FR3144299A1 - Systèmes d’analyse d’un échantillon biologique gazeux par spectroscopie térahertz dans le domaine temporel - Google Patents
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Abstract
Selon un aspect, la présente description concerne un système d’analyse (100) d’un échantillon biologique gazeux comprenant un dispositif de recueil (110) dudit échantillon biologique gazeux; un dispositif de mesure de spectroscopie dans le domaine temporel (120) comprenant une cellule d’analyse de gaz (122) configurée pour recevoir l’échantillon biologique gazeux et des moyens de détection électromagnétique configurés pour détecter au moins une première trace temporelle d’échantillon (Es(t)), chaque trace temporelle d’échantillon résultant d’une détection cohérente d’un faisceau échantillon issu de la cellule d’analyse de gaz traversée par un faisceau d’excitation THz; une unité de traitement (130) comprenant un module d’apprentissage automatique pré-entraîné pour la détection d’au moins un état d’un sujet, l’unité de traitement étant configurée pour calculer un estimateur échantillon à partir de ladite au moins une trace temporelle d’échantillon et déterminer à partir dudit estimateur et au moyen du module d’apprentissage automatique, ledit au moins un état du sujet. Fig. 1A
Description
La présente description concerne des systèmes d’analyse d’un échantillon biologique gazeux par spectroscopie térahertz (THz) dans le domaine temporel, notamment à des fins de diagnostic. La présente description concerne plus particulièrement des systèmes d’analyse de l’air expiré d’un patient (humain ou animal).
L’analyse des composés organiques volatils (COV) se trouvant dans l’air expiré (haleine) d’un patient a de nombreuses applications, comme par exemple le diagnostic de pathologies telles que l’asthme, le diabète ou certains cancers (voir [Réf. 1]).
Deux principales méthodologies sont connues aujourd’hui pour procéder à une telle analyse.
Une première méthodologie consiste à analyser de façon systématique l’ensemble des composés organiques volatils, par exemple en utilisant la spectroscopie de masse (voir [réf. 2]). Cependant, un instrument pour la spectroscopie de masse est coûteux.
Une deuxième méthodologie consiste à focaliser l’analyse sur un ou quelques composés volatiles à l’aide d’un « nez électronique » nettement moins couteux mais qui ne peut pas s’intéresser à l’ensemble des 3500 composés organiques volatiles présents dans l’haleine (voir [Réf. 3]).
Récemment, il a été démontré (voir [Réf. 4]) que la spectroscopie térahertz (THz) dans le domaine temporel, et notamment grâce à une méthode de super résolution telle que décrite dans [Réf. 4] peut s’avérer particulièrement efficace pour mesurer les concentrations relatives de centaines de composants volatiles d’un échantillon biologique. Un spectromètre tel que décrit dans [Réf. 4] permet ainsi une analyse de l’haleine avec une très bonne sensibilité.
Cependant, l’application d’une telle méthode au diagnostic n’est pas envisagée. En effet, appliquer l’enseignement de [Réf. 4] au diagnostic nécessiterait une connaissance des spectres de tous les composants spécifiques à une pathologie.
Dans [Réf. 5] il a également été proposé, en utilisant la spectroscopie térahertz (THz) dans le domaine temporel, de déterminer des raies ou combinaisons de raies spectrales de l’acétone dans l’air exhalé, pour des patients atteints de diabète et des patients sains, à des fins de diagnostic.
Pour élargir l’enseignement de [Réf.5] aux diagnostics de différentes pathologies, il serait donc nécessaire d’avoir une connaissance a priori des spectres des composants organiques volatiles ainsi que la connaissance des bouquets de COV marqueurs d’une pathologie donnée. Cependant, cette connaissance a priori serait laborieuse à établir pour un grand nombre de pathologies.
La présente description propose un système d’analyse d’un échantillon biologique gazeux et notamment un système d’analyse de l’haleine, qui permet un diagnostic rapide de pathologies prédéfinies sans connaissances a priori ni des bouquets de COV marqueurs d’une pathologie donnée, ni des spectres des composants organiques volatiles.
Dans la présente description, le terme « comprendre » signifie la même chose que « inclure », « contenir », et est inclusif ou ouvert et n’exclut pas d’autres éléments non décrits ou représentés. En outre, dans la présente description, le terme « environ » ou « sensiblement » signifie la même chose que « présentant une marge inférieure et/ou supérieure à 10%, par exemple 5% », de la valeur respective.
La présente description a pour objet, selon un premier aspect, un système d’analyse d’un échantillon biologique gazeux comprenant :
- un dispositif de recueil dudit échantillon biologique gazeux;
- un dispositif de mesure de spectroscopie dans le domaine temporel (120) comprenant:
- une cellule d’analyse de gaz configurée pour recevoir l’échantillon biologique gazeux recueilli;
- des moyens d’émission électromagnétique configurés pour émettre dans la cellule d’analyse de gaz, un faisceau d’excitation THz sensiblement collimaté;
- des moyens de détection électromagnétique configurés pour détecter au moins une première trace temporelle d’échantillon, chaque trace temporelle d’échantillon résultant d’une détection cohérente d’un faisceau échantillon THz issu de la cellule d’analyse de gaz traversée par le faisceau d’excitation THz;
- une unité de traitement comprenant un module d’apprentissage automatique pré-entraîné pour la détection d’au moins un état d’un sujet, l’unité de traitement étant configurée pour :
- calculer un estimateur échantillon à partir de ladite au moins une trace temporelle d’échantillon;
- déterminer à partir dudit estimateur et au moyen du module d’apprentissage automatique, ledit au moins un état du sujet.
- un dispositif de recueil dudit échantillon biologique gazeux;
- un dispositif de mesure de spectroscopie dans le domaine temporel (120) comprenant:
- une cellule d’analyse de gaz configurée pour recevoir l’échantillon biologique gazeux recueilli;
- des moyens d’émission électromagnétique configurés pour émettre dans la cellule d’analyse de gaz, un faisceau d’excitation THz sensiblement collimaté;
- des moyens de détection électromagnétique configurés pour détecter au moins une première trace temporelle d’échantillon, chaque trace temporelle d’échantillon résultant d’une détection cohérente d’un faisceau échantillon THz issu de la cellule d’analyse de gaz traversée par le faisceau d’excitation THz;
- une unité de traitement comprenant un module d’apprentissage automatique pré-entraîné pour la détection d’au moins un état d’un sujet, l’unité de traitement étant configurée pour :
- calculer un estimateur échantillon à partir de ladite au moins une trace temporelle d’échantillon;
- déterminer à partir dudit estimateur et au moyen du module d’apprentissage automatique, ledit au moins un état du sujet.
Le faisceau d’excitation THz comprend de manière connue (voir par exemple [Réf. 4]) des impulsions électromagnétiques émises avec une période donnée et un spectre formé d’un peigne de fréquences prédéterminées. Le faisceau échantillon THz résulte de la convolution du faisceau d’excitation THz avec une fonction qui dépend de paramètres physiques caractéristiques de l’échantillon biologique gazeux, par exemple le coefficient d’absorption et/ou l’indice de réfraction de l’échantillon, cette fonction étant appelée fonction de transfert de l’échantillon.
Une détection cohérente du faisceau échantillon THz est une détection sensible à l'effet de l'échantillon biologique gazeux sur l'amplitude et la phase du faisceau d’excitation THz incident.
De façon connue, une telle détection cohérente comprend, dans des exemples de réalisation, la génération d'une impulsion térahertz ultracourte (à large bande passante) à partir d'une impulsion optique femtoseconde encore plus courte, émise par exemple par un laser Ti-saphir. L’impulsion optique est d'abord divisée pour fournir une impulsion de sonde optique dont la longueur de trajet est ajustée à l'aide d'une ligne à retard optique. L'impulsion de sonde optique illumine un détecteur téraherz qui est sensible au champ électrique du faisceau échantillon THz résultant au moment où l'impulsion de sonde optique est envoyée sur le détecteur. En faisant varier la longueur du trajet parcouru par l'impulsion de sonde optique, une trace temporelle est ainsi mesurée en fonction du temps La réponse d'un échantillon peut être calibrée au moyen d’une trace temporelle de référence, obtenue dans les mêmes conditions expérimentales mais avec l'échantillon retiré, par exemple.
Les déposants ont montré que le système d’analyse d’un échantillon biologique gazeux selon le premier aspect permet un diagnostic rapide de pathologies prédéfinies sans connaissances a priori ni des bouquets de COV marqueurs d’une pathologie donnée, ni des spectres des composants organiques volatiles grâce à un traitement des traces temporelles d’échantillon et non des spectres. Ce traitement est fait au moyen d’un module d’apprentissage automatique pré-entraîné, appelé aussi « module de prédiction » dans la présente description. L’utilisation d’un tel module de prédiction permet en outre, dans des exemples de réalisation, d’augmenter la performance de prédiction du module en continuant à entraîner le module de prédiction avec des nouvelles données acquises lors d’une utilisation clinique du système d’analyse.
Selon un ou plusieurs exemples de réalisation, le dispositif de mesure de spectroscopie dans le domaine temporel est configuré pour détecter en outre au moins une première trace temporelle de référence ; et ledit estimateur échantillon est calculé à partir de ladite au moins une trace temporelle d’échantillon et de ladite au moins une trace temporelle de référence.
Selon un ou plusieurs exemples de réalisation, les moyens de détection sont configurés pour détecter une pluralité de traces temporelles d’échantillon, l’estimateur échantillon étant calculé à partir de ladite pluralité de traces temporelles d’échantillon.
Dans des exemples de réalisation, un estimateur échantillon est par exemple obtenu à partir d’une moyenne desdites traces temporelles d’échantillon.
Selon un ou plusieurs exemples de réalisation, le module d’apprentissage automatique est pré-entraîné au moyen d’un réseau de neurone convolutif.
Selon un ou plusieurs exemples de réalisation, le dispositif de recueil est configuré pour le recueil du souffle d’un patient et comprend un tube de recueil du souffle.
Dans des exemples de réalisation, le dispositif de recueil comprend en outre des moyens de détection du gaz carbonique configurés pour détecter le gaz carbonique dans le souffle recueilli, une première électrovanne et des moyens de contrôle de la première électrovanne configurés pour ouvrir l’électrovanne lorsque le gaz carbonique détecté dépasse une valeur seuil prédéterminée, le souffle recueilli pouvant alors être aspirée vers la cellule d’analyse de gaz.
Dans des exemples de réalisation, le dispositif de recueil comprend en outre une enceinte intermédiaire configurée pour recevoir au moins une fraction du souffle recueilli, une deuxième électrovanne et des moyens de contrôle de la deuxième électrovanne configurés pour ouvrir ladite deuxième électrovanne, le souffle recueilli pouvant alors être aspirée vers la cellule d’analyse de gaz et fermer ladite deuxième électrovanne lorsque une pression dans la cellule d’analyse de gaz atteint une valeur seuil prédéterminée.
Selon un ou plusieurs exemples de réalisation, le dispositif de recueil est configuré pour le recueil d’un échantillon biologique liquide et comprend des moyens de production, à partir de l’échantillon biologique liquide, d’un échantillon biologique gazeux. Un échantillon biologique liquide est par exemple un échantillon d’urine, de transpiration ou de salive.
Selon un ou plusieurs exemples de réalisation, les moyens d’émission électromagnétique et les moyens de détection électromagnétique comprennent chacun un phare téraherz, chacun des phares téraherz comprenant une antenne, un miroir de renvoi, par exemple un miroir parabolique et un support configuré pour maintenir de façon solidaire ladite antenne et ledit miroir de renvoi.
Il est ainsi possible d’obtenir un faisceau téraherz collimaté à partir d’une source ponctuelle divergeante, sans utilisation d’une lentille téraherz qui génère des pertes de signal. L’orientation du faisceau téraherz est par ailleurs facilitée. Notamment, on peut prévoir pour l’antenne et/ou pour le miroir de renvoi une platine configurée pour le positionnement et/ou l’orientation de ladite antenne ou dudit miroir de renvoi, ce qui présente un autre avantage par rapport à l’utilisation d’une lentille téraherz.
Selon un ou plusieurs exemples de réalisation, le système d’analyse d’un échantillon biologique gazeux selon comprend en en outre :
- une base de données comprenant, pour un ensemble de sujets, au moins une trace temporelle d’échantillon associée à un état du sujet, et
- un module d’entraînement pour l’entraînement du module d’apprentissage automatique à partie de données de la base de données ;
- l’unité de traitement étant configurée en outre pour envoyer ladite au moins une trace temporelle d’échantillon générée par le dispositif de mesure de spectroscopie dans le domaine temporel vers ladite base de données.
- une base de données comprenant, pour un ensemble de sujets, au moins une trace temporelle d’échantillon associée à un état du sujet, et
- un module d’entraînement pour l’entraînement du module d’apprentissage automatique à partie de données de la base de données ;
- l’unité de traitement étant configurée en outre pour envoyer ladite au moins une trace temporelle d’échantillon générée par le dispositif de mesure de spectroscopie dans le domaine temporel vers ladite base de données.
La base de données est avantageusement enregistrée de façon dématérialisée («cloud» selon l’expression anglosaxonne).
Un tel système permet en outre une mise à jour du module d’apprentissage automatique pendant l’utilisation clinique du système d’analyse.
D’autres avantages et caractéristiques de la technique présentée ci-dessus apparaîtront à la lecture de la description détaillée ci-dessous, faite par référence aux figures dans lesquelles :
- La
- La
- La
- La
- La
- La
- La
- La
- La
- La
Dans les différents modes de réalisation qui vont être décrits par référence aux figures, des éléments semblables ou identiques portent les mêmes références.
Dans la description détaillée qui suit, seuls certains modes de réalisation sont décrits en détails pour assurer la clarté de l’exposé mais ces exemples ne visent pas à limiter la portée générale des principes ressortant de la présente description.
Les différents modes de réalisation et aspects décrits dans la présente description peuvent être combinés ou simplifiés de multiples manières. En particulier, les étapes des différents procédés peuvent être répétées, interverties, exécutées en parallèle, sauf précision contraire.
La illustre un premier exemple d’un système d’analyse 100 d’un échantillon biologique gazeux selon la présente description.
Le système d’analyse comprend un dispositif de recueil 110 de l’échantillon et un dispositif de mesure 120 de spectroscopie dans le domaine temporel (ou TDS selon l’abréviation de l’expression anglo-saxonne «Time Domain Spectroscopy»). Le dispositif 120 de spectroscopie dans le domaine temporel comprend une cellule d’analyse de gaz 122 configurée pour recevoir l’échantillon biologique gazeux recueilli et dont un exemple sera décrit plus en détails au moyen de la . Le dispositif 120 de spectroscopie dans le domaine temporel comprend en outre des moyens d’émission électromagnétique 124, 126 configurés pour émettre, dans la cellule d’analyse de gaz, un faisceau d’excitation THz sensiblement collimaté et des moyens de détection 128 configurés pour détecter au moins une première trace temporelle d’échantillon résultant d’une détection cohérente d’un faisceau échantillon issu de la cellule de gaz illuminée par le faisceau d’excitation. Le faisceau échantillon résulte en pratique de la convolution du faisceau d’excitation avec une fonction de transfert de l’échantillon gazeux à analyser. Le système d’analyse 100 comprend également une unité de traitement 130 comprenant un module d’apprentissage automatique pré-entraîné pour la détection d’au moins un état d’un sujet. Comme cela sera expliqué plus en détails par la suite, l’unité de traitement 130 est configurée pour calculer un estimateur à partir de ladite au moins une trace temporelle d’échantillon et déterminer à partir dudit estimateur et au moyen du module d’apprentissage automatique, ledit au moins un état du sujet. Dans l’exemple de la , le système d’analyse 100 comprend en outre une pompe à vide 150 configurée pour vider la cellule d’analyse de gaz 122 via un tube et des électrovannes, comme cela sera décrit plus en détails au moyen de la et un ensemble 140 de microcontrôleur(s) et/ou capteur(s), en connexion avec la pompe à vide 150, la cellule d’analyse de gaz 122 et l’unité de traitement 130, comme cela sera décrit plus en détails par la suite.
En opération, comme illustré sur la et selon des exemples de réalisation, l’échantillon gazeux passe par le dispositif de recueil 110, par exemple un dispositif de recueil du souffle d’un patient ; une partie de l’échantillon traverse le dispositif de recueil et une partie est aspirée via un capillaire en dérivation 111. Le chemin de l’échantillon biologique gazeux est indiqué par des flèches simples sur la . Le recueil de souffle comprend par exemple un tube, par exemple un tube en PTFE. Le tube présente par exemple un diamètre compris entre environ 10 mm et environ 15 mm et une longueur comprise entre environ 20 cm et environ 40 cm. Le tube dans l’exemple du dispositif de recueil du souffle 110 illustré sur la comprend une extrémité ouverte à l’air libre pour permettre la circulation du souffle. Cela permet d’une part de ne pas entraîner d’effet d’aspiration du sujet, la cellule 122 étant sous vide, et d’autre part de permettre de recueillir dans la cellule la partie du souffle que l’on veut analyser. Par exemple, si on veut analyser l’air venant du fond des poumons, l’aspiration du souffle dans la cellule pourra être déclenchée vers la fin de l’expiration. Au contraire, si on veut analyser l’air qui vient de la bouche ou des bronches, on pourra déclencher l’aspiration le plus tôt possible dans l’expiration.
Le capillaire 111 débouche selon des exemples dans une enceinte intermédiaire (non représentée sur la mais décrite plus en détails sur la ) puis dans la cellule d’analyse de gaz 122 du dispositif de mesure 120 de spectroscopie dans le domaine temporel, où il est analysé.
Comme expliqué précédemment, pour l’analyse de l’échantillon gazeux, le dispositif 120 de spectroscopie dans le domaine temporel comprend une des moyens d’émission/détection électromagnétique 124, 125, un émetteur THz 126 ainsi qu’un récepteur THz 128.
Des émetteurs/récepteurs THz configurés pour l’émission/réception d’impulsions dans la bande fréquence du THz (c’est-à-dire entre environ 0,2 Thz et environ 8 Thz) sont connus de l’homme de l’art.
Dans des exemples de réalisation, l’émetteur 126 et le récepteur 128, appelés « phares THz » dans la présente description, comprend une antenne et un collimateur, par exemple une lentille ou un miroir parabolique. Des exemples de phares THz seront décrits plus en détails au moyen de la .
Les moyens d’émission électromagnétique 124 comprennent par exemple et de façon connue un laser femtoseconde impulsionnel, par exemple un laser Ti-saphir, et une ligne à retard ; en opération, une impulsion femtoseconde est séparée en une première impulsion dirigée vers l’antenne de l’émetteur THz 126 et en une deuxième impulsion, ou impulsion de sonde optique, dirigée vers l’antenne de du récepteur THz 128 après avoir subi un retard temporel variable grâce à la ligne à retard.
Le laser femtoseconde est par exemple un laser impulsionnel en peigne de fréquence configuré pour exciter l’antenne du phare THz 126 (émetteur), les impulsions femtosecondes étant acheminées au niveau de l’antenne par exemple par une fibre optique 127. L’antenne du phare Thz 126 comprend par exemple un élément semi-conducteur et des électrodes polarisées. L’illumination de l’élément semi-conducteur à une énergie supérieure à l’énergie de bande interdite permet de générer des porteurs libres. Le semi-conducteur passe donc d’un état isolant à un état conducteur engendrant un courant électrique entre les électrodes polarisées de l’antenne. Il en résulte l’émission d’une impulsion THz. L’impulsion THz est dirigée au moyen du collimateur dans la cellule 122 à travers l’échantillon biologique gazeux à étudier pour former un faisceau d'excitation THz.
Un exemple d’un faisceau d'excitation THz est représenté sur la (schéma de gauche). Il comprend par exemple des impulsions électromagnétiques 10 émises périodiquement avec une période T ; il est caractérisé par un spectre 11 (schéma de droite) consistant en un peigne de fréquences. Les impulsions 10 ont une durée comprise entre plusieurs centaines de femtosecondes et quelques picosecondes. La fréquence de répétition (égale à 1/T) du laser peut varier entre 1 GHz à une fréquence inférieure à 1 Hz.
Chaque impulsion THz après traversée de l’échantillon est dirigée vers l’antenne du phare THz 128 (récepteur) au moyen du collimateur du phare THz 128 pour former un faisceau échantillon THz qui résulte de la convolution du faisceau excitation THz avec une fonction de transfert associée à l’échantillon biologique gazeux et qui dépend de paramètres caractéristiques de l’échantillon, notamment son absorption.
Le champ électrique des impulsions térahertz est mesuré au niveau de l’antenne du phare THz 128 éclairée simultanément par l’impulsion de sonde optique acheminée sur l’antenne du phare THz 128 par exemple au moyen d’une fibre optique 129, ladite impulsion de sonde optique ayant subi un retard par rapport à l’impulsion optique envoyée sur l’antenne du phare THz 126 (émetteur) grâce à la ligne à retard des moyens d’émission électromagnétique 124. Le signal électrique généré au niveau de l’antenne peut être amplifié, puis détecté par des moyens de détection électrique 125. Les moyens de détection électrique 125 mesurent ainsi un champ électrique en fonction du temps, sur des échelles allant de la femtoseconde à plusieurs centaines de picosecondes ou même de nanosecondes. Une détection cohérente du faisceau échantillon THz est ainsi obtenue.
Ainsi, comme illustré sur la , la mesure en fonction du temps peut être réalisé au moyen d'un échantillonnage photoconducteur ou électro-optique, comme expliqué par exemple dans [Réf. 4]. La ligne à retard comprend par exemple des miroirs montés sur un étage motorisé de translation, introduisant un retard ayant une excursion temporelle maximale tmax. L'échantillonnage temporel peut également être réalisé par battement de deux peignes fréquentiels dont le taux de répétition est légèrement différent (technique dite HASSOPS). L'intervalle de temps entre deux mesures est appelé période d'échantillonnage ts, avec échantillonnage de fréquence fs= 1/ts. L’excursion temporelle tmaxest la plage temporelle sur laquelle est réalisée la mesure du champ électrique ; on appelle trace temporelle d’échantillon Es(t) ladite mesure du champ électrique en fonction du temps. Une période d'échantillonnage typique tsest comprise entre environ 10 et 50 fs. Elle dépend de la cadence à laquelle le laser femtoseconde envoie des impulsions optiques. La capacité à mesurer directement le champ électrique de l'impulsion THz plutôt que l'énergie moyennée donne accès à la fois à la phase et à l'amplitude de la forme d'onde, et fournit ainsi des informations sur le coefficient d'absorption et l'indice de réfraction de l'échantillon. Le cas échéant, on appelle trace temporelle de référence Eref(t) ladite mesure du champ électrique en fonction du temps dans des conditions de référence, par exemple dans les mêmes conditions expérimentales, mais sans l'échantillon.
La illustre des exemples d’une trace temporelle d’échantillon Es(t) et d’une trace temporelle de référence Eref(t) ainsi détectées.
L’unité de traitement 130 reçoit les traces temporelles générées par les moyens de détection électrique 125.
L’unité de traitement 130 peut comprendre un ou plusieurs ordinateurs ou unités de calcul. Plus généralement, lorsque dans la présente description, il est fait référence à des étapes de calcul ou traitement pour la mise en œuvre notamment d’étapes de procédés, il est entendu que chaque étape de calcul ou traitement peut être mis en œuvre par logiciel, hardware, firmware, microcode ou toute combinaison appropriée de ces technologies. Lorsqu’un logiciel est utilisé, chaque étape de calcul ou traitement peut être mise en œuvre par des instructions de programme d’ordinateur ou du code logiciel. Ces instructions peuvent être stockées ou transmises vers un support de stockage lisible par un ordinateur (ou unité de calcul) et/ou être exécutées par un ordinateur (ou unité de calcul) afin de mettre en œuvre ces étapes de calcul ou traitement.
L’unité de traitement communique avec le TDS 120 pour envoyer des requêtes et récupérer les traces temporelles afin de les enregistrer et de les traiter. L’unité de traitement peut également interagir avec l’ensemble 140 comprenant microcontrôleur(s) et/ou capteur(s). Par exemple, un microcontrôleur peut permettre d’automatiser un circuit de vannes (Voir ) et/ou avoir une action pour le contrôle de la pompe à vide 150. Un ou plusieurs capteurs peuvent permettre de mesurer différents paramètres (pression dans la cellule, température, CO2dans le souffle du patient, etc.). L’unité de traitement peut alors envoyer des requêtes vers les capteurs ou une consigne vers le microcontrôleur et les valeurs mesurées par les capteurs être envoyées vers l’unité de traitement.
La illustre plus en détails et selon un exemple, le fonctionnement d’un système d’analyse d’un échantillon biologique au niveau de la cellule d’analyse de gaz 122.
Dans cet exemple, le dispositif de recueil 110 comprend un tube 112 de recueil de l’haleine et un capteur 115 de gaz carbonique (CO2) agencé par exemple en entrée du tube, configuré pour mesurer le CO2dans l’haleine d’un patient. A partir d’une valeur seuil prédéterminée de CO2, l’unité de traitement peut commander l’ouverture d’une électrovanne 212 agencée sur le conduit en dérivation 111 pour aspirer le souffle vers une enceinte tubulaire 220 de la cellule d’analyse de gaz 122. L’enceinte tubulaire 220 est par exemple un tube en Inox avec des raccords pour relier les différentes entrées et sorties de gaz et les capteurs.
Une électrovanne 214 peut être prévue pour s’ouvrir jusqu’à ce qu’une consigne en pression dans l’enceinte 220 soit respectée.
Une enceinte intermédiaire 215 peut également être prévue pour recueillir le souffle pendant le prélèvement. Cela permet par exemple de recueillir une fraction du souffle, par exemple toute la fraction alvéolaire du souffle, c’est-à-dire l’air présent dans les poumons. Une vanne 212 permet de recueillir dans l’enceinte intermédiaire 215 la fraction du souffle souhaitée.
L’ouverture de la vanne 214 permet alors de remplir l’enceinte tubulaire 220 jusqu’à une pression choisie pour l’analyse ; par exemple, si on veut faire une mesure à 10 mbar, on ne remplit l’enceinte tubulaire qu’avec 10 mbar de gaz compris dans l’enceinte intermédiaire 215.
Lorsque la vidange de l’enceinte 220 est demandée, une électrovanne 222 peut s’ouvrir pour vider l’enceinte 220.
Un élément chauffant 230, par exemple un fil chauffant, peut être prévu pour réguler la température de la cellule. Une jauge de pression peut être prévue pour mesurer la pression dans la cellule.
Dans l’exemple de la , les phares THz (émetteur 255, récepteur 265) sont placés dans des enceintes 250, 260, en face de fenêtres 253, 263 respectivement, par exemple des fenêtres inclinées à angle de Brewster. Les fenêtres 253, 263 sont portées par des supports qui peuvent être reliés mécaniquement à l’enceinte 220 au moyen de pièces 254, 264, par exemple des colliers de serrage.
Les enceintes 250 et 260, par exemple des boîtes en plexiglass, peuvent être configurées pour permettre de purger l’atmosphère entre les antennes des phares THz 255, 265 et les fenêtres 253, 263 afin de se débarrasser de l’eau présent dans l’air et qui pourrait perturber la mesure. En effet, entre l’antenne du phare THz et la fenêtre, le faisceau se propage à l’air libre, qui est naturellement chargé en eau. L’eau étant visible dans la bande THz, elle introduit un biais dans le signal de mesure. Ainsi, remplir les enceintes 250 et 260 d’un gaz inerte, par exemple le diazote invisible dans la bande THz, permet de chasser l’air et l’eau qu’elle comporte pour saturer l’atmosphère des enceintes en diazote et générer une atmosphère inerte).
La illustre un autre exemple d’un dispositif de recueil 210 configuré pour recevoir un échantillon liquide, par exemple un échantillon d’urine, de salive ou de transpiration.
Un tel dispositif de recueil peut être connecté à une enceinte tubulaire 220 d’une cellule d’analyse de gaz 122 telle que représentée sur la , en remplacement des éléments 110, 111, 112, 115, 212, 214, 215.
Le dispositif de recueil 210 comprend une éprouvette 211 munie d’un raccord pour le vide (non représenté), une vanne pointeau 213 permettant de réguler le flux qui entre dans la cellule d’analyse de gaz, une vanne manuelle 217 qui permet de fermer complètement le passage vers la cellule.
En opération, on peut procéder tout d’abord à une étape de purification de l’échantillon. Pour cela, l’échantillon peut être congelé dans l’éprouvette à l’aide, par exemple, d’un bain d’azote liquide, puis le vide est fait dans l’éprouvette, grâce à l’enceinte tubulaire 220 qui est sous vide. Ainsi, on retire l’air présent dans l’éprouvette.
Une fois cette étape terminée, les vannes 213, 217 peuvent être refermées.
Pour prélever l’échantillon, il est possible par exemple d’ouvrir la vanne manuelle 217 et de contrôler l’ouverture de la vanne pointeau. Ainsi, l’échantillon liquide présent dans l’éprouvette 211 est soumis au vide, se vaporise et est aspiré dans l’enceinte tubulaire 220.
Au fur et à mesure que l’enceinte tubulaire 220se remplit, il est possible de suivre l’évolution de la pression dans l’enceinte tubulaire 220, et de refermer les vannes 213, 217 une fois que la quantité (mesurée en pression) d’échantillon biologique gazeux à mesurer est atteinte.
La représente des schémas illustrant selon différentes vues un exemple d’un phare térahertz dans un système d’analyse selon la présente description.
Le phare THz illustré sur la comprend une antenne 310 et une platine 320 permettant de régler la position et/ou l’orientation de l’antenne 310, un collecteur 350, par exemple un miroir parabolique, et une platine 360 permettant de régler la position et/ou l’orientation du miroir parabolique 350, une pièce support 370 pour relier mécaniquement entre eux l’antenne et le miroir parabolique. Dans l’exemple de la , l’ensemble formé de l’antenne 310 et de la platine 320 est fixé à la pièce support 370 au moyen d’une interface mécanique 330. Par ailleurs, un pied 380 permet de fixer le phare THz dans l’enceinte (250, 260, ) dans laquelle il doit être fixé.
La représente une figure montrant dans une vue de trois quart, un système d’analyse d’un échantillon biologique gazeux selon la présente description, monté dans une baie 400. Notamment, on peut observer sur la la cellule d’analyse de gaz 122, le dispositif de recueil de l’échantillon biologique gazeux, par exemple un dispositif de recueil de souffle 110, les moyens d’émission électromagnétique 124 et les moyens de détection électrique 125, l’unité de traitement 130, la pompe à vide 150.
La est un schéma illustrant plus en détails des modules d’un système d’analyse d’un échantillon biologique gazeux selon la présente description, dans des exemples de mise en œuvre.
L'échantillon biologique gazeux du patient est recueilli par un dispositif de recueil, par exemple un dispositif de recueil du souffle 110 tel que décrit au moyen de la , ou un dispositif de recueil 210 d’un échantillon liquide tel que décrit au moyen de la .
L’échantillon biologique gazeux est envoyé vers le dispositif de mesure 120 de spectroscopie dans le domaine temporel pour effectuer la mesure par spectroscopie THz, par exemple un dispositif tel que décrit au moyen des et . L'information mesurée est une trace temporelle, c’est-à-dire le champ électrique mesuré en fonction du temps.
En opération, une trace temporelle de référence peut être associée à chaque trace temporelle d’échantillon mesurée. La trace temporelle de référence est mesurée lorsqu’il n’y a pas d’échantillon dans la cellule. La trace temporelle de référence pourra être mesurée périodiquement (par exemple une fois par semaine, jour ou entre chaque patients).
Pour un même échantillon/référence, un ensemble de traces temporelles peuvent être collectées afin d’augmenter le rapport signal/bruit.
Les traces temporelles peuvent être corrigées au moyen d’un module de correction 510 afin d’augmenter d’avantage le rapport signal/bruit. Un exemple de correction est une rectification du décalage des traces les unes par rapport aux autres induit par le système de mesure. Une moyenne peut être faite sur l’ensemble des traces temporelles, après correction. Par exemple, entre environ 500 traces temporelles et environ 1500 traces temporelles, par exemple environ 1000 traces temporelles, sont récupérées par échantillon, et par référence.
En opération, les traces temporelles du patient et de référence peuvent ensuite être traitées par un module de prétraitement 520 afin de les mettre dans le format adapté pour une interprétation par un module de prédiction 530, également appelé module d’apprentissage automatique dans la présente description. On obtient alors un estimateur échantillon à partir duquel le module de prédiction 530 pourra prédire la classe d’appartenance du patient (par exemple patient malade ou patient sain, ou bien évaluation du risque de développer une pathologie en pourcentage, etc.). La classe d’appartenance est ensuite traitée par un professionnel de santé.
Un système d’analyse d’un échantillon biologique gazeux tel qu’illustré sur la , peut être ainsi mis à disposition d’un utilisateur pour une utilisation clinique.
La illustre un système 600 configuré pour le pré-entraînement du module de prédiction 530 de l’unité de traitement d’un système d’analyse selon la présente description.
Le système peut comprendre l’ensemble des éléments d’un système d’analyse selon la présente description ; seule l’unité de traitement 630 est configurée spécifiquement pour entrainer le module de prédiction 530.
Ainsi, le système 600 comprend un dispositif de recueil (non illustré sur la ) pour générer pour un patient donné un échantillon biologique gazeux et un dispositif de mesure 120 de spectroscopie dans le domaine temporel pour effectuer la mesure par spectroscopie THz, par exemple un dispositif tel que décrit au moyen des et . Une pluralité de traces temporelles sont générées, comme décrit précédemment, et peuvent être corrigées au moyen du module de correction 510.
En parallèle de ces mesures, le patient fait un test dépendamment de la pathologie étudiée afin d’avoir une information sur sa classe (par exemple patient malade ou patient sain, diabète type 1 ou 2 ; dans le cas d’un suivi au long cours sur cohorte, développement d’une pathologie visée, etc.). Ainsi pour chaque échantillon on a une classe connue associée.
Les mesures effectuées permettront de débuter la constitution de la base de données 540. Ce sera avantageusement une base de données enregistrée de façon dématérialisée, c’est-à-dire dans le Cloud. La base de données comprend par exemple et de façon non limitative, pour chaque patient, une identification unique, des données spécifiques (âge, genre, etc.), les traces temporelles de l’échantillon mesurées pour le patient, les traces temporelles de référence, la classe d'appartenance (patient malade ou patient sain, diabète type 1 ou 2, moment de la pathologie développée, etc.).
Une fois la base de données constituée, les données peuvent être envoyées vers un module de prétraitement 650. Son rôle est de préparer les données qui vont être entrées dans un module d’entraînement et d’évaluation 660. La préparation des données permet de concentrer l’information afin d’améliorer les prédictions [Réf. 6].
L’entrainement consiste à faire apprendre le modèle sur les données, c’est à trouver les paramètres permettant au modèle d'avoir de bons critères de performance de prédiction sur les données. Plusieurs modèles (Perceptron multicouches, réseau de neurones récurrents, ...) [Réf. 7][ Réf. 8] pourront ainsi être entrainés et ensuite évalués afin de retenir celui qui a la meilleure performance. Un modèle est une fonction mathématique avec des paramètres qui prend une donnée en entrée et renvoi une sortie. Plusieurs types de modèles existent dans la littérature [Réf. 8][ Réf. 9]. Un exemple de modèle qui pourra être testé est un réseau de neurone convolutif, par exemple réseau neuronal capable d'apprendre les dépendances sur de longues séquences ou séries temporelles ou «Long Short Term memory Neural Network» selon l’expression anglo-saxonne [Réf. 10].
Après l’entrainement, vient la phase d’évaluation ; les différents modèles peuvent être comparés à l’aide de métriques (précision, taux de faux positifs, taux de faux négatifs, ...) [Réf. 11], en fonction du risque de la pathologie étudiée. Un exemple de métrique est le rappel qui mesure le taux de cas positifs bien prédit parmi les cas positifs à la pathologie étudiée. En effet durant l’utilisation clinique, les résultats faussement positifs peuvent être éliminés aux étapes suivantes après le test de contrôle.
Enfin, le meilleur modèle entrainé sera mis en production et accessible via une interface finale entre le prototype et l’utilisateur pour constituer le module de prédiction 530 ( ). Via cette interface, l’utilisateur pourra analyser le souffle du patient et avoir sa classe d’appartenance.
Dans des exemples de réalisation, si, durant l’utilisation clinique, la classe du patient était au préalable connu, ses données pourront alimenter la base de données, comme illustré en référence avec la . Les nouvelles données seront ensuite utilisées pour améliorer le modèle et mettre à jour le module de prédiction.
Ainsi, dans des exemples de réalisations, le système d’analyse d’un échantillon biologique gazeux comprend en outre un module 580 pour la mise à jour du module de prédiction 530.
Dans ces exemples de réalisation, les mesures faites durant l'étude clinique peuvent permettre d’enrichir la base de données 540 préalablement constituée pour entrainer le modèle de prédiction 530, par exemple une base de données enregistrée de façon dématérialisée.
La base de données 540 est accessible par l’unité de traitement 130 du système d’analyse pour y envoyer les nouvelles données recueillies. Comme décrit précédemment, la base de données 540 pourra contenir des informations de patients : une identification unique par patient, des données spécifiques (âge, genre, etc.), les traces temporelles Eref(t), Es(t), associées au patient, la classe d'appartenance (malade ou non malade ; diabète type 1 ou 2 ; etc.). La classe d'appartenance dépend de la pathologie étudiée. Eref(t) et Es(t) peuvent être obtenues par exemple à partir de la moyenne des traces temporelles comme expliqué précédemment.
Les données issues de la base de données 540 sont envoyées vers un module de prétraitement 550. Comme expliqué en référence avec la , son rôle est de préparer les données qui vont être utilisés durant la phase d’entrainement par un module d’entraînement et d’évaluation 560 pour améliorer les prédictions.
L’entraînement, comme décrit en référence à la , consiste à faire apprendre le modèle sur les données, c’est à trouver les paramètres permettant au modèle d'avoir de bons critères de performance sur les données. Un exemple de modèle qui pourra être testé est le réseau de neurone convolutif. La phase d’évaluation, comme expliqué précédemment, permet de comparer différents modèles en fonction du risque de la pathologie étudiée.
En sortie du module d’entraînement et d’évaluation est générée une information sur la classe du patient. Il est alors possible de mettre à jour le module de prédiction 530 du système d’analyse.
Bien que décrite à travers un certain nombre d’exemples de réalisation détaillés, les systèmes d’analyse comprennent différentes variantes, modifications et perfectionnements qui apparaîtront de façon évidente à l’homme de l’art, étant entendu que ces différentes variantes, modifications et perfectionnements font partie de la portée de l’invention, telle que définie par les revendications qui suivent.
Claims (10)
- Système d’analyse (100) d’un échantillon biologique gazeux comprenant :
- un dispositif de recueil (110, 210) dudit échantillon biologique gazeux;
- un dispositif de mesure de spectroscopie dans le domaine temporel (120) comprenant :
- une cellule d’analyse de gaz (122) configurée pour recevoir l’échantillon biologique gazeux recueilli;
- des moyens d’émission électromagnétique (124, 126) configurés pour émettre dans la cellule d’analyse de gaz, un faisceau d’excitation THz sensiblement collimaté;
- des moyens de détection électromagnétique (128, 125) configurés pour détecter au moins une première trace temporelle d’échantillon (Es(t)), chaque trace temporelle d’échantillon résultant d’une détection cohérente d’un faisceau échantillon THz issu de la cellule d’analyse de gaz traversée par le faisceau d’excitation THz;
- une unité de traitement (130) comprenant un module d’apprentissage automatique (530) pré-entraîné pour la détection d’au moins un état d’un sujet, l’unité de traitement étant configurée pour :
- calculer un estimateur échantillon à partir de ladite au moins une trace temporelle d’échantillon;
- déterminer à partir dudit estimateur et au moyen du module d’apprentissage automatique, ledit au moins un état du sujet. - Système d’analyse d’un échantillon biologique gazeux selon la revendication 1, dans lequel
- le dispositif de mesure (120) de spectroscopie dans le domaine temporel est configuré pour détecter en outre au moins une première trace temporelle de référence ; et
- ledit estimateur échantillon est calculé à partir de ladite au moins une trace temporelle d’échantillon et de ladite au moins une trace temporelle de référence. - Système d’analyse d’un échantillon biologique gazeux selon l’une quelconque des revendications précédentes, dans lequel les moyens de détection sont configurés pour détecter une pluralité de traces temporelles d’échantillon, l’estimateur échantillon étant calculé à partir de ladite pluralité de traces temporelles d’échantillon.
- Système d’analyse d’un échantillon biologique gazeux selon l’une quelconque des revendications précédentes, dans lequel le module d’apprentissage automatique (530) est pré-entraîné au moyen d’un réseau de neurone convolutif.
- Système d’analyse d’un échantillon biologique gazeux selon l’une quelconque des revendications précédentes, dans lequel le dispositif de recueil (110) est configuré pour le recueil du souffle d’un patient et comprend un tube (112) de recueil du souffle.
- Système d’analyse d’un échantillon biologique gazeux selon la revendication 5, dans lequel le dispositif de recueil (110) comprend en outre des moyens de détection (115) du gaz carbonique configurés pour détecter le gaz carbonique dans le souffle recueilli, une première électrovanne (212) et des moyens de contrôle de la première électrovanne configurés pour ouvrir l’électrovanne lorsque le gaz carbonique détecté dépasse une valeur seuil prédéterminée, le souffle recueilli pouvant alors être aspirée vers la cellule d’analyse de gaz (122).
- Système d’analyse d’un échantillon biologique gazeux selon l’une quelconque des revendications 5 ou 6, dans lequel le dispositif de recueil (110) comprend en outre une enceinte intermédiaire (215) configurée pour recevoir au moins une fraction du souffle recueilli, une deuxième électrovanne (214) et des moyens de contrôle de la deuxième électrovanne configurés pour ouvrir ladite deuxième électrovanne, le souffle recueilli pouvant alors être aspirée vers la cellule d’analyse de gaz (122) et fermer ladite deuxième électrovanne lorsque une pression dans la cellule d’analyse de gaz (122) atteint une valeur seuil prédéterminée.
- Système d’analyse d’un échantillon biologique gazeux selon l’une quelconque des revendications 1 à 4, dans lequel le dispositif de recueil (210) est configuré pour le recueil d’un échantillon biologique liquide et comprend des moyens de production, à partir de l’échantillon biologique liquide, d’un échantillon biologique gazeux.
- Système d’analyse d’un échantillon biologique gazeux selon l’une quelconque des revendications précédentes, dans lequel les moyens d’émission électromagnétique et les moyens de détection électromagnétique comprennent chacun un phare THz (255, 265), chacun des phares THz comprenant une antenne (310), un miroir de renvoi (350), par exemple un miroir parabolique et un support (370) configuré pour maintenir de façon solidaire ladite antenne et ledit miroir parabolique.
- Système d’analyse d’un échantillon biologique gazeux selon l’une quelconque des revendications précédentes, comprenant en outre :
- une base de données (540) comprenant, pour un ensemble de sujets, au moins une trace temporelle d’échantillon associée à un état du sujet, et
- un module d’entraînement (550) pour l’entraînement du module d’apprentissage automatique (530) à partie de données de la base de données ;
- l’unité de traitement (130) étant configurée en outre pour envoyer ladite au moins une trace temporelle d’échantillon générée par le dispositif de mesure de spectroscopie dans le domaine temporel (120) vers ladite base de données.
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2024133307A1 (fr) | 2024-06-27 |
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