FR3084584A1 - PH 7 INJECTION SOLUTION COMPRISING HUMAN GLUCAGON AND AN AMPHIPHILIC COMPOUND CARRYING HYDROPHOBIC RADICALS - Google Patents
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Abstract
[0001] L'invention concerne une composition stable physiquement sous forme d'une solution aqueuse injectable, dont le pH est compris entre 6,0 et 8,0, comprenant au moins : - du glucagon humain, et - un composé amphiphile comprenant un squelette hydrophile HB, substitué par au moins un radical hydrophobe -Hy de formule I.The invention relates to a physically stable composition in the form of an injectable aqueous solution, the pH of which is between 6.0 and 8.0, comprising at least: - human glucagon, and - an amphiphilic compound comprising a hydrophilic backbone HB, substituted by at least one hydrophobic radical -Hy of formula I.
Description
SOLUTION INJECTABLE A PH 7 COMPRENANT DU GLUCAGON HUMAIN ET UNPH 7 INJECTION SOLUTION COMPRISING HUMAN GLUCAGON AND A
COMPOSE AMPHIPHILE PORTEUR DE RADICAUX HYDROPHOBES [0001] La présente invention concerne des composés amphiphiles porteurs de radicaux hydrophobes destinés à un usage thérapeutique et/ou prophylactique, notamment dans une formulation de glucagon pour le traitement du diabète ou pour le traitement d'urgence d'hypoglycémies sévères.The present invention relates to amphiphilic compounds carrying hydrophobic radicals intended for therapeutic and / or prophylactic use, in particular in a formulation of glucagon for the treatment of diabetes or for the emergency treatment of severe hypoglycaemia.
[0002] Le glucagon humain est une hormone hyperglycémiante d'action brève qui permet d'augmenter la glycémie, corrigeant ainsi un niveau hypoglycémique pouvant résulter d'un excès d'insuline. Il permet la libération de glucose par stimulation de la glycogénolyse hépatique, et possède des propriétés antagonistes de l'insuline (hypoglycémiante). Le glucagon humain est normalement sécrété par les cellules alpha des îlots de Langerhans dans le pancréas lorsqu'une hypoglycémie est détectée.Human glucagon is a short-acting hyperglycemic hormone which increases blood sugar, thereby correcting a hypoglycemic level which may result from an excess of insulin. It allows the release of glucose by stimulation of hepatic glycogenolysis, and has antagonistic properties of insulin (hypoglycemic). Human glucagon is normally secreted by the alpha cells of islets of Langerhans in the pancreas when hypoglycemia is detected.
[0003] Le glucagon humain est utilisé à des fins thérapeutiques, comme le traitement d'urgence d'hypoglycémies sévères, encore appelé « rescue », mais également dans un cadre diagnostique lors de la réalisation d'examens médicaux, par exemple pour inhiber la motilité gastro-intestinale. D'autres applications sont également envisagées pour le glucagon humain, en particulier son utilisation dans un système de régulation bi-hormonal de la glycémie aussi appelé pancréas artificiel et dans l'hyperinsulinisme congénital qui est une maladie rare caractérisée par des niveaux très élevés d'insuline.Human glucagon is used for therapeutic purposes, such as the emergency treatment of severe hypoglycaemia, also called "rescue", but also in a diagnostic context when carrying out medical examinations, for example to inhibit the gastrointestinal motility. Other applications are also envisaged for human glucagon, in particular its use in a system of bi-hormonal regulation of the glycemia also called artificial pancreas and in the congenital hyperinsulinism which is a rare disease characterized by very high levels of insulin.
[0004] L'utilisation clinique du glucagon humain a été limitée à cause de certaines de ses propriétés peu favorables pour développer un produit pharmaceutique stable à visée thérapeutique. En effet, le glucagon humain présente une très faible solubilité à pH physiologique, une forte instabilité physique, à cause de sa propension à former des fibrilles sur une large gamme de pH. C'est pour cette raison que les seuls produits commerciaux à base de glucagon humain (Glucagen®, NOVO NORDISK et Glucagon pour injection, ELI LILLY) sont des formes lyophilisées à reconstituer extemporanément. [0005] Les travaux d'Onoue et al. (Pharm. Res. 2004, 21(7), 1274-83) ont montré le caractère potentiellement dangereux de ces fibrilles : le glucagon humain fibrillé étant cytotoxique dans des cellules de mammifères en culture.The clinical use of human glucagon has been limited because of some of its unfavorable properties for developing a stable pharmaceutical product for therapeutic purposes. In fact, human glucagon has very low solubility at physiological pH, high physical instability, because of its propensity to form fibrils over a wide range of pH. It is for this reason that the only commercial products based on human glucagon (Glucagen®, NOVO NORDISK and Glucagon for injection, ELI LILLY) are freeze-dried forms to be reconstituted extemporaneously. The work of Onoue et al. (Pharm. Res. 2004, 21 (7), 1274-83) have shown the potentially dangerous nature of these fibrils: the fibrillated human glucagon being cytotoxic in cultured mammalian cells.
[0006] Outre son instabilité physique, le glucagon humain subit divers types de dégradation chimique. En solution aqueuse, il se dégrade rapidement pour former plusieurs produits de dégradation. Au moins 16 produits de dégradation du glucagon humain ont été identifiés par Kirsh et al. (International Journal of Pharmaceutics, 2000, 203, 115-125). La dégradation chimique de ce glucagon humain est donc rapide et complexe.In addition to its physical instability, human glucagon undergoes various types of chemical degradation. In aqueous solution, it degrades quickly to form several degradation products. At least 16 degradation products of human glucagon have been identified by Kirsh et al. (International Journal of Pharmaceutics, 2000, 203, 115-125). The chemical degradation of this human glucagon is therefore rapid and complex.
[0007] La mauvaise stabilité chimique et physique du glucagon humain en solution a conduit des sociétés pharmaceutiques comme NOVO NORDISK, ELI LILLY et plus récemment FRESENIUS KABI à commercialiser ce glucagon humain sous la forme d'un lyophilisât à reconstituer à pH acide (pH<3) juste avant injection. Le glucagon humain sous forme de lyophilisât est plus stable, et la préparation de la formulation à pH acide juste avant utilisation permet d'obtenir une solution limpide. Cependant, une fois le produit reconstitué celui-ci doit être utilisé rapidement car il subit une dégradation chimique et physique extrêmement rapide dans le tampon acide de reconstitution, avec apparition de fibrilles de glucagon humain dans les 24 heures suivant la reconstitution, et/ou une gélification de la composition. Cette présentation du produit est cependant insatisfaisante car elle oblige à une utilisation très rapide de la formulation. Cette instabilité rend non seulement l'utilisation en pompe impossible, mais elle présente également l'inconvénient de conduire à des pertes de produit importantes dans l'utilisation diagnostique. En effet, une composition de ce type n'étant plus utilisable quelques heures après préparation cela cause du gaspillage.The poor chemical and physical stability of human glucagon in solution has led pharmaceutical companies such as NOVO NORDISK, ELI LILLY and more recently FRESENIUS KABI to market this human glucagon in the form of a lyophilisate to be reconstituted at acid pH (pH < 3) just before injection. Human glucagon in the form of lyophilisate is more stable, and the preparation of the formulation at acid pH just before use makes it possible to obtain a clear solution. However, once the product has been reconstituted, it must be used quickly because it undergoes extremely rapid chemical and physical degradation in the acid reconstitution buffer, with the appearance of human glucagon fibrils within 24 hours of reconstitution, and / or gelling of the composition. This presentation of the product is, however, unsatisfactory since it requires very rapid use of the formulation. This instability not only makes it impossible to use a pump, but it also has the disadvantage of leading to significant product losses in diagnostic use. Indeed, a composition of this type is no longer usable a few hours after preparation that causes wastage.
[0008] Enfin, même dans l'application de traitement d'urgence des réactions hypoglycémiques sévères, pouvant survenir lors d'une insulinothérapie chez les patients diabétiques, la formulation à reconstituer n'est pas non plus idéale, car elle implique une préparation longue et compliquée, par exemple la notice de GlucaGen® décrit un procédé en 5 étapes pour procéder à l'injection de la dose préconisée. D'ailleurs, une étude de la société LOCEMIA démontre que très peu de personnes (environ 10% des participants) devant réaliser la reconstitution dans l'urgence étaient capables de délivrer la dose adéquate. Enfin, le pH acide des solutions de glucagon humain peut générer des douleurs à l'injection chez le patient.Finally, even in the application of emergency treatment for severe hypoglycemic reactions, which may occur during insulin therapy in diabetic patients, the formulation to be reconstituted is also not ideal, since it involves long preparation and complicated, for example the GlucaGen® leaflet describes a 5-step process for injecting the recommended dose. Moreover, a study by the company LOCEMIA shows that very few people (around 10% of the participants) having to carry out the reconstitution in an emergency were able to deliver the adequate dose. Finally, the acid pH of human glucagon solutions can cause pain when injected into the patient.
Il y a donc un besoin d'une solution aqueuse de glucagon humain prête à l'emploi.There is therefore a need for an aqueous solution of human glucagon ready for use.
[0009] La présente invention vise à proposer de nouveaux composés amphiphiles comprenant un squelette hydrophile HB comportant un ou plusieurs greffons hydrophobes, lesdit greffons comprenant un ou plusieurs radicaux imidazoles. Ces composés permettent d'avoir une association « modulable » avec le glucagon et également d'obtenir des compositions comprenant du glucagon humain qui soient stables.The present invention aims to provide new amphiphilic compounds comprising a hydrophilic HB backbone comprising one or more hydrophobic grafts, said grafts comprising one or more imidazole radicals. These compounds make it possible to have a “modular” association with glucagon and also to obtain compositions comprising human glucagon which are stable.
[00010] Par association modulable on entend que l'association dudit composé amphiphile HB avec le glucagon peut être plus ou moins forte selon l'environnement dudit composé amphiphile.By modular association is meant that the association of said HB amphiphilic compound with glucagon may be more or less strong depending on the environment of said amphiphilic compound.
[00011] L'invention concerne ainsi des compositions stables physiquement sous forme d'une solution aqueuse injectable, dont le pH est compris entre 6,0 et 8,0, comprenant au moins :The invention thus relates to physically stable compositions in the form of an injectable aqueous solution, the pH of which is between 6.0 and 8.0, comprising at least:
du glucagon humain, et un composé amphiphile comprenant un squelette hydrophile HB, substitué par au moins un radical hydrophobe -Hy de formule I.human glucagon, and an amphiphilic compound comprising a hydrophilic backbone HB, substituted by at least one hydrophobic radical -Hy of formula I.
[00012] Dans un mode de réalisation, l'invention concerne une composition sous forme d'une solution aqueuse injectable, dont le pH est compris entre 6,0 et 8,0, comprenant au moins :In one embodiment, the invention relates to a composition in the form of an injectable aqueous solution, the pH of which is between 6.0 and 8.0, comprising at least:
- du glucagon humain, et une insuline prandiale, et un composé amphiphile comprenant un squelette hydrophile HB, substitué par au moins un radical hydrophobe -Hy de formule I.- Human glucagon, and a prandial insulin, and an amphiphilic compound comprising a hydrophilic backbone HB, substituted by at least one hydrophobic radical -Hy of formula I.
[00013] Dans un mode de réalisation, l'invention concerne une composition sous forme d'une solution aqueuse injectable, dont le pH est compris entre 6,0 et 8,0, comprenant au moins :In one embodiment, the invention relates to a composition in the form of an injectable aqueous solution, the pH of which is between 6.0 and 8.0, comprising at least:
du glucagon humain, et une hormone gastrointestinale, et un composé amphiphile comprenant un squelette hydrophile HB, substitué par au moins un radical hydrophobe -Hy de formule I.human glucagon, and a gastrointestinal hormone, and an amphiphilic compound comprising a hydrophilic backbone HB, substituted by at least one hydrophobic radical -Hy of formula I.
[00014] Dans un mode de réalisation, l'invention concerne une composition sous forme d'une solution aqueuse injectable, dont le pH est compris entre 6,0 et 8,0, comprenant au moins :In one embodiment, the invention relates to a composition in the form of an injectable aqueous solution, the pH of which is between 6.0 and 8.0, comprising at least:
du glucagon humain, et une insuline prandiale et une hormone gastrointestinale, et un composé amphiphile comprenant un squelette hydrophile HB, substitué par au moins un radical hydrophobe -Hy de formule I.human glucagon, and a meal insulin and a gastrointestinal hormone, and an amphiphilic compound comprising a hydrophilic backbone HB, substituted by at least one hydrophobic radical -Hy of formula I.
[00015] Dans un mode de réalisation, l'invention concerne une composition stable telle que précédemment définie caractérisée en ce que le radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les radicaux de formule I:In one embodiment, the invention relates to a stable composition as defined above, characterized in that the hydrophobic radical -Hy is chosen from the radicals of formula I:
*-(GpR)r-(GpI)i-[(GpR)r-(GpI)i']t-GpC Formule I dans laquelle,* - (GpR) r- (GpI) i - [(GpR) r- (GpI) i '] t-GpC Formula I in which,
Gpl est un radical divalent, ledit radical comprenant au moins un motif imidazoleGpl is a divalent radical, said radical comprising at least one imidazole unit
Im de formule III :Im of formula III:
Formule IIIFormula III
- GpR est un radical de formules II, ΙΓ ou Π :- GpR is a radical of formulas II, ΙΓ or Π:
H H * N—R —N * Formule II,H H * N — R —N * Formula II,
OO
Il H He H
R N Formule ΙΓ, ouR N Formula ΙΓ, or
O O *_LLR_1L* F „OO * _LL R _1L * F „
Formule IIFormula II
- GpC est un radical de formule IV :- GpC is a radical of formula IV:
les * indiquent les sites de rattachement du radical hydrophobe -Hy au squelette hydrophile HB ou les radicaux ci-dessus (I, II, ΙΓ, II III et IV) entre eux par des fonctions amides ;the * indicate the sites of attachment of the hydrophobic radical -Hy to the hydrophilic skeleton HB or the above radicals (I, II, ΙΓ, II III and IV) between them by amide functions;
- α, β et γ sont des entiers identiques ou différents égaux à 0 ou à 1 ; b est un entier égal à 0 ou à 1 ;- α, β and γ are identical or different integers equal to 0 or to 1; b is an integer equal to 0 or 1;
c est un entier égal à 0 ou à 1 ;c is an integer equal to 0 or 1;
d est un entier égal à 0, à 1 ou à 2 ; et si c est égal à 0 alors d est égal à 1 ou àd is an integer equal to 0, 1 or 2; and if c is equal to 0 then d is equal to 1 or to
2;2;
e est un entier égal à 0 ou à 1 ;e is an integer equal to 0 or 1;
i et i' identiques ou différents sont des entiers inférieurs ou égaux à 6 et i + i' est supérieur ou égal à 1 et inférieur ou égal à 6, 1 < i+i' <6, r et r' sont des entiers égaux à 0, 1, 2 ou 3 ;i and i 'identical or different are integers less than or equal to 6 and i + i' is greater than or equal to 1 and less than or equal to 6, 1 <i + i '<6, r and r' are integers equal 0, 1, 2 or 3;
si r est égal à 0 alors le radical hydrophobe de formule I est lié au squelette hydrophile HB via une liaison covalente entre un carbonyl du radical hydrophobe et un atome d'azote du squelette hydrophile HB, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine du précurseur du squelette hydrophile HB et une fonction acide portée par le précurseur du radical hydrophobe, et si r est égal à 1, 2 ou 3 alors le radical hydrophobe -Hy de formule I est lié au squelette hydrophile HB :if r is equal to 0 then the hydrophobic radical of formula I is linked to the hydrophilic skeleton HB via a covalent bond between a carbonyl of the hydrophobic radical and a nitrogen atom of the hydrophilic skeleton HB, thus forming an amide function resulting from the reaction d an amine function of the precursor of the hydrophilic skeleton HB and an acid function carried by the precursor of the hydrophobic radical, and if r is equal to 1, 2 or 3 then the hydrophobic radical -Hy of formula I is linked to the hydrophilic skeleton HB:
o via une liaison covalente entre un atome d'azote du radical hydrophobe et un carbonyl du squelette hydrophile HB, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction amine du précurseur du radical hydrophobe et une fonction acide portée par le précurseur du squelette hydrophile HB ou o via une liaison covalente entre un carbonyl du radical hydrophobe et un atome d’azote du squelette hydrophile HB, formant ainsi une fonction amide issue de la réaction d'une fonction acide du précurseur du radical hydrophobe et une fonction amine du précurseur du squelette hydrophile HB;o via a covalent bond between a nitrogen atom of the hydrophobic radical and a carbonyl of the hydrophilic skeleton HB, thus forming an amide function resulting from the reaction of an amine function of the precursor of the hydrophobic radical and an acid function carried by the precursor of the hydrophilic skeleton HB or o via a covalent bond between a carbonyl of the hydrophobic radical and a nitrogen atom of the hydrophilic skeleton HB, thus forming an amide function resulting from the reaction of an acid function of the precursor of the hydrophobic radical and an amine function of the HB hydrophilic skeleton precursor;
- t est un entier égal à 0 ou à 1 ;- t is an integer equal to 0 or 1;
B est un radical alkyle linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant un noyau aromatique, comprenant de 1 à 9 atomes de carbone ou un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène ;B is a linear or branched alkyl radical, optionally comprising an aromatic ring, comprising from 1 to 9 carbon atoms or an unsubstituted ether or polyether radical comprising from 4 to 14 carbon atoms and from 1 to 5 oxygen atoms;
Cx est un radical alkyl monovalent linéaire ou ramifié, éventuellement comprenant une partie cyclique, dans lequel x indique le nombre d'atomes de carbone et ll<x<25 ;Cx is a linear or branched monovalent alkyl radical, optionally comprising a cyclic part, in which x indicates the number of carbon atoms and ll <x <25;
Γ, I et Γ, identiques ou différents, sont des radicaux divalents, choisis dans le groupe constitué par un radical alkyle, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone,Γ, I and Γ, identical or different, are divalent radicals, chosen from the group consisting of an alkyl radical, linear or branched comprising from 1 to 12 carbon atoms,
I est un radical trivalent, choisi dans le groupe constitué par un radical alkyle, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carboneI is a trivalent radical, chosen from the group consisting of an alkyl radical, linear or branched comprising from 1 to 12 carbon atoms
Im est un radical imidazolyl,Im is an imidazolyl radical,
R est un radical choisi dans le groupe constitué par un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical alkyle divalent, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 12 atomes de carbone portant une ou plusieurs fonctions -CONH2 ou un radical éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène, lorsque plusieurs radicaux hydrophobes sont portés par un squelette hydrophile HB alors ils sont identiques ou différents.R is a radical chosen from the group consisting of a divalent linear or branched alkyl radical comprising from 1 to 12 carbon atoms, a divalent linear or branched alkyl radical comprising from 1 to 12 carbon atoms carrying one or more functions -CONH2 or an unsubstituted ether or polyether radical comprising from 4 to 14 carbon atoms and from 1 to 5 oxygen atoms, when several hydrophobic radicals are carried by a hydrophilic backbone HB then they are identical or different.
[00016] Dans un mode de réalisation, l'invention concerne une composition stable telle que précédemment définie caractérisée en ce que le radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle le radical de formule III est choisi parmi les radicaux de formules Ilia:In one embodiment, the invention relates to a stable composition as defined above, characterized in that the hydrophobic radical -Hy is chosen from the radicals of formula I in which the radical of formula III is chosen from the radicals of Ilia formulas:
Formule Ilia [00017] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que Hy comprend entre 15 et 100 atomes de carbone.Formula Ilia [00017] In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that Hy comprises between 15 and 100 carbon atoms.
[00018] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que Hy comprend entre 30 et 70 atomes de carbone.In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that Hy comprises between 30 and 70 carbon atoms.
[00019] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que Hy comprend entre 40 et 60 atomes de carbone.In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that Hy comprises between 40 and 60 carbon atoms.
[00020] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que Hy comprend entre 40 et 50 atomes de carbone.In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that Hy comprises between 40 and 50 carbon atoms.
[00021] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que Hy comprend entre 40 et 60 atomes de carbone.In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that Hy comprises between 40 and 60 carbon atoms.
[00022] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que Hy comprend entre 20 et 40 atomes de carbone.In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that Hy comprises between 20 and 40 carbon atoms.
[00023] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que Hy comprend entre 20 et 30 atomes de carbone.In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that Hy comprises between 20 and 30 carbon atoms.
[00024] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que Hy comprend entre 30 et 40 atomes de carbone.In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that Hy comprises between 30 and 40 carbon atoms.
[00025] Dans un mode de réalisation, Hy comprend plus de 15 atomes de carbone. [00026] Dans un mode de réalisation, Hy comprend plus de 30 atomes de carbone.In one embodiment, Hy comprises more than 15 carbon atoms. In one embodiment, Hy comprises more than 30 carbon atoms.
[00027] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le pH est compris entre 6,0 et 8,0.In one embodiment, the composition is characterized in that the pH is between 6.0 and 8.0.
[00028] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le pH est compris entre 6,6 et 7,8.In one embodiment, the composition is characterized in that the pH is between 6.6 and 7.8.
[00029] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le pH est compris entre 7,0 et 7,8.In one embodiment, the composition is characterized in that the pH is between 7.0 and 7.8.
[00030] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le pH est compris entre 6,8 et 7,4.In one embodiment, the composition is characterized in that the pH is between 6.8 and 7.4.
[00031] Dans un mode de réalisation, lorsque r=2 alors le groupe GpR lié au squelette hydrophile HB est choisi parmi les GpR de formule II.In one embodiment, when r = 2 then the GpR group linked to the hydrophilic skeleton HB is chosen from the GpRs of formula II.
[00032] Dans un mode de réalisation, lorsque r = 2 alors le groupe GpR lié au squelette hydrophile HB est choisi parmi les GpR de formule II et le deuxième GpR est choisi parmi les GpR de formule Π.In one embodiment, when r = 2 then the GpR group linked to the hydrophilic skeleton HB is chosen from the GpRs of formula II and the second GpR is chosen from the GpRs of formula Π.
[00033] Dans un mode de réalisation, un mode de réalisation, lorsque r = 2 alors le groupe GpR lié au squelette hydrophile HB est choisi parmi les GpR de formule Π.In one embodiment, one embodiment, when r = 2 then the GpR group linked to the hydrophilic skeleton HB is chosen from the GpRs of formula Π.
[00034] Dans un mode de réalisation, un mode de réalisation, lorsque r = 2 alors le groupe GpR lié au squelette hydrophile HB est choisi parmi les GpR de formule II et le deuxième GpR est choisi parmi les GpR de formule II.In one embodiment, one embodiment, when r = 2 then the GpR group linked to the hydrophilic skeleton HB is chosen from the GpRs of formula II and the second GpR is chosen from the GpRs of formula II.
[00035] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe —Hy est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle, t=0, r'=0 et i'=0 de formule la, telle que définie ci-dessous :In one embodiment, said at least one hydrophobic radical —Hy is chosen from the radicals of formula I in which, t = 0, r '= 0 and i' = 0 of formula la, as defined above below:
*-(GpR)r-(GpI)i-GpC Formule la dans laquelle GpR, Gpl, GpC, r et i ont les définitions données précédemment.* - (GpR) r - (GpI) i-GpC Formula la in which GpR, Gpl, GpC, r and i have the definitions given above.
[00036] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe --Hy est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle r = 2 , r'=0 et i'=0 de formule Ib, telle que définie ci-dessous :In one embodiment, said at least one hydrophobic radical --Hy is chosen from the radicals of formula I in which r = 2, r '= 0 and i' = 0 of formula Ib, as defined above below:
*-GpRi-GpR-(GpI)i- -GpC Formule Ib dans laquelle GpRi est un radical de formule II,* -GpRi-GpR- (GpI) i- -GpC Formula Ib in which GpRi is a radical of formula II,
H HH H
N--R—N Formule II dans laquelle GpR, Gpl, GpC, R et i ont les définitions données précédemment.N - -R — N Formula II in which GpR, Gpl, GpC, R and i have the definitions given above.
[00037] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe —Hy est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle r = 2, r'=0 et i'=0 de formule Ib, telle que définie ci-dessous :In one embodiment, said at least one hydrophobic radical —Hy is chosen from the radicals of formula I in which r = 2, r '= 0 and i' = 0 of formula Ib, as defined below :
*-GpRi-GpR -(Gpl)i- -GpC Formule Ib dans laquelle GpRi est un radical de formule Π.* -GpRi-GpR - (Gpl) i- -GpC Formula Ib in which GpRi is a radical of formula Π.
O O R Formule II dans laquelle GpR, Gpl, GpC, Gpl, R et i ont les définitions données précédemment.OO R Formula II in which GpR, Gpl, GpC, Gpl, R and i have the definitions given above.
[000135] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe —Hy est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle r = 1, r'=0 et i'=0 de formule le, telle que définie ci-dessous :In one embodiment, said at least one hydrophobic radical —Hy is chosen from the radicals of formula I in which r = 1, r '= 0 and i' = 0 of formula le, as defined below :
*-GpR-(GpI)i-GpC Formule le dans laquelle GpR est un radical de formule II* -GpR- (GpI) i-GpC Formula le in which GpR is a radical of formula II
H HH H
N~R-N Formule II dans laquelle GpR, Gpl, GpC, R et i ont les définitions données précédemment.N ~ R-N Formula II in which GpR, Gpl, GpC, R and i have the definitions given above.
[00038] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe --Hy est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle r = 1, r'=0 et i'=0 de formule le, telle que définie ci-dessous :In one embodiment, said at least one hydrophobic radical --Hy is chosen from the radicals of formula I in which r = 1, r '= 0 and i' = 0 of formula le, as defined above below:
*-GpR-(GpI)i-GpC Formule le dans laquelle GpR est un radical de formule ΙΓ.* -GpR- (GpI) i-GpC Formula le in which GpR is a radical of formula ΙΓ.
OO
Il H He H
R N Formule ΙΓ dans laquelle GpR, Gpl, GpC, R et i ont les définitions données précédemment.R N Formula ΙΓ in which GpR, Gpl, GpC, R and i have the definitions given above.
[00039] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe --Hy est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle r = 1, r'=0 et i'=0 de formule le, telle que définie ci-dessous :In one embodiment, said at least one hydrophobic radical --Hy is chosen from the radicals of formula I in which r = 1, r '= 0 and i' = 0 of formula le, as defined above below:
*-GpR-(Gpï)i-GpC Formule le dans laquelle GpR est un radical de formule Π,* -GpR- (Gpï) i-GpC Formula le in which GpR is a radical of formula Π,
O O * U_p..-U··.·.* p . ÎT„OO * U_p ..- U ··. ·. * P. ÎT „
Formule II dans laquelle GpR, GpC, Gpl, R et i ont les définitions données précédemment.Formula II in which GpR, GpC, Gpl, R and i have the definitions given above.
[00040] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe — Hy est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle i = 1, r'=0 et i'=0 de formule Id, telle que définie ci-dessous :In one embodiment, said at least one hydrophobic radical - Hy is chosen from the radicals of formula I in which i = 1, r '= 0 and i' = 0 of formula Id, as defined below :
*-(GpR)r-GpI -GpC Formule Id dans laquelle GpR, GpC, Gpl et r ont les définitions données précédemment.* - (GpR) r -GpI -GpC Formula Id in which GpR, GpC, Gpl and r have the definitions given above.
[00041] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe --Hy est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle i = 3, r'=0 et i'=0 de formule le, telle que définie ci-dessous :In one embodiment, said at least one hydrophobic radical --Hy is chosen from the radicals of formula I in which i = 3, r '= 0 and i' = 0 of formula le, as defined above below:
*(GpR)r-(GpI)3-GpC Formule le dans laquelle GpR, Gpl, GpC et r ont les définitions données précédemment.* (GpR) r- (GpI) 3-GpC Formula le in which GpR, Gpl, GpC and r have the definitions given above.
[00042] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe —Hy est choisi parmi les radicaux de formule I dans laquelle r = 0, r'=0 et i'=0 de formule If, telle que définie ci-dessous :In one embodiment, said at least one hydrophobic radical —Hy is chosen from the radicals of formula I in which r = 0, r '= 0 and i' = 0 of formula If, as defined below :
*-(GpI)i-GpC Formule If dans laquelle Gpl, GpC et i ont les définitions données précédemment.* - (GpI) i-GpC Formula If in which Gpl, GpC and i have the definitions given above.
[00043] Selon un mode de réalisation particulier i =1.According to a particular embodiment i = 1.
[00044] Selon un mode de réalisation particulier i =2.According to a particular embodiment i = 2.
[00045] Selon un mode de réalisation particulier i =3.According to a particular embodiment i = 3.
[00046] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe —Hy est choisi parmi les radicaux de formule I, la, Ib, le, Id, le ou If dans laquelle GpC est un radical de formule IV dans laquelle e = 0 et GpC est un radical de formule IVa.In one embodiment, said at least one hydrophobic radical —Hy is chosen from the radicals of formula I, la, Ib, le, Id, le or If in which GpC is a radical of formula IV in which e = 0 and GpC is a radical of formula IVa.
Formule IVa dans laquelle B, b et Cx ont les définitions données précédemment.Formula IVa in which B, b and Cx have the definitions given above.
[00047] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe — Hy est choisi parmi les radicaux de formule I, la, Ib, le, Id, le ou If dans laquelle GpC est un radical de formule IV dans laquelle e = 1 et GpC est un radical de formule IVb.In one embodiment, said at least one hydrophobic radical - Hy is chosen from the radicals of formula I, la, Ib, le, Id, le or If in which GpC is a radical of formula IV in which e = 1 and GpC is a radical of formula IVb.
Formule IVb dans laquelle c, d, B, b et Cx ont les définitions données précédemment.Formula IVb in which c, d, B, b and Cx have the definitions given above.
[00048] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe —Hy est choisi parmi les radicaux de formule I, la, Ib, le, Id, le ou If dans laquelle GpC est un radical de formule IV dans laquelle e = 1 b = 0 et GpC est un radical de formule IVc.In one embodiment, said at least one hydrophobic radical —Hy is chosen from the radicals of formula I, la, Ib, le, Id, le or If in which GpC is a radical of formula IV in which e = 1 b = 0 and GpC is a radical of formula IVc.
Formule IVc dans laquelle c, d et Cx ont les définitions données précédemment.Formula IVc in which c, d and Cx have the definitions given above.
[00049] Dans un mode de réalisation, ledit au moins un radical hydrophobe —Hy est choisi parmi les radicaux de formule I, la, Ib, le, Id, le ou If dans laquelle GpC est un radical de formule IV dans laquelle e = 0 b = 0 et GpC est un radical de formule IVd.In one embodiment, said at least one hydrophobic radical —Hy is chosen from the radicals of formula I, la, Ib, le, Id, le or If in which GpC is a radical of formula IV in which e = 0 b = 0 and GpC is a radical of formula IVd.
Formule IVd dans laquelle Cx a la définition donnée précédemment.Formula IVd in which Cx has the definition given above.
[00050] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le Id ou le.In one embodiment, the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, Id or le.
[00051] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II dans laquelle R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 2 à 12 atomes de carbone.In one embodiment, the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le, Id or le in which GpR is a radical of formula II in which R is a radical divalent linear alkyl comprising from 2 to 12 carbon atoms.
[00052] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II dans laquelle R est un radical alkyle divalent comprenant de 2 à 6 atomes de carbone.In one embodiment, the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le, Id or le in which GpR is a radical of formula II in which R is a radical divalent alkyl comprising from 2 to 6 carbon atoms.
[00053] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II dans laquelle R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 2 à 6 atomes de carbone.In one embodiment, the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le, Id or le in which GpR is a radical of formula II in which R is a radical divalent linear alkyl comprising from 2 to 6 carbon atoms.
[00054] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II dans laquelle R est un radical alkyle divalent comprenant de 2 à 4 atomes de carbone.In one embodiment, the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le, Id or le in which GpR is a radical of formula II in which R is a radical divalent alkyl comprising from 2 to 4 carbon atoms.
[00055] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II dans laquelle R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 2 à 4 atomes de carbone.In one embodiment, the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le, Id or le in which GpR is a radical of formula II in which R is a radical divalent linear alkyl comprising from 2 to 4 carbon atoms.
[00056] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II dans laquelle R est un radical alkyle divalent comprenant 2 atomes de carbone.In one embodiment, the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le, Id or le in which GpR is a radical of formula II in which R is a radical divalent alkyl comprising 2 carbon atoms.
[00057] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule ΙΓ.In one embodiment, the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le, Id or le in which GpR is a radical of formula ΙΓ.
[00058] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule ΙΓ dans laquelle R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 2 à 12 atomes de carbone.In one embodiment, the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le, Id or le in which GpR is a radical of formula ΙΓ in which R is a radical divalent linear alkyl comprising from 2 to 12 carbon atoms.
[00059] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule ΙΓ dans laquelle R est un radical alkyle divalent comprenant de 2 à 6 atomes de carbone.In one embodiment, the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le, Id or le in which GpR is a radical of formula ΙΓ in which R is a radical divalent alkyl comprising from 2 to 6 carbon atoms.
[00060] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule ΙΓ dans laquelle R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 2 à 6 atomes de carbone.In one embodiment, the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le, Id or le in which GpR is a radical of formula ΙΓ in which R is a radical divalent linear alkyl comprising from 2 to 6 carbon atoms.
[00061] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule ΙΓ dans laquelle R est un radical alkyle divalent comprenant de 2 à 4 atomes de carbone.In one embodiment, the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le, Id or le in which GpR is a radical of formula ΙΓ in which R is a radical divalent alkyl comprising from 2 to 4 carbon atoms.
[00062] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II' dans laquelle R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 2 à 4 atomes de carbone.In one embodiment, the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le, Id or le in which GpR is a radical of formula II 'in which R is a divalent linear alkyl radical comprising from 2 to 4 carbon atoms.
[00063] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule ΙΓ dans laquelle R est un radical alkyle divalent comprenant 2 atomes de carbone.In one embodiment, the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le, Id or le in which GpR is a radical of formula ΙΓ in which R is a radical divalent alkyl comprising 2 carbon atoms.
[00064] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II.In one embodiment, the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le, Id or le in which GpR is a radical of formula II.
[00065] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II dans laquelle R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 2 à 12 atomes de carbone.In one embodiment, the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le, Id or le in which GpR is a radical of formula II in which R is a radical divalent linear alkyl comprising from 2 to 12 carbon atoms.
[00066] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II dans laquelle R est un radical alkyle divalent comprenant de 2 à 6 atomes de carbone.In one embodiment, the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le, Id or le in which GpR is a radical of formula II in which R is a radical divalent alkyl comprising from 2 to 6 carbon atoms.
[00067] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule Π dans laquelle R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 2 à 6 atomes de carbone.In one embodiment, the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le, Id or le in which GpR is a radical of formula Π in which R is a radical divalent linear alkyl comprising from 2 to 6 carbon atoms.
[00068] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II dans laquelle R est un radical alkyle divalent comprenant de 2 à 4 atomes de carbone.In one embodiment, the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le, Id or le in which GpR is a radical of formula II in which R is a radical divalent alkyl comprising from 2 to 4 carbon atoms.
[00069] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule Π dans laquelle R est un radical alkyle linéaire divalent comprenant de 2 à 4 atomes de carbone.In one embodiment, the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le, Id or le in which GpR is a radical of formula Π in which R is a radical divalent linear alkyl comprising from 2 to 4 carbon atoms.
[00070] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule Π dans laquelle R est un radical alkyle divalent comprenant 2 atomes de carbone.In one embodiment, the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le, Id or le in which GpR is a radical of formula Π in which R is a radical divalent alkyl comprising 2 carbon atoms.
[00071] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule Π, ΙΓ ou Π, dans laquelle R est un radical linéaire éther ou polyéther non substitué comprenant de 4 à 14 atomes de carbone et de 1 à 5 atomes d'oxygène.In one embodiment, the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le, Id or le in which GpR is a radical of formula Π, ΙΓ or Π, in which R is an unsubstituted linear ether or polyether radical comprising from 4 to 14 carbon atoms and from 1 to 5 oxygen atoms.
[00072] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II, ΙΓ ou Π, dans laquelle R est un radical éther.In one embodiment, the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le, Id or le in which GpR is a radical of formula II, ΙΓ or Π, in which R is an ether radical.
[00073] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II, ΙΓ ou II, dans laquelle R est un radical éther comprenant de 4 à 6 atomes de carbone.In one embodiment, the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le, Id or le in which GpR is a radical of formula II, ΙΓ or II, in which R is an ether radical comprising from 4 to 6 carbon atoms.
[00074] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II, ΙΓ ou Π dans laquelle R est un radical éther représenté par la formule [00075] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II, ΙΓ ou Π, dans laquelle R est un radical polyéther.In one embodiment, the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, Id or le in which GpR is a radical of formula II, ΙΓ or Π in which R is an ether radical represented by the formula [00075] In one embodiment, the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, Id or le in which GpR is a radical of formula II, ΙΓ or Π, in which R is a polyether radical.
[00076] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II, ΙΓ ou Π, dans laquelle R est un radical linéaire polyéther comprenant de 6 à 10 atomes de carbone et de 2 à 3 atomes d'oxygène.In one embodiment, the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le, Id or le in which GpR is a radical of formula II, ΙΓ or Π, in which R is a linear polyether radical comprising from 6 to 10 carbon atoms and from 2 to 3 oxygen atoms.
Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I, la, Ib, le, Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule Π, ΙΓ ou Π, dans laquelle R est un radical polyéther choisi dans le groupe constitué parIn one embodiment, the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula I, la, Ib, le, Id or le in which GpR is a radical of formula Π, ΙΓ or Π, in which R is a polyether radical chosen from the group consisting of
Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe de formule I, la, Ib, le, Id ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II dans laquelle R est un radical polyéther choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci-dessous :In one embodiment, the composition is characterized in that the hydrophobic radical of formula I, la, Ib, le, Id or le in which GpR is a radical of formula II in which R is a polyether radical chosen from the group consisting by the radicals represented by the formulas below:
[00077] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le ou le, GpR est choisi parmi les formules II, ΙΓ et/ou II et i = 1.In one embodiment, the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le or le, GpR is chosen from formulas II, ΙΓ and / or II and i = 1.
[00078] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II et i = 1.In one embodiment, the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le or le in which GpR is a radical of formula II and i = 1.
[00079] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le ou le dans laquelle GpR est un radical de formule Π et i= 1.In one embodiment, the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le or le in which GpR is a radical of formula Π and i = 1.
[00080] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II, i = 1 et Gpl est un radical de formule Ilia.In one embodiment, the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le or le in which GpR is a radical of formula II, i = 1 and Gpl is a radical of formula Ilia.
[00081] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib ou le, GpR est choisi parmi les formules II, ΙΓ et/ou Π et i = 2 [00082] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II et i = 2.In one embodiment, the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib or le, GpR is chosen from formulas II, ΙΓ and / or Π and i = 2 [ 00082] In one embodiment, the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib or le in which GpR is a radical of formula II and i = 2.
[00083] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib ou le dans laquelle GpR est un radical de formule Π et i = 2.In one embodiment, the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib or le in which GpR is a radical of formula Π and i = 2.
[00084] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib ou le, GpR est choisi parmi les formules II, ΙΓ et/ou Π et i = 3 [00085] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II et i = 3.In one embodiment, the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib or le, GpR is chosen from formulas II, ΙΓ and / or Π and i = 3 [ 00085] In one embodiment, the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib or le in which GpR is a radical of formula II and i = 3.
[00086] [00087] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II et i = 3.In one embodiment, the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib or le in which GpR is a radical of formula II and i = 3.
[00088] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib ou le dans laquelle GpR est un radical de formule II, i = 3 et Gpl est un radical de formule Ilia.In one embodiment, the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib or le in which GpR is a radical of formula II, i = 3 and Gpl is a radical of Ilia formula.
[00089] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id, le ou If dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux de formules IVe, IVf ou IVg ci-après représentées :In one embodiment, the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le, Id, le or If in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting of the radicals of formulas IVe, IVf or IVg below represented:
[00090] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le Id, le ou If dans laquelle le 5 radical GpC est de formule IVe.In one embodiment, the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, Id, le or If in which the 5 GpC radical is of formula IVe.
[00091] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le Id, le ou If dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux de formules 10 IVe, IVf ou IVg dans lesquels b est égal à 0, répondant respectivement aux formulesIn one embodiment, the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, Id, le or If in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting radicals of formulas IVe, IVf or IVg in which b is equal to 0, corresponding respectively to the formulas
IVh, IVi, et IVj ci-après représentées : ________________________________IVh, IVi, and IVj below represented: ________________________________
[00092] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le Id, le ou If dans laquelle le radical GpC répond à la formule IV ou IVe dans lesquelles b = 0, et répond à la formule IVh.In one embodiment, the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, Id, le or If in which the GpC radical corresponds to formula IV or IVe in which b = 0, and corresponds to the formula IVh.
[00093] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id, le ou If dans laquelle le radical GpC de formule IV dans laquelle b - 1 est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels B est un résidu d'acide aminé choisi dans le groupe constitué parIn one embodiment, the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le, Id, le or If in which the GpC radical of formula IV in which b - 1 is chosen from the group consisting of radicals in which B is an amino acid residue chosen from the group consisting of
[00094] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le Id, le ou If dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels -Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles linéaires.In one embodiment, the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, Id, le or If in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting of radicals in which -Cx is chosen from the group consisting of linear alkyl radicals.
[00095] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le Id, le ou If dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles ramifiés.In one embodiment, the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, Id, le or If in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting of radicals in which Cx is chosen from the group consisting of branched alkyl radicals.
[00096] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le Id, le ou If dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant entre 11 et 14 atomes de carbone.In one embodiment, the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, Id, le or If in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting radicals in which Cx is chosen from the group consisting of alkyl radicals comprising between 11 and 14 carbon atoms.
Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le Id, le ou If dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules cidessous :In one embodiment, the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, Id, le or If in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting of radicals in which Cx is chosen from the group consisting of the radicals represented by the formulas below:
[00097] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le 5 radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le Id, le ou If dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant entre 15 et 16 atomes de carbone.In one embodiment, the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, Id, le or If in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting of radicals in which Cx is chosen from the group consisting of alkyl radicals comprising between 15 and 16 carbon atoms.
[00098] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le 10 radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le Id, le ou If dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules cidessous :In one embodiment, the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, Id, le or If in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting of the radicals in which Cx is chosen from the group consisting of the radicals represented by the formulas below:
[00099] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le 15 radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le Id, le ou If dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules cidessous:In one embodiment, the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, Id, le or If in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting of the radicals in which Cx is chosen from the group consisting of the radicals represented by the formulas below:
[000100] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le 20 radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le Id, le ou If dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant entre 17 et 25 atomes de carbone.In one embodiment, the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, Id, le or If in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting of radicals in which Cx is chosen from the group consisting of alkyl radicals comprising between 17 and 25 carbon atoms.
[000101] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le 25 radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le Id, le ou If dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant entre 17 et 18 atomes de carbone.[000101] In one embodiment, the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, Id, le or If in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting of radicals in which Cx is chosen from the group consisting of alkyl radicals comprising between 17 and 18 carbon atoms.
[000102] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le 30 radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le Id, le ou If dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels[000102] In one embodiment, the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, Id, le or If in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting of radicals in which
Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles représentés par les formules ci-dessous :Cx is chosen from the group consisting of alkyl radicals represented by the formulas below:
; çh3 ] x=17 / ;;.........; çh 3 ] x = 17 / ;; .........
[000103] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le Id, le ou If dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant entre 18 et 25 atomes de carbone.In one embodiment, the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, Id, le or If in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting radicals in which Cx is chosen from the group consisting of alkyl radicals comprising between 18 and 25 carbon atoms.
[000104] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le Id, le ou If dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles représentés par les formules ci-dessous :In one embodiment, the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, Id, le or If in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting radicals in which Cx is chosen from the group consisting of alkyl radicals represented by the formulas below:
[000105] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id, le ou If dans laquelle le radical GpC répond à la formule IV ou IVe dans lesquelles b = 0, et répond à la formule IVh.In one embodiment, the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le, Id, le or If in which the GpC radical corresponds to formula IV or IVe in which b = 0, and corresponds to the formula IVh.
[000106] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id, le ou If dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles linéaires comprenant entre 9 et 15 atomes de carbone.In one embodiment, the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le, Id, le or If in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting of radicals in which Cx is chosen from the group consisting of linear alkyl radicals comprising between 9 and 15 carbon atoms.
[000107] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id, le ou If dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles ramifiés comprenant entre 9 et 15 atomes de carbone.In one embodiment, the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le, Id, le or If in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting of radicals in which Cx is chosen from the group consisting of branched alkyl radicals comprising between 9 and 15 carbon atoms.
[000108] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id, le ou If dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant 9 ou 10 atomes de carbone.In one embodiment, the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le, Id, le or If in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting of radicals in which Cx is chosen from the group consisting of alkyl radicals comprising 9 or 10 carbon atoms.
[000109] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, ïd, le ou If dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquelsIn one embodiment, the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le, ïd, le or If in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting of radicals in which
Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant entre 11 et 15 atomes de carbone.Cx is chosen from the group consisting of alkyl radicals comprising between 11 and 15 carbon atoms.
[000110] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id, le ou If dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant entre 11 et 13 atomes de carbone.In one embodiment, the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le, Id, le or If in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting of radicals in which Cx is chosen from the group consisting of alkyl radicals comprising between 11 and 13 carbon atoms.
[000111] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id, le ou If dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules cidessous :In one embodiment, the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le, Id, le or If in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting of the radicals in which Cx is chosen from the group consisting of the radicals represented by the formulas below:
[000112] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id, le ou If dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyles comprenant 14 ou 15 atomes de carbone.In one embodiment, the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le, Id, le or If in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting of radicals in which Cx is chosen from the group consisting of alkyl radicals comprising 14 or 15 carbon atoms.
Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le radical hydrophobe est un radical de formule I, la, Ib, le, Id, le ou If dans laquelle le radical GpC de formule IV est choisi dans le groupe constitué des radicaux dans lesquels Cx est choisi dans le groupe constitué par les radicaux représentés par les formules ci-dessous x=15 [000113] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le précurseur du squelette hydrophile HB porteur d'au moins un radical hydrophobe est un polymère dont les unités de répétition sont choisies dans le groupe de la lysine, l'acide glutamique, l'acide aspartique, et les éthers, notamment l'éthylène glycol et le propylène glycol.In one embodiment, the composition is characterized in that the hydrophobic radical is a radical of formula I, la, Ib, le, Id, le or If in which the GpC radical of formula IV is chosen from the group consisting of radicals in which Cx is chosen from the group consisting of radicals represented by the formulas below x = 15 In one embodiment, the composition is characterized in that the precursor of the hydrophilic skeleton HB carrying at least one hydrophobic radical is a polymer whose repeating units are chosen from the group of lysine, glutamic acid, aspartic acid, and ethers, in particular ethylene glycol and propylene glycol.
[000114] Selon un mode de réalisation particulier les polyéthers présentent deux extrémités.According to a particular embodiment, the polyethers have two ends.
[000115] Selon un mode de réalisation particulier les extrémités des polyéthers sont deux amines, deux acides ou une amine et un acide.According to a particular embodiment, the ends of the polyethers are two amines, two acids or an amine and an acid.
[000116] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le squelette hydrophile HB est un co-polyaminoacide choisi parmi les polyglutamates ci-après désignés par PLG.In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that the hydrophilic backbone HB is a co-polyamino acid chosen from the polyglutamates below designated by PLG.
[000117] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le squelette hydrophile HB est un co-polyaminoacide PLG porteur de radicaux hydrophobes, ledit squelette hydrophile est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXX suivante :In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that the hydrophilic backbone HB is a PLG co-polyamino acid carrying hydrophobic radicals, said hydrophilic skeleton is chosen from the co-polyamino acids of formula XXX below:
Ri JRi J
Formule XXX dans laquelle,Formula XXX in which,
- D représente, indépendamment, soit un groupe -CHz- (unité aspartique) soit un groupe -CH2-CH2- (unité glutamique),- D independently represents either a -CHz- group (aspartic unit) or a -CH2-CH2- group (glutamic unit),
- Ri est un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes -Hy, ou un radical choisi dans le groupe constitué par un H, un groupe acyle linéaire en C2 à Cio, un groupe acyle ramifié en Ca à Cio, un benzyle, une unité « acide aminé » terminale et un pyroglutamate,- Ri is a hydrophobic radical chosen from hydrophobic radicals -Hy, or a radical chosen from the group consisting of an H, a linear acyl group at C2 to Cio, a branched acyl group at Ca to Cio, a benzyl, a unit " amino acid "terminal and a pyroglutamate,
- R2 est soit un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes -Hy, soit un radical choisi dans le groupe constitué par un -OH, un groupe amine, une unité aminé » terminale et un pyroglutamate,R2 is either a hydrophobic radical chosen from hydrophobic radicals -Hy, or a radical chosen from the group consisting of -OH, an amine group, a terminal amino unit and a pyroglutamate,
- ledit copolyaminoacide comprend au moins un radical hydrophobe -Hy tel dessus défini,said copolyamino acid comprises at least one hydrophobic radical -Hy as defined above,
- X représente une entité cationique choisie dans le groupe comprenant les alcalins ;- X represents a cationic entity chosen from the group comprising alkalis;
- si n = 0 alors m > 1 « acide que cications- if n = 0 then m> 1 "acid than cications
- si m = 0 alors n > 1- if m = 0 then n> 1
- n + m représente le degré de polymérisation DP du co-polyaminoacide, c'est-à-dire le nombre moyen d'unités monomériques par chaîne de co-polyaminoacide et 5 < n + m < 250 et- n + m represents the degree of polymerization DP of the co-polyamino acid, that is to say the average number of monomeric units per chain of co-polyamino acid and 5 <n + m <250 and
- le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités de répétition étant compris entre 0 < M < 0,5.- the ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number of repeating units being between 0 <M <0.5.
[000118] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le copolyaminoacide porteur de radicaux hydrophobes est choisi parmi les copolyaminoacides de formule XXX dans laquelle n = 0 de formule XXXe suivante :In one embodiment, the composition is characterized in that the copolyamino acid carrying hydrophobic radicals is chosen from the copolyamino acids of formula XXX in which n = 0 of the following formula XXXe:
GG
© J m ° Formule XXXe dans laquelle m, X, D, Ri et R2 ont les définitions données précédemment et au moins Ri ou R2 est un radical hydrophobe Hy.© J m ° Formula XXXe in which m, X, D, Ri and R2 have the definitions given above and at least Ri or R2 is a hydrophobic radical Hy.
[000119] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXe dans laquelle Ri est un radical hydrophobe -Hy et R2 n'est pas un radical hydrophobe -Hy.In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the co-polyamino acids of formula XXXe in which Ri is a radical hydrophobic -Hy and R2 is not a hydrophobic radical -Hy.
[000120] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXe dans laquelle R2 est un radical hydrophobe -Hy, et Ri n'est pas un radical hydrophobe -Hy.In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the co-polyamino acids of formula XXXe in which R2 is a radical hydrophobic -Hy, and Ri is not a hydrophobic radical -Hy.
[000121] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXe dans laquelle Ri et R2 sont des radicaux hydrophobes -Hy identiques ou differents.In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the co-polyamino acids of formula XXXe in which Ri and R2 are identical or different hydrophobic -Hy radicals.
[000122] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le copolyaminoacide porteur de radicaux hydrophobes est choisi parmi les copolyaminoacides de formule XXXe dans laquelle m = 0 de formule XXXf suivante :In one embodiment, the composition is characterized in that the copolyamino acid carrying hydrophobic radicals is chosen from the copolyamino acids of formula XXXe in which m = 0 of formula XXXf below:
OO
Formule XXXf dans laquelle η, X, D, Ri et R2 ont les définitions données précédemment.Formula XXXf in which η, X, D, Ri and R2 have the definitions given above.
[000123] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXf dans laquelle Ri est un radical hydrophobe -Hy et R2 n'est pas un radical hydrophobe -Hy.In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the co-polyamino acids of formula XXXf in which Ri is a radical hydrophobic -Hy and R2 is not a hydrophobic radical -Hy.
[000124] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXf dans laquelle R2 est un radical hydrophobe -Hy, et Ri n'est pas un radical hydrophobe -Hy.In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the co-polyamino acids of formula XXXf in which R2 is a radical hydrophobic -Hy, and Ri is not a hydrophobic radical -Hy.
[000125] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXf dans laquelle Ri et R2 ne sont pas des radicaux hydrophobes -Hy.In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the co-polyamino acids of formula XXXf in which Ri and R2 do not are not hydrophobic radicals -Hy.
[000126] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXf dans laquelle Ri et R2 sont des radicaux hydrophobes -Hy identiques ou différents.In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the co-polyamino acids of formula XXXf in which Ri and R2 are identical or different hydrophobic -Hy radicals.
[000127] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXa suivante :In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the co-polyamino acids of formula XXXa below:
Ra^ 'Ra ^ '
Formule XXXa dans laquelle,Formula XXXa in which,
D et X ont les définitions données précédemment,D and X have the definitions given above,
Ra et R'a, identiques ou différents, sont soit un radical hydrophobe -Hy, soit un radical choisi dans le groupe constitué par un H, un groupe acyle linéaire en C2 à Cio, un groupe acyle ramifié en C3 à Cio, un benzyle, une unité « acide aminé » terminale et un pyroglutamate, au moins un de Ra et R'a étant un radical hydrophobe -Hy,Ra and R'a, identical or different, are either a hydrophobic radical -Hy, or a radical chosen from the group consisting of an H, a linear C2 to Cio acyl group, a branched C3 to Cio acyl group, a benzyl , a terminal "amino acid" unit and a pyroglutamate, at least one of Ra and R'a being a hydrophobic radical -Hy,
Hy a la signification donnée ci-dessus.Hy has the meaning given above.
Q étant un spacer liant au moins deux chaînes d'unités glutamiques ou aspartiques PLG de formule Q[—*]k linéaire ou ramifié au moins divalent constitué d'une chaîne alkyle comprenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis dans le groupe constitué des atomes d'azote et d'oxygène et/ou portant un ou plusieurs hétéroatomes constitué des atomes d'azote et d'oxygène et/ou des radicaux portant un ou plusieurs hétéroatomes constitué des atomes d'azote et d'oxygène et/ou des fonctions carboxyles et éventuellement porteur d'au moins un radical hydrophobe -Hy.Q being a spacer linking at least two chains of glutamic or aspartic PLG units of formula Q [- *] k linear or branched at least divalent consisting of an alkyl chain comprising one or more heteroatoms chosen from the group consisting of atoms of nitrogen and oxygen and / or bearing one or more heteroatoms consisting of nitrogen and oxygen atoms and / or radicals bearing one or more heteroatoms consisting of nitrogen and oxygen atoms and / or carboxyl functions and optionally carrying at least one hydrophobic radical -Hy.
n + m a la même définition que donnée précédemment.n + m has the same definition as given above.
[000128] Dans un mode de réalisation, le radical ou spacer Q[—*]kest représenté par un radical de formule QII :In one embodiment, the radical or spacer Q [- *] k is represented by a radical of formula QII:
Q[ —*]k = ([Q']q)[-*]kQ [- *] k = ([Q '] q) [- *] k
Formule QII dans laquelle 1< q < 5 k > 2 . Les radicaux Q' étant identiques ou différents et choisis dans le groupe constitué par les radicaux de formules QUI à QVI' suivantes, pour former Q[—*]k :Formula QII in which 1 <q <5 k> 2. The radicals Q 'being identical or different and chosen from the group consisting of the radicals of formulas QUI to QVI' below, to form Q [- *] k:
par un radical de formule QUI :by a radical of formula WHO:
Fa ^CH2-| Fa' tq Formule QUI dans laquelle 1 < tq < 8 par un radical de formule QIV :F a ^ CH 2 - | Fa ' tq Formula QUI in which 1 <tq <8 by a radical of formula QIV:
*---Fb--CH2 * --- F b --CH 2
—Fb·---* u9 —Fb · --- * u 9
Formule QIV dans laquelle :QIV formula in which:
Au moins un des ui ou uz est différent de 0.At least one of the ui or uz is different from 0.
Si ui Φ 0 alors u'i * 0 et si uz * 0 alors u'2 * 0, u'i et u'2 sont identiques ou différents et, < u < 4, < u'i < 4, < ui < 4, < u'2 < 4, < u2 < 4 ;If ui Φ 0 then u'i * 0 and if uz * 0 then u'2 * 0, u'i and u'2 are identical or different and, <u <4, <u'i <4, <ui < 4, <u'2 <4, <u 2 <4;
par un radical de formule QV :by a radical of formula QV:
CH2~ FC--* *---F • i CH 2 ~ F C - * * --- F • i
CH __Fc„---* v Formule QV dans laquelle :CH __ Fc „--- * v QV formula in which:
v, v' et v identiques ou différents sont des entiers > 0, et v + v' +v < 15, par un radical de formule QVI :v, v 'and v identical or different are integers> 0, and v + v' + v <15, by a radical of formula QVI:
*— F * - F
w2 dans laquelle :w 2 in which:
Formule QVI w'i est différent de 0, < w2 < 1, wi < 6 et w'i< 6 et/ou W2 < 6 et w'z< 6 « avec Fx = Fa, Ft>, Fc, Fd, Fa-, Ft>-, Fc-, Fc- et Fd- identiques ou différentes représentant des fonctions -NH- ou -CO- et Fy représentant un atome d'azote trivalent -N-, • deux radicaux Q' étant liés entre eux par une liaison covalente entre une fonction carbonyle, Fx = -CO-, et une fonction amine Fx = -NH- ou Fy = N= , formant ainsi une liaison amide.Formula QVI w'i is different from 0, <w2 <1, wi <6 and w'i <6 and / or W2 <6 and w'z <6 "with F x = Fa, Ft>, F c , Fd , F a -, Ft> -, Fc-, Fc- and Fd- identical or different representing functions -NH- or -CO- and F y representing a trivalent nitrogen atom -N-, • two radicals Q 'being linked together by a covalent bond between a carbonyl function, Fx = -CO-, and an amine function Fx = -NH- or Fy = N =, thus forming an amide bond.
[000129] Dans un mode de réalisation k est 2, 3, 4, 5 ou 6.In one embodiment k is 2, 3, 4, 5 or 6.
[000130] Selon un mode de réalisation k = 2.According to an embodiment k = 2.
[000131] Selon un mode de réalisation q = 1.According to one embodiment q = 1.
[000132] Selon un mode de réalisation k = 2 et q = 1.According to an embodiment k = 2 and q = 1.
[000133] Dans un mode de réalisation, ledit radical Q' est choisi parmi les radicaux de formule QVI, dans laquelle W2 = 0 de formule QVI' telle que définie ci-dessous :In one embodiment, said radical Q 'is chosen from the radicals of formula QVI, in which W2 = 0 of formula QVI' as defined below:
Formule QVI' dans laquelle :QVI 'formula in which:
w'i est différent de 0, < w2 < 1, wi < 6 et w'i< 6 et/ou w'?< 6 avec Fd, et Fd' identiques ou différentes représentant des fonctions -NH- ou CO- et Fy représentant un atome d'azote trivalent -N = , deux radicaux Q' étant liés entre eux par une liaison covalente entre une fonction carbonyle, Fx= -CO-, et une fonction amine Fx = -NH- ou Fy = -N= , formant ainsi une liaison amide, avec dans chacun des radicaux ci-dessus représentés, Fx = Fa, Fb, Fc, Fd, Fa-, Fb-, Fc-, Feet Fd- identiques ou différentes représentant des fonctions -NH- ou -CO- et Fy représentant un atome d'azote trivalent -N=, deux radicaux Q' étant liés entre eux par une liaison covalente entre une fonction carbonyle, Fx = -CO-, et une fonction amine Fx = -NH- ou Fy = -N = , formant ainsi une liaison amide. Lorsqu'une fonction Fx - Fa, Fb, Fc, Fd, Fa-, Fb-, Fc-, Fc-et Fd- N'est pas utilisée dans une liaison entre deux Q', cette fonction est alors libre et salifiée [000134] Dans un mode de réalisation, si Fa et Fa’ sont -NH-, alors t>2.w'i is different from 0, <w2 <1, wi <6 and w'i <6 and / or w '? <6 with Fd, and Fd' identical or different representing functions -NH- or CO- and F y representing a trivalent nitrogen atom -N =, two radicals Q 'being linked together by a covalent bond between a carbonyl function, F x = -CO-, and an amine function F x = -NH- or F y = -N =, thus forming an amide bond, with in each of the radicals above represented, Fx = Fa, Fb, Fc, Fd, Fa-, Fb-, Fc-, Feet Fd- identical or different representing functions -NH - or -CO- and F y representing a trivalent nitrogen atom -N =, two radicals Q 'being linked together by a covalent bond between a carbonyl function, Fx = -CO-, and an amine function F x = - NH- or F y = -N =, thus forming an amide bond. When a function Fx - Fa, Fb, Fc, Fd, F a -, Fb-, Fc-, Fc- and Fd- is not used in a connection between two Q ', this function is then free and salified [ 000134] In one embodiment, if F a and Fa 'are -NH-, then t> 2.
[000135] Dans un mode de réalisation, si Fa et Fa' sont -CO-, alors t>l.In one embodiment, if Fa and Fa 'are -CO-, then t> l.
[000136] Dans un mode de réalisation, si Fa et Fa· sont -CO- et -NH- , alors t>l.In one embodiment, if Fa and Fa · are -CO- and -NH-, then t> l.
[000137] Dans un mode de réalisation, si Fb et Fb' sont -NH-, alors u et u'i>2 et/ouIn one embodiment, if Fb and Fb 'are -NH-, then u and u'i> 2 and / or
U'2>2.U ' 2 > 2.
[000138] Dans un mode de réalisation, si Fc, Fc'et FC sont -NH- alors au moins deux de v, v' et v sont différents de 0.In one embodiment, if F c , Fc 'and F C are -NH- then at least two of v, v' and v are different from 0.
[000139] Dans un mode de réalisation, si Fc, Fc' et FC sont 2 -NH- et 1 -CO- alors au moins un des indices des -(CHz)- portant un azote est différent de 0.In one embodiment, if Fc, Fc 'and F C are 2 -NH- and 1 -CO- then at least one of the indices of - (CHz) - carrying a nitrogen is different from 0.
[000140] Dans un mode de réalisation, si Fc, Fc' et Fc sont 1 -NH- et 2 -CO- alors pas de conditions.In one embodiment, if Fc, Fc 'and Fc are 1 -NH- and 2 -CO- then no conditions.
[000141] Dans un mode de réalisation, si Fc, Fc· et Fc sont -CO- alors au moins un de v, v' et v est différent de 0.In one embodiment, if Fc, Fc · and Fc are -CO- then at least one of v, v 'and v is different from 0.
[000142] Dans un mode de réalisation, si Fd et Fd' sont -NH-, wi et w'i >2 et/ou W2 et w*2 >2.In one embodiment, if Fd and Fd 'are -NH-, wi and w'i> 2 and / or W2 and w * 2> 2.
[000143] Dans un mode de réalisation, si Fd et Fd-sont -CO-, wi et w'i >1 et/ou W2 et w'2 >1.In one embodiment, if Fd and Fd-are -CO-, wi and w'i> 1 and / or W2 and w'2> 1.
[000144] Dans un mode de réalisation, si Fd et Fd- sont -CO- et -NH-, wi et w'i >1 et/ou W2 et w'2 >1.[000144] In one embodiment, if Fd and Fd- are -CO- and -NH-, wi and w'i> 1 and / or W2 and w'2> 1.
[000145] Les au moins deux chaînes d'unités glutamiques ou aspartiques PLG étant liées à Q[—*]k par une fonction Fx ou Fy par une liaison covalente pour former une liaison amide avec une fonction -NH- ou -CO- du PLG.The at least two chains of glutamic or aspartic PLG units being linked to Q [- *] k by a function Fx or F y by a covalent bond to form an amide bond with a function -NH- or -CO- of the PLG.
[000146] Dans un mode de réalisation, 1< q < 5.In one embodiment, 1 <q <5.
[000147] Dans un mode de réalisation, v + v' +v < 15.In one embodiment, v + v '+ v <15.
[000148] Dans un mode de réalisation, au moins un des Q' est un radical de formuleIn one embodiment, at least one of the Q 'is a radical of formula
III,III
dont le précurseur est une diamine.whose precursor is a diamine.
Formule QUI [000149] Dans un mode de réalisation, le précurseur du radical de formule QUI est une diamine choisie dans le groupe constitué par l'éthylènediamine, la butylènediamine, l'hexylènediamine, le 1,3-diaminopropane et le 1,5-diaminopentane.Formula QUI In one embodiment, the precursor of the radical of formula QUI is a diamine chosen from the group consisting of ethylenediamine, butylenediamine, hexylenediamine, 1,3-diaminopropane and 1,5- diaminopentane.
[000150] Dans un mode de réalisation, tq = 2 et le précurseur du radical de formule 5 QUI est l'éthylènediamine.In one embodiment, tq = 2 and the precursor of the radical of formula 5 which is ethylenediamine.
[000151] Dans un mode de réalisation, tq = 4 et le précurseur du radical de formule QUI est la butylènediamine.In one embodiment, tq = 4 and the precursor of the radical of formula QUI is butylenediamine.
[000152] Dans un mode de réalisation, tq = 6 et le précurseur du radical de formule QUI est l'hexylènediamine.In one embodiment, tq = 6 and the precursor of the radical of formula QUI is hexylenediamine.
[000153] Dans un mode de réalisation, tq = 3 et le précurseur du radical de formuleIn one embodiment, tq = 3 and the precursor of the radical of formula
QUI est le 1,3-diaminopropane.WHO is 1,3-diaminopropane.
[000154] Dans un mode de réalisation, tq = 5 et le précurseur du radical de formule QUI est le 1,5-diaminopentane.In one embodiment, tq = 5 and the precursor of the radical of formula QUI is 1,5-diaminopentane.
[000155] Dans un mode de réalisation, le précurseur du radical de formule QUI est 15 un aminoacide.[000155] In one embodiment, the precursor of the radical of formula QUI is an amino acid.
[000156] Dans un mode de réalisation, le précurseur du radical de formule QUI est un aminoacide choisi dans le groupe constitué par l'acide aminobutanoïque, l'acide aminohexanoïque et la béta-alanine.[000156] In one embodiment, the precursor of the radical of formula QUI is an amino acid chosen from the group consisting of aminobutanoic acid, aminohexanoic acid and beta-alanine.
[000157] Dans un mode de réalisation, tq = 2 et et le précurseur du radical de formule 20 QUI est la béta-alanine.In one embodiment, t q = 2 and and the precursor of the radical of formula 20 which is beta-alanine.
[000158] Dans un mode de réalisation, tq = 6 et et le précurseur du radical de formule III est l'acide aminohexanoïque.In one embodiment, t q = 6 and and the precursor of the radical of formula III is aminohexanoic acid.
[000159] Dans un mode de réalisation, tq = 4 et le précurseur du radical de formule QUI est l'acide aminobutanoïque [000160] Dans un mode de réalisation, le précurseur du radical de formule QUI est un diacide.In one embodiment, tq = 4 and the precursor of the radical of formula QUI is aminobutanoic acid [000160] In one embodiment, the precursor of the radical of formula QUI is a diacid.
[000161] Dans un mode de réalisation, le précurseur du radical de formule QUI est un diacide choisi dans le groupe constitué par l'acide succinique, l'acide glutarique et l'acide adipique.In one embodiment, the precursor of the radical of formula QUI is a diacid chosen from the group consisting of succinic acid, glutaric acid and adipic acid.
[000162] Dans un mode de réalisation, tq = 2 et et le précurseur du radical de formuleIn one embodiment, tq = 2 and and the precursor of the radical of formula
QUI est l'acide succinique.WHO is succinic acid.
[000163] Dans un mode de réalisation, tq - 3 et le précurseur du radical de formule QUI est l'acide glutarique.In one embodiment, tq - 3 and the precursor of the radical of formula QUI is glutaric acid.
[000164] Dans un mode de réalisation, tq - 4 et le précurseur du radical de formule 35 QUI est l'acide adipique.In one embodiment, tq - 4 and the precursor of the radical of formula 35 which is adipic acid.
[000165] Dans un mode de réalisation, au moins un des Q' est un radical de formule QIV,In one embodiment, at least one of the Q ′ is a radical of formula QIV,
---Fb--CH2 --- F b --CH 2
O·O ·
U’l u-|U’l u- |
U'2 _Fb.----* u% 2 Formule QIV dont le précurseur est une diamine.U ' 2 _ Fb .---- * u% 2 Formula QIV whose precursor is a diamine.
[000166] Dans un mode de réalisation, le précurseur du radical de formule QIV est une diamine choisie dans le groupe constitué par le diéthylèneglycol diamine, le triéthylèneglycol diamine, le 4,9-dioxa-l,12-dodécanediamine et le l-amino-4,7,10trioxa-13-tridecanamine.In one embodiment, the precursor of the radical of formula QIV is a diamine chosen from the group consisting of diethylene glycol diamine, triethylene glycol diamine, 4,9-dioxa-1,12-dodecanediamine and l-amino -4,7,10trioxa-13-tridecanamine.
[000167] Dans un mode de réalisation, u = u'i = 2, ui=l, u'% = 0 et le précurseur du radical de formule QIV est le diéthylèneglycol diamine.In one embodiment, u = u'i = 2, ui = l, u '% = 0 and the precursor of the radical of formula QIV is diethylene glycol diamine.
[000168] Dans un mode de réalisation, u = u'i = u'2 - 2, ui= u2 = 1 et le précurseur du radical de formule QIV est le triéthylèneglycol diamine.In one embodiment, u = u'i = u'2 - 2, ui = u2 = 1 and the precursor of the radical of formula QIV is triethylene glycol diamine.
[000169] Dans un mode de réalisation, u = u'2 = 3, u'i = 4, ui= u2 = 1 et le précurseur du radical de formule QIV est le 4,9-dioxa-l,12-dodécanediamine.In one embodiment, u = u'2 = 3, u'i = 4, ui = u2 = 1 and the precursor of the radical of formula QIV is 4,9-dioxa-1,12-dodecanediamine.
[000170] Dans un mode de réalisation, u = u'2 = 3, u'i = ui= 2, u2 = 1 et le précurseur du radical de formule QIV est le 4,7,10-trioxa-l,13-tridecanediamine.In one embodiment, u = u'2 = 3, u'i = ui = 2, u2 = 1 and the precursor of the radical of formula QIV is 4,7,10-trioxa-l, 13- tridecanediamine.
[000171] Dans un mode de réalisation, au moins un des Q' est un radical de formule QV,In one embodiment, at least one of the Q ′ is a radical of formula QV,
dont le précurseur est choisi dans le groupe constitué par les acides aminés.the precursor of which is chosen from the group consisting of amino acids.
[000172] Dans un mode de réalisation, le précurseur du radical de formule QV est un acide aminé choisi dans le groupe constitué par la lysine, l'ornithine, l'acide 2,3 diaminopropionique.In one embodiment, the precursor of the radical of formula QV is an amino acid chosen from the group consisting of lysine, ornithine, 2,3 diaminopropionic acid.
[000173] Dans un mode de réalisation, v = 4, v' = v = 0 et le précurseur du radical de formule QV est la lysine.In one embodiment, v = 4, v '= v = 0 and the precursor of the radical of formula QV is lysine.
[000174] Dans un mode de réalisation, v = 3, v' = v = 0 et le précurseur du radical de formule QV est l'ornithine.In one embodiment, v = 3, v '= v = 0 and the precursor of the radical of formula QV is ornithine.
[000175] Dans un mode de réalisation, v = 2, v' = v = 0 et le précurseur du radical de formule QV est l'acide 2,3-diaminopropionique.In one embodiment, v = 2, v '= v = 0 and the precursor of the radical of formula QV is 2,3-diaminopropionic acid.
[000176] Dans un mode de réalisation, au moins un des Q' est un radical de formule QV,In one embodiment, at least one of the Q ′ is a radical of formula QV,
dont le précurseur est choisi dans le groupe constitué par les triacides.the precursor of which is chosen from the group consisting of triacids.
[000177] Dans un mode de réalisation, le précurseur du radical de formule QV est un triacide choisi dans le groupe constitué par l'acide tricarballylique.In one embodiment, the precursor of the radical of formula QV is a triacid chosen from the group consisting of tricarballylic acid.
[000178] Dans un mode de réalisation, v = 0, v' = v = 1 et le précurseur du radical de formule QV est l'acide tricarballylique.In one embodiment, v = 0, v '= v = 1 and the precursor of the radical of formula QV is tricarballylic acid.
[000179] Dans un mode de réalisation, au moins un des Q' est un radical de formule QV,In one embodiment, at least one of the Q ′ is a radical of formula QV,
dont le précurseur est choisi dans le groupe constitué par les triamines.the precursor of which is chosen from the group consisting of triamines.
[000180] Dans un mode de réalisation, le précurseur du radical de formule QV est une triamine choisie dans le groupe constitué par la (2-(aminométhyl)propane-l,3diamine).In one embodiment, the precursor of the radical of formula QV is a triamine chosen from the group consisting of (2- (aminomethyl) propane-1, 3diamine).
[000181] Dans un mode de réalisation, v = v' = v = 1 et le précurseur du radical de formule QV est la (2-(aminométhyl)propane-l,3-diamine).In one embodiment, v = v '= v = 1 and the precursor of the radical of formula QV is (2- (aminomethyl) propane-1,3-diamine).
[000182] Dans un mode de réalisation, au moins un des Q' est un radical de formuleIn one embodiment, at least one of the Q 'is a radical of formula
QVI,IRT,
dont le précurseur est une triamine.whose precursor is a triamine.
Formule QVI [000183] Dans un mode de réalisation, wz = 0 et le précurseur du radical de formule QVI est une triamine choisie dans le groupe constitué par la spermidine, la norspermidine, et la diéthylènetriamine et la bis(hexaméthylène)triamine.QVI formula [000183] In one embodiment, wz = 0 and the precursor of the radical of formula QVI is a triamine chosen from the group consisting of spermidine, norspermidine, and diethylenetriamine and bis (hexamethylene) triamine.
[000184] Dans un mode de réalisation, wz = 0 et le précurseur du radical de formule QVI est la spermidine.In one embodiment, wz = 0 and the precursor of the radical of formula QVI is spermidine.
[000185] Dans un mode de réalisation, w? = 0 et le précurseur du radical de formule QVI est la norspermidine.In one embodiment, w? = 0 and the precursor of the radical of formula QVI is norspermidine.
[000186] Dans un mode de réalisation, wz = 0 et le précurseur du radical de formule QVI est la diéthylènetriamine.In one embodiment, wz = 0 and the precursor of the radical of formula QVI is diethylenetriamine.
[000187] un mode de réalisation, - 0 et le précurseur du radical de formule QVI est la bis(hexaméthylène)triamine.One embodiment, - 0 and the precursor of the radical of formula QVI is bis (hexamethylene) triamine.
[000188] Dans un mode de réalisation, au moins un des Q' est un radical de formule QVI,In one embodiment, at least one of the Q ′ is a radical of formula QVI,
Formule QVI dont le précurseur est une tétramine.QVI formula whose precursor is a tetramine.
[000189] Dans un mode de réalisation, wz = 1 et le précurseur du radical de formule QVI est une tétramine.In one embodiment, wz = 1 and the precursor of the radical of formula QVI is a tetramine.
[000190] Dans un mode de réalisation, w2 = 1 et le précurseur du radical de formule QVI est une tétramine choisie dans le groupe constitué par la spermine et la triethylènetétramine.In one embodiment, w2 = 1 and the precursor of the radical of formula QVI is a tetramine chosen from the group consisting of spermine and triethylenetetramine.
[000191] Dans un mode de réalisation, wî = 1 et le précurseur du radical de formule QVI est la spermine.In one embodiment, wî = 1 and the precursor of the radical of formula QVI is spermine.
[000192] Dans un mode de réalisation, w2 = 1 et le précurseur du radical de formule QVI est la triethylènetétramine.In one embodiment, w2 = 1 and the precursor of the radical of formula QVI is triethylenetetramine.
[000193] Dans un mode de réalisation le précurseur du radical ou spacer Q[—*]k présente 4 fonctions réactives, choisies dans le groupe des fonctions amines et des fonctions acides carboxyliques.In one embodiment the precursor of the radical or spacer Q [- *] k has 4 reactive functions, chosen from the group of amine functions and carboxylic acid functions.
[000194] Dans un mode de réalisation le précurseur du radical ou spacer Q[—*]k présente 4 fonctions réactives et le précurseur du radical ou spacer Q[—*]k est l'acide 1,2,3,4-butanetétraoïque.In one embodiment the precursor of the radical or spacer Q [- *] k has 4 reactive functions and the precursor of the radical or spacer Q [- *] k is 1,2,3,4-butanetetraic acid .
[000195] Dans un mode de réalisation, au moins un des Q' est un radical de formuleIn one embodiment, at least one of the Q 'is a radical of formula
QVI',IRT '
Formule QVI' dont le précurseur est une triamine.Formula QVI 'whose precursor is a triamine.
[000196] Dans un mode de réalisation, wa = 0 et le précurseur du radical de formule QVI’ est une triamine choisie dans le groupe constitué par la spermidine, la norspermidine, et la diéthylènetriamine et la bis(hexaméthylène)triamine.In one embodiment, wa = 0 and the precursor of the radical of formula QVI ’is a triamine chosen from the group consisting of spermidine, norspermidine, and diethylenetriamine and bis (hexamethylene) triamine.
[000197] Dans un mode de réalisation, wz = 0 et le précurseur du radical de formule QVI' est la spermidine.In one embodiment, wz = 0 and the precursor of the radical of formula QVI 'is spermidine.
[000198] Dans un mode de réalisation, wz = 0 et le précurseur du radical de formule QVI' est la norspermidine.In one embodiment, wz = 0 and the precursor of the radical of formula QVI 'is norspermidine.
[000199] Dans un mode de réalisation, w? = 0 et le précurseur du radical de formule QVI' est la diéthylènetriamine.In one embodiment, w? = 0 and the precursor of the radical of formula QVI 'is diethylenetriamine.
[000200] Dans un mode de réalisation, w? = 0 et le précurseur du radical de formule QVI' est la bis(hexaméthylène)triamine.In one embodiment, w? = 0 and the precursor of the radical of formula QVI 'is bis (hexamethylene) triamine.
[000201] Dans un mode de réalisation, au moins un des Q' est un radical de formule QVI',In one embodiment, at least one of the Q 'is a radical of formula QVI',
Formule QVI' dont le précurseur est une tétramine.Formula QVI 'whose precursor is a tetramine.
[000202] Dans un mode de réalisation, w'ù = 1 et le précurseur du radical de formule QVI' est une tétramine.In one embodiment, w'ù = 1 and the precursor of the radical of formula QVI 'is a tetramine.
[000203] Dans un mode de réalisation, wz = 1 et le précurseur du radical de formule QVI' est une tétramine choisie dans le groupe constitué par la spermine et la triethylènetétramine.In one embodiment, wz = 1 and the precursor of the radical of formula QVI 'is a tetramine chosen from the group consisting of spermine and triethylenetetramine.
[000204] Dans un mode de réalisation, wz = 1 et le précurseur du radical de formule QVI' est la spermine.In one embodiment, wz = 1 and the precursor of the radical of formula QVI 'is spermine.
[000205] Dans un mode de réalisation, w2 = 1 et le précurseur du radical de formule QVI' est la triethylènetétramine.In one embodiment, w2 = 1 and the precursor of the radical of formula QVI 'is triethylenetetramine.
[000206] Dans un mode de réalisation, tous les Fx sont liés au PLG ou à d'autres Fx ou Fy.In one embodiment, all the Fx are linked to the PLG or to other Fx or Fy.
[000207] Dans un mode de réalisation, un ou plusieurs Fx sont libres, c'est-à-dire ne sont pas liés au PLG, ni à un autre Fx, ni à un Fy.In one embodiment, one or more Fx are free, that is to say are not linked to the PLG, or to another Fx, or to an F y .
[000208] Dans un mode de réalisation, un Fx est libre, c'est-à-dire n'est pas lié au PLG, ni à un autre Fx, ni à un Fy.In one embodiment, an F x is free, that is to say is not linked to the PLG, nor to another F x , nor to an F y .
[000209] Dans un mode de réalisation, le(s) Fx de type -CO- est libre, il est sous forme de sel d'acide carboxylique.In one embodiment, the F x (s) of -CO- type is free, it is in the form of the carboxylic acid salt.
[000210] Dans un mode de réalisation, le Fx de type -CO- libre est porté par un radical Q' de Formule QV.In one embodiment, the free -CO type Fx is carried by a radical Q ′ of Formula QV.
[000211] Dans un mode de réalisation, le(s) Fx de type -NH- est libre, il est sous forme de d'amine ou d'ammonium.In one embodiment, the Fx (s) -NH- type is free, it is in the form of amine or ammonium.
[000212] Dans un mode de réalisation, les PLG sont liés à Fx avec Fx = -NH- ou à Fy par au moins une fonction carbonyle du PLG.In one embodiment, the PLGs are linked to Fx with Fx = -NH- or to F y by at least one carbonyl function of the PLG.
[000213] Dans un mode de réalisation, les PLG sont liés à Fx avec Fx = -NH- ou à Fy par au moins une fonction carbonyle qui n'est pas en position C terminale du PLG.In one embodiment, the PLGs are linked to F x with F x = -NH- or to F y by at least one carbonyl function which is not in the C terminal position of the PLG.
[000214] Dans un mode de réalisation, les PLG sont liés à Fx avec Fx = -NH- ou à Fy par la fonction carbonyle en position C terminale du PLG.In one embodiment, the PLGs are linked to Fx with F x = -NH- or to F y by the carbonyl function in the C terminal position of the PLG.
[000215] Dans un mode de réalisation, les PLG sont liés à Fx avec Fx = -NH- par la fonction carbonyle en position C terminale du PLG.In one embodiment, the PLGs are linked to F x with F x = -NH- by the carbonyl function in the C terminal position of the PLG.
[000216] Dans un mode de réalisation, les PLG sont liés à Fx avec Fx = Fy par la fonction carbonyle en position C terminale du PLG.In one embodiment, the PLGs are linked to F x with Fx = F y by the carbonyl function in the C terminal position of the PLG.
[000217] Dans un mode de réalisation, les PLG sont liés à Fx, avec Fx = -CO- par l'atome d'azote en position N terminale du PLG.In one embodiment, the PLGs are linked to F x , with F x = -CO- by the nitrogen atom in the N-terminal position of the PLG.
[000218] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXa dans laquelle Ra et R’a, identiques sont un radical hydrophobe -Hy.In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the co-polyamino acids of formula XXXa in which R a and R 'a, identical are a hydrophobic radical -Hy.
[000219] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXa dans laquelle Ra et R'a, différents sont des radicaux hydrophobe -Hy.In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the co-polyamino acids of formula XXXa in which R a and R ' a , different are hydrophobic radicals -Hy.
[000220] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXa dans laquelle Ra est un radical hydrophobe -Hy et R'a n'est pas un radical hydrophobe -Hy.In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the co-polyamino acids of formula XXXa in which R a is a hydrophobic radical -Hy and R'a is not a hydrophobic radical -Hy.
[000221] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXa dans laquelle R'a est un radical hydrophobe -Hy, et Ra n'est pas un radical hydrophobe -Hy.In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the co-polyamino acids of formula XXXa in which R ' a is a hydrophobic radical -Hy, and R a is not a hydrophobic radical -Hy.
[000222] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formuleIn one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the co-polyamino acids of formula
XXXa' suivante :XXXa 'following:
Dans laquelle :In which :
D, X, Ra et R'a ont les définitions données précédemment,D, X, Ra and R'a have the definitions given above,
Q et Hy ont les significations données ci-dessus, ni+mi représente le nombre d'unités glutamiques ou unités aspartiques des chaînes du co-polyaminoacide portant un radical -Hy, n2+nri2 représente le nombre d'unités glutamiques ou unités aspartiques des chaînes du co-polyaminoacide ne portant pas de radical -Hy,Q and Hy have the meanings given above, ni + mi represents the number of glutamic units or aspartic units of the co-polyamino acid chains carrying a radical -Hy, n2 + nri2 represents the number of glutamic units or aspartic units of co-polyamino acid chains not carrying a -Hy radical,
Π1+Π2 = n' et mi+m2 = m' n' + m' représente le degré de polymérisation DP du co-polyaminoacide, c'està-dire le nombre moyen d'unités monomériques par chaîne de copolyaminoacide et 5 < n' + m' < 250.Π1 + Π2 = n 'and mi + m2 = m' n '+ m' represents the degree of DP polymerization of the co-polyamino acid, i.e. the average number of monomeric units per copolyamino acid chain and 5 <n ' + m '<250.
[000223] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXa' dans laquelle Ra et R'a, identiques sont un radical hydrophobe -Hy.In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the co-polyamino acids of formula XXXa 'in which Ra and R 'a, identical are a hydrophobic radical -Hy.
[000224] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXa' dans laquelle Ra et R'a, différents sont des radicaux hydrophobe -Hy.In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the co-polyamino acids of formula XXXa 'in which Ra and R 'a, different are hydrophobic radicals -Hy.
[000225] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXa' dans laquelle Ra est un radical hydrophobe -Hy et R'a n'est pas un radical hydrophobe -Hy.In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the co-polyamino acids of formula XXXa 'in which Ra is a hydrophobic radical -Hy and R'a is not a hydrophobic radical -Hy.
[000226] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXa' dans laquelle R'a est un radical hydrophobe -Hy, et Ra n'est pas un radical hydrophobe -Hy.In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the co-polyamino acids of formula XXXa 'in which R'a is a hydrophobic radical -Hy, and Ra is not a hydrophobic radical -Hy.
[000227] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXb suivante :In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the co-polyamino acids of formula XXXb below:
Formule XXXb dans laquelle,Formula XXXb in which,
D et X ont les définitions données précédemment,D and X have the definitions given above,
Rb et R'b, identiques ou différents, sont soit un radical hydrophobe -Hy, soit un radical choisi dans le groupe constitué par un -OH, un groupe amine, une unité « acide aminé » terminale et un pyroglutamate, au moins un de Rb et R'b est un radical hydrophobe -Hy,Rb and R'b, identical or different, are either a hydrophobic radical -Hy, or a radical chosen from the group consisting of -OH, an amine group, a terminal "amino acid" unit and a pyroglutamate, at least one of Rb and R'b is a hydrophobic radical -Hy,
- Q et Hy ont les significations données ci-dessus.- Q and Hy have the meanings given above.
n + m a la même définition que donnée précédemment.n + m has the same definition as given above.
[000228] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXb dans laquelle Rb et R'b, identiques sont un radical hydrophobe -Hy.In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the co-polyamino acids of formula XXXb in which Rb and R ' b, identical are a hydrophobic radical -Hy.
[000229] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXb dans laquelle Rb et R'b, différents sont des radicaux hydrophobe -Hy.In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the co-polyamino acids of formula XXXb in which Rb and R ' b, different are hydrophobic radicals -Hy.
[000230] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXb dans laquelle Rb est un radical hydrophobe -Hy et R'b n'est pas un radical hydrophobe -Hy.In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the co-polyamino acids of formula XXXb in which Rb is a radical hydrophobic -Hy and R'b is not a hydrophobic radical -Hy.
[000231] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXb dans laquelle R'b est un radical hydrophobe -Hy, et Rb n'est pas un radical hydrophobe -Hy.In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the co-polyamino acids of formula XXXb in which R'b is a hydrophobic radical -Hy, and Rb is not a hydrophobic radical -Hy.
[000232] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXb' suivante :In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the co-polyamino acids of formula XXXb 'below:
Formule XXXb' dans laquelle :Formula XXXb 'in which:
D et X ont les définitions données précédemment,D and X have the definitions given above,
Q et Hy ont les significations données ci-dessus.Q and Hy have the meanings given above.
Rb et R'b, identiques ou différents, sont soit un radical hydrophobe -Hy, soit un radical choisi dans le groupe constitué par un -OH, un groupe amine , une unité « acide aminé » terminale et un pyroglutamate, au moins un de Rb et R'b est un radical hydrophobe -Hy, ni+mi représente le nombre d'unités glutamiques ou unités aspartiques des chaînes du co-polyaminoacide portant un radical -Hy, m+rm représente le nombre d'unités glutamiques ou unités aspartiques des chaînes du co-polyaminoacide ne portant pas de radical -Hy, ni+n2 = n' et ml+m2 = m', n' + m' représente le degré de polymérisation DP du co-polyaminoacide, c'està-dire le nombre moyen d'unités monomériques par chaîne de copolyaminoacide et 5 < n' + m' < 250.Rb and R'b, identical or different, are either a hydrophobic radical -Hy, or a radical chosen from the group consisting of -OH, an amine group, a terminal "amino acid" unit and a pyroglutamate, at least one of Rb and R'b is a hydrophobic radical -Hy, ni + mi represents the number of glutamic units or aspartic units of the co-polyamino acid chains carrying a radical -Hy, m + rm represents the number of glutamic units or aspartic units chains of the co-polyamino acid not carrying a radical -Hy, ni + n2 = n 'and ml + m2 = m', n '+ m' represents the degree of polymerization DP of the co-polyamino acid, that is to say the average number of monomeric units per copolyamino acid chain and 5 <n '+ m' <250.
[000233] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXb' dans laquelle Rb et R'b, identiques sont un radical hydrophobe -Hy.In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the co-polyamino acids of formula XXXb 'in which Rb and R 'b, identical are a hydrophobic radical -Hy.
[000234] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXb' dans laquelle Rb et R'b, différents sont des radicaux hydrophobe -Hy.In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the co-polyamino acids of formula XXXb 'in which Rb and R 'b, different are hydrophobic radicals -Hy.
[000235] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXb' dans laquelle Rb est un radical hydrophobe -Hy et R'b n'est pas un radical hydrophobe -Hy.In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the co-polyamino acids of formula XXXb 'in which Rb is a hydrophobic radical -Hy and R'b is not a hydrophobic radical -Hy.
[000236] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide porteur d'au moins un radical hydrophobe -Hy est choisi parmi les co-polyaminoacides de formule XXXb' dans laquelle R'b est un radical hydrophobe -Hy, et Rb n'est pas un radical hydrophobe -Hy.In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid carrying at least one hydrophobic radical -Hy is chosen from the co-polyamino acids of formula XXXb 'in which R'b is a hydrophobic radical -Hy, and Rb is not a hydrophobic radical -Hy.
[000237] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que lorsque le co-polyaminoacides comprend des unités aspartate, alors le copolyaminoacides peut en outre comprendre des unités monomériques de formule VIII et/ou VIII' :In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that when the co-polyamino acids comprises aspartate units, then the copolyamino acids can also comprise monomeric units of formula VIII and / or VIII ':
Formule VIIIFormula VIII
Formule VIII' [000238] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le copolyaminoacide porteur de radicaux hydrophobes est choisi parmi les copolyaminoacides de formules XXX, XXXe, XXXf, XXXa, XXXb, XXXa' ou XXXb' dans lesquels le groupe D est un groupe -CH2-CH2- (unité glutamique).Formula VIII '[000238] In one embodiment, the composition is characterized in that the copolyamino acid carrying hydrophobic radicals is chosen from the copolyamino acids of formulas XXX, XXXe, XXXf, XXXa, XXXb, XXXa' or XXXb 'in which the group D is a group -CH2-CH2- (glutamic unit).
[000239] Dans un mode de réalisation, la composition est caractérisée en ce que le copolyaminoacide porteur de radicaux hydrophobes est choisi parmi les copolyaminoacides de formules XXX, XXXe, XXXf, XXXa, XXXb, XXXa', XXXb' dans lesquels le groupe D est un groupe -CH2- (unité aspartique).In one embodiment, the composition is characterized in that the copolyamino acid carrying hydrophobic radicals is chosen from the copolyamino acids of formulas XXX, XXXe, XXXf, XXXa, XXXb, XXXa ', XXXb' in which group D is a group -CH2- (aspartic unit).
[000240] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le squelette hydrophile HB est une polylysine porteuse de radicaux hydrophobes et ledit squelette hydrophile est choisi parmi les polylysines de formuleIn one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that the hydrophilic skeleton HB is a polylysine carrying hydrophobic radicals and said hydrophilic skeleton is chosen from the polylysines of formula
XXXX suivante :XXXX following:
Formule XXXX dans laquelle,Formula XXXX in which,
- Ri est un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes -Hy, ou un radical choisi dans le groupe constitué par un -H ou une unité « acide aminé » terminale,Ri is a hydrophobic radical chosen from hydrophobic radicals -Hy, or a radical chosen from the group consisting of a -H or a terminal "amino acid" unit,
- Rz est soit un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes -Hy, soit un radical choisi dans le groupe constitué par un -OH, un groupe amine ou une unité « acide aminé » terminale,Rz is either a hydrophobic radical chosen from hydrophobic radicals -Hy, or a radical chosen from the group consisting of -OH, an amine group or a terminal "amino acid" unit,
- ladite polylysine comprend au moins un radical hydrophobe -Hy tel que ci-dessus défini,said polylysine comprises at least one hydrophobic radical -Hy as defined above,
- si n = 0 alors m > 1- if n = 0 then m> 1
- si m = 0 alors n > 1- if m = 0 then n> 1
- n + m représente le degré de polymérisation DP de la polylysine, c'est-à-dire le nombre moyen d'unités monomériques par chaîne de polylysine et 5 < n + m < 250 et- n + m represents the degree of polymerization DP of the polylysine, that is to say the average number of monomeric units per polylysine chain and 5 <n + m <250 and
- le ratio M entre le nombre de radicaux hydrophobes et le nombre d'unités de répétition étant compris entre 0 < M < 0,5 [000241] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le squelette hydrophile HB est une polylysine porteuse d'au moins un radical hydrophobe et ledit squelette hydrophile est choisi parmi les polylysines de formule XXXXa suivantethe ratio M between the number of hydrophobic radicals and the number of repeating units being between 0 <M <0.5 [000241] In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that the skeleton hydrophilic HB is a polylysine carrying at least one hydrophobic radical and said hydrophilic skeleton is chosen from the polylysines of formula XXXXa below
Dans laquelle, Ri, R2, Hy, m et n ont les significations données ci-dessus.In which, Ri, R 2 , Hy, m and n have the meanings given above.
[000242] Selon un mode de réalisation particulier, m = 0 et Ri et/ou R2 est un radical hydrophobe -Hy.According to a particular embodiment, m = 0 and Ri and / or R 2 is a hydrophobic radical -Hy.
[000243] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée 10 en ce que n + m est compris entre 10 et 250.In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that n + m is between 10 and 250.
[000244] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 10 et 200.In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that n + m is between 10 and 200.
[000245] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 15 et 150.In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that n + m is between 15 and 150.
[000246] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 15 et 100.In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that n + m is between 15 and 100.
[000247] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 15 et 80.In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that n + m is between 15 and 80.
[000248] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée 20 en ce que n + m est compris entre 15 et 65.In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that n + m is between 15 and 65.
[000249] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 20 et 60.In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that n + m is between 20 and 60.
[000250] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 20 et 50.In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that n + m is between 20 and 50.
[000251] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que n + m est compris entre 20 et 40.In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that n + m is between 20 and 40.
[000252] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le squelette hydrophile HB est un polyalkylène glycol porteur de radicaux 30 hydrophobes et ledit squelette hydrophile est choisi parmi les polyalkylène glycolsde formule XXXXXa suivanteIn one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that the hydrophilic skeleton HB is a polyalkylene glycol carrying hydrophobic radicals and said hydrophilic skeleton is chosen from the following polyalkylene glycols of formula XXXXXa
pn Formule XXXXXa dans laquelle, pn Formula XXXXXa in which,
- Ri est un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes Hy, ou un radical choisi dans le groupe constitué par un -H ou -OH,Ri is a hydrophobic radical chosen from hydrophobic Hy radicals, or a radical chosen from the group consisting of -H or -OH,
- Rz est soit un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes -Hy, soit un radical choisi dans le groupe constitué par un -OH ou -H,Rz is either a hydrophobic radical chosen from hydrophobic radicals -Hy, or a radical chosen from the group consisting of -OH or -H,
- et au moins un parmi Ri ou Rz est un radical hydrophobe -Hy- and at least one of Ri or Rz is a hydrophobic radical -Hy
- pn' est un entier compris entre 1 et 5, 1 < pn' < 5- pn 'is an integer between 1 and 5, 1 <pn' <5
- pn représente le degré de polymérisation DP du polyalkylèneglycol, c'est-à-dire le nombre moyen d'unités monomériques par chaîne de polyalkylèneglycol et 5 < n + m < 250.- pn represents the degree of polymerization DP of the polyalkylene glycol, that is to say the average number of monomeric units per chain of polyalkylene glycol and 5 <n + m <250.
[000253] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le squelette hydrophile HB est un polyalkylèneglycol porteur de radicaux hydrophobes et ledit squelette hydrophile est choisi parmi les polyalkylèneglycols de formule XXXXXb suivanteIn one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that the hydrophilic skeleton HB is a polyalkylene glycol carrying hydrophobic radicals and said hydrophilic skeleton is chosen from the polyalkylene glycols of formula XXXXXb below
OO
- Ri est un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes Hy, ou un radical -OH,Ri is a hydrophobic radical chosen from the hydrophobic radicals Hy, or a radical -OH,
- Rz est soit un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes -Hy, soit un radical -H,Rz is either a hydrophobic radical chosen from hydrophobic radicals -Hy, or a radical -H,
- et au moins un parmi Ri ou Rz est un radical hydrophobe -Hy ?- and at least one of Ri or Rz is a hydrophobic radical -Hy?
- pn' est un entier compris entre 1 et 5, 1 < pn' < 5- pn 'is an integer between 1 and 5, 1 <pn' <5
- pn représente le degré de polymérisation DP du polyalkylèneglycol, c'est-à-dire le nombre moyen d'unités monomériques par chaîne de polyalkylèneglycol et 5 < n + m < 250.- pn represents the degree of polymerization DP of the polyalkylene glycol, that is to say the average number of monomeric units per chain of polyalkylene glycol and 5 <n + m <250.
[000254] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le squelette hydrophile HB est un polyalkylèneglycol porteur de radicaux hydrophobes et ledit squelette hydrophile est choisi parmi les polyalkylèneglycols de formule XXXXXc suivanteIn one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that the hydrophilic skeleton HB is a polyalkylene glycol carrying hydrophobic radicals and said hydrophilic skeleton is chosen from the polyalkylene glycols of formula XXXXXc below
- Ri est un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes Hy, ou un radical -OH,Ri is a hydrophobic radical chosen from the hydrophobic radicals Hy, or a radical -OH,
- R2 est soit un radical hydrophobe choisi parmi les radicaux hydrophobes -Hy, soit un radical -OH,R2 is either a hydrophobic radical chosen from hydrophobic radicals -Hy, or an -OH radical,
- pn' est un entier compris entre 1 et 5, 1 < pn' < 5- pn 'is an integer between 1 and 5, 1 <pn' <5
- pn représente le degré de polymérisation DP du polyalkylèneglycol, c'est-à-dire le nombre moyen d'unités monomériques par chaîne de polyalkylèneglycol et 5 < n + m < 250.- pn represents the degree of polymerization DP of the polyalkylene glycol, that is to say the average number of monomeric units per chain of polyalkylene glycol and 5 <n + m <250.
[000255] Dans un mode de réalisation les précurseurs des polyalkylèneglycolsde formule XXXXXa, XXXXXb ou XXXXXc sont choisis parmi les polyalkylèneglycols de formules XXXXX'a, XXXXX'b ou XXXXX'c ci-après représentées :In one embodiment, the precursors of the polyalkylene glycols of formula XXXXXa, XXXXXb or XXXXXc are chosen from the polyalkylene glycols of formulas XXXXX'a, XXXXX'b or XXXXX'c shown below:
Formule XXXXX'bForm XXXXX'b
Dans lequelles :In which:
- pn' est un entier compris entre 1 et 5, 1 < pn’ < 5,- pn 'is an integer between 1 and 5, 1 <pn ’<5,
- pn représente le degré de polymérisation DP du polyalkylèneglycol, c'est-à-dire le nombre moyen d'unités monomériques par chaîne de polyalkylèneglycol et 5 < n + m < 250.- pn represents the degree of polymerization DP of the polyalkylene glycol, that is to say the average number of monomeric units per chain of polyalkylene glycol and 5 <n + m <250.
[000256] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que pn est compris entre 10 et 250.In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that pn is between 10 and 250.
[000257] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que pn est compris entre 10 et 200.In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that pn is between 10 and 200.
[000258] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que pnest compris entre 15 et 150.In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that pn is between 15 and 150.
[000259] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que pn est compris entre 15 et 100.In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that pn is between 15 and 100.
[000260] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que pn est compris entre 15 et 80.In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that pn is between 15 and 80.
[000261] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que pn est compris entre 15 et 65.In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that pn is between 15 and 65.
[000262] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que pn est compris entre 20 et 60.In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that pn is between 20 and 60.
[000263] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que pn est compris entre 20 et 50.In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that pn is between 20 and 50.
[000264] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que pn est compris entre 20 et 40.In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that pn is between 20 and 40.
[000265] Dans un mode de réalaisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre au moins un sel de cation au moins divalent.In one embodiment, the compositions according to the invention further comprise at least one cation salt at least divalent.
[000266] Le sel de cation au moins divalent est un sel de cation d'origine minérale choisi dans le groupe des cations au moins divalents issus de métaux comme le zinc ou de métaux alcalino-terreux comme le magnésium ou le calcium.The at least divalent cation salt is a cation salt of mineral origin chosen from the group of at least divalent cations derived from metals such as zinc or from alkaline earth metals such as magnesium or calcium.
[000267] Dans un mode de réalisation, le sel de cation au moins divalent est un sel de zinc.In one embodiment, the at least divalent cation salt is a zinc salt.
[000268] Dans un mode de réalisation, le sel de cation au moins divalent est un sel de calcium.In one embodiment, the at least divalent cation salt is a calcium salt.
[000269] Dans un mode de réalisation, le sel de cation au moins divalent est un sel de magnésium.In one embodiment, the at least divalent cation salt is a magnesium salt.
[000270] Dans un mode de réalisation, lessels de cations au moins divalents sont apportés dans la composition sous forme de sels choisis parmi les chlorures, les phosphates, les sulfates ou les hydroxydes.In one embodiment, at least divalent cation salts are provided in the composition in the form of salts chosen from chlorides, phosphates, sulfates or hydroxides.
[000271]Dans un mode de présents à une concentration [000272]Dans un mode de présents à une concentration [000273]Dans un mode de présents à une concentration [000274]Dans un mode de présents à une concentration [000275]Dans un mode de présents à une concentration [000276]Dans un mode de présents à une concentration [000277]Dans un mode de présents à une concentration [000278]Dans un mode de présents à une concentration [000279] [000280]Dans un mode de présents à une concentration [000281]Dans un mode de présents à une concentration réalisation les sels de cations comprise entre 0,5 et 20 mM. réalisation les sels de cations comprise entre 0,5 et 15 mM. réalisation les sels de cations comprise entre 0,5 et 10 mM.In a mode of present at a concentration [000272] In a mode of present at a concentration [000273] In a mode of present at a concentration [000274] In a mode of present at a concentration [000275] In a mode present at a concentration [000276] In a present mode at a concentration [000277] In a present mode at a concentration [000278] In a present mode at a concentration [000279] [000280] In a present mode at a concentration a concentration In one mode of present at a concentration making the cation salts of between 0.5 and 20 mM. making the cation salts between 0.5 and 15 mM. making the cation salts between 0.5 and 10 mM.
réalisation les sels de comprise entre 0,7 et 6 réalisation les comprise entre réalisation les au au au sels et sels de moins moins moins cations mM.making the salts of between 0.7 and 6 making them between making them au to au salts and salts of minus minus cations mM.
cations mM.mM cations.
de cations au au au moins moins moins divalents divalents divalents divalents divalents divalents sont sont sont sont sont sont comprise entre 0,5 et 20 mM par mg/mL de glucagon, réalisation les sels de cations au moins divalents sont comprise entre 0,5 et 15 mM par mg/mL de glucagon, réalisation les sels de cations au moins divalents sont comprise entre 0,5 et 10 mM par mg/mL de glucagon.of cations at least at least less divalent divalent divalent divalent divalent divalent are are are are are between 0.5 and 20 mM per mg / mL of glucagon, realization the salts of cations at least divalent are between 0.5 and 15 mM per mg / ml of glucagon, making the salts of at least divalent cations are between 0.5 and 10 mM per mg / ml of glucagon.
réalisation les sels de cations au moins divalents sont comprise entre 0,7 et 6 mM par mg/mL de glucagon, réalisation les sels de cations au moins divalents sont comprise entre 1 et 3 mM par mg/mL de glucagon. [000282] Dans un mode de réalisation les sels de zinc au à une concentration comprise entre 0,5 et 20 mM.realization the salts of at least divalent cations are between 0.7 and 6 mM per mg / ml of glucagon, realization the salts of cations at least divalent are between 1 and 3 mM per mg / ml of glucagon. In one embodiment the zinc salts at a concentration between 0.5 and 20 mM.
[000283] Dans un mode de réalisation les sels de zinc au à une concentration comprise entre 0,5 et 15 mM.In one embodiment the zinc salts at a concentration between 0.5 and 15 mM.
[000284] Dans un mode de réalisation les sels de zinc au à une concentration comprise entre 0,5 et 10 mM.In one embodiment the zinc salts at a concentration between 0.5 and 10 mM.
[000285] Dans un mode de réalisation les sels de zinc sont présents à comprise entre 0,5 et 10 mM.In one embodiment the zinc salts are present between 0.5 and 10 mM.
[000286] Dans un mode de réalisation les sels de zinc sont présents à comprise entre 0,7 et 6 mM.In one embodiment the zinc salts are present between 0.7 and 6 mM.
[000287] Dans un mode de réalisation les sels de zinc sont présents à moins divalents sont présents moins divalents sont présents moins divalents sont présents une une une concentration concentration concentration comprise entre 1 et 3 mM.In one embodiment the zinc salts are present in less divalent are present less divalent are present less divalent are present a a concentration concentration concentration between 1 and 3 mM.
[000288] Dans un mode de réalisation les sels de zinc au moins divalents sont présents à une concentration comprise entre 0,5 et 20 mM par mg/mL de glucagon.In one embodiment, the at least divalent zinc salts are present at a concentration of between 0.5 and 20 mM per mg / ml of glucagon.
[000289] Dans un mode de réalisation les sels de zinc au moins divalents sont présents à une concentration comprise entre 0,5 et 15 mM par mg/mL de glucagon.In one embodiment, the at least divalent zinc salts are present at a concentration of between 0.5 and 15 mM per mg / ml of glucagon.
[000290] Dans un mode de réalisation les sels de zinc au moins divalents sont présents à une concentration comprise entre 0,5 et 10 mM par mg/mL de glucagon.In one embodiment, the at least divalent zinc salts are present at a concentration of between 0.5 and 10 mM per mg / ml of glucagon.
[000291] [000292] Dans un mode de réalisation les sels de zinc sont présents à une concentration comprise entre 0,5 et 10 mM par mg/mL de glucagon.In one embodiment the zinc salts are present at a concentration between 0.5 and 10 mM per mg / ml of glucagon.
[000293] Dans un mode de réalisation les sels de zinc sont présents à une concentration comprise entre 0,7 et 6 mM par mg/mL de glucagon.In one embodiment, the zinc salts are present at a concentration of between 0.7 and 6 mM per mg / ml of glucagon.
[000294] Dans un mode de réalisation les sels de zinc sont présents à une concentration comprise entre 1 et 3 mM par mg/mL de glucagon.In one embodiment, the zinc salts are present at a concentration of between 1 and 3 mM per mg / ml of glucagon.
[000295] L'invention concerne également lesdits composés amphiphiles comprenant un squelette hydrophile HB porteursde radicaux hydrophobes de formule I et les précurseurs desdits radicaux hydrophobes.The invention also relates to said amphiphilic compounds comprising a hydrophilic backbone HB carrying hydrophobic radicals of formula I and the precursors of said hydrophobic radicals.
[000296] Les composés amphiphiles comprenant un squelette hydrophile HB porteurs de radicaux hydrophobes de formule I sont solubles dans l'eau distillée à un pH compris entre 6 et 8, à une température de 25 °C et à une concentration inférieure à 100 mg/ml. [000297] Dans un mode de réalisation, l'invention concerne aussi les précurseurs desdits radicaux hydrophobes de formule I.Amphiphilic compounds comprising a hydrophilic backbone HB carrying hydrophobic radicals of formula I are soluble in distilled water at a pH between 6 and 8, at a temperature of 25 ° C and at a concentration of less than 100 mg / ml. In one embodiment, the invention also relates to the precursors of said hydrophobic radicals of formula I.
[000298] L'invention concerne également lesdits composé amphiphile comprenant un squelette hydrophile HB porteurs radicaux hydrophobes de formule I.The invention also relates to said amphiphilic compound comprising a hydrophilic skeleton HB hydrophobic radical carriers of formula I.
[000299] L'invention concerne en outre en une méthode de préparation de compositions injectables stables.The invention further relates to a method for preparing stable injectable compositions.
[000300] On entend par « soluble », susceptible de permettre de préparer une solution dans de l'eau distillée à 25°C à une concentration inférieure à 100 mg/ml qui est limpide et dépourvue de particules .The term “soluble” is intended to make it possible to prepare a solution in distilled water at 25 ° C. at a concentration of less than 100 mg / ml which is clear and devoid of particles.
[000301] On entend par « solution », une composition liquide dépourvue de particules visibles, en utilisant la procédure conforme aux pharmacopées européenne 8.0, au point 2.9.20, et américaine.The term "solution" means a liquid composition devoid of visible particles, using the procedure in accordance with European pharmacopoeias 8.0, in point 2.9.20, and American.
[000302] On entend par «composition stable physiquement», des compositions qui après une certaine durée de stockage à une certaine température satisfont aux critères de l'inspection visuelle décrite dans la pharmacopée européenne, américaine et internationale, c'est-à-dire des compositions qui sont limpides et qui ne contiennent pas de particules visibles, mais également incolores.The term “physically stable composition” means compositions which, after a certain period of storage at a certain temperature, satisfy the criteria of visual inspection described in the European, American and international pharmacopoeia, that is to say compositions which are clear and which contain no visible particles, but which are also colorless.
[000303] On entend par « composition stable chimiquement », des compositions qui, après stockage un certain temps et à une certaine température, présentent une recouvrance minimum des principes actifs et sont conformes aux cahiers des charges applicables aux produits pharmaceutiques.The term "chemically stable composition" means compositions which, after storage for a certain time and at a certain temperature, have a minimum recovery of the active ingredients and comply with the specifications applicable to pharmaceutical products.
[000304] On entend par « solution aqueuse injectable » des solutions à base d'eau qui répondent aux conditions des pharmacopées européenne et américaine, et qui sont suffisamment liquides pour être injectées.The term “aqueous injectable solution” is understood to mean water-based solutions which meet the conditions of the European and American pharmacopoeias, and which are sufficiently liquid to be injected.
[000305] On entend par « co-polyaminoacide étant constitué d'unités glutamiques ou aspartiques », des enchaînements linéaires non cycliques d'unités acide glutamique ou acide aspartique liées entre elles par des liaisons peptidiques, lesdits enchaînements présentant une partie C terminale, correspondant à l'acide carboxylique d'une extrémité, et une partie N-terminale, correspondant à l'amine de l'autre extrémité de l'enchaînement.The term “co-polyamino acid consisting of glutamic or aspartic units” means non-cyclic linear sequences of glutamic acid or aspartic acid units linked together by peptide bonds, said sequences having a corresponding C terminal part to the carboxylic acid at one end, and an N-terminal part, corresponding to the amine at the other end of the chain.
[000306] On entend par « radical alkyl », une chaîne carbonée, linéaire ou ramifiée, qui ne comprend pas d'hétéroatome.The term "alkyl radical" means a carbon chain, linear or branched, which does not include a heteroatom.
[000307] Le co-polyaminoacide est un co-polyaminoacide statistique ou bloc.[000307] The co-polyamino acid is a statistical or block co-polyamino acid.
[000308] Le co-polyaminoacide est un co-polyaminoacide statistique dans l'enchaînement des unités amino-acides, comme les unités glutamiques et/ou aspartiques ou lysine et/ou ornithine.[000308] The co-polyamino acid is a statistical co-polyamino acid in the chain of amino acid units, such as glutamic and / or aspartic units or lysine and / or ornithine.
[000309] On entend par squelette hydrophile, un composé dont le précurseur (avant greffage du radical hydrophobe -Hy) présente un LogP inférieur à 2 à pH 7,0.The term “hydrophilic skeleton” is understood to mean a compound whose precursor (before grafting of the hydrophobic radical -Hy) has a LogP of less than 2 at pH 7.0.
[000310] Selon un mode de réalisation particulier, le logP du précurseur du squelette hydrophile est inférieur à 1 à pH 7,0.According to a particular embodiment, the logP of the hydrophilic skeleton precursor is less than 1 at pH 7.0.
[000311] Selon un mode de réalisation particulier, le logP du précurseur du squelette hydrophile est inférieur à 0 à pH 7,0.According to a particular embodiment, the logP of the hydrophilic skeleton precursor is less than 0 at pH 7.0.
[000312] Le LogP ou Log Kow ou coefficient de partition est une mesure de répartition d'un composé dans un mélange de solvant non miscible n-octanol / eau. Le LogP peut être mesuré selon la méthode du flacon agité ou shake fiask, ou lorsque ce n'est pas possible par méthode HPLC (OECD Guideline forthe testing of chemicals, 117, 30.03.89, Partition coefficient (n-octanol/water : HPLC method and 107, 27.07.95, Partition coefficient (n-octanol/water) : Shake Flask Method) . Ledit LogP d'un composé étant défini par l'équation suivante :LogP or Log Kow or partition coefficient is a measure of distribution of a compound in a mixture of immiscible solvent n-octanol / water. LogP can be measured using the shake flask or shake fiask method, or when this is not possible using the HPLC method (OECD Guideline forthe testing of chemicals, 117, 30.03.89, Partition coefficient (n-octanol / water: HPLC method and 107, 07.27.95, Partition coefficient (n-octanol / water): Shake Flask Method). Said LogP of a compound being defined by the following equation:
logP = log(Cact/C eau) dans laquelle Coct est la concentration dudit composé dans le n-octanol et Ceau est la concentration dudit composé dans l'eau .logP = log (Cact / C water) in which Coct is the concentration of said compound in n-octanol and Ceau is the concentration of said compound in water.
[000313] Dans les formules les * indiquent les sites de rattachements des différents éléments représentés.In the formulas the * indicate the sites of attachment of the various elements represented.
[000314] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par polymérisation. [000315] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par polymérisation par ouverture de cycle d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique ou d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide aspartique.In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid comes from a polyamino acid obtained by polymerization. In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by ring-opening polymerization of a derivative of N-carboxyanhydride of glutamic acid or of an N-carboxyanhydride derivative of aspartic acid.
[000316] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par polymérisation d'un dérivé de /V-carboxyanhydride d'acide glutamique ou d'un dérivé de Ncarboxyanhydride d'acide aspartique comme décrit dans l'article Deming, T.J., Adv. Polym. Sci. 2006, 202, 1-18.In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by polymerization of a derivative of / V-carboxyanhydride of glutamic acid or of a derived from Ncarboxyanhydride of aspartic acid as described in the article Deming, TJ, Adv. Polym. Sci. 2006, 202, 1-18.
[000317] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par polymérisation d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique.In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by polymerization of a derivative of N-carboxyanhydride of glutamic acid.
[000318] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par polymérisation d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique choisi dans le groupe constitué par le N-carboxyanhydride poly-glutamate de méthyle (GluOMe-NCA), le Ncarboxyanhydride poly-glutamate de benzyle (GluOBzl-NCA) et le N-carboxyanhydride poly glutamate de t-butyle (GluOtBu-NCA).In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by polymerization of a derivative of N-carboxyanhydride of glutamic acid chosen from the group consisting by N-carboxyanhydride poly-methyl glutamate (GluOMe-NCA), Ncarboxyanhydride poly-benzyl glutamate (GluOBzl-NCA) and N-carboxyanhydride poly t-butyl glutamate (GluOtBu-NCA).
[000319] Dans un mode de réalisation, le dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique est le N-carboxyanhydride poly-L-glutamate de méthyle (L-GluOMe-NCA).In one embodiment, the N-carboxyanhydride derivative of glutamic acid is N-carboxyanhydride poly-L-methyl glutamate (L-GluOMe-NCA).
[000320] Dans un mode de réalisation, le dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique est le N-carboxyanhydride poly-L-glutamate de benzyle (L-GluOBzl-NCA).In one embodiment, the N-carboxyanhydride derivative of glutamic acid is N-carboxyanhydride poly-L-benzyl glutamate (L-GluOBzl-NCA).
[000321] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par polymérisation d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique ou d'un dérivé de Ncarboxyanhydride d'acide aspartique en utilisant comme initiateur un complexe organométallique d'un métal de transition comme décrit dans la publication Deming, T.J., Nature 1997, 390, 386-389.In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by polymerization of a derivative of N-carboxyanhydride of glutamic acid or of a derivative of Ncarboxyanhydride of aspartic acid using as initiator an organometallic complex of a transition metal as described in the publication Deming, TJ, Nature 1997, 390, 386-389.
[000322] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par polymérisation d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique ou d'un dérivé de Ncarboxyanhydride d'acide aspartique en utilisant comme initiateur l'ammoniaque ou une amine primaire comme décrit dans le brevet FR 2,801,226 et les références citées par ce brevet. De la même manière, l'initiateur peut être une polyamine afin d'obtenir polyaminoacide comprenant plusieurs PLG. Lesdites polyamines peuvent être choisies parmi les diamines, les triamines et les tétramines. Les amines de ces polyamines peuvent être des amines primaires.In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by polymerization of a derivative of N-carboxyanhydride of glutamic acid or of a derivative of Ncarboxyanhydride of aspartic acid using as initiator ammonia or a primary amine as described in patent FR 2,801,226 and the references cited by this patent. In the same way, the initiator can be a polyamine in order to obtain polyamino acid comprising several PLGs. Said polyamines can be chosen from diamines, triamines and tetramines. The amines of these polyamines can be primary amines.
[000323] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par polymérisation 5 d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique ou d'un dérivé de Ncarboxyanhydride d'acide aspartique en utilisant comme initiateur l'hexaméthyldisilazane comme décrit dans la publication Lu H. ; et al., J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 14114-14115 ou une amine silylée comme décrit dans la publication Lu H. ; et al., J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 12562-12563.In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by polymerization of an N-carboxyanhydride derivative of glutamic acid or of a derivative of Ncarboxyanhydride of aspartic acid using as initiator hexamethyldisilazane as described in the publication Lu H.; et al., J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 14114-14115 or a silylated amine as described in the publication Lu H.; et al., J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 12562-12563.
[000324] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le procédé de synthèse du polyaminoacide obtenu par polymérisation d'un dérivé de N-carboxyanhydride d'acide glutamique ou d'un dérivé de N-carboxyanhydride d acide aspartique dont est issu le co-polyaminoacide comprend une étape d'hydrolyse de fonctions ester.In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that the process for the synthesis of the polyamino acid obtained by polymerization of a derivative of N-carboxyanhydride of glutamic acid or of a derivative of N-carboxyanhydride aspartic acid from which the co-polyamino acid is derived comprises a step of hydrolysis of ester functions.
[000325] Dans un mode de réalisation, cette étape d'hydrolyse de fonctions ester peut consister en une hydrolyse en milieu acide ou une hydrolyse en milieu basique ou être effectuée par hydrogénation.In one embodiment, this step of hydrolysis of ester functions can consist of hydrolysis in acid medium or hydrolysis in basic medium or be carried out by hydrogenation.
[000326] Dans un mode de réalisation, cette étape d'hydrolyse de groupements ester est une hydrolyse en milieu acide.In one embodiment, this step of hydrolysis of ester groups is a hydrolysis in an acid medium.
[000327] Dans un mode de réalisation, cette étape d'hydrolyse de groupements ester est effectuée par hydrogénation.In one embodiment, this step of hydrolysis of ester groups is carried out by hydrogenation.
[000328] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par dépolymérisation d'un polyaminoacide de plus haut poids moléculaire.In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by depolymerization of a polyamino acid of higher molecular weight.
[000329] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par dépolymérisation enzymatique d'un polyaminoacide de plus haut poids moléculaire.In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid comes from a polyamino acid obtained by enzymatic depolymerization of a polyamino acid of higher molecular weight.
[000330] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par 30 dépolymérisation chimique d'un polyaminoacide de plus haut poids moléculaire.In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by chemical depolymerization of a polyamino acid of higher molecular weight.
[000331] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par dépolymérisation enzymatique et chimique d'un polyaminoacide de plus haut poids moléculaire.In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by enzymatic and chemical depolymerization of a polyamino acid of higher molecular weight.
[000332] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par dépolymérisation d'un polyaminoacide de plus haut poids moléculaire choisi dans le groupe constitué par le polyglutamate de sodium et le polyaspartate de sodium.In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by depolymerization of a polyamino acid of higher molecular weight chosen from the group consisting of the polyglutamate sodium and sodium polyaspartate.
[000333] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par dépolymérisation d'un polyglutamate de sodium de plus haut poids moléculaire.In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by depolymerization of a sodium polyglutamate of higher molecular weight.
[000334] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée 5 en ce que le co-polyaminoacide est issu d'un polyaminoacide obtenu par dépolymérisation d'un polyaspartate de sodium de plus haut poids moléculaire.In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is derived from a polyamino acid obtained by depolymerization of a sodium polyaspartate of higher molecular weight.
[000335] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est obtenu par greffage d'un groupe hydrophobe sur un poly-L-glutamique acide ou poly-L-aspartique acide en utilisant les procédés de 10 formation de liaison amide bien connus de l'homme de l'art.In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is obtained by grafting a hydrophobic group on a poly-L-glutamic acid or poly-L-aspartic acid using methods of amide bond formation well known to those of skill in the art.
[000336] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est obtenu par greffage d'un groupe hydrophobe sur un poly-L-glutamique acide ou poly-L-aspartique acide en utilisant les procédés de formation de liaison amide utilisés pour la synthèse peptidique.In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is obtained by grafting a hydrophobic group on an acid poly-L-glutamic acid or poly-L-aspartic acid using the methods of amide bond formation used for peptide synthesis.
[000337] Dans un mode de réalisation, la composition selon l'invention est caractérisée en ce que le co-polyaminoacide est obtenu par greffage d'un groupe hydrophobe sur un poly-L-glutamique acide ou poly-L-aspartique acide comme décrit dans le brevet FR 2,840,614.In one embodiment, the composition according to the invention is characterized in that the co-polyamino acid is obtained by grafting a hydrophobic group on a poly-L-glutamic acid or poly-L-aspartic acid as described in patent FR 2,840,614.
[000338] En cours de synthèse des composés intermédiaires Hy et lors du greffage les 20 techniques classsiques de protection et déprotection sont utilisées :In the course of synthesis of the intermediate Hy compounds and during grafting the 20 conventional techniques of protection and deprotection are used:
les une ou plusieurs fonction(s) acide carboxylique libre de Hy peu(ven)t être sous forme protégée avant le greffage sur le PLG via un groupe protecteur d'acide, cette protection s'effectue par exemple par estérification à l'aide de méthanol, éthanol, alcool benzylique ou t-Butanol. Après le greffage, les fonctions sont déprotégées, c'est-à-dire qu'une 25 réaction de déprotection est réalisée afin que la ou les fonction(s) carboxylique soi(en)t libre(s) ou sous forme de sel de cation alcalin choisi dans le groupe constitué par Na + et K+les unes ou plusieurs fonction(s) amine peu(ven)t être sous forme protégée avant le greffage sur le PLG via un groupe protecteur d'amine, cette protection s'effectue par 30 exemple par une hydrolyse acide ou basique sous chaleur via le groupe phénylméthoxycarbonyle ou le groupe 1,1-diméthyléthoxycarbonyle. Après le greffage, les fonctions sont déprotégées, c'est-à-dire qu'une réaction de déprotection est réalisée afin que la ou les fonction(s) amine soi(en)t libre(s).the one or more free carboxylic acid function (s) of Hy can be in protected form before grafting onto the PLG via an acid protecting group, this protection is carried out for example by esterification using methanol, ethanol, benzyl alcohol or t-Butanol. After grafting, the functions are deprotected, i.e. a deprotection reaction is carried out so that the carboxylic function (s) is (are) free or in the form of a salt. alkaline cation chosen from the group consisting of Na + and K + one or more amine functions can be in protected form before grafting onto the PLG via an amine protecting group, this protection takes place for example by acidic or basic hydrolysis under heat via the phenylmethoxycarbonyl group or the 1,1-dimethylethoxycarbonyl group. After grafting, the functions are deprotected, that is to say that a deprotection reaction is carried out so that the function (s) amine is (are) free (s).
[000339] Dans un mode de réalisation, la concentration en composé amphiphile porteur d'au moins un radical hydrophobe est au plus de 40 mg/mL.In one embodiment, the concentration of amphiphilic compound carrying at least one hydrophobic radical is at most 40 mg / ml.
[000340] Dans un mode de réalisation, la concentration en composé amphiphile porteur d'au moins un radical hydrophobe est au plus de 30 mg/mL.In one embodiment, the concentration of amphiphilic compound carrying at least one hydrophobic radical is at most 30 mg / ml.
[000341] Dans un mode de réalisation, la concentration en composé amphiphile porteur d'au moins un radical hydrophobe est au plus de 20 mg/mL.In one embodiment, the concentration of amphiphilic compound carrying at least one hydrophobic radical is at most 20 mg / ml.
[000342] Dans un mode de réalisation, la concentration en composé amphiphile porteur d'au moins un radical hydrophobe est au plus de 10 mg/mL.In one embodiment, the concentration of amphiphilic compound carrying at least one hydrophobic radical is at most 10 mg / ml.
[000343] Dans un mode de réalisation, la concentration en composé amphiphile porteur d'au moins un radical hydrophobe est au plus de 5 mg/mL.In one embodiment, the concentration of amphiphilic compound carrying at least one hydrophobic radical is at most 5 mg / ml.
[000344] Dans un mode de réalisation, la concentration en composé amphiphile porteur d'au moins un radical hydrophobe est au plus de 2,5 mg/mL.In one embodiment, the concentration of amphiphilic compound carrying at least one hydrophobic radical is at most 2.5 mg / ml.
[000345] Dans un mode de réalisation, la concentration en composé amphiphile 10 porteur d'au moins un radical hydrophobe est au plus de 1 mg/mL.In one embodiment, the concentration of amphiphilic compound 10 carrying at least one hydrophobic radical is at most 1 mg / ml.
[000346] Dans un mode de réalisation, la concentration en composé amphiphile porteur d'au moins un radical hydrophobe est au plus de 0,5 mg/mL.In one embodiment, the concentration of amphiphilic compound carrying at least one hydrophobic radical is at most 0.5 mg / ml.
[000347] Dans un mode de réalisation, le ratio massique composé amphiphile porteur d'au moins un radical hydrophobe sur glucagon, soit composé amphiphile porteur d au moins un radical hydrophobe / glucagon, est compris entre 1,5 et 25. [000348] Dans un mode de réalisation, le ratio massique composé amphiphile porteur d'au moins un radical hydrophobe sur glucagon, soit composé amphiphile porteur d au moins un radical hydrophobe / glucagon, est compris entre 2 et 20.In one embodiment, the mass ratio of amphiphilic compound carrying at least one hydrophobic radical on glucagon, or amphiphilic compound carrying at least one hydrophobic / glucagon radical, is between 1.5 and 25. [000348] In one embodiment, the mass ratio of amphiphilic compound carrying at least one hydrophobic radical on glucagon, or amphiphilic compound carrying at least one hydrophobic / glucagon radical, is between 2 and 20.
[000349] Dans un mode de réalisation, le ratio massique composé amphiphile porteur d'au moins un radical hydrophobe sur glucagon, soit composé amphiphile porteur d'au moins un radical hydrophobe / glucagon, est compris entre 2,5 et 15. [000350] Dans un mode de réalisation, le ratio massique composé amphiphile porteur d'au moins un radical hydrophobe sur glucagon, soit composé amphiphile 25 porteur d'au moins un radical hydrophobe / glucagon, est compris entre 2 et 10.In one embodiment, the mass ratio of amphiphilic compound carrying at least one hydrophobic radical on glucagon, or amphiphilic compound carrying at least one hydrophobic / glucagon radical, is between 2.5 and 15. [000350 In one embodiment, the mass ratio of amphiphilic compound carrying at least one hydrophobic radical on glucagon, ie amphiphilic compound carrying at least one hydrophobic / glucagon radical, is between 2 and 10.
[000351] Dans un mode de réalisation, le ratio massique massique composé amphiphile porteur d'au moins un radical hydrophobe sur glucagon, soit composé amphiphile porteur d au moins un radical hydrophobe / glucagon, est compris entre 2 et 7.In one embodiment, the mass ratio of amphiphilic compound carrying at least one hydrophobic radical on glucagon, ie amphiphilic compound carrying at least one hydrophobic / glucagon radical, is between 2 and 7.
[000352] Le glucagon humain est utilisé à des posologies qui varient en fonction des applications.Human glucagon is used in dosages which vary according to the applications.
[000353] En traitement d'urgence des hypoglycémies la posologie recommandée est de 1 mg par voie intramusculaire ou intraveineuse (0,5 g si la masse corporelle est 35 inférieur à 25 kg). Cette administration est effectuée avec une solution de glucagon humain à la concentration de 1 mg/ml.In emergency treatment of hypoglycaemia the recommended dosage is 1 mg intramuscularly or intravenously (0.5 g if the body mass is less than 25 kg). This administration is carried out with a solution of human glucagon at the concentration of 1 mg / ml.
[000354] Dans les pompes, la dose journalière envisagée est d'environ 0,5 mg, les solutions peuvent ainsi comprendre de 0,25 mg/ml à 5 mg/ml de glucagon humain.In pumps, the daily dose envisaged is approximately 0.5 mg, the solutions can thus comprise from 0.25 mg / ml to 5 mg / ml of human glucagon.
[000355] Selon un mode de réalisation les solutions peuvent comprendre de 0,5 mg/ml à 3 mg/ml de glucagon humain.According to one embodiment, the solutions can comprise from 0.5 mg / ml to 3 mg / ml of human glucagon.
[000356] Dans le traitement de l'obésité la dose journalière envisagée est d'environ 0,5 mg, les solutions peuvent ainsi comprendre de 0,25 mg/ml à 5 mg/ml de glucagon humain.In the treatment of obesity the daily dose envisaged is approximately 0.5 mg, the solutions can thus comprise from 0.25 mg / ml to 5 mg / ml of human glucagon.
[000357] Dans un mode de réalisation, la concentration en glucagon humain est comprise entre 0,25 et 5 mg/mL.In one embodiment, the concentration of human glucagon is between 0.25 and 5 mg / ml.
[000358] Dans un mode de réalisation, la concentration en glucagon humain est comprise entre 0,5 et 4 mg/mL.In one embodiment, the concentration of human glucagon is between 0.5 and 4 mg / ml.
[000359] Dans un mode de réalisation, la concentration en glucagon humain est comprise entre 0,75 et 3 mg/mL.In one embodiment, the concentration of human glucagon is between 0.75 and 3 mg / ml.
[000360] Dans un mode de réalisation, la concentration en glucagon humain est comprise entre 0,75 et 2,5 mg/mL.In one embodiment, the concentration of human glucagon is between 0.75 and 2.5 mg / ml.
[000361] Dans un mode de réalisation, la concentration en glucagon humain est comprise entre 0,75 et 2 mg/mL.In one embodiment, the concentration of human glucagon is between 0.75 and 2 mg / ml.
[000362] Dans un mode de réalisation, la concentration en glucagon humain est comprise entre 1 et 2 mg/mL.In one embodiment, the concentration of human glucagon is between 1 and 2 mg / ml.
hydrophobe]/[glucagon humain] est inférieur à 1,5.hydrophobic] / [human glucagon] is less than 1.5.
[000369] Le glucagon humain est un polypeptide hautement conservé comprenant une chaîne simple de 29 résidus d'acides aminés présentant la séquence suivante HHis-Ser-GIn-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-GInAsp-Phe-Val-GIn-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-OH.[000369] Human glucagon is a highly conserved polypeptide comprising a single chain of 29 amino acid residues having the following sequence HHis-Ser-GIn-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys- Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Phe-GInAsp-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-OH.
[000370] Il peut être obtenu de différentes manières, par synthèse peptidique par recombinaison.[000370] It can be obtained in various ways, by peptide synthesis by recombination.
[000371] Le glucagon humain est disponible via de nombreuses sources. Par exemple il peut s'agir du glucagon humain produit par Bachem via synthèse peptidique, notamment sous la référence 407473.Human glucagon is available from many sources. For example, it may be human glucagon produced by Bachem via peptide synthesis, in particular under the reference 407473.
[000372] Dans un mode de réalisation, la composition pharmaceutique comprend en outre au moins un promoteur d'absorption choisi parmi les promoteurs d'absorption, les promoteurs de diffusion ou les agents vasodilatateurs, seuls ou en mélange.In one embodiment, the pharmaceutical composition also comprises at least one absorption promoter chosen from absorption promoters, diffusion promoters or vasodilating agents, alone or as a mixture.
[000373] Les promoteurs d'absorption incluent, sans se limiter, les surfactants, par exemple, les sels biliaires, les sels d'acides gras ou les phospholipides ; les agents mcotiniques, comme les nicotinamides, les acides nicotiniques, la niacine, la niacinamide, la vitamine B3 et leurs sels ; |es inhibiteurs de la trypsine pancréatique ; les sels de magnésium; les acides gras polyinsaturés ; le phosphatidylcholine didecanoyl ; les aminopolycarboxylates ; la tolmétine ; le caprate de sodium ; l'acide sahcylique ; l'acide oléique ; l'acide linoléique ; l'acide eicosapentaénoïque (EPA) · l'acide docosahexaénoïque (DHA) ; l'acide benzylique ; les donneurs de monoxyde d'azote, par exemple, la 3-(2-Hydroxy-l-(l-méthy!éthyl)-2-nitroSOhydrazino)-lpropanamine, la N-éthyl-2-(l-éthyl-hydroxy-2-l-nitrosohydrazino)-éthanamine, ou la S-nitroso-N-acétylpenicillamine ; les acides biliaires, la glycine sous sa forme conjuguée a un acide biliaire ; l'ascorbate de sodium, l'ascorbate de potassium ; le salicylate de sodium, le salicylate de potassium, l'acide acétyl-salicylique, l'acide salicylosalicylique, l'acetylsalicylate d'aluminum, le salicylate de choline, le salicylamide, l'acétylsalicylate de lysine ; l'exalamide ; le diflunisal ; l'éthenzamide ; l'EDTA ; seul ou en mélange.Absorption promoters include, without limitation, surfactants, for example, bile salts, salts of fatty acids or phospholipids; mcotinic agents, such as nicotinamides, nicotinic acids, niacin, niacinamide, vitamin B3 and their salts; | are inhibitors of pancreatic trypsin; magnesium salts; polyunsaturated fatty acids; didecanoyl phosphatidylcholine; aminopolycarboxylates; tolmetin; sodium caprate; sahcylic acid; oleic acid; linoleic acid; eicosapentaenoic acid (EPA) · docosahexaenoic acid (DHA); benzylic acid; donors of nitric oxide, e.g., 3- (2-Hydroxy-l- (l- mé thy! ethyl) -2-n itro SO hydr has zino) -lpropanamine, N-ethyl-2- ( l-ethyl-hydroxy-2-l-nitrosohydrazino) -ethanamin e , or S-nitroso-N-acetylpenicillamine; bile acids, glycine in its form conjugated to a bile acid; sodium ascorbate, potassium ascorbate; sodium salicylate, potassium salicylate, acetylsalicylic acid, salicylosalicylic acid, aluminum acetylsalicylate, choline salicylate, salicylamide, lysine acetylsalicylate; exalamide; diflunisal; ethenzamide; EDTA; alone or as a mixture.
[000374] Dans un mode de réalisation, la composition pharmaceutique comprend en outre au moins un promoteur de diffusion. Des exemples de promoteur de diffusion incluent, sans se limiter, les glycosaminoglycanases, par exemple |a hyaluronidase.In one embodiment, the pharmaceutical composition also comprises at least one diffusion promoter. Examples of diffusion promoters include, but are not limited to, glycosaminoglycanases, for example | has hyaluronidase.
[000375] Dans un mode de réalisation, la composition pharmaceutique comprend en outre au moins un agent vasodilatateur.In one embodiment, the pharmaceutical composition also comprises at least one vasodilator.
[000376] Dans un mode de réalisation, la composition pharmaceutique comprend en outre au moins un agent vasodilatateur provoquant une hyperpolarisation en bloquant les canaux ioniques de calcium.In one embodiment, the pharmaceutical composition also comprises at least one vasodilator causing hyperpolarization by blocking the calcium ion channels.
[000377] Dans un mode de réalisation, l'agent vasodilatateur provoquant une hyperpolarisation en bloquant les canaux ioniques de calcium est l'adénosine, un agent hyperpolarisant dérivé de l'endothélium, un inhibiteur de la phosphodiesterase de type 5 (PDE5), un agent d'ouverture des canaux potassiques ou toute combinaison de ces agents.In one embodiment, the vasodilator causing hyperpolarization by blocking the calcium ion channels is adenosine, a hyperpolarizing agent derived from the endothelium, a phosphodiesterase type 5 (PDE5) inhibitor, a potassium channel opening agent or any combination of these agents.
[000378] Dans un mode de réalisation, la composition pharmaceutique comprend en outre au moins un agent vasodilatateur à médiation par AMPc.In one embodiment, the pharmaceutical composition also comprises at least one vasodilator agent mediated by cAMP.
[000379] Dans un mode de réalisation, la composition pharmaceutique comprend en outre au moins un agent vasodilatateur à médiation par GMPc.In one embodiment, the pharmaceutical composition also comprises at least one vasodilator agent mediated by cGMP.
[000380] Dans un mode de réalisation, la composition pharmaceutique comprend en outre au moins un agent vasodilatateur choisi dans le groupe comprenant les agents vasodilatateurs qui agissent en provoquant une hyperpolarisation en bloquant les canaux ioniques de calcium, les agents vasodilatateurs à médiation par AMPc, et les agents vasodilatateurs à médiation par GMPc.In one embodiment, the pharmaceutical composition also comprises at least one vasodilator selected from the group comprising vasodilators which act by causing hyperpolarization by blocking calcium ion channels, vasodilators mediated by cAMP, and cGMP mediated vasodilators.
[000381] Le au moins un agent vasodilatateur est chosi dans le groupe comprenant, les donneurs de monoxyde d'azote, par exemple, la nitroglycérine, le dinitrate d'isosorbide, le mononitrate d'isosorbide, le nitrate d'amyl, l'érythrityle, le tétranitrate, et le nitroprussiate) ; la prostacycline et ses analogues, par exemple l'époprosténol sodique, l'iloprost, l'époprosténol, le tréprostinil ou le selexipag ; l'histamine, la 2méthylhistamine, la 4-méthylhistamine; la 2-(2-pyridyl)éthylamine, la 2-(2thiazolyl)éthylamine ; la papavérine, le chlorhydrate de papaverine ; le minoxidil ; la dipyridamole ; l'hydralazine ; l'adénosine, l'adénosine triphosphate; l'uridine trisphosphate ; le GPLC ; la L-carnitine ; l'arginine ; la prostaglandine D2 ; les sels de potassium ; et dans certains cas, les antagonistes des récepteurs al et a2 ,par exemple, le prazosine, la phénoxybenzamine, la phentolamine, la dibénamine, le chlorhydrate de moxisylyte et la tolazoline), le bétazole, le dimaprit ; les agonistes des récepteurs β2, par exemple, l'isoprotérénol, la dobutamine, l'albutérol, la terbutaline, l'aminophylline, la théophylline, la caféine ; l'alprostadil, l'ambrisentan ; la cabergoline ; la diazoxide ; le mesilate de dihydralazine ; le chlorhydrate de diltiazem ; l'énoximone ; le chlorhydrate de flunarizine ; l'extrait de Ginkgo biloba ; le lévosimendan ;la molsidomine ; l'oxalate acide de naftidrofuryl ; le nicorandil ; la pentoxifylline ;le chlorure de phenoxybenzamine ; le piribédil base ; le mesilate de piribédil ;le regadenoson monohydrate ; le riociguat ; le sildenafil citrate, le tadalafil, le chlorhydrate trihydraté de vardenafil ; le chlorhydrate de trimetazidine ; la trinitrine ; le chlorhydrate de vérapamil ; les antagonistes des récepteur à l'endothéline, par exemple l'avanafil et le bosentran monohydrate ; et les inhibiteurs des canaux calciques,par exemple, l'amlodipine, l'aranidipine, l'azelnidipine, la barnidipine, la benidipine, la cilnidipine, la clévidipine, l'isradipine, l'efonidipine, la felodipine, la lacidipine, la lercanidipine, la manidipine, la nicardipine, la nifedipine, la nilvadipine, la nimodipine, la nisoldipine, la nitrendipine, la prandipine ; seul ou en mélange.The at least one vasodilator is chosen from the group comprising, nitrogen monoxide donors, for example, nitroglycerin, isosorbide dinitrate, isosorbide mononitrate, amyl nitrate, erythrityl, tetranitrate, and nitroprusside); prostacyclin and its analogs, for example sodium epoprostenol, iloprost, epoprostenol, treprostinil or selexipag; histamine, 2methylhistamine, 4-methylhistamine; 2- (2-pyridyl) ethylamine, 2- (2thiazolyl) ethylamine; papaverine, papaverine hydrochloride; minoxidil; dipyridamole; hydralazine; adenosine, adenosine triphosphate; uridine trisphosphate; GPLC; L-carnitine; arginine; prostaglandin D2; potassium salts; and in some cases, the al and a2 receptor antagonists, for example, prazosin, phenoxybenzamine, phentolamine, dibenamine, moxisylyte hydrochloride and tolazoline), betazole, dimaprit; β2 receptor agonists, for example, isoproterenol, dobutamine, albuterol, terbutaline, aminophylline, theophylline, caffeine; alprostadil, ambrisentan; cabergoline; diazoxide; dihydralazine mesilate; diltiazem hydrochloride; enoximone; flunarizine hydrochloride; Ginkgo biloba extract; levosimendan; molsidomine; naftidrofuryl acid oxalate; nicorandil; pentoxifylline; phenoxybenzamine chloride; base piribedil; piribedil mesilate; regadenoson monohydrate; riociguat; sildenafil citrate, tadalafil, vardenafil hydrochloride trihydrate; trimetazidine hydrochloride; trinitrine; verapamil hydrochloride; endothelin receptor antagonists, for example avanafil and bosentran monohydrate; and calcium channel blockers, for example, amlodipine, aranidipine, azelnidipine, barnidipine, benidipine, cilnidipine, clevidipine, isradipine, efonidipine, felodipine, lacidipine, lercanidipine , manidipine, nicardipine, nifedipine, nilvadipine, nimodipine, nisoldipine, nitrendipine, prandipine; alone or as a mixture.
[000382] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent une insuline prandiale. Les insulines prandiales sont solubles à pH 7.[000382] In one embodiment, the compositions according to the invention comprise a mealtime insulin. Prandial insulins are soluble at pH 7.
[000383] On entend par insuline prandiale une insuline dite rapide ou « regular ».By mealtime insulin is meant a so-called rapid or "regular" insulin.
[000384] Les insulines prandiales dites rapides sont des insulines qui doivent répondre aux besoins provoqués par l'ingestion des protéines et des glucides durant un repas, elles doivent agir en moins de 30 minutes.[000384] The so-called rapid meal insulins are insulins which must meet the needs caused by the ingestion of proteins and carbohydrates during a meal, they must act in less than 30 minutes.
[000385] Dans un mode de réalisation, l'insuline prandiale dite « regular» est de l'insuline humaine.In one embodiment, the so-called "regular" mealtime insulin is human insulin.
[000386] Dans un mode de réalisation, l'insuline prandiale est une insuline humaine recombinante telle que décrite dans la Pharmacopée Européenne et la Pharmacopée américaine.In one embodiment, the mealtime insulin is a recombinant human insulin as described in the European Pharmacopoeia and the American Pharmacopoeia.
[000387] L'insuline humaine est par exemple commercialisée sous les marques Humulin® (ELI LILLY) et Novolin® (NOVO NORDISK).Human insulin is for example marketed under the brands Humulin® (ELI LILLY) and Novolin® (NOVO NORDISK).
[000388] Les insulines prandiales dites très rapides (fast acting) sont des insulines qui sont obtenues par recombinaison et dont la structure primaire a été modifiée pour diminuer leur temps d'action.[000388] The so-called very fast prandial insulins are insulins which are obtained by recombination and whose primary structure has been modified to reduce their action time.
[000389] Dans un mode de réalisation, les insulines prandiales dites très rapides (fast acting) sont choisies dans le groupe comprenant l'insuline lispro (Humalog®), l'insuline glulisine (Apidra®) et l'insuline aspart (NovoLog®).In one embodiment, the so-called very fast prandial insulins are chosen from the group comprising insulin lispro (Humalog®), insulin glulisine (Apidra®) and insulin aspart (NovoLog® ).
[000390] Dans un mode de réalisation, l'insuline prandiale est l'insuline lispro.In one embodiment, the meal insulin is lispro insulin.
[000391] Dans un mode de réalisation, l'insuline prandiale est l’insuline glulisine.In one embodiment, the mealtime insulin is insulin glulisine.
[000392] Dans un mode de réalisation, l'insuline prandiale est l'insuline aspart.In one embodiment, the meal insulin is aspart insulin.
[000393] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent une hormone gastrointestinale.[000393] In one embodiment, the compositions according to the invention comprise a gastrointestinal hormone.
[000394] On entend par « hormones gastrointestinales », les hormones choisies dans le groupe constitué par le GLP-1 RA (Glucagon like peptide-1 receptor agonist) et le GIP (Glucose-dependent insulinotropic peptide), l'oxyntomoduline (un dérivé du proglucagon), le peptide YY, l'amyline, la cholecystokinine, le polypeptide pancréatique (PP), la ghreline et l'entérostatine, leurs analogues ou dérivés et/ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables.The term "gastrointestinal hormones" means the hormones chosen from the group consisting of GLP-1 RA (Glucagon like peptide-1 receptor agonist) and GIP (Glucose-dependent insulinotropic peptide), oxyntomodulin (a derivative proglucagon), peptide YY, amylin, cholecystokinin, pancreatic polypeptide (PP), ghreline and enterostatin, their analogs or derivatives and / or their pharmaceutically acceptable salts.
[000395] Dans un mode de réalisation, les hormones gastro-intestinales sont des analogues ou dérivés de GLP-1 RA choisis dans le groupe constitué par l'exenatide ou Byetta®(ASTRA-ZENECA) , le liraglutide ou Victoza® (NOVO NORDISK), le lixisenatide ou Lyxumia® (SANOFI), l'albiglutide ou Tanzeum® (GSK) ou le dulaglutide ou Trulicity® (ELI LILLY & CO), leurs analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.In one embodiment, the gastrointestinal hormones are analogs or derivatives of GLP-1 RA chosen from the group consisting of exenatide or Byetta® (ASTRA-ZENECA), liraglutide or Victoza® (NOVO NORDISK ), lixisenatide or Lyxumia® (SANOFI), albiglutide or Tanzeum® (GSK) or dulaglutide or Trulicity® (ELI LILLY & CO), their analogs or derivatives and their pharmaceutically acceptable salts.
[000396] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastro-intestinale est le pramlintide ou Symlin® ®(ASTRA-ZENECA).In one embodiment, the gastrointestinal hormone is pramlintide or Symlin® ® (ASTRA-ZENECA).
[000397] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastrointestinale est l'exenatide ou Byetta®, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.[000397] In one embodiment, the gastrointestinal hormone is exenatide or Byetta®, its analogs or derivatives and their pharmaceutically acceptable salts.
[000398] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastrointestinale est le liraglutide ou Victoza®, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.[000398] In one embodiment, the gastrointestinal hormone is liraglutide or Victoza®, its analogs or derivatives and their pharmaceutically acceptable salts.
[000399] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastrointestinale est le lixisenatide ou Lyxumia®, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. [000400] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastrointestinale est l'aibiglutide ou Tanzeum®, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.In one embodiment, the gastrointestinal hormone is lixisenatide or Lyxumia®, its analogs or derivatives and their pharmaceutically acceptable salts. In one embodiment, the gastrointestinal hormone is aibiglutide or Tanzeum®, its analogs or derivatives and their pharmaceutically acceptable salts.
[000401] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastrointestinale est le dulaglutide ou Trulicity®, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.[000401] In one embodiment, the gastrointestinal hormone is dulaglutide or Trulicity®, its analogs or derivatives and their pharmaceutically acceptable salts.
[000402] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastrointestinale est le pramlintide ou Symlin®, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.[000402] In one embodiment, the gastrointestinal hormone is pramlintide or Symlin®, its analogs or derivatives and their pharmaceutically acceptable salts.
[000403] On entend par « analogue », lorsqu'il est utilisé par référence à un peptide ou une protéine, un peptide ou une protéine, dans lequel un ou plusieurs résidus d'acides aminés constitutifs ont été substitués par d'autres résidus d'acides aminés et/ou dans lequel un ou plusieurs résidus d'acides aminés constitutifs ont été supprimés et/ou dans lequel un ou plusieurs résidus d'acides aminés constitutifs ont été ajoutés. Le pourcentage d'homologie admis pour la présente définition d'un analogue est de 50%. [000404] On entend par « dérivé », lorsqu'il est utilisé par référence à un peptide ou une protéine, un peptide ou une protéine ou un analogue chimiquement modifié par un substituant qui n'est pas présent dans le peptide ou la protéine ou l'analogue de référence, c'est-à-dire un peptide ou une protéine qui a été modifié par création de liaisons covalentes, pour introduire des substituants, [000405] Dans un mode de réalisation, le substituant est choisi dans le groupe constitué des chaînes grasses.The term “analog” is understood to mean, when used with reference to a peptide or a protein, a peptide or a protein, in which one or more constituent amino acid residues have been replaced by other residues d amino acids and / or in which one or more constituent amino acid residues have been deleted and / or in which one or more constitutive amino acid residues have been added. The percentage of homology accepted for the present definition of an analogue is 50%. The term “derivative” is understood to mean, when used with reference to a peptide or a protein, a peptide or a protein or an analog chemically modified by a substituent which is not present in the peptide or the protein or the reference analog, that is to say a peptide or a protein which has been modified by creation of covalent bonds, to introduce substituents, [000405] In one embodiment, the substituent is chosen from the group consisting fatty chains.
[000406] Dans un mode de réalisation, la concentration en hormone gastrointestinale est comprise dans un intervalle de 0,01 à 100 mg/mL.In one embodiment, the concentration of gastrointestinal hormone is in the range of 0.01 to 100 mg / mL.
[000407] Dans un mode de réalisation, la concentration en exenatide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est comprise dans un intervalle de 0,04 à 0,5 mg/mL.In one embodiment, the concentration of exenatide, its analogs or derivatives and their pharmaceutically acceptable salts is in the range of 0.04 to 0.5 mg / ml.
[000408] Dans un mode de réalisation, la concentration en liraglutide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est comprise dans un intervalle de 1 à 10 mg/mL.In one embodiment, the concentration of liraglutide, its analogs or derivatives and their pharmaceutically acceptable salts is in the range from 1 to 10 mg / ml.
[000409] Dans un mode de réalisation, la concentration en lixisenatide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est comprise dans un intervalle de 0,01 à 1 mg/mL.In one embodiment, the concentration of lixisenatide, its analogs or derivatives and their pharmaceutically acceptable salts is in the range of 0.01 to 1 mg / ml.
[000410] Dans un mode de réalisation, la concentration en albiglutide, ses analogues 5 ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est comprise entre 5 à 100 mg/mL.In one embodiment, the concentration of albiglutide, its analogs 5 or derivatives and their pharmaceutically acceptable salts is between 5 to 100 mg / ml.
[000411] Dans un mode de réalisation, la concentration en dulaglutide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est comprise entre 0,1 à 10 mg/mL.In one embodiment, the concentration of dulaglutide, its analogs or derivatives and their pharmaceutically acceptable salts is between 0.1 to 10 mg / ml.
[000412] Dans un mode de réalisation, la concentration en pramlintide, ses analogues ou dérivés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables est comprise entre 0,1 à 5 mg/mL.In one embodiment, the concentration of pramlintide, its analogs or derivatives and their pharmaceutically acceptable salts is between 0.1 to 5 mg / ml.
[000413] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 15 en outre des tampons.[000413] In one embodiment, the compositions according to the invention further comprise buffers.
[000414] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent des tampons à des concentrations comprises entre 0 et 100 mM.In one embodiment, the compositions according to the invention comprise buffers at concentrations between 0 and 100 mM.
[000415] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent des tampons à des concentrations comprises entre 15 et 50 mM.In one embodiment, the compositions according to the invention comprise buffers at concentrations between 15 and 50 mM.
[000416] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent un tampon choisi dans le groupe constitué par un tampon phosphate et le Tris (trishydroxyméthylaminométhane).In one embodiment, the compositions according to the invention comprise a buffer chosen from the group consisting of a phosphate buffer and Tris (trishydroxymethylaminomethane).
[000417] Dans un mode de réalisation, le tampon est le phosphate de sodium. [000418] Dans un mode de réalisation, le tampon est le Tris (trishydroxyméthylaminométhane).In one embodiment, the buffer is sodium phosphate. In one embodiment, the buffer is Tris (trishydroxymethylaminomethane).
[000419] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent en outre des conservateurs.In one embodiment, the compositions according to the invention further comprise preservatives.
[000420] Dans un mode de réalisation, les conservateurs sont choisis dans le groupe constitué par le m-crésol et le phénol, seuls ou en mélange.In one embodiment, the preservatives are chosen from the group consisting of m-cresol and phenol, alone or as a mixture.
[000421] Dans un mode de réalisation, la concentration des conservateurs est comprise entre 10 et 50 mM.In one embodiment, the concentration of preservatives is between 10 and 50 mM.
[000422] Dans un mode de réalisation, la concentration des conservateurs est comprise entre 10 et 40 mM.In one embodiment, the concentration of preservatives is between 10 and 40 mM.
[000423] Dans un mode de réalisation, les compositions selon l'invention comprennent 35 en outre un tensioactif.[000423] In one embodiment, the compositions according to the invention further comprise a surfactant.
[000424] Dans un mode de réalisation, le tensioactif est choisi dans le groupe constitué par le propylène glycol et le polysorbate.In one embodiment, the surfactant is chosen from the group consisting of propylene glycol and polysorbate.
[000425] Les compositions selon l'invention peuvent en outre comprendre des additifs tels que des agents de tonicité.The compositions according to the invention can also comprise additives such as tonicity agents.
[000426] Dans un mode de réalisation, les agents de tonicité sont choisis dans le groupe constitué par la glycérine, le mannitol et la glycine.In one embodiment, the tonicity agents are chosen from the group consisting of glycerin, mannitol and glycine.
[000427] Les compositions selon l'invention peuvent comprendre en outre tous les excipients conformes aux pharmacopées et compatibles avec les insulines utilisées aux concentrations d'usage.The compositions according to the invention can also comprise all the excipients in accordance with the pharmacopoeias and compatible with the insulins used at the usual concentrations.
[000428] L'invention concerne également une formulation pharmaceutique selon l'invention, caractérisée en ce qu'elle est obtenue par séchage et/ou lyophilisation.The invention also relates to a pharmaceutical formulation according to the invention, characterized in that it is obtained by drying and / or lyophilization.
[000429] Dans le cas des libérations locale et systémique, les modes d'administration envisagés sont par voie intraveineuse, sous-cutanée, intradermique ou intramusculaire. [000430] Les voies d'administration transdermique, orale, nasale, vaginale, oculaire, buccale, pulmonaire sont également envisagées.In the case of local and systemic releases, the modes of administration envisaged are by the intravenous, subcutaneous, intradermal or intramuscular route. [000430] The transdermal, oral, nasal, vaginal, ocular, oral, pulmonary administration routes are also envisaged.
[000431] L'invention concerne également des formulations unidoses à pH compris entreThe invention also relates to single-dose formulations at pH between
6,0 et 8,0 comprenant du glucagon.6.0 and 8.0 comprising glucagon.
[000432] L'invention concerne également des formulations unidoses à pH compris entre 6,0 et 8,0 comprenant du glucagon et une hormone gastrointestinale, telle que définie précédemment.The invention also relates to single-dose formulations at pH between 6.0 and 8.0 comprising glucagon and a gastrointestinal hormone, as defined above.
[000433] L'invention concerne également des formulations unidoses à pH compris entreThe invention also relates to single-dose formulations at pH between
6,0 et 8,0 comprenant du glucagon, une insuline prandiale et une hormone gastrointestinale, telle que définie précédemment.6.0 and 8.0 comprising glucagon, a meal insulin and a gastrointestinal hormone, as defined above.
[000434] Dans un mode de réalisation, les formulations de glucagon sont sous forme d'une solution injectable.[000434] In one embodiment, the glucagon formulations are in the form of an injectable solution.
[000435] Dans un mode de réalisation, le GLP-1 RA, analogue ou dérivé de GLP-1 RA est choisi dans le groupe comprenant exenatide (Byetta®), liraglutide (Victoza®), lixisenatide (Lyxumia®), albiglutide (Tanzeum®), dulaglutide (Trulicity®) ou l'un de leurs dérivés.In one embodiment, GLP-1 RA, analog or derivative of GLP-1 RA is chosen from the group comprising exenatide (Byetta®), liraglutide (Victoza®), lixisenatide (Lyxumia®), albiglutide (Tanzeum ®), dulaglutide (Trulicity®) or one of their derivatives.
[000436] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastrointestinale est l'exenatide.[000436] In one embodiment, the gastrointestinal hormone is exenatide.
[000437] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastrointestinale est le liraglutide.[000437] In one embodiment, the gastrointestinal hormone is liraglutide.
[000438] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastrointestinale est le lixisenatide. [000439] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastrointestinale est l'albiglutide. [000440] Dans un mode de réalisation, l'hormone gastrointestinale est le dulaglutide.[000438] In one embodiment, the gastrointestinal hormone is lixisenatide. [000439] In one embodiment, the gastrointestinal hormone is albiglutide. [000440] In one embodiment, the gastrointestinal hormone is dulaglutide.
[000441] L'invention concerne également des compositions qui comprennent en outre un anion, cation ou zwitterion choisi parmi les espèces ioniques différentes des cations au moins divalents, lesdites espèces ioniques permettant d'améliorer la stabilité des compositions.The invention also relates to compositions which further comprise an anion, cation or zwitterion chosen from ionic species different from at least divalent cations, said ionic species making it possible to improve the stability of the compositions.
[000442] Dans un mode de réalisation les espèces ioniques comprennent moins de 10 atomes de carbone.In one embodiment, the ionic species comprise less than 10 carbon atoms.
[000443] Lesdites espèces ioniques sont choisies dans le groupe des anions, des cations et/ou zwitterions. Par zwitterion, on entend une espèce portant au moins une charge positive et au moins une charge négative sur deux atomes non adjacents.Said ionic species are chosen from the group of anions, cations and / or zwitterions. By zwitterion is meant a species carrying at least one positive charge and at least one negative charge on two nonadjacent atoms.
[000444] Lesdites espèces ioniques sont utilisées seules ou en mélange et de préférence en mélange.Said ionic species are used alone or in admixture and preferably in admixture.
[000445] Dans un mode de réalisation, les anions sont choisis parmi les anions organiques.In one embodiment, the anions are chosen from organic anions.
[000446] Dans un mode de réalisation les anions organiques comprennent moins de 10 atomes de carbone.In one embodiment, the organic anions comprise less than 10 carbon atoms.
[000447] Dans un mode de réalisation, les anions organiques sont choisis dans le 15 groupe constitué par l'acétate, le citrate et le succinate [000448] Dans un mode de réalisation, les anions sont choisis parmi les anions d'origine minérale.In one embodiment, the organic anions are chosen from the group consisting of acetate, citrate and succinate [000448] In one embodiment, the anions are chosen from anions of mineral origin.
[000449] Dans un mode de réalisation, les anions d'origine minérale sont choisis dans le groupe constitué par les sulfates, les phosphates et les halogénures, notamment les 20 chlorures.In one embodiment, the anions of mineral origin are chosen from the group consisting of sulfates, phosphates and halides, in particular chlorides.
[000450] Dans un mode de réalisation, les cations sont choisis parmi les cations organiques.In one embodiment, the cations are chosen from organic cations.
[000451] Dans un mode de réalisation les cations organiques comprennent moins de 10 atomes de carbone.In one embodiment, the organic cations comprise less than 10 carbon atoms.
[000452] Dans un mode de réalisation, les cations organiques sont choisis dans le groupe constitué par les ammoniums, par exemple le 2-amino-2(hydroxyméthyl)propane-l,3-diol où l'amine est sous forme d'ammonium.In one embodiment, the organic cations are chosen from the group consisting of ammoniums, for example 2-amino-2 (hydroxymethyl) propane-1,3-diol where the amine is in the form of ammonium .
[000453] Dans un mode de réalisation, les cations sont choisis parmi les cations d'origine minérale monovalents.In one embodiment, the cations are chosen from cations of monovalent mineral origin.
[000454] Dans un mode de réalisation, les cations d'origine minérale sont choisis dans le groupe constitué par les cations issus des métaux alcalins, en particulier Na+ et K+, [000455] Dans un mode de réalisation, les zwitterions sont choisis parmi les zwitterions d'origine organique.In one embodiment, the cations of mineral origin are chosen from the group consisting of cations from alkali metals, in particular Na + and K + , [000455] In one embodiment, the zwitterions are chosen among the zwitterions of organic origin.
[000456] Dans un mode de réalisation, les zwitterions d'origine organique sont choisis 35 parmi les aminoacides.[000456] In one embodiment, the zwitterions of organic origin are chosen from amino acids.
[000457] Dans un mode de réalisation les aminoacides sont choisis parmi les aminoacides aliphatiques dans le groupe constitué par la glycine, l'alanine, la valine, l'isoleucine et la leucine.In one embodiment, the amino acids are chosen from aliphatic amino acids in the group consisting of glycine, alanine, valine, isoleucine and leucine.
[000458] Dans un mode de réalisation les aminoacides sont choisis parmiles aminoacides cycliques dans le groupe constitué par la proline.In one embodiment, the amino acids are chosen from cyclic amino acids from the group consisting of proline.
[000459] Dans un mode de réalisation les aminoacides sont choisis parmiles aminoacides hydroxylés ou soufrés dans le groupe constitué par la cystéine, la sérine, la thréonine, et la méthionine.In one embodiment, the amino acids are chosen from hydroxylated or sulfur-containing amino acids from the group consisting of cysteine, serine, threonine, and methionine.
[000460] Dans un mode de réalisation les aminoacides sont choisis parmiles aminoacides aromatiques dans le groupe constitué par la phénylalanine, la tyrosine et le tryptophane.In one embodiment, the amino acids are chosen from aromatic amino acids from the group consisting of phenylalanine, tyrosine and tryptophan.
[000461] Dans un mode de réalisation les aminoacides sont choisis parmi les aminoacides dont la fonction carboxyle de la chaîne latérale est amidifiée dans le groupe constitué par l'asparagine et la glutamine.In one embodiment the amino acids are chosen from amino acids whose carboxyl function of the side chain is amidified in the group consisting of asparagine and glutamine.
[000462] Dans un mode de réalisation, les zwitterions d'origine organique sont choisis dans le groupe constitué par les aminoacides ayant une chaîne latérale non chargée.In one embodiment, the zwitterions of organic origin are chosen from the group consisting of amino acids having an uncharged side chain.
[000463] Dans un mode de réalisation, les zwitterions d'origine organique sont choisis dans le groupe constitué par les aminodiacides ou acides aminés acides.In one embodiment, the zwitterions of organic origin are chosen from the group consisting of aminodiacids or acidic amino acids.
[000464] Dans un mode de réalisation, les aminodiacides sont choisis dans le groupe constitué par l'acide glutamique et l'acide aspartique, éventuellement sous forme de sels.In one embodiment, the aminodiacides are chosen from the group consisting of glutamic acid and aspartic acid, optionally in the form of salts.
[000465] Dans un mode de réalisation, les zwitterions d'origine organique sont choisis dans le groupe constitué par les acides aminés basiques ou dits « cationiques ».In one embodiment, the zwitterions of organic origin are chosen from the group consisting of basic or so-called "cationic" amino acids.
[000466] Dans un mode de réalisation les aminoacides dits « cationiques » sont choisis parmi l'arginine, l'histidine et la lysine, en particulier arginine et lysine.In one embodiment, the so-called "cationic" amino acids are chosen from arginine, histidine and lysine, in particular arginine and lysine.
[000467] Tout particulièrement les zwitterions comprennent autant de charges négatives que de charges positives et donc une charge globale nulle au point isoélectrique et/ou à un pH compris entre 6 et 8.In particular, the zwitterions comprise as many negative charges as there are positive charges and therefore an overall charge zero at the isoelectric point and / or at a pH of between 6 and 8.
[000468] Lesdites espèces ioniques sont introduites dans les compositions sous forme de sels. L'introduction de ceux-ci peut se faire sous forme solide avant mise en solution dans les compositions, ou sous forme de solution, en particulier de solution concentrée. [000469] Par exemple, les cations d'origine minérale sont apportés sous forme de sels choisis parmi le chlorure de sodium, le phosphate de sodium et le sulfate de sodium.Said ionic species are introduced into the compositions in the form of salts. The introduction of these can be done in solid form before dissolving in the compositions, or in the form of solution, in particular of concentrated solution. For example, cations of mineral origin are provided in the form of salts chosen from sodium chloride, sodium phosphate and sodium sulfate.
[000470] Par exemples, les anions d'origine organique sont apportés sous forme des sels choisis parmi le citrate de sodium ou de potassium, l'acétate de sodium.For example, the anions of organic origin are provided in the form of the salts chosen from sodium or potassium citrate, sodium acetate.
[000471] Par exemple, les acides aminés sont ajoutés sous forme de sels choisis parmi le chlorhydrate d'arginine, le chlorhydrate d'histidine ou sous forme non salifiée comme par exemple l'histidine, l'arginine.For example, the amino acids are added in the form of salts chosen from arginine hydrochloride, histidine hydrochloride or in non-salified form such as, for example, histidine, arginine.
[000472] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 10 mM.In one embodiment, the total molar concentration of ionic species in the composition is greater than or equal to 10 mM.
[000473] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 25 mM.In one embodiment, the total molar concentration of ionic species in the composition is greater than or equal to 25 mM.
[000474] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 50 mM.In one embodiment, the total molar concentration of ionic species in the composition is greater than or equal to 50 mM.
[000475] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 100 mM.In one embodiment, the total molar concentration of ionic species in the composition is greater than or equal to 100 mM.
[000476] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est supérieure ou égale à 150 mM.In one embodiment, the total molar concentration of ionic species in the composition is greater than or equal to 150 mM.
[000477] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 500 mM.In one embodiment, the total molar concentration of ionic species in the composition is less than or equal to 500 mM.
[000478] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 350 mM.In one embodiment, the total molar concentration of ionic species in the composition is less than or equal to 350 mM.
[000479] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 300 mM.In one embodiment, the total molar concentration of ionic species in the composition is less than or equal to 300 mM.
[000480] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 250 mM.In one embodiment, the total molar concentration of ionic species in the composition is less than or equal to 250 mM.
[000481] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est inférieure ou égale à 200 mM.In one embodiment, the total molar concentration of ionic species in the composition is less than or equal to 200 mM.
[000482] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 10 et 500 mM.In one embodiment, the total molar concentration of ionic species in the composition is between 10 and 500 mM.
[000483] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 25 et 450 mM.In one embodiment, the total molar concentration of ionic species in the composition is between 25 and 450 mM.
[000484] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 50 et 400 mM.In one embodiment, the total molar concentration of ionic species in the composition is between 50 and 400 mM.
[000485] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 100 et 400 mM.In one embodiment, the total molar concentration of ionic species in the composition is between 100 and 400 mM.
[000486] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire totale en espèces ioniques dans la composition est comprise entre 150 et 300 mM.In one embodiment, the total molar concentration of ionic species in the composition is between 150 and 300 mM.
[000487] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire en ions chlorure dans la composition est supérieure ou égale à 10 mM.In one embodiment, the molar concentration of chloride ions in the composition is greater than or equal to 10 mM.
[000488] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire en ions chlorure dans la composition est supérieure ou égale à 25 mM.In one embodiment, the molar concentration of chloride ions in the composition is greater than or equal to 25 mM.
[000489] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire en ions chlorure dans la composition est supérieure ou égale à 50 mM.In one embodiment, the molar concentration of chloride ions in the composition is greater than or equal to 50 mM.
[000490] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire en ions chlorure dans la composition est supérieure ou égale à 75 mM.In one embodiment, the molar concentration of chloride ions in the composition is greater than or equal to 75 mM.
[000491] [000492] Dans un mode de réalisation, la composition est inférieure ou égale à [000493] Dans un mode de réalisation, la composition est inférieure ou égale à [000494] [000495] Dans un mode de réalisation, la composition est inférieure ou égale à [000496] Dans un mode de réalisation, la composition est inférieure ou égale à [000497] Dans un mode de réalisation, la composition est inférieure ou égale à [000498] Dans un mode de réalisation, la composition est inférieure ou égale à [000499] Dans un mode de réalisation, la composition est inférieure ou égale à [000500] Dans un mode de réalisation, la composition est inférieure ou égale à la concentration molaire en ions chlorure dansIn one embodiment, the composition is less than or equal to [000493] In one embodiment, the composition is less than or equal to [000494] [000495] In one embodiment, the composition is less than or equal to [000496] In one embodiment, the composition is less than or equal to [000497] In one embodiment, the composition is less than or equal to [000498] In one embodiment, the composition is less than or equal to [000499] In one embodiment, the composition is less than or equal to [000500] In one embodiment, the composition is less than or equal to the molar concentration of chloride ions in
100 mM.100 mM.
la concentration molaire en ions chlorure dansthe molar concentration of chloride ions in
150 mM.150 mM.
la concentration molaire en ions chlorure dans 500 mM.the molar concentration of chloride ions in 500 mM.
la concentration molaire en ions chlorure dans 450 mM.the molar concentration of chloride ions in 450 mM.
la concentration molaire en ions chlorure dans 20 mM.the molar concentration of chloride ions in 20 mM.
la concentration molaire en ions chlorure dans 400 mM.the molar concentration of chloride ions in 400 mM.
la concentration molaire en ions chlorure dansthe molar concentration of chloride ions in
350 mM.350 mM.
la concentration molaire en ions chlorure dansthe molar concentration of chloride ions in
300 mM.300 mM.
[000501] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire en ions chlorure dans la composition est comprise entre 10 et 500 mM.In one embodiment, the molar concentration of chloride ions in the composition is between 10 and 500 mM.
[000502] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire en ions chlorure dans la composition est comprise entre 25 et 450 mM.In one embodiment, the molar concentration of chloride ions in the composition is between 25 and 450 mM.
[000503] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire en ions chlorure dans la composition est comprise entre 50 et 400 mM.In one embodiment, the molar concentration of chloride ions in the composition is between 50 and 400 mM.
[000504] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire en ions chlorure dans la composition est comprise entre 100 et 350 mM.In one embodiment, the molar concentration of chloride ions in the composition is between 100 and 350 mM.
[000505] Dans un mode de réalisation, la concentration molaire en ions chlorure dans la composition est comprise entre 150 et 300 mM.In one embodiment, the molar concentration of chloride ions in the composition is between 150 and 300 mM.
EXEMPLESEXAMPLES
Partie A - Synthèse des composés intermédiaires hydrophobes Hy_pejr mettant d'obtenir les radicaux -HyPart A - Synthesis of hydrophobic intermediate compounds Hy_pejr putting to obtain the -Hy radicals
Exemple Al : molécule AlExample Al: molecule Al
Molécule 1 : Produit obtenu par la réaction entre la /V-Boc éthylènediamine et l'anhydride phtalique [000506] À une solution de /V-Boc éthylènediamine (BocEDA, 20,0 g, 124,83 mmol) dans du toluène (300 mL) à température ambiante est ajouté de l'anhydride phtalique (20,34 g, 137,34 mmol) puis le mélange est chauffé au reflux dans un appareil DeanStark pendant 6 h. Après refroidissement à température ambiante et repos pendant la nuit, un précipité se forme. De l'hexane (50 mL) est ajouté au goutte-à-goutte. Après 1 h, le précipité est filtré, iavé à l'éther diéthylique (4 x 30 mL) puis séché à 35 °C sous pression réduite. Une poudre cristalline de molécule 1 est obtenue.Molecule 1: Product obtained by the reaction between / V-Boc ethylenediamine and phthalic anhydride [000506] To a solution of / V-Boc ethylenediamine (BocEDA, 20.0 g, 124.83 mmol) in toluene (300 mL) at room temperature is added phthalic anhydride (20.34 g, 137.34 mmol) then the mixture is heated to reflux in a DeanStark device for 6 h. After cooling to room temperature and standing overnight, a precipitate forms. Hexane (50 mL) is added dropwise. After 1 h, the precipitate is filtered, washed with diethyl ether (4 x 30 mL) and then dried at 35 ° C under reduced pressure. A crystalline powder of molecule 1 is obtained.
Rendement : 28,4 g (78 %)Yield: 28.4 g (78%)
RMN XH (DMSO-d6, ppm) : 1,26 (9H) ; 3,16 (2H) ; 3,61 (2H) ; 6,54 (0,15H) ; 6,93 (0,85H) ; 7,75-7,94 (4H). X H NMR (DMSO-d6, ppm): 1.26 (9H); 3.16 (2H); 3.61 (2H); 6.54 (0.15H); 6.93 (0.85H); 7.75-7.94 (4H).
Molécule 2 : Produit obtenu par la réaction entre la molécule 1 et l'acide trifluoroacétique [000507]À une solution de molécule 1 (28,4 g, 97,8 mmol) dans le dichlorométhane (DCM, 142 mL) à température ambiante est ajouté de l'acide trifluoroacétique (TFA, 30,15 mL, 391,3 mmol) au goutte-à-goutte en maintenant la température du milieu réactionnel < 25 °C. Après une nuit à température ambiante, de l'hexane (142 mL) est ajouté goutte-à-goutte puis de l'acétate d'éthyle (5 mL). Le précipité est filtré, lavé à l'éther diéthylique (3 x 20 mL) puis séché à 35 °C sous pression réduite. Un solide de molécule 2 est obtenu.Molecule 2: Product obtained by the reaction between molecule 1 and trifluoroacetic acid [000507] To a solution of molecule 1 (28.4 g, 97.8 mmol) in dichloromethane (DCM, 142 mL) at room temperature is added trifluoroacetic acid (TFA, 30.15 mL, 391.3 mmol) dropwise while maintaining the temperature of the reaction medium <25 ° C. After overnight at room temperature, hexane (142 mL) is added dropwise and then ethyl acetate (5 mL). The precipitate is filtered, washed with diethyl ether (3 x 20 mL) and then dried at 35 ° C under reduced pressure. A solid of molecule 2 is obtained.
Rendement : 18,1 g (61 %)Yield: 18.1 g (61%)
RMN ’-H (CD3OD, ppm) : 3,26 (2H) ; 4,00 (2H) ; 7,78-7,95 (4H).1 H-NMR (CD 3 OD, ppm): 3.26 (2H); 4.00 (2H); 7.78-7.95 (4H).
Molécule 3 : Produit obtenu par la réaction entre la proline et le chlorure de palmitoyle [000508] À une solution de L-proline (25,13 g, 218,29 mmol) dans un mélange d'eau (121,5 mL) et de NaOH 10 N (27,3 mL, 272,86 mmol) à 0 °C est ajoutée goutte-àgoutte une solution de chlorure de palmitoyle (33 mL, 109,14 mmol) dans du méthylTHF (138 mL) sous agitation vigoureuse en maintenant la température du milieu réactionnel < 5 °C. Le milieu réactionnel est agité entre 4 °C et 20 °C pendant 1,5 h puis 3 h à température ambiante. Après refroidissement à 0 °C, le pH est ajusté à 1,5 avec de l'acide chlorhydrique concentré (18,2 mL). Le mélange est réchauffé à 20 °C et les phases sont séparées. La phase organique est lavée par une solution aqueuse à 5 % de KHSO4 (3 x 100 mL), de l'eau (100 mL) puis concentrée sous pression réduite. Le résidu est ensuite recristallisé dans l'heptane (200 mL). Un solide de molécule 3 est obtenu.Molecule 3: Product obtained by the reaction between proline and palmitoyl chloride [000508] To a solution of L-proline (25.13 g, 218.29 mmol) in a mixture of water (121.5 mL) and of 10 N NaOH (27.3 mL, 272.86 mmol) at 0 ° C. is added dropwise a solution of palmitoyl chloride (33 mL, 109.14 mmol) in methylTHF (138 mL) with vigorous stirring. maintaining the temperature of the reaction medium <5 ° C. The reaction medium is stirred between 4 ° C and 20 ° C for 1.5 h then 3 h at room temperature. After cooling to 0 ° C, the pH is adjusted to 1.5 with concentrated hydrochloric acid (18.2 mL). The mixture is warmed to 20 ° C and the phases are separated. The organic phase is washed with a 5% aqueous solution of KHSO4 (3 x 100 mL), water (100 mL) and then concentrated under reduced pressure. The residue is then recrystallized from heptane (200 mL). A solid of molecule 3 is obtained.
Rendement : 36,6 g (95 %)Yield: 36.6 g (95%)
RMN (CDCh, ppm) : 0,87 (3H) ; 1,15-1,41 (24H) ; 1,57-1,74 (2H) ; 1,86-2,13 (3H) ; 2,35 (2H) ; 2,41-2,53 (1H) ; 3,39-3,52 (1H) ; 3,52-3,65 (1H) ; 4,37-4,44 (0,05H) ; 4,54-4,64 (0,95H) ; 7,83 (1H).NMR (CDCh, ppm): 0.87 (3H); 1.15-1.41 (24H); 1.57-1.74 (2H); 1.86-2.13 (3H); 2.35 (2H); 2.41-2.53 (1H); 3.39-3.52 (1H); 3.52-3.65 (1H); 4.37-4.44 (0.05H); 4.54-4.64 (0.95H); 7.83 (1H).
Molécule 4 : Produit obtenu par la réaction entre la Fmoc-His(CITrt)-OH et la résine 2chlorotrityl chloride [000509] Une solution de Fmoc-His(CITrt)-OH (7,35 g, 11,24 mmol) dans du DCM (150 mL) est ajoutée sur de la résine 2-CI-trityl chloride (1,5 mmol/g, 15 g), préalablement lavée au DCM (2 x 150 mL), puis de la /V,/V-diisopropyléthylamine (DIPEA, 9,8 mL, 56,19 mmol) est ajoutée. Après une nuit d'agitation à température ambiante, du méthanol (12 mL) est ajouté et le milieu est agité à température ambiante pendant 15 min. La résine est filtrée, lavée successivement avec du DCM (3 x 150 mL), de la /V-méthyl-2pyrrolidone (NMP, 2 x 150 mL), du DCM (2 x 150 mL) et du méthanol (3 x 150 mL).Molecule 4: Product obtained by the reaction between Fmoc-His (CITrt) -OH and 2chlorotrityl chloride resin [000509] A solution of Fmoc-His (CITrt) -OH (7.35 g, 11.24 mmol) in DCM (150 mL) is added to 2-CI-trityl chloride resin (1.5 mmol / g, 15 g), previously washed with DCM (2 x 150 mL), then / V, / V-diisopropylethylamine (DIPEA, 9.8 mL, 56.19 mmol) is added. After stirring overnight at room temperature, methanol (12 mL) is added and the medium is stirred at room temperature for 15 min. The resin is filtered, washed successively with DCM (3 x 150 mL), / V-methyl-2pyrrolidone (NMP, 2 x 150 mL), DCM (2 x 150 mL) and methanol (3 x 150 mL ).
Molécule 5 : Produit obtenu par la réaction entre la molécule 4 et un mélange NMP/pipéridine 90:10 [000510] La molécule 4, préalablement lavée à la NMP (150 mL), est traitée avec un mélange NMP/pipéridine 90:10 (165 mL). Après 45 min d'agitation à température ambiante, la résine est filtrée, lavée successivement avec de la NMP (3 x 150 mL), du méthanol (3 x 150 mL) et de la NMP (3 x 150 mL).Molecule 5: Product obtained by the reaction between molecule 4 and a 90:10 NMP / piperidine mixture [000510] Molecule 4, previously washed with NMP (150 mL), is treated with a 90:10 NMP / piperidine mixture ( 165 mL). After 45 min of stirring at room temperature, the resin is filtered, washed successively with NMP (3 x 150 mL), methanol (3 x 150 mL) and NMP (3 x 150 mL).
Molécule 6 : Produit obtenu par la réaction entre la molécule 5 et la molécule 3 [000511]À une solution de molécule 3 (11,91 g, 33,69 mmol) dans de la NMP (165 mL) est ajouté du l-[bis(dimethylamino)methylène]-lH-l,2,3-triazolo[4,5-b]pyridinium 3oxide hexafluorophosphate (HATU, 12,17 g, 32,01 mmol). Après 30 min d'agitation à température ambiante, cette solution est versée sur la molécule 5 et de la DIPEA (7,8 mL, 44,92 mmol) est ajoutée. Après une nuit d'agitation à température ambiante, la résine est filtrée, lavée successivement avec de la NMP (3 x 150 mL), du méthanol (3 x 150 mL) et de la NMP (3 x 150 mL).Molecule 6: Product obtained by the reaction between molecule 5 and molecule 3 [000511] To a solution of molecule 3 (11.91 g, 33.69 mmol) in NMP (165 mL) is added l- [ bis (dimethylamino) methylene] -1H-1,2,3-triazolo [4,5-b] pyridinium 3oxide hexafluorophosphate (HATU, 12.17 g, 32.01 mmol). After 30 min of stirring at room temperature, this solution is poured onto molecule 5 and DIPEA (7.8 mL, 44.92 mmol) is added. After stirring overnight at room temperature, the resin is filtered, washed successively with NMP (3 x 150 mL), methanol (3 x 150 mL) and NMP (3 x 150 mL).
Molécule 7 : Produit obtenu par la réaction entre la molécule 6 et un mélange 1 % TFA/DCM [000512] La molécule 6, préalablement lavée au dichlorométhane (150 mL), est traitée avec un mélange 1 % TFA dans du DCM (150 mL). Après 5 min d'agitation à température ambiante, la résine est filtrée et les solvants sont évaporés sous pression réduite. La molécule 7 est obtenu sous forme d'une huile jaune qui est engagée directement dans l'étape suivante.Molecule 7: Product obtained by the reaction between molecule 6 and a 1% TFA / DCM mixture [000512] Molecule 6, previously washed with dichloromethane (150 mL), is treated with a 1% TFA mixture in DCM (150 mL) ). After 5 min of stirring at room temperature, the resin is filtered and the solvents are evaporated under reduced pressure. The molecule 7 is obtained in the form of a yellow oil which is used directly in the next step.
Rendement : 12,1 g (brut réactionnel)Yield: 12.1 g (crude reaction)
LC/MS (ESI + ) : 767,2 (calculé ([M + H]+) : 767,4)LC / MS (ESI +): 767.2 (calculated ([M + H] + ): 767.4)
Molécule 8 : Produit obtenu par la réaction entre la molécule 7 et la molécule 2 [000513] À une solution de molécule 7 (11,24 mmol) dans du DCM (84 mL) à 0 °C sont ajoutés successivement de la DIPEA (5,7 mL, 32,84 mmol), du chlorhydrate de (3dlméthylaminopropyl)-/V'-éthylcarbodiimide (EDC, 2,31 g, 12,04 mmol) et du Nhydroxybenzotriazole (HOBt, 1,84 g, 12,04 mmol). Après 5 min, la molécule 2 (4,0 g, 13,13 mmol) est ajoutée puis le milieu réactionnel est agité pendant une nuit à température ambiante. De l'eau froide (50 mL) est ajoutée et les phases sont séparées. La phase aqueuse est extraite avec du DCM (2 x 50 mL). Les phases organiques réunies sont lavées par une solution aqueuse à 5 % en KHSO4 (50 mL), une solution aqueuse saturée en NaHCCh (50 mL) et une solution aqueuse saturée en NaCI (2 x 50 mL). La phase organique est séchée sur NazSCL, filtrée et concentrée sous pression réduite. La molécule 8 est obtenue sous forme d'un solide blanc après purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : DCM, méthanol).Molecule 8: Product obtained by the reaction between molecule 7 and molecule 2 [000513] To a solution of molecule 7 (11.24 mmol) in DCM (84 mL) at 0 ° C are successively added DIPEA (5 , 7 mL, 32.84 mmol), (3dlmethylaminopropyl) - / V'-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC, 2.31 g, 12.04 mmol) and Nhydroxybenzotriazole (HOBt, 1.84 g, 12.04 mmol ). After 5 min, molecule 2 (4.0 g, 13.13 mmol) is added and then the reaction medium is stirred overnight at room temperature. Cold water (50 mL) is added and the phases are separated. The aqueous phase is extracted with DCM (2 x 50 mL). The combined organic phases are washed with a 5% aqueous solution of KHSO4 (50 mL), a saturated aqueous solution of NaHCCh (50 mL) and a saturated aqueous solution of NaCl (2 x 50 mL). The organic phase is dried over NazSCL, filtered and concentrated under reduced pressure. Molecule 8 is obtained in the form of a white solid after purification by chromatography on silica gel (eluent: DCM, methanol).
Rendement : 8,5 g (80 %)Yield: 8.5 g (80%)
RMN iH (CDCh, ppm) : 0,87 (3H) ; 1,00-1,49 (26H) ; 1,84-2,23 (5H) ; 2,37 (1H) ; 2,76 (1H) ; 3,07 (1H) ; 3,24-3,90 (6H) ; 4,30 (1H) ; 4,58 (1H) ; 6,57 (1H) ; 6,83 (1H) ; 7,01-7,13 (4H) ; 7,18-7,46 (11H) ; 7,64 (2H) ; 7,81 (2H) ; 8,34 (1H).1 H NMR (CDCh, ppm): 0.87 (3H); 1.00-1.49 (26H); 1.84-2.23 (5H); 2.37 (1H); 2.76 (1H); 3.07 (1H); 3.24-3.90 (6H); 4.30 (1H); 4.58 (1H); 6.57 (1H); 6.83 (1H); 7.01-7.13 (4H); 7.18-7.46 (11H); 7.64 (2H); 7.81 (2H); 8.34 (1H).
LC/MS (ESI+) : 939,3 (calculé ([M+H]+) : 939,5)LC / MS (ESI +): 939.3 (calculated ([M + H] + ): 939.5)
Molécule Al [000514] Une solution de molécule 8 (8,5 g, 9,05 mmol) et d'hydrazine monohydrate (1,32 mL, 27,14 mmol) est agitée pendant une nuit à température ambiante dans du méthyl tert-butyl éther (MTBE, 85 mL). Le précipité est filtré et lavé avec du MTBE (55 mL) puis le filtrat est concentré sous pression réduite. Un solide blanc de molécule Al est obtenu après purification par chromatographie sur gel de silice (éluant : DCM, méthanol).Molecule Al [000514] A solution of molecule 8 (8.5 g, 9.05 mmol) and hydrazine monohydrate (1.32 mL, 27.14 mmol) is stirred overnight at room temperature in methyl tert- butyl ether (MTBE, 85 mL). The precipitate is filtered and washed with MTBE (55 mL) then the filtrate is concentrated under reduced pressure. A white solid of molecule Al is obtained after purification by chromatography on silica gel (eluent: DCM, methanol).
Rendement : 5,5 g (75 %)Yield: 5.5 g (75%)
RMN !Η (CDCh, ppm) : 0,88 (3H) ; 1,01-1,39 (28H) ; 1,92-2,37 (6H) ; 2,68-2,91 (3H) ; 3,01-3,27 (2H) ; 3,27-3,44 (1H) ; 3,44-3,61 (1H) ; 3,73-3,88 (1H) ; 4,40 (1H) ; 4,60 (1H) ; 6,60 (1H) ; 6,85 (1H) ; 7,02-7,21 (5H) ; 7,29-7,44 (10H) ; 8,77 (1H).NMR! Η (CDCh, ppm): 0.88 (3H); 1.01-1.39 (28H); 1.92-2.37 (6H); 2.68-2.91 (3H); 3.01-3.27 (2H); 3.27-3.44 (1H); 3.44-3.61 (1H); 3.73-3.88 (1H); 4.40 (1H); 4.60 (1H); 6.60 (1H); 6.85 (1H); 7.02-7.21 (5H); 7.29-7.44 (10H); 8.77 (1H).
LC/MS (ESI+) : 809,3 (calculé ([M + H]+) : 809,5)LC / MS (ESI +): 809.3 (calculated ([M + H] + ): 809.5)
Exemple A2 : molécule A2Example A2: molecule A2
Molécule 9 : Produit obtenu par synthèse peptidique en phase solide [000515] La molécule 9 ([His(Trt)]3ProC16) est obtenue par la méthode conventionnelle de synthèse peptidique en phase solide sur résine 2-chlorotrityle, en utilisant successivement les acides aminés Fmoc-protégés Fmoc-L-His(Trt)-OH et Fmoc-Pro-OH, puis l'acide palmitique (5 équivalents) et le diisopropylcarbodiimide (5 équivalents)/cyano(hydroxyimino)acétate d'éthyle (5 équivalents) comme agents de couplage. Une solution de piperidine à 20 % dans le DMF est utilisée pour les étapes de clivage du groupe protecteur Fmoc. La résine est lavée par du DCM, du DMF et du méthanol après chaque étape de couplage et de déprotection. Le clivage du produit de la résine est effectué en utilisant un mélange DCM/HFIP 80:20.Molecule 9: Product obtained by peptide synthesis in solid phase [000515] Molecule 9 ([His (Trt)] 3ProC16) is obtained by the conventional method of peptide synthesis in solid phase on 2-chlorotrityl resin, successively using amino acids Fmoc-protected Fmoc-L-His (Trt) -OH and Fmoc-Pro-OH, then palmitic acid (5 equivalents) and diisopropylcarbodiimide (5 equivalents) / cyano (hydroxyimino) ethyl acetate (5 equivalents) as coupling agents. A 20% piperidine solution in DMF is used for the steps of cleavage of the protective group Fmoc. The resin is washed with DCM, DMF and methanol after each coupling and deprotection step. The cleavage of the product from the resin is carried out using a DCM / HFIP 80:20 mixture.
Molécule A2 [000516] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation de la molécule 8 et appliqué à la molécule 9 et à l'éthylène diamine (20 équivalents), un solide blanc de molécule A2 est obtenu après précipitation et trituration dans le diéthyl éther, purification par HPLC préparative (colonne C18, gradient eau/acétonitrile) et lyophilisation.Molecule A2 [000516] By a process similar to that used for the preparation of molecule 8 and applied to molecule 9 and ethylene diamine (20 equivalents), a white solid of molecule A2 is obtained after precipitation and trituration in the diethyl ether, purification by preparative HPLC (column C18, water / acetonitrile gradient) and lyophilization.
Rendement : 0,3 gYield: 0.3 g
LC/MS (ESI+) : 1533,8 (calculé ([M+H]+) : 1533,9)LC / MS (ESI +): 1533.8 (calculated ([M + H] + ): 1533.9)
PartieJB - SynthèseXes cp^olyaniinoacid hydrophobesPartieJB - SynthèseXes cp ^ olyaniinoacid hydrophobic
Exemple B1 : co-polyaminoacide B1 - poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule Al et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3845 g/molExample B1: co-polyamino acid B1 - sodium poly-L-glutamate modified at one of its ends by the molecule Al and having a number-average molar mass (Mn) of 3845 g / mol
Co-polyaminoacide Bl-1 : poly-L-benzylglutamate modifié à l'une de ses extrémités par la molécule Al.Co-polyamino acid Bl-1: poly-L-benzylglutamate modified at one of its ends by the molecule Al.
[000517] Dans un ballon préalablement séché à l'étuve, du y-benzyl-L-glutamate N15 carboxyanhydride (39 g, 148,1 mmol) est solubilisé dans du DMF anhydre (80 mL). Le mélange est refroidi à 4 °C, puis une solution de molécule Al (5,45 g, 6,73 mmol) dans le DMF (10 mL) est introduite rapidement. Le mélange est agité entre 4 °C et température ambiante pendant 18 h, puis chauffé à 65 °C pendant 2 h. Le milieu réactionnel est alors refroidi à température ambiante et versé goutte-à-goutte dans du diisopropyléther (IPE, 1350 mL) sous agitation. Le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé avec de ΙΊΡΕ (2 x 100 mL) puis séché sous pression réduite à 30 °C pour donner un poly-L-benzylglutamate modifié à l'une de ses extrémités par la molécule Al.In a flask previously dried in an oven, y-benzyl-L-glutamate N15 carboxyanhydride (39 g, 148.1 mmol) is dissolved in anhydrous DMF (80 mL). The mixture is cooled to 4 ° C., then a solution of molecule Al (5.45 g, 6.73 mmol) in DMF (10 mL) is rapidly introduced. The mixture is stirred between 4 ° C and room temperature for 18 h, then heated to 65 ° C for 2 h. The reaction medium is then cooled to room temperature and poured dropwise into diisopropyl ether (IPE, 1350 ml) with stirring. The white precipitate is recovered by filtration, washed with ΙΊΡΕ (2 x 100 mL) and then dried under reduced pressure at 30 ° C to give a poly-L-benzylglutamate modified at one of its ends by the molecule Al.
Co-polyaminoacide B1 [000518] À une solution de co-polyaminoacide Bl-1 (36 g) dans du Λ/,Λ/diméthylacétamide (DMAc, 360 mL) est ajouté du Pd/AbOa (7,2 g) sous atmosphère d'argon. Le mélange est placé sous pression d'hydrogène (10 bar) et agité à 60 °C pendant 24 h. Après refroidissement à température ambiante et filtration du catalyseur sur verre fritté puis sur membrane Omnipore 0,2 pm PTFE hydrophile, une solution d'eau à pH 2 (2160 mL) est coulée goutte-à-goutte sur la solution de DMAc sur une période de 45 min et sous agitation. Après 18 h sous agitation, le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé avec de l'eau (4 x 180 mL) puis séché sous pression réduite à 30 °C. Le solide (21,2 g) est suspendu dans du TFA (130 mL) et le mélange est agité pendant 24 h à température ambiante puis coulé goutte-à-goutte sur un mélange 1:1 (v/v) de IPE/eau sous agitation (280 mL). Après 3 h d'agitation, le précipité est récupéré par filtration, lavé avec de ΙΊΡΕ (2 x 110 mL) puis séché sous pression réduite à 30 °C. Le solide obtenu est solubilisé dans de l'eau (500 mL) en ajustant le pH à 7 par ajout d'une solution aqueuse de soude 1 N. Le pH est ensuite ajusté à pH 12 et la solution est maintenue sous agitation pendant 2 h. Après neutralisation à pH 7, la solution est filtrée sur 0,2 pm, diluée avec de l'éthanol afin d'obtenir une solution contenant 30 % massique d'éthanol, puis filtrée sur filtre de charbon actif (3M R53SLP). La solution obtenue est filtrée sur 0,45 pm et purifiée par ultrafiltration contre une solution de NaCI 0,9 % puis de l'eau jusqu'à ce que la conductimétrie du perméat soit inférieure à 50 pS/cm. La solution de co-polyaminoacide est ensuite concentrée à environ 30 g/L théorique et le pH est ajusté à 7. La solution aqueuse est filtrée sur 0,2 pm et conservée à 4 °C. Extrait sec : 26,0 mg/gCo-polyamino acid B1 [000518] Pd / AbOa (7.2 g) is added to a solution of co-polyamino acid Bl-1 (36 g) in Λ /, Λ / dimethylacetamide (DMAc, 360 mL) 'argon. The mixture is placed under hydrogen pressure (10 bar) and stirred at 60 ° C for 24 h. After cooling to room temperature and filtration of the catalyst on sintered glass and then on a 0.2 µm hydrophilic PTFE Omnipore membrane, a solution of water at pH 2 (2160 mL) is poured dropwise onto the DMAc solution over a period 45 min and with stirring. After 18 h with stirring, the white precipitate is recovered by filtration, washed with water (4 x 180 ml) and then dried under reduced pressure at 30 ° C. The solid (21.2 g) is suspended in TFA (130 mL) and the mixture is stirred for 24 h at room temperature then poured dropwise onto a 1: 1 (v / v) mixture of IPE / water. with stirring (280 mL). After 3 h of stirring, the precipitate is recovered by filtration, washed with ΙΊΡΕ (2 x 110 mL) and then dried under reduced pressure at 30 ° C. The solid obtained is dissolved in water (500 mL) by adjusting the pH to 7 by adding a 1N aqueous sodium hydroxide solution. The pH is then adjusted to pH 12 and the solution is stirred for 2 h . After neutralization at pH 7, the solution is filtered over 0.2 μm, diluted with ethanol to obtain a solution containing 30% by mass of ethanol, then filtered through an activated carbon filter (3M R53SLP). The solution obtained is filtered over 0.45 μm and purified by ultrafiltration against a 0.9% NaCl solution and then with water until the conductimetry of the permeate is less than 50 pS / cm. The co-polyamino acid solution is then concentrated to approximately 30 g / L theoretical and the pH is adjusted to 7. The aqueous solution is filtered through 0.2 μm and stored at 4 ° C. Dry extract: 26.0 mg / g
DP (estimé par RMN XH) = 24 donc i = 0,042DP (estimated by NMR X H) = 24 therefore i = 0.042
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B1 est de 4119 g/mol HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Μη = 3845 g/molThe calculated average molar mass of co-polyamino acid B1 is 4 119 g / mol aqueous HPLC-SEC (calibrating PEG): Μη = 3845 g / mol
Exemple Β2 : co-polyaminoacide B2 - poly-L-glutamate de sodium modifié à une de ses extrémités par la molécule A2 et ayant une masse molaire moyenne en nombre (Mn) de 3236 g/molExample Β2: co-polyamino acid B2 - sodium poly-L-glutamate modified at one of its ends by the molecule A2 and having a number-average molar mass (Mn) of 3236 g / mol
Co-Dolvaminoacide B2-1 ; poly-L-benzylglutamate modifié à l'une de ses extrémités par la molécule A2.Co-Dolvamino acid B2-1; poly-L-benzylglutamate modified at one of its ends by the molecule A2.
[000519] Par un procédé similaire à celui utilisé pour la préparation du copolyaminoacide Bl-1 appliqué à la molécule A2 (0,29 g, 0,19 mmol) et au y-benzyl-Lglutamate /V-carboxyanhydride (1,095 g, 4,16 mmol), le co-polyaminoacide B2-1 est obtenu.By a process similar to that used for the preparation of the copolyamino acid Bl-1 applied to the molecule A2 (0.29 g, 0.19 mmol) and to y-benzyl-Lglutamate / V-carboxyanhydride (1.095 g, 4 , 16 mmol), the co-polyamino acid B2-1 is obtained.
Co-polyaminoacide B2 [000520] Le co-polyaminoacide B2-1 (1,08 g) est dilué dans du TFA (3,8 mL), puis la solution est refroidie à 4 °C. Une solution de HBr à 33 % dans l'acide acétique (2,7 mL, 15 mmol) est alors ajoutée goutte-à-goutte. Le mélange est agité à température ambiante pendant 3 h, puis coulé goutte-à-goutte sur un mélange 1:1 (v/v) d'IPE et d'eau sous agitation (60 mL). Après 2 h d'agitation, le précipité blanc est récupéré par filtration, lavé avec de ΙΊΡΕ (2x5 mL) puis avec de l'eau (2x5 mL). Le solide obtenu est alors solubilisé dans de l'eau (20 mL) en ajustant le pH à 7 par ajout d'une solution aqueuse de soude 1 N. Le pH est ensuite ajusté à pH 12 et la solution est maintenue sous agitation pendant 30 min. Après neutralisation à pH 7, la concentration théorique est ajustée à 20 g/L théorique par addition d'eau (10 mL). La solution est filtrée sur filtre 0,45 pm et purifiée par ultrafiltration contre une solution de NaCI 0,9 % puis de l'eau jusqu'à ce que la conduct!métrie du perméat soit inférieure à 50 pS/cm. Le pH est ajusté à 7. La solution aqueuse est filtrée sur 0,2 pm et conservée à 4 °C.Co-polyamino acid B2 [000520] Co-polyamino acid B2-1 (1.08 g) is diluted in TFA (3.8 mL), then the solution is cooled to 4 ° C. A 33% HBr solution in acetic acid (2.7 mL, 15 mmol) is then added dropwise. The mixture is stirred at room temperature for 3 h, then poured dropwise onto a 1: 1 (v / v) mixture of IPE and water with stirring (60 ml). After 2 h of stirring, the white precipitate is recovered by filtration, washed with ΙΊΡΕ (2x5 mL) then with water (2x5 mL). The solid obtained is then dissolved in water (20 mL) by adjusting the pH to 7 by adding a 1N aqueous sodium hydroxide solution. The pH is then adjusted to pH 12 and the solution is stirred for 30 min. After neutralization at pH 7, the theoretical concentration is adjusted to 20 g / L theoretical by adding water (10 mL). The solution is filtered on a 0.45 μm filter and purified by ultrafiltration against a 0.9% NaCl solution and then with water until the conductivity of the permeate is less than 50 pS / cm. The pH is adjusted to 7. The aqueous solution is filtered through 0.2 μm and stored at 4 ° C.
Extrait sec : 8,8 mg/gDry extract: 8.8 mg / g
DP (estimé par RMN 1H) = 21 donc i = 0,048DP (estimated by 1 H NMR) = 21 therefore i = 0.048
La masse molaire moyenne calculée du co-polyaminoacide B2 est de 3940 g/mol HPLC-SEC aqueuse (calibrant PEG) : Mn = 3236 g/molThe calculated average molar mass of the co-polyamino acid B2 is 3940 g / mol aqueous HPLC-SEC (calibrating PEG): Mn = 3236 g / mol
PARTIE C COMPOSITIONSPART C COMPOSITIONS
Le glucagon utilisé est du glucagon humain issu d'un processus de synthèse peptidique. Il provient de la société Bachem (référence 4074733).The glucagon used is human glucagon resulting from a process of peptide synthesis. It comes from the company Bachem (reference 4074733).
Exemple Cl : Solution de glucagon à 2 mg/mL dans l'acide chlorhydrique contenant 2 mg/mL de L-méthionine [000521] Dans un tube Falcon de 50 mL est introduit 102 mg de glucagon DS en poudre suivi de 49 mL d’une solution d'acide chlorhydrique à 0,003 N contenant 2 mg/mL de Lméthionine. La poudre de glucagon est mélangée par des inversions répétées du tube jusqu'à complète dissolution du glucagon. La solution de glucagon à 2 mg/mL est alors filtrée sur membrane (0,22 pm).Example C1: Glucagon solution at 2 mg / ml in hydrochloric acid containing 2 mg / ml of L-methionine [000521] 102 mg of powdered glucagon DS is introduced into a 50 ml Falcon tube followed by 49 ml of a 0.003 N hydrochloric acid solution containing 2 mg / mL of Lmethionine. The glucagon powder is mixed by repeated inversions of the tube until the glucagon is completely dissolved. The 2 mg / mL glucagon solution is then filtered through a membrane (0.22 μm).
Exemple C2 : Solution de glucagon à 2 mg/mL dans l'acide chlorhydrique [000522] Dans un tube Falcon de 20 mL est introduit 23,4 mg de glucagon DS en poudre suivi de 11,3 mL d’une solution d'acide chlorhydrique à 0,003 N. La poudre de glucagon est mélangée par des inversions répétées du tube jusqu'à complète dissolution du glucagon. La solution de glucagon à 2 mg/mL est alors filtrée sur membrane (0,22 pm).Example C2: Glucagon solution at 2 mg / ml in hydrochloric acid [000522] 23.4 mg of powdered glucagon DS is introduced into a 20 ml Falcon tube followed by 11.3 ml of an acid solution hydrochloric acid at 0.003 N. The glucagon powder is mixed by repeated inversions of the tube until the glucagon is completely dissolved. The 2 mg / mL glucagon solution is then filtered through a membrane (0.22 μm).
Exemple C3 : Solution de glucagon à 4 mg/mL dans l'acide chlorhydrique contenant 2 mg/mL de L-méthionine [000523] Du glucagon (160 mg) en poudre est introduit dans un tube Falcon de 45 ml puis 40 mL de la solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 0,006 N contenant 2 mg/mL de L-méthionine est ajoutée. La poudre de glucagon est mélangée par des inversions répétées du tube jusqu'à complète dissolution du glucagon. La solution de glucagon à 4 mg/ml est alors filtrée sur membrane (0,22 pm).Example C3: Glucagon solution at 4 mg / ml in hydrochloric acid containing 2 mg / ml of L-methionine [000523] Glucagon (160 mg) powder is introduced into a Falcon tube of 45 ml then 40 ml of the 0.006 N hydrochloric acid aqueous solution containing 2 mg / mL of L-methionine is added. The glucagon powder is mixed by repeated inversions of the tube until the glucagon is completely dissolved. The glucagon solution at 4 mg / ml is then filtered through a membrane (0.22 μm).
Exemple C4 : Solution de glucagon à 4 mg/ml dans l'acide chlorhydrique [000524] Du glucagon (160 mg) en poudre est introduit dans un tube Falcon de 45 ml. Une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 0,006 N (40 ml) est ajoutée. La poudre de glucagon est mélangée par des inversions répétées du tube jusqu'à complète dissolution du glucagon. La solution de glucagon à 4 mg/ml est alors filtrée sur membrane (0,22 pm).Example C4: Glucagon solution at 4 mg / ml in hydrochloric acid [000524] Glucagon (160 mg) powder is introduced into a 45 ml Falcon tube. A 0.006 N aqueous hydrochloric acid solution (40 ml) is added. The glucagon powder is mixed by repeated inversions of the tube until the glucagon is completely dissolved. The glucagon solution at 4 mg / ml is then filtered through a membrane (0.22 μm).
Exemple C5 : Solution de glucagon à 6 mg/ml dans l'acide chlorhydrique contenant 2 mg/mL de L-méthionine [000525] Du glucagon (240 mg) en poudre est introduit dans un tube Falcon de 45 ml. Une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 0,009 N (40 ml) contenant 2 mg/mL de L-méthionine est ajoutée. La poudre de glucagon est mélangée par des inversions répétées du tube jusqu'à complète dissolution du glucagon. La solution de glucagon à 6 mg/ml est alors filtrée sur membrane (0,22 pm).Example C5: Glucagon solution at 6 mg / ml in hydrochloric acid containing 2 mg / ml of L-methionine [000525] Glucagon (240 mg) powder is introduced into a Falcon tube of 45 ml. A 0.009 N aqueous hydrochloric acid solution (40 ml) containing 2 mg / ml of L-methionine is added. The glucagon powder is mixed by repeated inversions of the tube until the glucagon is completely dissolved. The glucagon solution at 6 mg / ml is then filtered through a membrane (0.22 μm).
Exemple C6 : Solution de glucagon à 6 mg/ml dans l'acide chlorhydrique [000526] Du glucagon (240 mg) en poudre est introduit dans un tube Falcon de 45 ml. Une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 0,009 N (40 ml) est ajoutée. La poudre de glucagon est mélangée par des inversions répétées du tube jusqu'à complète dissolution du glucagon. La solution de glucagon à 6 mg/ml est alors filtrée sur membrane (0,22 pm).Example C6: Glucagon solution at 6 mg / ml in hydrochloric acid [000526] Glucagon (240 mg) in powder is introduced into a Falcon tube of 45 ml. A 0.009 N aqueous hydrochloric acid solution (40 ml) is added. The glucagon powder is mixed by repeated inversions of the tube until the glucagon is completely dissolved. The glucagon solution at 6 mg / ml is then filtered through a membrane (0.22 μm).
Exemple C7 : Solution de glucagon à 10 mg/ml dans l'acide chlorhydrique contenant 2 mg/mL de L-méthionine [000527] Du glucagon (400 mg) en poudre est introduit dans un tube Falcon de 45 ml. Une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 0,01 N (40 ml) contenant 2 mg/mL est ajoutée. La poudre de glucagon est mélangée par des inversions répétées du tube jusqu'à complète dissolution du glucagon. La solution de glucagon à 10 mg/ml est alors filtrée sur membrane (0,22 pm).Example C7: Glucagon solution at 10 mg / ml in hydrochloric acid containing 2 mg / ml of L-methionine [000527] Glucagon (400 mg) powder is introduced into a Falcon tube of 45 ml. A 0.01 N aqueous hydrochloric acid solution (40 ml) containing 2 mg / ml is added. The glucagon powder is mixed by repeated inversions of the tube until the glucagon is completely dissolved. The 10 mg / ml glucagon solution is then filtered through a membrane (0.22 μm).
Exemple C8 : Solution de glucagon à 10 mg/ml dans l'acide chlorhydrique [000528] Du glucagon (400 mg) en poudre est introduit dans un tube Falcon de 45 ml. Une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 0,01 N (40 ml) est ajoutée. La poudre de glucagon est mélangée par des inversions répétées du tube jusqu'à complète dissolution du glucagon. La solution de glucagon à 10 mg/ml est alors filtrée sur membrane (0,22 pm).Example C8: Glucagon solution at 10 mg / ml in hydrochloric acid [000528] Glucagon (400 mg) in powder is introduced into a 45 ml Falcon tube. A 0.01 N aqueous hydrochloric acid solution (40 ml) is added. The glucagon powder is mixed by repeated inversions of the tube until the glucagon is completely dissolved. The 10 mg / ml glucagon solution is then filtered through a membrane (0.22 μm).
Exemple C9 : Solution tampon de Tris à 500 mM pH 7.4 [000529] Dans une fiole de 50 ml, 3,0 g de Trizma® base (Sigma-Aldrich 04577) sont pesés. De l'eau est ajoutée sans compléter au trait de jauge. Une fois la poudre solubilisée, Le pH de la solution est ajusté à pH 7,4 ± 0,1 par ajout de NaOH/HCI 1 N puis la solution est filtrée sur membrane (0,22 pm). Le volume d'eau est ajusté pour obtenir la solution concentrée de Tris.Example C9: Tris buffer solution at 500 mM pH 7.4 [000529] In a 50 ml flask, 3.0 g of Trizma® base (Sigma-Aldrich 04577) are weighed. Water is added without completing the dipstick. Once the powder has dissolved, the pH of the solution is adjusted to pH 7.4 ± 0.1 by addition of 1N NaOH / HCl then the solution is filtered through a membrane (0.22 μm). The volume of water is adjusted to obtain the concentrated Tris solution.
Exemples CA : Préparation de solutions de glucagon à 1 mg/mL contenant le co-polyaminoacide Bl, un tampon Tris (2 mM), de la glycérine et différentes concentrations de chlorure de sodium et chlorure de zinc à pH 7,2.Examples CA: Preparation of glucagon solutions at 1 mg / ml containing the co-polyamino acid B1, a Tris buffer (2 mM), glycerin and different concentrations of sodium chloride and zinc chloride at pH 7.2.
[000530] Dans un flacon sont ajoutées successivement une solution concentrée de glycérol (afin d'obtenir 300 mOsmole/kg dans la formulation finale), une solution concentrée de tampon Tris, préparée suivant le protocole décrit à l'exemple C9, et des additifs (NaCI, chlorhydrate d'arginine (Arg), chlorure de zinc (Zn), chlorure de calcium (Ca), chlorure de magnésium (Mg)) et le co-polyaminoacide Bl en solution ou sous forme de lyophilisât. La composition est agitée jusqu'à dissolution du co-polyaminoacideIn a bottle are successively added a concentrated solution of glycerol (in order to obtain 300 mOsmole / kg in the final formulation), a concentrated solution of Tris buffer, prepared according to the protocol described in Example C9, and additives (NaCl, arginine hydrochloride (Arg), zinc chloride (Zn), calcium chloride (Ca), magnesium chloride (Mg)) and co-polyamino acid Bl in solution or in the form of lyophilisate. The composition is stirred until dissolution of the co-polyamino acid
Bl. Le pH de la solution est ajusté à pH 7,8 ± 0,1 par ajout de NaOH/HCI 1 N puis la solution est filtrée sur membrane (0,22 pm).B1. The pH of the solution is adjusted to pH 7.8 ± 0.1 by addition of 1 N NaOH / HCl then the solution is filtered through a membrane (0.22 μm).
[000531] Le mélange équivolumique de cette solution est ajoutée à la solution de glucagon fraîchement préparée, telle que décrite à l'exemple Cl et conduit aux compositions finales CAI à CA12 et CA13 à CA25 contenant 1 mg/mL de glucagon. Le pH de la solution est ajusté à pH 7,2 ± 0,1 par ajout de NaOH/HCI 1 N puis filtrée sur membrane (0,22pm). Le détail des compositions est récapitulé dans les tableaux 1 et 2.The equivolumic mixture of this solution is added to the freshly prepared glucagon solution, as described in Example Cl and leads to the final compositions CAI to CA12 and CA13 to CA25 containing 1 mg / ml of glucagon. The pH of the solution is adjusted to pH 7.2 ± 0.1 by adding 1 N NaOH / HCl and then filtered through a membrane (0.22 μm). The details of the compositions are summarized in Tables 1 and 2.
[000532] Une inspection visuelle est effectuée pour déterminer si l'on obtient ou non une solution limpide (Par comparaison, la solution de glucagon à pH neutre n'est pas soluble au-delà de 0,2 mg/mL). L'inspection visuelle des échantillons est effectuée afin de détecter les particules visibles, ou une turbidité. Cette inspection est réalisée selon les recommandations de la Pharmacopée Européenne (EP 2.9.20) : les échantillons sont soumis à un éclairage d'au moins 2000 Lux et sont observés face à un fond blanc et un fond noir. Quand des particules sont visibles dans la moitié des échantillons la composition est estimée non limpide.[000532] A visual inspection is carried out to determine whether or not a clear solution is obtained (By comparison, the glucagon solution at neutral pH is not soluble above 0.2 mg / ml). Visual inspection of the samples is carried out to detect visible particles, or turbidity. This inspection is carried out according to the recommendations of the European Pharmacopoeia (EP 2.9.20): the samples are subjected to lighting of at least 2000 Lux and are observed in front of a white background and a black background. When particles are visible in half of the samples, the composition is estimated to be not clear.
Tableau 1 : Compositions et aspect visuel des solutions de glucagon à 1 mg/mL contenant du tampon Tris (2 mM), 1 mg/mL de L-méthionine en présence de différentes concentrations en co-polyaminoacide Bl de chlorure de sodium et de chlorure de zinc à pH 7,2.Table 1: Compositions and visual appearance of the glucagon solutions at 1 mg / ml containing Tris buffer (2 mM), 1 mg / ml of L-methionine in the presence of different concentrations of co-polyamino acid Bl of sodium chloride and chloride zinc at pH 7.2.
Tableau 2 : Compositions et aspect visuel des solutions de glucagon à 1 mg/mL à pHTable 2: Compositions and visual appearance of glucagon solutions at 1 mg / mL at pH
7,2 contenant du tampon Tris (2 mM), 1 mg/mL de L-méthionine et des concentrations variables en co-polyaminoacide Bl, de chlorure de sodium et de zinc.7.2 containing Tris buffer (2 mM), 1 mg / mL of L-methionine and variable concentrations of co-polyamino acid B1, sodium chloride and zinc.
Exemples CB : Préparation de solutions de glucagon à 2 mg/mL contenant le co-polyaminoacide Bl à 11,8 mg/mL, un tampon Tris (2 mM), du glycéroi, du chlorure de sodium et du chlorure de zinc à pH 7,2.Examples CB: Preparation of 2 mg / mL glucagon solutions containing the 11.8 mg / mL co-polyamino acid B1, Tris buffer (2 mM), glycerol, sodium chloride and zinc chloride at pH 7 2.
[000533] Des solutions de glucagon à 2 mg/mL avec le co-polyaminoacide Bl ont été préparées en suivant le protocole décrit dans l'exemple CA. Le détail des compositions est récapitulé dans le tableau 4.Glucagon solutions at 2 mg / ml with co-polyamino acid B1 were prepared by following the protocol described in Example CA. The details of the compositions are summarized in Table 4.
Tableau 4 : Compositions et aspect visuel des solutions de glucagon à 2 mg/mL contenant du tampon Tris (2 mM), 1 mg/mL de L-méthionine en présence de copolyaminoacide Bl, de chlorure de sodium et de chlorure de zinc à pH 7,2.Table 4: Compositions and visual appearance of the glucagon solutions at 2 mg / mL containing Tris buffer (2 mM), 1 mg / mL of L-methionine in the presence of copolyamino acid B1, sodium chloride and zinc chloride at pH 7.2.
Exemples CD : Préparation de solutions de glucagon à 3 mg/mL contenant le co-polyaminoacide Bl à 17,7 mg/mL, un tampon Tris (2 mM), du glycérol, du chlorure de sodium et du chlorure de zinc à pH 7,2.CD examples: Preparation of 3 mg / mL glucagon solutions containing 17.7 mg / mL co-polyamino acid B1, Tris buffer (2 mM), glycerol, sodium chloride and zinc chloride at pH 7 2.
[000534] Des solutions de glucagon à 3 mg/mL avec le co-polyaminoacide Bl ont été préparées en suivant le protocole décrit dans l'exemple CA. Le détail des compositions est récapitulé dans le tableau 5.Glucagon solutions at 3 mg / ml with co-polyamino acid B1 were prepared by following the protocol described in Example CA. The details of the compositions are summarized in Table 5.
Tableau 5 : Compositions et aspect visuel des solutions de glucagon à 3 mg/mL contenant du tampon Tris (2 mM), 1 mg/mL de L-méthionine en présence de copolyaminoacide Bl, de chlorure de sodium et de chlorure de zinc à pH 7,2.Table 5: Compositions and visual appearance of the glucagon solutions at 3 mg / mL containing Tris buffer (2 mM), 1 mg / mL of L-methionine in the presence of copolyamino acid B1, sodium chloride and zinc chloride at pH 7.2.
Exemples CE : Préparation de solutions de glucagon à 5 mg/mL contenant le co-polyaminoacide Bl à 29,55 mg/mL, un tampon Tris (2 mM), du glycérol, du chlorure de sodium et du chlorure de zinc à pH 7,2.Examples EC: Preparation of 5 mg / mL glucagon solutions containing 29.55 mg / mL co-polyamino acid B1, Tris buffer (2 mM), glycerol, sodium chloride and zinc chloride at pH 7 2.
[000535] Des solutions de glucagon à 5 mg/mL avec le co-polyaminoacide Bl ont été préparées en suivant le protocole décrit dans l'exemple CA. Le détail des compositions est récapitulé dans le tableau 6.Glucagon solutions at 5 mg / ml with co-polyamino acid B1 were prepared by following the protocol described in Example CA. The details of the compositions are summarized in Table 6.
Tableau 6 : Compositions et aspect visuel des solutions de glucagon à 5 mg/mL contenant du tampon Tris (2 mM), 1 mg/mL de L-méthionine en présence de copolyaminoacide Bl, de chlorure de sodium et de chlorure de zinc à pH 7,2.Table 6: Compositions and visual appearance of glucagon solutions at 5 mg / mL containing Tris buffer (2 mM), 1 mg / mL of L-methionine in the presence of copolyamino acid B1, sodium chloride and zinc chloride at pH 7.2.
Suivi de la stabilité physique des compositionsMonitoring of the physical stability of the compositions
Stabilité physique de compositions co-polyaminoacide/glucagon [000536] Les compositions précédemment préparées ont été transférées dans des cartouches (easy-to-fili de OMPI de 3 ml - Ref P40B4100.3250) à raison de 1 mL par 10 cartouche et placées en conditions statiques à 37 °C.Physical stability of co-polyamino acid / glucagon compositions [000536] The compositions previously prepared were transferred into cartridges (easy-to-fili from WIPO of 3 ml - Ref P40B4100.3250) at a rate of 1 ml per 10 cartridges and placed in static conditions at 37 ° C.
[000537] L'inspection visuelle des échantillons placés en conditions statiques à 37 °C est effectuée chaque semaine à 37 °C afin de détecter l'apparition de particules visibles, de fibrilles ou d'une turbidité. Cette inspection est réalisée selon les recommandations 15 de la Pharmacopée Européenne (EP 2.9.20) : les échantillons sont soumis à un éclairage d'au moins 2000 Lux et sont observés face à un fond blanc et un fond noir pour respecter les recommandations de la pharmacopée Européenne. Quand des particules sont visibles dans la moitié des échantillons la composition est estimée non stable. Stable signifie donc qu'au jour de l'inspection au moins la moitié des échantillons étaient 20 dépourvus de particules, de fibrilles ou d'une turbidité.Visual inspection of samples placed under static conditions at 37 ° C is carried out every week at 37 ° C in order to detect the appearance of visible particles, fibrils or turbidity. This inspection is carried out in accordance with the recommendations 15 of the European Pharmacopoeia (EP 2.9.20): the samples are subjected to lighting of at least 2000 Lux and are observed in front of a white background and a black background in order to comply with the recommendations of the European pharmacopoeia. When particles are visible in half of the samples, the composition is estimated to be unstable. Stable therefore means that on the day of the inspection at least half of the samples were free of particles, fibrils or turbidity.
Exemple DA1 : Stablité physique en cartouche à 37 °C de solutions de glucagon à 1 mg/mL en présence de différentes concentrations du co-polyaminoacide Bl, de tampon Tris (2 mM), de chlorure de sodium et de chlorure de zinc à pH 25 7,2.Example DA1: Physical stability in a cartridge at 37 ° C. of glucagon solutions at 1 mg / ml in the presence of different concentrations of co-polyamino acid B1, Tris buffer (2 mM), sodium chloride and zinc chloride at pH 25 7.2.
[000538] L'étude des stabilités physiques des compositions des exemples CAI, CA5, CA6, CA7, CA11 à CA13 et CA21 à CA22 décrites dans le tableau ci-dessous a été menée sur des volumes de 1 ml de composition dans des cartouches de contenance de 3 ml 30 (OMPI - ref : P40B4100.3250). Par comparaison, la solution de glucagon à pH acide à 1 mg/mL n'est stable que 2 jours à 37 °C.The study of the physical stabilities of the compositions of examples CAI, CA5, CA6, CA7, CA11 to CA13 and CA21 to CA22 described in the table below was carried out on volumes of 1 ml of composition in cartridges of capacity of 3 ml 30 (WIPO - ref: P40B4100.3250). By comparison, the glucagon solution at acid pH at 1 mg / mL is only stable for 2 days at 37 ° C.
[000539] Les résultats des inspections visuelles sont reportés dans le tableau suivant.The results of the visual inspections are reported in the following table.
Tableau 7 : Résultats des stabilités physiques des solutions de glucagon à 1 mg/mL à pH 7,2 contenant du tampon Tris (2 mM), 1 mg/mL de L-méthionine et des concentrations variables en co-polyaminoacide, chlorure de sodium et chlorure de zinc.Table 7: Results of physical stability of glucagon solutions at 1 mg / mL at pH 7.2 containing Tris buffer (2 mM), 1 mg / mL of L-methionine and variable concentrations of co-polyamino acid, sodium chloride and zinc chloride.
[000540] L'addition de co-polyamioacide permet de solubiliser et de stabiliser le glucagon à pH neutre alors que le glucagon en solution à pH acide n'est stable que 2 jours à 37 °C. Les solutions comprenant du NaCI et du zinc présentent une stabilité physique améliorée à 37 °C en conditions statiques en cartouche.The addition of co-polyamioacid makes it possible to solubilize and stabilize the glucagon at neutral pH while the glucagon in solution at acid pH is only stable for 2 days at 37 ° C. Solutions comprising NaCl and zinc have improved physical stability at 37 ° C under static cartridge conditions.
RESULTATS DES OBSERVATIONS VISUELLES AU MELANGE ET DES MESURESRESULTS OF VISUAL OBSERVATIONS ON MIXTURE AND MEASUREMENTS
DE FIBRILLATION PAR THTFIBRILLATION PER THT
Principe [000541] La formation de fibrilles amyloïdes (définies comme des structures 15 macromoléculaires ordonnées) par un peptide peut conduire à des problèmes de stabilité. Ces fibrilles peuvent conduire à la formation de gel.Principle [000541] The formation of amyloid fibrils (defined as ordered macromolecular structures) by a peptide can lead to stability problems. These fibrils can lead to gel formation.
[000542] Le suivi de la fluorescence de la thioflavine T (ThT) est utilisé pour analyser la stabilité physique des solutions. La Thioflavine est une petite molécule sonde ayant une signature de fluorescence caractéristique lorsqu'elle se lie à des fibrilles de type 20 amyloïdes (Naiki et al. (1989) Anal. BioChem. 177, 244-249 ; LeVine (1999) Methods.[000542] The monitoring of the fluorescence of thioflavin T (ThT) is used to analyze the physical stability of the solutions. Thioflavin is a small probe molecule with a characteristic fluorescence signature when it binds to amyloid-like fibrils (Naiki et al. (1989) Anal. BioChem. 177, 244-249; LeVine (1999) Methods.
Enzymol. 309, 274-284).Enzymol. 309, 274-284).
[000543] Cette méthode permet de suivre la formation de fibrilles pour de faibles concentrations de ThT au sein de solutions non diluées. Ce suivi est réalisé dans des conditions de stabilité accélérées : sous agitation et à 37 °C.This method makes it possible to follow the formation of fibrils for low concentrations of ThT in undiluted solutions. This monitoring is carried out under accelerated stability conditions: with stirring and at 37 ° C.
Conditions expérimentales [000544] Les échantillons ont été préparés juste avant le début de la mesure. La préparation de chaque composition est décrite dans l'exemple associé. La Thioflavine T a été ajoutée dans la composition à partir d'une solution mère concentrée de manière à induire une dilution négligeable de la composition. La concentration de Thioflavine T dans la composition est de 40 μΜ.Experimental conditions [000544] The samples were prepared just before the start of the measurement. The preparation of each composition is described in the associated example. Thioflavin T was added to the composition from a concentrated stock solution so as to induce a negligible dilution of the composition. The concentration of Thioflavin T in the composition is 40 μΜ.
[000545] Un volume de 150 pL de la composition a été introduit au sein d'un puit d'une plaque 96 puits puis 2,7 pL de solution concentrée de ThT a été introduite. Chaque composition décrite dans le tableau 2 (Exemple CA13, CA21, CA23 et CA25) a été analysée en trois essais (triplicat) au sein d'une même plaque. La plaque a été scellée par du film transparent afin d'éviter l'évaporation de la composition.A volume of 150 μL of the composition was introduced into a well of a 96-well plate and then 2.7 μL of concentrated solution of ThT was introduced. Each composition described in Table 2 (Example CA13, CA21, CA23 and CA25) was analyzed in three tests (triplicate) within the same plate. The plate was sealed with transparent film to avoid evaporation of the composition.
[000546] Cette plaque a ensuite été placée dans l'enceinte d'un lecteur de plaques (Xenius XC, SAFAS). La température est réglée à 37 °C, et une agitation latérale de 960 rpm avec 1 mm d'amplitude est imposée.This plate was then placed in the enclosure of a plate reader (Xenius XC, SAFAS). The temperature is adjusted to 37 ° C., and lateral agitation of 960 rpm with 1 mm of amplitude is imposed.
[000547] Une lecture de l'intensité de fluorescence dans chaque puit est réalisée avec une longueur d'onde d'excitation de 442 nm, et une longueur d'onde d'émission de 482 nm au cours du temps.[000547] A reading of the fluorescence intensity in each well is carried out with an excitation wavelength of 442 nm, and an emission wavelength of 482 nm over time.
[000548] Le processus de fibrillation se manifeste par une forte augmentation de la fluorescence après un délai appelé temps de latence ou lag time.The fibrillation process is manifested by a sharp increase in fluorescence after a delay called lag time or lag time.
[000549] Le lag time est déterminé graphiquement, c'est-à-dire en regardant le temps correspondant au point où la tangente à la phase linéaire de croissance coupe l'axe des abscisses.The lag time is determined graphically, that is to say by looking at the time corresponding to the point where the tangent to the linear growth phase intersects the abscissa axis.
[000550] Le temps de latence reporté correspond à la moyenne des mesures de temps de latence faites sur trois puits.The reported latency time corresponds to the average of the latency time measurements made on three wells.
[000551] Un exemple de détermination graphique est représenté à la figure 1.An example of graphical determination is shown in FIG. 1.
[000552] Sur cette figure est représentée de façon graphique la détermination du temps de latence (LT) par suivi de la fluorescence de la Thioflavine T, sur une courbe ayant en ordonnée la valeur de la fluorescence (en u.a. unités arbitraires) et en abscisse le temps en minutes.In this figure is represented graphically the determination of the latency time (LT) by monitoring the fluorescence of Thioflavin T, on a curve having on the ordinate the value of the fluorescence (in ua arbitrary units) and on the abscissa time in minutes.
Exemple DB1 : Stabilité de solutions à 1 mg/mL de glucagon contenant du copolyaminoacide Bl, du tampon Tris (2 mM), de la glycérine et des concentrations variables en chlorure de sodium et chlorure de zinc à pH 7,2.Example DB1: Stability of solutions at 1 mg / ml of glucagon containing copolyamino acid B1, Tris buffer (2 mM), glycerin and variable concentrations of sodium chloride and zinc chloride at pH 7.2.
[000553] Les résultats de temps de latence obtenus sont présentés dans le tableau cidessous. Par comparaison, dans ces conditions, le glucagon seul est insoluble en solution à pH physiologique et la solution de glucagon à pH acide à 1 mg/mL montre un temps de fibrillation de 0,5 h environ.The latency results obtained are presented in the table below. By comparison, under these conditions, glucagon alone is insoluble in solution at physiological pH and the glucagon solution at acid pH at 1 mg / ml shows a fibrillation time of approximately 0.5 h.
Tableau 8 : Mesure du temps de latence des solutions CA13, CA21, CA23 et CA25, [000554] L'addition de sel et zinc permet d'améliorer la stabilité de façon significative 5 des solutions de glucagon et conduit notamment à des temps de latence.Table 8: Measurement of the latency time of the solutions CA13, CA21, CA23 and CA25, The addition of salt and zinc makes it possible to significantly improve the stability of the glucagon solutions and leads in particular to latency times .
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