GR1009392B - Pharmaceutical composition comprising a peptide drug and method for the preparation thereof - Google Patents
Pharmaceutical composition comprising a peptide drug and method for the preparation thereof Download PDFInfo
- Publication number
- GR1009392B GR1009392B GR20170100425A GR20170100425A GR1009392B GR 1009392 B GR1009392 B GR 1009392B GR 20170100425 A GR20170100425 A GR 20170100425A GR 20170100425 A GR20170100425 A GR 20170100425A GR 1009392 B GR1009392 B GR 1009392B
- Authority
- GR
- Greece
- Prior art keywords
- polymer
- preparation
- solution
- pharmaceutical formulation
- microparticles
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 11
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title abstract description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 title description 21
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title description 20
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 claims abstract description 16
- DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-benzyl-n-[(2r,3r)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carboxa Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N 0.000 claims description 29
- 108010016076 Octreotide Proteins 0.000 claims description 29
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 229960001494 octreotide acetate Drugs 0.000 claims description 15
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 6
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 6
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 5
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 5
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 5
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 5
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 claims description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 4
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 claims description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 claims description 3
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 claims description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 claims description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 2
- 239000013049 sediment Substances 0.000 claims description 2
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 claims description 2
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 claims description 2
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 claims description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 claims description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- IERBVBGUKBHALB-UHFFFAOYSA-K tripotassium;phosphate;dihydrate Chemical compound O.O.[K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O IERBVBGUKBHALB-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 abstract description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 abstract 1
- 229960002700 octreotide Drugs 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 9
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 7
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010081690 Pertussis Toxin Proteins 0.000 description 3
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 3
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 3
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 2
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 2
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 2
- 108050001286 Somatostatin Receptor Proteins 0.000 description 2
- 102000011096 Somatostatin receptor Human genes 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Natural products OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 2
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- LVRVABPNVHYXRT-BQWXUCBYSA-N 52906-92-0 Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 LVRVABPNVHYXRT-BQWXUCBYSA-N 0.000 description 1
- 102100022258 Disks large homolog 5 Human genes 0.000 description 1
- 208000001976 Endocrine Gland Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 101000943592 Escherichia coli (strain K12) Sodium-potassium/proton antiporter ChaA Proteins 0.000 description 1
- 201000002137 Functioning pituitary adenoma Diseases 0.000 description 1
- 102400000921 Gastrin Human genes 0.000 description 1
- 108010052343 Gastrins Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 101100063489 Homo sapiens DLG5 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 101800002372 Motilin Proteins 0.000 description 1
- 102400001357 Motilin Human genes 0.000 description 1
- 102000002727 Protein Tyrosine Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108010086019 Secretin Proteins 0.000 description 1
- 102100037505 Secretin Human genes 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101000857870 Squalus acanthias Gonadoliberin Proteins 0.000 description 1
- 102000011923 Thyrotropin Human genes 0.000 description 1
- 108010061174 Thyrotropin Proteins 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 1
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N chembl413654 Chemical compound C([C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N 0.000 description 1
- -1 citric acid ester Chemical class 0.000 description 1
- ZIPBRTRZSHOQMG-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate dihydrate Chemical compound O.O.[K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZIPBRTRZSHOQMG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 201000011523 endocrine gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 208000013695 functioning pituitary gland adenoma Diseases 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 description 1
- 229940035638 gonadotropin-releasing hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000003509 long acting drug Substances 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 201000011519 neuroendocrine tumor Diseases 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000009996 pancreatic endocrine effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 108020000494 protein-tyrosine phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 229960002101 secretin Drugs 0.000 description 1
- OWMZNFCDEHGFEP-NFBCVYDUSA-N secretin human Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(N)=O)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 OWMZNFCDEHGFEP-NFBCVYDUSA-N 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000874 thyrotropin Drugs 0.000 description 1
- 230000001748 thyrotropin Effects 0.000 description 1
- 230000001457 vasomotor Effects 0.000 description 1
- 230000009278 visceral effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/31—Somatostatins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
- A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poly(lactide-co-glycolide)
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Description
ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟ ΣΚΕΥΑΣΜΑ ΠΟΥ ΠΕΡΙΛΑΜΒΑΝΕΙ ΕΝΑ ΠΕΠΤΙΔΙΚΟ ΦΑΡΜΑΚΟ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΠΑΡΑΣΚΕΥΗ ΑΥΤΟΥ PHARMACEUTICAL FORMULATION COMPRISING A PEPTIDE DRUG AND METHOD FOR PREPARATION THEREOF
ΤΕΧΝΙΚΟ ΠΕΔΙΟ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
Η παρούσα εφεύρεση αφορά εναιώρημα για ενδομυϊκή έγχυση, το οποίο περιέχει θεραπευτικά δραστική ποσότητα ενός πεπτιδικού φαρμάκου, όπως η οκτρεοτίδη ή κάποιο φαρμακευτικά αποδεκτό άλας αυτής, καθώς και τη μέθοδο παρασκευής αυτού. The present invention concerns a suspension for intramuscular injection, which contains a therapeutically effective amount of a peptide drug, such as octreotide or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as well as the method of its preparation.
ΥΠΟΒΑΘΡΟ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ BACKGROUND OF THE INVENTION
Τα πεπτιδικά φάρμακα χορηγούνται συνήθως συστημικά, δηλαδή παρεντερικά εξαιτίας της χαμηλής τους απορρόφησης σε περίπτωση χορήγησης δια στόματος και της υψηλής τους αστάθειας στα γαστρικά υγρά. Παρόλα αυτά, η παρεντερική χορήγηση μπορεί να είναι επίπονη και να προκαλεί δυσφορία, ειδικά σε περίπτωση πολλαπλών ημερησίων δόσεων. Για να μειωθεί ο αριθμός των ενέσεων σε κάποιον ασθενή, η φαρμακευτική ουσία χορηγείται προοδευτικά ως σκεύασμα μακράς διάρκειας δράσης (depot). Η παρεντερική χορήγηση των πεπτιδικών φαρμάκων, όπως το μακράς διάρκειας σκεύασμα σε βιοδιασπώμενο πολυμερές, π.χ. μικροσφαιρίδια ή εμφυτεύματα, θεωρείται ότι παρέχει δυνατότητα βαθμιαίας αποδέσμευσης μετά από χρόνο παραμονής εντός του πολυμερούς που προστατεύει το πεπτίδιο από την ενζυματική και υδρολυτική επίδραση των βιολογικών μέσων. Peptide drugs are usually administered systemically, i.e. parenterally, due to their low absorption when administered orally and their high instability in gastric fluids. However, parenteral administration can be laborious and cause discomfort, especially in case of multiple daily doses. To reduce the number of injections in a patient, the medicinal substance is progressively administered as a long-acting formulation (depot). The parenteral administration of peptide drugs, such as the long-lasting formulation in biodegradable polymer, e.g. microspheres or implants, is considered to provide the possibility of gradual release after a residence time within the polymer that protects the peptide from the enzymatic and hydrolytic effect of biological media.
Η οκτρεοτίδη συνδέεται με υποδοχείς σωματοστατίνης. Οι συγκεκριμένοι υποδοχείς είναι συζευγμένοι μέσω G πρωτεϊνών με ευαισθησία στην τοξίνη του κοκκύτη (ΡΤΧ), οι οποίες συμβάλλουν στην αναστολή της αδενυλοκυκλάσης. Η οκτρεοτίδη που συνδέεται με αυτούς τους υποδοχείς διεγείρει επίσης τη φωσφατάση φωσφοτυροσίνης και ενεργοποιεί τον εναλλάκτη Na(+)/H(+) μέσω των ανθεκτικών στην τοξίνη του κοκκύτη G πρωτεϊνών. Octreotide binds to somatostatin receptors. These receptors are coupled via G proteins sensitive to pertussis toxin (PTX), which contribute to the inhibition of adenyl cyclase. Octreotide binding to these receptors also stimulates phosphotyrosine phosphatase and activates the Na(+)/H(+) exchanger through pertussis toxin-resistant G proteins.
Η οκτρεοτίδη, η οποία αποτελεί μία μορφή σωματοστατίνης, είναι ένα πεπτιδικό φάρμακο αποτελούμενο από οχτώ αμινοξέα. Η οκτρεοτίδη εμφανίζει εντονότερη συγγένεια με τους υποδοχείς σωματοστατίνης σε σχέση με τη φυσική σωματοστατίνη και επομένως αναστέλλει πιο αποτελεσματικά την αποδέσμευση αυξητικής ορμόνης, γλυκαγόνης και ινσουλίνης σε σχέση με την σωματοστατίνη. Επιπρόσθετα, η οκτρεοτίδη καταστέλλει την αποδέσμευση της ωχρινοτρόπου ορμόνης (LH) μέσω ορμόνης αποδέσμευσης γοναδοτροπίνης, μειώνει τη σπλαχνική κυκλοφορία αίματος και αναστέλλει την αποδέσμευση σεροτονίνης, γαστρίνης, αγγειοκινητικού εντερικού πεπτιδίου, εκκριματίνης, μοτιλίνης και συναφών ουσιών. Βάσει αυτών των φαρμακολογικών δράσεων, η οκτρεοτίδη έχει χρησιμοποιηθεί για τη θεραπεία μεγαλακρικών ασθενών, σε περίπτωση που έχουν εμφανίσει λειτουργικούς γαστρεντερικούς/παγκρεατικούς ενδοκρινείς όγκους και νευροενδοκρινείς όγκους του μέσου εντέρου σε προχωρημένο στάδιο, καθώς και στη θεραπεία υποφυσιακών αδενωμάτων που εκκρίνουν θυρεοτροπίνη (TSH). Octreotide, which is a form of somatostatin, is a peptide medicine consisting of eight amino acids. Octreotide has a stronger affinity for somatostatin receptors than native somatostatin and therefore inhibits the release of growth hormone, glucagon and insulin more effectively than somatostatin. In addition, octreotide suppresses the release of luteinizing hormone (LH) via gonadotropin-releasing hormone, reduces visceral blood flow, and inhibits the release of serotonin, gastrin, vasomotor intestinal peptide, secretin, motilin, and related substances. Based on these pharmacologic actions, octreotide has been used in the treatment of large patients with functional gastrointestinal/pancreatic endocrine tumors and advanced midgut neuroendocrine tumors, as well as in the treatment of thyrotropin (TSH)-secreting pituitary adenomas.
Η χημική ονομασία της Οκτρεοτίδης είναι [(4R,7S, 10S, 13R, 16S, 19R)- 10-(4-αμινοβουτυλ)-19-[[(2R)-2-αμινο-3-φαινυλο-προπανολ]αμινο]-16-βενζυλιο-Ν-[(2R,3R)-1,3-διυδροξυβουταν-2-υλο]-7-(1-υδροξυαιθυλ)-13-(1Η-ινδολ-3-υλμεθυλ)-6,9,12,15,18-πεντατοξο-1,2-διθεια-5,8,11,14,17-πεντακυκλοεικοσαν-4-αμινοκαρβονύλιο και ο μοριακός της τύπος είναι C49H66N10O10S2,ο οποίος αντιστοιχεί σε μοριακό βάρος 1.019,24. The chemical name of Octreotide is [(4R,7S, 10S, 13R, 16S, 19R)- 10-(4-aminobutyl)-19-[[(2R)-2-amino-3-phenyl-propanol]amino]- 16-benzyl-N-[(2R,3R)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]-7-(1-hydroxyethyl)-13-(1H-indol-3-ylmethyl)-6,9,12, 15,18-pentatoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentacycloeicosane-4-aminocarbonyl and its molecular formula is C49H66N10O10S2, which corresponds to a molecular weight of 1,019.24.
Η ευρεσιτεχνία ΕΡ-Β-1 151746 αφορά τη φαρμακευτική παρασκευή μικροκαψουλών λακτικού συν-γλυκολικού συμπολυμερούς που περιλαμβάνει ένα πεπτίδιο φαρμακευτικού ενδιαφέροντος, το οποίο χαρακτηρίζεται από το γεγονός ότι το συμπολυμερές που σχηματίζει τις μικροκάψουλες περιλαμβάνει έναν εστέρα κιτρικού οξέος ως πρόσθετο. The patent EP-B-1 151746 concerns the pharmaceutical preparation of microcapsules of lactic co-glycolic copolymer that includes a peptide of pharmaceutical interest, which is characterized by the fact that the copolymer that forms the microcapsules includes a citric acid ester as an additive.
Η ευρεσιτεχνία US-B-6521599 αφορά σταθερή φαρμακευτική σύνθεση για ενδοφλέβια ή ενδομυϊκή έγχυση Οκτρεοτίδης, η οποία χαρακτηρίζεται από το γεγονός ότι το μέσο που χρησιμοποιείται για την έγχυση του πεπτιδίου ή φαρμακευτικά αποδεκτών αλάτων αυτού περιλαμβάνει γλυκίνη σε συγκεντρώσεις από 10 έως 60 mM καθώς και ένα υδατικό διάλυμα υδροχλωρικού οξέος σε επαρκή ποσότητα για την προσαρμογή του pH του σκευάσματος σε τιμές που θα κυμαίνονται από 3,0 έως 4,2. US-B-6521599 relates to a stable pharmaceutical composition for intravenous or intramuscular injection of Octreotide, which is characterized by the fact that the medium used for the infusion of the peptide or pharmaceutically acceptable salts thereof comprises glycine in concentrations from 10 to 60 mM as well as an aqueous solution of hydrochloric acid in sufficient quantity to adjust the pH of the formulation to values ranging from 3.0 to 4.2.
Παρόλο που όλες οι προαναφερθείσες ευρεσιτεχνίες αποτελούν απόπειρες παρασκευής ενέσιμων σκευασμάτων μακράς διάρκειας που θα παρέχουν ικανοποιητικά επίπεδα αποδέσμευσης, εξακολουθεί να υφίσταται η ανάγκη παρασκευής παρεντερικών σκευασμάτων προς αποφυγή τυχόν διακυμάνσεων στα επίπεδα πλάσματος και ανεπιθύμητων φαρμακολογικών παρενεργειών. Although all the aforementioned patents are attempts to prepare long-acting injectable formulations that will provide satisfactory levels of release, there is still a need to prepare parenteral formulations to avoid any fluctuations in plasma levels and unwanted pharmacological side effects.
ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ SUMMARY OF THE INVENTION
Η παρούσα εφεύρεση αποσκοπεί στη δημιουργία φαρμακευτικού σκευάσματος σταθερής βαθμιαίας αποδέσμευσης το οποίο θα περιέχει ένα πεπτιδικό φάρμακο όπως η Οκτρεοτίδη ή κάποιο φαρμακευτικά αποδεκτό άλας αυτής για ενδομυϊκή χορήγηση. The present invention aims to create a sustained gradual release pharmaceutical formulation which will contain a peptide drug such as Octreotide or a pharmaceutically acceptable salt thereof for intramuscular administration.
Η παρούσα εφεύρεση αποσκοπεί επομένως στη δημιουργία ενός σκευάσματος, το οποίο αφενός θα διαθέτει τα φυσικά και χημικά χαρακτηριστικά του προϊόντος αναφοράς και αφετέρου θα ξεπερνά τα μειονεκτήματα που σχετίζονται με σκευάσματα της προηγούμενης τεχνολογικής γενιάς. The present invention therefore aims at the creation of a formulation, which on the one hand will have the physical and chemical characteristics of the reference product and on the other hand will overcome the disadvantages associated with formulations of the previous technological generation.
Ένας ακόμα στόχος της παρούσας ευρεσιτεχνίας είναι η παρασκευή μικροσωματιδίων οξικής Οκτρεοτίδης παραγόμενων από το οξικό άλας Οκτρεοτίδης το οποίο διανέμεται μέσω ενός βιοδιασπώμενου πολυ(λακτικού-συν-γλυκολιδικού) αστεροειδούς πολυμερούς προκειμένου να επιτευχθεί βαθμιαία αποδέσμευση της δραστικής ουσίας του φαρμάκου. Another objective of the present invention is the preparation of Octreotide acetate microparticles produced from Octreotide acetate which is delivered through a biodegradable poly(lactic-co-glycolide) star polymer in order to achieve a gradual release of the active substance of the drug.
Ένας ακόμα στόχος της παρούσας ευρεσιτεχνίας είναι η παρασκευή ενέσιμου εναιωρήματος Οκτρεοτίδης ή φαρμακευτικά αποδεκτού άλατος αυτής για παρεντερική χορήγηση, το οποίο να αντιμετωπίζει αποτελεσματικά τα προβλήματα που σχετίζονται με τις διακυμάνσεις στα επίπεδα πλάσματος όπως τα ιδιαίτερα υψηλά επίπεδα ή τα επίπεδα που σχεδόν αγγίζουν το μηδέν κατά το σύνολο της περιόδου αποδέσμευσης. A further object of the present invention is the preparation of an injectable suspension of Octreotide or a pharmaceutically acceptable salt thereof for parenteral administration, which effectively addresses the problems associated with fluctuations in plasma levels such as extremely high levels or near-zero levels by the entire release period.
Σύμφωνα με τους παραπάνω στόχους της παρούσας εφεύρεσης παρέχονται μικροσωματίδια τα οποία περιέχουν ένα πεπτιδικό φάρμακο όπως η Οκτρεοτίδη ή κάποιο φαρμακευτικά αποδεκτό άλας αυτής καθώς και δραστική ποσότητα ενός φαρμακευτικά αποδεκτού βιοδιασπώμενου πολυμερούς όπως το αστεροειδές πολυμερές PLGA προκειμένου να επιτευχθεί βαθμιαία αποδέσμευση της δραστικής ουσίας. According to the above objectives of the present invention, microparticles are provided which contain a peptide drug such as Octreotide or a pharmaceutically acceptable salt thereof as well as an active amount of a pharmaceutically acceptable biodegradable polymer such as the PLGA star polymer in order to achieve a gradual release of the active substance.
Βάσει μιας άλλης προσέγγισης της παρούσας εφεύρεσης παρέχεται μέθοδος για την παρασκευή PLGA μικροσωματιδίων βαθμιαίας αποδέσμευσης, τα οποία περιέχουν ένα πεπτιδικό φάρμακο και συγκεκριμένα οξική Οκτρεοτίδη, η οποία μέθοδος περιλαμβάνει τα κάτωθι στάδια: According to another approach of the present invention, there is provided a method for the preparation of PLGA microparticles of gradual release, which contain a peptide drug, namely Octreotide acetate, which method includes the following steps:
- Διάλυση της δραστικής ουσίας σε μεθανόλη αναδεύοντας διαρκώς. - Dissolve the active substance in methanol by stirring constantly.
- Παρασκευή του διαλύματος πολυμερούς μέσω διάλυσης του αστεροειδούς πολυμερούς PLGA σε χλωρίδιο μεθυλενίου (DCM) αναδεύοντας διαρκώς. - Preparation of the polymer solution by dissolving the PLGA star polymer in methylene chloride (DCM) with constant stirring.
- Προσθήκη του διαλύματος της δραστικής ουσίας που σχηματίζεται στο διάλυμα πολυμερούς στο χλωρίδιο μεθυλενίου. - Addition of the solution of the active substance formed in the polymer solution in methylene chloride.
- Γαλακτωματοποίηση του μείγματος που προκύπτει σε υδατική φάση που περιέχει πολυβινυλική αλκοόλη (PVA). - Emulsification of the resulting mixture in an aqueous phase containing polyvinyl alcohol (PVA).
-Το μικρογαλάκτωμα που προκύπτει υποβάλλεται ακολούθως σε αφαίρεση του διαλύτη μέσω εξαγωγής και εξάτμισης προκειμένου να δημιουργηθούν στερεά μικροσωματίδια. -The resulting microemulsion is then subjected to solvent removal through extraction and evaporation in order to create solid microparticles.
Μέσω της παρακάτω αναλυτικής περιγραφής καθίστανται εμφανή σε όσους έχουν εξειδικευτεί στο σχετικό αντικείμενο και άλλα πλεονεκτήματα και στόχοι της παρούσας εφεύρεσης. Through the following detailed description, other advantages and objectives of the present invention will become apparent to those skilled in the art.
ΑΝΑΛΥΤΙΚΗ ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Τα πεπτιδικά φάρμακα όπως η Οκτρεοτίδη συχνά παρουσιάζουν μικρή βιοδιαθεσιμότητα στο αίμα σε παρεντερική χορήγηση ή χορήγηση δια στόματος λόγω του σύντομου βιολογικού χρόνου ημίσειας ζωής που οφείλεται στην μεταβολική τους αστάθεια. Επομένως, είναι δύσκολο να επιτευχθεί θεραπευτικά επαρκής συγκέντρωση στο αίμα για παρατεταμένη χρονική περίοδο. Peptide drugs such as Octreotide often have low blood bioavailability when parenterally or orally administered due to their short biological half-life due to their metabolic instability. Therefore, it is difficult to achieve a therapeutically sufficient blood concentration over a prolonged period of time.
Η συμμόρφωση με τη θεραπεία αποτελεί σημαντικό παράγοντα για τα κλινικά αποτελέσματα που αφορούν ασθενείς ενός μεγάλου εύρους κλινικών περιπτώσεων. Η συμμόρφωση είναι ιδιαίτερα σημαντική στην περίπτωση σοβαρών ασθενειών κατά τις οποίες οι ασθενείς υποβάλλονται σε πολύμηνες ή πολυετείς θεραπείες και η πρόωρη διακοπή της θεραπείας ενδέχεται να επιφέρει σημαντικές επιπτώσεις στην υγεία και την ποιότητα ζωής του ασθενή. Adherence to treatment is an important factor in clinical outcomes involving patients in a wide range of clinical settings. Adherence is particularly important in the case of serious diseases in which patients undergo multi-month or multi-year treatments and premature discontinuation of treatment may have significant effects on the patient's health and quality of life.
Ανεξαρτήτως του συγκεκριμένου λόγου μη συμμόρφωσης με τη θεραπεία, η αδυναμία των ασθενών να συνεχίσουν τη λήψη των φαρμάκων όπως αυτά έχουν συνταγογραφηθεί οδηγεί σε υψηλά ποσοστά υποτροπής, νοσηλείας στο νοσοκομείο και σε ορισμένες περιπτώσεις σε υψηλό κίνδυνο θανάτου. Regardless of the specific reason for non-adherence to treatment, the inability of patients to continue taking medications as prescribed leads to high rates of relapse, hospitalization, and in some cases a high risk of death.
Για ένα ευρύ φάσμα καταστάσεων ασθενειών, οι πρόσφατες εξελίξεις στις τεχνολογίες χορήγησης φαρμάκων οδήγησαν στην ανάπτυξη καινοτόμων συστημάτων χορήγησης τα οποία στοχεύουν στη βελτίωση των θεραπευτικών αποτελεσμάτων. Μία πιθανή λύση για το πρόβλημα της ελλιπούς συμμόρφωσης με τη φαρμακευτική αγωγή είναι η ανάπτυξη νέων, συστημάτων χορήγησης φαρμάκων με μακρά διάρκεια, τα οποία αποδεσμεύουν τη δραστική ουσία σε διάστημα ημερών ή εβδομάδων μέσω μίας εφάπαξ δόσης. Οι τεχνολογίες ενέσιμων μακράς διάρκειας ενδέχεται να υπερτερούν έναντι των συμβατικών φαρμάκων βελτιώνοντας την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα μέσω παρατεταμένης διάρκειας δράσης και περιορίζοντας τα προβλήματα συμμόρφωσης καθώς και τις παρενέργειες. Δίνοντας στους ασθενείς τη δυνατότητα να λαμβάνουν την αγωγή λιγότερο συχνά, αυτές οι τεχνολογίες δημιουργούν φάρμακα τα οποία μπορεί να είναι ιδιαίτερα ευεργετικά για τη θεραπεία σοβαρών ασθενειών στις οποίες η συμμόρφωση με τη φαρμακευτική αγωγή συνδέεται στενά με βελτιωμένα αποτελέσματα. For a wide range of disease states, recent advances in drug delivery technologies have led to the development of innovative delivery systems that aim to improve therapeutic outcomes. One possible solution to the problem of poor medication adherence is the development of new, long-acting drug delivery systems that release the active substance over days or weeks through a single dose. Long-acting injectable technologies may outperform conventional drugs by improving safety and efficacy through prolonged duration of action and reducing compliance issues as well as side effects. By enabling patients to take medication less frequently, these technologies are creating drugs that may be particularly beneficial for treating serious diseases in which medication adherence is closely associated with improved outcomes.
Η παρούσα ευρεσιτεχνία προτείνει ένα σύστημα χορήγησης φαρμάκων βαθμιαίας αποδέσμευσης για παρεντερική χορήγηση πεπτιδικών φαρμάκων, όπως η Οκτρεοτίδη, σε ένα βιοδιαθέσιμο πολυμερές, όπως τα μικροσωματίδια, τα οποία ενεργοποιούν τη βαθμιαία αποδέσμευση της δραστικής ουσίας μετά από χρόνο παραμονής εντός του πολυμερούς που προστατεύει το πεπτίδιο από την ενζυματική και υδρολυτική επίδραση των βιολογικών μέσων. The present invention proposes a sustained release drug delivery system for parenteral delivery of peptide drugs, such as Octreotide, in a bioavailable polymer, such as microparticles, which enable a sustained release of the active substance after a residence time within the polymer that protects the peptide from the enzymatic and hydrolytic effect of biological media.
Δια της παρούσας εφεύρεσης, τα μικροσωματίδια οξικής Οκτρεοτίδης παράγονται από το οξικό άλας της Οκτρεοτίδης, το οποίο διανέμεται μέσω ενός βιοδιασπώμενου πολυ(λακτικούσυν-γλυκολιδικού) γλυκοζικού αστεροειδούς πολυμερούς. According to the present invention, Octreotide acetate microparticles are produced from Octreotide acetate, which is delivered through a biodegradable poly(lactic co-glycolide) glucose star polymer.
Πρέπει να ληφθούν ειδικά μέτρα για την επίτευξη διαρκούς πεπτιδικής αποδέσμευσης ώστε να διατηρείται το θεραπευτικά ενεργό επίπεδο συγκέντρωσης φαρμάκου στο πλάσμα, αποφεύγοντας τις πολύ υψηλές συγκεντρώσεις φαρμάκου στο πλάσμα οι οποίες προκαλούν ανεπιθύμητες παρενέργειες. Το μοντέλο αποδέσμευσης του πεπτιδικού φαρμάκου εξαρτάται από πληθώρα παραγόντων, όπως το είδος του πεπτιδίου και η παρουσία του σε ελεύθερη ή κάποιου άλλου είδους μορφή, π.χ. υπό μορφή άλατος. Άλλος ένας σημαντικός παράγοντας είναι η επιλογή του πολυμερούς και τα εγγενή χαρακτηριστικά του. Special measures must be taken to achieve sustained peptide release to maintain the therapeutically active plasma drug concentration level, avoiding very high plasma drug concentrations that cause unwanted side effects. The release model of the peptide drug depends on a multitude of factors, such as the type of peptide and its presence in a free or some other form, e.g. in salt form. Another important factor is the choice of polymer and its inherent characteristics.
Τα κατάλληλα αστεροειδή πολυμερή γλυκόζης που χρησιμοποιούνται στην παρασκευή μικροσωματιδίων της παρούσας εφεύρεσης έχουν ιδιαίτερα εγγενή χαρακτηριστικά όπως το λόγο λακτιδίων-γλυκολιδίων που κυμαίνεται μεταξύ 45:55 και 50:50, μέσο μοριακό βάρος κατά βάρος (Mw) που κυμαίνεται μεταξύ 45.000-65.000 Da, περιεκτικότητα γλυκόζης 0,2%, εγγενές ιξώδες 0,5-0, 6 dL/g σε CHC13. Suitable glucose star polymers used in the preparation of microparticles of the present invention have particular intrinsic characteristics such as lactide-glycolide ratio ranging between 45:55 and 50:50, weight average molecular weight (Mw) ranging between 45,000-65,000 Da, glucose content 0.2%, intrinsic viscosity 0.5-0.6 dL/g in CHCl 3 .
Το προτεινόμενο πολυμερές βάσει της παρούσας εφεύρεσης είναι το PURASORB® PDLG 5505G. Η συγκέντρωση του πολυμερούς είναι 70-90% β/κ.β., ιδανικά 70-80% β/κ.β. The proposed polymer based on the present invention is PURASORB® PDLG 5505G. The polymer concentration is 70-90% w/w, ideally 70-80% w/w.
Στους οργανικούς διαλύτες του PLGA οι οποίοι μπορούν να χρησιμοποιηθούν στην παρούσα εφεύρεση περιλαμβάνονται ενδεικτικά, αλλά όχι περιοριστικά ο οξικός αιθυλεστέρας, το τετραϋδροφουράνιο, το αιθανονιτρίλιο, το διχλωρομεθάνιο, το χλωροφόρμιο και η ακετόνη. Organic solvents of PLGA that can be used in the present invention include, but are not limited to, ethyl acetate, tetrahydrofuran, ethanenitrile, dichloromethane, chloroform, and acetone.
Στην παρούσα εφεύρεση η οξική Οκτρεοτίδη διαλύεται σε κατάλληλο οργανικό διαλύτη που δύναται να αναμειχθεί με ύδωρ, ή ιδανικά με μεθανόλη, προκειμένου να προκύψει συγκέντρωση 3-8% β/κ.β., ιδανικά 4-6% β/κ.β. In the present invention, Octreotide acetate is dissolved in a suitable organic solvent which can be mixed with water, or ideally with methanol, in order to obtain a concentration of 3-8% w/w, ideally 4-6% w/w.
Στην παρούσα εφεύρεση η διαρκής φάση αποτελείται από ένα υδατικό διάλυμα με επιφανειοδραστικό, ιδανικά πολυβινυλική αλκοόλη (PVA). Εναλλακτικά μπορούν να χρησιμοποιηθούν ως επιφανειοδραστικά ένα ή περισσότερα από τα παρακάτω: ανιονικά επιφανειοδραστικά (π.χ. στεατικό νάτριο, λαουρυλοθειικό νάτριο), μη ιονικά επιφανειοδραστικά (π.χ. πολυοξαμερή, tweens), πολυβινυλοπυρρολιδόνη, καρβοξυμεθυλοκυτταρινικό νάτριο και ζελατίνη. Τα προαναφερθέντα μπορούν να χρησιμοποιηθούν μεμονωμένα ή συνδυαστικά. In the present invention the continuous phase consists of an aqueous solution with a surfactant, ideally polyvinyl alcohol (PVA). Alternatively, one or more of the following may be used as surfactants: anionic surfactants (eg, sodium stearate, sodium lauryl sulfate), nonionic surfactants (eg, polyoxamers, tweens), polyvinylpyrrolidone, sodium carboxymethylcellulose, and gelatin. The above can be used individually or in combination.
Η διαδικασία που περιγράφεται στην παρούσα εφεύρεση έχει ως αποτέλεσμα τον σχηματισμό μικροσωματιδίων με κατανομή μεγέθους σωματιδίων 10-120 microns. The process described in the present invention results in the formation of microparticles with a particle size distribution of 10-120 microns.
Η στείρα χύμα κόνις μικροσωματιδίων της οξικής Οκτρεοτίδης είναι λευκή έως υπόλευκη κόνις ελευθέρας ροής. Η φαρμακευτική ουσία με τη μορφή της οξικής Οκτρεοτίδης είναι ομοιόμορφα κατανεμημένη εντός των μικροσωματιδίων τα οποία αποτελούνται από ένα αστεροειδές πολυμερές γλυκόζης, πολύ [D ,Ε-λακτιδίου-συν-γλυκολιδίου] . Στα μικροσωματίδια προστίθεται στείρα μαννιτόλη για τη βελτίωση της δημιουργίας εναιωρήματος. Octreotide acetate microparticle sterile bulk powder is a free-flowing white to off-white powder. The medicinal substance in the form of Octreotide acetate is uniformly distributed within the microparticles which are composed of a star polymer of glucose, poly[D,E-lactide-co-glycolide]. Sterile mannitol is added to the microparticles to improve suspension formation.
Η κόνις που προκύπτει πληρώνεται σε φιαλίδια. Η κόνις στα φιαλίδια ανασυστήνεται με διαλυτικό μέσο προκειμένου να δημιουργηθεί ένα ενέσιμο εναιώρημα οξικής Οκτρεοτίδης. Σχηματίζεται ένα γαλακτώδες εναιώρημα και το περιεχόμενο του φιαλιδίου μεταφέρεται στη σύριγγα για τη χορήγηση στον ασθενή μέσω συσκευής πρόσβασης χωρίς βελόνα. The resulting powder is filled into vials. The powder in the vials is reconstituted with a diluent to create an octreotide acetate injectable suspension. A milky suspension is formed and the contents of the vial are transferred to the syringe for administration to the patient via a needle-free access device.
Το αραιωτικό μέσο που χρησιμοποιείται για το ενέσιμο εναιώρημα οξικής Οκτρεοτίδης είναι ένα διαυγές, άχρωμο διάλυμα με βάση το ύδωρ, το οποίο αποτελείται από καρβοξυμεθυλοκυτταρινικό νάτριο, μαννιτόλη, πολυοξαμερές και ύδωρ κατάλληλο για έγχυση. The diluent used for Octreotide acetate suspension for injection is a clear, colorless water-based solution consisting of sodium carboxymethylcellulose, mannitol, polyoxamer and water suitable for injection.
Ο Πίνακας 1 παρακάτω απεικονίζει το προτιμώμενο σκεύασμα βάσει της παρούσας εφεύρεσης: Table 1 below illustrates the preferred formulation according to the present invention:
Πίνακας 1: Σκεύασμα 1 Table 1: Formulation 1
Η διαδικασία παρασκευής που ακολουθήθηκε για την παρασκευή του Σκευάσματος 1 περιλαμβάνει τα κάτωθι στάδια: The manufacturing process followed for the preparation of Formulation 1 includes the following steps:
- Παρασκευή του διαλύματος PVA μέσω προσθήκης PVA στο ύδωρ κατάλληλο για έγχυση (WFI) και ρύθμιση με άνυδρο όξινο φωσφορικό δινάτριο και όξινο φωσφορικό διένυδρο κάλιο. - Preparation of the PVA solution by adding PVA to water suitable for injection (WFI) and conditioning with anhydrous disodium hydrogen phosphate and potassium hydrogen phosphate dihydrate.
- Παρασκευή ενός διαλύματος πολυμερούς μέσω της διάλυσης ενός αστεροειδούς πολυμερούς σε χλωρίδιο μεθυλενίου. - Preparation of a polymer solution by dissolving a star polymer in methylene chloride.
- Παρασκευή ενός διαλύματος δραστικής ουσίας μέσω της διάλυσης οξικής Οκτρεοτίδης σε μεθανόλη. - Preparation of an active substance solution by dissolving Octreotide acetate in methanol.
- Παρασκευή ενός διαλύματος δραστικής ουσίας και πολυμερούς μέσω της προσθήκης διαλύματος δραστικής ουσίας στο διάλυμα πολυμερούς. - Preparation of an active substance and polymer solution by adding the active substance solution to the polymer solution.
- Διήθηση. - Filtration.
- Γαλακτωματοποίηση του διηθημένου διαλύματος δραστικής ουσίας και πολυμερούς καθώς και του διηθημένου ρυθμισμένου διαλύματος PVA για τη δημιουργία ενός γαλακτωματοποιημένου εναιωρήματος. - Emulsification of the filtered solution of active substance and polymer as well as the filtered buffered PVA solution to create an emulsified suspension.
- Εξαγωγή διαλύτη και εξάτμιση. - Solvent extraction and evaporation.
- Ιζηματοποίηση του εναιωρήματος. - Sedimentation of the suspension.
- Απομάκρυνση υπερκείμενου υγρού. - Removal of supernatant liquid.
- Διήθηση ιζήματος. - Sediment filtration.
- Κοσκίνισμα. - Sifting.
- Αποστράγγιση ύδατος από τη μάζα μικροσωματιδίων που έχει συγκεντρωθεί στα κόσκινα. - Ξήρανση. - Drainage of water from the mass of microparticles that has accumulated in the sieves. - Drying.
- Συγκέντρωση αποξηραμένης κόνεως. - Concentration of dried powder.
- Πλήρωση της αποξηραμένης κόνεως σε φιαλίδια. - Filling the dried powder into vials.
Ενόσω η παρούσα εφεύρεση περιγράφεται αναφορικά με τη συγκεκριμένη προσέγγιση, όσοι είναι γνώστες του αντικειμένου αντιλαμβάνονται ότι ενδέχεται να γίνουν αρκετές αλλαγές και τροποποιήσεις στην εφεύρεση, χωρίς ωστόσο να υπάρξουν αποκλίσεις από το πνεύμα και τον στόχο αυτής, όπως αναφέρεται στο παράρτημα των αξιώσεων. While the present invention is described with reference to this particular approach, those skilled in the art will appreciate that several changes and modifications may be made to the invention without departing from the spirit and object thereof as set forth in the appended claims.
Claims (9)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GR20170100425A GR1009392B (en) | 2017-09-19 | 2017-09-19 | Pharmaceutical composition comprising a peptide drug and method for the preparation thereof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GR20170100425A GR1009392B (en) | 2017-09-19 | 2017-09-19 | Pharmaceutical composition comprising a peptide drug and method for the preparation thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| GR1009392B true GR1009392B (en) | 2018-10-25 |
Family
ID=65237465
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| GR20170100425A GR1009392B (en) | 2017-09-19 | 2017-09-19 | Pharmaceutical composition comprising a peptide drug and method for the preparation thereof |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| GR (1) | GR1009392B (en) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0469520A2 (en) * | 1990-08-01 | 1992-02-05 | Sandoz Ag | Polyactide preparation and purification |
| US5538739A (en) * | 1989-07-07 | 1996-07-23 | Sandoz Ltd. | Sustained release formulations of water soluble peptides |
| WO2011112576A1 (en) * | 2010-03-10 | 2011-09-15 | Ambrilia Biopharma Inc. | Microspheres for sustained release of octreotide acetate |
-
2017
- 2017-09-19 GR GR20170100425A patent/GR1009392B/en active IP Right Grant
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5538739A (en) * | 1989-07-07 | 1996-07-23 | Sandoz Ltd. | Sustained release formulations of water soluble peptides |
| EP0469520A2 (en) * | 1990-08-01 | 1992-02-05 | Sandoz Ag | Polyactide preparation and purification |
| WO2011112576A1 (en) * | 2010-03-10 | 2011-09-15 | Ambrilia Biopharma Inc. | Microspheres for sustained release of octreotide acetate |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2846823T3 (en) | Organic compounds | |
| ES2855349T3 (en) | Risperidone Composition of Controlled Release Microspheres | |
| EP2968577B1 (en) | High drug load buprenorphine microspheres and method of producing the same | |
| JP5222550B2 (en) | Sustained release composition and method for producing the same | |
| KR20040018407A (en) | A bioactive agent delivering system comprised of microparticules within a biodegradable to improve release profiles | |
| KR101583351B1 (en) | Sustained-release microspheres enhancing removal rate of residual solvent and method of manufacturing thereof | |
| KR101708517B1 (en) | Octreotide depot formulation with constantly high exposure levels | |
| US7820202B2 (en) | Extended release particle dispersion | |
| JP5507447B2 (en) | Sustained release composition comprising somatostatin derivatives in microparticles | |
| JP2017509661A (en) | Preparation of peptide-filled PLGA microspheres with sustained release characteristics | |
| KR20210007924A (en) | Long-lasting composition comprising rivastigmine and method for preparing the same | |
| JP2012512147A5 (en) | ||
| KR20100110848A (en) | Sustained release formulation comprising octreotide and three linear polylactide-co-glycolide polymers | |
| KR20130100464A (en) | Entecavir microsphere and pharmaceutical composition for parenteral administration comprising the same | |
| GR1009392B (en) | Pharmaceutical composition comprising a peptide drug and method for the preparation thereof | |
| CN103127006A (en) | Dexlansoprazole composition for injection and preparation method thereof | |
| US20190117573A1 (en) | Composition and method of preparation of risperidone extended release preparation | |
| GR1009871B (en) | Pharmaceutical composition comprising naltrexone microspheres and method of preparation thereof | |
| CN1526372A (en) | Long-acting injection capable of inhibiting abrupt release effect | |
| CN101134012A (en) | Method for producing injectable drug administration preparations using mixed polyacid anhydride as the carrier for middle-size or small molecule medicament and application thereof | |
| US11992559B2 (en) | Microsphere formulations comprising lurasidone and methods for making and using the same | |
| CN102274164A (en) | Sustained release gel for injection for paliperidone and paliperidone derivative | |
| CN109620815B (en) | Oral preparation of class IV medicines with enteric protection layer BCS classification and preparation thereof | |
| KR20220170782A (en) | Sustained-release formulation composition comprising semaglutide or pharmaceutically acceptable salt thereof | |
| CN108721214B (en) | Netupidan and palonosetron compound nanoparticle solution, nanoparticles, preparation method and application |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PG | Patent granted |
Effective date: 20190125 |