GR1009604B - Method of preparation and use of phosphoinositide 3-kinase inhibitors in treating cancer - Google Patents

Abstract

The invention relates to novel compounds that are useful in medicine, specifically in treating or preventing cancerous diseases in a mammal, and to pharmaceutical compositions comprising such compounds, optionally together with other pharmaceutically active compounds, as well as pharmaceutical formulations comprising such compounds or pharmaceutical compositions. The invention further discloses methods of manufacturing such compounds.

Description

Μέθοδος προετοιμασίας και χρήση αναστολέων της 3 φωσφοΐνοσιτιδικής κινάσης για καρκινικές νόσους Method of preparation and use of 3-phosphoinositide kinase inhibitors for cancer diseases

ΠΕΔΙΟ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ FIELD OF THE INVENTION

[0001] Η εφεύρεση αφορά σε νέες ενώσεις που είναι χρήσιμες στην ιατρική -ειδικά στη θεραπεία ή πρόληψη καρκινικών νόσων σε θηλαστικά, κατά προτίμηση σε ανθρώπουςκαι σε φαρμακευτικές συνθέσεις που περιλαμβάνουν τέτοιες ενώσεις, προαιρετικά μαζί με άλλες φαρμακευτικώς δραστικές ενώσεις, καθώς και φαρμακευτικά σκευάσματα που περιλαμβάνουν τέτοιες ενώσεις ή συνθέσεις. Η εφεύρεση περιγράφει περαιτέρω μεθόδους παρασκευής τέτοιων ενώσεων. The invention relates to new compounds that are useful in medicine - especially in the treatment or prevention of cancerous diseases in mammals, preferably in humans, and in pharmaceutical compositions that include such compounds, optionally together with other pharmaceutically active compounds, as well as pharmaceutical preparations that include such compounds or compositions. The invention further describes methods of preparing such compounds.

ΥΠΟΒΑΘΡΟ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ BACKGROUND OF THE INVENTION

[0002] Καρκινογένεση είναι η διαδικασία κατά την οποία τα κανονικά κύτταρα μετατρέπονται σε καρκινικά. Χαρακτηρίζεται από την εκτυλιξη μίας σειράς αλλαγών σε κυτταρικό, γενετικό και επιγενετικό επίπεδο που τελικά επαναπρογραμματίζουν ένα κύτταρο υποβάλλοντάς το σε ανεξέλεγκτη κυτταρική διαίρεση, οδηγώντας, έτσι, στο σχηματισμό, ως επί το πλείστον, μίας κακοήθους μάζας. Αν και είναι γνωστό ότι η καρκινογένεση είναι σε μεγάλο βαθμό το αποτέλεσμα της ακανόνιστης ενεργοποίησης των ογκογονιδίων ή/και της αδρανοποίησης των ογκοκατασταλτικών γονιδίων, που οδηγούν σε διάφορες παθολογικές αλλαγές, οι λόγοι της καρκινογένεσης είναι διάφοροι και δεν είναι ακόμη γνωστοί. Επιπλέον, τα σηματοδοτητικά μονοπάτια που εμπλέκονται στην καρκινογένεση εμπλέκουν πολλά γονίδια, παράγοντες και συνθήκες, πού τόσο τα ίδια όσο και οι αλληλεπιδράσεις τους παραμένουν πολύπλοκες ή ασαφείς. Κατά συνέπεια, η ανάπτυξη αντικαρκινικών φαρμάκων βασίζεται σε μεγάλο βαθμό στην τύχη, ακολουθώντας την μέθοδο δοκιμής και σφάλματος, ενώ η κοινωνία εξακολουθεί να υποφέρει εξαιτίας της έλλειψης αποτελεσματικών φαρμάκων κατά του καρκίνου. Carcinogenesis is the process by which normal cells become cancerous. It is characterized by the unfolding of a series of changes at the cellular, genetic and epigenetic level that ultimately reprogram a cell by subjecting it to uncontrolled cell division, thus leading to the formation of a mostly malignant mass. Although it is known that carcinogenesis is largely the result of aberrant activation of oncogenes and/or inactivation of tumor suppressor genes, leading to various pathological changes, the reasons for carcinogenesis are diverse and not yet known. In addition, the signaling pathways involved in carcinogenesis involve many genes, factors and conditions, where both themselves and their interactions remain complex or unclear. Consequently, the development of anticancer drugs is largely based on chance, following the trial and error method, while society continues to suffer due to the lack of effective anticancer drugs.

[0003] Η PI3K-AKT-mTOR είναι το πιο συχνά ενεργοποιούμενο σηματοδοτικό μονοπάτι στον καρκίνο του μαστού (Miller et al., Breast Cancer Res, 13:224 (2011)) και έχει επικυρωθεί ως θεραπευτικός στόχος σε δοκιμές Φάσης III (Andre et al., Lancet Oncol 15:267-274 (2014)). Επιπλέον, ένα από τα σηματοδοτικά μονοπάτια που, όταν απορυθμιστεί, γίνεται κεντρικά εμπλεκόμενο στην ογκογένεση του παχέως εντέρου, του μαστού και του ενδομήτριου, εξυπηρετείται από την φωσφοϊνοσιτιδική-3'-κινάση άλφα (ΡΙ3Kα) (Engelman JA et al., Nat Rev Genet 7:606-619 (2006); Massacesi et al., Onco Targets Ther 9: 203-210 (2016)). Η ΡΙ3Κα αποτελείται από μία καταλυτική υπο μονάδα, p110α, που κωδικοποιείται από το γονίδιο PIK3CA, και μία ρυθμιστική υπομονάδα, p85α, που κωδικοποιείται από το γονίδιο PIK3R1. Η απορρύθμιση του μονοπατιού της ΡΙ3Κα έχει συσχετιστεί εδώ στη βιβλιογραφία με την ανάπτυξη καρκίνου, αλλά μόνο τα τελευταία 10 χρόνια ανακαλύφθηκε ότι οι μεταλλάξεις που εκδηλώνονται συνήθως στο PIK3CA είναι ογκογόνοι (Liu Ρ et al., Nat Rev Drug Disc, 8:627-644 (2009)). PI3K-AKT-mTOR is the most frequently activated signaling pathway in breast cancer (Miller et al., Breast Cancer Res, 13:224 (2011)) and has been validated as a therapeutic target in Phase III trials (Andre et al. al., Lancet Oncol 15:267-274 (2014)). Furthermore, one of the signaling pathways that, when dysregulated, becomes centrally involved in colon, breast, and endometrial tumorigenesis is served by phosphoinositide-3'-kinase alpha (PI3Kα) (Engelman JA et al., Nat Rev Genet 7:606-619 (2006); Massacesi et al., Onco Targets Ther 9: 203-210 (2016)). PI3Kα consists of a catalytic subunit, p110α, encoded by the PIK3CA gene, and a regulatory subunit, p85α, encoded by the PIK3R1 gene. Dysregulation of the PIK3CA pathway has been associated here in the literature with cancer development, but only in the last 10 years has it been discovered that commonly occurring mutations in PIK3CA are oncogenic (Liu P et al., Nat Rev Drug Disc, 8:627-644 (2009)).

[0004] To PIK3CA μεταλλάσσεται σε ένα εύρος καρκινικών τύπων, με τις πιο αξιοσημείωτες αναφορές στον καρκίνο του μαστού, όπου το PIK3CA είναι το πιο συχνά μεταλλαγμένο ογκογονίδιο, παρουσιάζοντας γενετικές αλλοιώσεις στο -27% των περιπτώσεων, κατά μέσο όρο, στον καρκίνο του ενδομήτριου σε 24% των περιπτώσεων, και στον καρκίνο του παχέος εντέρου σε -15% των περιπτώσεων (Liu Ρ et al., Nat Rev Drug Disc, 8:627-644 (2009)). Μεταλλάξεις του PIK3CA έχουν αναφερθεί σε ποικίλες μορφές καρκίνων και πιο συγκεκριμένα στον καρκίνο του μαστού, του παχέος εντέρου και του ενδομήτριου, σε όγκους του εγκεφάλου, στον καρκίνο του δέρματος, των ωοθηκών, του στομάχου, του πνεύμονα, του θυρεοειδούς, της κεφαλής και του τραχήλου, του τραχήλου της μήτρας, του παγκρέατος, στον καρκίνο ήπατος/χοληφόρων πόρων, σε όγκους της υπόφυσης, ουρολογικά καρκινώματα, λευχαιμία/λέμφωμα και στο νευροβλάστωμα (Samuels and Waldman, Curr Top Microbiol Immunol, 347:21-41 (2010)). To 80% αυτών των μεταλλάξεων έχουν ως αποτέλεσμα την αντικατάσταση αμινοξέων όχι τυχαία σε οποιοδήποτε σημείο, αλλά σε δύο συγκεκριμένα σημεία που βρίσκονται είτε στην ελικοειδή περιοχή της ΡΙ3Κα είτε στην περιοχή της κινάσης. Η πιο συχνή αμινοξική αντικατάσταση στην ελικοειδή περιοχή αφορά το γλουταμινικό οξύ (Glu) που μετατρέπεται σε λυσίνη (Lys) στο εξόνιο 9 (Ε545Κ). Στην περιοχή της κινάσης, μία ιστιδίνη (His) αντικαθίσταται με αργινίνη (Arg) στο εξόνιο 20 (H1047R) (Miled et al., Science 317:239-42 (2007)). Και οι δύο τύποι αυτών των μεταλλάξεων αυξάνουν τη δραστηριότητα της κινάσης του ενζύμου, αυξορρυθμίζουν το σηματοδοτικό μονοπάτι της ΑΚΤ και την σηματοδότηση VEGF, και διεγείρουν τον κυτταρικό μετασχηματισμό, την ογκογένεση και την αγγειογένεση (Samuels et al., Cancer Cell 7:561-572 (2005); Parsons Clin Cancer Res 11:7965-7966 (2005), Hu et al., Clin Cancer Res 11:8208-8212 (2005). PIK3CA is mutated in a range of cancer types, with the most notable reports in breast cancer, where PIK3CA is the most frequently mutated oncogene, showing genetic alterations in -27% of cases, on average, in endometrial cancer in 24% of cases, and in colon cancer in -15% of cases (Liu P et al., Nat Rev Drug Disc, 8:627-644 (2009)). Mutations of PIK3CA have been reported in a variety of cancers and more specifically in breast, colon and endometrial cancer, brain tumors, skin, ovarian, stomach, lung, thyroid, head and lung cancer. cervix, cervix, pancreas, liver/bile duct cancer, pituitary tumors, urological carcinomas, leukemia/lymphoma and neuroblastoma (Samuels and Waldman, Curr Top Microbiol Immunol, 347:21-41 (2010)) . 80% of these mutations result in the substitution of amino acids not at random at any site, but at two specific sites located either in the helical domain of PI3Kα or in the kinase domain. The most frequent amino acid substitution in the helical region involves glutamic acid (Glu) that is changed to lysine (Lys) in exon 9 (E545K). In the kinase domain, a histidine (His) is replaced by an arginine (Arg) in exon 20 (H1047R) (Miled et al., Science 317:239-42 (2007)). Both types of these mutations increase the kinase activity of the enzyme, upregulate the AKT signaling pathway and VEGF signaling, and stimulate cell transformation, tumorigenesis, and angiogenesis (Samuels et al., Cancer Cell 7:561-572 (2005); Parsons Clin Cancer Res 11:7965-7966 (2005), Hu et al., Clin Cancer Res 11:8208-8212 (2005).

[0005] Ένας αριθμός αναστολέων PI3K βρίσκονται αυτή τη στιγμή σε κλινική έρευνα, συμπεριλαμβανομένων των αναστολέων ΡΙ3Κ παντός τύπου (pan-PI3K), οι οποίοι στοχεύουν και τις τέσσερις ισομορφίες της κατηγορίας I ΡΙ3Κ, καθώς και τον ΡΙ3Καεκλεκτικό αναστολέα alpelisib (BYL719), ο οποίος βρίσκεται σε κλινικές δοκιμές φάσης III σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με καρκίνο του μαστού σε προχωρημένο στάδιο (Dienstman et al., Mol Cancer Ther 13:1021-1031 (2016); https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02437318). Στις πρώιμες κλινικές μελέτες, το alpelisib παρουσίασε ευνοϊκό προφίλ ανεκτικότητας, καταδεικνύοντας ανεπιθύμητες ενέργειες η οποίες συμφωνούν με την απευθείας στόχευση της ΡΙ3Κ (Massacesi et al., Onco Targets Ther 9: 203-210 (2016)). To μονοπάτι της PI3K εμπλέκεται στην αντίσταση στη χημειοθεραπεία, ακτινοθεραπεία, ορμονοθεραπεία, και στους στοχευμένους θεραπευτικούς παράγοντες (Massacesi et al., Onco Targets Ther 9: 203-210 (2016)). Οι αναστολείς της PI3K θα μπορούσαν λοιπόν έτσι να αποκαταστήσουν την ευαισθησία σε θεραπείες για τον καρκίνο, όταν χορηγούνται ως μέρος συνδυαστικών θεραπειών (Burris HA III, Cancer Chemother Pharmacol. 71:829-842 (2013)). A number of PI3K inhibitors are currently in clinical investigation, including pan-PI3K (pan-PI3K) inhibitors, which target all four class I PI3K isoforms, as well as the PI3Kα-selective inhibitor alpelisib (BYL719), the which is in phase III clinical trials in postmenopausal women with advanced breast cancer (Dienstman et al., Mol Cancer Ther 13:1021-1031 (2016); https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02437318). In early clinical studies, alpelisib showed a favorable tolerability profile, demonstrating adverse effects consistent with direct targeting of PI3K (Massacesi et al., Onco Targets Ther 9: 203-210 (2016)). The PI3K pathway is involved in resistance to chemotherapy, radiotherapy, hormone therapy, and targeted therapeutic agents (Massacesi et al., Onco Targets Ther 9: 203-210 (2016)). PI3K inhibitors could thus restore sensitivity to cancer therapies when administered as part of combination therapies (Burris HA III, Cancer Chemother Pharmacol. 71:829-842 (2013)).

[0006] Μια κρίσιμη πρόκληση στη στόχευση του μονοπατιού της ΡΙ3Κ είναι η ταυτοποίηση των αναστολέων που παρουσιάζουν εκλεκτικότητα στις τέσσερις ισομορφές της ΡΙ3Κ, καθώς αυτές οι τέσσερις ισομορφές εμπλέκονται σε διακριτές κυτταρικές διαδικασίες, συμπεριλαμβανομένων της ομοιόστασης της γλυκόζης και της ανοσολογικής απόκρισης (Knight et al, 2006, Cell). Η πολύ μεγάλη ομοιότητα των τεσσάρων ισομορφών της ΡΙ3Κ στο ενεργό τους κέντρο, δηλαδή στην κοιλότητα πρόσδεσης της τριφωσφορικής αδενοσίνης (ΑΤΡ) συχνά οδηγεί στην ανάπτυξη μηεπιλεκτικών υποψηφίων φαρμάκων της ΡΙ3Κ, οι οποίοι μπορεί να προκαλέσουν ανεπιθύμητες παρενέργειες. Η επιλεκτική στόχευση μόνο μίας ισομορφής της ΡΙ3Κ στους ασθενείς μπορεί να επιτρέψει τη χορήγηση φαρμάκων σε θεραπευτικές δόσεις χωρίς να περιορίζεται από τοξικότητα που συνδέεται με την αναστολή των διάφορων ισομορφών της ΡΙ3Κ. Οι αλλοστερικοί ρυθμιστές προσφέρουν μια νέα προσέγγιση για την επιλεκτική αναστολή στις κινάσες επειδή στοχεύουν σε κοιλότερητες πρόσδεσης που είναι λιγότερο συντηρημένες εξελικτικά συγκριτικά με το δραστικό κέντρο; Έτσι μπορεί να επιτευχθεί μεγαλύτερη επιλεκτικότητα (Changeux JP, Drug Disc Today 10:e223-228 (2013)). A critical challenge in targeting the PI3K pathway is the identification of inhibitors that exhibit selectivity across the four PI3K isoforms, as these four isoforms are involved in distinct cellular processes, including glucose homeostasis and the immune response (Knight et al , 2006, Cell). The very high similarity of the four PI3K isoforms in their active site, i.e. the adenosine triphosphate (ATP) binding cavity, often leads to the development of non-selective PI3K drug candidates, which may cause unwanted side effects. Selective targeting of only one isoform of PI3K to patients may allow drug delivery at therapeutic doses without being limited by toxicity associated with inhibition of various PI3K isoforms. Do allosteric modulators offer a new approach to selective inhibition in kinases because they target binding cavities that are less evolutionarily conserved compared to the active site? Thus greater selectivity can be achieved (Changeux JP, Drug Disc Today 10:e223-228 (2013)).

[0007] Ως εκ τούτου, εξακολουθεί να υπάρχει η ανάγκη ανάπτυξης αποτελεσματικών και επιλεκτικών θεραπευτικών ενώσεων που θα μπορούν να εμποδίζουν ή αναστέλλουν την ανάπτυξη όγκων σε θηλαστικά και ιδίως σε ανθρώπους. Therefore, there is still a need to develop effective and selective therapeutic compounds that can prevent or inhibit the growth of tumors in mammals and especially in humans.

[0008] Η τρισδιάστατη δομή της καταλυτικής υπομονάδας p110α σε ανθρώπους (Huang CH et al., Science 318:1744-1748) και ποντίκια (Hon WC et al., Oncogene 31:3655-3666 (2012)), καθώς επίσης και η μεταλλαγμένη κινάση H1047R ΡΙ3Κα μεταλλάγματος (Mandelker D et al., Proc Natl Acad Sci USA 106:16996- 17001 ) έχουν προσδιοριστεί με κρυσταλλογραφία ακτίνων-Χ. Πρόσφατα πειραματικά δεδομένα καταδεικνύουν ότι η μετάλλαξη H1047R ΡΙ3Κα υπερενεργοποιεί το ένζυμο επάγοντας δυναμικές αλλαγές στην καταλυτική περιοχή της κινάσης- οι αλλαγές αυτές αυξάνουν τη βασική δραστικότητα της ΑΤΡάσης, καθώς και εκθέτουν τις περιοχές σύνδεσης της μεμβράνης, αυξάνοντας με αυτό τον τρόπο την δέσμευση της πρωτεΐνης στη μεμβράνη (Huang CH et al, Science 318: 1744- 1748; Mandelker et al, Proc Natl Acad Sci USA 106:16996-17001). [0008] The three-dimensional structure of the p110α catalytic subunit in humans (Huang CH et al., Science 318:1744-1748) and mice (Hon WC et al., Oncogene 31:3655-3666 (2012)), as well as the mutant kinase H1047R PI3Kα mutant (Mandelker D et al., Proc Natl Acad Sci USA 106:16996-17001 ) have been determined by X-ray crystallography. Recent experimental data demonstrate that the H1047R PI3Kα mutation hyperactivates the enzyme by inducing dynamic changes in the catalytic domain of the kinase—these changes increase basal ATPase activity, as well as expose membrane binding domains, thereby increasing protein binding to membrane (Huang CH et al, Science 318: 1744-1748; Mandelker et al, Proc Natl Acad Sci USA 106:16996-17001).

[0009] Οι εφευρέτες έχουν αναπτύξει μία προηγμένη στοχευμένη θεραπευτική προσέγγιση, μεγάλης εξειδίκευσης, αξιοποιώντας τα ιδιαίτερα δομικά χαρακτηριστικά της μεταλλαγμένης ΡΙ3Κα σε σχέση με την ΡΙ3Κα φυσικού τύπου για τον σχεδιασμό νέων αναστολέων. Πρόσφατες μελέτες του εφευρέτη έχουν καταδείξει ότι θα ήταν δυνατόν να στοχευθεί η μεταλλαγμένη Η 1047R ΡΙ3Κα επιλεκτικά λαμβάνοντας υπόψη τις δυναμικές και δομικές διαφορές μεταξύ της πρωτεΐνης φυσικού τύπου (WT) και της μεταλλαγμένης πρωτεΐνης ΡΙ3Κα (Gkeka et al, PLoS Comput Biol 10:el003895 (2014); Lionta et al., Curr Top Med Chem 14:1923-1938 (2014); Gkeka et al, J Phys Chem B 119:1002-1016 (2015)). Οι μελέτες αυτές χρησιμοποιήθηκαν για την ταυτοποίηση νέων κοιλοτήτων πρόσδεσης στην μεταλλαγμένη πρωτεΐνη ΡΙ3Κα. Αυτή η προσέγγιση έχει ως στόχο τη θεραπεία του καρκίνου με τη χρήση μικρών μορίων ως αναστολείς που ενεργούν επιλεκτικά μόνο ενάντια στις ογκογόνες μεταλλαγμένες μορφές της PIK3CA και όχι στην πρωτεΐνη φυσικού τύπου. Η εφεύρεση επιστρατεύει μια σειρά από υπολογιστικές μεθόδους, ορθολογική σχεδίαση φαρμάκων, οργανική σύνθεση, βιοχημικών αξιολογήσεων in vitro και μελετών in vivo σε ξενομοσχεύματα και γενετικώς τροποποιημένα μοντέλα ποντικών. [0009] The inventors have developed an advanced targeted therapeutic approach, of high specificity, exploiting the special structural features of mutant PI3Kα in relation to wild-type PI3Kα for the design of new inhibitors. Recent studies by the inventor have demonstrated that it would be possible to target the mutant H 1047R PI3Kα selectively taking into account the dynamic and structural differences between the wild-type (WT) protein and the mutant PI3Kα protein (Gkeka et al, PLoS Comput Biol 10:el003895 ( 2014); Lionta et al., Curr Top Med Chem 14:1923-1938 (2014); Gkeka et al, J Phys Chem B 119:1002-1016 (2015)). These studies were used to identify new binding cavities in the mutant PI3Kα protein. This approach aims to treat cancer using small molecules as inhibitors that act selectively only against tumorigenic mutant forms of PIK3CA and not the wild-type protein. The invention employs a range of computational methods, rational drug design, organic synthesis, in vitro biochemical evaluations and in vivo studies in xenografts and genetically modified mouse models.

[0010] Αρχικά, η καταλυτική υπομονάδα p110α (πλήρους μήκους) της πρωτεΐνης ΡΙ3Κα φυσικού τύπου και της μεταλλάγμενης μορφής H1047R ΡΙ3Κα μοντελοποιήθηκε χρησιμοποιώντας προσομοιώσεις Μοριακής Δυναμικής. Χρησιμοποιώντας δεδομένα από τις προσομοιώσεις, υπολογίστηκαν αντιπροσωπευτικές διαμορφώσεις για την ΡΙ3Κα φυσικού τύπου και για τη μεταλλαγμένη H1047R ΡΙ3Κα. Αυτές οι διαμορφώσεις αξιοποιήθηκαν περαιτέρω για τον υπολογισμό αλλοστερικών κοιλοτήτων με σκοπό την επιλεκτική αναστολή της μεταλλαγμένης πρωτεΐνης (Gkeka et al, PLoS Comput Biol 10:el 003895 (2014); Gkeka et al, J Phys Chem B 119:1002-1016 (2015)). Οι κοιλότητες πρόσδεσης που υπολογίστηκαν, ταυτοποιήθηκαν για την ύπαρξη αλλοστερικής επικοινωνίας με το ενεργό κέντρο (κοιλότητα πρόσδεσης του ΑΤΡ) της ΡΙ3Κα χρησιμοποιώντας πίνακες συνδιακύμανσης των ατομικών συντεταγμένων. Με βάση τους πίνακες αυτούς, οι εφευρέτες μέτρησαν την συσχέτιση των κινήσεων μεταξύ των αμινοξέων μεταξύ κάθε κοιλότητας πρόσδεσης που προσδιορίστηκε υπολογιστικά και του ενεργού κέντρου της ΡΙ3Κα. Μία κοιλότητα πρόσδεσης γειτονικά του ενεργού κέντρου επιβεβαιώθηκε υπολογιστικά ως αλλοστερική και χρησιμοποιήθηκε περαιτέρω για εκ νέου (de novo) σχεδίασμά φαρμάκων με τη βοήθεια υπολογιστή. Στη συνέχεια ακολούθησε επεξεργασία των ενώσεων για τη αναγνώριση αυτών με τη μεγαλύτερη βαθμολογία όσον αφορά την ελεύθερη ενέργεια πρόσδεσης στον υποδοχέα ΡΙ3Κα, με μειωμένη τοξικότητα, με ενδεδειγμένες δομικές διαμορφώσεις, χημική πολυμορφία, και κατάλληλες φυσικοχημικές ιδιότητες οδήγησε στην ταυτοποίηση μίας αρχικής ένωσης-οδηγού και τη σύνθεση πολλαπλών αναλογών της. [0010] First, the catalytic subunit p110α (full-length) of the wild-type PI3Kα protein and the H1047R mutant form of PI3Kα was modeled using Molecular Dynamics simulations. Using data from the simulations, representative conformations were calculated for wild-type PI3Kα and for the H1047R mutant PI3Kα. These conformations were further exploited to calculate allosteric cavities for selective inhibition of the mutant protein (Gkeka et al, PLoS Comput Biol 10:el 003895 (2014); Gkeka et al, J Phys Chem B 119:1002-1016 (2015) ). The calculated binding cavities were identified for allosteric communication with the active site (ATP binding cavity) of PI3Kα using atomic coordinate covariance matrices. Based on these tables, the inventors measured the correlation of motions between amino acids between each computationally determined binding cavity and the PI3Kα active site. A binding cavity adjacent to the active site was computationally confirmed to be allosteric and further used for computer-aided de novo drug design. The compounds were then processed to identify those with the highest score in terms of binding free energy to the PI3Kα receptor, with reduced toxicity, with appropriate structural configurations, chemical polymorphism, and appropriate physicochemical properties leading to the identification of an initial lead compound and the composition of multiple proportions of it.

[0011] Βιολογικές αξιολογήσεις δραστικότητας της ΡΙ3Κα για την ταυτοποιημένη ένωση-οδηγό και τα ανάλογά της διεξήχθησαν χρησιμοποιώντας λιποσώματα που περιέχουν ΡΙΡ2 (Gkeka et al, PLoS Comput Biol 10:e1003895 (2014)). Σύμπλοκα της PIK3CA (WT ή H10147R)/PIK3R1 αγοράστηκαν από την Millipore. Η βιολογική αξιολόγηση βασίστηκε σε πρωτόκολλο της Millipore, με τροποποιήσεις (Papafotika et al., in preparation ). Σε αυτή την αξιολόγηση, τα μόρια ΡΙΡ3 που παράγονται από την ΡΙ3Κα ανταγωνίζονται με το βιοτινυλιωμένο ΡΙΡ3 για την πρόσδεση με ανασυνδυασμένη περιοχή GST-GRP1-PH (αμινοξέα 263- 380), η οποία έχειπαραχθεί σε βακτήρια, δεσμευμένα σε μικροπλάκες 96 κυψελών επικαλυμμένες με γλουταθειόνη. Η ποσοτικοποίηση της ποσότητας βιοτίνης-ΡΙΡ3 που εκτοπίστηκε λόγω ανταγωνισμού με την ΡΙ3Κα, υπολογίζεται από τη δραστικότητα υπεροξειδάσης της στρεπταβιδίνης-HRP που δεσμεύεται στην μικροπλάκα και η οποία παρέχει ένα μέτρο για την δραστικότητα της πρωτεΐνης. Οι ενώσεις που επελέγησαν για βιολογική αξιολόγηση, προεπωάστηκαν με όλα τα συστατικά του μείγματος δοκιμασίας, εκτός του ΡIΡ2, για 10 λεπτά, στους 25 °C. To ΡΙΡ2 προστίθεται στο τέλος της περιόδου προεπώασης, ενεργοποιώντας έτσι την αντίδραση της κινάσης. Οι τιμές IC50 υπολογίστηκαν από τις καμπύλες δόσης-απόκρισης χρησιμοποιώντας γραφικές παραστάσεις logit-log. Όλες οι δοκιμασίες διεξήχθησαν σε τουλάχιστον τρία ανεξάρτητα πειράματα και κάθε συγκέντρωση χορηγήθηκε εις τριπλούν σε κάθε ανεξάρτητο πείραμα. Το ΡΙΚ-108 και η wortmannin χρησιμοποιήθηκαν ως ενώσεις ελέγχου (Gkeka et al, J Phys Chem Β 119:1002-1016 (2015)). Biological activity evaluations of PI3Kα for the identified lead compound and its analogues were conducted using liposomes containing PIP2 (Gkeka et al, PLoS Comput Biol 10:e1003895 (2014)). PIK3CA (WT or H10147R)/PIK3R1 complexes were purchased from Millipore. The biological evaluation was based on a Millipore protocol, with modifications (Papafotika et al., in preparation). In this assay, PIP3 molecules produced by PIP3Kα compete with biotinylated PIP3 for binding to a recombinant GST-GRP1-PH domain (amino acids 263-380), which has been produced in bacteria, bound in glutathione-coated 96-well microplates . Quantification of the amount of biotin-PIP3 displaced by competition with PIP3Kα is calculated from the peroxidase activity of streptavidin-HRP bound to the microplate, which provides a measure of protein activity. Compounds selected for biological evaluation were pre-incubated with all components of the assay mixture, except PIP2, for 10 min at 25 °C. PIP2 is added at the end of the pre-incubation period, thereby activating the kinase reaction. IC50 values were calculated from dose-response curves using logit-log plots. All assays were performed in at least three independent experiments, and each concentration was administered in triplicate in each independent experiment. PIK-108 and wortmannin were used as control compounds (Gkeka et al, J Phys Chem B 119:1002-1016 (2015)).

[0012] Τα ξενομοσχεύματα είναι in vivo μοντέλα καρκίνου, όπου τα κύτταρα από μία καρκινική κυτταρική σειρά εμφυτεύονται σε ένα ποντίκι με ανοσοανεπάρκεια. Τα μοντέλα ξενομοσχεύματος χρησιμοποιούνται για την δημιουργία ενός περιβάλλοντος που επιτρέπει την φυσική ανάπτυξη του καρκίνου, την παρακολούθηση της, και την αντίστοιχη αξιολόγηση θεραπείας. Εδώ, οι εφευρέτες χρησιμοποίησαν ανοσοανεπαρκεί (SCID) ποντίκια με ετερότοπα ξενομοσχεύματα τα οποία αναπτύχθηκαν μετά από υποδόρια ένεση κυττάρων από την κυτταρική σειρά καρκίνου του μαστού MDA-MB-231, η οποία είναι άγριου-τύπου PIK3CA καθώς και από την κυτταρική σειρά καρκίνου του μαστού HCC1954, η οποία φέρει μετάλλαξη εξονίου 20 H1047R στο PIIKCA. Xenografts are in vivo models of cancer, where cells from a cancer cell line are implanted into an immunodeficient mouse. Xenograft models are used to create an environment that allows natural cancer growth, monitoring, and corresponding treatment evaluation. Here, the inventors used immunodeficient (SCID) mice with heterotopic xenografts developed after subcutaneous injection of cells from the breast cancer cell line MDA-MB-231, which is wild-type PIK3CA as well as from the breast cancer cell line HCC1954, which carries a H1047R exon 20 mutation in PIIKCA.

[0013] Για να αξιολογηθεί η in vivo δραστικότητα των δυνητικών αντικαρκινικών φαρμάκων, απαιτείται θέσπιση ενός αντίστοιχου μοντέλου για τον ζωικό καρκίνο. Για την ανάπτυξη όγκων σε ποντίκια σε επιλεγμένες ανατομικές θέσεις, χρησιμοποιείται συχνά μια παραλλαγή ενός γενετικού συστήματος που βασίζεται στον ανασυνδυασμό DNA με δράση του συστήματος Cre / loxP, Η loxΡ αλληλουχία DNA αναγνωρίζεται από το ένζυμο Cre .Όταν ένα τμήμα DNA πλαισιώνεται από loxΡ αλληλουχίες, η δράση της Cre προκαλεί την εκτομή του. Ανάλογα με την ιστοειδική δράση (επιλεκτική λειτουργία για ένα συγκεκριμένο ιστό) του υποκινητή που ρυθμίζει την έκφραση της Cre, αντίστοιχοι όγκοι αναπτύσσονται επιλεκτικά σε αυτόν το ιστό σε απογόνους που προκύπτουν από τη διασταύρωση μεταξύ δύο στελεχών διαγονιδιακών ποντικών. Το ένα στέλεχος παράγει Cre με ιστοειδικό τρόπο και το άλλο, που ανταποκρίνεται στην δράση της Cre, διαθέτει ένα διαγονιδιακό ογκογονίδιο το οποίο είναι ανενεργό λόγω της παρουσίας ενός τμήματος DNA πλαισιωμένου από loxΡ αλληλουχίες που μπλοκάρει την έκφρασή του. Το ογκογονίδιο ενεργοποιείται (εκφράζεται) μετά σπό την εκτομή του παρεμποδιστικού DNA με δράση της Cre [βλέπε Politi Κ et al. Oncogene 23:1558-1565 (2004); Klinakis A et al. Proc Natl Acad Sci USA 106:2359-2364 (2009), Stratikopoulos et al. Cancer Cell 27:837-851 (2015)). Για την ανάπτυξη στελεχών ποντικού που προσφέρουν ενισχυμένη λειτουργία λόγω μεταλλάξεων του Pik3ca (εφεξής Pik3ca*), ακολουθήθηκε μια στρατηγική στόχευσης και ένθεσης (knock-in) γονιδίων (Stratikopoulos et al. Cancer Cell 27:837-851 (2015)). Ετσι, οποιαδήποτε από τις δύο ειδικές μεταλλάξεις στην περιοχή του Pik3ca (στο εξώνιο 20 ή στο εξώνιο 9) ήταν στοχευμένη, ώστε το μεταλλαγμένο Pik3ca να εκφράζεται από την ενδογενή θέση και όχι από ένα διαγονίδιο, μιμούμενο, έτσι, την έκφραση που υπάρχει στους ανθρώπινους όγκους . Η ενεργοποίηση της ογκογόνου μετάλλαξης του εξονίου 20 Pik3ca επιτεύχθηκε μετά από διασταύρωση ζώων με άλλα που παράγουν Cre η έκφραση της οποίας ρυθμίζεται από τον υποκινητή του γονιδίου WAP (η WAP είναι μία πρωτεΐνη γάλακτος και ο υποκινητής του γονιδίου της λειτουργεί ειδικά στον μαστό). Όγκοι στο μαστό εμφανίστηκαν σε τέτοια ζώα μετά από μια πολύ μακρά λανθάνουσα περίοδο 490 ημερών (διάμεσος). Ωστόσο, το ζευγάρωμα των ποντικών που εκφράζουν WAPCre / exon20 PIK3CA * με αυτούς που εκφράζουν MMTV-Myc (οι οποίοι από μόνοι τους αναπτύσσουν όγκους στο μαστό σε 5-7 μήνες) οδήγησε σε μια επιτάχυνση στην εμφάνιση όγκων στα κυοφορούντα θηλυκά ποντίκια με γονότυπο WAPCre / exon20 PIK3CA * / MMTV-Myc (1 εβδομάδα μετά τον τοκετό). Αυτοί οι ποντικοί χρησιμοποιήθηκαν για να δοκιμαστεί η αποτελεσματικότητα των ενώσεων που συζητούνται εδώ. To evaluate the in vivo activity of potential anticancer drugs, the establishment of a corresponding animal cancer model is required. For the development of tumors in mice at selected anatomical sites, a variant of a genetic system based on DNA recombination with action of the Cre / loxP system is often used. The loxP DNA sequence is recognized by the Cre enzyme. When a segment of DNA is flanked by loxP sequences, the action of Cre causes its excision. Depending on the tissue-specific activity (selective function for a particular tissue) of the promoter regulating Cre expression, corresponding tumors develop selectively in that tissue in offspring resulting from the cross between two strains of transgenic mice. One strain produces Cre in a tissue-specific manner and the other, responsive to Cre action, possesses a transgenic oncogene that is inactive due to the presence of a segment of DNA flanked by loxP sequences that blocks its expression. The oncogene is activated (expressed) after excision of the interfering DNA by Cre action [see Politi K et al. Oncogene 23:1558-1565 (2004); Klinakis A et al. Proc Natl Acad Sci USA 106:2359-2364 (2009), Stratikopoulos et al. Cancer Cell 27:837-851 (2015)). To develop mouse strains that offer enhanced function due to mutations of Pik3ca (hereafter Pik3ca*), a gene targeting and knock-in strategy was followed (Stratikopoulos et al. Cancer Cell 27:837-851 (2015)). Thus, either of the two specific mutations in the Pik3ca region (in exon 20 or in exon 9) was targeted so that the mutant Pik3ca was expressed from the endogenous locus rather than from a transgene, thereby mimicking the expression present in human volumes. Activation of the oncogenic mutation of Pik3ca exon 20 was achieved after crossing animals with others producing Cre whose expression is regulated by the WAP gene promoter (WAP is a milk protein and its gene promoter functions specifically in the mammary). Mammary tumors appeared in such animals after a very long latent period of 490 days (median). However, mating WAPCre / exon20 PIK3CA * expressing mice with those expressing MMTV-Myc (which themselves develop mammary tumors at 5–7 months) resulted in an acceleration of tumor onset in pregnant female WAPCre genotyped mice / exon20 PIK3CA * / MMTV-Myc (1 week postpartum). These mice were used to test the efficacy of the compounds discussed herein.

[0014] Συνεπώς, ένα αντικείμενο της παρούσας εφεύρεσης είναι η ταυτοποίηση ενώσεων καταλλήλων για την θεραπεία ή την πρόληψη καρκινικών νόσων σε ένα θηλαστικό με βάση τη σχετική βιολογική δραστικότητα όπως αυτή προσδιορίστηκε σε in vitro βιοχημικούς προσδιορισμούς και σε ένα μη-ανθρώπινο διαγονιδιακό ζωικό μοντέλο. Ένα περαιτέρω αντικείμενο της εφεύρεσης είναι να παρέχει ενώσεις και συνθέσεις οι οποίες είναι χρήσιμες στη θεραπεία ή πρόληψη καρκινικών νόσων σε ένα θηλαστικό, καθώς επίσης και μεθόδους θεραπείας που περιλαμβάνουν τη χορήγηση μιας θεραπευτικώς αποτελεσματικής ποσότητας τέτοιων ενώσεων στο θηλαστικό σε ανάγκη τέτοιας θεραπείας/αγωγής. Accordingly, an object of the present invention is to identify compounds suitable for the treatment or prevention of cancerous diseases in a mammal based on relative biological activity as determined in in vitro biochemical assays and in a non-human transgenic animal model. A further object of the invention is to provide compounds and compositions which are useful in the treatment or prevention of cancerous diseases in a mammal, as well as methods of treatment comprising administering a therapeutically effective amount of such compounds to the mammal in need of such treatment.

ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ SUMMARY OF THE INVENTION

[0015] Η παρούσα εφεύρεση γενικά αναφέρεται σε ενώσεις που έχουν ένα υποκατεστημένο βενζύλιο ή ικρίωμα πυριδίνης. Συγκεκριμένα, μία πτυχή της εφεύρεσης σχετίζεται με μία ένωση του χημικού τύπου (I): The present invention generally relates to compounds having a substituted benzyl or pyridine scaffold. In particular, one aspect of the invention relates to a compound of the chemical formula (I):

ένα ταυτομερές, πολύμορφο, υδρίτη (ένυδρο άλας), επιδιαλυτωμένο μόριο, μεταβολίτη, προφάρμακο, ή φαρμακευτικά αποδεκτό άλας αυτής, όπου a tautomer, polymorph, hydrate, solvate, metabolite, prodrug, or pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein

To L είναι ανεξάρτητα Η ή ΟΗ, L is independently H or OH,

To X είναι ανεξάρτητα Ν ή C, X is independently N or C,

Το Υ είναι ανεξάρτητα Η ή καρβονύλιο, Y is independently H or carbonyl;

Το Ζ είναι ανεξάρτητα S ή ΝΗ, Z is independently S or NH;

To R1 είναι ανεξάρτητα μόνο- ή πολυκυκλικό άρυλο, ετεροάρυλο ή κυκλοάλκυλο, συμπεριλαμβανομένων των ακόλουθων παραδειγμάτων: R 1 is independently mono- or polycyclic aryl, heteroaryl or cycloalkyl, including the following examples:

To R2 είναι ανεξάρτητα υδρογόνο, φθόριο, χλώριο ή βρώμιο. Και το R 2 is independently hydrogen, fluorine, chlorine or bromine. And

Υ1 είναι ανεξάρτητα Ο, S, ΝΗ. Y1 is independently O, S, NH.

[0016] Σε μία προτιμώμενη αναπαράσταση ο τυπος (I) αναφερεται σε μία ένωση η οποία έχει τον ακόλουθο τύπο (II) In a preferred embodiment formula (I) refers to a compound having the following formula (II)

ή ένα φαρμακευτικώς αποδεκτό άλας αυτής. Η ένωση αυτή αναφέρεται επίσης εδώ με το όνομα ΡΙ3Κ-010. or a pharmaceutically acceptable salt thereof. This compound is also referred to herein as PI3K-010.

[0017] Σε μία άλλη προτιμώμενη αναπαράσταση, ο τύπος (I) αναφέρεται σε μία ένωση με τον ακόλουθο τύπο (III): In another preferred embodiment, formula (I) refers to a compound of the following formula (III):

Ή ένα φαρμακευτικά αποδεκτό άλας αυτής. Η ένωση αυτή αναφέρεται επίσης εδώ με το όνομα ΡΙ3Κ-021. Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. This compound is also referred to herein as PI3K-021.

[0018] Σε άλλη προτιμώμενη αναπαράσταση, ο τόπος (I) αναφέρεται σε μία ένωση έχουσα τον ακόλουθο τύπο (IV): In another preferred embodiment, site (I) refers to a compound having the following formula (IV):

Ή ένα φαρμακευτικά αποδεκτό άλας αυτής. Η ένωση αυτή αναφέρεται επίσης εδώ με το όνομα ΡΙ3Κ-024. Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. This compound is also referred to herein as PI3K-024.

[0019] Μία άλλη πτυχή της εφεύρεσης αναφέρεται σε μία φαρμακευτική σύνθεση η οποία περιέχει τις ενώσεις του τύπου (I) όπως αυτή ορίστηκε παραπάνω. Προαιρετικά, η φαρμακευτική σύνθεση μπορεί επιπλέον να περιλαμβάνει έναν ή περισσότερους θεραπευτικούς παράγοντες, για παράδειγμα, προσθετικά, γνωστά και ως αντικαρκινικοί παράγοντες. Another aspect of the invention refers to a pharmaceutical composition which contains the compounds of formula (I) as defined above. Optionally, the pharmaceutical composition may additionally comprise one or more therapeutic agents, for example, additives, also known as anticancer agents.

[0020] Οι ανωτέρω φαρμακευτικές συνθέσεις σε κάποιες αναπαραστάσεις τους μπορεί να περιέχουν επιπλέον έναν ή περισσότερους θεραπευτικούς παράγοντες, όπως είναι οι αναστολείς της COX-2 οξυγονάσης. [0020] The above pharmaceutical compositions in some of their representations may additionally contain one or more therapeutic agents, such as COX-2 oxygenase inhibitors.

[0021] Κατά μία άλλη πτυχή της εφεύρεσης, οι ενώσεις της φαρμακευτικής σύνθεσης που αναφέρονται εδώ προορίζονται για χρήση στην ιατρική. Κατά προτίμηση, οι ενώσεις αυτές ή οι φαρμακευτικές συνθέσεις προορίζονται για μεθόδους θεραπείας ή πρόληψης καρκινικών ασθενειών στα θηλαστικά και και ιδίως σε ανθρώπους. According to another aspect of the invention, the compounds of the pharmaceutical composition mentioned herein are intended for use in medicine. Preferably, these compounds or pharmaceutical compositions are intended for methods of treatment or prevention of cancerous diseases in mammals and especially in humans.

[0022] Κάποιες αναπαραστάσεις των ενώσεων και φαρμακευτικών συνθέσεων θα χρησιμοποιηθούν σε μεθόδους θεραπείας μίας καρκινικής ασθένειας η οποία προκαλείται από μετάλλαξη και απορρύθμιση του ΡΙ3Κα. Some embodiments of the compounds and pharmaceutical compositions will be used in methods of treating a cancer disease caused by mutation and dysregulation of PI3Kα.

[0023] Μία άλλη πτυχή της εφεύρεσης σχετίζεται με την παρασκευή των ανωτέρω ενώσεων του τύπου (I): Another aspect of the invention relates to the preparation of the above compounds of formula (I):

όπου τα X, L, Υ είναι ορισμένα όπως στον Αξίωση 1 (Claim 1), τα οποία στη συνέχεια αντιδρούν με αλκυλίωση με μια χαρακτηριστική ομάδα R1 όπως ορίστηκε για τον τύπο (I) ανωτέρω για να δώσει μία ένωση του τύπου (II) όπως απεικονίζεται παραπάνω. wherein X, L, Y are certain as in Claim 1 (Claim 1), which are then alkylated with a functional group R1 as defined for formula (I) above to give a compound of formula (II) as pictured above.

ΣΥΝΤΟΜΗ ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΕΙΚΟΝΩΝ BRIEF DESCRIPTION OF PICTURES

[0024] Εικόνα 1. In vitro αξιολογήσεις για τη δραστικότητα της ένωσης ΡΙ3Κ-010 κατά της ΡΙ3Κα παρουσιάζουν 11 φορές επιλεκτικότητα για τη μεταλλαγμένη H1047R ΡΙ3Κα. Τα IC50 υπολογίστηκαν χρησιμοποιώντας το γράφημα logit-log με το πρόγραμμα SigmaPlot και ανάλυση γραμμικής παλινδρόμησης. Το εύρος απόκλισης καταδεικνύει το τυπικό σφάλμα τη μέσης τιμής από τουλάχιστον τρία ανεξάρτητα πειράματα, κάθε ένα εκτελεσμένο εις τριπλούν. Figure 1. In vitro assays for the activity of compound PI3K-010 against PI3Kα show 11-fold selectivity for mutant H1047R PI3Kα. IC50s were calculated using the logit-log plot with the SigmaPlot program and linear regression analysis. The range of deviation indicates the standard error of the mean from at least three independent experiments, each performed in triplicate.

[0025] Εικόνα 2. Αποτελέσματα πειράματος για τον έλεγχο του ανταγωνισμού μεταξύ του ΑΤΡ και του ΡΙ3Κ-010 για το ενεργό κέντρο της ΡΙ3Κα. Η δραστικότητα του ΡΙ3Κα προσδιορίστηκε χρησιμοποιώντας μία πρότυπη συγκέντρωση των 100 μΜ ΑΤΡ (άνω πάνελ), καθώς και μία συγκέντρωση ΑΤΡ 20-φορές υψηλότερη (κάτω πάνελ), σε αυξανόμενες συγκεντρώσεις ΡΙ3Κ-010. Τα IC50s εκτιμήθηκαν χρησιμοποιώντας το γράφημα logit-log του SigmaPlot και ανάλυση γραμμικής παλινδρόμησης. Το εύρος απόκλισης καταδεικνύει το τυπικό σφάλμα τη μέσης τιμής από τουλάχιστον τρία ανεξάρτητα πειράματα, κάθε ένα εκτελεσμένο εις τριπλούν. To IC50 της ΡΙ3Κ-010 δεν μεταβάλλεται σημαντικά με την παρουσία υψηλής συγκέντρωσης ATP, υποδηλώνοντας ότι αυτή η ένωση είναι ένας μη-ανταγωνιστικός αναστολέας της ΡΙ3Κα. Figure 2. Results of an experiment to test the competition between ATP and PI3K-010 for the active site of PI3Kα. PI3Kα activity was determined using a standard concentration of 100 µM ATP (upper panel), as well as a 20-fold higher ATP concentration (lower panel), at increasing concentrations of PI3K-010. IC50s were estimated using SigmaPlot's logit-log graph and linear regression analysis. The range of deviation indicates the standard error of the mean from at least three independent experiments, each performed in triplicate. The IC50 of PI3K-010 does not change significantly in the presence of a high concentration of ATP, suggesting that this compound is a non-competitive inhibitor of PI3Kα.

[0026] Εικόνα 3. In vitro αξιολογήσεις για την δραστικότητα της ένωσης ΡΙ3Κ-021 κατά της ΡΙ3Κα, οι οποίες καταδεικνύουν την επιλεκτικότητα της ΡΙ3Κ-021 για τη μεταλλαγμένη H1047R ΡΙ3Κα. To IC50 της ΡΙ3Κ-021 έναντι της μεταλλαγμένου H1047R ΡΙ3Κα υπολογίστηκε χρησιμοποιώντας το γράφημα logit-log με το πρόγραμμα SigmaPlot και ανάλυση γραμμικής παλινδρόμησης. Το εύρος απόκλισης καταδεικνύει το τυπικό σφάλμα τη μέσης τιμής από τουλάχιστον τρία ανεξάρτητα πειράματα, κάθε ένα εκτελεσμένο εις τριπλούν. To IC50 κατά της ΡΙ3Κα φυσικού τύπου εκτιμήθηκε με εξαγωγή (extrapolation). Figure 3. In vitro assays for the activity of compound PI3K-021 against PI3Kα, demonstrating the selectivity of PI3K-021 for the H1047R mutant PI3Kα. The IC50 of PI3K-021 against the mutant H1047R PI3Kα was calculated using the logit-log plot with the SigmaPlot program and linear regression analysis. The range of deviation indicates the standard error of the mean from at least three independent experiments, each performed in triplicate. The IC50 against wild-type PI3Kα was estimated by extrapolation.

[0027] Εικόνα 4. In vitro δοκιμασίες αξιολογήσεις για την δραστικότητα της ένωσης ΡΙ3Κ-024 κατά των ΡΙ3Κα φυσικού τύπου και H1047R ΡΙ3Κα. To IC50 της ΡΙ3Κ-024 έναντι της ΡΙ3Κα που φέρει τη μετάλλαξη H1047R είναι 64 ηΜ, εώ είναι 6 ηΜ για την φυσικού τύπου ΡΙ3Κα. Αυτές οι τιμές υπολογίστηκαν χρησιμοποιώντας το γράφημα logit-log του SigmaPlot και ανάλυση γραμμικής παλινδρόμησης. Το εύρος απόκλισης καταδεικνύει το τυπικό σφάλμα τη μέσης τιμής από τουλάχιστον τρία ανεξάρτητα πειράματα, κάθε ένα εκτελεσμένο εις τριπλούν. Figure 4. In vitro assays evaluating the activity of compound PI3K-024 against wild-type PI3Kα and H1047R PI3Kα. The IC50 of PI3K-024 against PI3Kα carrying the H1047R mutation is 64 nM, while it is 6 nM for wild-type PI3Kα. These values were calculated using SigmaPlot's logit-log plot and linear regression analysis. The range of deviation indicates the standard error of the mean from at least three independent experiments, each performed in triplicate.

[0028] Εικόνα 5. Αποτελέσματα της θεραπευτικής αγωγής με ΡΙ3Κ-010 ή ΡΙ3Κ-021, ξενομοσχευμάτων που παρήχθησαν από ετεροτοπική μεταμόσχευση της ανθρώπινης κυτταρικής σειράς καρκίνου του μαστού MDA-MB-231, η οποία φέρει PIK3CA φυσικού τύπου και της κυτταρικής σειράς καρκίνου του μαστού HCC1954, η οποία φέρει τη μεταλλαγμένη PIK3CA H1047R. Figure 5. Results of PI3K-010 or PI3K-021 treatment of xenografts produced by heterotopic transplantation of the human breast cancer cell line MDA-MB-231, which carries wild-type PIK3CA, and the breast cancer cell line breast HCC1954, which carries the PIK3CA H1047R mutant.

[0029] Εικόνα 6. Παράδειγμα micro PET/CT απεικόνισης για καρκίνο του μαστού ποντικών WAPCre / exon20 PIK3CA * / MMTV-Myc (σε σύγκριση με μοντέλο ποντικού που φέρει φυσικού τύπου PIK3CA) στην αρχή και στο τέλος θεραπευτικής αγωγής (ένας μήνας) με την ένωση ΡΙ3Κ-010. Figure 6. Example of micro PET/CT imaging for breast cancer of WAPCre / exon20 PIK3CA * / MMTV-Myc mice (compared to wild-type PIK3CA mouse model) at the beginning and end of treatment (one month) with compound PI3K-010.

ΛΕΠΤΟΜΕΡΗΣ ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

Ορισμοί Definitions

[0030] Όλοι οι όροι που χρησιμοποιούνται στην παρούσα αίτηση έχουν το νόημα που τους αποδίδεται από άτομο με εμπειρογνωσία, στο πεδίο, π.χ. από ιατρικό χημικό, οργανικό χημικό, φαρμακοποιό, μοριακό βιολόγο, φυσικό ή από ομάδα αυτών. Επί παραδείγματι, κάποιοι ορισμοί εξειδικευμένων όρων δίνονται παρακάτω: All terms used in this application have the meaning assigned to them by a person skilled in the art, e.g. by a medicinal chemist, organic chemist, pharmacist, molecular biologist, physicist or a group of these. For example, some definitions of specialized terms are given below:

[0031] Τα άρθρα ένας, μία, αναφέρονται σε ένα ή περισσότερα από ένα (δηλ. τουλάχιστον ένα) των γραμματικών αντικειμένων του άρθρου. Για παράδειγμα, "ένα κύτταρο" σημαίνει είτε ένα κύτταρο είτε περισσότερα του ενός κύτταρα. [0031] The articles one, one, refer to one or more than one (ie at least one) of the grammatical objects of the article. For example, "a cell" means either a single cell or more than one cell.

[0032] Ο όρος "Αδαμάντυλο" αναφέρεται σε κυκλικές ακόρεστες αλειφατικές υδροκαρβονυλικές ομάδες διατεταγμένες σε τρεις συνδεδεμένους δακτυλίους κυκλοεξανίου στην διαμόρφωση "ανάκλιντρο". The term "adamantyl" refers to cyclic unsaturated aliphatic hydrocarbon groups arranged in three linked cyclohexane rings in the "recliner" configuration.

[0033] Ο όρος "Αλκύλιο" περιλαμβάνει μονοσθενείς ομάδες κορεσμένου αλειφατικού υδροκαρβυλίου. Η αλυσίδα υδρογονάνθρακα μπορεί να είναι είτε ευθεία αλυσίδα ή διακλαδισμένη. The term "Alkyl" includes monovalent saturated aliphatic hydrocarbyl groups. The hydrocarbon chain can be either straight chain or branched.

[0034] Ο όρος “Αρύλιο” αναφέρεται σε οποιαδήποτε λειτουργική ομάδα ή υποκαταστάτη που προέρχεται από έναν αρωματικό δακτύλιο, όπως ένα φαινύλιο, ναφθύλιο, ναφθενύλιο, θειενύλιο, ή ινδολύλιο. Σε προτιμώμενες υποστάσεις, το αρύλιο είναι ένα υποκατεστημένο ή μη υποκατεστημένο φαινύλιο, πυριδινύλιο, πυριμιδινύλιο ή, κατά προτίμηση ένα φαινύλιο ή ένα πυριδινύλιο, και κατά ακόμη μεγαλύτερη προτίμηση ένα φαινύλιο. Η υποκατάσταση μπορεί να είναι ένα άτομο ή ένα μόριο υποκατεστημένο στη θέση ενός ατόμου υδρογόνου επί της μητρικής αλυσίδας ενός υδρογονάνθρακα. Οι κατάλληλοι υποκαταστάτες είναι γνωστοί σε ένα εμπειρογνώμονα στο πεδίο της χημείας, πιο συγκεκριμένα, της φαρμακευτικής ή οργανικής χημείας. The term "Aryl" refers to any functional group or substituent derived from an aromatic ring, such as a phenyl, naphthyl, naphthenyl, thienyl, or indolyl. In preferred embodiments, aryl is a substituted or unsubstituted phenyl, pyridinyl, pyrimidinyl or, preferably a phenyl or a pyridinyl, and even more preferably a phenyl. The substitution may be an atom or molecule substituted in place of a hydrogen atom on the parent hydrocarbon chain. Suitable substituents are known to one skilled in the art of chemistry, more specifically, medicinal or organic chemistry.

[0035] Οι όροι "καρκίνος" ή “όγκος” αναφέρονται στην παρουσία κυττάρων που φέρουν χαρακτηριστικά τυπικά των κυττάρων που προκαλούν καρκίνο, όπως είναι η ανεξέλεγκτος πολλαπλασιασμός, η αθανασία, η μεταστατική δυνατότητα, η ταχεία ανάπτυξη και ο ρυθμός πολλαπλασιασμού, καθώς και συγκεκριμένα, χαρακτηριστικά μορφολογικά στοιχεία. Τα καρκινικά κύτταρα βρίσκονται συχνά στη μορφή όγκου, αλλά τέτοια κύτταρα μπορεί να υπάρχουν μόνα τους σε ένα ζώο. Όπως χρησιμοποιείται εδώ, ο όρος "καρκίνος" περιλαμβάνει προκακοήθεις όπως και κακοήθεις καρκίνους. Οι όροι “καρκινικές ασθένειες” ή “καρκίνοι”, οι οποίοι χρησιμοποιούνται εναλλακτικά εδώ, περιλαμβάνουν, αλλά δεν περιορίζονται σις οξεία μονοκυτταρική λευχαιμία, οξεία μυελογενής λευχαιμία, οξεία μυελομονοκυτταρική λευχαιμία, οξεία προμυελοκυτταρική λευχαιμία, λευχαιμία Τ-κυττάρων ενηλίκων, λέμφωμα Τ-κυττάρου ενήλικα, αστροκύτωμα, άτυπο καρκινοειδές καρκίνο του πνεύμονα, βασικό κυτταρικό καρκίνωμα, Β-οξεία λεμφοκυτταρική λευχαιμία, οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία / λέμφωμα Β-κυττάρων, καρκίνο ουροδόχου κύστης, καρκίνο εγκεφάλου, καρκίνο μαστού, καρκίνο των βρόγχων, λέμφωμα Burkitt, καρκίνο του χοληφόρου πόρου, καρκίνο άγνωστης πρωτοπαθούς προέλευσης, καρκίνο του τραχήλου της μήτρας, χρόνια μυελοπολλαπλασιαστική διαταραχή, καρκίνο του παχέος εντέρου, διάχυτο μεγαλοκυτταρικό λέμφωμα, καρκίνο του ενδομήτριου, επενδύμωμα, καρκίνο του οισοφάγου, γαστρικό καρκίνο, γλοίωμα, γλοιοβλάστωμα, καρκίνο κεφαλής και λαιμού, αιμαγγειοπερικυτωμα, ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα, λέμφωμα Hodgkin, σάρκωμα Kaposi, καρκίνο του νεφρού, μεγαλοκυτταρικό νευροενδοκρινικό καρκίνωμα, λευχαιμία μεγάλων κοκκιωδών λεμφοκυττάρων, λευχαιμία, καρκίνο του ήπατος, καρκίνο του πνεύμονα, λέμφωμα, μυελοβλάστωμα, μελάνωμα, πολλαπλό μυέλωμα, μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο, ρινοφαρυγγικό καρκίνο, νευροβλάστωμα, όγκο κυττάρων ΝΚ, μη-Hodgkin λέμφωμα, καρκίνωμα πλακώδους κυττάρου του οισοφάγου, οστεοσάρκωμα, καρκίνο των ωοθηκών, παγκρεατικό καρκίνο, περιφερική Τ-κυττάρου λευχαιμία, πρωτογενείς λευχαιμία κυττάρων πλάσματος, καρκίνο του προστάτη, νεφρικό καρκίνωμα διαυγούς κυττάρου, ρετινοβλάστωμα , ραβδομυοσάρκωμα, σάρκωμα, μικροκυτταρικό καρκίνωμα του πνεύμονα, Τ-οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία κυττάρων, οξύ λεμφοβλαστικό λέμφωμα Τ-κυττάρων, καρκίνο των όρχεων, θύμωμα, καρκίνο του θυρεοειδούς, καρκίνο του ουράχου, καρκίνο της μήτρας, καρκίνο του κόλπου, και άλλα παρόμοια. [0035] The terms "cancer" or "tumor" refer to the presence of cells bearing characteristics typical of cancer-causing cells, such as uncontrolled proliferation, immortality, metastatic potential, rapid growth and rate of proliferation, and in particular , characteristic morphological elements. Cancer cells are often found in the form of a tumor, but such cells may be present alone in an animal. As used herein, the term "cancer" includes premalignant as well as malignant cancers. The terms "malignant diseases" or "cancers" used interchangeably herein include, but are not limited to, acute monocytic leukemia, acute myeloid leukemia, acute myelomonocytic leukemia, acute promyelocytic leukemia, adult T-cell leukemia, adult T-cell lymphoma , astrocytoma, atypical carcinoma lung cancer, basal cell carcinoma, B-cell acute lymphoblastic leukemia, B-cell acute lymphoblastic leukemia/lymphoma, bladder cancer, brain cancer, breast cancer, bronchus cancer, Burkitt's lymphoma, bile duct cancer, cancer of unknown primary, cervical cancer, chronic myeloproliferative disorder, colon cancer, diffuse large cell lymphoma, endometrial cancer, ependymoma, oesophageal cancer, gastric cancer, glioma, glioblastoma, head and neck cancer, hemangiopericytoma, hepatocellular carcinoma , Hodgkin's lymphoma, Kaposi's sarcoma, kidney cancer, large cell neuroendocrine carcinoma, granulocytic leukemia, leukemia, liver cancer, lung cancer, lymphoma, medulloblastoma, melanoma, multiple myeloma, myelodysplastic syndrome, nasopharyngeal cancer, neuroblastoma, NK cell tumor, non-Hodgkin's lymphoma, carcinoma squamous cell carcinoma of the esophagus, osteosarcoma, ovarian cancer, pancreatic cancer, peripheral T-cell leukemia, primary plasma cell leukemia, prostate cancer, clear cell renal cell carcinoma, retinoblastoma, rhabdomyosarcoma, sarcoma, small cell lung carcinoma, T-acute lymphoblastic leukemia cells, T-cell acute lymphoblastic lymphoma, testicular cancer, thymoma, thyroid cancer, tail cancer, uterine cancer, vaginal cancer, and the like.

[0036] Ο όρος "κυκλοαλκύλιο" αναφέρεται σε κυκλικές κορεσμένες αλειφατικές ομάδες υδροκαρβονυλίου. Οι αριθμοί των ατόμων C αναφορικά με τη σχέση με μία δεδομένη ομάδα κυκλοαλκυλίου αντιστοιχούν στον αριθμό των ατόμων άνθρακα που σχηματίζουν δακτυλίους, π.χ. το "C6 κυκλοαλκυλιο " αναφέρεται σε ένα κυκλοεξύλιο. Κατά προτίμηση, κυκλοαλκύλια που αναφέρονται εδώ είναι C6-C14 κυκλοαλκύλια. The term "cycloalkyl" refers to cyclic saturated aliphatic hydrocarbon groups. The numbers of C atoms relative to a given cycloalkyl group correspond to the number of carbon atoms forming rings, e.g. "C6 cycloalkyl" refers to a cyclohexyl. Preferably, cycloalkyls referred to herein are C6-C14 cycloalkyls.

[0037] Ο όρος "κυκλοαλκενύλιο" αναφέρεται σε κυκλικές ακόρεστες αλειφατικές ομάδες υδροκαρβυλίου. Οι αριθμοί των ατόμων C αναφορικά με τη σχέση με μία δεδομένη ομάδα κυκλοαλκυλίου αντιστοιχεί στον αριθμό των ατόμων άνθρακα που σχηματίζουν δακτυλίους, π.χ. το "C6 κυκλοαλκυλιο" αναφέρεται σε ένα κυκλοεξενύλιο. Σε μερικές υποστάσεις, το κυκλοαλκενύλιο περιλαμβάνει ένα διπλοδεσμό. Σε μερικές υποστάσεις, το κυκλοεξενύλιο περιλαμβάνει περισσότερα από ένα διπλό δεσμό, κατά προτίμηση δύο διπλούς δεσμούς. The term "cycloalkenyl" refers to cyclic unsaturated aliphatic hydrocarbyl groups. The numbers of C atoms relative to a given cycloalkyl group corresponds to the number of carbon atoms forming rings, e.g. "C6 cycloalkyl" refers to a cyclohexenyl. In some embodiments, cycloalkenyl includes a double bond. In some embodiments, cyclohexenyl comprises more than one double bond, preferably two double bonds.

[0038] Ως "απορρύθμιση" αναφέρεται μια αλλοίωση ή τροποποίηση της έκφρασης ενός γονιδίου που κωδικοποιεί ένα ένζυμο/πρωτεΐνη σε ένα βιοσυνθετικό μονοπάτι, έτσι ώστε το επίπεδο ή η δραστικότητα του εν λόγω ενζύμου/πρωτεΐνης να μεταβάλλεται ή τροποποιείται, η οποία μπορεί να βρεθεί, αλλά δεν περιορίζεται, σε καρκινικά κύτταρα. "Deregulation" refers to an alteration or modification of the expression of a gene encoding an enzyme/protein in a biosynthetic pathway, such that the level or activity of said enzyme/protein is altered or modified, which can be found , but not limited to cancer cells.

[0039] Το "φουρανύλιο" περιλαμβάνει ένα δακτύλιο φουρανίου που μπορεί να δεσμεύεται από οποιοδήποτε άτομο C. "Furanyl" includes a furan ring which may be bound by any C atom.

[0040] Ο όρος "αλογόνο" αναφέρεται στα φθόριο, χλώριο, βρώμιο και ιώδιο. Προτιμώμενες ομάδες αλογόνου είναι είτε το φθόριο ή το χλώριο. The term "halogen" refers to fluorine, chlorine, bromine and iodine. Preferred halogen groups are either fluorine or chlorine.

[0041] Το "αλογονοαλκυλιο" περιλαμβάνει μία ομάδα "αλκυλίου", όπως αυτή ορίζεται παραπάνω η οποία είναι υποκατεστημένη με ένα ή περισσότερα αλογόνα τα οποία μπορεί να είναι τα ίδια ή διαφορετικά. "Haloalkyl" includes an "alkyl" group as defined above which is substituted with one or more halogens which may be the same or different.

[0042] Ο όρος “υδρίτης“ αναφέρεται σε έναν τύπο κρυσταλλικής μορφής, η οποία διατηρεί έναν ορισμένο αριθμό μορίων νερού ως μέρος της στερεής κρυσταλλικής δομή. [0042] The term "hydrate" refers to a type of crystalline form, which retains a certain number of water molecules as part of the solid crystal structure.

[0043] Ως “νεόπλασμα” αναφέρεται μία ανώμαλη μάζα ιστού, αποτέλεσμα της μη κανονικής ανάπτυξης ή διαίρεση των κυττάρων. Συνήθως προκαλεί ένα εξόγκωμα ή όγκο. Τα νεοπλάσματα μπορεί να είναι καλοήθη, προ-κακοήθη (καρκίνωμα επί τόπου) ή κακοήθη (καρκίνος). [0043] A "neoplasm" refers to an abnormal mass of tissue, the result of the abnormal growth or division of cells. It usually causes a lump or tumor. Neoplasms can be benign, pre-malignant (carcinoma in situ) or malignant (cancer).

[0044] Ο όρος "υπερέκφραση" αναφέρεται σε μια υπερβολική έκφραση ενός γονιδίου, που δρα υπερβολικά ή που παράγει περίσσεια του προϊόντος της έκφρασής του. Καρκίνοι προκύπτουν μετά από μετάλλαξη ή υπερέκφραση βασικών κυτταρικών ρυθμιστικών γονιδίων. The term "overexpression" refers to an excessive expression of a gene, acting excessively or producing an excess of its expression product. Cancers arise after mutation or overexpression of key cellular regulatory genes.

[0045] Ο όρος “προφάρμακο” αναφέρεται σε φαρμακευτική αγωγή που χορηγείται αρχικά στο σώμα σε μία ανενεργή (ή λιγότερο από πλήρως ενεργή) μορφή, και έπειτα μετατρέπεται στην ενεργή μορφή της μέσω των κανονικών μεταβολικών διεργασιών του σώματος. [0045] The term "prodrug" refers to a medication that is initially administered to the body in an inactive (or less than fully active) form, and then converted to its active form through the body's normal metabolic processes.

[0046] Το "πυραζολύλιο" περιλαμβάνει έναν δακτύλιο πυραζόλης που μπορεί να δεσμεύεται από οποιδήποτε άτομο C καθώς και από άτομο αζώτου του. "Pyrazolyl" includes a pyrazole ring that can be bound by any C atom as well as its nitrogen atom.

[0047] Το "πυρολύλιο" περιλαμβάνει ένα δακτύλιο πυρρολίου που μπορεί να δεσμεύονται από οποιοδήποτε άτομο C καθώς και από άτομο αζώτου του. "Pyrrolyl" includes a pyrrole ring which may be bound by any C atom as well as its nitrogen atom.

[0048] Ο όρος «επιδιαλυτωμένο μόριο» αναφέρεται σε ένα τύπο κρυσταλλικής μορφής, ο οποίος διατηρεί έναν ορισμένο αριθμό μορίων διαλύτη εκτός από το νερό, ως μέρος της στερεάς κρυσταλλικής δομής. The term "solute molecule" refers to a type of crystal form, which retains a certain number of solvent molecules other than water, as part of the solid crystal structure.

[0049] Τα “ταυτομερή” αναφέρονται σε συντακτικά ισομερή μιας οργανικής ένωσης, τα οποία αλληλομετατρέπονται εύκολα μέσω μιας χημικής αντίδρασης που ονομάζεται ταυτομερείωση, η οποία οδηγεί συνήθως στη μετακίνηση ενός ατόμου υδρογόνου ή πρωτονίου, συνοδευόμενη από μία αλλαγή ενός απλού δεσμού και παρακείμενου διπλού δεσμού. "Tautomers" refer to structural isomers of an organic compound, which readily interconvert through a chemical reaction called tautomerization, which usually results in the movement of a hydrogen atom or proton, accompanied by a change of a single bond and an adjacent double bond .

[0050] Το "θειοφαινυλιο" περιλαμβάνει ένα δακτύλιο θειοφαινίου που μπορεί να δεσμεύεται από οποιοδήποτε άτομο C. "Thiophenyl" includes a thiophene ring which can be bound by any C atom.

[0051] Οποιοδήποτε "αλκύλιο", "κυκλοαλκύλιο", "φουρανυλιο", "πυρρολύλιο", "θειοφαινόλιο", "αρύλιο" ή "φαινύλιο" μπορεί να είναι μη υποκατεστημένο ή υποκατεστημένο από ένα ή περισσότερα άτομα ή ομάδες ατόμων (μόρια). Any "alkyl", "cycloalkyl", "furanyl", "pyrrolyl", "thiophenol", "aryl" or "phenyl" may be unsubstituted or substituted by one or more atoms or groups of atoms (molecules).

[0052] Ο όρος "φαρμακευτικώς αποδεκτό" αναφέρεται στην απουσία ουσιαστικών τοξικών επιδράσεων όταν γίνεται χορήγηση σε δόσεις που συνήθως χρησιμοποιούνται σε μία φαρμακευτική μορφή δοσολογίας, και έτσι είναι δυνητικώς εγκεκριμένα ή κατά προτίμηση ήδη εγκεκριμένα από μία ρυθμιστική αρχή της Ομοσπονδιακής ή κρατικής κυβέρνησης ή απαριθμούνται στην «Φαρμακοποιία των H.n.A.»(U.S Pharmacopoeia) ή σε άλλη γενικώς αναγνωρισμένη φαρμακοποιία για χρήση σε ζώα, ή προτιμότερα σε ανθρώπους. "Pharmaceutically acceptable" refers to the absence of substantial toxic effects when administered at doses commonly used in a pharmaceutical dosage form, and thus potentially approved or preferably already approved by a Federal or State government regulatory authority or listed in the "U.S. Pharmacopoeia" or other generally recognized pharmacopoeia for use in animals, or preferably in humans.

[0053] Ως "φαρμακευτικώς αποδεκτό άλας" αναφέρεται ένα άλας μιας ένωσης της εφεύρεσης που είναι φαρμακευτικώς αποδεκτό και που έχει την επιθυμητή φαρμακολογική δραστικότητα της μητρικής ένωσης. Τέτοια άλατα περιλαμβάνουν: (1) άλατα προσθήκης οξέος, που σχηματίζονται με ανόργανα οξέα όπως υδροχλωρικό οξύ, υδροβρωμικό οξύ, θειικό οξύ, νιτρικό οξύ, φωσφορικό οξύ, και άλλα παρόμοια· ή σχηματίζονται με οργανικά οξέα όπως οξικό οξύ, προπιονικό οξύ, εξανοϊκό οξύ, κυκλοπεντανοπροπιονικό οξύ, γλυκολικό οξύ, πυροσταφυλικό οξύ, γαλακτικό οξύ, μηλονικό οξύ, ηλεκτρικό οξύ, μηλικό οξύ, μηλεϊνικό οξύ, φουμαρικό οξύ, τρυγικό οξύ, κιτρικό οξύ, βενζοϊκό οξύ, 3- (4-υδροξυβενζοϋλο) βενζοϊκό οξύ, κινναμωμικό οξύ, αμυγδαλικό οξύ, μεθανοσουλφονικό οξύ, αιθανοσουλφονικό οξύ, 1,2-αιθανοδισουλφονικό οξύ, 2 -hydroxyethanesulfonic οξύ, βενζολοσουλφονικό οξύ, 4-χλωροβενζολοσουλφονικό οξύ, 2ναφθαλινοσουλφονικό οξύ, 4- τολουολοσουλφονικό οξύ, καμφοροσουλφονικό οξύ, 4μεθυλοδικυκλο [2.2.2] -οκτ-2-ενο-L-καρβοξυλικό οξύ, γλυκοεπτονικό οξύ, 3 -φαινυλ-προπιονικό οξύ, τριμεθυλοξικό οξύ, τριτοταγές βουτυλοξικό οξύ, λαυρυλο-θειικό οξύ, γλυκονικό οξύ, γλουταμικό οξύ, υδροξυναφθοϊκό οξύ, σαλικυλικό οξύ, στεατικό οξύ, μουκονικό οξύ, και άλλα παρόμοια- ή (2) άλατα που σχηματίζονται όταν ένα όξινο πρωτόνιο παρόν στην γονική ένωση αντικαθίσταται, σχηματίζοντας ένα ζεύγος ιόντων με ένα θετικά φορτισμένο ήμισυ της βάσης. "Pharmaceutically acceptable salt" refers to a salt of a compound of the invention which is pharmaceutically acceptable and which has the desired pharmacological activity of the parent compound. Such salts include: (1) acid addition salts, formed with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, and the like; or formed with organic acids such as acetic acid, propionic acid, hexanoic acid , cyclopentanepropionic acid, glycolic acid, pyruvic acid, lactic acid, malonic acid, succinic acid, malic acid, maleic acid, fumaric acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid, 3-(4-hydroxybenzoyl)benzoic acid, cinnamic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, 1,2-ethanedisulfonic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, 4-chlorobenzenesulfonic acid, 2naphthalenesulfonic acid, 4-toluenesulfonic acid, camphorsulfonic acid, 4methylbicyclo[2.2.2]-oct- -ene-L-carboxylic acid, glucoheptonic acid, 3-phenyl-propionic acid, trimethylacetic acid, tert-butylacetic acid, lauryl-sulfuric acid, gluconic acid, glutamic acid, hydroxynaphthoic acid, salicylic acid, stearic acid, muconic acid, and the like- or (2) salts formed when an acidic proton present in the parent compound is replaced, forming an ion pair with a positively charged half of the base.

[0054] Ο όρος "φαρμακευτικά αποδεκτός φορέας" αναφέρεται σε ένα διαλυτικό, ανοσοενισχυτικό, έκδοχο ή μεταφορέα με το οποίο χορηγείται μια ένωση της εφεύρεσης. The term "pharmaceutically acceptable carrier" refers to a diluent, adjuvant, excipient or carrier by which a compound of the invention is administered.

[0055] Ο όρος “πολύμορφα” αναφέρεται στις διαφορετικές κρυσταλλικές μορφές της ίδιας ένωσης. Ο πολυμορφισμός δηλώνει την ικανότητα ενός υλικού να υφίσταται σε περισσότερες από μία μορφή ή κρυσταλλική δομή. The term "polymorphs" refers to the different crystalline forms of the same compound. Polymorphism denotes the ability of a material to exist in more than one form or crystal structure.

[0056] Ο όρος "αποτροπή" ή “πρόληψη” αναφέρεται στη μείωση του κινδύνου απόκτησης μιας ασθένειας ή διαταραχής (δηλαδή, η προστασία ενάντια στην ανάπτυξη τουλάχιστον ενός από τα κλινικά συμπτώματα της ασθένειας, σε ένα υποκείμενο που μπορεί να είναι εκτεθειμένο ή έχει προδιάθεση για την ασθένεια αλλά δεν έχει ακόμη εμφανίσει συμπτώματα της ασθένειας). [0056] The term "prevention" or "prevention" refers to reducing the risk of acquiring a disease or disorder (ie, protecting against the development of at least one of the clinical symptoms of the disease, in a subject who may be exposed or predisposed for the disease but has not yet shown symptoms of the disease).

[0057] Ο όρος "θεραπευτικά αποτελεσματική ποσότητα" αναφέρεται στην ποσότητα μίας ένωσης που, όταν χορηγείται σε ένα υποκείμενο για τη θεραπεία μιας ασθένειας, είναι αρκετή για να πραγματοποιήσει τέτοια θεραπευτική αγωγή για την ασθένεια. Η “θεραπευτικώς αποτελεσματική ποσότητα” μπορεί να ποικίλει ανάλογα με την ένωση, την ασθένεια, τη σοβαρότητα, την ηλικία, το βάρος, κλπ, του υποκειμένου που θα θεραπευθεί. κατά προτίμηση, η ένωση σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε μία δόση από 0,1 έως 200 mg/kg, και με μεγαλύτερη προτίμηση σε μια δόση από 0.5 έως 50.0 mg/kg. Σε κάθε περίπτωση, η κατάλληλη δόση θα καθοριστεί από ειδικούς, από τα κατάλληλα πειράματα δοσολόγησης ρουτίνας, που θα διεξαχθούν στα είδη που προορίζονται να αντιμετωπιστούν. The term "therapeutically effective amount" refers to the amount of a compound which, when administered to a subject for the treatment of a disease, is sufficient to effect such treatment of the disease. The "therapeutically effective amount" may vary depending on the compound, disease, severity, age, weight, etc., of the subject to be treated. preferably, the compound according to the present invention can be used in a dose of 0.1 to 200 mg/kg, and more preferably in a dose of 0.5 to 50.0 mg/kg. In each case, the appropriate dose will be determined by experts from appropriate routine dosing experiments conducted on the species intended to be treated.

[0058] Ο όρος «θεραπεύω» ή “θεραπεία” οποιοσδήποτε ασθένειας ή διαταραχής αναφέρεται, σε μία αναπαράσταση, στην βελτίωση της ασθένειας ή διαταραχής (δηλαδή, διακοπή ή μείωση της ανάπτυξης της ασθένειας ή τουλάχιστον ενός από τα κλινικά συμπτώματα αυτής). Σε μία άλλη αναπαράσταση, η “θεραπεία” αναφέρεται στην βελτίωση τουλάχιστον μιας φυσικής παραμέτρου, η οποία μπορεί να μην είναι ευδιάκριτη από το υποκείμενο. Σε μια άλλη αναπαράσταση, η “θεραπεία” αναφέρεται σε ρύθμιση της ασθένειας ή διαταραχής, είτε φυσικά, (π.χ. σταθεροποίηση ενός ευδιάκριτου συμπτώματος), φυσιολογικά (π.χ., σταθεροποίηση μιας φυσικής παραμέτρου), ή αμφότερα. σε μια άλλη αναπαράσταση, η “θεραπεία” αναφέρεται σε επιβράδυνση της εμφάνισης της ασθένειας ή διαταραχής. [0058] The term "treating" or "treating" any disease or disorder refers, in one embodiment, to ameliorating the disease or disorder (ie, stopping or reducing the development of the disease or at least one of its clinical symptoms). In another embodiment, "treatment" refers to the improvement of at least one physical parameter, which may not be discernible to the subject. In another embodiment, "treatment" refers to modulating the disease or disorder, either physically (eg, stabilizing a distinct symptom), physiologically (eg, stabilizing a physical parameter), or both. in another embodiment, "treatment" refers to slowing the onset of the disease or disorder.

Ενώσεις και Φαρμακευτικές Συνθέσεις Compounds and Pharmaceutical Compositions

[0059] Μία άλλη πτυχή της εφεύρεσης σχετίζεται με μία ένωση του τύπου (I) Another aspect of the invention relates to a compound of formula (I)

ένα ταυτομερές, πολύμορφο, υδρίτη (ένυδρο άλας), επιδιαλυτωμένο μόριο, μεταβολίτη, προφάρμακο, ή φαρμακευτικά αποδεκτό άλας αυτής, όπου a tautomer, polymorph, hydrate, solvate, metabolite, prodrug, or pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein

To L είναι ανεξάρτητα Η ή ΟΗ; Is L independently H or OH?

To X είναι ανεξάρτητα Ν ή C; Is X independently N or C?

Το Υ είναι ανεξάρτητα Η ή καρβονυλιο; Is Y independently H or carbonyl?

Το Ζ είναι ανεξάρτητα S ή ΝΗ; Is Z independently S or NH?

To R1 είναι ανεξάρτητα μόνο- ή πολυκυκλικό άρυλο, ετεροάρυλο ή κυκλοάλκυλο, συμπεριλαμβανομένων των ακόλουθων παραδειγμάτων: R 1 is independently mono- or polycyclic aryl, heteroaryl or cycloalkyl, including the following examples:

To R2 είναι ανεξάρτητα υδρογόνο, φλόριο, χλώριο ή βρώμιο; Και το Is R2 independently hydrogen, fluorine, chlorine or bromine? And

Υ1 είναι ανεξάρτητα Ο, S, ΝΗ. Y1 is independently O, S, NH.

[0060] Σε προτιμώμενες αναπαραστάσεις, ο τύπος (I) αναφέρεται σε μία ένωση η οποία έχει τον ακόλουθο τύπο (II): In preferred embodiments, formula (I) refers to a compound having the following formula (II):

ή ένα φαρμακευτικώς αποδεκτό άλας αυτής. Η ένωση αυτή αναφέρεται επίσης εδώ με το όνομα ΡΙ3Κ-010. or a pharmaceutically acceptable salt thereof. This compound is also referred to herein as PI3K-010.

[0061] Σε άλλες προτιμώμενες αναπαραστάσεις, ο τύπος (I) αναφέρεται σε μία ένωση έχουσα τον ακόλουθο τύπο (III): In other preferred embodiments, formula (I) refers to a compound having the following formula (III):

Ή ένα φαρμακευτικά αποδεκτό άλας αυτής. Η ένωση αυτή αναφέρεται επίσης εδώ με το όνομα ΡΙ3Κ-021. Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. This compound is also referred to herein as PI3K-021.

[0062] Σε άλλες προτιμώμενες αναπαραστάσεις, ο τύπος (I) αναφέρεται σε μία ένωση έχουσα τον ακόλουθο τύπο (IV): In other preferred embodiments, formula (I) refers to a compound having the following formula (IV):

Ή ένα φαρμακευτικά αποδεκτό άλας αυτής. Η ένωση αυτή αναφέρεται επίσης εδώ με το όνομα ΡΙ3Κ-024. Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. This compound is also referred to herein as PI3K-024.

Φαρμακευτικές Συνθέσεις Pharmaceutical Compositions

[0063] Η εφεύρεση αναφέρεται περαιτέρω σε φαρμακευτικές συνθέσεις που περιλαμβάνουν τις ενώσεις του τύπου (I) ή, κατά προτίμηση, του τύπου (II), ή του τύπου (III), (IV) όπως απεικονίζονται παραπάνω. Προαιρετικά, αυτές μπορεί περαιτέρω να περιλαμβάνουν έναν ή περισσότερους επιπρόσθετους θεραπευτικούς (δηλαδή φαρμακευτικώς δραστικούς) παράγοντες. The invention further relates to pharmaceutical compositions comprising the compounds of formula (I) or, preferably, of formula (II), or of formula (III), (IV) as illustrated above. Optionally, these may further comprise one or more additional therapeutic (ie, pharmaceutically active) agents.

[0064] Σε μερικές αναπαραστάσεις, το ένα ή περισσότερα επιπρόσθετα θεραπευτικά μέσα της φαρμακευτικής σύνθεσης μπορεί να επιλεγεί από την ομάδα (Α) που αποτελείται από: 10-Hydroxycamptothecin, 17-Allylamino-geldanamycin, 2-Methoxyanti-mycin A3, 3,4-Dichloroisocoumarin, 4-Hydroxyphenylretinamide, 9-cis Retinoic acid, Abiraterone, Ado-Trastuzumab Emtansine, Adriamycin, Afatinib, N-(3-chlorophenyl)-6,7-dimethoxyquinazolin-4-amine, 2- Amino-4-( 1 H-indol-5 -yl)- 1,1,3 -tricyanobuta- 1,3-diene, Aldesleukin, Alemtuzumab, Amifostine, Anastrozole, Anisomycin, Aphidicolin, Arsenic Trioxide, Asparaginase Erwinia chrysanthemi, Avastin, Axitinib, N-[2(S)-(2(R)-2- Amino-3 -mercaptopropylamino)-3 -methylbutyl] -Lphenylalanyl-L-methionine trifluoroacetate salt, Bacillus Calmette-Guerin, bisphenol A diglycidyl ether, Bendamustine, Beta-lapachone , Betulinic acid, Bevacizumab, Bexarotene, Bicalutamide, BisBenzimide, Bleomycin, Bortezomib, Bosutinib, Buserelin, Busulfan, Cabazitaxel, Cabozantinib-S-Malate, Calpeptin, Camptothecin, Caffeic acid phenethyl ester, Capecitabine, CAprelsa (Vandetanib), Carboplatin, Carboplatin, Carfilzomib, Carmustine, Cetuximab, Chlorambucil, Ciglitazone, Cisplatin, Clodronate, Clofarabine, Cometriq, Crizotinib, Curcumin, Cyclo [Arg-Gly-Asp-D-Phe-Val], Cycloheximide, Cyclopamine, Cyclophosphamide, Cyclosporin A, Cyproterone, Cytarabine, D 12-Prostaglandin J2, Dabrafenib, Dacarbazine, Dactinomycin, Dasatinib, Daunorubicin, Degarelix, Denosumab, Dexamethasone, Docetaxel, Doxorubicin, Ebselen, Ellipticine, Enzalutamide, Epirubicin, Erlotinib, Etoposide, Everolimus, Exemestane, Fludarabine, Fluorouracil, Flutamide, Folinic acid, Fulvestrant, Gefitinib, Geldanamycin, Gemcitabine, Genistein, Gingerol, Gliadel Wafer, Gliotoxin, Goserelin, 2-Chloro-5-nitrobenzanilide, 2-Amino-6-bromo-a-cyano-3 -(ethoxycarbonyl)-4H- 1 -benzopyran-4-acetic acid ethyl ester, Hinokitiol, Hydroxyurea, Sobuzoxane, Idarubicin, ifosfamide, Imatinib, Indomethacin, Ipilimumab, Irinotecan, Ixabepilone, Lanreotide, Lapatinib, Lenalidomide, Letrozole, Lenvatinib Mesylate, Lenvima, Leucovorin, Leuprolide, Lomustin, Medroxyprogesterone, Megestrol, Melphalan, Mepesuccinate, Mercaptopurine, Mesna, Methotrexate, Methoxy verapamil, carbobenzoxy-L-leucyl-L-leucyl-L-leucinal, Mitomycin C, Mitoxantrone, N,N-Dimethylsphingosine, Nelarabine, Nilotinib, Nivolumab, Octreotide, Ofatumumab, Oligomycin A, Omacetaxine, Oxaliplatin, Paclitaxel, Pamidronate, Panitumumab, Pazopanib, Pegaspargase, Pemetrexed, Pembrolizumab, Pertuzumab, Pifithrin, plerixafor, Podophyllotoxin, Pomalidomide, Ponatinib, Prednisone, 2,2-Bis(hydroxymethyl)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-one, Procarbazine, Radium 223 Dichloride, Raltitrexed, Rapamycin, Recombinant Human Papillomavirus (HPV) Bivalent Vaccine, Recombinant HPV Quadravalent Vaccine, Recombinant HPV Bivalent , Vaccine, Recombinant HPV Quadravalent Vaccine, Recombinant Interferon Alfa-2b, Regorafenib, Resveratrol, all trans Retinoic acid, , Rheumatrex, Rituximab, Rolipram, Roscovitine, Rottlerin, Shikonin, Sipuleucel-T, Sirolimus, Sorafenib, Sphingosine, Splitomycin, Staurosporine, Stilboestrol, Streptozocin, 3-(4-Dimethylaminobenzylidenyl)-2-indolinone, 3 - [ [(4-Dimethyl-amino)phenyl] methylene] -1, 3 -dihydro-2H-indol-2-one, Sulindac sulphide, Sunitinib, Tamoxifen, Temozolomide, Temsirolimus, Thalidomide, Topotecan, Toremifene, Trametinib, Trastuzumab, Trichostatin-A, Trifluoperazine, 4-[(E)-2-(5, 6,7, 8-Tetrahydro-5, 5,8,8-tetramethyl-2-naphthalenyl)-l-propenyl]benzoic acid, 3,4-Dihydroxy-acyanothiocinnam-amide, (3-Hydroxy-4-nitrobenzylidene)malononitrile, Vandertanib, Valproic acid, Vemurafenib, Verapamil, Vinblastine, Vincristine, Vinorelbine, Wortmannin, 4-Chloro-6-(2,3-xylidino)-2-pyrimidinylthioacetic acid, Ziv-Aflibercept, Zoledronic Acid, τα άλατα αυτών, και συνδυασμούς αυτών. In some embodiments, the one or more additional therapeutic agents of the pharmaceutical composition may be selected from the group (A) consisting of: 10-Hydroxycamptothecin, 17-Allylamino-geldanamycin, 2-Methoxyanti-mycin A3, 3,4 -Dichloroisocoumarin, 4-Hydroxyphenylretinamide, 9-cis Retinoic acid, Abiraterone, Ado-Trastuzumab Emtansine, Adriamycin, Afatinib, N-(3-chlorophenyl)-6,7-dimethoxyquinazolin-4-amine, 2- Amino-4-( 1 H-indol-5 -yl)- 1,1,3 -tricyanobuta- 1,3-diene, Aldesleukin, Alemtuzumab, Amifostine, Anastrozole, Anisomycin, Aphidicolin, Arsenic Trioxide, Asparaginase Erwinia chrysanthemi, Avastin, Axitinib, N-[2 (S)-(2(R)-2- Amino-3 -mercaptopropylamino)-3 -methylbutyl] -Lphenylalanyl-L-methionine trifluoroacetate salt, Bacillus Calmette-Guerin, bisphenol A diglycidyl ether, Bendamustine, Beta-lapachone , Betulinic acid , Bevacizumab, Bexarotene, Bicalutamide, BisBenzimide, Bleomycin, Bortezomib, Bosutinib, Buserelin, Busulfan, Cabazitaxel, Cabozantinib-S-Mala te, Calpeptin, Camptothecin, Caffeic acid phenethyl ester, Capecitabine, CAprelsa (Vandetanib), Carboplatin, Carboplatin, Carfilzomib, Carmustine, Cetuximab, Chlorambucil, Ciglitazone, Cisplatin, Clodronate, Clofarabine, Cometriq, Crizotinib, Curcumin, Cyclo [Arg-Gly- Asp-D-Phe-Val], Cycloheximide, Cyclopamine, Cyclophosphamide, Cyclosporin A, Cyproterone, Cytarabine, D 12-Prostaglandin J2, Dabrafenib, Dacarbazine, Dactinomycin, Dasatinib, Daunorubicin, Degarelix, Denosumab, Dexamethasone, Docetaxel, Doxorubicin, Ebselen, Ellipticine, Enzalutamide, Epirubicin, Erlotinib, Etoposide, Everolimus, Exemestane, Fludarabine, Fluorouracil, Flutamide, Folinic acid, Fulvestrant, Gefitinib, Geldanamycin, Gemcitabine, Genistein, Gingerol, Gliadel Wafer, Gliotoxin, Goserelin, 2-Chloro-5-nitrobenzanilide, 2-Amino-6-bromo-a-cyano-3-(ethoxycarbonyl)-4H- 1 -benzopyran-4-acetic acid ethyl ester, Hinokitiol, Hydroxyurea, Sobuzoxane, Idarubicin, ifosfamide, Imatinib, Indomethacin, Ipilimumab, Irinotecan, Ixabepilone, Lanreotide, Lapatinib, Lenalidomide, Letrozole, Lenvatinib Mesylate, Lenvima, Leucovorin, Leuprolide, Lomustin, Medroxyprogesterone, Megestrol, Melphalan, Mepesuccinate, Mercaptopurine, Mesna, Methotrexate, Methoxy verapamil, carbobenzoxy-L-leucyl-L-leucyl-L- leucinal, Mitomycin C, Mitoxantrone, N,N-Dimethylsphingosine, Nelarabine, Nilotinib, Nivolumab, Octreotide, Ofatumumab, Oligomycin A, Omacetaxine, Oxaliplatin, Paclitaxel, Pamidronate, Panitumumab, Pazopanib, Pegaspargase, Pemetrexed, Pembrolizumab, Pertuzumab, Pifithrin, plerixafor, Podophyllotoxin, Pomalidomide, Ponatinib, Prednisone, 2,2-Bis(hydroxymethyl)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-one, Procarbazine, Radium 223 Dichloride, Raltitrexed, Rapamycin, Recombinant Human Papillomavirus (HPV) Bivalent Vaccine, Recombinant HPV Quadravalent Vaccine, Recombinant HPV Bivalent , Vaccine, Recombinant HPV Quadravalent Vaccine, Recombinant Interferon Alfa-2b, Regorafenib, Resveratrol, all trans Retinoic acid, , Rheumatrex, Rituxim ab, Rolipram, Roscovitine, Rottlerin, Shikonin, Sipuleucel-T, Sirolimus, Sorafenib, Sphingosine, Splitomycin, Staurosporine, Stilboestrol, Streptozocin, 3-(4-Dimethylaminobenzylidenyl)-2-indolinone, 3 - [ [(4-Dimethyl-amino )phenyl] methylene] -1, 3 -dihydro-2H-indol-2-one, Sulindac sulphide, Sunitinib, Tamoxifen, Temozolomide, Temsirolimus, Thalidomide, Topotecan, Toremifene, Trametinib, Trastuzumab, Trichostatin-A, Trifluoperazine, 4-[ (E)-2-(5, 6,7, 8-Tetrahydro-5, 5,8,8-tetramethyl-2-naphthalenyl)-l-propenyl]benzoic acid, 3,4-Dihydroxy-acyanothiocinnam-amide, ( 3-Hydroxy-4-nitrobenzylidene)malononitrile, Vandertanib, Valproic acid, Vemurafenib, Verapamil, Vinblastine, Vincristine, Vinorelbine, Wortmannin, 4-Chloro-6-(2,3-xylidino)-2-pyrimidinylthioacetic acid, Ziv-Aflibercept, Zoledronic Acid, salts thereof, and combinations thereof.

[0065] Κατά προτίμηση, ένας ή περισσότεροι θεραπευτικοί παράγοντες που επιλέγονται μεταξύ άλλων και από την ομάδα (Α'), δηλ. Abiraterone, Ado-Trastuzumab Emtansine, Afatinib, Afinitor (Everolimus), Anastrozole, Avastin, Bevacizumab, Cabazitaxel, Capecitabine, Carboplatin, Carmustin, Cisplatin, Crizotinib, Cyclophosphamide, Degarelix, Denosumab, Docetaxel, Doxorubicin, Enzalutamide, Epirubicin, Erlotinib, Etoposide, Everolimus, Exemestane, Fluorouracil, Fulvestrant, Gefitinib, Gemcitabine, Ixabepilone, Lapatinib, Letrozole, Leuprolide, Lomustine, Megestrol, Methotrexate, Mitomycin C, Paclitaxel, Pamidronate, Pemetrexed, Pertuzumab, Prednisone, Radium 223 Dichloride, Sipuleucel-T, Sunitinib, Tamoxifen, Temodar, Temozolomide, Topotecan, Toremifene, Trastuzumab, Cabozantinib-S-Malate, Caprelsa (Vandetanib), Cometriq (Cabozantinib-S-Malate), Doxorubicin Hydrochloride, Ipilimumab, Lenvatinib Mesylate, Nexavar (Sorafenib Tosylate) Nivolumab, Vandetanib, Yervoy (Ipilimumab), άλατα αυτών, και οποιονδήποτε συνδυασμό τους. Preferably, one or more therapeutic agents selected among others from group (A'), i.e. Abiraterone, Ado-Trastuzumab Emtansine, Afatinib, Afinitor (Everolimus), Anastrozole, Avastin, Bevacizumab, Cabazitaxel, Capecitabine, Carboplatin, Carmustin, Cisplatin, Crizotinib, Cyclophosphamide, Degarelix, Denosumab, Docetaxel, Doxorubicin, Enzalutamide, Epirubicin, Erlotinib, Etoposide, Everolimus, Exemestane, Fluorouracil, Fulvestrant, Gefitinib, Gemcitabine, Ixabepilone, Lapatinib, Letrozole, Leuprolide, Lomustine, Megestrol, Methotrexate, Mitomycin C, Paclitaxel, Pamidronate, Pemetrexed, Pertuzumab, Prednisone, Radium 223 Dichloride, Sipuleucel-T, Sunitinib, Tamoxifen, Temodar, Temozolomide, Topotecan, Toremifene, Trastuzumab, Cabozantinib-S-Malate, Caprelsa (Vandetanib), Cometriq ( Cabozantinib-S-Malate), Doxorubicin Hydrochloride, Ipilimumab, Lenvatinib Mesylate, Nexavar (Sorafenib Tosylate) Nivolumab, Vandetanib, Yervoy (Ipilimumab), salts thereof, and the any combination thereof.

[0066] Σε κάποιες αναπαραστάσεις αυτής της πτυχής της παρούσας εφεύρεσης, οι φαρμακευτικές συνθέσεις περιλαμβάνουν, εκτός από την ένωση του τύπου (I) ή του τύπου (II) που περιγράφονται παραπάνω, έναν ή περισσότερους επιπρόσθετους θεραπευτικούς παράγοντες που επιλέγονται από την ομάδα που αποτελείται από: In some embodiments of this aspect of the present invention, the pharmaceutical compositions comprise, in addition to the compound of formula (I) or formula (II) described above, one or more additional therapeutic agents selected from the group consisting of from:

για την Οξεία Λεμφοβλαστική Λευχαιμία (ΟΛΑ): for Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL):

Abitrexate (Methotrexate), Adriamycin PFS (Doxorubicin Hydrochloride), Adriamycin RDF (Doxorubicin Hydrochloride), Arranon (Nelarabine), Asparaginase Erwinia chrysanthemi, Cerubidine (Daunorubicin Hydrochloride), Clafen (Cyclophosphamide), Clofarabine, Clofarex (Clofarabine), Clolar (Clofarabine), Cyclophosphamide, Cytarabine, Cytosar-U (Cytarabine), Cytoxan (Cyclophosphamide), Dasatinib, Faunorubicin Hydrochloride, Doxorubicin Hydrochloride, Erwinaze (Asparaginase Erwinia hrysanthemi), Folex (Methotrexate), Folex PFS (Methotrexate), Gleevec (Imatinib Mesylate), Iclusig (Ponatinib Hydrochloride), Imatinib Mesylate, Marqibo (Vincristine Sulfate Liposome), Mercaptopurine, Methotrexate, Methotrexate LPF (Methorexate), Mexate (Methotrexate), Mexate-AQ (Methotrexate), Nelarabine, Neosar (Cyclophosphamide), Oncaspar (Pegaspargase), Pegaspargase, Purinethol (Mercaptopurine), Rubidomycin (Daunorubicin Hydrochloride), Sprycel (Dasatinib), Abitrexate (Methotrexate), Adriamycin PFS (Doxorubicin Hydrochloride), Adriamycin RDF (Doxorubicin Hydrochloride), Arranon (Nelarabine), Asparaginase Erwinia chrysanthemi, Cerubidine (Daunorubicin Hydrochloride), Clafen (Cyclophosphamide), Clofarabine, Clofarex (Clofarabine), Clolar (Clofarabine) , Cyclophosphamide, Cytarabine, Cytosar-U (Cytarabine), Cytoxan (Cyclophosphamide), Dasatinib, Faunorubicin Hydrochloride, Doxorubicin Hydrochloride, Erwinaze (Asparaginase Erwinia hrysanthemi), Folex (Methotrexate), Folex PFS (Methotrexate), Gleevec (Imatinib Mesylate), Iclusig (Ponatinib Hydrochloride), Imatinib Mesylate, Marqibo (Vincristine Sulfate Liposome), Mercaptopurine, Methotrexate, Methotrexate LPF (Methorexate), Mexate (Methotrexate), Mexate-AQ (Methotrexate), Nelarabine, Neosar (Cyclophosphamide), Oncaspar (Pegaspargase), Pegaspargase , Purinethol (Mercaptopurine), Rubidomycin (Daunorubicin Hydrochloride), Sprycel (Dasatinib),

Tarabine PFS (Cytarabine), Vincasar PFS (Vincristine Sulfate), Vincristine Sulfate, ή Vincristine Sulfate Liposome; Tarabine PFS (Cytarabine), Vincasar PFS (Vincristine Sulfate), Vincristine Sulfate, or Vincristine Sulfate Liposome?

για την Οξεία Μυελογενή Λευχαιμία (ΟΜΛ): for Acute Myeloid Leukemia (AML):

Adriamycin PFS (Doxorubicin Hydrochloride). Adriamycin RDF (Doxorubicin Hydrochloride), Arsenic Trioxide, Cerubidine (Daunorubicin Hydrochloride), Clafen (Cyclophosphamide), Cyclophosphamide, Cytarabine, Cytosar-U (Cytarabine), Cytoxan (Cyclophosphamide), Daunorubicin Hydrochloride, Doxorubicin Hydrochloride, Neosar (Cyclophosphamide), Rubidomycin (Daunorubicin Hydrochloride), Tarabine PFS (Cytarabine), Trisenox (Arsenic Trioxide), Vincasar PFS (Vincristine Sulfate), ή Vincristine Sulfate; Adriamycin PFS (Doxorubicin Hydrochloride). Adriamycin RDF (Doxorubicin Hydrochloride), Arsenic Trioxide, Cerubidine (Daunorubicin Hydrochloride), Clafen (Cyclophosphamide), Cyclophosphamide, Cytarabine, Cytosar-U (Cytarabine), Cytoxan (Cyclophosphamide), Daunorubicin Hydrochloride, Doxorubicin Hydrochloride, Neosar (Cyclophosphamide), Rubidomycin ( Daunorubicin Hydrochloride), Tarabine PFS (Cytarabine), Trisenox (Arsenic Trioxide), Vincasar PFS (Vincristine Sulfate), or Vincristine Sulfate?

Για την Χρόνια Λεμφοκυτταρική Λευχαιμία (ΧΛΛ): For Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL):

Alemtuzumab, Ambochlorin (Chlorambucil), Amboclorin (Chlorambucil), Arzerra (Ofatumumab), Bendamustine Hydrochloride, Campath (Alemtuzumab), ChlorambucilClafen (Cyclophosphamide), Cyclophosphamide, Cytoxan (Cyclophosphamide), Fludara (Fludarabine Phosphate), Fludarabine Phosphate, Leukeran (Chlorambucil), Linfolizin (Chlorambucil), Neosar (Cyclophosphamide), Ofatumumab, Treanda (Bendamustine Hydrochloride), Chlorambucil-Prednisone, or CVP (a combination of Cyclophosphamide, Vincristine and Prednisone); Alemtuzumab, Ambochlorin (Chlorambucil), Ambochlorin (Chlorambucil), Arzerra (Ofatumumab), Bendamustine Hydrochloride, Campath (Alemtuzumab), ChlorambucilClafen (Cyclophosphamide), Cyclophosphamide, Cytoxan (Cyclophosphamide), Fludara (Fludarabine Phosphate), Leukeran (Chlorambucil) , Linfolizin (Chlorambucil), Neosar (Cyclophosphamide), Ofatumumab, Treanda (Bendamustine Hydrochloride), Chlorambucil-Prednisone, or CVP (a combination of Cyclophosphamide, Vincristine and Prednisone);

για την Χρόνια Μυελογενή Λευχαιμία (CML) : for Chronic Myelogenous Leukemia (CML):

Bosulif (Bosutinib), Bosutinib, Clafen (Cyclophosphamide), Cyclophosphamide, Cytarabine, Cytosar-U (Cytarabine), Cytoxan (Cyclophosphamide), Dasatinib, Gleevec (Imatinib Mesylate), Iclusig (Ponatinib Hydrochloride), Imatinib Mesylate, Neosar (Cyclophosphamide), Nilotinib, Omacetaxine Mepesuccinate, Ponatinib Hydrochloride, Sprycel (Dasatinib), Synribo (Omacetaxine Mepesuccinate), Tarabine PFS (Cytarabine), ή Tasigna (Nilotinib); Bosulif (Bosutinib), Bosutinib, Clafen (Cyclophosphamide), Cyclophosphamide, Cytarabine, Cytosar-U (Cytarabine), Cytoxan (Cyclophosphamide), Dasatinib, Gleevec (Imatinib Mesylate), Iclusig (Ponatinib Hydrochloride), Imatinib Mesylate, Neosar (Cyclophosphamide), Nilotinib, Omacetaxine Mepesuccinate, Ponatinib Hydrochloride, Sprycel (Dasatinib), Synribo (Omacetaxine Mepesuccinate), Tarabine PFS (Cytarabine), or Tasigna (Nilotinib);

για τη Λευχαιμία Μην ίγγων: for Meningo's Leukemia:

Cytarabine, Cytosar-U (Cytarabine), or Tarabine PFS (Cytarabine); Cytarabine, Cytosar-U (Cytarabine), or Tarabine PFS (Cytarabine);

για το Λέμφωμα Burkitt: for Burkitt's Lymphoma:

στοματική χορήγηση των Methotrexate (Anti-Rheumatic), methotrexate sodium, dexamethasone, cyclophosphamide, Trexall, Dexamethasone Intensol, Rheumatrex, DexPak για 10 μέρες, DexPak για 6 μέρες και Baycadron, Rituxan iv, DexPak, rituximab iv, methotrexate sodium inj, Adriamycin iv, , vincristine iv, cyclophosphamide iv, dexamethasone sodium phosphate inj, methotrexate sodium (PF) inj, cytarabine inj, doxorubicin iv, dexamethasone sodium phos (PF) inj, etoposide iv, ifosfamide iv, Ifex iv, cytarabine (PF) inj, Adriamycin PFS iv, ifosfamidemesna iv, Toposar iv, etoposide phosphate iv, Etopophos iv, Vincasar PFS iv- oral administration of Methotrexate (Anti-Rheumatic), methotrexate sodium, dexamethasone, cyclophosphamide, Trexall, Dexamethasone Intensol, Rheumatrex, DexPak for 10 days, DexPak for 6 days and Baycadron, Rituxan iv, DexPak, rituximab iv, methotrexate sodium inj, Adriamycin iv , , vincristine iv, cyclophosphamide iv, dexamethasone sodium phosphate inj, methotrexate sodium (PF) inj, cytarabine inj, doxorubicin iv, dexamethasone sodium phos (PF) inj, etoposide iv, ifosfamide iv, Ifex iv, cytarabine (PF) inj, Adriamycin PFS iv, ifosfamidemesna iv, Toposar iv, etoposide phosphate iv, Etopophos iv, Vincasar PFS iv-

για διάχυτο μεγαλοκυτταρικό λέμφωμα : for diffuse large cell lymphoma:

στοματική χορήγηση των prednisone, dexamethasone, DexPak για 13 ημέρες, cyclophosphamide, Prednisone Intensol, Dexamethasone Intensol, melphalan, Alkeran, etoposide, procarbazine, DexPak για 10 μέρες, DexPak για 6 μέρες, Rayos, Matulane και Baycadron, Rituxan iv, rituximab iv, Adriamycin iv, vincristine iv, cyclophosphamide iv, bleomycin inj, dexamethasone sodium phosphate inj, cytarabine inj, doxorubicin iv, dexamethasone sodium phos (PF) inj, melphalan iv, etoposide iv, cytarabine (PF) inj, Adriamycin PFS iv, Alkeran iv, epirubicin iv, Toposar iv, etoposide phosphate iv, Etopophos iv, Ellence iv, Vincasar PFS iv- oral administration of prednisone, dexamethasone, DexPak for 13 days, cyclophosphamide, Prednisone Intensol, Dexamethasone Intensol, melphalan, Alkeran, etoposide, procarbazine, DexPak for 10 days, DexPak for 6 days, Rayos, Matulane and Baycadron, Rituxan iv, rituximab iv, Adriamycin iv, vincristine iv, cyclophosphamide iv, bleomycin inj, dexamethasone sodium phosphate inj, cytarabine inj, doxorubicin iv, dexamethasone sodium phos (PF) inj, melphalan iv, etoposide iv, cytarabine (PF) inj, Adriamycin PFS iv, Alkeran iv, epirubicin iv, Toposar iv, etoposide phosphate iv, Etopophos iv, Ellence iv, Vincasar PFS iv-

για καρκίνο του εγκεφάλου: for brain cancer:

Afinitor (Everolimus), Avastin (Bevacizumab), BiCNU (Carmustine), CArmustine wafer, Lomustine, Temodar (Temozolomide), Temozolomide, στοματική χορήγηση των Temodar, procarbazine και Matulane, vincristine iv, Camptosar iv, irinotecan iv, bevacizumab iv, στοματική χορήγηση του temozolomide, Gliadel Wafer impl, BiCNU iv, Temodar iv, Vincasar PFS iv, carmustine iv, carmustine in polifeprosan impl, ή temozolomide iv; Afinitor (Everolimus), Avastin (Bevacizumab), BiCNU (Carmustine), CArmustine wafer, Lomustine, Temodar (Temozolomide), Temozolomide, oral Temodar, procarbazine and Matulane, vincristine iv, Camptosar iv, irinotecan iv, bevacizumab iv, oral of temozolomide, Gliadel Wafer impl, BiCNU iv, Temodar iv, Vincasar PFS iv, carmustine iv, carmustine in polifeprosan impl, or temozolomide iv?

για πολλαπλό μυέλωμα και άλλες νεοπλασίες πλασματικών κυττάρων: for multiple myeloma and other plasma cell neoplasms:

Aredia (Pamidronate Disodium), Bortezomib, Carfilzomib, Clafen (Cyclophosphamide), Cyclophosphamide, Cytoxan (Cyclophosphamide), Doxil (Doxorubicin Hydrochloride Liposome), Doxorubicin Hydrochloride Liposome, Dox-SL (Doxorubicin Hydrochloride Liposome), Evacet (Doxorubicin Hydrochloride Liposome), Kyprolis (Carfilzomib), Lenalidomide, LipoDox (Doxorubicin Hydrochloride Liposome), Mozobil (Plerixafor), Neosar (Cyclophosphamide), Pamidronate Disodium, Plerixafor, Pomalidomide (Pomalyst), Pomalyst, Revlimid (Lenalidomide), Synovir (Thalidomide), Thalidomide, Thalomid (Thalidomide), Velcade (Bortezomib), Zoledronic Acid, ή Zometa (Zoledronic Acid); Aredia (Pamidronate Disodium), Bortezomib, Carfilzomib, Clafen (Cyclophosphamide), Cyclophosphamide, Cytoxan (Cyclophosphamide), Doxil (Doxorubicin Hydrochloride Liposome), Doxorubicin Hydrochloride Liposome, Dox-SL (Doxorubicin Hydrochloride Liposome), Evacet (Doxorubicin Hydrochloride Liposome), Kyprolis (Carfilzomib), Lenalidomide, LipoDox (Doxorubicin Hydrochloride Liposome), Mozobil (Plerixafor), Neosar (Cyclophosphamide), Pamidronate Disodium, Plerixafor, Pomalidomide (Pomalyst), Pomalyst, Revlimid (Lenalidomide), Synovir (Thalidomide), Thalidomide, Thalomid (Thalidomide ), Velcade (Bortezomib), Zoledronic Acid, or Zometa (Zoledronic Acid);

για μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα: for non-small cell lung cancer:

Abitrexate (Methotrexate), Abraxane (Paclitaxel Albumin-stabilized Nanoparticle Formulation), Afatinib Dimaleate, Alimta (Pemetrexed Disodium), Avastin (Bevacizumab), Bevacizumab, Carboplatin, Cisplatin, Crizotinib, Erlotinib Hydrochloride, Folex (Methotrexate), Folex PFS (Methotrexate), Gefitinib, Gilotrif (Afatinib Dimaleate), Gemcitabine Hydrochloride, Gemzar (Gemcitabine Hydrochloride), Iressa (Gefitinib), Methotrexate, Methotrexate LPF (Methotrexate), Mexate (Methotrexate), Mexate-AQ (Methotrexate), Paclitaxel, Paclitaxel Albuminstabilized Nanoparticle Formulation, Paraplat (Carboplatin), Paraplatin (Carboplatin), Pemetrexed Disodium, Platinol (Cisplatin), Platinol-AQ (Cisplatin), Tarceva (Erlotinib Hydrochloride), Taxol (Paclitaxel), Xalkori (Crizotinib), ένας συνδυασμός των Carboplatin-Taxol, ή των Gemcitabine-Cisplatin; Abitrexate (Methotrexate), Abraxane (Paclitaxel Albumin-stabilized Nanoparticle Formulation), Afatinib Dimaleate, Alimta (Pemetrexed Disodium), Avastin (Bevacizumab), Bevacizumab, Carboplatin, Cisplatin, Crizotinib, Erlotinib Hydrochloride, Folex (Methotrexate), Folex PFS (Methotrexate) , Gefitinib, Gilotrif (Afatinib Dimaleate), Gemcitabine Hydrochloride, Gemzar (Gemcitabine Hydrochloride), Iressa (Gefitinib), Methotrexate, Methotrexate LPF (Methotrexate), Mexate (Methotrexate), Mexate-AQ (Methotrexate), Paclitaxel, Paclitaxel Albuminstabilized Nanoparticle Formulation, Paraplat (Carboplatin), Paraplatin (Carboplatin), Pemetrexed Disodium, Platinol (Cisplatin), Platinol-AQ (Cisplatin), Tarceva (Erlotinib Hydrochloride), Taxol (Paclitaxel), Xalkori (Crizotinib), a combination of Carboplatin-Taxol, or Gemcitabine-Cisplatin;

για μικροκοτταρικό καρκίνο του πνεύμονα: for small cell lung cancer:

Abitrexate (Methotrexate), Etopophos (Etoposide Phosphate), Etoposide, Etoposide 5 Phosphate, Folex (Methotrexate), Folex PFS (Methotrexate), Hycamtin (Topotecan Hydrochloride), Methotrexate, Methotrexate LPF (Methotrexate), Mexate (Methotrexate), Mexate-AQ (Methotrexate), Toposar (Etoposide), Topotecan Hydrochloride, ή VePesid (Etoposide); Abitrexate (Methotrexate), Etopophos (Etoposide Phosphate), Etoposide, Etoposide 5 Phosphate, Folex (Methotrexate), Folex PFS (Methotrexate), Hycamtin (Topotecan Hydrochloride), Methotrexate, Methotrexate LPF (Methotrexate), Mexate (Methotrexate), Mexate-AQ (Methotrexate), Toposar (Etoposide), Topotecan Hydrochloride, or VePesid (Etoposide);

για τον καρκίνο της ουροδόχου κύστης: for bladder cancer:

Adriamycin PFS (Doxorubicin Hydrochloride), Adriamycin RDF (Doxorubicin Hydrochloride), Cisplatin, Doxorubicin Hydrochloride, Platinol (Cisplatin), ή Platinol-AQ (Cisplatin); Adriamycin PFS (Doxorubicin Hydrochloride), Adriamycin RDF (Doxorubicin Hydrochloride), Cisplatin, Doxorubicin Hydrochloride, Platinol (Cisplatin), or Platinol-AQ (Cisplatin);

για τον καρκίνο του μαστού: for breast cancer:

Perjeta (pertuzumab), Abitrexate (Methotrexate), Abraxane(Paclitaxel Albuminstabilized Nanoparticle Formulation), Ado-Trastuzumab Emtansine, Adriamycin PFS (Doxorubicin Hydrochloride), Adriamycin RDF (Doxorubicin Hydrochloride), Adrucil (Fluorouracil), Afinitor (Everolimus), Anastrozole, Aredia (Pamidronate Disodium), Arimidex (Anastrozole), Aromasin (Exemestane), Capecitabine, Clafen (Cyclophosphamide), Cyclophosphamide, Cytoxan (Cyclophosphamide), Docetaxel, Doxorubicin Hydrochloride, Efudex (Fluorouracil), Ellence (Epirubicin Hydrochloride), Epirubicin Hydrochloride, Everolimus, Exemestane, Fareston (Toremifene), Faslodex (Fulvestrant), Femara (Letrozole), Fluoroplex (Fluorouracil), Fluorouracil, Folex (Methotrexate), Folex PFS (Methotrexate), Fulvestrant, Gemcitabine Hydrochloride, Gemzar (Gemcitabine Hydrochloride), Herceptin (Trastuzumab), Ixabepilone, Perjeta (pertuzumab), Abitrexate (Methotrexate), Abraxane(Paclitaxel Albuminstabilized Nanoparticle Formulation), Ado-Trastuzumab Emtansine, Adriamycin PFS (Doxorubicin Hydrochloride), Adriamycin RDF (Doxorubicin Hydrochloride), Adrucil (Fluorouracil), Afinitor (Everolimus), Anastrozole, Aredia (Pamidronate Disodium), Arimidex (Anastrozole), Aromasin (Exemestane), Capecitabine, Clafen (Cyclophosphamide), Cyclophosphamide, Cytoxan (Cyclophosphamide), Docetaxel, Doxorubicin Hydrochloride, Efudex (Fluorouracil), Ellence (Epirubicin Hydrochloride), Epirubicin Hydrochloride, Everolimus, Exemestane, Fareston (Toremifene), Faslodex (Fulvestrant), Femara (Letrozole), Fluoroplex (Fluorouracil), Fluorouracil, Folex (Methotrexate), Folex PFS (Methotrexate), Fulvestrant, Gemcitabine Hydrochloride, Gemzar (Gemcitabine Hydrochloride), Herceptin (Trastuzumab) , Ixabepilone,

Ixempra (Ixabepilone), Kadcyla (Ado-Trastuzumab Emtansine), Lapatinib Ditosylate, Letrozole, Megace (Megestrol Acetate), Megestrol Acetate, Methotrexate, Methotrexate LPF (Methotrexate), Mexate (Methotrexate), Mexate-AQ (Methotrexate), Neosar (Cyclophosphamide), Nolvadex (Tamoxifen Citrate), Novaldex (Tamoxifen Citrate), Paclitaxel, Paclitaxel Albumin-stabilized Nanoparticle Formulation, Pamidronate Disodium, Perjeta (Pertuzumab), Pertuzumab, Tamoxifen Citrate, Taxol (Paclitaxel), Taxotere (Docetaxel), Trastuzumab, Toremifene, Tykerb (Lapatinib Ditosylate), ή Xeloda (Capecitabine); Ixempra (Ixabepilone), Kadcyla (Ado-Trastuzumab Emtansine), Lapatinib Ditosylate, Letrozole, Megace (Megestrol Acetate), Megestrol Acetate, Methotrexate, Methotrexate LPF (Methotrexate), Mexate (Methotrexate), Mexate-AQ (Methotrexate), Neosar (Cyclophosphamide ), Nolvadex (Tamoxifen Citrate), Novaldex (Tamoxifen Citrate), Paclitaxel, Paclitaxel Albumin-stabilized Nanoparticle Formulation, Pamidronate Disodium, Perjeta (Pertuzumab), Pertuzumab, Tamoxifen Citrate, Taxol (Paclitaxel), Taxotere (Docetaxel), Trastuzumab, Toremifene, Tykerb (Lapatinib Ditosylate), or Xeloda (Capecitabine)?

για τον καρκίνο του τραχήλου της μήτρας: for cervical cancer:

Blenoxane (Bleomycin), Bleomycin, Cisplatin, Hycamtin (Topotecan Hydrochloride), Platinol (Cisplatin), Platinol-AQ (Cisplatin), Topotecan Hydrochloride, ή συνδυασμός των Gemcitabine-Cisplatin; Blenoxane (Bleomycin), Bleomycin, Cisplatin, Hycamtin (Topotecan Hydrochloride), Platinol (Cisplatin), Platinol-AQ (Cisplatin), Topotecan Hydrochloride, or Gemcitabine-Cisplatin combination?

για τον καρκίνο του ενδομήτριου: for endometrial cancer:

paclitaxel, decataxel, doxorubicin, cisplatin, carboplatin, capecitabine, gemcitabine, tamoxifen, hydroxyprogesterone caproate, letrozole, megestrol acetate, medroxyprogesterone; paclitaxel, decataxel, doxorubicin, cisplatin, carboplatin, capecitabine, gemcitabine, tamoxifen, hydroxyprogesterone caproate, letrozole, megestrol acetate, medroxyprogesterone;

για τον καρκίνο του οισοφάγου: for esophageal cancer:

Cyramza (Ramucirumab), Docetaxel, Herceptin (Trastuzumab), Ramucirumab, Trastuzumab; Cyramza (Ramucirumab), Docetaxel, Herceptin (Trastuzumab), Ramucirumab, Trastuzumab;

για τον καρκίνο του παχέος εντέρου: for colon cancer:

Adrucil (Fluorouracil), Avastin (Bevacizumab), Bevacizumab, Camptosar (Irinotecan Hydrochloride), Capecitabine, Cetuximab, Efudex (Fluorouracil), Eloxatin, Oxaliplatin), Erbitux (Cetuximab), Fluoroplex (Fluorouracil), Fluorouracil, Irinotecan Hydrochloride, Leucovorin Calcium, Oxaliplatin, Panitumumab, Regorafenib, Stivarga (Regorafenib), Vectibix (Panitumumab), Wellcovorin (Leucovorin Calcium), Xeloda (Capecitabine), Zaltrap (Ziv-Aflibercept), Ziv-Aflibercept, CAPOX (συνδυασμός των capecitabine και oxaliplatin), FOLFIRI (συνδυασμός των Folinic acid, Fluorouracil και Irinotecan), FOLFIRI-Bevacizumab (συνδυασμός των Folinic acid, Fluorouracil, Irinotecan και Bevacizumab), FOLFIRICetuximab (συνδυασμός των Folinic acid, Fluorouracil, Irinotecan και Cetuximab), FOLFOX (συνδυασμός των Folinic acid, Fluorouracil και Oxaliplatin), ή XELOX (συνδυασμός των Capecitabine και Oxaliplatin); Adrucil (Fluorouracil), Avastin (Bevacizumab), Bevacizumab, Camptosar (Irinotecan Hydrochloride), Capecitabine, Cetuximab, Efudex (Fluorouracil), Eloxatin, Oxaliplatin), Erbitux (Cetuximab), Fluoroplex (Fluorouracil), Fluorouracil, Irinotecan Hydrochloride, Leucovorin Calcium, Oxaliplatin, Panitumumab, Regorafenib, Stivarga (Regorafenib), Vectibix (Panitumumab), Wellcovorin (Leucovorin Calcium), Xeloda (Capecitabine), Zaltrap (Ziv-Aflibercept), Ziv-Aflibercept, CAPOX (combination of capecitabine and oxaliplatin), FOLFIRI (combination of Folinic acid, Fluorouracil and Irinotecan), FOLFIRI-Bevacizumab (combination of Folinic acid, Fluorouracil, Irinotecan and Bevacizumab), FOLFIRICetuximab (combination of Folinic acid, Fluorouracil, Irinotecan and Cetuximab), FOLFOX (combination of Folinic acid, Fluorouracil and Oxaliplatin) , or XELOX (combination of Capecitabine and Oxaliplatin)?

για τον καρκίνο του πρωκτού: for rectal cancer:

Adrucil (Fluorouracil), Avastin (Bevacizumab), Bevacizumab, Camptosar (Irinotecan Hydrochloride), Cetuximab, Efudex (Fluorouracil), Erbitux (Cetuximab), Fluoroplex (Fluorouracil), Fluorouracil, Irinotecan Hydrochloride, Panitumumab, Regorafenib, Stivarga (Regorafenib), Vectibix (Panitumumab), Zaltrap (Ziv-Aflibercept), Ziv-Aflibercept, CAPOX, FOLFIRI, FOLFIRI-Bevacizumab, FOLFIRI-Cetuximab, FOLFOX, ή XELOX; Adrucil (Fluorouracil), Avastin (Bevacizumab), Bevacizumab, Camptosar (Irinotecan Hydrochloride), Cetuximab, Efudex (Fluorouracil), Erbitux (Cetuximab), Fluoroplex (Fluorouracil), Fluorouracil, Irinotecan Hydrochloride, Panitumumab, Regorafenib, Stivarga (Regorafenib), Vectibix (Panitumumab), Zaltrap (Ziv-Aflibercept), Ziv-Aflibercept, CAPOX, FOLFIRI, FOLFIRI-Bevacizumab, FOLFIRI-Cetuximab, FOLFOX, or XELOX;

για τον γαστρικό καρκίνο: for gastric cancer:

Adriamycin PFS (Doxorubicin Hydrochloride), Adriamycin RDF (Doxorubicin Hydrochloride), Adrucil (Fluorouracil), Docetaxel, Doxorubicin Hydrochloride, Efudex (Fluorouracil), Fluoroplex (Fluorouracil), Fluorouracil, Herceptin (Trastuzumab), Mitomycin C, Mitozytrex (Mitomycin C), Mutamycin (Mitomycin C), Taxotere (Docetaxel), ή Trastuzumab; Adriamycin PFS (Doxorubicin Hydrochloride), Adriamycin RDF (Doxorubicin Hydrochloride), Adrucil (Fluorouracil), Docetaxel, Doxorubicin Hydrochloride, Efudex (Fluorouracil), Fluoroplex (Fluorouracil), Fluorouracil, Herceptin (Trastuzumab), Mitomycin C, Mitozytrex (Mitomycin C), Mutamycin (Mitomycin C), Taxotere (Docetaxel), or Trastuzumab?

για το γλοιοβλάστωμα: for glioblastoma:

Στοματική χορήγηση των Temodar, temozolomide, temozolomide Matulane και procarbazine, vincristine iv, Camptosar iv, irinotecan iv, bevacizumab iv, Gliadel Wafer impl, BiCNU iv, Temodar iv, Vincasar PFS iv, Avastin (Bevacizumab), carmustine iv, carmustine στο polifeprosan impl, ή temozolomide iv; Oral administration of Temodar, temozolomide, temozolomide Matulane and procarbazine, vincristine iv, Camptosar iv, irinotecan iv, bevacizumab iv, Gliadel Wafer impl, BiCNU iv, Temodar iv, Vincasar PFS iv, Avastin (Bevacizumab), carmustine iv, carmustine in polifeprosan impl , or temozolomide iv?

για υπατοκυτταρικό καρκίνωμα: for subcellular carcinoma:

Sorafenib, Sunitinib, Erlotinib, Bevacizumab, or Sirolimus; Sorafenib, Sunitinib, Erlotinib, Bevacizumab, or Sirolimus;

για νευροενδοκρινικό καρκίνωμα μετ/αλοκυττάρων: for squamous cell neuroendocrine carcinoma:

sunitinib (Sutent), everolimus (Afinitor), or the combination of fluorouracil (Adrucil, 5-FU), doxorubicin (Adriamycin), and streptozocin (Zanosar); sunitinib (Sutent), everolimus (Afinitor), or the combination of fluorouracil (Adrucil, 5-FU), doxorubicin (Adriamycin), and streptozocin (Zanosar);

για το μελάνωμα: for melanoma:

Aldesleukin, Dabrafenib, Dacarbazine, DTIC-Dome (Dacarbazine), Intron A (Recombinant Interferon Alfa-2b), Ipilimumab, Mekinist (Trametinib), Peginterferon Alfa-2b, PEG-Intron (Peginterferon Alfa-2b), Proleukin (Aldesleukin), Recombinant Interferon Alfa-2b, Sylatron (Peginterferon Alfa-2b), Tafinlar (Dabrafenib), Trametinib, Vemurafenib, Yervoy (Ipilimumab), ή Zelboraf (Vemurafenib); Aldesleukin, Dabrafenib, Dacarbazine, DTIC-Dome (Dacarbazine), Intron A (Recombinant Interferon Alfa-2b), Ipilimumab, Mekinist (Trametinib), Peginterferon Alfa-2b, PEG-Intron (Peginterferon Alfa-2b), Proleukin (Aldesleukin), Recombinant Interferon Alfa-2b, Sylatron (Peginterferon Alfa-2b), Tafinlar (Dabrafenib), Trametinib, Vemurafenib, Yervoy (Ipilimumab), or Zelboraf (Vemurafenib);

Για το νευροβλάστωμα: For neuroblastoma:

Adriamycin PFS (Doxorubicin Hydrochloride), Adriamycin RDF (Doxorubicin Hydrochloride), Clafen (Cyclophosphamide), Cyclophosphamide, Cytoxan (Cyclophosphamide), Doxorubicin Hydrochloride, Neosar (Cyclophosphamide), Vincasar PFS (Vincristine Sulfate), ή Vincristine Sulfate; Adriamycin PFS (Doxorubicin Hydrochloride), Adriamycin RDF (Doxorubicin Hydrochloride), Clafen (Cyclophosphamide), Cyclophosphamide, Cytoxan (Cyclophosphamide), Doxorubicin Hydrochloride, Neosar (Cyclophosphamide), Vincasar PFS (Vincristine Sulfate), or Vincristine Sulfate;

για τον καρκίνο των οωθηκών: for ovarian cancer:

Adriamycin PFS (Doxorubicin Hydrochloride), Adriamycin RDF (Doxorubicin Hydrochloride), Carboplatin, Clafen (Cyclophosphamide), Cisplatin, Cyclophosphamide, Cytoxan (Cyclophosphamide), Doxorubicin Hydrochloride, Dox-SL (Doxorubicin Hydrochloride Liposome), DOXIL (Doxorubicin Hydrochloride Liposome), Doxorubicin Hydrochloride Liposome, Evacet (Doxorubicin Hydrochloride Liposome), Gemcitabine Hydrochloride, Gemzar (Gemcitabine Hydrochloride), Hycamtin (Topotecan Hydrochloride), LipoDox (Doxorubicin Hydrochloride Liposome), Neosar (Cyclophosphamide), Paclitaxel, Paraplat (Carboplatin), Paraplatin (Carboplatin), Platinol (Cisplatin), Platinol-AQ (Cisplatin), Taxol (Paclitaxel), Topotecan Hydrochloride, BEP (συνδυασμός των Bleomycin, Etoposide, and Cisplatin), συνδυασμός των Carboplatin-Taxol, ή των Gemcitabine-Cisplatin; Adriamycin PFS (Doxorubicin Hydrochloride), Adriamycin RDF (Doxorubicin Hydrochloride), Carboplatin, Clafen (Cyclophosphamide), Cisplatin, Cyclophosphamide, Cytoxan (Cyclophosphamide), Doxorubicin Hydrochloride, Dox-SL (Doxorubicin Hydrochloride Liposome), DOXIL (Doxorubicin Hydrochloride Liposome), Doxorubicin Hydrochloride Liposome, Evacet (Doxorubicin Hydrochloride Liposome), Gemcitabine Hydrochloride, Gemzar (Gemcitabine Hydrochloride), Hycamtin (Topotecan Hydrochloride), LipoDox (Doxorubicin Hydrochloride Liposome), Neosar (Cyclophosphamide), Paclitaxel, Paraplat (Carboplatin), Platinol (Cisplatin), Platinol-AQ (Cisplatin), Taxol (Paclitaxel), Topotecan Hydrochloride, BEP (combination of Bleomycin, Etoposide, and Cisplatin), combination of Carboplatin-Taxol, or Gemcitabine-Cisplatin?

για τον καρκίνο κεφαλής και τραχήλου: for head and neck cancer:

Bleomycin, Cetuximab, Docetaxel, Erbitux (Cetuximab), Hydrea (Hydroxyurea), Keytruda (Pembrolizumab), Methotrexate, Nivolumab, Taxotere (Docetaxel) Trexall (Methotrexate); Bleomycin, Cetuximab, Docetaxel, Erbitux (Cetuximab), Hydrea (Hydroxyurea), Keytruda (Pembrolizumab), Methotrexate, Nivolumab, Taxotere (Docetaxel) Trexall (Methotrexate);

για τον καρκίνο ήπατος: for liver cancer:

Nexavar (Sorafenib Tosylate), Regorafenib, Sorafenib Tosylate, Stivarga (Regorafenib); Nexavar (Sorafenib Tosylate), Regorafenib, Sorafenib Tosylate, Stivarga (Regorafenib);

για τον καρκίνο του θυροειδούς: for thyroid cancer:

Cabozantinib-S-Malate, Caprelsa (Vandetanib), Cometriq (Cabozantinib-S-Malate), Doxorubicin Hydrochloride, Ipilimumab, Lenvatinib Mesylate, Lenvima (Lenvatinib Mesylate), Nexavar (Sorafenib Tosylate), Nivolumab, Vandetanib, Yervoy (Ipilimumab); Cabozantinib-S-Malate, Caprelsa (Vandetanib), Cometriq (Cabozantinib-S-Malate), Doxorubicin Hydrochloride, Ipilimumab, Lenvatinib Mesylate, Lenvima (Lenvatinib Mesylate), Nexavar (Sorafenib Tosylate), Nivolumab, Vandetanib, Yervoy (Ipilimumab);

για τον καρκίνο του παγκρέατος: for pancreatic cancer:

Abraxane, Nab-Paclitaxel, Sunitinib, Everolimus, Adrucil (Fluorouracil), Efudex (Fluorouracil), Erlotinib Hydrochloride, Fluoroplex (Fluorouracil), Fluorouracil, Gemcitabine Hydrochloride, Gemzar (Gemcitabine Hydrochloride), Mitomycin C, Mitozytrex (Mitomycin C), Mutamycin (Mitomycin C), ή Tarceva (Erlotinib Hydrochloride); Abraxane, Nab-Paclitaxel, Sunitinib, Everolimus, Adrucil (Fluorouracil), Efudex (Fluorouracil), Erlotinib Hydrochloride, Fluoroplex (Fluorouracil), Fluorouracil, Gemcitabine Hydrochloride, Gemzar (Gemcitabine Hydrochloride), Mitomycin C, Mitozytrex (Mitomycin C), Mutamycin ( Mitomycin C), or Tarceva (Erlotinib Hydrochloride);

για τον καρκίνο του πέους: for penile cancer:

Blenoxane (Bleomycin), ή Bleomycin; Blenoxane (Bleomycin), or Bleomycin?

για τον καρκίνο του προστάτη: for prostate cancer:

Abiraterone Acetate, Cabazitaxel, Degarelix, Denosumab, Docetaxel, Enzalutamide, Jevtana (Cabazitaxel), Leuprolide Acetate, Lupron (Leuprolide Acetate), Lupron Depot (Leuprolide Acetate), Lupron Depot-3 Month (Leuprolide Acetate), Lupron Depot-4 Month (Leuprolide Acetate), Lupron Depot-Ped (Leuprolide Acetate), Prednisone, Prolia (Denosumab), Provenge (Sipuleucel-T), Radium 223 Dichloride, Sipuleucel-T, Taxotere (Docetaxel), Viadur (Leuprolide Acetate), Xgeva (Denosumab), Xofigo (Radium 223 Dichloride), Xtandi (Enzalutamide), ή Zytiga (Abiraterone Acetate); Abiraterone Acetate, Cabazitaxel, Degarelix, Denosumab, Docetaxel, Enzalutamide, Jevtana (Cabazitaxel), Leuprolide Acetate, Lupron (Leuprolide Acetate), Lupron Depot (Leuprolide Acetate), Lupron Depot-3 Month (Leuprolide Acetate), Lupron Depot-4 Month ( Leuprolide Acetate), Lupron Depot-Ped (Leuprolide Acetate), Prednisone, Prolia (Denosumab), Provenge (Sipuleucel-T), Radium 223 Dichloride, Sipuleucel-T, Taxotere (Docetaxel), Viadur (Leuprolide Acetate), Xgeva (Denosumab) , Xofigo (Radium 223 Dichloride), Xtandi (Enzalutamide), or Zytiga (Abiraterone Acetate);

για τον καρκίνο του νεφρού: for kidney cancer:

Afinitor (Everolimus), Aldesleukin, Avastin (Bevacizumab), Axitinib, Bevacizumab, Everolimus, Inlyta (Axitinib), Nexavar (Sorafenib Tosylate), Pazopanib Hydrochloride, Afinitor (Everolimus), Aldesleukin, Avastin (Bevacizumab), Axitinib, Bevacizumab, Everolimus, Inlyta (Axitinib), Nexavar (Sorafenib Tosylate), Pazopanib Hydrochloride,

Proleukin (Aldesleukin), Sorafenib Tosylate, Sunitinib Malate, Sutent (Sunitinib Malate), Temsirolimus, Torisel (Temsirolimus), ή Votrient (Pazopanibv Hydrochloride); Proleukin (Aldesleukin), Sorafenib Tosylate, Sunitinib Malate, Sutent (Sunitinib Malate), Temsirolimus, Torisel (Temsirolimus), or Votrient (Pazopanibv Hydrochloride);

για το ρετινοβλάστωμα: for retinoblastoma:

Clafen (Cyclophosphamide), Cyclophosphamide, Cytoxan (Cyclophosphamide), ή Neosar (Cyclophosphamide); για το ραβδομυοσάρκωμα: Cosmegen (Dactinomycin), Dactinomycin, Vincasar PFS (Vincristine Sulfate), ή Vincristine Sulfate, και Clafen (Cyclophosphamide), Cyclophosphamide, Cytoxan (Cyclophosphamide), or Neosar (Cyclophosphamide); for rhabdomyosarcoma: Cosmegen (Dactinomycin), Dactinomycin, Vincasar PFS (Vincristine Sulfate), or Vincristine Sulfate, and

για την πρόληψη του καρκίνου του τραχήλου της μήτρας: to prevent cervical cancer:

Cervarix (Recombinant Human Papillomavirus (HPV) Bivalent Vaccine), Gardasil (Recombinant HPV Quadrivalent Vaccine), Recombinant HPV Bivalent Vaccine, Recombinant HPV Quadrivalent Vaccine. Cervarix (Recombinant Human Papillomavirus (HPV) Bivalent Vaccine), Gardasil (Recombinant HPV Quadrivalent Vaccine), Recombinant HPV Bivalent Vaccine, Recombinant HPV Quadrivalent Vaccine.

[0064] Σε κάποιες αναπαραστάσεις αυτής της πτυχής της παρούσας εφεύρεσης, η φαρμακευτική σύνθεση περιλαμβάνει μια ένωση του τύπου (I), ή προτιμότερα του τύπου (II), και, εναλλακτικά ή σε συδυασμό με τους πρόσθετους θεραπευτικούς παράγοντες των ομάδων (Α) ή (Α'), όπως ορίζονται παραπάνω, έναν ή περισσότερους επιπρόσθετους θεραπευτικούς παράγοντες που επιλέγονται από την ομάδα (Β) που αποτελείται από: In some representations of this aspect of the present invention, the pharmaceutical composition comprises a compound of formula (I), or preferably of formula (II), and, alternatively or in combination with the additional therapeutic agents of groups (A) or (A'), as defined above, one or more additional therapeutic agents selected from the group (B) consisting of:

Acetylsalicylic acid, Diflunisal, Salsalate, Ibuprofen, Dexibuprofen, Naproxen, Fenoprofen, Ketoprofen, Dexketoprofen, Flurbiprofen, Oxaprozin, Loxoprofen, Indomethacin, Tolmetin, Sulindac, Etodolac, Ketorolac, Diclofenac, Nabumetone, Piroxicam, Meloxicam, Tenoxicam, Droxicam, Lomoxicam, Isoxicam, Mefenamic acid, Meclofenamic acid, Flufenamic acid, Tolfenamic acid, Celecoxib, Rofecoxib, Valdecosib, Parecoxib, Lumiracoxib, Etoricoxib, Firocoxib, Nimesulide, Licofelone, H-harpagide , Lysine clonixinate, άλατα και συνδυασμούς αυτών. Προτιμάται, ο/οι επιπλέον θεραπευτικό/οι παράγοντας/ες σε αυτή την πτυχή να είναι ένας επιλεκτικός αναστολέας κυκλοοξυγενάση-2 (COX-2). Συνεπώς, σε ορισμένες προτιμώμενες αναπαραστάσεις, το πρόσθετο θεραπευτικό μέσο επιλέγεται από την ομάδα (Β') που αποτελείται από Celecoxib, Rofecoxib, Valdecosib, Parecoxib, Lumiracoxib, Etoricoxib, Firocoxib, φαρμακευτικώς αποδεκτά άλατα και συνδυασμοί αυτών. Acetylsalicylic acid, Diflunisal, Salsalate, Ibuprofen, Dexibuprofen, Naproxen, Fenoprofen, Ketoprofen, Dexketoprofen, Flurbiprofen, Oxaprozin, Loxoprofen, Indomethacin, Tolmetin, Sulindac, Etodolac, Ketorolac, Diclofenac, Nabumetone, Piroxicam, Meloxicam, Tenoxicam, Droxicam, Lomoxicam, Isoxicam , Mefenamic acid, Meclofenamic acid, Flufenamic acid, Tolfenamic acid, Celecoxib, Rofecoxib, Valdecosib, Parecoxib, Lumiracoxib, Etoricoxib, Firocoxib, Nimesulide, Licofelone, H-harpagide , Lysine clonixinate, salts and combinations thereof. Preferably, the additional therapeutic agent(s) in this aspect is a selective cyclooxygenase-2 (COX-2) inhibitor. Accordingly, in some preferred embodiments, the additional therapeutic agent is selected from the group (B') consisting of Celecoxib, Rofecoxib, Valdecoxib, Parecoxib, Lumiracoxib, Etoricoxib, Firocoxib, pharmaceutically acceptable salts and combinations thereof.

Φαρμακευτικά σκευάσματα Medical treatments

[0067] Μια άλλη πτυχή της παρούσας εφεύρεσης αναφέρεται σε μία φαρμακευτική σύνθεση περιλαμβάνουσα μία ένωση του τύπου (I) ή, κατά προτίμηση, του τύπου (II), ή του τύπου (III), ή (IV), ή μία φαρμακευτική σύνθεση όπως περιγράφεται παραπάνω ( η οποία μπορεί επιπλέον να περιλαμβάνει τα ανωτέρω αναφερθέντα επιπρόσθετα θεραπευτικά μέσα, δομή τριπλής έλικας ολιγονουκλεοτιδίων (TFOs) και/ή αντιμεταβολίτες), και τουλάχιστον ένα φαρμακευτικώς αποδεκτό φορέα. Another aspect of the present invention relates to a pharmaceutical composition comprising a compound of formula (I) or, preferably, of formula (II), or of formula (III), or (IV), or a pharmaceutical composition such as described above (which may further include the above-mentioned additional therapeutic agents, triple helix structure oligonucleotides (TFOs) and/or antimetabolites), and at least one pharmaceutically acceptable carrier.

[0068] Επιλέγεται τουλάχιστον ένας φαρμακευτικώς αποδεκτός φορέας από την ομάδα που αποτελείται από φυστικέλαιο, σησαμέλαιο, βαμβακέλαιο, αραβοσιτέλαιο, ελαιόλαδο και μίγματα ελαίων ελαϊκό αιθυλεστέρα, μυριστικό ισοπροπυλεστέρα, γλυκερίδια λιπαρού οξέος, ακετυλιωμένα γλυκερίδια λιπαρού οξέος αιθανόλη, ισοπροπυλική αλκοόλη, δεκαεξυλική αλκοόλη, γλυκερίνη και προπυλενογλυκόλη, πολυαιθυλενογλυκόλη, παραφινέλαιο, βαζελίνη- νερό, αποστειρωμένο νερό, διάλυμα του Ringer, ένα ισοτονικό υδατικό αλατούχο διάλυμα, ένα διάλυμα δεξτρόζης, ένα διάλυμα γλυκόζης β-κυκλοδεξτρίνη, υδροξυπροπυλο-βκυκλοδεξτρίνη μικροκρυσταλλική κυτταρίνη, κρυσταλλική κυτταρίνη, υδροξυπροπυλο κυτταρίνη, υδροξυπροπυλο μεθυλο κυτταρίνη, μεθυλο κυτταρίνη, καρβοξυμεθυλο κυτταρίνη, μετά νατρίου καρβοξυμεθυλο κυτταρίνη, καρβοξυμεθυλο κυτταρίνη ασβεστίου, φθαλική οξική κυτταρίνη, οξική βουτυρική κυτταρίνη, υδροξυαιθυλο κυτταρίνη, αιθυλο κυτταρίνη και συνδυασμούς αυτών. At least one pharmaceutically acceptable carrier is selected from the group consisting of peanut oil, sesame oil, cottonseed oil, corn oil, olive oil and oil mixtures, ethyl oleate, isopropyl myristate, fatty acid glycerides, acetylated fatty acid glycerides, ethanol, isopropyl alcohol, hexahexyl alcohol, glycerin and propylene glycol, polyethylene glycol, paraffin oil, petroleum jelly-water, sterile water, Ringer's solution, an isotonic aqueous saline solution, a dextrose solution, a glucose solution β-cyclodextrin, hydroxypropyl-β-cyclodextrin microcrystalline cellulose, crystalline cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose , methyl cellulose, carboxymethyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, calcium carboxymethyl cellulose, cellulose acetate phthalate, cellulose acetate butyrate, hydroxyethyl cellulose, ethyl cellulose and combinations thereof.

[0069] Σε προτιμώμενες αναπαραστάσεις, ο φαρμακευτικώς αποδεκτός φορέας επιλέγεται από την ομάδα που αποτελείται από β-κυκλοδεξτρίνη, υδροξυπροπυλο-βκυκλοδεξτρίνη, υδροξυπροπυλο κυτταρίνη, υδροξυπροπυλο μεθυλο κυτταρίνη, μεθυλο κυτταρίνη, καρβοξυμεθυλο κυτταρίνη, υδροξυαιθυλο κυτταρίνη, αιθυλο κυτταρίνη, και συνδυασμούς αυτών. Σε ορισμένες προτιμώμενες αναπαραστάσεις, ο φορέας επιλέγεται από την ομάδα που αποτελείται από υδροξυπροπυλο-βκυκλοδεξτρίνη, καρβοξυμεθυλο κυτταρίνη και συνδυασμούς αυτών. In preferred embodiments, the pharmaceutically acceptable carrier is selected from the group consisting of β-cyclodextrin, hydroxypropyl-β-cyclodextrin, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, methyl cellulose, carboxymethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, ethyl cellulose, and combinations thereof. In some preferred embodiments, the carrier is selected from the group consisting of hydroxypropyl-bcyclodextrin, carboxymethyl cellulose, and combinations thereof.

[0070] Οι αναφερθείσες ενώσεις, κατά προτίμηση η ένωση που έχει τον τύπο (II), ή φαρμακευτικά σκευάσματα που περιέχουν μία ένωση οποιοσδήποτε ένωσης από τις παραπάνω, κατά προτίμηση του τύπου (II), περιλαμβάνουν τουλάχιστον ένα φαρμακευτικός αποδεκτό φορέα, όπως περιγράφεται παραπάνω, όπου η εν λόγω φαρμακοτεχνικές μορφές έχουν τυπικά τη μορφή κάψουλας, αζυμοσφραγίδας, δισκίου, σακχαρόπηκτου, σκόνης, κόκκων, στοματικό γαλάκτωμα ή διάλυμα. Said compounds, preferably the compound having the formula (II), or pharmaceutical preparations containing a compound of any compound from the above, preferably of the formula (II), comprise at least one pharmaceutically acceptable carrier, as described above , where said pharmaceutical forms are typically in the form of a capsule, lozenge, tablet, gelatin, powder, granules, oral emulsion or solution.

Μέθοδοι θεραπείας που περιλαμβάνουν τις ενώσεις του τύπου (I) Methods of treatment involving the compounds of formula (I)

[0071] Μια περαιτέρω πτυχή της παρούσας εφεύρεσης αναφέρεται σε μία μέθοδο θεραπείας ή πρόληψης μιας καρκινικής νόσου σε ένα θηλαστικό, που περιλαμβάνει τη χορήγηση μιας θεραπευτικός αποτελεσματικής ποσότητας της ένωσης, της φαρμακευτικής σύνθεσης, ή του φαρμακευτικού σκευάσματος της παρούσας εφεύρεσης στο θηλαστικό που έχει ανάγκη μιας τέτοιας θεραπευτικής αγωγής. A further aspect of the present invention relates to a method of treating or preventing a cancerous disease in a mammal, comprising administering a therapeutically effective amount of the compound, pharmaceutical composition, or pharmaceutical formulation of the present invention to the mammal in need thereof of such treatment.

[0072] Οι ενώσεις του τύπου (I), η φαρμακευτική σύνθεση, ή ο φαρμακευτικός σχηματισμός της παρούσας εφεύρεσης χορηγείται κατά προτίμηση δια μίας οδού επιλεγόμενης από την ομάδα που αποτελείται από τη στοματική, παρειακή, υπογλώσσια, διαδερμική, διαβλεννογονική, ενδορινική, ενδοφλέβια, ενδοπεριτοναϊκή, ενδομυϊκή, υποδόρια και ενδορραχιαία χορήγηση, με προτίμηση στην στοματική, παρειακή, ή υπογλώσσια οδό. The compounds of formula (I), the pharmaceutical composition, or the pharmaceutical formulation of the present invention are preferably administered by a route selected from the group consisting of oral, buccal, sublingual, transdermal, transmucosal, intranasal, intravenous, intraperitoneal, intramuscular, subcutaneous and intrathecal administration, with a preference for the oral, buccal, or sublingual route.

[0073] Σε άλλες αναπαραστάσεις αυτής της πτυχής της παρούσας εφεύρεσης, το πρόσθετο θεραπευτικό μέσο/α επιλέγεται από την ομάδα (Β) όπως περιγράφεται ανωτέρω. Κατά προτίμηση, το πρόσθετο θεραπευτικό μέσο είναι ένας από τους εκλεκτικούς αναστολείς της COX-2 ή επιλέγεται από την ομάδα (Β ') όπως περιγράφεται παραπάνω. In other embodiments of this aspect of the present invention, the additional therapeutic agent(s) is selected from group (B) as described above. Preferably, the additional therapeutic agent is one of the selective COX-2 inhibitors or is selected from group (B') as described above.

[0074] Η μέθοδος της θεραπείας όπως περιγράφεται παραπάνω μπορεί επίσης να περιλαμβάνει μία περαιτέρω κατεργασία που μπορεί να είναι ακτινοθεραπεία, χειρουργική επέμβαση, ή συνδυασμούς αυτών. Η εν λόγω περαιτέρω επεξεργασία μπορεί να λάβει χώρα πριν ή μετά τη χορήγηση της ένωσης του τύπου (I), της φαρμακευτικής σύνθεσης, ή του σκευάσματος όπως περιγράφεται εδώ. [0074] The method of treatment as described above may also include a further treatment which may be radiation therapy, surgery, or combinations thereof. Said further processing may take place before or after administration of the compound of formula (I), the pharmaceutical composition, or the formulation as described herein.

[0075] Η καρκινική νόσος που πρόκειται να θεραπευθεί ή προληφθεί στις παραπάνω πτυχές της παρούσας εφεύρεσης είναι κατά προτίμηση ευαίσθητη στην μετάλλαξη ή/και υπερενεργοποίηση, ή/και ενίσχυση, ή/και την απορρύθμιση της ΡΙ3Κα. The cancer disease to be treated or prevented in the above aspects of the present invention is preferably susceptible to mutation and/or overactivation, and/or amplification, and/or dysregulation of PI3Kα.

[0076] Κατά προτίμηση, η καρκινική νόσος που πρόκειται να θεραπευθεί ή προληφθεί στις παραπάνω πτυχές της παρούσας εφεύρεσης επιλέγεται από την ομάδα Γ’ που αποτελείται από: οξεία μονοκυτταρική, μυελογενή, μυελομονοκυτταρική και προμυελοκυτταρική λευχαιμία, λευχαιμία Τ-κυττάρων ενηλίκων , λέμφωμα Τ-κυττάρων ενήλικα, αστροκύτωμα, άτυπο καρκινοειδές καρκίνο του πνεύμονα, καρκίνωμα βασικών κυττάρων, Β-οξεία λεμφοκυτταρική λευχαιμία, οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία/λέμφωμα Β-κυττάρων, καρκίνο ουροδόχου κύστης, εγκεφάλου, μαστού, βρόγχων, τραχήλου της μήτρας, παχέος εντέρου, ενδομήτριου, οισοφάγου, γαστρικό, κεφαλής και τραχήλου, νεφρού, ήπατος, πνεύμονα, ωοθηκών, παγκρεατικό, όρχεων, θυρεοειδούς, ουραχού, μήτρας, και κολπικό, λέμφωμα, μυελοβλάστωμα, μελάνωμα, πολλαπλό μυέλωμα, μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο, ρινοφαρυγγικό καρκίνο, νευροβλάστωμα, όγκο κυττάρων ΝΚ, μη-Hodgkin λέμφωμα, καρκίνωμα πλακώδους κυττάρου του οισοφάγου, οστεοσάρκωμα, λευχαιμία περιφερικών Τ-κυττάρων, λευχαιμία πρωτογενών πλασματοκυττάρων, καρκίνο του προστάτη, νεφρικό καρκίνωμα διαυγούς κυττάρου, ρετινοβλάστωμα, ραβδομυοσάρκωμα, σάρκωμα, μικροκυτταρικό καρκίνωμα των πνευμόνων, οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία Τ-κυττάρων, οξύ λεμφοβλαστικό λέμφωμα Τ-κυττάρων , θύμωμα, λέμφωμα Burkitt, χολαγγειοκαρκίνωμα, καρκίνος αγνώστου προέλευσης, χρόνια μυελοπολλαπλασιαστική διαταραχή, διάχυτο λέμφωμα μεγάλων κυττάρων, επενδύμωμα, γλοίωμα, γλοιοβλάστωμα, αιμαγγειοπερικύτωμα, ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα, λέμφωμα Hodgkin, σάρκωμα του Kaposi, μεγαλοκυτταρικό νευροενδοκρινές καρκίνωμα, LGL λευχαιμία, λευχαιμία και συνδυασμούς αυτών. Preferably, the cancer disease to be treated or prevented in the above aspects of the present invention is selected from group C' consisting of: acute monocytic, myelogenous, myelomonocytic and promyelocytic leukemia, adult T-cell leukemia, T-cell lymphoma adult cell, astrocytoma, atypical lung cancer, basal cell carcinoma, B-cell acute lymphoblastic leukemia, B-cell acute lymphoblastic leukemia/lymphoma, bladder, brain, breast, bronchial, cervical, colon, endometrial, esophageal cancer , gastric, head and neck, kidney, liver, lung, ovarian, pancreatic, testicular, thyroid, tail, uterine, and vaginal, lymphoma, medulloblastoma, melanoma, multiple myeloma, myelodysplastic syndrome, nasopharyngeal cancer, neuroblastoma, NK cell tumor, non -Hodgkin lymphoma, squamous cell carcinoma of the esophagus, osteosarcoma, peripheral T-cell leukemia, primary pl mast cell, prostate cancer, clear cell renal cell carcinoma, retinoblastoma, rhabdomyosarcoma, sarcoma, small cell lung carcinoma, T-cell acute lymphoblastic leukemia, T-cell acute lymphoblastic lymphoma, thymoma, Burkitt's lymphoma, cholangiocarcinoma, cancer of unknown origin, chronic myeloproliferative disorder , diffuse large cell lymphoma, ependymoma, glioma, glioblastoma, hemangiopericytoma, hepatocellular carcinoma, Hodgkin's lymphoma, Kaposi's sarcoma, large cell neuroendocrine carcinoma, LGL leukemia, leukemia, and combinations thereof.

[0077] Κατά μεγαλύτερη προτίμηση, η καρκινική νόσος επιλέγεται από την ομάδα (Τ') που αποτελείται από Β-οξεία λεμφοκυτταρική λευχαιμία, λέμφωμα Burkitt, διάχυτο μεγαλοκυτταρικό λέμφωμα, πολλαπλό μυέλωμα, πρωτογενής λευχαιμία πλασματοκυττάρων, άτυπο καρκινοειδές καρκίνο του πνεύμονα, καρκίνο ουροδόχου κύστης, εγκεφάλου, μαστού, τραχήλου, παχέος εντέρου, ωοθηκών, προστάτη, ήπατος, κεφαλής και λαιμού, ενδομήτριου και γαστρικό, γλοιοβλάστωμα, ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα, καρκίνωμα μεγάλου κυττάρου νευροενδοκρινή, μυελοβλάστωμα, μελάνωμα, νευροβλάστωμα, οισοφαγικό καρκίνωμα πλακώδους κυττάρου, οστεοσάρκωμα, καρκίνο της υπόφυσης, νεφρικό καρκίνωμα διαυγούς κυττάρου, ρετινοβλάστωμα, ραβδομυοσάρκωμα, μικροκυτταρικό καρκίνωμα του πνεύμονα, και συνδυασμούς αυτών. More preferably, the cancer disease is selected from the group (T') consisting of B-cell acute lymphoblastic leukemia, Burkitt's lymphoma, diffuse large cell lymphoma, multiple myeloma, primary plasma cell leukemia, atypical carcinoma lung cancer, bladder cancer , brain, breast, cervical, colon, ovarian, prostate, liver, head and neck, endometrial and gastric, glioblastoma, hepatocellular carcinoma, large cell neuroendocrine carcinoma, medulloblastoma, melanoma, neuroblastoma, esophageal squamous cell carcinoma, osteosarcoma, pituitary cancer , clear cell renal cell carcinoma, retinoblastoma, rhabdomyosarcoma, small cell lung carcinoma, and combinations thereof.

[0078] Η ένωση του τύπου (I), οι φαρμακευτικές συνθέσεις ή τα σκευάσματα, όπως περιγράφονται εδώ, έχουν βρεθεί να είναι ιδιαίτερα κατάλληλα για θεραπεία ή πρόληψη μιας καρκινικής νόσου που επιλέγεται από την ομάδα που αποτελείται από καρκίνο του παγκρέατος, μαστού, προστάτη, και πνεύμονα , και κατά προτίμηση ιδιαίτερα στον καρκίνο του παγκρέατος, μαστού, παχέος εντέρου και ενδομήτριου, όγκοι του εγκεφάλου, καρκίνο του δέρματος, των ωοθηκών, του στομάχου, του πνεύμονα, του θυρεοειδούς, κεφαλής και λαιμού, τραχήλου της μήτρας, ήπατος/ χοληφόρων οδών, όγκοι της υπόφυσης, λευχαιμία/λέμφωμα, νευροβλάστωμα. The compound of formula (I), pharmaceutical compositions or formulations, as described herein, have been found to be particularly suitable for treating or preventing a cancerous disease selected from the group consisting of pancreatic, breast, prostate cancer , and lung, and preferably particularly in pancreatic, breast, colon and endometrial cancer, brain tumors, skin, ovarian, stomach, lung, thyroid, head and neck, cervical, liver/ biliary tract, pituitary tumors, leukemia/lymphoma, neuroblastoma.

[0079] Σε ορισμένες αναπαραστάσεις των παραπάνω πτυχών της παρούσας εφεύρεσης, η καρκινική νόσος είναι ένα αδενοκαρκίνωμα. Κατά προτίμηση, η καρκινική νόσος σε αυτές τις αναπαραστάσεις επιλέγεται από την ομάδα που αποτελείται από: αδενοκαρκίνωμα παχέος εντέρου, πνεύμονα, προστάτη, ουραχού, κόλπου, μαστού, οισοφάγου, βρόγχου, παγκρέατος, ενδομήτριου, ωοθήκης, γαστρικού, ήπατος, θυρεοειδούς, κεφαλής και αυχένα, ουροδόχου κύστης, και γαστρεντερικό. [0079] In some embodiments of the above aspects of the present invention, the cancer disease is an adenocarcinoma. Preferably, the cancer disease in these embodiments is selected from the group consisting of: adenocarcinoma of colon, lung, prostate, tail, vagina, breast, esophagus, bronchus, pancreas, endometrium, ovary, gastric, liver, thyroid, head and neck, bladder, and gastrointestinal.

[0080] Κατά μεγαλύτερη προτίμηση, η καρκινικός ασθένεια που πρόκειται να θεραπευτεί ή να προληφθεί είναι ένα παγκρεατικό αδενοκαρκίνωμα πόρου, μαστού, προστάτη, ενδομήτριου, ωοθηκών, στομάχου, ήπατος, θυρεοειδούς, κεφαλής και τραχήλου, ουροδόχου κύστης, και γαστρεντερικό ή πνεύμονα και προτιμότερη είναι η επιλογή μεταξύ των πορογενές παγκρεατικό, μαστικό, ενδομήτριου, ωοθηκών, στομάχου, ήπατος, θυρεοειδούς, κεφαλής και τραχήλου, ουροδόχου κύστης, πνεύμονα και γαστρεντερικό αδενοκαρκίνωμα. More preferably, the cancerous disease to be treated or prevented is a pancreatic ductal, breast, prostate, endometrial, ovarian, stomach, liver, thyroid, head and neck, bladder, and gastrointestinal or lung adenocarcinoma and more preferably it is the choice between pancreatic, breast, endometrial, ovarian, stomach, liver, thyroid, head and neck, bladder, lung and gastrointestinal adenocarcinoma.

Ενώσεις και φαρμακευτικές συνθέσεις για χρήση στην ιατρική Pharmaceutical compounds and compositions for use in medicine

[0081] Μια άλλη πτυχή της εφεύρεσης σχετίζεται με τις ενώσεις του τύπου (I) ή, κατά προτίμηση των τύπων (II) ή (III) ή (IV), τις φαρμακευτικές συνθέσεις (που προαιρετικά περιλαμβάνουν έναν ή περισσότερους επιπλέον θεραπευτικό/ους παράγοντα/-ες, ή/και αντιμεταβολίτες), ή τα φαρμακευτικά σκευάσματα που περιέχουν τις ενώσεις ή φαρμακευτικές συνθέσεις που αναφέρσνται παραπάνω για χρήση στην ιατρική. Another aspect of the invention relates to the compounds of formula (I) or, preferably of formulas (II) or (III) or (IV), the pharmaceutical compositions (optionally comprising one or more additional therapeutic agent/s /-es, and/or antimetabolites), or the pharmaceutical preparations containing the compounds or pharmaceutical compositions mentioned above for use in medicine.

[0082] Σε μερικές αναπαραστάσεις, οι εν λόγω ενώσεις, συνθέσεις και σκευάσματα χρησιμοποιούνται κατά προτίμηση για την αγωγή ή την πρόληψη μιας καρκινικής νόσου σε ένα θηλαστικό και ιδίως σε ανθρώπους. [0082] In some embodiments, said compounds, compositions and formulations are preferably used for the treatment or prevention of a cancerous disease in a mammal and especially in humans.

[0083] Σε προτιμώμενες αναπαραστάσεις, οι εν λόγω ενώσεις, συνθέσεις και σκευάσματα για την αναφερθείσα ιατρική χρήση περιλαμβάνουν μια θεραπευτικώς αποτελεσματική ποσότητα των ανωτέρω αναφερόμενων ενώσεων του τύπου (I) για χορήγηση σε ένα υποκείμενο που έχει ανάγκη αυτής. In preferred embodiments, said compounds, compositions and preparations for said medical use comprise a therapeutically effective amount of the above-mentioned compounds of formula (I) for administration to a subject in need thereof.

[0084] Οποιαδήποτε από τις ενώσεις του τύπου (I) που περιγράφονται εδώ, κατά προτίμηση η ένωση του τύπου (II) ή (III) ή (IV), η φαρμακευτική σύνθεση, ή η φαρμακευτική τυποποίηση της παρούσας εφεύρεσης, όπου προτιμάται και οι δύο να περιλαμβάνουν την ένωση με τύπο (II) ή (III) ή (IV), κατά προτίμηση χορηγείται δια μίας οδού επιλεγόμενης από την ομάδα που αποτελείται από στοματική, παρειακή, υπογλώσσια, διαδερμική, διαβλεννογονική, ενδορινική, ενδοφλέβια, ενδοπεριτοναϊκή, ενδομυϊκή, υποδόρια και ενδορραχιαία χορήγηση, κατά προτίμηση με οδό στοματική, παρειακή, ή υπογλώσσια. Any of the compounds of formula (I) described herein, preferably the compound of formula (II) or (III) or (IV), the pharmaceutical composition, or the pharmaceutical formulation of the present invention, where the two comprise the compound of formula (II) or (III) or (IV), preferably administered by a route selected from the group consisting of oral, buccal, sublingual, transdermal, transmucosal, intranasal, intravenous, intraperitoneal, intramuscular, subcutaneous and intrathecal administration, preferably by oral, buccal, or sublingual route.

[0085] Σε άλλες αναπαραστάσεις αυτής της πτυχής της παρούσας εφεύρεσης, το πρόσθετο θεραπευτικό μέσο/α επιλέγεται επιπρόσθετα ή εναλλακτικά από την ομάδα (Β) όπως περιγράφεται παραπάνω στο τμήνα των ενώσεων και φαρμακευτικών συνθέσεων. Κατά προτίμηση, το πρόσθετο θεραπευτικό μέσο είναι ένας από τους εκλεκτικούς αναστολείς της COX-2 που επιλέγεται από την ομάδα (Β') όπως περιγράφεται. In other embodiments of this aspect of the present invention, the additional therapeutic agent/s is additionally or alternatively selected from group (B) as described above in the compounds and pharmaceutical compositions section. Preferably, the additional therapeutic agent is one of the selective COX-2 inhibitors selected from group (B') as described.

[0086] Σε μερικές αναπαραστάσεις, οι ενώσεις, φαρμακευτικές συνθέσεις, ή τα σκευάσματα που περιλαμβάνουν τις ενώσεις ή φαρμακευτικές συνθέσεις που αναφέρσνται παραπάνω για χρήση σε μεθόδους θεραπείας μιας καρκινικής νόσου η οποία είναι επιδεκτική σε ΡΙ3Κα μετάλλαξη ή/και υπερενεργοποίηση, ή/και ενίσχυση, ή/και απορρύθμιση. [0086] In some embodiments, the compounds, pharmaceutical compositions, or formulations comprising the compounds or pharmaceutical compositions mentioned above for use in methods of treating a cancer disease which is susceptible to PI3Kα mutation and/or hyperactivation, and/or amplification , and/or deregulation.

[0087] Κατά προτίμηση, η καρκινική νόσος που πρόκειται να θεραπευθεί ή να προληφθεί στις παραπάνω αναπαραστάσεις της παρούσας εφεύρεσης επιλέγεται από την ομάδα (Γ) που αποτελείται από: οξεία μονοκυτταρική λευχαιμία, οξεία μυελογενή λευχαιμία, οξεία μυελομονοκυτταρική λευχαιμία, οξεία προμυελοκυτταρική λευχαιμία, λευχαιμίας Τ-κυττάρων ενηλίκων , λέμφωμα Τ-κοττάρων ενηλίνων, αστροκύτωμα, άτυπο καρκινοειδές καρκίνο του πνεύμονα, καρκίνωμα βασικών κυττάρων, Β-οξεία λεμφοκυτταρική λευχαιμία, οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία/λέμφωμα Β-κυττάρων, καρκίνο ουροδόχου κύστης, καρκίνο εγκεφάλου, καρκίνο μαστού, καρκίνο των βρόγχων, λέμφωμα Burkitt, χολαγγειοκαρκίνωμα, καρκίνο αγνώστου προέλευσης, καρκίνο του τραχήλου της μήτρας, χρόνια μυελοπολλαπλασιαστική διαταραχή, καρκίνο του παχέος εντέρου, διάχυτο λέμφωμα μεγάλων κυττάρων, καρκίνο του ενδομήτριου, επενδύμωμα, καρκίνο του οισοφάγου, γαστρικό καρκίνο, γλοίωμα, γλοιοβλάστωμα, καρκίνο κεφαλής και λαιμού, αιμαγγειοπερικυτωμα, ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα, λέμφωμα Hodgkin, σάρκωμα Kaposi, καρκίνο του νεφρού, μεγαλοκυτταρικό νευροενδοκρινές καρκίνωμα, LGL-λευχαιμία, λευχαιμία, καρκίνος του ήπατος, καρκίνος του πνεύμονα, λέμφωμα, μυελοβλάστωμα, μελάνωμα, πολλαπλό μυέλωμα, μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο, ρινοφαρυγγικό καρκίνο, νευροβλάστωμα, όγκο κυττάρων ΝΚ, λέμφωμα μη-Hodgkin, οισοφαγικό καρκίνωμα πλακώδους κυττάρου, οστεοσάρκωμα, καρκίνο των ωοθηκών, παγκρεατικό καρκίνο, λευχαιμία περιφερικών Τ-κυττάρων, πρωτογενή λευχαιμία πλασματοκυττάρων, καρκίνο προστάτη, νεφρικό καρκίνωμα διαυγούς κυττάρου, ρετινοβλάστωμα, ραβδομυοσάρκωμα, σάρκωμα, μικροκυτταρικό καρκίνωμα του πνεύμονα, καρκίνο του δέρματος, οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία Τ-κοττάρων, οξύ λεμφοβλαστικό λέμφωμα Τ-κυττάρων, καρκίνο των όρχεων, θύμωμα, καρκίνο του θυρεοειδούς, καρκίνο ουραχόυ, καρκίνο της μήτρας, καρκίνο του κόλπου, και συνδυασμούς αυτών. Preferably, the cancer disease to be treated or prevented in the above embodiments of the present invention is selected from the group (C) consisting of: acute monocytic leukemia, acute myeloid leukemia, acute myelomonocytic leukemia, acute promyelocytic leukemia, leukemia Adult T-cell lymphoma, human T-cell lymphoma, astrocytoma, atypical lung cancer, basal cell carcinoma, B-cell acute lymphoblastic leukemia, B-cell acute lymphoblastic leukemia/lymphoma, bladder cancer, brain cancer, breast cancer, lung cancer bronchial, Burkitt lymphoma, cholangiocarcinoma, cancer of unknown origin, cervical cancer, chronic myeloproliferative disorder, colon cancer, diffuse large cell lymphoma, endometrial cancer, ependymoma, esophageal cancer, gastric cancer, glioma, glioblastoma, head cancer and neck, hemangiopericytoma, hepatocellular carcinoma a, Hodgkin's lymphoma, Kaposi's sarcoma, kidney cancer, large cell neuroendocrine carcinoma, LGL-leukemia, leukemia, liver cancer, lung cancer, lymphoma, medulloblastoma, melanoma, multiple myeloma, myelodysplastic syndrome, nasopharyngeal cancer, neuroblastoma, NK cell tumor , non-Hodgkin's lymphoma, esophageal squamous cell carcinoma, osteosarcoma, ovarian cancer, pancreatic cancer, peripheral T-cell leukemia, primary plasma cell leukemia, prostate cancer, clear cell renal cell carcinoma, retinoblastoma, rhabdomyosarcoma, sarcoma, small cell lung carcinoma, cancer of the skin, T-cell acute lymphoblastic leukemia, T-cell acute lymphoblastic lymphoma, testicular cancer, thymoma, thyroid cancer, urachus cancer, uterine cancer, vaginal cancer, and combinations thereof.

[0088] Κατά μεγαλύτερη προτίμηση, η καρκινική νόσος επιλέγεται από την ομάδα (Τ') που αποτελείται από Β-οξεία λεμφοκυτταρική λευχαιμία, λέμφωμα Burkitt, διάχυτο λέμφωμα μεγάλων κυττάρων, πολλαπλό μυέλωμα, πρωτογενή λευχαιμία πλασματοκυττάρων, άτυπα καρκινοειδές καρκίνο του πνεύμονα, καρκίνο ουροδόχου κύστης, εγκεφάλου, μαστού, τραχήλου, παχέος εντέρου και γαστρικό, γλοιοβλάστωμα, ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα, νευροενδοκρινές μεγαλοκυτταρικό καρκίνωμα, καρκίνο του ήπατος και του ενδομήτριου, μυελοβλάστωμα, μελάνωμα, νευροβλάστωμα, οισοφαγικό καρκίνωμα πλακώδους κυττάρου, οστεοσάρκωμα, καρκίνο των ωοθηκών, ενδομήτριου, προστάτη και δέρματος, νεφρικό καρκίνωμα διαυγούς κυττάρου, ρετινοβλάστωμα, ραβδομυοσάρκωμα, μικροκυτταρικό καρκίνωμα του πνεύμονα, καρκίνο του θυρεοειδούς, και συνδυασμούς αυτών. More preferably, the cancer disease is selected from the group (T') consisting of B-cell acute lymphoblastic leukemia, Burkitt lymphoma, diffuse large cell lymphoma, multiple myeloma, primary plasma cell leukemia, atypical carcinoma lung cancer, bladder cancer bladder, brain, breast, cervical, colon and gastric, glioblastoma, hepatocellular carcinoma, neuroendocrine large cell carcinoma, liver and endometrial cancer, medulloblastoma, melanoma, neuroblastoma, esophageal squamous cell carcinoma, osteosarcoma, ovarian, endometrial, prostate and skin, clear cell renal carcinoma, retinoblastoma, rhabdomyosarcoma, small cell lung carcinoma, thyroid cancer, and combinations thereof.

[0089] Οι ενώσεις, κατά προτίμηση η ένωση του τύπου (II), ή (III) ή (IV), οι φαρμακευτικές συνθέσεις ή τα φαρμακευτικά σκευάσματα που περιλαμβάνουν τις ενώσεις ή φαρμακευτικές συνθέσεις όπως περιγράφονται παραπάνω έχουν βρεθεί να είναι ιδιαίτερα κατάλληλα για χρήση στη θεραπεία μίας καρκινικής ασθένειας που επιλέγεται από την ομάδα που αποτελείται από καρκίνο του μαστού, ενδομήτριου, παχέος εντέρου, εγκεφάλου, δέρματος, ωοθηκών, στομάχου, πνεύμονα, θυρεοειδούς, κεφαλής και λαιμού, τραχήλου της μήτρας, παγκρέατος και ήπατος/χοληφόρος οδού, όγκοι υπόφυσης, ουρολογικά καρκινώματα, λευχαιμία/λέμφωμα, νευροβλάστωμα, κατά προτίμηση ιδιαίτερα του καρκίνου του παχέος εντέρου, εγκεφάλου, ενδομήτριου, ή μαστού. The compounds, preferably the compound of formula (II), or (III) or (IV), pharmaceutical compositions or pharmaceutical preparations comprising the compounds or pharmaceutical compositions as described above have been found to be particularly suitable for use in the treatment of a cancer disease selected from the group consisting of cancer of the breast, endometrium, colon, brain, skin, ovary, stomach, lung, thyroid, head and neck, cervix, pancreas and liver/biliary tract, tumors pituitary, urological carcinomas, leukemia/lymphoma, neuroblastoma, preferably particularly colon, brain, endometrial, or breast cancer.

[0090] Σε μερικές αναπαραστάσεις των ανωτέρω πτυχών της εφεύρεσης, η καρκινική νόσος είναι ένα αδενοκαρκίνωμα. Κατά προτίμηση, η καρκινική νόσος επιλέγεται σε αυτές τις περιπτώσεις από την ομάδα των αδενοκαρκινωμάτων: παγκρεατικού πώρου, μαστού, προστάτη, ενδομήτριου, ωοθηκών, στομάχου, ήπατος, θυρεοειδούς, κεφαλής και τραχήλου, ουροδόχου κύστης, και γαστρεντερικό ή του πνεύμονα και προτιμότερα ακόμη επιλέγεται μεταξύ των αδενοκαρκινομάτων παγκρεατικού πόρου, μαστού, ενδομήτριου, ωοθηκών, στομάχου, ήπατος, θυρεοειδούς, κεφαλής και τραχήλου, ουροδόχου κύστης, γαστρεντερικό και πνεύμονα. In some embodiments of the above aspects of the invention, the cancer disease is an adenocarcinoma. Preferably, the cancer disease is selected in these cases from the group of adenocarcinomas: pancreatic ductal, breast, prostate, endometrial, ovarian, stomach, liver, thyroid, head and neck, bladder, and gastrointestinal or lung and more preferably is selected among adenocarcinomas of the pancreatic duct, breast, endometrium, ovary, stomach, liver, thyroid, head and neck, bladder, gastrointestinal and lung.

Μέθοδος παρασκευής των ενώσεων τύπου (I) Process for the preparation of the compounds of formula (I)

[0091] Μία άλλη πτυχή της εφεύρεσης αφορά μία μέθοδο παρασκευής οποιοσδήποτε ένωσης του τύπου (I) που περιγράφεται εδώ. Σε γενικές γραμμές, οι ενώσεις του τύπου (I) παρασκευάζονται με αλκυλίωση διχλωρο αναλογών με τύπο (V) Another aspect of the invention relates to a method of preparing any compound of formula (I) described herein. In general, compounds of formula (I) are prepared by alkylation of dichloro analogues of formula (V)

όπου το L είναι ανεξάρτητα Η or OH; το X είναι ανεξάρτητα Ν ή C- Το Υ είναι ανεξάρτητα Η ή καρβονύλιο, where L is independently H or OH; X is independently N or C- Y is independently H or carbonyl;

και ένα μόνο- ή πολυκυκλικό αρύλιο, ετεροαρύλιο, κυκλοαλκύλιο, συμπεριλαμβανομένων των παρακάτω παραδειγμάτων: and a mono- or polycyclic aryl, heteroaryl, cycloalkyl, including the following examples:

όπου το R2 είναι ανεξάρτητα υδρογόνο, φθόριο, χλώριο, ή βρώμιο- το Υ1 είναι ανεξάρτητα Ο, S, ΝΗ, για να δώσει το αντίστοιχο υποκατεστημένο βενζύλιο ή πυριδίνη του τύπου (I). Προαιρετικά, η ένωση του τύπου (I) στη συνέχεια μετατρέπεται στην αντίστοιχη, φαρμακευτικώς αποδεκτή μορφή άλατος. wherein R 2 is independently hydrogen, fluoro, chloro, or bromo- Y 1 is independently O, S, NH, to give the corresponding substituted benzyl or pyridine of formula (I). Optionally, the compound of formula (I) is then converted to the corresponding pharmaceutically acceptable salt form.

[0092] Σε μία προτιμώμενη αναπαράσταση, η μέθοδος αφορά την παρασκευή της ένωσης του τύπου (II), ή φαρμακευτικώς αποδεκτής μορφής άλατος αυτής, με αντίδραση μιας ένωσης του τύπου R1-ZH, όπου τα R1 και Ζ ορίζονται στην Αξίωση 1, και ένα διχλωρίδιο του τύπου (V) In a preferred embodiment, the method concerns the preparation of the compound of formula (II), or a pharmaceutically acceptable salt form thereof, by reacting a compound of the formula R1-ZH, where R1 and Z are defined in Claim 1, and a dichloride of formula (V)

όπου τα Rl, L, Z, X ορίζονται στην Αξίωση 1, και Υ=Η, ώστε να προκόψει η ένωση του τύπου (II), και, προαιρετικά, να την μετατρέψει στην αντίστοιχη μορφή άλατος αυτής. wherein R1, L, Z, X are as defined in Claim 1, and Y=H, so as to cleave the compound of formula (II), and optionally to convert it to the corresponding salt form thereof.

[0093] Σε μία προτιμώμενη αναπαράσταση, η μέθοδος αφορά την παρασκευή της ένωσης του τύπου (III), ή (IV), ή φαρμακευτικώς αποδεκτή μορφή άλατος αυτής, με αντίδραση μιας ένωσης του τύπου R1-ZH, όπου τα R1 και Ζ ορίζονται στην Αξίωση 1 , και ένα διχλωρίδιο του τύπου (V) In a preferred embodiment, the method concerns the preparation of the compound of formula (III), or (IV), or a pharmaceutically acceptable salt form thereof, by reacting a compound of formula R1-ZH, where R1 and Z are defined in Claim 1, and a dichloride of formula (V)

όπου τα R1 , L, Ζ, X ορίζονται στην Αξίωση 1 , και το Υ = καρβονύλιο, για να δώσει την ένωση του τύπου (III), ή (IV), και, προαιρετικά, τη μετατροπή του στην αντίστοιχη μορφή άλατος αυτής. where R 1 , L, Z, X are defined in Claim 1, and Y = carbonyl, to give the compound of formula (III), or (IV), and, optionally, its conversion to the corresponding salt form thereof.

[0094] Τα αντίστοιχα χλωρίδια του τύπου (V) μπορεί να είναι εμπορικώς διαθέσιμα ή μπορούν να συντεθούν σύμφωνα με το ακόλουθο σχηματικό παράδειγμα The corresponding chlorides of formula (V) may be commercially available or may be synthesized according to the following schematic example

[0095] Κατά προτίμηση, οι ενώσεις του τύπου (I), και ιδίως του τύπου (II), μπορούν να συντεθούν σύμφωνα με την οδό που απεικονίζεται στο Παράδειγμα 1 (βλέπε Παράδειγμα 1 για λεπτομέρειες σχετικά με τις συνθήκες αντίδρασης, διαλύτες κλπ). Από αυτή την άποψη, θα είναι φανερό σε ένα άτομο ικανό στην τεχνική το πως να συνθέσει ενώσεις του τύπου (I), εκτός των ενώσεων του τύπου (II) με διεξαγωγή παρόμοιων βημάτων αντίδρασης με τα αντίστοιχα ενδιάμεσα, αναλόγως προς την αντίδραση που φαίνεται σχηματικά στο Παράδειγμα 1. Preferably, the compounds of formula (I), and especially of formula (II), can be synthesized according to the route illustrated in Example 1 (see Example 1 for details on reaction conditions, solvents, etc.). In this regard, it will be apparent to a person skilled in the art how to synthesize compounds of formula (I), other than compounds of formula (II) by carrying out similar reaction steps with the corresponding intermediates, according to the reaction shown schematically in Example 1.

[0096] κατά προτίμηση, οι ενώσεις του τύπου (I), και ιδίως του τύπου (III), μπορούν να συντεθούν σύμφωνα με την οδό που απεικονίζεται στο Παράδειγμα 2 (βλέπε επίσης Παράδειγμα 2 για λεπτομέρειες σχετικά με τις συνθήκες αντίδρασης , διαλύτες κλπ). Από αυτή την άποψη, θα είναι φανερό σε ένα άτομο ικανό στην τεχνική το πως να συνθέσει ενώσεις του τύπου (I), εκτός των ενώσεων του τύπου (II) με διεξαγωγή παρόμοιων βημάτων αντίδρασης με τα αντίστοιχα ενδιάμεσα, αναλόγως προς την αντίδραση που φαίνεται σχηματικά στο Παράδειγμα 2. [0096] preferably, the compounds of formula (I), and in particular of formula (III), can be synthesized according to the route illustrated in Example 2 (see also Example 2 for details on reaction conditions, solvents, etc.) . In this regard, it will be apparent to a person skilled in the art how to synthesize compounds of formula (I), other than compounds of formula (II) by carrying out similar reaction steps with the corresponding intermediates, according to the reaction shown schematically in Example 2.

[0096] Κατά προτίμηση, οι ενώσεις του τύπου (I), και ιδίως του τύπου (IV), μπορούν να συντεθούν σύμφωνα με την οδό που απεικονίζεται στο Παράδειγμα 3 (βλέπε Παράδειγμα 3 για λεπτομέρειες σχετικά με τις συνθήκες αντίδρασης, διαλύτες κλπ). Από αυτή την άποψη, θα είναι εύκολα φανερό σε ένα άτομο ικανό στην τεχνική το πως να συνθέσει ενώσεις του τύπου (I), πέραν των ενώσεων του τύπου (II) με διεξαγωγή παρόμοιων βημάτων αντίδρασης με τα αντίστοιχα ενδιάμεσα, αναλόγως προς την αντίδραση που φαίνεται σχηματικά στο Παράδειγμα 3. Preferably, the compounds of formula (I), and in particular of formula (IV), can be synthesized according to the route illustrated in Example 3 (see Example 3 for details on reaction conditions, solvents, etc.). In this regard, it will be readily apparent to a person skilled in the art how to synthesize compounds of formula (I), in addition to compounds of formula (II) by carrying out similar reaction steps with the corresponding intermediates, depending on the reaction shown schematically in Example 3.

[0097] Έχοντας περιγράφει τις διάφορες πτυχές της παρούσας εφεύρεσης σε γενικές γραμμές, θα είναι προφανές στους καταρτισμένους στον τομέα ότι πολλές | τροποποιήσεις και μικρές παραλλαγές είναι δυνατές χωρίς απομάκρυνση από το ; πνεύμα και το πεδίο της παρούσας εφεύρεσης. [0097] Having generally described the various aspects of the present invention, it will be apparent to those skilled in the art that many | modifications and minor variations are possible without departing from the ? spirit and scope of the present invention.

ΠΑΡΑΔΕΙΓΜΑΤΑ EXAMPLES

Παράδειγμα 1. Διάγραμμα σύνθεσης για την παραγωγή της ένωσης του τύπου (II) Example 1. Synthesis scheme for the production of the compound of formula (II)

Προετοιμασία της 2,6-δι(((1Η-βενζο[d]ιμιδαζολ-2-υλο)θειο)μεθυλο)πυριδίνης Preparation of 2,6-di(((1H-benzo[d]imidazol-2-yl)thio)methyl)pyridine

[0098] Προετοιμασία της 2,6-δι(((1H-βενζο[d]ιμιδαζολ-2-υλο)θειο)μεθυλο) πυριδίνης. Σε διάλυμα της 1H-βενζο[d]ιμιδαζολο-2-θειόλης (100 mg, 0.67 mmol) σε EtOH υπό ατμόσφαιρα αργού, προστέθηκε NaOH (27 mg, 0.67 mmol). Το μίγμα της αντίδρασης αναδεύτηκε στους 25°C για 30 min. Στη συνέχεια προστέθηκε διάλυμα του υδροχλωρικού άλατος της 2,6-δι(χλωρομεθυλο)πυριδίνης (72 mg, 0.34 mmol) σε EtOH (1.7 mL) και η αντίδραση αναδεύτηκε με θέρμανση με επαναρροή στους 65°C. Μετά από 4 ώρες η αντίδραση ψύχθηκε στους 25°C και ένα διάλυμα NaOH IN (0.5 mL) προστέθηκε μέχρι pH = 9. Η αντίδραση συμπυκνώθηκε υπό ελαττωμένη πίεση και το προϊόν κρυσταλλώθηκε από Η2O και MeOH (114 mg, λευκό στερεό, 85 % απόδοση). Preparation of 2,6-di(((1H-benzo[d]imidazol-2-yl)thio)methyl)pyridine. To a solution of 1H-benzo[d]imidazole-2-thiol (100 mg, 0.67 mmol) in EtOH under argon atmosphere, NaOH (27 mg, 0.67 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at 25°C for 30 min. A solution of 2,6-di(chloromethyl)pyridine hydrochloride (72 mg, 0.34 mmol) in EtOH (1.7 mL) was then added and the reaction was stirred by heating to reflux at 65°C. After 4 h the reaction was cooled to 25 °C and a solution of NaOH IN (0.5 mL) was added until pH = 9. The reaction was concentrated under reduced pressure and the product was crystallized from H2O and MeOH (114 mg, white solid, 85 % yield ).

[0099]<1>H NMR (500 MHz) 25 °C, DMSO: δ 12.63 (s, 2H, -N H-), 7.71 (t, J = 7.7 Hz, 1H, ArH), 7.44 (s, 6H, ArH), 7.11 (dd, J= 5.4, 2.8 Hz, 4H, ArH), 4.65 (s, 4H, -CH2-) ppm [0099]<1>H NMR (500 MHz) 25 °C, DMSO: δ 12.63 (s, 2H, -N H-), 7.71 (t, J = 7.7 Hz, 1H, ArH), 7.44 (s, 6H , ArH), 7.11 (dd, J= 5.4, 2.8 Hz, 4H, ArH), 4.65 (s, 4H, -CH2-) ppm

[0100] MS: [Μ-Η]-υπολογ: 402.1; [M-H]<'>πειραμ.· 401.7 [0100] MS: [M-H]-calc: 402.1; [M-H]<'>experiment; 401.7

Παράδειγμα 2. Διάγραμμα σύνθεσης για την παραγωγή της ένωσης του τύπου (III) Example 2. Synthesis scheme for the production of the compound of formula (III)

Προετοιμασία της ένωσης Ν<2>,Ν<6>-διβενζυλο-πυριδινο-2,6-δικαρβοξαμίδιο Preparation of the compound N<2>,N<6>-dibenzyl-pyridine-2,6-dicarboxamide

[0101] Προετοιμασία της ένωσης Ν<2>,Ν<6>- διβενζυλο-πυριδινο -2,6- δικαρβοξαμίδιο. Σε διάλυμα της φαινυλο-μεθαν-αμίνης (0,2 mL, 0,49 mmol) σε τολουόλιο (3 mL), προστέθηκε πυριδινο-2,6-δικαρβονυλο-διχλωρίδιο (50 mg, 0.25 mmol). Το μίγμα της αντίδρασης αναδεύτηκε για 12 ώρες στους 25°C υπό ατμόσφαιρα αργού. Στη συνέχεια, στο μίγμα της αντίδρασης προστέθηκε υδατικό διάλυμα NaOH IN (3 mL) και η αντίδραση εκχυλίστηκε με EtOAc. Η οργανική στιβάδα εκπλύθηκε με κορεσμένο υδατικό διάλυμα NaCl, ξηράνθηκε υπεράνω Na2S04, και συμπυκνώθηκε υπό ελαττωμένη πίεση. Το προκυπτον στερεό κρυσταλλώθηκε με τολουόλιο για να παραχθεί Ν<2>,Ν<6>-διβενζυλο-πυριδινο-2,6-δικαρβοξαμίδιο (60 mg, 70% απόδοση). Preparation of the compound N<2>,N<6>-dibenzyl-pyridine-2,6-dicarboxamide. To a solution of phenyl-methane-amine (0.2 mL, 0.49 mmol) in toluene (3 mL), was added pyridine-2,6-dicarbonyl dichloride (50 mg, 0.25 mmol). The reaction mixture was stirred for 12 h at 25°C under an argon atmosphere. Then, 1N aqueous NaOH solution (3 mL) was added to the reaction mixture and the reaction was extracted with EtOAc. The organic layer was washed with saturated aqueous NaCl solution, dried over Na 2 SO 4 , and concentrated under reduced pressure. The resulting solid was crystallized from toluene to give N<2>,N<6>-dibenzyl-pyridine-2,6-dicarboxamide (60 mg, 70% yield).

[0102]<1>Η NMR (500 MHz) 25 °C, DMSO: δ 8.39 (d, J= 7.8 Hz, 2Η, ΑιΗ), 8.04 (t, J = 7.5 Hz, 1H, Ar H), 7.33 - 7.28 (m, J= 3.9 Hz, 10H, ArH), 4.65 (s, 4H, -C H2-) ppm [0102] <1>H NMR (500 MHz) 25 °C, DMSO: δ 8.39 (d, J = 7.8 Hz, 2H, AlH), 8.04 (t, J = 7.5 Hz, 1H, Ar H), 7.33 - 7.28 (m, J= 3.9 Hz, 10H, ArH), 4.65 (s, 4H, -C H2-) ppm

[0103] MS: [Μ+Η]<+>υπολογ.: 346.2; [Μ+Η]<+>πειραμ: 345.8 [0103] MS: [M+H]<+>calc.: 346.2; [M+H]<+>experiment: 345.8

Παράδειγμα 3. Διάγραμμα σύνθεσης για την παραγωγή της ένωσης του τύπου (IV) Example 3. Synthesis scheme for the production of the compound of formula (IV)

Προετοιμασία της ένωσης Ν<2>,Ν<6>-δι(3-υδροξυ-φαινυλο)πυριδινο-2,6-δικαρβοξαμίδιο Preparation of the compound N<2>,N<6>-bis(3-hydroxy-phenyl)pyridine-2,6-dicarboxamide

[0104] Προετοιμασία της ένωσης Ν<2>,Ν<6>-δι(3- υδροξυ-φαινυλο) πυριδινο -2,6-δικαρβοξαμίδιο. Σε διάλυμα της 3-αμινοφαινόλης (54 mg, 0.49 mmol) μαζί με Et3N (70 mL, 0.49 mmol) σε THF (1 mL), προστέθηκε διάλυμα πυριδινο-2,6-δικαρβονυλοδιχλωριδίου (50 mg, 0.245 mmol) σε THF (2.5 mL) στους -20 °C. Το μίγμα της αντίδρασης αναδεύτηκε για 2 ώρες στους 25°C υπό ατμόσφαιρα αργού. Το μίγμα της αντίδρασης συμπυκνώθηκε υπό ελαττωμένη πίεση και το προκύπτον στερεό κρυσταλλώθηκε από MeOH για να παραχθεί N<2>,N<6>-δι(3-υδροξυ-φαινυλο)πυριδινο-2,6-δικαρβοξαμίδιο (25 mg, 29 % απόδοση). Preparation of the compound N<2>,N<6>-bis(3-hydroxy-phenyl)pyridine-2,6-dicarboxamide. To a solution of 3-aminophenol (54 mg, 0.49 mmol) together with Et3N (70 mL, 0.49 mmol) in THF (1 mL), was added a solution of pyridine-2,6-dicarbonyldichloride (50 mg, 0.245 mmol) in THF (2.5 mL) at -20 °C. The reaction mixture was stirred for 2 h at 25°C under an argon atmosphere. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and the resulting solid was crystallized from MeOH to give N<2>,N<6>-bis(3-hydroxy-phenyl)pyridine-2,6-dicarboxamide (25 mg, 29 % yield ).

[0105]<1>H NMR (500 MHz) 25 °C, DMSO: δ 10.90 (s, 2Η, -Ν Η- or -OH), 9.53 (s, 2Η, -ΝΗ- or -OH), 8.38 (d, J= 7.6 Hz, 2H, ArH), 8.29 (t, J= 7.6 Hz, 1H, ArH), 7.47 (s, 2H, ArH), 7.32 (d, J= 7.9 Hz, 2H, ArH), 7.21 (t, J= 8.0 Hz, 2H, ArH), 6.59 (d, J= 7.8 Hz, 2H, ArH) ppm [0105]<1>H NMR (500 MHz) 25 °C, DMSO: δ 10.90 (s, 2H, -NH- or -OH), 9.53 (s, 2H, -NH- or -OH), 8.38 ( d, J= 7.6 Hz, 2H, ArH), 8.29 (t, J= 7.6 Hz, 1H, ArH), 7.47 (s, 2H, ArH), 7.32 (d, J= 7.9 Hz, 2H, ArH), 7.21 (t, J= 8.0 Hz, 2H, ArH), 6.59 (d, J= 7.8 Hz, 2H, ArH) ppm

[0106] MS: [M+H]<+>υπολογ.: 350.1; [Μ+Η]<+>πειραμ.: 349.7 [0106] MS: [M+H]<+>calc.: 350.1; [M+H]<+>experiment: 349.7

Παράδειγμα 4. Εγκαθίδρυση δοκιμασίας μέτρησης της δραστικότητας της ΡΙ3Κα in vitro, απουσία κυττάρων, χρησιμοποιώντας λιποσώματα περιέχοντα ΡΙΡ2, και μελέτη της επίδρασης του ΡΙ3Κ-010 στην ενεργότητα της ΡΙ3Κ. Example 4. Establishment of an assay to measure PI3Kα activity in vitro, in the absence of cells, using liposomes containing PIP2, and studying the effect of PI3K-010 on PI3K activity.

[0107] Για την αξιολόγηση της in vitro δραστικότητας της ένωσης του τύπου (II) (ΡΙ3Κ-010), διεξήχθησαν δοκιμασίες μέτρησης της δραστικότητας της ΡΙ3Κα, σύμφωνα με μέθοδο που εγκαθιδρύσαμε χρησιμοποιώντας λιποσώματα που περιέχουν ΡΙΡ2 (Gkeka et al PLOS Comp Biol 2014). Σε αυτή τη δοκιμασία, τα ΡΙΡ3 μόρια που παράγονται από ΡΙ3Κα ανταγωνίζονται με βιοτινυλιωμένα ΡΙΡ3 στη σύνδεση με την ανασυνδυασμένη περιοχή GST-GRP1-PH (αμινοξέα 263-380), η οποία έχει παραχθεί σε βακτήρια, δεσμευμένη σε 96-well plates επικαλυμμένα με γλουταθειόνη. Η ποσοτικοποίηση της ανταγωνιζόμενης ποσότητας βιοτίνης-ΡΙΡ3 εκτιμάται από τη δραστικότητα της υπεροξειδάσης της στρεπταβιδίνης-HRP που συνδέεται στην πλάκα και παρέχει ένα μέτρο για την δραστικότητα της πρωτεΐνης. Οι ενώσεις που αγοράστηκαν προεπωάστηκαν με όλα τα συστατικά του μίγματος δοκιμασίας, εκτός του ΡΙΡ2, για 10 λεπτά, στους 25°C. To ΡΙΡ2 προστίθεται στο τέλος της περιόδου προεπώασης, ενεργοποιώντας έτσι την αντίδραση της κινάσης. [0107] To evaluate the in vitro activity of the compound of formula (II) (PI3K-010), assays measuring the activity of PI3Kα were performed, according to a method we established using liposomes containing PIP2 (Gkeka et al PLOS Comp Biol 2014) . In this assay, PIP3 molecules produced by PIP3Kα compete with biotinylated PIP3 for binding to the recombinant GST-GRP1-PH domain (amino acids 263-380), which has been produced in bacteria, bound to glutathione-coated 96-well plates . Quantification of the amount of competing biotin-PIP3 is assessed by streptavidin-HRP peroxidase activity bound to the plate and provides a measure of protein activity. Purchased compounds were preincubated with all components of the assay mixture, except PIP2, for 10 min at 25°C. PIP2 is added at the end of the pre-incubation period, thereby activating the kinase reaction.

[0108] Οι τιμές IC50 για ενώσεις του τύπου (II) The IC50 values for compounds of formula (II)

υπολογίστηκαν από τις καμπύλες δόσης-απόκρισης χρησιμοποιώντας γραφικές παραστάσεις logit-log για την άγριου τύπου πρωτεΐνη ΡΙ3Κα καθώς και την μεταλλαγμένη πρωτεΐνη ΡΙ3Κα που περιέχει τη μετάλλαξη H1047R. were calculated from dose-response curves using logit-log plots for the wild-type PI3Kα protein as well as the mutant PI3Kα protein containing the H1047R mutation.

[0109] Όλες οι δοκιμασίες διεξήχθησαν σε δύο τουλάχιστον ανεξάρτητα πειράματα με κάθε συγκέντρωση εις τριπλούν. Τα ΡΙΚ-108 και ουορτμανίνη χρησιμοποιήθηκαν ως έλεγχοι (Gkeka et al, 2014 J Phys Chem B). Η ένωση με τύπο (II), PI3K-010, έδειξε μια 11-πλάσια εκλεκτικότητα αναστολής για την μεταλλαγμένη πρωτεΐνη ΡΙ3Κα H1047R σε σύγκριση με την ΡΙ3Κα φυσικού τύπου (βλ.π. Εικόνα 1). [0109] All assays were performed in at least two independent experiments with each concentration in triplicate. PIK-108 and wortmannin were used as controls (Gkeka et al, 2014 J Phys Chem B). The compound of formula (II), PI3K-010, showed an 11-fold inhibition selectivity for the mutant PI3Kα H1047R protein compared to wild-type PI3Kα (see Figure 1).

[110] Στη συνέχεια, τα πειράματα σε χαμηλή (100μΜ) και υψηλή (2mM) συγκέντρωση ΑΤΡ διεξήχθησαν με σκοπό να προσδιοριστεί αν το ΡΙ3Κ-010 είναι ένας ανταγωνιστικός αναστολέας της ΑΤΡ. Βρήκαμε ότι η συγκέντρωση ΑΤΡ δεν επηρεάζει την IC50 της ΡΙ3Κ-010 και έτσι αυτή η ένωση μπορεί να θεωρηθεί ως μηανταγωνιστικός αναστολέας (βλ Εικόνα 2). Συνεπώς, η ένωση αυτή μπορεί να θεωρηθεί αλλοστερικός αναστολέας, ικανοποιώντας τον αρχικό στόχο κατά τον σχεδίασμά της. [110] Next, experiments at low (100μM) and high (2mM) concentration of ATP were performed to determine whether PI3K-010 is a competitive inhibitor of ATP. We found that ATP concentration does not affect the IC50 of PI3K-010 and thus this compound can be considered a non-competitive inhibitor (see Figure 2). Therefore, this compound can be considered an allosteric inhibitor, satisfying the original goal in its design.

Παράδειγμα 5. Προσδιορισμός της δράσης της ένωσης ΡΙ3Κ-021 έναντι της δραστικότητας της ΡΙ3Κα, in vitro, απουσία κυττάρων, χρησιμοποιώντας λιποσώματα περιέχοντα ΡΙΡ2. Example 5. Determination of the activity of compound PI3K-021 against the activity of PI3Kα, in vitro, in the absence of cells, using liposomes containing PIP2.

[0111] Για να αξιολογηθεί η in vitro δραστικότητα της ένωσης του τύπου (III) (ΡΙ3Κ-021), διεξήχθησαν δοκιμασίες δραστικότητας ΡΙ3Κα χρησιμοποιώντας λιποσώματα που περιέχουν ΡΙΡ2 (Gkeka et al PLOS Comp Biol 2014). Σε αυτή τη δοκιμασία, τα ΡΙΡ3 μόρια που παράγονται από ΡΙ3Κα ανταγωνίζονται με βιοτινυλιωμένα ΡΙΡ3 στη σύνδεση με την ανασυνδυασμένη περιοχή GST-GRP1-PH (αμινοξέα 263- 380), η οποία έχει παραχθεί σε βακτήρια, δεσμευμένη σε 96-well plates επικαλυμμένα με γλουταθειόνη. Η ποσοτικοποίηση της ανταγωνιζόμενης ποσότητας βιοτίνης-ΡΙΡ3 εκτιμάται από τη δραστικότητα της υπεροξειδάσης της στρεπταβιδίνης-HRP που συνδέεται στην πλάκα και παρέχει ένα μέτρο για την δραστικότητα της πρωτεΐνης. Οι ενώσεις που αγοράστηκαν προεπωάστηκαν με όλα τα συστατικά του μίγματος δοκιμασίας, εκτός του ΡΙΡ2, για 10 λεπτά, στους 25°C. To ΡΙΡ2 προστίθεται στο τέλος της περιόδου προεπώασης, ενεργοποιώντας έτσι την αντίδραση της κινάσης. [0111] To evaluate the in vitro activity of the compound of formula (III) (PI3K-021), PI3Kα activity assays were performed using liposomes containing PIP2 (Gkeka et al PLOS Comp Biol 2014). In this assay, PIP3 molecules produced by PIP3Kα compete with biotinylated PIP3 for binding to the recombinant GST-GRP1-PH domain (amino acids 263-380), which has been produced in bacteria, bound to glutathione-coated 96-well plates . Quantification of the amount of competing biotin-PIP3 is assessed by streptavidin-HRP peroxidase activity bound to the plate and provides a measure of protein activity. Purchased compounds were preincubated with all components of the assay mixture, except PIP2, for 10 min at 25°C. PIP2 is added at the end of the pre-incubation period, thereby activating the kinase reaction.

[0112] Οι τιμές IC50 για ενώσεις του τύπου (III) The IC50 values for compounds of formula (III)

υπολογίστηκαν από τις καμπύλες δόσης-απόκρισης χρησιμοποιώντας γραφικές παραστάσεις logit-log για την άγριου τύπου πρωτεΐνη ΡΙ3Κα καθώς και την μεταλλαγμένη πρωτεΐνη ΡΙ3Κα που περιέχει τη μετάλλαξη H1047R. were calculated from dose-response curves using logit-log plots for the wild-type PI3Kα protein as well as the mutant PI3Kα protein containing the H1047R mutation.

[0113 Όλες οι δοκιμασίες διεξήχθησαν σε δύο τουλάχιστον ανεξάρτητα πειράματα με κάθε συγκέντρωση εις τριπλούν. Η ένωση με χημικό τύπο (III), ΡΙ3Κ-021, έδειξε μια εκλεκτικότητα για την μεταλλαγμένη πρωτεΐνη ΡΙ3Κα H1047R>100 φορές σε σύγκριση με την άγριου-τύπου ΡΙ3Κα (Εικόνα 3). Η IC50 της ΡΙ3Κ-021 βρέθηκε να είναι 13,5 μΜ για το μεταλλαγμένο H1047R ΡΙ3Κα, ενώ για την WT δεν μπορούσε να εκτιμηθεί η ακριβής τιμή IC50 λόγω της πολύ χαμηλής αναστολής που προκαλεί η ΡΙΚ-021 εναντίον της πρωτεΐνης WT, ακόμη και στις υψηλότερες συγκεντρώσεις της ΡΙ3Κ-21 που ελέγχθηκαν. Με παρέκταση υπολογίσαμε την IC50 της ΡΙ3Κ-021 να είναι>1000 μΜ για την WT ΡΙ3Κα (βλ. Εικόνα 3). All assays were performed in at least two independent experiments with each concentration in triplicate. The compound of formula (III), PI3K-021, showed a selectivity for PI3Kα H1047R mutant protein >100-fold compared to wild-type PI3Kα (Figure 3). The IC50 of PI3K-021 was found to be 13.5 μM for the H1047R mutant PI3Kα, while for the WT the exact IC50 value could not be estimated due to the very low inhibition exerted by PIK-021 against the WT protein, even at higher concentrations of PI3K-21 tested. By extrapolation we calculated the IC50 of PI3K-021 to be >1000 µM for WT PI3Kα (see Figure 3).

Παράδειγμα 6. Προσδιορισμός της δράσης της ένωσης ΡΙ3Κ-024 έναντι της δραστικότητας της ΡΙ3Κα, in vitro, απουσία κυττάρων, χρησιμοποιώντας λιποσώματα περιέχοντα ΡΙΡ2. Example 6. Determination of the activity of the compound PI3K-024 against the activity of PI3Kα, in vitro, in the absence of cells, using liposomes containing PIP2.

[0114] Για την αξιολόγηση της in vitro δραστικότητας της ένωσης του τύπου (IV) (ΡΙ3Κ-024), διεξήχθησαν δοκιμασίες δραστικότητας της ΡΙ3Κα χρησιμοποιώντας λιποσώματα που περιέχουν ΡΙΡ2 (Gkeka et al PLOS Comp Biol 2014). Σε αυτή τη δοκιμασία, τα ΡΙΡ3 μόρια που παράγονται από ΡΙ3Κα ανταγωνίζονται με βιοτινυλιωμένα ΡΙΡ3 στη σύνδεση με την ανασυνδυασμένη περιοχή GST-GRP1-PH (αμινοξέα 263- 380), η οποία έχει παραχθεί σε βακτήρια, δεσμευμένη σε 96-well plates επικαλυμμένα με γλουταθειόνη. Η ποσοτικοποίηση της ανταγωνιζόμενης ποσότητας βιοτίνης-ΡΙΡ3 εκτιμάται από τη δραστικότητα της υπεροξειδάσης της στρεπταβιδίνης-HRP που συνδέεται στην πλάκα και παρέχει ένα μέτρο για την δραστικότητα της πρωτεΐνης. Οι ενώσεις που αγοράστηκαν προεπωάστηκαν με όλα τα συστατικά του μίγματος δοκιμασίας, εκτός του ΡΙΡ2, για 10 λεπτά, στους 25°C. To ΡΙΡ2 προστίθεται στο τέλος της περιόδου προεπώασης, ενεργοποιώντας έτσι την αντίδραση της κινάσης. [0114] To evaluate the in vitro activity of the compound of formula (IV) (PI3K-024), PI3Kα activity assays were performed using liposomes containing PIP2 (Gkeka et al PLOS Comp Biol 2014). In this assay, PIP3 molecules produced by PIP3Kα compete with biotinylated PIP3 for binding to the recombinant GST-GRP1-PH domain (amino acids 263-380), which has been produced in bacteria, bound to glutathione-coated 96-well plates . Quantification of the amount of competing biotin-PIP3 is assessed by streptavidin-HRP peroxidase activity bound to the plate and provides a measure of protein activity. Purchased compounds were preincubated with all components of the assay mixture, except PIP2, for 10 min at 25°C. PIP2 is added at the end of the pre-incubation period, thereby activating the kinase reaction.

[0115] Οι τιμές IC50 για ενώσεις του τύπου (IV) The IC50 values for compounds of formula (IV)

υπολογίστηκαν από τις καμπύλες δόσης-απόκρισης χρησιμοποιώντας γραφικές παραστάσεις logit-log για την άγριου τύπου πρωτεΐνη ΡΙ3Κα καθώς και την μεταλλαγμένη πρωτεΐνη ΡΙ3Κα που περιέχει τη μετάλλαξη H1047R. were calculated from dose-response curves using logit-log plots for the wild-type PI3Kα protein as well as the mutant PI3Kα protein containing the H1047R mutation.

[0116] Όλες οι δοκιμασίες διεξήχθησαν σε δύο τουλάχιστον ανεξάρτητα πειράματα με κάθε συγκέντρωση εις τριπλούν. Η ένωση με χημικό τύπο (IV), ΡΙ3Κ-024, έδειξε αναστολή σε νανομοριακή συγκέντρωση τόσο για τη φυσικού τύπου ΡΙ3Κα όσο και για τη μεταλλαγμένη πρωτεΐνη (IC50 = 6 ηΜ για την φυσικού τύπου και 64 ηΜ για τη μεταλλαγμένη πρωτεΐνη H1047R ΡΙ3Κα) (βλ. Εικόνα 4). [0116] All assays were performed in at least two independent experiments with each concentration in triplicate. The compound of formula (IV), PI3K-024, showed inhibition at a nanomolar concentration for both the wild-type PI3Kα and the mutant protein (IC50 = 6 nM for the wild-type and 64 nM for the H1047R PI3Kα mutant) ( see Figure 4).

Παράδειγμα 7. Θεραπευτική αγωγή ξενομοσχευμάτων που προέκυψαν από ετεροτοπική μεταμόσχευση της κυτταρικής σειράς καρκίνου του μαστού MDA-ΜΒ-231 ή HCC1954 με ΡΙ3Κ-010 ή ΡΙ3Κ-021. Example 7. Therapeutic treatment of xenografts resulting from heterotopic transplantation of breast cancer cell line MDA-MB-231 or HCC1954 with PI3K-010 or PI3K-021.

[0117] Οι εφευρέτες αξιολόγησαν την in vivo δραστικότητα της ένωσης του τύπου (I) (ΡΙ3Κ-010) και της ένωσης τύπου (Π) (ΡΙ3Κ-021), σε ετεροτοπικά ξενομοσχεύματα ποντικών μετά από υποδόρια ένεση κυττάρων καρκίνου του μαστού, κυτταρικής σειράς MDA -ΜΒ-231, η οποία έχει είναι φυσικού τύπου PIK3CA και της κυτταρικής σειράς HCC1954 καρκίνου του μαστού, η οποία φέρει την μετάλλαξη H1047R του εξονίου 20 στο PIK3CA. Για τη μεταμόσχευση, ανοσοκατασταλμένοι ποντικοί NOD / SCID οκτώ εβδομάδων αναισθητοποιήθηκαν χρησιμοποιώντας μια σταθερή ροή ενός μίγματος ισοφθορανίου αερίου (4%) και οξυγόνου και εμβολιάσθηκαν υποδορίως στις πλευρικές λαγόνιες περιοχές τους με 10<6>καρκινικά κύτταρα. Μετά από καθημερινή παρακολούθηση μέχρι που οι όγκοι έγιναν ψηλαφητοί (όγκου ~ 100 mm<3>), οι ποντικοί διαιρέθηκαν τυχαία σε δύο ομάδες για χορήγηση είτε ΡΙ3Κ-010 είτε μόνο διαλύτη για μία περίοδο δύο εβδομάδων. Η χορήγηση επιτεύχθηκε με ανάμιξη ΡΙ3Κ-010 ή ΡΙ3Κ-021 με αραβοσιτέλαιο και επακόλουθη δοσολόγηση από του στόματος σε 100mg/Κg δόσεις δύο φορές την ημέρα. Υποδεικνύονται τα μέσα βάρη ± S.E.M. (n=7 για MDA-ΜΒ-231 και n=5 για HCC1954). Η Εικόνα 5 απεικονίζει την εμφάνιση χειρουργικών παρασκευασμάτων από τα ξενομοσχεύματα που υπεβλήθησαν σε αγωγή με ΡΙ3Κ-010 ή ΡΙ3Κ-021 ή παρέμειναν άνευ αγωγής (δείγματα ελέγχου). [0117] The inventors evaluated the in vivo activity of the compound of formula (I) (PI3K-010) and the compound of formula (I) (PI3K-021), in heterotopic mouse xenografts after subcutaneous injection of breast cancer cells, cell line MDA-MB-231, which has wild-type PIK3CA and the breast cancer cell line HCC1954, which carries the H1047R mutation of exon 20 in PIK3CA. For transplantation, eight-week-old immunosuppressed NOD/SCID mice were anesthetized using a constant flow of a mixture of isoflurane gas (4%) and oxygen, and subcutaneously inoculated into their lateral iliac regions with 10<6> tumor cells. After daily monitoring until tumors became palpable (~100 mm<3> in volume), mice were randomly divided into two groups to receive either PI3K-010 or vehicle alone for a two-week period. Administration was achieved by mixing PI3K-010 or PI3K-021 with corn oil and subsequent oral dosing at 100mg/Kg doses twice daily. Mean weights are indicated ± S.E.M. (n=7 for MDA-MB-231 and n=5 for HCC1954). Figure 5 depicts the appearance of surgical preparations from xenografts treated with PI3K-010 or PI3K-021 or left untreated (control samples).

Παράδειγμα 8. Απεικόνιση των WAPCre / exon20 Pik3ca*/MMTV-Myc ποντικού με Micro PET/CT. Example 8. Imaging of mouse WAPCre / exon20 Pik3ca*/MMTV-Myc by Micro PET/CT.

[0118] Εικόνες PET/CT ενός WAPCre / exon20 Pik3ca*/MMTV-Myc ποντικού αποκτήθηκαν στην αρχή και στο τέλος της θεραπείας (δύο εβδομάδες) του καρκίνου του μαστού με την ένωση ΡΙ3Κ-010 (βλ. Εικόνα 6). Η ένωση χορηγήθηκε με στομαχικό καθετηριασμό σε δόσεις 100mg/Kg. Το ποντίκι ελέγχου έλαβε μόνο διαλύτη. Η μειωμένη πρόσληψη της<18>F-FDG από υπολείμματα του καρκίνου του μαστού είναι εμφανής. Τα λευκά βέλη δείχνουν τις ανατομικές θέσεις του μαστού. Σημειώνεται συγκέντρωση υψηλού επιπέδου της 18F-FDG στην ουροδόχο κύστη (απέκκριση του ιχνηθέτη) και στην καρδιά. Για να μελετηθεί περαιτέρω το αποτέλεσμα της ΡΙ3Κ-010, οι όγκοι το επέμβαση. Ανοσοϊστοχημική ανάλυση τ αντίσωμα εναντίον του δείκτη κυτταρικού π όγκου και μειωμένο πολλαπλασιασμό μετά ελέγχου (δείκτης πολλαπλασιασμού 15.0 υ μαστού αφαιρέθηκαν με χειρουργική ων ξενομοσχευμάτων χρησιμοποιώντας ολλαπλασιασμού Κi67 έδειξε νέκρωση του τη θεραπεία σε σύγκριση με τα δείγματα 3.3% και 69.9 5.1%, αντίστοιχα). [0118] PET/CT images of a WAPCre / exon20 Pik3ca*/MMTV-Myc mouse were acquired at the beginning and end of treatment (two weeks) of breast cancer with the compound PI3K-010 (see Figure 6). The compound was administered by gastric gavage at doses of 100 mg/Kg. The control mouse received solvent only. Reduced uptake of <18>F-FDG by breast cancer remnants is evident. White arrows indicate the anatomical locations of the breast. A high-level concentration of 18F-FDG is noted in the urinary bladder (excretion of the tracer) and in the heart. To further study the effect of PI3K-010, the tumors the operation. Immunohistochemical analysis of the antibody against the tumor cell marker and reduced proliferation after control (proliferation index 15.0 of the breast were surgically removed xenografts using Ki67 proliferation showed necrosis of the treatment compared to samples 3.3% and 69.9 5.1%, respectively).

Βιβλιογραφία Bibliography

Andre F et al. Comparative genomic hybridisation array and DNA sequencing to direct treatment of metastaticbreast cancer: a multicentre, prospective trial (SAFIR01/UNICANCER). Lancet Oncol 15:267-274 (2014). Andre F et al. Comparative genomic hybridisation array and DNA sequencing to direct treatment of metastatic breast cancer: a multicentre, prospective trial (SAFIR01/UNICANCER). Lancet Oncol 15:267-274 (2014).

Burris HA III. Cancer Chemother Pharmacol. Overcoming acquired resistance to anticancer therapy: focus on the PI3K/AKT/mTOR pathway. 71(4):829-842 (2013). Burris HA III. Cancer Chemother Pharmacol. Overcoming acquired resistance to anticancer therapy: focus on the PI3K/AKT/mTOR pathway. 71(4):829-842 (2013).

Changeux JP. The concept of allosteric modulation: an overview. Drug Discov Today Technol. 10:e223-2282013. Changeux JP. The concept of allosteric modulation: an overview. Drug Discov Today Technol. 10:e223-2282013.

Diestman R et al. Picking the point of inhibition: a comparative review of PI3K/AKT/mTOR pathway inhibitors. Mol Cancer Ther 13:1021-31 (2014). Diestman R et al. Picking the point of inhibition: a comparative review of PI3K/AKT/mTOR pathway inhibitors. Mol Cancer Ther 13:1021-31 (2014).

Engelman JA et al. The evolution of phosphatidylinositol 3 -kinases as regulators of growth and metabolism. Nat Rev Genet 7:606-619 (2006). Engelman JA et al. The evolution of phosphatidylinositol 3-kinases as regulators of growth and metabolism. Nat Rev Genet 7:606-619 (2006).

Gkeka P et al. Investigating the Structure and Dynamics of the PIK3CA Wild-Type and H1047R Oncogenic Mutant. PLoS Comput Biol., 10:el003895 (2014). Gkeka P et al. Investigating the Structure and Dynamics of the PIK3CA Wild-Type and H1047R Oncogenic Mutant. PLoS Comput Biol., 10:el003895 (2014).

Gkeka P et al. Exploring a Non-ATP Pocket for Potential Allosteric Modulation of PI3Ka. JPhys Chem B. 119:1002-1016 (2015). Gkeka P et al. Exploring a Non-ATP Pocket for Potential Allosteric Modulation of PI3Kα. JPhys Chem B. 119:1002-1016 (2015).

Huang CH et al. The Structure of a Human pi 10a/p85 a Complex Elucidates the Effects of Oncogenic PI3Ka Mutations. Science 318:1744-1748 (2007). Huang CH et al. The Structure of a Human pi 10a/p85 a Complex Elucidates the Effects of Oncogenic PI3Ka Mutations. Science 318:1744-1748 (2007).

Hon et al. Regulation of lipid binding underlies the activation mechanism of class IA PI3-kinases. Oncogene. 31:3655-66 (2012). Hon et al. Regulation of lipid binding underlies the activation mechanism of class IA PI3-kinases. Oncogene. 31:3655-66 (2012).

Limin H et al. Phosphatidylinostol 3 -Kinase Mediates Angiogenesis and Vascular Permeability Associated with Ovarian Carcinoma. Clin Cancer Res 11:8208-8212 (2005). Limin H et al. Phosphatidylinostol 3 -Kinase Mediates Angiogenesis and Vascular Permeability Associated with Ovarian Carcinoma. Clin Cancer Res 11:8208-8212 (2005).

Lionta E et al. Structure-Based Virtual Screening for Drug Discovery: Principles, Applications and Recent Advances. Curr Top Med Chem 14:1923-1938 (2014). Lionta E et al. Structure-Based Virtual Screening for Drug Discovery: Principles, Applications and Recent Advances. Curr Top Med Chem 14:1923-1938 (2014).

Mandelker D et al. A frequent kinase domain mutation that changes the interaction between PI3Kalpha and the membrane. Proc Natl Acad Sci U S A 106:16996-7001 (2009). Mandelker D et al. A frequent kinase domain mutation that changes the interaction between PI3Kalpha and the membrane. Proc Natl Acad Sci U S A 106:16996-7001 (2009).

Massacesi C et al. PI3K inhibitors as new cancer therapeutics: implications for clinical trial design. Onco Targets 9:203-210 (2016). Massacesi C et al. PI3K inhibitors as new cancer therapeutics: implications for clinical trial design. Onco Targets 9:203-210 (2016).

Miled N et al. Mechanism of Two Classes of Cancer Mutations in the Phosphoinositide 3-Kinase Catalytic Subunit. Science 317:239-242 (2007). Milled N et al. Mechanism of Two Classes of Cancer Mutations in the Phosphoinositide 3-Kinase Catalytic Subunit. Science 317:239-242 (2007).

Miller TW et al. Mutations in the phosphatidylinositol 3-kinase pathway: role in tumor progression and therapeutic implications in breast cancer. Breast Cancer Res 13:224 (2011) Miller TW et al. Mutations in the phosphatidylinositol 3-kinase pathway: role in tumor progression and therapeutic implications in breast cancer. Breast Cancer Res 13:224 (2011)

Parsons R. Phosphatidylinositol 3-Kinase Inhibitors Are a Triple Threat to Ovarian Cancer. Clin Cancer Res 11:7965-7966 (2005). Parsons R. Phosphatidylinositol 3-Kinase Inhibitors Are a Triple Threat to Ovarian Cancer. Clin Cancer Res 11:7965-7966 (2005).

Samuels Y and Waldmann T. Oncogenic mutations of PIK3CA in Human Cancers. Curr Top Microbiol Immunol. 347:21-41 (2010). Samuels Y and Waldmann T. Oncogenic mutations of PIK3CA in Human Cancers. Curr Top Microbiol Immunol. 347:21-41 (2010).

Samuels Y et al. Mutant PIK3CA promotes cell growth and invasion of human cancer cells. Cancer Cell 7:561-573 (2005) Samuels Y et al. Mutant PIK3CA promotes cell growth and invasion of human cancer cells. Cancer Cell 7:561-573 (2005)

Claims (1)

Αξιώσεις 1. Μία ένωση του τύπου (I) Claims 1. A compound of formula (I) ένα ταυτομερές, πολύμορφο, υδρίτη (ένυδρο άλας), επιδιαλυτωμένο μόριο, μεταβολίτη, προφάρμακο, ή φαρμακευτικά αποδεκτό άλας αυτής, όπου To L είναι ανεξάρτητα Η ή ΟΗ; To X είναι ανεξάρτητα Ν ή C; Το Υ είναι ανεξάρτητα Η ή καρβονύλιο; Το Ζ είναι ανεξάρτητα S ή ΝΗ; To R1 είναι ανεξάρτητα μόνο- ή πολυκυκλικό άρυλο, ετεροάρυλο ή κυκλοάλκυλο, συμπεριλαμβανομένων των ακόλουθων παραδειγμάτων: a tautomer, polymorph, hydrate, solvate, metabolite, prodrug, or pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Is L independently H or OH? Is X independently N or C? Is Y independently H or carbonyl? Is Z independently S or NH? R 1 is independently mono- or polycyclic aryl, heteroaryl or cycloalkyl, including the following examples: To R2 είναι ανεξάρτητα υδρογόνο, φθόριο, χλώριο ή βρώμιο και το Y1είναι ανεξάρτητα Ο, S, ΝΗ 2. Η ένωση της Αξίωσης 1, (I), όπου To L είναι Η; To X είναι Ν; Το Υ είναι Η; Το Ζ είναι S; To R1επιλέγεται από οποιοδήποτε από τα εξής, υποκατεστημένο ή μη κυκλοεξύλιο, υποκατεστημένο ή μη τετραϋδροπυράνιο, πιπεριδίνη, θειοκυκλοεξάνιο, διοξάνιο, πιπεραζίνη, μορφολίνη, πυράνιο, οξαζίνη, θειαζίνη, υποκατεστημένο ή μη φαινύλιο, πυριδίνη, ή πυριμιδίνη, ή ένα από τα παρακάτω μοριακά θραύσματα: R 2 is independently hydrogen, fluorine, chlorine or bromine and Y1 is independently O, S, NH 2. The compound of Claim 1, (I), wherein L is H? X is N? Y is H? Is Z an S? R1 is selected from any of the following, substituted or unsubstituted cyclohexyl, substituted or unsubstituted tetrahydropyran, piperidine, thiocyclohexane, dioxane, piperazine, morpholine, pyran, oxazine, thiazine, substituted or unsubstituted phenyl, pyridine, or pyrimidine, or one of the following molecular fragments: To R2 είναι ανεξάρτητα υδρογόνο, φθόριο, χλώριο ή βρώμιο; και το Υ1 είναι ανεξάρτητα Ο, S, ΝΗ. 3. Η ένωση της Αξίωσης 1, όπου To L είναι Η; To X είναι Ν; Το Υ είναι καρβονύλιο; Το Ζ είναι ΝΗ; To R1επιλέγεται από οποιοδήποτε από τα εξής, υποκατεστημένο ή μη κυκλοεξύλιο, υποκατεστημένο ή μη τετραϋδροπυράνιο, πιπεριδίνη, θειοκυκλοεξάνιο, διοξάνιο, πιπεραζίνη, μορφολίνη, πυράνιο, οξαζίνη, θειαζίνη, υποκατεστημένο ή μη φαινύλιο, πυριδίνη, ή πυριμιδίνη, ή ένα από τα παρακάτω μοριακά θραύσματα: Is R2 independently hydrogen, fluorine, chlorine or bromine? and Y1 is independently O, S, NH. 3. The compound of Claim 1, wherein L is H? X is N? Is Y carbonyl? Is Z NH? R1 is selected from any of the following, substituted or unsubstituted cyclohexyl, substituted or unsubstituted tetrahydropyran, piperidine, thiocyclohexane, dioxane, piperazine, morpholine, pyran, oxazine, thiazine, substituted or unsubstituted phenyl, pyridine, or pyrimidine, or one of the following molecular fragments: To R2είναι ανεξάρτητα υδρογόνο, φθόριο, χλώριο, ή βρώμιο; Το Υι είναι ανεξάρτητα Ο, S, ΝΗ 4. Η ένωση της Αξίωσης 1, όπου To L είναι Η; To X είναι Ν; Το Υ είναι ανεξάρτητα Η ή καρβονύλιο; Το Ζ είναι ανεξάρτητα S ή ΝΗ; To R1επιλέγεται από τα παρακάτω θραύσματα: Is R2 independently hydrogen, fluorine, chlorine, or bromine? Y is independently O, S, NH 4. The compound of Claim 1, wherein L is H? X is N? Is Y independently H or carbonyl? Is Z independently S or NH? R1 is selected from the following fragments: To R2είναι ανεξάρτητα υδρογόνο, φθόριο, χλώριο ή βρώμιο- και το Υ1είναι ανεξάρτητα Ο, S, ΝΗ. 5. Η ένωση οποιασδήποτε εκ των Αξιώσεων 1-4, έχοντας τον τύπο είτε: (α) τύπος (II) R 2 is independently hydrogen, fluoro, chloro or bromo- and the Y1 is independently O, S, NH. 5. The compound of any of Claims 1-4, having the formula either: (a) type (II) είτε ενός φαρμακευτικώς αποδεκτού άλατος αυτού-(β) τύπος (III) or a pharmaceutically acceptable salt thereof-(b) formula (III) Ή ενός φαρμακευτικώς αποδεκτού άλατος αυτού- ή (γ) τύπος (IV) Or a pharmaceutically acceptable salt thereof- or (c) type (IV) Ή ενός φαρμακευτικώς αποδεκτού άλατος αυτού. 6. Μία φαρμακευτική σύνθεση που περιλαμβάνει την ένωση οποιοσδήποτε από τις Αξιώσεις 1-5, που προαιρετικά περιλαμβάνει περαιτέρω ένα ή περισσότερους επιπρόσθετους θεραπευτικούς παράγοντες. 7. Η φαρμακευτική σύνθεση της Αξίωσης 6, όπου ένας ή περισσότεροι επιπρόσθετοι θεραπευτικοί παράγοντες επιλέγονται από την ομάδα που αποτελείται από: 10-Hydroxycamptothecin, 17-Allylamino-geldanamycin, 2-Methoxyanti-mycin A3, 3,4-Dichloroisocoumarin, 4-Hydroxyphenylretinamide, 9-cis Retinoic acid, Abiraterone, Ado-Trastuzumab Emtansine, Adriamycin, Afatinib, N-(3-chlorophenyl)-6,7-dimethoxyquinazolin-4-amine, 2-Amino-4-(l H-indol-5-yl)- 1 , 1 ,3-tricyanobuta- 1,3-diene, Aldesleukin, Alemtuzumab, Amifostine, Anastrozole, Anisomycin, Aphidicolin, Arsenic Trioxide, Asparaginase Erwinia chrysanthemi, Avastin, Axitinib, N-[2(S)-(2(R)-2- Amino-3 -mercaptopropylamino)-3 -methylbutyl] -Lphenylalanyl-L-methionine trifluoroacetate salt, Bacillus Calmette-Guerin, bisphenol A diglycidyl ether, Bendamustine, Beta-lapachone , Betulinic acid, Bevacizumab, Bexarotene, Bicalutamide, BisBe nzimide, Bleomycin, Bortezomib, Bosutinib, Buserelin, Busulfan, Cabazitaxel, Cabozantinib-S-Malate, Calpeptin, Camptothecin, Caffeic acid phenethyl ester, Capecitabine, CAprelsa (Vandetanib), Carboplatin, Carboplatin, Carfilzomib, Carmustine, Cetuximab, Chlorambucil, Ciglitazone, Cisplatin, Clodronate, Clofarabine, Cometriq, Crizotinib, Curcumin, Cyclo [Arg-Gly-Asp-D-Phe-Val], Cycloheximide, Cyclopamine, Cyclophosphamide, Cyclosporin A, Cyproterone, Cytarabine, D 12-Prostaglandin J2, Dabrafenib, Dacarbazine, Dactinomycin, Dasatinib, Daunorubicin, Degarelix, Denosumab, Dexamethasone, Docetaxel, Doxorubicin, Ebselen, Ellipticine, Enzalutamide, Epirubicin, Erlotinib, Etoposide, Everolimus, Exemestane, Fludarabine, Fluorouracil, Flutamide, Folinic acid, Fulvestrant, Gefitinib, Geldanamycin, Gemcitabine, Genistein, Gingerol, Gliadel Wafer, Gliotoxin, Goserelin, 2-Chloro-5-nitrobenzanilide, 2-Amino-6-bromo-a-cyano-3-(ethoxycarbonyl)-4H-1-benzopyran-4-acetic acid ethyl ester, Hinokitiol, Hydroxyurea, Sobuzoxane, Idarubicin, ifosfamide, Imatinib, Indomethacin, Ipilimumab, Irinotecan, Ixabepilone, Lanreotide, Lapatinib, Lenalidomide, Letrozole, Lenvatinib Mesylate, Lenvima, Leucovorin, Leuprolide, Lomustin, Medroxyprogesterone, Megestrol, Melphalan, Mepesuccinate, Mercaptopurine, Mesna, Methotrexate, Methoxy verapamil, carbobenzoxy-L-leucyl-L-leucyl-L-leucinal, Mitomycin C, Mitoxantrone, N,N-Dimethylsphingosine, Nelarabine, Nilotinib, Nivolumab, Octreotide, Ofatumumab, Oligomycin A, Omacetaxine, Oxaliplatin, Paclitaxel, Pamidronate, Panitumumab, Pazopanib, Pegaspargase, Pemetrexed, Pembrolizumab, Pertuzumab, Pifithrin, plerixafor, Podophyllotoxin, Pomalidomide, Ponatinib, Prednisone, 2,2-Bis(hydroxymethyl)-l-azabicyclo[2.2.2]octan-3-one, Procarbazine, Radium 223 Dichloride, Raltitrexed, Rapamycin, Recombinant Human Papillomavirus (HPV) Bivalent Vaccine, Recombinant HPV Quadravalent Vaccine, Recombinant HPV Bivalent , Vaccine, Recombinant HPV Quadravalent Vaccine, Recombinant Interferon Alfa-2b, Regorafenib, Resveratrol, all trans Retinoic acid, , Rheumatrex, Rituximab, Rolipram, Roscovitine, Rottlerin, Shikonin, Sipuleucel-T, Sirolimus, Sorafenib, Sphingosine, Splitomycin, Staurosporine, Stilboestrol, Streptozocin, 3-(4-Dimethylaminobenzylidenyl)-2-indolinone, 3-[[(4-Dimethyl-amino)phenyl] methylene]-1,3-dihydro-2H-indol-2-one, Sulindac sulphide, Sunitinib, Tamoxifen, Temozolomide, Temsirolimus, Thalidomide, Topotecan, Toremifene, Trametinib, Trastuzumab, Trichostatin-A, Trifluoperazine, 4-[(E)-2-(5, 6,7, 8-Tetrahydro-5, 5,8,8-tetramethyl-2-naphthalenyl)-l-propenyl]benzoic acid, 3,4-Dihydroxy-acyanothiocinnam-amide, (3-Hydroxy-4-nitrobenzylidene)malononitrile, Vandertanib, Valproic acid, Vemurafenib, Verapamil, Vinblastine, Vincristine, Vinorelbine, Wortmannin, 4-Chloro-6-(2,3-xylidino)-2-pyrimidinylthioacetic acid, Ziv-Aflibercept, Zoledronic Acid, salts thereof, and combinations thereof, preferably selected from the group consisting of: Abiraterone, Ado-Trastuzumab Emtansine, Afatinib, Afinitor (Everolimus), Anastrozole, Avastin, Bevacizumab, Cabazitaxel, Capecitabine, Carboplatin, Carmustin, Cisplatin, Crizotinib, Cyclophosphamide, Degarelix, Denosumab, Docetaxel, Doxorubicin, Enzalutamide, Epirubicin, Erlotinib, Etoposide, Everolimus, Exemestane, Fluorouracil, Fulvestrant, Gefitinib, Gemcitabine, Ixabepilone, Lapatinib, Letrozole, Leuprolide, Lomustine, Megestrol, Methotrexate, Mitomycin C, Paclitaxel, Pamidronate, Pemetrexed, Pertuzumab, Prednisone, Radium 223 Dichloride, Sipuleucel-T, Sunitinib, Tamoxifen, Temodar, Temozolomide, Topotecan, Toremifene, Trastuzumab, Cabozantinib-S-Malate, Caprelsa (Vandetanib), Cometriq (Cabozantinib-S-Malate), Doxorubicin Hydrochloride, Ipilimumab, Lenvatinib Mesylate, Nexavar (Sorafenib Tosylate), Nivolumab, Vandetanib, Yervoy (Ipilimumab), άλατα και κάθε συνδυασμός αυτών. 8. Η φαρμακευτική σύνθεση οποιοσδήποτε από τις Αξιώσεις 6-7, η οποία περιλαμβάνει επιπλέον ένα ή περισσότερα επιπρόσθετα θεραπευτικά μέσα, τα οποία επιλέγονται από την ομάδα που αποτελείται από: Acetylsalicylic acid, Diflunisal, Salsalate, Ibuprofen, Dexibuprofen, Naproxen, Fenoprofen, Ketoprofen, Dexketoprofen, Flurbiprofen, Oxaprozin, Loxoprofen, Indomethacin, Tolmetin, Sulindac, Etodolac, Ketorolac, Diclofenac, Nabumetone, Piroxicam, Meloxicam, Tenoxicam, Droxicam, Lomoxicam, Isoxicam, Mefenamic acid, Meclofenamic acid, Flufenamic acid, Tolfenamic acid, Celecoxib, Rofecoxib, Valdecosib, Parecoxib, Lumiracoxib, Etoricoxib, Firocoxib, Nimesulide, Licofelone, Hharpagide , Lysine clonixinate, φαρμακευτικώς αποδεκτά άλατα και συνδυασμούς αυτών, κατά προτίμηση επιλεγμένα από τη ομάδα που περιέχει τα Celecoxib, Rofecoxib, Valdecosib, Parecoxib, Lumiracoxib, Etoricoxib, Firocoxib, φαρμακευτικώς αποδεκτά άλατα και συνδυασμούς αυτών. 9. Η ένωση οποιοσδήποτε εκ των Αξιώσεων 1-5 ή της φαρμακευτικής σύνθεσης οποιουδήποτε εκ των Αξιώσεων 6-8 για χρήση στην ιατρική, κατά προτίμηση στη θεραπεία ή πρόληψη μιας καρκινικής νόσου σε ένα θηλαστικό και ιδίως σε ανθρώπους. 10. Η ένωση ή η φαρμακευτική σύνθεση για την χρήση της Αξίωσης 9 όπου η καρκινική νόσος είναι επιδεκτική σε μετάλλαξη ή/και υπερενεργοποίηση, ή/και ενίσχυση, ή/και απορρύθμιση του ΡΙ3Κα. 11. Η ένωση ή η φαρμακευτική σύνθεση για τη χρήση οποιοσδήποτε από τις Αξιώσεις 9-10, όπου η καρκινική νόσος επιλέγεται από την ομάδα που αποτελείται από: οξεία μονοκυτταρικη λευχαιμία, οξεία μυελογενή λευχαιμία, οξεία μυελομονοκυτταρική λευχαιμία, οξεία προμυελοκυτταρική λευχαιμία, λευχαιμία Τ-κυττάρων ενήλικα, λέμφωμα Τ-κυττάρων ενήλικα, αστροκύτωμα, άτυπο καρκινοειδές καρκίνο του πνεύμονα, καρκίνωμα βασικών κυττάρων, Β-οξεία λεμφοκυτταρική λευχαιμία, οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία/λέμφωμα Β-κυττάρων, καρκίνο ουροδόχου κύστης, εγκεφάλου, μαστού, βρόγχων, χοληδόχου πόρου, τραχήλου της μήτρας, παχέος εντέρου, οισοφάγου, γαστρικό, κεφαλής και λαιμού, νεφρού, ήπατος, πνεύμονα, ρινοφαρυγγικό, ωοθηκών, προστάτη, παγκρεατικό, όρχεων, θυρεοειδούς, ουραχού, μήτρας, κόλπου, λέμφωμα Burkitt, καρκίνο αγνώστου προέλευσης, χρόνια μυελοπολλαπλασιαστική διαταραχή, διάχυτο λέμφωμα μεγάλων κυττάρων, καρκίνο του ενδομήτριου, επενδύμωμα, γλοίωμα, γλοιοβλάστωμα, αιμαγγειοπερικύτωμα, ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα , λέμφωμα Hodgkin, σάρκωμα Kaposi, νευροενδοκρινές μεγαλοκυτταρικό καρκίνωμα, LGL- λευχαιμία, λευχαιμία, λέμφωμα, μυελοβλάστωμα, μελάνωμα, πολλαπλό μυέλωμα, μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο, νευροβλάστωμα, όγκο κυττάρων ΝΚ, λέμφωμα μη-Hodgkin, οισοφαγικό καρκίνωμα πλακώδους κυττάρου, οστεοσάρκωμα, λευχαιμία περιφερικών Τ-κυττάρων, πρωτογενής λευχαιμία πλασματοκυττάρων, νεφρικό καρκίνωμα διαυγούς κυττάρου, ρετινοβλάστωμα, ραβδομυοσάρκωμα, σάρκωμα, μικροκυτταρικό καρκίνωμα πνευμόνων, οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία Τ-κυττάρων, οξύ λεμφοβλαστικό λέμφωμα Τ-κυττάρων, θύμωμα και συνδυασμούς αυτών, κατά προτίμηση που επιλέγεται από την ομάδα που αποτελείται από Β-οξεία λεμφοκυτταρική λευχαιμία, λέμφωμα Burkitt, διάχυτο μεγαλοκυτταρικό λέμφωμα, πολλαπλό μυέλωμα, πρωτογενής λευχαιμία πλασματοκυττάρων, άτυπο καρκινοειδές καρκίνο του πνεύμονα, ουροδόχου κύστης, εγκεφάλου, μαστού, τραχήλου, παχέος εντέρου, ενδομήτριου, γαστρικό, κεφαλής και τραχήλου, ήπατος, ωοθυκών, υπόφυσης, προστάτη, γλοιοβλάστωμα, ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα, νευροενδοκρινές μεγαλοκυτταρικό καρκίνωμα, μυελοβλάστωμα, μελάνωμα, νευροβλάστωμα, οισοφαγικό καρκίνωμα πλακώδους κυττάρου, οστεοσάρκωμα, νεφρικό καρκίνωμα διαυγούς κυττάρου, ρετινοβλάστωμα, ραβδομυοσάρκωμα, μικροκυτταρικό καρκίνωμα του πνεύμονα, αδενοκαρκίνωμα του παχέος εντέρου, πνευμόνων, προστάτη, ουραχού, κόλπου, μαστού, οισοφάγου, βρόγχου, παγκρεατικό, γαστρεντερικό, ενδομήτριου, ωοθηκών, στομάχου, ήπατος, θυρεοειδούς, κεφαλής και τραχήλου, ουροδόχου κύστης, και γαστρεντερικό και συνδυασμούς αυτών, κατά προτίμηση όπου η καρκινική νόσος είναι αδενοκαρκίνωμα παγκρεατικού πόρου, μαστού, προστάτη, πνεύμονα, ενδομήτριου, ωοθηκών, στομάχου, ήπατος, θυρεοειδούς, κεφαλής και τραχήλου, ουροδόχου κύστης, ή γαστρεντερικό και συνδυασμοί αυτών. 12. Μία μέθοδος για την παρασκευή ένωσης του τύπου (I), Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 6. A pharmaceutical composition comprising the compound of any one of Claims 1-5, optionally further comprising one or more additional therapeutic agents. 7. The pharmaceutical composition of Claim 6, wherein one or more additional therapeutic agents are selected from the group consisting of: 10-Hydroxycamptothecin, 17-Allylamino-geldanamycin, 2-Methoxyanti-mycin A3, 3,4-Dichloroisocoumarin, 4-Hydroxyphenylretinamide , 9-cis Retinoic acid, Abiraterone, Ado-Trastuzumab Emtansine, Adriamycin, Afatinib, N-(3-chlorophenyl)-6,7-dimethoxyquinazolin-4-amine, 2-Amino-4-(l H-indol-5- yl)- 1 , 1 ,3-tricyanobuta- 1,3-diene, Aldesleukin, Alemtuzumab, Amifostine, Anastrozole, Anisomycin, Aphidicolin, Arsenic Trioxide, Asparaginase Erwinia chrysanthemi, Avastin, Axitinib, N-[2(S)-(2 (R)-2- Amino-3 -mercaptopropylamino)-3 -methylbutyl] -Lphenylalanyl-L-methionine trifluoroacetate salt, Bacillus Calmette-Guerin, bisphenol A diglycidyl ether, Bendamustine, Beta-lapachone , Betulinic acid, Bevacizumab, Bexarotene, Bicalutamide , BisBe nzimide, Bleomycin, Bortezomib, Bosutinib, Buserelin, Busulfan, Cabazitaxel, Cabozantinib-S-Malate, Calpeptin, Camp tothecin, Caffeic acid phenethyl ester, Capecitabine, CAprelsa (Vandetanib), Carboplatin, Carboplatin, Carfilzomib, Carmustine, Cetuximab, Chlorambucil, Ciglitazone, Cisplatin, Clodronate, Clofarabine, Cometriq, Crizotinib, Curcumin, Cyclo [Arg-Gly-Asp-D- Phe-Val], Cycloheximide, Cyclopamine, Cyclophosphamide, Cyclosporin A, Cyproterone, Cytarabine, D 12-Prostaglandin J2, Dabrafenib, Dacarbazine, Dactinomycin, Dasatinib, Daunorubicin, Degarelix, Denosumab, Dexamethasone, Docetaxel, Doxorubicin, Ebselen, Ellipticine, Enzalutamide, Epirubicin, Erlotinib, Etoposide, Everolimus, Exemestane, Fludarabine, Fluorouracil, Flutamide, Folinic acid, Fulvestrant, Gefitinib, Geldanamycin, Gemcitabine, Genistein, Gingerol, Gliadel Wafer, Gliotoxin, Goserelin, 2-Chloro-5-nitrobenzanilide, 2-Amino- 6-bromo-a-cyano-3-(ethoxycarbonyl)-4H-1-benzopyran-4-acetic acid ethyl ester, Hinokitiol, Hydroxyurea, Sobuzoxane, Idarubicin, ifosfamide, Imatinib, Indomethacin, Ipilimumab, Irinotecan, Ixabepilone, Lanreotid e, Lapatinib, Lenalidomide, Letrozole, Lenvatinib Mesylate, Lenvima, Leucovorin, Leuprolide, Lomustin, Medroxyprogesterone, Megestrol, Melphalan, Mepesuccinate, Mercaptopurine, Mesna, Methotrexate, Methoxy verapamil, carbobenzoxy-L-leucyl-L-leucinal, Mitomycin C, Mitoxantrone, N,N-Dimethylsphingosine, Nelarabine, Nilotinib, Nivolumab, Octreotide, Ofatumumab, Oligomycin A, Omacetaxine, Oxaliplatin, Paclitaxel, Pamidronate, Panitumumab, Pazopanib, Pegaspargase, Pemetrexed, Pembrolizumab, Pertuzumab, Pifithrin, plerixafor, Podophyllotoxin, Pomalidomide, Ponatinib, Prednisone, 2,2-Bis(hydroxymethyl)-l-azabicyclo[2.2.2]octan-3-one, Procarbazine, Radium 223 Dichloride, Raltitrexed, Rapamycin, Recombinant Human Papillomavirus (HPV) Bivalent Vaccine, Recombinant HPV Quadravalent Vaccine, Recombinant HPV Bivalent , Vaccine, Recombinant HPV Quadravalent Vaccine, Recombinant Interferon Alfa-2b, Regorafenib, Resveratrol, all trans Retinoic acid, , Rheumatrex, Rituximab, Rolipram, Roscovit ine, Rottlerin, Shikonin, Sipuleucel-T, Sirolimus, Sorafenib, Sphingosine, Splitomycin, Staurosporine, Stilboestrol, Streptozocin, 3-(4-Dimethylaminobenzylidenyl)-2-indolinone, 3-[[(4-Dimethyl-amino)phenyl] methylene ]-1,3-dihydro-2H-indol-2-one, Sulindac sulphide, Sunitinib, Tamoxifen, Temozolomide, Temsirolimus, Thalidomide, Topotecan, Toremifene, Trametinib, Trastuzumab, Trichostatin-A, Trifluoperazine, 4-[(E)- 2-(5, 6,7, 8-Tetrahydro-5, 5,8,8-tetramethyl-2-naphthalenyl)-l-propenyl]benzoic acid, 3,4-Dihydroxy-acyanothiocinnam-amide, (3-Hydroxy- 4-nitrobenzylidene)malononitrile, Vandertanib, Valproic acid, Vemurafenib, Verapamil, Vinblastine, Vincristine, Vinorelbine, Wortmannin, 4-Chloro-6-(2,3-xylidino)-2-pyrimidinylthioacetic acid, Ziv-Aflibercept, Zoledronic Acid, salts thereof, and combinations thereof, preferably selected from the group consisting of: Abiraterone, Ado-Trastuzumab Emtansine, Afatinib, Afinitor (Everolimus), Anastrozole, Avastin, Bevacizumab, Cabazitaxel, Capecitabine, Carboplatin, Carmustin, Cisplatin, Crizotinib, Cyclophosphamide, Degarelix, Denosumab, Docetaxel, Doxorubicin, Enzalutamide, Epirubicin, Erlotinib, Etoposide, Everolimus, Exemestane, Fluorouracil, Fulvestrant, Gefitinib, Gemcitabine, Ixabepilone, Lapatinib, Letrozole, Leuprolide, Lomustine, Megestrol, Methotrexate, Mitomycin C, Paclitaxel, Pamidronate, Pemetrexed, Pertuzumab, Prednisone, Radium 223 Dichloride , Sipuleucel-T, Sunitinib, Tamoxifen, Temodar, Temozolomide, Topotecan, Toremifene, Trastuzumab, Cabozantinib-S-Malate, Caprelsa (Vandetanib), Cometriq (Cabozantinib-S-Malate), Doxorubicin Hydrochloride, Ipilimumab, Lenvatinib Mesylate, Nexavar (Sorafenib Tosylate), Nivolumab, Vandetanib, Yervoy (Ipilimumab), salts and any combination thereof. 8. The pharmaceutical composition any of Claims 6-7, which further comprises one or more additional therapeutic agents, which are selected from the group consisting of: Acetylsalicylic acid, Diflunisal, Salsalate, Ibuprofen, Dexibuprofen, Naproxen, Fenoprofen, Ketoprofen , Dexketoprofen, Flurbiprofen, Oxaprozin, Loxoprofen, Indomethacin, Tolmetin, Sulindac, Etodolac, Ketorolac, Diclofenac, Nabumetone, Piroxicam, Meloxicam, Tenoxicam, Droxicam, Lomoxicam, Isoxicam, Mefenamic acid, Meclofenamic acid, Flufenamic acid, Tolfenamic acid, Celecoxib, Rofecoxib . pharmaceutically acceptable salts and combinations thereof. 9. The compound of any of Claims 1-5 or the pharmaceutical composition of any of Claims 6-8 for use in medicine, preferably in the treatment or prevention of a cancerous disease in a mammal and in particular in humans. 10. The compound or pharmaceutical composition for use of Claim 9 wherein the cancer disease is susceptible to mutation and/or overactivation, and/or amplification, and/or dysregulation of PI3Kα. 11. The compound or pharmaceutical composition for use of any one of Claims 9-10, wherein the cancer disease is selected from the group consisting of: acute monocytic leukemia, acute myeloid leukemia, acute myelomonocytic leukemia, acute promyelocytic leukemia, T- adult T-cell lymphoma, adult T-cell lymphoma, astrocytoma, atypical lung cancer, basal cell carcinoma, B-cell acute lymphoblastic leukemia, B-cell acute lymphoblastic leukemia/lymphoma, bladder, brain, breast, bronchial, bile duct, cervical uterine, colon, esophageal, gastric, head and neck, kidney, liver, lung, nasopharyngeal, ovarian, prostate, pancreatic, testicular, thyroid, tailbone, uterus, vagina, Burkitt's lymphoma, cancer of unknown origin, chronic myeloproliferative disorder, diffuse large cell lymphoma, endometrial cancer, ependymoma, glioma, glioblastoma, haemangiopericytoma, hepatocellular carcinoma ma , Hodgkin's lymphoma, Kaposi's sarcoma, neuroendocrine large cell carcinoma, LGL- leukemia, leukemia, lymphoma, medulloblastoma, melanoma, multiple myeloma, myelodysplastic syndrome, neuroblastoma, NK cell tumor, non-Hodgkin's lymphoma, esophageal squamous cell carcinoma, osteosarcoma, peripheral leukemia T-cell, primary plasma cell leukemia, clear cell renal cell carcinoma, retinoblastoma, rhabdomyosarcoma, sarcoma, small cell lung carcinoma, T-cell acute lymphoblastic leukemia, T-cell acute lymphoblastic lymphoma, thymoma and combinations thereof, preferably selected from the group consisting of consists of B-cell acute lymphoblastic leukemia, Burkitt lymphoma, diffuse large cell lymphoma, multiple myeloma, primary plasma cell leukemia, atypical carcinoma of the lung, bladder, brain, breast, cervix, colon, endometrium, gastric, head and neck, liver, ovarian, pituitary, prostate, glioblastoma, h squamous cell carcinoma, neuroendocrine large cell carcinoma, medulloblastoma, melanoma, neuroblastoma, esophageal squamous cell carcinoma, osteosarcoma, clear cell renal carcinoma, retinoblastoma, rhabdomyosarcoma, small cell carcinoma of the lung, adenocarcinoma of the colon, lung, prostate, oesophagus, breast , bronchus, pancreas, gastrointestinal, endometrial, ovarian, stomach, liver, thyroid, head and neck, bladder, and gastrointestinal and combinations thereof, preferably where the cancer disease is adenocarcinoma of the pancreatic duct, breast, prostate, lung, endometrium, ovary , stomach, liver, thyroid, head and neck, bladder, or gastrointestinal and combinations thereof. 12. A process for the preparation of a compound of formula (I), όπου η μέθοδος συστήνεται από την αντίδραση αλκυλίωσης διχλωρο αναλόγων με χημικό τόπο (V) where the method consists of the alkylation reaction of dichloro analogues with chemical site (V) όπου το L είναι ανεξάρτητα Η ή OH. To X είναι ανεξάρτητα Ν ή C. Το Υ είναι ανεξάρτητα Η ή καρβονυλο, ή πολυκυκλικό άρυλο, ετεροάρυλο ή κυκλοάλκυλο, συμπεριλαμβανομένων των ακόλουθων παραδειγμάτων: wherein L is independently H or OH. X is independently N or C. Y is independently H or carbonyl, or polycyclic aryl, heteroaryl or cycloalkyl, including the following examples: όπου το R2 είναι ανεξάρτητα υδρογόνο, φθόριο, χλώριο, ή βρώμιο και το Υ1 είναι ανεξάρτητα Ο, S, ΝΗ, που δίνει το αντίστοιχο υποκατεστημένο βενζύλιο ή πυριδίνη του χημικού τύπου (I). Προαιρετικά, η ένωση αυτή στη συνέχεια μπορεί να μετατραπεί στην αντίστοιχη, φαρμακευτικώς αποδεκτή μορφή άλατός της. 13. Μία μέθοδος για την παρασκευή ένωσης του τύπου (II), wherein R 2 is independently hydrogen, fluoro, chloro, or bromo and Y1 is independently O, S, NH, giving the corresponding substituted benzyl or pyridine of formula (I). Optionally, this compound can then be converted to its corresponding pharmaceutically acceptable salt form. 13. A process for the preparation of a compound of formula (II), όπου η μέθοδος συστήνεται από την αντίδραση μίας ένωσης του τύπου R1-Z-H, όπου τα R1και Ζ είναι ορισμένα στην Αξίωση 1 και ενός διχλωριδίου του τύπου (V) wherein the method consists of the reaction of a compound of the formula R1-Z-H, where R1 and Z are defined in Claim 1 and a dichloride of the formula (V) όπου τα R1, L, Ζ, X έχουν οριστεί στην Αξίωση 1 , και Υ = Η, ώστε να δώσει την ένωση του τύπου (II), και, προαιρετικά, μπορεί να μετατραπεί στην αντίστοιχη μορφή άλατός της. 14. Μία μέθοδος για την παρασκευή ένωσης του τύπου (III) wherein R 1 , L, Z, X are as defined in Claim 1, and Y = H, to give the compound of formula (II), and, optionally, may be converted to its corresponding salt form. 14. A process for preparing a compound of formula (III) η μέθοδος συστήνεται από την αντίδραση μίας ένωσης του τύπου R1-Z-H, όπου τα R1και Ζ είναι ορισμένα στην Αξίωση 1 και ενός διχλωριδίου του τύπου (V) the method is provided by the reaction of a compound of the formula R1-Z-H, where R1 and Z are defined in Claim 1 and a dichloride of the formula (V) όπου τα R1, L, Ζ, X έχουν οριστεί στην Αξίωση 1, και Υ = καρβονύλιο, ώστε να δώσει την ένωση του τύπου (III), ή (IV) και, προαιρετικά, μπορεί να μετατραπεί στην αντίστοιχη μορφή άλατος της.wherein R 1 , L, Z, X are as defined in Claim 1, and Y = carbonyl, to give the compound of formula (III), or (IV) and, optionally, may be converted to its corresponding salt form.