FR3128116A1 - Modulation pharmacologique du 5-fluorouracile par l’acide folinique et la vitamine b6 pour le traitement des patientes atteintes d’un carcinome mammaire avance - Google Patents

Modulation pharmacologique du 5-fluorouracile par l’acide folinique et la vitamine b6 pour le traitement des patientes atteintes d’un carcinome mammaire avance Download PDF

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Abstract

TITRE : MODULATION PHARMACOLOGIQUE DU 5-FLUOROURACILE PAR L’ACIDE FOLINIQUE ET LA VITAMINE B6 POUR LE TRAITEMENT DES PATIENTES ATTEINTES D’UN CARCINOME MAMMAIRE AVANCE Composition pharmaceutique antitumorale comprenant (i) une fluoropyrimidine, (ii) un vitamère de la vitamine B6 et (iii) un folate pour son utilisation dans le traitement du cancer du sein chez un patient qui en a besoin. (Pas de figure)

Description

MODULATION PHARMACOLOGIQUE DU 5-FLUOROURACILE PAR L’ACIDE FOLINIQUE ET LA VITAMINE B6 POUR LE TRAITEMENT DES PATIENTES ATTEINTES D’UN CARCINOME MAMMAIRE AVANCE
Le pyridoxal 5’-phosphate (PLP) à concentration élevée potentialise la cytotoxicité des cellules cancéreuses exposées au 5-fluorouracile (5-FU ou FUra) et à l’acide folinique (AF). Nous avons étudié l’effet d’une forte dose de pyridoxine (PN), précurseur du PLP, sur l’activité antitumorale de régimes thérapeutiques comprenant du FUra et de l’AF chez 27 patientes atteintes d’un carcinome mammaire aux stades évolutifs avancés. Chez 18 patientes non traitées précédemment, 12 avaient des tumeurs qui ne surexprimaient pas HER2 (Groupe I), et 6 qui surexprimaient HER2 (Groupe II). Neuf patientes (groupe III) avaient reçu une chimiothérapie antérieure. Le groupe I a reçuFAC(doxorubicine, cyclophosphamide, FUra, FA) ouAVCF(doxorubicine, vinorelbine, cyclophosphamide, FUra, FA) suivi deTCbF(paclitaxel carboplatine, FUra, FA). Les groupes II et III ont reçu duTCbF. La pyridoxine iv (1 000-3 000 mg/jour) a précédé chaque administration de FA et FUra. Le groupe II a également reçu du trastuzumab et du pertuzumab. 26 patientes ont répondu au traitement. Trois patientes du groupe I ont eu des RC (réponse complète) et 9 des RP (réponse partielle) avec des taux de réduction de 62 % à 98 % ; 4 patientes du groupe II ont eu des RC et 2 des RP avec une réduction de 98 %. Sur les 7 patientes mesurables du groupe III, 2 ont atteint une RC et 5 une RP avec des taux de réduction de 81 à 94 %. Le délai médian d’obtention des réponses était de 3,4 mois. Il n’y a pas eu de toxicité inattendue. Cette étude pilote suggère que la vitamine B6 à forte dose augmente la puissance antitumorale des régimes comprenant FUra et FA.
ART ANTERIEUR
Le fluorodésoxyuridine monophosphate (FdUMP), métabolite actif du 5-fluorouracile (FUra), se lie à la thymidylate synthase (TS) et au folate N5-N10 méthylène tétra hydro ptéroylglutamate (CH2-H4PteGlu) pour former un complexe ternaire [FdUMP-TS-CH2-H4PteGlu] inactivant la TS, dont la dissociation diminue lorsque le CH2-H4PteGlu est augmenté sur une large gamme de concentrations jusqu’à des niveaux supérieurs à 1 mM.1-3L’exposition de cellules cancéreuses à la 5-fluorodésoxyuridine avec une concentration élevée de N5-formyl tétra hydro ptéroylglutamate [5-HCO-H4PteGlu ; acide folinique (FA) ; leucovorine] jusqu’à 20 µM in vitro a entraîné la formation de plus grandes quantités de complexe ternaire qu’avec la fluoropyrimidine seule, ce qui a conduit à une augmentation progressive de l’effet cytotoxique4. L’inhibition de la TS par le FdUMP empêche la synthèse de la thymidine triphosphate (dTTP), ce qui entraîne un déséquilibre du pool des désoxy ribonucléotides triphosphate (dNTP), et l’accumulation de désoxyuridine triphosphate (dUTP) et de fluorodésoxyuridine triphosphate (FdUTP), ce qui entraîne des défauts de réplication de l’ADN génomique, incluant des mésappariements et une altération de la progression de la fourche de réplication, déclenchant des réponses cellulaires aux dommages à de l’ADN aboutissant à la mort cellulaire.5-8
L’application de ces principes pharmacologiques à la clinique a conduit à des régimes de FUra combinés à de fortes doses de FA possédant une plus grande efficacité antitumorale que le FUra utilisé seul qui sont actuellement utilisés pour le traitement des patientes atteints d’adénocarcinomes colorectaux, gastriques et pancréatiques.9,10Cependant, des tentatives ultérieures d’amélioration de l’effet anticancéreux de la modulation n’ont pas abouti de manière convaincante. Il est probable que l’effet de l’association a atteint une limite qui ne peut être dépassée par l’utilisation de doses plus élevées de tout type de folate ou par des modifications des modalités d’administration des composés.
L’efficacité de la modulation des fluoropyrimidines par les folates varie dans les cellules cancéreuses. La variation est liée aux différences de polyglutamation des folates11et aux capacités d’expansion des pools intracellulaires de CH2-H4PteGlu. Les changements de concentration intracellulaire de CH2-H4PteGlu résultant de l’exposition à des folates réduits ont été précédemment étudiés.11-20Les données indiquent qu’il est peu probable que la supplémentation des cellules cancéreuses avec de grandes quantités de tout type de folate entraîne une augmentation durable de CH2-H4PteGlu aux concentrations requises pour renforcer la liaison du FdUMP à la TS permettant d’atteindre la stabilité maximale du complexe ternaire.2,3Dans la plupart des études, seule a été observée une augmentation limitée de la concentration de CH2-H4PteGlu à des niveaux bien inférieurs à ceux requis pour une stabilisation optimale du complexe ternaire, suivie d’une diminution rapide après l’arrêt de l’exposition aux folates.11-20Une explication de ces résultats est la transformation rapide des folates dans les cellules cancéreuses,21comprenant la réduction irréversible de CH2-H4PteGlu en N5-méthyl tétra hydro ptéroylglutamate (CH3-H4PteGlu) ( ). La faible expansion des pools de CH2-H4PteGlu dans les cellules cancéreuses peut également résulter d’une production insuffisante de ce folate. La synthèse du CH2-H4PteGlu à partir du tétra hydro ptéroylglutamate (H4PteGlu) résulte de deux voies métaboliques. La première est le transfert du Cβ de la sérine au H4PteGlu avec formation de glycine et de CH2-H4PteGlu catalysé par la sérine hydroxyméthyl transférase (SHMT), une enzyme ubiquitaire pyridoxal 5’-phosphate (PLP) dépendante qui est la principale source d’unités monocarbonées pour le métabolisme cellulaire.22-25La seconde voie est le Système de Clivage de la Glycine (Glycine Cleavage System) qui catalyse le clivage de la glycine aboutissant à la formation de CH2-H4PteGlu dans les mitochondries.26,27La base fondamentale des études visant à moduler les fluoropyrimidines par les folates réduits et la vitamine B6 en tandem réside dans la faible affinité de liaison de l’apoenzyme SHMT à son cofacteur, le PLP. La SHMT issue de divers mammifères incluant l’homme, se lie au cofacteur avec une Kd variant de 250 nM jusqu’à des valeurs aussi élevées que 27 µM,22-25alors que les niveaux de PLP naturellement présents dans les érythrocytes varient approximativement de 30 à 100 nmol/L de cellules,27,28ce qui indique que l’activité de la SHMT doit être sensible aux modifications de la concentration intracellulaire de PLP. La disponibilité de la vitamine B6 se traduit par des modifications importantes du métabolisme des radicaux monocarbonés intracellulaires médié par les folates. Les cellules de carcinome mammaire humain MCF-7 cultivées dans un milieu déficient en pyridoxine ont présenté une diminution des concentrations de PLP, de l’activité SHMT et des taux de S-adénosyl méthionine ; l’ajout de PLP à ces cellules a entraîné une augmentation importante de l’activité SHMT relativement à celle mesurée dans les cellules cultivées dans un milieu déficient en pyridoxine (PN)24. La carence en vitamine B6 dans le régime alimentaire des rats a donné lieu à une réduction des taux de PLP et de l’activité SHMT dans le foie accompagnant une diminution de la reméthylation de l’homocystéine en méthionine avec des groupements méthyl provenant de la sérine, c’est-à-dire, résultant d’une diminution de la synthèse de CH2-H4PteGlu catalysée par la SHMT, puis de CH3-H4PteGlu, un cofacteur de la méthionine synthase ( ).29
À partir de ces données, nous avons émis l’hypothèse suivant laquelle, dans les tumeurs, les niveaux de PLP présents naturellement sont trop petits pour permettre la conversion intracellulaire SHMT-dépendante de H4PteGlu en CH2-H4PteGlu dans les quantités requises pour améliorer l’inhibition de la TS par le FdUMP en augmentant la stabilité du complexe ternaire.30Nous avons étudié les variations de l’activité SHMT résultant des changements de niveau de PLP dans les cellules cancéreuses en réalisant des expériences in vitro sur les lignées de carcinome du côlon humain HT29 et HCT116, et sur la lignée de leucémie murine L1210 à la recherche d’interactions entre le FUra, l’acide folinique et le PLP sur la cytotoxicité.30La supplémentation des cellules cancéreuses exposées au FUra avec de fortes concentrations de PLP et de FA en tandem a fortement potentialisé l’activité cytotoxique de FUra dans les trois lignées cellulaires suivant une interaction synergique inhibitrice de la croissance cellulaire puissante dans les cellules HT29 et L1210, tandis qu’une addition a été mise en évidence dans les cellules HCT116. Ces résultats sont en faveur de l’hypothèse de l’expansion des pools de CH2-H4PteGlu dans les cellules cancéreuses résultant d’une augmentation de l’activité SHMT grâce à l’apport de PLP.
Des expériences de pharmacocinétique intracellulaire ont été menées chez la souris afin d’étudier les capacités physiologiques de la modulation biochimique du FUra par la vitamine B6 in vivo par l’augmentation des pools intracellulaires de PLP, ainsi que les limites éventuelles.30Des souris BALB/c ont reçu de fortes doses de pyridoxamine (PM) ou de pyridoxine (PN) à la dose de 450 mg/kg par voie intrapéritonéale au temps 0 seulement (t0), ou deux fois au temps 0 et après 12 heures du début (i.e., aux temps t0 et t12h) avant d’être échantillonnées à intervalles réguliers. Les études ont déterminé que les taux érythrocytaires de PLP après administration parentérale de chacun des vitamères B6 non phosphorylées ont augmenté pour atteindre des niveaux de concentration compris dans la gamme des valeurs de Kd de la liaison de la SHMT au cofacteur,22-25et que le PLP nouvellement synthétisé était rapidement éliminé des cellules.30Les taux ont diminué pour atteindre les concentrations de base 12 heures après l’injection, sans effet cumulatif mesurable lorsque les administrations de vitamère B6 ont été répétées à 12 heures d’intervalle. Une diminution rapide des taux de PLP intracellulaires après administration de vitamine B6 a également été signalée chez l’homme.27,28A l’issue de ces travaux, nous avons pensé que l’administration de fortes doses de vitamère B6 non phosphorylé à des malades traités par FUra et FA augmenterait les taux de PLP intracellulaires dans les tumeurs, ce qui entraînerait une augmentation de la synthèse de CH2-H4PteGlu donnant lieu à une inhibition durable de la TS et un effet antitumoral accru. Une analyse supplémentaire des données obtenues à partir de ces expériences30a permis de déterminer que les pics de concentration du PLP et l’aire sous la courbe de concentration-temps du PLP pendant 12 heures après l’injection (AUCt0-t12hen nmol de PLP/L de cellules∙12 heures) intra érythrocytaires chez les souris ayant reçu de la PM par voie intrapéritonéale étaient respectivement 3,7 et 6,7 fois supérieurs à ceux mesurés chez les animaux ayant reçu de la PN ( ). Une explication de l’écart significatif de la pharmacocinétique intracellulaire entre ces deux vitamères B6 non phosphorylées pourrait résider dans les différences de conversion en cofacteur. La PM et la PN sont toutes deux phosphorylées par la pyridoxal kinase (PLK) ATP-dépendante respectivement en PMP et PNP, puis oxydées en PLP par la pyridoxine (pyridoxamine) 5′-phosphate oxydase (PNPOx) FMN-dépendante,31-34dont l’affinité pour la PMP est supérieure à celle pour la PNP ; les Km de la PNPOx pour la PMP et la PNP ont été mesurées respectivement à 1,0 µM, et 1,8 µM.34Outre cette séquence catalytique commune aux deux vitamères, il a été décrit que le PMP est converti de manière réversible en PLP par une voie catalysée par la pyridoxamine aminotransférase.31-33D’autres études sont nécessaires pour explorer les résultats présentés ici, qui indiquent que la PM parentérale pourrait présenter un avantage par rapport à la PN pour augmenter les pools intracellulaires de PLP.
Les protocoles de chimiothérapie utilisés pour le traitement des malades atteints de carcinomes mammaires associent le plus souvent deux à quatre cytostatiques, souvent administrés en séquence, comprennent les anthracyclines, les taxanes, les vinca-alcaloïdes, les agents alkylants, les composés de coordination du platine et les fluoropyrimidines. Les schémas standard actuellement utilisés produisent un effet antitumoral limité chez les patientes dont les tumeurs sont à un stade avancé de leur évolution, donnant lieu à des taux de réponse compris entre 40 et 60 %, avec environ 10 % des patientes atteignant une réponse antitumorale complète.35,36Les études de phase II du FUra et l’acide folinique administrés seuls ou en association avec un second cytostatique chez des patientes atteintes d’un carcinome mammaire avancé ont donné des résultats favorables.37-44Les taux de réponse rapportés dans ces études variaient de 36% à 41% chez les patientes traitées par FUra et l’acide folinique seuls, et de 28% à 70% chez les patientes ayant reçu le FUra et l’acide folinique en association avec le paclitaxel ou la vinorelbine. Cependant, jusqu’à présent, les schémas basés sur la modulation FUra plus FA n’ont pas été largement reconnus comme composants des traitements de première ligne des carcinomes mammaires.
Nous présentons ici une étude pilote translationnelle chez des patientes atteintes de carcinomes mammaires aux stades évolutifs avancés, qui ne pouvaient recevoir de traitement chirurgical ni par radiothérapie à visée curative, dont les schémas thérapeutiques standard comprenaient une combinaison de FUra et de FA, consistant à ajouter de la pyridoxine (PN) à haute dose à ces schémas standard. La pyridoxine à fortes doses utilisée pour le traitement de diverses affections chez l’homme a été rapportée comme étant dénuée de risque, bien qu’elle ait provoqué des neuropathies périphériques sensitives lorsqu’elle était administrée à des doses extrêmement élevées pendant de longues périodes.45,46Ces données antérieures nous ont fait penser que la vitamine B6 administrée sous la forme de cycles de courte durée suivis d’intervalles libres à des doses bien inférieures à celles rapportées comme étant toxiques chez l’homme, ne serait pas susceptible d’exposer les patientes à un risque accru de neuropathie. Cependant, au cours de l’étude, nous avons procédé à une augmentation progressive de la dose de pyridoxine et avons été particulièrement prudents quant à la survenue de signes et symptômes neurologiques.
La modulation du FUra par de fortes doses d’AF et de PN en tandem a été utilisée au cours d’une étude pilote pour le traitement de malades atteints d’adénocarcinomes recto coliques, du pancréas et de carcinomes épidermoïdes de l’œsophage non résécables ou métastatiques.47L’addition de PN à forte dose à des régimes standard de chimiothérapie comprenant FUra et FA a donné lieu à un taux élevé de réponses antitumorales d’apparition précoce et de grande ampleur, sans effet délétère sur la toxicité relativement à celle attendue en utilisant ces mêmes régimes en l’absence de PN.
La présente étude a porté sur 27 malades atteintes d’adénocarcinomes mammaires aux stades évolutifs avancés, traitées entre décembre 2014 et février 2021 dans un seul centre. Les malades présentaient une atteinte tumorale loco-régionale très avancée incluant des carcinomes inflammatoires (T4d), accompagnée ou non de métastases ganglionnaires à distance, osseuses et/ou viscérales, soit des métastases à distance uniquement. Nous avons utilisé une approche analytique casuistique en raison du nombre limité de patientes incluses, et de la grande étendue des tumeurs présente à l’inclusion.

Claims (8)

  1. Une composition pharmaceutique antitumorale comprenant (i) une fluoropyrimidine, (ii) un vitamère de la vitamine B6 et (iii) un folate pour son utilisation dans le traitement du cancer du sein chez un patient qui en a besoin.
  2. Une composition pharmaceutique antitumorale pour son utilisation selon la revendication 1, dans laquelle la fluoropyrimidine est choisie dans le groupe formé par le 5-fluorouracil, la capecitabine, la 5-fluoro-2’-deoxyuridine, le ftorafur, l’emitefur, le eniluracil/5-FU, le S-1, l’UFT et des mélanges de ces produits.
  3. Une composition pharmaceutique antitumorale pour son utilisation selon l’une des revendications 1 ou 2, dans laquelle la fluoropyrimidine est le 5-fluorouracil.
  4. Une composition pharmaceutique antitumorale pour son utilisation selon l’une des revendications 1 à 3, dans laquelle le vitamère de la vitamine B6 est choisi dans le groupe formé par la pyridoxine, le pyridoxal, la pyridoxamine, les dérivés 5’-phosphorylés de ces produits, les esters acétiques de ces produits, les sels pharmaceutiquement compatibles de ces produits et les mélanges de ces produits.
  5. Une composition pharmaceutique antitumorale pour son utilisation selon l’une des revendications 1 à 4, dans laquelle le vitamère de la vitamine B6 est choisi dans le groupe formé par la pyridoxine et la pyridoxamine.
  6. La composition pharmaceutique antitumorale pour son utilisation selon l’une des revendications 1 à 5, dans laquelle le folate est choisi dans le groupe formé par l’acide folique, , le dihydrofolate, le tetrahydrofolate, le 5-methyltetrahydrofolate, le 5,10-methylenetetrahydrofolate, le 5,10-methenyltetrahydrofolate, le 5-formiminotetrahydrofolate, le [6RS]-5-formyltetrahydrofolate, le [6S]-5-formyltetrahydrofolate, le 10-formyltetrahydrofolate, les sels pharmaceutiquement compatibles de ces produits et les mélanges de ces produits.
  7. La composition pharmaceutique antitumorale pour son utilisation selon l’une des revendications 1 à 6, dans laquelle le folate est le 5-formiminotetrahydrofolate ou le [6S]-5-formyltetrahydrofolate.
  8. Une composition pharmaceutique antitumorale pour son utilisation selon l’une des revendications 1 à7dans laquelle ladite composition est administrée avec un ou plusieurs agents immunothérapeutique, chimiothérapeutique ou radiothérapeutique.
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100260757A1 (en) * 2003-07-31 2010-10-14 Shigeo Yagi USE OF PLP WITH PEG-rMETase IN VIVO FOR ENHANCED EFFICACY
WO2019229115A1 (fr) * 2018-05-30 2019-12-05 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Méthodes et compositions pharmaceutiques pour le traitement du cancer

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100260757A1 (en) * 2003-07-31 2010-10-14 Shigeo Yagi USE OF PLP WITH PEG-rMETase IN VIVO FOR ENHANCED EFFICACY
WO2019229115A1 (fr) * 2018-05-30 2019-12-05 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Méthodes et compositions pharmaceutiques pour le traitement du cancer

Non-Patent Citations (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BASELGA, J ET AL.: "Pertuzumab plus trastuzumab plus docetaxel for metastatic breast cancer", N ENGL J MED, vol. 366, 2012, pages 109 - 119, XP055057318, DOI: 10.1056/NEJMoa1113216
BEECHEY, R.P.HAPPOLD F.C.: "Pyridoxamine Phosphate Transaminase", BIOCHEM J, vol. 66, 1957, pages 520 - 527
BOARMAN, D.M.ALLEGRA, C.J.: "Intracellular metabolism of 5-formyl tetrahydrofolate in human breast and colon cell lines", CANCER RES, vol. 52, 1992, pages 36 - 44
CARRICK, S ET AL.: "Single agent versus combination chemotherapy for metastatic breast cancer", COCHRANE DATABASE OF SYSTEMATIC REVIEWS, vol. 2, 2009, pages 1 - 125
CHE, Y-Q ET AL.: "Depth of response and early tumor shrinkage for predicting clinical outcomes in HER2-positive metastatic breast cancer treated with trastuzumab", CANCER MANAG RES, vol. 12, 2020, pages 8527 - 8534
CORTEZ, D: "Preventing replication fork collapse to maintain genome integrity", DNA REPAIR, vol. 32, 2015, pages 149 - 157
DANENBERG, P.V.DANENBERG, K.D.: "Effect of 5,10-methylenetetrahydrofolate on the dissociation of 5-Fluoro-2'-deoxyuridylate from thymidylate synthetase: evidence for an ordered mechanism", BIOCHEMISTRY, vol. 17, 1978, pages 4018 - 4024
DI SALVO, M.L., CONTESTABILE, R., SAFO, M.K.: "Vitamin B6 salvage enzymes:mechanism, structure and régulation", BIOCHIM BIOPHYS ACTA, vol. 1814, 2011, pages 1597 - 1608, XP028317387, DOI: 10.1016/j.bbapap.2010.12.006
EGGER, S.J. ET AL.: "Platinum-containing regimens for metastatic breast cancer", COCHRANE DATABASE OF SYSTEMATIC REVIEWS, vol. 6, 2017, pages 1 - 130
EWERTZ, M.QVORTRUP, C.ECKHOFF, L.: "Chemotherapy-induced peripheral neuropathy in patientes treated with taxanes and platinum derivatives", ACTA ONCOLOGICA, vol. 54, 2015, pages 587 - 591
FREIREICH, E.J.GEHAN, E.A.RAIL, D.P.SCHMIDT, L.H.SKIPPER, H.E.: "Quantitative comparison of toxicity of anticancer agents in mouse, rat, hamster, dog, monkey, and man", CANCER CHEMOTHER REP, vol. 50, 1966, pages 219 - 244, XP008025817
GEBBIA, V ET AL.: "Vinorelbine and 5-fluorouracil bolus and/or continuous venous infusion plus levofolinic acid as second-line chemotherapy for metastatic breast cancer: an analysis of results in clinical practice of the Gruppo Oncologico Italia Méridionale (GOIM", ANTICANCER RES, vol. 26, 2006, pages 3143 - 3150
GIARDINA, G. ET AL.: "How pyridoxal 5'-phosphate differentially regulates human cytosolic and mitochondrial serine hydroxymethyltransferase oligomeric state", FEBS J, vol. 282, 2015, pages 1225 - 1241
HAGENKORT, A ET AL.: "dUTPase inhibition augments replication defects of 5-Fluorouracil", ONCOTARGET, vol. 8, 2017, pages 23713 - 23726
HEINEMANN, V: "Early tumour shrinkage (ETS) and depth of response (DpR) in the treatment of patientes with metastatic colorectal cancer (mCRC)", EUR J CANCER, vol. 51, 2015, pages 1927 - 1936
HOUGHTON JA ET AL.: "Influence of dose of [6RS]-leucovorin on reduced folate pools and 5-fluorouracil-mediated thymidylate synthase inhibition in human colon adenocarcinoma xenografts", CANCER RES, vol. 50, 1990, pages 3940 - 3946
HOUGHTON, J.A. ET AL.: "Relationship between dose rate of [6RS]leucovorin ad ministration, plasma concentrations of reduced folates, and pools of 5,10-methylenetetrahydrofolates and tetrahydrofolates in human colon adenocarcinoma xenografts", CANCER RES, vol. 50, 1990, pages 3493 - 3502
INK S.L.HENDERSON LV.M.: "Vitamin B6 metabolism", ANN REV NUTR, vol. 4, 1984, pages 455 - 70
JOHNSON, D.H.PAUL, D.HANDE, K.R.: "Paclitaxel, 5-fluorouracil, and folinic acid in metastatic breast cancer: BRE-26, a phase II trial", SEMIN ONCOL, vol. 24, 1997, pages 22 - 25
JONES, C.W.PRIEST, D.G.: "Interaction of pyridoxal 5'-phosphate with apo-serine hydroxymethyl transferase", BIOCHIM BIOPHYS ACTA, vol. 526, 1978, pages 369 - 374
KIKUCHI, G.MOTOKAWA, Y.YOSHIDA, T.HIRAGA, K.: "Glycine cleavage system: reaction mechanism, physiological significance, and hyper-glycinemia", PROC JPN ACAD SER B PHYS BIOL SCI, vol. 84, 2008, pages 246 - 263
KLAASSEN, U.WILKE, H.SEEBER, S.: "Weekly high-dose infusional 5-fluorouracil (HD-5-FU) combinations in the treatment of advanced breast cancer: results of phase I/II studies with weekly 24-hour infusion of HD-5-FU plus high-dose folinic acid (FA) alone and in combination with paclitaxel and cisplatin", J INFUS CHEMOTHER, vol. 6, 1996, pages 127 - 132
LOCKSHIN, A.DANENBERG, P.V.: "Biochemical factors affecting the tightness of fluorodeoxyuridylate binding to human thymidylate synthetase", BIOCHEM PHANNACOL, vol. 30, 1981, pages 247 - 257, XP025521616, DOI: 10.1016/0006-2952(81)90085-X
MACHOVER D ET AL: "Cytotoxic synergism of methioninase in combination with 5-fluorouracil and folinic acid", BIOCHEMICAL PHARMACOLOGY, ELSEVIER, US, vol. 61, no. 7, 1 April 2001 (2001-04-01), pages 867 - 876, XP002664663, ISSN: 0006-2952, DOI: 10.1016/S0006-2952(01)00560-3 *
MACHOVER, D ET AL.: "Cytotoxic synergism of methioninase in combination with 5-fluorouracil and folinic acid", BIOCHEM PHARMACOL, vol. 61, 2001, pages 867 - 876, XP002664663, DOI: 10.1016/S0006-2952(01)00560-3
MACHOVER, D ET AL.: "Enhancement of 5-Fluorouracil Cytotoxicity by Pyridoxal 5'-Phosphate and Folinic Acid in Tandem", J PHARMACOL EXP THER, vol. 366, 2018, pages 238 - 243
MACHOVER, D ET AL.: "Pharmacologie modulation of 5-fluorouracil by folinic acid and high-dose pyridoxine for treatment of patientes with digestive tract carcinomas", SCIENTIFIC REPORTS, 2021, Retrieved from the Internet <URL:https://doi.org/10.1038/s41598-021-92110-5>
MACHOVER, D: "66", CANCER TREAT REP, 1982, pages 1803 - 1807
MANI, C.PAI, S.PAPKE, C.M.PALLE, K.GMEINER W.H.: "Thymineless death by the fluoropyrimidine polymer F10 involves replication fork collapse and is enhanced by Chkl inhibition", NEOPLASIA, vol. 20, 2018, pages 1236 - 1245
MARGOLIN, K.A. ET AL.: "Effective initial therapy of advanced breast cancer with fluorouracil and high-dose, continuous infusion calcium leucovorin", J CLIN ONCOL, vol. 10, 1992, pages 1278 - 1283
MARTINEZ, M.CUSKELLY, G.J.WILLIAMSON, J.TOTH, J.P.GREGORY, J.F.: "Vitamin B-6 deficiency in rats reduces hepatic serine hydroxymethyl transferase and cystathionine (3-synthase activities and rates of in vivo protein turnover, homocysteine remethylation and transsulfuration", J NUTR, vol. 130, 2000, pages 1115 - 1123
MILTENBURG, N.C.BOOGERD, W.: "Chemotherapy-induced neuropathy: A com-prehensive survey", CANCER TREATMENT REVIEWS, vol. 40, 2014, pages 872 - 882
MUSAYEV, F.N., DI SALVO, M.L. KO, T-P, SCHIRCH, V., SAFO, M.K.: "Structure and properties of recombinant human pyridoxine 5'-phosphate oxidase", PROTEIN SCI, vol. 12, 2003, pages 1455 - 1463
NICHOLSON, B ET AL.: "Paclitaxel/5-fluorouracil/leucovorin in metastatic breast cancer: a Vanderbilt Cancer Center phase II trial", SEMIN ONCOL, vol. 24, 1997, pages 11 - 20
NIXON, P.F.SLUTSKY, G.NAHAS, A.BERTINO, J.R.: "The turnover of folate coenzymes in murine lymphoma cells", J BIOL CHEM, vol. 248, 1973, pages 5932 - 5936
NOBUYASU YOSHIMOTO ET AL: "Impact of prophylactic pyridoxine on occurrence of hand–foot syndrome in patients receiving capecitabine for advanced or metastatic breast cancer", BREAST CANCER, vol. 17, no. 4, 30 September 2009 (2009-09-30), pages 298 - 302, XP055184452, ISSN: 1340-6868, DOI: 10.1007/s12282-009-0171-3 *
OLIVA, C ET AL.: "Vinorelbine and fluorouracil plus leucovorin combination (ViFL) in patientes with anthracycline and taxane-pretreated metastatic breast cancer: a phase II study", J CANCER RES CLIN ONCOL, vol. 136, 2010, pages 411 - 417, XP019781612
PERRY, C.YU, S.CHEN, J.MATHARU, K.S.STOVER, P.J.: "Effect of vitamin B6 availability on serine hydroxymethyltransferase in MCF-7 cells", ARCH BIOCHEM BIOPHYS, vol. 462, 2007, pages 21 - 27, XP022083629, DOI: 10.1016/j.abb.2007.04.005
PICCART-GEBHART, M.J. ET AL.: "Taxanes Alone or in Combination with Anthracyclines as First-Line Therapy of Patientes with Metastatic Breast Cancer", J CLIN ONCOL, vol. 26, 2008, pages 1980 - 1986
PIEDBOIS, P ET AL.: "Modulation of 5-fluorouracil by leucovorin in patientes with advanced colorectal cancer: Evidence in terms of response rate", J CLIN ONCOL, vol. 10, 1992, pages 896 - 903
PINKER, K.RIEDL, C.WEBER, W.A.: "Evaluating tumor response with FDG PET: updates on PERCIST, comparison with EORTC criteria and clues to future developments", EUR J NUCL MOL IMAGING, vol. 44, 2017, pages 55 - 66, XP036290405, DOI: 10.1007/s00259-017-3687-3
PRIEST, D.G.SCHMITZ, J.C.BUNNI, M.A.: "Chemistry and Biology of Pteridines and Folates", 1993, PLENUM PRESS, article "Folate metabolites as modulators of antitumor drug activity", pages: 693 - 697
RIMLAND, B.CALLAWAY, E.DREYFUS, P.: "The effect of high doses of vitamin B6 on autistic children: A double blind crossover study", AM J PSYCHIATRY, vol. 135, 1978, pages 472 - 475
ROMANINI, A ET AL.: "Role of folylpolyglutamates in biochemical modulation of fluoropyrimidines by leucovorin", CANCER RES, vol. 51, 1991, pages 789 - 793
SANTI, D.V.MCHENRY, C.S.SOMMER, H.: "Mechanism of interaction of thymidylate synthetase with 5-fluorodeoxyuridylate", BIOCHEMISTRY, vol. 13, 1974, pages 471 - 481
SCHAUMBURG, H ET AL.: "Sensory neuropathy from pyridoxine abuse. A new me-gavitamin syndrome", N ENGL J MED, vol. 309, 1983, pages 445 - 448
SCHIRCH, LV ET AL.: "Serine transhydroxymethylase. Subunit structure and the involvement of sulfhydryl groups in the activity of the enzyme", J BIOL CHEM, vol. 248, 1973, pages 6456 - 6461
SPRING, L.M. ET AL.: "Pathological complété response after neoadjuvant chemotherapy and impact on breast cancer récurrence and survival: a com-prehensive meta-analysis", CLIN CANCER RES, vol. 26, 2020, pages 2838 - 2848
TAÏEB, J ET AL.: "Exploratory analyses assessing the impact of early tumour shrinkage and depth of response on survival outcomes in patientes with RAS wild-type metastatic colorectal cancer receiving treatment in three randomised panitumumab trials", J CANCER RES CLIN ONCOL, vol. 144, 2018, pages 321 - 335
UELAND, P.M., ULVIK, A., RIOS-ÀVILA, L., MIDTTUN, 0., GREGORY, J.F.: "and functional biomarkers of vitamin B6 status", ANNU REV NUTR, vol. 35, 2015, pages 33 - 70
ULLMAN, B.LEE, M.MARTIN, D.W.SANTI, D.V.: "Cytotoxicity of 5-fluoro-2'-deoxyuridine: Requirement for reduced folate cofactors and an-tagonism by methotrexate", PROC NATL ACAD SCI USA., vol. 75, 1978, pages 980 - 983
VOELLER, D.M.ALLEGRA, C.J.: "Intracellular metabolism of 5-methyltetrahydrofolate and 5-formyltetrahydrofolate in a human breast cancer cell line", CANCER CHEMOTHER PHANNACOL, vol. 34, 1994, pages 491 - 496
WETTERGREN YTAFLIN HODIN EKODEDA KDERWINGER K: "A pharma-cokinetic and pharmacodynamic investigation of Modufolin compared to Isovorin after single dose intravenous administration to patientes with colon cancer: a randomized study", CANCER CHEMOTHER PHARMACOL, vol. 75, 2015, pages 37 - 47
WILKE, H ET AL.: "Phase I/II study with a weekly 24-hour infusion of 5-fluorouracil plus high-dose folinic acid (HD-FU/FA) in intensively pretreated patientes with metastatic breast cancer", ANN ONCOL, vol. 7, 1996, pages 55 - 58
WRIGHT, J.E. ET AL.: "Selective expansion of 5,10-Methylenetetrahydrofolate pools and modulation of 5-fluorouracil antitumor activity by leucovorin in vivo", CANCER RES, vol. 49, 1989, pages 2592 - 2596
WYATT, M.D.WILSON, D.M. III: "Participation of DNA repair in the response to 5-fluorouracil", CELL MOL LIFE SCI, vol. 66, 2009, pages 788 - 799, XP019700793
YEH, K.H. ET AL.: "Phase II study of weekly vinorelbine and 24-h infusion of high-dose 5-fluorouracil plus leucovorin as first-line treatment of advanced breast cancer", BR J CANCER, vol. 92, 2005, pages 1013 - 1018
ZEMPLENI, J.KÜBLER, W.: "The utilization of intravenously infused pyridoxine in humans", CLIN CHIMACTA, vol. 229, 1994, pages 27 - 36, XP025201137, DOI: 10.1016/0009-8981(94)90226-7
ZHANG, Z-G.RUSTUM, Y.M.: "Effect of diastereoisomers of 5-formyltetrahydrofolate on cellular growth, sensitivity to 5-fluoro-2'-deoxyuridine, and methylenetetrahydrofolate polyglutamate levels in HCT-8 cells", CANCER RES, vol. 51, 1991, pages 3476 - 3481

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