GR1010103B - 3-indol-2-ylmethylidene-indolin-2-ones as autotaxin inhibitors - Google Patents
3-indol-2-ylmethylidene-indolin-2-ones as autotaxin inhibitors Download PDFInfo
- Publication number
- GR1010103B GR1010103B GR20200100388A GR20200100388A GR1010103B GR 1010103 B GR1010103 B GR 1010103B GR 20200100388 A GR20200100388 A GR 20200100388A GR 20200100388 A GR20200100388 A GR 20200100388A GR 1010103 B GR1010103 B GR 1010103B
- Authority
- GR
- Greece
- Prior art keywords
- group
- fibrosis
- hydrogen
- autotaxin
- atx
- Prior art date
Links
- 102100021977 Ectonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase family member 2 Human genes 0.000 title claims abstract description 77
- 108050004000 Ectonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase family member 2 Proteins 0.000 title claims abstract description 76
- KFGPDFWWTNSMLP-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-indol-2-ylmethylidene)-1h-indol-2-one Chemical class C1=CC=C2NC(C=C3C4=CC=CC=C4NC3=O)=CC2=C1 KFGPDFWWTNSMLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 9
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 42
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 38
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 38
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical class [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 17
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 claims abstract description 11
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims abstract description 11
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 208000025721 COVID-19 Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims abstract description 9
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 230000009787 cardiac fibrosis Effects 0.000 claims abstract description 8
- 201000002793 renal fibrosis Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 13
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 11
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims description 11
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- -1 hydroxy- Chemical class 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000005113 hydroxyalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 15
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 13
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract description 3
- 125000004769 (C1-C4) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N Oxindol Natural products C1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 38
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 23
- WRGQSWVCFNIUNZ-GDCKJWNLSA-N 1-oleoyl-sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O WRGQSWVCFNIUNZ-GDCKJWNLSA-N 0.000 description 17
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 13
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 12
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 8
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 8
- 108010022198 alkylglycerophosphoethanolamine phosphodiesterase Proteins 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 7
- RYCNUMLMNKHWPZ-SNVBAGLBSA-N 1-acetyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CC(=O)OC[C@@H](O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C RYCNUMLMNKHWPZ-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 6
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 5
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 5
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 5
- PKYCWFICOKSIHZ-UHFFFAOYSA-N 1-(3,7-dihydroxyphenoxazin-10-yl)ethanone Chemical compound OC1=CC=C2N(C(=O)C)C3=CC=C(O)C=C3OC2=C1 PKYCWFICOKSIHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 4
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 3
- 108010000659 Choline oxidase Proteins 0.000 description 3
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 3
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 3
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 3
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 3
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 3
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 3
- IRQRBVOQGUPTLG-UHFFFAOYSA-M sodium;3-(n-ethyl-3-methylanilino)-2-hydroxypropane-1-sulfonate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)CC(O)CN(CC)C1=CC=CC(C)=C1 IRQRBVOQGUPTLG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QJKBRWSJWQVKLY-UKTHLTGXSA-N (3e)-3-[(2-chloro-1h-indol-3-yl)methylidene]-1h-indol-2-one Chemical class O=C/1NC2=CC=CC=C2C\1=C/C1=C(Cl)NC2=CC=CC=C21 QJKBRWSJWQVKLY-UKTHLTGXSA-N 0.000 description 2
- RLFWWDJHLFCNIJ-UHFFFAOYSA-N 4-aminoantipyrine Chemical compound CN1C(C)=C(N)C(=O)N1C1=CC=CC=C1 RLFWWDJHLFCNIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006154 Chronic hepatitis C Diseases 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N benzopyrrole Natural products C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 230000009087 cell motility Effects 0.000 description 2
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010710 hepatitis C virus infection Diseases 0.000 description 2
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 description 2
- 201000004071 non-specific interstitial pneumonia Diseases 0.000 description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- 125000000027 (C1-C10) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- JOQLZZBYKRJVBI-UHFFFAOYSA-N 1,3,4,5-tetrahydroindol-2-one Chemical compound C1=CCCC2=C1NC(=O)C2 JOQLZZBYKRJVBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASWBNKHCZGQVJV-HSZRJFAPSA-N 1-hexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C ASWBNKHCZGQVJV-HSZRJFAPSA-N 0.000 description 1
- WJPUSBXHRMJFCB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-indole-2-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2NC(C=O)CC2=C1 WJPUSBXHRMJFCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000022309 Alcoholic Liver disease Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000000419 Chronic Hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 201000010915 Glioblastoma multiforme Diseases 0.000 description 1
- 206010019799 Hepatitis viral Diseases 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 101000897035 Homo sapiens Ectonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase family member 2 Proteins 0.000 description 1
- 201000009794 Idiopathic Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102400000743 NPP Human genes 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 102000009609 Pyrophosphatases Human genes 0.000 description 1
- 108010009413 Pyrophosphatases Proteins 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000012300 Sequence Analysis Methods 0.000 description 1
- 102000000890 Somatomedin B domains Human genes 0.000 description 1
- 108050007913 Somatomedin B domains Proteins 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000011360 adjunctive therapy Methods 0.000 description 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 210000003567 ascitic fluid Anatomy 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000003305 autocrine Effects 0.000 description 1
- 208000037979 autoimmune inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 1
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000011712 cell development Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000021617 central nervous system development Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000003596 drug target Substances 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerol group Chemical group OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000000126 in silico method Methods 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 208000036971 interstitial lung disease 2 Diseases 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000004132 lipogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003818 metabolic dysfunction Effects 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000008271 nervous system development Effects 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 206010053219 non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 230000009038 pharmacological inhibition Effects 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002206 pro-fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 210000004915 pus Anatomy 0.000 description 1
- 239000001008 quinone-imine dye Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- ZPCAZHPYLUKSMY-UHFFFAOYSA-M sodium;3-(n-ethyl-3-methylanilino)-2-hydroxypropane-1-sulfonate;dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[O-]S(=O)(=O)CC(O)CN(CC)C1=CC=CC(C)=C1 ZPCAZHPYLUKSMY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001179 synovial fluid Anatomy 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005747 tumor angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 201000001862 viral hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000012224 working solution Substances 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Abstract
Description
3-Ινδολ-2-υλομεθυλιδενο-ινδολιν-2-όνες με δράση αναστολής της αυτοταξί νης 3-Indol-2-ylmethylidene-indolin-2-ones with autotaxin inhibitory activity
Περιγραφή της εφεύρεσης Description of the invention
Η παρούσα εφεύρεση αφορά φαρμακευτικές ενώσεις με δομή (Α) ή φαρμακευτικά αποδεκτά άλατα αυτής, όπου οι υποκαταστάτες R<1>έως R<6>είναι πλήρως καθορισμένοι. Οι χημικές ενώσεις με δομή (Α) της παρούσας εφεύρεσης παρουσιάζουν δράση αναστολής του ενζύμου αυτοταξίνη και χρησιμοποιούνται για την αντιμετώπιση πνευμονικής ίνωσης, ίνωσης αλλομοσχεύματος πνεύμονα, ηπατικής ίνωσης, νεφρικής ίνωσης, καρδιακής ίνωσης, πνευμονίας, ασθένειας COVID-19, βακτηριακής λοίμωξης, ρευματοειδούς αρθρίτιδας, νευροεκφυλιστικών παθήσεων και ασθενειών σχετιζόμενων με το μεταβολικό σύνδρομο και τον καρκίνο. The present invention relates to pharmaceutical compounds with structure (A) or pharmaceutically acceptable salts thereof, where the substituents R<1> to R<6> are fully defined. The chemical compounds with structure (A) of the present invention exhibit autotaxin enzyme inhibition activity and are used to treat pulmonary fibrosis, lung allograft fibrosis, liver fibrosis, renal fibrosis, cardiac fibrosis, pneumonia, COVID-19 disease, bacterial infection, rheumatoid arthritis , neurodegenerative diseases and diseases related to metabolic syndrome and cancer.
Η αυτοταξίνη (ΑΤΧ) απομονώθηκε για πρώτη φορά αρχές δεκαετίας του 1990 ως ένας αυτοκρινής παράγοντας διέγερσης της κινητικότητας κυττάρων μελανώματος [Stracke, M.L., et al., Identification, purification, and partial sequence analysis of autotaxin, a novel motility-stimulating protein. J Biol Chem, 1992, 267(4): p. 2524-9]. Στην πορεία, η ATX αναγνωρίστηκε ως μέλος της οικογένειας των έκτο-νουκλεοτιδικών πυροφωσφατασών/ φωσφοδιεστερασών (ecto-nucleotide pyrophosphatases/phosphodiesterases, NPPs), εξωκυτταρικών ενζύμων που υδρολύουν τους φωσφοδιεστερικούς δεσμούς των νουκλεοτιδίων και των παραγόντων τους, οπότε και μετονομάστηκε σε ΕΝΡΡ2. Αργότερα, αποδείχθηκε ότι η κύρια ενζυμική δράση της ΑΤΧ είναι αυτή της λυσο-φωσφολιπάσης D, και η κατάλυση της υδρόλυσης της εξωκυτταρικής λυσοφωσφατιδυλοχολίνης (lysophosphatidylcholine, LPC) σε λυσοφωσφατιδικό οξύ (lysophosphatidic acid, LPA) [Tokumura, A., et al., Identification of human plasma lysophospholipase D, a lysophosphatidic acidproducing enzyme, as autotaxin, a multifunctional phosphodiesterase. J Biol Chem, 2002, 277(42): p. 39436-42]. To LPA είναι ένα απλό λιπιδικό μόριο που αποτελείται από μια αλυσίδα γλυκερόλης με μια υδροξυλική ομάδα, από μια φωσφορική ομάδα και από μια μακριά αλυσίδα λιπαρών οξέων, κορεσμένων ή μη. To LPA ανιχνεύεται σε διάφορα βιολογικά δείγματα όπως στον ορό, στο πλάσμα, στα ενεργοποιημένα αιμοπετάλια και στο σάλιο. To LPA δρα σαν ένας φωσφολιπιδικός αυξητικός παράγοντας και επηρεάζει σχεδόν όλους τους κυτταρικούς τύπους, ενώ εμπλέκεται και σε παθολογικές καταστάσεις μεταξύ των οποίων ο καρκίνος, η αθηροσκλήρωση και η επούλωση τραύματος. Autotaxin (ATX) was first isolated in the early 1990s as an autocrine factor stimulating melanoma cell motility [Stracke, M.L., et al., Identification, purification, and partial sequence analysis of autotaxin, a novel motility-stimulating protein. J Biol Chem, 1992, 267(4): p. 2524-9]. Along the way, ATX was identified as a member of the family of ecto-nucleotide pyrophosphatases/phosphodiesterases (NPPs), extracellular enzymes that hydrolyze the phosphodiester bonds of nucleotides and their factors, at which point it was renamed ENPP2. Later, it was shown that the main enzymatic activity of ATX is that of lyso-phospholipase D, and the catalysis of the hydrolysis of extracellular lysophosphatidylcholine (LPC) to lysophosphatidic acid (LPA) [Tokumura, A., et al., Identification of human plasma lysophospholipase D, a lysophosphatidic acid producing enzyme, as autotaxin, a multifunctional phosphodiesterase. J Biol Chem, 2002, 277(42): p. 39436-42]. LPA is a simple lipid molecule consisting of a glycerol chain with a hydroxyl group, a phosphate group and a long chain of fatty acids, saturated or unsaturated. LPA is detected in various biological samples such as serum, plasma, activated platelets and saliva. LPA acts as a phospholipid growth factor and affects almost all cell types, and is involved in pathological conditions including cancer, atherosclerosis and wound healing.
Η ΑΤΧ εμφανίζει ευρεία έκφραση στους ιστούς, με υψηλότερη την έκφραση σε λιπώδη ιστό, εγκέφαλο, πνεύμονα, νωτιαίο μυελό, ωοθήκες, άρχεις, έντερο, νεφρούς, και λεμφαδένες. Η ΑΤΧ συναντάται σε πολλά βιολογικά υγρά όπως ορός, πλάσμα, βρογχοκυψελιδικό έκκριμα, υγρό πύον, εγκεφαλονωτιαίο υγρό, περιτοναϊκό υγρό, αρθρικό υγρό και ούρα. Υπό φυσιολογικές συνθήκες η ΑΤΧ παίζει σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη των εμβρυϊκών κυττάρων, στην ανάπτυξη του νευρικού συστήματος και στην λιπογένεση [Fotopoulou S, et al. ΑΤΧ expression and LPA signaling are vital for the development of the nervous system. Dev Biol. 2010; 339(2):451-64]. Αντίθετα, η έκφραση της ΑΤΧ σε ενήλικα μοντέλα έχει αποδειχθεί περιττή [Katsifa A, et al. The bulk of Autotaxin activity is dispensable for adult mouse Life. PLoS One. 2015; 10(ll):e0143083]. Επιπρόσθετα, η ATX έχει βρεθεί να συμμετέχει στην παθογένεση χρόνιων φλεγμονωδών παθήσεων, ενώ υπερεκφράζεται και σε αρκετούς τύπους καρκίνου [Barbayianni, Ε., et al., Autotaxin, a secreted lysophospholipase D, as a promising therapeutic target in chronic inflammation and cancer. Prog Lipid Res., 2015, 58: p. 76-96]. Εκτός από τα κύτταρα μελανώματος, η ΑΤΧ συναντάται και σε άλλες καρκινικές κυτταρικές σειρές, επιπρόσθετα, θεωρείται ότι συμβάλλει στη μετάσταση μέσω της αύξησης της κινητικότητας των καρκινικών κυττάρων και την επαγωγή της καρκινικής αγγειογένεσης [Leblanc, R., 8ι Peyruchaud, Ο. New insights into the autotaxin/LPA axis in cancer development and metastasis. Experimental Cell Research, 2015. 333(2): p. ATX exhibits widespread tissue expression, with highest expression in adipose tissue, brain, lung, spinal cord, ovaries, testes, intestine, kidney, and lymph nodes. ATX is found in many biological fluids such as serum, plasma, bronchoalveolar secretion, liquid pus, cerebrospinal fluid, peritoneal fluid, synovial fluid and urine. Under normal conditions ATX plays an important role in fetal cell development, nervous system development and lipogenesis [Fotopoulou S, et al. ATX expression and LPA signaling are vital for the development of the nervous system. Dev Biol. 2010? 339(2):451-64]. In contrast, ATX expression in adult models has been shown to be redundant [Katsifa A, et al. The bulk of Autotaxin activity is dispensable for adult mouse life. PLoS One. 2015? 10(ll):e0143083]. Additionally, ATX has been found to participate in the pathogenesis of chronic inflammatory diseases, while it is also overexpressed in several types of cancer [Barbayianni, E., et al., Autotaxin, a secreted lysophospholipase D, as a promising therapeutic target in chronic inflammation and cancer. Prog Lipid Res., 2015, 58: p. 76-96]. In addition to melanoma cells, ATX is found in other cancer cell lines, in addition, it is considered to contribute to metastasis by increasing tumor cell motility and inducing tumor angiogenesis [Leblanc, R., 8i Peyruchaud, O. New insights into the autotaxin/LPA axis in cancer development and metastasis. Experimental Cell Research, 2015. 333(2): p.
183-189]. Στο πλαίσιο αυτό έχει βρεθεί ότι η ΑΤΧ υπερεκφράζεται σε διάφορους τύπους καρκίνου όπως του μαστού και στο μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα, με την υπερέκφραση αυτή να σχετίζεται με την ικανότητα διήθησης των καρκινικών κυττάρων. Επίσης η ΑΤΧ υπερεκφράζεται στο γλοιοβλάστωμα, στον καρκίνο του θυρεοειδούς, του νεφρού, στο λέμφωμα Β κυττάρων, στο λέμφωμα Hodgkin και στο πολύμορφο γλοιοβλάστωμα. 183-189]. In this context, it has been found that ATX is overexpressed in various types of cancer such as breast and non-small cell lung cancer, with this overexpression being related to the invasiveness of cancer cells. ATX is also overexpressed in glioblastoma, thyroid cancer, kidney cancer, B cell lymphoma, Hodgkin lymphoma and glioblastoma multiforme.
Όπως αναφέρθηκε παραπάνω ο άξονας ΑΤΧ/ LPA παίζει καθοριστικό ρόλο και σε άλλες παθολογικές και φλεγμονώδεις καταστάσεις. Έτσι, αυξημένα επίπεδα ΑΤΧ και LPA εντοπίστηκαν στις αρθρώσεις ασθενών με ρευματοειδή αρθρίτιδα. Έχει βρεθεί ότι τα υψηλά επίπεδα ΑΤΧ και σηματοδότησης μέσω του LPA προωθούν την υπερπλασία στην άρθρωση και την προοδευτική καταστροφή του χόνδρου [Orosa, Β., et al. The autotaxin-lysophosphatidic acid pathway in pathogenesis of rheumatoid arthritis. European Journal of Pharmacology 2015. 765: p. 228-233]. As mentioned above, the ATX/LPA axis plays a decisive role in other pathological and inflammatory conditions. Thus, increased levels of ATX and LPA were detected in the joints of patients with rheumatoid arthritis. High levels of ATX and LPA signaling have been found to promote joint hyperplasia and progressive cartilage destruction [Orosa, B., et al. The autotaxin-lysophosphatidic acid pathway in pathogenesis of rheumatoid arthritis. European Journal of Pharmacology 2015. 765: p. 228-233].
Άλλες μελέτες έχουν δείξει ότι η χρόνια φλεγμονή του ήπατος διεγείρει την έκκριση της ΑΤΧ από ηπατοκύτταρα, ενώ το LPA φαίνεται να ενεργοποιεί ηπατικά κύτταρα και να ενισχύει προ-ινωτικά μονοπάτια [Watanabe, Ν., et al., Both plasma lysophosphatidic acid and serum autotaxin levels are increased in chronic hepatitis C. J Clin Gastroenterol, 2007. 41(6): p. 616-23]. Τα επίπεδα της ATX στον ορό αποτελούν σημαντικό δείκτη πρόγνωσης της ίνωσης σε ασθενείς με χρόνιες ηπατίτιδες Β και C, καθώς και τον πιο αξιόπιστο δείκτη για τον προσδιορισμό των σταδίων της ίνωσης. Κατά συνέπεια, η ΑΤΧ μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως διαγνωστικός και φαρμακευτικός στόχος στην προσπάθεια αναστολής της εξέλιξης της ιογενούς ηπατίτιδας σε καρκίνο. Other studies have shown that chronic inflammation of the liver stimulates the secretion of ATX from hepatocytes, while LPA appears to activate liver cells and enhance pro-fibrotic pathways [Watanabe, N., et al., Both plasma lysophosphatidic acid and serum autotaxin levels are increased in chronic hepatitis C. J Clin Gastroenterol, 2007. 41(6): p. 616-23]. Serum ATX levels are an important prognostic marker of fibrosis in patients with chronic hepatitis B and C, as well as the most reliable marker for determining stages of fibrosis. Consequently, ATX can be used as a diagnostic and pharmaceutical target in the attempt to inhibit the progression of viral hepatitis to cancer.
Ένας άλλος τομέας στον οποίο φαίνεται να έχει ενεργό ρόλο η ΑΤΧ είναι οι ασθένειες του κεντρικού νευρικού συστήματος όπου αυξημένα επίπεδα ΑΤΧ και LPA έχουν αναφερθεί στον ορό και το εγκεφαλονωτιαίο υγρό ασθενών με πολλαπλή σκλήρυνση [Dennis, J., et al., Phosphodiesterase-Ialpha/autotaxin (PD-Ialpha/ATX): a multifunctional protein involved in central nervous system development and disease. J Neurosci Res, 2005. 82(6): p. 737-42]. Επίσης, αυξημένα επίπεδα της ATX συσχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης ήπιων γνωστικών δυσλειτουργιών, καθώς και με νόσο Αλτσχάιμερ [McLimans, Κ. Ε. & Willette, A. A. Autotaxin is related to metabolic dysfunction and predicts Alzheimer's disease outcomes. Journal of Alzheimer's disease 2017. 56: p. 403-413]. Another area in which ATX appears to have an active role is in diseases of the central nervous system where increased levels of ATX and LPA have been reported in the serum and cerebrospinal fluid of patients with multiple sclerosis [Dennis, J., et al., Phosphodiesterase-Ialpha /autotaxin (PD-Ialpha/ATX): a multifunctional protein involved in central nervous system development and disease. J Neurosci Res, 2005. 82(6): p. 737-42]. Also, increased levels of ATX are associated with an increased risk of mild cognitive dysfunctions, as well as with Alzheimer's disease [McLimans, K. E. & Willette, A. A. Autotaxin is related to metabolic dysfunction and predicts Alzheimer's disease outcomes. Journal of Alzheimer's disease 2017. 56: p. 403-413].
Μελέτες σε ζωικά μοντέλα αλλά και στους ινωτικούς πνεύμονες ασθενών με ιδιοπαθή πνευμονική ίνωση έδειξαν αύξηση των επιπέδων της ΑΤΧ στον κυψελιδικό χώρο [Ninou, I., et al. Autotaxin in pathophysiology and pulmonary fibrosis. Frontiers in Medicine 2018. 5: p. 180]. Επίσης έχει αναφερθεί ότι το LPA επάγει την απόπτωση των επιθηλιακών κυττάρων σε μοντέλο πνευμονικής ίνωσης, τα οποία βρέθηκε ότι εκφράζουν κυτοκίνες όπως ο παράγοντας νέκρωσης όγκων α (TNF-α), Ο οποίος εμπλέκεται στην παθογένεση της πνευμονικής ίνωσης [Oikonomou, Ν. et al. Pulmonary autotaxin expression contributes to the pathogenesis of pulmonary fibrosis. American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology 2012. 47, 566-574]. Τέλος, τα αυξημένα επίπεδα έκφρασης της ΑΤΧ έχουν συσχετισθεί και με την παθογένεια του άσθματος. Studies in animal models but also in the fibrotic lungs of patients with idiopathic pulmonary fibrosis showed an increase in ATX levels in the alveolar space [Ninou, I., et al. Autotaxin in pathophysiology and pulmonary fibrosis. Frontiers in Medicine 2018. 5: p. 180]. It has also been reported that LPA induces apoptosis of epithelial cells in a model of pulmonary fibrosis, which were found to express cytokines such as tumor necrosis factor α (TNF-α), which is involved in the pathogenesis of pulmonary fibrosis [Oikonomou, N. et al . Pulmonary autotaxin expression contributes to the pathogenesis of pulmonary fibrosis. American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology 2012. 47, 566-574]. Finally, increased levels of ATX expression have also been associated with the pathogenesis of asthma.
Σε όλες τις παραπάνω περιπτώσεις διάφορα πειραματικά μοντέλα έχουν δείξει ότι η φαρμακολογική αναστολή της ΑΤΧ μείωσε την περαιτέρω ανάπτυξη των παθολογικών και φλεγμονωδών καταστάσεων, γεγονός που καταδεικνύει τη σπουδαιότητα της ΑΤΧ ως πιθανό φαρμακευτικό στόχο για όλες τις παραπάνω καταστάσεις. Ο προσδιορισμός της ενζυμικής δραστικότητας λυσοφωσφολι πόσης D (LysoPLD) της ΑΤΧ και κατ' επέκταση ο βαθμός αναστολής αυτής, πραγματοποιείται με διάφορες μεθόδους οι οποίες αναλύονται παρακάτω. In all of the above cases, various experimental models have shown that pharmacological inhibition of ATX reduced the further development of pathological and inflammatory conditions, which demonstrates the importance of ATX as a potential drug target for all of the above conditions. The determination of the enzymatic activity of lysophospholipid D (LysoPLD) of ATX and, by extension, the degree of its inhibition, is carried out by various methods which are analyzed below.
Μέθοδος TOOS. TOOS method.
Η μέθοδος αυτή βασίζεται στο γεγονός ότι η ΑΤΧ καταλύει τη μετατροπή της λυσοφωσφατιδυλοχολίνης σε λυσοφωσφατιδικό οξύ με ταυτόχρονη απελευθέρωση τηςχολίνης. Η απελευθερωμένη χολίνη οξειδώνεται με τη δράση της οξειδάσης της χολίνης προς παραγωγή βεταΐνης και υπεροξειδίου του υδρογόνου (Η2Ο2). To Η2Ο2 δρα ως οξειδωτικός παράγοντας, το οποίο παρουσία της υπεροξειδάσης της ραπανίδας (horseradish peroxidase - HRP), αντιδρά με Ν-αιθυλο-Ν-(2-υδροξυ-3-σουλφοπροπυλο)-3-μεθυλοανιλίνη (αντιδραστήριο TOOS) και την 4-αμινο-2,3-διμεθυλο-1-φαίνυλο-3-πυραζολιν-5-όνη (4-ΑΑΡ) σχηματίζοντας ένα σύμπλοκο ροζ χρωστικής κινονεϊμίνης, η οποία απορροφά στα 555 nm. This method is based on the fact that ATX catalyzes the conversion of lysophosphatidylcholine into lysophosphatidic acid with simultaneous release of choline. The released choline is oxidized by the action of choline oxidase to produce betaine and hydrogen peroxide (H2O2). H2O2 acts as an oxidizing agent, which in the presence of horseradish peroxidase (HRP), reacts with N-ethyl-N-(2-hydroxy-3-sulfopropyl)-3-methylaniline (TOOS reagent) and 4- amino-2,3-dimethyl-1-phenyl-3-pyrazolin-5-one (4-AAP) forming a pink quinoneimine dye complex, which absorbs at 555 nm.
Μέθοδος FS-3 Method FS-3
Η ενεργότητα της ΑΤΧ στο πλάσμα καθορίζεται μετρώντας την αποκοπή του ειδικού για την ΑΤΧ φθορισμογόνου υποστρώματος FS-3 (ένα διπλά επισημασμένο ανάλογο της LPC). Η δοκιμασία πραγματοποιείται σε όγκο 100 μl με 20 μl 5Χ διαλύματος αντίδρασης (700 mM NaCI, 25 mM KCI, 5 mM MgCl2και 250 mM Tris, pH 8.0), 20 μl FS-3 (τελική συγκέντρωση 2.5 μΜ) και 60 μl πλάσματος (αραίωση 1:5 σε PBS). Οι αντιδράσεις επωάζονται στους 37 °C σε ένα φθορισμόμετρο Tecan Infinite 200 (Tecan Trading AG, Switzerland) και μετρείται η αύξηση του φθορισμού στα 528 nm. ATX activity in plasma is determined by measuring the cleavage of the ATX-specific fluorescent substrate FS-3 (a doubly labeled analog of LPC). The assay is performed in a volume of 100 μl with 20 μl of 5X reaction solution (700 mM NaCl, 25 mM KCl, 5 mM MgCl2, and 250 mM Tris, pH 8.0), 20 μl of FS-3 (2.5 μM final concentration), and 60 μl of plasma (dilution 1:5 in PBS). The reactions are incubated at 37 °C in a Tecan Infinite 200 fluorometer (Tecan Trading AG, Switzerland) and the increase in fluorescence at 528 nm is measured.
Μέθοδος Amplex Red Amplex Red method
Κατά ανάλογο τρόπο με τη μέθοδο TOOS, αυτή η ευρέως χρησιμοποιούμενη μέθοδος ανιχνεύει την ικανότητα της ΑΤΧ να υδρολύει την LPC χρησιμοποιώντας μια δοκιμασία που παρακολουθεί την απελευθέρωση χολίνης χρησιμοποιώντας το φθορισμογόνο αντιδραστήριο Amplex Red (10 mM), οξειδάση χολίνης (0,2 U/mL) και υπεροξειδάση της ραπανίδας (HRP - 2 U/mL). Όλες οι αντιδράσεις πραγματοποιούνται με 2 nΜ καθαρής ΑΤΧ και 50μΜ LPC (16:0 ή 18:0) στους 37 °C. Οι αναστολείς (3 mM) διαλύονται σε διμεθυλοσουλφοξείδιο (DMSO) σε συγκεντρώσεις από 0,001 έως 5 μmol/L. Οι τιμές φθορισμού μετρούνται σε συσκευή ανάγνωσης πλακών φθορισμού (Tecan Infinite 200). Οι τιμές IC50προσδιορίζονται χρησιμοποιώντας τις τιμές από δύο ανεξάρτητα πειράματα, με τη χρήση της σιγμοειδούς καμπύλης δόσηςαπόκρισης (λογισμικό PrismH) από την εξίσωση f=yo+a/(1+exp(-(x-xo)/b) που δίνεται από το Sigma Plot 11.0. Analogous to the TOOS method, this widely used method detects the ability of ATX to hydrolyze LPC using an assay that monitors choline release using the fluorescent reagent Amplex Red (10 mM), choline oxidase (0.2 U/mL ) and horseradish peroxidase (HRP - 2 U/mL). All reactions are performed with 2 nM pure ATX and 50 µM LPC (16:0 or 18:0) at 37 °C. Inhibitors (3 mM) are dissolved in dimethyl sulfoxide (DMSO) at concentrations from 0.001 to 5 μmol/L. Fluorescence values are measured in a fluorescence plate reader (Tecan Infinite 200). IC50 values are determined using the values from two independent experiments, using the sigmoidal dose-response curve (PrismH software) from the equation f=yo+a/(1+exp(-(x-xo)/b) given by Sigma Plot 11.0.
Στο πλαίσιο αυτό, ο προσδιορισμός της κρυσταλλικής δομής της ΑΤΧ επέτρεψε το σχεδίασμά φαρμάκων προς την κατεύθυνση της αναστολής αυτής. Η αλληλουχία της ΑΤΧ επίμυων παρουσιάζει 93% ομοιότητα με την αντίστοιχη της ανθρώπινης ΑΤΧ και έχει χρησιμοποιηθεί σε in vitro μελέτες αναστολής του ενζύμου. Η δομή της ΑΤΧ διαθέτει μια κεντρική καταλυτική περιοχή φωσφοδιεστεράσης, μια περιοχή νουκλεάσης (nuclease-like), η οποία βρίσκεται στο C-τελικό άκρο της ΑΤΧ και μια υδρόφοβη αμινο-τελική περιοχή, η οποία αποτελείται επιμέρους από δυο περιοχές σωματομεδίνης-Β (somatomedine-B-like) [Nakanaga, Κ., et al. Autotaxin-an LPA producing enzyme with diverse functions. Journal of Biochemistry, 2010, 148(1): 13-24]. Ο ρόλος των περιοχών αυτών δεν είναι απόλυτα σαφής, ωστόσο, πρόσφατες μελέτες έχουν αναδείξει ότι και τα τρία κέντρα είναι δυνητικά ενεργά για καταλυτική δράση. Στο πλαίσιο αυτό, διάφορα μικρά οργανικά μόρια έχουν προταθεί ως πιθανοί αναστολείς της δράσης της ΑΤΧ μέσω σύνδεσης τους με αυτά τα κέντρα. Οι δομές των μορίων αυτών επιλέγονται μέσα από μία διαδικασία ελέγχου της αλληλεπίδρασης αυτών με τις διάφορες κρυσταλλικές μορφές της ΑΤΧ και η βελτιστοποίησή τους περιλαμβάνει εφαρμογή μεθόδων χημειοπληροφορικής (in silico). In this context, the determination of the crystal structure of ATX allowed the design of drugs in the direction of its inhibition. The sequence of rat ATX shows 93% similarity to that of human ATX and has been used in in vitro enzyme inhibition studies. The structure of ATX has a central phosphodiesterase catalytic domain, a nuclease-like domain, which is located at the C-terminus of ATX, and a hydrophobic amino-terminal domain, which is composed of two somatomedin-B domains. -B-like) [Nakanaga, K., et al. Autotaxin-an LPA producing enzyme with diverse functions. Journal of Biochemistry, 2010, 148(1): 13-24]. The role of these regions is not entirely clear, however, recent studies have shown that all three centers are potentially active for catalytic action. In this context, various small organic molecules have been proposed as potential inhibitors of ATX action through binding to these centers. The structures of these molecules are selected through a process of controlling their interaction with the various crystalline forms of ATX and their optimization involves the application of chemoinformatics methods (in silico).
Ακολουθώντας σάρωση μίας βιβλιοθήκης με 14400 χημικά μόρια διαπιστώθηκε με έκπληξη ότι η χημική ένωση (3Ε)-3-{1-[1-(βενζοσουλφονυλο)-1H-ινδολ-2-υλο]μεθυλιδεν}-1,3-διϋδρο-2Η-ινδολιν-2-όνη (Α1) παρουσιάζει ανασταλτική δράση έναντι της ΑΤΧ με τιμή IC5042,9 μΜ, όταν εξετάστηκε σε εδραιωμένα πειραματικά in vitro πρωτόκολλα. Following a scan of a library of 14400 chemical molecules, it was surprisingly found that the chemical compound (3E)-3-{1-[1-(benzosulfonyl)-1H-indol-2-yl]methylidene}-1,3-dihydro-2H- indolin-2-one (A1) exhibits inhibitory activity against ATX with an IC50 value of 42.9 µM when tested in established experimental in vitro protocols.
Το έγγραφο W02006105796 αναφέρει χημικές ενώσεις με τη γενική δομή (Ζ) Document W02006105796 reports chemical compounds with the general structure (Z)
όπου: where:
ο υποκατάστατης X μπορεί να είναι Ο ή S the X substituent can be O or S;
- ο υποκατάστατης R1μεταξύ άλλων μπορεί να είναι υδρογόνο, (Ciιο)άλκυλο-, (C2-10)αλκένυλο-, ή (C2-10)αλκίνυλο-ομάδα - the substituent R 1 can, among others, be hydrogen, (C 10 )alkyl-, (C 2-10 )alkenyl-, or (C 2-10 )alkynyl-group
οι υποκαταστάτες R2, R3, R4και R5είναι ίδιοι ή διαφορετικοί, επιλεγμένοι ανεξάρτητα ανάμεσα σε πληθώρα υποκαταστατών μεταξύ των οποίων υδρογόνο, αλογόνο, -OR7, όπου R7μπορεί να είναι (C1-10)αλκυλο-, ή αρυλοομάδα the substituents R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are the same or different, independently selected from a plurality of substituents including hydrogen, halogen, -OR 7 , where R 7 may be (C 1-10 )alkyl-, or aryl
ο υποκαταστάτης R6μεταξύ άλλων ενδέχεται να είναι υδρογόνο the R6 substituent may inter alia be hydrogen
οι υποκαταστάτες R1', R3', R4', Rs', R6' μπορεί να είναι υδρογόνο, αλογόνο, (C1-10)αλκυλο-, υδροξυ- ή (C1-10)αλκοξυ-ομάδα the substituents R1', R3', R4', Rs', R6' can be hydrogen, halogen, (C1-10)alkyl-, hydroxy- or (C1-10)alkoxy-group
ο υποκαταστάτης R2' μεταξύ άλλων μπορεί να είναι υδρογόνο, -S(O)2R7όπου R7είναι (C1-10)αλκυλο-, (C2-10)αλκένυλο- ή (C2-10)αλκίνυλο-ομάδα. Οι χημικές ενώσεις του εγγράφου W02006105796 ανήκουν στην τάξη των ινδολινονών και εμφανίζουν ανοσορυθμιστική δράση καθιστώντας αυτές δυνητικά χρήσιμες για την θεραπεία αυτοάνοσων φλεγμονωδών παθήσεων όπως η σκλήρυνση κατά πλάκας. Το παράγωγο (Α1) δεν περιέχεται μέσα στο πλήθος ενώσεων του συγκεκριμένου εγγράφου. Συγκεκριμένα, οι ενώσεις οι οποίες μελετώνται στο έγγραφο W02006105796 είναι υποκατεστημένες στη θέση 3 του ινδολίου ενώ οι ενώσεις της παρούσας εφεύρεσης στη θέση 2 του ινδολικού δακτυλίου, γεγονός που τους προσδίδει πολύ διαφορετικές ιδιότητες. Επιπρόσθετα, οι ενώσεις που συ μ περιλαμβάνονται στο έγγραφο W02006105796 δεν αναφέρεται ότι παρουσιάζουν δράση αναστολής του ενζύμου αυτοταξίνης. the substituent R 2' may inter alia be hydrogen, -S(O) 2 R 7 where R 7 is (C 1-10 )alkyl-, (C 2-10 )alkenyl- or (C 2-10 )alkynyl-group. The chemical compounds of document WO2006105796 belong to the class of indolinones and exhibit immunomodulatory activity making them potentially useful in the treatment of autoimmune inflammatory diseases such as multiple sclerosis. Derivative (A1) is not included in the number of compounds of this document. In particular, the compounds studied in document WO2006105796 are substituted in the 3-position of the indole while the compounds of the present invention are substituted in the 2-position of the indole ring, which gives them very different properties. Additionally, the compounds included in WO2006105796 are not reported to exhibit autotaxin enzyme inhibitory activity.
Επίσης, στη βιβλιογραφία αναφέρεται η σύνθεση και η αξιολόγηση υποκατεστημένων Ε-3-(2-χλώρο-3-ινδολυλομεθυλεν)-1,3-διυδροϊνδόλυλ-2-ονών [Andreani A, et al. Synthesis and Antitumor Activity of 1,5,6-Substituted E-3-(2-Chloro-3-indolylmethylene)-1,3-dihydroindol-2-ones. J. Med. Chem. Also reported in the literature is the synthesis and evaluation of substituted E-3-(2-chloro-3-indolylmethylene)-1,3-dihydroindolyl-2-ones [Andreani A, et al. Synthesis and Antitumor Activity of 1,5,6-Substituted E-3-(2-Chloro-3-indolylmethylene)-1,3-dihydroindol-2-ones. J. Med. Chem.
2002; 45:2666-2669 και Andreani A, et al Substituted E-3-(2-Chloro-3-indolylmethylene)1,3-dihydroindol-2-ones with Antitumor Activity. Effect on the Cell Cycle and Apoptosis. J. Med. Chem. 2007, 50, 3167-3172] με αντικαρκινική δράση, τα οποία όμως δεν συμπίπτουν με αυτά της παρούσας εφεύρεσης. 2002? 45:2666-2669 and Andreani A, et al Substituted E-3-(2-Chloro-3-indolylmethylene)1,3-dihydroindol-2-ones with Antitumor Activity. Effect on the Cell Cycle and Apoptosis. J. Med. Chem. 2007, 50, 3167-3172] with anticancer activity, which however do not coincide with those of the present invention.
Στη στάθμη της τεχνικής δεν έχει αναφερθεί μέχρι σήμερα η επίδραση των παραπάνω ενώσεων στην αναστολή της ενζυμικής δράσης της αυτοταξίνης και στην διακοπή των παθολογικών και φλεγμονωδών καταστάσεων που αυτή επιφέρει. In the state of the art, the effect of the above compounds on the inhibition of the enzymatic activity of autotaxin and on the cessation of the pathological and inflammatory conditions that it brings about has not been reported to date.
Η παρούσα εφεύρεση καθορίζεται ως ακολούθως: The present invention is defined as follows:
Ορισμός 1: Φαρμακευτική ένωση ή φαρμακευτικά αποδεκτό άλας αυτής, για χρήση στην αντιμετώπιση πνευμονικής ίνωσης, ίνωσης αλλομοσχεύματος πνεύμονα, ηπατικής ίνωσης, νεφρικής ίνωσης, καρδιακής ίνωσης, πνευμονίας, ασθένειας COVID-19, βακτηριακής λοίμωξης, ρευματοειδούς αρθρίτιδας, νευροεκφυλιστικών παθήσεων και ασθενειών σχετιζόμενων με το μεταβολικό σύνδρομο και τον καρκίνο, μέσω αναστολής της αυτοταξίνης, με τη χημική δομή (Α), Definition 1: Pharmaceutical compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use in the treatment of pulmonary fibrosis, lung allograft fibrosis, liver fibrosis, renal fibrosis, cardiac fibrosis, pneumonia, COVID-19 disease, bacterial infection, rheumatoid arthritis, neurodegenerative diseases and diseases related to the metabolic syndrome and cancer, through inhibition of autotaxin, with the chemical structure (A),
οπού: where:
- η ομάδα R<1>επιλέγεται ανάμεσα από υδρογόνο και μία (C1-6)αλκυλο-ομάδα. - the group R<1> is selected from hydrogen and a (C1-6)alkyl group.
- οι ομάδες R<2>, R<3>, R<5>και R<6>επιλέγονται ανεξάρτητα ανάμεσα από υδρογόνο, αλογόνο, υδροξυ- και (C1-6)αλκοξυ-ομάδες. - the groups R<2>, R<3>, R<5> and R<6> are independently selected from hydrogen, halogen, hydroxy- and (C1-6) alkoxy-groups.
- η ομάδα R<4>επιλέγεται ανεξάρτητα ανάμεσα από υδρογόνο, μία (C1-6)αλκυλο-, μία (C1-4)αλκυλοσουλφονυλο-, μία αρυλοσουλφονυλο-ομάδα ή από έναν αρωματικό ή ετεροαρωματικό δακτύλιο. - the group R<4> is independently selected from hydrogen, a (C1-6)alkyl-, a (C1-4)alkylsulfonyl-, an arylsulfonyl-group or from an aromatic or heteroaromatic ring.
Ορισμός 2: Η φαρμακευτική ένωση σύμφωνα με τον ορισμό 1, όπου η ομάδα R<1>επιλέγεται κατά προτίμηση ανάμεσα από υδρογόνο, μέθυλο-, αίθυλο- και ισοπρόπυλο-ομάδες, κατά ιδιαίτερη προτίμηση είναι υδρογόνο ή μέθυλο-ομάδα. Ορισμός 3: Η φαρμακευτική ένωση σύμφωνα με οποιοδήποτε από τους ανωτέρω ορισμούς, όπου οι ομάδες R<2>, R<3>, R<5>και R<6>επιλέγονται κατά προτίμηση ανάμεσα από υδρογόνο, βρώμιο, υδρόξυ-, μεθόξυ-ομάδες, κατά ιδιαίτερη προτίμηση είναι υδρογόνο ή μεθόξυ-ομάδα. Definition 2: The pharmaceutical compound according to definition 1, where the group R<1> is preferably selected from hydrogen, methyl-, ethyl- and isopropyl-groups, it is particularly preferably a hydrogen or methyl group. Definition 3: The pharmaceutical compound according to any of the above definitions, where the groups R<2>, R<3>, R<5> and R<6> are preferably selected from hydrogen, bromine, hydroxy-, methoxy- groups, with particular preference being a hydrogen or methoxy group.
Ορισμός 4: Η φαρμακευτική ένωση σύμφωνα με οποιοδήποτε από τους ανωτέρω ορισμούς, όπου η ομάδα R<4>επιλέγεται κατά προτίμηση ανάμεσα από μέθυλο-, αίθυλο-, βένζυλο-, φαινυλοσουλφόνυλο-ομάδες, κατά ιδιαίτερη προτίμηση είναι βένζυλο- ή φαινυλοσουλφόνυλο-ομάδα. Definition 4: The pharmaceutical compound according to any of the above definitions, where the group R<4> is preferably selected from among methyl-, ethyl-, benzyl-, phenylsulfonyl-groups, it is particularly preferably a benzyl- or phenylsulfonyl-group.
Ορισμός 5: Η φαρμακευτική ένωση σύμφωνα με οποιοδήποτε από τους ανωτέρω ορισμούς, όπου οι ομάδες R<1>, R<2>, R<3>, R<5>και R<6>είναι υδρογόνο και η ομάδα R<4>είναι φαινυλοσουλφονυλο-ομάδα. Definition 5: The pharmaceutical compound according to any of the above definitions, wherein the groups R<1>, R<2>, R<3>, R<5> and R<6> are hydrogen and the group R<4> is a phenylsulfonyl group.
Ορισμός 6: Μία φαρμακευτική σύνθεση η οποία περιέχει μία ένωση σύμφωνα με οποιοδήποτε από τους ανωτέρω ορισμούς και ένα ή περισσότερα φαρμακευτικά αποδεκτά έκδοχα. Definition 6: A pharmaceutical composition which contains a compound according to any of the above definitions and one or more pharmaceutically acceptable excipients.
Ορισμός 7: Φαρμακευτική σύνθεση σύμφωνα με τον ορισμό 6, για χρήση συμπληρωματικά ή μεμονωμένα στην αντιμετώπιση πνευμονικής ίνωσης, ίνωσης αλλομοσχεύματος πνεύμονα, ηπατικής ίνωσης, νεφρικής ίνωσης, καρδιακής ίνωσης, πνευμονίας, ασθένειας COVID-19, βακτηριακής λοίμωξης, ρευματοειδούς αρθρίτιδας, νευροεκφυλιστικών παθήσεων και ασθενειών σχετιζόμενων με το μεταβολικό σύνδρομο και τον καρκίνο, μέσω αναστολής της αυτοταξίνης. Definition 7: A pharmaceutical composition according to definition 6, for use adjunctively or singly in the treatment of pulmonary fibrosis, lung allograft fibrosis, liver fibrosis, renal fibrosis, cardiac fibrosis, pneumonia, COVID-19 disease, bacterial infection, rheumatoid arthritis, neurodegenerative diseases and diseases associated with the metabolic syndrome and cancer, through inhibition of autotaxin.
Ορισμός 8: Φαρμακευτική σύνθεση σύμφωνα με τον ορισμό 7, για χρήση συμπληρωματικά στην αντιμετώπιση μορφών καρκίνου, μέσω αναστολής της αυτοταξίνης. Definition 8: A pharmaceutical composition according to definition 7, for use adjunctively in the treatment of cancers by inhibiting autotaxin.
Διαπιστώθηκε με έκπληξη ότι η χημική ένωση (3Ε)-3-{1-[1-(βενζοσουλφονυλο)-1Η-ινδολ-2-υλο]μεθυλιδεν}-1,3-διϋδρο-2Η-ινδολιν-2-όνη (Α1) έχει σαφή ένδειξη στην αντιμετώπιση της πνευμονικής ίνωσης, μέσω αναστολής του μηχανισμού της ενζυμικής δράσης της αυτοταξίνης. It was surprisingly found that the chemical compound (3E)-3-{1-[1-(benzosulfonyl)-1H-indol-2-yl]methylidene}-1,3-dihydro-2H-indolin-2-one (A1) has a clear indication in the treatment of pulmonary fibrosis, by inhibiting the mechanism of the enzymatic action of autotaxin.
Διαπιστώθηκε με έκπληξη ότι η χημική ένωση (3Ε)-3-{1-[1-(βενζοσουλφονυλο)-1H-ινδολ-2-υλο]μεθυλιδεν}-1,3-διϋδρο-2Η-ινδολιν-2-όνη (Α1) έχει σαφή ένδειξη στην αντιμετώπιση της ίνωσης αλλομοσχεύματος πνεύμονα, μέσω αναστολής του μηχανισμού της ενζυμικής δράσης της αυτοταξίνης. It was surprisingly found that the chemical compound (3E)-3-{1-[1-(benzosulfonyl)-1H-indol-2-yl]methylidene}-1,3-dihydro-2H-indolin-2-one (A1) has a clear indication in the treatment of lung allograft fibrosis, by inhibiting the mechanism of autotaxin's enzymatic action.
Διαπιστώθηκε με έκπληξη ότι η χημική ένωση (3Ε)-3-{1-[1-(βενζοσουλφονυλο)-1H-ινδολ-2-υλο]μεθυλιδεν}-1,3-διϋδρο-2Η-ινδολιν-2-όνη (Α1) έχει σαφή ένδειξη στην αντιμετώπιση της νεφρικής ίνωσης, μέσω αναστολής του μηχανισμού της ενζυμικής δράσης της αυτοταξίνης. It was surprisingly found that the chemical compound (3E)-3-{1-[1-(benzosulfonyl)-1H-indol-2-yl]methylidene}-1,3-dihydro-2H-indolin-2-one (A1) has a clear indication in the treatment of renal fibrosis, by inhibiting the mechanism of the enzymatic action of autotaxin.
Διαπιστώθηκε με έκπληξη ότι η χημική ένωση (3Ε)-3-{1-[1-(βενζοσουλφονυλο)-1H-ινδολ-2-υλο]μεθυλιδεν}-1,3-διϋδρο-2Η-ινδολιν-2-όνη (Α1) έχει σαφή ένδειξη στην αντιμετώπιση της καρδιακής ίνωσης, μέσω αναστολής του μηχανισμού της ενζυμικής δράσης της αυτοταξίνης. It was surprisingly found that the chemical compound (3E)-3-{1-[1-(benzosulfonyl)-1H-indol-2-yl]methylidene}-1,3-dihydro-2H-indolin-2-one (A1) has a clear indication in the treatment of cardiac fibrosis, by inhibiting the mechanism of autotaxin's enzymatic action.
Διαπιστώθηκε με έκπληξη ότι η χημική ένωση (3Ε)-3-{1-[1-(βενζοσουλφονυλο)-1H-ινδολ-2-υλο]μεθυλιδεν}-1,3-διϋδρο-2Η-ινδολιν-2-όνη (Α1) έχει σαφή ένδειξη στην αντιμετώπιση της πνευμονίας, μέσω αναστολής του μηχανισμού της ενζυμικής δράσης της αυτοταξίνης. It was surprisingly found that the chemical compound (3E)-3-{1-[1-(benzosulfonyl)-1H-indol-2-yl]methylidene}-1,3-dihydro-2H-indolin-2-one (A1) has a clear indication in the treatment of pneumonia, by inhibiting the mechanism of autotaxin's enzymatic action.
Διαπιστώθηκε με έκπληξη ότι η χημική ένωση (3Ε)-3-{1-[1-(βενζοσουλφονυλο)-1H-ινδολ-2-υλο]μεθυλιδεν}-1,3-διϋδρο-2Η-ινδολιν-2-όνη (Α1) έχει σαφή ένδειξη στην αντιμετώπιση της ασθένειας COVID-19, μέσω αναστολής του μηχανισμού της ενζυμικής δράσης της αυτοταξίνης. It was surprisingly found that the chemical compound (3E)-3-{1-[1-(benzosulfonyl)-1H-indol-2-yl]methylidene}-1,3-dihydro-2H-indolin-2-one (A1) has a clear indication in the treatment of the disease COVID-19, through inhibition of the mechanism of the enzymatic action of autotaxin.
Διαπιστώθηκε με έκπληξη ότι η χημική ένωση (3Ε)-3-{1-[1-(βενζοσουλφονυλο)-1H-ινδολ-2-υλο]μεθυλιδεν}-1,3-διϋδρο-2Η-ινδολιν-2-όνη (A1) έχει σαφή ένδειξη στην αντιμετώπιση της βακτηριακής λοίμωξης, μέσω αναστολής του μηχανισμού της ενζυμικής δράσης της αυτοταξίνης. It was surprisingly found that the chemical compound (3E)-3-{1-[1-(benzosulfonyl)-1H-indol-2-yl]methylidene}-1,3-dihydro-2H-indolin-2-one (A1) has a clear indication in the treatment of bacterial infection, by inhibiting the mechanism of the enzymatic action of autotaxin.
Διαπιστώθηκε με έκπληξη ότι η χημική ένωση (3Ε)-3-{1-[1-(βενζοσουλφονυλο)-1H-ινδολ-2-υλο]μεθυλιδεν}-1,3-διϋδρο-2Η-ινδολιν-2-όνη (Α1) έχει σαφή ένδειξη στην αντιμετώπιση της ρευματοειδούς αρθρίτιδας, μέσω αναστολής του μηχανισμού της ενζυμικής δράσης της αυτοταξίνης. It was surprisingly found that the chemical compound (3E)-3-{1-[1-(benzosulfonyl)-1H-indol-2-yl]methylidene}-1,3-dihydro-2H-indolin-2-one (A1) has a clear indication in the treatment of rheumatoid arthritis, by inhibiting the mechanism of the autotaxin enzyme action.
Διαπιστώθηκε με έκπληξη ότι η χημική ένωση (3Ε)-3-{1-[1-(βενζοσουλφονυλο)-1H-ινδολ-2-υλο]μεθυλιδεν}-1,3-διϋδρο-2Η-ινδολιν-2-όνη (Α1) έχει σαφή ένδειξη στην αντιμετώπιση νευροεκφυλιστικών παθήσεων, μέσω αναστολής του μηχανισμού της ενζυμικής δράσης της αυτοταξίνης. It was surprisingly found that the chemical compound (3E)-3-{1-[1-(benzosulfonyl)-1H-indol-2-yl]methylidene}-1,3-dihydro-2H-indolin-2-one (A1) has a clear indication in the treatment of neurodegenerative diseases, by inhibiting the mechanism of the enzymatic action of autotaxin.
Διαπιστώθηκε με έκπληξη ότι η χημική ένωση (3Ε)-3-{1-[1-(βενζοσουλφονυλο)-1H-ινδολ-2-υλο]μεθυλιδεν}-1,3-διϋδρο-2Η-ινδολιν-2-όνη (Α1) έχει σαφή ένδειξη στην αντιμετώπιση ασθενειών σχετιζόμενων με το μεταβολικό σύνδρομο, μέσω αναστολής του μηχανισμού της ενζυμικής δράσης της αυτοταξίνης. It was surprisingly found that the chemical compound (3E)-3-{1-[1-(benzosulfonyl)-1H-indol-2-yl]methylidene}-1,3-dihydro-2H-indolin-2-one (A1) has a clear indication in the treatment of diseases related to the metabolic syndrome, by inhibiting the mechanism of the enzymatic action of autotaxin.
Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση, ανάλογες ενώσεις με την (3Ε)-3-{1-[1-(βενζοσουλφονυλο)-1H-ινδολ-2-υλο]μεθυλιδεν}-1,3-διϋδρο-2Η-ινδολιν-2-όνη (Α1) αποτελούνται από μια 2-ινδολινόνη η θέση-3 της οποίας συνδέεται μέσω μιας μεθυλιδενο-ομάδας στη θέση-2 ενός υποκατεστημένου ινδολίου. Όταν οι θέσεις 1, 5, 6 της 2-ινδολινόνης και οι αντίστοιχες θέσεις 1, 5, 6 του ινδολικού δακτυλίου φέρουν υποκαταστάτες με κατάλληλη μοριακή ποικιλομορφία ως προς τις ηλεκτρονικές, στερεοχημικές και φυσικοχημικές τους ιδιότητες (λιποφιλικότητα, εμβαδόν πολικής επιφάνειας), προκύπτουν παράγωγα που έχουν όμοια φαρμακευτική δράση με την (3Ε)-3-{1-[1-(βενζοσουλφονυλο)-1H-ινδολ-2-υλο]μεθυλιδεν}-1,3-διϋδρο-2Η-ινδολιν-2-όνη (Α1), μέσω αναστολής της ενζυμικής δράσης της ΑΤΧ. According to the present invention, compounds analogous to (3E)-3-{1-[1-(benzosulfonyl)-1H-indol-2-yl]methylidene}-1,3-dihydro-2H-indolin-2-one (A1) consist of a 2-indolinone whose 3-position is attached via a methylidene-group to the 2-position of a substituted indole. When the 1, 5, 6 positions of the 2-indolinone and the corresponding 1, 5, 6 positions of the indole ring bear substituents with suitable molecular diversity in terms of their electronic, stereochemical and physicochemical properties (lipophilicity, polar surface area), derivatives result which have a similar medicinal effect to (3E)-3-{1-[1-(benzosulfonyl)-1H-indol-2-yl]methylidene}-1,3-dihydro-2H-indolin-2-one (A1) , by inhibiting the enzymatic activity of ATX.
Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση, οι υποκαταστάτες που βρίσκονται στις θέσεις 5 και 6 της 2-ινδολινόνης επιλέγονται ανεξάρτητα ανάμεσα από υδρογόνο, αλογόνο, υδροξυ- ή (C1-6)αλκοξυ-ομάδες. According to the present invention, the substituents in the 5- and 6-positions of the 2-indolinone are independently selected from hydrogen, halogen, hydroxy- or (C 1-6 ) alkoxy groups.
Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση οι υποκατάστατες που βρίσκονται στις θέσεις 5 και 6 της 2-ινδολινόνης επιλέγονται κατά προτίμηση ανάμεσα από υδρογόνο, φθόριο, βρώμιο, χλώριο, ιώδιο, υδρόξυ-, μεθόξυ- και αιθόξυ-ομάδα. Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση, οι υποκαταστάτες που βρίσκονται στις θέσεις 5 και 6 της 2-ινδολινόνης επιλέγονται κατά ιδιαίτερη προτίμηση ανάμεσα από υδρογόνο, μεθόξυ- και αιθόξυ- ομάδα. According to the present invention the substituents located in positions 5 and 6 of the 2-indolinone are preferably selected from hydrogen, fluorine, bromine, chlorine, iodine, hydroxy-, methoxy- and ethoxy-group. According to the present invention, the substituents located in positions 5 and 6 of the 2-indolinone are particularly preferably selected from hydrogen, methoxy- and ethoxy- group.
Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση, ο υποκαταστάτης που βρίσκεται συνδεδεμένος σε θέση-1 της 2-ινδολινόνης επιλέγεται ανάμεσα από υδρογόνο ή μία αλειφατική αλυσίδα αποτελούμενη από ένα έως έξι άτομα άνθρακα. According to the present invention, the substituent attached to position-1 of the 2-indolinone is selected from hydrogen or an aliphatic chain consisting of one to six carbon atoms.
Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση, ο υποκαταστάτης που βρίσκεται συνδεδεμένος σε θέση-1 της 2-ινδολινόνης επιλέγεται ανάμεσα από υδρογόνο ή μία μέθυλο-, αίθυλο-, πρόπυλο-, ή ισοπρόπυλο-ομάδα. According to the present invention, the substituent attached to the 1-position of the 2-indolinone is selected from hydrogen or a methyl-, ethyl-, propyl-, or isopropyl-group.
Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση, ο υποκαταστάτης που βρίσκεται συνδεδεμένος σε θέση-1 της 2-ινδολινόνης επιλέγεται κατά προτίμηση ανάμεσα από υδρογόνο και μέθυλο-ομάδα. According to the present invention, the substituent attached to position-1 of the 2-indolinone is preferably selected from hydrogen and a methyl group.
Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση, οι υποκαταστάτες που βρίσκονται συνδεδεμένοι σε θέσεις 1, 5 και 6 της 2-ινδολινόνης είναι κατά ιδιαίτερη προτίμηση υδρογόνα. According to the present invention, the substituents attached to positions 1, 5 and 6 of the 2-indolinone are preferably hydrogens.
Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση, οι υποκαταστάτες που βρίσκονται σε θέσεις 5 και 6 του ινδολικού δακτυλίου, ο οποίος συνδέεται μέσω της θέσης-2 και μιας μεθυλιδενο-ομάδας στη θέση-5 της 2-ινδολινόνης, επιλέγονται ανεξάρτητα ανάμεσα από υδρογόνο, αλογόνο, υδροξυ- και (C1-6)αλκοξυομάδες. According to the present invention, the substituents located at positions 5 and 6 of the indole ring, which is connected through the 2-position and a methylidene group at the 5-position of the 2-indolinone, are independently selected from hydrogen, halogen, hydroxy - and (C1-6)alkyloxy groups.
Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση, οι υποκαταστάτες που βρίσκονται σε θέσεις 5 και 6 του ινδολικού δακτυλίου, ο οποίος συνδέεται μέσω της θέσης-2 και μιας μεθυλιδενο-ομάδας στη θέση-5 της 2-ινδολινόνης, επιλέγονται ανεξάρτητα ανάμεσα από υδρογόνο, φθόριο, βρώμιο, χλώριο, ιώδιο, υδρόξυ-, μεθόξυ- και αιθόξυ-ομάδες. According to the present invention, the substituents located at positions 5 and 6 of the indole ring, which is connected through the 2-position and a methylidene group at the 5-position of the 2-indolinone, are independently selected from hydrogen, fluorine, bromine , chlorine, iodine, hydroxy-, methoxy- and ethoxy-groups.
Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση, οι υποκαταστάτες που βρίσκονται σε θέσεις 5 και 6 του ινδολικού δακτυλίου, ο οποίος συνδέεται μέσω της θέσης-2 και μιας μεθυλιδενο-ομάδας στη θέση-5 της 2-ινδολινόνης, επιλέγονται κατά προτίμηση ανάμεσα από υδρογόνο και μεθόξυ- ομάδα. According to the present invention, the substituents located at positions 5 and 6 of the indole ring, which is connected through the 2-position and a methylidene group at the 5-position of the 2-indolinone, are preferably selected from hydrogen and methoxy- club.
Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση, οι υποκαταστάτες που βρίσκονται σε θέσεις 5 και 6 του ινδολικού δακτυλίου, ο οποίος συνδέεται μέσω της θέσης-2 και μιας μεθυλιδενο-ομάδας στη θέση-5 της 2-ινδολινόνης, είναι κατά ιδιαίτερη προτίμηση υδρογόνα. According to the present invention, the substituents located at positions 5 and 6 of the indole ring, which is connected through the 2-position and a methylidene group at the 5-position of the 2-indolinone, are preferably hydrogens.
Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση, ο υποκαταστάτης που βρίσκεται σε θέση-1 του ινδολικού δακτυλίου, ο οποίος συνδέεται μέσω της θέσης-2 και μιας μεθυλιδενο-ομάδας στη θέση-5 της 2-ινδολινόνης, επιλέγεται ανάμεσα από υδρογόνο, μία αλειφατική ανθρακική αλυσίδα, μια (C1-4)αλκυλοσουλφονυλο- ή μία αρυλοσουλφονυλο-ομάδα ή από αρωματικούς ή ετεροαρωματικούς δακτυλίους. According to the present invention, the substituent at position-1 of the indole ring, which is attached through position-2 and a methylidene group at position-5 of the 2-indolinone, is selected from hydrogen, an aliphatic carbon chain, a (C1-4)alkylsulfonyl- or an arylsulfonyl-group or from aromatic or heteroaromatic rings.
Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση, ο υποκαταστάτης που βρίσκεται σε θέση 1 του ινδολικού δακτυλίου, ο οποίος συνδέεται μέσω της θέσης-2 και μιας μεθυλιδενο-ομάδας στη θέση-5 της 2-ινδολινόνης, επιλέγεται ανάμεσα από μια (C1-4)άλκυλο- ή από μια φαινυλοσουλφόνυλο- ή από μια βένζυλο-ομάδα. According to the present invention, the substituent at position 1 of the indole ring, which is attached through the 2-position and a methylidene group at the 5-position of the 2-indolinone, is selected from a (C1-4)alkyl- or from a phenylsulfonyl- or from a benzyl-group.
Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση, ο υποκαταστάτης που βρίσκεται σε θέση 1 του ινδολικού δακτυλίου, ο οποίος συνδέεται μέσω της θέσης-2 και μιας μεθυλιδενο-ομάδας στη θέση-5 της 2-ινδολινόνης, επιλέγεται ανάμεσα από μέθυλο-, αίθυλο-, βένζυλο-και φαινυλοσουλφόνυλο-ομάδες. According to the present invention, the substituent located at position 1 of the indole ring, which is connected through the 2-position and a methylidene group at the 5-position of the 2-indolinone, is selected from methyl-, ethyl-, benzyl- and phenylsulfonyl groups.
Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση, ο υποκαταστάτης που βρίσκεται σε θέση 1 του ινδολικού δακτυλίου, ο οποίος συνδέεται μέσω της θέσης-2 και μιας μεθυλιδενο-ομάδας στη θέση-5 της 2-ινδολινόνης, επιλέγεται κατά προτίμηση ανάμεσα από μία βένζυλο- και μία φαινυλοσουλφόνυλο-ομάδα. According to the present invention, the substituent located at position 1 of the indole ring, which is connected via the 2-position and a methylidene group at the 5-position of the 2-indolinone, is preferably selected from a benzyl- and a phenylsulfonyl -club.
Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση, ο υποκαταστάτης που βρίσκεται σε θέση 1 του ινδολικού δακτυλίου, ο οποίος συνδέεται μέσω της θέσης-2 και μιας μεθυλιδενο-ομάδας στη θέση-5 της 2-ινδολινόνης, είναι κατά ιδιαίτερη προτίμηση μία φαινυλοσουλφόνυλο-ομάδα. According to the present invention, the substituent located at position 1 of the indole ring, which is connected via position-2 and a methylidene group at position-5 of the 2-indolinone, is particularly preferably a phenylsulfonyl group.
Σε μία προτιμώμενη ενσωμάτωση, η φαρμακευτική ένωση (Α) της παρούσας εφεύρεσης φέρει στις θέσεις των υποκατάστατων R<1>, R<2>, R<3>, R<5>και R<6>υδρογόνα και στη θέση του υποκατάστατη R<4>φέρει μία 1-φαινυλοσουλφόνυλο-ομάδα. In a preferred embodiment, the pharmaceutical compound (A) of the present invention carries at the positions of the substituents R<1>, R<2>, R<3>, R<5> and R<6> hydrogens and at the position of the substituent R <4> bears a 1-phenylsulfonyl group.
Σε μία προτιμώμενη ενσωμάτωση, η φαρμακευτική ένωση (Α) της παρούσας εφεύρεσης φέρει στη θέση του υποκαταστάτη R<1>υδρογόνο, στη θέση του υποκαταστάτη R<2>μία μεθόξυ-ομάδα, στη θέση του υποκαταστάτη R<3>ένα υδρογόνο, στη θέση του υποκαταστάτη R<4>μία φαινυλοσουλφόνυλο-ομάδα, στη θέση του υποκαταστάτη R<5>μια μεθόξυ-ομάδα και στη θέση του υποκαταστάτη Re ένα υδρογόνο. In a preferred embodiment, the pharmaceutical compound (A) of the present invention carries in the position of the substituent R<1>hydrogen, in the position of the substituent R<2>a methoxy-group, in the position of the substituent R<3>a hydrogen, in position of the substituent R<4> a phenylsulfonyl-group, in the position of the substituent R<5> a methoxy-group and in the position of the substituent Re a hydrogen.
Σε μία προτιμώμενη ενσωμάτωση, η φαρμακευτική ένωση (Α) της παρούσας εφεύρεσης φέρει στη θέση του υποκαταστάτη R<1>ένα υδρογόνο, στις θέσεις των υποκαταστατών R<2>και R<3>μεθοξυ-ομάδες, στη θέση του υποκαταστάτη R<4>μία φαινυλοσουλφόνυλο-ομάδα και στις θέσεις των υποκαταστατών R<5>και R<6>υδρογόνο. In a preferred embodiment, the pharmaceutical compound (A) of the present invention carries in the position of the substituent R<1> a hydrogen, in the positions of the substituents R<2> and R<3> methoxy groups, in the position of the substituent R<4 >a phenylsulfonyl-group in both the positions of the substituents R<5> and R<6>hydrogen.
Σε μία προτιμώμενη ενσωμάτωση, η φαρμακευτική ένωση (Α) της παρούσας εφεύρεσης φέρει στις θέσεις των υποκαταστατών R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, και R<6>από μία μεθόξυ-ομάδα. In a preferred embodiment, the pharmaceutical compound (A) of the present invention carries in the positions of the substituents R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, and R<6> from a methoxy group.
Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση νέα πρωτότυπα δομικά ανάλογα της φαρμακευτικής ένωσης (Α1) παράγονται ακολουθώντας γνωστές συνθετικές πορείες τεχνικές από τη στάθμη της τεχνικής όπως αυτή που παρουσιάζεται στο Σχήμα 1. Σύμφωνα με αυτό, οι ενώσεις της μορφής (Α) παρασκευάζονται από την αντίδραση του 2,3-διυδρο-2-φορμυλο-1H-ινδολίου με την 1,3-διυδροινδολιν-2-όνη σε ήπιο βασικό περιβάλλον. According to the present invention new prototype structural analogs of the pharmaceutical compound (A1) are produced following known synthetic routes from the state of the art such as that shown in Figure 1. According to this, the compounds of the form (A) are prepared by the reaction of of 2,3-dihydro-2-formyl-1H-indole with 1,3-dihydroindolin-2-one in a mildly basic environment.
Σχήμα 1. Συνθετική πορεία 3-ινδολ-2-υλομεθυλιδενο-ινδολιν-2-ονών (Α) με δράση αναστολής της αυτοταξίνης. Figure 1. Synthetic route of 3-indol-2-ylmethylidene-indolin-2-ones (A) with autotaxin inhibitory activity.
Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση, οι φαρμακευτικές ενώσεις με χημική δομή (Α) αναμιγνύονται με κατάλληλα φαρμακευτικά αποδεκτά έκδοχα και μορφοποιούνται σε διάφορες φαρμακοτεχνικές μορφές και σε κατάλληλη ποσότητα έτσι ώστε να έχουν την προβλεπόμενη θεραπευτική δράση. According to the present invention, the pharmaceutical compounds with chemical structure (A) are mixed with suitable pharmaceutical acceptable excipients and formulated in various pharmaceutical forms and in an appropriate amount so as to have the intended therapeutic effect.
Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση, οι χημικές ενώσεις με τη βασική δομή (Α) είναι κατάλληλες για χρήση είτε ως μονοθεραπεία, είτε ως συμπληρωματική θεραπεία σε πνευμονική ίνωση, επιπλέον σε ίνωση αλλομοσχεύματος πνεύμονα, σαρκοείδωση και μη ειδική διάμεση πνευμονία (Nonspecific Interstitial Pneumonia, NSIP), σε οξεία πνευμονοπάθεια, πνευμονοπάθεια από χρήση αναπνευστήρα, σύνδρομο οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας, πνευμονία, ασθένεια COVID-19, ηπατική ίνωση, συμπεριλαμβανομένων της μη αλκοολικής λιπώδους νόσου του ήπατος, της μη αλκοολικής στεατοηπατίτιδας, της αλκοολικής νόσου του ήπατος και της ηπατίτιδας C, επιπρόσθετα, σε νεφρική ίνωση, καρδιακή ίνωση, οφθαλμική ίνωση, βακτηριακή λοίμωξη, ρευματοειδή αρθρίτιδα και άλλες ρευματοειδείς παθήσεις, νευρολογικές και νευροεκφυλιστικές παθήσεις, σε ασθένειες που σχετίζονται με το μεταβολικό σύνδρομο, το διαβήτη και την παχυσαρκία, καθώς και σε όλες τις μορφές καρκίνου συμπεριλαμβανομένων των καρκίνων του πνεύμονα, του στήθους, του προστάτη, των οστών, σε μελανώματα και σε μεταστάσεις. According to the present invention, the chemical compounds with the basic structure (A) are suitable for use either as monotherapy or as adjunctive therapy in pulmonary fibrosis, in addition to lung allograft fibrosis, sarcoidosis and Nonspecific Interstitial Pneumonia (NSIP) ), in acute lung disease, ventilator-associated lung disease, acute respiratory distress syndrome, pneumonia, COVID-19 disease, liver fibrosis, including non-alcoholic fatty liver disease, non-alcoholic steatohepatitis, alcoholic liver disease and hepatitis C, additionally, in renal fibrosis, cardiac fibrosis, ocular fibrosis, bacterial infection, rheumatoid arthritis and other rheumatic diseases, neurological and neurodegenerative diseases, metabolic syndrome-related diseases, diabetes and obesity, and all forms of cancer including of lung, breast, prostate, etc. cancers n bones, in melanomas and metastases.
Η παρούσα εφεύρεση περιγράφεται με το παρακάτω ενδεικτικό παράδειγμα. Παράδειγμα 1. Αξιολόγηση δράσης 3-ινδολ-2-υλομεθυλιδενο-ινδολιν-2-όνης (Α1) στην αναστολή της αυτοταξίνης. The present invention is described by the following illustrative example. Example 1. Evaluation of 3-indol-2-ylmethylidene-indolin-2-one (A1) activity on autotaxin inhibition.
Η αναστολή της ενζυμικής δράσης της ΑΤΧ από το παράγωγο (Α1) μετρήθηκε in vitro εφαρμόζοντας τη μέθοδο Amplex Red. The inhibition of ATX enzyme activity by derivative (A1) was measured in vitro using the Amplex Red method.
Συνοπτικά, 2μL διαφορετικών συγκεντρώσεων (0,001 έως 5μmol/L) του αναλόγου (Α1) σε DMSO επωάστηκαν με 50 μL ΑΤΧ 8 nΜ (ώστε η τελική συγκέντρωση να φθάνει τα 2 nΜ και το 1 nΜ για ανθρώπινη ΑΤΧ) και 48 μL ρυθμιστικού διαλύματος (50 mM Tris-CI σε pH 8.0 και 5 mM CaCl2) για 15 λεπτά στους 37 °C. Στη συνέχεια, προστίθενται στο μίγμα της αντίδρασης 50 μL του ρυθμιστικού διαλύματος με 200 μΜ LPC 16:0 (τελική συγκέντρωση 50 μΜ) και όλα μαζί επωάζονται για 30 λεπτά στους 37 °C. Τέλος, προστίθενται 50 μL του διαλύματος εργασίας το οποίο περιέχει 200 μΜ αντιδραστηρίου Amplex Red και οξειδάση χολίνης (0,2 U/mL) και HRP (2U/mL), σε 50 mM Tris-HCI σε pH 8.0 και 5 mM CaCl2, ώστε να αρχίσει η αντίδραση. Οι τιμές φθορισμού στα 590 nm μετρήθηκαν σε συσκευή ανάγνωσης πλακών φθορισμού (Tecan Infinite 200) στους 37 °C μετά από διέγερση στα 530 nm κάθε 5 λεπτά και για 30 λεπτά συνολικά. Η τιμή IC50προσδιορίστηκε χρησιμοποιώντας τις τιμές από δύο ανεξάρτητα πειράματα, με τη χρήση της σιγμοειδούς καμπύλης δόσηςαπόκρισης (λογισμικό PrismH) από την εξίσωση f=y0+a/(1+exp(-(x-x0)/b) που δίνεται από το Sigma Plot 11.0. Briefly, 2 μL of different concentrations (0.001 to 5 μmol/L) of analog (A1) in DMSO were incubated with 50 μL of 8 nM ATX (to bring the final concentration to 2 nM and 1 nM for human ATX) and 48 μL of buffer ( 50 mM Tris-Cl at pH 8.0 and 5 mM CaCl2) for 15 min at 37 °C. Then, 50 µL of the buffer with 200 µM LPC 16:0 (50 µM final concentration) is added to the reaction mixture and incubated for 30 min at 37 °C. Finally, 50 µL of the working solution containing 200 µM of Amplex Red reagent and choline oxidase (0.2 U/mL) and HRP (2U/mL) are added, in 50 mM Tris-HCl at pH 8.0 and 5 mM CaCl2, so that to start the reaction. Fluorescence values at 590 nm were measured in a fluorescence plate reader (Tecan Infinite 200) at 37 °C after excitation at 530 nm every 5 min and for 30 min in total. The IC50 value was determined using the values from two independent experiments, using the sigmoidal dose-response curve (PrismH software) from the equation f=y0+a/(1+exp(-(x-x0)/b) given by Sigma Plot 11.0.
Η τιμή IC50για το παράγωγο (Α1) υπολογίστηκε σε 42,9 μΜ για την αναστολή της ανθρώπινης ΑΤΧ. The IC50 value for derivative (A1) was calculated to be 42.9 µM for the inhibition of human ATX.
Claims (8)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GR20200100388A GR1010103B (en) | 2020-07-02 | 2020-07-02 | 3-indol-2-ylmethylidene-indolin-2-ones as autotaxin inhibitors |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GR20200100388A GR1010103B (en) | 2020-07-02 | 2020-07-02 | 3-indol-2-ylmethylidene-indolin-2-ones as autotaxin inhibitors |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| GR1010103B true GR1010103B (en) | 2021-10-18 |
Family
ID=74572807
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| GR20200100388A GR1010103B (en) | 2020-07-02 | 2020-07-02 | 3-indol-2-ylmethylidene-indolin-2-ones as autotaxin inhibitors |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| GR (1) | GR1010103B (en) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000008202A2 (en) * | 1998-08-04 | 2000-02-17 | Sugen, Inc. | 3-methylidenyl-2-indolinone modulators of protein kinase |
-
2020
- 2020-07-02 GR GR20200100388A patent/GR1010103B/en active IP Right Grant
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000008202A2 (en) * | 1998-08-04 | 2000-02-17 | Sugen, Inc. | 3-methylidenyl-2-indolinone modulators of protein kinase |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| LANZI CINZIA, CASSINELLI GIULIANA, PENSA TIZIANA, CASSINIS MARCO, GAMBETTA ROMOLO A., BORRELLO MARIA G., MENTA ERNESTO, PIEROTTI M: "Inhibition of transforming activity of the ret/ptc1 oncoprotein by a 2-indolinone derivative", INTERNATIONAL JOURNAL OF CANCER, JOHN WILEY & SONS, INC., US, vol. 85, no. 3, 1 February 2000 (2000-02-01), US , pages 384 - 390, XP055798016, ISSN: 0020-7136, DOI: 10.1002/(SICI)1097-0215(20000201)85:3<384::AID-IJC15>3.0.CO;2-Y * |
| NORMAN D D, IBEZIM A, SCOTT W E, WHITE S, PARRILL A L, BAKER D L: "Autotaxin inhibition: Development and application of computational tools to identify site-selective lead compounds", BIOORGANIC, ELSEVIER, AMSTERDAM, NL, vol. 21, no. 17, 1 September 2013 (2013-09-01), AMSTERDAM, NL, pages 5548 - 5560, XP002713051, ISSN: 0968-0896, DOI: 10.1016/j.bmc.2013.05.061 * |
| NORMAN D D, IBEZIM A, SCOTT W E, WHITE S, PARRILL A L, BAKER D L: "Supporting Information: Autotaxin inhibition: Development and application of computational tools to identify site-selective lead compounds", BIOORGANIC, ELSEVIER, AMSTERDAM, NL, vol. 21, no. 17, 1 January 2013 (2013-01-01), AMSTERDAM, NL, pages S1 - S21, XP002713891, ISSN: 0968-0896, DOI: 10.1016/j.bmc.2013.05.061 * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Shen et al. | Mechanism of inhibition of DNA gyrase by quinolone antibacterials: a cooperative drug-DNA binding model | |
| Novaroli et al. | Human recombinant monoamine oxidase B as reliable and efficient enzyme source for inhibitor screening | |
| Guzior et al. | Isoindoline-1, 3-dione derivatives targeting cholinesterases: Design, synthesis and biological evaluation of potential anti-Alzheimer’s agents | |
| Chu et al. | ATG4B inhibitor FMK-9a induces autophagy independent on its enzyme inhibition | |
| Zghaib et al. | New imidazoquinoxaline derivatives: Synthesis, biological evaluation on melanoma, effect on tubulin polymerization and structure–activity relationships | |
| Sun et al. | 5-Hydroxypyrido [2, 3-b] pyrazin-6 (5H)-one derivatives as novel dual inhibitors of HIV-1 reverse transcriptase-associated ribonuclease H and integrase | |
| Zhang et al. | Synthesis and anticancer activities of 4-(4-substituted piperazin)-5, 6, 7-trialkoxy quinazoline derivatives | |
| Kramer et al. | Phosphatase activity of soluble epoxide hydrolase | |
| Shi et al. | Discovery of novel potent covalent inhibitor-based EGFR degrader with excellent in vivo efficacy | |
| JP2022504541A (en) | Small MDM2 Protein Degrader | |
| Huo et al. | Design, synthesis and biological evaluation of indanone–chalcone hybrids as potent and selective hCES2A inhibitors | |
| Sun et al. | Discovery of pomalidomide-based PROTACs for selective degradation of histone deacetylase 8 | |
| Wu et al. | Optimization of Chromeno [2, 3-c] pyrrol-9 (2 H)-ones as Highly Potent, Selective, and Orally Bioavailable PDE5 Inhibitors: Structure–Activity Relationship, X-ray Crystal Structure, and Pharmacodynamic Effect on Pulmonary Arterial Hypertension | |
| Liu et al. | Design, synthesis and biological evaluation of novel coumarin derivatives as multifunctional ligands for the treatment of Alzheimer's disease | |
| Gobec et al. | Design, synthesis, biochemical evaluation and antimycobacterial action of phosphonate inhibitors of antigen 85C, a crucial enzyme involved in biosynthesis of the mycobacterial cell wall | |
| Korovesis et al. | Kinase photoaffinity labeling reveals low selectivity profile of the IRE1 targeting imidazopyrazine-based KIRA6 inhibitor | |
| Li et al. | Design and synthesis of proteolysis targeting chimeras (PROTACs) as an EGFR degrader based on CO-1686 | |
| Xue et al. | Discovery of potent PTP1B inhibitors via structure-based drug design, synthesis and in vitro bioassay of Norathyriol derivatives | |
| CN103130686A (en) | N,N'-asymmetric diayl substitution urea compound and preparation method and purpose thereof | |
| US20100210836A1 (en) | Small molecule inhibitors of lymphoid tyrosine phosphatase | |
| Borioni et al. | Design, synthesis and evaluation of cholinesterase hybrid inhibitors using a natural steroidal alkaloid as precursor | |
| Walker et al. | Triketoacid inhibitors of HIV-integrase: a new chemotype useful for probing the integrase pharmacophore | |
| GR1010103B (en) | 3-indol-2-ylmethylidene-indolin-2-ones as autotaxin inhibitors | |
| GR1010098B (en) | Indol-3-carboxy esters as autotaxin inhibitors | |
| GR1010104B (en) | Tetrahydro-2-benzo[b]thiophene-1-carboxylic esters as autotaxin inhibitors |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PG | Patent granted |
Effective date: 20211111 |