FR3012141A1 - NOVEL FORMS OF CO-CRYSTALS OF AGOMELATIN AND P-TOLUENESULPHONIC ACID, PROCESS FOR PREPARING THEM AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM - Google Patents

Abstract

La présente invention concerne de nouvelles formes de co-cristaux d'agomélatine et d'acide p-toluènesulfonique, leur procédé de préparation ainsi que les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Les co-cristaux selon l'invention présentent une meilleure solubilité que l'agomélatine et sont donc plus appropriés pour l'élaboration de compositions pharmaceutiques. Ils présentent de plus une bonne stabilité et pureté, et sont par ailleurs obtenus par un procédé simple, ne comportant aucune étape difficile.The present invention relates to novel forms of co-crystals of agomelatine and p-toluenesulfonic acid, to a process for their preparation and to pharmaceutical compositions containing them. The co-crystals according to the invention have a better solubility than agomelatine and are therefore more suitable for the preparation of pharmaceutical compositions. They also have good stability and purity, and are also obtained by a simple process, with no difficult step.

Description

- 1 - La présente invention concerne de nouvelles formes de co-cristaux d'agomélatine et d'acide p-toluènesulfonique, leur procédé de préparation ainsi que les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. L'agomélatine ou N-[2-(7-méthoxy-l-naphtyl)éthyl]acétamide a la structure de formule (II) : Me0 NIICOM e L'agomélatine est commercialisé sous le nom de marque Valdoxan® ou Thymanax® par le groupe français Servier en tant qu'agoniste sur les récepteurs du système mélatoninergique et antagoniste du récepteur 5-HT2c. C'est le premier antidépresseur de type mélatoninergique, utile dans le traitement de la dépression majeure, améliorant le sommeil et la fonction sexuelle. L'agomélatine, sa préparation et son utilisation en thérapeutique ont été décrits dans les brevets européens EP 0 447 285 et EP1564202. Compte-tenu de son intérêt pharmaceutique, il est important de pouvoir produire l'agomélatine ou un de ses complexes avec une pureté, une solubilité et une reproductibilité améliorées. Un procédé de préparation du co-cristal agomélatine/acide p-toluènesulfonique a été reporté dans la demande de brevet CN102702041, dans laquelle la structure du co-cristal a été identifiée par IFINMR, le produit obtenu étant amorphe.The present invention relates to novel forms of co-crystals of agomelatine and p-toluenesulfonic acid, to a process for their preparation and to pharmaceutical compositions containing them. Agomelatine or N- [2- (7-methoxy-1-naphthyl) ethyl] acetamide has the structure of formula (II): MeO NIICOM e Agomelatine is marketed under the brand name Valdoxan® or Thymanax® by the French group Servier as an agonist on the receptors of the melatoninergic system and antagonist of the 5-HT2c receptor. It is the first melatoninergic antidepressant, useful in the treatment of major depression, improving sleep and sexual function. Agomelatine, its preparation and its therapeutic use have been described in European patents EP 0 447 285 and EP1564202. Given its pharmaceutical interest, it is important to be able to produce agomelatine or one of its complexes with improved purity, solubility and reproducibility. A process for preparing the co-crystal agomelatine / p-toluenesulfonic acid has been reported in patent application CN102702041, in which the co-crystal structure has been identified by IFINMR, the product obtained being amorphous.

La forme amorphe présente un certain nombre d'inconvénients en tant que produit pharmaceutique tels qu'une adhérence aux parois, de mauvaises propriétés d'écoulement, - 2 - une faible stabilité, ainsi il est toujours intéressant de pouvoir disposer d'une forme cristalline bien définie d'une entité chimique. L'objet de la présente invention consiste en l'élaboration de nouvelles formes cristallines de co-cristaux d'agomélatine et d'acide p-toluènesulfonique, présentant d'excellentes propriétés en matière de solubilité, stabilité et pureté, permettant d'envisager leur utilisation pour la fabrication de compositions pharmaceutiques contenant de 1 ' agomélatine La présente invention concerne des formes cristallines de co-cristaux d'agomélatine et d'acidep-toluènesulfonique ayant la structure de formule (I) : Me() 503 H NHCOMc n H2O (1) dans laquelle n représente 0 ou 1. Les composés préférés selon l'invention sont les co-cristaux d'agomélatine et d'acide ptoluènesulfonique suivants : co-cristal agomelati ne/acide p-toluènesulfonique (1/1) monohydrate, co-cristal agomelatine/acide p-toluènesulfonique (1/1). Le co-cristal agomelatine/acide p-toluènesulfonique (1/1) monohydrate est caractérisé par son diagramme de diffraction X sur poudre rprésenté dans la Figure 1, mesuré sur un diffractomètre Panalytical Xpert Pro MPD (anticathode de cuivre). Les raies principales sont exprimées en termes de distance inter-réticulaire d, d'angle de Bragg 2 thêta (exprimés en °+0,2), et d'intensité relative (exprimée en pourcentage par rapport à la raie la plus intense) et sont listées dans le Tableau 1: Tableau 1: Tableau des pics de diffraction du co-cristal agomelatine/acide ptoluènesultanique (1/1) monohydrate - 3 - 2-Theta (°) exp. d (A) exp. Intensité (%) 6,9631 12,6846 77,52 9,4831 9,31871 16,21 12,8823 6,86648 100 13,9527 6,34201 23,16 14,1761 6,24258 16,06 15,1817 5,83128 13,38 15,379 5,75689 25 15,5788 5,68351 46,24 16,7156 5,29947 94,46 17,2926 5,12391 37,98 18,4671 4,80058 92,47 18,6356 4,75756 22,34 19,199 4,6192 25,69 19,6747 4,50857 35,74 20,1398 4,4055 28,53 21,6248 4,1062 14,93 22,0586 4,02643 52,23 22,2859 3,98587 99,09 23,2175 3,82799 15,22 23,9607 3,71092 32,37 25,1733 3,53485 42,09 26,0152 3,42233 16,64 27,7148 3,2162 39,29 28,23 3,15866 11,25 28,4033 3,13979 16,33 Lorsque le co-cristal de la présente invention est caractérisé par la mesure de diffraction aux rayons X, il peut y avoir des erreurs de mesure des pics identifiés parfois attribuables à l'équipement ou aux conditions utilisées. Plus particulièrement, les valeurs 2 thêta peuvent avoir une erreur d'environ 0,2, et parfois une erreur d'environ + 0,1 même si des équipements de haute technicité sont utilisés. Ainsi, l'erreur de mesure doit être prise en compte lors de l'identification de la structure du co-cristal. La structure cristalline du co-cristal agomelatine/acide p-toluènesulfonique (1/1) monohydrate a été déterminée et les paramètres suivants ont été identifiés: - Groupe d'espace : P 21 21 21 (19) - 4 - Paramètres de maille: a = 13,7359(3)À, b = 25,3716(6)Â, c = 6,4487(1)À; oc = 90°, 90(2)°, y - 90° Volume de la maille : Vunit cen = 2247,4À3 Le co-cristal agomelatine/acide p-toluènesulfonique (1/1) monohydrate est également caractérisé par DSC (differential scanning calorimetry) dans le spectre représenté dans la Figure 2, qui montre un large endotherme correspondant à la déshydratation du co-cristal et sa fusion à une température d'environ 78°C (et un pic de température à environ 87°C). L'invention concerne également le co-cristal agomélatine/acide p-toluènesulfonique (1/1) qui est caractérisé par son diagramme de diffraction X sur poudre représenté dans la Figure 3, mesuré sur un diffractomètre Panalytical Xpert Pro MPD (anticathode de cuivre). Les raies principales sont exprimées en termes de distance inter-réticulaire d, d'angle de Bragg 2 thêta (exprimés en 04-0,2), et d'intensité relative (exprimée en pourcentage par rapport à la raie la plus intense) et sont listées dans le Tableau 2: Tableau 2: Tableau des pics de diffraction du co-cristal agomélatine/acide p- toluènesulfonique (1/1) 2-Theta (°) exp. d (À) exp. Intensité (%) 11,2964 7,82664 21,53 11,6596 7,58367 20,45 13,4436 6,58103 61,31 15,2416 5,80848 18,42 16,0185 5,52847 30,89 17,3473 5,10789 41,39 17,8289 4,97096 54,3 18,2535 4,85629 100 20,4891 4,33118 19,84 20,6912 4,28932 45,12 20,9516 4,23659 36,73 21,3088 4,16638 14,93 22,2998 3,98342 33,92 23,129 3,84244 24,66 23,4107 3,79685 12,89 23,6474 3,75938 12,34 23,9983 3,7052 12,8 - 5 - Lorsque le co-cristal de la présente invention est caractérisé par la mesure de diffraction aux rayons X, il peut y avoir des erreurs de mesure des pics identifiés parfois attribuables à l'équipement ou aux conditions utilisées. Plus particulièrement, les valeurs 2 thêta peuvent avoir une erreur d'environ ± 0,2, et parfois une erreur d'environ ± 0,1 même si des équipements de haute technicité sont utilisés. Ainsi, l'erreur de mesure doit être prise en compte lors de l'identification de la structure du co-cristal. La structure cristalline du co-cristal agomélatine/acide p-toluènesulfonique (1/1) a été déterminée et les paramètres suivants ont été identifiés: - Groupe d'espace : P 212121 (19) - Paramètres de maille: a = 8.6683(3) À, b = 30.360(1) À, c = 8.0982(4) À; a - 90°, p = 90°, y 90° - Volume de la maille : V'nit cell - 2131.2 À3 Le co-cristal agomélatine/acide p-toluènesulfonique (1/1) est également caractérisé par DSC (differential scanning calorimetry) dans le spectre représenté dans la Figure 4, qui montre un endotherme correspondant à la fusion du complexe à une température d'environ 105°C. L'invention concerne également un procédé d'obtention des co-cristaux d'agomélatine et d'acide p-toluènesulfonique, dans lequel : l'agornélatine et l'acide p-toluènesulfonique monohydrate sont mélangés au sein d'un solvant organique ou hydro-organique dans les proportions désirées; - la solution obtenue est agitée et optionnellement chauffée à une température au plus égale à la température d'ébullition du solvant choisi ; le milieu est refroidi sous agitation et le complexe précipite naturellement ou précipite après reprise dans un deuxième solvant ; - le précipité obtenu est filtré et séché ; optionnellement, le précipité est séché en chauffant. Dans le procédé selon l'invention, le solvant utilisé est préférentiellement un éther comme par exemple l'éther diisopropylique, le tétrahydrofurane, le dioxane ou l'éther de méthyle - 6 - et de tert-butyle ; ou un hydrocarbure aromatique comme le toluène par exemple. Lorsqu'un deuxième solvant est utilisé pour favoriser la précipitation du complexe, le solvant choisi est un alcool comme par exemple le méthanol, l'éthanol ou le tert-butanol ; un alkane comme par exemple le n-hexane ou le n-heptane ; ou le benzonitrile.The amorphous form has a number of disadvantages as a pharmaceutical such as wall adhesion, poor flow properties, low stability, so it is always advantageous to have a crystalline form. well defined of a chemical entity. The object of the present invention is the development of new crystalline forms of co-crystals of agomelatine and p-toluenesulphonic acid, having excellent properties in terms of solubility, stability and purity, making it possible to envisage their The present invention relates to crystalline forms of co-crystals of agomelatine and p-toluenesulfonic acid having the structure of formula (I): Me () 503 H NHCOMc n H2O ( 1) in which n represents 0 or 1. The preferred compounds according to the invention are the following co-crystals of agomelatine and p-tolenesulphonic acid: co-crystal agomelate / p-toluenesulphonic acid (1/1) monohydrate, co-crystal -crystal agomelatine / p-toluenesulfonic acid (1/1). The co-crystal agomelatine / p-toluenesulfonic acid (1/1) monohydrate is characterized by its powder X-ray diffraction pattern shown in FIG. 1, measured on a Panalytical Xpert Pro MPD (copper anticathode) diffractometer. The main lines are expressed in terms of inter-reticular distance d, Bragg angle 2 theta (expressed in ° + 0.2), and relative intensity (expressed as a percentage of the most intense line) and are listed in Table 1: Table 1: Table of diffraction peaks of co-crystal agomelatine / ptoluenesulic acid (1/1) monohydrate-3-2-Theta (°) exp. d (A) exp. Intensity (%) 6,9631 12,6846 77,52 9,4831 9,31871 16,21 12,8823 6,86648 100 13,9527 6,34201 23,16 14,1761 6,24258 16,06 15,1817 5,83128 13.38 15,379 5,75689 25 15,5788 5,68351 46,24 16,7156 5,29947 94,46 17,2926 5,12391 37.98 18,4671 4,80058 92,47 18,6356 4.75756 22.34 19.199 4.6192 25.69 19.6747 4.50857 35.74 20.1398 4.4055 28.53 21.6248 4.1062 14.93 22.0586 4.02643 52.23 22 , 2859 3.98587 99.09 23.2175 3.82799 15.22 23.9607 3.71092 32.37 25.1733 3.53485 42.09 26.0152 3.42233 16.64 27.7148 3.2162 39,29 28,23 3,15866 11,25 28,4033 3,13979 16,33 When the co-crystal of the present invention is characterized by the X-ray diffraction measurement, there may be errors in the measurement of identified peaks sometimes attributable to the equipment or conditions used. More specifically, the 2 theta values may have an error of about 0.2, and sometimes an error of about + 0.1 even if high-tech equipment is used. Thus, the measurement error must be taken into account when identifying the structure of the co-crystal. The crystalline structure of the co-crystal agomelatin / p-toluenesulfonic acid (1/1) monohydrate was determined and the following parameters were identified: - Space group: P 21 21 21 (19) - 4 - Mesh parameters: a = 13.7359 (3) AT, b = 25.3716 (6) Å, c = 6.4487 (1) Å; oc = 90 °, 90 (2) °, y - 90 ° Volume of the mesh: Vunit cen = 2247,4A3 The co-crystal agomelatine / p-toluenesulphonic acid (1/1) monohydrate is also characterized by DSC (differential scanning calorimetry) in the spectrum shown in Figure 2, which shows a broad endotherm corresponding to the dehydration of the co-crystal and its melting at a temperature of about 78 ° C (and a peak temperature at about 87 ° C). The invention also relates to the co-crystal agomelatine / p-toluenesulfonic acid (1/1) which is characterized by its X-ray powder diffraction pattern shown in Figure 3, measured on a Panalytical Xpert Pro MPD diffractometer (copper anticathode) . The main lines are expressed in terms of inter-reticular distance d, Bragg 2 theta angle (expressed as 04-0.2), and relative intensity (expressed as a percentage of the most intense line) and are listed in Table 2: Table 2: Table of diffraction peaks of co-crystal agomelatine / p-toluenesulfonic acid (1/1) 2-Theta (°) exp. d (To) exp. Intensity (%) 11,2964 7,82664 21.53 11.6596 7.58367 20.45 13.4436 6.58103 61.31 15.2416 5.80848 18.42 16.0185 5.52847 30.89 17 , 3473 5,10789 41,39 17,8289 4,97096 54,3 18,2535 4,85629 100 20,4891 4,33118 19,84 20,6912 4,28932 45,12 20,9516 4,23659 36 73 21.3088 4.1638 14.93 22.2998 3.98342 33.92 23.129 3.84244 24.66 23.4107 3.79685 12.89 23.6474 3.75938 12.34 23.9983 3.7052 When the co-crystal of the present invention is characterized by the X-ray diffraction measurement, there may be errors in the measurement of the identified peaks sometimes attributable to the equipment or conditions used. More particularly, the 2 theta values may have an error of about ± 0.2, and sometimes an error of about ± 0.1 even if high-tech equipment is used. Thus, the measurement error must be taken into account when identifying the structure of the co-crystal. The crystalline structure of the co-crystal agomelatine / p-toluenesulfonic acid (1/1) was determined and the following parameters were identified: - Space group: P 212121 (19) - Mesh parameters: a = 8.6683 (3) ) At, b = 30.360 (1) at, c = 8.0982 (4) to; a - 90 °, p = 90 °, y 90 ° - Mesh volume: Vnit cell - 2131.2 À3 The co-crystal agomelatine / p-toluenesulfonic acid (1/1) is also characterized by DSC (differential scanning calorimetry) ) in the spectrum shown in Figure 4, which shows an endotherm corresponding to the melting of the complex at a temperature of about 105 ° C. The invention also relates to a process for obtaining co-crystals of agomelatine and p-toluenesulphonic acid, in which: agorelatin and p-toluenesulphonic acid monohydrate are mixed in an organic or hydro solvent -organic in the desired proportions; the solution obtained is agitated and optionally heated to a temperature at most equal to the boiling point of the solvent chosen; the medium is cooled with stirring and the complex precipitates naturally or precipitates after being taken up in a second solvent; the precipitate obtained is filtered and dried; optionally, the precipitate is dried by heating. In the process according to the invention, the solvent used is preferably an ether such as, for example, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane or methyl tert-butyl ether; or an aromatic hydrocarbon such as toluene for example. When a second solvent is used to promote the precipitation of the complex, the chosen solvent is an alcohol such as, for example, methanol, ethanol or tert-butanol; an alkane such as, for example, n-hexane or n-heptane; or benzonitrile.

Un procédé alternatif consiste à co-broyer les deux constituants du co-cristal. Préférentiellement le co-broyage est effectué dans une jarre en acier. Une variante de ce procédé consiste à rajouter un solvant organique lors du broyage ; dans ce cas le co-cristal obtenu est ensuite séché. Parmi les solvants utilisés on citera plus particulièrement les éthers comme par exemple l'éther diisopropylique, ou l'éther de méthyle et de tert-butyle.An alternative method is to co-grind the two components of the co-crystal. Preferably co-grinding is performed in a steel jar. A variant of this process consists of adding an organic solvent during grinding; in this case the co-crystal obtained is then dried. Among the solvents used, mention will be made more particularly of ethers such as, for example, diisopropyl ether or methyl tert-butyl ether.

Les alcools comme par exemple le méthanol ou le tert-butanol peuvent également être utilisés. Avantageusement, le broyage est réalisé avec des billes en inox. Le broyage est réalisé au moyen de vibrations, préférentiellement des vibrations avec une fréquence allant de 20 à 30 Hz. Les vibrations sont appliquées pendant une durée pouvant aller de 5 minutes à 3 heures. Un autre procédé alternatif consiste à mélanger deux solutions contenant chacun des constituants et à congeler rapidement à très basse température le mélange obtenu, puis à sécher à cette même basse température le co-cristal ainsi obtenu. Avantageusement, les deux constituants sont mélangés au sein d'un solvant organique ou hydro-organique. De façon préférée, la congélation et le séchage sont effectués entre -40°C et -60°C, et plus préférentiellement à -40°C. Un autre procédé avantageux selon l'invention consiste à mélanger les poudres d'agomélatine et de l'acide considéré dans un mélangeur, puis à l'extruder par extrusion bi-vis sans filière pour obtenir un grain solide directement en sortie d'extrudeuse. De préférence, le profil de vis utilisé est un profil à fort cisaillement, avec optionnellement l'utilisation d'éléments malaxeurs permettant d'améliorer la surface de contact entre les constituants. Le paramètre L/D de la vis peut varier entre 10 et 40 et la vitesse de rotation entre 10 et 200 tr/min. La température utilisée varie de 40 à 100 °C.Alcohols such as, for example, methanol or tert-butanol can also be used. Advantageously, grinding is performed with stainless steel balls. The grinding is carried out by means of vibrations, preferably vibrations with a frequency ranging from 20 to 30 Hz. The vibrations are applied for a duration ranging from 5 minutes to 3 hours. Another alternative method consists in mixing two solutions containing each of the constituents and in rapidly freezing at a very low temperature the mixture obtained, then in drying at this same low temperature the co-crystal thus obtained. Advantageously, the two constituents are mixed in an organic or hydro-organic solvent. Preferably, the freezing and drying are carried out between -40 ° C and -60 ° C, and more preferably at -40 ° C. Another advantageous process according to the invention consists in mixing the agomelatine powders and the acid in question in a mixer, then extruding it by twin-screw extrusion without a die to obtain a solid grain directly at the extruder outlet. Preferably, the screw profile used is a high shear profile, optionally with the use of kneading elements to improve the contact surface between the constituents. The L / D parameter of the screw can vary between 10 and 40 and the speed of rotation between 10 and 200 rpm. The temperature used varies from 40 to 100 ° C.

Les co-cristaux d'agomélatine et d'acide p-toluanesulfonique obtenus ont une solubilité accrue de façon très significative par rapport à l'agomélatine per se, ce qui les rend plus appropriés pour l'élaboration de formulations pharmaceutiques. Les co-cristaux d'agomélatine et d'acide p-toluènesulfonique selon l'invention présentent de plus des propriétés avantageuses de stabilité, pureté et solubilité. Ils sont par ailleurs obtenus par un procédé simple, ne comportant aucune étape difficile. L'études pharmacologique des co-cristaux selon l'invention montre qu'ils peuvent être utilisés pour le traitement des désordres du système mélatoninergique, et plus particulièrement dans le traitement du stress, des troubles du sommeil, des troubles de l'anxiété et notamment du trouble anxiété généralisée, des troubles obsessionnels compulsifs, des troubles de l'humeur et notamment des troubles bipolaires, de la dépression majeure, des dépressions saisonnières, des pathologies cardiovasculaires, des pathologies du système digestif, des insomnies et fatigues dues aux décalages horaires, de la schizophrénie, des attaques de panique, de la mélancolie, des troubles de l'appétit, de l'obésité, de l'insomnie, de la douleur, des troubles psychotiques, de l'épilepsie, du diabète, de la maladie de Parkinson, de la démence sénile, des divers désordres liés au vieillissement normal ou pathologique, dc la migraine, des pertes de mémoire, de la maladie d'Alzheimer, ainsi que dans les troubles dc la circulation cérébrale. Dans un autre domaine d'activité, les co-cristaux selon l'invention pourront être utilisés dans les dysfonctionnements sexuels, en tant qu'inhibiteurs de l'ovulation, immunomodulateurs et dans le traitement des cancers. L'invention s'étend aussi aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif un co-cristal d'agomélatine et d'acide p-tolnènesulfonique selon l'invention, en combinaison avec un ou plusieurs véhicules inertes, non toxiques et pharmaccutiquernent acceptables.The obtained agromelatin and p-toluanesulfonic acid co-crystals have a significantly increased solubility compared to agomelatin per se, making them more suitable for the preparation of pharmaceutical formulations. The co-crystals of agomelatine and p-toluenesulfonic acid according to the invention also have advantageous properties of stability, purity and solubility. They are also obtained by a simple process, with no difficult step. The pharmacological studies of the co-crystals according to the invention show that they can be used for the treatment of disorders of the melatoninergic system, and more particularly in the treatment of stress, sleep disorders, anxiety disorders, and in particular generalized anxiety disorder, obsessive-compulsive disorder, mood disorders including bipolar disorder, major depression, seasonal depression, cardiovascular diseases, digestive system pathologies, insomnia and fatigue due to jet lag, schizophrenia, panic attacks, melancholy, appetite disorders, obesity, insomnia, pain, psychotic disorders, epilepsy, diabetes, Parkinson's, senile dementia, various disorders related to normal or pathological aging, migraine, memory loss, Alzheimer's disease, as in disorders of cerebral circulation. In another field of activity, the co-crystals according to the invention may be used in sexual dysfunctions, as ovulation inhibitors, immunomodulators and in the treatment of cancers. The invention also extends to pharmaceutical compositions containing as active principle a co-crystal of agomelatine and p-tolhenesulfonic acid according to the invention, in combination with one or more inert, non-toxic and pharmaceutically acceptable vehicles.

Parmi les compositions, pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale (intraveineuse ou sous-cutanée), nasale, les comprimés simples ou dragéifiéS, les granulés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les tablettes, les suppositoires, les crames, les pommades, les gels dermiques, les préparations injectables, les suspensions buvables et les pâtes à mâcher. X -8- La posologie utile est adaptable selon la nature et la sévérité de l'affection, la voie d'administration ainsi que l'âge et le poids du patient. Cette posologie varie de 0,1 mg à 1 g par jour d'agomélatine en une ou plusieurs prises. Des exemples représentatifs de la présente invention sont illustrés avec les Figures correspondantes afin de mieux en apprécier l'objet, les caractéristiques, et les avantages. Figure 1 : diagramme de diffraction X sur poudre du co-cristal agomelatine/acide ptoluènesulfonique (1/1) monohydrate. Figure 2 : thermogramme DSC du co-cristal agomelatine/acide p-toluènesulfonique (1/1) monohydrate.Among the pharmaceutical compositions according to the invention, mention may be made more particularly of those which are suitable for oral, parenteral (intravenous or subcutaneous), nasal, single or sugar-coated tablets, granules, sublingual tablets, capsules. , tablets, suppositories, creams, ointments, dermal gels, injectables, oral suspensions and chewables. The useful dosage is adaptable according to the nature and severity of the condition, the route of administration as well as the age and weight of the patient. This dosage ranges from 0.1 mg to 1 g per day of agomelatine in one or more doses. Representative examples of the present invention are illustrated with the corresponding Figures to better appreciate the purpose, features, and advantages thereof. Figure 1: powder X-ray diffraction diagram of the co-crystal agomelatine / ptoluenesulphonic acid (1/1) monohydrate. Figure 2: DSC thermogram of co-crystal agomelatine / p-toluenesulfonic acid (1/1) monohydrate.

Figure 3 : diagramme de diffraction X sur poudre du co-cristal agomelatine/acide p- toluènesulfonique (1/1). Figure 4 : thermogramme DSC du co-cristal agomelatine/acide p-toluènesulfonique (1/1). Exemple 1 : Co-cristal agomelatine/aeidep-toluènesulfonique (1/1) monohydrate Mode-opératoire 1 L'agomelatine (5,00g, 1 eq) et l'acide p-toluènesulfonique monohydrate (3,92g, 1 eq) sont placés dans un réacteur. 40m1 de tétrahydrofurane et 20 ml d'hexane sont ajoutés. La suspension est agitée sous reflux pendant 0,5 heure jusqu'à ce qu'elle devienne limpide (si elle ne devient pas limpide, on rajoute du tétrahydrofurane jusqu'à ce qu'elle le soit). La solution est refroidie naturellement jusqu'à 5°C et agitée 0,5 h, puis la suspension est filtrée. Le gâteau est séché pendant 1 heure sous vide. 8,53g d'un solide blanc sont obtenus. Rendement: 95,8% Point de fusion : 78°C - 9 - Mode-opératoire 2 Agomelatine (5,00g, 1 eq) et l'acide p-toluènesulfonique monohydrate (3,952g, 1 eq) sont introduits dans un réacteur. 40 mL d'acétone et 10 mL d'hexane sont ajoutés. La suspension est agitée sous reflux pendant 0,5 heure jusqu'à ce qu'elle devienne limpide (si elle ne devient pas limpide, on rajoute de l'acétone jusqu'à ce qu'elle le soit). La solution est refroidie naturellement jusqu'à 5°C et agitée 0,5 h, puis la suspension est filtrée. Le gâteau est séché pendant 1 heure sous vide. 8,06g d'un solide blanc sont obtenus. Rendement : 90.4% Point de fusion : 78°C Mode-opératoire 3 L'agomelatine (0,5g) et l'acide p-toluènesulfonique monohydrate (0,392) sont placés dans une jarre de 50m1 non oxydable. Deux billes en acier inox de 12 mm de diamètre sont ajoutées et la jarre est fermée. Des vibrations ayant une fréquence de 30 Hz sont appliquées pendant 15 minutes pour conduire, après une nuit de séchage à température ambiante, à 0,881g de solide. Point de fusion : 78°C Mode-opératoire 4 L'agomelatine (0,5g) et l'acide p-toluènesulfonique monohydrate (0,392) sont placés dans une jarre de 50m1 non oxydable. Deux billes en acier inox de 12 mm de diamètre sont ajoutées et la jarre est fermée. 100111 d'éther de méthyle et de tort-butyle sont ajoutés. Des vibrations ayant une fréquence de 30 Hz sont appliquées pendant 30 minutes pour conduire, après une nuit de séchage à température ambiante, à 0,883g de solide. Point de fusion : 78°C Mode-opératoire 5 L'agomelatine (5g) et l'acide p-toluènesulfonique monohydrate (3,92g) sont placés dans une jarre de 100m1 non oxydable. Deux billes en acier inox de 12 mm de diamètre sont ajoutées et la jarre est fermée. 100111 d'éther de méthyle et de tert-butyle sont ajoutés. Des vibrations ayant une fréquence de 30 Hz sont appliquées pendant 30 minutes pour conduire, après une nuit de séchage à température ambiante, à 8,83g de solide.3: powder X-ray diffraction diagram of the co-crystal agomelatine / p-toluenesulfonic acid (1/1). Figure 4: DSC thermogram of co-crystal agomelatine / p-toluenesulfonic acid (1/1). Example 1: Co-crystal agomelatine / aeidep-toluenesulfonic (1/1) monohydrate Method of operation 1 Agomelatine (5.00 g, 1 eq) and p-toluenesulphonic acid monohydrate (3.92 g, 1 eq) are placed in a reactor. 40 ml of tetrahydrofuran and 20 ml of hexane are added. The suspension is stirred under reflux for 0.5 hours until it becomes clear (if it does not become clear, tetrahydrofuran is added until it is). The solution is cooled naturally to 5 ° C and stirred for 0.5 h, then the suspension is filtered. The cake is dried for 1 hour under vacuum. 8.53 g of a white solid are obtained. Yield: 95.8% Melting point: 78 ° C. Method of operation 2 Agomelatine (5.00 g, 1 eq) and p-toluenesulphonic acid monohydrate (3.952 g, 1 eq) are introduced into a reactor. 40 mL of acetone and 10 mL of hexane are added. The suspension is stirred under reflux for 0.5 hour until it becomes clear (if it does not become clear, it adds acetone until it is). The solution is cooled naturally to 5 ° C and stirred for 0.5 h, then the suspension is filtered. The cake is dried for 1 hour under vacuum. 8.06 g of a white solid are obtained. Yield: 90.4% Melting point: 78 ° C. Method of operation 3 Agomelatine (0.5 g) and p-toluenesulfonic acid monohydrate (0.392) are placed in a non-oxidizable 50 ml jar. Two stainless steel balls 12 mm in diameter are added and the jar is closed. Vibrations having a frequency of 30 Hz are applied for 15 minutes to conduct, after a drying night at room temperature, 0.881g of solid. Melting point: 78 ° C. Method of operation 4 Agomelatin (0.5 g) and p-toluenesulfonic acid monohydrate (0.392) are placed in a non-oxidizable 50 ml jar. Two stainless steel balls 12 mm in diameter are added and the jar is closed. 100% of methyl ether and butyl-butyl are added. Vibrations having a frequency of 30 Hz are applied for 30 minutes to conduct, after a night of drying at room temperature, 0.883 g of solid. Melting point: 78 ° C. Procedure Agomelatin (5g) and p-toluenesulfonic acid monohydrate (3.92g) are placed in a non-oxidizable 100m1 jar. Two stainless steel balls 12 mm in diameter are added and the jar is closed. 100% of methyl ether and tert-butyl are added. Vibrations with a frequency of 30 Hz are applied for 30 minutes to conduct, after a night of drying at room temperature, 8.83g of solid.

Point de fusion : 78°C - 10 - Exemple 2 : Co-cristal agomelatine/acidep-toluènesulfonique (1/1) 2g du co-cristal agomelatine/acide p-toluènesulfonique (1/1) monohydrate obtenu dans l'Exemple 1 sont chauffés à 85°C pendant 4 heures. Un solide blanc est obtenu. Rendement: 100% Point de fusion : 105°C Dans les exemples ci-dessus, on peut utiliser l'agomélatine disponible dans le commerce ou préparé selon une des méthodes décrites dans l'art antérieur. Exemple 3 : Compositions pharmaceutiques : gélules dosées à 25 mg d'agomélatine Formulation pour la préparation de 1000 gélules contenant chacune 25 mg d'agomélatine Composé de l'Exemple 1 44,5 g Lactose (Spherolac 100) 85,2 g Amidon 1500 25,5 g CMS-Na 8,5 g Ac-Di-Sol ® (FMC) 17 g Acide Stéarique 3,4 g Formulation pour la préparation de 1000 gélules contenant chacune 25 mg d'agomélatine Composé de l'Exemple 2 Lactose (Spherolac 100) Amidon 1500 42,7 g 85,2 g 25,5 g 8,5 g 17g 3,4 g CMS-Na Ac-Di-Sol (FMC) Acide Stéarique Exemple 4 : Compositions pharmaceutiques : comprimés dosés à 25 mg d'agomélatine Formulation pour la préparation de 1000 comprimés contenant chacun 25 mg d'agomélatine: Composé de l'Exemple 1 44,5 g Lactose monohydrate 115 g Stéarate de Magnésium 2 g Amidon de maïs 33 g Maltodextrines 15 g Silice colloïdale anhydre 1 g Amidon de maïs prégélatinisé, Type A 9 g Formulation pour la préparation de 1000 comprimés contenant chacun 25 mg d' agomélatine: Composé de l'Exemple 2 42,7 g Lactose monohydrate 115 g Stéarate de Magnésium 2 g Amidon de maïs 33 g Maltodextrins 15 g Silice colloïdale anhydre 1 g Amidon de maïs prégélatinisé, Type A 9 g Méthodes de détection et Résultats 1. Pureté des échantillons Conditions chromatographiques : colonne C18 ; phase mobile : tampon phosphate 1 Ommol/L (ajusté à pH 7,0 avec NaOH) : acétonitrile 2 :7 (v/v) ; température de la colonne : 40°C ; longueur d'onde de détection : 220 nm ; méthode standard interne utilisée avec le composé des Exemples 1 et 2. - 12 - Des solutions à 1 mg/m1 des composés de l'invention sont préparées avec la phase mobile.Melting point: 78 ° C. EXAMPLE 2 Co-crystal agomelatine / p-toluenesulfonic acid (1/1) 2 g of the co-crystal agomelatine / p-toluenesulphonic acid (1/1) monohydrate obtained in Example 1 are heated at 85 ° C for 4 hours. A white solid is obtained. Yield: 100% Melting point: 105 ° C. In the above examples, it is possible to use agomelatine which is commercially available or is prepared according to one of the methods described in the prior art. Example 3: Pharmaceutical Compositions: Capsules Assayed at 25 mg Agomelatine Formulation for the Preparation of 1000 Capsules Each Containing 25 mg Agomelatine Compound of Example 1 44.5 g Lactose (Spherolac 100) 85.2 g 1500 Starch 25 5 g CMS-Na 8.5 g Ac-Di-Sol® (FMC) 17 g Stearic acid 3.4 g Formulation for the preparation of 1000 capsules each containing 25 mg of agomelatine Compound of Example 2 Lactose (Spherolac 100) Starch 1500 42.7 g 85.2 g 25.5 g 8.5 g 17 g 3.4 g CMS-Na Ac-Di-Sol (FMC) Stearic acid Example 4: Pharmaceutical compositions: Tablets dosed at 25 mg d agomelatine Formulation for the preparation of 1000 tablets each containing 25 mg of agomelatine: Compound of Example 1 44.5 g Lactose monohydrate 115 g Magnesium stearate 2 g Corn starch 33 g Maltodextrins 15 g Colloidal anhydrous silica 1 g Starch of pregelatinized corn, Type A 9 g Formulation for the preparation of 1000 tablets each containing 25 mg agom elatin: Compound of Example 2 42.7 g Lactose monohydrate 115 g Magnesium stearate 2 g Corn starch 33 g Maltodextrins 15 g Anhydrous colloidal silica 1 g Pregelatinized maize starch Type A 9 g Methods of detection and Results 1. Purity of the samples Chromatographic conditions: C18 column; mobile phase: phosphate buffer 1 mmol / L (adjusted to pH 7.0 with NaOH): acetonitrile 2: 7 (v / v); column temperature: 40 ° C; detection wavelength: 220 nm; internal standard method used with the compound of Examples 1 and 2. Solutions at 1 mg / ml of the compounds of the invention are prepared with the mobile phase.

10 Ill de chaque solution sont injectés dans le système de chromatographie liquide et les chromatogrammes sont enregistrés. Les composés des Exemples 1 et 2 ont des puretés supérieures ou égales à 99%. 2. Stabilité Des échantillons des composés des Exemples 1 et 2 sont placés dans des incubateurs à 40°C pendant 30 jours afin de déterminer leur stabilité par HPLC. Les résultats sont présentés dans le tableau 3 : Tableau 3 25°C, 60%HR BO 40°C, 75%HR BO 50°C BF 70°C BF Composé de Stable Stable Stable Stable l'Exemple 1 Composé de Se transforme en Se transforme en Se transforme en Stable l'Exemple 2 monohydrate monohydrate monohydrate 11R: Humidité Relative; BO: Bouteille Ouverte; BF: Bouteille Fermée 3. Solubilité dans l'eau A l'aide d'une méthode standard externe, les composés des Exemples 1 et 2 sont testés en HPLC, et comparés avec l'agomélatine de forme II. Les résultats sont présentés dans le tableau 4 sous forme de % d'accroissement de la solubilité par rapport à la solubilité de l'agomélatine de forme II : Tableau 4 Echantillon Solubilité (accroissement versus Agomélatine forme II) Dans l'eau Dans HC1 0,1N Dans un tampon pH6,8 Composé de l'Exemple 1 +41% +50% +49% Composé de l'Exemple 2 +35% +45% +60% Les résultats montrent que les co-cristaux d'agomélatine et d'acide p-toluènesulfonique de la présente invention ont une solubilité supérieure à l'agomélatine de forme II per se dans l'eau, dans HC1 0,1N, semblable aux fluides gastriques humains, ou dans un tampon à pH6,8. Ces résultats montrent que les co-cristaux ont un bien meilleur potentiel en terme de biodisponibilité que l'agomélatine de forme II. -13- 4. Analyses DSC Environ 5-10 mg des composés des Exemples 1 et 2 sont pesés dans un creuset en aluminium fermé avec un couvercle en aluminium percé (non hermétique), sauf précision contraire. L'échantillon est introduit dans un appareil TA Q1000 (équipé avec un refroidisseur), refroidi et maintenu à 25°C. Après stabilisation thermique, l'échantillon et la référence sont chauffés de 200°C à 250°C à une vitesse de 10°C/min et la réponse au flux thermique est enregistrée. L'azote est utilisé comme gaz de purge, à un débit de 100 cm3/min. Les thermogrammes de DSC obtenus avec les composés des Exemples 1 et 2 sont rapportés dans les Figures 2 et 4. 5. Analyse de la structure cristalline Les conditions de mesure des diagrammes de diffraction X sur poudre des produits des Exemples 1 et 2 sont les suivantes : Environ 50mg des composés des Exemples 1 et 2 sont placés entre deux films Kapton® et fixés sur le support d'échantillons. L'échantillon est ensuite placé dans un diffractomètre PANALYTICAL XPERT-PRO MPD en mode transmission dans les conditions suivantes : Paramètres du générateur: 45 kV / 40 mA, Configuration theta/theta Anode : Cu K-Alphal [À] 1,54060 K-Alpha2 [A] 1,54443 K-Beta [À] 1,39225 K-A2 / K-Al Ratio 0,50000 Mode de balayage : continu de 3° à 55° (angle de Bragg 2 thêta) Pas [°2Th.] 0,0170 Durée du pas [s] 35,5301 Angle de départ [°2Th.] 3,0034 Angle de fin [°2Th.] 54,9894 Rotation: oui Les diagrammes de diffraction X sur poudre obtenus pour les Exemples 1 et 2 sont représentés dans les Figures 1 et 3.10 μl of each solution are injected into the liquid chromatography system and the chromatograms are recorded. The compounds of Examples 1 and 2 have purities greater than or equal to 99%. 2. Stability Samples of the compounds of Examples 1 and 2 are placed in incubators at 40 ° C for 30 days to determine their stability by HPLC. The results are shown in Table 3: Table 3 25 ° C, 60% RH BO 40 ° C, 75% RH BO 50 ° C BF 70 ° C BF Stable Compound Stable Stable Stable Example 1 Compound of Transforms into Transforms to Stable in Example 2 monohydrate monohydrate monohydrate 11R: Relative Humidity; BO: Open Bottle; BF: Closed Bottle 3. Solubility in Water Using an external standard method, the compounds of Examples 1 and 2 are tested by HPLC, and compared with Form II agomelatine. The results are shown in Table 4 as% increase in solubility relative to the solubility of agomelatin II: Table 4 Sample Solubility (increase versus Agomelatin Form II) In water In HC1 0, 1N In a buffer pH6.8 Compound of Example 1 + 41% + 50% + 49% Compound of Example 2 + 35% + 45% + 60% The results show that the co-crystals of agomelatine and The p-toluenesulfonic acid of the present invention has a higher solubility than Form II agomelatin per se in water, in 0.1N HCl, similar to human gastric fluids, or in a pH 6.8 buffer. These results show that the co-crystals have a much better potential in terms of bioavailability than form II agomelatine. 4. DSC Assays Approximately 5-10 mg of the compounds of Examples 1 and 2 are weighed in a closed aluminum crucible with a drilled (non-hermetic) aluminum lid unless otherwise specified. The sample is introduced into a TA Q1000 (equipped with a chiller), cooled and maintained at 25 ° C. After thermal stabilization, the sample and reference are heated from 200 ° C to 250 ° C at a rate of 10 ° C / min and the response to heat flow is recorded. Nitrogen is used as a purge gas at a rate of 100 cm3 / min. The DSC thermograms obtained with the compounds of Examples 1 and 2 are reported in FIGS. 2 and 4. 5. Analysis of the crystalline structure The conditions for measuring X-ray powder diffraction diagrams of the products of Examples 1 and 2 are as follows: Approximately 50 mg of the compounds of Examples 1 and 2 are placed between two Kapton® films and fixed on the sample support. The sample is then placed in a PANALYTICAL XPERT-PRO MPD diffractometer in transmission mode under the following conditions: Generator parameters: 45 kV / 40 mA, theta / theta configuration Anode: Cu K-Alphal [AT] 1.54060 K- Alpha2 [A] 1.54443 K-Beta [At] 1.39225 K-A2 / K-Al Ratio 0.50000 Scanning mode: continuous from 3 ° to 55 ° (Bragg angle 2 theta) Step [° 2Th. ] 0,0170 Step time [s] 35,5301 Start angle [° 2Th.] 3,0034 End angle [° 2Th.] 54,9894 Rotation: yes X-ray diffraction patterns obtained for Examples 1 and 2 are shown in Figures 1 and 3.

Claims (4)

REVENDICATIONS1. Formes cristallines de co-cristaux d'agomélatine et d'acide p-toluènesulfonique de formule (I) : dans laquelle n représente 0 ou 1. MeO 503H NHCOMe n H20 (I)REVENDICATIONS1. Crystalline forms of co-crystals of agomelatine and p-toluenesulfonic acid of formula (I): wherein n represents 0 or 1. MeO 503H NHCOMe n H20 (I) 2. Co-cristal d'agomélatine et d'acide p-toluènesulfonique monohydrate de formule (1) selon la revendication 1 caractérisé par son diagramme de diffraction X sur poudre exprimé en termes de distance inter-réticulaire d, d'angle de Bragg 2 thêta (exprimés en 0+0,2), et d'intensité relative suivant: 2-Theta (0) exp. d (À) exp. Intensity (%) 6,9631 12,6846 77,52 9,4831 9,31871 16,21 12,8823 6,86648 100 13,9527 6,34201 23,16 14,1761 6,24258 16,06 15,1817 5,83128 13,38 15,379 5,75689 25 15,5788 5,68351 46,24 16,7156 5,29947 94,46 17,2926 5,12391 37,98 18,4671 4,80058 92,47 18,6356 4,75756 22,34 19,199 4,6192 25,69 19,6747 4,50857 35,74 20,1398 4,4055 28,53 21,6248 4,1062 14,93 22,0586 4,02643 52,23 22,2859 3,98587 99,09 23,2175 3,82799 15,22 23,9607 3,71092 32,37 25,1733 3,53485 42,09- 15 - 26,0152 3,42233 16,64 27,7148 3,2162 39,29 28,23 3,15866 11,25 28,4033 3,13979 16,33 incluant les formes dont les angles de diffraction correspondent à ±0.2° près.Co-crystal of agomelatine and p-toluenesulfonic acid monohydrate of formula (1) according to claim 1, characterized by its powder X-ray diffraction diagram expressed in terms of inter-reticular distance d, Bragg angle 2 theta (expressed as 0 + 0.2), and of relative intensity as follows: 2-Theta (0) exp. d (To) exp. Intensity (%) 6.9631 12.6846 77.52 9.4831 9.31871 16.21 12.8823 6.86648 100 13.9527 6.34201 23.16 14.1761 6.24258 16.06 15.1817 5,83128 13.38 15,379 5,75689 25 15,5788 5,68351 46,24 16,7156 5,29947 94,46 17,2926 5,12391 37.98 18,4671 4,80058 92,47 18,6356 4.75756 22.34 19.199 4.6192 25.69 19.6747 4.50857 35.74 20.1398 4.4055 28.53 21.6248 4.1062 14.93 22.0586 4.02643 52.23 22 , 2859 3.98587 99.09 23.2175 3.82799 15.22 23.9607 3.71092 32.37 25.1733 3.53485 42.09- 15 - 26.0152 3.42233 16.64 27.7148 3,2162 39,29 28,23 3,15866 11,25 28,4033 3,13979 16,33 including shapes with diffraction angles within ± 0.2 °. 3. Co-cristal d'agomélatine et d'acide p-toluènesulfonique de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé par son diagramme de diffraction X sur poudre exprimé en termes de distance inter-réticulaire d, d'angle de Bragg 2 thêta (exprimés en °+0,2), et d'intensité relative suivant: 2-Theta (°) exp. d (À) exp. Intensity (%) 11,2964 7,82664 21,53 11,6596 7,58367 20,45 13,4436 6,58103 61,31 15,2416 5,80848 18,42 16,0185 5,52847 30,89 17,3473 5,10789 41,39 17,8289 4,97096 54,3 18,2535 4,85629 100 20,4891 4,33118 19,84 20,6912 4,28932 45,12 20,9516 4,23659 36,73 21,3088 4,16638 14,93 22,2998 3,98342 33,92 23,129 3,84244 24,66 23,4107 3,79685 12,89 23,6474 3,75938 12,34 23,9983 3,7052 12,8 incluant les formes dont les angles de diffraction correspondent à -10.2° près.3. Co-crystal of agomelatine and p-toluenesulfonic acid of formula (I) according to claim 1, characterized by its powder X-ray diffraction diagram expressed in terms of inter-reticular distance d, Bragg angle 2 theta (expressed in ° + 0.2), and of relative intensity as follows: 2-Theta (°) exp. d (To) exp. Intensity (%) 11.2964 7.82664 21.53 11.6596 7.58367 20.45 13.4436 6.58103 61.31 15.2416 5.80848 18.42 16.0185 5.52847 30.89 17 , 3473 5,10789 41,39 17,8289 4,97096 54,3 18,2535 4,85629 100 20,4891 4,33118 19,84 20,6912 4,28932 45,12 20,9516 4,23659 36 73 21.3088 4.1638 14.93 22.2998 3.98342 33.92 23.129 3.84244 24.66 23.4107 3.79685 12.89 23.6474 3.75938 12.34 23.9983 3.7052 12.8 including shapes with diffraction angles of -10.2 °. 4. Procédé d'obtention des co-cristaux d'agomélatine et d'acide p-toluènesulfonique selon l'une des revendications 1 à 3 caractérisé en ce que : Pagomélatine et l'acide p-toluènesulfonique monohydrate sont mélangés au sein d'un solvant organique ou hydro-organique dans les proportions désirées;- 16 - - la solution obtenue est agitée et optionnellement chauffée à une température au plus égale à la température d'ébullition du solvant choisi ; - le milieu est refroidi sous agitation et le complexe précipite naturellement ou précipite après reprise dans un deuxième solvant ; le précipité obtenu est filtré et séché ; - optionnellement, le précipité est séché en chauffant. S. Procédé de préparation des co-cristaux d'agomélatine et d'acide p-toluènesulfonique selon l'une des revendications 1 à 3 caractérisé en ce que les deux constituants sont cobroyés. 6. Procédé de préparation des co-cristaux d'agomélatine et d'acide p-toluènesulfonique selon l'une des revendications 1 à 3 caractérisé en ce que les deux constituants sont mélangés au sein d'un solvant organique ou hydro-organique puis congelés et séchés à très basse température. 7. Procédé de préparation des co-cristaux d'agomélatine et d'acide p-toluènesulfonique selon l'une des revendications 1 à 3 caractérisé en ce que les poudres d'agomélatine et de l'acide considéré sont mélangées dans un mélangeur, puis le mélange est extrudé par extrusion bi-vis sans filière pour obtenir un grain solide directement en sortie d'extrudeuse. 8. Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif un des co-cristaux d'agomélatine et d'acide p-toluènesulfonique selon l'une des revendications 1 à 3, en combinaison avec un ou plusieurs véhicules inertes, non toxiques et pharmaceutiquement acceptables. 9. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 8 utiles pour la fabrication de médicaments pour traiter les troubles du système mélatoninergique. 10. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 9 utiles pour la fabrication de médicaments pour le traitement du stress, des troubles du sommeil, des troubles de l'anxiété et notamment du trouble anxiété généralisée, des troubles obsessionnels- 17 - compulsifs, des troubles de l'humeur et notamment des troubles bipolaires, de la dépression majeure, des dépressions saisonnières, des pathologies cardiovasculaires, des pathologies du système digestif, des insomnies et fatigues dues aux décalages horaires, de la schizophrénie, des attaques de panique, de la mélancolie, des troubles de l'appétit, de l'obésité, de l'insomnie, de la douleur, des troubles psychotiques, de l'épilepsie, du diabète, de la maladie de Parkinson, de la démence sénile, des divers désordres liés au vieillissement normal ou pathologique, de la migraine, des pertes de mémoire, de la maladie d'Alzheimer, ainsi que dans les troubles de la circulation cérébrale ainsi que dans les dysfonctionnements sexuels, en tant qu'inhibiteurs de l'ovulation, d'immunomodulateurs et dans le traitement des cancers. 11. Co-cristaux d'agomélatine et d'acide p-toluènesulfonique de formule (1) selon l'une des revendications 1 à 3 pour le traitement des troubles du système mélatoninergique. 12. Co-cristaux d'agomélatine et d'acide p-toluènesulfonique de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 3 pour le traitement du stress, des troubles du sommeil, des troubles de l'anxiété et notamment du trouble anxiété généralisée, des troubles obsessionnels compulsifs, des troubles de l'humeur et notamment des troubles bipolaires, de la dépression majeure, des dépressions saisonnières, des pathologies cardiovasculaires, des pathologies du système digestif, des insomnies et fatigues dues aux décalages horaires, de la schizophrénie, des attaques de panique, de la mélancolie, des troubles de l'appétit, de l'obésité, de l'insomnie, de la douleur, des troubles psychotiques, de l'épilepsie, du diabète, de la maladie de Parkinson, de la démence sénile, des divers désordres liés au vieillissement normal ou pathologique, de la migraine, des pertes de mémoire, de la maladie d'Alzheimer, ainsi que dans les troubles de la circulation cérébrale ainsi que dans les dysfonctionnements sexuels, en tant qu'inhibiteurs de l'ovulation, d'immunomodulateurs et dans le traitement des cancers.4. Process for obtaining the co-crystals of agomelatine and p-toluenesulfonic acid according to one of claims 1 to 3 characterized in that: Pagomelatine and p-toluenesulphonic acid monohydrate are mixed within a organic or hydro-organic solvent in the desired proportions; the solution obtained is stirred and optionally heated to a temperature at most equal to the boiling point of the chosen solvent; the medium is cooled with stirring and the complex precipitates naturally or precipitates after being taken up in a second solvent; the precipitate obtained is filtered and dried; optionally, the precipitate is dried while heating. Process for the preparation of the co-crystals of agomelatine and p-toluenesulfonic acid according to one of claims 1 to 3, characterized in that the two constituents are cobroyed. 6. A process for preparing the co-crystals of agomelatine and p-toluenesulfonic acid according to one of claims 1 to 3 characterized in that the two constituents are mixed in an organic solvent or hydro-organic and frozen and dried at very low temperature. 7. Process for preparing the co-crystals of agomelatine and p-toluenesulfonic acid according to one of claims 1 to 3 characterized in that the powders of agomelatine and the acid in question are mixed in a mixer, then the mixture is extruded by twin-screw extrusion without a die to obtain a solid grain directly at the extruder outlet. 8. Pharmaceutical compositions containing as active ingredient a co-crystals of agomelatine and p-toluenesulfonic acid according to one of claims 1 to 3, in combination with one or more inert, non-toxic and pharmaceutically acceptable vehicles. 9. Pharmaceutical compositions according to claim 8 useful for the manufacture of medicaments for treating disorders of the melatoninergic system. 10. Pharmaceutical compositions according to claim 9, useful for the manufacture of medicaments for the treatment of stress, sleep disorders, anxiety disorders and in particular generalized anxiety disorder, obsessive-compulsive disorders, disorders of the mind, and Mood and including bipolar disorder, major depression, seasonal depression, cardiovascular diseases, pathologies of the digestive system, insomnia and fatigue due to jet lag, schizophrenia, panic attacks, melancholy, appetite disorders, obesity, insomnia, pain, psychotic disorders, epilepsy, diabetes, Parkinson's disease, senile dementia, various disorders associated with normal aging or pathological, migraine, memory loss, Alzheimer's disease, as well as disorders of the cerebral circulation and dysfunction as ovulation inhibitors, immunomodulators and in the treatment of cancers. 11. Co-crystals of agomelatine and p-toluenesulfonic acid of formula (1) according to one of claims 1 to 3 for the treatment of disorders of the melatoninergic system. 12. Co-crystals of agomelatine and p-toluenesulfonic acid of formula (I) according to one of claims 1 to 3 for the treatment of stress, sleep disorders, disorders of anxiety and in particular of the disorder generalized anxiety, obsessive-compulsive disorder, mood disorders including bipolar disorder, major depression, seasonal depression, cardiovascular diseases, digestive system pathologies, insomnia and fatigue due to jet lag, schizophrenia, panic attacks, melancholy, appetite disorders, obesity, insomnia, pain, psychotic disorders, epilepsy, diabetes, Parkinson's disease, senile dementia, various disorders related to normal or pathological aging, migraine, memory loss, Alzheimer's disease, as well as disorders of the cerebral circulation as well as s sexual dysfunction, as ovulation inhibitors, immunomodulators and in the treatment of cancers.