FR3015286A1 - NANOPARTICLES COMPRISING A DIBLOC HA-PLA COPOLYMER - Google Patents

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Abstract

La présente invention concerne des nanoparticules ayant un diamètre hydrodynamique moyen inférieur ou égal à 150 nm, comprenant: - au moins un agent cytotoxique, en une teneur totale supérieure ou égale à 1 % en poids par rapport au poids total des nanoparticules, et - au moins un copolymère dibloc comprenant un bloc acide hyaluronique et un bloc acide polylactique, ces blocs étant liés de manière covalente, éventuellement par l'intermédiaire d'un espaceur, la teneur totale en copolymère dibloc étant supérieure ou égale à 40 % en poids par rapport au poids total des nanoparticules. L'invention concerne également un procédé de préparation de telles nanoparticules, et des compositions pharmaceutiques les comprenant. Ces compositions sont utiles notamment dans le traitement du cancer.The present invention relates to nanoparticles having an average hydrodynamic diameter of less than or equal to 150 nm, comprising: at least one cytotoxic agent, in a total content greater than or equal to 1% by weight relative to the total weight of the nanoparticles, and minus a diblock copolymer comprising a hyaluronic acid block and a polylactic acid block, these blocks being covalently bound, optionally via a spacer, the total content of diblock copolymer being greater than or equal to 40% by weight relative to to the total weight of the nanoparticles. The invention also relates to a process for preparing such nanoparticles, and pharmaceutical compositions comprising them. These compositions are particularly useful in the treatment of cancer.

Description

NANOPARTICULES COMPRENANT UN COPOLYMERE DIBLOC HA-PLA [0001] La présente invention concerne le domaine des nanoparticules chargées en agents cytotoxiques. Plus particulièrement, l'invention vise des nanoparticules comprenant un copolymère dibloc acide hyaluronique (HA) et acide polylactique (PLA) et au moins un agent cytotoxique, ainsi qu'une composition les comprenant. L'invention vise encore un procédé de préparation de telles nanoparticules. Les nanoparticules et les compositions les comprenant étant en particulier destinées à être utilisée en tant que médicament, notamment dans le traitement du cancer. Les systèmes permettant la délivrance de certains principes actifs à un patient ou de contrôler la libération de principes actifs sont depuis longtemps reconnus comme étant d'une grande utilité. Par exemple, la doxorubicine, agent cytotoxique employé dans le traitement de nombreux cancers, est connue pour présenter une grande toxicité cardiaque. Or, des formes liposomales de cette molécule (Doxil®, Janssen Products LP ou Myocet®, Cephalon) ont été approuvées pour le traitement de nombreux cancers car ces nanoparticules permettent de réduire cette toxicité cardiaque. Il reste néanmoins un réel besoin d'améliorer encore le profil de sécurité des agents cytotoxiques et aussi d'augmenter leur efficacité, en particulier en ciblant plus efficacement les cellules cancéreuses. [0002] A ce sujet, la demande W02013/044219 décrit des nanoparticules PEG-PLA présentant un diamètre hydrodynamique de 60 à 130 nm, et comprenant un agent chemothérapeutique et de 10 à 97 % en poids d'un copolymère dibloc PEG-PLA, ledit bloc PLA ayant un Mn allant de 15 à 20 kDa et ledit bloc PEG un Mn allant de 4 à 6 kDa. [0003] Les nanoparticules décrites dans les documents ci-dessus peuvent se révéler insatisfaisants en termes de taux d'incorporation de l'agent cytotoxique, d'efficacité d'incorporation de l'agent cytotoxique, d'effet « burst » (vitesse initiale de libération du principe actif), de stabilité dans les fluides biologiques, de ciblage de cibles spécifique, de taille, de capacité de relargage du principe actif, notamment dans le temps, de stabilité, de concentration micellaire critique, et/ou d'efficacité de délivrance intracellulaire. [0004] Par ailleurs, les procédés décrits peuvent également se révéler insatisfaisants, notamment en termes d'efficacité d'incorporation, de reproductibilité, de taille des nanoparticules formées, de stabilité des nanoparticules ou encore pas assez adaptés à la préparation à l'échelle industrielle de telles nanoparticules. [0005] La présente invention vise donc à résoudre en tout ou partie les problèmes évoqués ci-dessus, et notamment à fournir une solution permettant d'obtenir des nanoparticules présentant un taux d'incorporation d'agent cytotoxique amélioré, un effet « burst » minimum (c'est-à-dire, une libération prolongée progressive des agents cytotoxiques au cours du temps, sans « pic » de libération), un excellent ciblage des cellules tumorales, une petite taille et/ou une taille bien définie, un relargage du principe actif amélioré, notamment dans le temps, et/ou une meilleure stabilité. [0006] L'invention vise également à proposer un procédé adapté à la préparation à l'échelle industrielle de telles nanoparticules, particulièrement satisfaisant en termes de reproductibilité, de taille des nanoparticules formées, de stabilité des nanoparticules, et/ou permettant d'obtenir une bonne efficacité d'incorporation des agents cytotoxiques au sein des nanoparticules. [0007] Selon un premier aspect, la présente invention a pour objet des nanoparticules ayant un diamètre hydrodynamique moyen inférieur ou égal à 150 nm, comprenant: au moins un agent cytotoxique, la teneur totale en agent cytotoxique étant supérieure ou égale à 1 % en poids par rapport au poids total des nanoparticules, au moins un copolymère dibloc comprenant un bloc acide hyaluronique et un bloc acide polylactique, ces blocs étant liés de manière covalente, éventuellement par l'intermédiaire d'un espaceur, la teneur totale en copolymère dibloc étant supérieure ou égale à 40 % en poids par rapport au poids total des nanoparticules. [0008] Par « agent cytotoxique », on entend également les agents anti- néoplasiques. [0009] Selon un mode de réalisation avantageux, les nanoparticules selon l'invention peuvent comprendre en outre au moins un polyester et/ou un polyaminoacide, en une teneur totale pouvant aller de 1 à 50 % en poids par rapport au poids total des nanoparticules. Le polyester peut être choisi parmi les acides polylactique ou PLA, les polycaprolactones ou PCL, les poly(triméthylène carbonate) ou PTMC, ou leurs copolymères, statistiques ou en blocs. [00010] Selon un mode de réalisation avantageux, les nanoparticules selon l'invention peuvent comprendre en outre un adjuvant hydrophobe, en une teneur pouvant aller de 0,1 à 20 % en poids par rapport au poids total des nanoparticules. [00011] Selon un autre de ses aspects, l'invention a pour objet une poudre de nanoparticules telles que définies dans la présente description comprenant une teneur en eau inférieure ou égale à 5 % en poids par rapport au poids total de la poudre. [00012] Selon encore un autre aspect, l'invention a pour objet une composition pharmaceutique comprenant des nanoparticules. [00013] Selon un autre de ses aspects, l'invention a encore pour objet une méthode de traitement thérapeutique comprenant l'administration de nanoparticules ou d'une composition pharmaceutique selon l'invention. [00014] Les différents modes de réalisation de 1"invention seront plus particulièrement exposés dans le description et les exemples qui suivent. En particulier, la Figure I présente l'analyse RMN-DOSY (DMSO-d6, 298 K, 500 Mhz) du composé Al décrit dans l'exemple 4 ci-après. COPOLYMERE DIBLOC ACIDE HYALURONIQUE - ACIDE POLYLACTIQUE [00015] Dans le cadre de la présente invention, on peut employer tout copolymère dibloc comprenant un bloc acide hyaluronique (HA) et un bloc acide polylactique (PLA) dans lequel le bloc HA est lié de manière covalente au bloc PLA, éventuellement via un espaceur. Ce copolymère peut encore être appelé « copolymère dibloc HA-PLA ». [00016] Tout particulièrement le bloc HA et le bloc PLA du copolymère dibloc HA- PLA sont liés de manière covalente via leurs extrémités terminales, éventuellement par l'intermédiaire d'un espaceur. [00017] Comme copolymères dibloc HA-PLA, peuvent être avantageusement employés ceux répondant à la Formule I suivante : HA-Cy-(A-Spaceri)a-L-(Spacer2-B)b-(COCH(CH3)0)-PLA Formule I dans laquelle - HA représente un bloc acide hyaluronique, - PLA représente un bloc acide polylactique, - Cy représente : - un cycle ouvert : l'acide D-glucuronique ouvert et/ou la D-N-acétyl glucosamine ouverte, ou - un cycle fermé : l'acide D-glucuronique fermé et/ou la D-N-acétyl glucosamine fermée, tels que respectivement représentés ci-après : HOOC *-0 HOHC HO *-0 OH X-* K NHAc HOOC *-0 HOHC HO *-0 0 \ X-* K NHAc - X représente CH2 ou CO quand Cy représente un cycle ouvert et CH quand Cy représente un cycle fermé, - A représente O ou NR, avec R=H ou alkyle linéaire ou branché en Cl à C6 - Spaceri et Spacer2 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un radical comprenant de 1 à 16 atomes de carbone, ledit radical peut être linéaire, ramifié ou cyclique, et saturé ou insaturé, en particulier le radical comprend : - au moins un hétéroatome, en particulier choisi parmi O, N et S, éventuellement compris dans la chaîne du Spaceri et/ou du Spacer2, - au moins un cycle carboné, notamment aromatique, et/ou - au moins un hétérocycle, notamment comprenant un hétéroatome choisi parmi O, N et S, - B représente O ou NR", avec R"=1-1 ou alkyle linéaire ou branché en Cl à C6, - L représente O, NR', avec R'=H ou alkyle linéaire ou branché en Cl à C6, amide, ester, carbamate, urée, triazole, thiolmaléimide, S-S, SCH2-CH2 ou SCH=CH, et - a=0 ou 1 et b=0 ou 1. [00018] Tout particulièrement lorsque L=NR', alors a+b=1. [00019] Avantageusement, le copolymère dibloc HA-PLA répond à la Formule I dans laquelle a+b=1 ou 2. [00020] Selon un mode de réalisation le copolymère dibloc HA-PLA répond à la Formule I dans laquelle i) lorsque L=NR', a=1, A représente NR et b=1 alors B est différent de NR", et ii) lorsque L=NR', b=1, B représente NR" et a=1 alors A est différent de NR. [00021] Le copolymère dibloc HA-PLA comprend donc une partie acide hyaluronique, ou HA. L'acide hyaluronique est un polymère comportant comme motif de répétition un disaccharide composé d'une unité acide D-glucuronique et d'une unité D-N-acétylglucosamine, liés entre eux par des liaisons glycosidiques alternées : D-Nacétylglucosamine béta-1,4 acide D-glucuronique et acide D-glucuronique béta-1,3 DN-acétylglucosamine. Le motif Cy de la Formule I provient d'un acide D-glucuronique et/ou d'une D-N-acétylglucosamine constituant l'extrémité réductrice de l'acide hyaluronique. Le motif Cy provenant d'un acide D-glucuronique est lié à une unité DN-acétylglucosamine portée par le HA par une liaison glycosidique béta-1,4, tandis que le motif Cy provenant d'une unité D-N-acétylglucosamine est lié à une unité acide Dglucuronique portée par le HA par une liaison glycosidique béta-1,3. [00022] Selon un mode de réalisation, l'acide hyaluronique est d'origine naturelle. [00023] Selon un mode de réalisation, l'acide hyaluronique est synthétique. Il peut par exemple être produit par fermentation microbienne. L'acide hyaluronique peut aussi être issu de la dégradation d'un acide hyaluronique de plus haut poids moléculaire d'origine naturelle ou synthétique. Cette dégradation peut être chimique et/ou enzymatique. La dégradation chimique peut consister par exemple en une hydrolyse acide et/ou une utilisation de peroxyde d'hydrogène. La dégradation enzymatique peut consister en l'utilisation d'enzyme d'origine bactérienne et/ou mammifère. [00024] Le bloc HA peut présenter une masse molaire moyenne en nombre, Mn, allant de 2 à 500 kg/mol, notamment de 2 à 400 kg/mol, en particulier de 2 à 300, voire de 2 à 200 kg/mol kg/mol. La masse molaire moyenne en nombre du HA, Mn, est estimée par RMN 11-I selon le protocole présenté dans l'exemple 3. [00025] Tout particulièrement le bloc HA présente un indice de dispersité (D), correspondant au ratio entre la masse molaire moyenne en poids (Mw) et la masse molaire moyenne en nombre (Mn), allant de 1,1 à 4, notamment de 1,1 à 3, en particulier de 1,1 à 2,5. Cet indice de dispersité peut être déterminée par chromatographie d'exclusion stérique. [00026] En particulier, le bloc HA est dépourvu de groupements autres que ceux qu'il porte à l'état natif, c'est-à-dire que les monosaccharides qu'il comprend, hormi le motif à l'extrémité réductrice, sont l'acide D-glucuronique et la D-N-acétyl glucosamine. [00027] L'acide polylactique peut être obtenu par polycondensation de l'acide lactique. En particulier, l'acide polylactique obtenu par polycondensation porte une fonction acide carboxylique à une de ses extrémités. L'acide polylactique peut aussi être obtenu par polymérisation par ouverture de cycle (ROP, « Ring Opening Polymerization») du lactide. La polymérisation par ouverture de cycle peut être effectuée directement à partir du lactide ou à partir de lactide provenant d'une première étape de polymérisation de l'acide lactique conduisant à un PLA prépolymère suivie d'une étape de dépolymérisation du prépolymère. [00028] Dans un mode préféré, le PLA est obtenu directement par polymérisation par ouverture de cycle du lactide. Le PLA peut être obtenu par polymérisation de l'isomère (S,S), de l'isomère (R,R) ou de l'isomère méso du lactide, seuls ou en mélange. Le PLA peut être obtenu par polymérisation du rac-lactide qui est un mélange équimolaire des isomères (R,R) et (S,S) du lactide. Dans un mode préféré, le PLA est obtenu par polymérisation du rac-lactide. [00029] Dans un mode préféré, le PLA est obtenu directement par polymérisation du lactide en utilisant un précurseur de (Spacer2-B) ou un précurseur du (A-Spaceri) (b=0) portant une fonction alcool à une de ses extrémités. [00030] Le bloc acide polylactique peut présenter une masse molaire moyenne en nombre, Mn, allant de 3 à 200 kg/mol, notamment de 3 à 150 kg/mol, en particulier de 3 à 100 kg/mol. La masse moléculaire moyenne en nombre, Mn, du PLA est estimée par RMN 11-I par comparaison de l'intégration des signaux du boût de chaine du PLA à l'intégration des signaux du motif répété. [00031] A noter que d'une manière générale, dans le cadre de la présente invention, lorsque la masse moléculaire moyenne en nombre, Mn, des diffrents blocs, ne peut être déterminée par RMN, elle est alors mesurée par chromatographie d'exclusion stérique ou SEC. [00032] Tout particulièrement le bloc PLA présente un indice de dispersité allant de 1,02 à 3, en particulier allant de 1,02 à 2,5, notamment allant de 1,02 à 2, voire allant de 1,02 à 1,6. [00033] Le bloc PLA peut présenter un indice de dispersité particulièrement bas lorsqu'il est produit directement par polymérisation par ouverture de cycle du lactide. Il peut alors présenter un indice de dispersité allant de 1,02 à 1,3. Ledit indice de dispersité peut être déterminé par chromatographie d'exclusion stérique. [00034] Le Spaceri et le Spacer2 peuvent représenter, indépendamment l'un de l'autre : - un radical alkylène en C2-C16, notamment en C2, C4, C6 ou C8, notamment linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé, - un polyoxyalkylène de type CH2CH2(OCH2CH2)m, avec m étant un nombre entier allant de 1 à 6, ou CH2CHCH3(OCH2CHCI-13)n, avec n étant un nombre entier allant de 1 à 4, ou - une chaîne carbonée comprenant au moins un cycle aromatique. [00035] Tout particulièrement, quand le radical du Spaceri ou du Spacer2 comprend au moins 2 atomes de carbone, il présente un atome de carbone à chacune de ces extrémités. [00036] Ledit radical alkylène peut comprendre au moins un hétéroatome, en particulier choisi parmi O, N et S, ledit hétéroatome peut être porté sur la chaîne, par exemple pour former une fonction alcool, amine, ou thiol, ou encore ledit hétéroatome peut être compris dans la chaîne du Spaceri et/ou du Spacer2. [00037] Selon un mode de réalisation le copolymère dibloc HA-PLA répond à la Formule II suivante : HA-Cy-(A-Spaceri)-L-(COCH(CH3)0)-PLA Formule II dans laquelle L représente NR' ou O et A représente NR ou O, et HA, Cy, Spaceri et PLA sont tels que définis en Formule I. [00038] Selon un mode de réalisation plus particulier le copolymère dibloc HA-PLA répond à la Formule III suivante : HA-Cy-(NR-Spaceri)-NR'-(COCH(CH3)0)-PLA Formule III dans laquelle HA, Cy, R, Spaceri, R' et PLA sont tels que définis en Formule I. En particulier Cy représente un cycle ouvert. [00039] Selon un mode de réalisation plus particulier le copolymère dibloc HA-PLA répond à la Formule IV suivante : HA-Cy-(0-Spaceri)-NR'-(COCH(CH3)0)-PLA Formule IV dans laquelle HA, Cy, Spaceri, R' et PLA sont tels que définis en Formule I. [00040] Selon un mode de réalisation plus particulier le copolymère dibloc HA-PLA répond à la Formule V suivante : HA-Cy-(NR-Spaceri)-0-(COCH(CH3)0)-PLA Formule V dans laquelle HA, Cy, R, Spaceri et PLA sont tels que définis en Formule I. [00041] Selon un mode de réalisation plus particulier le copolymère dibloc HA-PLA répond à la Formule VI suivante : HA-Cy-(O-Spaceri)-0-(COCH(CH3)0)-PLA Formule VI dans laquelle HA, Cy, Spaceri et PLA sont tels que définis en Formule I. [00042] Selon un mode de réalisation le copolymère dibloc HA-PLA répond à la Formule VII suivante : HA-Cy (Spacer2-B)-(COCH(CH3)0)-PLA Formule VII dans laquelle Cy est un cycle fermé, X = CH et HA, Spacer2, B et PLA sont tels que définis en Formule I. [00043] Selon un mode de réalisation le copolymère dibloc HA-PLA répond à la Formule VIII ou à la Formule IX suivantes : Formule IX dans lesquelles Cy représente un cycle fermé et X=CH ou Cy représente un cycle ouvert et X=CH2 ou CO, et HA, A, Spaceri, Spacer2, B et PLA sont tels que définis en Formule I. En particulier A représente NR ou O et B représente O. [00044] Selon un mode de réalisation plus particulier le copolymère dibloc HA-PLA répond à la Formule X ou à la Formule XI suivantes : HA-Cy-(A-Spaceri) (Spacer2-B)-(COCH(CH3)0)-PLA HA-Cy-(A-Spaceri) Formule VIII N=N \ N (Spacer2-B)-(COCH(CH3)0)-PLA HA-Cy-(A-Spaceri) (Spacer2-0)-(COCH(CH3)0)-PLA Formule X HA-Cy-(A-Spacer, ) (Spacer2-0)-(COCH(CH3)0)-PLA Formule XI dans lesquelles Cy représente un cycle ouvert, X=CH2, A représente NR ou O, et HA, Spaceri, Spacer2, et PLA sont tels que définis en Formule I. En particulier A représente NR. [00045] Selon un mode de réalisation plus particulier le copolymère dibloc HA-PLA répond à la Formule X ou à la Formule XI suivantes : HA-Cy-(A-Spaceri) (Spacer2-0)-(COCH(CH3)0)-PLA Formule X HA-Cy-(A-Spaceri) (Spacer2-0)-(COCH(CH3)0)-PLA Formule XI dans lesquelles Cy représente un cycle ouvert, X=CO, A représente NR ou O, et HA, Spaceri, Spacer2, et PLA sont tels que définis en Formule I. En particulier A représente NR. [00046] Selon un mode de réalisation plus particulier le copolymère dibloc HA-PLA répond aux Formule X ou à la Formule XI suivantes : HA-Cy-(A-Spaceri) (Spacer2-0)-(COCH(CH3)0)-PLA Formule X N=N Ni HA-Cy-(A-Spaceri) (Spacer2-0)-(COCH(CH3)0)-PLA Formule XI dans lesquelles Cy représente un cycle fermé, X=CH et A représente NR ou O, et HA, Spaceri, Spacer2, et PLA sont tels que définis en Formule I. [00047] Selon un mode de réalisation le copolymère dibloc HA-PLA répond à une des Formules XII, XIII, XIV et XV suivantes : HA-Cy-(A-Spaceri)/5 (Spacer2-B)-(COCH(CH3)0)-PLA Formule XII HA-Cy-(A-Spaceri) 5 (Spacer2-B)-(COCH(CH3)0)-PLA Formule XIII HA-Cy-(A-Spaceri)/ 5 -I'i- (Spacer2-B)-(COC H (CH3)0)-PLA Formule XIV HA-Cy-(A-Spaceri) 5 (Spacer2-B)-(COCH(CH3)0)-PLA Formule XV dans lesquelles HA, Cy, A, Spaceri, Spacer2, B et PLA sont tels que définis en Formule I. [00048] Selon un mode de réalisation le copolymère dibloc HA-PLA répond à la Formule XVI ou à la Formule XVII suivantes : o N-(Spacer2-B)-(COCH(CH3)0)-PLA HA-Cy-(A-Spaceri)-S 0 Formule XVI Formule XVII dans lesquelles HA, Cy, A, Spaceri, Spacer2, B et PLA sont tels que définis en Formule I. [00049] Selon un mode de réalisation le copolymère dibloc HA-PLA répond à la Formule XVIII ou à la Formule XIX suivantes : 0 HA-Cy-(A-Spaceri)-SYn-(Spacer2-B)-(COCH(CH3)0)-PLA Formule XVIII 0 HA-Cy-(A-Spaceri)-YnS-(Spacer2-B)-(COCH(CH3)0)-PLA Formule XIX dans lesquelles Y représente O ou NH, et n=0 ou 1, et HA, Cy, A, Spaceri, Spacer2, B et PLA sont tels que définis en Formule I. [00050] Selon un mode de réalisation le copolymère dibloc HA-PLA répond à la Formule XX ou à la Formule XXI suivantes : O HA-Cy-(A-Spaceri)-N(Spacer2-B)-(COCH(CH3)0)-PLA H Formule XX O HA-Cy-(A-Spaceri) Ni-(Spacer2-B)-(COCH(CH3)0)-PLA Formule XXI dans lesquelles HA, Cy, A, Spaceri, Spacer2, B et PLA sont tels que définis en Formule I. [00051] Selon un mode de réalisation le copolymère dibloc HA-PLA répond à la Formule XXII ou à la Formule XXIII suivante : HA-Cy-(A-Spaceri)-N -(Spacer2-B)-(COCH(CH3)0)-PLA 0 HA-Cy-(A-Spaceri) -(:) (Spacer2-B)-(COCH(CH3)0)-PLA Formule XXII o HA-Cy-(A-Spaceri) 0-(Spacer2-B)-(COCH(CH3)0)-PLA Formule XXIII dans lesquelles HA, Cy, A, Spaceri, Spacer2, B et PLA sont tels que définis en Formule I. [00052] Selon un mode de réalisation le copolymère dibloc HA-PLA répond à la Formule XXIV ou à la Formule XV suivantes 0 HA-Cy-(A-Spaceri)-011-(Spacer2-B)-(COCH(CH3)0)-PLA Formule XXIV 0 HA-Cy-(A-Spaceri) -N 0-(Spacer2-B)-(COCH(CH3)0)-PLA H Formule XXV dans lesquelles HA, Cy, A, Spaceri, Spacer2, B et PLA sont tels que définis en Formule I. [00053] Selon un mode de réalisation le copolymère dibloc HA-PLA répond à la Formule XXVI suivante : 0 HA-Cy-(A-Spaceri)-N N-(Spacer2-B)-(COCH(CH3)0)-PLA H H Formule XXVI dans lesquelles HA, Cy, A, Spaceri, Spacer2, B et PLA sont tels que définis en Formule I. [00054] Tout particulièrement le copolymère dibloc HA-PLA répond à la Formule XXVII suivante : HA-Cy-(NR-Spaceri)-L-(Spacer2-0)-(COCH(CH3)0)-PLA Formule XXVII dans laquelle HA, Cy, Spaceri, Spacer2, et PLA sont tels que définis en Formule I. [00055] Selon un mode de réalisation plus particulier, le copolymère dibloc HA-PLA répond à la Formule XXVIII suivante: HA-Cy-(A-Spaceri)-S-S-(Spacer2-B)-(COCH(CH3)0)-PLA Formule XXVIII dans laquelle HA, Cy, A, Spaceri, Spacer2, B et PLA sont tels que définis en Formule I. PROCEDES DE SYNTHESE DES HAbPLA [00056] Les copolymères blocs HA-PLA sont obtenus par couplage entre un bloc acide hyaluronique et un bloc acide polylactique. Le couplage entre les deux blocs peut être effectué par un procédé chimique et/ou un procédé enzymatique. [00057] Le couplage du bloc acide polylactique sur l'acide hyaluronique peut être effectué par une réaction directe entre une fonction réactive portée par une extrémité de la chaine d'acide polylactique et le bout de chaine réducteur naturel de l'acide hyaluronique. La fonction réactive portée par une extrémité de la chaine d'acide polylactique peut provenir de l'initiateur utilisé pour la polymerisation du lactide ou d'une étape de fonctionnalisation post-polymerisation d'une des extrémités de la chaine d'acide polylactique. [00058] Ce mode de réalisation peut conduire à un copolymère de Formule I dans laquelle a=b=0 et L représente O ou NR', ou à un copolymère de Formule II, Formule III, Formule IV ou Formule V. [00059] Le couplage du bloc acide polylactique sur l'acide hyaluronique peut être effectué par une réaction entre une fonction réactive portée par une extrémité de la chaine d'acide polylactique et une fonction réactive portée par le bout de chaine réducteur de l'acide hyaluronique. Cette fonction réactive portée par le bout de chaine réducteur de l'acide hyaluronique peut être issue d'une réaction d'amination réductrice ou d'une séquence impliquant successivement une réaction d'oxydation, lactonisation et ouverture de cycle sur le bout de chaine réducteur de l'acide hyaluronique. Ainsi, le copolymère dibloc HA-PLA peut être obtenu par réaction de couplage entre une extrémité d'un bloc acide polylactique et une extrémité d'un bloc acide hyaluronique, le bloc acide hyaluronique ayant subi une modification chimique à son extrémité réductrice. La fonction réactive introduite sur l'extrémité réductrice du bloc acide hyaluronique réagit avec une fonction réactive portée par une extrémité de la chaine d'acide polylactique, cette fonction réactive pouvant provenir de l'initiateur utilisé pour la polymérisation directe du lactide ou provenir d'une étape de fonctionnalisation post-polymerisation d'une des extrémités de la chaine d'acide polylactique. [00060] Ce mode de réalisation peut conduire à un copolymère de Formule I dans laquelle a=1, b=0, Cy est un cycle ouvert, X représente CH2 ou CO, A représente NR, et L représente NR' ou O, en particulier NR'. En particulier, ce mode de réalisation peut conduire à un copolymère répondant à une des Formule VI à XXVIII. [00061] Le procédé d'obtention du copolymère dibloc HA-PLA peut comprendre la formation d'un lien chimique entre un bloc acide polylactique et un bloc acide hyaluronique. [00062] Le lien chimique peut consister en une liaison choisie parmi les liaisons ester, amide, carbamate et urée entre les deux blocs. En particulier, une liaison amide entre les deux blocs peut être obtenue par réaction entre un bloc acide hyaluronique portant une fonction amine à son extrémité réductrice et un acide polylactique portant une fonction acide carboxylique à une de ses extrémités. En particulier, la formation d'une liaison amide entre les deux blocs peut nécessiter une étape d'activation de la fonction acide portée par l'acide polylactique à une de ses extrémités. En particulier, un acide polylactique portant une fonction acide activée à une de ses extrémités peut être utilisé. En particulier, un acide polylactique commercial portant une fonction acide carboxylique à une de ses extrémités peut être utilisé. [00063] Le lien chimique entre l'acide hyaluronique et l'acide polylactique peut être un groupement triazole. Ce groupement est formé par une réaction « click » de Huisgen entre les deux blocs. Ce groupement peut provenir d'une réaction entre un bloc acide hyaluronique portant un azoture à son extrémité réductrice et un bloc acide polylactique portant un alcyne à une de ses extrémités. Ce groupement peut aussi provenir d'une réaction entre un bloc acide hyaluronique portant un alcyne à son extrémité réductrice et un bloc acide polylactique portant un azoture à une de ses extrémités. Ce mode de réalisation peut conduire à un copolymère répondant à une des Formules VII, VIII, IX, X ou XI. [00064] Le lien chimique entre l'acide hyaluronique et l'acide polylactique peut être un groupement thiolmaléimide, ou thiol activé. Ce groupement peut provenir d'une réaction entre un bloc acide hyaluronique portant un thiol à son extrémité réductrice et un bloc acide polylactique portant un maléimide ou une double liaison activée, par exemple ester alpha-béta insaturé, à une de ses extrémités. Ce groupement peut aussi provenir d'une réaction entre un bloc acide hyaluronique portant un maléimide à son extrémité réductrice et un bloc acide polylactique portant un thiol à une de ses extrémités. Ce mode de réalisation peut conduire à un copolymère répondant à une des Formules XVI, XVII, XVIII ou XIX [00065] Le lien chimique entre l'acide hyaluronique et l'acide polylactique peut être une liaison C-S. Cette liaison peut provenir d'une réaction « click » thiol-ène entre les deux blocs. Ce groupement peut provenir d'une réaction entre un bloc acide hyaluronique portant un thiol à son extrémité réductrice et un bloc acide polylactique portant un alcène ou un alcène conjugué à un carbonyle à une de ses extrémités. Ce groupement peut aussi provenir d'une réaction entre un bloc acide hyaluronique portant un alcène ou un alcène conjugué à un carbonyle à son extrémité réductrice et un bloc acide polylactique portant un thiol à une de ses extrémités. [00066] Ce mode de réalisation peut conduire à un copolymère répondant à une des Formules XII, XIII, XIV ou XV. [00067] Le lien chimique entre l'acide hyaluronique et l'acide polylactique peut être un pont disulfure (liaison S-S). Ce groupement peut provenir d'une réaction entre un bloc acide hyaluronique portant un thiol à son extrémité réductrice et un bloc acide polylactique portant un thiol activé à une de ses extrémités. Ce groupement peut aussi provenir d'une réaction entre un bloc acide hyaluronique portant un thiol activé à son extrémité réductrice et un bloc acide polylactique portant un thiol à une de ses extrémités. [00068] Ce mode de réalisation peut conduire à un copolymère répondant à la Formule XXVIII. [00069] Le copolymère dibloc HA-PLA peut être obtenu par une réaction de couplage entre un bloc acide polylactique et un bloc acide hyaluronique selon les stratégies décrites dans la publication Thorson et al. (Current Organic Synthesis 2005, 2, 59-81).The present invention relates to the field of nanoparticles loaded with cytotoxic agents. BACKGROUND OF THE INVENTION More particularly, the invention relates to nanoparticles comprising a diblock copolymer hyaluronic acid (HA) and polylactic acid (PLA) and at least one cytotoxic agent, and a composition comprising them. The invention also relates to a process for preparing such nanoparticles. The nanoparticles and the compositions comprising them being in particular intended to be used as a medicament, especially in the treatment of cancer. Systems for delivering certain active ingredients to a patient or controlling the release of active ingredients have long been recognized as being of great value. For example, doxorubicin, a cytotoxic agent used in the treatment of many cancers, is known to have high cardiac toxicity. However, liposomal forms of this molecule (Doxil®, Janssen Products LP or Myocet®, Cephalon) have been approved for the treatment of numerous cancers because these nanoparticles make it possible to reduce this cardiac toxicity. There remains, however, a real need to further improve the safety profile of cytotoxic agents and also to increase their effectiveness, in particular by targeting cancer cells more effectively. In this regard, the application WO2013 / 044219 describes PEG-PLA nanoparticles having a hydrodynamic diameter of 60 to 130 nm, and comprising a chemotherapeutic agent and 10 to 97% by weight of a diblock PEG-PLA copolymer, said PLA block having a Mn ranging from 15 to 20 kDa and said PEG block having a Mn ranging from 4 to 6 kDa. The nanoparticles described in the above documents may be unsatisfactory in terms of incorporation rate of the cytotoxic agent, efficiency of incorporation of the cytotoxic agent, burst effect (initial speed). of release of the active principle), stability in the biological fluids, targeting of specific targets, size, ability to release the active ingredient, especially over time, stability, critical micelle concentration, and / or effectiveness intracellular delivery. Furthermore, the methods described can also prove to be unsatisfactory, especially in terms of incorporation efficiency, reproducibility, size of the nanoparticles formed, stability of the nanoparticles or not sufficiently adapted to the preparation on the scale. industrial of such nanoparticles. The present invention therefore aims to solve all or part of the problems mentioned above, and in particular to provide a solution to obtain nanoparticles having an improved cytotoxic agent incorporation rate, a "burst" effect. minimum (ie, sustained progressive release of cytotoxic agents over time, with no "peak" release), excellent targeting of tumor cells, small size and / or well defined size, release improved active ingredient, especially over time, and / or better stability. The invention also aims at providing a method suitable for the preparation on an industrial scale of such nanoparticles, particularly satisfactory in terms of reproducibility, size of the nanoparticles formed, stability of the nanoparticles, and / or to obtain a good efficiency of incorporation of the cytotoxic agents within the nanoparticles. According to a first aspect, the subject of the present invention is nanoparticles having a mean hydrodynamic diameter less than or equal to 150 nm, comprising: at least one cytotoxic agent, the total content of cytotoxic agent being greater than or equal to 1% by weight; weight relative to the total weight of the nanoparticles, at least one diblock copolymer comprising a hyaluronic acid block and a polylactic acid block, these blocks being covalently bonded, optionally via a spacer, the total content of diblock copolymer being greater than or equal to 40% by weight relative to the total weight of the nanoparticles. By "cytotoxic agent" is also meant anti-neoplastic agents. According to an advantageous embodiment, the nanoparticles according to the invention may further comprise at least one polyester and / or a polyamino acid, in a total content ranging from 1 to 50% by weight relative to the total weight of the nanoparticles. . The polyester may be chosen from polylactic acid or PLA, polycaprolactones or PCL, poly (trimethylene carbonate) or PTMC, or their copolymers, random or in blocks. According to an advantageous embodiment, the nanoparticles according to the invention may further comprise a hydrophobic adjuvant, in a content ranging from 0.1 to 20% by weight relative to the total weight of the nanoparticles. According to another aspect, the invention relates to a nanoparticle powder as defined in the present description comprising a water content less than or equal to 5% by weight relative to the total weight of the powder. In yet another aspect, the invention relates to a pharmaceutical composition comprising nanoparticles. According to another of its aspects, the invention also relates to a method of therapeutic treatment comprising the administration of nanoparticles or a pharmaceutical composition according to the invention. The various embodiments of the invention will be more particularly set forth in the description and the examples which follow. In particular, FIG. 1 shows the DOSY-NMR analysis (DMSO-d6, 298 K, 500 MHz) of Al compound described in Example 4 below: COPOLYMER DIBLOC HYALURONIC ACID - POLYLACTIC ACID In the context of the present invention, it is possible to use any diblock copolymer comprising a hyaluronic acid block (HA) and a polylactic acid block ( PLA) in which the HA block is covalently bound to the PLA block, optionally via a spacer.This copolymer may also be called "diblock copolymer HA-PLA." [00016] Most particularly the HA block and the PLA block of the diblock copolymer. HA-PLA are covalently bound via their terminal ends, optionally via a spacer. [1717] As HA-PLA diblock copolymers, those satisfying the Formula the following I: HA-Cy- (A-Spaceri) aL- (Spacer2-B) b- (COCH (CH 3) O) -PLA Formula I in which - HA represents a hyaluronic acid block, - PLA represents a polylactic acid block - Cy represents: - an open ring: open D-glucuronic acid and / or DN-acetyl glucosamine open, or - a closed cycle: closed D-glucuronic acid and / or DN-acetyl glucosamine closed, as respectively represented below: HOOC * -0 HOHC HO * -0 OH X- * K NHAc HOOC * -0 HOHC HO * -0 0 \ X- * K NHAc - X represents CH2 or CO when Cy represents a cycle open and CH when Cy represents a closed ring, - A represents O or NR, with R = H or straight or branched C1 to C6 alkyl - Spaceri and Spacer2 represent, independently of one another, a radical comprising from 1 to at 16 carbon atoms, said radical may be linear, branched or cyclic, and saturated or unsaturated, in particular the radical comprises: at least one heteroatom, in particular chosen from O, N and S, optionally included in the Spaceri and / or Spacer2 chain, at least one carbon cycle, in particular aromatic, and / or at least one heterocycle, in particular comprising a heteroatom chosen from O, N and S, B represents O or NR ", with R" = 1-1 or linear or branched C1 to C6 alkyl, - L represents O, NR ', with R' = H or straight or branched C1 to C6 alkyl, amide, ester, carbamate, urea, triazole, thiolmaleimide, SS, SCH2-CH2 or SCH = CH, and - a = 0 or 1 and b = 0 or 1. [00018] Especially when L = NR ', then a + b = 1. Advantageously, the HA-PLA diblock copolymer corresponds to Formula I in which a + b = 1 or 2. According to one embodiment, the diblock copolymer HA-PLA corresponds to Formula I in which i) when L = NR ', a = 1, A represents NR and b = 1 then B is different from NR ", and ii) when L = NR', b = 1, B represents NR" and a = 1 then A is different from NR. The diblock copolymer HA-PLA therefore comprises a hyaluronic acid part, or HA. Hyaluronic acid is a polymer comprising as a repeating unit a disaccharide composed of a D-glucuronic acid unit and a DN-acetylglucosamine unit, linked together by alternating glycoside bonds: D-N-acetylglucosamine beta-1,4-acid D-glucuronic acid and D-glucuronic acid beta-1,3 DN-acetylglucosamine. The Cy moiety of Formula I is derived from a D-glucuronic acid and / or D-N-acetylglucosamine as the reducing end of hyaluronic acid. The Cy motif derived from a D-glucuronic acid is linked to a HA-supported DN-acetylglucosamine unit by a 1,4-bis glycosidic linkage, while the Cy motif derived from a DN-acetylglucosamine unit is bound to a Ducururonic acid unit carried by the HA by a 1,3-glycosidic linkage. According to one embodiment, hyaluronic acid is of natural origin. According to one embodiment, the hyaluronic acid is synthetic. It can for example be produced by microbial fermentation. Hyaluronic acid can also be derived from the degradation of a hyaluronic acid of higher molecular weight of natural or synthetic origin. This degradation can be chemical and / or enzymatic. The chemical degradation may consist for example of acid hydrolysis and / or use of hydrogen peroxide. The enzymatic degradation may consist of the use of enzyme of bacterial and / or mammalian origin. The HA block may have a number-average molar mass, Mn, ranging from 2 to 500 kg / mol, especially from 2 to 400 kg / mol, in particular from 2 to 300, or even from 2 to 200 kg / mol. kg / mol. The number-average molar mass of HA, Mn, is estimated by 11-I NMR according to the protocol presented in Example 3. [0025] Most particularly, the HA block has a dispersity index (D), corresponding to the ratio between the weight average molar mass (Mw) and the number-average molar mass (Mn) ranging from 1.1 to 4, in particular from 1.1 to 3, in particular from 1.1 to 2.5. This index of dispersity can be determined by size exclusion chromatography. In particular, the HA block is devoid of groups other than those which it bears in the native state, that is to say that the monosaccharides that it comprises, except the motif at the reducing end, are D-glucuronic acid and DN-acetyl glucosamine. The polylactic acid can be obtained by polycondensation of lactic acid. In particular, the polylactic acid obtained by polycondensation carries a carboxylic acid function at one of its ends. Polylactic acid can also be obtained by Ring Opening Polymerization (ROP) polymerization of lactide. The ring opening polymerization can be carried out directly from lactide or from lactide from a first lactic acid polymerization step leading to a prepolymer PLA followed by a depolymerization step of the prepolymer. In a preferred embodiment, the PLA is obtained directly by ring-opening polymerization of lactide. PLA can be obtained by polymerization of the (S, S) isomer, the (R, R) isomer or the meso isomer of lactide, alone or as a mixture. PLA can be obtained by polymerization of rac-lactide which is an equimolar mixture of (R, R) and (S, S) isomers of lactide. In a preferred mode, PLA is obtained by polymerization of rac-lactide. In a preferred embodiment, the PLA is obtained directly by polymerization of lactide using a precursor of (Spacer2-B) or a precursor of (A-Spaceri) (b = 0) carrying an alcohol function at one of its ends. . The polylactic acid block may have a number-average molar mass, Mn, ranging from 3 to 200 kg / mol, especially from 3 to 150 kg / mol, in particular from 3 to 100 kg / mol. The number average molecular weight, Mn, of the PLA is estimated by 11-I NMR by comparing the integration of the PLA chain box signals with the integration of the signals of the repeated pattern. [00031] It should be noted that, in the context of the present invention, when the number-average molecular weight, Mn, of different blocks can not be determined by NMR, it is then measured by exclusion chromatography. steric or SEC. In particular, the PLA block has a dispersity index ranging from 1.02 to 3, in particular ranging from 1.02 to 2.5, in particular ranging from 1.02 to 2, or even ranging from 1.02 to 1. 6. [00033] The PLA block may have a particularly low dispersancy index when it is produced directly by ring opening polymerization of lactide. It can then have a dispersity index ranging from 1.02 to 1.3. Said dispersity index may be determined by size exclusion chromatography. Spaceri and Spacer2 may represent, independently of one another: a C2-C16 alkylene radical, especially C2, C4, C6 or C8, in particular linear, branched or cyclic, saturated or unsaturated, a polyoxyalkylene of the CH2CH2 (OCH2CH2) m type, with m being an integer ranging from 1 to 6, or CH2CHCH3 (OCH2CHCl-13) n, with n being an integer ranging from 1 to 4, or - a carbon chain comprising at least one aromatic ring. In particular, when the radical of Spaceri or Spacer2 comprises at least 2 carbon atoms, it has a carbon atom at each of these ends. Said alkylene radical may comprise at least one heteroatom, in particular chosen from O, N and S, said heteroatom may be carried on the chain, for example to form an alcohol, amine or thiol function, or said heteroatom may be included in the Spaceri and / or Spacer2 chain. According to one embodiment, the diblock copolymer HA-PLA corresponds to the following Formula II: HA-Cy- (A-Spaceri) -L- (COCH (CH 3) O) -PLA Formula II in which L represents NR ' or O and A represents NR or O, and HA, Cy, Spaceri and PLA are as defined in Formula I. According to one more particular embodiment, the diblock copolymer HA-PLA corresponds to the following Formula III: HA- Cy- (NR-Spaceri) -NR '- (COCH (CH 3) O) -PLA Formula III wherein HA, Cy, R, Spaceri, R' and PLA are as defined in Formula I. In particular Cy represents a ring open. According to a more particular embodiment, the diblock copolymer HA-PLA corresponds to the following Formula IV: HA-Cy- (O-Spaceri) -NR '- (COCH (CH 3) O) -PLA Formula IV in which HA , Cy, Spaceri, R 'and PLA are as defined in Formula I. [00040] According to a more particular embodiment, the diblock copolymer HA-PLA corresponds to the following Formula V: HA-Cy- (NR-Spaceri) - 0- (COCH (CH 3) O) -PLA Formula V wherein HA, Cy, R, Spaceri and PLA are as defined in Formula I. [00041] According to a more particular embodiment, the diblock copolymer HA-PLA responds to the following Formula VI: HA-Cy- (O-Spaceri) -O- (COCH (CH 3) O) -PLA Formula VI wherein HA, Cy, Spaceri and PLA are as defined in Formula I. According to a embodiment the diblock copolymer HA-PLA has the following Formula VII: HA-Cy (Spacer2-B) - (COCH (CH3) O) -PLA Formula VII wherein Cy is a closed ring, X = CH and HA, Spacer2, B and PLA are as defined in Formula I. [00043] According to one embodiment, the diblock copolymer HA-PLA has the following Formula VIII or Formula IX: Formula IX in which Cy represents a closed ring and X = CH or Cy represents an open ring and X = CH2 or CO, and HA, A, Spaceri, Spacer2, B and PLA are as defined in Formula I. In particular A represents NR or O and B represents O. [00044] According to one more particular embodiment, the diblock copolymer HA-PLA meets the Formula X or in the following Formula XI: HA-Cy- (A-Spaceri) (Spacer2-B) - (COCH (CH3) O) -PLA HA-Cy- (A-Spaceri) Formula VIII N = N \ N ( Spacer2-B) - (COCH (CH3) O) -PLA HA-Cy- (A-Spaceri) (Spacer2-0) - (COCH (CH3) O) -PLA Formula X HA-Cy- (A-Spacer,) (Spacer2-0) - (COCH (CH3) O) -PLA Formula XI wherein Cy represents an open ring, X = CH2, A represents NR or O, and HA, Spaceri, Spacer2, and PLA are as defined in Formula I. In particular A represents NR. According to a more particular embodiment, the diblock copolymer HA-PLA corresponds to the following Formula X or Formula XI: HA-Cy- (A-Spaceri) (Spacer2-0) - (COCH (CH3) 0) -PLA Formula X HA-Cy- (A-Spaceri) (Spacer2-0) - (COCH (CH3) O) -PLA Formula XI wherein Cy represents an open ring, X = CO, A represents NR or O, and HA , Spaceri, Spacer2, and PLA are as defined in Formula I. In particular A represents NR. According to a more particular embodiment, the diblock copolymer HA-PLA corresponds to the following Formula X or Formula XI: HA-Cy- (A-Spaceri) (Spacer2-0) - (COCH (CH3) 0) - PLA Formula XN = N Ni HA-Cy- (A-Spaceri) (Spacer2-0) - (COCH (CH3) O) -PLA Formula XI wherein Cy represents a closed ring, X = CH and A represents NR or O, and HA, Spaceri, Spacer2, and PLA are as defined in Formula I. According to one embodiment, the diblock copolymer HA-PLA corresponds to one of the following formulas XII, XIII, XIV and XV: HA-Cy- ( A-Spaceri) / 5 (Spacer2-B) - (COCH (CH3) O) -PLA Formula XII HA-Cy- (A-Spaceri) (Spacer2-B) - (COCH (CH3) O) -PLA Formula XIII HA-Cy- (A-Spaceri) / 5 -I'i- (Spacer2-B) - (COC H (CH3) O) -PLA Formula XIV HA-Cy- (A-Spaceri) (Spacer2-B) - (COCH (CH 3) O) -PLA Formula XV in which HA, Cy, A, Spaceri, Spacer2, B and PLA are as defined in Formula I. [00048] According to one embodiment, the diblock copolymer HA-PLA responds to Formula XVI or Formula XVII followed N- (Spacer2-B) - (COCH (CH 3) O) -PLA HA-Cy- (A-Spaceri) -S 0 Formula XVI Formula XVII in which HA, Cy, A, Spaceri, Spacer2, B and PLA are as defined in Formula I. [00049] According to one embodiment, the diblock copolymer HA-PLA corresponds to the following Formula XVIII or Formula XIX: HA-Cy- (A-Spaceri) -SYn- (Spacer2 Embedded image in which Y represents O or NH, and n = 0 or 1, and HA, Cy, A, Spaceri, Spacer2, B and PLA are as defined in Formula I. According to one embodiment the diblock copolymer HA-PLA corresponds to Formula XX or in the following Formula XXI: HA-Cy- (A-Spaceri) -N (Spacer2-B) - (COCH (CH3) O) -PLAH Formula XX O HA-Cy- (A-Spaceri) N- (Spacer2-B) - (COCH (CH 3) O) -PLA Formula XXI in which HA, Cy, A, Spaceri, Spacer2, B and PLA are as defined in Formula I. According to one embodiment, the copolymer dibloc HA-PLA meets the formula XXII or in the following Formula XXIII: HA-Cy- (A-Spaceri) -N- (Spacer2-B) - (COCH (CH3) O) -PLA0 HA-Cy- (A-Spaceri) - (:) ( Spacer2-B) - (COCH (CH3) O) -PLA Formula XXII HA-Cy- (A-Spaceri) O- (Spacer2-B) - (COCH (CH3) O) -PLA Formula XXIII in Which HA, Cy , A, Spaceri, Spacer2, B and PLA are as defined in Formula I. According to one embodiment, the diblock copolymer HA-PLA corresponds to the following Formula XXIV or Formula XV HA-Cy- (A). -Spaceri) -011- (Spacer2-B) - (COCH (CH 3) O) -PLA Formula XXIV HA-Cy- (A-Spaceri) -N O- (Spacer2-B) - (COCH (CH 3) O) Formula XXV in which HA, Cy, A, Spaceri, Spacer2, B and PLA are as defined in Formula I. According to one embodiment, the diblock copolymer HA-PLA corresponds to the following Formula XXVI: HA-Cy- (A-Spaceri) -N N- (Spacer2-B) - (COCH (CH 3) O) -PLA HH Formula XXVI in which HA, Cy, A, Spaceri, Spacer2, B and PLA are as defined in formula I [00054] In particular the diblock copolymer HA-PLA meets the Following formula XXVII: HA-Cy- (NR-Spaceri) -L- (Spacer2-0) - (COCH (CH3) O) -PLA Formula XXVII wherein HA, Cy, Spaceri, Spacer2, and PLA are as defined in Formula I. According to a more particular embodiment, the diblock copolymer HA-PLA corresponds to the following Formula XXVIII: HA-Cy- (A-Spaceri) -SS- (Spacer2-B) - (COCH (CH3) 0) -PLA Formula XXVIII in which HA, Cy, A, Spaceri, Spacer2, B and PLA are as defined in Formula I. METHODS OF SYNTHESIS OF HAbPLA [00056] HA-PLA block copolymers are obtained by coupling between a block hyaluronic acid and a polylactic acid block. The coupling between the two blocks can be carried out by a chemical process and / or an enzymatic process. The coupling of the polylactic acid block with hyaluronic acid can be carried out by a direct reaction between a reactive function carried by one end of the polylactic acid chain and the end of the natural reducing chain of hyaluronic acid. The reactive function carried by one end of the polylactic acid chain can come from the initiator used for the polymerization of lactide or from a post-polymerization functionalization step of one of the ends of the polylactic acid chain. This embodiment can lead to a copolymer of Formula I wherein a = b = 0 and L represents O or NR ', or to a copolymer of Formula II, Formula III, Formula IV or Formula V. [00059] The coupling of the polylactic acid block with hyaluronic acid may be effected by a reaction between a reactive function carried by one end of the polylactic acid chain and a reactive function carried by the end of the hyaluronic acid reducing chain. This reactive function carried by the reducing end of the hyaluronic acid chain may be the result of a reductive amination reaction or of a sequence successively involving an oxidation reaction, lactonization and ring opening on the end of the reducing chain. hyaluronic acid. Thus, the diblock copolymer HA-PLA can be obtained by coupling reaction between an end of a polylactic acid block and an end of a hyaluronic acid block, the hyaluronic acid block having undergone a chemical modification at its reducing end. The reactive function introduced on the reducing end of the hyaluronic acid block reacts with a reactive function carried by one end of the polylactic acid chain, this reactive function possibly originating from the initiator used for the direct polymerization of lactide or originating from a post-polymerization functionalization step of one of the ends of the polylactic acid chain. This embodiment can lead to a copolymer of Formula I wherein a = 1, b = 0, Cy is an open ring, X is CH 2 or CO, A is NR, and L is NR 'or O, in which particular NR '. In particular, this embodiment can lead to a copolymer corresponding to one of Formula VI to XXVIII. The process for obtaining the diblock copolymer HA-PLA may comprise the formation of a chemical bond between a polylactic acid block and a hyaluronic acid block. The chemical bond may consist of a bond chosen from ester, amide, carbamate and urea bonds between the two blocks. In particular, an amide bond between the two blocks can be obtained by reaction between a hyaluronic acid block carrying an amine function at its reducing end and a polylactic acid carrying a carboxylic acid function at one of its ends. In particular, the formation of an amide bond between the two blocks may require an activation step of the acid function carried by the polylactic acid at one of its ends. In particular, a polylactic acid carrying an activated acid function at one of its ends may be used. In particular, a commercial polylactic acid carrying a carboxylic acid function at one of its ends may be used. The chemical bond between hyaluronic acid and polylactic acid can be a triazole group. This grouping is formed by a "click" reaction of Huisgen between the two blocks. This group may come from a reaction between a hyaluronic acid block carrying an azide at its reducing end and a polylactic acid block carrying an alkyne at one of its ends. This group may also come from a reaction between a hyaluronic acid block bearing an alkyne at its reducing end and a polylactic acid block bearing an azide at one of its ends. This embodiment can lead to a copolymer corresponding to one of Formulas VII, VIII, IX, X or XI. The chemical bond between hyaluronic acid and polylactic acid may be a thiolmaleimide group, or activated thiol. This group may come from a reaction between a hyaluronic acid block carrying a thiol at its reducing end and a polylactic acid block carrying a maleimide or an activated double bond, for example alpha-beta unsaturated ester, at one of its ends. This group may also come from a reaction between a hyaluronic acid block carrying a maleimide at its reducing end and a polylactic acid block carrying a thiol at one of its ends. This embodiment can lead to a copolymer corresponding to one of formulas XVI, XVII, XVIII or XIX. The chemical bond between hyaluronic acid and polylactic acid can be a C-S bond. This connection can come from a thiol-ene "click" reaction between the two blocks. This group can come from a reaction between a thiol-bearing hyaluronic acid block at its reducing end and a polylactic acid block bearing an alkene or a carbonyl-conjugated alkene at one of its ends. This group may also come from a reaction between a hyaluronic acid block carrying an alkene or an alkene conjugated to a carbonyl at its reducing end and a polylactic acid block carrying a thiol at one of its ends. This embodiment can lead to a copolymer corresponding to one of formulas XII, XIII, XIV or XV. The chemical bond between hyaluronic acid and polylactic acid can be a disulfide bridge (S-S bond). This group may come from a reaction between a hyaluronic acid block carrying a thiol at its reducing end and a polylactic acid block carrying an activated thiol at one of its ends. This group may also come from a reaction between a hyaluronic acid block carrying an activated thiol at its reducing end and a polylactic acid block carrying a thiol at one of its ends. This embodiment can lead to a copolymer corresponding to Formula XXVIII. The diblock copolymer HA-PLA can be obtained by a coupling reaction between a polylactic acid block and a hyaluronic acid block according to the strategies described in the publication Thorson et al. (Current Organic Synthesis 2005, 2, 59-81).

En particulier, la réaction de couplage entre les deux blocs est une réaction de « chimie click ». [00070] Pour des raisons de solubilité ou compatibilité entre groupements fonctionnels, il peut être nécessaire de protéger les fonctions alcool et/ou fonction acide naturellement portées par l'acide hyaluronique durant les étapes de préparation du copolymère dibloc HA-PLA. En particulier, des groupements protecteurs peuvent être introduits avant la réaction de couplage entre les deux blocs et enlevés une fois le copolymère dibloc obtenu. Avantageusement, les fonctions alcools et acides originels du HA sont rétablies suite à une ou plusieurs étapes de déprotection. NANOPARTICULES [00071] Les nanoparticules présentent un diamètre hydrodynamique moyen inférieur ou égal à 150 nm, en particulier inférieur ou égale à 100 nm, voire inférieur ou égale à 80 nm, et tout particulièrement inférieur ou égale à 70 nm. En particulier, les nanoparticules présentent diamètre hydrodynamique moyen allant de 40 à 100 nm, notamment de 40 à 80 nm. [00072] Le diamètre hydrodynamique moyen peut plus particulièrement être le diamètre hydrodynamique en volume. Il peut être mesuré par diffusion dynamique de la lumière (DLS), dans le cas présent avec un appareil Malvern NanoZS. [00073] Les nanoparticules selon l'invention se présentent sous forme de nanoparticules à base dudit copolymère dibloc HA-PLA, dans lesquels les agents cytotoxiques sont encapsulés. [00074] Les nanoparticules présentent de préférence un indice de polydispersité inférieur ou égal à 0,5. Cet indice de polydispersité est obtenu avec l'appareil Malvern NanoZS. [00075] Les nanoparticules peuvent comprendre une teneur en copolymère dibloc HA-PLA supérieure ou égale à 50 % en poids, notamment supérieure ou égale à 60 % en poids, en particulier supérieure ou égale à 70 % en poids par rapport au poids total des nanoparticules. Les nanoparticules peuvent comprendre une teneur copolymère dibloc HA-PLA inférieure ou égale à 90 % en poids, notamment inférieure ou égale à 80 % en poids, en particulier inférieure ou égale à 75 % en poids par rapport au poids total des nanoparticules. [00076] Les nanoparticules selon l'invention peuvent comprendre une seule population de copolymère dibloc HA-PLA. Elles peuvent également comprendre plusieurs populations de copolymères diblocs HA-PLA, notamment deux ou trois populations de tels copolymères. En particulier, ces différentes populations peuvent provenir de blocs HA et/ou PLA appartenant eux-mêmes à différentes populations, notamment deux ou tros populations. [00077] Par « une population », on entend l'ensemble de polymères sous un pic centré autour d'une masse moléculaire moyenne en nombre. [00078] En outre, selon un mode de réalisation préféré, les nanoparticules selon l'invention comprennent moins de 5 % en poids, notamment moins de 1 % en poids, tout particulièrement moins de 0,5 % en poids par rapport au poids des nanoparticules, voire sont dépourvues (moins de 0,1 % en poids) d'homopolymère de HA et/ou d'homopolymère de PLA. [00079] Les nanoparticules peuvent comprendre un, deux ou trois agents cytotoxiques, tout particulièrement elles comprennent un seul agent cytotoxique. [00080] Les nanoparticules peuvent comprendre une teneur en agent cytotoxique supérieure ou égale à 10 % en poids, notamment supérieure ou égale à 15 % en poids, voire supérieure ou égale à 18 % en poids par rapport au poids total des nanoparticules. [00081] Les nanoparticules peuvent comprendre une teneur en agent cytotoxique allant de 2 à 50 % en poids, notamment de 3 à 40 % en poids, en particulier allant de 4 à 30 % en poids par rapport au poids total des nanoparticules. [00082] Selon un mode de réalisation préféré, le ou les agents cytotoxiques employés dans la présente invention sont des composés lipophiles, c'est-à-dire des composés dont la solubilité dans l'eau à température ambiante (25°C) et pression atmosphérique est inférieure ou égale à 20 mg/ml. [00083] Les agents cytotoxiques peuvent être choisis parmi les composés suivants doxorubicine (adriamycine), gemcitabine (gemzar), daunorubicin, procarbazine, mitomycine, cytarabine, étoposide, méthotrexate, vinorelbine, 5-fluorouracil (5-FU), vinca alcaloides tels que vinblastine ou vincristine; bléomycine, paclitaxel (taxol), docetaxel (taxotère), cisplatine, aldesleukine, asparaginase, carboplatine, cladribine, camptothécine, 10-hydroxy-7-éthylcamptothécine (SN38 ou Irinotecan), Topotecan, dacarbazine, S-I capécitabine, 5'deoxyflurouridine, éniluracil, désoxycytidine, 5- azacytosine, 5-azadésoxycytosine, allopurinol, 2-chloroadénosine, trimétrexate, aminoptérine, méthylène-10-déazaaminoptérine (MDAM), oxaplatine, picoplatine, ormaplatine, épirubicine, étoposide phosphate, 9-aminocamptothécine, 10,11- méthylèned ioxyca mptothécine, ka rénitecine, 9-nitrocamptothécine, vi ndési ne, melphalan (L-phénylalanine mustard), ifosphamidemefosphamide, perfosfamide, cyclophosphamide, trophosphamide carmustine, semustine, épothilones A-E, tomudex, 6-mercaptopurine, 6-thioguanine, amsacrine, étoposide phosphate, karénitecine, acyclovir, valacyclovir, ganciclovir, amantadine, rimantadine, lamivudine, zidovudine, et leurs mélanges. [00084] Tout particulièrement, les agents cytotoxiques peuvent être choisis parmi les composés suivants : doxorubicine, étoposide, méthotrexate, vinorelbine, 5- fluorouracil (5-FU), paclitaxel (taxol), docetaxel (taxotère), cisplatine, 10-hydroxy-7- éthylcamptothécin (SN38 ou Irinotecan), Topotecan, cyclophosphamide, et leurs méla nges. [00085] Lorsque les agent cytotoxiques présentent un groupement ionisable, ils peuvent comprendre un contre-ion permettant d'augmenter leur hydrophobie. Parmi les contre-ions anioniques de ce type on peut citer les acides gras comprenant de 4 à 18 atomes de carbones et l'acide benzoïque. Parmi les contre-ions cationiques de ce type on peut citer les ammonium quaternaires substitués par quatres chaînes alkyles dont au moins une comprend au moins 6 atomes de carbones, par exemple le CTA ou cétyl triméthyl ammonium. [00086] Selon un mode de réalisation les nanoparticules comprennent en outre au moins un polyester et/ou un polyamino-acide. Le polyester peut être choisi parmi les acides polylactiques ou PLA, les polycaprolactones ou PCL, les poly(triméthylène carbonate) ou PTMC, ou leurs copolymères, statistiques ou blocs. La teneur totale en polyester et/ou un polyamino-acide peut aller de 1 à 50 % en poids, notamment de 5 à 40 % en poids, en particulier de 10 à 30 % en poids par rapport au poids total des nanoparticules. Par « polyester » et « polyamino-acide » on entend au sens de la présente invention des entités composées uniquement d'unités de répétition liées par des liaisons esters ou des liaisons amides. [00087] Selon un mode de réalisation les nanoparticules peuvent comprendre en outre au moins un adjuvant hydrophobe. Ledit adjuvant hydrophobe peut permettre d'améliorer le taux d'incoporation d'agent cytotoxique dans les nanoparticules. Tout particulièrement, cet adjuvant hydrophobe peut comprendre au moins un cycle aromatique. [00088] En particulier, l'adjuvant hydrophobe est choisi parmi la vitamine E, encore appelée alpha-tocophérol ; l'alcool benzylique ; les stéroïdes, comme le cholestérol ou l'acide biliaire ; et les lipides. Les nanoparticules peuvent comprendre une teneur en adjuvant hydrophobe allant de 0,1 à 20 % en poids, notamment de 0'5 à 15 % en poids, voire de 1 à 10 % en poids par rapport au poids total des nanoparticules. PROCEDE DE PREPARATION DES NANOPARTICULES [00089] La présente invention concerne également un procédé de préparation de nanoparticules comprenant les étapes suivantes : a) préparation d'une phase organique comprenant i) au moins un copolymère dibloc HA-PLA, en particulier un copolymère dibloc HA-PLA, ii) au moins un agent cytotoxique, dans un solvant organique, ainsi qu'éventuellement iii) au moins un polyester et/ou un polyamino-acide, iv) au moins un adjuvant hydrophobe et/ou v) une base, b) préparation d'une phase aqueuse, c) addition de la phase aqueuse à la phase organique ou de la phase organique à la phase aqueuse, d) purification de la dispersion comprenant les nanoparticules obtenue à l'issue de l'étape c), ladite purification pouvant être effectuée par dialyse et/ou diafiltration de la dispersion de l'étape c), e) récupération de la dispersion comprenant les nanoparticules, et f) éventuellement traitement de cette dispersion pour obtenir des nanoparticules sous forme solide, notamment par lyophylisation. [00090] Tout particulièrement, le copolymère dibloc HA-PLA est tel que défini ci- dessus. [00091] En particulier, le polyester et/ou le polyamino-acide sont tels que définis ci- dessus. [00092] L'étape c) conduit à la formation des nanoparticules incorporant l'agent cytotoxique. Cette étape peut tout particulièrement être effectuée par addition de la phase aqueuse à la phase organique. [00093] Le solvant organique peut comprendre du DMSO, en particulier comprendre au moins 90 % en volume de DMSO par rapport au volume total de solvant organique. De manière particulièrement préférée, le solvant organique est constitué uniquement de DMSO. [00094] Le polymère dibloc HA-PLA peut être présent dans la phase organique à une concentration allant de 2 à 100 mg/ml, notamment de 5 à 50 mg/ml. [00095] L'agent cytotoxique peut être présent dans la solution organique en une teneur allant de 5 à 80 % en poids, notamment de 8 à 60 % en poids, en particulier de 10 à 50 % en poids par rapport au poids total de polymère dibloc de Formule I et d'acide polylactique. [00096] Selon un mode de réalisation, la phase organique comprend au moins un adjuvant hydrophobe, notamment la vitamine E, ou alpha-tocophérol. En particulier, cet adjuvant présente une solubilité supérieure ou égale à 1 mg/ml dans le DMSO à 25°C. Cet adjuvant peut être présent en une teneur allant de 1 à 20 % en mole par rapport au nombre de mole de polymère comprenant un bloc PLA. [00097] Selon un mode de réalisation la phase organique comprend au moins une base, en particulier cette base présente une solubilité supérieure ou égale à 1 mg/ml dans le DMSO à 25°C. Tout particulièrement, la base peut être choisie parmi la triéthylamine, le DBU, ou 1,8-diazadiazabicyclo[5.4.0]undéc-7-ène, ou la guanidine. [00098] En particulier, la base est présente en une quantité allant de 1 à 5 équivalents, notamment de 1,2 à 3 équivalents, par rapport à l'agent cytotoxique. Cette base peut en particulier être utilisée dans le cas où l'agent cytotoxique comprend une charge positive, liée à la protonation d'une fonction, comme par exemple une fonction ammonium pour la doxorubicine. [00099] Selon un mode de réalisation, la phase organique comprend au moins un acide, en particulier cet acide présente une solubilité supérieure ou égale à 1 mg/ml dans le DMSO à 25°C. Tout particulièrement, l'acide peut être choisie parmi les acides organiques dont le pKa est inférieur à 5, en particulier, en particulier l'acide acétique, les acides gras, et l'acide para-toluène sulfonique. [000100] En particulier, l'acide est présent en une quantité allant de 1 à 5 équivalents, notamment de 1,2 à 3 équivalents, par rapport à l'agent cytotoxique. Cet acide peut en particulier être utilisée dans le cas où l'agent cytotoxique comprend une charge négative, notamment liée à la déprotonation d'une fonction, comme par exemple une fonction acide carboxylique. [000101] La phase aqueuse comprend, voire consiste en, de l'eau ou la phase aqueuse est tamponnée, en particulier elle peut être tamponnée dans une gamme de pH allant de 5 à 8,5. [000102] Selon un mode de réalisation, la phase aqueuse est tamponnée à un pH supérieur ou égal à 7, notamment supérieur ou égal à 7,2, par exemple un tampon phosphate à 10 mM et pH 7,4. Ce mode de réalisation peut en particulier être utilisé dans le cas où l'agent cytotoxique est cationique, notamment via une fonction ammonium, comme la doxorubicine. Dans le cas d'une fonction cationique, la solution aqueuse peut donc être tamponné à un pH supérieur au pKa de la fonction cationique. [000103] Selon un mode de réalisation, la phase aqueuse est tamponnée à un pH inférieur à 7, notamment inférieur ou égal à 6, en particulier inférieur ou égal à 5, tout particulièrement inférieur ou égal à 4, voire inférieur ou égal à 3. Ce mode de réalisation peut en particulier être utilisé dans le cas où l'agent cytotoxique est anionique, notamment via une fonction carboxylate. Dans le cas d'une fonction anionique, la solution aqueuse peut donc être tamponné à un pH inférieur au pKa de la fonction anionique. [000104] L'addition peut être effectuée à une température inférieure à 40°C, notamment inférieure à 30°C, en particulier à une température allant de 18 à 25°C. [000105] Dans le cas où l'agent cytotoxique présente une partie chargée positivement, en particulier de type ammonium, et tout particulièrement dans le cas de la doxorubicine, le procédé peut impliquer : i) la présence d'au moins une base dans la phase organique, ii) la présence d'au moins un adjuvant hydrophobe présent dans la phase organique et/ou iii) une phase aqueuse tamponnée à un pH supérieur ou égal à 7. [000106] Dans le cas où l'agent cytotoxique présente une partie chargée négativement, en particulier de type carboxylate, le procédé peut impliquer : i) la présence d'au moins un acide dans la phase organique, ii) la présence d'au moins un adjuvant hydrophobe dans la phase organique et/ou iii) une phase aqueuse tamponnée à un pH inférieur à 7. [000107] En particulier, le procédé selon l'invention permet d'obtenir des nanoparticules présentant un taux d'incorporation en agent cytotoxique, notamment en doxorubicine, particulièrement élevé, notamment supérieur ou égal à 10 % en poids, en particulier supérieur ou égal à 15 % en poids par rapport au poids total des na no particules. [000108] En particulier, le procédé selon l'invention permet notamment d'obtenir des nanoparticules présentant une efficacité d'incorporation en agent cytotoxique, notamment en Doxorubicine, particulièrement élevé, notamment supérieur ou égal à 60 % en poids, en particulier supérieur ou égal à 75 % en poids, tout particulièrement supérieur ou égal à 80 % en poids, voire supérieur ou égal à 85 % en poids par rapport au poids total d'agent cytotoxique. [000109] Ces excellentes efficacités peuvent être obtenues avec des teneurs en agent cytotoxique dans la phase organique élevées, notamment une teneur supérieure ou égale à 10 % en poids, en particulier supérieure ou égale à 15 % en poids, voire supérieure ou égale à 20 % en poids par rapport au poids total de polymère comprenant au moins un bloc PLA, et en particulier de copolymère dibloc HA-PLA. [000110] Tout particulièrement, l'étape f) du procédé est effectuée par lyophylisation. Celle-ci conduit à une poudre de nanoparticules. Cette poudre peut comprendre une teneur en eau inférieure ou égale à 2 % en poids, en particulier à 1 % en poids, voire inférieure ou égale à 0,5 % en poids, et tout particulièrement inférieure ou égale à 0,1 % en poids par rapport au poids de la poudre. [000111] Tout particulièrement dans cette dernière étape au moins un cryoprotecteur est ajouté. Ainsi, la poudre de nanoparticule peut comprendre au moins un cryoprotecteur. [000112] L'invention concerne encore les nanoparticules susceptibles d'être obtenues par le procédé décrit ci-dessus. COMPOSITION PHARMACEUTIQUE [000113] Selon un aspect, l'invention concerne une composition pharmaceutique comprenant des nanoparticules selon l'invention et un support pharmaceutiquement acceptable. [000114] Tout particulièrement, la teneur en nanoparticules est telle qu'elle conduit à une teneur en agent cytotoxique allant de 0,1 à 10 mg/ml, notamment de 0,2 à 5 mg/ml. [000115] Selon un mode de réalisation préféré, la composition selon l'invention comprend en outre un ou plusieurs homopolymères acide hyaluronique (homopolymère HA). Dans ce cas, l'homopolymère HA n'est pas un sous-produit de la synthèse des copolymères diblocs HA-PLA présents dans les nanoparticules, mais a été ajouté de manière distincte, en plus des nanoparticules, à la composition pharmaceutique. [000116] Le support pharmaceutiquement acceptable peut être choisi en fonction de la voie d'administration, notamment telle que précisée ci-dessous, la localisation des tissus cibles, de l'agent cytotoxique utilisé, ou encore en fonction du profil de libération. [000117] La composition pharmaceutique ou les nanoparticules peuvent être administrées au patient par toute voie d'administration connue, y compris par voie parentérale, topique ou orale. Par « patient », on entend au sens de la présente invention un être humain ou un animal, en particulier choisi parmi les mammifères, les oiseaux, les reptiles, les amphibiens, et les poissons. Les mammifères peuvent être choisis parmi les rongeurs, les souris, les rats, les lapins, les singes, les chiens, et les cochons. [000118] Selon un mode de réalisation préféré, la composition pharmaceutique est une composition injectable contenant les nanoparticules selon l'invention en dispersion dans un solvant aqueux et/ou organique. [000119] Les préparations injectables, en particulier les suspensions aqueuses ou huileuses injectables stériles peuvent être formulées en utilisant des agents dispersants, mouillants ou de suspension convenables. La préparation injectable stérile peut être une solution, une dispersion ou une émulsion dans un solvant ou un diluant parentéralement acceptable, par exemple une solution dans le 1,3-butanediol. Parmi les solvants et véhicules acceptables figurent l'eau, la solution de Ringer, et les solutions de chlorure de sodium isotonique. En outre, des mono- et les di-glycérides peuvent être utilisées, comme solvant ou milieu de suspension. Des acides gras, notamment l'acide oléique, peuvent encore être utilisés dans les préparations de formulations injectables. [000120] Tout particulièrement, les formulations injectables sont préparées par addition d'eau, et éventuellement d'additifs, à des nanoparticules lyophylisées. [000121] Les formulations injectables peuvent être stérilisées, notamment par filtration sur un filtre retenant les bactéries, par irradiation ou par chauffage, en particulier par filtration sur un filtre retenant les bactéries et par irradiation. [000122] Les préparations injectables peuvent comprendre au moins un tensioactif, notamment choisi parmi le polysorbate 20 et le polysorbate 80. [000123] Selon un mode de réalisation, la composition pharmaceutique peut être apte à être congelée. Dans ce cas un cryoprotecteur peut être ajouté, comme du sucrose, du glucose et/ou du tréhalose, par exemple afin de prévenir l'agrégation de na noparticules. [000124] Les compositions aptes à être congelées peuvent comprendre un cryoprotecteur en une teneur allant de 0,5 à 30 % en poids par rapport au poids total de la composition. Tout particulièrement la composition peut comprendre des nanoparticules en une teneur allant de 1 à 30% en poids, un cryoprotecteur en une teneur allant de 2 à 30% en poids, et de l'eau en une teneur allant de 50 à 97 % en poids par raport au poids total de la composition. ADMINISTRATION [000125] Selon un mode de réalisation, l'administration parentérale est particulièrement souhaitable, notamment lorque le contact avec les enzymes digestives n'est pas souhaité. Les nanoparticules ou la composition pharmaceutique peuvent ainsi être administrées par injection, notamment intraveineuse, sous-cutanée ou intra-musculaire, intra-péritonéale ou intra-tumorale ; par voie rectale ; par voie vaginale ; par voie topique, notamment sous forme de poudre, crème, pommade ou onguent, solution, notamment spray ; ou encore par inhalation, par exemple sous forme de spray. [000126] Tout particulièrement l'administration est effectuée par injection, notamment intraveineuse, sous-cutanée ou intra-musculaire, intra-péritonéale ou intra-tumorale. [000127] Les nanoparticules ou la composition pharmaceutique peuvent être administrées au patient de manière systémique, par exemple par perfusion ou injection par voie intra-veineuse (iv). DESTINATION [000128] Tout particulièrement, les nanoparticules et les compositions pharmaceutiques les comprenant sont utilisées en tant que médicament, en particulier dans le traitement de diverses formes de cancers, notamment du cancer du col utérin ; du cancer colo-rectal ; de tumeur cutanée ; de cancer de l'endomètre ; de cancer de l'estomac ; de cancer du foie ; de tumeur stromale gastro-intestinale ; d'hémopathie maligne, comme la leucémie, les myélomes multiples, les lymphomes, plus particulièrement la maladie de Hodgkin et les lymphomes non-hdgkinien ; le carcinome hépatocellulaire ; le cancer du larynx ; le mésothéliome ; le cancer de l'oesophage ; l'ostéosarcome ; le cancer de l'ovaire ; le cancer du pancréas ; le cancer de la peau, et en particulier le cancer de la bouche ; le cancer du poumon ; le cancer de la prostate ; le rhabdomyosarcome ; le cancer du rein ; le cancer du sein ; le cancer du testicule ; le cancer de la thyroïde ; le sarcome des tissus mous ; le carcinome de la vessie ; le myélome ou cancer osseux ; le plasmocytome ; les tumeurs du cerveau. [000129] Plus particulièrement, le traitement peut concerner le cancer du col utérin ; le cancer colo-rectal ; une tumeur cutanée ; le cancer de l'endomètre ; le cancer de l'estomac ; le cancer du foie ; une tumeur stromale gastro-intestinale ; d'hémopathie maligne, comme la leucémies, les myélomes multiples, les lymphomes, plus particulièrement la maladie de Hodgkin et les lymphomes non-hdgkinien ; le carcinome hépatocellulaire ; le cancer du larynx ; le mésothéliome ; le cancer de l'oesophage ; l'ostéosarcome ; le cancer de l'ovaire ; le cancer du pancréas ; le cancer de la peau, et en particulier le cancer de la bouche ; le cancer du poumon ; le cancer de la prostate ; le rhabdomyosarcome ; le cancer du rein ; le cancer du sein ; le cancer du testicule ; le cancer de la thyroïde ; le sarcome des tissus mous ; le carcinome de la vessie ; le myélome ou cancer osseux ; et le plasmocytome. [000130] En particulier, traitement vise un cancer sous forme de tumeur solide. [000131] Selon un mode de réalisation le traitement vise des cancers CD44+, c'est-à-dire des cancers dans lesquels les cellules tumorales surexpriment le récepteur CD44.In particular, the coupling reaction between the two blocks is a "click chemistry" reaction. For reasons of solubility or compatibility between functional groups, it may be necessary to protect the alcohol functions and / or acid function naturally carried by hyaluronic acid during the steps of preparation of the diblock copolymer HA-PLA. In particular, protecting groups can be introduced before the coupling reaction between the two blocks and removed once the diblock copolymer obtained. Advantageously, the original alcohol and acidic HA functions are restored following one or more deprotection steps. Nanoparticles [00071] The nanoparticles have a mean hydrodynamic diameter less than or equal to 150 nm, in particular less than or equal to 100 nm, even less than or equal to 80 nm, and most preferably less than or equal to 70 nm. In particular, the nanoparticles have a mean hydrodynamic diameter ranging from 40 to 100 nm, in particular from 40 to 80 nm. The average hydrodynamic diameter may more particularly be the hydrodynamic diameter by volume. It can be measured by dynamic light scattering (DLS), in this case with a Malvern NanoZS device. The nanoparticles according to the invention are in the form of nanoparticles based on said diblock copolymer HA-PLA, in which the cytotoxic agents are encapsulated. The nanoparticles preferably have a polydispersity index of less than or equal to 0.5. This polydispersity index is obtained with the Malvern NanoZS device. The nanoparticles may comprise an HA-PLA diblock copolymer content greater than or equal to 50% by weight, in particular greater than or equal to 60% by weight, in particular greater than or equal to 70% by weight relative to the total weight of the nanoparticles. The nanoparticles may comprise an HA-PLA diblock copolymer content less than or equal to 90% by weight, in particular less than or equal to 80% by weight, in particular less than or equal to 75% by weight relative to the total weight of the nanoparticles. The nanoparticles according to the invention may comprise a single population of diblock copolymer HA-PLA. They may also comprise several populations of HA-PLA diblock copolymers, in particular two or three populations of such copolymers. In particular, these different populations can come from HA blocks and / or PLA belonging themselves to different populations, including two or three populations. By "population" is meant the set of polymers under a peak centered around a number average molecular weight. In addition, according to a preferred embodiment, the nanoparticles according to the invention comprise less than 5% by weight, especially less than 1% by weight, more particularly less than 0.5% by weight relative to the weight of the nanoparticles. nanoparticles or are devoid (less than 0.1% by weight) homopolymer of HA and / or homopolymer of PLA. The nanoparticles may comprise one, two or three cytotoxic agents, in particular they comprise a single cytotoxic agent. The nanoparticles may comprise a content of cytotoxic agent greater than or equal to 10% by weight, especially greater than or equal to 15% by weight, or even greater than or equal to 18% by weight relative to the total weight of the nanoparticles. The nanoparticles may comprise a content of cytotoxic agent ranging from 2 to 50% by weight, especially from 3 to 40% by weight, in particular ranging from 4 to 30% by weight relative to the total weight of the nanoparticles. According to a preferred embodiment, the cytotoxic agent (s) used in the present invention are lipophilic compounds, that is to say compounds whose solubility in water at room temperature (25 ° C.) and atmospheric pressure is less than or equal to 20 mg / ml. The cytotoxic agents may be chosen from the following compounds doxorubicin (adriamycin), gemcitabine (gemzar), daunorubicin, procarbazine, mitomycin, cytarabine, etoposide, methotrexate, vinorelbine, 5-fluorouracil (5-FU), vinca alkaloids such as vinblastine or vincristine; bleomycin, paclitaxel (taxol), docetaxel (taxotere), cisplatin, aldesleukin, asparaginase, carboplatin, cladribine, camptothecin, 10-hydroxy-7-ethylcamptothecin (SN38 or Irinotecan), Topotecan, dacarbazine, SI capecitabine, 5'deoxyflurouridine, eniluracil, deoxycytidine, 5-azacytosine, 5-azadésoxycytosine, allopurinol, 2-chloroadenosine, trimetrexate, aminopterin, methylene-10-deazaaminopterin (MDAM), oxaplatin, picoplatin, ormaplatin, epirubicin, etoposide phosphate, 9-aminocamptothecin, 10,11-methylenedioxyca mptothecin, ka renitecin, 9-nitrocamptothecin, vi ndesin, melphalan (L-phenylalanine mustard), ifosphamidemefosphamide, perfosfamide, cyclophosphamide, trophosphamide carmustine, semustine, AE epothilones, tomudex, 6-mercaptopurine, 6-thioguanine, amsacrine, etoposide phosphate, karenitecin, acyclovir, valacyclovir, ganciclovir, amantadine, rimantadine, lamivudine, zidovudine, and mixtures thereof. [00084] In particular, the cytotoxic agents may be chosen from the following compounds: doxorubicin, etoposide, methotrexate, vinorelbine, 5-fluorouracil (5-FU), paclitaxel (taxol), docetaxel (taxotere), cisplatin, 10-hydroxy- 7-ethylcamptothecin (SN38 or Irinotecan), Topotecan, cyclophosphamide, and their mixtures. When the cytotoxic agents have an ionizable group, they may include a counterion to increase their hydrophobicity. Among the anionic counterions of this type include fatty acids comprising from 4 to 18 carbon atoms and benzoic acid. Among the cationic counterions of this type, mention may be made of quaternary ammoniums substituted with four alkyl chains, at least one of which contains at least 6 carbon atoms, for example CTA or cetyltrimethylammonium. According to one embodiment, the nanoparticles further comprise at least one polyester and / or one polyamino acid. The polyester may be chosen from polylactic acids or PLA, polycaprolactones or PCL, poly (trimethylene carbonate) or PTMC, or their copolymers, statistics or blocks. The total content of polyester and / or a polyamino acid can range from 1 to 50% by weight, especially from 5 to 40% by weight, in particular from 10 to 30% by weight relative to the total weight of the nanoparticles. For the purpose of the present invention, the term "polyester" and "polyamino acid" means entities composed solely of repeating units linked by ester bonds or amide bonds. According to one embodiment, the nanoparticles may further comprise at least one hydrophobic adjuvant. Said hydrophobic adjuvant may make it possible to improve the level of cytotoxic agent incoporation in the nanoparticles. In particular, this hydrophobic adjuvant may comprise at least one aromatic ring. In particular, the hydrophobic adjuvant is chosen from vitamin E, also called alpha-tocopherol; benzyl alcohol; steroids, such as cholesterol or bile acid; and lipids. The nanoparticles may comprise a content of hydrophobic adjuvant ranging from 0.1 to 20% by weight, especially from 0'5 to 15% by weight, or even from 1 to 10% by weight relative to the total weight of the nanoparticles. The present invention also relates to a process for the preparation of nanoparticles comprising the following steps: a) preparation of an organic phase comprising i) at least one diblock copolymer HA-PLA, in particular a diblock copolymer HA PLA, ii) at least one cytotoxic agent, in an organic solvent, as well as optionally iii) at least one polyester and / or a polyamino acid, iv) at least one hydrophobic adjuvant and / or v) a base, b ) preparation of an aqueous phase, c) addition of the aqueous phase to the organic phase or of the organic phase to the aqueous phase, d) purification of the dispersion comprising the nanoparticles obtained at the end of step c), said purification can be performed by dialysis and / or diafiltration of the dispersion of step c), e) recovery of the dispersion comprising the nanoparticles, and f) optionally treatment of this dispersion to obtain nanoparticles s in solid form, especially by lyophylisation. [00090] In particular, the diblock copolymer HA-PLA is as defined above. In particular, the polyester and / or the polyamino acid are as defined above. Step c) leads to the formation of nanoparticles incorporating the cytotoxic agent. This step may especially be carried out by adding the aqueous phase to the organic phase. The organic solvent may comprise DMSO, in particular comprise at least 90% by volume of DMSO relative to the total volume of organic solvent. In a particularly preferred manner, the organic solvent consists solely of DMSO. The diblock polymer HA-PLA may be present in the organic phase at a concentration ranging from 2 to 100 mg / ml, in particular from 5 to 50 mg / ml. The cytotoxic agent may be present in the organic solution in a content ranging from 5 to 80% by weight, in particular from 8 to 60% by weight, in particular from 10 to 50% by weight relative to the total weight of diblock polymer of Formula I and polylactic acid. According to one embodiment, the organic phase comprises at least one hydrophobic adjuvant, especially vitamin E, or alpha-tocopherol. In particular, this adjuvant has a solubility greater than or equal to 1 mg / ml in DMSO at 25 ° C. This adjuvant may be present in a content ranging from 1 to 20 mol% relative to the number of moles of polymer comprising a PLA block. According to one embodiment, the organic phase comprises at least one base, in particular this base has a solubility greater than or equal to 1 mg / ml in DMSO at 25 ° C. Most preferably, the base may be selected from triethylamine, DBU, or 1,8-diazadiazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene, or guanidine. In particular, the base is present in an amount ranging from 1 to 5 equivalents, especially from 1.2 to 3 equivalents, relative to the cytotoxic agent. This base can in particular be used in the case where the cytotoxic agent comprises a positive charge, related to the protonation of a function, such as an ammonium function for doxorubicin. According to one embodiment, the organic phase comprises at least one acid, in particular this acid has a solubility greater than or equal to 1 mg / ml in DMSO at 25 ° C. In particular, the acid may be chosen from organic acids whose pKa is less than 5, in particular, in particular acetic acid, fatty acids, and para-toluenesulphonic acid. In particular, the acid is present in an amount ranging from 1 to 5 equivalents, especially from 1.2 to 3 equivalents, relative to the cytotoxic agent. This acid may in particular be used in the case where the cytotoxic agent comprises a negative charge, in particular related to the deprotonation of a function, such as for example a carboxylic acid function. The aqueous phase comprises or even consists of water or the aqueous phase is buffered, in particular it can be buffered in a pH range from 5 to 8.5. According to one embodiment, the aqueous phase is buffered at a pH greater than or equal to 7, especially greater than or equal to 7.2, for example a 10 mM phosphate buffer and pH 7.4. This embodiment can in particular be used in the case where the cytotoxic agent is cationic, especially via an ammonium function, such as doxorubicin. In the case of a cationic function, the aqueous solution can therefore be buffered at a pH higher than the pKa of the cationic function. According to one embodiment, the aqueous phase is buffered at a pH below 7, in particular less than or equal to 6, in particular less than or equal to 5, most preferably less than or equal to 4, or even less than or equal to 3. This embodiment may in particular be used in the case where the cytotoxic agent is anionic, in particular via a carboxylate function. In the case of an anionic function, the aqueous solution can therefore be buffered at a pH lower than the pKa of the anionic function. The addition may be carried out at a temperature below 40 ° C, especially below 30 ° C, in particular at a temperature ranging from 18 to 25 ° C. In the case where the cytotoxic agent has a positively charged part, in particular of ammonium type, and especially in the case of doxorubicin, the process may involve: i) the presence of at least one base in the organic phase, ii) the presence of at least one hydrophobic adjuvant present in the organic phase and / or iii) an aqueous phase buffered at a pH greater than or equal to 7. [000106] In the case where the cytotoxic agent exhibits negatively charged part, in particular of the carboxylate type, the process may involve: i) the presence of at least one acid in the organic phase, ii) the presence of at least one hydrophobic adjuvant in the organic phase and / or iii) an aqueous phase buffered at a pH of less than 7. In particular, the process according to the invention makes it possible to obtain nanoparticles having a cytotoxic agent incorporation rate, especially into doxorubicin, which is particularly high, especially t greater than or equal to 10% by weight, in particular greater than or equal to 15% by weight relative to the total weight of na no particles. In particular, the method according to the invention makes it possible in particular to obtain nanoparticles having an efficiency of incorporation into a cytotoxic agent, especially Doxorubicin, which is particularly high, especially greater than or equal to 60% by weight, in particular greater or equal to 75% by weight, especially greater than or equal to 80% by weight, or even greater than or equal to 85% by weight relative to the total weight of cytotoxic agent. These excellent efficiencies can be obtained with high levels of cytotoxic agent in the organic phase, in particular a content greater than or equal to 10% by weight, in particular greater than or equal to 15% by weight, or even greater than or equal to 20% by weight. % by weight relative to the total weight of polymer comprising at least one PLA block, and in particular of HA-PLA diblock copolymer. [000110] In particular, step f) of the process is carried out by lyophilization. This leads to a powder of nanoparticles. This powder may comprise a water content of less than or equal to 2% by weight, in particular 1% by weight, or even less than or equal to 0.5% by weight, and most particularly less than or equal to 0.1% by weight. relative to the weight of the powder. [000111] In this last step, at least one cryoprotectant is added. Thus, the nanoparticle powder may comprise at least one cryoprotectant. The invention also relates to nanoparticles that can be obtained by the method described above. PHARMACEUTICAL COMPOSITION [000113] In one aspect, the invention relates to a pharmaceutical composition comprising nanoparticles according to the invention and a pharmaceutically acceptable carrier. In particular, the content of nanoparticles is such that it leads to a content of cytotoxic agent ranging from 0.1 to 10 mg / ml, especially from 0.2 to 5 mg / ml. According to a preferred embodiment, the composition according to the invention further comprises one or more hyaluronic acid homopolymers (HA homopolymer). In this case, the HA homopolymer is not a by-product of the synthesis of the HA-PLA diblock copolymers present in the nanoparticles, but has been added separately, in addition to the nanoparticles, to the pharmaceutical composition. The pharmaceutically acceptable carrier may be chosen depending on the route of administration, in particular as specified below, the location of the target tissues, the cytotoxic agent used, or depending on the release profile. The pharmaceutical composition or the nanoparticles may be administered to the patient by any known route of administration, including parenterally, topically or orally. For the purposes of the present invention, the term "patient" means a human being or an animal, in particular chosen from mammals, birds, reptiles, amphibians and fish. Mammals can be selected from rodents, mice, rats, rabbits, monkeys, dogs, and pigs. According to a preferred embodiment, the pharmaceutical composition is an injectable composition containing the nanoparticles according to the invention dispersed in an aqueous solvent and / or organic. [000119] Injectable preparations, in particular sterile injectable aqueous or oily suspensions, may be formulated using suitable dispersing, wetting or suspending agents. The sterile injectable preparation may be a solution, a dispersion or an emulsion in a parenterally acceptable solvent or diluent, for example a solution in 1,3-butanediol. Suitable solvents and vehicles include water, Ringer's solution, and isotonic sodium chloride solutions. In addition, mono- and di-glycerides may be used as the solvent or suspending medium. Fatty acids, especially oleic acid, can still be used in injectable formulations. [000120] In particular, the injectable formulations are prepared by adding water, and optionally additives, to lyophylized nanoparticles. The injectable formulations may be sterilized, in particular by filtration on a filter retaining the bacteria, by irradiation or by heating, in particular by filtration on a filter retaining the bacteria and by irradiation. Injectable preparations may comprise at least one surfactant, especially chosen from polysorbate 20 and polysorbate 80. According to one embodiment, the pharmaceutical composition may be capable of being frozen. In this case a cryoprotectant may be added, such as sucrose, glucose and / or trehalose, for example to prevent the aggregation of nano-particles. The compositions that can be frozen can comprise a cryoprotectant in a content ranging from 0.5 to 30% by weight relative to the total weight of the composition. In particular, the composition may comprise nanoparticles in a content ranging from 1 to 30% by weight, a cryoprotectant in a content ranging from 2 to 30% by weight, and water in a content ranging from 50 to 97% by weight. in relation to the total weight of the composition. ADMINISTRATION [000125] According to one embodiment, parenteral administration is particularly desirable, especially when contact with the digestive enzymes is not desired. The nanoparticles or the pharmaceutical composition can thus be administered by injection, in particular intravenous, subcutaneous or intramuscular, intraperitoneal or intratumoral injection; rectally; vaginally; topically, especially in the form of powder, cream, ointment or ointment, solution, especially spray; or by inhalation, for example in the form of a spray. [000126] In particular, the administration is carried out by injection, in particular intravenous, subcutaneous or intramuscular, intraperitoneal or intratumoral injection. The nanoparticles or the pharmaceutical composition may be administered to the patient in a systemic manner, for example by intravenous infusion or injection (iv). DESTINATION [000128] In particular, the nanoparticles and the pharmaceutical compositions comprising them are used as medicaments, in particular in the treatment of various forms of cancer, in particular of cervical cancer; colorectal cancer; cutaneous tumor; endometrial cancer; stomach cancer; liver cancer; gastrointestinal stromal tumor; malignant hemopathy, such as leukemia, multiple myeloma, lymphoma, more particularly Hodgkin's disease and non-hgginian lymphoma; hepatocellular carcinoma; laryngeal cancer; mesothelioma; cancer of the esophagus; osteosarcoma; ovarian cancer; pancreatic cancer; skin cancer, and in particular oral cancer; lung cancer ; prostate cancer; rhabdomyosarcoma; kidney cancer; breast cancer; testicular cancer; thyroid cancer; soft tissue sarcoma; carcinoma of the bladder; myeloma or bone cancer; plasmocytoma; tumors of the brain. [000129] More particularly, the treatment may relate to cervical cancer; colorectal cancer; a cutaneous tumor; endometrial cancer; stomach cancer; liver cancer; a gastrointestinal stromal tumor; malignant hemopathy, such as leukemia, multiple myeloma, lymphoma, more particularly Hodgkin's disease and non-hggkinian lymphoma; hepatocellular carcinoma; laryngeal cancer; mesothelioma; cancer of the esophagus; osteosarcoma; ovarian cancer; pancreatic cancer; skin cancer, and in particular oral cancer; lung cancer ; prostate cancer; rhabdomyosarcoma; kidney cancer; breast cancer; testicular cancer; thyroid cancer; soft tissue sarcoma; carcinoma of the bladder; myeloma or bone cancer; and the plasmocytoma. In particular, treatment aims at cancer in the form of a solid tumor. According to one embodiment, the treatment targets CD44 + cancers, that is to say cancers in which the tumor cells overexpress the CD44 receptor.

EXEMPLES Exemple 1 : Synthèse d'un acide polylactique racémique fonctionnalisé par un groupement azoture à une de ses extrémités (Mn = 6,4 kg/mol) Un acide polylactique racémique avec une masse molaire moyenne en nombre de 6,4 kg/mol fonctionnalisé par un groupement azoture à une de ses extrémités est obtenu par polymérisation par ouverture de cycle du rac-lactide amorcée par du 3-azidopropan-1-ol et catalysée par l'octoate d'étain suivant la procédure décrite dans les publications Kricheldorf et al. (Macromolecules 2000, 33, 702-709) et Iwata et al. (Carbohydrate Polymers 2012, 87, 1933-1940). Un mélange composé de 8,86 g de rac-lactide (61,5 mmol) avec 141 mg de 3-azidopropan-1-ol (1,40 mmol) et 57 mg d'octoate d'étain (0,14 mmol) dans du toluène anhydre (17 mL) est agité sous argon pendant 150 min à 90°C puis neutralisé par ajout de 0,1 mL d'acide acétique. Le polymère formé est ensuite précipité par ajout d'éther diisopropylique puis séché sous vide. Rendement : 90%. RMN 11-1 (DMSO-d6, 300 K, 500 MHz, ppm) : 5,45 (d, CH-OH), 5,20 (m, CH PLA), 4,254,10 (m, CH-OH et CH2-CH2-CH2-N3), 3,42 (t, CH2-CH2-CH2-N3), 1,85 (quintuplet, 0-12- CH2-CH2-N3), 1,45 (m, CH3 PLA), 1,30 (m, CH(CH3)-OH). L'analyse RMN 11-1 indique l'obtention d'un acide polylactique racémique avec un degré moyen de polymérisation de 88, soit une masse molaire moyenne en nombre de 6,4 kg/mol. Exemple 2 : Synthèse d'un acide polylactique racémique fonctionnalisé par un groupement azoture à une de ses extrémités (Mn = 12,7 kg/mol) Un acide polylactique racémique avec une masse molaire moyenne en nombre de 12,7 kg/mol fonctionnalisé par un groupement azoture à une de ses extrémités est obtenu par un procédé similaire à celui utilisé pour l'exemple 1. Rendement : 83 %. RMN 11-1 (DMSO-d6, 300 K, 500 MHz, ppm) : 5,45 (d, CH-OH), 5,20 (m, CH PLA), 4,25- 4,10 (m, CH-OH et 0-12-0-12-0-12-N3), 3,42 (m, 0-12-0-12-0-12-N3), 1,85 (m, CH2-0-12- CH2-N3), 1,45 (m, CH3 PLA), 1,30 (m, CH(CH3)-OH).EXAMPLES Example 1 Synthesis of a racemic polylactic acid functionalized with an azide group at one of its ends (Mn = 6.4 kg / mol) A racemic polylactic acid with a number-average molar mass of 6.4 kg / mol functionalized by an azide group at one of its ends is obtained by ring-opening polymerization of rac-lactide initiated with 3-azidopropan-1-ol and catalyzed by tin octoate according to the procedure described in the publications Kricheldorf et al. . (Macromolecules 2000, 33, 702-709) and Iwata et al. (Carbohydrate Polymers 2012, 87, 1933-1940). A mixture consisting of 8.86 g of rac-lactide (61.5 mmol) with 141 mg of 3-azidopropan-1-ol (1.40 mmol) and 57 mg of tin octoate (0.14 mmol) in anhydrous toluene (17 mL) is stirred under argon for 150 min at 90 ° C and then neutralized by addition of 0.1 mL of acetic acid. The polymer formed is then precipitated by adding diisopropyl ether and then dried under vacuum. Yield: 90%. NMR 11-1 (DMSO-d 6, 300 K, 500 MHz, ppm): 5.45 (d, CH-OH), 5.20 (m, CH PLA), 4.244.10 (m, CH-OH and CH 2 -CH2-CH2-N3), 3.42 (t, CH2-CH2-CH2-N3), 1.85 (quintuplet, 0-12-CH2-CH2-N3), 1.45 (m, CH3 PLA), 1.30 (m, CH (CH 3) -OH). NMR analysis 11-1 indicates the production of a racemic polylactic acid with a mean degree of polymerization of 88, ie a number average molar mass of 6.4 kg / mol. EXAMPLE 2 Synthesis of a racemic polylactic acid functionalized with an azide group at one of its ends (Mn = 12.7 kg / mol) A racemic polylactic acid with a number-average molecular weight of 12.7 kg / mol functionalized by an azide group at one of its ends is obtained by a process similar to that used for Example 1. Yield: 83%. NMR 11-1 (DMSO-d6, 300 K, 500 MHz, ppm): 5.45 (d, CH-OH), 5.20 (m, CH PLA), 4.25-4.10 (m, CH) -OH and 0-12-0-12-0-12-N3), 3.42 (m, 0-12-0-12-0-12-N3), 1.85 (m, CH2 -0-12 CH 2 -N 3), 1.45 (m, CH 3 PLA), 1.30 (m, CH (CH 3) -OH).

L'analyse RMN indique l'obtention d'un acide polylactique racémique avec un degré moyen de polymérisation de 176, soit une masse molaire moyenne en nombre de 12,7 kg/mol. Exemple 3 : Synthèse d'un acide hyaluronique fonctionnalisé par un groupement alcyne à son extrémité réductrice Un acide hyaluronique est fonctionnalisé à son extrémité réductrice par un groupement alcyne selon la procédure décrite dans la demande de brevet FR2937974 (Lecommandoux et al.). La masse molaire en nombre (Mn) de l'acide hyaluronique utilisé peut être estimée par RMN du proton selon le protocole suivant. L'acide hyaluronique est dissout dans D20 à environ 30 g/L et acidifié par passage sur de la résine échangeuse d'ion deutérée. Le spectre est acquis à 500 MHz suivant une séquence classique (impulsion à 90°, D1 de 15 s, 8 scans) à 333 K. Dans ces conditions, l'ensemble des signaux anomériques des extrémités réductrices apparait distinctivement dans la zone 5,8-5,0 ppm et a pour intégration I,. Le signal acétamide à 2,2 ppm caractéristique de l'unité répétitive a pour intégration 12. Le degré moyen de polymérisation (DP) est alors calculé selon la formule DP = 12/11. La masse molaire moyenne en nombre (Mn) du hyaluronate de sodium est alors obtenue à l'aide de la formule Mn = DP x Mmot,f avec Mmot,f = 401 g/mol. 9,9 g (environ 1,5 mmol) de hyaluronate de sodium (Lifecore Biomedical, Mw = 7,5 kg/mol, Mn = 3,6 kg/mol) sont dissous dans 40 mL d'eau. 100 mL d'une solution de tampon borate 1,4 M et 1,9 g (34 mmol) de propargylamine sont ensuite successivement ajoutés. La solution est alors dégazée par bullage d'argon et 0,71 g (11 mmol) de cyanoborohydrure de sodium sont ajoutés. Le milieu réactionnel est agité à 40°C pendant 4 jours. Le produit est ensuite purifié par diafiltration contre du NaCI (150 mM) et de l'eau. Le produit en solution est ensuite acidifié par passage sur résine échangeuse d'ion puis isolé par lyophilisation sous forme d'un solide blanc. Rendement : 80%. RMN 11-I (D20, 300 K, 500 MHz, ppm) : 4,40-4,60 (m, CH anomérique), 4,25-4,15 et 4,05-3,25 (m, CH sucre et CH2-C-CH), 1,95 (m, CH3 sucre).NMR analysis indicates the production of a racemic polylactic acid with an average degree of polymerization of 176, ie a number average molecular weight of 12.7 kg / mol. Example 3 Synthesis of a Hyaluronic Acid Functionalized by an Alkyne Group at its Reducing End A hyaluronic acid is functionalized at its reducing end by an alkyne group according to the procedure described in the patent application FR2937974 (Lecommandoux et al.). The molar mass in number (Mn) of the hyaluronic acid used can be estimated by proton NMR according to the following protocol. The hyaluronic acid is dissolved in D20 at about 30 g / L and acidified by passage over deuterated ion exchange resin. The spectrum is acquired at 500 MHz according to a conventional sequence (90 ° pulse, 15 s D1, 8 scans) at 333 K. Under these conditions, all the anomeric signals of the reducing ends appear distinctively in the 5.8 zone. -5.0 ppm and has for integration I ,. The 2.2-character acetamide signal characteristic of the repeating unit is for integration 12. The average degree of polymerization (DP) is then calculated according to the formula DP = 12/11. The number-average molar mass (Mn) of sodium hyaluronate is then obtained using the formula Mn = DP × Mmot, f with Mmot, f = 401 g / mol. 9.9 g (approximately 1.5 mmol) of sodium hyaluronate (Lifecore Biomedical, Mw = 7.5 kg / mol, Mn = 3.6 kg / mol) are dissolved in 40 ml of water. 100 ml of a solution of 1.4M borate buffer and 1.9 g (34 mmol) of propargylamine are then successively added. The solution is then degassed by bubbling with argon and 0.71 g (11 mmol) of sodium cyanoborohydride are added. The reaction medium is stirred at 40 ° C. for 4 days. The product is then purified by diafiltration against NaCl (150 mM) and water. The solution product is then acidified by passage over ion exchange resin and then isolated by lyophilization in the form of a white solid. Yield: 80%. NMR 11-I (D 2 O, 300 K, 500 MHz, ppm): 4.40-4.60 (m, anomeric CH), 4.25-4.15 and 4.05-3.25 (m, CH, sugar) and CH2-C-CH), 1.95 (m, CH3 sugar).

Exemple 4 : Synthèse d'un copolymère à bloc (acide hyaluronique)-b-(acide polylactique) avec un acide polylactique de Mn 6,4 kg/mol (Copolymère Al) L'acide polylactique portant un groupement azoture à une de ses extrémités décrit dans l'exemple 1 et l'acide hyaluronique comportant un groupement alcyne à son extrémité réductrice décrit dans l'exemple 3 sont couplés par réaction de cycloaddition de Huisgen catalysée par du cuivre selon le procédé décrit dans le brevet US7375234 (Sharpless et al.). 1,6 g (environ 0,24 mmol) d'acide hyaluronique de l'exemple 3 est dissous à 60°C dans 26 mL de DMSO. La solution est ensuite refroidie à 30°C puis 1,0 g (0,16 mmol) d'acide polylactique de l'exemple 1 et 110 mg (0,55 mmol) d'ascorbate de sodium sont successivement ajoutés. La solution est ensuite dégazée à l'argon et 79 mg (0,32 mmol) de sulfate de cuivre sont ajoutés. Le milieu réactionnel est agité pendant 18 h à 30°C avant d'être dilué au dixième par un tampon phosphate (50 mM) contenant 1 mM d'EDTA. Cette solution est ensuite purifiée par diafiltration sur une membrane PES contre du NaCI (150 mM), du NaCI (2 M) et de l'eau. La solution est alors amenée à pH = 2,5 par ajout progressif d'une solution de HCI 1N puis lyophilisée pour finalement isoler le copolymère dibloc (acide hyaluronique)-b-(acide polylactique), ou copolymère dibloc HA-PLA, sous forme d'un solide blanc. Rendement : > 90 %. RMN 1H(DMSO-d6, 300 K, 500 MHz, ppm) : 8,25 (m, =CH triazole), 5,20 (m, CH PLA), 4,90-4,10 (m, CH anomérique & OH), 3,90-2,90 (m, CH sucre), 1,80 (m, CH3 sucre), 1,45 (m, CH3 PLA). FT-IR (ATR, cm-1) : 3350 (m), 3004 (w), 2944 (w), 1748 (s, C=0 ester), 1630 (m, C=0 amide), 1550 (w, N-H amide), 1451 (m), 1370 (m), 1267 (w), 1186 (s), 1128 (s), 1100 (s), 1043 (s). L'analyse RMN-DOSY (DMSO-d6, 298 K, 500 Mhz) du composé Al est présenté en Figure 1. Cette analyse DOSY du composé Al, dissous dans le DMSO perdeutéré à 30 mg/mL, est obtenue par acquisition à 297,5 K sur un spectromètre Bruker Avance III à 500 MHz en utilisant une sonde de 5 mm multi-nucléaire inverse, équipée d'un gradient de champs sur l'axe z. L'expérience est enregistrée via une séquence avec écho stimulé incorporant des impulsions de gradient bipolaires et un délai compensant les courants d'Eddy (ledbpgp2s.p1). La force du gradient est incrémentée linéairement 64 fois avec une acquisition de 16 scans à chaque étape. Le temps de diffusion est de 150 ms avec une impulsion de gradient de 5 ms. Après transformée de Fourier et correction de la ligne de base dans la dimension directe, la dimension indirecte (diffusion) est analysée en 1D à l'aide du module T1/T2 du logiciel TOPSIN (3,2, Bruker) ou en 2D à l'aide du module DOSY du même logiciel. Exemple 5 : Synthèse d'un copolymère à bloc (acide hyaluronique)-b-(acide polylactique) avec un acide polylactique de Mn 12,7 kg/mol (Copolymère A2). Un couplage entre l'acide polylactique portant un groupement azoture à une de ses extrémités décrit dans l'exemple 2 et l'acide hyaluronique comportant un groupement alcyne à son extrémité réductrice décrit dans l'exemple 3 est réalisé selon le même protocole que celui décrit dans l'exemple 4 pour donner un copolymère à bloc (acide hyaluronique)-b-(acide polylactique). Rendement : > 90 % RMN 1H (DMSO-d6, 300 K, 500 MHz, ppm) : 8,25 (m, =CH triazole), 5,20 (m, CH PLA), 4,90-4,10 (m, CH anomérique & OH), 3,90-2,90 (m, CH sucre), 1,80 (m, CH3 sucre), 1,45 (m, CH3 PLA). Exemple 6 : Formation de nanoparticules de copolymère Al « vides » (phase aqueuse Phosphate ou H201 Le copolymère Al décrit dans l'exemple 4 est solubilisé à 10mg/mL dans le DMSO. La solution ainsi obtenue est appelée phase « organique » par la suite. La phase dîte « aqueuse » est de l'eau milliQ. La nanoprécipitation est réalisée en ajoutant à température ambiante (25°C) 9mL de phase aqueuse à lmL de phase organique. Cet ajout est réalisé à une vitesse de 140mL/h à l'aide de pousse-seringue et en homogénéisant le mélange tout au long de l'ajout. Exemple 7 : Formation de nanoparticules de copolymère Al chargées en doxorubicine Exemple 7.1 : pH neutre (phase aqueuse Phosphate) - NP1 Le copolymère Al décrit dans l'exemple 4 est solubilisé à 10 mg/mL dans le DMSO en présence de doxorubicine à 2 mg/mL. La solution ainsi obtenue est appelée phase « organique » par la suite. La phase dîte « aqueuse » est une solution tampon phosphate 10 mM à pH 7,4. La nanoprécipitation est réalisée en ajoutant à température ambiante (25°C) 9 mL de phase aqueuse à 1 mL de phase organique. Cet ajout est réalisé à une vitesse de 140mL/h à l'aide de pousse-seringue et en homogénéisant le mélange tout au long de l'ajout. On obtient ainsi une solution de NP1 à 1 mg/mL en copolymère et 0,2 mg/mL en doxorubicine.EXAMPLE 4 Synthesis of a block copolymer (hyaluronic acid) -b- (polylactic acid) with a polylactic acid of Mn 6.4 kg / mol (Al copolymer) Polylactic acid carrying an azide group at one of its ends described in Example 1 and the hyaluronic acid having an alkyne group at its reducing end described in Example 3 are coupled by copper catalyzed Huisgen cycloaddition reaction according to the method described in US7375234 (Sharpless et al. ). 1.6 g (approximately 0.24 mmol) of hyaluronic acid of Example 3 is dissolved at 60 ° C. in 26 ml of DMSO. The solution is then cooled to 30 ° C and then 1.0 g (0.16 mmol) of polylactic acid of Example 1 and 110 mg (0.55 mmol) of sodium ascorbate are successively added. The solution is then degassed with argon and 79 mg (0.32 mmol) of copper sulphate are added. The reaction mixture is stirred for 18 h at 30 ° C. before being diluted tenth by a phosphate buffer (50 mM) containing 1 mM EDTA. This solution is then purified by diafiltration on a PES membrane against NaCl (150 mM), NaCl (2 M) and water. The solution is then brought to pH = 2.5 by progressive addition of a solution of 1N HCl and then lyophilized to finally isolate the diblock copolymer (hyaluronic acid) -b- (polylactic acid), or diblock copolymer HA-PLA, in the form of of a white solid. Yield:> 90%. 1 H NMR (DMSO-d 6, 300 K, 500 MHz, ppm): 8.25 (m, = CH triazole), 5.20 (m, CH PLA), 4.90-4.10 (m, anomeric CH). OH), 3.90-2.90 (m, CH sugar), 1.80 (m, CH3 sugar), 1.45 (m, CH3 PLA). FT-IR (ATR, cm-1): 3350 (m), 3004 (w), 2944 (w), 1748 (s, C = O ester), 1630 (m, C = 0 amide), 1550 (w, NH amide), 1451 (m), 1370 (m), 1267 (w), 1186 (s), 1128 (s), 1100 (s), 1043 (s). The NMR-DOSY analysis (DMSO-d6, 298 K, 500 Mhz) of the compound Al is presented in FIG. 1. This DOSY analysis of the compound Al, dissolved in the DMSO perdeuterated at 30 mg / ml, is obtained by acquisition at 297. , 5 K on a 500 MHz Bruker Avance III spectrometer using a 5 mm multi-nuclear reverse probe, equipped with a z-axis field gradient. The experiment is recorded via a stimulated echo sequence incorporating bipolar gradient pulses and a delay compensating Eddy currents (ledbpgp2s.p1). The gradient strength is incremented linearly 64 times with acquisition of 16 scans at each step. The diffusion time is 150 ms with a 5 ms gradient pulse. After Fourier transform and correction of the baseline in the direct dimension, the indirect dimension (diffusion) is analyzed in 1D using the T1 / T2 module of the TOPSIN software (3,2, Bruker) or in 2D DOSY module help of the same software. Example 5 Synthesis of a block copolymer (hyaluronic acid) -b- (polylactic acid) with a polylactic acid of Mn 12.7 kg / mol (Copolymer A2). A coupling between the polylactic acid carrying an azide group at one of its ends described in Example 2 and the hyaluronic acid comprising an alkyne group at its reducing end described in Example 3 is carried out according to the same protocol as that described. in Example 4 to give a block copolymer (hyaluronic acid) -b- (polylactic acid). Yield:> 90% 1 H NMR (DMSO-d 6, 300 K, 500 MHz, ppm): 8.25 (m, = CH triazole), 5.20 (m, CH PLA), 4.90-4.10 ( m, anomeric CH 2 OH), 3.90-2.90 (m, CH sugar), 1.80 (m, CH 3 sugar), 1.45 (m, CH 3 PLA). EXAMPLE 6 Formation of Al "Empty" Copolymer Nanoparticles (Phosphate or H201 aqueous phase) The Al copolymer described in Example 4 is solubilized at 10 mg / ml in DMSO and the solution thus obtained is called the "organic" phase thereafter. The "aqueous" phase is milliQ water Nanoprecipitation is carried out by adding at room temperature (25 ° C.) 9 ml of aqueous phase to 1 ml of organic phase, this addition is carried out at a rate of 140 ml / hr. using syringe pump and homogenizing the mixture throughout the addition Example 7: Formation of Al copolymer nanoparticles loaded with doxorubicin Example 7.1: neutral pH (aqueous phase Phosphate) - NP1 The copolymer Al described in FIG. EXAMPLE 4 is solubilized at 10 mg / ml in DMSO in the presence of 2 mg / ml doxorubicin The solution thus obtained is called the "organic" phase thereafter The "aqueous" phase is a 10 mM phosphate buffer solution at pH 7.4. The nanoprecipitation is carried out by adding at ambient temperature (25 ° C.) 9 ml of aqueous phase to 1 ml of organic phase. This addition is carried out at a speed of 140mL / h using a syringe pump and homogenizing the mixture throughout the addition. A solution of NP1 at 1 mg / mL copolymer and 0.2 mg / mL doxorubicin is thus obtained.

Exemple 7.2 : triéthylamine (TEA) - NP2 Une solution contenant la doxorubicine à 3,4 mg/mL et 2 équivalents molaires de triéthylamine (TEA) soit 1,2 mg/mL est préparée dans le DMSO puis homogénéisée pendant 30 minutes. Le copolymère Al décrit dans l'exemple 4 est ensuite ajouté à une concentration finale de 10 mg/mL. La solution ainsi obtenue est appelée phase « organique » par la suite. La phase dîte « aqueuse » est de l'eau MilliQ. La nanoprécipitation est réalisée en ajoutant à température ambiante 9 mL de phase aqueuse à lmL de phase organique. Cet ajout est réalisé à une vitesse de 140 mL/h à l'aide de pousse-seringue et en homogénéisant le mélange tout au long de l'ajout. On obtient ainsi une solution de NP1 à 1 mg/mL en copolymère et 0,2 mg/mL en doxorubicine. Exemple 7.3 : a-tocophérol (Vitamine E) - NP3 Le copolymère Al décrit dans l'exemple 4 est solubilisé à 10mg/mL dans le DMSO en présence de doxorubicine à 2 mg/mL et de a-tocopherol à 0,085 mg/mL. La solution ainsi obtenue est appelée phase « organique » par la suite. La phase dîte « aqueuse » est de l'eau milliQ. La nanoprécipitation est réalisée en ajoutant à température ambiante 9 mL de phase aqueuse à lmL de phase organique. Cet ajout est réalisé à une vitesse de 140 mL/h à l'aide de pousse-seringue et en homogénéisant le mélange tout au long de l'ajout. On obtient ainsi une solution de NP1 à 1 mg/mL en copolymère et 0,2 mg/mL en doxorubicine. Exemple 7.4 : Purification des nanoparticules de copolymère Al chargées en doxorubicine 5mL de chacune des formulations issues des étapes de nanoprécipitation NP1, NP2 et NP3 sont transférées dans des dispositifs de dialyse Spectra/Por® Float-A-Lyzer® de 5 mL (seuil de coupure 100kDa). Une expérience de dialyse « Contrôle » est également menée en parallèle en remplissant un dispositif Spectra/Por® Float-ALyzer® de 5 mL (seuil de coupure 100kDa) avec de la doxorubicine à 0,2 mg/mL. Les dispositifs sont placés dans un bain de dialyse contenant 500 mL de la phase aqueuse correspondante (celle précédemment utilisées pour l'étape de nanoprécipitation). La dialyse est réalisée pendant 5h avec des prélèvements de 100 pL dans le dispositif de dialyse toutes les heures. Exemple 7.5 : Caractérisation par diffusion dynamique de la lumière (DLS) La taille des nanoparticules formées par nanoprécipitation est mesurée avant ou après purification par diffusion dynamique de la lumière sur un appareil Malvern NanoZS. Le diamètre hydrodynamique moyen des nanoparticules est ainsi obtenu, en l'occurrence il s'agit de la moyenne en volume. Exemple 7.6 : Dosage de la doxorubicine par spectrométrie UV La doxorubicine est dosée par spectroscopie UV à 485 nm avec un étalonnage externe. Les échantillons sont dilués d'un facteur 2 dans un tampon Tris 200 mM (pH 7,4) puis d'un facteur 10 dans le DMSO. Les étalons sont préparés dans un tampon phosphate 5 mM, Tris 100 mM (pH 7,4) puis dilués d'un facteur 10 dans le DMSO. Les échantillons et les standards sont centrifugés avant analyse. Exemple 8 : Comparaison des efficacités d'encapsulation et des taux d'encapsulation obtenus avec PO4, TEA ou Vitamine E. Les notions d'efficacité d'encapsulation et de taux d'encapsulation sont définies comme suit : Diamètre hydrodynamique Efficacité Taux moyen après purification (en d'encapsulation (%) d'encapsulation (%) nm) NP1 55 68 13.5 (PO4) NP2 62 95 19 (TEA) NP3 39 91 18 (Vit. E) Contrôle - <0,1% - Doxorubicine Exemple 9 : Lyophilisation des formulations des nanoparticules et reconstitution d'une formulation injectable Les suspensions de nanoparticules issues des étapes de nanoprécipitation NP1, NP2 et NP3 sont lyophilisées en absence et en présence de 1 % en poids de sucrose. Les lyophilisats sont reconstitués dans l'eau milliQ à la même concentration d'avant lyophilisation, ce qui permet de conduire à une formulation injectable.Example 7.2: Triethylamine (TEA) - NP2 A solution containing doxorubicin at 3.4 mg / ml and 2 molar equivalents of triethylamine (TEA), ie 1.2 mg / ml, is prepared in DMSO and then homogenized for 30 minutes. The copolymer A1 described in Example 4 is then added to a final concentration of 10 mg / ml. The solution thus obtained is called the "organic" phase thereafter. The "aqueous" phase is MilliQ water. The nanoprecipitation is carried out by adding at ambient temperature 9 ml of aqueous phase to 1 ml of organic phase. This addition is carried out at a speed of 140 mL / h using a syringe pump and homogenizing the mixture throughout the addition. A solution of NP1 at 1 mg / mL copolymer and 0.2 mg / mL doxorubicin is thus obtained. Example 7.3: α-Tocopherol (Vitamin E) - NP3 The copolymer A1 described in Example 4 is solubilized at 10 mg / ml in DMSO in the presence of doxorubicin at 2 mg / ml and α-tocopherol at 0.085 mg / ml. The solution thus obtained is called the "organic" phase thereafter. The "aqueous" phase is milliQ water. The nanoprecipitation is carried out by adding at ambient temperature 9 ml of aqueous phase to 1 ml of organic phase. This addition is carried out at a speed of 140 mL / h using a syringe pump and homogenizing the mixture throughout the addition. A solution of NP1 at 1 mg / mL copolymer and 0.2 mg / mL doxorubicin is thus obtained. Example 7.4: Purification of the 5mL-Doxorubicin Al Copolymer Nanoparticles of each of the formulations resulting from the NP1, NP2 and NP3 nanoprecipitation steps are transferred to 5 mL Spectra / Por® Float-A-Lyzer® dialysis devices ( 100kDa cut). A "Control" dialysis experiment is also conducted in parallel by filling a 5 mL Spectra / Por® Float-ALyzer® device (cutoff threshold 100kDa) with doxorubicin 0.2 mg / mL. The devices are placed in a dialysis bath containing 500 ml of the corresponding aqueous phase (that previously used for the nanoprecipitation step). Dialysis is performed for 5 hours with samples of 100 μL in the dialysis device every hour. Example 7.5: Dynamic Light Scattering Characterization (DLS) Nanoprecipitation nanoparticle size is measured before or after purification by dynamic light scattering on a Malvern NanoZS instrument. The average hydrodynamic diameter of the nanoparticles is thus obtained, in this case it is the average volume. Example 7.6 Doxorubicin Assay by UV Spectrometry Doxorubicin is assayed by 485 nm UV spectroscopy with external calibration. The samples are diluted by a factor of 2 in a 200 mM Tris buffer (pH 7.4) and then a factor of 10 in DMSO. Standards are prepared in 5 mM phosphate buffer, 100 mM Tris (pH 7.4) and then diluted 10 fold in DMSO. Samples and standards are centrifuged before analysis. EXAMPLE 8 Comparison of Encapsulation Efficiencies and Encapsulation Rates Obtained with PO4, TEA or Vitamin E. The notions of encapsulation efficiency and encapsulation rate are defined as follows: Hydrodynamic diameter Efficiency Average rate after purification (in encapsulation (%) encapsulation (%) nm) NP1 55 68 13.5 (PO4) NP2 62 95 19 (TEA) NP3 39 91 18 (Vit E) Control - <0.1% - Doxorubicin Example 9 Lyophilization of Nanoparticle Formulations and Reconstitution of an Injectable Formulation The suspensions of nanoparticles resulting from the nanoprecipitation steps NP1, NP2 and NP3 are lyophilized in the absence and in the presence of 1% by weight of sucrose. The lyophilizates are reconstituted in milliQ water at the same concentration before lyophilization, which leads to an injectable formulation.

Diamètre hydrodynamique moyen (en nm) Avant lyophilisation Après reconstitution sans sucrose 1 % sucrose NP1 55 80 61 (PO4) NP2 62 52 71 (TEA) NP3 39 61 42 (Vit. E) Ces exemples montrent que les formulations reconstituées après lyophilisation ne contiennent pas d'agrégats.Mean hydrodynamic diameter (in nm) Before lyophilization After reconstitution without sucrose 1% sucrose NP1 55 80 61 (PO4) NP2 62 52 71 (TEA) NP3 39 61 42 (Vit E) These examples show that the formulations reconstituted after lyophilization contain no aggregates.

Claims (24)

REVENDICATIONS1. Nanoparticules ayant un diamètre hydrodynamique moyen inférieur ou égal à 150 nm, comprenant: - au moins un agent cytotoxique, la teneur totale en agent cytotoxique étant supérieure ou égale à 1 % en poids par rapport au poids total des na no particules, - au moins un copolymère dibloc comprenant un bloc acide hyaluronique et un bloc acide polylactique, ces blocs étant liés de manière covalente, éventuellement par l'intermédiaire d'un espaceur, la teneur totale en copolymère dibloc étant supérieure ou égale à 40 % en poids par rapport au poids total des nanoparticules.REVENDICATIONS1. Nanoparticles having an average hydrodynamic diameter of less than or equal to 150 nm, comprising: - at least one cytotoxic agent, the total content of cytotoxic agent being greater than or equal to 1% by weight relative to the total weight of the nanoparticles, - at least a diblock copolymer comprising a hyaluronic acid block and a polylactic acid block, these blocks being covalently bonded, optionally via a spacer, the total content of diblock copolymer being greater than or equal to 40% by weight relative to the total weight of the nanoparticles. 2. Nanoparticules selon la revendication 1, caractérisées en ce que le bloc acide hyaluronique (HA) et le bloc acide polylactique (PLA) du copolymère dibloc HAPLA sont liés de manière covalente via leurs extrémités terminales, éventuellement par l'intermédiaire d'un espaceur.2. Nanoparticles according to claim 1, characterized in that the hyaluronic acid block (HA) and the polylactic acid block (PLA) of the HAPLA diblock copolymer are covalently bound via their terminal ends, optionally via a spacer. . 3. Nanoparticules selon la revendication 1 ou 2, caractérisées en ce que le copolymère dibloc HA-PLA présente la Formule I suivante : HA-Cy-(A-Spaceri)a-L-(Spacer2-B)b-(COCH(CH3)0)-PLA Formule I dans laquelle - HA représente un bloc acide hyaluronique, - PLA représente un bloc acide polylactique, - Cy représente : - un cycle ouvert : l'acide D-glucuronique ouvert et/ou la D-N-acétyl glucosamine ouverte, ou - un cycle fermé : l'acide D-glucuronique fermé et/ou la D-N-acétyl glucosamine fermée, tels que respectivement représentés ci-après :HOHC OH HO X-* K *-O NHAc HOHC 0 \ HO X-* K *-O NHAc - X représente CH2 ou CO quand Cy représente un cycle ouvert et CH quand Cy représente un cycle fermé, - A représente O ou NR, avec R=H ou alkyle linéaire ou branché en Cl à C6 - Spaceri et Spacer2 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un radical comprenant de 1 à 16 atomes de carbone, ledit radical peut être linéaire, ramifié ou cyclique, et saturé ou insaturé, en particulier le radical comprend : - au moins un hétéroatome, en particulier choisi parmi O, N et S, éventuellement compris dans la chaîne du Spaceri et/ou du Spacer2, - au moins un cycle carboné, notamment aromatique, et/ou - au moins un hétérocycle, notamment comprenant un hétéroatome choisi parmi O, N et S, - B représente O ou NR", avec R"=1-1 ou alkyle linéaire ou branché en Cl à C6, - L représente O, NR', avec R'=H ou alkyle linéaire ou branché en Cl à C6, amide, ester, carbamate, urée, triazole, thiolmaléimide, SCH2-CH2 ou SCH=CH, et - a=0 ou 1 et b=0 ou 1.3. Nanoparticles according to claim 1 or 2, characterized in that the diblock copolymer HA-PLA has the following Formula I: HA-Cy- (A-Spaceri) aL- (Spacer2-B) b- (COCH (CH3) 0 ) -PLA Formula I in which - HA represents a hyaluronic acid block, - PLA represents a polylactic acid block, - Cy represents: - an open ring: open D-glucuronic acid and / or open DN-acetylglucosamine, or a closed cycle: the closed D-glucuronic acid and / or the closed DN-acetylglucosamine, as respectively represented below: ## STR1 ## ## STR2 ## -O NHAc - X represents CH2 or CO when Cy represents an open ring and CH when Cy represents a closed ring, - A represents O or NR, with R = H or straight or branched C1 to C6 alkyl - Spaceri and Spacer2 represent, independently of one another, a radical comprising from 1 to 16 carbon atoms, said radical may be linear, branched or cyclic, and saturated or unsaturated, in particular the radical comprises: at least one heteroatom, in particular chosen from O, N and S, optionally included in the Spaceri and / or Spacer2 chain, at least one carbon cycle, in particular aromatic, and / or at least one heterocycle, in particular comprising a heteroatom selected from O, N and S, - B represents O or NR ", with R" = 1-1 or linear or branched C1 to C6 alkyl; - L represents O, NR ', with R '= H or linear or branched C1 to C6 alkyl, amide, ester, carbamate, urea, triazole, thiolmaleimide, SCH2-CH2 or SCH = CH, and - a = 0 or 1 and b = 0 or 1. 4. Nanoparticules selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisées en ce que le bloc HA présente une masse moléculaire moyenne en nombre, Mn, allant de 2 à 500 kg/mol et éventuellement un indice de dispersité allant de 1,1 à 4.4. Nanoparticles according to any one of claims 1 to 3, characterized in that the HA block has a number average molecular weight, Mn, ranging from 2 to 500 kg / mol and optionally a dispersity index ranging from 1.1 at 4. 5. Nanoparticules selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisées en ce que le bloc PLA présente une masse moléculaire moyenne en nombre, Mn, allant 3 à 200 kg/mol, et éventuellement un indice de polydispersité allant de 1,02 à 3.5. Nanoparticles according to any one of claims 1 to 4, characterized in that the PLA block has a number-average molecular weight, Mn, ranging from 3 to 200 kg / mol, and optionally a polydispersity index ranging from 1.02. at 3. 6. Nanoparticules selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisées en ce que le copolymère dibloc HA-PLA répond à la Formule II suivante : 35 HOOC HOOCHA-Cy-(A-Spaceri)-L-(COCH(CH3)0)-PLA Formule II dans laquelle L représente NR' ou O et A représente NR ou O, et HA, Cy, Spaceri et PLA sont tels que définis selon l'une quelconque des revendications 3 à 5.6. Nanoparticles according to any one of claims 1 to 5, characterized in that the diblock copolymer HA-PLA has the following Formula II: HOOC HOOCHA-Cy- (A-Spaceri) -L- (COCH (CH 3) Wherein L is NR 'or O and A is NR or O, and HA, Cy, Spaceri and PLA are as defined in any one of claims 3 to 5. 7. Nanoparticules selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisées en ce que le copolymère dibloc HA-PLA répond à la Formule VII suivante : HA-Cy (Spacer2-B)-(COCH(CH3)0)-PLA Formule VII dans laquelle Cy est un cycle fermé, X = CH et HA, Spacer2, B et PLA sont tels que définis selon l'une quelconque des revendications 3 à 5.7. Nanoparticles according to any one of claims 1 to 5, characterized in that the diblock copolymer HA-PLA corresponds to the following Formula VII: HA-Cy (Spacer2-B) - (COCH (CH3) O) -PLA Formula VII wherein Cy is a closed ring, X = CH and HA, Spacer2, B and PLA are as defined in any one of claims 3 to 5. 8. Nanoparticules selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisées en ce que copolymère dibloc HA-PLA répond à la Formule VIII ou à la Formule IX suivantes : Formule IX dans lesquelles Cy représente un cycle fermé et X=CH ou Cy représente un cycle ouvert et X=CH2 ou CO, et HA, A, Spaceri, Spacer2, B et PLA sont tels que définis selon l'une quelconque des revendications 3 à 5.8. Nanoparticles according to any one of claims 1 to 5, characterized in that diblock copolymer HA-PLA corresponds to the following Formula VIII or Formula IX: Formula IX in which Cy represents a closed ring and X = CH or Cy represents an open ring and X = CH2 or CO, and HA, A, Spaceri, Spacer2, B and PLA are as defined in any one of claims 3 to 5. 9. Nanoparticules selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisées en ce que le copolymère dibloc HA-PLA répond à une des Formules XII, XIII, XIV et XV suivantes : HA-Cy-(A-Spaceri)/5 (Spacer2-B)-(COCH(CH3)0)-PLA Formule XII HA-Cy-(A-Spaceri)/5 (Spacer2-B)-(COCH(CH3)0)-PLA Formule XIII HA-Cy-(A-Spaceri) (Spacer2-B)-(COCH(CH3)0)-PLA HA-Cy-(A-Spaceri) Formule VIII N=N \ N (Spacer2-B)-(COCH(CH3)0)-PLAHA-Cy-(A-Spaceri)/5 (Spacer2-B)-(COCH(CH3)0)-PLA Formule XIV HA-Cy-(A-Spaceri)--e5 (Spacer2-B)-(COCH(CH3)0)-PLA Formule XV dans lesquelles HA, Cy, A, Spaceri, Spacer2, B et PLA sont tels que définis selon l'une quelconque des revendications 3 à 5.9. Nanoparticles according to any one of claims 1 to 5, characterized in that the diblock copolymer HA-PLA corresponds to one of the following formulas XII, XIII, XIV and XV: HA-Cy- (A-Spaceri) / 5 ( Spacer2-B) - (COCH (CH3) O) -PLA Formula XII HA-Cy- (A-Spaceri) / 5 (Spacer2-B) - (COCH (CH3) O) -PLA Formula XIII HA-Cy- (A) -Spaceri) (Spacer2-B) - (COCH (CH3) O) -PLA HA-Cy- (A-Spaceri) Formula VIII N = N (N) (Spacer2-B) - (COCH (CH3) O) -PLAHA- Cy- (A-Spaceri) / 5 (Spacer2-B) - (COCH (CH3) O) -PLA Formula XIV HA-Cy- (A-Spaceri) - e5 (Spacer2-B) - (COCH (CH3) 0 ) -PLA Formula XV in which HA, Cy, A, Spaceri, Spacer2, B and PLA are as defined according to any one of claims 3 to 5. 10. Nanoparticules selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisées en ce le copolymère dibloc HA-PLA répond à la Formule XVI ou à la Formule XVII suivantes : o N-(Spacer2-B)-(COCH(CH3)0)-PLA HA-Cy-(A-Spaceri)-S 0 Formule XVI Formule XVII dans lesquelles HA, Cy, A, Spaceri, Spacer2, B et PLA sont tels que définis que selon l'une quelconque des revendications 3 à 5.10. Nanoparticles according to any one of claims 1 to 5, characterized in that the diblock copolymer HA-PLA corresponds to the following Formula XVI or Formula XVII: N- (Spacer2-B) - (COCH (CH3) 0 Embedded image in which HA, Cy, A, Spaceri, Spacer2, B and PLA are as defined according to any one of Claims 3 to 5. 11. Nanoparticules selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisées en ce que le copolymère dibloc HA-PLA répond à la Formule XVIII ou à la Formule XIX suivantes : 0 HA-Cy-(A-Spaceri)-SYn-(Spacer2-B)-(COCH(CH3)0)-PLA Formule XVIII 0 HA-Cy-(A-Spaceri)-YnS-(Spacer2-B)-(COCH(CH3)0)-PLA Formule XIX dans lesquelles Y représente O ou NH, et n=0 ou 1, et HA, Cy, A, Spaceri, Spacer2, B et PLA sont tels que définis selon l'une quelconque des revendications 3 à 5. HA-Cy-(A-Spaceri)-N -(Spacer2-B)-(COCH(CH3)0)-PLA11. Nanoparticles according to any one of claims 1 to 5, characterized in that the diblock copolymer HA-PLA has the following Formula XVIII or Formula XIX: HA-Cy- (A-Spaceri) -SYn- ( Spacer2-B) - (COCH (CH 3) O) -PLA Formula XVIII 0 HA-Cy- (A-Spaceri) -YnS- (Spacer2-B) - (COCH (CH 3) O) -PLA Formula XIX in which Y represents O or NH, and n = 0 or 1, and HA, Cy, A, Spaceri, Spacer2, B and PLA are as defined according to any one of claims 3 to 5. HA-Cy- (A-Spaceri) - N - (Spacer2-B) - (COCH (CH3) 0) -PLA 12. Nanoparticules selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisées en ce que le copolymère dibloc HA-PLA répond à la Formule XX ou à la Formule XXI suivantes : 0 HA-Cy-(A-Spaceri)-N(Spacer2-B)-(COCH(CH3)0)-PLA H Formule XX 0 HA-Cy-(A-Spaceri) Ni-(Spacer2-B)-(COCH(CH3)0)-PLA Formule XXI dans lesquelles HA, Cy, A, Spaceri, Spacer2, B et PLA sont tels que définis selon l'une quelconque des revendications 3 à 5.12. Nanoparticles according to any one of claims 1 to 5, characterized in that the diblock copolymer HA-PLA has the following Formula XX or Formula XXI: HA-Cy- (A-Spaceri) -N (Spacer2) -B) - (COCH (CH 3) 0) -PLA H Formula XX 0 HA-Cy- (A-Spaceri) N- (Spacer2-B) - (COCH (CH 3) O) -PLA Formula XXI in which HA, Cy , A, Spaceri, Spacer2, B and PLA are as defined in any one of claims 3 to 5. 13. Nanoparticules selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisées en ce que le copolymère dibloc HA-PLA répond à la Formule XXII ou à la Formule XXIII suivante : 0 HA-Cy-(A-Spaceri) -(:) (Spacer2-B)-(COCH(CH3)0)-PLA Formule XXII o HA-Cy-(A-Spaceri) 0-(Spacer2-B)-(COCH(CH3)0)-PLA Formule XXIII dans lesquelles HA, Cy, A, Spaceri, Spacer2, B et PLA sont tels que définis selon l'une quelconque des revendications 3 à 5.13. Nanoparticles according to any one of claims 1 to 5, characterized in that the diblock copolymer HA-PLA has the following Formula XXII or Formula XXIII: 0 HA-Cy- (A-Spaceri) - (:) (Spacer2-B) - (COCH (CH3) O) -PLA Formula XXII HA-Cy- (A-Spaceri) O- (Spacer2-B) - (COCH (CH3) O) -PLA Formula XXIII in which HA, Cy, A, Spaceri, Spacer2, B and PLA are as defined in any one of claims 3 to 5. 14. Nanoparticules selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisées en ce que le copolymère dibloc HA-PLA répond à la Formule XXIV ou à la Formule XV suivantes : o HA-Cy-(A-Spaceri)-011-(Spacer2-B)-(COCH(CH3)0)-PLA Formule XXIV 0 HA-Cy-(A-Spaceri) -N 0-(Spacer2-B)-(COCH(CH3)0)-PLA H Formule XXVdans lesquelles HA, Cy, A, Spaceri, Spacer2, B et PLA sont tels que définis selon l'une quelconque des revendications 3 à 5.14. Nanoparticles according to any one of claims 1 to 5, characterized in that the diblock copolymer HA-PLA has the following Formula XXIV or Formula XV: HA-Cy- (A-Spaceri) -011- ( Spacer2-B) - (COCH (CH 3) O) -PLA Formula XXIV 0 HA-Cy- (A-Spaceri) -N 0- (Spacer2-B) - (COCH (CH 3) O) -PLA H Formula XXVin Which HA , Cy, A, Spaceri, Spacer2, B and PLA are as defined in any one of claims 3 to 5. 15. Nanoparticules selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisées en ce que le copolymère dibloc HA-PLA répond à la Formule XXVI suivante : 0 HA-Cy-(A-Spacerl)-NN-(Spacerl-B)-(COCH(CH3)0)-PLA H H Formule XXVI dans lesquelles HA, Cy, A, Spaceri, Spacer2, B et PLA sont tels que définis selon l'une quelconque des revendications 3 à 5.15. Nanoparticles according to any one of claims 1 to 5, characterized in that the diblock copolymer HA-PLA corresponds to the following Formula XXVI: HA-Cy- (A-Spacer1) -NN- (Spacer1-B) - (COCH (CH 3) O) -PLA HH Formula XXVI wherein HA, Cy, A, Spaceri, Spacer2, B and PLA are as defined in any one of claims 3 to 5. 16. Nanoparticules selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisées en ce que le copolymère dibloc HA-PLA répond à la Formule XXVII suivante : HA-Cy-(NR-Spaceri)-L-(Spacer2-0)-(COCH(CH3)0)-PLA Formule XXVII dans laquelle HA, Cy, Spaceri, Spacer2, et PLA sont tels que définis selon l'une quelconque des revendications 3 à 5.16. Nanoparticles according to any one of claims 1 to 5, characterized in that the diblock copolymer HA-PLA corresponds to the following Formula XXVII: HA-Cy- (NR-Spaceri) -L- (Spacer2-0) - ( COCH (CH 3) O) -PLA Formula XXVII wherein HA, Cy, Spaceri, Spacer2, and PLA are as defined in any one of claims 3 to 5. 17. Nanoparticules selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisées en ce que le copolymère dibloc HA-PLA répond à la Formule XXVIII suivante: HA-Cy-(A-Spaceri)-S-S-(Spacer2-B)-(COCH(CH3)0)-PLA Formule XXVIII dans laquelle HA, Cy, A, Spaceri, Spacer2, B et PLA sont tels que définis selon l'une quelconque des revendications 3 à 5.17. Nanoparticles according to any one of claims 1 to 5, characterized in that the diblock copolymer HA-PLA corresponds to the following Formula XXVIII: HA-Cy- (A-Spaceri) -SS- (Spacer2-B) - ( COCH (CH 3) O) -PLA Formula XXVIII wherein HA, Cy, A, Spaceri, Spacer2, B and PLA are as defined in any one of claims 3 to 5. 18. Nanoparticules selon l'une quelconque des revendications 1 à 17, caractérisées en ce que l'agent cytotoxique est choisi parmi les composés suivants : doxorubicine, (adriamycin), gemcitabine (gemzar), daunorubicine, procarbazine, mitomycine, cytarabine, étoposide, méthotrexate, vinorelbine, 5-fluorouracil (5-FU), vinca alcaloides tels que vinblastine ou vincristine; bléomycine, paclitaxel (taxol), docetaxel (taxotère), cisplatine, aldesleukine, asparaginase, carboplatine, cladribine, camptothécine, 10-hydroxy-7-éthylcamptothécine (SN38 ou Irinotecan), Topotecan, dacarbazine, S-I capécitabine, 5'deoxyflurouridine, éniluracil, désoxycytidine, 5-azacytosine, 5-azadésoxycytosine, allopurinol, 2- chloroadénosine, trimétrexate, aminoptérine, méthylène-10-déazaaminoptérine (MDAM), oxaplatine, picoplatine, ormaplatine, épirubicine, étoposide phosphate, 9-aminocamptothécine, 10,11-méthylènedioxycamptothécine, karénitecine, 9- nitrocamptothécine, vindésine, melphalan (L-phénylalanine mustard), ifosphamidemefosphamide, perfosfamide, cyclophosphamide, trophosphamide carmustine, semustine, épothilones A-E, tomudex, 6-mercaptopurine, 6- thioguanine, amsacrine, étoposide phosphate, karénitecine, acyclovir, valacyclovir, ganciclovir, amantadine, rimantadine, lamivudine, zidovudine, et leurs mélanges.18. Nanoparticles according to any one of claims 1 to 17, characterized in that the cytotoxic agent is chosen from the following compounds: doxorubicin, (adriamycin), gemcitabine (gemzar), daunorubicin, procarbazine, mitomycin, cytarabine, etoposide, methotrexate, vinorelbine, 5-fluorouracil (5-FU), vinca alkaloids such as vinblastine or vincristine; bleomycin, paclitaxel (taxol), docetaxel (taxotere), cisplatin, aldesleukin, asparaginase, carboplatin, cladribine, camptothecin, 10-hydroxy-7-ethylcamptothecin (SN38 or Irinotecan), Topotecan, dacarbazine, SI capecitabine, 5'deoxyflurouridine, eniluracil, deoxycytidine, 5-azacytosine, 5-azadésoxycytosine, allopurinol, 2-chloroadenosine, trimetrexate, aminopterin, methylene-10-deazaaminopterin (MDAM), oxaplatin, picoplatin, ormaplatin, epirubicin, etoposide phosphate, 9-aminocamptothecin, 10,11-methylenedioxycamptothecin, karenitecin, 9-nitrocamptothecin, vindesine, melphalan (L-phenylalanine mustard), ifosphamidemefosphamide, perfosfamide, cyclophosphamide, trophosphamide carmustine, semustine, AE epothilones, tomudex, 6-mercaptopurine, 6-thioguanine, amsacrine, etoposide phosphate, karenitecin, acyclovir, valacyclovir , ganciclovir, amantadine, rimantadine, lamivudine, zidovudine, and mixtures thereof. 19. Nanoparticules selon l'une quelconque des revendications 1 à 18, caractérisées en ce qu'elles comprennent comprennent en outre au moins un polyester et/ou un polyamino-acide, de préférence en une teneur totale en polyester et/ou un polyamino-acide allant de 1 à 50 % en poids.19. Nanoparticles according to any one of claims 1 to 18, characterized in that they further comprise at least one polyester and / or a polyamino acid, preferably in a total content of polyester and / or a polyamino- acid ranging from 1 to 50% by weight. 20. Nanoparticules selon l'une quelconque des revendications 1 à 18, caractérisées en ce qu'elles comprennent en outre au moins un adjuvant hydrophobe, de préférence choisi parmi la vitamine E, encore appelée alpha-tocophérol ; l'alcool benzylique ; les stéroïdes, comme le cholestérol ou l'acide biliaire ; et les lipides, la teneur en adjuvant hydrophobe allant de préférence de 0,1 à 20 % en poids par rapport au poids total des nanoparticules.20. Nanoparticles according to any one of claims 1 to 18, characterized in that they further comprise at least one hydrophobic adjuvant, preferably selected from vitamin E, also called alpha-tocopherol; benzyl alcohol; steroids, such as cholesterol or bile acid; and lipids, the content of hydrophobic adjuvant preferably ranging from 0.1 to 20% by weight relative to the total weight of the nanoparticles. 21.Composition pharmaceutique comprenant des nanoparticules selon l'une quelconque des revendications 1 à 20 et un support pharmaceutiquement acceptable.21. A pharmaceutical composition comprising nanoparticles as claimed in any one of claims 1 to 20 and a pharmaceutically acceptable carrier. 22.Nanoparticules selon l'une quelconque des revendications 1 à 20 ou composition pharmaceutique selon la revendication 21, caractérisées en ce qu'elles sont utilisées pour le traitement du cancer.22.Anoparticles according to any one of claims 1 to 20 or pharmaceutical composition according to claim 21, characterized in that they are used for the treatment of cancer. 23. Poudre de nanoparticules telles que définies dans l'une quelconque des revendications 1 à 20 et 22, comprenant une teneur en eau inférieure ou égale à 5 % en poids par rapport au poids total de la poudre.23. Powder nanoparticles as defined in any one of claims 1 to 20 and 22, comprising a water content less than or equal to 5% by weight relative to the total weight of the powder. 24.Procédé de préparation de nanoparticules comprenant les étapes suivantes : a) préparation d'une phase organique comprenant i) au moins un copolymère dibloc HA-PLA tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 17, ii) au moins un agent cytotoxique, dans un solvant organique, ainsi qu'éventuellement iii) au moins un polyester et/ou un polyamino-acide, iv) au moins un adjuvant hydrophobe et/ou v) une base, b) préparation d'une phase aqueuse,c) addition de la phase aqueuse à la phase organique ou de la phase organique à la phase aqueuse, d) purification de la dispersion comprenant les nanoparticules obtenues à l'issue de l'étape c), ladite purification étant de préférence effectuée par dialyse et/ou diafiltration de la dispersion de l'étape c), e) récupération de la dispersion comprenant les nanoparticules, et f) éventuellement traitement de cette dispersion pour obtenir des nanoparticules sous forme solide, notamment par lyophylisation.24. A process for preparing nanoparticles comprising the following steps: a) preparing an organic phase comprising i) at least one diblock copolymer HA-PLA as defined in any one of claims 1 to 17, ii) at least one cytotoxic agent, in an organic solvent, as well as optionally iii) at least one polyester and / or a polyamino acid, iv) at least one hydrophobic adjuvant and / or v) a base, b) preparation of an aqueous phase, c) adding the aqueous phase to the organic phase or the organic phase to the aqueous phase, d) purifying the dispersion comprising the nanoparticles obtained at the end of step c), said purification being preferably carried out by dialysis and / or diafiltration of the dispersion of step c), e) recovery of the dispersion comprising the nanoparticles, and f) optionally treatment of this dispersion to obtain nanoparticles in solid form, in particular by lyophilization.
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