OS(O)(=O)=O.NC1=NC=CN1 LEUJVEZIEALICS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COQRGFWWJBEXRC-UHFFFAOYSA-N hydron;methyl 2-aminoacetate;chloride Chemical compound Cl.COC(=O)CN COQRGFWWJBEXRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011968 lewis acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 229940124807 mGLUR antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 108010038445 metabotropic glutamate receptor 3 Proteins 0.000 description 1
- 108010038450 metabotropic glutamate receptor 6 Proteins 0.000 description 1
- 108010038449 metabotropic glutamate receptor 7 Proteins 0.000 description 1
- YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromoacetate Chemical compound COC(=O)CBr YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- DCSBPJSFBUGYTP-UHFFFAOYSA-N methyl n-[5-cyano-2-methyl-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)pyrimidin-1-yl]-n-methylcarbamate Chemical compound O=C1N(N(C)C(=O)OC)C(C)=NC(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=C1C#N DCSBPJSFBUGYTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- GDZAKQKPIRLJTP-UHFFFAOYSA-N n'-cyclopropylethanimidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(=N)NC1CC1 GDZAKQKPIRLJTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QADUTEYALNXTFB-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2-[2-methyl-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)pyrimidin-4-yl]oxyethanamine Chemical compound CN(C)CCOC1=NC(C)=NC(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=C1[N+]([O-])=O QADUTEYALNXTFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMASTMURQSHELY-UHFFFAOYSA-N n-(4-fluoro-2-methylphenyl)-3-methyl-n-[(2-methyl-1h-indol-4-yl)methyl]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2NC(C)=CC2=C1CN(C=1C(=CC(F)=CC=1)C)C(=O)C1=CC=NC=C1C FMASTMURQSHELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSFLVGYBNNKVRL-UHFFFAOYSA-N n-[5-cyano-1-ethyl-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)pyrimidin-2-yl]formamide Chemical compound O=C1N(CC)C(NC=O)=NC(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=C1C#N OSFLVGYBNNKVRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNKPHNTWNILINE-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropyl-3-fluoro-4-methyl-5-[3-[[1-[2-[2-(methylamino)ethoxy]phenyl]cyclopropyl]amino]-2-oxopyrazin-1-yl]benzamide Chemical compound CNCCOC1=CC=CC=C1C1(NC=2C(N(C=3C(=C(F)C=C(C=3)C(=O)NC3CC3)C)C=CN=2)=O)CC1 NNKPHNTWNILINE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRPKGUUYTHFUPN-UHFFFAOYSA-N n-hydroxy-2,4,6-trimethylbenzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC(C)=C(S(=O)(=O)NO)C(C)=C1 RRPKGUUYTHFUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFOCFUWHCCANGL-UHFFFAOYSA-N n-methyl-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)pyrimidin-4-amine Chemical compound CNC1=NC=NC(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=C1[N+]([O-])=O LFOCFUWHCCANGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVTVJNXKVZQUSM-UHFFFAOYSA-N n-nitroacetamide Chemical class CC(=O)N[N+]([O-])=O XVTVJNXKVZQUSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNMVRZFUUCLYTO-UHFFFAOYSA-N n-propyl chloride Chemical compound CCCCl SNMVRZFUUCLYTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004355 nitrogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N phthalic anhydride Chemical class C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- LZMJNVRJMFMYQS-UHFFFAOYSA-N poseltinib Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=C1)=CC=C1NC1=NC(OC=2C=C(NC(=O)C=C)C=CC=2)=C(OC=C2)C2=N1 LZMJNVRJMFMYQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- KHOSTBIBDFQLGJ-UHFFFAOYSA-N propanediamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=O)CC(N)=O KHOSTBIBDFQLGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical class OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 description 1
- IIHQNAXFIODVDU-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-2-carbonitrile Chemical class N#CC1=NC=CC=N1 IIHQNAXFIODVDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000006476 reductive cyclization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N selpercatinib Chemical compound OC(COC=1C=C(C=2N(C=1)N=CC=2C#N)C=1C=NC(=CC=1)N1CC2N(C(C1)C2)CC=1C=NC(=CC=1)OC)(C)C XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002265 sensory receptor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- ZNJHFNUEQDVFCJ-UHFFFAOYSA-M sodium;2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid;hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+].OCCN1CCN(CCS(O)(=O)=O)CC1 ZNJHFNUEQDVFCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000013599 spices Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- ZJXHVYSDMUKUCA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-aminopropanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CCN ZJXHVYSDMUKUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZMZNAWBMQKJRL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(1-hydroxyethyl)carbamate Chemical compound CC(O)NC(=O)OC(C)(C)C FZMZNAWBMQKJRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNLCTIFJTPWCDT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2,4,6-trimethylphenyl)sulfonylcarbamate Chemical compound CC1=CC(C)=C(S(=O)(=O)NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)=C1 QNLCTIFJTPWCDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKSQWQOAUQFORH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylimino]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)(C)C QKSQWQOAUQFORH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDJALHZSIRSFBO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-[2-methyl-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)pyrimidin-4-yl]oxyethyl]carbamate Chemical compound CC1=NC(OCCNC(=O)OC(C)(C)C)=C([N+]([O-])=O)C(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=N1 PDJALHZSIRSFBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIPJYRGCJUGRNL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[5-cyano-2-methyl-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)pyrimidin-1-yl]-n-propan-2-ylcarbamate Chemical compound O=C1N(N(C(=O)OC(C)(C)C)C(C)C)C(C)=NC(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=C1C#N OIPJYRGCJUGRNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHTNWWCBZRYVAK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[[5-cyano-2-methyl-6-oxo-4-(1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-3-yl)pyrimidin-1-yl]amino]carbamate Chemical compound O=C1N(NNC(=O)OC(C)(C)C)C(C)=NC(N2CCC3=CC=CC=C3CC2)=C1C#N RHTNWWCBZRYVAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFKJFAAPBSQJPD-UHFFFAOYSA-N tetrafluoroethene Chemical group FC(F)=C(F)F BFKJFAAPBSQJPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003585 thioureas Chemical class 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005424 tosyloxy group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)O* 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000008648 triflates Chemical class 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/34—Tobacco-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Addiction (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Psychology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Predloženi izum odnosi se na derivate 1,2,4,5-tet.rahidro-benzo[d]azepina opće formule
[image]
u kojoj
R1 predstavlja vodik, niži alkil, kisik, halogen ili -OR, -O(C3-C6) cikloalkil, -O(CHR)n-(C3-C6) cikloalkil, -O(CHR)nCN, -O(CHR)nCF3, -O(CHR) (CHR)nNR2, -O(CHR) (CHR)nOR, -O(CHR)n-niži alkenil, -OCF3, -OCF2-R, -OCF2-niži alkenil, -OCHRF, -OCHF-niži alkenil, -OCF2CRF2-, -OCF2Br, -O(CHR)nCF2Br, -O(CHR)n-fenil, pri čemu fenilna skupina prema potrebi može biti supstituirana s jednom do tri, međusobno neovisne niže alkilne, niže alkoksi, halogene, nitro ili cijano skupine,
-O(CHR)(CHR)n-morfolino, -O(CHR)(CHR)n-pirolidino, -O(CHR)(CHR)n-piperidino, -O(CHR)(CHR)N-imidazolo, -O(CHR)(CHR)n-triazolo, -O(CHR)n-piridino, -O(CHR)(CHR)n-OSi-niži alkil, -O(CHR)(CHR)nOS(O)2 s-niži alkil, -O(CH2)nCH=CF2, -O(CHR)n-2,2-dimetil-[1.3]dioksolan, -O(CHR)n-CHOR-CH2OR, -O(CHR)n-CHOR-(CHR)nCH2OR
ili -SR ili -S (CHR)nCOOR, ili
-NR2, -N(R)(CHR)(CHR)nOR, -N(R)(CHR)nCF3, -N(R)(CHR)(CHR)n-morfolino, -N(R)(CHR)(CHR)n-imidazolo, -N(R)(CHR)(CHR)n-pirolidino, -N(R)(CHR)(CHR)n-pirolidin-2-on, -N(R)(CHR)(CHR)n-piperidino, -N(R)(CHR)(CHR)n-triazolo, -N(R) (CHR)n-piridino, ili
n je 1 do 6;
R predstavlja vodik, niži alkil ili niži alkenil, međusobno neovisne ako je prisutno više od jednog R;
R2 predstavlja nitro ili cijano;
R3 predstavlja vodik, niži aklil, =0, =S, -SR, -S(O)2-niži alkil, -(C3-C6) cikloalkil ili piperazino, prema potrebi supstituiran s nižim alkilom, ili –CONR2, -(CHR)nCONR2, -(CHR)nOR, -(CH2)n-CF3, -CF3, -(CHR)nOC(O)CF3, -(CHR)nCOOR, -(CHR)nSC6H5, pri čemu fenilna skupina prema potrebi može biti supstituirana s jednom do tri, međusobno neovisne niže alkilne, niže alkoksi, halogene, nitro ili cijano skupine, -(CHR)n-1,3-diokso-l,3-dihidro-izoindol, -(CHR)n-tetrahidro-piran-2-iloksi ili -(CHR)n-S-niži alkil, ili
-NR2, -NRCO-niži alkil, -NRCHO, -N(R)(CHR)nCN, -N(R)(CHR)nCF3, -N(R)(CHR)(CHR)n-OR, -N(R)C(O)(CHR)nO-niži alkil, -NR(CHR)n-niži alkil, -NR(CHR)(CHR)n-OR, -N(R)(CHR)(CHR)n-O-fenil, pri čemu fenilna skupina prema potrebi može biti supstituirana s jednom do tri, međusobno neovisne niže alkilne, niže alkoksi, halogene, nitro ili cijano skupine, -N(R)(CHR)n-niži alkenil, -N(R)(CHR)(CHR)n-O-(CHR)NOR, -N(R)(CHR)nC(O)O-niži alkil, -N(R)(CHR)nC(O)NR-niži alkil, -N(R)(CH2)n-2,2-dimetil-[1.3]dioksolan, -N(R)(CHR)(CHR)n-morfolino, -N(R) (CHR)n-piridino, -N(R)(CHR)(CHR)n-piperidino, -N(R)(CHR)(CHR)n-pirolidino, -N(R)(CHR)(CHR)n-O-piridino, -N(R)(CHR)(CHR)n-imidazolo, -N(R)(CHR)n-CH2-(CHR)n-OR, -N(R)(CHR)n-CR2-OR, -N(R)(CHR)n-CHOR-CH2OR, -N(R)(CHR)n-CHOR-(CHR)n-CH2OR, ili
-OR, -O(CHR)nCF3, -OCF3, -O(CHR) (CHR)n-O-fenil, pri čemu fenilna skupina prema potrebi može biti supstituirana s jednom do tri, međusobno neovisne niže alkilne, niže alkoksi, halogene, nitro ili cijano skupine, -O(CHR)(CHR)2-O-niži alkil, -O(CHR)n-O-piridino ili
-O-(CHR) (CHR)n-morfolino; i
R4 predstavlja vodik, niži alkil, niži alkenil ili nitro, ili
-OR, -OCF3, -OCF2-R, -OCF2-niži alkenil, -OCHRF, -OCHF-niži alkenil, -O(CHR)nCF3, ili -(CHR)nCHRF, -(CHR)nCF2R, -(CHR)nCF3, -(C3-C6)cikloalkil, -(CHR)n(C3-C6)cikloalkil, -(CHR)nCN, -(CHR)n-fenil, pri čemu fenilna skupina prema potrebi može biti supstituirana s jednom do tri, međusobno neovisne niže alkilne, niže alkoksi, halogene, nitro ili cijano skupine, -(CHR)(CHR)nOR, -(CHR)nCHORCH2OR, -(CHR)(CHR)nNR2, -(CHR)nCOOR, -(CHR)(CHR)nOSi-niži alkil, -(CHR)(CHR)n-OS(O)2-niži alkil, -(CH2)n-CH=CF2, -CF3, -CF2-R, -CF2-niži alkenil, -CHRF, -CHF-niži alkenil, -(CHR)n-2, -dimetil-[1.3]dioksolan, -(CH2)n-2-okso-azepan-1-il, -(CHR)(CHR)n-morfolino, -(CHR)n-piridino, -(CHR)(CHR)n-imidazolo, -(CHR) (CHR)n-triazolo, -(CHR)(CHR)n-pirolidino, prema potrebi supstituiran sa -(CH2)nOH, -(CHR)(CHR)n-3-hidroksi-pirolidino ili
-(CHR)(CHR)n-piperidino, ili
-NR2, -N(R)(CHR)n-piridino, -N(R)C(O)O-niži alkil, -N(CH2CF3)C(O)O-niži alkil, -N[C(O)O-niži alkil]2, -NR-NR-C(O)O-niži alkil ili -N(R)(CHR)nCF3, -NRCF3, -NRCF2-R, NRCF2-niži alkenil, -NRCHRF, -NRCHF-niži alkenil;
ili je odsutan, ako X predstavlja -N= ili =N-;
ili su R4 i R1 , ili R3 i R4 međusobno povezani sa skupinom -(CH2)3-5, -(CH2)2-N=, -CH=N-N=, -CH=CH-N=, -NH-CH=CH- ili -NR-CH2-CH2- i zajedno s N i C atomima na koje su povezani tvore dodatni prsten;
R5, R6 predstavljaju vodik, niži alkil, niži alkoksi, amino, nitro, -SO2NH2 ili halogen; ili
R5 i R6 su povezani na skupinu -O-CH2-O- i zajedno sa C atomima na koje su povezani tvore dodatni peteročlani prsten;
R7, R8 predstavljaju vodik, niži alkil, niži alkoksi, amino, nitro ili halogen;
R9, R10 predstavljaju vodik ili niži alkil;
R11, R12 predstavljaju vodik, niži alkil, hidroksi, niži alkoksi, niži alkoksikarboniloksi ili niži alkanoiloksi;
R13, R14 predstavljaju vodik, tricij ili niži alkil;
R15, R16 predstavljaju vodik, tricij, niži alkil, hidroksi, niži alkoksi, niži alkoksikarboniloksi ili niži alkanoiloksi ili zajedno tvore okso skupinu; ili
X predstavlja -N=, =N-, -NH<, >C= ili =C<;
Y predstavlja -N=, =N-, -NH-, -CH= ili =CH-; i
točkasta linija može biti veza,
kao i na njihove farmaceutski prihvatljive soli u njihovom racemičnom i optički aktivnom obliku.
Iznenađujuće se je pokazalo da su spojevi opće formule 1 antagonisti metabotropnih glutamat receptora.
U središnjem živčanom sistemu (CNS) prijenos podražaja se odvija interakcijom neurotransmitera kojeg šalje živac, s drugim neuroreceptorom.
U velikom broju fizioloških procesa kritičnu ulogu ima L-glutaminska kiselina, neurotransmiter koji se najviše pojavljuje u CNS-u. Receptori podražaja ovisni o glutamatu podijeljeni su u dvije glavne podskupine. Prvu glavnu skupinu Čine ionski kanali kontrolirani s ligandom. Metabotropni glutamat receptori (mGluR) spadaju u drugu glavnu skupinu i, također, spadaju u porodicu receptora povezanih s G-proteinom.
Za sada je poznato osam različitih članova ovih mGlu receptora i neki od njih čak imaju pod-tipove. Na osnovi strukturnih parametara, različitih signalnih staza drugih poruka i njihovih različitih afiniteta prema spojevima niske molekulske mase, tih osam receptora može se podijeliti u tri podskupine:
MG1uR1 i mGluR5 spadaju u skupinu I, G1uR2 i mGluR3 spadaju u skupinu II, a mgluR4, mGluR6, mGluR7 i mGluRS spadaju u skupinu III.
Ligandi metabotropnih glutamat receptora, koji spadaju u prvu skupinu, mogu se upotrijebiti za liječenje ili prevenciju akutnih i/ili kroničnih neuroloških poremećaja kao što je epilepsija, udar kapi, kronični i akutni bol, psihoze, širofrenija, Alzheimerova bolest, spoznajni poremećaji i nedostatak pamćenja.
Druge indikacije, koje se mogu liječiti, jesu ograničena funkcija mozga uzrokovana bypass operacijama ili transplantatima, slabo dovođenje krvi u mozak, povrede spinalnog korda, povrede glave, hipoksija uzrokovana trudnoćom, kardijalni arest i hipoglikemija. Daljnje indikacije, koje se mogu liječiti, jesu Huntingtonova bolest, amiotrofna lateralna skleroza (ALS), demencija uzrokovana AIDS-om, povrede očiju, retinopatija, idiopatski parkinsonizam ili parkinsonizam uzrokovan ljekovima, kao i stanja koja dovode do glutamatne deficijencije funkcija, kao što su npr. mišićne spazme, konvulzije, migrena, urinarna inkontinencija, odvikavanje od pušenja, psihoze, odvikavanje od opijata, anksioznost, povraćanje, diskinezija i depresija.
Predmet predloženog izuma jesu spojevi formule 1 i njihove farmaceutski prihvatljive soli, kao takovi i kao farmaceutski aktivne tvari, njihova proizvodnja, lijekovi koji se temelje na spoju prema izumu i njihova proizvodnja, kao i upotreba spojeva prema izumu za suzbijanje i prevenciju bolesti gore spomenute vrste, odnosno za proizvodnju odgovarajućih lijekova. Nadalje, upotreba radio obilježenih mGluRl receptor antagonista za ispitivanje vezanja također je predmet predloženog izuma.
Prednosni spojevi formule 1 za svrhu predloženog izuma jesu oni u kojima
R1 predstavlja =O ili hidroksi, a R2 je NO2.
Primjeri takovih spojeva jesu slijedeći:
3-etil-2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-3H--pirimidin-4-on,
3-(2-fluor-etil)-2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-3H-pirimidin-4-on,
2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-3-(2,2,2-trifluor-etil)-3H-pirimidin-4-on, ili
2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin~3-il)-pirimidin-4-ol.
Također su prednosni spojevi formule 1 u kojoj R1 predstavlja =O, a R2 je -CN.
Primjeri takovih spojeva jesu slijedeći:
2-amino-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril,
6-okso-4-(1,2,4, 5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril,
2-etilamino-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril,
l,2-dimetil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril,
1-etil-2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril,
2-amino-1-etil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril,
l-ciklopropilmetil-2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril,
l-alil-2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril,
l-cijanometil-2--metil-6-okso-4- (1,2,4, 5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril,
1-(2-dimetilamino-etil)-2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril,
l-izopropil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril,
1-(2-hidroksi-etil)-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril,
2-(2-hidroksi-etil)-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril,
2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1-(2,2,2-trifluor-etoksi)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril,
2-metil-l-metilamino-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril, ili
l-amino-2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril.
Prednosni spojevi formule I za svrhu predloženog izuma jesu oni u kojima
R1 predstavlja 2,2,2-trifluoretoksi i R2 je CN.
Primjeri takovih spojeva jesu slijedeći:
2-(2-morfolin-4-il-etilamino)-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-5-karbonitril,
2-(3-morfolin-4-il-propilamino)-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-5-karbonitril,
2-(2-hidroksi-etilamino)-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo-[d]azepin-3-il)-6- (2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-5-karbonitril, ili
(3-imidazol-l-il-propilamino)-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-5-karbonitril.
Prednosni spojevi formule 1 za svrhu predloženog izuma jesu oni u kojima
R1 predstavlja 3-[1,2,4]triazol-l-il-propoksi, a R2 je -NO2 ili -CN.
Slijedeći primjer predstavlja takav spoj:
3-[2-metil-5-nitro-6-(3-[1,2, 4]triazol-l-il-propoksi)-pirimidin-4-il]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin.
Prednosni spojevi formule 1 za svrhu predloženog izuma jesu oni u kojima su R3 i R4 povezani na skupinu -(CH2)5-, tako da zajedno s N i C atomima na koje su povezani tvore dodatni sedmeročlani prsten, a R2 je –NO2 ili -CN.
Slijedeći primjer predstavlja takav spoj:
4-okso-2-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-4,6,7,8,9,10-heksahidro-pirimido-[1,2-a]azepin-3-karbonitril.
Kako se ovdje rabi, pojam "niži alkil" označava alkilnu skupinu s ravnim ili razgranatim lancem koja ima od 1 - 7 ugljikovih atoma, ponajprije 1 - 4 ugljikova atoma, kao što je metil, etil, n-propil, i-propil i slično.
Pojam "niži alkilen, kako se ovdje rabi, označava ravne ili razgranate nezasićene ugljikovodične ostatke koji imaju 2 - 7 ugljikovih atoma, ponajprije 2 - 4 ugljikova atoma.
Pojam "niži alkoksi" označava niži alkilni ostatak u smislu prethodne definicije povezan preko kisikovog atoma.
Pojam "halogen" označava klor, brom, fluor ili jod.
Spojeva opće formule 1 i njihove farmaceutski prihvatljive mogu se proizvesti
a) reakcijom spoja formule
[image]
sa spojem formule
[image]
čime se dobije spoj formule
[image]
u kojoj supstituenti imaju gore opisana značenja, ili
b) reakcijom spoja formule
[image]
u spoj formule
[image]
ili u spoj formule
[image]
u kojoj R2 do R16 imaju gore navedena značenja, a RI’ je niži alkil, -(C3-C6)cikloalkil, - (CHR)n -(C3-C6)cikloalkil, -(CHR)n CN, -(CHR)n CF3, -(CHR)(CHR)nNR2, -(CHR)(CHR)nOR, -(CHR)n -niži alkenil, -CF3, -CF2-R, -CF2-niži alkenil, -CHRF, -CHF-niži alkenil, -CF2CRF2-, -CF2Br, -(CHR)nCF2Br, -( CHR)n-fenil, pri čemu fenilna skupina prema potrebi može biti supstituirana s jednom do tri, međusobno neovisne niže alkilne, niže alkoksi, halogene, nitro ili cijano skupine,
-(CHR)(CHR)n-morfolino, -(CHR)(CHR)n-pirolidino, -(CHR)(CHR)n-piperidino, -(CHR)(CHR)n-imidazolo, -(CHR)(CHR)n-triazolo, -(CHR)n-piridino, -(CHR)(CHR)n-OSi-niži alkil, -(CHR)(CHR)nOS(O)2-niži alkil, -(CH2)nCH=CF2, -(CHR)n-2,2-dimetil-[1.3]dioksolan, -(CHR)n-CHOR-CH2OR ili -(CHR)n-CHOR-(CHR)n-CH2OR;
c) reakcijom spoja formule
[image]
sa spojem formule
[image]
čime se dobije spoj formule
[image]
u kojoj su supstituenti kao gore opisani, ili
d) reakcijom spoja formule
[image]
s alkoholom, tiolom, primarnim ili sekundarnim aminom u spoj formule
[image]
u kojoj su supstituenti kao gore opisani, ili
e) reakcijom spoja formule
[image]
u kojoj RII u formuli VII predstavlja fluor, klor, brom ili trifluor-metansulfoniloksi skupinu, sa spojem formule
[image]
čime se dobije spoj formule
[image]
u kojoj su supstituenti kao gore opisani,
f) reakcijom spoja formule
[image]
u kojoj RVI predstavlja fluor, klor, brom ili trifluor-metansulfoniloksi skupinu, sa spojem formule
[image]
čime se dobije spoj formule 1-5
[image]
u kojoj su supstituenti kao gore opisani, i, po želji,
uvođenjem i odstranjivanjem zaštitnih skupina u spojevima formule I, alkiliranjem OH ili NH funkcionalnih skupina u spojevima formule I, odcjepljenjem eterskih funkcionalnih skupina, pretvorbom funkcionalne skupine u spoju formule 1 u drugu funkcionalnu skupinu izravno ili preko prikladne aktivacijske skupine, i, po želji,
pretvorbom spoja formule 1 u farmaceutski prihvatljivu sol ili u njen optički aktivan oblik.
Stupnjevi reakcija i inačice reakcija opisane su s više pojedinosti u slijedećim shemama I-VIII i primjerima 1-273
[image]
[image]
[image]
[image]
Klor-metoksi-nitro ili cijano pirimidini II (shema I) su poznati [npr. 6-klor-4-metoksi-2-metil-5-nitro-pirimidin: Helv. (1958), 41, 1806] ili se mogu proizvesti u skladu s postupkom opisanim za poznate spojeve, npr. iz 4,6-diklor-5-cijano-pirimidina [Monatshefte Chemie (1965), 96, 1573-1578] i natrijevog metoksida u metanolu pri niskoj temperaturi, povoljno između -20°C i +20°C. Oni reagiraju s, prema potrebi supstituiranim, sekundarnim aminima III u prisutnosti baze kao što je trietilamin u otapalu, kao što je N.N-dimetilformamid, dimetilsulfoksid, aceton, metil-etilketon ili tetrahidrofuran, pri temperaturama između 0°C i 100°C, u tercijarne amine I-3a; međutim, pri povišenim temperaturama, ponajprije pri 100°C do 150°C, u prisutnosti kalijevog karbonata, u otapalima kao što je N,N-dimetil-formamid ili N-metilpirolidon, nastaju tercijarni amini I-1, pri čemu se istovremeno metoksi skupina pretvara u hidroksi skupinu. Poznati analozi II koji nose karbonilnu funkcionalnu skupinu umjesto metoksi skupine, npr. 2-amino-6-klor-5-nitro-4(2H)-pirimidinon [J. Chem. Soc. 1964, 4769-4774] reagiraju s, prema potrebi supstituiranim, sekundarnim aminima III, ponajprije pri povišenim temperaturama, povoljno 100°C do 150°C, u prisutnosti kalijevog karbonata, trietilamina ili etil-diizopropilamina, u otapalima kao što je N,N-dimetilform-amidr- ili N-metilpirolidon, u adukte 1-1. Alkiliranje adukata 1-1 pomoću prema, potrebi supstituiranih, alkil halogenida, tosilata, mesilata ili trifluor-metansulfonata u otapalima, kao što je etanol, metanol, diklormetan, kloroform, N,N-dimetilformamid, dimetilsulfoksid, aceton, metil-etilketon ili tetrahidrofuran, u prisutnosti baze, kao što su akalijski karbonati, npr. natrijev, kalijev ili cezijev karbonat, tercijarni amini kao trietilamin ili etil-diizopropilamin, hidridi alkalijskih metala kao natrijev ili kalijev hidrid, ili katalizatora prijenosa faze kao što je benzil-trimetilamonijev klorid, u prisutnosti krutog ili koncentrirane vodene otopine natrijevog hidroksida, daje razne mješavine N- i/ili O-alkiliranih proizvoda I-2 i I-3. Proizvodi I-2 i I-3 mogu sadržavati N- ili O-alkilne funkcionalne skupine u zaštićenom obliku, što nakon odstranjivanja zaštitnih funkcionalnih skupina omogućuje daljnje strukturne modifikacije.
Uvođenje supstituenta R4, kao OH ili NH2, u pirimidinone 1-1 (shema 1) , može se postići upotrebom prikladnih reagenata za prijenos kisika ili dušika. Kloramin ili ponajprije postojaniji mesitilensulfonil hidroksilamin [Synthesis 1972, 140], prikladna su sredstva za uvodenje NH2 skupine. Obadva se upotrebljavaju u otapalima kao što su eteri, kao tetrahidrofuran ili dimetoksietan, ili u N,N-dimetilformamidu ili dimetil-sulfoksidu, u prisutnosti baze kao što je natrijev hidrid ili kalijev karbonat, pri temperaturi između sobne temperature i 60°C. Pretvorba pirimidinola I-1 u njihove O-sililirane analoge obradom s prikladnim sredstvima za sililaciju, kao što je heksametildisilazan i trimetilklor-silan i zatim obradom s oksodiperoksi-molibdenom (piridin) (HMPA) kompleks [J. Org. Chem. 43 (1978), 188-196] u otapalima, kao diklormetanu ili kloroformu, pri temperaturi između sobne temperature i 60°C, daje pirimidinone I-2 u kojima R4 predstavlja OH. Spojevi I-2, u kojima R predstavlja OH, mogu se dalje prevesti poznatim metodama, kao što je alkiliranje s prikladnim alkil halogenidima, tosilatima ili triflatima, u prisutnosti baze, kao što je kalijev karbonat ili natrijev hidrid, u otapalima kao što je tetrahidrofuran, acetonitril ili N,N-dimetilformamid, pri temperaturama između sobne temperature i 100°C. Spojevi I-2, u kojima R4 predstavlja NH2, pretvaraju se ponajprije u mono-Boc derivate (pripravljanje di-Boc derivata s di-terc-butil dikarbonatom, 4-dimetilamino piridinom u diklormetanu pri sobnoj temperaturi i zatim odstranjivanjem Boc skupine miješanjem u diklormetanu u prisutnosti silika gela) i zatim alkiliranjem pod sličnim uvjetima, kako je opisano za spojeve I-2, gdje R4 predstavlja OH. Boc skupinu se može zatim lako odstraniti poznatim metodama.
Bis(metiltio)-akrilati IX reagiraju s, prema potrebi supstituiranim, sekundarnim aminima III u prisutnosti baza, kao što je kalijev karbonat i/ili trietilamin, u otapalima kao što su etanol, metanol, aceton ili metil-etilketon, pri temperaturama između sobne temperature i 100°C, u adukte IV, koji se mogu dobiti kao Z-izomeri, kao mješavina E i Z izomera ili kao E-izomeri (shema II). Adukti IV mogu reagirati s amidinima, derivatima uree ili tiouree V, u prisutnosti 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-ena u N,N-dimetilformamidu ili dimetilsulfoksidu, pri temperaturama između 70°C i 140°C, ili u prisutnosti natrijevog etilata u etanolu, povoljno pod refluksom, čime se dobiju pirimidinoli I-1a ili pirimidinoni I-2a. Pirimidinoli I-1a se zatim mogu alkilirati, kako je opisano za sekvencu 1-1 => I-2 i I-3 u shemi I. Ako je alilna skupina uvedena kao R4, ona tada može poslužiti i kao zaštitna funkcionalna skupina. Ona, dakle, omogućuje modifikaciju u drugim dijelovima molekule, npr. u R3, i zatim odstranjivanjem N-alilne funkcionalne skupine pomoću litijevog borhidrida u prisutnosti paladij(II)acetata i trifenilfosfina u inertnom otapalu, kao što je tetrahidrofuran ili 1,2-dimetoksietan, pri temperaturama između sobne temperature i 60°C. Alternativni adukti IV mogu reagirati sa supstituiranim derivatima amidina Va, u kojima su R3 i R4 prema potrebi povezani tako da tvore petero, šestero ili sedmeročlani prsten, u prisutnosti 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-ena, u N,N-dimetilformamidu ili dimetilsulfoksidu, pri temperaturama između 70°C i 140°C, ili u prisutnosti natrijevog etilata u etanolu, ponajprije pod refluksom, čime se dobiju pirimidinoni I-2a.
Selektivna monosupstitucija di-klor pirimidina X (shema III) s, prema potrebi supstituiranim, sekundarnim aminima III može se provesti u otapalima kao što je N,N-dimetilformamid ili dimetilsulfoksid, u prisutnosti baze kao što je trietilamin , pri temperaturama između -10°C i sobne temperature, čime se dobiju mono-klor pirimidini VI. Preostali atom klora u spojevima VI može se zamijeniti s i) alkiloksi funkcionalnom skupinom obradom s alkoholatom u odgovarajućem alkoholu kao otapalu ili u inertnom otapalu kao što je tetrahidrofuran, N,N-dimetilformamid ili dimetilsulfoksid, pri temperaturi između sobne temperature i 100°C; s ii) amino funkcionalnom skupinom obradom s aminom u inertnom otapalu kao što je tetrahidrofuran, N,N-dimetilformamid ili dimetilsulfoksid, pri temperaturama između sobne temperature i 100°C; s iii) tio funkcionalnom skupinom obradom s tiolom u prisutnosti baze kao što je trietilamin ili natrijev hidrid u alkoholu, N.N-dimetil-formamidu ili dimetilsulfoksidu, pri temperaturama između sobne temperature i 100°C. Zamjena klorne skupine s hidroksi funkcionalnom skupinom provodi se povoljno postupkom u dva stupnja: 4-metoksi-benziloksi funkcionalnu skupinu se uvede najprije reakcijom VI s odgovarajućim alkoholatom, kako je gore opisano, i zatim obradom s metanolnom solnom kiselinom pri temperaturi između 0°C i 50°C.
Spojevi opće formule X (shema III) , u kojoj R predstavlja metiltio i R2 je cijano [J. Heterocycl. Chem. (1971), 8(3) 445] ili R2 je nitro [Aust. J. Chem. (1990), 43(1), 55] su poznati. Selektivna monosupstitucija s, prema potrebi supstituiranim, sekundarnim aminima opće formule III, koja daje spojeve VI i nakon toga supstitucija preostalog klorovog atoma, može se provesti kako je gore opisano, čime se dobiju spojevi opće formule I-4. Nakon pretvorbe 2-metiltio derivata, već prikladno supstituiranog u položaju 6 pirimidina, u 2-metilsulfonil derivate, poznatim oksidacijskim metodama, odgovarajući O-, N- ili S-supstituirani derivati pirimidina mogu se dobiti obradom s alkoholatima, aminima i tiolatima u tetrahidrofuranu, 1,2-dimetoksietanu, dimetilformamidu ili u dimetil sulfoksidu pri temperaturama između sobne temperature i pribl. 150°C.
Spojevi opće formule I-4, u kojoj R2 predstavlja cijano, R1 je metiltio, a R3 je amino, mogu se također sintetizirati reakcijom 2-amino-4-brom-6-metilsulfanil-pirimidin-5-karbonitrila, proizvedenog postupkom analognim za 4-klor derivat koji je opisan u J. Chem. Soc. Commun. 1974, 9, 350, s, prema potrebi supstituiranim, sekundarnim aminima opće formule III. Također, spojevi opće formule I-4, u kojoj R2 predstavlja cijano, R1 je alkiltio, mogu se sintetizirati počevši od spojeva opće formule VI, u kojoj R predstavlja metiltio, njihovom pretvorbom u 2-metil-sulfonil derivate, po poznatim metodama oksidacije, i zatim obradom s alkoholatima, aminima i tiolatima u tetrahidro-furanu, 1,2-dimetoksietanu, dimetilformamidu ili dimetil-sulfoksidu, pri temperaturama između sobne temperature i pribl. 150°C. Nakon toga, supstitucijom preostalog klorovog atoma s alkiltiolatima u tetrahidrofuranu, 1,2-dimetoksi-etanu, dimetilformamidu ili dimetilsulfoksidu pri temperaturama između sobne temperature i pribl. 150°C dobiju se O-, N- ili S-supstituirani derivati 6-alkiltio pirimidina.
Alfa amino supstituirani nitro ili cijano benzenski spojevi 1-5 (shema IV) proizvedeni su iz odgovarajućih poznatih derivata benzena VII, u kojima RII predstavlja fluor, klor, brom ili trifluor-metansulfoniloksi funkcionalnu skupinu, obradom sa sekundarnim aminima III, pri temperaturama između sobne temperature i pribl. 100°C, u prisutnosti baze kao što je kalijev karbonat ili trietil-amin, u otapalima kao što je metanol, etanol, aceto-nitril, tetrahidrofuran, aceton, metil-etilketon, N,N-dimetil-formamid ili dimetilsulfoksid. Cijano ili nitro piridoni XIII su poznati ili se mogu proizvesti iz nezasićenih ketona XI (shema V) koji nose otpusnu skupinu RIII ili RIV, pri čemu, ona ili S-alkilna funkcionalna skupina, zajedno sa sekundarnom funkcionalnom skupinom RIII ili RIV, je vodik ili alkoksi funkcionalna skupina. Takovi nezasićeni ketoni XI mogu se kondenzirani sa cijano ili nitro acetamidima s miješanim kiselo bazičnim katalizatorima, upotrebom mješavine baze kao što je piperidin ili pirolidin s octenom ili mravljom kiselinom u otapalima vodi, etanolu i tetrahidrofuranu ili u prisutnosti baze kao što je natrijev hidrid ili natrijev ili kalijev alkoholat, u otapalima kao što je etanol, metanol, terc-butanol, N,N-dimetilformamid ili dimetil-sulfoksid, pri temperaturama između sobne temperature i 120°C, što dovodi do piridona XIII u kojima RIII predstavlja vodik ili alkoksi funkcionalnu skupinu. RIII koji u spojevima XIII predstavlja alkoksi, može se prema potrebi prevesti u RIII koji predstavlja alkoksi OH poznatim metodama, kao što je bor tribromid u diklormetanu. Pretvorba piridona XIII u piridine VIIIa, koji nose klornu skupinu RVI i prema potrebi drugu klornu skupinu RV, može se provesti poznatim metodama, kao pomoću čistog fosfornog pentaklorida, miješavinom fosfornog pentaklorida i fosfornog oksiklorida sa i bez dodatnih baza i otapala, kao što su etil-diizopropil amna i acetonitril, pri temperaturama između 80°C i 140°C. Alternativno, piridini VIIIa, koji nose dvije trifluor-metansulfoniloksi skupine Rv i RVI [poznati za R2 = NO2: US 5352784 A (1994)], mogu se proizvesti iz piridona XIII (RIII je OH) i anhidrida trifluor-metansulfonske kiseline i baze, kao što je trietilamin, u inertnom otapalu kao što je diklormetan, pri temperaturama između -40°C i 60°C. Spojevi VIIIa s dvije identične otpusne skupine RV i RVI, koje predstavljaju klor ili trifluor-metansulfoniloksi skupine, reagiraju s nukleofilima, kao što su primarni i sekundarni alkoholati, u otapalima, kao što su tetrahidrofuran ili N,N-dimetil-formamid, voda (pH 8 do 14) u prisutnosti otapala koje se miješa s vodom, kao tetrahidrofuran, ili s primarnim ili sekundarnim aminima u otapalima kao što su diklormetan, tetrahidrofuran ili N,N-dimetilformamid, povoljno pri sobnoj temperaturi, najprije supstitucijom RV s alkoksi, hidroksi ili amino supstituentom R1, čime se, dakle dobiju spojevi VIIIb. Spojevi VIIIb, koji imaju samo otpusnu skupinu RVI, mogu zatim reagirati sa sekundarnim aminima III pri temperaturama ponajprije između sobne temperature i 100°C u prisutnosti baze kao što je kalijev karbonat ili trietilamin u otapalima kao što je metanol, etanol, acetonitril, tetrahidrofuran, aceton, metil-etilketon, N,N-dimetilformamid ili dimetilsulfoksid, dovodeći do derivata 1-6.
[image]
[image]
Benzazepini III-1, s raznim modelima supstitucije u benzenskom dijelu, koji prema potrebi nose dodatne alkilne supstituenta u azepinskom prstenu (npr. 1,1,5,5-tetrametil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin [Ger. Offen., DE 1921861 691120; CAS 71:31646]) su poznati [vidi npr. J. Heterocycl. Chem. (1971), 8(5), 779-83]. Alternativno, oni se mogu proizvesti kako je prikazano u shemi VII [usporedi J. Med. Chem. (1984) 27, 918-921, gdje je opisana sličan niz reakcija]: pretvorba, prema potrebi supstituiranih, ftalnih anhidrida XIV u odgovarajuće dimetilestere upotrebom sumporne kiseline u metanolu pod refluksom, zatim redukcijom diestera s litij-aluminijevim hidridom u eteru ili tetrahidrofuranu, između sobne temperature i 60°C, i pretvorba tako dobivenih diola XVI upotrebom tionil klorida u otapalu kao što je toluen ili diklormetan u prisutnosti baze, kao što je piridin između sobne temperature i 60°C, daje dikloride XVII. Daljnja pretvorba diklorida XVII u dinitrile XVIII može se provesti upotrebom natrijevog ili kalijevog cijanida u otapalima kao što su dimetilsulfoksid ili N,N-dimetilformamida između sobne temperature i 80°C. Redukcijsku ciklizaciju dinitrila XVIII u benzazepine III-1 može se zatim provesti s Raney niklom u mješavini konc. amonijaka i etanola pri temperaturama pribl. 100°C, kako je opisano u J. Heterocycl. Chem. (1971), 8(5), 779-83.
Benzazepini III-2 i III-3, koji nose keto, odnosno hidroksi funkcionalnu skupinu u položaju benzila u azepinskom prstenu, mogu se proizvesti u tijesnoj analogiji s postupkom opisanim za tieno[2, 3-d]azepine [J. Heterocyclic Chemi,stry 22, 1011 (1985)] (shema VII: predkurzorski kiselinski kloridi XIX, koji nose ponajprije tosiloksi zaštitnu funkcionalnu skupinu na drugoj dušikovoj funkcionalnoj skupini, se cikliziraju u inertnom otapalu kao što je 1,2-dikloretan, diklormetan ili nitrobenzen, u prisutnosti katalizatora Lewisove kiseline, kao aluminijevog triklorida, kositrenog triklorida ili fosfornog pentakorida, pri temperaturi između -40°C i 80°C, čime se dobiju zaštićeni ketoni XX. Keto bezazepini III-3 su zatim proizvedeni odcjepljenjem N-tosilne funkciolne skupine s bromovodičnom kiselinom u prisutnosti sredstva za čišćenje, kao fenola, u otapalu kao etil acetatu, pri sobnoj temperaturi, pri čemu se hidroksi benzazepini III-2 mogu dobiti istovremenom redukcijom keto funkcionalne skupine i odstranjivanjem N-tosilne zaštitne funkcionalne skupine obradom s natrij bis (metoksietoksi)aluminijevim hidridom u toluenu od refluksom.
Obilježeni amin, kao 1,1,2-tritricij-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin III-4, koji se može upotrijebiti kao predkurzor za proizvodnju obilježenog spoja 1 prema shemama sinteze I-V, može se proizvesti kako je prikazano u shemi VIII. 1-(5-brom-l,2-dihidro-benzo[d]azepin-3-il)etanon XXII može se proizvesti reakcijom 1-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-etanona XXI [J.Heterocycl. Chem. (1971), 8(5), 779-83] s N-brom-sukcinimidom u tetraklor ugljiku u prisutnosti radikalnog inicijatora, kao dibenzoilperoksida ili 1,1'-azobis-(ciklo-heksankarbonitrila), povoljno pod refluksom. Hidrogeniranje 1-(5-brom-l,2-dihidro-benzo[d]azepin-3-il)-etanona XXII s plinom tricijem, upotrebom paladija ili platine kao katalizatora, u otapalima kao metanolu, etanolu ili eteru, kao tetrahidrofuranu, povoljno u prisutnosti baze kao trietilamina, daje 1-(1,1,2-tritricij-l,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)etanon XXIII, koji se s konc. vodenom solnom kiselinom u metanolu može prevesti u 1-(1,1,2-tritricij-1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-etanon III-4.
Farmaceutski prihvatljive soli mogu se proizvesti odmah po metodama koje su kao takove poznate, pri čemu se mora uzeti u obzir narav spoja koji se želi prevesti u sol. Za proizvodnju farmaceutski prihvatljivih soli bazičnih spojeva formule 1 prikladne su anorganske ili organske kiseline kao, na primjer, solna kiselina, bromovodična kiselina, sumporna kiselina, dušična kiselina, fosforna kiselina ili limunska kiselina, mravlja kiselina, fumarna kiselina, maleinska kiselina, octena kiselina, sukcinska kiselina, vinska kiselina, metansulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina i slične. Spojevi koji sadrže alkalijske metale ili zemno alkalijske metale, na primjer natrij, kalij, kalcij, magnezij ili slično, bazični amini ili bazične amino kiseline, prikladni su za proizvodnju farmaceutski prihvatljivih soli kiselih spojeva formule I.
Spojevi opće formule 1 i njihove farmaceutski prihvatljive soli su, kao što je već gore spomenuto, antagonisti metabotropnih glutamat receptora i mogu se upotrijebiti za liječenje ili prevenciju akutnih i/ili kroničnih neuroloških poremećaja, kao što su epilepsija, udar kapi, kronični i akutni bol, psihoze, šizofrenija, Alzheimerova bolest spoznajnih poremećaja, nedostatak pamćenja i psihoze. Druge indikacije koje se mogu liječiti jesu ograničena funkcija mozga uzrokovana bypass operacijama ili transplantatima, slabo dovođenje krvi u mozak, povrede spinalnog korda, povrede glave, hipoksija uzrokovana trudnoćom, kardijalni arest, hipoglikemija. Daljnje indikacije koje se mogu liječiti jesu Huntingtonova bolest, ALS, demencija uzrokovana AIDS-om, povrede očiju, retinopatija, idiopatski parkinsonizam ili parkinsonizam uzrokovan ljekovima, kao i stanja koja dovode do glutamatne deficijencije funkcija, kao što su npr. mišićne spazme, konvulzije, migrena, urinarna inkontinencija, odvikavanje od pušenja, psihoze, odvikavanje od opijata, anksioznost, povraćanje, diskinezija i depresija.
Spojevi predloženog izuma spadaju u skupinu 1 mGluR antagonista:
a) Funkcionalni pokus za karakterizaciju mGluR 1 antagonističkih svoj stava
cDNA, koja kodira mDluRla receptor štakora, koju je dobio Prof. S. Nakanishi (Kyoto, Japan), privremeno je transfektirana u HEK-EBNA stanice primjenom postupka kojeg su opisali Schlaeger et al., New Dev. New Appl. Anim. Cell Techn., Proc. ESACT Meet., 15. (1998), 105-112 i 117-120. Mjerenja [Ca2+]i provedena su na mGluTla transfektiranim HEK-EBNA stanicama nakon inkubacije stanica s Fluor-3 AM (0,5 μM krajnje koncentracije) tijekom 1 sata pri 37°C i zatim sa 4 ispiranja s puferom za ispitivanje (DMEM nadopunjen s Hankovom soli i 20 mM HEPES-a). Mjerenja [Ca2+]i su provedena upotrebom fluorometrijskog čitača fotografske ploče (FLIPR, Molecular Devices Corporation, La Jolla, CA, USA) . Za procjenu jakosti antagonista upotrijebljeno je 10 μM glutamata.
Povećane koncenracije antagonista aplicirane su na stanice 5 minuta prije aplikacije agonista. Krivulje inhibicije (antagonisti) su izradene sa četiri parametra logističke jednadžbe koja daje 1050, a Hillov koeficijent upotrebom software-a Origin (Microcal Software Inc., Northampton, MA, USA) za iterativnu nelinearnu krivulju.
Prednosni spojevi imaju IC50 u području od 0,001 - 1,00
HM (F- IC50).
b) Ispitivanje vezanja za karakterizaciju mGluRl antagonističkih svoj stava
Pokus vezanja s triciranim l-etil-2-metil-6-okso-4-(1,1,2-tritricij-l,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitrilom: HEK 293 stanice su privremeno transfektirane s mGluRla receptorom štakora. Stanice su skupljene i isprane tri puta s PBS-om. Stanični talog je smrznut pri -80°C. Membrane su pripravljene iz stanica HEK 293 transfektiranih s mGluTla receptorom štakora i upotrijebljene za pokuse vezanja s 10 μg proteina po pokusu nakon ponovnog suspendiranja u HEPES NaOH 20 mM, pH = 7,4 puferu za vezanje. Upotrijebljen je 1-etil-2-metil-6-okso-4-(1,1,2-tritricij-l,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril krajnje koncentracije (S.A 33.4 Ci/mmolu) 3 nM. Inkubacija s različitim koncentracijama mogućih inhibitora trajala je 1 sat pri sobnoj temperaturi, zatim je inkubat profiltriran na GT/B filteru od staklenih vlakana, prethodno inkubiranom 1 sat u PEI 0,1% i ispran 3 puta s 1 ml hladnog pufera za vezanje. Radioaktivnost zadržana na unifilteru 96 je izračunata pomoću brojača Topcount β. Nakon korekcije za nespecifično vezanje, podaci su standardizirani i vrijednost 1050 je izračunata pomoću 4 parametra logističke jednadžbe koja je bila izrađena za krivulju inhibicije.
Prednosni spojevi imaju IC50 u području od 0,001 - 1,00 μM (B- IC50).
U donjoj tablici prikazani su neki podaci specifičnih aktivnosti prednosnih spojeva:
[image]
Spojevi formule I i njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu se upotrijebiti kao lijekovi, npr. U obliku farmaceutskih pripravaka. Farmaceutski pripravci se mogu dati oralno, npr. U obliku tableta, prevučenih tableta, dražeja, kapsula od tvrde i meke želatine, otopina, emulzija ili suspenzija. Međutim, aplikaciju se također može izvršiti rektalno, npr. u obliku čepića, ili parenteralno, npr. u obliku injekcijskih otopina.
Spojevi formule 1 i njihove farmaceutski prihvatljive soli mogu se preraditi s farmaceutski inertnim, anorganskim ili organskim nosačima za proizvodnju farmaceutskih pripravaka. Kao takav nosač za tablete, prevučene tablete, dražeja i kapsula od tvrde želatine prikladna je laktoza, kukuruzni škrob ili njegovi derivati, talk, stearinska kiselina ili njene soli i slično. Prikladni nosači za kapsule od meke želatine jesu, na primjer, biljna ulja, voskovi, masti, polukruti i tekući polioli i slično; međutim, ovisno o naravi aktivne tvari, u slučaju kapsula od meke želatine obično nije potreban nikakav nosač. Prikladni nosači za proizvodnju otopina i sirupa jesu, na primjer, voda, polioli, saharoza, invertni šećer, glukoza i slično. Pomoćne tvari, kao alkoholi, polioli, glicerol, biljna ulja i slično mogu se upotrijebiti za vodene injekcijske otopine soli spojeva formule 1 koje su topive u vodi, ali u pravilu nisu neophodni. Prikladni nosači za čepiće jesu, na primjer, prirodna i otvrdnuta ulja, voskovi, masti, polukruti ili tekući polioli i slično.
Dodatno, farmaceutski pripravci mogu sadržavati konzervanse, sredstva za pospješivanje otapanja, stabilizatore, sredstva za kvašenje, emulgatore, zaslađivače, bojila, začine, soli za mijenjanje osmotskog tlaka, pufere, sredstva za maskiranje ili antioksidante. Oni također mogu sadržavati i druge terapeutski vrijedne tvari.
Kako je ranije spomenuto, lijekovi koji sadrže spoj formule 1 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol i inertnu pomoćnu tvar također su predmet predloženog izuma, kao i postupak za proizvodnju takovih lijekova koji uključuje dovođenje jednog ili više spojeva formule 1 ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, i po želji, jedne ili više drugih terapeutski vrijednih tvari u galenski oblik za doziranje zajedno s jednim ili više terapeutski inertnih nosača.
Doziranje se može mijenjati u širokim granicama i odreduje se, naravno, prema pojedinačnim zahtjevima u svakom posebnom slučaju. Općenito, učinkovito doziranje za oralno ili parenteralno davanje je između 0,01 i 20 mg/kg dnevno, pri čemu se za sve opisane indikacije prednost daje doziranju od 0,1 do 10 mg/kg dnevno. S tim u skladu, dnevno doziranje za odraslog čovjeka teškog 70 kg je između 0,7 i 1400 mg dnevno, ponajprije između 7 i 700 mg dnevno.
Konačno, kako je ranije spomenuto, predmet izuma je također i upotreba spojeva formule 1 i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli za proizvodnju lijekova, posebno za suzbijanje i prevenciju akutnih i/ili kroničnih neuroloških poremećaja gore spomenute vrste.
Primjer 1
2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-4-ol
Suspenziju od 2,0 g (9,8 mmolova) 2-metil-4-metoksi-5-nitro-6-klor-pirimidina [Helv. (1958), 41, 1806], 1,98 g (10, 8 mmolova), 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin hidro-klorida [J. Heterocycl. Chem. (1971), 8(5), 779-83)] i 4,08 g (29,5 mmolova) kalijevog karbonata u 40 ml N.N-dimetil-formamida miješa se 2 sata pri 120°C. Zatim se reakcijsku smjesu pusti ohladiti na sobnu temperaturu, prelije se u 150 ml mješavine led/vode i ekstrahira se tri puta s 200 ml diklormetana. Sjedinjene organske faze se isperu dva puta sa 100 ml vode, osuše preko magnezijevog sulfata, ispare pod smanjenim tlakom i osuše pod visokim vakuumom. Kristalizacijom iz etil acetat/metanola dobije se 1,95 g (6, 5 mmolova) 66, 1%, 2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-4-ola kao žute krute tvari;
talište >200°C; MS: [M+H]+ = 301.
Primjer 2
3-etil-2-metil-5-nitro-6-(1,2,4, 5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-4-on
Naslovni spoj dobiven je iz 2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-4-ola, jod-etana i kalijevog karbonata u N,N-dimetilformamidu (sobna temperatura) kao žuta kruta tvar; talište 145-147°C;
MS: [M+H]+ = 329; vidi primjer 3.
Primjer 3
3-(6-etoksi-2-metil-5-nitro-pirimidin-4-il)-(2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin
Suspenziju od 0,30 g (1,0 mmola) 2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-4-ola (primjer 1), 0,24 g (1,5 mmola) etil jodida i 0,28 g (2,0 mmola) kalijevog karbonata u 10 ml N,N-dimetilformamida miješa se 24 sata pri sobnoj temperaturi. Zatim se reakcijsku smjesu prelije se u 50 ml mješavine led/vode i ekstrahira se tri puta sa 100 ml diklormetana. Sjedinjene organske faze se isperu dva puta s 50 ml vode, osuše preko magnezijevog sulfata, ispare pod smanjenim tlakom i osuše pod visokim vakuumom. Tako dobiven sirovi proizvod se očisti kromatografijom na silika gelu upotrebom 9:1 do 1:1 v/v mješavine heksana i etil acetata za ispiranje, čime se dobije 0,245 g (0,746 mmola) 3-etil-2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-4-ona kao žute krute tvari; talište 145-147°C; MS: [M+H]+ = 329; i 0,070 g (0,213 mmola), 21,3% 3-(6-etoksi-2-metil-5-nitro-pirimidin-4-il)-(2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina kao žutog ulja; MS: [M+H]+ = 329.
Primjer 4
3-(6-metoksi-2-metil-5-nitro-pirimidin-4-il)-(2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin
Otopinu od 0,204 g (1,0 mmola) 2-metil-4-metoksi-5-nitro-6-klor-pirimidina [Helv. (1958), 41, 1806], 0,20 g (1,1 mmola) 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin hidro- klorida [J. Heterocycl. Chem. (1971), 8(5), 779-83)] i 0,30 g (3,0 mmola) trietilamina u 10 ml N,N-dimetilformamida miješa se 60 sati pri sobnoj temperaturi. Zatim se reakcijsku smjesu prelije se u 50 ml mješavine led/vode i ekstrahira se tri puta sa 60 ml diklormetana. Sjedinjene organske faze se isperu dva puta s 50 ml vode, osuše preko magnezijevog sulfata, ispare pod smanjenim tlakom i osuše pod visokim vakuumom. Dobiveni ostatak zatim kristalizira iz diklormetan/heksana, čime se dobije 0,28 g (0,9 mmola) , 90%, 3-(6-metoksi-2-metil-5-nitro-pirimidin-4-il)-(2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina kao žute krute tvari; talište 123-128°C.
Primjer 5
2,3-dimetil-5-nitro-6-(2,3,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-3H-pirimidin-4-on
Analogno postupku opisanom u primjeru 3, 2-metil-5-nitro-6- (1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-4-ol se pomiješa s metil jodidom u N,N-dimetilformamidu u prisutnosti kalijevog karbonata, čime se dobije 2,3-dimetil-5-nitro-6-(2,3,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-3H-pirimidin-4-on kao žuta pjena; MS: [M+H+ = 315.
Primjer 6
3-butil-2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il) -3H-~pirimidin-4-on
Naslovni spoj dobiven je iz 2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-4-ola, 1-jodbutana i kalijevog karbonata u DMF-u (sobna temperatura) kao žuta kruta tvar; talište 158-161°C; MS: [M+H]+ = 357; vidi primjer 7.
Primjer 7
3-(6-butoksi-2-metil-5-nitro-pirimidin-4-il)-(2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin
Analogno postupku opisanom u primjeru 3, 2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-4-ol se obradi s 1-jodbutanom u N,N-dimetilformamidu u prisutnosti kalijevog karbonata, čime se dobije 3-butil-2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-3H-pirimidin-4-on kao žuta kruta tvar; talište 158-161°C; MS: [M+H]+ = 357 i 3-(6-butoksi-2-metil-5-nitro-pirimidin-4-il)-(2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin kao žuto ulje; [M+H+ = 357.
Primjer 8
3-izobutil-2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-3H-pirimidin-4-on
Analogno postupku opisanom u primjeru 3,2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-4-ol se obradi s l-jod-2-metil-propanom u N.N-dimetil-formamidu u prisutnosti kalijevog karbonata pri 80°C, čime se dobije 3-izobutil-2-metil-5-nitro-6-(1, 2, 4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-3H-pirimidin-4-on kao svjetlo smeđe ulje; MS: [M+H]+ = 357.
Primjer 9
3-izopropil-2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-3H-pirimidin-4-on
Analogno postupku opisanom u primjeru 3,2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-4-ol se obradi s 2-jod-propanom u N,N-dimetilformamidu u prisutnosti kalijevog karbonata, čime se dobije 3-izopropil-2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-3H-pirimidin-4-on kao žuto ulje; MS: [M+H+ = 343.
Primjer 10
3-(2-fluor-etil)-2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-3H-pirimidin-4-on
Analogno postupku opisanom u primjeru 3,2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-4-ol se obradi s l-brom-2-fluoretanom u N,N-dimetilform-amidu u prisutnosti kalijevog karbonata pri 50°C, čime se dobije 3-(2-fluor-etil)-2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetra-hidro-benzo[d]azepin-3-il)-3H-pirimidin-4-on kao žuto ulje; MS: [M+H]+ = 347.
Primjer 11
2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro~benzo[d]azepin-3-il)-3-(2,2,2-trifluor-etil)-3H-pirimidin-4-on
Analogno postupku opisanom u primjeru 3, 2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-4-ol se obradi s 2,2,2-trifluoretil jodidom u N.N-dimetil-formamidu u prisutnosti kalijevog karbonata pri 80°C, čime se dobije 2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-3-(2,2,2-trifluor-etil)-3H-pirimidin-4-on kao svjetlo smeđe ulje; MS: [M+H]+ = 383.
Primjer 12
2-metil-5-nitro-3-propil-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-3H-pirimidin-4-on
Analogno postupku opisanom u primjeru 3, 2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-4-ol se obradi s 1-klorpropanom u N,N-dimetilformamidu u prisutnosti kalijevog karbonata pri 50°C, čime se dobije 2-metil-5-nitro-3--propil-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-3H-pirimidin-4-on kao žuta kruta tvar; talište 164-170°C; MS: [M+H]+ = 343.
Primjer 13
2-amino-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril
a) Otopinu od 2,13 g (9,80 mmolova) etil 2-cijano-3,3-bis(metiltio)akrilata i 1,80 g (9,80 mmolova) 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin hidroklorida [J. Heterocycl. Chem. (1971), 8(5), 779-83)], 1,19 g (11,8 mmolova) trietilamina i 0,5 g (3,6 mmolova) kalijevog karbonata u 15 ml etanola grije se 8 sati pod refluksom. Zatim se reakcijsku smjesu ispari i ostatak se kromatografira na silika gelu upotrebom 97:3 v/v mješavine diklormetana i etera za ispiranje. Time se dobije 2,0 g (6,3 mmolova), 64% E i/ili Z 2-cijano-3-metilsulfanil-3-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-akrilna kiselina etil estera kao žućkaste krute tvari; talište 88-93°C; MS: [M]+ = 316.
b) Otopinu od 0,253 g (0,80 mmola) E i/ili Z 2-cijano-3-metilsulfanil-3-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-akrilna kiselina etil estera, 0,199 g (1,60 mmola) gvanidin nitrata i 0,376 g (2,40 mmola) 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-ena u 1,0 ml N, N-dimetilformamida grije se 2 sata pri 100°C. Zatim se reakcijsku smjesu prelije se u 10 ml led/vode, zakiseli se s 1N solnom kiselinom i nastali talog se odfiltrira i ispere s vodom i zatim s eterom. Time se dobije 0,180 g (0,64 mmola), 80%, 2-amino-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitrila kao bezbojne krute tvari; talište >200°C; MS: [M]+ = 281.
Primjer 14
2,4-diokso-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-karbonitril
Otopinu od 0,158 g (0,50 mmola) E i/ili Z 2-cijano-3-metilsulfanil-3-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-akrilna kiselina etil estera (primjer 13a), 0,142 g (0,50 mmola) S-metiltiourea sulfata i 0,228 g (1,50 mmola) 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-ena u 1,0 ml N,N-dimetil-formamida miješa se 3 sata pri 100°C. Zatim se reakcijsku smjesu prelije se u 50 ml led/vode i profiltrira, filtrat se zakiseli s 1N solnom kiselinom i ponovno profiltrira. Sjedinjeni ostaci se kromatografiraju na silika gelu upotrebom 2:1 v/v mješavine diklormetana i etil acetata za ispiranje. Time se dobije 0,063 g (0,192 mmola), 38% Z i/ili E 2-cijano-3-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-ureido-akrilna kiselina etil estera kao bezbojne krute tvari; talište 183-186°C; MS: [M]+ = 328 i 0,0087 g (0,031 mmola), 6,1%, 2,4-diokso-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-karbonitrila kao bezbojne krute tvari; talište >200°C; MS: [M+H]+ = 283.
Primjer 15
6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril
0,070 g (3,0 mmola) natrija otopi se u 8,0 ml etanola, zatim se doda 0,316 g (1,0 mmol) Z i/ili E 2-cijano-3-metilsulfanil-3-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-akrilna kiselina etil estera (primjer 13a) i 0,164 g (2,0 mmola) formamidin hidroklorida i reakcijsku smjesu se grije 4 sata pod refluksom. Ostatak nakon isparavanja otapala se pomiješa s 30 ml led/vode i zatim s 1N solnom kiselinom i ekstrahira 3 puta s 50 ml 95:5 v/v mješavine diklormetana i metanola. Sjedinjeni organski ekstrakti se osuše preko magnezijevog sulfata i ponovno ispare. Zatim se dobiveni ostatak kromatografira na silika gelu upotrebom 98:2 v/v mješavine diklormetana i metanola za ispiranje. Time se dobije 0,144 g (0,054 mmola), 54% 6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitrila kao bezbojne krute tvari; talište >200°C; MS: [M]+ = 266.
Primjer 16
4-okso-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-2-tiokso-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 15, Z i/ili E 2-cijano-3-metilsulfanil-3-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-akrilna kiselina etil ester (primjer 13a) i tiourea otopljeni u etanolu griju se pod refluksom u prisutnosti natrijevog etilata, čime se dobije 4~okso-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-2-tiokso-l,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna kruta tvar; talište >200°C; MS: [M]+ = 299.
Primjer 17
2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5~karbonitril
Otopinu od 0,158 g (0,50 mmola) Z i/ili E 2-cijano-3-metilsulfanil-3-(1,2,4,5-tetrahidro~benzo[d]azepin-3-il)-akrilna kiselina etil estera (primjer 13a), 0,0975 g (1,0 mmola) acetamidin hidroklorida i 0,235 g (1,5 mmola) 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-ena u 1,0 ml N,N-dimetil-formamida miješa se 2 sata pri 100°C. Zatim se reakcijsku smjesu prelije se u 30 ml led/vode i zakiseli se s 1N solnom kiselinom. Nastali talog se odfiltrira i zatim se kromatografira na silika gelu upotrebom 95:5 v/v mješavine dilormetana i metanola za ispiranje. Time se dobije 0,0965 g (0,34 mmola), 69%, 2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitrila kao bezbojne krute tvari; talište >200°C; MS: [M]+ = 281.
Primjer 18
2-ciklopropil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il) -1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 15, Z i/ili E 2-cijano-3-metilsulfanil-3-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-akrilna kiselina etil ester (primjer 13a) se obradi sa ciklopropilkarbamidin hidrokloridom u etanolu u prisutnosti natrijevog etilata pod refluksom, čime se dobije 2-ciklopropil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna kruta tvar; talište >200°C; MS [M]+ = 307.
Primjer 19
2-[5-cijano-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il) -1,6-dihidro-pirimidin-2-il]-acetamid
Analogno postupku opisanom u primjeru 15, Z i/ili E 2-cijano-3-metilsulfanil-3-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-akrilna kiselina etil ester (primjer 13a) se obradi s malonamidin hidrokloridom i 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-enom u N, N-dimetilformamidu pri 100°C, čime se dobije 2-[5-cijano-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-2-il]-acetamid kao svjetlo žuta kruta tvar; talište >200°C; MS: [M]+ = 324.
Primjer 20
6-okso-2-fenilsulfanilmetil-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 15, Z i/ili E 2-cijano-3-metilsulfanil-3-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-akrilna kiselina etil ester (primjer 13a) se obradi s 2-(feniltio)acetamid hidrokloridom i 1,8-diaza-biciklo-[5.4.0]undec-7-enom u N,N-dimetilformamidu pri 100°C, čime se dobije 6-okso-2-fenilsulfanilmetil-4-(1,2,4,5-tetra-hidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbo-nitril kao bezbojna kruta tvar; talište 189-194°C; MS: [M]+ = 389.
Primjer 21
2-dimetilamino-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 17, Z i/ili E 2-cijano-3-metilsulfanil-3-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-akrilna kiselina etil ester (primjer 13a) se obradi s 1,1-dimetil-gvanidin-sulfatom i 1,8-diazabiciklo[5.4.0]-undec-7-enom u N,N-dimetilformamidu pri 100°C, čime se dobije 2-dimetilamino-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo-[diazepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna kruta tvar; talište >200°C; MS: [M+H]+ = 310.
Primjer 22
2-[2-(1,3-diokso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-etil]-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidrobenzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 17, Z i/ili E 2-cijano-3~metilsulfanil-3-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-akrilna kiselina etil ester (primjer 13a) se obradi s 3-(1,3-diokso-l,3-dihidro-izoindol-2-il)-propionamidin hidrokloridom [PCT Int. Appl. W0 9503305 A1 950202; CA 123:256545] i 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-enom u N,N-dimetilformamidu pri 100°C, čime se dobije 2-[2-(1,3-diokso-1,3-dihidro-izoindol-2-il)-etil]-6-okso-4-(1,2,4,5-tetra-hidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna kruta tvar; talište >200°C; MS: [M+H]+ =440.
Primjer 23
6-okso-2-propil-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 17, Z i/ili E 2-cijano-3-metilsulfanil-3-(1,2,4,5~tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-akrilna kiselina etil ester (primjer 13a) se obradi s butiramidin hidrokloridom i 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-enom u N,N-dimetilformamidu pri 100°C, čime se dobije 6-okso-2-propil-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna kruta tvar; talište 191-193°C; MS: [M+H]+ = 309.
Primjer 24
2-(2-hidroksietil)-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 17, Z i/ili E 2-cijano-3-metilsulfanil-3-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-akrilna kiselina etil ester (primjer 13a) se obradi s 3-hidroksi-propionamidin hidrokloridom (1:1) [tetrahedron Lett. (1990), 31(14), 1969-72] i 1, 8-diazabiciklo[5.4.0]-undec-7-enom u N,N-dimetilformamidu pri 100°C, čime se dobije 2-(2-hidroksietil)-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril kao svjetlo žuta kruta tvar; talište 183,5-188°C; MS: [M+H]+= 311.
Primjer 25
2-etilamino-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 15, Z i/ili E 2-cijano-3-metilsulfanil-3-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-akrilna kiselina etil ester (primjer 13a) i 1-etil-gvanidin sulfat otopljeni u etanolu se griju pod refluksom u prisutnosti natrijevog etilata, čime se dobije 2-etil-amino-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna amorfna kruta tvar; MS: [M]+= 310.
Primjer 26
1,2-dimetil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 3,2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril (primjer 17) obradi se s metil jodidom u N,N-dimetilformamidu u prisutnosti kalijevog karbonata, čime se dobije 2- (2-hidroksietil)-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril kao ružičasta kruta tvar; talište 155-158°C; MS: [M+H]+ = 295.
Primjer 27
1-etil-2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril
Naslovni spoj dobiven je iz 2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitrila, jodetana, N,N-dimetilformamida i kalijevog karbonata kao bezbojna kruta tvar; talište 154,5-158°C; vidi primjer 28.
Primjer 28
4-etoksi-2-metil-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 3, 2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril (primjer 17) obradi se s jodetanom u N,N-dimetilformamidu u prisutnosti kalijevog karbonata, čime se dobije 4-etoksi-2-metil-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna kruta tvar; talište 106-109; MS: [M+H]+ = 309; i 1-etil-2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna kruta tvar; talište 154,5-158°C.
Primjer 29
2-amino-4-etoksi-6-(1,2,4,5-tetrahidro~benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril
Naslovni spoj dobiven je iz 2-amino-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitrila, jodetana, kalijevog karbonata i N,N-dimetilformamida kao amorfna kruta tvar; MS: [M+H]+ = 310; vidi primjer 31.
Primjer 30
2-amino-1-etil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril
Naslovni spoj dobiven je iz 2-amino-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitrila, jodetana, kalijevog karbonata i N,N-dimetilformamida kao bezbojna kruta tvar; talište 195-203°C; MS: [M+H]+ = 310; vidi primjer 31.
Primjer 31
l-etil-2-etilamino-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 3, 2-amino-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril (primjer 13b) obradi se s jodetanom u N,N-dimetilformamidu u prisutnosti kalijevog karbonata, čime se dobije 2-amino-4-etoksi-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril kao amorfna kruta tvar; MS: [M+H]+ = 310; 2-amino-l-etil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna kruta tvar; talište 195-203°C; MS: [M+H]+ = 310; i 1-etil-2-etilamino-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril kao amorfna kruta tvar; MS: [M+H]+= 338.
Primjer 32
1-ciklopropilmetil-2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril
Naslovni spoj dobiven je iz 2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitrila, brom-metil-ciklopropana, kalijevog karbonata i N,N-dimetilformamida kao bezbojna kruta tvar; talište 157-161°C; MS: [M+H]+ = 335; vidi primjer 33.
Primjer 33
1-ciklopropilmetoksi-2-metil-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 3, 2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril (primjer 17) obradi se s brom-metilciklopropanom u N,N-dimetilformamidu u prisutnosti kalijevog karbonata, čime se dobije l-ciklopropilmetil-2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna kruta tvar; talište 157-161°C; MS: [M+H]+ = 335; i 1-ciklopropilmetoksi-
2-metil-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna kruta tvar; talište 119-122°C; MS: [M+H]+ = 335.
Primjer 34
1-alil-2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 3, 2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril (primjer 17) obradi se s alil bromidom u N,N-dimetilformamidu u prisutnosti kalijevog karbonata, čime se dobije l-alil-2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna kruta tvar; talište 141-144°C; MS:
[M+H]+ =321.
Primjer 35
1-cijanometil-2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril
Naslovni spoj dobiven je iz 2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitrila, brom-acetonitrila, kalijevog karbonata i N,N-dimetilformamida kao bezbojna kruta tvar; talište >200°C;
MS: [M+H]+ = 320; vidi primjer 36.
Primjer 36
4-cijanometoksi-2-metil-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 3,2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril (primjer 17) obradi se s brom-acetonitrilom u N,N-dimetilformamidu u prisutnosti kalijevog karbonata, čime se dobije l-cijanometil-2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna kruta tvar; talište >200°C; MS: [M+H]+ = 320; i 4-cijanometoksi-2-metil-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril kao amorfna kruta tvar; MS: [M+H]+ = 320.
Primjer 37
1-(2-dimetilamino-etil)-2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 3,2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril (primjer 17) obradi se s 1-klor-2-dimetilaminoetan hidrokloridom u N,N-dimetilformamidu u prisutnosti kalijevog karbonata, čime se dobije 1-(2-dimetilamino-etil)-2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna kruta tvar; talište 134-139°C; MS: [M+H]+ = 352.
Primjer 38
l-etil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6T-dihidro-pirimidin-5-karbonitril
Naslovni spoj dobiven je iz 6-okso-4-(1,2,4,5-tetra-hidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbo-nitrila, jodetana, kalijevog karbonata i N,N-dimetilform-amida dobije se kao žućkasta kruta tvar; talište 138-140°C;
MS: [M+H]4 = 295; vidi primjer 39.
Primjer 39
4-etoksi-6- (1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 3, 6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3~il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril (primjer 15) obradi se s jodetanom u N,N-dimetilformamidu u prisutnosti kalijevog karbonata, čime se dobije 4-etil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril kao žućkasta kruta tvar; talište 138-140°C; MS: [M+H]+ = 295; i 4-etoksi-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna amorfna kruta tvar; MS: [M4-H]+ =295.
Primjer 40
l-izopropil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 3, 6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril (primjer 15) obradi se s 2-jod-propanom u N,N-dimetilformamidu u prisutnosti kalijevog karbonata, čime se dobije l-izopropil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna kruta tvar; talište 152-154°C; MS: [M+H]+ =309.
Primjer 41
1-(2-hidroksi-etil)-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 3, 6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril (primjer 15) obradi se s 2-brom-etanolom u N,N-dimetilformamidu u prisutnosti kalijevog karbonata, čime se dobije 1-(2-hidroksi-etil)-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril kao svjetlo ružičasta kruta tvar; talište 167-171°C; MS: [M+H]+ = 311.
Primjer 42
[5-cijano-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6H-pirimidin-1-il]-octena kiselina metil ester
Analogno postupku opisanom u primjeru 3, 6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril (primjer 15) obradi se s metil bromacetatom u N,N-dimetilformamidu u prisutnosti kalijevog karbonata, čime se dobije [5-cijano-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6H-pirimidin-1-il]-octena kiselina metil ester kao svjetlo žuta kruta tvar; talište 156-160°C; MS: [M+H]+ = 395.
Primjer 43
l-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 3, 6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril (primjer 15) obradi se s metil jodidom u N,N-dimetilformamidu u prisutnosti kalijevog karbonata, čime se dobije l~-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna kruta tvar; talište 197-203°C; MS: [M+H]+ =281.
Primjer 44
2-amino-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-3H-pirimidin-4-on
Analogno postupku opisanom u primjeru 1, 2-amino-6-klor-5-nitro-pirimidin-4-ol [J. Chem. Soc. 1964, 4769-4774] obradi se s 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin hidro-kloridom [J. Heterocycl. Chem. (1971), 8(5), 779-83] u N,N-dimetilformamid/kalijevom karbonatu pri 140°C, čime se dobije 2-amino-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-3H-pirimidin-4-on kao žuta kruta tvar; talište 275°C (raspadanje).
Primjer 45
N-[5-nitro-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il) -1, 6-dihidro-pirimidin-2-il]-acetamid
Otopinu od 0,30 g (1,0 mola) 2-amino-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-3H-pirimidin-4-ona (primjer 44) u 1,0 ml anhidrida octene kiseline i 1,0 ml piridina miješa se 2 sata pri 60°C. Reakcijsku smjesu se prelije u 25 ml led-vode i zakiseli s 1N otopinom solne kiseline. Dobiveni ostatak se odfiltrira i ispere s vodom i eterom. Tako je dobiveno 0,302 g (0,88 mmola), 88%, N-[5-nitro-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-2-il]-acetamida kao žute krute tvari; talište >200°C; MS: [M]+ = 344.
Primjer 46
3-(6-metoksi-5-nitro-pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin
a) Otopinu od 0,396 g (2,0 mmola) 4,6-diklor-5-nitro-pirimidina i 0,367 g (2,0 mmola) 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin hidroklorida [J. Heterocycl. Chem. (1971), 8(5), 779-83] u 30 ml N,N-dimetilformamida polako se pomiješa pri 0 do 5°C s 0,70 ml (5,0 mmolova) trietilamina i reakcijsku smjesu se miješa 2 sata pri istoj temperaturi. Zatim se prelije u 50 ml mješavine led/vode i ekstrahira tri puta sa 100 ml diklormetana. Sjedinjene organske faze se isperu dva puta s 50 ml vode, osuše preko magnezijevog sulfata, ispare pod smanjenim tlakom i osuše u visokom vakuumu. Tako dobiven sirov proizvod se očisti kromatografijom na silika gelu upotrebom 99:1 v/v mješavine diklormetana i metanola za ispiranje, čime se dobije 0,54 g (1,78 mmola), 88,9%, 3-(6-klor-5-nitro-pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina kao žute krute tvari; talište 165-171°C; MS: [M+H]+ = 305.
b) 0,305 g (1,0 mmol) 3-(6-klor-5-nitro-pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina suspendira se u 15 ml metanola i pomiješa s 0,93 ml (5 mmolova) otopine natrijevog metilata u metanolu (30%). Zatim se reakcijsku smjesu grije 20 minuta pri 60°C i miješa još 4 sata pri sobnoj temperaturi, a zatim se profiltrira. Dobiveni kristali se isperu s heksanom i osuše u visokom vakuumu. Tako je dobiveno 0,260 g (0,866 mmola), 86,6%, 3-(6-metoksi-5-nitro-pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina kao žute krute tvari; talište 147-150°C; MS [M+H]+=301.
Primjer 47
5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-4-ol
a) 0,183 g (1,3 mmola) 4-metoksi-benzil alkohola otopi se u 10 ml tetrahidrofurana, zatim se doda 0,048 g (1,1 mmola) disperzije natrijevog hidrida (55% u mineralnom ulju) i zatim 0,305 g (1,0 mmol) 3-(6-klor-5-nitro-pirimidin-4-il)-(2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (primjer 46a) u 5 ml tetrahidrofurana. Zatim se reakcijsku smjesu se miješa 2 sata pri sobnoj temperaturi, prelije se u 50 ml mješavine led/vode i ekstrahira tri puta s 50 ml etil acetata. Sjedinjene organske faze se isperu dva puta s 50 ml vode, osuše preko magnezijevog sulfata, ispare pod smanjenim tlakom i osuše u visokom vakuumu. Tako dobiven sirov proizvod se očisti kromatografijom na silika gelu upotrebom diklormetana za ispiranje, čime se dobije 0,41 g (1,3 mmola), 100%, 3-[6-(4-metoksi-benziloksi)-5-nitro-pirimidin-4-il]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina kao žute krute tvari; talište 105-109°C; MS: [M+H]+= 407.
b) 0,10 g (0,25 mmol) 3-[6-(4-metoksi-benziloksi)-5-nitro-pirimidin-4-il]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina otopi se u 5,0 ml metanola i pomiješa s 0,63 ml 1,5M otopine solne kiseline u metanolu i reakcijsku smjesu se miješa još 2 sata pri sobnoj temperaturi. Nastali kristali se odfiltriraju, isperu s heksanom i osuše u visokom vakuumu, čime se dobije 0,069 g (0,241 mmola), 98%, 5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin~3-il)-pirimidin-4-ola kao žute krute tvari; talište >200°C; MS: [M-H]- = 285.
Primjer 48
5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-4-ilamin
0,305 g (1,0 mmol) 3-(6-klor-5~nitro-pirimidin-4-il)-(2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (primjer 46a) otopi se u 15 ml tetrahidrofurana i pomiješa s 0,22 ml 25%-tne vodene otopine amonijaka i miješa se 60 sati pri sobnoj temperaturi. Zatim se reakcijsku smjesu ispari do suhog i tako dobiven sirov proizvod se očisti kromatografijom na silika gelu upotrebom 98:2 v/v mješavine diklormetana i metanola za ispiranje, čime se dobije 0,219 g (0,768 mmola), 76,8%, 5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-4-ilamina kao žute krute tvari; talište >200°C; MS: [M+H]+= 286.
Primjer 49
Metil-[5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-4-ilj-amin
Analogno postupku opisanom u primjeru 48, 3-(6~klor~5-nitro-pirimidin-4-il)-(2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin (primjer 46a) se obradi s otopinom metilamina (40% u vodi) u tetrahidrofuranu pri sobnoj temperaturi, čime se dobije metil-[5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-4-il]-amin kao žuta kruta tvar; talište 144-146°C; MS: [M+H]+ = 300.
Primjer 50
Ciklopropil-[5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-4-il]-amin
Analogno postupku opisanom u primjeru 48, 3-(6-klor-5-nitro-pirimidin-4-il)-(2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin (primjer 46a) se obradi s otopinom ciklopropilamina u tetrahidrofuranu pri sobnoj temperaturi, čime se dobije ciklopropil-[5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-4-il]-amin kao žuta kruta tvar; talište 135-138°C; MS: [M+H]+= 326.
Primjer 51
[5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-4-ilsulfanil]-octena kiselina metil ester
Analogno postupku opisanom u primjeru 48, 3-(6-klor-5-nitro-pirimidin-4-il)-(2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin (primjer 46a) se obradi s metil tioglikolatom i trietil-aminom u metanolu pod refluksom, čime se dobije [5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-4-il-sulfanil]-octena kiselina metil ester kao žuta kruta tvar;
talište 113-115°C; MS: [M+H]' = 375.
Primjer 52
6-metil-2-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-nikotino-nitril
0,509 g (3,3 mmola) 2-klor-3-cijano-6-metilpiridina, 0,551 g (3 mmola) 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin hidroklorida [J. Heterocycl. Chem. (1971), 8(5), 779-83] i 0,92 g (6,6 mmola) kalijevog karbonata otopi se u 3,0 ml acetonitrila i grije se 16 sati pod refluksom. Zatim se reakcijsku smjesu pusti ohladiti na sobnu temperaturu, prelije se u 30 ml mješavine led/vode i ekstrahira tri puta s 50 ml diklormetana. Sjedinjene organske faze se isperu dva puta s 50 ml vode, osuše preko magnezijevog sulfata, ispare pod smanjenim tlakom i osuše u visokom vakuumu. Tako dobiven sirov proizvod se očisti kromatografijom na silika gelu upotrebom 4:1 v/v mješavine heksana i etil acetata za ispiranje, čime se dobije 0,724 g (2,75 mmola), 91,6%, 6-metil-2-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-nikotino-nitrila kao bezbojne krute tvari; talište 78,5-80,7°C; MS: [M+H]+ =263.
Primjer 53
2-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-benzonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 52, trifluor-metansulfonska kiselina i 2-cijano-fenil ester [J. Org. Chem. 1992, 57(5), 1481-6] i 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]-azepin hidroklorid [J. Heterocycl. Chem. (1971), 8(5), 779-83] obrade se s kalijevim karbonatom u acetonitrilu pod refluksom, čime se dobije 2-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-benzonitril kao žućkasta kruta tvar; talište 68-74°C; MS: [M]+ = 248.
Primjer 54
3-(3-nitro-piridin-2-il)-(2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]-azepin
Analogno postupku opisanom u primjeru 52, 2-klor-3-nitropiridin i 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin hidro-klorid [J. Heterocycl. Chem. (1971), 8(5), 779-83] obrade se s kalijevim karbonatom u acetonitrilu pod redluksom, čime se dobije 3-(3-nitro-piridin-2-il)-(2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin kao žuta kruta tvar; talište 129-136°C.
Primjer 55
2-(1, 2, 4, 5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-nikotinonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 52, klor-nikotinonitril i 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin hidro-klorid [J. Heterocycl. Chem. (1971), 8(5), 779-83] obrade se s kalijevim karbonatom u acetonitrilu pod redluksom, čime se dobije 2- (1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-nikotinonitril kao bezbojna kruta tvar; talište 110-112,5°C; MS: [M]+ = 249.
Primjer 56
3-(2-nitro-fenil)-(2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin
Analogno postupku opisanom u primjeru 52, trifluor-metansulfonska kiselina i 2-nitrofenil ester [J. Org. Chem. 1992, 57(5), 1481-6] i 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin hidroklorid [J. Heterocycl. Chem. (1971), 8(5), 779-83] obrade se s kalijevim karbonatom u acetonitrilu pod redluksom, čime se dobije 3-(2-nitro-fenil)-(2,3,4,5-
tetrahidro-1H-benzo[d]azepin kao narančasto ulje; MS: [M+H]+ = 269.
Primjer 57
3-metil-2,4-diokso-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 17, Z i/ili E 2-cijano-3-metilsulfanil-3-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-akrilna kiselina etil ester (primjer 13a) se obradi s 0-metilizourea hemisulfatom i 1,8-diaza-biciklo-[5.4.0]-undec-7-enom u N,N-dimetilformamidu pri 100°C, čime se dobije 3-metil-2,4-diokso-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-1,2,3,4-tetrahidro-pirimidin-5-karbonitril kao svjetlo žuta kruta tvar; talište >200°C; MS: [M+H]+ = 297.
Primjer 58
3-(3,5-dinitro-piridin-2-il)-(2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo-[djazepin
Analogno postupku opisanom u primjeru 4, 2-klor-3,5-dinitro-piridin i 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin hidroklorid [J. Heterocycl. Chem. (1971), 8(5), 779-83] obrade se u N,N-dimetilformamidu u prisutnosti kalijevog karbonata pri sobnoj temperaturi, čime se dobije 3-(3,5-dinitro-piridin-2-il)-(2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin kao svjetlo žuta kruta tvar; talište 137-140°C; MS: [M+H]+ = 315.
Primjer 59
l-metoksimetil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril
Naslovni spoj dobiven je iz 6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitrila, klormetil metil estera, natrijevog hidrida i N,N-dimetilformamida kao bezbojna kruta tvar; talište 160-162,5°C; MS: [M]+ = 310; vidi primjer 60.
Primjer 60
4-metoksi-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril
0,085 g (0,320 mmola) 6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitrila (primjer 15) otopi se u 0,8 ml N,N-dimetilformamida i pomiješa s disperzijom natrijevog hidrida (55% u mineralnom ulju). Zatim se odjednom doda 0,041 g (0,5 mmola) klormetil metil estera i reakcijsku smjesu se miješa 16 sati pri sobnoj temperaturi. Zatim se prelije u 30 ml mješavine led/ vode, zakiseli se s 1N otopinom solne kiseline i ekstrahira tri puta s 30 ml etil acetata. Sjedinjene organske faze se isperu dva puta s 30 ml vode, osuše preko magnezijevog sulfata, ispare pod smanjenim tlakom i osuše u visokom vakuumu. Tako dobiven sirov proizvod se očisti kromatografijom na silika gelu upotrebom 9:1 v/v mješavine diklormetana i etera za ispiranje, čime se dobije 0,043 g (0,138 mmola), 43%, 1-metoksimetil-6-okso-4-(1,2, 4, 5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitrila kao bezbojne krute tvari; talište 160-162,5°C; MS: [M]+= 310; i 0,021 g (0,076 mmola) , 24%, 4-metoksi-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbo-nitrila kao bezbojne krute tvari; talište 119-124,5°C; MS: [M]+ = 280.
Primjer 61
6-okso-l-[3-(2-okso-azepan-l-il) -propil]-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 17, Z i/ili E 2-cijano-3-metilsulfanil-3-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-akrilna kiselina etil ester (primjer 13a) se obradi s formamidin hidrokloridom i 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-enom u N,N-dimetilformamidu pri 100°C, čime se dobije 6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril (primjer 15) i 6-okso-l-[3-(2-okso-azepan-1-il)-propil]-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna kruta tvar; talište 139-140°C; MS: [M+H]+ = 420.
Primjer 62
6-(7,8-dimetoksi-l,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-2-metil-5-nitro-3H-pirimidin-4-on
Analogno postupku opisanom u primjeru 1,2-metil-4-metoksi-5-nitro-6-klor-pirimidin [Helv. (1958), 41, 1806] se pomiješa sa 7,8-dimetoksi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]-azepin hidrokloridom [Ann. Chim. (Paris) (1966), 1(5/6), 221-54] u N,N-dimetilformamid/kalijevom karbonatu pri 120°C, čime se dobije 6- (7,8-dimetoksi-l,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-2-metil-5-nitro-3H-pirimidin-4-on kao svjetlo žuta kruta tvar; talište 268-270°C (rasp.); MS: [M+H]+ = 361.
Primjer 63
2-metil-5-nitro-6-(5,6,8,9-tetrahidro-l,3-dioksa-7-aza-ciklohepta[f]inden-7-il)-3H-pirimidin-4-on
Analogno postupku opisanom u primjeru 1, 2-metil-4-metoksi-5-nitro-6-klor-pirimidin [Helv. (1958), 41, 1806] obradi se sa 6,7,8,9-tetrahidro-5H-l,3-dioksa-7-aza-ciklo-hepta[f]inden hidrokloridom [J. Heterocycl. Chem. (1972), 9(3), 617-21] u N,N-dimetilformamid/kalijevom karbonatu pri 120°C, čime se dobije 2-metil-5-nitro-6-(5,6,8,9-tetrahidro-1,3-dioksa-7-aza-ciklohepta[f]inden-7-il)-3H-pirimidin-4-on kao svjetlo žuta kruta tvar; talište 258-262°C (rasp.); MS: [M+H]+ = 345.
Primjer 64
2-metil-5-nitro-6-(7-nitro-l,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-3H-pirimidin-4-on
Analogno postupku opisanom u primjeru 4, 6-brom-2-metil-5-nitro-3H-pirimidin-4-on (proizveden iz 2-metil-4-metoksi-5-nitro-6-klor-pirimidina [Helv. (1958), 41, 1806] i bromovodične kiseline (48% u vodi) u octenoj kiselini pri sobnoj temperaturi) obradi se sa 7-nitro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepinom [J. Heterocycl. Chem. (1971), 8(5), 779-83] u N,N-dimetilformamidu u prisutnosti N-etil-N,N-diizopropilamina pri sobnoj temperaturi, čime se dobije 2-metil-5-nitro-6-(7-nitro-l,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-3H-pirimidin-4-on kao žuta kruta tvar; talište 237-238°C (rasp.); MS: [M+H]+ = 346.
Primjer 65
3-(2-metil-5-nitro-6-okso-l,6-dihidro-pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7-sulfonska kiselina amid Analogno postupku opisanom u primjeru 4,6-brom-2-metil-5-nitro-3H-pirimidin-4-on (proizveden iz 2-metil-4-metoksi-5-nitro-6-klor-pirimidina [Helv. (1958), 41, 1806] i bromovodične kiseline (48% u vodi) u octenoj kiselini pri sobnoj temperaturi) obradi se sa 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7-sulfonska kiselina amidom [Njem. publ. DE 1921737] u N,N-dimetilformamidu u prisutnosti N-etil-N,N-diizopropilamina pri sobnoj temperaturi, čime se dobije 3-(2-metil-5-nitro-6-okso-l,6-dihidro-pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7-sulfonska kiselina amid kao svjetlo žuta kruta tvar; talište 268-270°C (rasp.); MS: [M+H]+ = 380.
Primjer 66
6-(7-amino-l,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3~il)-2-metil-5-nitro-3H-pirimidin-4-on
Analogno postupku opisanom u primjeru 4,6-brom-2-metil-5-nitro-3H-pirimidin-4-on (proizveden iz 2-metil-4-metoksi-5-nitro-6-klor-pirimidina [Helv. (1958), 41, 1806] i bromovodične kiseline (48% u vodi) u octenoj kiselini pri sobnoj temperaturi) obradi se sa 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-7-ilaminom [J. Heterocycl. Chem. (1971), 8(5), 779-83] u N,N-dimetilformamidu u prisutnosti N-etil-N,N-diizopropilamina pri sobnoj temperaturi, čime se dobije 6-(7-amino-l,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-2-metil-5-nitro-3H-pirimidin-4-on kao žuta kruta tvar; talište 218-220°C (rasp.); MS: [M+H]+ = 316.
Primjer 67
6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-2-[2-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-etil]-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril
0,160 g (0,516 mmola) 2-(2-hidroksi-etil)-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitrila (primjer 24), 0,084 g (1,0 mmol) 3,4-dihidro-2H-pirana i 0,130 g (0,516 mmola) piridinijevog (toluen-4-sulfonata) otopi se u 5,0 ml diklormetana i miješa se 18 sati pri sobnoj temperaturi. Zatim se reakcijsku smjesu prelije u 30 ml led/razr. vodene otopine natrijevog bikarbonata i ekstrahira se tri puta s 20 ml diklormetana. Sjedinjene organske faze se isperu dva puta s 1N otopinom HCl, dva puta s razr. vodenom otopinom natrijevog bikarbonata, osuše preko magnezijevog sulfata i ispare pod smanjenim tlakom. Time je dobiveno 0,176 g (0,446 mmol), 87%, 6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-2-[2-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-etil]-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitrila kao bezbojne krute tvari; talište 185-187°C.
Primjer 68
4-etoksi-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-2-[2-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-etil]-pirimidin-5-karbonitril
Naslovni spoj dobiven je iz 6-okso-4-(1,2,4,5-tetra-hidro-benzo[d]azepin-3-il)-2-[2-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-etil]-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitrila, etil jodida, kalijevo karbonata i N,N-dimetilformamida kao bezbojna amorfna kruta tvar; MS: [M+H]+ = 429; vidi primjer 69.
Primjer 69
l-etil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-2-[2-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-etil]-l,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 3,6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-2-[2-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-etil]-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril (primjer 67) obradi se s etil jodidom u N,N-dimetilform-amidu u prisutnosti kalijevog karbonata, čime se dobije 1-etil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-2-[2-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-etil]-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna amorfna kruta tvar; MS: [M+H]+ = 423; i 4-etoksi-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-2-[2-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-etil]-pirimidin-5-karbo-nitril kao bezbojna amorfna kruta tvar; MS: [M+H]+ = 423.
Primjer 70
1-etil-2-(2-hidroksi-etil)-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril
0,144 g (0,341 mmola) l-etil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-2-[2- (tetrahidro-piran-2-iloksi)-etil]-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitrila (primjer 69) otopi se u 2,5 ml metanola i pomiješa s 0,45 mi 1,5M otopine HCl u metanolu. Nakon 30 minuta miješanja pri sobnoj temperaturi, doda se 250 mg praškastog natrijevog bikarbonata i reakcijsku smjesu se ispari do suhog. Tako dobiven sirov proizvod se očisti kromatografijom na silika gelu upotrebom 95:5 v/v mješavine diklormetana i metanola za ispiranje, čime se dobije 0,115 g (0,341 mmola), 100%, 1-etil-2-(2-hidroksi-etil)-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5~karbonitrila kao bezbojne krute tvari; MS: [M+H]+ = 339; talište 114-115°C.
Primjer 71
4-etoksi-2-(2-hidroksi-etil)-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 70, 4-etoksi-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-2-[2-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-etil]-pirimidin-5-karbonitril (primjer 68) se obradi s 1,5N HCl u metanolu, čime se dobije 4-etoksi-2-(2-hidroksi-etil)-6-(1,2,4,5-tetrahidro~benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna kruta tvar; MS: [M+H]+ = 339; talište 108-111°C.
Primjer 72
4-(2-hidroksi-etoksi)-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-2-[2-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-etil]-pirimidin-5-karbonitril
Naslovni spoj dobiven je iz 6-okso-4-(1,2,4,5-tetra-hidro-benzo[d]azepin-3-il) -2-[2-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-etil]-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitrila, 2-brom-etanola, kalijevog karbonata i N,N-dimetilformamida kao bezbojna pjena; MS: [M+H]+ - 439; vidi primjer 73.
Primjer 73
1-(2-hidroksi-etil)-6-okso-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-2-[2-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-etil]-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 3,6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-2-[2- (tetrahidro-piran-2-iloksi)-etil]-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril (primjer 67) obradi se s 2-brom-etanolom u N,N-dimetilformamidu u prisutnosti kalijevog karbonata, čime se dobije 4-(2-hidroksi-etoksi)-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-2-[2-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-etil]-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna pjena; MS: [M+H]+ = 439; i 1-(2-hidroksi-etil)-6-okso-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-2-[2-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-etil]-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril kao žuta pjena; MS: [M+H]+ = 439.
Primjer 74
1,2-bis-(2-hidroksi-etil)-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 70, 1-(2-hidroksi-etil)-6-okso-(1,2,4,5-tetrahidro~benzo[d]azepin-3-il)-2-[2-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-etil]-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril (primjer 73) obradi se s HCl u metanolu, čime se dobije 1,2-bis-(2-hidroksi-etil)-6-okso-4-(1,2,4,5~tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna kruta tvar; MS: [M+H]+ = 355; talište 164°C.
Primjer 75
4-(2-hidroksi-etoksi)-2-(hidroksi-etil)-6-(1,2,4,5-tetra-hidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 70, 4-(2-hidroksi-etoksi)-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-2-[2-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-etil]-pirimidin-5-karbo-nitril (primjer 72) obradi se s HCl u metanolu, čime se dobije 4-(2-hidroksi-etoksi)-2-(hidroksi-etil)-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna kruta tvar; MS: [M+H]+ = 355; talište 118-120°C.
Primjer 76
4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 4,4-klor-pirimidin-5-karbonitril (proizveden iz 4-hidroksi-5-pirimidin-karbonitrila i fosfornog oksiklorida, fosfornog pentaklorida i N-etil-N,N-diizopropilamina u acetonitrilu pod refluksom) obradi se s 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]-azepin hidrokloridom [J. Heterocycl. Chem. (1971), 8(5), 779-83] u N,N-dimetilformamidu u prisutnosti N-etil-N,N-diizopropilamina pri sobnoj temperaturi, čime se dobije 4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin~3-il)-pirimidin-5-karbo-nitril kao bijela kruta tvar; MS: [M+H]+ = 251; talište 148-150°C.
Primjer 77
6-(7-klor-l,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-2-metil-5-nitro-3H-pirimidin-4-on
Analogno postupku opisanom u primjeru 4, 6-brom-2-metil-5-nitro-3H-pirimidin-4-on (proizveden iz 2-metil-4-metoksi-5nitro-6-klor-pirimidina [Helv. (1958), 41, 1806] i bromovodične kiseline (48% u vodi) u octenoj kiselini pri sobnoj temperaturi) obradi se sa 7-klor-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepinom [J. Heterocycl. Chem. (1971), 8(5), 779-83] u N,N-dimetilformamidu u prisutnosti N-etil-N,N-diizopropilamina pri sobnoj temperaturi, čime se dobije 6-(7-klor-l,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-2-metil-5-nitro-3H-pirimidin-4-on kao bijela kruta tvar; talište 218°C (rasp.); MS: [M+H]+ = 335.
Primjer 78
2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1-(2, 2,2-trifluor-etil)-l,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril
Naslovni spoj dobiven je iz 6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitrila, 2,2,2-trifluoretil jodida, kalijevog karbonata i N,N-dimetilformamida kao žućkasta kruta tvar; talište 186-188°C; MS: [M+H]+ = 363; vidi primjer 79.
Primjer 79
2-metil-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 3,2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril (primjer 17) obradi se s 2,2,2-trifluoretil jodidom u N,N-dimetilformamidu u prisutnosti kalijevog karbonata pri 80°C, čime se dobije 2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1-(2,2,2-trifluor-etil)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril kao žućkasta kruta tvar; talište 186-188°C; MS: [M+H]+ = 363; i 2-metil-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna kruta tvar; talište 108-110°C; MS: [M+H]+ = 363.
Primjer 80
2-(2-metilsulfanil-etil)-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 17, Z i/ili E 2-cijano-3-metilsulfanil-3-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-akrilna kiselina etil ester (primjer 13a) se obradi s 3-hidroksi-propionamidin hidrokloridom (1:1) [Tetrahedron Lett. (1990), 31(14), 1969-72] i 1,8-diazabiciklo[5.4.0]-undec-7-enom u N,N-dimetilformamidu pri 100°C, čime se osim 2-(2-hidroksi-etil)-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-1,6-dihidro~pirimidin-5-karbonitrila (primjer 24) dobije i 2-(2-metilsulfanil-etil)-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna kruta tvar; talište 215-218°C (rasp.); MS: [M+H]+ = 341.
Primjer 81
1-etil-2-(2-metilsulfanil-etil)-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril
Naslovni spoj dobiven je iz 2-(2-metilsulfanil-etil)-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitrila, etil jodida, kalijevog karbonata i N.N-dimetilformamida kao bezboja kruta tvar; talište 154-159°C; MS: [M+H]+ = 369; vidi primjer 82.
Primjer 82
4-etoksi-2-(2-metilsulfanil-etil)-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 3,2-(2-metil-sulfanil-etil)-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril (primjer 80) obradi se s etil jodidom u N,N-dimetilformamidu u prisutnosti kalijevog karbonata, čime se dobije l-etil-2-(2-metilsulfanil-etil)-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo-[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna kruta tvar; talište 154-159°C; MS: [M+H]+ = 369; i 4-etoksi-2-(2-metilsulfanil-etil)-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzb[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna kruta tvar; talište 102-104°C; MS: [M+H]+ = 369.
Primjer 83
1-(2-hidroksi-etil)-2-(2-metilsulfanil-etil)-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril
Naslovni spoj dobiven je iz 2-(2-metilsulfanil-etil)-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitrila, kalijevog karbonata, N, N-dimetilformamida i brom-etanola kao žućkasta amorfna kruta tvar; MS: [M+H]+ = 385; vidi primjer 84.
Primjer 84
4-(2-hidroksi-etoksi)-2-(2-metilsulfanil-etil)-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 3,2-(2-metil-sulfanil-etil)-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril (primjer 80) obradi se s 2-brom-etanolom u N,N-dimetilformamidu u prisutnosti kalijevog karbonata, čime se dobije 1-(2-hidroksi-etil)-2-(2-metilsulfanil-etil)-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril kao žućkasta amorfna kruta tvar; MS: [M+H]+ = 385; i 4-(2-hidroksi-etoksi)-2-(2-metilsulfanil-etil)-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril kao žućkasta kruta tvar; talište 93-99°C; MS: [M+H]+ =385.
Primjer 85
3-(2-hidroksi-etil)-2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-3H-pirimidin-4-on
Naslovni spoj dobiven je iz 5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-4-ola i 2-brom-etanola i kalijevog karbonata u N,N-dimetilformamidu kao žuta kruta tvar; talište 151-155°C; MS: [M+H]+ = 345; vidi primjer 86.
Primjer 86
2-[2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-4--iloksi]-etanol
Analogno postupku opisanom u primjeru 3, 2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-4-ol (primjer 1) obradi se s 2-brom-etanolom u N,N-dimetil-formamidu u prisutnosti kalijevog karbonata, čime se dobije 3-(2-hidroksi-etil)-2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-3H-pirimidin-4-on kao žuta kruta tvar; talište 151-155°C; MS: [M+H]+ = 345; i 2-[2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-4-iloksi]-etanol kao svjetlo žuta kruta tvar; talište 113°C, (rasp.); MS: [M+H]+ = 345.
Primjer 87
3-(5-metil-3-nitro-piridin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin
Analogno postupku opisanom u primjeru 4,2-klor-5-metil-3-nitro-piridin [J. Organomet. Chem. (1996), 517(1-2), 25-36] obradi se s 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin hidrokloridom [J. Heterocycl. Chem. (1971), 8(5), 779-83] u N,N-dimetilformamidu u prisutnosti N-etil-N,N-diizopropil-amina pri sobnoj temperaturi, čime se dobije 3-(5-metil-3-nitro-piridin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin kao žuta kruta tvar; talište 87-88°C; MS: [M+H]+ = 284.
Primjer 88
2-(2-metilsulfanil-etil)-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 3,2-(2-metil-sulfanil-etil)-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril (primjer 80) obradi se s 2,2,2-trifluoretil trifluormetansulfonatom u N,N-dimetilformamidu u prisutnosti kalijevog karbonata, čime se dobije 2-(2-metilsulfanil-etil)-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna kruta tvar; talište 97-100°C; MS: [M+H]+ = 423.
Primjer 89
2-metilsulfanil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril
a) 0,475 g (1,50 mmola) E i/ili Z 2-cijano-3-metil-sulfanil-3-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-akrilna kiselina etil estera (primjer 13a) otopi se u 8,0 ml dikor-metana i pomiješa se s 0,712 g (3,30 mmola) m-klor-perbenzojeve kiseline. Miješa se 18 sati pri sobnoj temperaturi i zatim se reakcijsku smjesu prelije u 30 ml mješavine led/vodene otopine natrijevog karbonata i ekstrahira se tri puta s 20 ml diklormetana. Sjedinjene organske faze se osuše preko magnezijevog sulfata i ispare pod smanjenim tlakom. Tako dobiven sirov proizvod se očisti kromatografijom upotrebom 1:1 v/v mješavine etil acetata i heksana za ispiranje, čime se nakon kristalizacije iz etera dobije 0,115 g (0,330 mmola), 22%, E i/ili Z 2-cijano-3-metansulfonil-3-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-akrilna kiselina etil estera kao žućkaste krute tvari; MS: [M+H]+ = 349; talište 80°C.
b) 0,100 g (0,287 mmola) E i/ili Z 2-cijano-3-metan-sulfonil-3-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-akrilna kiselina etil estera, 0,082 mg (0,287 mmola) S-metilizotio-ureasulfata i 0,107 mg (1,03 mmola) trietilamina otopi se u 2,0 ml etanola i grije se 6 sati pod refluksom. Kad se ohladi na sobnu temperaturu, reakcijsku smjesu se ispari do suhog, prelije u 1N otopinu HCl i ekstrahira tri puta s 20 ml diklormetana. Sjedinjene organske faze se osuše preko magnezijevog sulfata i ispare pod smanjenim tlakom. Tako dobiven sirov proizvod se očisti kromatografijom upotrebom 95:5 v/v mješavine diklormetana i metanola za ispiranje, čime se nakon kristalizacije iz etil acetata dobije 0,012 g (0,039 mmola), 14%, 2-metilsulfanil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitrila kao bezbojne krute tvari; MS: [M+H]+ = 313; talište >250°C.
Primjer 90
6-(7-metoksi-l,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-2-metil-5-nitro-3H-pirimidin-4-on
Analogno postupku opisanom u primjeru 4, 6-brom-2-metil-5-nitro-3H-pirimidin-4-on (proizveden iz 2-metil-4-metoksi-5-nitro-6-klor-pirimidina [Helv. (1958), 41, 1806] i bromovodične kiseline (48% u vodi) u octenoj kiselini pri sobnoj temperaturi) obradi se sa 7-metoksi-2,3,4,5-tetrahidro-1H--benzo[d]azepinom [J. Heterocycl. Chem. (1971), 8(5), 779-83] u N,N-dimetilformamidu u prisutnosti N-etil-N,N-diizopropilamina pri sobnoj temperaturi, čime se dobije 6-(7-metoksi-l,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-2-metil-5--nitro-3H-pirimidin-4-on kao žuta kruta tvar; talište 234°C; MS: [M+H]+ = 331.
Primjer 91
Dimetil-{2-[2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3il)-pirimidin~4-iloksi]-etil}-amin
Naslovni spoj dobiven je iz 2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-4-ola i 1-klor-2-dimetilamino-etan hidroklorida, kalijevog karbonata i N,N-dimetilformamida kao žuto ulje; MS: [M+H]+ = 372; vidi primjer 92.
Primjer 92
3-(2-dimetilamino-etil)-2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro~benzo[d]azepin-3-il)-3H-pirimidin-4-on
Analogno postupku opisanom u primjeru 3, 2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-4-ol (primjer 1) obradi se s 1-klor-2-dimetilamino-etan hidrokloridom u N,N-dimetilformamidu u prisutnosti kalijevog karbonata pri 50°C, čime se dobije dimetil-{2-[2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-4-iloksi]-etil}-amin kao žuto ulje; MS: [M+H]+ = 372; i 3-(2-dimetilamino-etil)-2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-3H-pirimidin-4-on kao žuta amorfna kruta tvar; MS: [M+H]+ = 372.
Primjer 93
3-[2-metil-6-(2-morfolin-4-il-etoksi)-5-nitro-pirimidin-4-il]-(2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin
Naslovni spoj dobiven je iz 2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-4-ola i 4-(2-kloretil)-morfolin hidroklorida, kalijevog karbonata i N,N-dimetilformamida, kao žuto ulje; MS: [M+H]+ = 414; vidi primjer 94.
Primjer 94
2-metil-3-(2-morfolin-4-il-etil)-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-3H-pirimidin-4-on
Analogno postupku opisanom u primjeru 3,2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-4-ol (primjer 1) obradi se sa 4-(2-kloretil)-morfolin hidrokloridom u N,N-dimetilformamidu u prisutnosti kalijevog karbonata pri 50°C, čime se dobije 3-[2-metil-6-(2-morfolin-4-il-etoksi)-5-nitro-pirimidin-4-il]-(2,3,4,5 tetrahidro-1H-benzo[d]azepin kao žuto ulje; MS: [M+H]+ = 414; i 2-metil-3-(2-morfolin-4-il-etil)-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-3H-pirimidin-4-on kao žuta kruta tvar; talište 143-145°C; MS: [M+H]+ = 414.
Primjer 95
4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-2-[2-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-etilj-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 3,6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3--il)-2-[2-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-etil]-l,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril (primjer 67) obradi se s 2,2,2-trifluoretil trifluormetan-sulfonatom u N,N-dimetilformamidu u prisutnosti kalijevog karbonata, čime se dobije 4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-2-[2-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-etil]-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-5-karbonitril kao žuto ulje; MS: [M+H]+ = 477.
Primjer 96
2-(2-hidroksi-etil)-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 70, 4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-2-[2-(tetrahidro-piran-2-iloksi)-etil]-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-5-karbonitril (primjer 95) obradi se 1,5N HCl u metanolu, čime se dobije 2-(2-hidroksi-etil)-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna kruta tvar; MS: [M+H]+ = 393; talište 114-116°C.
Primjer 97
2-hidroksimetil-6-okso-4-(1, 2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro~pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 17, Z i/ili E 2-cijano-3-metilsulfanil-3-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-akrilna kiselina etil ester (primjer 13a) se obradi s glikolamidin hidrokloridom [J. Amer. Chem. Soc. 68, 2393-2396 (1946)] i 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-enom u N,N-dimetilformamidu pri 110°C, čime se dobije 2-hidroksimetil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna kruta tvar; talište 196-198°C; MS: [M]+ = 296.
Primjer 98
2,3-dietil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-3H-pirimidin4-on
Naslovni spoj dobiven je iz 3-etil-2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-3H-pirimidin-4-ona i metil jodida, litij-bis-(trimetilsilil)amida u tetrahidrofuranu kao žuto ulje; MS: [M+H]+ = 343; vidi primjer 99.
Primjer 99
3-etil-2-izopropil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-3H-pirimidin-4-on
0,328 g (1,0 mmol) 3-etil-2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-3H-pirimidin-4-ona (primjer 2) se otopi u 10,0 ml tetrahidrofurana, otopinu se ohladi u atmosferi argona na -70°C i pomiješa se s 1,2 ml 1,0 M otopine litij-bis-(trimetilsilil)amida u tetrahidrofuranu, miješa se 120 minuta pri -70°C i pomiješa se s 0,095 ml (1,5 mmola) metil jodida. Reakcijsku smjesu se pusti zagrijati na sobnu temperaturu i miješanje se nastavi preko noći, zatim se prelije u 50 ml mješavine led/vode i ekstrahira tri puta sa 100 ml etil acetata. Sjedinjene organske faze se isperu dva puta s 50 ml vode, osuše preko magnezijevog sulfata, ispare pod smanjenim tlakom i osuše u visokom vakuumu. Tako dobiven sirov proizvod se očisti kromatografijom na silika gelu upotrebom 9:1 do 1:1 v/v mješavine heksana i etil acetata za ispiranje, čime se dobije 0,055 g (0,161 mmola), 16,1%, 2,3-dietil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-3H-pirimidin-4-ona kao žutog ulja; MS: [M+H]+ = 343; i 0,012 g (0,034 mmola) , 3, 4%, 3-etil-2-izopropil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il) --3H-pirimidin-4-ona kao žutog ulja; MS: [M+H]+ = 357.
Primjer 100
3-(4-butil-5-metil-3-nitro-piridin-2-il)-(2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin
0,283 g (1,0 mmol) 3-(5-metil-3-nitro-piridin-2-il)-(2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (primjer 87) se otopi u 10,0 ml tetrahidrofurana, otopinu se ohladi u atmosferi argona na -70°C i pomiješa se s 0,94 ml 1,6 M otopine n-butil-litija u n-heksanu, miješa se 120 minuta pri -70°C, i zatim se pusti zagrijati na sobnu temperaturu i miješanje se nastavi preko noći. Zatim se prelije u 50 ml mješavine led/vode i ekstrahira tri puta sa 100 ml etil acetata. Sjedinjene organske faze se isperu dva puta s 50 ml vode, osuše preko magnezijevog sulfata, ispare pod smanjenim tlakom i osuše u visokom vakuumu. Tako dobiven sirov proizvod se očisti kromatografijom na silika gelu upotrebom 98:2 do 9:1 v/v mješavine heksana i etil acetata za ispiranje, čime se dobije 0,071 g (0,21 mmola), 21%, 3-(4-butil-5-metil-3-nitro-piridin-2-il)-(2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina kao žutog ulja; MS: [M+H]+ = 340.
Primjer 101
6-(6-metoksi-l,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-2-metil-5-nitro-3H-pirimidin-4-on
Analogno postupku opisanom u primjeru 4, 6-brom-2-metil-5-nitro-3H-pirimidin-4-on (vidi primjer 66) obradi se sa 6-metoksi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepinom [J. Med. Chem. (1984), 27(7), 918-21] u N,N-dimetilformamidu u prisutnosti N-etil-N,N-diizopropilamina pri sobnoj temperaturi, čime se dobije 6-(6-metoksi-l,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-2-metil-5-nitro-3H-pirimidin-4-on kao žuta kruta tvar; talište >200°C; MS: [M+H]+ =331.
Primjer 102
2-[2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-4-iloksi]-etilamin
a) 0,300 g (1,00 mmola) 2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro~benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-4-ola (primjer 1), (0,194 g (1,20 mmola) N-terc-butoksikarbonil-aminoetanola i 0,371 g (1,40 mmola) trifenilfosfina otopi se u 15,0 ml tetrahidrofurana. Otopinu se ohladi na 2°C i pomiješa s 0,306 g (1,30 mmola) di-terc-butil azodikarboksilata. Zatim se pusti da reakcijska smjesa dođe na sobnu temperaturu i nastavi se miješati još 22 sata. Zatim se prelije u 50 ml mješavine led/vode i ekstrahira tri puta sa 100 ml etil acetata. Sjedinjene organske faze se isperu dva puta s 50 ml vode, osuše preko magnezijevog sulfata, ispare pod smanjenim tlakom i osuše u visokom vakuumu. Tako dobiven sirov proizvod se očisti kromatografijom na silika gelu upotrebom 95:5 do 4:1 v/v mješavine heksana i etil acetata za ispiranje, čime se dobije nečist {2-[2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-4-iloksi]-etil}-karbaminska kiselina terc-butil ester kao žuta kruta tvar; MS: [M+H]+ = 444.
b) Nečist {2-[2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-4-iloksi]-etil}-karbaminska kiselina terc-butil ester, proizveden pod a), otopi se u 10,0 ml metanola i pomiješa s 5,96 ml 1,56M otopine solne kiseline u metanolu i reakcijsku smjesu se miješa još 72 sata pri sobnoj temperaturi. Zatim se prelije u 50 ml mješavine led/vode, neutralizira se s otopinom natrijevog hidrogen karbonata i ekstrahira tri puta sa 100 ml diklormetana. Sjedinjene organske faze se isperu dva puta s 50 ml vode, osuše preko magnezijevog sulfata, ispare pod smanjenim tlakom i osuše u visokom vakuumu. Tako dobiven sirov proizvod se očisti kromatografijom na silika gelu upotrebom 9:1 do 0:1 v/v mješavine heksana i etil acetata za ispiranje, čime se, u dva stupnja, dobije 0,058 g, (0,169 mmola), 16,9%, 2-[2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-4-iloksi]-etil-amina kao žutog ulja; MS: [M+H]+ = 344.
Primjer 103
4-(brom-difluor-metoksi)-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 4,6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril (primjer 15) obradi se sa dibrom-difluor-metanom u N,N-dimetilformamidu u prisutnosti natrijevog hidrida pri sobnoj temperaturi, čime se dobije 4-(brom-difluor-metoksi)-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna kruta tvar; talište 95-100°C; MS: [M+H]+ = 396.
Primjer 104
6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-2-(tetrahidro-piran-2-iloksimetil)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 67, 2-hidroksi-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril (primjer 97) obradi se s 3,4-dihidro-2H-piranom i piridinij-(toluen-4-sulfonatom) u diklormetanu pri sobnoj temperaturi, čime se dobije 6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-2-(tetrahidro-piran-2-iloksimetil)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna kruta tvar; talište 179,5-183°C; MS: [M+H]+ = 381.
Primjer 105
4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-2-(tetrahidro-piran-2-iloksimetil)-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-5-karbonitril
Naslovni spoj je dobiven iz 6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-2-(tetrahidro-piran-2-il-oksimetil)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitrila (primjer 104) i 2,2,2-trifluoretil trifluormetansulfonata u N,N-dimetilformamidu u prisutnosti kalijevog karbonata, kao bezbojna amorfna kruta tvar; MS: [M+H]+ = 463, vidi primjer 106.
Primjer 106
6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-2-(tetrahidro-piran-2-iloksimetil)-1-(2,2,2-trifluor-etil)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 3,6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-2-(tetrahidro-piran-2-iloksimetil)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril (primjer 104) obradi se s 2,2,2-trifluor-etil trifluor-metansulfonatom u N,N-dimetilformamidu u prisutnosti kalijevog karbonata, čime se dobije 4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-2-(tetrahidro-piran-2-iloksimetil)-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna amorfna kruta tvar; MS: [M+H]+ = 463; i 6-okso-4-(1,2,4,5~tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-2-(tetrahidro-piran-2-iloksimetil)-1-(2,2,2-trifluor-etil)-1,2-dihidro-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna amorfna kruta tvar; MS: [M+H]+ = 463.
Primjer 107
2-hidroksimetil-4- (1, 2, 4, 5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 70, 4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-2-(tetrahidro-piran-2-il-oksimetil)-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-5-karbonitril (primjer 105) obradi se sa solnom kiselinom u metanolu pri sobnoj temperaturi, čime se dobije 2-hidroksimetil-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna kruta tvar; talište 106-110°C; MS: [M+H]+ = 378.
Primjer 108
2-hidroksimetil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1-(2,2,2-trifluor-etil)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 70, 6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-2-(tetrahidro-piran-2-iloksimetil)-1-(2,2,2-trifluor-etil)-1,2-dihidro-pirimidin-5-karbonitril (primjer 106) obradi se sa solnom kiselinom u metanolu pri sobnoj temperaturi, čime se dobije 2-hidroksimetil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo-[d]azepin-3-il)-1-(2,2,2-trifluor-etil)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna kruta tvar; talište 181-185°C; MS: [M]+ = 378.
Primjer 109
1-alil-2-amino-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril
Naslovni spoj je dobiven iz 2-amino-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitrila (primjer 13) s alil bromidom u N,N-dimetil-formamidu u prisutnosti kalijevog karbonata pri sobnoj temperaturi kao bezbojna kruta tvar; talište >200°C; MS: [M]+ = 321; vidi primjer 111.
Primjer 110
1-alil-2-alilamino-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril
Naslovni spoj je dobiven iz 2-amino-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitrila (primjer 13) s alil bromidom u N,N-dimetil-formamidu u prisutnosti kalijevog karbonata pri sobnoj temperaturi kao bezbojna kruta tvar; talište 181-182,5; MS: [M]+ = 361; vidi primjer 111.
Primjer 111
4-aliloksi-2-amino-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 3, 2-amino-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitrila (primjer 13) obradi se s alil bromidom u N,N-dimetilformamidu u prisutnosti kalijevog karbonata pri sobnoj temperaturi, čime se dobije l-alil-2-amino-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna kruta tvar; talište >200°C; MS: [M]+ = 321; 1-alil-2-alil-amino-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna kruta tvar; talište 181-182,5; MS: [M]+ = 361; i 4-aliloksi-2-amino-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna amorfna kruta tvar; MS: [M+H]+ = 322.
Primjer 112
l-alil-2-etilamino-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 3, l-alil-2-amino-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril (primjer 109) obradi se s etil jodidom u N,N-dimetilformamidu u prisutnosti kalijevog karbonata pri sobnoj temperaturi, čime se dobije 1-alil-2-etilamino-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna kruta tvar; talište 172-177°C; MS: [M+H]+ = 350.
Primjer 113
1-alil-2-(alil-etil-amino)-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanomu primjeru 3, 1-alil-2-alil-amino-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril (primjer 110) obradi se s etil bromidom u N,N-dimetilformamidu u prisutnosti kalijevog karbonata pri sobnoj temperaturi, čime se dobije l-alil-2-(alil-etil-amino)-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna kruta tvar; talište 138,5-140,5°C; MS: [M+H]+ = 390.
Primjer 114
1-ciklopropil-2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo-[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 17, Z i/ili E 2-cijano-3-metilsulfanil-3-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-akrilna kiselina etil ester (primjer 13a) se obradi s N-1-ciklopropil acetamidin hidrokloridom (proizveden iz etil acetamidat hidroklorida i ciklopropilamina u etanolu pod refluksom i upotrijebljen kao sirov proizvod) i 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-enom u N,N-dimetilformamidu pri 100°C, čime se dobije l-ciklopropil-2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-5-karbonitril kao svjetlo žuta kruta tvar; talište 177-179°C; MS: [M+H]+ =321.
Primjer 115
5-etil-6-metil-2- (1,2,4,5-tetrahidro~benzo[d]azepin-3-il)-nikotinonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 1, 2-klor-5-etil-5-nikotinonitril [J. Med. Chem. (1992), 35(21), 3784-91] obradi se s 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin hidro-kloridom [J. Heterocycl. Chem. (1971), 8(5), 779-83] u N,N-dimetilformamidu u prisutnosti kalijevog karbonata pri 120°C, čime se dobije 5-etil-6-metil-2-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-nikotinonitril kao svjetlo žuto ulje; MS: [M+H]+ =292.
Primjer 116
5-okso-7-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,2,4,5-tetrahidro-imidazo[l,2-a]pirimidin-6-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 17, Z i/ili E 2-cijano-3-metilsulfanil-3-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-akrilna kiselina etil ester (primjer 13a) se obradi s 2-iminoimidazolidin hidrobromidom i 1,8-diazabiciklo[5.4.0]-undec-7-enom u N,N-dimetilformamidu pri 100°C, čime se dobije 5-okso-7-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,2,4,5-tetrahidro--imidazo[l,2-a]-pirimidin-6-karbonitril kao bezbojna kruta tvar; talište >200°C; MS: [M+H]+ = 308.
Primjer 117
5-okso-7-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,5-dihidro-imidazo[l,2-a]pirimidin-6-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 17, Z i/ili E 2-cijano-3-metilsulfanil-3-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-akrilna kiselina etil ester (primjer 13a) se obradi s 2-aminoimidazol sulfatom i 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-enom u N,N-dimetilformamidu pri 100°C, čime se dobije 5-okso-7-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,5-dihidro-imidazo[l,2-a]pirimidin-6-karbonitril kao smedkasta kruta tvar; talište >200°C; MS: [M+H]+' = 306.
Primjer 118
1-metil-5-okso-7-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,2,3,5-tetrahidro-imidazo[l,2-a]pirimidin-6-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjer 3,5-okso-7-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,2,3,5-tetrahidro-imidazo[1,2-a]pirimidin-6-karbonitril (primjer 116) obradi se s dimetil sulfatom u N,N-dimetilformamidu u prisutnosti kalijevog karbonata pri sobnoj temperaturi, čime se dobije 1-metil-5-okso-7-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,2,3,5-tetrahidro-imidazo[l,2-a]pirimidin-6-karbonitril kao bezbojna kruta tvar; talište 174-177°C; MS: [M+H]+ = 322.
Primjer 119
3-[2-metil-5-nitro-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-4-il]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin
Analogno postupku opisanom u primjeru 3,2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-4-ol (primjer 1) obradi se s 2,2,2-trifluoretil jodidom u N,N-dimetilformamidu u prisutnosti kalijevog karbonata pri 80°C, čime se, osim 2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-3-(2,2,2-trifluor-etil)-3H-pirimidin-4-ona (primjer 11), dobije i 3-[2-metil-5-nitro-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-4-il]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin kao svjetlo žuto ulje; MS: [M+H]+ = 383.
Primjer 120
l-alil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-2-(2,2,2-trifluor-etilamino)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 3, l-alil-2-amino-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril (primjer 109) obradi se s 2,2,2-trifluoretil-trifluormetansulfonatom u N,N-dimetil-formamidu u prisutnosti kalijevog karbonata pri sobnoj temperaturi, čime se dobije l-alil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-2-(2,2,2-trifluor-etil-amino)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna kruta tvar; talište 186-191°C; MS: [M+H]+ = 404.
Primjer 121
6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1-(2,2,2-trifluor-etil)-2-(2,2,2-trifluor-etilamino)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril
Naslovni spoj je dobiven iz 2-amino-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitrila (primjer 13) s 2-(2,2,2-trifluoretil-trifluor-metansulfonatom u N,N-dimetilform-amidu u prisutnosti pirimidin-5-karbonitril (primjer 17) obradi se s 2-brom-etanolom u acetonitrilu u prisutnosti kalijevog karbonata pod refluksom, čime se dobije 4-(2-hidroksi-etoksi)-2-metil-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril kao žuta kruta tvar; talište 86,7-92,3°C; MS: [M]+ = 325; i 1-(2-hidroksi-etil)-2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna kruta tvar; talište 164-167,5°C; MS: [M]+ = 325.
kalijevog karbonata pri sobnoj temperaturi, kao bezbojna kruta tvar; talište >200°C;
MS: [M]+ = 446; vidi primjer 122.
Primjer 122
2-amino-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 3,2-amino-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitrila (primjer 13) se obradi s 2,2,2-trifluoretil-trifluormetansulfonatom u N,N-dimetilform-amidu u prisutnosti kalijevog karbonata pri sobnoj temperaturi, čime se dobije 2-amino-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna kruta tvar; talište 145,3-149,9°C; MS: [M+H]+ = 364; i 6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-1-(2,2,2-trifluor-etil)-2-(2,2,2-trifluoretil-amino)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna kruta tvar; talište >200°C; MS: [M+H]+ = 446.
Primjer 123
6-(7-fluor-l,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-2-metil-5-nitro-3H-pirimidin-4-on
Analogno postupku opisanom u primjeru 4,6-brom-2-metil-5-nitro-3H-pirimidin-4-on (vidi primjer 66) obradi se s sa 7-fluor-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepinom u N,N-dimetilformamidu u prisutnosti N-etil-N,N-diizopropilamina pri sobnoj temperaturi, čime se dobije 6-(7-fluor-l,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-2-metil-5-nitro-3H-pirimidin-4-on kao svjetlo žuta kruta tvar; talište >200°C; MS: [M+H]+ = 319.
Priprava 7-fluor-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[d]azepina:
Gore upotrijebljeni 7-fluor-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin proizveden je slijedećim nizom reakcija:
i) katalitička redukcija 1-(7-nitro-1,2,4,5-tetrahidro-benzo-[d]azepin-3-il)-etanona [J. Heterocycl. Chem. (1971), 8(5), 779-83] s vodikom u metanolu u prisutnosti paladija na ugljenu, čime se dobije 1-(7-amino-1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-etanon);
ii) obrada 1-(7-amino-1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-etanona s nitrozonijevim tetrafluorboratom u diklormetanu i razgradnjom tako nastalog diazonijevog tetrafluoborata u kipućem 1,2-diklorbenzenu pri 180°C, čime se dobije 1-(7-fluor-l,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-etanon;
iii) pretvorba 1-(7-fluor-1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-etanona u 7-fluor-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin odstranjivanjem acetilne funkcionalne skupine sa solnom kiselinom (37% u vodi) u metanolu pod refluksom.
Primjer 124
1-(2-hidroksi-etil)-2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-arbonitril
Naslovni spoj je dobiven iz 2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitrila (primjer 17) s 2-brometanolom u acetonitrilu u prisutnosti kalijevog karbonata pod refluksom, kao bezbojna kruta tvar; talište 164-167,5°C; MS: [M]+ = 325; vidi primjer 125.
Primjer 125
4-(2-hidroksi-etoksi)-2-metil-6-(1,2,4, 5-tetrahidro-benzo-[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 3, 2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro–pirimidin-5-karbonitril (primjer 17) obradi se s 2-brom-etanolom u acetonitrilu u prisutnosti kalijevog karbonata pod refluksom, čime se dobije 4-(2-hidroksi-etoksi)-2-metil-6-(1,2,3,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonil kao žuta tvar; talište 86, 7-92,3°C; MS:[M]+ = 325; i 1-(2-hidroksi-etil)-2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna kruta tvar; talište 164-167°C; MS: [M]+ = 325.
Primjer 126
4-okso-2-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-4,6,7,8-tetrahidro-pirolo[l,2-a]pirimidin-3-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 17, Z i/ili E 2-cijano-3-metilsulfanil-3-(1,2,4,5-tetrahidro benzo[d]azepin-3-il)-akrilna kiselina etil ester (primjer 13a) se obradi s 2-iminopirolidin hidrokloridom [J. Med. Chem. (1996), 39, 669-672] i 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-enom u N,N-dimetilformamidu pri 100°C, čime se dobije 4-okso-2-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-4,6,7,8-tetrahidro-pirolo[l,2-a]pirimidin-3-karbonitril kao bezbojna kruta tvar; talište 184,5-190,5°C; MS: [M+H]+ = 307.
Primjer 127
4-okso-2-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-4,6,7,8,9,10-heksahidro-pirimido[l,2-a]azepin-3-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 17, Z i/ili E 2-cijano-3-metilsulfanil-3-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-akrilna kiselina etil ester (primjer 13a) se obradi s 2-iminohomopiperidin hidrokloridom [J. Med. Chem. (1996), 39, 669-672] i 1, 8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-enom u N,N-dimetilformamidu pri 100°C, čime se dobije 4-okso-2-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-4,6,7,8,9,10-heksa-hidro-pirimido[l,2-a]azepin-3-karbonitril kao bezbojna amorfna kruta tvar; MS: [M+H]+ = 335.
Primjer 128
4-okso-2-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-3-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 17, Z i/ili E 2-cijano-3-metilsulfanil-3-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-akrilna kiselina etil ester (primjer 13a) se obradi s 2-iminopiperidin hidrokloridom [J. Med. Chem. (1996), 39, 669-672] i 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-enom u N,N-dimetilformamidu pri 100°C, čime se dobije 4-okso-2-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[l,2-a]pirimidin-3-karbonitril kao žuta kruta tvar; talište 136,5-139,5°C; MS: [M+H]+ = 321.
Primjer 129
5-etil-6-hidroksimetil-2-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-nikotinonitril
Naslovni spoj dobiven je iz 5-etil-6-metil-1-oksi-2-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-nikotinonitrila s anhidridom trifluoroctene kiseline u diklormetanu pod refluksom kao svjetlo smede ulje; MS: [M+H]+ = 308; vidi primjer 130.
Primjer 130
Trifluor-octena kiselina 5-cijano-3-etil-6-(1,2,4,5-tetra-hidro-benzo[d]azepin-3-il)-piridin-2-ilmetil ester
Otopinu od 0,30 g (0,98 mmola) 5-etil-6-metil-l-oksi-2-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-nikotinonitrila i 3,0 g (14,2 mmolova) anhidrida trifluoroctene kiseline u 3,0 ml diklormetana grije se 20 sati pod refluksom. Reakcijsku smjesu se zatim ispari i ostatak se kromatografira na silika gelu upotrebom 99:1 v/v mješavine diklormetana i metanola za ispiranje. Tako se dobije 0,32 g (0,80 mmola), 82%, trifluor-octena kiselina 5-cijano-3-etil-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-piridin-2-ilmetil estera kao žutog ulja; MS: [M+H]+ = 404; i 0,053 g (0,17 mmola), 18%, 5-etil-6-hidroksimetil-2-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-nikotinonitrila kao svjetlo smeđeg ulja; MS: [M4-H]"' = 308.
Priprava 5-etil-6-metil-l-oksi-2-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-nikotinonitrila:
Gore upotrijebljeni 5-etil-6-metil-l-oksi-2-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-nikotinonitril proizveden je slijedećim nizom reakcija: i) obrada 2-klor-5-etil-6-metil-nikotinonitrila [J.Med.Chem. (1992), 35(21), 3784-91] s vodikovim peroksidom u trifluoroctenoj kiselini pod refluksom, čime se dobije 2-klor-5--etil-6-metil-1-oksi-nikotinonitril; ii) obrada 2-klor-5-etil-6-metil-l-oksi-nikotinonitrila analogno postupku opisanom u primjeru 4 s 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin hidrokloridom [J. Heterocycl. Chem. (1971), 8(5), 779-83] u N,N-dimetilform-amidu u prisutnosti N-etil-N.N-diizopropilamina pri sobnoj temperaturi, čime se dobije 5-etil-6-metil-l-oksi-2-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-nikotinonitril kao smeda kruta tvar; talište 162-166°C; [M]+ = 307.
Primjer 131
3-(6-etoksi-2-metil-5-nitro-pirimidin-4-il)-7-fluor-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin
Naslovni spoj dobiven je iz 6-(7-fluor-l,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-2-metil-5-nitro-3H-pirimidin-4-ona (primjer 123) s jodetanom i kalijevim karbonatom u N,N-dimetilformamidu pri sobnoj temperaturi kao svjetlo žuta amorfna kruta tvar; [M+H]+ = 347; vidi primjer 132.
Primjer 132
3-etil-6-(7-fluor-l,2,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-3-il)-2-metil~5-nitro-3H-pirimidin-4-on
Analognim postupkom kako je opisano u primjeru 3, 6-(7-fluor-1,2,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-3-il)-2-metil-5-nitro-3H-pirimidin-4-on (primjer 123) obradi se s jod-etanom u N,N-dimetilformamidu u prisutnosti kalijevog karbonata pri sobnoj temperaturi, čime se dobije 3-etil-6-(7-fluor-1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-2-metil-5-nitro-3H-pirimidin-4-on kao žuto ulje; [M+H]+ = 347; i 3-(6-etoksi-2-metil-5-nitro-pirimidin-4-il) -7-fluor-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin kao svjetlo žuta amorfna kruta tvar; [M+H]+ = 347.
Primjer 133
1-alil-6-okso-2-(2-fenoksi-etilamino)-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril
Suspenziju od 0,100 g (0,311 mmola) 1-alil-2-amino-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitrila (primjer 109), 0,0738 g (0,367 mmola) 2-fenil bromida i 0,0887 (0,662 mmola) kalijevog karbonata u 1,0 ml N,N-dimetilformamida miješa se 48 sati pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se zatim prelije u led-vodu, zakiseli s 1N solnom kiselinom i esktrahira 3 puta s 50 ml etil acetata. Sjedinjene faze u etil acetatu se osuše preko magnezijevog sulfata i ispare pod smanjenim tlakom. Ostatak se kromatografira na silika gelu upotrebom 1:1 v/v mješavine diklormetana i etil acetata za ispiranje i kristalizira iz etera. Tako je dobiveno 0,063 g (0,143 mmola), 46%, 1-alil-6-okso-2-(2-fenoksi-etilamino)-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitrila kao bezbojne krute tvari; talište 157-160°C; MS: [M+H]+ = 442.
Primjer 134
6-okso-2-(2-fenoksi-etilamino)-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo-[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril
0,0065 g (0,283 mmola) litijevog borhidrida doda se k suspenziji od 0,050 g (0,113 mmola) 1-alil-6-okso-2-(2-fenoksi-etilamino)-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitrila (primjer 133), 0,0005 g (0,0023 mmola) paladij(II) acetata i 0,0012 g (0,0045 mmola) trifenilfosfina u 2,0 ml tetrahidrofurana i reakcijsku smjesu se miješa 1 sat pri sobnoj temperaturi. Zatim se pomiješa s nekoliko kapi acetona, prelije u 30 ml led-vode i esktrahira 3 puta s 50 ml etil acetata. Sjedinjene faze u etil acetatu se osuše preko magnezijevog sulfata i ispare pod smanjenim tlakom. Dobiveni ostatak se kromatografira na silika gelu upotrebom 95:5 v/v mješavine diklormetana i etil acetata za ispiranje i kristalizira iz etil acetat/etera. Tako je dobiveno 0,028 g (0,070 mmola), 62%, 6-okso-2-(2-fenoksi-etilamino)-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitrila kao bež krute tvari; talište >200°C; MS: [M+H]+ = 402.
Primjer 135
4-aliloksi-2-dialilamino-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril
Analognim postupkom kako je opisano u primjeru 3, 2-amino-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril (primjer 13b) obradi se s 3-brom-l-propenom u N,N-dimetilformamidu u prisutnosti kalijevog karbonata, čime se dobije 4-aliloksi-2-dialil-amino-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna kruta tvari; talište 125,9-130, 0°C; MS: [M+H]+ = 402.
Primjer 136
(S)-1-(2,2-dimetil-[l,3]dioksolan-4-ilmetil)-2-metil-6-okso-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril
Naslovni spoj je dobiven iz 2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitrila (primjer 17) s (R)-(-)-(2,2-dimetil-4-(hidroksimetil)-1,3-dioksolan-p-toluensulfonatom i kalijevim karbonatom u N,N-dimetilformamidu pri sobnoj temperaturi kao bezbojna kruta tvar; talište 166,2-168,3°C; MS: [M+H]+ = 395; vidi primjer 137.
Primjer 137
(R)-4-(2,2-dimetil-[l,3]dioksolan-4-ilmetoksi)-2-metil-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril
Analognim postupkom kako je opisano u primjeru 3,2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril (primjer 17) se obradi s (R)-(-)-(2,2-dimetil-4-(hidroksimetil)-1,3-dioksolan-p-toluensulfonatom u N,N-dimetilformamidu u prisutnosti kalijevog karbonata, čime se dobije (R)-4-(2,2-dimetil-[1,3]dioksolan-4-ilmetoksi)-2-metil-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna kruta tvar; talište 109,8-111,5°C; MS: [M+H]+ = 395; i (S)-1-(2,2-dimetil-[l, 3]dioksolan-4-ilmetil)-2-metil-6-okso-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna kruta tvar; talište 166,2-168,3°C; MS: [M+H]+ = 395.
Primjer 138
N-[l-alil-5-cijano-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-2-il]-formamid
Naslovni spoj dobiven je iz 1-alil-2-amino-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitrila (primjer 109) i kalijevog karbonata u N,N-dimetilformamidu pri 130°C kao žuta amorfna kruta tvar; MS: [M+H]+ = 349; vidi primjer 139.
Primjer 139
2-amino-6-okso-l-[Z]-propenil-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo-[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril
Grijanjem 1-alil-2-amino-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitrila (primjer 109) u prisutnosti kalijevog karbonata u N,N-dimetilformamidu pri 130°C dobiven je N-[l-alil-5-cijano-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-2-il]-formamid kao žuta amorfna kruta tvar; MS: [M+H]+ = 349; i 2-amino-6-okso-l-[Z]-propenil-4-(l,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna kruta tvar; talište >200°C; MS: [M+H]+ = 322.
Primjer 140
1-alil-6-okso~2- (3-fenoksi-propilamino)-4-(1,2,4,5-tetra-hidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 133, l-alil-2-amino-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril (primjer 109) grije se s 3-fenoksipropil bromidom u N,N-dimetilformamidu u prisutnosti kalijevog karbonata pri sobnoj temperaturi, čime se dobije l-alil-6-okso-2-(3-fenoksi-propilamino)-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna kruta tvar; talište 157-159°C; MS: [M+H]+ =456.
Primjer 141
6-okso-2-(3-fenoksi-propilamino)-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 134, 1-alil-6-okso-2-(3-fenoksi-propilamino)-4-(1,2,4,5-tetra-hidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbo-nitril (primjer 140) obradi se s litijevim borhidridom, paladij(II) acetatom i trifenilfosfinom u tetrahidrofuranu, čime se dobije 6-okso-2-(3-fenoksi-propilamino)-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna kruta tvar; talište 175-180°C; MS: [M+H]+ = 416.
Primjer 142
4-aliloksi-2-(3-fenoksi-propilamino)-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 133, 4-aliloksi-2-amino-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril (primjer 111) obradi se s 3-fenoksipropil bromidom u N.N-dimetilformamidu u prisutnosti kalijevog karbonata pri 130°C, čime se dobije 4-aliloksi-2-(3-fenoksi-propilamino)-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna amorfna kruta tvar; MS: [M+H]+ = 456.
Primjer 143
4-aliloksi-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-2-(2,2,2-trifluor-etilamino)-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 133,4-aliloksi-2-amino-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril (primjer 111) se obradi s 2,2,2-trifluoretil-trifluormetansulfonatom u N,N-dimetilform-amidu u prisutnosti natrijevog hidrida pri sobnoj temperaturi, čime se dobije 4-aliloksi-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-2-(2,2,2-trifluor-etil-amino)-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna amorfna kruta tvar; MS: [M+H]+ = 404.
Primjer 144
(S)-1-(2,3-dihidroksi-propil)-2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 70, (S)-1-(2,2-dimetil[1,3]dioksolan-4-ilmetil)-2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril (primjer 136) se obradi s 1,5N solnom kiselinom u metanolu pri sobnoj temperaturi, čime se dobije (S)-l-(2,3-dihidroksi-propil) -2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5- tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna amorfna kruta tvar; MS: [M+H]4' = 355.
Primjer 145
(R)-4-(2,3-dihidroksi-propoksi)-2-metil-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 70, (R)-4-(2,2-dimetil[l,3]dioksolan-4-ilmetil)-2-metil-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril (primjer 137) se obradi s 1,5N solnom kiselinom u metanolu pri sobnoj temperaturi, čime se dobije (R)-4-(2,3-dihidroksi-propoksi)-2-metil-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna amorfna kruta tvar; MS: [M+H]+ = 355.
Primjer 146
1-alil-2-(cijanometil-amino)-6-okso-4-(1,2, 4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 3, 1-alil-2-amino-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril (primjer 109) se obradi s bromacetonitrilom u N,N-dimetilformamidu u prisutnosti natrijevog hidrida pri sobnoj temperaturi, čime se dobije 1-alil-2-(cijanometil-amino)-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna kruta tvar; talište 198-203°C; MS: [M+H]+ = 361.
Primjer 147
4-amino-2-metil-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril
a) Analogno postupku opisanom u primjeru 13a, [bis-(metiltio)metilen]propandinitril se obradi s 2,3,4,5-tetra-hidro-1H-benzo[d]azepin hidrokloridom [J. Heterocycl. Chem. (1971), 8(5), 779-83] u dimetilsulfoksidu u prisutnosti kalijevog karbonata pri 80°C, čime se dobije 2-[metil-sulfanil-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)metilen]-malononitril kao žućkasta kruta tvar; talište 129-132,5°C; MS: [M+H]+ = 270.
b) Analogno postupku opisanom u primjeru 13b), 2-[metilsulfanil-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-metilen]-malononitril se obradi s acetamidin hidrokloridom i 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-enom u N,N-dimetilformamidu pri 100°C, čime se dobije 4-amino-2-metil-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril kao svjetlo žuta kruta tvar; talište >200°C; MS: [M+H]+ = 280.
Primjer 148
2-metil-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6-(2,2,2-trifluor-etilamino)-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 133, 4-amino-2-metil-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril (primjer 147) se obradi s 2,2,2-trifluoretil-trifluormetansulfonatom u N,N-dimetilform-amidu u prisutnosti natrijevog hidrida pri 60°C, čime se dobije 2-metil-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6-(2,2,2-trifluor-etilamino)-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna amorfna kruta tvar; MS: [M+H]+ = 362.
Primjer 149
4-klor-2-metilsulfanil-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 46a, 4,6-diklor-2-metilsulfanil-pirimidin-5-karbonitril [J. Heterocycl. Chem. (1971), 8(5), 779-83] se obradi 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin hidrokloridom [J. Heterocycl. Chem. (1971), 8(5), 779-83] u N,N-dimetilformamidu u prisutnosti kalijevog karbonata pri 50°C, čime se dobije 4-klor-2-metilsulfanil-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna kruta tvar; talište 144-150°C; MS: [M+H]+ = 331.
Primjer 150
3-[2-etil-5-nitro-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-4-il]-(2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin
Analogno postupku opisanom u primjeru 99, 3-[2-metil-5-nitro-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-4-il]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin (primjer 119) se obradi s litijevim bis(trimetilsilil)amidom i metil jodidom u tetrahidrofuranu između -70°C i sobne temperature, čime se dobije 3-[2-etil-5-nitro-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-4-il]-(2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin kao bezbojno ulje; MS: [M+H]+ = 397.
Primjer 151
l-alil-6-okso-2-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 133, l-alil-2-amino-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril (primjer 109) obradi se s 3-(klormetil)piridin hidrokloridom i natrijevim hidridom u N,N-dimetilformamidu pri sobnoj temperaturi, čime se dobije 1-alil-6-okso-2-[(piridin-3-ilmetil)-amino]-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril kao žućkasta kruta tvar; talište >200°C; MS: [M+H]+ = 413.
Primjer 152
1-alil-2-(etoksi-etilamino)-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 133, l-alil-2-amino-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril (primjer 109) obradi se s
2-etoksietil metansulfonatom i kalijevim karbonatom u N,N-dimetilformamidu pri 100°C, čime se dobije 1-alil-2-(etoksi-etilamino)-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril kao žućkasta amorfna kruta tvar; MS: [M+H]+ = 394.
Primjer 153
2-(cijanometil-amino)-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo-[djazepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 134, 1-alil-2-(cijanometil-amino)-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril (primjer 146) se obradi s litijevim borhidridom, paladij(II) acetatom i trifenilfosfinom u tetrahidrofuranu pri sobnoj temperaturi, čime se dobije 2-(cijanometil-amino)-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril kao smedkasta kruta tvar; talište >200°C; MS: [M+H]+ = 321.
Primjer 154
N-[5-cijano-l-etil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-1, 6-dihidro-pirimidin-2-il]-formamid
Suspenziju od 0,104 g (0,336 mmola) 2-amino-l~etil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitrila (primjer 30), 0,6 ml etilformijata i 0,093 g (0,67 g) kalijevog karbonata u 1,2 ml N,N-dimetilformamida miješa se 30 sati pri 120°C. Zatim se reakcijsku smjesu prelije u 30 ml led/lN otopine solne kiseline i profiltrira. Ostatak se kromatografirana silika gelu upotrebom 1:1 v/v mješavine diklormetana i etil acetata za ispiranje i kristalizira iz etera. Tako je dobiveno 0,038 g (0,113 mmola), 33,5%, N-[5-cijano-l-etil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-2-ilj-formamida kao bezbojne krute tvari; talište >200°C; MS: [M+H]+ = 338.
Primjer 155
4-(2-hidroksietil-amino)-2-metilsulfanil-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 48, 4-klor-2-metilsulfanil-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril (primjer 149) se obradi s etanolaminom u etanolu pri 80°C, čime se dobije 4-(2-hidroksi-etilamino)-2-metilsulfanil-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3~il)-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna pjena; MS: [M+H]+ = 356.
Primjer 156
4-(3-imidazol-l-il-propilamino)-2-metilsulfanil-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 48, 4-klor-2-metilsulfanil-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril (primjer 149) se obradi s 1-(3-aminopropil)imidazolom u dioksanu u prisutnosti kalijevog karbonata pri 90°C, čime se dobije 4-(3-imidazol-l-il-propilamino)-2-metilsulfanil-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna kruta tvar; talište 131,0-133,5°C; MS: [M+H]+ = 420.
Primjer 157
5-metilsulfanil-7- (1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-2,3-dihidro-imidazo[l,2-c]pirimidin-8-karbonitril hidroklorid
Otopinu od 0,160 g (0,41 mmola) 4-(2-hidroksi~etil-amino)-2-metilsulfanil-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitrila (primjer 155) i 0,5 ml (6,8 mmolova) tionil klorida u 5,0 ml kloroforma miješa se 2 sata pri 90°C. Zatim se reakcijsku smjesu ispari pod smanjenim tlakom, suspendira u diklormetanu i netopivi kristali se odfiltriraju. Tako je dobiveno 0,050 g (0,134 mmola), 33%, 5-metilsulfanil-7-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-2,3-dihidro-imidazo[l,2-c]pirimidin-8-karbonitril hidroklorida kao žute krute tvari; talište >200°C; MS: [M+H]+ = 374.
Primjer 158
3-(2-metil-5-nitro-6-okso-l,6-dihidro-pirimidin-4-il)-(2,3,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-l-on
Analogno postupku opisanom u primjeru 4 6-brom-2-metil-5-nitro-3H-pirimidin-4-on (vidi primjer 66) obradi se s 2,3,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-l-on hidrokloridom [J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (1975), (7), 622-6] u N,N-dimetilformamidu u prisutnosti N-etildiizopropilamina pri sobnoj temperaturi, čime se dobije 3-(2-metil-5-nitro-6-okso-1,6-dihidro-pirimidin-4-il)-(2,3,4,5-tetrahidro-benzo-[d]azepin-l-on kao žuta amorfna kruta tvar; MS: [M+H]+ = 315.
Primjer 159
[rac]-6-(1-hidroksi-l, 2, 4, 5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-2-metil-5-nitro-3H-pirimidin-4-on
Analogno postupku opisanom u primjeru 4 (6-brom-2-metil-5-nitro-3H-pirimidin--4-on (vidi primjer 66) obradi se s [rac]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-1-olom [J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (1975), (7), 622-6] u N,N-dimetil-formamidu u prisutnosti N-etil-diizopropilamina pri sobnoj temperaturi, čime se dobije [rac]-6-(1-hidroksi-1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-2-metil-5-nitro-3H-pirimidin-4-on kao svjetlo žuta kruta tvar; talište >200°C;
MS: [M+H]+ = 315.
Primjer 160
2-metilsulfanil-4-(3-piridin-2-il-propoksi)-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 47a), 4-klor-2-metilsulfanil-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril (primjer 149) se obradi s 3-(3-piridil)-1-propanolom u tetrahidrofuranu u prisutnosti natrijevog hidrida pri sobnoj temperaturi, čime se dobije 2-metilsulfanil-4-(3-piridin-2-il-propoksi)-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril kao svjetlo smeđe ulje; MS: [M+H]+ = 432.
Primjer 161
2-metilsulfanil-4-[2-(2-okso-pirolidin-l-il-etoksi]-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 47a), 4-klor-2-metilsulfanil-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril (primjer 149) se obradi s 1-(2-hidroksietil)-2-pirolidonom u tetrahidrofuranu u prisutnosti natrijevog hidrida pri sobnoj temperaturi, čime se dobije 2-metilsulfanil-4-[2- (2-okso-pirolidin-l-il-etoksi]-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna kruta tvar; talište 126-128,5°C; MS: [M+H]+ = 424.
Primjer 162
4-(4-metil-pentiloksi)-2-metilsulfanil-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 47a), 4-klor-2-metilsulfanil-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril (primjer 149) se obradi sa 4-metil-1-pentanolom u tetrahidrofuranu u prisutnosti natrijevog hidrida pri sobnoj temperaturi, čime se dobije 4-(4-metil-pentiloksi)-2-metilsulfanil-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojno ulje; MS:[M+H]+ = 397.
Primjer 163
2-metilsulfanil-4-(2-morfolin-4-iletoksi)-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3~il)-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 47a), 4-klor-2-metilsulfanil-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril (primjer 149) se obradi sa 4-(2-hidroksietil)-morfolinom u tetrahidrofuranu u prisutnosti natrijevog hidrida pri sobnoj temperaturi, čime se dobije 2-metilsulfanil-4-(2-morfolin-4-iletoksi)-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojno ulje; MS: [M+H]+ = 426.
Primjer 164
4-amino-2-metilsulfanil-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 48, 4-klor-2-metilsulfanil-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril (primjer 149) se obradi s vodenim amonijakom pri sobnoj temperaturi, čime se dobije 4-amino-2-metilsulfanil-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna kruta tvar; talište >200°C; MS: [M+H]+ = 312.
Primjer 165
4-alkiloksi-2-metilsulfanil-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 47a), 4-klor-2-metilsulfanil-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril (primjer 149) se obradi s alil-alkoholom u tetrahidrofuranu u prisutnosti natrijevog hidrida pri sobnoj temperaturi, čime se dobije 4-alkiloksi-2-metilsulfanil-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna kruta tvar; talište 102, 6-104, 8°C; MS: [M+H]+ = 353.
Primjer 166
2-metilsulfanil-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 47a), 4-klor-2-metilsulfanil-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril (primjer 149) se obradi s trifluor-etanolom u tetrahidrofuranu u prisutnosti natrijevog hidrida pri sobnoj temperaturi, čime se dobije 2-metil-sulfanil-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna kruta tvar; talište 107,9-110,5°C; MS: [M+H]+ = 395.
Primjer 167
2-metilsulfanil-4-(2-morfolin-4-il-etilamino)-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 48, 4-klor-2-metilsulfanil-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril (primjer 149) obradi se s amino-etil-morfolinom u dioksanu u prisutnosti kalijevog karbonata pri 90°C, čime se dobije 2-metilsulfanil-4-(2-morfolin-4-il-etilamino)-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna amorfna kruta tvar; MS: [M+H]+ = 425.
Primjer 168
4-(2-metoksi-etoksi)-2-metilsulfanil-6-(1,2,4,5-tetrahidfo-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 47a), 4-klor-2-metilsulfanil-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril (primjer 149) obradi se s dietilen-glikol-monometil eterom u tetrahidrofuranu u prisutnosti natrijevog hidrida pri sobnoj temperaturi, čime se dobije 4-(2-metoksi-etoksi)-2-metilsulfanil-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna amorfna kruta tvar; MS: [M+H]+ = 371.
Primjer 169
[rac]-3-(6-etoksi-2-metil-5-nitro-pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-l-ol
Naslovni spoj dobiven je iz [rac]-6-(1-hidroksi-1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-2-metil-5-nitro-3H-pirimidin-4-ona (primjer 159) i jodetana, te kalijevog karbonata u N.N-dimetilformamidu pri sobnoj temperaturi kao žuto ulje; MS: [M+H]+ = 345; vidi primjer 170.
Primjer 170
[rac]-3-etil-6-(1-hidroksi-l,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-2-metil~5-nitro-3H-pirimidin-4-on
Analogno postupku opisanom u primjeru 3, [rac]-6-(1-hidroksi-1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-2-metil-5-nitro-3H-pirimidin-4-on (primjer 159) obradi se s jod-etanom u N,N-dimetilformamidu u prisutnosti kalijevog karbonata pri sobnoj temperaturi, čime se dobije [rac]-3-etil-6-(1-hidroksi-l,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-2-metil-5-nitro-3H-pirimidin-4-on kao žuta amorfna kruta tvar; MS: [M4-H]+ = 345; i [rac]-3-(6-etoksi-2-metil-5-nitro-pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-l-ol kao žuto ulje; MS: [M+H]+ = 345.
Primjer 171
4-klor-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il) -2-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 47a), 4-klor-2-metansulfonil-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril obradi se s 2,2,2-trifluoretanolom u tetrahidrofuranu u prisutnosti natrijevog hidrida pri sobnoj temperaturi, čime se dobije 4-klor-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-2-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna kruta tvar; talište 165-167°C; MS: [M+H]+ = 383.
Priprava 4-klor-2-metansulfonil-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitrila:
Oksidacijom 4-klor-2-metilsulfanil-6-(1,2,4,5-tetra-hidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitrila (primjer 149) s m-klorperbenzojevom kiselinom u diklormetanu pri sobnoj temperaturi dobije se 4-klor-2-metansulfanil-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna kruta tvar; MS: [M+H]+ = 363.
Primjer 172
2-(3-fenoksi-propoksi)-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 47a), 2-metansulfonil-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-5-karbonitril se obradi s 3-fenoksipropanolom u tetrahidrofuranu u prisutnosti natrijevog hidrida pri sobnoj temperaturi, čime se dobije 2-(3-fenoksi-propoksi)-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6-(2,2,2-trifluoretoksi)-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojno ulje; MS: [M+H]+ = 499.
Priprava 2-metansulfonil-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-5-karbonitrila: Oksidacijom 2-metilsulfanil-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-5-karbonitrila (primjer 166) s m-klor-perbenzojevom kiselinom u diklormetanu pri sobnoj temperaturi dobije se 2-metan-sulfonil-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna kruta tvar; talište 166-169°C; MS: [M+H]+ = 427.
Primjer 173
2-(3-piridin-2-il-propoksi)-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 47a), 2-metan-sulfonil-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-5-karbonitril (primjer 172) obradi se s 3-(3-piridil)-1-propanolom u tetrahidro-furanu u prisutnosti natrijevog hidrida pri sobnoj temperaturi, čime se dobije 2-(3-piridin-2-il-propoksi)-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojno ulje; MS: [M+H]+ = 484.
Primjer 174
2-(3-morfolin-4-il-propilamino)-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 48, 2-metan-sulfonil-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-5-karbonitril (primjer 172) obradi se s 4-(3-aminopropil)-morfolinom u tetrahidro-furanu u prisutnosti natrijevog hidrida pri 50°C, čime se dobije 2-(3-morfolin-4-il-propilamino)-4-(1,2,4,5-tetra-hidro-benzo[d]azepin-3-il)-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojno ulje; MS: [M+H]+ = 491.
Primjer 175
5-metilsulfanil-7-l,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-8-karbonitril
0,30 g (0,83 mmola) 4-hidrazino-2-metilsulfanil-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitrila suspendira se u 1,0 ml trietil ortoformijata i i reakcijsku smjesu se miješa 24 sata pri 110°C. Zatim se ispari pod smanjenim tlakom i dobiveni ostatak se očisti kromatografijom na silika gelu upotrebom 95:5 v/v mješavine diklormetana i metanola za ispiranje, čime se dobije 0,183 g (0,54 mmola), 66%, 5-metilsulfanil-7-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-8-karbonitrila kao svjetlo smede krute tvari; talište >200°C; MS: [M]+= 336.
Priprava 4-hidrazino-2-metilsulfanil-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitrila:
4-klor-2-metilsulfanil-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril (primjer 149) i hidrazin hidrat se griju u mješavini dioksana i vode pri 100°C, čime se dobije 4-hidrazino-2-metilsulfanil-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril kao narančasta kruta tvar; talište >200°C; MS: [M]+= 327.
Primjer 176
2-metil4-(1,1,2,2-tetrahidro-etoksi)-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril
3,0 ml tetrafluoretilena kondenzira se pri -180°C u mješavini od 0,20 g (0,71 mmola) 2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitrila (primjer 17) i 0,037 g (0,86 mmola) disperzije natrijevog hidrida (55% u mineralnom ulju) u 2 ml N,N-karbonitrila (primjer 17) i 0,296 g (2,14 mmola) kalijevog karbonata u 3 ml N,N-dimetilformamida i reakcijsku smjesu se zatim grije u autoklavu 72 sata pri 100°C. Zatim se prelije u 50 ml mješavine led/lN HCl i ekstrahira tri puta s 50 ml diklormetana. Sjedinjene organske faze se isperu dva puta s 50 ml vode, osuše preko magnezijevog sulfata, ispare pod smanjenim tlakom i osuše u visokom vakuumu. Tako dobiven sirov proizvod se očisti kromatografijom na silika gelu upotrebom diklormetana za ispiranje, čime se dobije 0,097 g (0,034 mmola), 2,4%, 4-fluor-2-metil-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitrila kao žućkaste amorfne krute tvari; MS: [M+H]+ = 282.
Primjer. 179
2-ciklopropil-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-5-karbonitril
Naslovni spoj dobiven je iz 2-ciklopropil-6-okso-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitrila (primjer 18) i 2,2,2-trifluor-etil trifluormetansulfonata u N,N-dimetilformamidu u prisutnosti kalijevog karbonata kao bezbojna kruta tvar, talište 116,5-118°C; MS: [M+H]+ = 389; vidi primjer 180.
Primjer 180
2-ciklopropil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1-(2,2,2-trifluor-etil)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 3, 2-ciklo-propil-6-okso-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitrila (primjer 18) obradi se s 2,2,2-trifluoretil trifluormetansulfonatom u N,N-dimetil-formamidu u prisutnosti kalijevog karbonata, čime se dobije 2-ciklopropil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1-(2,2,2-trifluor-etil)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna kruta tvar, talište 176-179,5°C; MS: [M+H]+ = 389; i 2-ciklopropil-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna kruta tvar, talište 116,5-118°C; MS: [M+H]+ =389.
Primjer 181
2-(2-morfolin-4-il-etilamino)-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo-[d]azepin-3-il)-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 48, 2-metan-sulfonil-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)pirimidin-5-karbonitril (primjer 172) obradi se s 2-moroflin-4-il-etilaminom u tetrahidro-furanu pri 80°C, čime se dobije 2-(2-morfolin-4-il-etil-amino)-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna amorfna kruta tvar; MS: [M+H]+ = 477.
Primjer 182
2-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro~benzo[d]azepin-3-il)-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-1,2-dihidro-pirimidin-5-karbonitril
0,050 g (0,12 mmola) 2-metansulfonil-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-5-karbonitrila (primjer 172) otopi se u 3,0 ml dioksana, pomiješa se s 0,04 ml 6M vodene otopine kalijevog hidroksida i reakcijsku smjesu se miješa 16 sati pri 80°C. Zatim se ispari pod smanjenim tlakom, doda se 50 ml vode i smjesu se ekstrahira tri puta s 50 ml diklormetana. Sjedinjene organske faze se isperu dva puta s 50 ml vode, osuše preko magnezijevog sulfata, ispare pod smanjenim tlakom i osuše u visokom vakuumu. Tako dobiven ostatak kristalizira iz diklormetana, čime se dobije 0,030 g (0,082 mmola), 69%, 2-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-1,2-dihdiro-pirimidin-5-karbonitrila kao bezbojne krute tvari; talište 196-198°C;
MS: [M+H]+ = 365.
Primjer 183
6-okso-2-propil-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1-(2,2,2-trifluor-etil)-l,6~dihidro-pirimidin-5-karbonitril
Naslovni spoj dobiven je iz 6-okso-2-propil-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitrila (primjer 23) i 2,2,2-trifluor-etil trifluormetansulfonata u N,N-dimetilformamidu u prisutnosti kalijevog karbonata kao bezbojna kruta tvar; talište 165-167°C; MS: [M+H]+ = 391; vidi primjer 184.
Primjer 184
2-propil-4-
(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 3, 6-okso-2-propil-4- (1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin~3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril (primjer 23) obradi se s 2,2,2-trifluor-etil trifluormetansulfonatom u N,N-dimetil-formamidu u prisutnosti kalijevog karbonata pri sobnoj temperaturi, čime se dobije 6-okso-2-propil-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1-(2,2,2-trifluor-etil)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna kruta tvar; talište 165-167°C; MS: [M+H]+ = 391; i 2-propil-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna kruta tvar; talište 104-106°C; MS: [M+H]+ = 391.
Primjer 185
[rac]-octena kiselina 3-(1-etil-2-metil-5-nitro-6-okso-l,6-dihidro-pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-1-il ester
Obradom [rac]-3-etil-6-(1-hidroksi-l,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-2-metil-5-nitro-3H-pirimidin-4-ona (primjer 170) s octenim anhidridom i trietilaminom u diklormetanu pri sobnoj temperaturi dobije se [rac]-octena kiselina 3-(1-etil-2-metil-5-nitro-6-okso-l,6-dihidro-pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-1-il ester kao svjetlo žuta pjena; MS: [M+H]+ = 387.
Primjer 186
3-(3-hidroksi-propil)-2-metil-5-nitro-6-okso-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-3H-pirimidin-4-on
Naslovni spoj dobiven je iz 2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-4-ola (primjer 1) i 3-klor-1-propanola, kalijevog jodida i kalijevog karbonata u N,N-dimetilformamidu pri 50°C kao žuto ulje; MS: [M+H]+ = 359; vidi primjer 187.
Primjer 187
3-[2-metil-5-nitro-6-(1,2,4, 5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-4-iloksi]-propan-l-ol
Analogno postupku opisanom u primjeru 3, 2-metil-5-nitro-6- (1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-4-ol (primjer 1) obradi se s 3-klor-l-propanolom, kalijevim jodidom i kalijevim karbonatom u N,N-dimetilformamidu pri 50°C, čime se dobije 3-[2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il) -pirimidin-4-iloksi]-propan-l-ol kao žuto ulje; MS: [M+H]+ = 359; i 3-(3-hidroksi-propil)-2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-pirimidin-4-on kao žuto ulje; MS: [M+H]+ = 359.
Primjer 188
2-(2-morfolin-4-il-etoksi)-4-(2-morfolin-4-il-etilamino)-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 48, 4-klor-2-(2-morfolin-4-il-etoksi)-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril miješa se 15 sati sa 4-(2-aminoetil)-moroflinom u dioksanu pri 80°C, čime se dobije 2-(2-morfolin-4-il-etoksi)-4-(2-morfolin-4-il-etilamino)-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril kao narančasta amorfna kruta tvar; MS: [M+H]+ = 508.
Priprava 4-klor-2-(2-morfolin-4-il-etoksi)-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitrila:
Analogno postupku opisanom u primjeru 47a), 4-klor-2-metansulfonil-6-(1,2,4,5~tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril (primjer 171) obradi se sa 4-(hidroksietil)-morfolinom u tetrahidrofuranu u prisutnosti natrijevog hidrida pri 40°C, čime se dobije 4-klor-2-(2-morfolin-4-il-etoksi)-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna amorfna kruta tvar; MS: [M+H]+ = 414.
Primjer 189
2-[2-(piridin-2-iloksi)-etilamino]-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 48, 2-metan-sulfonil-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-5-karbonitril (primjer 172) obradi se s 2-(piridin-2-iloksi)-etilaminom u dioksanu pri 80°C, čime se dobije 2-[2-(piridin-2-iloksi)-etilamino]-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna amorfna kruta tvar; MS: [M+H]+ = 485.
Primjer 190
2-(2-hidroksi-etilamino)-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-6- (2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 48, 2-metan-sulfonil-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-5-karbonitril (primjer 172) obradi se s etanolaminom u dioksanu pri 80°C, čime se dobije 2-(2-hidroksi-etilamino)-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna amorfna kruta tvar; MS: [M+H]+ = 408.
Primjer 191
(3-imidazol-l-il-propilamino)-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo-[d]azepin-3-il)-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 48, 2-metan-sulfonil-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-5-karbonitril (primjer 172) obradi se s 1-(3-aminopropil)-imidazolom u dioksanu pri 80°C, čime se dobije (3-imidazol-1-il-propilamino)-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna amorfna kruta tvar; MS: [M+H]+ = 472.
Primjer 192
5-metilsulfanil-7-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-imidazol[l, 2-c]pirimidin-8-karbonitril
Suspenziju od 0,120 g (0,27 mmola) 4-amino-2-metil-sulfanil-6- (1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitrila (primjer 164) u 0,390 ml (2,7 mmola) otopine kloracetaldehida (45%-tna u vodi) miješa se 2 sata pri 80°C. Zatim se reakcijsku smjesu ispari pod smanjenim tlakom, suspendira u mješavini etera i heksana i neotopljeni kristali se odfiltriraju. Dobiveni ostatak se dalje očisti kromatografijom na silika gelu upotrebom 95:5 v/v mješavine diklormetana i metanola za ispiranje, čime se dobije 0,065 g (0,194 mmola), 72,3%, 5-metilsulfanil-7-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-imidazol[1,2-c]-pirimidin-8-karbonitrila kao amorfne svjetlo smede krute tvari; MS: [M+H]+ = 336.
Primjer 193
3-[2-metil-5-nitro-6-(3-fenil-propoksi)-pirimidin-4-il]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin
Naslovni spoj dobiven je iz 2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-4-ola (primjer 1) i 3-klor-l-fenil-propana u N,N-dimetilformamidu u prisutnosti kalijevog karbonata pri 80°C kao svjetlo žuto ulje; MS: [M+H]+ = 419; vidi primjer 194.
Primjer 194
2-metil-5-nitro-3-(3-fenil-propil)-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3~il)-3H-pirimidin-4-on
Analogno postupku opisanom u primjeru 3, 2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-4-ol (primjer 1) obradi se s 3-klor-1-fenil-propanom u N,N-dimetilformamidu u prisutnosti kalijevog karbonata pri 80°C čime se dobije 2-metil-5-nitro-3-(3-fenil-propil)-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-3H-pirimidin-4-on kao žuto ulje; MS: [M+H]+ = 419; i 3-[2-metil--5-nitro-6-(3-fenil-propoksi)-pirimidin-4-il]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin kao svjetlo žuto ulje; MS: [M+H]+ = 419.
Primjer 195
(2-pirolidin-l-il-etilamino)-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-6- (2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 48, 2-metan-sulfonil-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-5-karbonitril (primjer 172) obradi se s N-(2-aminoetil)-pirolidinom u dioksanu pri 80°C, čime se dobije (2-pirolidin-l-il-etilamino)-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-5-karbonitril kao svjetlo žuta amorfna kruta tvar; MS: [M+H]+ = 461.
Primjer 196
2-metil-5-nitro-3-(3-piridin-3-il-propil)-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-3H-pirimidin-4-on
Naslovni spoj dobiven je iz 2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-4-ola (primjer 1) s toluen-4-sulfonskom kiselinom i 3-(3-piridil)-propil esterom u N,N-dimetilformamidu u prisutnosti kalijevog karbonata pri 120°C kao žuto ulje; MS: [M+H]+ = 420; vidi primjer 197.
Primjer 197
3-[2-metil-5-nitro-6-(3-piridin-3-il-propoksi)-pirimidin-4-il]-2,3,4,5-tetrahidro-lH~benzo[d]azepin
Analogno postupku opisanom u primjeru 3, 2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-4-ol (primjer 1) obradi se s toluen-4-sulfonskom kiselinom i 3-(3-piridil)-propil esterom u N,N-dimetilformamidu u prisutnosti kalijevog karbonata pri 120°C, čime se dobije 3-[2-metil-5-nitro-6-(3-piridin-3-il-propoksi)-pirimidin-4-il]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin kao žuto ulje; MS: [M+H]+ = 420; i 2-metil-5-nitro-3-(3-piridin-3-il-propil)-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-3H-pirimidin-4-on kao žuto ulje; MS: [M+H]+ = 420.
Primjer 198
3-(6-klor-2-metil-5-nitro-pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin
0,266 g (1,25 mmola) fosfornog pentaklorida doda se u suspenziju od 0,30 g (1,0 mmola) 2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-4-ola (primjer 1) u 0,66 g (5,0 mmola) N-etildiizopropilamina pod argonom pri 0°C. Zatim se u reakcijsku smjesu doda 0,63 g (4,0 mmola) fosfornog oksiklorida i miješa se 3 sata pri 100°C. Zatim se prelije u 50 ml mješavine led/voda i ekstrahira tri puta sa 100 ml diklormetana. Sjedinjene organske faze se isperu dva puta s 50 ml vode, osuše preko magnezijevog sulfata, ispare pod smanjenim tlakom i osuŠe u visokom vakuumu. Tako dobiven sirov proizvod se očisti kromatografijom na silika gelu upotrebom 1:1 v/v mješavine heksana i etil acetata za ispiranje, čime se dobije 0,161 g (0,505 mmola), 50,5%, 3- (6-klor-2-metil-5-nitro-pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina kao svjetlo smeđe krute tvari; talište 161-165°C; MS: [M+H]+ = 319.
Primjer 199
l-hidroksi-2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]-azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril
Suspenziju od 0,30 g (1,07 mmola) 2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitrila (primjer 17) u 10 ml heksametil-disilazana i 3,0 ml trimetilklorsilana grije se 3 sata pod refluksom. Zatim se nastalu otopinu ispari pod smanjenim tlakom. Ostatak se otopi u 10 ml diklormetana i pomiješa s 0,93 g (2,14 mmola) kompleksa oksidiperoksimolibdena (piridin) (HMPA) [J. Org. Chem. 43 (1978), 188-196] i reakcijsku smjesu se miješa 20 sati pri sobnoj temperaturi. Zatim se doda 0,63 g (2,14 mmola) etilendiamin tetraoctene kiseline i 8,4 ml 1N otopine natrijevog hidroksida i nastavi se miješati još 30 minuta. Zatim se vodenu fazu namjesti s 1N otopinom HCl na pH 7, i reakcijsku smjesu se ekstrahira tri puta s 50 ml diklormetana. Sjedinjene organske faze se isperu dva puta s 50 ml vode, osuše preko magnezijevog sulfata, ispare pod smanjenim tlakom i osuše u visokom vakuumu. Tako dobiven sirov proizvod kristalizira iz etera, čime se dobije 0,115 g (0,388 mmola), 36,3%, 1-hidroksi-2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro~pirimidin-5-karbonitrila kao žućkaste krute tvari; talište 168,5-172°C; MS: [M+H]+ = 297.
Primjer 200
l-amino-2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 3, 2--metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril (primjer 17) obradi se s 0-mesitilensulfonil-hidroksilaminom [Synthesis 1972, 140] u N,N-dimetilformamidu u prisutnosti kalijevog karbonata pri sobnoj temperaturi, čime se dobije l-amino-2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna kruta tvar; talište 137-142°C; MS: [M+H]+ = 296.
Primjer 201
2-(4-etil-piperazin-l-il)-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 48, 2-metan-sulfonil-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-5-karbonitril (primjer 172) obradi se s etil-piperazinom u dioksanu pri 80°C, čime se dobije 2-(4-etil-piperazin-1-il)-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-5-karbonitril kao svjetlo žuta amorfna kruta tvar; MS: [M+H]+ = 461.
Primjer 202
3-(3-imidazol-l-il-propil)-2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-on
Otopinu od 0,437 g (1,0 mmola) metansulfonska kiselina 3-[2-metil-5-nitro-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-6H-pirimidin-l-il]-propil estera [proizveden iz 3-(3-hidroksi-propil)-2-metil-5-nitro-6-okso-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-3H-pirimidin-4-ona (primjer 186) i metansulfonil klorid/trietilamina u diklormetanu, -70°C, do sobne temperature], 0,103 g (1,5 mmola) imidazola i 0,396 g (3,0 mmola) N-etil-diizopropilamina u 10,0 ml N, N-dimetilformamida miješa se 16 sati pri 80°C. Zatim se reakcijsku smjesu prelije u 50 ml mješavine led/vode i ekstrahira tri puta sa 60 ml diklormetana. Sjedinjene organske faze se isperu dva puta s 50 ml vode, osuše preko magnezijevog sulfata, ispare pod smanjenim tlakom i osuše u visokom vakuumu. Tako dobiven sirov proizvod se očisti kromatografijom na silika gelu upotrebom 10:0 do 9:1 v/v mješavine diklormetana i metanola za ispiranje, čime se dobije 0,134 g (0,328 mmola), 33%, 3-(3-imidazol-1-il-propil)-2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-pirimidin-5-ona kao svjetlo žutog ulja; MS: [M+H]+ =407.
Primjer 203
2-metil-3-(3-morfolin-4-il-propil)-5-nitro-6- (1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-3H-pirimidin-4-on
Analogno postupku opisanom u primjeru 202, metan-sulfonska kiselina 3-[2-metil-5-nitro-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6H-pirimidin-l-il]-propil ester (primjer 202) obradi se s morfolinom (suvišak) pri sobnoj temperaturi, čime se dobije 2-metil(3-(3-morfolin-4-il-propil)-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-3H-pirimidin-4-on kao svjetlo žuta amorfna kruta tvar; MS: [M+H]+ = 428.
Primjer 204
2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-3-(3-[1,2,4]triazol-l-il-propil)-3H-pirimidin-4-on
Analogno postupku opisanom u primjeru 202, metan-sulfonska kiselina 3-[2-metil-5-nitro-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6H-pirimidin-l-il]propil ester [primjer 202) obradi se s 1,2,4-triazolom i natrijevim hidridom u N,N-dimetilformamidu pri sobnoj temperaturi, čime se dobije 2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-3-(3-[1,2,4]triazol-l-il-propil)-3H-pirimidin-4-on kao svjetlo žuta amorfna kruta tvar; MS: [M+H]+ = 410.
Primjer 205
3-[3-(2-(R)-hidroksimetil-pirolidin-1-il)-propil]-2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-3H-pirimidin-4-on
Analogno postupku opisanom u primjeru 202, metan-sulfonska kiselina 3-[2-metil-5-nitro-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidrobenzo[d]azepin-3-il)-6H-pirimidin-l-il]-propil ester (primjer 202) obradi se s (R)-(-)-2-hidroksimetil-pirolidinom i N-etil-diizopropilaminom u tetrahirdofuranu, čime se dobije 3-[3-(2-(R)-hidroksimetil-pirolidin-1-il)-propil]-2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-3H-pirimidin-4-on kao svjetlo žuto ulje; MS: [M+H]+ =442.
Primjer 206
3-[2-metil-5-nitro-6-(3-[1,2,4]triazol-l-il-propoksi)-pirimidin-4-il]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin
Analogno postupku opisanom u primjeru 202, metan-sulfonska kiselina 3-[2-metil-5-nitro-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-4-iloksi]-propil ester [proizveden iz 3-[2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il) -pirimidin-4-iloksi]-propan-1-ola (primjer 187) i metansulfonil klorid/trietilamina u diklormetanu, -70°C do sobne temperature], obradi se s N-etil-diizopropilaminom u N,N-dimetilformamidu pri 50°C, čime se dobije 3-[2-metil-5-nitro-6-(3-[1,2,4]triazol-l-il-propoksi)-pirimidin-4-il]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]-azepin kao svjetlo žuto ulje; MS: [M+H]+ = 408.
Primjer 207
3-[6-(3-imidazol-l-il-propoksi)-2-metil-5-nitro-pirimidin-4-il]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin
Analogno postupku opisanom u primjeru 202, metan-sulfonska kiselina 3-[2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il) -pirimidin-4-iloksi]-propil ester (primjer 206) obradi se s imidazolom i N-etil-diizopropil-aminom u N.N-dimetilformamidu pri 50°C, čime se dobije 3-[6-(3-imidazol-l-il-propoksi)-2-metil-5-nitro-pirimidin-4-il]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin kao svjetlo žuta amorfna kruta tvar; MS: [M+H]+ = 409.
Primjer 208
3-[2-metil-5-nitro-6-(3-piridin-2-il-propoksi)-pirimidin-4-il]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin
Analogno postupku opisanom u primjeru 47a), 3-(6-klor-2-metil-5-nitro-pirimidin-4-il)-(2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin (primjer 198) obradi se s 3-piridin-2-il-propanolom u N,N-dimetilformamidu u prisutnosti natrijevog hidrida pri 50°C, čime se dobije 3-[2-metil-5-nitro-6-(3-piridin-2-il-propoksi) -pirimidin-4-il]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin kao svjetlo smeđe ulje; MS: [M+H]+ = 420.
Primjer 209
3-[2-metil-5-nitro-6- (3-piridin-4-il-propoksi)-pirimidin-4-il]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin
Analogno postupku opisanom u primjeru 47a), 3-(6-klor-2-metil-5-nitro-pirimidin-4-il)-(2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin (primjer 198) obradi se s 3-piridin-4-il-propanolom u N,N-dimetilformamidu u prisutnosti natrijevog hidrida pri sobnoj temperaturi, čime se dobije 3-[2-metil-5-nitro-6-(3-piridin-4-il-propoksi)-pirimidin-4-il]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin kao svjetlo smeđe ulje; MS: [M+H]+ = 420.
Primjer 210
[2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-4-il]-(3-morfolin-4-il-propil)-amin
Analogno postupku opisanom u primjeru 48, 3-(6-klor-2-metil-5-nitro-pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo-[d]azepin (primjer 198) obradi se sa 4-(3-aminopropil)-morfolinom (suvišak) pri sobnoj temperaturi, čime se dobije [2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-4-il]-(3-morfolin-4-il-propil)-amin kao žuto ulje; MS: [M+H]+ = 427.
Primjer 211
(3-imidazol-l-il-propil)-[2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-4-il]-amin
Analogno postupku opisanom u primjeru 48, 3-(6-klor-2-metil-5-nitro-pirimidin-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo-[djazepin (primjer 198) obradi se s 1-(3-aminopropil)-imidazolom (suvišak) pri sobnoj temperaturi, čime se dobije (3-imidazol-l-il-propil) -[2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-4-ilj-amin kao žuto ulje; MS: [M+H]+ = 408.
Primjer 212
4-[2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-4-ilaminoj-butan-l-ol
Analogno postupku opisanom u primjeru 48, 3-(6-klor-2-metil~5-nitro-pirimidin-4-il) -2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo-[d]azepin (primjer 198) obradi se sa 4-amino-1-butanolom (suvišak) pri sobnoj temperaturi, čime se dobije 4-[2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro~benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-4-ilamino]-butan-l-ol kao svjetlo žuto ulje; MS: [M+H]+ =370.
Primjer 213
3-[2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-4-ilamino]-propan-l-ol
Analogno postupku opisanom u primjeru 48, 3-(6-klor-2-metil-5-nitro-pirimidin-4-il) -(2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo-[d]azepin (primjer 198) obradi se sa 3-amino-l-propanolom (suvišak) pri sobnoj temperaturi, čime se dobije 3-[2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-4-ilamino]-propan-l-ol kao svjetlo žuta kruta tvar; talište 104-108°C; MS: [M+H]+ = 356.
Primjer 214
2-metil-l-metilamino-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril
Naslovni spoj je dobiven iz l-amino-2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitrila (primjer 200), metil jodida i kalijevog karbonata u N,N-dimetilformamidu kao bezbojna kruta tvar; talište >200°C; MS: [M+H]+ = 310; vidi primjer 215.
Primjer 215
[5-cijano-2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepih-3-il) -6H-pirimidin-l-il]-metil-karbaminska kiselina metil ester
Otopinu od 0,110 g (0,37 mmola) l-amino-2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitrila (primjer 200), 0,112 ml (4,8 mmola) metil jodida i 0,162 g (1,17 mmola) kalijevog karbonata u 1,0 ml N,N-dimetilformamida miješa se 60 sati pri sobnoj temperaturi. Zatim se reakcijsku smjesu prelije u 25 ml mješavine led/vode i ekstrahira tri puta sa 50 ml etil acetata. Sjedinjene organske faze se isperu dva puta s 50 ml vode, osuše preko magnezijevog sulfata, ispare pod smanjenim tlakom i osuše u visokom vakuumu. Tako dobiven sirov proizvod se očisti kromatografijom na silika gelu upotrebom 1:1 v/v mješavine heksana i etil acetata za ispiranje, čime se dobije 0,034 g (0,094 mmola), 25%, [5-cijano-2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6H-pirimidin-l-il]-metil-karbaminska kiselina metil estera, kao bezbojne krute tvari; talište 120-122,5°C; MS: [M+H]+ = 368 i 0,008 g (0,026 mmola) , 7%, 2-metil-l-metil-amino-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin~3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitrila kao bezbojne krute tvari; talište >200°C; MS: [M+H]+ = 310.
Primjer 216
[5-cijano-2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-6H-pirimidin-l-il]-etil-karbaminska kiselina etil ester
Analogno postupku opisanom u primjeru 215, l-amino-2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihdiro-pirimidin-5-karbonitril (primjer 200) obradi se s jod-etanom u N,N-dimetilformamidu u prisutnosti kalijevog karbonata pri sobnoj temperaturi, čime se dobije [5-cijano-2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6H-pirimidin-l-il]-etil-karbaminska kiselina etil ester kao bezbojna amorfna kruta tvar; MS: [M+H]+ = 396.
Primjer 217
[5-cijano-2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-6H-pirimidin-l-il]-dikarbaminska kiselina terc-butil ester
4,2 mg (0,034 mmola) 4-dimetilamino piridina doda se k otopini od 0,100 g (0,34 mmola) l-amino-2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitrila (primjer 200) i 0,141 mg (0,65 mmola) di-terc-butildikarbonata u 1,5 ml diklormetana i reakcijsku smjesu se miješa 16 sati pri sobnoj temperaturi. Zatim se ispari pod smanjenim tlakom i osuši pod visokim vakuumom. Tako dobiven sirov proizvod se očisti kromatografijom na silika gelu upotrebom 9:1 v/v mješavine diklormetana i dietil etera za ispiranje, čime se dobije 0,074 g (0,015 mmola), 44%, [5-cijano-2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6H-pirimidin-l-il]-dikarbaminska kiselina terc-butil estera kao bezbojne krute tvari; talište 148-150°C; MS: [M+H]+ = 496.
Primjer 218
[5-cijano-2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-6H-pirimidin-l-il]-karbaminska kiselina terc-butil ester
670 mg (1,35 mmola) [5-cijano-2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6H-pirimidin-1-il]-dikarbaminska kiselina terc-butil estera (primjer 217) i 3,5 g silika gela suspendira se u 10 ml diklormetana i kašu se miješa 16 sati. To se zatim prenese na stupac silika gela za kromatografiju i željeni proizvod se ispere s 9:1 v/v mješavinom diklormetana i dietil etera, čime se dobije 0,395 g (1,0 mmol), 74%, [5-cijano-2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6H-pirimidin-l-il]-karbaminska kiselina terc-butil estera kao bezbojne krute tvari; talište 150-152°C; MS: [M+H]+ = 396.
Primjer 219
2-(2-piridin-3-il-etilamino)-4- (1,2,4,5-tetrahidro-benzo-[d]azepin-3-il)-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 48, 2-metan-sulfonil-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)pirimidin-5-karbonitril (primjer 172) obradi se s 2-piridin-3-il-etilaminom u dioksanu pri 80°C, čime se 2-(2-piridin-3-il-etilamino)-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-5-karbonitril kao svjetlo žuta amorfna kruta tvar; MS: [M+H]+ = 469.
Primjer 220
2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1-(2,2,2-trifluor-etoksi)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 3, l-hidroksi-2-metil-6-okso-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril (primjer 199) obradi se s 2,2,2-trifluoretil trifluormetansulfonatom u N,N-dimetil-formamidu u prisutnosti kalijevog karbonata, čime se dobije 2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1-(2,2,2-trifluor-etil)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna kruta tvar, talište >200°C; MS: [M+H]+ = 379.
Primjer 221
l-{3-[2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il) -pirimidin-4-ilamino]-propil}-pirolidin-2-on
Analogno postupku opisanom u primjeru 48, 3-(6-klor-2-metil-5-nitro-pirimidin-4-il)-(2,3,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin (primjer 198) obradi se s 1~(3-aminopropil)-2-pirolidinom u tetrahidrofuranu pri sobnoj temperaturi, čime se 1-{3-[2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-pirimidin-4-ilamino]-propil}-pirolidin-2-on kao svjetlo žuto ulje; MS: [M+H]+ = 425.
Primjer 222
3-[3-(3-(R)-hidroksi-pirolidin-1-il)-propil]-2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-3H-pirimidin-4-on
Analogno postupku opisanom u primjeru 202, metan-sulfonska kiselina 3-[2-(metil-5-nitro-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6H-pirimidin-l-il]-propil ester (primjer 202) obradi se s (R)-3-hidroksipirolidinom i N-etil-diizopropilaminom u tetrahidrofuranu pri temperaturi između sobne temperature i refluksa, čime se dobije 3-[3-(3-(R)-hidroksi-pirolidin-1-il)-propil]-2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-3H-pirimidin-4-on kao svjetlo žuto ulje; MS: [M+H]+ = 428.
Primjer 223
N'-[5-cijano-2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-6H-pirimidin-l-il]-hidrazin-karboksilna kiselina terc-butil ester
Analogno postupku opisanom u primjeru 3,2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril (primjer 17) obradi se s mješavinom 0-mesitilensulfonil-hidroksilamina [Synthesis 1972, 140] i t-butil mesitilensulfonil-karbamata u N,N-dimetilformamidu u prisutnosti kalijevog karbonata pri sobnoj temperaturi, čime se dobije l-amino-2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril (primjer 200) i N'-[5-cijano-2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-GH-pirimidin-l-il]-hidrazin-karboksilna kiselina terc-bitil ester kao bezbojna kruta tvar; talište 170-171,5°C; MS: [M+H]+ = 411.
Primjer 224
l-metoksi-2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 3, l-hidroksi-2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril (primjer 199) obradi se s metil jodidom u N,N-dimetilformamidu u prisutnosti kalijevog karbonata, čime se dobije l-metoksi-2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna kruta tvar; talište 144-145, 5°C; MS: [M]+ = 310.
Primjer 225
l-etoksi-2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 3, l-hidroksi-2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril (primjer 199) obradi se s metil jodidom u N,N-dimetilformamidu u prisutnosti kalijevog karbonata, čime se dobije l-etoksi-2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna kruta tvar; talište 149-152°C; MS: [M]+ = 324.
Primjer 226
2-metil-6-okso-l-propoksi~4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 3, l-hidroksi-2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril (primjer 199) obradi se s n-propil jodidom u N,N-dimetilformamidu u prisutnosti kalijevog karbonata, čime se dobije 2-metil-6-okso-l-propoksi-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna kruta tvar; talište 132,5-134°C; MS: [M]+ = 338.
Primjer 227
4-metoksi-2-metil-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 3, 2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril (primjer 17) obradi se s metil jodidom u N,N-dimetilformamidu u prisutnosti kalijevog karbonata, čime se, osim 1,2-dimetil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitrila (primjer 26), dobije 4-metoksi-2-metil-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna kruta tvar; MS: [M]+ = 294.
Primjer 228
2-metil-4-propoksi-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril
Naslovni spoj dobiven je iz 2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril (primjer 17) s n-propil jodidom u N,N-dimetil-formamidu u prisutnosti kalijevog karbonata kao bezbojna amorfna kruta tvar; MS: [M+H]+ = 323; vidi primjer 229.
Primjer 229
2-metil-6-okso-1-propil-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 3, 2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril (primjer 17) obradi se s n-propil jodidom u N,N-dimetilformamidu u prisutnosti kalijevog karbonata, čime se dobije 2-metil-6-okso-l-propil-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna amorfna kruta tvar; MS: [M+H]+ = 323; i 2-metil-4-propoksi-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna amorfna kruta tvar; MS: [M+H]+ = 323.
Primjer 230
(1,2-diamino-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 3, 2-amino-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3~il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril (primjer 13) obradi se s O-mesitilensulfonil-hidroksilaminom [Synthesis 1972, 140] u N,N-dimetilformamidu u prisutnosti kalijevog karbonata pri sobnoj temperaturi, čime se dobije (1,2-diamino-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna kruta tvar; talište >200°C; MS: [M+H]+ = 297.
Primjer 231
3-{6-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloksi) -butoksi]-2-metil-5-nitro-pirimidin-4-il}-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin
Naslovni spoj dobiven je iz 2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-4-ola (primjer 1) i terc-butil (4-klorbutoksi)dimetilsilana u N,N-dimetilformamidu u prisutnosti kalijevog karbonata pri 120°C kao svjetlo žuto ulje; MS: [M-C4H9]+ = 429; vidi primjer 232.
Primjer 232
3-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloksi) -butil]-2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-3H-pirimidin4-on
Analogno postupku opisanom u primjeru 3, 2-metil-5-nitro-6- (1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-4-ol (primjer 1) obradi se s terc-butil (4-klorbutoksi)-dimetilsilanom u N,N-dimetilformamidu u prisutnosti kalijevog karbonata pri 120°C, čime se dobije 3-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-butil]-2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-3H-pirimidin-4-on kao svjetlo žuto ulje; MS: [M-C4H9]+ = 429; i 3-{6-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-butoksi]-2-metil-5-nitro-pirimidin-4-il}-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin kao svjetlo žuto ulje; MS: [M-C4H9]+ = 429.
Primjer 233
4-[2-:metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-4-iloksi]-butan-l-ol
Otopinu od 4,01 mg (8,23 mmola) 3-{6-[4- (terc-butil-dimetil-silaniloksi) -butoksi]-2-metil-5-nitro-pirimidin-4-il}-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina (primjer 231) u 45 ml u 45 ml mješavine 2:1 v/v acetonitrila i diklormetana obradi se uz miješanje s 5,2 ml otopine fluorovodika (40% u vodi) i reakcijsku smjesu se miješa 1 sat pri sobnoj temperaturi. Zatim se prelije u 150 ml mješavine led/voda i ekstrahira tri puta sa 150 ml diklormetana. Sjedinjene organske faze se isperu 2 puta s 50 ml vode, osuše preko magnezijevog sulfata, ispare pod smanjenim tlakom i osuše pod visokim vakuumom. Tako dobiven sirov proizvod se očisti kromatografijom na silika gelu upotrebom 9:1 do 1:1 v/v mješavine heksana i etil acetata za ispiranje, čime se dobije 2,18 g (5,85 mmolova) , 71%, 4-[2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-4-iloksi]-butan-l-ola kao žutog ulja; MS: [M+H]+ = 373.
Primjer 234
3-(4-hidroksi-butil)-2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin -3-il)-3H-pirimidin-4-on
Analogno postupku opisanom u primjeru 233, 3-[4-(terc-butil-dimetil-silaniloksi)-butil]-2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin3-il)-3H-pirimidin-4-on (primjer 232) obradi se s otopinom fluorovodika (40% u vodi) u 2:1 v/v mješavini acetonitrila i diklormetana pri sobnoj temperaturi, čime se dobije 3-(4-hidroksi-butil)-2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-3H-pirimidin-4-on kao žuto ulje; MS: [M+H]+ = 373.
Primjer 235
Metansulfonska kiselina 4-[2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il) pirimidin-4-iloksi]-butil ester
Obradom 4-[2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-4-iloksi]-butan-l-ola (primjer 233) s metansulfonil kloridom u diklormetanu (-70°C do sobne temperature) dobiven je metansulfonska kiselina 4-[2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-pirimidin-4-iloksi]-butil ester kao žuta amorfna kruta tvar; MS: [M+H]+ = 451.
Primjer 236
Metansulfonska kiselina 4-[2-metil-5-nitro-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-GH-pirimidin-1-il]-butil ester
Obradom 3-(4-hidroksi-butil)-2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-3H-pirimidin-4-ona (primjer 234) s metansulfonil kloridom u diklormetanu (-70°C do sobne temperature) dobiven je metansulfonska kiselina 4-[2-metil-5-nitro-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il) -6H-pirimidin-l-il]-butil ester kao žuta amorfna kruta tvar; MS: [M+H]+ = 451.
Primjer 237
3-[3-nitro-2-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-ilamino]-propan-1-ol
Analogno postupku opisanom u primjeru 4, trifluor-metansulfonska kiselina 4- (3-hidroksi-propilamino)-3-nitro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciklopenta[b]piridin-2-il ester obradi se s 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin hidrokloridom [J. Heterocycl. Chem. (1971), 8(5), 779-83] u N,N-dimetil-formamidu u prisutnosti N-etil-N,N-diizopropilamina pri sobnoj temperaturi, čime se dobije 3-[3-nitro-2-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-ilamino]-propan-l-ol kao žuto ulje; MS: [M-C4H9]+ = 411.
Priprava trifluor-metansulfonska kiselina 4-(3-hidroksi-propilamino)-3-nitro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciklopenta[b]-piridin-2-il estera:
Gore upotrijebljeni trifluor-metansulfonska kiselina 4-(3-hidroksi-propilamino)-3-nitro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciklopenta[b]piridin-2-il ester proizveden je slijedećin nizom reakcija: i) obrada 3-nitro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciklopenta[b]piridin-2,4-diola [US 5352784 A (1994)] s anhidridom trifluormetansulfonske kiseline i trietilaminom u diklormetanu pri 3°C, čime se dobije trifluor-metan-sulfonska kiselina 3-nitro-2-trifluormetan-sulfoniloksi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-il ester; ii) obrada trifluor-metansulfonska kiselina 3-nitro-2-trifluor-metan-sulfoniloksi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciklopenta[b]-piridin-4-il estera s 3-amino-l-propanolom i trietilaminom u diklormetanu pri sobnoj temperaturi, čime se dobije trifluor-metansulfonska kiselina 4-(3-hidroksi-propil-amino)-3-nitro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciklopenta[b]piridin-2-il ester.
Primjer 238
3-nitro-2-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-ol
Analogno postupku opisanom u primjeru 4, trifluor-metansulfonska kiselina 4-hidroksi-3-nitro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciklopenta[b]piridin-2-il ester [proizveden iz trifluor-metansulfonska kiselina 3-nitro-2-trifluormetan-sulfoniloksi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-il estera (primjer 237) i kalijevog karbonata u mješavini tetrahidrofurana i vode pri sobnoj temperaturi] obradi se s 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin hidrokloridom [J. Heterocycl. Chem. (1971), 8(5), 779-83] u N,N-dimetilform-amidu u prisutnosti N-etil-N,N-diizopropilamina pri 50°C, čime se dobije 3-nitro-2-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciklopenta[b]piridin-4-ol kao svjetlo žuta kruta tvar; talište >200°C; [M+H]+ = 354.
Primjer 239
[5-cijano-2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il) -6H-pirimidin-l-il]-metil-karbaminska kiselina terc-butil ester
Analogno postupku opisanom u primjeru 3, [5-cijano-2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6H-pirimidin-l-il]-karbaminska kiselina terc-butil ester (primjer 218) obradi se s metil jodidom u N,N-dimetil-formamidu u prisutnosti kalijevog karbonata pri sobnoj temperaturi, čime se dobije [5-cijano-2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-GH-pirimidin-1-il]-metil-karbaminska kiselina terc-butil ester kao bezbojna kruta tvar; talište 164-166°C; MS: [M+H]+ = 410.
Primjer 240
[5-cijano-2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-6H-pirimidin-l-il]-etil-karbaminska kiselina terc-butil ester
Analogno postupku opisanom u primjeru 3, [5-cijano-2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5~tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6H-pirimidin-l-il]-karbaminska kiselina terc-butil ester (primjer 218) obradi se s metil jodidom u N,N-dimetil-formamidu u prisutnosti kalijevog karbonata pri sobnoj temperaturi, čime se dobije [5-cijano-2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6H-pirimidin-l-il]-etil-karbaminska kiselina terc-butil ester kao bezbojna kruta tvar; talište 86-88°C; MS: [M+H]+ = 424.
Primjer 241
[5-cijano-2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-6H-pirimidin-l-il]-(2,2,2-trifluor-etil)karbaminska kiselina terc-butil ester
Analogno postupku opisanom u primjeru 3, [5-cijano-2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6H-pirimidin-1-il]-karbaminska kiselina terc-butil ester (primjer 218) obradi se s 2,2,2-trifluoretil-trifluor-metansulfonatom u N,N-dimetilformamidu u prisutnosti kalijevog karbonata pri sobnoj temperaturi, čime se dobije [5-cijano-2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-6H-pirimidin-l-il]-(2,2,2-trifluoretil)-karbaminska kiselina terc-butil ester kao bezbojna kruta tvar; talište 86-88°C; MS: [M+H]+ = 478.
Primjer 242
[5-cijano-2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-6H-pirimidin-l-il]-izopropil-karbaminska kiselina terc-butil ester
Analogno postupku opisanom u primjeru 3, [5-cijano-2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6H-pirimidin-l-il]-karbaminska kiselina terc-butil ester (primjer 218) obradi se s 2-jodpropanom u N,N-dimetil-formamidu u prisutnosti kalijevog karbonata pri sobnoj temperaturi, čime se dobije [5-cijano-2~metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6H-pirimidin-l-il]-izopropil-karbaminska kiselina terc-butil ester kao bezbojna amorfna kruta tvar; MS: [M+H]+ = 438.
Primjer 243
l-izopropilamino-2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 70, [5-cijano-2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6H-pirimidin-1-il]-izopropil-karbaminska kiselina terc-butil ester (primjer 242) obradi se s 1,5N otopinom solne kiseline u metanolu pri sobnoj temperaturi, čime se dobije l-izopropilamino-2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna kruta tvar; talište 142-146°C; MS: [M+H]+ = 338.
Primjer 244
l-etilamino-2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 70, [5-cijano-2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6H-pirimidin-l-il]-etil-karbaminska kiselina terc-butil ester (primjer 240) obradi se s 1,5N otopinom solne kiseline u metanolu pri sobnoj temperaturi, čime se dobije 1-etil-amino-2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna kruta tvar; talište 172-174°C; MS: [M+H]+ = 324.
Primjer 245
2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1-(2,2,2-trifluor-etilamino)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 70, [5-cijano-2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6H-pirimidin-1-il]-(2,2,2-trifluor-etil)-karbaminska kiselina terc-butil ester (primjer 241) obradi se s 1,5N otopinom solne kiseline u metanolu pri sobnoj temperaturi, čime se dobije 2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1-(2,2,2-trifluor-etilamino)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna kruta tvar; talište 144-146°C; MS: [M+H]+ =378.
Primjer 246
2-(2-metoksi-etoksi)-4-metilsulfanil~6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril
0,011 g (0,25 mmola) disperzije natrijevog hidrida (50%) u mineralnom ulju) doda se k otopini od 0,019 g (0,25 mmola) 2-metoksi-etanola u 2 ml tetrahidrofurana i reakcijsku smjesu se miješa 15 minuta pri sobnoj temperaturi. Zatim se doda otopinu od 0,10 g (0,25 mmola) 2-metilsulfanil-4- (1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin~5-karbonitrila (primjer 166) u 3,0 ml tetrahidrofurana i nastavi se miješati još 16 sati pri 40°C. Zatim se reakcijsku smjesu prelije u 150 ml mješavine led/vode i ekstrahira tri puta sa 150 ml diklor-metana. Sjedinjene organske faze se isperu dva puta s 50 ml vode, osuše preko magnezijevog sulfata, ispare pod smanjenim tlakom i osuše u visokom vakuumu. Tako dobiven sirov proizvod se očisti kromatografijom na silika gelu upotrebom 9:1 v/v mješavine heksana i etil acetata za. ispiranje, čime se dobije 0,051 g (0,14 mmola), 55%, 2-(2-metoksi-etoksi)-4-metilsulfanil-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitrila kao bezbojne krute tvari; talište 108-111°C; MS: [M+H]+ = 371.
Primjer 247
4-amino-2-metansulfonil-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril
Oksidacijom 4-amino-2-metilsulfanil-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitrila (primjer 164) s m-klorperbenzojevom kiselinom u diklor-metanu pri sobnoj temperaturi dobije se 4-amino-2-metan-sulfonil-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna kruta tvar; talište 184-185,5°C; MS: [M+H]+ = 344.
Primjer 248
4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-2,6-bis-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 47a), 4-klor-2-metilsulfanil-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril (primjer 149) obradi se s trifluor-etanolom u tetrahidrofuranu u prisutnosti natrijevog hidrida pri sobnoj temperaturi, čime se, pored 2-metilsulfanil-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-5-karbonitrila (primjer 166), dobije i 4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-2,6-bis-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna kruta tvar; talište 130-133,5°C; MS: [M+H]+ = 447.
Primjer 249
2-amlno-4-metilsulfanil-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 4), 2-amino-4-brom-6-metilsulfanil-pirimidin-5-karbonitril [prozveden iz natrijeve soli 2,2-dicijano-l-metilsulfanil-vinil-cijan-amida (EP 244360 A2 (1987)) sa suviškom bromovodika u octenoj kiselini između 0°C i sobne temperature] obradi se s 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin hidrokloridom [J. Heterocycl. Chem. (1971), 8(5), 779-83] u dioksanu u prisutnosti vodene otopine natrijevog hidroksida pri sobnoj temperaturi, čime se dobije 2-amino-4-metilsulfanil-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna kruta tvar; talište 164-168°C; MS: [M]+ = 311.
Primjer 250
N-[5-cijano-4-metilsulfanil-6-(1,2,4,5-tetrahidro~benzo[d]-azepin-3-il) -pirimidin-5-il]-2-metoksi-acetamid
Otopinu od 0,10 g (0,32 mmola) 2-amino-4-metil-sulfanil-6- (1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitrila (primjer 249) u 5 ml piridina pomiješa se s 0,072 g (0,64 mmola) metoksiacetil klorida i reakcijsku smjesu se miješa 16 sati pri 60°C. Zatim se prelije u 150 ml mješavine led/voda i ekstrahira tri puta sa 150 ml diklormetana. Sjedinjene organske faze se isperu dva puta s 50 ml 1N otopine HCl, dva puta s 50 ml vode, osuše preko magnezijevog sulfata, ispare pod smanjenim tlakom i osuše u visokom vakuumu. Tako dobiven sirov proizvod se očisti kromatografijom na silika gelu upotrebom 1:1 v/v mješavine heksana i etil acetata za ispiranje, čime se dobije 0,070 g (0,18 mmola), 57%, N-[5-cijano-4-metil-sulfanil-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-il]-2-metoksi-acetamida kao svjetlo žute amorfne krute tvari; MS: [M+H]+ = 384.
Primjer 251
[rac]-2-(2-hidroksi-propilamino)-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 48, 2-metan-sulfonil-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6-(2,2,2-trifluor~etoksi)-pirimidin-5-karbonitril (primjer 172) obradi se s [rac]-l-amino-2-hidroksipropanom u dioksanu pri 60°C, čime se dobije [rac]-2-(2-hidroksi-propilamino)-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna kruta tvar; talište 141-147°C; MS: [M+H]+ = 442.
Primjer 252
2-[-2-(2-hidroksi-etoksi)-etilamino]-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 48, 2-metan-sulfanil-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-5-karbonitril (primjer 172) obradi se s 2-(2-aminoetoksi)-etanolom u dioksanu pri 40°C, čime se dobije 2-[-2-(2-hidroksi-etoksi)-etilamino]-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna amorfna kruta tvar; MS: [M+H]+ =452.
Primjer 253
[rac]-2-[(2, 2-dimetil[l,3]dioksolan-4-ilmetil)amino]-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 48, 2-metan-sulfonil-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-5-karbonitril (primjer 172) obradi se s [rac]-2,2-dimetil-l,3-dioksolan-4-metan-aminom u dioksanu pri 40°C, čime se dobije [rac]-2-[(2,2-dimetil[l,3]dioksolan-4-ilmetil)amino]-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna amorfna kruta tvar; MS: [M+H]+ = 478.
Primjer 254
3-[5-cijano-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-2-ilamino]-propionska kiselina terc-butil ester
Analogno postupku opisanom u primjeru 48, 2-metan-sulfonil-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-5-karbonitril (primjer 172) obradi se s beta-alanin-terc-butilesterom u dioksanu pri 50°C, čime se dobije 3-[5-cijano-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-2-ilamino]-propionska kiselina terc-butil ester kao bezbojna amorfna kruta tvar; MS: [M+H]+ = 492.
Primjer 255
[5-cijano-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-2-ilamino]-octena kiselina metil ester
Analogno postupku opisanom u primjeru 48, 2-metan-sulfonil-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-5-karbonitril (primjer 172) obradi se s glicin-metilester hidrokloridom i N-etil-N,N-diizopropilaminom u dioksanu pri 50°C, čime se dobije [5-cijano-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-2-ilamino]-octena kiselina metil ester kao bezbojna kruta tvar; talište 136-140°C; MS: [M+H]+ = 436.
Primjer 256
N-[5-cijano-4-metilsulfanil-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il) -pirimidin-2-il]-acetamid
Analogno postupku opisanom u primjeru 250, 2-amino-4-metilnsulfanil-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril (primjer 249) obradi se s acetil kloridom u piridinu pri 60°C, čime se dobije N-[5-cijano-4-metilsulfanil-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-2-il]-acetamid kao bezbojna amorfna kruta tvar; MS: [M+H]+ = 354.
Primjer 257
N-[5-cijano-4-metilsulfanil-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il) -pirimidin-2-il]-3-metoksi-butiramid
Analogno postupku opisanom u primjeru 250, 2-amino-4-metilsulfanil-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril (primjer 249) obradi se s kloridom izovalerijanske kiseline u piridinu pri 60°C, čime se dobije N-[5-cijano-4-metilsulfanil-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il) -pirimidin-2-il]-3-metoksi-butiramid kao bezbojna amorfna kruta tvar; MS: [M+H]+ = 396.
Primjer 258
4-(4-metoksi-benziloksi)-3-nitro-2-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciklohepta[b]-piridin
Analogno postupku opisanom u primjeru 4, trifluor-metansulfonska kiselina 4-(metoksi-benziloksi)-3-nitro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciklohepta[b]piridin-2-il ester (proizveden iz trifluor-metansulfonske kiseline i 3-nitro-2-trifluormetansulfoniloksi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciklohepta[b]piridin-4-il estera (primjer 237) i 4-metoksi-benzil alkohola, natrijevog hidrida u tetrahidrofuranu pri sobnoj temperaturi) obradi se s 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin hidrokloridom [J. Heterocycl. Chem. (1971), 8(5), 779-83] u N,N-dimetilformamidu u prisutnosti N-etil-N,N-diizopropilaminom pri sobnoj temperaturi, čime se dobije 4-(4-metoksi-benziloksi)-3-nitro-2-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciklohepta[b]-piridin kao žuta amorfna kruta tvar; MS: [M+H]+ = 474.
Primjer 259
[rac]-2-(2,3-dihidroksi-propilamino)-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 70, [rac]-2-[(2,2-dimetil[l, 3]dioksolan-4-ilmetil) -amino]-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-5-karbonitril (primjer 253) obradi se sa solnom kiselinom u tetrahidrofuranu pri sobnoj temperaturi, čime se dobije [rac]-2-(2,3-dihidroksi-propilamino)-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna amorfna kruta tvar; MS: [M+H]+ =438.
Primjer 260
4-amino-2-(2-hidroksi-etilamino) -6- (1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3~il)-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 48, 4-amino-2-metansulfonil-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril (primjer 247) obradi se s u dioksanu pri 80°C, čime se dobije 4-amino-2-(2-hidroksi-etilamino)-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna kruta tvar; MS: [M+H]+ = 325.
Primjer 261
2-(3-hidroksi-propilamino)-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 48, 2-metan-sulfonil-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimdin-5-karbonitril (primjer 172) obradi se s 3-aminopropanolom u dioksanu pri 40°C, čime se dobije 2-(3-hidroksi-propilamino)-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna kruta tvar; MS: [M+H]+ = 442.
Primjer 262
2-(2-metoksi-etoksi)-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 47a), 2-metansulfonil-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-5-karbonitril (primjer 172), obradi se s 2-metoksi-etanolom u tetrahidrofuranu u prisutnosti natrijevog hidrida pri 40°C, čime se dobije 2-(2-metoksi-etoksi)-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna amorfna kruta tvar; MS: [M+H]+ = 423.
Primjer 263
l-izopropoksi-2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 3, l-hidroksi-2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril (primjer 199) obradi se s izopropil jodidom u N,N-dimetilformamidu u prisutnosti kalijevog karbonata pri sobnoj temperaturi, čime se dobije 1-izopropoksi-2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna kruta tvar; talište 127-128°C; MS: [M+H]+ = 339.
Primjer 264
3-[2-metil-5-nitro-6-(4-[1,2,4]triazol-l-il-butoksi)-pirimidin-4-il]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin
Analogno postupku opisanom u primjeru 202, metan-sulfonska kiselina 4-[2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetra-hidro-benzo[d]azepin-3-il)-3H-pirimidin-4-iloksi]-butil ester (primjer 235) obradi se s 1,2,4-triazolom i natrijevim hidridom u N,N-dimetilformamidu pri sobnoj temperaturi, čime se dobije 3-[2-metil-5-nitro-6-(4-[1,2,4]-triazol-1-il-butoksi)-pirimidin-4-il]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin kao svjetlo žuta kruta tvar; talište 88-91°C; MS: [M+H]+ = 424.
Primjer 265
2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-3-(4-[1,2,4]triazol-l-il-butil)-3H-pirimidin-4-on
Analogno postupku opisanom u primjeru 202, metan-sulfonska kiselina 4-[2-metil-5-nitro-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6H-pirimidin-1-il]-butil ester (primjer 236) obradi se s 1,2,4-triazolom i natrijevim hidridom u N,N-dimetilformamidu pri sobnoj temperaturi, čime se dobije 2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-3-(4-[1,2,4]triazol-1-il-butil)-3H-pirimidin-4-on kao svjetlo žuta amorfna kruta tvar; MS: [M+H]+ = 424.
Primjer 266
1-(3,3-difluor-alil)-2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril
Naslovni spoj dobiven je iz 2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitrila (primjer 17) i 3-brom-3,3-difluorpropena, kalijevog karbonata u N,N-dimetilformamidu pri sobnoj temperaturi kao svjetlo žuta amorfna kruta tvar; talište 158-159°C; MS: [M+H]+ = 356; vidi primjer 267.
Primjer 267
4-(3,3-difluor-aliloksi)-2-metil-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 3, 2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril (primjer 17) obradi se s 3-brom-3,3-difluorpropenom u N,N-dimetilformamidu u prisutnosti kalijevog karbonata pri sobnoj temperaturi, čime se dobije 4-(3,3-difluor-aliloksi)-2-metil-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il) -pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna amorfna kruta tvar; MS: [M+H]+ = 356; i 1-(3,3-difluor-alil)-2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihdiro-pirimidin-5-karbonitril kao svjetlo žuta amorfna kruta tvar; talište 158-159°C; MS: [M+H]+ = 356.
Primjer 268
4-(1,1-difluor-aliloksi)-2-metil-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril
Naslovni spoj dobiven je iz 2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitrila (primjer 17) i 3-brom-3,3-difluorpropena, srebrnog karbonata u 1,2-dikloretanu pod refluksom kao svjetlo žuta amorfna kruta tvar; MS: [M+H]+ = 356; vidi primjer 269.
Primjer 269
1-(1,1-difluor-alil)-2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro--pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 3, 2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril (primjer 17) obradi se s 3-brom-3,3-difluorpropenom u 1,2-dikloretanu pod refluksom u prisutnosti srebrnog karbonata, čime se, osim 4-(3,3-difluor-aliloksi)-2-metil-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitrila (primjer 267), dobije 1-(1,1-difluor-alil)-2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetra-hidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna amorfna kruta tvar; MS: [M+H]+ = 356; i 4-(1,1-difluor-aliloksi)-2-metil-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril kao svjetlo žuta amorfna kruta tvar; MS: [M+H]+ = 356.
Primjer 270
4-difluormetoksi-2-metil-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril
Naslovni spoj dobiven je iz 2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitrila (primjer 17) i 1-klor-l,1-difluormetana, kalijevog karbonata u N,N-dimetilformamidu pri 145°C u autoklavu, kao bezbojna kruta tvar; talište 143°C; MS: [M+H]+ = 331; vidi primjer 271.
Primjer 271
1-difluormetil-2-metil~6-okso-4~(1,2,4,5-tetrahidro-benzo-[djazepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 3, 2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril (primjer 17) obradi se s 1-klor-1,1-difluormetanom u N,N-dimetilformamidu u prisutnosti kalijevog karbonata pri 145°C 30 minuta u autoklavu, čime se dobije l-difluormetil--2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril kao žućkasta kruta tvar; talište 217°C; MS: [M+H]+ = 330; i 4-difluormetoksi-2-metil-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna kruta tvar; talište 143°C; MS: [M+H]+ = 331.
Primjer 272
1-difluormetoksi-2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril
Analogno postupku opisanom u primjeru 3, l-hidroksi-2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril (primjer 199) obradi se 1-klor-1,1-difluormetanom u N,N-dimetilformamidu u prisutnosti kalijevog karbonata 60 sati pri 50°C u autoklavu, čime se dobije l-difluormetoksi-2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril kao bezbojna amorfna kruta tvar; MS: [M]+ =346.
Primjer 273
1-etil-2-metil-6-okso-4-(1,1,2-tritricio-l,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril
1-etil-2-metil-6-okso-4-(1,1,2-tritricio-1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5karbonitril proizveden je iz etil 2-cijano-3,3-bis(metil-tio)akrilata i 1,1,2-tritricio-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo-[d]azepina kako je opisano u primjerima 13a), 17 i 27/28. 1,1,2-tritricio-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin proizveden je slijedećim nizo, reakcija:
i) reakcijom 1-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-etanona [J. Heterocycl. Chem. (1971), 8(5), 779-83] s dibenzoilperoksidom i N-bromsukcinimidom u tetraklorugljiku pod refluksom dobiven je 1-(5-brom-1,2-dihidro-benzo[d]-azepin-3-il)-etanon;
ii) hidrogeniranjem 1-(5-brom-l,2-dihidro-benzo[d]-azepin-3-il)-etanona s tricijem upotrebom Pd/C u metanolu u prisutnosti trietilamina dobiven je 1-(1,1,2-tritricio-1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-etanon;
iii) obradom 1-(1,1,2-tritricio-1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-etanona s konc. vodenom solnom kiselinom u metanolu dobiven je 1,1,2~tritricio-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin.
Primjer A
Na uobičajen način su proizvedene tablete slijedećeg sastava:
mg/tableti
aktivan sastojak 100
praškasta laktoza 95
škrob bijelog kukuruza 35
polivinilpirolidon 8
Na-karboksimetil škrob 10
magnezijev stearat 2 ukupna masa 250
Primjer B
Na uobičajen način su proizvedene tablete slijedećeg sastava:
mg/tableti
aktivan sastojak 200
praškasta laktoza 100
škrob bijelog kukuruza 64
polivinilpirolidon 12
Na-karboksimetil škrob 20
magnezijev stearat 4
ukupna masa 400
Primjer C
Proizvedene su kapsule slijedećeg sastava:
mg/kapsuli
aktivan sastojak 50
kristalinična laktoza 60
mikrokristalinična celuloza 34
talk 5
magnezijev stearat 1
masa pune kapsule 150
Aktivan sastojak odgovarajuće veličine čestica, kristalinična laktoza i mikrokristalinična celuloza se homogeno pomiješaju jedno s drugim, prosiju i zatim se umiješaju talk i magnezijev stearat. Krajnju smjesu se puni u kapsule od tvrde želatine prikladne veličine.
Claims (21)
1. Spojevi opće formule
[image]
naznačeni time, da
R1 predstavlja vodik, niži alkil, kisik, halogen ili
-OR, -O(C3-C6) cikloalkil, -O(CHR)n-(C3-C6)cikloalkil, -O(CHR)nCN, -O(CHR)nCF3, -O(CHR)(CHR)nNR2, -O(CHR)(CHR)nOR, -O(CHR)n-niži alkenil, -OCF3, -OCF2-R, -OCF2-niži alkenil, -OCHRF, -OCHF-niži alkenil, -OCF2CRF2-, -OCF2Br, -O(CHR)nCF2Br, -O(CHR)n-fenil, pri čemu fenilna skupina prema potrebi može biti supstituirana s jednom do tri, međusobno neovisne niže alkilne, niže alkoksi, halogene, nitro ili cijano skupine, -O(CHR)(CHR)n-morfolino, -O(CHR)(CHR)n-pirolidino, -O(CHR)(CHR)n-piperidino, -O(CHR)(CHR)N-imidazolo, -O(CHR)(CHR)n-triazolo, -O(CHR)n-piridino, -O(CHR)(CHR)n-OSi-niži alkil, -O(CHR)(CHR)nOS (O)2 s-niži alkil, -O(CH2)nCH=CF2, -O(CHR)n-2,2-dimetil-[1.3]dioksoian, -O(CHR)n-CHOR-CH2OR, -O(CHR)n-CHOR- (CHR)nCH2OR ili
-SR ili -S (CHR)nCOOR, ili
-NR2, -N(R)(CHR)(CHR)nOR, -N(R)(CHR)nCF3, -N(R)(CHR)(CHR)n-morfolino, -N(R)(CHR)(CHR)n-imidazolo, -N(R)(CHR)(CHR)n-pirolidino, -N(R)(CHR)(CHR)n-pirolidin-2-on, -N(R)(CHR)(CHR)n-piperidino, -N(R)(CHR)(CHR)n-triazolo, -N(R)(CHR)n-piridino, ili
n je 1 do 6;
R predstavlja vodik, niži alkil ili niži alkenil, međusobno neovisne ako je prisutno više od jednog R;
R2 predstavlja nitro ili cijano;
R3 predstavlja vodik, niži aklil, =0, =S, -SR, -S(O)2-niži alkil, -(C3-C6) cikloalkil ili piperazino, prema potrebi supstituiran s nižim alkilom, ili -CONR2, -(CHR)nCONR2, -(CHR)nOR, -(CH2)n-CF3, -CF3, -(CHR)nOC(O)CF3, -(CHR)nCOOR, -(CHR)nSC6H5, pri čemu fenilna skupina prema potrebi može biti supstituirana s jednom do tri, međusobno neovisne niže alkilne, niže alkoksi, halogene, nitro ili cijano skupine,
-(CHR)n-1,3-diokso-l,3-dihidro-izoindol, -(CHR)n-tetrahidro-piran-2-iloksi ili - (CHR)n-S-niži alkil, ili
-NR2, -NRCO-niži alkil, -NRCHO, -N(R)(CHR)nCN, -N(R)(CHR)nCF3, -N(R)(CHR)(CHR)n-OR, -N(R)C(O)(CHR)nO-niži alkil, -NR(CHR)n-niži alkil, -NR(CHR) (CHR)n-OR, -N(R) (CHR) (CHR)n-O-fenil, pri čemu fenilna skupina prema potrebi može biti supstituirana s jednom do tri, međusobno neovisne niže alkilne, niže alkoksi, halogene, nitro ili cijano skupine,
-N(R)(CHR)n-niži alkenil, -N(R)(CHR)(CHR)n-O-(CHR)NOR, -N(R)(CHR)nC(O)O-niži alkil, -N(R)(CHR)nC(O) NR-niži alkil, -N(R)(CH2)n-2,2-dimetil-[1.3]dioksolan, -N(R)(CHR)(CHR)n-morfolino, -N(R)(CHR)n-piridino, -N(R)(CHR)(CHR)n-piperidino, -N(R)(CHR)(CHR)n-pirolidino, -N(R)(CHR)(CHR)n-O-piridino, -N(R)(CHR)(CHR)n-imidazolo, -N(R)(CHR)n-CH2-(CHR)n-OR, -N(R)(CHR)n-CR2-OR, -N(R)(CHR)n-CHOR-CH2OR, -N(R)(CHR)n-CHOR-(CHR)n-CH2OR, ili
-OR, -O(CHR)nCF3, -OCF3, -O(CHR) (CHR)n-O-fenil, pri čemu fenilna skupina prema potrebi može biti supstituirana s jednom do tri, međusobno neovisne niže alkilne, niže alkoksi, halogene, nitro ili cijano skupine, -O(CHR) (CHR)2-O-niži alkil, -O(CHR)n-O-piridino ili
-O-(CHR) (CHR)n-morfolino; i
R4 predstavlja vodik, niži alkil, niži alkenil ili nitro, ili
-OR, -OCF3, -OCF2-R, -OCF2-niži alkenil, -OCHRF, -OCHF-niži alkenil, -O(CHR)nCF3, ili -(CHR)nCHRF, - (CHR)nCF2R, -(CHR)nCF3, -(C3-C6) cikloalkil, -(CHR)n(C3-C6)cikloalkil, -(CHR)nCN, -(CHR)n-fenil, pri čemu fenilna skupina prema potrebi može biti supstituirana s jednom do tri, međusobno neovisne niže alkilne, niže alkoksi, halogene, nitro ili cijano skupine,
-(CHR) (CHR)nOR, -(CHR)nCHORCH2OR, -(CHR) (CHR)nNR2, -(CHR)nCOOR, -(CHR)(CHR)nOSi-niži alkil, -(CHR)(CHR)n-OS(O)2-niži alkil, -(CH2)n-CH=CF2, -CF3, -CF2-R, -CF2-niži alkenil, -CHRF, -CHF-niži alkenil, - (CHR)n-2,2-dimetil-[1.3]dioksolan, -(CH2)n-2-okso-azepan-1-il, -(CHR)(CHR)n-morfolino, -(CHR)n-piridino, -(CHR)(CHR)n-imidazolo, -(CHR)(CHR)n-triazolo, -(CHR)(CHR)n-pirolidino, prema potrebi supstituiran sa -(CH2)nOH, -(CHR)(CHR)n-3-hidroksi-pirolidino ili
-(CHR)(CHR)n-piperidino, ili
-NR2, -N(R)(CHR)n-piridino, -N(R)C(O)O-niži alkil, -N(CH2CF3)C(O)O-niži alkil, -N[C(O)O-niži alkil]2, -NR-NR-C(O)O-niži alkil ili -N (R) (CHR)nCF3, -NRCF3, -NRCF2-R, NRCF2-niži alkenil, -NRCHRF, -NRCHF-niži alkenil;
ili je odsutan, ako X predstavlja -N= ili =N-;
ili su R4 i R1 , ili R3 i R4 međusobno povezani sa skupinom -(CH2)3-5, -(CH2)2-N=, -CH=N-N=, -CH=CH-N=, -NH-CH=CH- ili -NR-CH2-CH2- i zajedno s N i C atomima na koje su povezani tvore dodatni prsten;
R5, R6 predstavljaju vodik, niži alkil, niži alkoksi, amino, nitro, -SO2NH2 ili halogen; ili
R5 i R6 su povezani na skupinu -O-CH2-O- i zajedno sa C atomima na koje su povezani tvore dodatni peteročlani prsten;
R7, R8 predstavljaju vodik, niži alkil, niži alkoksi, amino, nitro ili halogen;
R9, R10 predstavljaju vodik ili niži alkil;
R11, R12 predstavljaju vodik, niži alkil, hidroksi, niži alkoksi, niži alkoksikarboniloksi ili niži alkanoiloksi;
R13, R14 predstavljaju vodik, tricij ili niži alkil;
R15, R16 predstavljaju vodik, tricij, niži alkil, hidroksi, niži alkoksi, niži alkoksikarboniloksi ili niži alkanoiloksi ili zajedno tvore okso skupinu; ili
X predstavlja -N=, =N-, -NH<, >C= ili =C<;
Y predstavlja -N=, =N-, -NH-, -CH= ili =CH-; i
točkasta linija može biti veza,
kao i na njihove farmaceutski prihvatljive soli u njihovom racemičnom i optički aktivnom obliku.
2. Spojevi prema zahtjevu 1, naznačeni time, da R1 predstavlja =O ili hidroksi, a R2 je NO2 i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
3. Spojevi prema zahtjevu 1 ili 2, naznačeni time, da su to
3-etil-2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-S-il)-3H-pirimidin-4-on,
3-(2-fluor-etil)-2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-3H-pirimidin-4-on,
2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-3-(2,2,2-trifluor-etil)-3H-pirimidin-4-on, ili
2-metil-5-nitro-6-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-pirimidin-4-ol.
4. Spojevi prema zahtjevu 1, naznačeni time, da R1 predstavlja =O, a R je -CN i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
5. Spojevi prema zahtjevu 1 ili 4, naznačeni time, da su to
2-amino-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril,
6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril,
2-etilamino-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril,
1,2-dimetil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril,
1-etil-2-metil-6-okso4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril,
2-amino-l-etil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril,
1-ciklopropilmetil-2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril,
1-alil-2-metil-6-okso-4- (1,2,4, 5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril,
1-cijanometil-2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril,
1-(2-dimetilamino-etil)-2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril,
1-izopropil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril,
1-(2-hidroksi-etil)-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5~karbonitril,
2-(2-hidroksi-etil)-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril,
2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1-(2,2,2-trifluor-etoksi)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril,
2-metil-l-metilamino-6-okso-4-(1,2,4, 5-tetrahidro-benzo[d]azepin~3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril, ili
1-amino-2-metil-6-okso-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]-azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril.
6. Spojevi prema zahtjevu 1, naznačeni time, da R1 predstavlja 2,2,2-trifluoretoksi i R2 je CN.
7. Spojevi prema zahtjevu 1 ili 6, naznačeni time, dasu to
2-(2-morfolin-4-il-etilamino)-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin~3-il)-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-5-karbonitril,
2-(3-morfolin-4-il-propilamino)-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-5-karbonitril,
2-(2-hidroksi-etilamino)-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo-[d]azepin-3-il)-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-5-karbonitril, ili
(3-imidazol-l-il-propilamino)-4-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-6-(2,2,2-trifluor-etoksi)-pirimidin-5-karbonitril.
8. Spojevi prema zahtjevu 1, naznačeni time, da R1 predstavlja 3-[1,2,4]triazol-l-il-propoksi, a R2 je -N03 ili -CN.
9. Spoj prema zahtjevu 1 ili 8, naznačen time, da je to
3-[2-metil-5-nitro-6-(3-[1,2,4]triazol-1-il-propoksi)-pirimidin-4-il]-2, 3, 4, 5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin.
10. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da su R3 i R4 povezani na skupine -(CH2)3-5-, tako da zajedno s N i C atomima na koje su povezani tvore dodatni prsten, a R je -NO2 ili -CN.
11. Spoj prema zahtjevu 1 ili 10, naznačen time, da je to
4-okso-2-(1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-4,6,7,8,9,10-heksahidro-pirimido-[l,2-a]azepin-3-karbonitril.
12. Lijek, naznačen time, da sadrži spoj prema bilo kojem zahtjevu od 1 do 11, kao i njegove farmaceutski prihvatljive soli u racemičnom i optički aktivnom obliku i farmaceutski prihvatljive pomoćne tvari.
13. Lijek prema zahtjevu 12, naznačen time, da se upotrebljava za suzbijanje ili prevenciju akutnih i/ili kroničnih neuroloških poremećaja kao Što su epilepsija, udar kapi, kronični i akutni bol, psihoze, šizofrenija, Alzheimerova bolest spoznajnih poremećaja, nedostatak pamćenja, ograničena funkcija mozga uzrokovana bypass operacijama ili transplantatima, slabo dovođenje krvi u mozak, povrede spinalnog korda, povrede glave, hipoksija uzrokovana trudnoćom, kardijalni arest, hipoglikemija, Huntingtonova bolest, ALS, demencija uzrokovana AIDS-om, povrede očiju, retinopatija, idiopatski parkinsonizam ili parkinsonizam uzrokovan ljekovima kao i stanja koja dovode do glutamatne deficijencije funkcija, kao što su npr. mišićne spazme, konvulzije, migrena, urinarna inkontinencija, odvikavanje od pušenja, psihoze, odvikavanje od opijata, anksioznost, povraćanje, diskinezija i depresija.
14. Upotreba spojeva prema bilo kojem zahtjevu od 1 do 11 kao i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli u racemičnom i optički aktivnom obliku, naznačena time, da se oni koriste za suzbijanje ili prevenciju bolesti.
15. Upotreba spojeva formule 1 prema bilo kojem zahtjevu od 1 do 11 kao i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli u racemičnom i optički aktivnom obliku, naznačena time, da se oni koriste za proizvodnju lijekova za suzbijanje ili prevenciju akutnih i/ili kroničnih neuroloških poremećaja kao što su epilepsija, udar kapi, kronični i akutni bol, psihoze, šizofrenija, Alzheimerova bolest spoznajnih poremećaja, nedostatak pamćenja, ograničena funkcija mozga uzrokovana bypass operacijama ili transplantatima, slabo dovodenje krvi u mozak, povrede spinalnog korda, povrede glave, hipoksija uzrokovana trudnoćom, kardijalni arest, hipoglikemija, Huntingtonova bolest, ALS, demencija uzrokovana AIDS-om, povrede očiju, retinopatija, idiopatski parkinsonizam ili parkinsonizam uzrokovan ljekovima kao i stanja koja dovode do glutamatne deficijencije funkcija, kao što su npr. mišićne spazme, konvulzije, migrena, urinarna inkontinencija, odvikavanje od pušenja, psihoze, odvikavanje od opijata, anksioznost, povraćanje, diskinezija i depresija.
16. Spoj formule 1 prema bilo kojem zahtjevu od 1 do 11 kao i njegove farmaceutski prihvatljive, naznačen time, da se on upotrebljava za suzbijanje ili prevenciju akutnih i/ili kroničnih neuroloških poremećaja.
17. Postupak za proizvodnju spojeva formule 1 prema bilo kojem zahtjevu od 1 do 11 kao i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli, naznačen time, da obuhvaća
a) reakciju spoja formule
[image]
sa spojem formule
[image]
čime se dobije spoj formule
[image]
u kojoj supstituenti imaju gore opisana značenja, ili
b) reakciju spoja formule
[image]
u spoj formule
[image]
ili u spoj formule
[image]
u kojoj R2 do R16 imaju gore navedena značenja, a RI’ je niži alkil, -(C3-C6)cikloalkil, -(CHR)n-(C3-C6) cikloalkil, -(CHR)nCN, -(CHR)nCF3, -(CHR)(CHR)nNR2- ,(CHR) (CHR)nOR, -(CHR)n-niži alkenil, -CF3, -CF2-R, -CF2-niži alkenil, -CHRF, -CHF-niži alkenil, -CF2CRF2-, -CF2Br, -(CHR)nCF2Br, -(CHR)n-fenil, pri čemu fenilna skupina prema potrebi može biti supstituirana s jednom do tri, međusobno neovisne niže alkilne, niže alkoksi, halogene, nitro ili cijano skupine,
-(CHR)(CHR)n-morfolino, -(CHR) (CHR)n-pirolidino, -(CHR)(CHR)n-piperidino, -(CHR)(CHR)n-imidazolo, -(CHR)(CHR)n-triazolo, -(CHR)n-piridino, -(CHR)(CHR)n-OSi-niži alkil, -(CHR)(CHR)nOS(O)2-niži alkil, -(CH2)nCH=CF2, -(CHR)n-2,2-dimetil-[1.3]dioksolan, -(CHR)n-CHOR-CH2OR ili -(CHR)n-CHOR-(CHR)n-CH2OR;
c) reakciju spoja formule
[image]
sa spojem formule
[image]
čime se dobije spoj formule
[image]
u kojoj su supstituenti kao gore opisani, ili
d) reakciju spoja formule
[image]
s alkoholom, tiolom, primarnim ili sekundarnim aminom u spoj formule
[image]
u kojoj su supstituenti kao gore opisani, ili
e) reakciju spoja formule
[image]
u kojoj R11 u formuli VII predstavlja fluor, klor, brom ili trifluor-metansulfoniloksi skupinu, sa spojem formule
[image]
čime se dobije spoj formule
[image]
u kojoj su supstituenti kao gore opisani,
f) reakciju spoja formule
[image]
u kojoj RVI predstavlja fluor, klor, brom ili trifluor-metansulfoniloksi skupinu, sa spojem formule
[image]
čime se dobije spoj formule 1-5
[image]
u kojoj su supstituenti kao gore opisani, i, po želji, uvođenje i odstranjivanje zaštitnih skupina u spojevima formule I, alkiliranje OH ili NH funkcionalnih skupina u spojevima formule I, odcjepljenje eterskih funkcionalnih skupina, pretvorbu funkcionalne skupine u spoju formule I u drugu funkcionalnu skupinu izravno ili preko prikladne aktivacijske skupine, i, po želji, pretvorbu spoja formule 1 u farmaceutski prihvatljivu sol ili u njen optički aktivan oblik.
18. Spojevi opće formule I prema zahtjevima 1 do 11, naznačen time, da su proizvedeni postupkom u skladu sa zahtjevom 17.
19. Upotreba radio-obilježenog mGluRl receptor antagonista formule I prema zahtjevu 1, naznačena time, da se on koristi za ispitivanje vezanja.
20. Upotreba radio-obilježenog mGluRl receptor antagonista formule I za ispitivanje vezanja prema zahtjevu 19, naznačena time, da je to 3-etil-2-metil-6-okso-4-(1,1,2-tritricij-1,2,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-3-il)-1,6-dihidro-pirimidin-5-karbonitril.
21. Izum, naznačen time, da je u skladu s ovdje opisanim.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP99115557 | 1999-08-06 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HRP20000520A2 true HRP20000520A2 (en) | 2001-06-30 |
Family
ID=8238742
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HR20000520A HRP20000520A2 (en) | 1999-08-06 | 2000-08-02 | 1,2,4,5-TETRADYDRO-BENZO/d/AZEPINES |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6218385B1 (hr) |
JP (1) | JP3260350B2 (hr) |
KR (1) | KR100390116B1 (hr) |
CN (1) | CN1146455C (hr) |
AR (1) | AR025035A1 (hr) |
AT (1) | ATE254614T1 (hr) |
AU (1) | AU774485B2 (hr) |
BR (1) | BR0003375A (hr) |
CA (1) | CA2314798A1 (hr) |
CO (1) | CO5180625A1 (hr) |
DE (1) | DE60006618T2 (hr) |
ES (1) | ES2209728T3 (hr) |
HR (1) | HRP20000520A2 (hr) |
HU (1) | HUP0003112A3 (hr) |
ID (1) | ID26743A (hr) |
IL (1) | IL137688A0 (hr) |
MA (1) | MA26748A1 (hr) |
NO (1) | NO20003966L (hr) |
NZ (1) | NZ506096A (hr) |
PE (1) | PE20010467A1 (hr) |
PL (1) | PL341890A1 (hr) |
RU (1) | RU2240317C2 (hr) |
SG (1) | SG93251A1 (hr) |
TR (1) | TR200002298A3 (hr) |
UY (1) | UY26276A1 (hr) |
YU (1) | YU49700A (hr) |
ZA (1) | ZA200003927B (hr) |
Families Citing this family (35)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2002216095B2 (en) * | 2000-12-22 | 2005-12-01 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Tetrahydro-(benzo or thieno)-azepine-pyrazine and triazine derivatives as mglur 1 antagonists |
US6953787B2 (en) | 2002-04-12 | 2005-10-11 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | 5HT2C receptor modulators |
ES2401319T3 (es) | 2002-12-20 | 2013-04-18 | Glaxo Group Limited | Nuevo derivado de benzazepina |
BRPI0411470A (pt) * | 2003-06-17 | 2006-07-11 | Arena Pharm Inc | derivados de benzazepina úteis para o tratamento de doenças associadas com o receptor de 5ht2c |
ES2571220T3 (es) * | 2003-06-17 | 2016-05-24 | Arena Pharm Inc | Clorhidrato de 8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina |
WO2005042490A1 (en) * | 2003-10-22 | 2005-05-12 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Benzazepine derivatives and methods of prophylaxis or treatment of 5ht2c receptor associated diseases |
US20080009478A1 (en) * | 2003-10-22 | 2008-01-10 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Benzazepine Derivatives and Methods of Prophylaxis or Treatment of 5Ht2c Receptor Associated Diseases |
ATE442359T1 (de) | 2004-12-21 | 2009-09-15 | Arena Pharm Inc | Kristalline formen von (r)-8-chlor-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-be zazepinhydrochlorid |
NZ555482A (en) * | 2004-12-23 | 2011-01-28 | Arena Pharm Inc | Compositions comprising a 5HT2C receptor modulator and 2-methylamphetamine and methods of use |
EP2258359A3 (en) | 2005-08-26 | 2011-04-06 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin |
CA2620333A1 (en) | 2005-08-26 | 2007-03-01 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by muscarinic receptor modulation |
AU2006304787A1 (en) | 2005-10-21 | 2007-04-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by PDE inhibition |
WO2007053596A1 (en) | 2005-10-31 | 2007-05-10 | Braincells, Inc. | Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis |
US20100216734A1 (en) | 2006-03-08 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by nootropic agents |
CN101466684B (zh) * | 2006-04-03 | 2012-06-20 | 艾尼纳制药公司 | 8-氯-1-甲基-2,3,4,5-四氢-1h-3-苯并氮杂卓的制备工艺和其相关中间体 |
US7678808B2 (en) | 2006-05-09 | 2010-03-16 | Braincells, Inc. | 5 HT receptor mediated neurogenesis |
EP2021000A2 (en) | 2006-05-09 | 2009-02-11 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by modulating angiotensin |
EP1873527A1 (en) * | 2006-06-30 | 2008-01-02 | Schwarz Pharma Ag | Method for identifying CRMP modulators |
AU2007292848A1 (en) | 2006-09-08 | 2008-03-13 | Braincells, Inc. | Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative |
US20100184806A1 (en) | 2006-09-19 | 2010-07-22 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by ppar agents |
ES2610508T3 (es) | 2006-11-22 | 2017-04-27 | Clinical Research Associates, Llc | Métodos para tratar el síndrome de Down, el síndrome del cromosoma X frágil y el autismo |
SG177128A1 (en) * | 2006-12-05 | 2012-01-30 | Arena Pharm Inc | Processes for preparing (r)-8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine and intermediates thereof |
TW200845978A (en) * | 2007-03-07 | 2008-12-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives |
WO2009111004A1 (en) | 2008-03-04 | 2009-09-11 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Processes for the preparation of intermediates related to the 5-ht2c agonist (r)-8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine |
US20100216805A1 (en) | 2009-02-25 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations |
US8952197B2 (en) | 2009-06-18 | 2015-02-10 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Processes for the preparation of 5-HT2C receptor agonists |
US20130058915A1 (en) | 2010-03-02 | 2013-03-07 | Children's Medica Center Corporation | Methods and compositions for treatment of angelman syndrome and autism spectrum disorders |
WO2011150380A1 (en) | 2010-05-28 | 2011-12-01 | Xenoport, Inc. | Methods of treatment of fragile x syndrome, down's syndrome, autism and related disorders |
KR20130112848A (ko) | 2010-06-02 | 2013-10-14 | 아레나 파마슈티칼스, 인크. | 5-ht2c 수용체 아고니스트의 제조 방법 |
WO2012009646A1 (en) | 2010-07-15 | 2012-01-19 | Xenoport, Inc. | Methods of treating fragile x syndrome, down's syndrome, autism and related disorders |
MX2013002421A (es) | 2010-09-01 | 2013-05-17 | Arena Pharm Inc | Sales no hidroscopicas de agonistas de 5-ht2c. |
EP2611449A1 (en) | 2010-09-01 | 2013-07-10 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Administration of lorcaserin to individuals with renal impairment |
AU2011296014A1 (en) | 2010-09-01 | 2013-04-04 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Salts of lorcaserin with optically active acids |
SG188362A1 (en) | 2010-09-01 | 2013-04-30 | Arena Pharm Inc | Modified-release dosage forms of 5-ht2c agonists useful for weight management |
CA2886875A1 (en) | 2012-10-09 | 2014-04-17 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Method of weight management |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4206210A (en) * | 1977-01-19 | 1980-06-03 | Smithkline Corporation | Alkylthio-7,8-dihdroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines having dopaminergic activity |
CZ400992A3 (en) * | 1990-11-06 | 1993-12-15 | Pfizer | Quinazoline derivatives for enhancing anti-tumor activity |
US5241065A (en) * | 1992-02-25 | 1993-08-31 | Schering Corporation | 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepines having anti-psychotic activity |
-
2000
- 2000-07-27 ES ES00116091T patent/ES2209728T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-27 AT AT00116091T patent/ATE254614T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-07-27 DE DE60006618T patent/DE60006618T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-08-01 US US09/630,702 patent/US6218385B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-08-01 NZ NZ506096A patent/NZ506096A/xx unknown
- 2000-08-01 MA MA26033A patent/MA26748A1/fr unknown
- 2000-08-01 CA CA002314798A patent/CA2314798A1/en not_active Abandoned
- 2000-08-02 ID IDP20000655A patent/ID26743A/id unknown
- 2000-08-02 HR HR20000520A patent/HRP20000520A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2000-08-02 PE PE2000000768A patent/PE20010467A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-08-02 ZA ZA200003927A patent/ZA200003927B/xx unknown
- 2000-08-02 SG SG200004344A patent/SG93251A1/en unknown
- 2000-08-02 AU AU48979/00A patent/AU774485B2/en not_active Ceased
- 2000-08-03 IL IL13768800A patent/IL137688A0/xx unknown
- 2000-08-03 CO CO00058410A patent/CO5180625A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-08-04 JP JP2000236848A patent/JP3260350B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-08-04 KR KR10-2000-0045324A patent/KR100390116B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-08-04 AR ARP000104022A patent/AR025035A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-08-04 RU RU2000120522/04A patent/RU2240317C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-08-04 NO NO20003966A patent/NO20003966L/no not_active Application Discontinuation
- 2000-08-04 UY UY26276A patent/UY26276A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-08-04 CN CNB001225235A patent/CN1146455C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-08-04 TR TR2000/02298A patent/TR200002298A3/tr unknown
- 2000-08-04 HU HU0003112A patent/HUP0003112A3/hu unknown
- 2000-08-07 PL PL00341890A patent/PL341890A1/xx unknown
- 2000-08-07 BR BR0003375-8A patent/BR0003375A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-08-07 YU YU49700A patent/YU49700A/sh unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HRP20000520A2 (en) | 1,2,4,5-TETRADYDRO-BENZO/d/AZEPINES | |
EP1074549B1 (en) | Tetrahydro-benzo(d)azepines and their use as antagonists at metabotropic glutamate receptors | |
JP3398152B2 (ja) | 1n−アルキル−n−アリールピリミジンアミンおよびその誘導体 | |
US6107301A (en) | 1N-alkyl-N-arylpyrimidinamines and derivatives thereof | |
ES2313110T3 (es) | Compuestos de cetolactama y su utilizacion. | |
CA2689989A1 (en) | Heterocyclic compounds and uses thereof | |
EP1646389A1 (en) | Pyrimidine-2,4-dione derivatives as gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists | |
JPH0597851A (ja) | 窒素含有6員環複素環を結合させるアンギオテンシンii拮抗薬 | |
JPH05140154A (ja) | 置換チオフエン又はフランを組みこんだアンギオテンシンii拮抗薬 | |
CA2296014A1 (en) | Aryl-and arylamino-substituted heterocycles as corticotropin releasing hormone antagonists | |
KR20140103996A (ko) | Lrrk2 조절제로서 아미노피리미딘 유도체 | |
ES2340941T3 (es) | Compuestos de 4-piperazinil-pirimidina adecuados para tretar trastornos que responden a modulacion del receptor d 3 de dopamina. | |
EP1644342A1 (en) | Gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists and methods relating thereto | |
MXPA00007661A (en) | Tetrahydro-benzo(d)azepines and their use as antagonists at metabotropic glutamate receptors | |
CZ20002831A3 (cs) | 1.2.4.5-Tetrahydrobenzo/d/azepinové deriváty, způsob jejich přípravy a jejich použití | |
TW200303316A (en) | Substituted indolizine-like compounds and methods of use |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A1OB | Publication of a patent application | ||
AIPI | Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application | ||
ODBC | Application rejected |