HRP20000255A2 - Use of thiazolidinediones for the treatment of hyperglycaemia - Google Patents

Description

Ovaj izum se odnosi na novu metodu liječenja, posebice na metodu liječenja i/ili profilakse nekih, određenih hiperglikemija.

European Patent Application, broj publikacije 0,306,228 se odnosi na neke derivate tiazolidindiona za koje se otkrilo da imaju hipoglikemijsko i hipolipidemijsko djelovanje. Jedan poseban tiazolidindion pokazan u EP 0306228 je 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoksi]benzil]tiazolidin-2,4-dion (ovdje nadalje naznačen kao 'spoj(I)'). WO 94/05659 prikazuje neke soli spoja (I) uključujući maleatne soli.

Spoj (I)je primjer iz razreda antihiperglikemijskih tvari poznatih kao "insulin sensitisers" (ili "tvari koje pospješuju djelovanje insulina"). Spoj (I)je osobit tiazolidindionski "insulin sensitiser".

European Patent Applications, brojevi publikacija: 0008203, 0139421, 0032128,0428312,0489663,0155845, 0257781, 0208420, 0177353, 0319189, 0332331, 0332332, 0528734, 0508740; International Patent Application, brojevi publikacija: 92/18501, 93/02079,93/22445 i United States Patent. brojevi: 5104888 i 5478852, također pokazuju određene tiazolidindionske "insulin sensitiser-e".

Druge serije spojeva za koje se uopćeno smatra da imaju djelovanje "insulin sensitiser-a" su one tipizirane pomoću spojeva prikazanih u International Patent Applications, brojevi publikacija WO 93/21166 i WO 94/01420. Ovi spojevi se ovdje navode kao "aciklički inzulinski sensitiser-i". Drugi primjeri acikličkih inzulinskih sensitiser-a su oni pokazani u United States Patent broj 5232945 i International Patent Application, brojevi publikacija WO 92/03425 i WO 91/19702.

Primjeri drugih inzulinskih sensitiser-a su oni pokazani u European Patent Application, broj publikacije 0533933, Japanese Patent Application, broj publikacije 05271204 i United State Patent broj 5264451.

Izvješće ekspertnog odbora za dijagnostiku i klasifikaciju dijabetesa melitusa (Diabetes Care, vol 20(7), 1997, 1183-1197) smatra daje dijabetes tip 2 karakteriziran razinom glukoze u plazmi na tašte od ≥ 126 mg /dl (gdje se na tašte definira kao ne uzimanje nikakvih kalorija kroz najmanje 8 sati). U istom izvješću se također opisuje kako se dijabetes obično pojavljuje u razdoblju od nekoliko godina što je karakterizirano porastom razine glikemije u serumu na tašte za razliku od razine koja se uopćeno smatra normalnom - razina glukoze u plazmi od približno 110 mg/dl - prema navedenim značajkama hiperglikemije čistog tip 2 dijabetesa. Izvješće se također odnosi na metaboličke stadije između normalne homeostaze glukoze i dijabetesa, uključujući oslabljenu toleranciju prema glukozi i smanjenu glukozu na tašte.

Iz EP 0306228 je poznato da je spoj 1 koristan u profilaksi hiperglikemije i stoga za liječenje smanjene tolerancije prema glukozi. Interantional Patent Application, broj publikacije WO 95/07694 također otkriva da se tiazolidindioni mogu koristiti u liječenju smanjene tolerancije prema glukozi da se spriječi ili uspori početak dijabetesa melitusa tip 2. Međutim, EP 0306228 i WO 95/07694 ne spominju liječenje bilo kojeg specifičnog raspona hiperglikemije.

Pokazano je da spoj (I) osigurava posebice koristan učinak na kontrolu glikemije u rasponu hiperglikemije od povišene normalne do 126 140 mg/dl, tako da odlaže ili sprječava dalje povišenje hiperglikemije.

U skladu s tim, izum osigurava metodu za liječenje hiperglikemije, posebice hiperglikemije na tašte, naznačenu time što je razina glukoze u plazmi u rasponu od povišene normalne do ≤ 126 mg/dl, i ta metoda obuhvaća primjenu učinkovite ne-toksične i farmaceutski prihvatljive količine insulin sensitiser-a, na sisavcu kojemu je potrebna.

U skladu s tim, ovaj izum osigurava metodu za poboljšanje kontrole glikemije u stanjima karakteriziranim hiperglikemijom, posebice hiperglikemijom na tašte, naznačenu time što se poboljšanje osigurava kod hiperglikemija naznačenim time što je razina glukoze u plazmi u rasponu od povišene normalne do ≤ 126 mg/dl, i tako odlaže ili sprječava dalje povišenje hiperglikemije, i ta metoda obuhvaća primjenu učinkovite ne-toksične i farmaceutski prihvatljive količine insulin sensitiser-a, na sisavcu kojemu je potrebna.

Još u slijedećem aspektu, izum osigurava metodu za profilaksu hiperglikemije, posebice hiperglikemije na tašte, naznačenu time što je razina glukoze u plazmi u rasponu od > 126 mg/dl, ta metoda obuhvaća primjenu učinkovite ne-toksične i farmaceutski prihvatljive količine insulin sensitiser-a, na sisavcu kojemu je potrebna.

Jedna posebna skupina stanja koja su ovdje definirana, dodatno karakterizirana kao hiperglikemija na tašte naznačena time što je razina glukoze u plazmi na tašte u rasponu od povišene normalne do ≤ 126 mg/dl se dalje označuje kao hiperglikemija naznačena time što je razina glukoze u plazmi nakon oralnog testa tolerancije glukoze u rasponu od <140 mg/dl.

Slijedeća skupina stanja koja se ovdje definiraju, dodatno karakterizirana kao hiperglikemija na tašte u rasponu od povišene normalne do manje od ≤ l26mg/dl se dalje označuje kao hiperglikemija naznačena time što je razina glukoze u plazmi nakon oralnog testa tolerancije glukoze u rasponu od 140 do < 200 mg/dl.

Prikladan insulin sensitiser je tiazolidindion insulin sensitiser.

Prikladan tiazolidindionski insulin sensitiser je spoj (I), ili njegov tautomerni spoj, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, ili njegov farmaceutski prihvatljiv solvat.

Drugi prikladni tiazolidindionski insulin sensitiser-i uključuju (+)-5-[[4-[(3,4-dihidro-6-hidroksi-2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzopiran-2-il)metoksi]fenil]meti]-2,4-tiazolidindion (ili troglitazon),

5-[4-[(1-metilcikloheksil)metoksi]benzil]tiazolidin-2,4-dion (ili ciglitazon),

5-[4-[2-(5-etilpiridin-2-il)etoksi]-benzil]tiazolidin-2,4-dion (ili pioglitazon) ili

5-[2-benzil-2,3-dihidrobenzopiran)-5-ilmetil]tiazolidin-2,4-dion (ili englitazon).

U jednom posebnom aspektu, metoda obuhvaća primjenu 2 do 12 mg spoja (I), osobito kada se primjenjuje dnevno.

Posebice metoda obuhvaća primjenu od 2 do 4, 4 do 8 ili 8 do 12 mg spoja (I) dnevno.

Posebice, metoda obuhvaća primjenu od 2 do 4 mg spoja (I), osobito kada se primjenjuje dnevno.

Posebice, metoda obuhvaća primjenu od 4 do 8 mg, veću nego što je 4 na primjer 4.1, do 8 mg, spoja (I), posebice kada se primjenjuje dnevno.

Posebice, metoda obuhvaća primjenu od 8 do 12 mg spoja (I), osobito kada se primjenjuje dnevno.

Poželjno, metoda obuhvaća primjenu od 2 mg spoja (I), osobito kada se primjenjuje dnevno.

Poželjno, metoda obuhvaća primjenu od 4 mg spoja (I), osobito kada se primjenjuje dnevno.

Poželjno, metoda obuhvaća primjenu od 8 mg spoja (I), osobito kada se primjenjuje dnevno.

Razumljivo je da se insulin sensitiser, kao što je spoj (I) primjenjuje u farmaceutski prihvatljivom obliku, uključujući farmaceutski prihvatljive derivate kao što su farmaceutski prihvatljive soli, esteri i njegovi solvati, koji su prikladni.

Prikladni oblici farmaceutski prihvatljivih soli insulin sensitisera, kao što je spoj (I), uključuju one opisane u gore spomenutim patentima i aplikacijama patenata kao što je opisano u EP 0306228 i WO 94/05659 za spoj (I).

Poželjna farmaceutski prihvatljiva sol za spoj (I)je maleat.

Prikladni farmaceutski prihvatljivi oblici solvata insulin sensitiser-a, kao što je spoj (I), uključuju one opisane u gore spomenutim patentima i aplikacijama patenata, kao što je u EP 0306228 i WO 94/05659 za spoj (I), osobito hidrati.

Tiazolidindionski insulin sensitiser-i, kao što je spoj (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, mogu se pripraviti uporabom poznatih metoda, na primjer onih opisanih u gore spomenutim patentima i aplikacijama patenata kao što su EP 0306228 i WO 94/05659 za spoj (I). Otkrića iz gore spomenutih patenata i aplikacija patenata, kao što su EP 0306228 i WO 94/05659 u ovdje uključena putem referenci.

Tiazolidindionski insulin sensitiser-i kao što je spoj (I), mogu postojati u jednom od nekoliko tautomernih oblika, od kojih su svi ovdje uključeni ili kao samostalni tautomerni oblici ili kao njihove mješavine. Neki od insulin sensitiser-a, kao što je spoj (I), sadrže jedan ili više kiralnih ugljikovih atoma, i stoga mogu postojati u dva ili više stereoizomernih oblika. Svi takvi oblici su ovdje uključeni ili kao samostalni izomeri ili kao mješavine izomera, uključujući racemate.

Pojam "farmaceutski prihvatljiv" kako se ovdje koristi podrazumijeva humanu i veterinarsku uporabu: na primjer pojam "farmaceutski prihvatljiv" podrazumijeva veterinarski prihvatljiv spoj.

Kako se ovdje koristi oralni test tolerancije na glukozu je onaj koji se navodi u Diabetes Care vol 20 (7), 1997, 1183-1197.

Kako se ovdje koristi "povišena normalna" hiperglikemija treba ju shvatiti kao uopćeno razumljivu u struci, sa referencom na primjer u Report of the Expert Committee of the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus ali se obično uzima u značenju glikemije naznačene time što je razina glukoze u plazmi >110 mg/dl.

U metodi ovog izuma aktivne tvari se poželjno primjenjuju u obliku farmaceutskih pripravaka. Kao što je gore pokazano, takvi pripravci mogu uključivati oba medikamenta ili samo jednog od njih.

Takvi pripravci mogu se spravljati miješanjem insulin sensitiser-a kao što je spoj (I) i osobito u količini od 2 do 12 mg spoja (I), i njegovog farmaceutski prihvatljivog nosača.

Uobičajeno su pripravci prilagođeni za oralnu primjenu. Međutim, mogu se prilagoditi i drugim oblicima primjene, na primjer parenteralnoj primjeni, sublingvalnoj ili transdermalnoj primjeni.

Pripravci mogu biti u obliku tableta, kapsula, praha, granula, lozenga, supozitorija, praha za rekonstituciju, ili tekućih pripravaka, kao što su oralne ili sterilne parenteralne otopine ili suspenzije.

Da se dobije konzistencija za primjenu poželjno je da pripravak iz ovog izuma bude u obliku jedinične doze.

Oblici jedinične doze za oralnu primjenu mogu biti tablete i kapsule i mogu sadržavati uobičajene ekscipijente kao što su tvari za vezivanje, na primjer sirup, akacija, želatina, sorbitol, tragakant, ili polivinilpirolidon; tvari za punjenje, na primjer laktozu, šećer, kukuruzni škrob, kalcij fosfat, sorbitol ili glicin; lubrikante za spravljanje tableta, na primjer magnezij stearat; tvari za disintegraciju, na primjer škrob, polivinilpirolidon, natrijev škrobni glikolat ili mikrokristalnu celulozu; ili farmaceutski prihvatljive tvari za vlaženje kao što je natrijev lauril sulfat.

Pripravci su poželjno u obliku jedinične doze u količini koja je prikladna za odgovarajuću dnevnu dozu.

Prikladne doze za insulin sensitiser-e uključuju one koje su prikazane u gore spomenutim patentima i aplikacijama patenata.

Prikladne doze, uključujući jedinične doze, spoja (I) sadrže 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 i 12 mg spoja (I).

U liječenju koje sadrži druge pripravke osim spoja (I), potrebne doze i oblici primjene su uopćeno kao što je opisano u gore spomenutim publikacijama patenata koje su kao što se gore navodi ovdje uključene putem reference. Jedan primjer uključuje primjenu od 200 - 800 mg troglitazona, na primjer 200, 300 ili 400 mg.

Za vrijeme liječenja medikamenti se mogu primijeniti od 1 do 6 puta dnevno, ali najpoželjnije je 1 ili 2 puta na dan.

Čvrsti oralni pripravci mogu se pripremiti pomoću konvencionalnih metoda za miješanje, punjenje i spravljanje tableta. Ponavljana miješanja mogu se koristiti za raspodjelu aktivne tvari u onim pripravcima koji koriste velike količine tvari za punjenje. Takvi zahvati su naravno uobičajeni u struci. Tablete mogu biti obavijene u skladu sa metodama koje su dobro poznate u normalnoj farmaceutskoj praksi, posebice kod enteralnog obavijanja.

Oralni tekući pripravci mogu biti u obliku, na primjer, emulzija, sirupa ili eliksira, ili mogu biti predstavljeni kao suhi proizvodi za rekonstituciju sa vodom ili drugim prikladnim vehikulumom prije uporabe. Takvi tekući pripravci mogu sadržavati uobičajene dodatke kao što su suspendirajuće tvari, na primjer sorbitol, sirup, metil celuloza, želatina, hidroksietilceluloza, karboksimetilceluloza, gel aluminij stearata, hidrogenizirane jestive masti; emulgirajuće tvari, na primjer lecitin, sorbitan monooleat, ili akaciju; ne - vodene vehikulume (koji mogu uključivati jestiva ulja) na primjer bademovo ulje, frakcionirano kokosovo ulje, uljne estere kao što su esteri glicerina, propilen glikol, ili etilni alkohol, prezervative, na primjer metil ili propil p-hidroksibenzoat ili sorbičnu kiselinu; i ako se želi uobičajene tvari za poboljšanje okusa ili za bojanje.

Za parenteralnu primjenu, oblici tekuće jedinične doze se pripremaju uporabom spoja i sterilnog vehikuluma., i, ovisno o upotrijebljenoj koncentraciji, mogu biti ili suspendirani ili otopljeni u vehikulumu. Kod spravljanja otopina spoj se može otopiti u vodi za injekcije i sterilizirati pomoću filtra prije punjenja u prikladne ampule ili bočice i zatvaranja. Prednost je da se adjuvansi kao što je lokalni anestetik, prezervativ i puferske tvari mogu otopiti u vehikulumu. Da se poboljša stabilnost, pripravak se može smrznuti nakon punjenja u bočice i voda odstraniti pod vacuum-om. Parenteralne suspenzije se spravljaju na potpuno isti način, osim što se spoj (I) suspendira u vehikulumu umjesto da se otapa, i sterilizacija se ne može postići putem filtracije. Spoj se može sterilizirati izlaganjem etilen oksidu prije suspendiranja u sterilne posude. Prednost je da je surfaktant ili tvar za vlaženje uključena u pripravak da se olakša jednolika raspodjela spoja.

Pripravci mogu sadržavati od 0.1% do 99% težine, poželjno od 10 - 60% težine, aktivne tvari, ovisno o metodi primjene.

Pripravak može, ako se želi, biti u obliku pakovanja koje je popraćeno sa pisanim ili tiskanim uputstvima za uporabu.

Pripravci se pripremaju i oblikuju u skladu sa uobičajenim metodama, kao što su one prikazane u standardnom referentnom tekstu, na primjer British and US Pharamcopoeias, Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia (London, The Pharmaceutical Press) and Harry's Cosmeticology (Leonard Hill Books).

U skladu s tim, izum osigurava uporabu jednog insulin sensitiser-a, kao što je spoj (I), i osobito u količini od 2 do 12 mg, za proizvodnju lijeka za liječenje hiperglikemije, posebice hiperglikemije na tašte, naznačenu time što je razina glukoze u plazmi u rasponu od povišene normalne do ≤ 126 mg/dl.

Izum također osigurava uporabu jednog insulin sensitiser-a, kao što je spoj (I) i to osobito u količini od 2 do 12 mg, za proizvodnju lijeka za poboljšanje kontrole glikemije u stanjima koja su karakterizirana hiperglikemijom, posebice hiperglikemijom na tašte, s time da se poboljšanje osigurava naznačeno time što je razina glukoze u plazmi u rasponu od povišene normalne do ≤ 126 mg/dl, i stoga odlaže ili sprječava dalje povišenje hiperglikemije.

U daljem aspektu, izum osigurava uporabu jednog insulin sensitiser-a, kao što je spoj (I) i osobito u količini od 2 do 12 mg, za proizvodnju lijeka za profilaksu hiperglikemije, posebice hiperglikemije na tašte, naznačene time što je razina glukoze u plazmi > 126 mg/dl.

Posebice ovaj izum osigurava farmaceutski pripravak koji sadrži jedan insulin sensitiser, kao što je spoj (I) i osobito u količini od 2 do 12 mg/dl, i njegov farmaceutski prihvatljiv nosač, za uporabu u liječenju hiperglikemije, osobito hiperglikemije na tašte, naznačene time što je razina glukoze u plazmi u rasponu od povišene normalne do ≤ 126 mg/dl ili za poboljšanje kontrole glikemije u stanjima karakteriziranim hiperglikemijom na tašte, a poboljšanje se osigurava u rasponu hiperglikemije naznačene time što je razina glukoze u plazmi u rasponu od povišene normalne do ≤ 126 mg/dl, i stoga odlaže ili sprječava dalje povišenje hiperglikemije ili za profilaksu hiperglikemije, osobito hiperglikemije na tašte, naznačene time što je razina glukoze u plazmi > 126 mg/dl.

Nikakvi nepovoljni toksični učinci nisu za očekivati kod pripravaka ili metoda iz ovog izuma u gore spomenutim rasponima doza.

Claims (12)

1. Metoda za liječenje hiperglikemije naznačena time što je razina glukoze u rasponu od povišene normalne do ≤ 126 mg/dl, a ta metoda obuhvaća primjenu učinkovite ne - toksične i farmaceutski prihvatljive količine jednog insulin sensitiser-a, na sisavcu kojemu je potrebna.

2. Metoda u skladu sa zahtjevom 1, naznačena time što je hiperglikemija, hiperglikemija na tašte.

3. Metoda u skladu sa zahtjevom 2, naznačena time što je hiperglikemija karakterizirana razinom glukoze u plazmi na tašte u rasponu od povišene normalne do ≤ 126 mg/dl i dalje je karakterizirana putem hiperglikemije koja slijedi oralni test tolerancije na glukozu naznačen time što je razina glukoze u plazmi < 140 mg/dl.

4. Metoda u skladu sa zahtjevom 2, naznačena time što je hiperglikemija karakterizirana razinom glukoze u plazmi na tašte u rasponu od povišene normalne do ≤ 126 mg/dl, i dalje je karakterizirana putem hiperglikemije koja slijedi oralni test tolerancije na glukozu u rasponu od 140 do < 200 mg/dl.

5. Metoda u skladu sa bilo kojim od zahtjeva 1 do 4, naznačena time što je insulin sensitiser tiazolidindionski insulin sensitiser.

6. Metoda u skladu sa bilo kojim od zahtjeva 1 do 5, naznačena time što je insulin sensitizer spoj (I).

7. Metoda u skladu sa zahtjevom 6, naznačena time što se dnevno primjenjuje 2 do 12 mg spoja (I).

8. Metoda u skladu sa bilo kojim od zahtjeva 1 do 4, naznačena time što je insulin sensitiser izabran sa liste koja se sastoji od: (+)-5-[[4-[(3,4-dihidro-6-hidroksi-2,5,7,8-tetrametil-2H-l-benzopiran-2-il)metoks]fenil]metil]-2,4-tiazolidindion (ili troglitazon), 5-[4-[(1-metilcikloheksil)metoksi]benzil]tiazolidin-2,4-dion (ili ciglitazon), 5-[4-[2-(5-etilpiridin-2-il)etoksi]benzil]tiazolidin-2,4-dion (ili pioglitazon ) i 5-[(2-benzil-2,3-dihidrobenzopiran)-5-ilmetil]tiazolidin-2,4-dion (ili englitazon); ili njihovi tautomerni oblici, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, ili njihovi farmaceutski prihvatljivi solvati.

9. Metoda u skladu sa bilo kojim od zahtjeva 1 do 8, naznačena time što je insulin sensitiser u obliku pripravaka prilagođenih za oralnu primjenu.

10. Metoda u skladu sa zahtjevom 9, naznačena time što je pripravak u obliku jedinične doze.

11. Uporaba insulin sensitiser-a za proizvodnju lijeka za liječenje hiperglikemije naznačene time što je razina glukoze u plazmi u rasponu od povišene normalne do ≤ 126 mg/dl.

12. Farmaceutski pripravak koji sadrži jedan insulin sensitiser i farmaceutski prihvatljivog nosača, za uporabu u liječenju hiperglikemije naznačene time što je razina glukoze u plazmi u rasponu od povišene normalne do ≤ 126 mg/dl.