GR1009619B - Pharmaceutical composition containing rivaroxaban and method for the preparation thereof - Google Patents
Pharmaceutical composition containing rivaroxaban and method for the preparation thereof Download PDFInfo
- Publication number
- GR1009619B GR1009619B GR20180100196A GR20180100196A GR1009619B GR 1009619 B GR1009619 B GR 1009619B GR 20180100196 A GR20180100196 A GR 20180100196A GR 20180100196 A GR20180100196 A GR 20180100196A GR 1009619 B GR1009619 B GR 1009619B
- Authority
- GR
- Greece
- Prior art keywords
- rivaroxaban
- pharmaceutical composition
- active substance
- solid dosage
- croscarmellose sodium
- Prior art date
Links
- KGFYHTZWPPHNLQ-AWEZNQCLSA-N rivaroxaban Chemical compound S1C(Cl)=CC=C1C(=O)NC[C@@H]1OC(=O)N(C=2C=CC(=CC=2)N2C(COCC2)=O)C1 KGFYHTZWPPHNLQ-AWEZNQCLSA-N 0.000 title claims abstract description 43
- 229960001148 rivaroxaban Drugs 0.000 title claims abstract description 42
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 claims abstract description 14
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims abstract description 13
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 38
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 35
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 13
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 12
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 11
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 11
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 11
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 11
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 11
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 11
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 11
- -1 Hydroxypropyl Chemical group 0.000 claims description 10
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 claims description 10
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 10
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 10
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 10
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims description 10
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 claims description 9
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 claims description 9
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 claims description 9
- 238000005469 granulation Methods 0.000 claims description 8
- 230000003179 granulation Effects 0.000 claims description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 7
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 7
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 6
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 6
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 6
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 6
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 6
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 5
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 5
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 5
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000003086 colorant Substances 0.000 claims description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 claims description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 3
- 238000007873 sieving Methods 0.000 claims description 3
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 abstract description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 abstract description 5
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 abstract 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 15
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 4
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 3
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 2
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 2
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- DLRVVLDZNNYCBX-UHFFFAOYSA-N Polydextrose Polymers OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(O)O1 DLRVVLDZNNYCBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000007214 atherothrombosis Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 2
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 2
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- YJRJVBRVTVDQQT-XTEKXEGTSA-N (2R,3R,4S,5R,6S)-2-(hydroxymethyl)-6-[(2R,3S,4R,5R)-4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane-3,4,5-triol trihydrate Chemical compound O.O.O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O YJRJVBRVTVDQQT-XTEKXEGTSA-N 0.000 description 1
- LFKMOLWAKAJMHB-LFPSBFENSA-N (2R,3R,4S,5R,6S)-2-(hydroxymethyl)-6-[(2R,3S,4R,5R,6R)-4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane-3,4,5-triol dihydrate Chemical compound O.O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LFKMOLWAKAJMHB-LFPSBFENSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical class O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004476 Acute Coronary Syndrome Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N Beta-Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N 0.000 description 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010051055 Deep vein thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123583 Factor Xa inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001100 Polydextrose Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 229920001328 Polyvinylidene chloride Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 1
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000000975 co-precipitation Methods 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 229940099371 diacetylated monoglycerides Drugs 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 description 1
- RRPFCKLVOUENJB-UHFFFAOYSA-L disodium;2-aminoacetic acid;carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O.NCC(O)=O RRPFCKLVOUENJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 1
- 238000011978 dissolution method Methods 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 238000007580 dry-mixing Methods 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229960002737 fructose Drugs 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 238000009474 hot melt extrusion Methods 0.000 description 1
- 239000012943 hotmelt Substances 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000000832 lactitol Substances 0.000 description 1
- 235000010448 lactitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960003451 lactitol Drugs 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N lactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000007909 melt granulation Methods 0.000 description 1
- 238000010128 melt processing Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008184 oral solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 1
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 235000013856 polydextrose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001259 polydextrose Substances 0.000 description 1
- 229940035035 polydextrose Drugs 0.000 description 1
- 229940057838 polyethylene glycol 4000 Drugs 0.000 description 1
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 1
- 239000005033 polyvinylidene chloride Substances 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 229940055719 rivaroxaban 10 mg Drugs 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 239000012748 slip agent Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 description 1
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003577 thiophenes Chemical class 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Description
ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ ΠΟΥ ΠΕΡΙΕΧΕΙ ΡΙΒΑΡΟΞΑΒΑΝΗ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΠΑΡΑΣΚΕΥΗ ΑΥΤΗΣ PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING RIVAROXAVAN AND METHOD FOR PREPARATION THEREOF
ΤΕΧΝΙΚΟ ΠΕΔΙΟ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
Η παρούσα εφεύρεση αναφέρεται σε μία σύνθεση για από στόματος χορήγηση που περιλαμβάνει μια θεραπευτικά αποτελεσματική ποσότητα ενός παραγώγου οξαζολιδινόνης, όπως της ριβαροξαβάνης, ώς δραστική ουσία, και μία μέθοδο για την παρασκευή αυτής. The present invention relates to a composition for oral administration comprising a therapeutically effective amount of an oxazolidinone derivative, such as rivaroxaban, as an active substance, and a method for its preparation.
ΣΤΑΘΜΗ ΠΡΟΗΓΟΥΜΕΝΗΣ ΤΕΧΝΙΚΗΣ PRIOR ART
Η Ριβαροξαβάνη είναι ένα παράγωγο μορφολίνης και θειοφαινίου το οποίο λειτουργεί ως αναστολέας του παράγοντα ΧΑ και χρησιμοποιείται στη θεραπεία και την πρόληψη της εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης και της πνευμονικής εμβολής. Χρησιμοποιείται για την πρόληψη επεισοδίου και της συστημικής εμβολής σε ασθενείς με μη βαλβιδική κολπική μαρμαρυγή και για την πρόληψη αθηροθρομβωτικών επεισοδίων σε ασθενείς μετά από οξεία στεφανιαία συνδρομή. Η χημική του δομή παρουσιάζεται από τον ακόλουθο τύπο I. Rivaroxaban is a morpholine and thiophene derivative that acts as a factor XA inhibitor and is used in the treatment and prevention of deep vein thrombosis and pulmonary embolism. It is used to prevent episode and systemic embolism in patients with non-valvular atrial fibrillation and to prevent atherothrombotic events in patients after acute coronary syndrome. Its chemical structure is shown by the following formula I.
Η Ριβαροξαβάνη είναι μια ένωση παραγώγου οξαζολιδόνης, η οποία χαρακτηρίζεται χημικώς ως (S)-5-Χλωρο-Ν-((2-οξο-3(4-(3-οξομορφολινο)φαινυλ)οξαζολιδιν-5-υλ)μετηυλ)θειοπενε-2 καρβοξαμιδιο και έχει τον εμπειρικό τύπο C19H18CIN3O5S. Το μοριακό βάρος του είναι 435.879 g/mol. Rivaroxaban is an oxazolidone derivative compound, which is chemically characterized as (S)-5-Chloro-N-((2-oxo-3(4-(3-oxomorpholino)phenyl)oxazolidin-5-yl)methyl)thiophene- 2 carboxamide and has the empirical formula C19H18CIN3O5S. Its molecular weight is 435,879 g/mol.
Η Ριβαροξαβάνη έχει πολύ μικρή διαλυτότητασε υδατικά μέσα, περιορίζοντας έτσι την βιοδιαθεσιμότητα και το προφίλ διάλυσης. Είναι πρακτλκά αδίαλυτη στο νερό, ελφρώς διαλυτή σε οργανικούς διαλύτες και πρακτικά αδιάλυτη σε νερό και υδατικά μέσα με pH 1-9 (περίπου 5-7 mg/L διαλυτότητα στους 25°C βαθμούς). Rivaroxaban has very low solubility in aqueous media, thus limiting its bioavailability and dissolution profile. It is practically insoluble in water, slightly soluble in organic solvents and practically insoluble in water and aqueous media with a pH of 1-9 (about 5-7 mg/L solubility at 25°C degrees).
Επιπλέον, η σταθερότητα, η βιοδιαθεσιμότητα και ο ρυθμός αποδέσμευσης των φαρμακευτικών συνθέσεων που περιέχουν Ριβαροξαβάνη μπορούν επίσης να επηρεαστούν από την επιλογή των εκδοχών. In addition, the stability, bioavailability and release rate of pharmaceutical compositions containing Rivaroxaban can also be affected by the choice of formulations.
Διάφορες μέθοδοι είναι ήδη γνωστές για τη βιομηχανική παρασκευή δοσολογικών μορφών από του στόμα που περιλαμβάνουν Ριβαροξαβάνη, ως δραστική ουσία λόγω των χρήσιμων θεραπευτικών της ιδιοτήτων. Ωστόσο, η προηγούμενη τεχνική αντιμετώπησε σημαντικές δυσκολίες στην παραγωγή των από του στόματος στερεών δοσολογικών μορφών με επιθυμητή βιοδιαθεσιμότητα λόγω της πολύ χαμηλής διαλυτότητας της εν λόγω δραστικής ουσίας. Various methods are already known for the industrial preparation of oral dosage forms containing Rivaroxaban, as an active substance due to its useful therapeutic properties. However, the prior art encountered significant difficulties in producing oral solid dosage forms with desirable bioavailability due to the very low solubility of the active substance in question.
To WO-A-2005/060940 αποκαλύπτει μία μέθοδο για την παρασκευή μίας στερεάς φαρμακευτικής σύνθεσης που περιλαμβάνει ριβαροξαβάνη σε υδρόφιλη μορφή, όπου ένα κοκκώδες προϊόν το οποίο παρασκευάζεται με υγρή κοκκοποίηση της ριβαροξαβάνης μαζί με ένα υδρόφιλο συνδετικό μετατρέπεται σε φαρμακευτική σύνθεση. Τα δισκία που περιέχουν υδροφιλοποιημένη δραστική ουσία φαίνεται να εμφανίζουν αυξημένη βιοδιαθεσιμότητα σε σύγκριση με τα δισκία που περιέχουν μη υδροφιλοποιημένη δραστική ουσία. Ωστόσο, οι μέθοδοι υγρής κοκκοποίησης που χρησιμοποιούνται για την υδροφιλίωση της δραστικής ουσίας είναι πολύπλοκες, απαιτούν ειδικό εξοπλισμό και είναι δύσκολο να χρησιμοποιηθούν σε βιομηχανική κλίμακα. WO-A-2005/060940 discloses a method for the preparation of a solid pharmaceutical composition comprising rivaroxaban in hydrophilic form, wherein a granular product prepared by liquid granulation of rivaroxaban together with a hydrophilic binder is converted into a pharmaceutical composition. Tablets containing hydrophilized active substance appear to show increased bioavailability compared to tablets containing non-hydrophilized active substance. However, the liquid granulation methods used to hydrophilize the active substance are complex, require special equipment and are difficult to use on an industrial scale.
To WO-A-2007/039122 αποκαλύπτει στερεές φαρμακευτικές συνθέσεις που περιλαμβάνουν ριβαροξαβάνη σε άμορφη μορφή και/ή σε μορφή θερμοδυναμικά μετασταθερών κρυσταλλικών τροποποιήσεων. Η χρήση άμορφης ριβαροξαβάνης καταλήγει σε μία σύνθεση που έχει αυξημένο ρυθμό διάλυσης καθώς και αυξημένη διαλυτότητα. Ωστόσο, η άμορφη ριβαροξαβάνη έχει την τάση να μετατρέπεται σε κρυσταλλική ή ημι-κρυσταλλική μορφή. WO-A-2007/039122 discloses solid pharmaceutical compositions comprising rivaroxaban in amorphous form and/or in the form of thermodynamically metastable crystalline modifications. The use of amorphous rivaroxaban results in a formulation that has an increased dissolution rate as well as increased solubility. However, amorphous rivaroxaban has a tendency to transform into a crystalline or semi-crystalline form.
To WO-A-2010/003641 αποκαλύπτει φαρμακευτικές συνθέσεις ριβαροξαβάνης που περιλαμβάνουν ένα διαλυτοποιητή και έναν ψευδο-γαλακτωματοποιητή ως έκδοχα. Ο διαλυτοποιητής μπορεί να είναι ένα επιφανειοδραστικό και ο ψευδο-γαλακτωματοποιητής είναι ένα φυσικό προϊόν, όπως ένα φυσικό κόμμι. Το εν λόγω έγγραφο αποκαλύπτει περαιτέρω ότι οι συνθέσεις μπορούν να παρασκευαστούν με ξηρή κοκκοποίηση, με επικάλυψη σφαιριδίων για να σχηματιστεί ένα πολυσωματιδίο, με τήξη που ακολουθείται από άλεση ή με συν-καθίζηση με έναν αντιδιαλύτη. WO-A-2010/003641 discloses pharmaceutical compositions of rivaroxaban comprising a solubilizer and a pseudo-emulsifier as excipients. The solubilizer can be a surfactant and the pseudo-emulsifier is a natural product, such as a natural gum. Said document further discloses that the compositions can be prepared by dry granulation, by coating beads to form a multiparticulate, by melting followed by milling, or by co-precipitation with an antisolvent.
Περαιτέρω, το WO-A-2010/146179 αποκαλύπτει στερεές φαρμακευτικές συνθέσεις ριβαροξαβάνης, που παρασκευάζονται με ξηρή ανάμιξη ή ξηρή κοκκοποίηση της ριβαροξαβάνης με τουλάχιστον ένα έκδοχο, συν-άλεση ριβαροξαβάνης μαζί με τα έκδοχα, κοκκοποίηση θερμής τήξης με τηγμένο έκδοχο ή εξώθηση θερμού τήγματος μαζί με ένα έκδοχο. Ωστόσο, η επεξεργασία του τήγματος αυξάνει τον κίνδυνο αποσύνθεσης και πολυμορφικής μετατροπής της δραστικής ουσίας, καθώς και αντιδράσεις μεταξύ της δραστικής ουσίας και των εκδοχών, λόγω των υψηλών θερμοκρασιών που εφαρμόζονται για την παραγωγή του τήγματος. Further, WO-A-2010/146179 discloses solid pharmaceutical compositions of rivaroxaban, prepared by dry mixing or dry granulation of rivaroxaban with at least one excipient, co-milling rivaroxaban together with the excipients, hot melt granulation with a molten excipient or hot melt extrusion together with an excipient. However, melt processing increases the risk of decomposition and polymorphic conversion of the active substance, as well as reactions between the active substance and the excipients, due to the high temperatures applied to produce the melt.
Αν και καθένα από τα παραπάνω διπλώματα ευρεσιτεχνίας αντιπροσωπεύει μια προσπάθεια να ξεπεραστούν προβλήματα της χαμηλής υδατοδιαλυτότητας και βιοδιαθεσιμότητας που σχετίζονται με φαρμακευτικές συνθέσεις που περιέχουν ριβαροξαβάνη, υπάρχει ακόμα ανάγκη για βελτίωση της διαλυτότητας τέτοιων φαρμακευτικών συνθέσεων. Although each of the above patents represents an attempt to overcome problems of low water solubility and bioavailability associated with pharmaceutical compositions containing rivaroxaban, there is still a need to improve the solubility of such pharmaceutical compositions.
ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ SUMMARY OF THE INVENTION
Αντικείμενο της παρούσας εφεύρεσης είναι να παράσχει μια βελτιωμένη στερεά δοσολογική μορφή για από στόματος χορήγηση που περιέχει ριβαροξαβάνη ως δραστική ουσία, η οποία ξεπερνά τις ελλείψεις της προηγούμενης τεχνικής και αυξάνει τον ρυθμό διαλυτοποίησης της δραστικής ουσίας. The object of the present invention is to provide an improved solid dosage form for oral administration containing rivaroxaban as an active substance, which overcomes the shortcomings of the prior art and increases the dissolution rate of the active substance.
Μία άλλη άποψη της παρούσας εφεύρεσης είναι η παροχή μιας στερεάς δοσολογικής μορφής για χορήγηση απο το στόμα που περιέχει ριβαροξαβάνη ως δραστική ουσία, η οποία είναι βιοδιαθέσιμη και αποτελεσματική με επαρκή διάρκεια ζωής και καλές φαρμακοτεχνικές ιδιότητες. Another aspect of the present invention is to provide a solid dosage form for oral administration containing rivaroxaban as an active ingredient, which is bioavailable and effective with sufficient shelf life and good pharmaceutical properties.
Μία περαιτέρω άποψη της παρούσας εφεύρεσης είναι η παροχή μιας μεθόδου για την παρασκευή μιας σταθερής στερεής δοσολογικής σύνθεσης για χορήγηση από το στόμα με ριβαροξαβάνη ως δραστική ουσία, η οποία επιτρέπει αυξημένη αποδέσμευση μιας δραστικής ουσίας που χρησιμοποιείται στην πρόληψη αθηροθρομβωτικών επεισοδίων σε ενήλικες ασθενείς με βελτιωμένα φαρμακοτεχνικά χαρακτηριστικά της σύνθεσης. A further aspect of the present invention is to provide a method for the preparation of a stable solid dosage composition for oral administration with rivaroxaban as an active substance, which allows increased release of an active substance used in the prevention of atherothrombotic events in adult patients with improved pharmaceutical characteristics of the composition.
Σύμφωνα με τα παραπάνω, η παρούσα εφεύρεση παρέχει μία φαρμακευτική σύνθεση για χορήγηση από το στόμα που περιλαμβάνει ριβαροξαβάνη ως δραστική ουσία και αποτελεσματική ποσότητα του υπερ-αποσαθρωτικού ως παράγοντα για την ενίσχυση της βιοδιαθεσιμότητας και για την αύξηση της απελευθέρωσης του φαρμάκου. According to the above, the present invention provides a pharmaceutical composition for oral administration comprising rivaroxaban as an active substance and an effective amount of the super-disintegrant as an agent to enhance bioavailability and to increase the release of the drug.
Σύμφωνα με ένα άλλο αντικείμενο, η παρούσα εφεύρεση παρέχει μια μέθοδο για την παρασκευή στερεών δοσολογικών μορφών για χορήγηση από το στόμα όπως δισκία, κάψουλες και φακελάκια, που περιέχουν ριβαροξαβάνη ως δραστική ουσία, η οποία περιλαμβάνει τα ακόλουθα στάδια: According to another object, the present invention provides a method for the preparation of solid dosage forms for oral administration such as tablets, capsules and sachets, containing rivaroxaban as an active substance, which comprises the following steps:
α) σχηματισμό στερεής διασποράς της συνολικής ποσότητας της εν λόγω δραστικής ουσίας σε καθαρό νερό που περιέχει ένα παράγοντα διαβροχής, όπως λαουρυλοθειικό νάτριο και ένα αραιωτικό όπως μονοϋδρική λακτόζη a) forming a solid dispersion of the total amount of said active substance in pure water containing a wetting agent such as sodium lauryl sulfate and a diluent such as lactose monohydrate
β) διάλυση της συνολικής ποσότητας τουλάχιστον ενός εκδόχου όπως ενός συνδετικού σε αιθανόλη b) dissolving the total amount of at least one excipient such as a binder in ethanol
γ) ανάμιξη της στερεάς διασποράς του σταδίου α) με το σχηματισθέν διάλυμα του σταδίου β) και προσθήκη τουλάχιστον ενός αραιωτικού όπως μικροκρυσταλλική κυτταρίνη και/ή ένα αποσαθρωτικό όπως νατριούχο κροσκαρμελλόζη, και στην συνέχεια υγρή κοκκοποίηση δ) ξήρανση της υγρής μάζας, c) mixing the solid dispersion of step a) with the formed solution of step b) and adding at least one diluent such as microcrystalline cellulose and/or a disintegrant such as croscarmellose sodium, and then liquid granulation d) drying the liquid mass,
ε) κοσκίνισμα του αποξηραμένου υλικού για να επιτευχθεί το επιθυμητό μέγεθος κόκκων, στ) αναμίξη του αποξηραμένου υλικού με τουλάχιστον ένα προαιρετικό έκδοχο της εξωτερικής φάσης όπως ένα συνδετικό μέσο, ένα επιφανειοδραστικό, ένα αραιωτικό, ένα αποσαθρωτικό, ένα λιπαντικό, ένα χρωστικό και/ή ένα ολισθητικό μέχρι το μίγμα να είναι ομοιόμορφο και ζ) μορφοποίηση του προκύπτοντος μίγματος σε στερεή δοσολογική μορφή είτε με συμπίεση αυτού σε επιθυμητή μορφή δισκίου είτε με πλήρωση καψουλών ή φακελίσκων, e) sieving the dried material to achieve the desired grain size, f) mixing the dried material with at least one optional excipient of the external phase such as a binder, a surfactant, a diluent, a disintegrant, a lubricant, a colorant and/or a slip until the mixture is uniform and g) shaping the resulting mixture into a solid dosage form either by compressing it into a desired tablet form or by filling capsules or sachets,
η) προαιρετικά, επικάλυψη του δισκίου. h) optionally, tablet coating.
Περαιτέρω προτιμώμενες πραγματοποιήσεις της παρούσας εφεύρεσης ορίζονται στις εξαρτώμενες αξιώσεις 2, 3 και 5 έως 9. Further preferred embodiments of the present invention are defined in dependent claims 2, 3 and 5 to 9.
Άλλα αντικείμενα και πλεονεκτήματα της παρούσας εφεύρεσης θα καταστούν κατανοητά στους ειδικούς από την ακόλουθη λεπτομερή περιγραφή. Other objects and advantages of the present invention will become apparent to those skilled in the art from the following detailed description.
ΛΕΠΤΟΜΕΡΗΣ ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Για τους σκοπούς της παρούσας εφεύρεσης, μία φαρμακευτική σύνθεση που περιλαμβάνει μία δραστική ουσία (ριβαροξαβάνη) θεωρείται ότι έχει "χαμηλή διαλυτότητα σε νερό" εάν η εν λόγω δραστική ουσία διαλύεται λιγότερο ή περισσότερο αργά από αυτό που κάνει μόνο της και/ή σε γνωστές φαρμακευτικές συνθέσεις. For the purposes of the present invention, a pharmaceutical composition comprising an active substance (rivaroxaban) is considered to have "low water solubility" if said active substance dissolves less or more slowly than it does alone and/or in known pharmaceutical compositions.
Για τους σκοπούς της παρούσας εφεύρεσης, μία φαρμακευτική σύνθεση που περιλαμβάνει ριβαροξαβάνη θεωρείται ότι είναι "σταθερή" εάν η εν λόγω ουσία αποικοδομείται λιγότερο ή περισσότερο αργά από ό, τι κάνει μόνο της και/ή σε γνωστές φαρμακευτικές συνθέσεις κατά την διάρκεια της αποθήκευσης. For the purposes of the present invention, a pharmaceutical composition comprising rivaroxaban is considered to be "stable" if said substance degrades less or more slowly than it does alone and/or in known pharmaceutical compositions during storage.
Ένα έκδοχο θεωρείται ότι είναι "ασύμβατο" με την ριβαροξαβάνη εάν αναστέλλει το ρυθμό διάλυσης της εν λόγω δραστικής ουσίας, δηλαδή εάν η εν λόγω δραστική ουσία διαλύεται λιγότερο ή βραδύτερα παρουσία του εν λόγω εκδόχου σε σύγκριση με το ρυθμό διάλυσης της εν λόγω δραστικής ουσίας από μόνη της. Οι όροι "ασυμβατότητα", "συμβατό" και "συμβατότητα" ορίζονται ανάλογα. An excipient is considered to be "incompatible" with rivaroxaban if it inhibits the rate of dissolution of said active substance, i.e. if said active substance dissolves less or more slowly in the presence of said excipient compared to the rate of dissolution of said active substance from on her own. The terms "incompatibility", "compatible" and "compatibility" are defined accordingly.
Η δραστική ουσία που περιέχεται σε μία δοσολογική μορφή είναι «βιοδιαθέσιμη» εάν, όταν χορηγείται σε δοσολογική μορφή, η δραστική ουσία αποδεσμεύεται από τη δοσολογική μορφή, απορροφάται και φθάνει τουλάχιστον τα ίδια επίπεδα συγκέντρωσης στο πλάσμα όπως οποιοδήποτε από τα προϊόντα που κυκλοφορούν στο εμπόριο που περιέχουν την ίδια ποσότητα της ιδίας δραστικής ουσίας και προορίζονται για την ίδια χρήση. The active substance contained in a dosage form is "bioavailable" if, when administered in a dosage form, the active substance is released from the dosage form, absorbed, and reaches at least the same plasma concentration levels as any of the marketed products that they contain the same amount of the same active substance and are intended for the same use.
Αν και η φαρμακευτική σύνθεση μπορεί να είναι σε διάφορες μορφές, οι προτιμώμενες στερεές μορφές είναι δισκία, κάψουλες και καψάκια. Although the pharmaceutical composition may be in various forms, the preferred solid forms are tablets, capsules and capsules.
Η βελτιωμένη στερεή φαρμακευτική σύνθεση της παρούσας εφεύρεσης χαρακτηρίζεται από φυσικοχημικές ιδιότητες κατάλληλες για τη σύνθεση δισκίου με υγρή κοκκοποίηση, που έχει επαρκή ρυθμό αποδέσμευσης της ριβαροξαβάνης και σταθερότητα κατά την αποθήκευση. Χρησιμοποιώντας κατάλληλα έκδοχα ουσιαστικά αποφεύγεται η τάση της δραστικής ουσίας να αποικοδομηθεί σε υγρασία ή θερμοκρασία περιβάλλοντος. The improved solid pharmaceutical composition of the present invention is characterized by physicochemical properties suitable for liquid granulation tablet formulation, having sufficient rivaroxaban release rate and storage stability. By using suitable excipients, the tendency of the active substance to degrade in humidity or ambient temperature is essentially avoided.
Όπως ήδη αναφέρθηκε, ένα από τα κύρια μειονεκτήματα της ριβαροξαβάνης είναι το γεγονός ότι έχει χαμηλή υδατοδιαλυτότητα και η τάση της γίνεται ισχυρότερη όταν μορφοποιείται και αναμειγνύεται με έκδοχα ή άλλες δραστικές ουσίες. As already mentioned, one of the main disadvantages of rivaroxaban is the fact that it has a low water solubility and its tendency becomes stronger when it is formulated and mixed with excipients or other active substances.
Η ριβαροξαβάνη ανήκει στην κατηγορία II σύμφωνα με το σύστημα ταξινόμησης των βιοφαρμακευτικών προϊόντων. Είναι διαπερατό αλλά εξαιρετικά αδιάλυτο και θεωρείται ότι δεν είναι τόσο καλός κλινικός υποψήφιος χωρίς τη χρήση ενισχυμένων τεχνικών σύνθεσης που στοχεύουν στην αύξηση της διαλυτότητας ή του ρυθμού διάλυσης. Rivaroxaban belongs to category II according to the classification system for biopharmaceutical products. It is permeable but highly insoluble and is considered not to be such a good clinical candidate without the use of enhanced formulation techniques aimed at increasing solubility or dissolution rate.
Η αιθανόλη επίσης χρησιμοποιήθηκε ως διαλύτης για την υγρή κοκκοποίηση για να δημιουργήσει ένα μικρό περιβάλλον στη σύνθεση, έτσι ώστε να βελτιστοποιήσει την αποδέσμευση του φαρμάκου αφού η σύνθεση είναι σε υδατικό μέσο. Επιπλέον ένας διαφορετικός προμηθευτής δραστικής ουσίας με χαμηλότερη κατανομή μεγέθους σωματιδίων δοκιμάστηκε για καλύτερο ρυθμό διάλυσης στα 30 λεπτά. Ethanol was also used as a solvent for liquid granulation to create a microenvironment in the formulation so as to optimize drug release since the formulation is in an aqueous medium. Additionally a different active substance supplier with a lower particle size distribution was tested for a better dissolution rate at 30 minutes.
Απροσδόκητα, έχει βρεθεί ότι ο σκοπός της παρούσας εφεύρεσης επιτυγχάνεται με την χρησιμοποίηση μιας στερεής διασποράς της δραστικής ουσίας σε καθαρό νερό που περιέχει ένα παράγοντα διαβροχής και ένα αραιωτικό για να ενισχυθεί η διαλυτότητα της ριβαροξαβάνης . Επιπλέον, η αιθανόλη χρησιμοποιείται ως διαλύτης στη διαδικασία κοκκοποίησης. Surprisingly, it has been found that the object of the present invention is achieved by using a solid dispersion of the active substance in pure water containing a wetting agent and a diluent to enhance the solubility of rivaroxaban. Additionally, ethanol is used as a solvent in the granulation process.
Προαιρετικά, οποιοδήποτε έκδοχο μπορεί να προστεθεί στην παραπάνω σύνθεση, υπό την προϋπόθεση ότι είναι συμβατά με τη δραστική ουσία της σύνθεσης, προκειμένου να ξεπεραστούν τα προβλήματα που σχετίζονται με δυσμενή φαρμακοτεχνικά χαρακτηριστικά αυτών των ουσιών και για να αυξηθεί η σταθερότητα του φαρμάκου και την διάρκεια ζωής του φαρμακευτικού προϊόντος, και παρέχει ένα προϊόν που παρουσιάζει εξαιρετική βιοδιαθεσιμότητα. Optionally, any excipients can be added to the above composition, provided that they are compatible with the active substance of the composition, in order to overcome the problems associated with unfavorable pharmaceutical characteristics of these substances and to increase the stability of the drug and the shelf life of the medicinal product, and provides a product that exhibits excellent bioavailability.
Η παρούσα εφεύρεση μπορεί να εφαρμοστεί στην παρασκευή δισκίων, καψουλών, καψουλών, φακελίσκων ή άλλων στερεών δοσολογικών μορφών για από στόματος ή υπογλώσσια χορήγηση μιας δραστικής ουσίας που έχει προβλήματα διαλυτότητας και βιοδιαθεσιμότητας. The present invention can be applied to the preparation of tablets, capsules, capsules, sachets or other solid dosage forms for oral or sublingual administration of an active substance that has solubility and bioavailability problems.
Επιπλέον, είναι δυνατόν να παρασκευασθούν δοσολογικές μορφές διαφορετικής περιεκτικότητας χρησιμοποιώντας κατάλληλη ποσότητα της ίδιας σύνθεσης, περιορίζοντας έτσι το κόστος παραγωγής και ελαχιστοποιώντας τον αριθμό και συνεπώς το κόστος των κλινικών μελετών που απαιτούνται για την έγκριση του προϊόντος από τις αρχές. In addition, it is possible to prepare dosage forms of different strengths using an appropriate amount of the same composition, thus limiting production costs and minimizing the number and thus the cost of clinical studies required for product approval by the authorities.
Συνεπώς, σε μία πρώτη υλοποίηση, η παρούσα εφεύρεση παρέχει μία μέθοδο για την παρασκευή στερεών δοσολογικών μορφών για χορήγηση από το στόμα όπως δισκία, κάψουλες και φακελάκια που περιέχουν ριβαροξαβάνη ως δραστική ουσία, η οποία περιλαμβάνει τα ακόλουθα στάδια: Therefore, in a first embodiment, the present invention provides a method for the preparation of solid dosage forms for oral administration such as tablets, capsules and sachets containing rivaroxaban as an active substance, which includes the following steps:
α) σχηματισμό μιας στερεής διασποράς της συνολικής ποσότητας της ριβαροξάνης σε καθαρό νερό που περιέχει ένα παράγοντα διαβροχής, όπως λαουρυλοθειικό νάτριο και ένα αραιωτικό όπως μονοϋδρική λακτόζη, a) forming a solid dispersion of the total amount of rivaroxan in pure water containing a wetting agent such as sodium lauryl sulfate and a diluent such as lactose monohydrate;
β) διάλυση της συνολικής ποσότητας τουλάχιστον ενός εκδόχου όπως ενός συνδετικού σε αιθανόλη, b) dissolving the total amount of at least one excipient such as a binder in ethanol;
γ) ανάμιξη της στερεάς διασποράς του σταδίου α) με το σχηματισθέν διάλυμα του σταδίου β) και προσθήκη τουλάχιστον ενός αραιωτικού όπως η μικροκρυσταλλική κυτταρίνη και/ή ένα αποσαθρωτικό όπως νατριούχο κροσκαρμελλόζη, και στην συνέχεια υγρή κοκκοποίηση, δ) ξήρανση της υγρής μάζας, c) mixing the solid dispersion of step a) with the formed solution of step b) and adding at least one diluent such as microcrystalline cellulose and/or a disintegrant such as croscarmellose sodium, and then liquid granulation, d) drying the liquid mass,
ε) κοσκίνισμα του αποξηραμένου υλικού για να επιτευχθεί το επιθυμητό μέγεθος κόκκων, στ) ανάμιξη του αποξηραμένου υλικού με τουλάχιστον ένα προαιρετικό έκδοχο της εξωτερικής φάσης όπως ένα συνδετικό μέσο, ένα επιφανειοδραστικό, ένα αραιωτικό, ένα αποσαθρωτικό, ένα λιπαντικό, ένα χρωστικό και/ή ένα ολισθητικό μέχρι το μίγμα να είναι ομοιόμορφο και ζ) μορφοποίηση του προκύπτοντος μίγματος σε στερεή δοσολογική μορφή είτε με συμπίεση αυτού σε επιθυμητή μορφή δισκίου είτε με πλήρωση καψουλών ή φακελίσκων, η) προαιρετικά, επικάλυψη του δισκίου. e) sieving the dried material to achieve the desired grain size, f) mixing the dried material with at least one optional excipient of the external phase such as a binder, a surfactant, a diluent, a disintegrant, a lubricant, a colorant and/or a glidant until the mixture is uniform and g) forming the resulting mixture into a solid dosage form either by compressing it into a desired tablet form or by filling capsules or sachets, h) optionally, coating the tablet.
Μία άλλη υλοποίηση της παρούσας εφεύρεσης είναι η παροχή μιας φαρμακευτικής σύνθεσης που περιλαμβάνει ριβαροξαβάνη, λαουρυλοθειικό νάτριο, Υδροξυπροπυλοκυτταρίνη-χαμηλής υποκατάστασης, μικροκρυσταλλική κυτταρίνη, μονοϋδρική λακτόζη και νατριούχος κροσκαρμελλόζη. Another embodiment of the present invention is to provide a pharmaceutical composition comprising rivaroxaban, sodium lauryl sulfate, hydroxypropyl cellulose-low substitution, microcrystalline cellulose, lactose monohydrate and croscarmellose sodium.
Οι προτιμώμενες φαρμακευτικές συνθέσεις έχουν τη μορφή στερεών δοσολογικών μορφών για από στόματος ή υπογλώσσια χορήγηση όπως δισκία, κάψουλες, καψάκια, τροχίσκοι, παστίλιες, χάπια, παστίλιες και τα παρόμοια, σε όλα τα σχήματα και μεγέθη, επικαλυμμένα ή μη επικαλυμμένα. Preferred pharmaceutical compositions are in the form of solid dosage forms for oral or sublingual administration such as tablets, capsules, capsules, lozenges, pastilles, pills, lozenges and the like, in all shapes and sizes, coated or uncoated.
Όλα τα ποσοστά που αναφέρονται εδώ είναι ποσοστά βάρους ως προς το βάρος της συνολικής σύνθεσης, εκτός αν δηλώνεται διαφορετικά. All percentages listed herein are weight percentages by weight of the total composition, unless otherwise stated.
Οι φαρμακευτικές συνθέσεις της παρούσας εφεύρεσης μπορεί επίσης να περιέχουν ένα ή περισσότερα επιπρόσθετα συστατικά σύνθεσης που επιλέγονται από μία ευρεία ποικιλία εκδοχών. Σύμφωνα με τις επιθυμητές ιδιότητες της σύνθεσης, οποιοσδήποτε αριθμός συστατικών μπορεί να επιλεγεί, μόνη ή σε συνδυασμό, με βάση τις γνωστές χρήσεις τους στην παρασκευή συνθέσεων στερεάς δοσολογικής μορφής. The pharmaceutical compositions of the present invention may also contain one or more additional composition ingredients selected from a wide variety of embodiments. Depending on the desired properties of the composition, any number of ingredients may be selected, alone or in combination, based on their known uses in the preparation of solid dosage form compositions.
Τέτοια συστατικά περιλαμβάνουν, αλλά δεν περιορίζονται σε αυτά, αραιωτικά, συνδετικά, βοηθητικά συμπίεσης, αποσαθρωτικό, επιφανειοδραστικά, παράγοντες διαβροχής, παράγοντες ολίσθησης, λιπαντικά, γευστικές ουσίες, παράγοντες δέσμευσης ύδατος, χρωστικές, γλυκαντικά, παράγοντες επικάλυψης και συντηρητικά. Such ingredients include, but are not limited to, diluents, binders, compression aids, disintegrants, surfactants, wetting agents, slip agents, lubricants, flavors, water binding agents, colors, sweeteners, coating agents, and preservatives.
Τα προαιρετικά έκδοχα πρέπει να είναι συμβατά με την δραστική ουσία έτσι ώστε να μην παρεμβαίνει με αυτό στη σύνθεση. Optional excipients must be compatible with the active substance so as not to interfere with it in the composition.
Αραιωτικά μπορεί να είναι, για παράδειγμα, ανθρακικό ασβέστιο, διβασικό φωσφορικό ασβέστιο, τριβασικό φωσφορικό ασβέστιο, θειικό ασβέστιο, μικροκρυσταλλική κυτταρίνη, μικροκρυσταλλική πυριτιωμένη κυτταρίνη, κονιοποιημένη κυτταρίνη, δεξτράτες, δεξτρόζη, φρουκτόζη, λακτιτόλη, άνυδρη λακτόζη, μονοϋδρική λακτόζη, διένυδρη λακτόζη, τριένυδρη λακτόζη, μαννιτόλη, σορβιτόλη, άμυλο, προζελατινοποιημένο άμυλο, σακχαρόζη, τάλκη, ξυλιτόλη, μαλτοδεξτρίνη μαλτόζης, μαλτιτόλη. Diluents can be, for example, calcium carbonate, dibasic calcium phosphate, tribasic calcium phosphate, calcium sulfate, microcrystalline cellulose, microcrystalline silicified cellulose, powdered cellulose, dextrotes, dextrose, fructose, lactitol, lactose anhydrous, lactose monohydrate, lactose dihydrate, lactose trihydrate lactose, mannitol, sorbitol, starch, pregelatinized starch, sucrose, talc, xylitol, maltose maltodextrin, maltitol.
Συνδετικά μπορεί να είναι, για παράδειγμα, ακακία γλίσχρασμα, αλγινικό οξύ, καρβομερές, καρβοξυμεθυλκυτταρίνη ασβέστιο, καρβοξυμεθυλκυτταρίνη νάτριο, μικροκρυσταλλική κυτταρίνη, κονιοποιημένη κυτταρίνη, αιθυλική κυτταρίνη, ζελατίνη, υγρή γλυκόζη, κόμμι γκουάρ, υδροξυαιθυλ κυτταρίνη, υδροξυπροπυλοκυτταρίνη, υδροξυπροπυλμεθυλοκυτταρίνη, μαλτοδεξτρίνη, μεθυλοκυτταρίνη, πολυδεξτρόζη, οξείδιο πολυαιθυλενίου, ποβιδόνη, αλγινικό νάτριο, πολτός αμύλου, προζελατινοποιημένο άμυλο, και σακχαρόζη. Binders can be, for example, acacia gum, alginic acid, carbomer, calcium carboxymethyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, microcrystalline cellulose, powdered cellulose, ethyl cellulose, gelatin, liquid glucose, guar gum, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, maltodextrin, methyl polydextrose, polyethylene oxide, povidone, sodium alginate, starch paste, pregelatinized starch, and sucrose.
Αποσαθρωτικά μπορεί να είναι, για παράδειγμα, αλγινικό οξύ, διοξείδιο του άνθρακα, καρβοξυμεθυλοκυτταρινικό ασβέστιο, καρβοξυμεθυλοκυτταρινικό νάτριο, μικροκρυσταλλική κυτταρίνη, κονιοποιημένη κυτταρίνη, νατριούχος κροσκαρμελλόζη, κροσποβιδόνη, δοκουσικό νάτριο, κόμμι γκουάρ, υδροξυπροπυλοκυτταρίνη, μεθυλοκυτταρίνη, κάλιο πολακριλίνη, πολοξαμερές, ποβιδόνη, αλγινικό νάτριο , ανθρακικό νάτριο γλυκίνης, λαυρυλοθειικό νάτριο, άμυλο, προζελατινοποιημένο άμυλο. Disintegrants may be, for example, alginic acid, carbon dioxide, calcium carboxymethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, microcrystalline cellulose, powdered cellulose, croscarmellose sodium, crospovidone, sodium docusate, guar gum, hydroxypropylcellulose, methyl cellulose, povidone, poloxacrylic potassium, poloxacrylic acid, sodium, sodium glycine carbonate, sodium lauryl sulfate, starch, pregelatinized starch.
Επιφανειοδραστικά μπορεί να είναι, για παράδειγμα, poloxamer, pluronic, αιθοξυλιωμένο καστορέλαιο, πολυγλυκολιωμένα γλυκερίδια, ακετυλιωμένα μονογλυκερίδια, εστέρες λιπαρών οξέων σορβιτάνης, πολυοξυαιθυλενο εστέρες λιπαρών οξέων σορβιτάνης, μονογλυκερίδια ή αιθοξυλιωμένα παράγωγα αυτών, διγλυκερίδια ή παράγωγα πολυοξυαιθυλενίου αυτών, καθώς και δοκουσικό νάτριο ή λαουρυλοθειικό νάτριο. Surfactants can be, for example, poloxamer, pluronic, ethoxylated castor oil, polyglycerides, acetylated monoglycerides, sorbitan fatty acid esters, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, monoglycerides or ethoxylated derivatives thereof, diglycerides or polyoxyethylene derivatives thereof, as well as sodium docusate or lauryl sulfate sodium.
Οι παράγοντες ολίσθησης μπορεί να είναι, για παράδειγμα, πυριτικό ασβέστιο, κονιοποιημένη κυτταρίνη, άμυλο, τάλκη, κολλοειδές διοξείδιο του πυριτίου. Gliding agents can be, for example, calcium silicate, powdered cellulose, starch, talc, colloidal silicon dioxide.
Λιπαντικά μπορεί να είναι π.χ. στεατικό μαγνήσιο, πολυαιθυλενογλυκόλη 4000, πολυαιθυλενογλυκόλη 6000, λαυρυλοθειικό νάτριο, άμυλο, τάλκη. Lubricants can be e.g. magnesium stearate, polyethylene glycol 4000, polyethylene glycol 6000, sodium lauryl sulfate, starch, talc.
Περαιτέρω, σε μία προτιμώμενη πραγματοποίηση, η δραστική ουσία χρησιμοποιείται σε μικροποιημένη μορφή, δηλαδή έχει ένα μέγεθος των σωματιδίων σε όγκο (D90) από 0,1 έως 25 μm. Furthermore, in a preferred embodiment, the active substance is used in a miniaturized form, i.e. it has a particle size in volume (D90) of 0.1 to 25 µm.
Η σύνθεση της παρούσας εφεύρεσης περιλαμβάνει κατά βάρος 2,8% έως 23% ριβαροξαβάνη, 1,7% έως 2,9% λαυρυλοθειικό νάτριο, 6,8% υδροξυπροπυλοκυτταρίνη - χαμηλής υποκατάστασης, 30,9% έως 34,1% μικροκρυσταλλική κυτταρίνη, 11,4% έως 28,4% Λακτόζη μονοϋδρική, 20,5% έως 22,7% κροσκαρμελλόζη, 0,4% έως 0,6% στεατικό μαγνήσιο και 1,7% έως 2,8% συστατικό επικάλυψης με βάση τη υδροξυπροπυλομεθυλοκυτταρίνη. The composition of the present invention comprises by weight 2.8% to 23% rivaroxaban, 1.7% to 2.9% sodium lauryl sulfate, 6.8% hydroxypropyl cellulose - low substitution, 30.9% to 34.1% microcrystalline cellulose, 11.4% to 28.4% Lactose monohydrate, 20.5% to 22.7% croscarmellose, 0.4% to 0.6% magnesium stearate and 1.7% to 2.8% hydroxypropyl methylcellulose coating .
Το ακόλουθο παράδειγμα απεικονίζει την προτιμώμενη υλοποίηση σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση χωρίς να περιορίζει το πεδίο ή το πνεύμα της εφεύρεσης: The following example illustrates the preferred embodiment according to the present invention without limiting the scope or spirit of the invention:
ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑΤΑ EXAMPLES
Παράδειγμα 1: Δισκίο των 10 mg Ριβαροξαβάνης (σύνθεση 1) Example 1: Rivaroxaban 10 mg tablet (formulation 1)
* δεν υπάρχει στο τελικό προϊόν * not present in the final product
Τα δισκία της ανωτέρω σύνθεσης παρασκευάστηκαν σύμφωνα με την ακόλουθη παραγωγική διαδικασία: Για να σχηματιστεί μια στερεή διασπορά ριβαροξαβάνης, καθαρό νερό με Λαυρυλοθειικό νάτριο και ριβαροξαβάνη μεταφέρθηκαν σε έναν κατάλληλο περιέκτη ανάμιξης και αναδεύτηκαν με αναμικτήρα silverstone για περίπου 5 λεπτά σε περίπου 2500 σ.α.λ. Το μίγμα αφέθηκε για περίπου 15 λεπτά και έπειτα η μονοϋδρική λακτόζη διαλύθηκε στο εναιώρημα διάλυμα και αναδεύτηκε περαιτέρω για περίπου 5 λεπτά σε περίπου 2500 σ.α.λ. με αναμικτήρα silverstone. Το διάλυμα αφέθηκε για περίπου 10 λεπτά μέχρις ότου το μίγμα εναιωρήματος εμφανίστηκε οπτικά ως συμπυκνωμένος αφρός με σχετικά υψηλό ιξώδες. Tablets of the above composition were prepared according to the following production procedure: To form a solid dispersion of rivaroxaban, pure water with sodium lauryl sulfate and rivaroxaban were transferred to a suitable mixing container and stirred with a silverstone mixer for about 5 minutes at about 2500 rpm. l. The mixture was left for about 15 minutes and then the lactose monohydrate was dissolved in the suspension solution and further stirred for about 5 minutes at about 2500 rpm. with silverstone mixer. The solution was left for about 10 minutes until the suspension mixture visually appeared as a concentrated foam with a relatively high viscosity.
Στη συνέχεια, η συνολική ποσότητα Υδροξυπροπυλοκυτταρίνης - χαμηλής υποκατάστασης διαλύθηκε σε αιθανόλη και μετά, στο εν λόγω διάλυμα αναμίχθηκαν μικροκρυσταλλική κυτταρίνη, ένα μέρος της συνολικής ποσότητας νατριούχο κροσκαρμελλόζη και η στερεή διασπορά της ριβαροξαβάνης. Το μίγμα ζυμώθηκε μέχρι να παραχθεί μια ομογενής κοκκώδης μάζα. Η υγρή μάζα ακολούθως ξηράνθηκε, πέρασε μέσω κόσκινου για να επιτευχθεί το επιθυμητό μέγεθος κοκκίου και αναμίχθηκε περαιτέρω με στεατικό μαγνήσιο και το υπόλοιπο τμήμα της νατριούχου κροσκαρμελλόζης. Τελικά, αυτό μορφοποηθήκε σε στερεά δοσολογική μορφή συμπιέζοντάς την σε μία επιθυμητή μορφή δισκίου. Ακολούθως, τα δισκία επικαλύφθηκαν με Opadry® ροζ. Next, the total amount of hydroxypropyl cellulose - low substitution was dissolved in ethanol, and then microcrystalline cellulose, a part of the total amount of croscarmellose sodium and the solid dispersion of rivaroxaban were mixed into said solution. The mixture was kneaded until a homogeneous granular mass was produced. The wet mass was then dried, sieved to the desired grain size and further mixed with magnesium stearate and the remaining portion of croscarmellose sodium. Finally, this was formulated into a solid dosage form by compressing it into a desired tablet form. Subsequently, the tablets were coated with Opadry® pink.
Τα παραγόμενα δισκία εξετάστηκαν για ομοιομορφία περιεχομένου, αποσάθρωση, περιεκτικότητα σε νερό και διάλυση αποδεικνύοντας ότι πληρούν τις προδιαγραφές. The tablets produced were tested for content uniformity, disintegration, water content and dissolution proving that they met the specification.
Μία από τις πιο κρίσιμες φαρμακοτεχνικές δοκιμασίες είναι η δοκιμή διάλυσης καθώς συσχετίζεται έντονα με τη βιοδιαθεσιμότητα του προϊόντος. Για τη μέθοδο διαλυτοποίησης χρησιμοποιήθηκε μία συσκευή II (paddles) στους 75 σ.α.λ., σε 37°C ± 0.5°C βαθμούς, για 15 λεπτά, ενώ ως μέσο διάλυσης χρησιμοποιήθηκε ρυθμιστικό οξικού Λαυρυλοθειικό νάτριο 0,2%, 900 ml, σε pH 4,5. One of the most critical pharmaceutical tests is the dissolution test as it strongly correlates with the bioavailability of the product. For the dissolution method, a device II (paddles) was used at 75 rpm, at 37°C ± 0.5°C degrees, for 15 minutes, while sodium lauryl sulfate buffer 0.2%, 900 ml was used as a dissolution medium , at pH 4.5.
Τα αποτελέσματα ρυθμού διάλυσης παρουσιάζονται στον Πίνακα 1. Τα αποτελέσματα δείχνουν ότι η σύνθεση 1 διαλύεται πλήρως σε περίπου 30 λεπτά The dissolution rate results are shown in Table 1. The results show that formulation 1 completely dissolves in about 30 minutes
ΠΙΝΑΚΑΣ 1: Ρυθμός διάλυσης της σύνθεσης του παραδείγματος 1 TABLE 1: Dissolution rate of the composition of Example 1
Ένα άλλο αντικείμενο της παρούσας εφεύρεσης ήταν η παρασκευή μιας φαρμακευτικής σύνθεσης, η οποία είναι σταθερή, η εν λόγω δραστική ουσία δεν αποικοδομείται και παραμένει σταθερή για μεγάλο χρονικό διάστημα αποθήκευσης. Για το λόγο αυτό, πριν από τις κλινικές δοκιμές, η σύνθεση 1 που παρουσιάζει το επιθυμητό προφίλ διάλυσης, συσκευάστηκε σε κυψέλες PVC / PVDC Αλουμινίου και εκτέθηκε σε φυσιολογικές (25°C ± 2°C / 60% ± 5% RH) σε ενδιάμεσες (30°C ± 2<C>C / 65% ± 5% RH) και επιταχυνόμενες μελέτες σταθερότητας (40°C ± 2°C / 75% ± 5% RH) σύμφωνα με τις ισχύουσες κατευθυντήριες οδηγίες ICH. Τα αποτελέσματα σταθερότητας μετά από δώδεκα μήνες (έως και έξι μήνες για επιταχυνόμενες συνθήκες) παρουσιάζονται στον παρακάτω πίνακα 2. Another object of the present invention was the preparation of a pharmaceutical composition, which is stable, the active substance in question does not degrade and remains stable for a long period of storage. For this reason, prior to clinical trials, formulation 1 exhibiting the desired dissolution profile was packaged in PVC / PVDC Aluminum cells and exposed to physiological (25°C ± 2°C / 60% ± 5% RH) in intermediate (30°C ± 2<C>C / 65% ± 5% RH) and accelerated stability studies (40°C ± 2°C / 75% ± 5% RH) according to applicable ICH guidelines. Stability results after twelve months (up to six months for accelerated conditions) are presented in table 2 below.
ΠΙΝΑΚΑΣ 2: Αποτελέσματα σταθερότητας της σύνθεσης 1 σε κανονικές, ενδιάμεσες κι επιταχυνόμενες συνθήκες TABLE 2: Stability results of formulation 1 at normal, intermediate and accelerated conditions
Τα αποτελέσματα δείχνουν ότι παράγεται ένα πολύ σταθερό προϊόν σύμφωνα με τη μέθοδο που περιγράφεται στην παρούσα εφεύρεση. The results show that a very stable product is produced according to the method described in the present invention.
Η σύνθεση 1 ερευνήθηκε για την επεκτασιμότητά της, ενώ η διαδικασία παραγωγής της επικυρώθηκε προκειμένου να αποδειχθεί η επαναληψιμότητα και η ακρίβεια της διαδικασίας παρασκευής και της προτεινόμενης σύνθεσης. Synthesis 1 was investigated for its scalability, while its production process was validated to demonstrate the reproducibility and accuracy of the preparation process and the proposed formulation.
Η επικύρωση της διαδικασίας παραγωγής έδειξε ότι η σύνθεση και η διαδικασία παρασκευής είναι κατάλληλα για να παρέχουν ένα επαναλαμβανόμενο και υψηλής ποιότητας προϊόν. Validation of the production process showed that the formulation and manufacturing process are suitable to provide a repeatable and high quality product.
Τα αποτελέσματα δείχνουν καλή σταθερότητα του προϊόντος και συμβατότητα μεταξύ της φαρμακευτικής ουσίας και των εκδοχών που προτείνονται από την παρούσα εφεύρεση. Τα εξαιρετικά αποτελέσματα σχετικά με τα φυσικοχημικά χαρακτηριστικά, την εξαιρετική σταθερότητα του προϊόντος καθώς και την απλή και οικονομική διαδικασία παρασκευής υποδεικνύουν τα πλεονεκτήματα της παρούσας εφεύρεσης σε σχέση με τις κοινώς χρησιμοποιούμενες μεθόδους και έκδοχα για τη σύνθεση της ριβαροξαβάνης. The results show good product stability and compatibility between the drug substance and the versions proposed by the present invention. The excellent results regarding the physicochemical characteristics, the excellent stability of the product as well as the simple and economical preparation process indicate the advantages of the present invention over the commonly used methods and excipients for the synthesis of rivaroxaban.
Ένα άλλο αντικείμενο της παρούσας εφεύρεσης είναι η παρασκευή μιας φαρμακευτικής δοσολογικής μορφής η οποία είναι «βιοδιαθέσιμη», που σημαίνει ότι όταν χορηγείται αποδεσμεύεται από τη δοσολογική μορφή, απορροφάται και φθάνει, τουλάχιστον τα ίδια, επίπεδα συγκέντρωσης στο πλάσμα όπως οποιοδήποτε από τα προϊόντα που κυκλοφορούν στο εμπόριο που περιέχουν την ίδια ποσότητα της ίδιας δραστικής ουσίας και προορίζονται για την ίδια χρήση. Another object of the present invention is to prepare a pharmaceutical dosage form which is "bioavailable", meaning that when administered it is released from the dosage form, absorbed and reaches at least the same plasma concentration levels as any of the products in circulation on the market that contain the same amount of the same active substance and are intended for the same use.
Τα αποτελέσματα κλινικών δοκιμών αποδεικνύουν ότι η σύνθεση που κατασκευάστηκε σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση είναι βιοδιαθέσιμη. The results of clinical trials prove that the composition made according to the present invention is bioavailable.
Ενώ η παρούσα εφεύρεση έχει περιγράφει σε σχέση με τις συγκεκριμένες υλοποιήσεις, είναι προφανές στους ειδικούς ότι διάφορες μεταβολές και τροποποιήσεις στο σχεδίασμά και την κατασκευή είναι δυνατόν να γίνουν χωρίς να επηρεάζει το πνεύμα και το πεδίο αυτής, όπως ορίζεται στις συνημμένες αξιώσεις. While the present invention has been described in connection with specific embodiments, it will be apparent to those skilled in the art that various changes and modifications in design and construction may be made without affecting the spirit and scope thereof as defined in the appended claims.
Claims (1)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GR20180100196A GR1009619B (en) | 2018-05-09 | 2018-05-09 | Pharmaceutical composition containing rivaroxaban and method for the preparation thereof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GR20180100196A GR1009619B (en) | 2018-05-09 | 2018-05-09 | Pharmaceutical composition containing rivaroxaban and method for the preparation thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| GR1009619B true GR1009619B (en) | 2019-10-23 |
Family
ID=69179793
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| GR20180100196A GR1009619B (en) | 2018-05-09 | 2018-05-09 | Pharmaceutical composition containing rivaroxaban and method for the preparation thereof |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| GR (1) | GR1009619B (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GR1010231B (en) * | 2021-03-24 | 2022-05-10 | Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε., | Pharmaceutical composition comprising rivaroxaban and method of preparation thereof |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010003641A1 (en) * | 2008-07-08 | 2010-01-14 | Ratiopharm Gmbh | Pharmaceutical compositions comprising 5-chloro-n-({(5s)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid |
| WO2010146179A2 (en) * | 2009-06-18 | 2010-12-23 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Solid pharmaceutical composition comprising rivaroxaban |
| WO2015097090A1 (en) * | 2013-12-23 | 2015-07-02 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Oral pharmaceutical composition |
| WO2015124995A1 (en) * | 2014-02-19 | 2015-08-27 | Aurobindo Pharma Ltd | Solid dosage forms of rivaroxaban |
| US20170007612A1 (en) * | 2003-11-27 | 2017-01-12 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Process for the preparation of a solid, orally administrable pharmaceutical composition |
| WO2018007945A1 (en) * | 2016-07-05 | 2018-01-11 | Alphamed Formulations Pvt. Ltd | Solid composition containing oral anticoagulant |
-
2018
- 2018-05-09 GR GR20180100196A patent/GR1009619B/en active IP Right Grant
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20170007612A1 (en) * | 2003-11-27 | 2017-01-12 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Process for the preparation of a solid, orally administrable pharmaceutical composition |
| WO2010003641A1 (en) * | 2008-07-08 | 2010-01-14 | Ratiopharm Gmbh | Pharmaceutical compositions comprising 5-chloro-n-({(5s)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid |
| WO2010146179A2 (en) * | 2009-06-18 | 2010-12-23 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Solid pharmaceutical composition comprising rivaroxaban |
| WO2015097090A1 (en) * | 2013-12-23 | 2015-07-02 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Oral pharmaceutical composition |
| WO2015124995A1 (en) * | 2014-02-19 | 2015-08-27 | Aurobindo Pharma Ltd | Solid dosage forms of rivaroxaban |
| WO2018007945A1 (en) * | 2016-07-05 | 2018-01-11 | Alphamed Formulations Pvt. Ltd | Solid composition containing oral anticoagulant |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GR1010231B (en) * | 2021-03-24 | 2022-05-10 | Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε., | Pharmaceutical composition comprising rivaroxaban and method of preparation thereof |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20200163882A1 (en) | Solid Pharmaceutical Compositions Of Androgen Receptor Antagonists | |
| JP4852423B2 (en) | Method for producing solid orally administrable pharmaceutical composition | |
| JP5769963B2 (en) | Pharmaceutical compositions containing dihydropyridine calcium channel antagonists and methods for their preparation | |
| US20090324718A1 (en) | Imatinib compositions | |
| JP5103173B2 (en) | Method for preventing decomposition of dihydropyridine compounds | |
| WO2001034147A1 (en) | Oral solid preparation | |
| BRPI0612188B1 (en) | pharmaceutical preparation for oral application, method for producing an oral pharmaceutical preparation, tablet preparation for oral application, method for producing a tablet preparation | |
| JP2016117738A (en) | Silodosin-cyclodextrin inclusion compounds | |
| EP2295040A1 (en) | Pharmaceutical compositions of pramipexole | |
| JP2009521518A (en) | Oral formulation of anhydrous olanzapine type I | |
| JP2013544272A5 (en) | ||
| GR1009619B (en) | Pharmaceutical composition containing rivaroxaban and method for the preparation thereof | |
| KR101823071B1 (en) | Process for preparing telmisartan-containing tablets | |
| WO2020111089A1 (en) | Pharmaceutical composition | |
| JP2009538905A (en) | Stable formulation comprising moisture sensitive drug and method for producing the same | |
| JP7355846B2 (en) | solid preparation | |
| KR20190050784A (en) | The isopentane composition | |
| WO2015199115A1 (en) | Pharmaceutical composition for oral administration | |
| EP4262759A1 (en) | Immediate release solid dosage form comprising teriflunomide and method of preparation thereof | |
| WO2023195953A1 (en) | A film coated tablet comprising selexi̇pag | |
| KR20230079187A (en) | Pharmacological combination of statins and fibrates for the treatment and prevention of hyperlipidemia and cardiovascular disease | |
| MXPA06005846A (en) | Method for the production of a solid, orally applicable pharmaceutical composition | |
| HU226952B1 (en) | Solid dispersion of clopidogrel hydrogensulfate, pharmaceutical compositions containing the same and process for their preparation | |
| JP2011213606A (en) | Method for producing solid preparation containing donepezil |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PG | Patent granted |
Effective date: 20191128 |