FR3009961A1 - CAV3 CHANNEL BLOCKER AGENT IN THE TREATMENT OF PAIN - Google Patents
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Abstract
L'invention concerne l'utilisation d'un agent bloqueur des canaux Cav3, en particulier l'éthosuximide, dans le traitement de la douleur déclenchée par excès de nociception. L'invention concerne également l'utilisation d'un tel agent dans le traitement de la douleur dysfonctionnelle à composante inflammatoire ou dans le traitement de la douleur dysfonctionnelle à composante non-inflammatoire, ainsi que l'utilisation de cet agent lors d'un traitement anti-inflammatoire, de manière indépendante ou simultanée.The invention relates to the use of a Cav3 channel blocking agent, in particular ethosuximide, in the treatment of pain triggered by excess nociception. The invention also relates to the use of such an agent in the treatment of dysfunctional pain with an inflammatory component or in the treatment of dysfunctional pain with a non-inflammatory component, as well as the use of this agent during a treatment. anti-inflammatory, independently or simultaneously.
Description
Agent bloqueur des canaux Ca,3 dans le traitement de la douleur Description L'invention concerne l'utilisation d'un agent bloqueur des canaux Cav3, en particulier l'éthosuximide, dans le traitement de la douleur déclenchée par excès de nociception. L'invention concerne également l'utilisation d'un tel agent dans le traitement de la douleur dysfonctionnelle à composante inflammatoire ou dans le traitement de la douleur dysfonctionnelle à composante non-inflammatoire, ainsi que l'utilisation de cet agent lors d'un traitement anti-inflammatoire, de manière indépendante ou simultanée. La prévalence des douleurs chroniques est importante, elle a été estimée à 9% aux USA, à 27% en Italie et à 31,7% en France. Ces douleurs représentent un important facteur d'altération de la qualité de vie. Ces douleurs peuvent être associées à des comorbidités telles que la dépression, l'anxiété, l'insomnie, etc. Elles sont à l'origine d'un coup économique et social important. Les personnes présentant des douleurs chroniques sont généralement plus exposées à l'absentéisme et au présentéisme professionnels.The invention relates to the use of a Cav3 channel blocking agent, in particular ethosuximide, in the treatment of pain triggered by excess of nociception. The invention also relates to the use of such an agent in the treatment of dysfunctional pain with an inflammatory component or in the treatment of dysfunctional pain with a non-inflammatory component, as well as the use of this agent during a treatment. anti-inflammatory, independently or simultaneously. The prevalence of chronic pain is high, estimated at 9% in the USA, 27% in Italy and 31.7% in France. These pains represent an important factor of alteration of the quality of life. These pains can be associated with comorbidities such as depression, anxiety, insomnia, etc. They are at the origin of an important economic and social coup. People with chronic pain are generally more exposed to occupational absenteeism and presenteeism.
Les frais médicaux engendrés pour ces patients sont généralement plus élevés. Face à ce constat, la prise en charge de la douleur chronique n'est pas toujours optimale du fait d'une pharmacopée vieillissante et caractérisée par un ratio bénéfice/risque souvent insatisfaisant. De nombreux patients déclarent que la douleur qu'ils subissent n'est pas sous contrôle.Medical costs for these patients are usually higher. Faced with this finding, the management of chronic pain is not always optimal because of an aging pharmacopoeia and characterized by a benefit / risk ratio often unsatisfactory. Many patients report that the pain they are experiencing is not under control.
En effet, les différents traitements indiqués dans des pathologies douloureuses chroniques, notamment les douleurs de type inflammatoire, les douleurs ostéoarticulaires (arthrose et arthrite) ou les douleurs viscérales présentent une efficacité limitée ou des effets indésirables importants. Il est donc important de pouvoir disposer de solution de traitement de ces douleurs qui présentent un ratio bénéfice/risque amélioré. La tolérance des patients aux produits utilisés est en effet un facteur essentiel. Il est donc important de disposer de nouvelles solutions pour le traitement de la douleur ou bien de disposer de solutions alternatives pour le traitement de la douleur ou pour le traitement de la douleur combiné à une action anti-inflammatoire.Indeed, the various treatments indicated in chronic painful conditions, in particular inflammatory-type pain, osteoarticular pain (osteoarthritis and arthritis) or visceral pain, have limited efficacy or significant adverse effects. It is therefore important to have a treatment solution for these pains that have an improved benefit / risk ratio. The tolerance of patients to the products used is indeed an essential factor. It is therefore important to have new solutions for the treatment of pain or to have alternative solutions for the treatment of pain or for the treatment of pain combined with an anti-inflammatory action.
II est en effet important de disposer de nouvelles solutions permettant une action anti- inflammatoire.It is indeed important to have new solutions for anti-inflammatory action.
Il est avantageux de disposer de traitements antalgiques qui présentent une efficacité améliorée et dont les effets indésirables sont faibles ou atténués. Il est également avantageux de disposer de traitements antalgiques permettant un coût de traitement limité et dont la tolérance par les patients est améliorée. Également de manière avantageuse, il est important de disposer d'agents anti-douleur pouvant être absorbé à 100 % ou bien d'agents anti-douleur qui présentent une faible liaison protéique et peu ou pas d'effet d'induction enzymatique. Les agents anti-douleur dont la durée de demi-vie d'élimination est longue sont particulièrement avantageux car ils permettent généralement de limiter le nombre de prises journalières, par exemple à seulement 2 prises par jour. Les douleurs chroniques, par exemple les douleurs articulaires et viscérales, représentent donc un problème de santé publique majeur et appellent une innovation conséquente.It is advantageous to have analgesic treatments that have improved efficacy and whose adverse effects are weak or attenuated. It is also advantageous to have analgesic treatments allowing a limited cost of treatment and whose tolerance by the patients is improved. Also advantageously, it is important to have 100% absorbable pain-relieving agents or pain-relieving agents which have low protein binding and little or no enzymatic induction effect. Pain-relieving agents whose elimination half-life time is long are particularly advantageous since they generally make it possible to limit the number of daily doses, for example to only 2 doses per day. Chronic pain, such as joint and visceral pain, is therefore a major public health problem and requires significant innovation.
C'est l'objectif de la présente invention qui permet d'apporter une solution à tout ou partie des problèmes de l'état de la technique. L'invention fournit un composé choisi parmi un agent bloqueur des canaux Cav3 pour son utilisation dans le traitement de la douleur déclenchée par excès de nociception, dans le traitement de la douleur dysfonctionnelle à composante inflammatoire ou dans le traitement de la douleur dysfonctionnelle à composante non-inflammatoire. De manière avantageuse, l'agent bloqueur des canaux Cav3 selon l'invention est choisi parmi l'éthosuximide, le lévétiracétam, le phénobarbital et la phénytoïne, de préférence 25 l'éthosuximide. De manière avantageuse, l'agent bloqueur des canaux Cav3 selon l'invention peut être utilisé chez l'adulte, chez l'adolescent, chez l'enfant et chez la personne âgée. De manière particulièrement avantageuse, l'agent bloqueur des canaux Cav3 selon 30 l'invention, notamment l'éthosuximide, est utilisé chez l'enfant. L'agent bloqueur des canaux Cav3 selon l'invention, en particulier l'éthosuximide, est généralement utilisé en un dosage allant de 500 mg/jour à de 2g/jour. La prise par paliers peut permettre d'atteindre une dose optimale et efficace pour le 35 traitement d'une douleur.It is the object of the present invention to provide a solution to all or part of the problems of the state of the art. The invention provides a compound selected from a Cav3 channel blocking agent for use in treating pain triggered by excess nociception, in the treatment of inflammatory component dysfunctional pain, or in the treatment of non-component dysfunctional pain. -inflammatory. Advantageously, the channel blocking agent Cav3 according to the invention is chosen from ethosuximide, levetiracetam, phenobarbital and phenytoin, preferably ethosuximide. Advantageously, the channel blocking agent Cav3 according to the invention can be used in adults, adolescents, children and the elderly. Particularly advantageously, the channel blocking agent Cav3 according to the invention, in particular ethosuximide, is used in children. The channel blocking agent Cav3 according to the invention, in particular ethosuximide, is generally used in a dosage ranging from 500 mg / day to 2 g / day. The stepwise setting can achieve an optimal and effective dose for the treatment of pain.
Par exemple, une utilisation journalière répartie en 2 prises, par exemple à absorber durant les repas du matin et du soir, est possible. Une fois que le contrôle de la douleur est obtenu, une seule prise quotidienne est possible.For example, a daily use divided into 2 takes, for example to absorb during meals in the morning and evening, is possible. Once pain control is obtained, only one daily dose is possible.
De manière habituelle, la posologie quotidienne de démarrage est de 500 mg chez l'enfant entre 3 et 6 ans et de 1 g à partir de 6 ans. En fonction de la réponse, la posologie peut être augmentée progressivement de 500 mg après une période de 4 à 7 jours jusqu'au contrôle complet de la douleur. Chez l'enfant, la posologie efficace peut varier, notamment entre 20 et 30 mg/kg/jour ; la posologie maximale est généralement de 1 g par jour. Chez l'adulte, la posologie efficace se situe généralement à 20 mg/kg/jour, correspondant à environ 1,5 g par jour. La posologie maximale est habituellement de 2 g par jour. De manière préférée, l'agent bloqueur des canaux Cav3 selon l'invention est utilisé dans le traitement de la douleur déclenchée par excès de nociception. De manière avantageuse, l'agent bloqueur des canaux Cav3 selon l'invention est utilisé dans le traitement d'une douleur aigue ou d'une douleur chronique ou dans le traitement d'une douleur cutanée, d'une douleur musculaire, d'une douleur articulaire, d'une douleur ostéo-articulaire, d'une douleur viscérale, d'une douleur tendineuse, d'une douleur post- opératoire, d'une douleur dentaire, d'une douleur cancéreuse ou d'une douleur post- traumatique. L'agent bloqueur des canaux Cav3 selon l'invention, préférentiellement l'éthosuximide, peut être utilisé pour le traitement de nombreuses maladies associées à une douleur.Usually, the daily starting dose is 500 mg in children between 3 and 6 years and 1 g from 6 years. Depending on the response, the dosage may be increased gradually from 500 mg after a period of 4 to 7 days until complete control of the pain. In children, the effective dosage may vary, especially between 20 and 30 mg / kg / day; the maximum dosage is usually 1 g per day. In adults, the effective dosage is usually 20 mg / kg / day, corresponding to about 1.5 g per day. The maximum dosage is usually 2 g per day. Preferably, the channel blocking agent Cav3 according to the invention is used in the treatment of pain triggered by excess of nociception. Advantageously, the channel blocking agent Cav3 according to the invention is used in the treatment of acute pain or chronic pain or in the treatment of cutaneous pain, muscle pain, joint pain, osteoarticular pain, visceral pain, tendon pain, postoperative pain, dental pain, cancer pain or post-traumatic pain . The blocking agent for the Cav3 channels according to the invention, preferably the ethosuximide, can be used for the treatment of numerous diseases associated with pain.
De manière avantageuse, l'agent bloqueur des canaux Cav3 selon l'invention, préférentiellement l'éthosuximide, est utilisé dans le traitement de l'arthrite ou dans le traitement de l'arthrose ou dans le traitement d'une maladie inflammatoire intestinale ou dans le traitement du syndrome de l'intestin irritable ou dans le traitement d'une migraine ou dans le traitement d'une céphalée ou dans le traitement d'une myalgie ou dans le traitement d'une tendinite ou dans le traitement d'une dorsalgie ou dans le traitement d'une lombalgie. L'agent bloqueur des canaux Cav3 selon l'invention peut être utilisé sur des périodes assez variables, notamment selon le type de douleur traitée ou bien selon le type de patient traité.Advantageously, the channel blocking agent Cav3 according to the invention, preferentially ethosuximide, is used in the treatment of arthritis or in the treatment of osteoarthritis or in the treatment of inflammatory bowel disease or in the treatment of irritable bowel syndrome or in the treatment of migraine or in the treatment of headache or in the treatment of myalgia or in the treatment of tendinitis or in the treatment of back pain or in the treatment of low back pain. The blocking agent of the Cav3 channels according to the invention can be used over quite variable periods, in particular according to the type of pain treated or according to the type of patient treated.
De manière avantageuse, l'agent bloqueur des canaux Cav3 selon l'invention peut être utilisé à court terme pour une durée d'un ou deux jours. Il peut également être utilisé à moyen terme pour une durée allant de 3 jours à 3 mois. Il peut également être utilisé, à long terme pour une durée supérieure à 3 mois.Advantageously, the channel blocking agent Cav3 according to the invention can be used in the short term for a duration of one or two days. It can also be used in the medium term for a duration ranging from 3 days to 3 months. It can also be used in the long term for more than 3 months.
L'agent bloqueur des canaux Cav3 selon l'invention peut être également utilisé de manière permanente. L'invention concerne également un composé qui est choisi parmi les agents bloqueurs des canaux Cav3 pour son utilisation en association avec un autre agent de traitement de la douleur déclenchée par excès de nociception. De manière préférée, l'agent bloqueur des canaux Cav3 associé à un autre agent de traitement de la douleur déclenchée par excès de nociception est choisi parmi l'éthosuximide, le lévétiracétam, le phénobarbital et la phénytoïne, en particulier l'éthosuximide.The channel blocking agent Cav3 according to the invention can also be used permanently. The invention also relates to a compound which is selected from Cav3 channel blocking agents for use in combination with another pain treatment agent triggered by excess nociception. Preferably, the channel blocking agent Cav3 associated with another pain treatment agent triggered by excess of nociception is chosen from ethosuximide, levetiracetam, phenobarbital and phenytoin, in particular ethosuximide.
L'agent associé peut notamment être un agent antidouleur morphinique, par exemple un agent choisi parmi codéine, tramadol, morphine, oxycodone ou un agent antidouleur non-morphinique, notamment un agent anti-inflammatoire non-stéroïdien, un agent antidouleur choisi parmi paracétamol et néfopam, un agent anesthésique local.The associated agent may in particular be an opioid painkiller, for example an agent chosen from codeine, tramadol, morphine, oxycodone or a non-morphine painkiller, in particular a non-steroidal anti-inflammatory agent, a pain-reducing agent chosen from paracetamol and nefopam, a local anesthetic agent.
L'invention fournit également un composé choisi parmi un agent bloqueur des canaux Cav3 pour son utilisation indépendante ou simultanée dans le traitement d'une réaction inflammatoire, notamment d'une réaction inflammatoire post-opératoire. De manière préférée, l'invention concerne également l'utilisation indépendante de l'éthosuximide dans le traitement d'une réaction inflammatoire, notamment d'une réaction inflammatoire post-opératoire. De manière également préférée, l'invention concerne l'utilisation simultanée de l'éthosuximide dans le traitement d'une réaction inflammatoire, notamment d'une réaction inflammatoire post-opératoire, et dans le traitement de la douleur déclenchée par excès de nociception, dans le traitement de la douleur dysfonctionnelle à composante inflammatoire ou dans le traitement de la douleur dysfonctionnelle à composante non- inflammatoire. L'invention concerne également une composition mise en oeuvre pour l'un ou l'autre des traitements selon l'invention.The invention also provides a compound selected from a Cav3 channel blocking agent for its independent or simultaneous use in the treatment of an inflammatory reaction, including a postoperative inflammatory reaction. Preferably, the invention also relates to the independent use of ethosuximide in the treatment of an inflammatory reaction, especially a postoperative inflammatory reaction. Also preferably, the invention relates to the simultaneous use of ethosuximide in the treatment of an inflammatory reaction, in particular of a postoperative inflammatory reaction, and in the treatment of pain triggered by excess of nociception, in the treatment of dysfunctional pain with an inflammatory component or in the treatment of dysfunctional pain with a non-inflammatory component. The invention also relates to a composition used for one or the other of the treatments according to the invention.
La composition selon l'invention comprend un composé choisi parmi un agent bloqueur des canaux Cav3 pour son utilisation dans le traitement de la douleur déclenchée par excès de nociception, dans le traitement de la douleur dysfonctionnelle à composante inflammatoire ou dans le traitement de la douleur dysfonctionnelle à composante non-inflammatoire, et au moins un excipient pharmaceutique. De manière avantageuse, la composition selon l'invention comprend un composé choisi parmi un agent bloqueur des canaux Cav3 pour son utilisation dans le traitement de la douleur déclenchée par excès de nociception. De manière également avantageuse, l'agent bloqueur des canaux Cav3 de la composition selon l'invention est choisi parmi l'éthosuximide, le lévétiracétam, le phénobarbital et la phénytoïne, de préférence l'éthosuximide.The composition according to the invention comprises a compound chosen from a Cav3 channel blocking agent for its use in the treatment of pain triggered by excess of nociception, in the treatment of dysfunctional pain with an inflammatory component or in the treatment of dysfunctional pain. with non-inflammatory component, and at least one pharmaceutical excipient. Advantageously, the composition according to the invention comprises a compound chosen from a Cav3 channel blocking agent for its use in the treatment of pain triggered by excess of nociception. Also advantageously, the channel blocking agent Cav3 of the composition according to the invention is chosen from ethosuximide, levetiracetam, phenobarbital and phenytoin, preferably ethosuximide.
La composition selon l'invention peut également comprendre un autre agent de traitement de la douleur déclenchée par excès de nociception. Dans la composition selon l'invention, l'agent associé peut notamment être un agent antidouleur morphinique, par exemple un agent choisi parmi codéine, tramadol, morphine, oxycodone ou un agent antidouleur non-morphinique, notamment un agent anti- inflammatoire non-stéroïdien, un agent anti-douleur choisi parmi paracétamol et néfopam, un agent anesthésique local. Les différents aspects et les propriétés avantageuses de l'invention peuvent être illustrés par les exemples qui suivent. Ces exemples ne constituent pas de limitation de la portée de cette invention. Exemple Protocoles : Des souris knock-out Cav3.2 (Cav3.2-/-) et leur littermates sauvages (Cav3.2+/+), initialement générée par Chen (Chen et al., Abnormal coronary function in mice deficient in ani T-type Ca2+ channels, Science, vol. 302, 2003), ont été élevés à l'Université d'Auvergne (Clermont-Ferrand, France) en conditions environnementales contrôlées (21- 22 °C, 55% d'humidité) et maintenues sous un cycle lumière/obscurité 12h/12h. La nourriture et l'eau étaient disponibles ad libitum. Pour toutes les expériences, des souris mâles de 20 à 25g ont été utilisées et euthanasiées par action de 002.35 Les molécules suivantes ont été utilisées : éthosuximide (Sigma-Aldrich, St Louis, USA) et carragénine (Sigma-Aldrich, St Louis, USA). Des solutions ont été préparées extemporanément dans du NaCI (0,9%). Les doses utilisées sont : éthosuximide (100, 200 et 300 mg/kg, i.p.) et carragénine (solution à 3%, 20 pl par application intraplantaire). Les tests de nociception mis en oeuvre comprenaient des tests utilisant des stimuli chimiques, thermiques et mécaniques.The composition according to the invention may also comprise another pain treatment agent triggered by excess of nociception. In the composition according to the invention, the associated agent may in particular be a morphine pain-relieving agent, for example an agent chosen from codeine, tramadol, morphine, oxycodone or a non-morphine painkiller, in particular a non-steroidal anti-inflammatory agent. an anti-pain agent selected from paracetamol and nefopam, a local anesthetic agent. The various aspects and advantageous properties of the invention can be illustrated by the following examples. These examples do not constitute a limitation of the scope of this invention. Example Protocols: Cav3.2 (Cav3.2 - / -) knockout mice and their wild-type littermates (Cav3.2 + / +), initially generated by Chen (Chen et al., Abnormal coronary function deficient in ani T-type Ca2 + Channels, Science, Vol 302, 2003), were raised at the University of Auvergne (Clermont-Ferrand, France) under controlled environmental conditions (21-22 ° C, 55% humidity) and maintained under a light / dark cycle 12h / 12h. Food and water were available ad libitum. For all experiments, male mice of 20 to 25g were used and euthanized by the action of 002.35 The following molecules were used: ethosuximide (Sigma-Aldrich, St Louis, USA) and carrageenan (Sigma-Aldrich, St Louis, USA ). Solutions were prepared extemporaneously in NaCl (0.9%). The doses used are: ethosuximide (100, 200 and 300 mg / kg, i.p.) and carrageenan (3% solution, 20 μl by intraplantar application). The nociception tests used included tests using chemical, thermal and mechanical stimuli.
La sensibilité thermique est mesurée par le test d'immersion de la patte dans de l'eau à la température nociceptive de 46°C. L'animal est maintenu manuellement et la patte est immergée dans un bain-marie jusqu'au retrait de celle-ci par l'animal ou jusqu'à une limite (« cutoff ») fixée à 30 s. Le seuil de douleur est défini par la moyenne des deux premiers temps de latence ne différant pas de plus d'une seconde. Les animaux sont habitués à la contention une semaine avant le début de l'expérience. La sensibilité mécanique est mesurée par pression d'un filament de von Frey (Bioseb, France) de force égale à 1,4 g sous les pattes de l'animal.The thermal sensitivity is measured by the immersion test of the paw in water at the nociceptive temperature of 46 ° C. The animal is kept manually and the paw is immersed in a water bath until the withdrawal of the animal by the animal or to a limit ("cutoff") set at 30 s. The pain threshold is defined by the average of the first two latency periods not differing by more than one second. Animals are used to restraint one week before the start of the experiment. The mechanical sensitivity is measured by pressure of a von Frey filament (Bioseb, France) of force equal to 1.4 g under the legs of the animal.
Les animaux sont placés dans des boxes (85 x 35 mm et comprenant une séparation opaque entre les souris, un fond grillagé pour accéder à la voûte plantaire) 60 minutes avant le test, pour habituation. Les filaments sont appuyés perpendiculairement sous la patte arrière droite des souris jusqu'à ce qu'ils se courbent. Cette opération est répétée cinq fois durant 3 secondes.The animals are placed in boxes (85 x 35 mm and including an opaque separation between mice, a mesh bottom to access the arch) 60 minutes before the test, for habituation. The filaments are supported perpendicularly under the right hind paw of the mice until they bend. This operation is repeated five times for 3 seconds.
Lorsque la pression exercée correspond au seuil de sensibilité tactile de l'animal, celui-ci a une réaction de retrait ou de léchage de la patte équivalent à un battement réflexe. Le score de réponse douloureuse (0 à 5) est alors retenu en tant que valeur de sensibilité mécanique.When the pressure exerted corresponds to the threshold of tactile sensitivity of the animal, it has a withdrawal or licking reaction of the paw equivalent to a reflex beat. The pain response score (0 to 5) is then retained as a mechanical sensitivity value.
La sensibilité chimique est mesurée par le test au formol. Les souris sont acclimatées à la chambre en plexiglas (30 cm x 30 cm x 30 cm), pendant au moins 30 minutes avant le test. Le formol (20 pl, 2,5 % de formol dans une solution saline) a été injecté par voie intraplantaire dans la patte arrière. Le comportement de douleur spontanée (léchage) a été enregistré au cours des deux phases nociceptives typiques: de 0 à 5 min (phase 1) et de 15 à 40 min (phase 2) après injection de formol.The chemical sensitivity is measured by the formalin test. The mice are acclimated to the plexiglass chamber (30 cm x 30 cm x 30 cm) for at least 30 minutes before the test. Formalin (20 μl, 2.5% formalin in saline) was injected intraplantally into the hind paw. The behavior of spontaneous pain (licking) was recorded during the two typical nociceptive phases: 0 to 5 min (phase 1) and 15 to 40 min (phase 2) after formalin injection.
L'inflammation sub-aiguë de la patte a été induite par injection intraplantaire de 20 pl de sérum physiologique à 3 % de À-carragénine (Sigma-Aldrich, France). Les seuils douloureux de base ont été effectués avant l'injection de la carragénine. Les tests de comportement ont été réalisés à 4h après l'induction de l'inflammation. Pour la monoarthrite, 5 pl d'adjuvant complet de Freund (CFA, Difco Laboratories, Detroit, Etats- Unis) ont été injectés au niveau des deux côtés de l'articulation de la cheville gauche de la souris sous anesthésie brève (halothane/N20/02). Les seuils de retrait de patte suite à une stimulation thermique et mécanique ont été déterminés avant le début du test puis 7 jours après l'injection de CFA ou de composition véhicule. L'évolution de l'oadème de la patte induit par l'injection intraplantaire de carragénine et de formol a été mesurée à l'aide d'un pied à coulisse respectivement 4 heures et 40 minutes après induction de l'inflammation.Subacute inflammation of the paw was induced by intraplantar injection of 20 μl of 3% β-carrageenin saline (Sigma-Aldrich, France). The baseline pain thresholds were performed prior to carrageenan injection. Behavioral tests were performed at 4 hours after the induction of inflammation. For monoarthritis, 5 μl of Freund's complete adjuvant (CFA, Difco Laboratories, Detroit, USA) were injected at both sides of the left ankle joint of the mouse under brief anesthesia (halothane / N20). / 02). The paw withdrawal thresholds following thermal and mechanical stimulation were determined before the start of the test and 7 days after the injection of CFA or vehicle composition. The evolution of the paw edema induced by intraplantar injection of carrageenan and formalin was measured with a caliper respectively 4 hours and 40 minutes after induction of inflammation.
Les résultats ont été analysés statistiquement. Les données sont exprimées en moyenne ± SEM ; elles ont été analysées en utilisant le logiciel SigmaStats 3.5. Les données ont été testées pour la normalité et l'égalité des variances. Les mesures ont été comparées par le test ANOVA à deux voies ou par le test de Kruskal-Wallis dans le cas des données qui ne suivent pas la loi normale. Les comparaisons post hoc ont été réalisées par la méthode de Bonferroni. Les valeurs de p <0,05 sont considérées comme statistiquement significatives. L'efficacité antalgique de l'éthosuximide sur des douleurs inflammatoires a été évaluée sur 3 modèles de douleurs inflammatoires chez la souris. L'éthosuximide présente un effet antalgique dans les 3 modèles : modèle au formol (tableau 1), modèle carragénine (tableau 2) et modèle CFA (tableau 3). Les propriétés anti-inflammatoires de l'éthosuximide ont été évaluées chez la souris. Une administration systémique induit une réduction du volume de l'oadème induit par une inflammation retrouvée dans le modèle au formol (tableau 1) et dans le modèle carragénine (tableau 2).35 Dose Durée des réponses Taille de éthosuximide (mg/kg) douloureuses (s) l'oedème (% d'augmentation) Phase Phase 1 2 0 (véhicule) 93,3 242,5 67,2 100 69,5 219,3 61,4 200 29,6** 137,4** 55,5* 300 0,3 36,7*** 45** Tableau 1 : L'éthosuximide induit un effet antalgique sur la douleur aique et inflammatoire et un effet anti-oedémateux (modèle au formol) Un effet dose d'éthosuximide (Etx, 100, 200 et 300 mg/kg, i.p.) a été utilisé pour évaluer la dose minimale efficace pour induire un effet antalgique et anti-oedémateux dans le modèle au formol. Le test a été effectué 20 min après administration d'éthosuximide. a) Formol phase 1 (0 - 5 min ; douleur aigue) ; b) Formol phase 2 (15 - 40 min ; douleur inflammatoire) ; c) Mesure du développement oedémateux. Les données sont représentées en moyennes ± SEM (n = 6-8) ; * : p < 0,05 ; ** : p < 0,01 ; *** : p < 0,001 en comparaison au groupe véhicule (tableau 1). Dose Nombre de réponses Taille de éthosuximide douloureuses l'oedème (mg/kg) (% d'augmentation) Allodynie Hyperalgie 0 (véhicule) 3,38 / 5 4,88 / 5 69,28 200 0,38 / 5*** 2,88 / 5- 42,95 Tableau 2 : Effet de l'éthosuximide sur la douleur inflammatoire mécanique et le développement oedémateux (modèle carraqénine) La dose d'éthosuximide (Etx, 200 mg/kg, i.p.) a été utilisée pour évaluer son effet antiallodynique et anti-hyperalgique, par le test de von Frey et anti-oedémateux dans le modèle à la carragénine. Les tests ont été effectués 4h après induction de l'inflammation. a) Allodynie (pression de 0,04g) ; b) Hyperalgie (pression de 1,4g) ; c) Mesure du développement oedémateux. Les données sont représentées en moyennes ± SEM (n = 68) ; ** : p < 0,01 ; *** : p < 0,001 en comparaison au groupe véhicule (tableau 2).The results were analyzed statistically. Data are expressed as mean ± SEM; they were analyzed using the SigmaStats 3.5 software. The data were tested for normality and equality of variances. The measurements were compared by the two-way ANOVA test or by the Kruskal-Wallis test for data that do not follow the normal distribution. Post hoc comparisons were made using the Bonferroni method. Values of p <0.05 are considered statistically significant. The analgesic efficacy of ethosuximide on inflammatory pain was evaluated on 3 models of inflammatory pain in mice. Ethosuximide has an analgesic effect in all three models: formalin model (Table 1), carrageenan model (Table 2) and CFA model (Table 3). The anti-inflammatory properties of ethosuximide were evaluated in mice. Systemic administration induced a reduction in inflammation-induced edema volume found in the formalin model (Table 1) and in the carrageenan model (Table 2) .35 Dose Duration of responses Painful ethosuximide size (mg / kg) (s) edema (% increase) Phase Phase 1 2 0 (vehicle) 93.3 242.5 67.2 100 69.5 219.3 61.4 200 29.6 ** 137.4 ** 55.5 * 300 0.3 36.7 *** 45 ** Table 1: Ethosuximide induces an analgesic effect on acute and inflammatory pain and an anti-oedematous effect (formalin model) A dose effect of ethosuximide (Etx, 100, 200 and 300 mg / kg, ip) was used to evaluate the minimum effective dose to induce analgesic and anti-edematous effects in the formalin model. The test was performed 20 min after ethosuximide administration. a) Formol phase 1 (0 - 5 min, acute pain); b) Formol phase 2 (15 - 40 min, inflammatory pain); c) Measurement of edematous development. The data are represented as mean ± SEM (n = 6-8); *: p <0.05; **: p <0.01; ***: p <0.001 compared to the vehicle group (Table 1). Dose Number of responses Size of ethosuximide painful edema (mg / kg) (% increase) Allodynia Hyperalgesia 0 (vehicle) 3.38 / 5 4.88 / 5 69.28 200 0.38 / 5 *** 2.88 / 5- 42.95 Table 2: Effect of Ethosuximide on Mechanical Inflammatory Pain and Edematous Development (Carraqenin Model) The dose of ethosuximide (Etx, 200 mg / kg, ip) was used to evaluate its antiallodynic and anti-hyperalgesic effect, by the von Frey and anti-oedematous test in the carrageenan model. The tests were performed 4 hours after induction of inflammation. a) Allodynia (pressure of 0.04g); b) Hyperalgesia (pressure of 1.4g); c) Measurement of edematous development. The data are represented in mean ± SEM (n = 68); **: p <0.01; ***: p <0.001 compared to the vehicle group (Table 2).
Dose éthosuximide (mg/kg) Nombre de réponses douloureuses Allodynie Hyperalgie 0 (véhicule) 1,17 / 5 3,83 / 5 200 0,33 / 5* 1,83 / 5* Tableau 3 : Effet de l'éthosuximide sur la douleur inflammatoire mécanique (modèle CFA) La dose d'éthosuximide (Etx, 200 mg/kg, i.p.) a été utilisée pour évaluer son effet anti- allodynique et anti-hyperalgique, par le test de von Frey, et anti-oedémateux dans le modèle de monoarthrite (CFA). Les tests ont été effectués 7 jours après induction de l'inflammation. a) Allodynie (pression de 0,04g) ; b) Hyperalgie (pression de 1,4g). Les données sont exprimées en moyennes ± SEM (n = 6-8) ; * : p < 0,05 en comparaison au groupe véhicule (tableau 3).Ethosuximide dose (mg / kg) Number of pain responses Allodynia Hyperalgesia 0 (vehicle) 1.17 / 5 3.83 / 5 200 0.33 / 5 * 1.83 / 5 * Table 3: Effect of ethosuximide on mechanical inflammatory pain (CFA model) The dose of ethosuximide (Etx, 200 mg / kg, ip) was used to evaluate its anti-allodynic and anti-hyperalgesic effect, by the von Frey test, and anti-oedematous in the monoarthritis model (CFA). The tests were performed 7 days after induction of inflammation. a) Allodynia (pressure of 0.04g); b) Hyperalgesia (pressure of 1.4g). The data are expressed in means ± SEM (n = 6-8); *: p <0.05 compared to the vehicle group (Table 3).
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