FR3055627A1 - METHOD OF PREPARING CDB-3877 COMPOUND - Google Patents

Abstract

L'invention concerne un procédé de synthèse du composé CDB-3877 ainsi que des intermédiaires de synthèse.The invention relates to a process for the synthesis of the compound CDB-3877 as well as synthetic intermediates.

Description

© N° de publication : 3 055 627 (à n’utiliser que pour les commandes de reproduction)© Publication number: 3,055,627 (to be used only for reproduction orders)

©) N° d’enregistrement national : 16 58340 ® RÉPUBLIQUE FRANÇAISE©) National registration number: 16 58340 ® FRENCH REPUBLIC

INSTITUT NATIONAL DE LA PROPRIÉTÉ INDUSTRIELLENATIONAL INSTITUTE OF INDUSTRIAL PROPERTY

COURBEVOIECOURBEVOIE

©) Int Cl⁸ : C 07 C 13/66 (2017.01), C 07 B 33/00, C 07 D 317/72©) Int Cl ⁸ : C 07 C 13/66 (2017.01), C 07 B 33/00, C 07 D 317/72

DEMANDE DE BREVET D'INVENTION A1A1 PATENT APPLICATION

(22) Date de dépôt : 08.09.16. (22) Date of filing: 08.09.16. © Demandeur(s) : LABORATOIRE HRA-PHARMA © Applicant (s): LABORATOIRE HRA-PHARMA (30) Priorité : (30) Priority: Société par actions simplifiée — FR. Simplified joint stock company - FR. ©) Inventeur(s) : SEGUIN CHRISTINE, LECOURT ©) Inventor (s): SEGUIN CHRISTINE, LECOURT CHRISTELLE et THOMAS EMMANUEL. CHRISTELLE and THOMAS EMMANUEL. (43) Date de mise à la disposition du public de la (43) Date of public availability of the demande : 09.03.18 Bulletin 18/10. request: 09.03.18 Bulletin 18/10. ©) Liste des documents cités dans le rapport de ©) List of documents cited in the report recherche préliminaire : Se reporter à la fin du preliminary research: Refer to end of présent fascicule present booklet (© Références à d’autres documents nationaux (© References to other national documents ©) Titulaire(s) : LABORATOIRE HRA-PHARMA Société ©) Holder (s): LABORATOIRE HRA-PHARMA Company apparentés : related: par actions simplifiée. by simplified actions. ©) Demande(s) d’extension : ©) Extension request (s): @) Mandataire(s) : CABINET BECKER ET ASSOCIES. @) Agent (s): CABINET BECKER ET ASSOCIES.

(□4/ METHODE DE PREPARATION DU COMPOSE CDB-3877.(□ 4 / METHOD OF PREPARING THE CDB-3877 COMPOUND.

_ L'invention concerne un procédé de synthèse du composé CDB-3877 ainsi que des intermédiaires de synthèse.The invention relates to a process for the synthesis of the compound CDB-3877 as well as to synthesis intermediates.

FR 3 055 627 - A1FR 3 055 627 - A1

ii

Méthode de préparation du composé CDB-3877Method of preparation of the compound CDB-3877

Domaine de l’inventionField of the invention

L’invention concerne un procédé de synthèse du composé CDB-3877 de formule (I).The invention relates to a process for the synthesis of the compound CDB-3877 of formula (I).

Arrière-plan technologique de l’inventionTechnological background of the invention

Le composé CDB-3877 correspond au composé 17oc-acétoxy-ll3-(4-N-méthylaminophényl)-19-norpregna-4,9-diène-3,20-dione représenté par la formule (I) suivante :The compound CDB-3877 corresponds to the compound 17oc-acetoxy-ll3- (4-N-methylaminophenyl) -19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione represented by the following formula (I):

Le composé CDB-3877 a été décrit comme étant un métabolite actif de l’ulipristal acétate. L’ulipristal acétate est le principe actif du médicament Esmya® (ulipristal acétate, 5mg) indiqué pour le traitement des fibromes utérins et du contraceptif d’urgence EllaOne® (ulipristal acétate, 30 mg). Les activités biologiques du composé CDB-3877 ont été décrites notamment dans la publication d’Attardi et al. (Journal of Steroid Biochemistry & Molecular Biology 88 (2004) 277-288).Compound CDB-3877 has been described as an active metabolite of ulipristal acetate. Ulipristal acetate is the active substance in the medicine Esmya® (ulipristal acetate, 5 mg) indicated for the treatment of uterine fibroids and the emergency contraceptive EllaOne® (ulipristal acetate, 30 mg). The biological activities of the compound CDB-3877 have been described in particular in the publication by Attardi et al. (Journal of Steroid Biochemistry & Molecular Biology 88 (2004) 277-288).

Le composé CDB-3877 a des applications dans le domaine thérapeutique.The compound CDB-3877 has applications in the therapeutic field.

La synthèse chimique du composé CDB-3877 a été décrite par Acosta et al. (J. Chem Soc., Chem. Commun., 1994, 1985-1986). Cette synthèse repose sur une étape de N20 déméthylation de l’ulipristal acétate par oxydation via le couple 12/0 x y de de calcium (CaO) en utilisant comme solvant de réaction un mélange de méthanol et de tétrahydrofurane (THE). Néanmoins, cette méthode n’est pas adaptée pour une synthèse à l’échelle industrielle du composé CDB-3877.The chemical synthesis of the compound CDB-3877 has been described by Acosta et al. (J. Chem Soc., Chem. Commun., 1994, 1985-1986). This synthesis is based on a step of N20 demethylation of the ulipristal acetate by oxidation via the 12/0 x y pair of calcium (CaO) using as reaction solvent a mixture of methanol and tetrahydrofuran (THE). However, this method is not suitable for an industrial scale synthesis of the compound CDB-3877.

H existe donc un besoin pour une nouvelle voie de synthèse du composé CDB-3877.There is therefore a need for a new synthesis route for the compound CDB-3877.

Résumé de l’inventionSummary of the invention

L’invention a pour objet une méthode de préparation du composé CDB-3877 de formule (I):The subject of the invention is a method of preparing the CDB-3877 compound of formula (I):

(Π) dans laquelle :(Π) in which:

n est 1 ou 2, de préférence 1,n is 1 or 2, preferably 1,

Ri est un groupe protecteur carbamate,Ri is a carbamate protecting group,

R2 est choisi parmi le groupe constitué par -CN,-C=O-CH3 etR2 is chosen from the group consisting of -CN, -C = O-CH3 and

7· m est 1 ou 2, et7 · m is 1 or 2, and

R3 est choisi parmi le groupe constitué par -OH, -O-C(=O)-CH3 et -O-Gp avec Gp un groupe protecteur de la fonction hydroxyle, par réaction du composé de formule (Ilia)R3 is chosen from the group consisting of -OH, -O-C (= O) -CH3 and -O-Gp with Gp a group protecting the hydroxyl function, by reaction of the compound of formula (Ilia)

(IHa) avec un réactif de Grignard de formule (Illb) ^Ri\ //(IHa) with a Grignard reagent of formula (Illb) ^Ri \ //

N-C »-MgXN-C »-MgX

I \=/ (Illb) dans lequel X est un halogène de préférence I ou Br.I \ = / (Illb) in which X is a halogen, preferably I or Br.

Dans certains modes de réalisation, R2 est -CN et R3 est -O-Gp ; ou R2 est -C(=O)-CH3 et R3 est -O-C(=O)-CH3. Dans certains modes de réalisation, le groupe protecteur Ri est un groupe protecteur carbamate clivable en milieu acide. Dans d’autres modes de réalisation, o _p le groupe protecteur Ri est un groupe carbamate de formule ? (A) dans laquelle le groupe R représente :In some embodiments, R2 is -CN and R3 is -O-Gp; or R2 is -C (= O) -CH3 and R3 is -O-C (= O) -CH3. In certain embodiments, the protective group R 1 is a carbamate protective group cleavable in an acid medium. In other embodiments, where the protecting group Ri is a carbamate group of the formula? (A) in which the group R represents:

- un groupe alkyle en C1-C20, linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un ou plusieurs halogènes et/ou par un aryle ou un bi-aryle, éventuellement substitué,a linear or branched C1-C20 alkyl group, optionally substituted by one or more halogens and / or by an aryl or a bi-aryl, optionally substituted,

- un groupe alcényle en C2-C20, linéaire ou ramifié, ou- a linear or branched C2-C20 alkenyl group, or

- un substituant polycyclique aromatique tel que le fluorène.- an aromatic polycyclic substituent such as fluorene.

A titre d’exemple, le groupe protecteur Ri est choisi parmi les groupes Boc, Troc et Alloc, de préférence le Boc.By way of example, the protective group Ri is chosen from the Boc, Troc and Alloc groups, preferably Boc.

Dans la méthode de préparation selon T invention, le réactif de Grignard (Illb) peut être préparé par addition lente, de préférence au goutte à goutte, de la 4-halogéno-Nméthylaniline protégée correspondante, dans un milieu réactionnel comprenant du magnésium, dans un solvant aprotique, sous reflux.In the preparation method according to the invention, the Grignard reagent (IIIb) can be prepared by slow addition, preferably drop by drop, of the corresponding protected 4-halo-N-methylaniline, in a reaction medium comprising magnesium, in a aprotic solvent, under reflux.

L’époxyde (Ilia) peut être présent en tant que mélange d’épimères oc/β enrichi en épimère oc. Typiquement, le composé (II) est préparé par addition lente du réactif de Grignard (Illb), de préférence au goutte à goutte dans un milieu réactionnel comprenant l’époxyde (Ilia) et un sel de cuivre (I) dans un solvant aprotique, à basse température, de préférence aux environs de 0°C.The epoxide (Ilia) may be present as a mixture of oc / β epimers enriched in oc epimer. Typically, the compound (II) is prepared by slow addition of the Grignard reagent (IIIb), preferably drop by drop in a reaction medium comprising the epoxide (Ilia) and a copper salt (I) in an aprotic solvent, at low temperature, preferably around 0 ° C.

Dans certains modes de réalisation, la méthode selon l’invention comprend en outre Tune ou plusieurs des étapes suivantes :In certain embodiments, the method according to the invention further comprises one or more of the following steps:

La formation du composé de formule (Ilia)The formation of the compound of formula (Ilia)

(Ilia) par époxydation du composé de formule (IV)(Ilia) by epoxidation of the compound of formula (IV)

L’introduction éventuelle des groupes -C(=O)-CH3 et -O-C(=O)-CH3 en position 17 du composé (II),The optional introduction of the groups -C (= O) -CH3 and -O-C (= O) -CH3 in position 17 of the compound (II),

La déprotection de la fonction aniline et de la fonction cétone en position 3 du 5 composé (II), etDeprotection of the aniline function and of the ketone function in position 3 of the compound (II), and

La déshydratation de l’hydroxyle en position 5 du composé (II).Dehydration of the hydroxyl in position 5 of the compound (II).

Dans un mode particulier de réalisation l’époxyde de formule (Ilia) est le composé de formule :In a particular embodiment, the epoxide of formula (Ilia) is the compound of formula:

Dans certains modes de réalisation additionnels, la méthode selon l’invention est caractérisée en ce que :In certain additional embodiments, the method according to the invention is characterized in that:

le groupe protecteur Ri est le groupe Boc,the protective group Ri is the group Boc,

la méthode comprend la déprotection de la fonction aniline et de la cétone en position 3 ainsi que la déshydratation de la fonction hydroxyle en position 5 du composé de formule (II), en milieu acide et simultanément, de manière à obtenir le composé CDB-3877.the method comprises the deprotection of the aniline function and of the ketone in position 3 as well as the dehydration of the hydroxyl function in position 5 of the compound of formula (II), in an acid medium and simultaneously, so as to obtain the compound CDB-3877 .

La méthode selon l’invention peut en outre comprendre une étape de purification du composé CDB-3877 par recristallisation.The method according to the invention may also comprise a step of purifying the CDB-3877 compound by recrystallization.

Selon un aspect supplémentaire, l’invention a pour objet un intermédiaire de synthèse du composé CDB-3877 de formule (II)According to a further aspect, the invention relates to an intermediate for the synthesis of the compound CDB-3877 of formula (II)

^{r 111} (II) dans laquelle n, Ri, R2 et R3 sont tels que définis précédemment. L’intermédiaire peut être de formule (Ha) : ^{r 111} (II) in which n, Ri, R2 and R3 are as defined above. The intermediary can be of formula (Ha):

(Ha) dans laquelle Ri est le groupe Boc et n est 1 ou 2.(Ha) in which Ri is the group Boc and n is 1 or 2.

Description détaillée de l’inventionDetailed description of the invention

Méthode de préparation du composé CDB-3877 selon l’inventionMethod of preparing the CDB-3877 compound according to the invention

A la connaissance de la Demanderesse, la seule méthode de synthèse du composé CDB3877 décrite dans l’art antérieur est celle proposée par Acosta et al. (Journal of Steroid Biochemistry & Molecular Biology 88 (2004) 277-288). Certains auteurs ont cherché à développer une méthode alternative de synthèse du composé CDB-3877, sans succès. Ainsi, Rao et al. (Stéroids, 1999, 64, 205-212) ont proposé une synthèse comprenant l’addition d’un réactif de Grignard préparé à partir de la 4-bromo-N-methyl-Ntriméthylsilylaniline sur le 3,20-bis-éthylènedioxy-17cc-hydroxy-5cc ,10cc-époxy-19norprégn-9(ll)ène, suivie par la déprotection des fonctions cétones et de l’aniline du composé d’addition en milieu acide et l’acétylation de la fonction hydroxyle en position 17cc de manière à obtenir le composé CDB-3877. Rao et al. n’ont pas réussi à obtenir le composé CDB-3877 par cette voie de synthèse en raison du très faible rendement de la réaction d’addition du réactif de Grignard sur l’époxyde (12%) et de l’impossibilité d’acétyler de manière sélective l’hydroxyle en position 17cc. Finalement, Rao et al. ont préparé le composé CDB-3877 en utilisant la méthode de synthèse proposée par Acosta et al. (Supra). Cette méthode repose sur la N-déméthylation de l’ulipristal acétate par le système oxydant CaO/I₂.To the knowledge of the Applicant, the only method of synthesis of the compound CDB3877 described in the prior art is that proposed by Acosta et al. (Journal of Steroid Biochemistry & Molecular Biology 88 (2004) 277-288). Some authors have tried to develop an alternative method of synthesis of the compound CDB-3877, without success. Thus, Rao et al. (Steroids, 1999, 64, 205-212) have proposed a synthesis comprising the addition of a Grignard reagent prepared from 4-bromo-N-methyl-Ntrimethylsilylaniline on 3,20-bis-ethylenedioxy-17cc -hydroxy-5cc, 10cc-époxy-19norprégn-9 (ll) ene, followed by deprotection of the ketone functions and of the aniline of the addition compound in acid medium and acetylation of the hydroxyl function in position 17cc so to obtain the compound CDB-3877. Rao et al. failed to obtain the compound CDB-3877 by this synthetic route due to the very low yield of the reaction for adding the Grignard reagent to the epoxide (12%) and the impossibility of acetylating selectively the hydroxyl in position 17cc. Finally, Rao et al. prepared the compound CDB-3877 using the synthetic method proposed by Acosta et al. (Supra). This method is based on the N-demethylation of ulipristal acetate by the CaO / I ₂ oxidizing system.

Au cours de ses essais, la Demanderesse a observé que la réaction de déméthylation de l’ulipristal acétate par le système CaO/I₂ entraînait la formation d’une proportion importante d’impuretés difficiles à éliminer par des méthodes de purification classiques. La Demanderesse a également observé une baisse significative du rendement de la réaction lors des montées en échelle. D’autre part, les réactifs CaO et I₂ sont utilisés en large excès stoechiométrique, ce qui complique très largement les étapes de traitement et de purification. En d’autres termes, la Demanderesse a constaté que la méthode de synthèse décrite dans Acosta et al. n’est pas applicable pour la synthèse à l’échelle industrielle du composé CDB-3877.During its tests, the Applicant observed that the demethylation reaction of ulipristal acetate by the CaO / I _{2 system} resulted in the formation of a large proportion of impurities which are difficult to remove by conventional purification methods. The Applicant has also observed a significant drop in the yield of the reaction during the ladders. On the other hand, the CaO and I ₂ reagents are used in large stoichiometric excess, which greatly complicates the treatment and purification steps. In other words, the Applicant has found that the synthesis method described in Acosta et al. is not applicable for the synthesis on an industrial scale of the compound CDB-3877.

Dans ce contexte, la Demanderesse a mis au point une nouvelle voie de synthèse du composé CDB-3877, ne partant pas de l’ulipristal acétate en tant que produit de départ. Cette nouvelle voie de synthèse comprend une étape dans laquelle le motif Nméthylaniline sous forme protégée est introduit en position 11 du noyau stéroïde par une réaction d’addition de type 1-4. Contrairement aux résultats de l’équipe de Rao et al., la Demanderesse a réussi à obtenir des rendements pour la réaction d’addition supérieurs àIn this context, the Applicant has developed a new synthesis route for the compound CDB-3877, not starting from ulipristal acetate as a starting product. This new synthetic route comprises a step in which the Nmethylaniline motif in protected form is introduced in position 11 of the steroid nucleus by a type 1-4 addition reaction. Contrary to the results of the team of Rao et al., The Applicant has succeeded in obtaining yields for the addition reaction greater than

60%. Sans vouloir être liée par une quelconque théorie, la Demanderesse est d’avis que ces rendements plus élevés résultent, au moins en partie, de l’utilisation d’un groupe protecteur particulier pour protéger la fonction aniline du réactif de Grignard et du mode de préparation de ce réactif.60%. Without wishing to be bound by any theory, the Applicant is of the opinion that these higher yields result, at least in part, from the use of a particular protective group to protect the aniline function of the Grignard reagent and of the mode of preparation of this reagent.

Ainsi, l’invention a pour objet une méthode de préparation du composé CDB-3877 de formule (I) comprenant une étape de préparation du composé de formule (II) :Thus, the subject of the invention is a method of preparing the CDB-3877 compound of formula (I) comprising a step of preparing the compound of formula (II):

avec un réactif de Grignard de formule (Illb)with a Grignard reagent of formula (Illb)

AAAA

MgX (Illb) dans laquelle :MgX (Illb) in which:

n est 1 ou 2, de préférence 1,n is 1 or 2, preferably 1,

- Ri est un groupe protecteur de la fonction aniline choisi parmi les groupes protecteurs carbamates,- Ri is a protecting group for the aniline function chosen from carbamate protecting groups,

R2 est choisi parmi -CN, et -C(=O)-CH3, éventuellement sous forme protégéeR2 is chosen from -CN, and -C (= O) -CH3, optionally in protected form

R3 est choisi parmi le groupe constitué par -OH, -O-C(=O)-CH3 et -O-Gp avec Gp 20 un groupe protecteur de la fonction hydroxylé, etR3 is chosen from the group consisting of -OH, -O-C (= O) -CH3 and -O-Gp with Gp 20 a protecting group for the hydroxylated function, and

X est un halogène, de préférence Br ou I.X is a halogen, preferably Br or I.

Les groupes protecteurs des fonctions amine et hydroxyle sont bien connus de l’homme du métier et sont, par exemple décrits dans l’ouvrage de Green et Wuts (Protective Groups inThe protecting groups for the amine and hydroxyl functions are well known to those skilled in the art and are, for example, described in the work by Green and Wuts (Protective Groups in

Organic Synthesis, Wiley-Interscience, New York, 1999) dont le contenu est incorporé ici par référence.Organic Synthesis, Wiley-Interscience, New York, 1999) the content of which is incorporated herein by reference.

On entend par « groupe protecteur carbamate » un groupe protecteur de formule (A) o \X _R ? (A) dans laquelle le groupe R peut être de tout type. R peut représenter :The term “carbamate protecting group” means a protecting group of formula (A) o \ X _R? (A) in which the group R can be of any type. R can represent:

un groupe alkyle en C1-C20, linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un ou plusieurs halogènes et/ou par un aryle ou un bi-aryle, éventuellement substitué un groupe alcényle en C2-C20, linéaire ou ramifié, et un substituant polycyclique aromatique tel que le fluorène.a linear or branched C1-C20 alkyl group, optionally substituted by one or more halogens and / or by an aryl or a bi-aryl, optionally substituted a linear or branched C2-C20 alkenyl group, and a polycyclic aromatic substituent such as fluorene.

Les groupes protecteurs carbamates englobent, sans y être limités, les groupes Boc, Lmoc, les groupes Lmoc substitués par un alkyle en C1-C10 ou par un halogène, le groupe benzyl carbamate, Troc (2,2,2-trichloroethyl carbamate), phényl carbamate, Alloc (allyl carbamate), Ddz (3,5-dimethoxyphenylisoproxycarbonyl), Bpoc (2-(4biphényl)isoproxycarbonyl), p-methoxybenzyl-carbamate, et p-nitrobenzyloxycarbonyl (pNz).Carbamate protecting groups include, but are not limited to, Boc, Lmoc groups, Lmoc groups substituted by C1-C10 alkyl or by halogen, benzyl carbamate group, Troc (2,2,2-trichloroethyl carbamate), phenyl carbamate, Alloc (allyl carbamate), Ddz (3,5-dimethoxyphenylisoproxycarbonyl), Bpoc (2- (4biphenyl) isoproxycarbonyl), p-methoxybenzyl-carbamate, and p-nitrobenzyloxycarbonyl (pNz).

Des exemples de groupes carbamates adaptés sont présentés, par exemple, dans la revueExamples of suitable carbamate groups are presented, for example, in the review

Isidro-Llobet et al., Chemical Reviews,2009, 109, No.6, 2455-2504.Isidro-Llobet et al., Chemical Reviews, 2009, 109, No.6, 2455-2504.

De préférence, Ri est un groupe protecteur carbamate de formule (A) dans laquelle R est un groupe alkyle en C1-C10, linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un ou plusieurs halogènes ou un groupe alcényle en C2-C20, linéaire ou ramifié. Ri peut être choisi parmi le groupe Boc, le groupe Troc et le groupe Alloc _: Preferably, R1 is a carbamate protecting group of formula (A) in which R is a C1-C10 alkyl group, linear or branched, optionally substituted by one or more halogens or a C2-C20 alkenyl group, linear or branched. Ri can be chosen from the Boc group, the Troc group and the Alloc group _:

O oO o

BocBoc

TrocBarter

AllocAlloc

Dans un mode de réalisation supplémentaire ou alternatif, Ri est un groupe carbamate clivable en milieu acide tel que les groupes Troc, Boc ou Alloc. Dans un mode de réalisation additionnel, Ri est un groupe carbamate stable en milieu basique.In an additional or alternative embodiment, Ri is a carbamate group cleavable in an acid medium such as the Troc, Boc or Alloc groups. In an additional embodiment, Ri is a carbamate group stable in basic medium.

Un groupe protecteur carbamate préféré selon Tinvention est le groupe Boc.A preferred carbamate protecting group according to the invention is the Boc group.

Dans certains modes de réalisation, le groupe protecteur Ri est choisi de manière à pouvoir être clivé dans des conditions similaires à celles utilisées pour déprotéger la fonction cétone en position 3. Ainsi, le groupe protecteur Ri peut être un groupe clivable en milieu acide.In certain embodiments, the protective group Ri is chosen so as to be able to be cleaved under conditions similar to those used to deprotect the ketone function in position 3. Thus, the protective group Ri can be a group cleavable in an acid medium.

On entend par « groupe protecteur de la fonction hydroxyle » tout groupe connu utilisé traditionnellement pour la protection de la fonction hydroxyle. Il s’agit de préférence d’un groupe protecteur silyle. On entend par groupe « groupe protecteur silyle » un groupe protecteur de formule générale suivante :“Protective group for the hydroxyl function” is understood to mean any known group traditionally used for the protection of the hydroxyl function. It is preferably a silyl protecting group. The term “silyl protecting group” is understood to mean a protecting group of the following general formula:

RcRc

RaRa

dans laquelle Ra, Rb et Rc peuvent être identiques ou différents et choisis parmi les alkyles en Ci-Cio éventuellement substitués par un halogène et un groupe phényle éventuellement substitué. Les groupes protecteurs silylés englobent, sans y être limités, le triméthylsilyle, le triéthylsilyle, le tert-butyldimethylsilyle, le tert-butyldiphenylsilyle, et chloroéthyldiméthyl silyle, et le triisopropylsilyle.in which Ra, Rb and Rc may be the same or different and chosen from C1-C10 alkyl optionally substituted by a halogen and an optionally substituted phenyl group. Silylated protecting groups include, but are not limited to, trimethylsilyl, triethylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, tert-butyldiphenylsilyl, and chloroethyldimethyl silyl, and triisopropylsilyl.

Réactif de Grignard de formule (Illb} et préparationGrignard reagent of formula (Illb} and preparation

Dans certains modes de réalisation, le réactif de Grignard de formule (Illb) est tel que X est Br et/ou Ri est un groupe protecteur carbamate tel que défini précédemment. Dans certains modes de réalisation, Ri choisi parmi les groupements protecteurs carbamates clivables en milieu acide. En particulier, Ri peut être le groupe Boc.In certain embodiments, the Grignard reagent of formula (IIIb) is such that X is Br and / or Ri is a carbamate protecting group as defined above. In certain embodiments, R 1 chosen from carbamate protective groups which can be cleaved in an acid medium. In particular, Ri can be the group Boc.

Le réactif de Grignard de formule (Illb) peut être préparé à partir de la 4-halogéno-Nméthylaniline en deux étapes, à savoir :The Grignard reagent of formula (IIIb) can be prepared from 4-halo-N-methylaniline in two stages, namely:

L’introduction du groupement protecteur Ri sur la fonction aniline, suivie par La préparation du réactif de Grignard de formule (II) à partir de la 4-halogéno-Nméthylaniline protégée, typiquement par réaction avec du magnésium (Mg) ou un organomagnésien aliphatique tel que le chlorure d’isopropylmagnésium ou le chlorure de méthyl magnésium, de préférence le magnésium.The introduction of the protective group Ri on the aniline function, followed by the preparation of the Grignard reagent of formula (II) from the protected 4-halo-N-methylaniline, typically by reaction with magnesium (Mg) or an aliphatic organomagnesium than isopropylmagnesium chloride or methyl magnesium chloride, preferably magnesium.

Le groupement Ri peut être introduit par réaction de la 4-halogéno-N-méthylaniline avec un anhydride adapté, en présence éventuellement d’une base.The group Ri can be introduced by reaction of 4-halo-N-methylaniline with a suitable anhydride, optionally in the presence of a base.

La préparation du réactif de Grignard peut être réalisée par mise en contact de la 4halogéno-N-méthylaniline protégée avec du magnésium en excès, de préférence sous forme de copeaux ou de tournure, ou un organomagnésium aliphatique tel que le chlorure d’isopropyle magnésium, dans un solvant aprotique. Les solvants aprotiques adaptés englobent, sans y être limités le diéthylether, le tétrahydrofurane (THL).The preparation of the Grignard reagent can be carried out by bringing the protected 4halo-N-methylaniline into contact with excess magnesium, preferably in the form of shavings or turnings, or an aliphatic organomagnesium such as isopropyl chloride magnesium, in an aprotic solvent. Suitable aprotic solvents include, but are not limited to, diethyl ether, tetrahydrofuran (THL).

Au cours de ses essais, la Demanderesse a observé que la nature du groupement protecteur de la fonction aniline peut avoir un impact sur le rendement de réaction de formation du réactif de Grignard.During its tests, the Applicant observed that the nature of the protective group for the aniline function can have an impact on the reaction yield for forming the Grignard reagent.

A titre d’exemple, la 4-halogéno-N-méthylaniline protégée par le groupement benzyle ne conduit pas à la formation du réactif de Grignard, que ce soit en présence de magnésium ou de chlorure d’isopropylmagnésium. En effet, la Demanderesse a observé une décomposition de la 4-halogéno-N-méthylaniline protégée de départ, sans formation du réactif de Grignard.By way of example, 4-halo-N-methylaniline protected by the benzyl group does not lead to the formation of the Grignard reagent, whether in the presence of magnesium or isopropylmagnesium chloride. Indeed, the Applicant has observed a decomposition of the starting protected 4-halo-N-methylaniline, without formation of the Grignard reagent.

La Demanderesse a également obtenu des rendements très faibles pour la formation du réactif de Grignard à partir de la 4-halogéno-N-méthylaniline protégée par un triméthylsilyle, par la mise en œuvre de conditions classiques de réaction, en raison de l’instabilité du groupement protecteur au cours de la réaction.The Applicant has also obtained very low yields for the formation of the Grignard reagent from 4-halo-N-methylaniline protected by a trimethylsilyl, by the implementation of conventional reaction conditions, due to the instability of the protective group during the reaction.

En revanche, La Demanderesse a réussi à synthétiser de manière quantitative le réactif de Grignard à partir d’une 4-halogéno-N-méthylaniline protégée par un groupe carbamate.On the other hand, the Applicant has succeeded in quantitatively synthesizing Grignard's reagent from a 4-halo-N-methylaniline protected by a carbamate group.

La Demanderesse a constaté que le produit secondaire résultant de la réaction de Wurtz (c’est-à-dire de la réaction du réactif de Grignard sur la 4-halogéno-N-méthylaniline protégée de départ) pouvait se former. La Demanderesse a observé qu’une augmentation de la température réactionnelle de manière à accélérer la formation du réactif de Grignard ne permettait pas d’éviter la formation du produit secondaire. En revanche, la Demanderesse a montré que la formation de ce produit secondaire peut être limitée en additionnant très lentement, sur une durée de une à plusieurs heures, la 4-halogéno-Nméthylaniline protégée par un groupement protecteur carbamate dans le milieu réactionnel, tout en chauffant le milieu réactionnel, de préférence à reflux. Un tel protocole permet d’éviter l’accumulation de réactif dans le milieu réactionnel et la formation du produit de Wurtz. De préférence, la réaction est stoppée à la fin de l’addition de la 4-halogéno-Nméthylaniline protégée.The Applicant has found that the side product resulting from the Wurtz reaction (that is to say from the reaction of the Grignard reagent with the starting protected 4-halo-N-methylaniline) could form. The Applicant has observed that an increase in the reaction temperature so as to accelerate the formation of the Grignard reagent did not prevent the formation of the secondary product. On the other hand, the Applicant has shown that the formation of this secondary product can be limited by adding very slowly, over a period of one to several hours, the 4-halo-N-methylaniline protected by a protective carbamate group in the reaction medium, while heating the reaction medium, preferably at reflux. Such a protocol makes it possible to avoid the accumulation of reagent in the reaction medium and the formation of the Wurtz product. Preferably, the reaction is stopped at the end of the addition of the protected 4-halo-N-methylaniline.

Ainsi, dans certains modes de réalisation, le réactif de Grignard (Illb) est préparé par addition lente, de préférence au goutte à goutte, de la 4-halogéno-N-méthylaniline protégée, dans un milieu réactionnel comprenant du magnésium dans un solvant aprotique sous reflux.Thus, in certain embodiments, the Grignard reagent (Illb) is prepared by slow addition, preferably drop by drop, of protected 4-halo-N-methylaniline, in a reaction medium comprising magnesium in an aprotic solvent under reflux.

De préférence, la 4-halogéno-N-méthylaniline protégée est ajoutée selon un débit allant de 0,001 mole/h à 1 mole/h, de préférence de 0,05 mole/h à 0,2 mole/h.Preferably, the protected 4-halo-N-methylaniline is added at a rate ranging from 0.001 mole / h to 1 mole / h, preferably from 0.05 mole / h to 0.2 mole / h.

Le solvant aprotique est de préférence un éther. Les éthers adaptés englobent, sans y être limités, le diéthyl éther, le tétrahydrofurane, le méthyltétrahydrofurane, et le dioxane.The aprotic solvent is preferably an ether. Suitable ethers include, but are not limited to, diethyl ether, tetrahydrofuran, methyltetrahydrofuran, and dioxane.

La réaction est de préférence stoppée à l’issue de l’ajout de la 4-halogéno-N-méthylaniline protégée. Le réactif de Grignard peut être isolé du milieu réactionnel. De préférence, le milieu réactionnel comprenant le réactif de Grignard est engagé directement dans la réaction d’addition 1-4, sans purification préalable dudit réactif de Grignard.The reaction is preferably stopped after the addition of the protected 4-halo-N-methylaniline. The Grignard reagent can be isolated from the reaction medium. Preferably, the reaction medium comprising the Grignard reagent is used directly in the addition reaction 1-4, without prior purification of said Grignard reagent.

Par exemple, le réactif de Grignard peut être un composé de formule (Illb) dans laquelle Ri est le groupement Boc et peut être préparé par addition lente, au goutte à goutte, de la 4halogéno-N-méthylaniline protégée :For example, Grignard's reagent can be a compound of formula (IIIb) in which Ri is the Boc group and can be prepared by slow addition, dropwise, of protected 4halo-N-methylaniline:

oo

dans un milieu réactionnel comprenant du magnésium, de préférence sous forme de copeaux, dans un solvant aprotique, sous reflux, par exemple le THP.in a reaction medium comprising magnesium, preferably in the form of chips, in an aprotic solvent, under reflux, for example THP.

Conditions de la réaction entre le réactif de Grignard (Illb} et l’époxyde (Ilia}Conditions of the reaction between the Grignard reagent (Illb} and the epoxide (Ilia}

La réaction entre le réactif de Grignard de formule (Illb) et l’époxyde de formule (Ilia) est typiquement réalisée dans un solvant aprotique en présence d’un sel de cuivre (I), par exemple le chlorure de cuivre (CuCl), le bromure de cuivre (CuBr) ou le cyanure de cuivre (CuCN).The reaction between the Grignard reagent of formula (IIIb) and the epoxide of formula (Ilia) is typically carried out in an aprotic solvent in the presence of a copper salt (I), for example copper chloride (CuCl), copper bromide (CuBr) or copper cyanide (CuCN).

Le solvant aprotique peut être choisi parmi les éthers, par exemple le diéthyl éther, le tétrahydrofurane, le méthyltétrahydrofurane, et le dioxane, de préférence sous forme anhydre. Il peut s’agir, par exemple, du tétrahydrofurane. La réaction se déroule typiquement sous atmosphère inerte et en contrôlant la température du milieu réactionnel. A titre d’exemple, le réactif de Grignard (Illb) est ajouté au goutte à goutte, dans le milieu réactionnel comprenant l’époxyde (Ilia) et le sel de cuivre (I) dans le solvant aprotique, à une température comprise entre -10 et 25 °C. A l’issue de l’addition du réactif de Grignard (Illb), le milieu réactionnel est laissé sans chauffage, à température ambiante ou à basse température (0°C-5°C), pendant une durée de quelques dizaines de minutes à quelques heures.The aprotic solvent can be chosen from ethers, for example diethyl ether, tetrahydrofuran, methyltetrahydrofuran, and dioxane, preferably in anhydrous form. This can be, for example, tetrahydrofuran. The reaction typically takes place under an inert atmosphere and while controlling the temperature of the reaction medium. By way of example, the Grignard reagent (Illb) is added dropwise, in the reaction medium comprising the epoxide (Ilia) and the copper salt (I) in the aprotic solvent, at a temperature between - 10 and 25 ° C. At the end of the addition of the Grignard reagent (Illb), the reaction medium is left without heating, at room temperature or at low temperature (0 ° C-5 ° C), for a period of several tens of minutes at a few hours.

Typiquement, le sel de cuivre (I) est présent, soit en quantité catalytique, soit en quantité stoechiométrique, par exemple en une quantité comprise entre 0,01 et 1,5 équivalents, de préférence de 1,0 à 1,5 équivalents par rapport à l’époxyde (Ilia). La Demanderesse a montré qu’un rendement élevé pouvait être obtenu même en présence d’un excès stoechiométrique faible du réactif de Grignard (Illb). Ainsi, dans certains modes de réalisation, le réactif de Grignard est introduit en une quantité correspondant à 1,5 à 5 équivalents, de préférence de 2 à 4 équivalents, par rapport à l’époxyde (Ilia).Typically, the copper salt (I) is present either in a catalytic amount or in a stoichiometric amount, for example in an amount between 0.01 and 1.5 equivalents, preferably from 1.0 to 1.5 equivalents per compared to epoxy (Ilia). The Applicant has shown that a high yield can be obtained even in the presence of a small stoichiometric excess of the Grignard reagent (Illb). Thus, in certain embodiments, the Grignard reagent is introduced in an amount corresponding to 1.5 to 5 equivalents, preferably from 2 to 4 equivalents, relative to the epoxide (Ilia).

L’épimère oc de l’époxyde (Ilia) présente la stéréochimie permettant l’obtention du composé de formule (II) de stéréochimie 11 β.The epimer oc of the epoxide (Ilia) has the stereochemistry allowing the compound of formula (II) of stereochemistry 11 β to be obtained.

L’époxyde (Ilia) peut être engagé dans la réaction sous une forme purifiée, ou essentiellement constituée par, l’épimère oc. Le cas échéant, l’époxyde (Ilia) peut être introduit sous la forme d’un mélange d’épimères α/β enrichi en épimère oc. On entend par « Un mélange d’épimères α/β enrichi en épimère a» un mélange d’épimères dans lequel l’épimère oc représente plus de 50%, de préférence plus de 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85% voire 90% en moles par rapport au nombre total de moles du mélange d’épimères. Dans le cadre de la présente demande, on entend par « épimères a et β du composé (Ilia) » les composés suivants:The epoxide (Ilia) can be used in the reaction in a purified form, or essentially consisting of, the oc epimer. If necessary, the epoxide (Ilia) can be introduced in the form of a mixture of α / β epimers enriched in oc epimer. The term “a mixture of α / β epimers enriched in epimer a” means a mixture of epimers in which the epimer oc represents more than 50%, preferably more than 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85% or even 90% in moles relative to the total number of moles of the mixture of epimers. In the context of the present application, the term "a and β epimers of the compound (Ilia)" means the following compounds:

Epimère β du composé (Ilia)Β epimer of the compound (Ilia)

Sans vouloir être liée par une quelconque théorie, la Demanderesse a observé que l’épimère oc de l’époxyde (Ilia) présente une plus grande réactivité vis-à-vis du réactif deWithout wishing to be bound by any theory, the Applicant has observed that the epimer oc of the epoxide (Ilia) exhibits greater reactivity with respect to the reagent of

Grignard que l’épimère β. En conséquence, l’utilisation d’un époxyde (Ilia) présentant un rapport d’épimère oc/β supérieur à 85%, idéalement supérieur à 90%, peut permettre d’obtenir le composé résultant de l’addition 1-4 essentiellement sous la forme de l’épimère souhaité (à savoir l’épimère Πβίεΐ que représenté par la formule (II)) à l'issue de la réaction entre ledit époxyde (Ilia) et le réactif de Grignard (II). Dans ce cas, une étape ultérieure de séparation du composé (II) ou du composé final CDB-3877 de leurs épimères Hoc n’est pas nécessaire.Grignard as the epimer β. Consequently, the use of an epoxide (Ilia) having an oc / β epimer ratio greater than 85%, ideally greater than 90%, can make it possible to obtain the compound resulting from the addition 1-4 essentially under the shape of the desired epimer (namely the imβίεΐ epimer that represented by formula (II)) at the end of the reaction between said epoxide (Ilia) and the Grignard reagent (II). In this case, a subsequent step of separation of the compound (II) or of the final compound CDB-3877 from their Hoc epimers is not necessary.

Le cas échéant, la méthode selon l’invention peut comprendre une étape de séparation du composé (II) de son épimère Hoc et/ou une étape de séparation du composé CDB-3877 de son épimère Hoc. La séparation des épimères peut être réalisée, par exemple, par chromatographie ou par recristallisation.Where appropriate, the method according to the invention may comprise a step of separation of the compound (II) from its Hoc epimer and / or a step of separation of the compound CDB-3877 from its Hoc epimer. The separation of the epimers can be carried out, for example, by chromatography or by recrystallization.

Epoxyde de formule (Ilia) :Epoxide of formula (Ilia):

Dans certains modes de réalisation, le composé (Ilia) est choisi parmiIn certain embodiments, the compound (Ilia) is chosen from

(Illal) avec η = 1 ou 2, de préférence 1 et(Illal) with η = 1 or 2, preferably 1 and

¹¹¹¹ (IIIa2) dans lequel n est 1 ou 2, et Gp est un groupe protecteur de la fonction hydroxyle tel que décrit précédemment, de préférence un groupe protecteur silyle tel que le triméthylsilyle. ¹¹¹¹ (IIIa2) in which n is 1 or 2, and Gp is a protecting group for the hydroxyl function as described above, preferably a silyl protecting group such as trimethylsilyl.

Un composé (Ilia) préféré est le composé de formule (Illal).A preferred compound (Ilia) is the compound of formula (IIIa).

L’intermédiaire de synthèse de formule (Ilia) peut être préparé à partir de l’éthylène delténone (V) (composé commercial) en introduisant les groupes R3 et R2 en position 17 du cycle stéroïde puis en réalisant la réaction d’époxydation:The synthesis intermediate of formula (Ilia) can be prepared from ethylene deltenone (V) (commercial compound) by introducing the groups R3 and R2 in position 17 of the steroid cycle and then carrying out the epoxidation reaction:

Les réactions nécessaires à l’introduction des groupes R₂ et R₃ sont fonction de la nature de ces groupes.The reactions necessary for the introduction of the groups R ₂ and R ₃ depend on the nature of these groups.

La réaction d’époxydation peut être réalisée en faisant réagir le composé (IV) avec un peroxyde formé in situ à partir d’un oxydant et d’une cétone halogénée présente en quantité catalytique ou stoechiométrique, dans un solvant halogéné, en présence d’un tampon. L’oxydant peut être le peroxyde d’hydrogène, par exemple sous la forme d’une solution aqueuse à 30 ou 50 %, un acide peroxycarboxylique ou encore un alkyl hydroperoxyde. La cétone halogénée peut être, par exemple, l’hexafluoroacétone (HLA), l’hexachloroacétone ou la trifluoroacetophénone. Les époxydes étant peu stables en milieu acide, un tampon est généralement ajouté au milieu. H peut s’agir d’une base organique par exemple la pyridine ou une base inorganique, par exemple l’hydrogénophosphate de sodium. La réaction est en générale effectuée dans un solvant halogéné comme le dichlorométhane à une température comprise entre -10 et 25 °C. La réaction d’époxydation peut être conduite de manière à obtenir l’époxyde (Ilia) sous forme d’un mélange d’épimères α/β enrichi en épimère oc.The epoxidation reaction can be carried out by reacting the compound (IV) with a peroxide formed in situ from an oxidant and a halogenated ketone present in catalytic or stoichiometric quantity, in a halogenated solvent, in the presence of a tampon. The oxidant can be hydrogen peroxide, for example in the form of a 30 or 50% aqueous solution, a peroxycarboxylic acid or an alkyl hydroperoxide. The halogenated ketone can be, for example, hexafluoroacetone (HLA), hexachloroacetone or trifluoroacetophenone. Since epoxides are not very stable in an acid medium, a buffer is generally added to the medium. It may be an organic base, for example pyridine, or an inorganic base, for example sodium hydrogen phosphate. The reaction is generally carried out in a halogenated solvent such as dichloromethane at a temperature between -10 and 25 ° C. The epoxidation reaction can be carried out so as to obtain the epoxide (Ilia) in the form of a mixture of α / β epimers enriched in oc epimer.

Une étape de séparation des épimères a et β peut être éventuellement réalisée par chromatographie sur gel de silice ou recristallisation dans un solvant tel que l’acétone, un alcool ou racétonitrile, avant la mise en œuvre de l’étape d’addition 1-4.A step of separation of the epimers a and β can optionally be carried out by chromatography on silica gel or recrystallization from a solvent such as acetone, an alcohol or racetonitrile, before the implementation of addition step 1-4 .

Un exemple de synthèse du composé (Illal) est fourni dans la section ci-dessous intitulée « Mode de réalisation particulier de la méthode de préparation selon l’invention ».An example of synthesis of the compound (Illal) is provided in the section below entitled "Specific embodiment of the preparation method according to the invention".

Le composé (IIIa2) peut être préparé à partir de l’éthylène delténone par réaction avec un sel de cyanure en présence d’un acide organique, par exemple l’acide acétique, de manière à former la cyanhydrine correspondante, qui est ensuite époxydée. La protection de la fonction hydroxyle de la cyanhydrine peut être réalisée avant ou après l’étape d’époxydation, par réaction avec un chlorure de silyle. L’époxydation peut être réalisée comme décrit précédemment, par exemple par réaction avec du peroxyde d’hydrogène en présence de hexafluoroacétone (HLA) et de pyridine en quantité catalytique.Compound (IIIa2) can be prepared from ethylene deltenone by reaction with a cyanide salt in the presence of an organic acid, for example acetic acid, so as to form the corresponding cyanohydrin, which is then epoxidized. The hydroxyl function of cyanohydrin can be protected before or after the epoxidation step, by reaction with silyl chloride. The epoxidation can be carried out as described above, for example by reaction with hydrogen peroxide in the presence of hexafluoroacetone (HLA) and pyridine in catalytic amount.

Etapes supplémentaires et obtention du composé CDB-3877 :Additional steps and obtaining of the CDB-3877 compound:

A l’issue de la réaction d’addition 1-4, Γintermédiaire de synthèse (II) peut être purifié par toute méthode connue par l’homme du métier, par exemple par extraction liquide-liquide, 5 par filtration sur silice, chromatographie préparative sur silice et/ou par recristallisation.At the end of the addition reaction 1-4, the synthesis intermediate (II) can be purified by any method known to those skilled in the art, for example by liquid-liquid extraction, by filtration on silica, preparative chromatography on silica and / or by recrystallization.

Le composé CDB-3877 peut être obtenu à partir de Γintermédiaire de synthèse (II) par la mise en œuvre des étapes réactionnelles suivantes :The compound CDB-3877 can be obtained from de synthesis intermediate (II) by the implementation of the following reaction steps:

Formation, si nécessaire, des groupes -C(=O)-CH3, -O-C(=O)-CH3, mFormation, if necessary, of the groups -C (= O) -CH3, -O-C (= O) -CH3, m

.0 et m est 1 ou 2 en position 17,.0 and m is 1 or 2 in position 17,

Déshydratation de la fonction hydroxyle en position 5,Dehydration of the hydroxyl function in position 5,

Déprotection de la fonction N-méthyl aniline,Deprotection of the N-methyl aniline function,

Déprotection de la fonction cétone en position 3 etDeprotection of the ketone function in position 3 and

Eventuellement, si présente, la cétone sous forme protégée comprise dans le substituant en position 17.Optionally, if present, the ketone in protected form included in the substituent in position 17.

Les conditions de déprotection de la fonction aniline dépendent de la nature du groupement Ri. A titre d’exemple, si Ri est un groupe protecteur Boc, Troc ou Alloc, la déprotection peut être réalisée en milieu acide, par exemple en présence d’acide sulfurique. La déprotection des fonctions cétone et la réaction de déshydratation peuvent également être réalisées en milieu acide.The conditions for deprotection of the aniline function depend on the nature of the group Ri. For example, if Ri is a Boc, Troc or Alloc protective group, deprotection can be carried out in an acid medium, for example in the presence of sulfuric acid. The deprotection of the ketone functions and the dehydration reaction can also be carried out in an acid medium.

La méthode de préparation selon Tinvention peut également comprendre une ou plusieurs étapes supplémentaires de purification des intermédiaires de synthèse et/ou du produit final, telles que des étapes d’extraction liquide/liquide, de précipitation, de trituration, de chromatographie sur silice ou encore de recristallisation.The preparation method according to the invention may also comprise one or more additional steps for purifying the synthesis intermediates and / or the final product, such as steps of liquid / liquid extraction, precipitation, trituration, chromatography on silica or else recrystallization.

A l’issue de la synthèse, le composé CDB-3877 peut être purifié par chromatographie sur silice, par recristallisation, par précipitation et filtration, ou encore par trituration. A titre d’exemple, le composé CDB-3877 peut être purifié par recristallisation dans Tacétonitrile.At the end of the synthesis, the compound CDB-3877 can be purified by chromatography on silica, by recrystallization, by precipitation and filtration, or even by trituration. By way of example, the compound CDB-3877 can be purified by recrystallization from Tacetonitrile.

- Mode de réalisation particulier de la méthode de préparation du composé CDB3877 selon l’invention- Specific embodiment of the method for preparing the compound CDB3877 according to the invention

Dans un mode de réalisation particulier, les groupes acétyloxy et méthyloxy en position 17 sont introduits avant la réaction d’addition 1-4. En d’autres termes, l’intermédiaire de synthèse (Ilia) correspond au composé de formule suivante (Illal) :In a particular embodiment, the acetyloxy and methyloxy groups in position 17 are introduced before the addition reaction 1-4. In other words, the synthesis intermediary (Ilia) corresponds to the compound of the following formula (Illal):

(Illal) avec n est 1 ou 2, de préférence 1(Illal) with n is 1 or 2, preferably 1

La Demanderesse a montré que la réaction d’addition 1-4 peut être mise en œuvre sur ce composé, sans protection au préalable de la fonction cétone en position 20. La Demanderesse a également montré qu’il était possible de déprotéger sélectivement la fonction aniline et la fonction cétone sous forme d’acétal du composé de formule (II) sans cliver le groupement acétyloxy en position 17 et tout en réalisant la déshydratation en position 5 (de manière à cliver le groupe hydroxyle et à régénérer la double liaison en C4C5). Ainsi, le composé CDB-3877 est accessible en seulement deux étapes réactionnelles à partir de l’époxyde (Illal).The Applicant has shown that the addition reaction 1-4 can be carried out on this compound, without prior protection of the ketone function in position 20. The Applicant has also shown that it is possible to selectively deprotect the aniline function and the ketone function in acetal form of the compound of formula (II) without cleaving the acetyloxy group in position 17 and while carrying out the dehydration in position 5 (so as to cleave the hydroxyl group and to regenerate the double bond to C4C5) . Thus, the compound CDB-3877 is accessible in only two reaction stages starting from the epoxide (Illal).

Selon un certain aspect, la présente demande de brevet concerne donc une méthode de préparation du composé CDB-3877 de formule (I) comprenant :According to a certain aspect, the present patent application therefore relates to a method for preparing the compound CDB-3877 of formula (I) comprising:

La réaction de l’époxyde de formule (Illal) o_x The reaction of the epoxide of formula (Illal) o _x

N(Illal)N (Illal)

MgX avec un réactif de Grignard de formule former le composé de formule (II) (Illb) de manière àMgX with a Grignard reagent of formula form the compound of formula (II) (Illb) so as to

(Ha) dans laquelle le groupe Ri est un groupe protecteur carbamate, n est 1 ou 2, X est un halogène de préférence Br et(Ha) in which the group Ri is a carbamate protecting group, n is 1 or 2, X is a halogen, preferably Br and

La déprotection de la fonction aniline, la déprotection de la fonction cétone en position 3 du composé (Ha) et la déshydration de l’hydroxyle en position 5, de manière à obtenir le composé CDB-3877, étant entendu que les réactions de déprotection et de déshydration peuvent être réalisées simultanément ou de manière séquentielle, dans n’importe quel ordre.The deprotection of the aniline function, the deprotection of the ketone function in position 3 of the compound (Ha) and the dehydration of the hydroxyl in position 5, so as to obtain the compound CDB-3877, it being understood that the deprotection reactions and dehydration can be carried out simultaneously or sequentially, in any order.

La déprotection de la fonction aniline et de la fonction cétone ainsi que la déshydratation peuvent être réalisées de manière simultanée ou séparément en fonction de la nature du groupe Ri. Dans un mode de réalisation préféré, Ri est choisi de manière à être clivé en milieu acide.The deprotection of the aniline function and of the ketone function as well as the dehydration can be carried out simultaneously or separately depending on the nature of the group Ri. In a preferred embodiment, Ri is chosen so as to be cleaved in an acid medium.

La préparation du réactif de Grignard (Illb) et les conditions de mise en œuvre de l’étape d’addition 1-4 sont de préférence telles que décrites dans la partie ci-avant intitulée « Méthode de préparation du composé CDB-3877 selon l’invention ». Ainsi, dans un mode de réalisation particulier, le réactif de Grignard est un composé de formule (Illb) dans laquelle Ri est le groupe Boc et est préparé par addition lente, au goutte à goutte, de la 4oThe preparation of the Grignard reagent (Illb) and the conditions for carrying out the addition step 1-4 are preferably as described in the part above entitled “Method of preparation of the compound CDB-3877 according to 'invention'. Thus, in a particular embodiment, the Grignard reagent is a compound of formula (IIIb) in which Ri is the Boc group and is prepared by slow addition, drop by drop, of the 4o

// \// \

-x halogéno-N-méthylaniline protégée : dans un milieu réactionnel comprenant du magnésium, de préférence sous forme de copeaux, dans un solvant aprotique, sous reflux, par exemple le THL. La réaction est de préférence stoppée à l’issue de l’addition de 4-halogéno-N-méthylaniline protégée dans le milieu réactionnel et le réactif de Grignard formé est engagé dans la réaction d’addition 1-4 sans purification ou stockage préalable.-x protected halo-N-methylaniline: in a reaction medium comprising magnesium, preferably in the form of chips, in an aprotic solvent, under reflux, for example THL. The reaction is preferably stopped after the addition of protected 4-halo-N-methylaniline into the reaction medium and the Grignard reagent formed is used in the addition reaction 1-4 without purification or prior storage.

Dans un mode de réalisation additionnel ou alternatif, la réaction entre l’époxyde (Illal) et le réactif de Grignard est réalisée par addition lente du réactif de Grignard (Illb), typiquement au goutte à goutte, dans le milieu réactionnel comprenant l’époxyde (Ilia) et le sel de cuivre (I) dans le solvant aprotique. Le réactif de Grignard est généralement introduit en une quantité correspondant à 1,5 à 5 équivalents, de préférence de 2 à 4 équivalents, par exemple 3 équivalents, par rapport à l’époxyde (Ilia).In an additional or alternative embodiment, the reaction between the epoxide (Illal) and the Grignard reagent is carried out by slow addition of the Grignard reagent (Illb), typically dropwise, to the reaction medium comprising the epoxide (Ilia) and the copper salt (I) in the aprotic solvent. The Grignard reagent is generally introduced in an amount corresponding to 1.5 to 5 equivalents, preferably from 2 to 4 equivalents, for example 3 equivalents, relative to the epoxide (Ilia).

A l’issue de l’addition du réactif de Grignard (Illb), le milieu réactionnel est laissé à température ambiante, sans chauffage, ou à basse température (par exemple 0°C-5°C). Dans un mode de réalisation additionnel ou alternatif, l’époxyde (Illal) est un mélange d’épimères α/β comprenant au moins 70% en moles, de préférence au moins 80% en moles voire au moins 90% en moles d’épimère oc. Dans un autre mode de réalisation, l’époxyde (Illal) est essentiellement l’épimère oc. Le composé (Ha) issu de la réaction entre le réactif de Grignard (Illb) et l’époxyde (Illal) peut être purifié avant la mise en œuvre de l’étape de déprotection, par exemple par chromatographie ou recristallisation.After the addition of Grignard's reagent (Illb), the reaction medium is left at room temperature, without heating, or at low temperature (for example 0 ° C-5 ° C). In an additional or alternative embodiment, the epoxide (Illal) is a mixture of α / β epimers comprising at least 70% by moles, preferably at least 80% by moles or even at least 90% by moles of epimer. oc. In another embodiment, the epoxide (Illal) is essentially the oc epimer. The compound (Ha) resulting from the reaction between the Grignard reagent (Illb) and the epoxide (Illal) can be purified before the implementation of the deprotection step, for example by chromatography or recrystallization.

La Demanderesse a montré qu’une telle étape de purification n’était pas obligatoire pour mettre en œuvre l’étape de déprotection. Ainsi, dans certains modes de réalisation, le composé (Ha) est engagé dans la réaction de déprotection de la fonction aniline et de la fonction cétone en position 3, sans purification préalable.The Applicant has shown that such a purification step is not mandatory for implementing the deprotection step. Thus, in certain embodiments, the compound (Ha) is used in the deprotection reaction of the aniline function and of the ketone function in position 3, without prior purification.

Comme mentionné ci-avant, la déprotection de la fonction aniline et celle de la fonction cétone ainsi que la réaction de déshydratation peuvent être réalisées simultanément ou séparément en fonction de la nature du groupe Ri. La fonction cétone peut être déprotégée en milieu acide. Les conditions de déprotection de l’aniline dépendent de la nature du groupe Ri. Dans un mode de réalisation préféré, le groupe Ri est clivable en condition acide, ce par quoi la déprotection des fonctions aniline et cétone ainsi que la réaction de déshydratation pour régénérer la double liaison en C4-C5 peuvent être réalisées simultanément en milieu acide. A titre d’exemple, lorsque Ri est le groupe Boc, l’étape de déprotection peut être réalisée par déshydratation à l’aide de l’acide sulfurique.As mentioned above, the deprotection of the aniline function and that of the ketone function as well as the dehydration reaction can be carried out simultaneously or separately depending on the nature of the group Ri. The ketone function can be deprotected in an acid medium. The deprotection conditions for aniline depend on the nature of the Ri group. In a preferred embodiment, the group Ri is cleavable under acidic conditions, whereby the deprotection of the aniline and ketone functions as well as the dehydration reaction to regenerate the double bond in C4-C5 can be carried out simultaneously in an acid medium. For example, when Ri is the Boc group, the deprotection step can be carried out by dehydration using sulfuric acid.

A l’issue de l’étape de déprotection, le composé CDB-3877 est purifié de manière à éliminer les impuretés et les produits secondaires de réaction, en particulier l’éventuel épimère Hoc. Le composé CDB-3877 est de préférence purifié par recristallisation dans un solvant adapté, l’étape de recristallisation pouvant être précédée par une étape de précipitation ou de trituration dans l’éther éthylique. Un solvant de recristallisation adapté est par exemple l’acétonitrile, un alcool tel que le méthanol, un éther tel que le THL, une cétone telle que l’acétone ou la cyclohexanone ou un mélange de ces solvants.At the end of the deprotection step, the compound CDB-3877 is purified so as to remove the impurities and the secondary reaction products, in particular the possible Hoc epimer. The compound CDB-3877 is preferably purified by recrystallization from a suitable solvent, the recrystallization step possibly being preceded by a precipitation or trituration step in ethyl ether. A suitable recrystallization solvent is, for example, acetonitrile, an alcohol such as methanol, an ether such as THL, a ketone such as acetone or cyclohexanone or a mixture of these solvents.

Le rendement global de l’étape d’addition 1-4 et de l’étape de déprotection est généralement d’au moins 45 %. Dans les conditions préférées de mises en œuvre (à savoirThe overall efficiency of the addition step 1-4 and the deprotection step is generally at least 45%. Under the preferred conditions of implementation (i.e.

X est Br, Ri est un Boc, n est 1), un rendement d’au moins 60% peut être obtenu.X is Br, Ri is a Boc, n is 1), a yield of at least 60% can be obtained.

Le composé (Illal) peut est typiquement formé par époxydation du composé de formule (IVa) :The compound (IIIa) can typically be formed by epoxidation of the compound of formula (IVa):

CDB-3877 comprend, en amont des étapes précédemment décrites, une étape d’époxydation du composé (IVa)CDB-3877 includes, upstream of the previously described steps, a step of epoxidation of the compound (IVa)

L’étape d’époxydation du composé (IVa) est réalisée de manière à former majoritairement l’épimère oc:The epoxidation step of the compound (IVa) is carried out so as to form the majority of the oc epimer:

(épimère oc de l’époxyde Illal)(oc epimer of Illal epoxy)

La Demanderesse a montré qu’il est possible d’obtenir cet épimère de manière majoritaire, c’est-à-dire selon un rapport molaire épimère cc/épimère β supérieur à 3, de préférence d’au moins 4, en faisant réagir le composé (IVa) avec du péroxyde d’hydrogène, typiquement sous forme de solution aqueuse à 30 ou 50 %, en présence d’hexafluoroacétone (HFA), d’hexachloroacétone ou de trifluoroacétophénone et d’une base telle que la pyridine ou l’hydrogénophosphate de sodium dans un solvant halogéné, de préférence à une température comprise entre -10 et 25 °C. L’époxyde (Illal) ainsi formé est de préférence purifié, par exemple par chromatographie ou recristallisation, avant d’être mis en réaction avec le réactif de Grignard (Illb).The Applicant has shown that it is possible to obtain this epimer in a majority manner, that is to say according to an epimer cc / β epimer molar ratio greater than 3, preferably at least 4, by reacting the compound (IVa) with hydrogen peroxide, typically in the form of an aqueous solution at 30 or 50%, in the presence of hexafluoroacetone (HFA), hexachloroacetone or trifluoroacetophenone and of a base such as pyridine or sodium hydrogen phosphate in a halogenated solvent, preferably at a temperature between -10 and 25 ° C. The epoxide (Illal) thus formed is preferably purified, for example by chromatography or recrystallization, before being reacted with the Grignard reagent (Illb).

Le composé (IVa) est un composé commercial et peut donc être le produit de départ de la méthode de préparation du composé CDB-3877 selon l’invention. Le cas échéant, il peut être préparé à partir de l’éthylène deltone (V), par exemple selon la séquence d’étapes suivante :The compound (IVa) is a commercial compound and can therefore be the starting product for the method of preparation of the CDB-3877 compound according to the invention. If necessary, it can be prepared from ethylene deltone (V), for example according to the following sequence of steps:

L’étape d’acétylation peut être réalisée par réaction avec l’anhydride acétique, en présence de DMAP en quantité catalytique.The acetylation step can be carried out by reaction with acetic anhydride, in the presence of DMAP in a catalytic amount.

Le cas échéant, l’acétylation peut être réalisée avec l’anhydride acétique en présence d’acide perchlorique. L’utilisation de l’acide perchlorique peut entraîner la déprotection de la fonction cétone en position 3. Dans ce cas, une étape supplémentaire de re-protection de la fonction cétone est réalisée par réaction avec l’éthylène glycol ou le propylène glycol de manière à former l’acétal cyclique correspondant.If necessary, acetylation can be carried out with acetic anhydride in the presence of perchloric acid. The use of perchloric acid can lead to deprotection of the ketone function in position 3. In this case, an additional step of re-protection of the ketone function is carried out by reaction with ethylene glycol or propylene glycol so to form the corresponding cyclic acetal.

Dans certains modes de réalisation, la méthode de préparation selon l’invention comprend la préparation du composé (IVa) selon la séquence réactionnelle ci-dessus décrite.In certain embodiments, the preparation method according to the invention comprises the preparation of the compound (IVa) according to the reaction sequence described above.

L’éthylène deltone est donc un produit de départ possible dans la synthèse du composé CDB-3877.Deltone ethylene is therefore a possible starting product in the synthesis of the compound CDB-3877.

D’autres composés commerciaux pouvant servir de produit de départ dans la synthèse du composé CDB-3877 sont, par exemple :Other commercial compounds which can serve as starting material in the synthesis of the compound CDB-3877 are, for example:

au composé (IVa) par une étape d’acétylation de l’hydroxyle en position 17 comme illustré ci-avant, ou encoreto compound (IVa) by a step of acetylation of the hydroxyl in position 17 as illustrated above, or alternatively

qui permet d’accéder au composé (IVa) par une étape de protection de la fonction cétone en position 3 par cétalisation.which allows access to the compound (IVa) by a step of protection of the ketone function in position 3 by ketalization.

- Intermédiaires de synthèse selon l’invention Un objet supplémentaire selon l’invention est l’intermédiaire de synthèse de formule (II)- Synthesis intermediates according to the invention An additional object according to the invention is the synthesis intermediary of formula (II)

(Π)(Π)

Avec n, Ri, R2 et R3 tels que définis précédemment. De préférence, Ri est le groupe Boc.With n, Ri, R2 and R3 as defined above. Preferably, Ri is the Boc group.

Dans certains modes de réalisation, l’intermédiaire de synthèse selon l’invention est de formule (Ha)In certain embodiments, the synthesis intermediary according to the invention is of formula (Ha)

(Ha)(Ha)

Avec Ri est un groupe protecteur carbamate et n est 1 ou 2With Ri is a carbamate protecting group and n is 1 or 2

Un intermédiaire préféré selon l’invention est un composé de formule (Ha) dans lequel n = 1 et Ri est Boc.A preferred intermediate according to the invention is a compound of formula (Ha) in which n = 1 and Ri is Boc.

Les exemples ci-dessous sont fournis pour illustrer l’invention seulement, sans en limiter la portée.The examples below are provided to illustrate the invention only, without limiting its scope.

ExemplesExamples

Préparation du réactif de GrignardPreparation of Grignard reagent

1. Synthèse de la 4-Bromo-N-methylaniline (1).1. Synthesis of 4-Bromo-N-methylaniline (1).

(1)(1)

A une solution de méthylaniline (70g, 0,65 mol) dans l’acétonitrile (700mL) refroidie à 15 20°C, a été ajoutée goutte à goutte une solution de N-Bromosuccinimide (116,3g, 0,65 mol, léq) dans racétonitrile (1,2L). Après agitation 1 heure à 0°C, le milieu réactionnel a été concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu a été trituré dans l’éther puis filtré. Le filtrat a été lavé une fois à l’eau puis la phase organique a été séchée avec du sulfate de magnésium, filtrée puis évaporée à sec sous pression réduite pour conduire à 112,6g (94%) du composé (1) sous la forme d’une huile marron.To a solution of methylaniline (70g, 0.65 mol) in acetonitrile (700mL) cooled to 15 ° C, was added dropwise a solution of N-Bromosuccinimide (116.3g, 0.65 mol, leq ) in racetonitrile (1.2L). After stirring for 1 hour at 0 ° C., the reaction medium was concentrated under reduced pressure. The residue obtained was triturated in ether and then filtered. The filtrate was washed once with water and then the organic phase was dried with magnesium sulphate, filtered then evaporated to dryness under reduced pressure to yield 112.6 g (94%) of compound (1) in the form of a brown oil.

1H RMN (CDC13, 400MHz) : δ 2,81 (s, 3H), 6,48 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 9 Hz, 2H). LC-MS : temps de rétention : 12,00 min. [M+H]⁺ = 188,1 ;1H NMR (CDC13, 400MHz): δ 2.81 (s, 3H), 6.48 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 9 Hz, 2H). LC-MS: retention time: 12.00 min. [M + H] ⁺ = 188.1;

2. Synthèse de la N-benzyl-4-Bromo-N-methylaniline (2).2. Synthesis of N-benzyl-4-Bromo-N-methylaniline (2).

A une solution de 4-bromo-N-methylaniline (1) (20g, 0,11 mol) dans le diméthylformamide (200ml) a été additionné le carbonate de potassium (22,3g, 0,16 mol) puis le bromure de benzyle (12,9ml, 0,11 mol). Le milieu hétérogène a été chauffé à 80 °C pendant 5 heures. Le solvant a été évaporé au rotovapor puis 450 ml de toluène et 260 ml d’eau ont été ajoutés au brut réactionnel. La phase organique a été lavée deux fois par une solution aqueuse saturée en chlorure de calcium, une fois par de l’eau, séchée sur sulfate de magnésium puis évaporée à sec sous pression réduite pour conduire à 27,9 g (93%) du composé (2) sous la forme d’une huile jaune.To a solution of 4-bromo-N-methylaniline (1) (20g, 0.11 mol) in dimethylformamide (200ml) was added potassium carbonate (22.3g, 0.16 mol) then benzyl bromide (12.9 ml, 0.11 mol). The heterogeneous medium was heated at 80 ° C for 5 hours. The solvent was evaporated on a rotary evaporator then 450 ml of toluene and 260 ml of water were added to the reaction crude. The organic phase was washed twice with a saturated aqueous solution of calcium chloride, once with water, dried over magnesium sulphate then evaporated to dryness under reduced pressure to yield 27.9 g (93%) of the compound (2) in the form of a yellow oil.

1H RMN (CDCB, 400MHz) : δ 3,05 (s, 3H), 4,57 (s, 2H), 6,66 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,247,34 (m, 7H).1H NMR (CDCB, 400MHz): δ 3.05 (s, 3H), 4.57 (s, 2H), 6.66 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.247.34 (m, 7H ).

3. Synthèse du bromure de 4-(N-benzyl-N-méthyl-aminophényl) magnésium (3).3. Synthesis of 4- (N-benzyl-N-methyl-aminophenyl) magnesium bromide (3).

(3)(3)

A une suspension de tournure de magnésium (440 mg, 18,1 mmol) dans un minimum de THL anhydre, sous balayage d’azote, ont été additionnés successivement un cristal d’iode et quelques gouttes de dibromoéthane. Le milieu réactionnel a été chauffé légèrement jusqu’à démarrage de la réaction (apparition d’un trouble). Le composé N-benzyl-4bromo-N-méthylaniline (2) (5g, 18,1 mmol) solubilisé dans 10 ml de THL anhydre a été ajouté au goutte à goutte tandis que le milieu est maintenue à 60 °C. A la fin de l’addition, le milieu réactionnel de couleur vert-noir a été agité 1 heure à 60°C. Une analyse RMN et un test iodométrique ont montré l’absence de Grignard (3) formé et la dégradation du milieu.To a suspension of magnesium turn (440 mg, 18.1 mmol) in a minimum of anhydrous THL, with nitrogen sweeping, were successively added an iodine crystal and a few drops of dibromoethane. The reaction medium was heated slightly until the start of the reaction (appearance of a cloudiness). The compound N-benzyl-4bromo-N-methylaniline (2) (5g, 18.1 mmol) dissolved in 10 ml of anhydrous THL was added dropwise while the medium is maintained at 60 ° C. At the end of the addition, the green-black reaction medium was stirred for 1 hour at 60 ° C. NMR analysis and an iodometric test showed the absence of Grignard (3) formed and the degradation of the medium.

Synthèse du composé CDB-3877 à partir de l’éthylène deltenone (4) :Synthesis of the compound CDB-3877 from ethylene deltenone (4):

4. Synthèse de la N-Boc-4-Bromo-N-methylaniline (13).4. Synthesis of N-Boc-4-Bromo-N-methylaniline (13).

(13)(13)

A une solution de 4-Bromo-N-méthylaniline (1) (112,6g, 0,60 mol) dans de l’éthanol (1.12 L) a été ajouté du dicarbonate de di-ZerZ-butyle (138,7g, 0,63 mol, l,léq) à température ambiante. Le milieu réactionnel a été agité 48 heures avant d’être concentré à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu a été alors distillé pour conduire à 115g (70%) du composé (11) sous la forme d’une huile jaune.To a solution of 4-Bromo-N-methylaniline (1) (112.6 g, 0.60 mol) in ethanol (1.12 L) was added di-ZerZ-butyl dicarbonate (138.7 g, 0 , 63 mol, l, lq) at room temperature. The reaction medium was stirred 48 hours before being concentrated to dryness under reduced pressure. The residue obtained was then distilled to yield 115g (70%) of compound (11) in the form of a yellow oil.

1H RMN (CDCB, 400MHz) : δ 1,49 (s, 9H), 3,27 (s, 3H), 7,15 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 8,7 Hz, 2H).1H NMR (CDCB, 400MHz): δ 1.49 (s, 9H), 3.27 (s, 3H), 7.15 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.7 Hz, 2H).

¹³C RMN (75MHz, CDCB) δ 27,8 ; 28,7 ; 37,6 ; 81,1 ; 118,9 ; 127,5 ; 132,0 ; 143,3 ; ¹³ C NMR (75MHz, CDCB) δ 27.8; 28.7; 37.6; 81.1; 118.9; 127.5; 132.0; 143.3;

154,8. LC-MS : temps de rétention : 14,63 min. [M+H]⁺ = 230/232 (perte tBu).154.8. LC-MS: retention time: 14.63 min. [M + H] ⁺ = 230/232 (loss tBu).

5. Synthèse du bromure de 4-(N-boc-N-méthyl-aminophényl) magnésium (11).5. Synthesis of 4- (N-boc-N-methyl-aminophenyl) magnesium bromide (11).

^BrMg—N\ (11) ^{BrMg — N} \ (11)

A une suspension de tournure de magnésium (5,1g, 210 mmol, 3 eq.) dans un minimum de THF anhydre, sous balayage d’azote, a été additionné 0,2 ml de dibromoéthane. Le milieu réactionnel a été chauffé légèrement jusqu’au démarrage de la réaction (apparition d’un trouble). Un mélange du composé N-boc-4-bromo-N-méthylaniline (20g, 69,9 mmol, 1 eq.) et 0,1 ml de dibromoéthane solubilisés dans 32 ml de THF anhydre ont été alors ajoutés au goutte à goutte à l’aide d’un pousse seringue (durée d’addition 1 heure) à 50 °C. A la fin de l’addition, le chauffage a été immédiatement arrêté et le milieu réactionnel orange a été dosé par iodométrie (concentration en Grignard (11) 0,7 M). Cette solution a été utilisée directement dans l’étape d’addition 1,4.0.2 ml of dibromoethane was added to a suspension of magnesium turn (5.1 g, 210 mmol, 3 eq.) In a minimum of anhydrous THF, with nitrogen sweeping. The reaction medium was heated slightly until the start of the reaction (appearance of a cloudiness). A mixture of the compound N-boc-4-bromo-N-methylaniline (20g, 69.9 mmol, 1 eq.) And 0.1 ml of dibromoethane solubilized in 32 ml of anhydrous THF were then added dropwise. using a syringe pump (addition time 1 hour) at 50 ° C. At the end of the addition, the heating was immediately stopped and the orange reaction medium was dosed by iodometry (concentration of Grignard (11) 0.7 M). This solution was used directly in addition step 1.4.

6. Synthèse du 3,3-ethylènedioxy-5a-hydroxy-17a-acétoxy-lip-4-(N-Boc,Nméthylamino-phényl)-19-norpregna-9-en-20-one (12) (addition 1,4).6. Synthesis of 3,3-ethylenedioxy-5a-hydroxy-17a-acetoxy-lip-4- (N-Boc, Nmethylamino-phenyl) -19-norpregna-9-en-20-one (12) (addition 1, 4).

A une solution d’époxydes 3,3-ethylenedioxy-17a-acetoxy-5a,10a-epoxy-19-norpregna9(ll)ene-20-one(10) (5.3g, 0.013 mol, 90 % époxyde a) et de chlorure de cuivre (I) (1.4g, 1,4 mmol, l,léq) dans 55 ml de tétrahydrofurane anhydre, refroidie à 0°C a été additionné goutte à goutte, durant 40 min une solution de Grignard (11) à 0,7 mol/L (55mL, 39 mmol,To a solution of 3,3-ethylenedioxy-17a-acetoxy-5a, 10a-epoxy-19-norpregna9 (ll) ene-20-one (10) epoxide (5.3g, 0.013 mol, 90% epoxide a) and copper chloride (I) (1.4g, 1.4 mmol, l, leq) in 55 ml of anhydrous tetrahydrofuran, cooled to 0 ° C was added dropwise, for 40 min a Grignard solution (11) at 0 , 7 mol / L (55mL, 39 mmol,

3éq). Après 3 heures à 0°C, le milieu réactionnel a été versé sur une solution aqueuse saturée de chlorure d’ammonium, refroidie à 0°C. La phase aqueuse a été extraite trois fois par du dichlorométhane. Les phases organiques combinées ont été lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure d’ammonium, séchées avec du sulfate de magnésium, filtrées puis évaporées à sec sous pression réduite pour conduire à 23,4g d’une huile verte. Ce brut réactionnel a été purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : gradient CthCh/AcOEt) pour conduire à 3,4 g (65 %) de composé 12 sous la forme d’un solide amorphe blanc.3éq). After 3 hours at 0 ° C., the reaction medium was poured onto a saturated aqueous solution of ammonium chloride, cooled to 0 ° C. The aqueous phase was extracted three times with dichloromethane. The combined organic phases were washed with a saturated aqueous solution of ammonium chloride, dried with magnesium sulfate, filtered and then evaporated to dryness under reduced pressure to yield 23.4 g of a green oil. This crude reaction product was purified by chromatography on silica gel (eluent: CthCh / AcOEt gradient) to yield 3.4 g (65%) of compound 12 in the form of a white amorphous solid.

1H RMN (CDCB, 400MHz) : δ 0,27 (s, 3H), 1,18-1,37 (m, 2H), 1,43 (s, 9 H), 1,54-1,91 (m, 7H), 1,93-2,28 (m, 5H), 2,09 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,31-2,55 (m, 2 H), 2,65 (dd, 1H, Ji=7,7 Hz, J₂=13,3 Hz), 2,86 (t, H, J=13,3 Hz), 3,23 (s, 3H), 3,89-4,09 (m, 4H), 4,36 (d, 1H, J=7,4 Hz), 4,48 (s, 1H), 7,13 (m, 4H).1H NMR (CDCB, 400MHz): δ 0.27 (s, 3H), 1.18-1.37 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.54-1.91 (m , 7H), 1.93-2.28 (m, 5H), 2.09 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.31-2.55 (m, 2H), 2 , 65 (dd, 1H, Ji = 7.7 Hz, J ₂ = 13.3 Hz), 2.86 (t, H, J = 13.3 Hz), 3.23 (s, 3H), 3, 89-4.09 (m, 4H), 4.36 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 4.48 (s, 1H), 7.13 (m, 4H).

¹³C RMN (75MHz, CDCB) δ 14,4 ; 15,8 ; 21,7 ; 23,1 ; 23,6 ; 24,8 ; 24,9 ; 27,2 ; 28,6 ; ¹³ C NMR (75MHz, CDCB) δ 14.4; 15.8; 21.7; 23.1; 23.6; 24.8; 24.9; 27.2; 28.6;

30,6 ; 32,3 ; 35,5 ; 37,2 ; 37,6 ; 38,5 ; 39,3 ; 47,3 ; 47,7 ; 51,1 ; 64,5 ; 65,1 ; 70,4 ; 80,5 ;30.6; 32.3; 35.5; 37.2; 37.6; 38.5; 39.3; 47.3; 47.7; 51.1; 64.5; 65.1; 70.4; 80.5;

96,7 ; 109,0 ; 125,8 ; 127,4 ; 133,8 ; 135,2 ; 141,8 ; 143,9 ; 155,3 ; 171,1 ; 204,4. LC-MS : temps de rétention : 14,523 min. [M+H]⁺ = 606,4 (perte OH).96.7; 109.0; 125.8; 127.4; 133.8; 135.2; 141.8; 143.9; 155.3; 171.1; 204.4. LC-MS: retention time: 14.523 min. [M + H] ⁺ = 606.4 (OH loss).

7. 17a-Acetoxy-lip-[4-(N-methylamino)phenyl]-19-norpregna-4,9-diene-3,20dione (CDB-3877) à partir du composé 3,3-ethylènedioxy-5a-hydroxy-17a15 acétoxy-lip-4-(N-Boc, N-méthylamino-phényl)-19-norpregna-9-en-20-one (12)7. 17a-Acetoxy-lip- [4- (N-methylamino) phenyl] -19-norpregna-4,9-diene-3,20dione (CDB-3877) from the compound 3,3-ethylenedioxy-5a-hydroxy -17a15 acetoxy-lip-4- (N-Boc, N-methylamino-phenyl) -19-norpregna-9-en-20-one (12)

CDB-3877CDB-3877

A une solution de composé (12) (450mg, 0,72 mmol) dans 9 ml d’acétone a été additionné à température ambiante de l’acide sulfurique IM (7,2 ml, 7,2 mmol, 10 éq.). Le milieu réactionnel a été chauffé à 50°C pendant 4 h jusqu’à disparition du produit de départ.To a solution of compound (12) (450 mg, 0.72 mmol) in 9 ml of acetone was added at room temperature IM sulfuric acid (7.2 ml, 7.2 mmol, 10 eq.). The reaction medium was heated at 50 ° C for 4 h until the starting material disappeared.

Après retour à température ambiante, celui-ci a été versé sur une solution aqueuse saturée de carbonate de sodium. La phase aqueuse a été extraite trois fois par du dichlorométhane. Les phases organiques combinées ont été séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis évaporées à sec sous pression réduite pour conduire à 343 mg de brut réactionnel sous la forme d’une mousse marron. Une purification par chromatographie sur silice (éluant :After returning to ambient temperature, this was poured onto a saturated aqueous solution of sodium carbonate. The aqueous phase was extracted three times with dichloromethane. The combined organic phases were dried over magnesium sulfate, filtered and then evaporated to dryness under reduced pressure to yield 343 mg of crude reaction product in the form of a brown foam. Purification by chromatography on silica (eluent:

gradient CH2C12/AcOEt) a permis d’isoler 236 mg (71 %) de CDB-3877 sous la forme d’un solide jaune pâle.gradient CH2C12 / AcOEt) isolated 236 mg (71%) of CDB-3877 as a pale yellow solid.

RMN 'H (300 MHz, CDCb) δ 0,37 (s, 3H), 1,27-1,62 (m, 2H), 1,72-1,90 (m, 2H), 1,902,24 (m, 3H), 2,10 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,25-2,66 (m, 8H), 2,72-2,96 (m, 2H), 2,82 (s,1 H NMR (300 MHz, CDCb) δ 0.37 (s, 3H), 1.27-1.62 (m, 2H), 1.72-1.90 (m, 2H), 1.902.24 (m , 3H), 2.10 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.25-2.66 (m, 8H), 2.72-2.96 (m, 2H), 2, 82 (s,

3H), 4,38 (d, J = 7,2 Hz), 5,78 (s, 1H), 6,54 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 8,1 Hz, 2H). RMN ¹³C (75 MHz, CDCb) δ 16,0 ; 21 ,7 ; 24,6 ; 26,2 ; 27,3 ; 28,3 ; 30,7 ; 31,3 ; 31,5 ; 37,3 ; 38,8 ; 39,9 ; 47,5 ; 51,3 ; 96,6 ; 113,2 ; 123,4 ; 127,9 ; 129,7 ; 132,9 ; 145,9 ; 147,5 ; 156,9 ; 171,0 ; 199,9 ; 204,2.3H), 4.38 (d, J = 7.2 Hz), 5.78 (s, 1H), 6.54 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.1 Hz, 2H). ¹³ C NMR (75 MHz, CDCb) δ 16.0; 21, 7; 24.6; 26.2; 27.3; 28.3; 30.7; 31.3; 31.5; 37.3; 38.8; 39.9; 47.5; 51.3; 96.6; 113.2; 123.4; 127.9; 129.7; 132.9; 145.9; 147.5; 156.9; 171.0; 199.9; 204.2.

IR(KBr) : 1523,17 ; 1605,24 ; 1660,72 ; 1708,75 ; 1731,11. LC-MS: temps de rétention 12,690 min. [M+H]⁺= 462,1. Point de fusion (DSC) : 286,7 °C (T°max 290,4 °C).IR (KBr): 1523.17; 1605.24; 1660.72; 1,708.75; 1731.11. LC-MS: retention time 12,690 min. [M + H] ⁺ = 462.1. Melting point (DSC): 286.7 ° C (T ° max 290.4 ° C).

8. 17a-Acetoxy-lip-[4-(N-methylamino)phenyl]-19-norpregna-4,9-diene-3,20dione (CDB-3877) à partir de l’époxyde (10) sans purification préalable du composé 12:8. 17a-Acetoxy-lip- [4- (N-methylamino) phenyl] -19-norpregna-4,9-diene-3,20dione (CDB-3877) from epoxide (10) without prior purification of the compound 12:

A une solution d’époxydes 3,3-ethylenedioxy-17a-acetoxy-5a,10a-epoxy-19-norpregna9(ll)ene-20-one(10) (5.3g, 0.013 mol, époxyde a>90 %) et de chlorure de cuivre (I) (1.4g, 1,4 mmol, l,léq) dans 55 ml de tetrahydrofurane anhydre, refroidie à 0°C a été additionné goutte à goutte, durant 40 min une solution de Grignard précédent (composé 11) à 0,7 mol/L (55mL, 39 mmol, 3éq). Après 3 heures à 0°C, le milieu réactionnel a été versé sur une solution aqueuse saturée de chlorure d’ammonium, refroidie à 0°C. La phase aqueuse a été extraite trois fois par du dichlorométhane. Les phases organiques combinées ont été lavées avec une solution aqueuse saturée de chlorure d’ammonium, séchées avec du sulfate de magnésium, filtrées puis évaporées à sec sous pression réduite pour conduire à 23,4g d’une huile verte. Le brut réactionnel a été directement traité par un mélange d’acétone (160mL) et d’acide sulfurique aqueux 1 mol/L (10 éq.) à 50°C pendant 24h. Le milieu réactionnel a été alors versé sur une solution aqueuse saturée de carbonate de sodium. La phase aqueuse a été extraite trois fois par du dichlorométhane. Les phases organiques combinées ont été séchées avec du sulfate de magnésium, filtrées puis évaporées à sec sous pression réduite pour conduire à 15,9g d’une huile marron. Le résidu a été alors trituré dans 10 parts de diisopropyl ether et le solide obtenu a été recristallisé dans 30 parts d’acétonitrile pour conduire au composé CDB-3877 sous la forme d’un solide jaune pâle (Rdt=60 %).To a solution of 3,3-ethylenedioxy-17a-acetoxy-5a, 10a-epoxy-19-norpregna9 (ll) ene-20-one (10) epoxide (5.3g, 0.013 mol, epoxide> 90%) and of copper (I) chloride (1.4 g, 1.4 mmol, l, leq) in 55 ml of anhydrous tetrahydrofuran, cooled to 0 ° C was added dropwise, for 40 min a previous Grignard solution (compound 11 ) at 0.7 mol / L (55mL, 39 mmol, 3éq). After 3 hours at 0 ° C., the reaction medium was poured onto a saturated aqueous solution of ammonium chloride, cooled to 0 ° C. The aqueous phase was extracted three times with dichloromethane. The combined organic phases were washed with a saturated aqueous solution of ammonium chloride, dried with magnesium sulfate, filtered and then evaporated to dryness under reduced pressure to yield 23.4 g of a green oil. The reaction crude was directly treated with a mixture of acetone (160mL) and 1 mol / L aqueous sulfuric acid (10 eq.) At 50 ° C for 24 hours. The reaction medium was then poured onto a saturated aqueous solution of sodium carbonate. The aqueous phase was extracted three times with dichloromethane. The combined organic phases were dried with magnesium sulfate, filtered and then evaporated to dryness under reduced pressure to yield 15.9 g of a brown oil. The residue was then triturated in 10 parts of diisopropyl ether and the solid obtained was recrystallized from 30 parts of acetonitrile to yield the compound CDB-3877 in the form of a pale yellow solid (yield = 60%).

9. Synthèse du 3,3-ethylenedioxy-17p-cyano-17a-hydroxy-19-norpregna5(10),9(ll)-diene (5) :9. Synthesis of 3,3-ethylenedioxy-17p-cyano-17a-hydroxy-19-norpregna5 (10), 9 (ll) -diene (5):

A une suspension d’éthylène Deltenone (4) (500g, 1,59 mol) et de cyanure de potassium 5 (206,7g, 3,18 mol, 2éq) dans du méthanol (4 L) a été ajouté de l’acide acétique (136,5 mL,To a suspension of ethylene Deltenone (4) (500g, 1.59 mol) and potassium cyanide 5 (206.7g, 3.18 mol, 2 eq) in methanol (4 L) was added acid acetic (136.5 mL,

2,38 mol, 1,5 éq). Après 72 heures d’agitation à température ambiante, le précipité a été filtré, lavé à l’eau puis séché pour conduire au composé 5 (539,8g, 99%) sous la forme d’un solide blanc.2.38 mol, 1.5 eq). After 72 hours of stirring at room temperature, the precipitate was filtered, washed with water and then dried to yield compound 5 (539.8 g, 99%) in the form of a white solid.

Ή RMN (CDCB, 400MHz) δ 0,97 (s, 3H), 1,23-1,59 (m, 2H), 1.60-2.70 (m, 17H) 4,05 (s, 10 4H), 5,62 (s, 1H).Ή NMR (CDCB, 400MHz) δ 0.97 (s, 3H), 1.23-1.59 (m, 2H), 1.60-2.70 (m, 17H) 4.05 (s, 10 4H), 5, 62 (s, 1H).

¹³C RMN (75MHz, CDCB) δ 17,3 ; 24,6 ; 25,1 ; 28,5 ; 31,5 ; 31,6 ; 31,7 ; 38,6 ; 39,0 ; ¹³ C NMR (75MHz, CDCB) δ 17.3; 24.6; 25.1; 28.5; 31.5; 31.6; 31.7; 38.6; 39.0;

41,7 ; 45,2 ; 48,5 ; 64,8 ; 64,9 ; 78,0 ; 108,6 ; 117,4 ; 121,3 ; 126,4 ; 130,8 ; 136,6.41.7; 45.2; 48.5; 64.8; 64.9; 78.0; 108.6; 117.4; 121.3; 126.4; 130.8; 136.6.

LC-MS : temps de rétention : 12,68 min. [M+H]⁺ = 342,2.LC-MS: retention time: 12.68 min. [M + H] ⁺ = 342.2.

10. Synthèse du 3,3-ethylenedioxy-17p-cyano-17a-trimethylsilyloxy-19-norpregna5(10),9(ll)-diene (6) :10. Synthesis of 3,3-ethylenedioxy-17p-cyano-17a-trimethylsilyloxy-19-norpregna5 (10), 9 (ll) -diene (6):

A une suspension du composé (5) (100g, 0,29 mol) et d’imidazole (30g, 0,44mol, 1.5 éq) dans du Ν,Ν-diméthylformamide (200mL) a été ajouté goutte à goutte du chlorotriméthylsilane (48,3 mL, 0,380 mol, 1,3 éq). Après 24 heures d’agitation, du toluène et de l’eau ont été ajoutés. La phase aqueuse a été extraite au toluène. Les phases organiques combinées ont été séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis évaporées à sec sous pression réduite pour conduire à 116g (96%) de composé (6) sous la forme d’un solide blanc.To a suspension of compound (5) (100g, 0.29 mol) and imidazole (30g, 0.44mol, 1.5 eq) in Ν, Ν-dimethylformamide (200mL) was added dropwise chlorotrimethylsilane (48 , 3 mL, 0.380 mol, 1.3 eq). After 24 hours of stirring, toluene and water were added. The aqueous phase was extracted with toluene. The combined organic phases were dried over magnesium sulfate, filtered and then evaporated to dryness under reduced pressure to yield 116 g (96%) of compound (6) in the form of a white solid.

1H RMN (CDC13, 400MHz) : δ 0.22 (s, 9H), 0,88 (s, 3H), 1,16-1,40 (m,2H), 1,50-2,65 (m, 17H), 3,98 (s, 4H), 5,61 (s, 1H).1H NMR (CDC13, 400MHz): δ 0.22 (s, 9H), 0.88 (s, 3H), 1.16-1.40 (m, 2H), 1.50-2.65 (m, 17H) , 3.98 (s, 4H), 5.61 (s, 1H).

¹³C RMN (75MHz, CDC13) δ 0,02 ; 15.5 ; 23,2 ; 23,6 ; 27,1 ; 30,1 ; 30,2 ; 30,6 ; 37,3 ; ¹³ C NMR (75MHz, CDC13) δ 0.02; 15.5; 23.2; 23.6; 27.1; 30.1; 30.2; 30.6; 37.3;

37,6 ; 40,2 ; 43,7 ; 48,0 ; 63,3 ; 63,4 ; 75,6 ; 76,0 ; 76,4 ; 77,4 ; 107,0 ; 116,7 ; 119,8 ; 125,0 ; 129,2 ; 134,8.37.6; 40.2; 43.7; 48.0; 63.3; 63.4; 75.6; 76.0; 76.4; 77.4; 107.0; 116.7; 119.8; 125.0; 129.2; 134.8.

LC-MS : temps de rétention : 17,63 min. [M+H]⁺ = 414,2.LC-MS: retention time: 17.63 min. [M + H] ⁺ = 414.2.

11. Synthèse du 3,3-ethylenedioxy-17a-hydroxy-19-norpregna-5(10),9(ll)-diene20-one (7):11. Synthesis of 3,3-ethylenedioxy-17a-hydroxy-19-norpregna-5 (10), 9 (ll) -diene20-one (7):

A une solution de composé (6) (50g, 0,12 mol) dans un mélange toluène / tetrahydrofurane (1/1, 500mL), a été additionné du bromure de méthyle magnésium 3M (400mL, 1,2 mol,To a solution of compound (6) (50g, 0.12 mol) in a toluene / tetrahydrofuran mixture (1/1, 500mL) was added methyl magnesium bromide 3M (400mL, 1.2 mol,

10 éq). Après 24h à 75°C, le milieu a été hydrolysé par ajout d’une solution aqueuse saturée de chlorure d’ammonium à 0°C. La phase aqueuse a été extraite par de l’acétate d’éthyle. Les phases organiques combinées ont été séchées avec du sulfate de magnésium, filtrées puis évaporées à sec sous pression réduite. Le résidu a été ensuite filtré sur silice (Eluant : THF/Toluène 1/1) et concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu a été précipité avec du diisopropyl éther puis filtré pour conduire à 26.8g (62%) de composé (7) sous la forme d’un solide blanc.10 eq). After 24 h at 75 ° C., the medium was hydrolyzed by adding a saturated aqueous solution of ammonium chloride at 0 ° C. The aqueous phase was extracted with ethyl acetate. The combined organic phases were dried with magnesium sulfate, filtered and then evaporated to dryness under reduced pressure. The residue was then filtered on silica (Eluent: THF / Toluene 1/1) and concentrated under reduced pressure. The residue obtained was precipitated with diisopropyl ether and then filtered to yield 26.8g (62%) of compound (7) in the form of a white solid.

1H RMN (CDC13, 400MHz) : 0,57 (s, 3H), 1,05-1,38 (m, 2H), 1,43-2,65 (m, 17H), 2.15 (s, 3H) 3,95 (s, 4H), δ 5,54 (s, 1H).1H NMR (CDC13, 400MHz): 0.57 (s, 3H), 1.05-1.38 (m, 2H), 1.43-2.65 (m, 17H), 2.15 (s, 3H) 3 , 95 (s, 4H), δ 5.54 (s, 1H).

¹³C RMN (75MHz, CDC13) δ 16,6 ; 24,7 ; 25,0 ; 28,1 ; 28,4 ; 31,5 ; 31,7 ; 32,8 ; 33,9 ; ¹³ C NMR (75MHz, CDC13) δ 16.6; 24.7; 25.0; 28.1; 28.4; 31.5; 31.7; 32.8; 33.9;

38,6 ; 41,7 ; 47,4 ; 47,5 ; 64,7 ; 64,9 ; 90,2 ; 108,5 ; 118,1 ; 126,5 ; 130,5 ; 136,5 ; 212,1.38.6; 41.7; 47.4; 47.5; 64.7; 64.9; 90.2; 108.5; 118.1; 126.5; 130.5; 136.5; 212.1.

LC-MS : temps de rétention : 13,05 min. [M+H]⁺ = 359,2.LC-MS: retention time: 13.05 min. [M + H] ⁺ = 359.2.

12. Synthèse du 17a-acetoxy-19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione (8):12. Synthesis of 17a-acetoxy-19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione (8):

A une solution d’anhydride acétique (62mL, 0,66 mol, lOéq) à 0°C, a été ajouté de l’acide perchlorique à 60% (16.48g, 0,098mol, l,5eq). La solution a été agitée 30min a 0°C, puis une solution du composé (7) (23,5g, 0,066mol), dans le dichlorométhane (230mL) à -30°C, a été additionnée au goutte à goutte. Après 2h d’agitation à -30°C, le milieu réactionnel a été versé sur de l’eau contenant de l’acétate de sodium (8g, 0,098mol, l,5éq). La phase aqueuse a été extraite au dichlorométhane. Les phases organiques combinées ont été lavées par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées par du sulfate de magnésium, filtrées puis évaporées à sec sous pression réduite. Le solide orange obtenu a été trituré dans du diisopropyl éther pour conduire à 16.8g (72%) du composé (8) sous la forme d’un solide jaune.To a solution of acetic anhydride (62mL, 0.66 mol, 10eq) at 0 ° C was added 60% perchloric acid (16.48g, 0.098mol, 1.5eq). The solution was stirred for 30 min at 0 ° C., then a solution of compound (7) (23.5 g, 0.066 mol), in dichloromethane (230 ml) at -30 ° C, was added dropwise. After 2 hours of stirring at -30 ° C, the reaction medium was poured onto water containing sodium acetate (8g, 0.098mol, 1.5 eq). The aqueous phase was extracted with dichloromethane. The combined organic phases were washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried with magnesium sulfate, filtered and then evaporated to dryness under reduced pressure. The orange solid obtained was triturated in diisopropyl ether to give 16.8 g (72%) of compound (8) in the form of a yellow solid.

1H RMN (CDC13, 400MHz) : δ 0,83 (s, 3H), 1,27-1,52 (m, 2H), 1,60-2,69 (m, 14H), 2,10 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,82-3,12 (m, 2H) 5,74 (s, 1H).1H NMR (CDC13, 400MHz): δ 0.83 (s, 3H), 1.27-1.52 (m, 2H), 1.60-2.69 (m, 14H), 2.10 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.82-3.12 (m, 2H) 5.74 (s, 1H).

¹³C RMN (75MHz, CDC1₃): δ 14,2 ; 21,7 ; 24,4 ; 25,8 ; 26,2 ; 26,8 ; 28,0 ; 30,8 ; 31,2 ; ¹³ C NMR (75MHz, CDC1 ₃ ): δ 14.2; 21.7; 24.4; 25.8; 26.2; 26.8; 28.0; 30.8; 31.2;

31,5 ; 37,5 ; 39,7 ; 47,1 ; 52,1 ; 96,8 ; 122,9 ; 126,2 ; 145,1 ; 157,3 ; 171,5 ; 200,3. LC-MS : temps de rétention : 11,82 min. [M+H]⁺ = 357,3.31.5; 37.5; 39.7; 47.1; 52.1; 96.8; 122.9; 126.2; 145.1; 157.3; 171.5; 200.3. LC-MS: retention time: 11.82 min. [M + H] ⁺ = 357.3.

13. Synthèse du dérivé 3,3-ethylenedioxy-17a-acetoxy-19-norpregna-5(10),9(ll)20 diene-20-one (9) :13. Synthesis of the derivative 3,3-ethylenedioxy-17a-acetoxy-19-norpregna-5 (10), 9 (ll) 20 diene-20-one (9):

A une solution de composé (8) (16,8g, 0,047 mol), d’éthylène glycol (14,5mL, 0,26 mol,To a solution of compound (8) (16.8g, 0.047 mol), ethylene glycol (14.5mL, 0.26 mol,

5,5 éq) et de trimethyl orthoformate (12,9mL, 0.18 mol, 2,5 éq) dans le dichloromethane (170mL) a été ajouté de l’acide para-toluène sulfonique (0.45g, 0.002 mol, 0.05éq). Après5.5 eq) and trimethyl orthoformate (12.9mL, 0.18 mol, 2.5 eq) in dichloromethane (170mL) was added para-toluene sulfonic acid (0.45g, 0.002 mol, 0.05eq). After

2h à température ambiante, le milieu réactionnel a été versé sur une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. La phase aqueuse a été extraite au dichlorométhane. Les phases organiques combinées ont été lavées avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées avec du sulfate de magnésium, filtrées puis évaporées à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu a été trituré dans de l’acétone pour conduire à 16.44g (87%) du composé (9) sous la forme d’un solide jaune.2 h at room temperature, the reaction medium was poured onto a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate. The aqueous phase was extracted with dichloromethane. The combined organic phases were washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried with magnesium sulfate, filtered and then evaporated to dryness under reduced pressure. The residue obtained was triturated in acetone to yield 16.44 g (87%) of compound (9) in the form of a yellow solid.

1H RMN (CDCB, 400MHz) : δ 0,65 (s, 3H), 1,71-2,69 (m, 14H), 1,20-1,52 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,79-3,08 (m, 2H), 4,02 (s, 4H), 5,61 (s, 1H).1H NMR (CDCB, 400MHz): δ 0.65 (s, 3H), 1.71-2.69 (m, 14H), 1.20-1.52 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.79-3.08 (m, 2H), 4.02 (s, 4H), 5.61 (s, 1H).

¹³C RMN (75MHz, CDCB) δ 15,6 ; 21,6 ; 24,6 ; 25,0 ; 26,8 ; 28,3 ; 30,4 ; 31,5 ; 31,7 ; ¹³ C NMR (75MHz, CDCB) δ 15.6; 21.6; 24.6; 25.0; 26.8; 28.3; 30.4; 31.5; 31.7;

33,6 ; 38,5 ; 41,7 ; 46,0 ; 48,2 ; 64,8 ; 64,9 ; 97,1 ; 108,4 ; 117,7 ; 126,3 ; 130,9 ; 136,5 ; 171,1 ; 204,6. LC-MS : temps de rétention : 14,29 min. [M+H]⁺ = 401,3.33.6; 38.5; 41.7; 46.0; 48.2; 64.8; 64.9; 97.1; 108.4; 117.7; 126.3; 130.9; 136.5; 171.1; 204.6. LC-MS: retention time: 14.29 min. [M + H] ⁺ = 401.3.

14. Synthèse du 3,3-ethylenedioxy-17a-acetoxy-5a,10«-epoxy—19-norpregna9(ll)ene-20-one (10):14. Synthesis of 3,3-ethylenedioxy-17a-acetoxy-5a, 10 "-epoxy — 19-norpregna9 (ll) ene-20-one (10):

A une solution de composé (9) (16,42g, 0,041 mol), d’hydrogénophosphate de sodium (0,58g, 0,004 mol, 0,1 éq) et d’hexafluoroacetone trihydrate dans du dichlorométhane (80mL) a été ajouté, goutte à goutte, du peroxyde d’hydrogène à 50% dans l’eau (4,65 mL, 0,070 mol, 1,7 éq). Le milieu réactionnel a été agité 3 heures à température ambiante avant d’être versé sur une solution aqueuse de thiosulfate de sodium à 0°C. La phase aqueuse a été extraite au dichlorométhane. Les phases organiques combinées ont été lavées à l’eau, séchées avec du sulfate de magnésium, filtrées puis évaporées à sec sous pression réduite pour conduire à 16,87g (99%) du composé (10) sous la forme d’un solide blanc en mélange époxyde a / époxyde β 80/20.To a solution of compound (9) (16.42 g, 0.041 mol), sodium hydrogen phosphate (0.58 g, 0.004 mol, 0.1 eq) and hexafluoroacetone trihydrate in dichloromethane (80 ml) was added, drop by drop, 50% hydrogen peroxide in water (4.65 mL, 0.070 mol, 1.7 eq). The reaction medium was stirred for 3 hours at room temperature before being poured onto an aqueous solution of sodium thiosulfate at 0 ° C. The aqueous phase was extracted with dichloromethane. The combined organic phases were washed with water, dried with magnesium sulfate, filtered and then evaporated to dryness under reduced pressure to give 16.87 g (99%) of compound (10) in the form of a white solid in epoxy a / epoxy β 80/20 mixture.

1H RMN (CDCB, 400MHz) : δ 0,61 (s, 3H), 1,10-1,60 (m, 2H), 1,64-2,64 (m, 14H), 2,712,98 (m, 1H), 3.80-4,02 (m, 4H), 5,81-5,89 (m, lHepoxydebeta) 5,99-6,10 (m, lHepoxyde alpha). LC-MS : temps de rétention : 12,33 min (alpha) et 12.63 (beta). [M+H]⁺ = 417,5.1H NMR (CDCB, 400MHz): δ 0.61 (s, 3H), 1.10-1.60 (m, 2H), 1.64-2.64 (m, 14H), 2,712.98 (m, 1H), 3.80-4.02 (m, 4H), 5.81-5.89 (m, 1Hepoxidebeta) 5.99-6.10 (m, 1Hepoxide alpha). LC-MS: retention time: 12.33 min (alpha) and 12.63 (beta). [M + H] ⁺ = 417.5.

Addition 1,4 sur le dérivé 173-cyanhydrineAddition 1.4 on the derivative 173-cyanhydrin

15. Synthèse du 3,3-ethylenedioxy-17p-cyano-17a-trimethylsilyloxy -5a, 10a-epoxy5 -19-norpregna-9(ll)ene-20-one (14):15. Synthesis of 3,3-ethylenedioxy-17p-cyano-17a-trimethylsilyloxy -5a, 10a-epoxy5 -19-norpregna-9 (ll) ene-20-one (14):

A une solution de composé (6) (44g, 0,11 mol), d’hydrogénophosphate de sodium (1,51g, 0,01 lmol, 0,1 éq) et d’hexafluoroacetone trihydrate (5,93 ml, 0,042 mol, 0,4 éq.) dans du dichloromethane (220 mL) a été ajouté, goutte à goutte, du peroxyde d’hydrogène à 50% dans l’eau (12,1 mL, 0,18 mol, 1,7 éq). Le milieu réactionnel a été agité 3 heures à température ambiante avant d’être versé sur une solution aqueuse de thiosulfate de sodium à 0°C. La phase aqueuse a été extraite au dichlorométhane. Les phases organiques combinées ont été lavées à l’eau, séchées avec du sulfate de magnésium, filtrées puis évaporées à sec sous pression réduite pour conduire à 45,5g (99%) du composé (14) sous la forme d’un solide blanc en mélange époxyde a / époxyde β 76/24. Une recristallisation à chaud dans 5 parts d’éther diéthylique a permis d’isoler après filtration et séchage, 10,4 g d’époxyde a pur.To a solution of compound (6) (44g, 0.11 mol), sodium hydrogen phosphate (1.51g, 0.01 lmol, 0.1 eq) and hexafluoroacetone trihydrate (5.93 ml, 0.042 mol , 0.4 eq.) In dichloromethane (220 mL) was added dropwise 50% hydrogen peroxide in water (12.1 mL, 0.18 mol, 1.7 eq) . The reaction medium was stirred for 3 hours at room temperature before being poured onto an aqueous solution of sodium thiosulfate at 0 ° C. The aqueous phase was extracted with dichloromethane. The combined organic phases were washed with water, dried with magnesium sulphate, filtered then evaporated to dryness under reduced pressure to yield 45.5 g (99%) of compound (14) in the form of a white solid as a mixture of epoxide a / epoxide β 76/24. Hot recrystallization from 5 parts of diethyl ether allowed to isolate after filtration and drying, 10.4 g of pure epoxide.

1H RMN (CDCB, 400MHz) : δ 0,21 (s, 9H), 0,89 (s, 3H), 1,14-1,58 (m, 4H), 1,64-2,12 (m, 10 H), 2,17 (d, 1H, J=17,l Hz), 2,31 (m, 1H), 2,51 (m, 2H), 3,91 (m, 4H), 6,07 (m,1H NMR (CDCB, 400MHz): δ 0.21 (s, 9H), 0.89 (s, 3H), 1.14-1.58 (m, 4H), 1.64-2.12 (m, 10 H), 2.17 (d, 1H, J = 17, l Hz), 2.31 (m, 1H), 2.51 (m, 2H), 3.91 (m, 4H), 6.07 (m,

1H).1H).

LC-MS : temps de rétention : 16,55 min (alpha) [M+H]⁺ = 430,3 ;LC-MS: retention time: 16.55 min (alpha) [M + H] ⁺ = 430.3;

Point de fusion (DSC) : 163.3 °C (Tmax : 166.4°C).Melting point (DSC): 163.3 ° C (Tmax: 166.4 ° C).

16. Synthèse du 3,3-ethylènedioxy-5a-hydroxy-17p-cyano-17a-trimethylsilyloxy lip-4-(N-Boc,N-méthylamino-phényl)-19-norpregna-9-en-20-one (15) (addition 1,4).16. Synthesis of 3,3-ethylenedioxy-5a-hydroxy-17p-cyano-17a-trimethylsilyloxy lip-4- (N-Boc, N-methylamino-phenyl) -19-norpregna-9-en-20-one (15 ) (addition 1.4).

A une solution d’époxyde (14) (3,18g, 7,4 mmol, 98 % époxyde a) et de chlorure de cuivre (I) (805 mg, 8,14 mmol, l,léq) dans 30 ml de tétrahydrofurane anhydre, refroidie à 0°C a été additionnée goutte à goutte, durant 30 min une solution de Grignard (11) à 0,6 mol/L (37mL, 22,2 mmol, 3éq). Après 3 heures à 0°C, le milieu réactionnel a été versé sur une solution aqueuse saturée de chlorure d’ammonium, refroidie à 0°C. La phase aqueuse a été extraite trois fois avec du dichlorométhane. Les phases organiques combinées ont été lavées avec une solution aqueuse saturée de chlorure d’ammonium, séchées avec du sulfate de magnésium, filtrées puis évaporées à sec sous pression réduite pour conduire à 12,5g d’une huile marron. Ce brut réactionnel a été purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : gradient Heptane/AcOEt) pour conduire à 3,2 g (69 %) de composé (15) sous la forme d’un solide amorphe blanc.To a solution of epoxide (14) (3.18 g, 7.4 mmol, 98% epoxide a) and copper chloride (I) (805 mg, 8.14 mmol, l, lq) in 30 ml of tetrahydrofuran anhydrous, cooled to 0 ° C. was added dropwise, for 30 min, a Grignard solution (11) at 0.6 mol / L (37mL, 22.2 mmol, 3 eq). After 3 hours at 0 ° C., the reaction medium was poured onto a saturated aqueous solution of ammonium chloride, cooled to 0 ° C. The aqueous phase was extracted three times with dichloromethane. The combined organic phases were washed with a saturated aqueous solution of ammonium chloride, dried with magnesium sulfate, filtered and then evaporated to dryness under reduced pressure to yield 12.5 g of a brown oil. This crude reaction product was purified by chromatography on silica gel (eluent: Heptane / AcOEt gradient) to yield 3.2 g (69%) of compound (15) in the form of a white amorphous solid.

1H RMN (CDC13, 400MHz) : δ 0,19 (s, 3H), 0,47 (s, 3H), 1,14-1,47 (m, 4H), 1,37 (s, 9H),1H NMR (CDC13, 400MHz): δ 0.19 (s, 3H), 0.47 (s, 3H), 1.14-1.47 (m, 4H), 1.37 (s, 9H),

1,47-2,16 (m, 10 H), 2,19-2,46 (m, 4H), 3,18 (s, 3H), 3,82-4,02 (m, 4H), 4,30 (d, 1H, J=6,7 Hz), 4,40 (s, 1H), 7,06 (d, 2H, J=8,6 Hz), 7,12 (d, 2H, J=8,6 Hz).1.47-2.16 (m, 10H), 2.19-2.46 (m, 4H), 3.18 (s, 3H), 3.82-4.02 (m, 4H), 4 , 30 (d, 1H, J = 6.7 Hz), 4.40 (s, 1H), 7.06 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.12 (d, 2H, J = 8.6 Hz).

¹³C RMN (CDC13, 75,5 MHz) : δ 0,0 ; 15,7 ; 21,5 ; 22,2 ; 23,5 ; 23,6 ; 27,2 ; 28,5 ; 33,8 ; ¹³ C NMR (CDC13, 75.5 MHz): δ 0.0; 15.7; 21.5; 22.2; 23.5; 23.6; 27.2; 28.5; 33.8;

34,6 ; 36,1 ; 37,2 ; 37,3 ; 46,2 ; 46,3 ; 48,8 ; 62,9 ; 63,5 ; 68,9 ; 77,7 ; 48,9 ; 107,5 ; 114,2 ; 119,7 ; 124,3 ; 126,1 ; 132,2 ; 133,7 ; 140,2 ; 142,6 ; 153,8.34.6; 36.1; 37.2; 37.3; 46.2; 46.3; 48.8; 62.9; 63.5; 68.9; 77.7; 48.9; 107.5; 114.2; 119.7; 124.3; 126.1; 132.2; 133.7; 140.2; 142.6; 153.8.

LC-MS : temps de rétention : 17,379 min [M+H]⁺ = 619,3 (perte OH).LC-MS: retention time: 17.379 min [M + H] ⁺ = 619.3 (OH loss).

Claims (16)

REVENDICATIONS 1. Méthode de préparation du composé CDB-3877 de formule (I) (Π) dans laquelle :1. Method for preparing the CDB-3877 compound of formula (I) (Π) in which: n est 1 ou 2, de préférence t,n is 1 or 2, preferably t, Ri est un groupe protecteur carbamate,Ri is a carbamate protecting group, R2 est choisi parmi le groupe constitué par par -CN,-C=O-CH3 etR2 is chosen from the group consisting of -CN, -C = O-CH3 and R3 est choisi parmi le groupe constitué par -OH, -O-C(=O)-CH3 et -O-Gp avec Gp un groupe protecteur de la fonction hydroxyle, par réaction du composé de formule (Ilia) (Ilia) avec un réactif de Grignard de formule (Illb) (Illb) dans lequel X est un halogène de préférence I ou Br.R3 is chosen from the group consisting of -OH, -OC (= O) -CH3 and -O-Gp with Gp a group protecting the hydroxyl function, by reaction of the compound of formula (Ilia) (Ilia) with a reagent of Snack of formula (Illb) (Illb) in which X is a halogen, preferably I or Br. 2. Méthode de préparation du composé CDB-3877 selon l’une quelconque des revendications précédentes dans laquelle2. Method for preparing the compound CDB-3877 according to any one of the preceding claims, in which R2 est -CN et R3 est -O-Gp ou - R₂ est -C(=O)-CH₃ et R₃ est -O-C(=O)-CH₃ R2 is -CN and R3 is -O-Gp or - R ₂ is -C (= O) -CH ₃ and R ₃ is -OC (= O) -CH ₃ 3. Méthode de préparation du composé CDB-3877 dans laquelle le groupe protecteur Ri est un groupe protecteur carbamate clivable en milieu acide.3. Method for preparing the compound CDB-3877 in which the protective group R 1 is a carbamate protective group cleavable in an acid medium. 4. Méthode de préparation du composé CDB-3877 dans laquelle le groupe protecteur Ri4. Method for preparing the compound CDB-3877 in which the protective group Ri O est un groupe carbamate de formule ?O is a carbamate group of formula? (A) dans laquelle le groupe R représente :(A) in which the group R represents: - un groupe alkyle en C1-C20, linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un ou plusieurs halogènes et/ou par un aryle ou un bi-aryle, éventuellement substitué,a linear or branched C1-C20 alkyl group, optionally substituted by one or more halogens and / or by an aryl or a bi-aryl, optionally substituted, - un groupe alcényle en C2-C20, linéaire ou ramifié, ou- a linear or branched C2-C20 alkenyl group, or - un substituant polycyclique aromatique tel que le fluorène.- an aromatic polycyclic substituent such as fluorene. 5. Méthode de préparation du composé CDB-3877 dans laquelle le groupe protecteur Ri est choisi parmi les groupes Boc, Troc et alloc.5. Method for preparing the compound CDB-3877 in which the protective group Ri is chosen from the groups Boc, Troc and alloc. 6. Méthode de préparation du composé CDB-3877 selon l’une quelconque des revendications précédentes dans laquelle Ri est le groupe Boc.6. Method for preparing the compound CDB-3877 according to any one of the preceding claims, in which Ri is the group Boc. 7. Méthode de préparation du composé CDB-3877 selon l’une quelconque des revendications précédentes dans laquelle le réactif de Grignard (Illb) est préparé par addition lente, de préférence au goutte à goutte, de la 4-halogéno-N-méthylaniline protégée correspondante, dans un milieu réactionnel comprenant du magnésium, dans un solvant aprotique, sous reflux.7. Method for preparing the CDB-3877 compound according to any one of the preceding claims, in which the Grignard reagent (IIIb) is prepared by slow addition, preferably drop by drop, of protected 4-halo-N-methylaniline corresponding, in a reaction medium comprising magnesium, in an aprotic solvent, under reflux. 8. Méthode de préparation du composé CDB-3877 selon l’une quelconque des revendications précédentes dans laquelle l’époxyde (Ilia) est un mélange d’épimères oc/β enrichi en épimère oc.8. Method for preparing the compound CDB-3877 according to any one of the preceding claims, in which the epoxide (Ilia) is a mixture of oc / β epimers enriched in oc epimer. 55 9. Méthode de préparation du composé CDB-3877 selon l’une quelconque des revendications précédentes dans laquelle la préparation du composé (II) est réalisée par addition lente du réactif de Grignard (Illb), de préférence au goutte à goutte dans un milieu réactionnel comprenant l’époxyde (Ilia) et un sel de cuivre (I) dans un solvant aprotique, à basse température, de préférence aux environs de 0°C.9. Method for preparing the compound CDB-3877 according to any one of the preceding claims, in which the preparation of the compound (II) is carried out by slow addition of the Grignard reagent (Illb), preferably dropwise in a reaction medium. comprising the epoxide (Ilia) and a copper salt (I) in an aprotic solvent, at low temperature, preferably around 0 ° C. .0.0 10. Méthode de préparation du composé CDB-3877 selon l’une quelconque des revendications précédentes, qui comprend en outre l’une ou plusieurs des étapes suivantes :10. Method for preparing the compound CDB-3877 according to any one of the preceding claims, which further comprises one or more of the following steps: L’introduction éventuelle des groupes -C(=O)-CH₃ et -O-C(=O)-CH₃ en position 17 du composé (II),The optional introduction of the groups -C (= O) -CH ₃ and -OC (= O) -CH ₃ in position 17 of the compound (II), La déprotection de la fonction aniline et de la fonction cétone en position 3 du 20 composé (II), etDeprotection of the aniline function and of the ketone function in position 3 of the compound (II), and La déshydratation de l’hydroxyle en position 5 du composé (II).Dehydration of the hydroxyl in position 5 of the compound (II). 11. Méthode selon l’une quelconque des revendications précédentes dans laquelle l’époxyde de formule (Ilia) est le composé de formule :11. Method according to any one of the preceding claims, in which the epoxide of formula (Ilia) is the compound of formula: époxydation du composécompound epoxidation 5 (IVa) par le peroxyde d’hydrogène en présence d’une cétone halogénée.5 (IVa) with hydrogen peroxide in the presence of a halogenated ketone. 13. Méthode selon l’une quelconque des revendications 11 et 12, caractérisée en ce que le groupe protecteur Ri est le groupe Boc, le composé de formule (II) est ^{11 11} ~ et la méthode comprend la déprotection de la fonction aniline et de la cétone en position 3 ainsi que la déshydratation de la fonction hydroxyle en position 5 du composé de formule (II), en milieu acide, de préférence simultanément, de manière à obtenir le composé CDB-3877.13. Method according to any one of claims 11 and 12, characterized in that the protective group Ri is the Boc group, the compound of formula (II) is ^{11 11} ~ and the method comprises deprotection of the aniline function and the ketone in position 3 as well as the dehydration of the hydroxyl function in position 5 of the compound of formula (II), in an acid medium, preferably simultaneously, so as to obtain the compound CDB-3877. 1515 14. Méthode selon l’une quelconque des revendications précédentes comprenant la purification du composé CDB-3877 par recristallisation.14. Method according to any one of the preceding claims, comprising the purification of the compound CDB-3877 by recrystallization. 15. Intermédiaire de synthèse du composé CDB-3877 de formule (II) la revendication 1.15. Intermediate for the synthesis of the CDB-3877 compound of formula (II) of claim 1. (Π) dans laquelle n, Ri, R2 et R3 sont tels que définis dans(Π) in which n, Ri, R2 and R3 are as defined in 55 16. Intermédiaire de synthèse selon la revendication 15, ledit intermédiaire étant de formule (Ha) :16. Synthetic intermediate according to claim 15, said intermediate being of formula (Ha): (Ha) dans laquelle Ri est le groupe Boc et n est 1 ou 2.(Ha) in which Ri is the group Boc and n is 1 or 2.