FR3000391A3 - Compositions pharmaceutiques sans conservateur pour administration ophtalmique - Google Patents

Abstract

La présente invention concerne une solution aqueuse sans conservateur sous la forme de gouttes ophtalmiques conditionnées dans un récipient qui assure la stabilité du produit, un volume de goutte ophtalmique idéal et une variabilité de volume de goutte réduite et permet une distribution efficace.

Description

COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES SANS CONSERVATEUR POUR ADMINISTRATION OPHTALMIQUE DOMAINE TECHNIQUE DE L'INVENTION La présente invention concerne des formulations aqueuses sans conservateur pour administration ophtalmique conditionnées dans un récipient qui assure la stabilité physique et chimique du produit et permet une distribution - efficace. CONTEXTE DE L'INVENTION L'administration oculaire de médicaments est principalement associée à la nécessité de traiter des maladies ophtalmiques. L'oeil est le site le plus aisément accessible pour l'administration topique d'un médicament. Les préparations .ophtalmiques sont des produits stériles pratiquement dépourvus de particules étrangères, formulés et conditionnés de manière appropriée pour instillation dans l'ail. Elles sont aisément administrées par l'infirmier ou le l5 patient lui-même, elles ont une absorption et un effet rapides, moins d'effets secondaires visuels et systémiques, une durée de conservation augmentée et une meilleure observance du patient. Des médicaments peuvent être administrés à l'oeil par l'application de quatre modes d'administration principaux : systémique, topique, intra vitréen et 20 péri oculaire. L'administration topique est généralement considérée comme la voie préférée pour l'administration de médicaments oculaires en raison de sa commodité et de son faible coût. Les médicaments appliqués de cette manière peuvent être sous de multiples formes, comprenant des solutions, des pommades et des suspensions. 25 L'absorption de médicament se produit par des voies cornéennes et non cornéennes. La plupart de l'absorption non cornéenne se produit via le canal nasolacrymal et conduit à une absorption systémique non productive, tandis que la majeure partie du médicament transporté par l'intermédiaire de la cornée est absorbée par le tissu intraoculaire ciblé. Malheureusement, l'absorption 30 cornéenne est limitée par le drainage des solutions instillées, le larmoiement, le renouvellement des larmes, le métabolisme, l'évaporation des larmes, l'absorption/adsorption non productive, l'aire cornéenne limitée, la faible perméabilité cornéenne, la liaison par les protéines lacrymales, la dégradation enzymatique. 35 L'objectif de l'administration de médicament oculaire est de maximiser- la quantité de médicament qui atteint le site d'action oculaire à une concentration - 2 - suffisante pour produire un effet thérapeutique bénéfique. Cela est déterminé par la dynamique de la pharmacocinétique oculaire : absorption, distribution, métabolisme et excrétion. Des solutions aqueuses sont les plus couramment utilisées pour l'ail. Ce sont les médications les moins coûteuses et qui interfèrent le moins avec la vision. Certaines, médications oculaires couramment utilisées sont des anesthésiques topiques, des mydriatiques et des cycloplégiques, des médications utilisées pour traiter le glaucome, des anti-infectieux, des corticostéroïdes et des médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens.

EP 0999825 B I décrit une composition ophtalmique topique comprenant un ou plusieurs galactomannane(s) et un ou plusieurs composé(s) de borate, dans laquelle le galactomannane et le composé de borate sont contenus dans la composition à des concentrations efficaces pour créer un gel ou un gel partiel lorsque la composition est administrée à un oeil.

US 7491383 B2 décrit des compositions comprenant un composant thérapeutique et un composant augmentant l'efficacité qui améliore la disposition pharmacocinétique du composant thérapeutique. Le composant thérapeutique et le composant augmentant l'efficacité peuvent former un complexe. Bien que chacun des brevets ci-dessus représente une tentative de produire des solutions stables pour administration ophtalmique, il persiste un besoin dans l'art d'autres formulations produisant à la fois des caractéristiques chimiques et physiques adéquates et une observation du patient améliorée. En particulier, il existe un besoin de formulations qui sont exemptes de conservateurs destinées à être fournies dans un récipient à usages multiples et qui permettent une administration efficace de la solution au patient, sans perte. RÉSUMÉ DE L'INVENTION La présente invention vise à développer des formulations pharmaceutiques aqueuses pour- administration ophtalmique qui résolvent les inconvénients des formulations de l'art antérieur et présentent des améliorations significatives par rapport à celles-ci. Par conséquent, un objet de la présente invention consiste à produire un produit ophtalmique efficace qui ne contient aucun conservateur antimicrobien. Un tel produit est aussi efficace en termes de thérapie que les produits disponibles avec conservateurs.

Un autre objet de la présente invention est de produire un produit ophtalmique qui est stable au cours du temps à température ambiante. - 3 - Un autre objet de la présente invention est de produire une formulation pharmaceutique aqueuse pour utilisation ophtalmique qui résout efficacement les problèmes associés à l'acceptabilité physiologique par le patient. Une autre approche de la présente invention est de produire des solutions ophtalmiques qui sont aisément administrables sous forme de gouttes. Selon les objets ci-dessus de la présente invention, des gouttes ophtalmiques ayant un volume idéal sont produites en contrôlant la tension superficielle de la solution ophtalmique et en conditionnant le produit dans un récipient ayant une conception appropriée.

Un autre aspect de la présente invention est d'obtenir une variabilité de volume de goutte réduite afin d'obtenir un plus haut degré de précision et de meilleurs résultats de traitement. D'autres objets et avantages de la présente invention apparaîtront à l'homme du métier à la lecture de la description détaillée faite ci-après.

DESCRIPTION DÉTAILLÉE DE L'INVENTION Dans le contexte de la présente invention, une composition pharmaceutique comprenant une substance active est considérée comme étant « stable » si ladite substance se dégrade plus ou moins lentement que si elle est seule et/ou que dans des compositions pharmaceutiques connues.

Des conservateurs antimicrobiens sont ajoutés à des préparations aqueuses qui doivent être stériles, par exemple dans des solutions ophtalmiques. L'utilisation de conservateurs dans des traitements ophtalmiques topiques est systématique pour tout produit qui doit être utilisé plus d'une fois par le patient étant donné que ceux-ci empêchent les microbes qui peuvent pénétrer dans le produit après sa première utilisation de proliférer et d'infecter le patient lors d'une utilisation ultérieure du produit. Les conservateurs antimicrobiens ne sont pas présents dans des flacons à usage unique de solutions ophtalmiques étant donné qu'ils sont fabriqués de façon aseptique ou sont stérilisés et les produits sont utilisés une seule fois et le distributeur est éliminé. Bien qu'ils présentent des propriétés biocides efficaces avec une utilisation à court terme et soient bien tolérés à de faibles concentrations, les conservateurs peuvent causer de graves effets inflammatoires sur l'oeil avec une utilisation à long terme dans des affections chroniques, telles que le glaucome ou éventuellement des allergies oculaires. Étant donné que l'incorporation de conservateurs dans des solutions ophtalmiques topiques devient plus courante, la sensibilisation à ceux-ci est croissante. Par exemple, les sels de benzalkonium ont été classés comme étant modérément allergènes, tandis que les produits mercuriels sont fortement allergènes. Le thimérosal peut causer une hypersensibilité retardée oculaire. La chlorhexidine peut causer des dommages de l'endàthélium cornéen. Les parabènes peuvent produire des réactions d'hypersensibilité systémique immédiate à médiation immunologique. Étant donné que l'utilisation de gouttes ophtalmiques contenant des conservateurs a été associée au développement ou à l'aggravation de maladies de la surface oculaire, il existe une tendance à limiter leur utilisation par la réduction autant que possible de leur concentration dans des gouttes ophtalmiques. La présente invention concerne des formulations ophtalmiques totalement exemptes de conservateur. De telles formulations sont conditionnées dans des récipients qui permettent de distribuer des formulations sans conservateur tout en présentant une durée de conservation similaire à celle des formulations conventionnelles. Les récipients de la présente invention assurent que la médication est maintenue sans germe, même après des utilisations multiples. Des produits ophtalmiques sans conservateur sont disponibles dans le commerce, mais ceux-ci sont commercialisés sous forme de flacons à usage unique fabriqués en utilisant une matière plastique adaptée dans un processus « » (formage-remplissage scellage). L'utilisateur prend le flacon en plastique et déchire ou découpe l'embout en plastique, retourne le flacon et presse le liquide ophtalmique dans De plus, l'utilisation de conservateurs est prohibée dans les produits ophtalmiques qui sont utilisés pendant une chirurgie oculaire parce que si le conservateur entre en contact avec l'endothélium cornéen, les cellules peuvent être endommagées, de manière à causer une opacification de la cornée et une perte de vision éventuelle. L'observance des patients est fortement augmentée étant donné que les pompes de la présente invention leur permettent d'utiliser des gouttes ophtalmiques sans conservateur, sans se soucier des effets secondaires potentiels causés par certains conservateurs et les conséquences associées à court et long terme, telles que la douleur ou la gêne, la sensation de corps étranger, la sensation de piqûre ou de brûlUre, la sensation de sécheresse. oculaire, la dégradation de la surface oculaire.

De plus, nous avons observé que la sélection minutieuse de certaines propriétés physiques de la solution ophtalmique et également la conception de l'embout du récipient produisent une taille de goutte très précise avec une faible variabilité de volume de goutte entre chaque goutte distribuée. Solutions ophtalmiques Les solutions de la présente invention sont stériles et exemptes de tout 5 conservateur antimicrobien. Certains médicaments ophtalmiques courants adaptés pour utilisatiOn dans cette invention comprennent, mais ne sont pas limités à, chloramphénicol, timolol, dorzolamide, travoprost, bimatoprost, latanoprost, prednisolone, lévobunolol, lévofloxacine, moxifloxacine, dexaméthasone, apraclonidine, bromfénac, épinastine, lotéprednol, pégaptanib, 10 pranoprofène, ranibiztnab, rimexolone, trafluprost, thiomersal, bétaxolol, briinonidine, cartéolol, pilocarpine, brinzolamide et des combinaisons telles que travoprost/timolol, - dorzolamide/timolol, bimatoprost/timolol, brimonidine/timolol, latanoprost/timolol, brinzolamide/timolol. De plus, certaines solutions ophtalmiques ne comportent pas de substance active en tant 15 que telle, mais agissent en tant que lubrifiant et sont couramment appelées larmes artificielleS ou gouttes ophtalmiques d-hypromellose. La tonicité déSigne la pression osmotique exercée par des sels en solution aqueuse. Une solution ophtalmique est isotonique avec une autre solution lorsque les ordres de grandeur des propriétés colligatives des solutions sont équivalents. 20 Une solution ophtalmique est considérée comme étant isotonique lorsque sa tonicité est égale à celle d'une solution de chlorure de sodium à 0,9 % (290 mOsm). Si la tonicité s'écarte trop de cette valeur, la douleur produite induit un réflexe de larmoiement qui élimine le médicament de l'oeil. Par conséquent, un certain agent de tonicité doit être ajouté de sorte que la pression osmotique 25 totale soit la même que celle du fluide corporel. Le chlorure de sodium, le mannitol, le dextrose, la glycérine, le chlorure de potassium sont des agents de tonicité typiques. L'isotonicité est souhaitable et particulièrement importante dans des solutions intraoculaires. La présente invention concerne des -solutions ophtalmiques isotoniques. 30 Généralement, les agents de tonicité amènent l'osmolalité des solutions à ou à un niveau proche de 210 à 320 mOsni/kg. Les compositions ophtalmiques de la présente invention ont une osmolalité dans la plage de 250 à 350 mOsm/kg, de manière préférée entre toutes dans la plage de 240 à 330 mOsinJkg. 35 La viscosité est la propriété de résistance à l'écoulement dans un liquide ou sel-ni-liquide. C'est un paramètre important pour les compositions ophtalmiques. Avec les compositions ophtalmiques à viscosité élevée, l'égouttage de liquide est faible au niveau de la buse pendant l'extraction à partir - 6 - du récipient, et une grande partie du liquide adhère à la zone à proximité de l'extérieur de la buse après que le liquide a été distribué goutte à goutte. Cela est indésirable parce que le liquide résiduel peut conduire à une contamination comprenant l'adhésion de matière étrangère, et-en conséquence, la composition liquide ophtalmique peut éventuellement être distribuée goutte à goutte par l'intermédiaire d'une buse contaminée lors de l'utilisation suivante. En particulier dans le cas de compositions de gouttes ophtalmiques, un égouttage trop faible du liquide produit une différence de volume de goutte, conduisant au problème de variation de la dose de médicament.

Les compositions ophtalmiques de la présente invention ont une viscosité inférieure à 200 cP à 25 °C, plus préférablement, la viscosité est inférieure à 160 cP à 25 'C. pH, Les préparations ophtalmiques doivent être formulées à un pH équivalent à la valeur du liquide lacrymal de 7,4. Dans la pratique, cela est rarement atteint étant donné que la grande majorité des composants actifs utilisés en ophtalmologie sont des sels de bases faibles et sont le plus stable à pH acide. L'ajustement de pH optimal requiert généralement un compromis de la part du formulateur. Il est généralement accepté qu'un pH faible (acide) en tant que tel ne cause pas nécessairement une sensation de piqûre ou une gêne lors de l'instillation. Si le pH global des larmes, après instillation, retourne rapidement à pH 7,4, la gêne est minimale. D'autre part, si la capacité tampon est suffisante pour résister à l'ajustement par le liquide lacrymal et que le pH global de l'oeil reste acide pendant une durée appréciable, alors cela peut engendrer une sensation de piqûre et une gêne. Par conséquent, la capacité tampon doit être suffisante pour la stabilité, mais réduite au minimum, dans la mesure du possible, afin de permettre que le pH global du liquide lacrymal ne soit perturbé que momentanément. Une plage de pH préférée doit donc être choisie en fonction de la substance active utilisée. Tampon de pH. Des compositions préférées sont préparées en utilisant un système tampon qui maintient la composition à un pH d'environ 5 à un pH d"environ 8, de manière préférée entre toutes de 5,5 à 7,5. Les agents tampons adaptés comprennent, mais ne sont pas limités à, le phosphate de sodium dibasique, le phosphate de sodium .monobasique, l'acide chlorhydrique, l'hydroxyde de sodium, l'hydrogénocarbonate de sodium.

Tension superficielle. La formation effective de la goutte à l'orifice de rembOut dépend principalement de la tension superficielle de la solution, en supposant que l'embout soit identique. Selon la loi de Tate : W=mg=2nyr, où W - 7 - est le poids de la goutte, m est la masse de la goutte, g est l'accélération de la gravité, y est la tension superficielle du liquide et r est le rayon de l'embout. Cette équation montre qu'une diminution de la tension superficielle diminue le poids de goutte. La tension superficielle est affectée par les excipients utilisés dans les formulations. La présente invention concerne des solutions ophtalmiques ayant une tension superficielle plus faible. La tension superficielle est réduite par l'ajout de tensioactifs. Les tensioactifs préférés sont des tensioactifs non ioniques tels que les esters d'éther de sorbitane d'acide oléique (polysorbate ou Tween® 20 et 80), Macrogol-hydroxystéarate de glycérol (Cremophor RH-40®). La concentration de tensioactif est de préférence dans la plage de 0,01 % à 2 % en poids, plus préférablement de 0,01 % to I % en poids et de manière préférée entre toutes de 0,01 % à 0,5 % en poids. Les compositions de la présente invention peuvent comprendre en outre d'autres excipients courants utilisés dans des préparations ophtalmiques tels que des antioxydants, des sels et/ou des tensioactifs. Taille de goutte Le volume moyen d'une larme humaine est de 7 pl, Le sac conjonctival est capable de contenir 20 à 30 pl de liquide sans déversement sur la joue ; cependant, la taille moyenne de goutte de médications topiques commerciales pour l'oeil est d'environ 39 pl. L'excès de liquide s'écoule sur les joues ou est drainé vers le système nasolacrymal, où il est. absorbé de façon systémique sans métabolisme de premier passage par le foie, et peut causer des effets secondaires indésirables. Une façon de résoudre ce problème est de réduire la taille de la goutte. Afin d'obtenir des gouttes ophtalmiques ayant un volume idéal, des embouts compte-gouttes de petites dimensions sont nécessaires. L'angle auquel le flacon compte-gouttes est tenu est un autre facteur qui influence la taille de goutte. La distribution de gouttes depuis un embout compte-gouttes à un angle de 45° par rapport à l'horizontale diminue significativement le volume de goutte moyen. Sous l'effet de la gravité, l'inclinaison depuis une position verticale à 45° par rapport à l'horizontale réduit le périmètre de l'orifice externe de l'embout compte-gouttes, au niveau duquel la goutte est formée, et des gouttes plus petites sont attendues. Le poids d'une goutte est proportionnel au rayon de l'embout compte-gouttes conformément à la loi de Tate ; par conséquent, une diminution du poids de goutte peut être obtenue en modifiant l'angle de 90° à 45°. Un grave problème associé à l'utilisation de gouttes ophtalmiques qui sont exemptes de conservateurs est le degré considérable d'imprécision de la - dose administrée. Cela est dû à la façon imprécise dont l'embout d'administration est formé lorsque le flacon en plastique est déchiré ou coupé pour enlever l'embout du flacon comme décrit ci-dessous. Cela peut être une source de problème étant donné que l'effet pharmacologique d'un composé et les effets systémiques indésirables associés du médicament dus à l'absorption systémique peuvent être grandement influencés par le volume instillé. Plusieurs facteurs physiques de la solution utilisée sont responsables d'une variation de la taille de goutte et ceux-ci sont la viscosité et la tension superficielle. De plus, les autres facteurs sont ceux associés au récipient et en particulier, l'embout de distribution du récipient; en supposant que les autres facteurs de la solution sont constants tels que la viscosité et la tension superficielle. Il a été observé que le diamètre interne et la largeur de l'extrémité plate de l'embout compte-gouttes et l'angle de distribution sont les plus importants. L'angle de distribution peut être fixe, ou au moins recommandé au 5 patient. L'évaluation de la répétabilité d'obtention de la taille de goutte correcte et d'éventuels facteurs susceptibles de causer une plus grande variation est donc d'une grande importance clinique. Variabilité de taille de goutte - La variabilité de taille de goutte des solutions ophtalmiques sans 20 conservateur est réduite dans des récipients de la présente invention. Le volume de goutte est dans la plage de 22 à 31 lil, de manière préférée entre toutes de 22,7 à 30,7 pl lorsque l'embout de la buse est à 45", lors de l'utilisation des solutions ophtalmiques présentement décrites. La variabilité entre chaque goutte distribuée est de +5 pl. 25 Embout Plusieurs conceptions d'embout compte-gouttes peuvent être distinguées : la conception la plus simple est une buse avec une petite ouverture pour le passage du liquide ; des embouts compte-gouttes avec un canal cylindrique allongé rectiligne de section transversale uniforme et d'ouverture 30 interne plus étroite ; des embouts avec un canal extérieur conique au-dessous d'un canal à évidement cylindrique. Des changements de dimension de l'embout compte-gouttes ophtalmique peuvent grandement modifier les volumes de goutte. Des gouttes ophtalmiques plus petites sont obtenues avec un embout ayant un diamètre interne qui est approximativement la moitié de la taille du 35 diamètre externe.

Le débit du liquide à travers l'embout compte-gouttes et la taille de goutte dépendent du diamètre de l'ouverture interne et de l'orifice externe. De préférence, le diamètre interne de l'orifice de l'embout compte-gouttes est constant. Dans un tel système, la taille de goutte ophtalmique augmente linéairement avec le diamètre externe. Les embouts compte-gouttes de la présente invention contrôlent la taille des gouttes par le contrôle du diamètre interne par rapport au diamètre externe. Afin de produire la taille de goutte et la variabilité de taille de goutte pour la solution sans conservateur décrite dans la présente invention, nous avons observé qu'idéalement, l'embout de distribution devrait avoir les dimensions suivantes : le rapport du diamètre interne au diamètre externe de l'embout de distribution est de 1:1 à 1:6, de préférence de 1:1 à 1:4, de manière préférée entre toutes de 1:1 à 1:2. Le diamètre externe de l'embout de distribution est supérieur à 0,3 mm et inférieur à 2 mm ; le diamètre interne de l'embout de distribution est supérieur à 1 mm et inférieur à 4 mm, le diamètre externe étant le diamètre du trou à l'embout de la buse où la goutte sort du récipient et le diamètre interne étant le diamètre de la buse à l'intérieur qui conduit la goutte au trou où la goutte sort du récipient.

Par conséquent, nous décrivons en tant qu'objet de la présente invention un produit ophtalmique à usages multiples comprenant un récipient avec un système de protection antibactérien intégré et qui comprend un embout de distribution, dans lequel le rapport du diamètre interne au diamètre externe de l'embout de distribution est de 1:1 à 1:6, et le récipient ayant une composition ophtalmique qui est distribuée depuis l'embout dans l'oeil d'un patient, la composition ophtalmique étant une solution aqueuse sans conservateur et contenant des excipients pharmaceutiquement acceptables choisis de manière à conférer les paramètres physiques suivants à la solution : a. une viscosité inférieure à 200 cP à 25 °C b. une tension superficielle inférieure à 22 mN/m et supérieure à 10 mN/m à 25 °C la combinaison de l'embout de distribution et des propriétés de la composition produisant un volume de goutte distribué compris entre 22 1.1.1 et 31 Ill lorsque l'embout est à 45°. - 10 - Récipients Plusieurs récipients différents pour des solutions ophtalmiques existent dans la gamme d'un usage unique à un usage multiple. Dans la présente invention, les récipients utilisés sont des récipients à usage multiple. Cela signifie que le dispositif contient plus d'une dose de solution ophtalmique. Les produits à usage unique sont typiquement de simples récipients blow-fill-seal, tels que des ampoules en verre/plastique à usage unique, des flacons dans lesquels l'embout est enlevé et le contenu pressé dans l'oeil et le récipient est ensuite jeté. En raison du fait que l'embout est déchiré ou détaché, le volume de goutte est très variable- et la quantité de solution distribuée est normalement largement supérieure à celle nécessaire. Cela conduit à des déchets importants en termes de solution et d'emballage. Ce type de produit présente un avantage majeur : il est stérile et utilisé une seule fois, par conséquent, aucun conservateur- n'est requis. Le volume de récipient de la présente invention est de préférence de 5 à 15 ml, de manière préférée entre toutes de 5 à 10 ml. De préférence, les récipients sont constitués de verre ou de matières plastiques (par exemple, polyéthylène, polypropylène, PET). Les flacons en verre ont moins tendance à produire des interactions et assurent une bonne protection de la formulation, même pendant les intervalles de stockage. Les inconvénients possibles des flacons en verre sont leur poids plus élevé, le risque de casse lorsqu'ils tombent, les coûts plus élevés. D'autre .part, les flacons constitués de matières plastiques conduisent à une observance augmentée du patient dans le cas de produits ophtalmiques étant donné que le patient n'a qu'à presser sur le flacon pour distribuer le produit.

Les récipients à usage multiple sont largement utilisés et présentent un inconvénient en ce qu'un système conservateur est nécessaire. Cela est dû au risque que des bactéries pénètrent dans le récipient et contaminent la solution. Il existe deux voies pour les micro-organismes pour entrer dans le récipient: a) via l'orifice formé à l'embout et le liquide résiduel éventuellement fixé à celui-ci entrant en contact avec des larmes ou la peau infectées et b) via l'air d'aération lorsque la solution distribuée depuis le récipient est remplacée par l'air ambiant. Mécanisme de protection antibactérien Dans des formulations avec conservateur, le conservateur ajouté contrôle la croissance microbienne et aucune mesure additionnelle n'est nécessaire pour prévenir l'occupation microbienne via l'orifice ou l'air d'aération du récipient. Si la formulation ne contient pas de conservateur, le dispositif doit être en mesure de maintenir les micro-organismes à l'extérieur du récipient afin d'empêcher les bactéries de coloniser la solution à l'intérieur et requiert un ou plusieurs mécanismes de protection antibactérienne. Des récipients à usage multiple nouvellement développés sont connus qui ne requièrent pas un système de conservateur étant donné qu'ils empêchent l'entrée des bactéries dans le récipient grâce à leur construction spéciale et à l'inclusion de composants réduisant les taux de germes. Afin d'assurer la sécurité microbiologique du produit non conservé, de tels récipients sont équipés de mécanismes de protection antibactérienne.

Aujourd'hui, une gamme de solutions techniques sont disponibles pour résoudre ce problème et apporter des mécanismes de protection antibactérienne. Le plus haut risque de contamination provient évidemment de l'embout par lequel la solution sort du récipient, parce qu'il peut entrer en contact avec la peau et les muqueuses ainsi qu'avec des fluides corporels infectés. Les solutions pour prévenir la contamination via l'embout sont divisées en deux groupes distincts : 1. Les récipients ayant un « effet oligodynamique » ont un embout ouvert libérant des ions métalliques dans la formulation qui sont toxiques pour les bactéries. Des exemples 'comprennent l'utilisation de fil d'argent dans l'embout de l'actionneur, un ressort et une bille enrobés d'argent. Ces composants libèrent des ions d'argent dans la formulation, ce qui est un processus dépendant du temps. Le système est en mesure de maintenir les microorganismes à un taux faible entre des intervalles d'administration longs, même lorsque l'embout est immergé dans du fluide contaminé bactérien. Les ions d'argent sont largement utilisés pour leurs propriétés antiseptiques et même lorsqu'ils sont utilisés pour des pansements de plaies, ils sont sûrs et aucun effet indésirable n'a été attribué à ce traitement. Une limitation générale doit évidemment être prise en compte : les ions d'argent peuVent réagir avec certains ions dans la formulation et peuvent former des précipités, par exemple avec les ions chlorures. 2. Les récipients qui utilisent un « effet mécanique » pour prévenir la contamination. Cela est typiquement appelé « technologie de joint d'embout » et est constitué d'une simple valVe à ressort située directement au-dessous de l'ouverture de l'orifice de l'embout qui empêche les microbes de migrer depuis des surfaces ou des liquides en contact dans le système ; l'orifice est scellé au repos. Le joint d'embout maintient le système fermé jusqu'à ce qu'une pression définie soit atteinte, et alors le système s'ouvre et la formulation est poussée à travers l'orifice avec une pressiOn plus élevée que celle nécessaire pour ouvrir la valve. Lorsque la pression diminue à la fin de l'actionnement, le joint d'embout -12- ferme immédiatement l'orifice avec un mouvement vers l'extérieur. Ainsi, aucun refoulement de médicàment potentiellement contaminé ou d'un autre liquide n'est possible. En plus de protéger l'intégrité de la solution, de tels dispositifs peuvent aussi comprendre un système pour empêcher les bactéries d'entrer lorsque le système est aéré. Ainsi, après utilisation, une pression négative se développe à l'intérieur du récipient et de l'air peut être refoulé dans le récipient qui peut transporter des bactéries en suspension dans l'air. L'intégrité est assurée par un « effet mécanique » qui peut être l'un ou plusieurs des suivants : 1. Poche interne rétractable pour contenir la solution. L'utilisation d'une poche interne rétractable pour contenir les systèmes évite le développement d'une pression négative. 2. Filtres, ceux-ci filtrent simplement l'air et piègent les éventuelles bactéries en suspension dans l'air. 3. Récipients non aérés --- ce sont des récipients qui ne laissent pas l'air entrer dans le récipient. La pression négative continue de se développer au cours de l'utilisation du produit sans affecter les performances du récipient pour distribuer la solution. Les exemples suivants illustrent des modes de réalisation préférés selon la présente invention sans limiter la portée ou l'esprit de l'invention. EXEMPLES Exemple 1 Composants % m/v Travoprost 0,004 Polyox 40- 0,200 huile de ricin hydrogénée NaC1 0,350 Propylèneglycol 0,750 Acide borique 0,300 Mannitol 0,300 NaOH/HC1 q.s. pH= 6,0 eau pour injection q.s. - 13 - Le procédé de fabrication appliqué pour la préparation de la composition 1 est constitué des étapes suivantes : - Ajout de 80 % du volume total d'eau purifiée dans une cuve propre de taille appropriée - Ajout de propylèneglycol et dissolution ; - Ajout de mannitol, d'acide borique et dissolution ; - Ajout de Polyox 40-huile de ricin hydrogénée et agitation jusqu'à dissolution totale ; - Ajout de NaCI; - Ajustement du pH de la solution à 6 en utilisant NaOH ou HCI ; - Ajout d'API et agitation jusqu'à dissolution totale d'API ; - Ajustement du volume de la solution. Exemple 2 Composants % m /v Travoprost 0,004 Maléate de timolol 0,680 Polyox 40- 0,200 huile de ricin hydrogénée NaCI 0,350 Propylèneglycol 0,750 Acide borique 0,300 Mannitol 0,300 Na0H/HC1 q.s. pH- 6,0 Eau pour injection q.s. La composition 2 est préparée selon le même procédé de fabrication que dans l'exemple 1. - 14 - Exemple 3 Composants % m/v Chlorhydrate de dorzolamide 2,226 Mannitol 2,500 NaOH 0,1 N qs Citrate de sodium 0,294 Hydroxyéthylcellulose 0,570 Eau pour injection q.s. Le procédé de fabrication appliqué pour la préparation de la composition 3 est constitué des étapes suivantes PRÉPARATION DE SOLUTION A - Ajout de mannitol dans de l'eau purifiée (qui représente environ 60 % du volume total de la solution) et dissolution ; - Ajout d'API et dissolution ; - Ajout de citrate de sodium et dissolution ; - Ajustement du pH à 5,65 par ajout de la quantité nécessaire de NaOH 0,1 N - Stérilisation de la SOLUTION A par filtration à travers un filtre de 0,2 plu PRÉPARATION DE SOLUTION B - Ajout cl'hydroxyéthylcellulose dans de l'eau purifiée (qui représente environ 35 % du volume total de la solution) et dissolution ; - Autoclavage de la SOLUTION B pendant 30 min à 121 °C MÉLANGE DE SOLUTION A ET SOLUTION B - Mélange de SOLUTION A froide et SOLUTION B froide ; - Ajustement du volume de la solution en utilisant de l'eau pour 20 injection. - 15 - Exemple 4 Composants % m/v Chlorhydrate de dorzolamide 2,226 Maléate de timolol 0,683 Mannitol 1,600 NaOH 0,1 N q.s. Citrate de sodium 0,294 H ydroxyéthylcellulose 0,580 Eau pour injection q.s. La composition 4 est préparée selon le même procédé de fabrication que dans l'exemple 3. Exemple 5 Composants % m/v Maléate de timolol 0,683 Na11,1)04*2H,0 1,000 Na,HPO4*12H20 2,000 Na01-1/HC1 q.s. pH= 7,0 Eau pour injection q.s.

Le procédé de fabrication appliqué pour la préparation de la composition 5 est constitué des étapes suivantes : - Ajout de 80 % du volume total d'eau purifiée dans une cuve propre de taille appropriée ; - Ajout de NaH2PO4*2H20 et Na2HPO4*12H,0 et dissolution ; - Ajout d'API et agitation jusqu'à dissolution totale ; - Ajustement du pH de la solution en utilisant NaOH ou HC1 ; - Ajustement du volume de solution en utilisant de l'eau pour injection. -16- Exen le 6 Composants % m/v Chloramphénicol 0,500 Acide borique 1,600 Tétraborate de sodium 0,330 NaOH/HCI q.s. pH= 7,0 Eau pour injection q.s. Le procédé de fabrication appliqué pour la préparation de la composition 6 est constitué des étapes suivantes : Ajout de 80 % du volume total d'eau purifiée dans une cuve propre de taille appropriée ; - Ajout d'acide borique et de tétraborate de sodium et dissolution ; - Chauffage de la solution à 35 °C ; - Ajout d'API et agitation jusqu'à dissolution totale ; - Ajustement du pH de solution en utilisant NaOH ou HCI ; - Ajustement du volume de la solution en utilisant de l'eau pour injection. Exemple 7 Composants % m/v Bimatoprost 0,030 NaC1 0,830 Na2f1PO4*7H20 0,268 Acide citrique 0,014 Eau pour injection (ml) q.s. Le procédé de fabrication appliqué pour la préparation de la composition 7 est constitué des étapes suivantes : - Ajout de NaCI, Na2HPO4*7H20 et d'acide citrique à 90 % d'eau pour injection et dissolution ; - Ajout d'API et dissolution ; - 17- - Ajout de NaOH ou HCl si nécessaire pour l'ajustement du pH ; - Ajustement du volume de la solution en utilisant de l'eau pour injection. Tailles de goutte obtenues. PRODUITS SANS CONSERVATEUR EXEMPLES I 2 3 4 5 6 7 PRODUITS Travo- Tra vo- Dorzola- Dorzola- Timolol Chloram- Bima to- pH prost prost- mide mide- phénieol prost ........ 'Fimolol Timolol 7,29 7,3 I 0,9-1,1 0,9-1,1 281 287 1,011 1,007 21,22 17,11 29,6-40,5 26,3-34,8 6,30 6,30 0,9-1,1 0,9-1,1 280 286 1,018 1,007 _1 12,00- 12,00- 13,00 13,00 22,7-29,3 5,67 5,66 I 7,03 VISCOS ITE (cl') OSMOI..A- 1..rrE (mOsmiK g) DENS1TE TENSION SUPERFI- CI ELLE (mN!m) Volume de goutte (pl) 124-138 135-150 0,9-1,1 285 276 296 1,020 1,020 1,016 19,34 19,21 20,11 28,3-38,8 22,7-29,3 30,7-41,3 30,2-39,8 L Le pH des compositions des exemples 1 à 7 est mesuré selon les spécificationS de la Pharmacopée européenne. (Détermination potentiométrique du pH ; 01/2005:20203). La viscosité des compositions des exemples 1 à 7 est mesurée selon les spécifications de la Pharmacopée européenne (Méthode au viscosimètre capillaire ; 01/2005:20209 ou Méthode au viscosimètre rotatif ; 01/2005:20210). L'osmolalité des compositions des exemples 1 à 7 est mesurée selon les spécifications de la Pharmacopée européenne (Osmolalité ; 01/2005:20235). La densité des compositions des exemples 1 à 7 est mesurée selon les spécifications de la Pharmacopée U.S. (Specific gravity ; USP29/841). -18- La tension superficielle des compositions des exemples 1 à 7 est mesurée à l'aide d'un tensiomètre de goutte Kruss DSAIS Easy. Le volume de goutte des compositions des exemples I à 7 est mesuré en mesurant le poids de gouttes individuelles en utilisant une balance analytique, et ensuite en divisant par la masse volumique de la solution. Les résultats de volume de goutte incorporent les mesures de la position verticale et à un angle de 45°. Le plus faible volume de goutte moyen est obtenu à un angle de 45° par rapport à l'horizontale. Le volume de goutte pour chaque produit a été mesuré et il a été observé qu'il ne varie pas de plus de + 5 Le récipient utilisé pour les compositions des exemples I et 2 assure la sécurité microbiologique en incorporant des composants réduisant les germes contenant de l'argent oligodynamiquement actif. Le récipient utilisé pour les compositions des exemples 3 à 7 utilise la technologie d'embout-joint mécanique pour prévenir la contamination 15 bactérienne. Les embouts compte-gouttes de la présente invention contrôlent la taille des gouttes par le contrôle du diamètre interne par rapport au diamètre externe. L'embout de distribution devrait avoir les dimensions suivantes : le rapport du diamètre interne au diamètre externe de l'embout de distribution est de 1:1 à 1:6, 20 de préférence de 1:1 à 1:4, de manière préférée entre toutes de 1:1 à 1:2. Bien que la présente invention ait été décrite en ce qui concerne des modes de réalisation particuliers, il apparaîtra à l'homme du métier que différents changements et modifications peuvent être apportés à l'invention sans s'écarter de l'esprit et la portée de celle-ci, comme défini dans les revendications 25 annexées.

Claims (6)

1. REVENDICATIONS I . Produit ophtalmique à usages multiples comprenant un récipient avec un système de protection antibactérien intégré et qui comprend un embout de distribution, dans lequel le rapport du diamètre interne au diamètre externe de l'embout de distribution est de I :1 à 1:6, et le récipient ayant une composition ophtalmique qui est distribuée depuis l'embout dans l'oeil d'un patient, la composition ophtalmique étant une solution aqueuse sans conservateur et contenant des excipients pharmaceutiquement acceptables choisis de manière à conférer les paramètres physiques suivants à la solution : a. une viscosité inférieure à 200 cP à 25 °C b. une tension superficielle inférieure à 22 mN/m et supérieure à 10 mN/m à 25 °C la combinaison de l'embout de distribution et des propriétés de la composition produisant un volume de goutte distribué compris entre 22 1,11 et 311.t.1 lorsque l'embout est à 450.
2. 2. Produit ophtalmique selon la revendication 1, dans lequel la composition ophtalmique a une substance active choisie parmi le chloramphénicol, le timolol, le dorzolamide, le travoprost, le bimatoprost et des combinaisons de ceux-ci telles que travoprost/timolol, dorzolamide/timolol.
3. 3. Produit ophtalmique selon 1. une quelconque des revendications précédentes, dans lequel la valeur de pH de la composition est compris entre 5,5 et 7,5.
4. 4. Produit ophtalmique selon l'une quelconque des revendications précédentes, celui-ci ayant une valeur d'osmolalité de 250 à 350 mOsm/Kg, de 25 manière préférée entre toutes de 240 à 330 mOsm/Kg.
5. 5. Produit ophtalmique selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel la variabilité entre chaque goutte distribuée est +5 pl.
6. 6. Produit ophtalmique selon l'une quelconque des revendications précédentes, celui-ci étant sous la forme de gouttes ophtalmiques.