FR2996455A1 - PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING CAPSULES OBTAINED BY COACERVATION NOT IMPLEMENTING TOXIC RETICULANT - Google Patents

PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING CAPSULES OBTAINED BY COACERVATION NOT IMPLEMENTING TOXIC RETICULANT Download PDF

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Abstract

Capsule à double parois comprenant un cœur lipophile entouré d'une première couche de coacervat polymérique et d'une seconde couche comprenant un hydrogel caractérisée en ce qu'elle ne contient aucune trace d'agent réticulant.Double-walled capsule comprising a lipophilic core surrounded by a first layer of polymeric coacervate and a second layer comprising a hydrogel characterized in that it contains no trace of crosslinking agent.

Description

La présente invention concerne de nouvelles capsules à double parois obtenues par coacervation sans la mise en oeuvre d'agent réticulant et leur procédé d'obtention, ainsi que l'usage de ces capsules pour la préparation de 5 compositions pharmaceutiques. La coacervation décrit le phénomène de désolvatation de macromolécules, telles que des polymères, conduisant à une séparation de phases au sein d'une solution. La coacervation simple se rapporte aux procédés faisant intervenir la désolvatation d'un seul polymère par l'un des facteurs suivants : abaissement de 10 température, addition d'un non-solvant, addition d'électrolytes, addition d'un deuxième polymère incompatible. Lorsque la désolvatation simultanée de deux polyélectrolytes hydrosolubles portant des charges opposées est provoquée par une modification de pH du milieu aqueux, on parle de coacervation complexe. La coacervation complexe est une technique d'encapsulation bien connue et 15 industrialisée depuis les années 50. Elle permet d'encapsuler des ingrédients insolubles dans l'eau. Le brevet US 2 800 457 du 23 juillet 1957 décrit par exemple le procédé d'encapsulation d'huiles dans un coacervat de deux polymères organiques : la gélatine et la gomme arabique. Le brevet canadien CA88263 du 5 octobre 1971 décrit un procédé similaire utilisant un polymère 20 organique et un polymère minéral. Le procédé de fabrication de microcapsules par cette technique se déroule généralement en cinq étapes successives. Dans un premier temps, le produit à encapsuler (sous forme liquide ou solide, pur ou en solution huileuse) est dispersé dans une solution aqueuse contenant deux polymères de charges opposées 25 (étape a). Dans un deuxième temps, la coacervation est induite par un ajustement du pH de la solution, de façon que les charges positives du premier polymère équilibrent les charges négatives du second (étape b). L'attraction électrostatique des deux polyélectrolytes provoque l'apparition d'un coacervat mixte. Dans un troisième temps, les gouttelettes de coacervat formées viennent s'adsorber (étape 30 c) à la surface de la matière active à encapsuler et former un enrobage continu (étape d), Dans la quatrième étape, cet enrobage est consolidé par réticulation - 2 - (étape e) des macromolécules constitutives du coacervat pour former des microcapsules stables. Finalement, les microcapsules sont séparées du milieu réactionnel par décantation et filtration, avant de subir des opérations de lavage ou de purification pour éliminer les produits n'ayant pas réagi, en particulier l'excès d'agents de réticulation, et éventuellement des opérations de séchage. Parmi les macromolécules ou polymères organiques à caractère cationique utilisables dans la technologie de coacervation, on peut citer de manière non limitative les protéines animales comme la gélatine de porc ou de poisson, l'albumine, les protéines végétales issues par exemple du soja, de la pomme de terre ou du blé, le chitosan et ses dérivés, les polymères synthétiques issus de la combinaison d'amino acides comme la polylysine ou encore les polymères d'origine végétale comme la gomme guar et ses dérivés. Parmi les polymères organiques anioniques pouvant être mis en oeuvre se trouvent les polymères naturels comme la gomme arabique, les alginates, les carraghénates, les dérivés de la cellulose comme la carboxyméthyle cellulose, les dérivés d'amidon comme le carboxyméthyle amidon, ou les polymères synthétiques comme les polymères acryliques, méthacryliques, polylactiques, polyglycoliques ou leurs combinaisons. Les ingrédients encapsulés peuvent être des principes actifs cosmétiques comme des filtres solaires, des huiles essentielles, les vitamines A, D, E ou leurs dérivés, des lipoaminoacides ou même pharmaceutiques. Pour obtenir des capsules suffisamment résistantes mécaniquement, la réticulation de l'étape (e) est indispensable. Cette opération met en jeu un agent réticulant. Parmi les agents réticulants les plus efficaces, on peut citer le formaldéhyde ou le glutaraldéhyde. D'autres réticulants ont également été proposés, comme les carbodiimides, les isocyanates (HDI ou Hexaméthylène diisocyanate, TDI ou Toluène Di Isocyanate , IPDI ou Isopropyl Di Isocyanate) , les proanthocyanidines... Tous ces réticulants ont soit une toxicité non négligeable ou sont instables en milieu aqueux et doivent être utilisés dans des conditions qui compliquent l'étape de réticulation. D'autres auteurs ont décrit des procédés de réticulation avec des enzymes telles que les transglutaminases ou la génépine. - 3 - Les coûts de ces produits sont tels que seules quelques applications à très fortes valeurs ajoutées peuvent être envisagées. Un agent réticulant est un composé chimique qui permet de relier une chaîne polymérique à une autre par la formation de liaisons covalentes. Dans l'état de la technique, il s'agit notamment d'une réaction entre les fonctions aldéhydes du réticulant et les fonctions amines résiduelles des protéines, en particulier avec les fonctions amines des motifs lysine pour former des liaisons covalentes -N=CH-. Le glutaraldéhyde est l'agent réticulant le plus souvent mis en oeuvre. Il est efficace et peu onéreux. Mais il doit être utilisé à des doses élevées, voisines de 1 à 5 moles/kg de gélatine (soit 100 à 500g/kg de protéine) et présente une toxicité non négligeable tant pour le manipulateur que pour l'utilisateur. L'élimination du glutaraldéhyde en excès est indispensable, notamment pour toutes les applications pharmaceutiques, alimentaires ou cosmétiques ; elle nécessite de nombreux lavages successifs qui sont consommateurs d'eau et de temps pour obtenir des microcapsules contenant un taux résiduel de glutaraldéhyde acceptable, inférieur à une centaine de ppm. Un premier problème à résoudre pour les inventeurs de la présente invention est donc de produire des microcapsules suffisamment résistantes par une technique de coacervation complexe qui n'utilise pas d'agent de réticulation.The present invention relates to new double-walled capsules obtained by coacervation without the use of crosslinking agent and their process of obtaining, as well as the use of these capsules for the preparation of pharmaceutical compositions. Coacervation describes the phenomenon of desolvation of macromolecules, such as polymers, leading to phase separation within a solution. Simple coacervation refers to processes involving the desolvation of a single polymer by one of the following factors: lowering of temperature, addition of a non-solvent, addition of electrolytes, addition of a second incompatible polymer. When the simultaneous desolvation of two water-soluble polyelectrolytes bearing opposite charges is caused by a change in pH of the aqueous medium, it is called complex coacervation. Complex coacervation is a well known and industrialized encapsulation technique since the 1950s. It encapsulates insoluble ingredients in water. US Pat. No. 2,800,457 of July 23, 1957 describes, for example, the process for encapsulating oils in a coacervate of two organic polymers: gelatin and gum arabic. Canadian patent CA88263 of 5 October 1971 discloses a similar process using an organic polymer and a mineral polymer. The method of manufacturing microcapsules by this technique generally takes place in five successive steps. In a first step, the product to be encapsulated (in liquid or solid form, pure or in oily solution) is dispersed in an aqueous solution containing two polymers of opposite charges (step a). In a second step, the coacervation is induced by an adjustment of the pH of the solution, so that the positive charges of the first polymer balance the negative charges of the second (step b). The electrostatic attraction of the two polyelectrolytes causes the appearance of a mixed coacervate. In a third step, the formed coacervate droplets are adsorbed (step c) on the surface of the active material to be encapsulated and form a continuous coating (step d). In the fourth step, this coating is consolidated by crosslinking. 2 - (step e) macromolecules constitutive of the coacervate to form stable microcapsules. Finally, the microcapsules are separated from the reaction medium by decantation and filtration, before undergoing washing or purification operations to remove the unreacted products, in particular the excess of crosslinking agents, and optionally drying. Among the macromolecules or organic polymers of cationic nature that can be used in the coacervation technology, mention may be made, without limitation, of animal proteins such as pork or fish gelatin, albumin, plant proteins derived for example from soybean, potato or wheat, chitosan and its derivatives, synthetic polymers derived from the combination of amino acids such as polylysine or polymers of plant origin such as guar gum and its derivatives. Among the anionic organic polymers that can be used are natural polymers such as gum arabic, alginates, carrageenates, cellulose derivatives such as carboxymethyl cellulose, starch derivatives such as carboxymethyl starch, or synthetic polymers. such as acrylic, methacrylic, polylactic, polyglycolic polymers or combinations thereof. The encapsulated ingredients may be cosmetic active ingredients such as sunscreens, essential oils, vitamins A, D, E or their derivatives, lipoamino acids or even pharmaceuticals. To obtain sufficiently resistant capsules mechanically, the crosslinking of step (e) is essential. This operation involves a crosslinking agent. Among the most effective crosslinking agents include formaldehyde or glutaraldehyde. Other crosslinkers have also been proposed, such as carbodiimides, isocyanates (HDI or Hexamethylene diisocyanate, TDI or Toluene Di Isocyanate, IPDI or Isopropyl Di Isocyanate), proanthocyanidines ... All these crosslinkers have either a significant toxicity or are unstable in an aqueous medium and must be used under conditions that complicate the crosslinking step. Other authors have described cross-linking methods with enzymes such as transglutaminases or genepine. - 3 - The costs of these products are such that only a few applications with very high added values can be envisaged. A crosslinking agent is a chemical compound that makes it possible to link one polymer chain to another by forming covalent bonds. In the state of the art, it is in particular a reaction between the aldehyde functions of the crosslinking agent and the residual amine functions of the proteins, in particular with the amine functions of the lysine units to form covalent bonds -N = CH- . Glutaraldehyde is the crosslinking agent most often used. It is efficient and inexpensive. But it must be used at high doses, close to 1 to 5 mol / kg of gelatin (ie 100 to 500 g / kg of protein) and has a significant toxicity for both the manipulator and the user. The elimination of excess glutaraldehyde is essential, especially for all pharmaceutical, food or cosmetic applications; it requires many successive washes that consume water and time to obtain microcapsules containing an acceptable residual glutaraldehyde, less than a hundred ppm. A first problem to be solved for the inventors of the present invention is therefore to produce sufficiently resistant microcapsules by a complex coacervation technique which does not use a crosslinking agent.

Compte-tenu du principe même du procédé de coacervation, seuls des actifs lipophiles, insolubles dans l'eau peuvent être incorporés dans les microcapsules obtenues par cette technologie. Cela constitue indubitablement une limitation du procédé alors que de très nombreux ingrédients hydrosolubles doivent être également incorporés dans des microcapsules.Given the very principle of the coacervation process, only water-insoluble lipophilic active agents can be incorporated in the microcapsules obtained by this technology. This undoubtedly constitutes a limitation of the process whereas a large number of water-soluble ingredients must also be incorporated in microcapsules.

Un objet de l'invention est donc de développer une technique de coacervation améliorée, sans mise en oeuvre de réticulants toxiques ou onéreux, et permettant d'encapsuler à la fois des ingrédients solubles et insolubles dans l'eau. Pour encapsuler des ingrédients hydrosolubles, d'autres techniques ont été 30 décrites telles que, par exemple, la granulation au moyen de polymères - 4 - hydrophiles, l'émulsification dans des huiles sous forme d'émulsions de type eau dans huile, l'absorption sur des résines échangeuses d'ions pour former des résinates. Une des technologies les plus utilisées pour encapsuler des ingrédients hydrosolubles reste l'incorporation dans des microbilles de polymères hydrosolubles comme les chitosans, les alcools polyvinyliques ou les alginates. Ces derniers sont mis en oeuvre dans de nombreuses applications pharmaceutiques ou alimentaires pour obtenir des microbilles par un procédé de coacervation simple, aussi appelé dripping. A titre d'exemple, on trouvera la description d'un tel procédé d'encapsulation de cellules dans la demande de brevet W09109119 du 27 juin 1991. Le dripping consiste à préparer une solution aqueuse contenant l'ingrédient hydrosoluble à encapsuler et un polymère tel que l'alginate de sodium. Cette solution est mise sous pression à travers des buses calibrées pour former des gouttes recueillies dans une solution aqueuse de sels divalents comme le chlorure de calcium, de magnésium ou de manganèse. Les ions calcium réagissent avec l'alginate de sodium pour former immédiatement des billes solides, insolubles, d'alginate de calcium. Les billes obtenues sont séparées par filtration ou tamisage puis généralement lavées à l'eau pour éliminer le chlorure de calcium en excès. Dans ce contexte, les inventeurs de la présente invention ont mis au point de nouvelles capsules à double parois pouvant contenir un actif lipophile dans les capsules primaires et éventuellement un actif hydrophile inclus dans la seconde avec un procédé de coacervation sans réticulation chimique. Ces microcapsules originales sont constituées d'un coeur lipophile entouré d'une première couche de coacervat polymérique et d'une seconde couche comprenant un hydrogel. Elles possèdent de bonnes performances de contrainte à la rupture et se distinguent plus particulièrement par leur non toxicité puisque aucun agent de réticulation toxique n'est utilisé. Elles sont aussi modulables puisqu'on peut envisager d'encapsuler à la fois un actif lipophile dans le coeur et un actif hydrophile dans une matrice hydrogel. Elles peuvent être présentées soit sous forme humide soit sous forme sèche avec un prix de revient raisonnable. - 5 - Ainsi, l'invention a pour objet un procédé de préparation de capsules à double parois comprenant les étapes suivantes : étape a) dispersion d'un principe actif lipophile dans une solution aqueuse, ladite solution contenant au moins un polymère anionique et au moins un polymère cationique ; étape b) ajustement du pH de la solution obtenue à l'étape a) pour que les charges positives du polymère cationique équilibrent les charges négatives du polymère anionique afin d'induire une coacervation ; étape c) adsorption des gouttelettes de coacervat issues de l'étape b) à la surface du principe actif pour former des capsules; étape d) introduction d'une solution de polymères anioniques dans le milieu réactionnel contenant les capsules obtenues à l'étape c) ; étape e) introduction du mélange issu de l'étape d) dans un moyen pour former des gouttes ; étape f) mélange des gouttes issues de l'étape e) avec une solution de sels divalents et formation des capsules à double parois ; caractérisé en ce qu'aucun agent réticulant n'est utilisé et que le principe actif pharmaceutique est choisi parmi les protéines, les glycoprotéines, les protéines liées de façon covalente à une ou plusieurs chaînes polyalkyleneglycol de préférence polyéthylène glycol ou PEG, les peptides, les polysaccharides, les liposaccharides, les oligonucléotides, les polynucléotides, les substances pharmaceutiques synthétiques et leurs mélanges, les taxanes et leurs dérivés, les taxols et leurs dérivés, les rétinoïdes, les flavonoïdes, les alcaloïdes, les stéroïdes, les polyphénolsles agents anti-oxydants, les agents anti-inflammatoires, les érythropoïétines, les facteurs de croissance, les facteurs sanguins, l'hémoglobine, les cytochromes, les albumines prolactines, la lulibérine ou hormone de libération de l'hormone lutéinisante (ou LHRH) ou analogues, tels que leuprolide, gosereline, triptoreline, busereline, nafareline, les antagonistes de la LHRH, les concurrents de la LHRH, les hormones de croissance (GH) humaine, porcine ou bovine, l'hormone de libération de l'hormone de croissance, l'insuline, la somatostatine, les interleukines ou leurs mélanges, les interférons, tels que l'interféron alpha, alpha-2b, beta, beta- la, ou gamma, la gastrine, la tétragastrine, la pentagastrine, l'urogastrone, la secrétine, la calcitonine, les enképhalines, les endomorphines, les angiotensines, le facteur de libération de la thyrotropine (TRH), le facteur de - 6 - nécrose tumorale (TNF), le facteur de croissance nerveux (NGF), les facteurs de croissance tels que la beclapermine, la trafermine, l'ancestime, le facteur de croissance des kératinocytes, le facteur stimulant les colonies granulocytes (GCSF), le facteur stimulant les colonies de macrophages granulocytaires (GM- CSF), le facteur stimulant les colonies de macrophages (M-CSF) l'héparinase, la protéine morphogénique de l'os (BMP), l'hANP, le peptide ressemblant au glucagon (GLP-I), VEG-F, l'antigène recombinant de l'hépatite B (rHBsAg), la rénine, les cytokines, les cyclosporines et analogues synthétiques, les modifications et fragments pharmaceutiquement actifs d'enzymes, de cytokines, d'anticorps, d'antigènes et de vaccins, les anticorps, les polysaccharides comme par exemple, l'héparine, les oligo- ou poly nucléotides, ADN, ARN, iARN, les antibiotiques, les agents psychotropes, une ou des molécules à visée thérapeutique, telles que les antibactériens, les antiparasitaires, les antihelminthiques, dont les cestocides, nématoïdes, fasciolicides; les ténicides, les anti-coccidiens et les anti-cryptosporidiens, les antiparamphistomes, les anti- protozoaires, les anti-mycosiques, notamment contre des actynomycoses et les candidoses; les anti-inflammatoires, antiallergiques et immunomodulateurs; les analgésiques centraux, et les antihistaminiques. Selon d'autres aspects particuliers, l'invention a pour objet : - Un procédé tel que décrit ci-dessus, caractérisé en ce que le polymère anionique est choisi parmi les polymères naturels comme la gomme arabique, les alginates, les carraghénates, les dérivés de la cellulose comme la carboxyméthyle cellulose, les dérivés d'amidon comme le carboxyméthyle amidon, ou les polymères synthétiques comme les polymères acryliques, méthacryliques, polylactiques, polyglycoliques ou leurs combinaisons. - Un procédé tel que décrit ci-dessus, caractérisé en ce que le polymère cationique est choisi parmi les protéines animales comme la gélatine de porc ou de poisson, l'albumine, les protéines végétales issues par exemple du soja, de la pomme de terre ou du blé, le chitosan et ses dérivés, les polymères synthétiques issus de la combinaison d'amino acides comme la polylysine ou encore les polymères d'origine végétale comme la gomme guar et ses dérivés. -7 - Un procédé tel que décrit ci-dessus, caractérisé en ce que la solution de polymères anioniques de l'étape d) est une solution d'alginate de sodium. - Un procédé tel que décrit ci-dessus, caractérisé en ce que ledit moyen pour former les gouttes mis en oeuvre à l'étape e) est une buse ou une aiguille. - Un procédé tel que décrit ci-dessus, caractérisé en ce que la solution de sels divalents de l'étape f) est choisie parmi les solutions de chlorure de calcium, 10 de chlorure de baryum, de chlorure de manganèse. - Un procédé tel que décrit ci-dessus, caractérisé en ce que la solution de polymères anioniques de l'étape d) contient un principe actif à encapsuler, hydrophile ; et optionnellement au moins un additif choisi parmi des solides 15 insolubles finement divisés de nature minérale, comme par exemple des silices, des laponites, des alumino-silicates, du dioxyde de titane, du sulfate de calcium ou de nature organique comme des cires micronisées telles que la cire de carnauba ou la cire d'abeille, des polymères cationiques comme le chitosan ou la polylysine, de l'acide stéarique ou ses dérivés micronisés, de la cellulose 20 microcristalline, des amidons. - Un procédé tel que décrit ci-dessus comprenant l'étape g) de filtration des capsules obtenues à l'étape f) ; optionnellement une étape h) de lavage à l'eau ; et optionnellement une étape de séchage. 25 Les capsules peuvent enfin être séchées par tout procédé de séchage connu de l'homme de l'art, comme par exemple dans une étuve, un lyophilisateur ou un lit fluidisé. Elles peuvent également être remises en suspension dans une solution adéquate pour être stockées, transportées et utilisées sous forme liquide. L'invention concerne également une capsule à double parois comprenant un coeur 30 lipophile entouré d'une première couche de coacervat polymérique et d'une seconde couche comprenant un hydrogel caractérisée en ce qu'elle ne contient aucune trace d'agent réticulant. - 8 - Selon d'autres aspects particuliers, l'invention a pour objet : - Une capsule telle que décrite ci-dessus caractérisée en ce que le coeur lipophile comprend un principe actif choisi parmi les protéines, les glycoprotéines, les protéines liées de façon covalente à une ou plusieurs chaînes polyalkyleneglycol de préférence polyéthylène glycol ou PEG, les peptides, les polysaccharides, les liposaccharides, les oligonucléotides, les polynucléotides, les substances pharmaceutiques synthétiques et leurs mélanges, les taxanes et leurs dérivés, les taxols et leurs dérivés, les rétinoïdes, les flavonoïdes, les alcaloïdes, les stéroïdes, les polyphénolsles agents anti-oxydants, les agents anti- inflammatoires, les érythropoïétines, les facteurs de croissance, les facteurs sanguins, l'hémoglobine, les cytochromes, les albumines prolactines, la lulibérine ou hormone de libération de l'hormone lutéinisante (ou LHRH) ou analogues, tels que leuprolide, gosereline, triptoreline, busereline, nafareline, les antagonistes de la LHRH, les concurrents de la LHRH, les hormones de croissance (GH) humaine, porcine ou bovine, l'hormone de libération de l'hormone de croissance, l'insuline, la somatostatine, les interleukines ou leurs mélanges, les interférons, tels que l'interféron alpha, alpha-2b, beta, beta- la, ou gamma, la gastrine, la tetragastrine, la pentagastrine, l'urogastrone, la secrétine, la calcitonine, les enképhalines, les endomorphines, les angiotensines, le facteur de libération de la thyrotropine (TRH), le facteur de nécrose tumorale (TNF), le facteur de croissance nerveux (NGF), les facteurs de croissance tels que la beclapermine, la trafermine, l'ancestime, le facteur de croissance des kératinocytes, le facteur stimulant les colonies granulocytes (G-CSF), le facteur stimulant les colonies de macrophages granulocytaires (GM-CSF), le facteur stimulant les colonies de macrophages (M- CSF) l'héparinase, la protéine morphogénique de l'os (BMP), l'hANP, le peptide ressemblant au glucagon (GLP-I), VEG-F, l'antigène recombinant de l'hépatite B (rHBsAg), la rénine, les cytokines, les cyclosporines et analogues synthétiques, les modifications et fragments pharmaceutiquement actifs d'enzymes, de cytokines, d'anticorps, d'antigènes et de vaccins, les anticorps, les polysaccharides comme par exemple, l'héparine, les oligo- ou poly nucléotides, ADN, ARN, iARN, les antibiotiques, les agents psychotropes, une ou des molécules à visée thérapeutique, telles que les antibactériens, les antiparasitaires, les antihelminthiques, dont les cestocides, nématoïdes, fasciolicides; les ténicides, - 9 - les anti-coccidiens et les anti-cryptosporidiens, les antiparamphistomes, les antiprotozoaires, les anti-mycosiques, notamment contre des actynomycoses et les candidoses; les anti-inflammatoires, anti-allergiques et immunomodulateurs; les analgésiques centraux, et les antihistaminiques. - Une capsule telle que décrite ci-dessus, caractérisée en ce que l'hydrogel comprend un principe actif hydrophile pharmaceutique. - Une capsule telle que décrite ci-dessus, ayant un diamètre compris entre 100 pm et 3000 pm et de préférence entre 500 pm et 2000 pm. - Une capsule telle que décrite ci-dessus, susceptible d'être obtenue par le procédé tel que défini ci-dessus. - Une capsule telle que décrite ci-dessus caractérisée en ce qu'elle comprend de 0,5% à 40 % en poids d'actif lipophile, plus particulièrement de 1Y0 à 30%, et encore plus particulièrement de 1Y0 à 20%, de 0% à 20% en poids d'actif hydrophile, plus particulièrement de 0,5% à 10% et encore plus particulièrement de 0,5% à 5%, de 0,1% à 5% en poids de polymère anionique, plus particulièrement de 0,5 % à 5%, et encore plus particulièrement de 1Y0 à 3%. L'invention a enfin pour objet l'utilisation d'au moins une capsule telle que définie ci-dessus pour la préparation d'une composition pharmaceutique. Ainsi qu'une composition pharmaceutique comprenant de 0,01% à 20% massique, plus particulièrement de 1% à 10% massique d'au moins une capsule selon l'invention. Les ingrédients encapsulés peuvent être des principes actifs pharmaceutiques comme des substances d'intérêt thérapeutique, prophylactique ou d'imagerie. Dans le domaine du digestif et de l'hépatologie, on peut citer : - les antiulcéreux et anti-émétiques, - les anti-diarrhéiques et antispasmodiques, - les enzymes et les flores digestives, laxatives, purgatives, - les météorifuges, - les modificateurs et régulateurs de la fonction hépatique. -10- Dans le domaine de la cardiologie et de l'angiologie, on peut citer : - des vasodilatateurs, - des principes actifs à visée vasculaire. Dans le domaine du système immunitaire, on peut citer les principes actifs utilisés en immunothérapie, dans l'apport d'immunoglobuline, d'interférons, et d'immunomodulateurs. Dans le domaine du métabolisme ou de la nutrition, on peut citer les principes actifs utilisés pour l'apport d'anabolisants, d'antianémiques, d'anticétoniques, de réhydratants oraux.An object of the invention is therefore to develop an improved coacervation technique, without the use of toxic or expensive crosslinkers, and to encapsulate both soluble and insoluble ingredients in water. To encapsulate water-soluble ingredients, other techniques have been described such as, for example, granulation by means of hydrophilic polymers, emulsification in oils in the form of water-in-oil emulsions, absorption on ion exchange resins to form resinates. One of the most widely used technologies for encapsulating water-soluble ingredients is the incorporation into microbeads of water-soluble polymers such as chitosans, polyvinyl alcohols or alginates. These are used in many pharmaceutical or food applications to obtain microbeads by a simple coacervation process, also called dripping. By way of example, a description of such a method of cell encapsulation can be found in the patent application WO9109119 of 27 June 1991. The dripping consists in preparing an aqueous solution containing the water-soluble ingredient to be encapsulated and a polymer such as than sodium alginate. This solution is pressurized through nozzles calibrated to form drops collected in an aqueous solution of divalent salts such as calcium chloride, magnesium or manganese. Calcium ions react with sodium alginate to form solid, insoluble, calcium alginate beads immediately. The beads obtained are separated by filtration or sieving and then generally washed with water to remove the excess calcium chloride. In this context, the inventors of the present invention have developed new double-walled capsules that may contain a lipophilic active ingredient in the primary capsules and optionally a hydrophilic active agent included in the second with a coacervation method without chemical crosslinking. These original microcapsules consist of a lipophilic core surrounded by a first layer of polymeric coacervate and a second layer comprising a hydrogel. They have good tensile strength at break and are particularly distinguished by their non-toxicity since no toxic crosslinking agent is used. They are also flexible since it is conceivable to encapsulate both a lipophilic active in the heart and a hydrophilic active in a hydrogel matrix. They can be presented either in wet form or in dry form with a reasonable cost price. Thus, the subject of the invention is a process for preparing double-walled capsules comprising the following steps: step a) dispersion of a lipophilic active ingredient in an aqueous solution, said solution containing at least one anionic polymer and at least one minus a cationic polymer; step b) adjusting the pH of the solution obtained in step a) so that the positive charges of the cationic polymer balance the negative charges of the anionic polymer in order to induce coacervation; step c) adsorbing the coacervate droplets from step b) on the surface of the active ingredient to form capsules; step d) introducing a solution of anionic polymers into the reaction medium containing the capsules obtained in step c); step e) introducing the mixture from step d) into a means for forming drops; step f) mixing the drops from step e) with a solution of divalent salts and forming the double-walled capsules; characterized in that no crosslinking agent is used and that the active pharmaceutical ingredient is selected from proteins, glycoproteins, proteins covalently bound to one or more polyalkylene glycol chains, preferably polyethylene glycol or PEG, peptides, polysaccharides, liposaccharides, oligonucleotides, polynucleotides, synthetic pharmaceutical substances and mixtures thereof, taxanes and their derivatives, taxols and their derivatives, retinoids, flavonoids, alkaloids, steroids, polyphenols, antioxidants, anti-inflammatory agents, erythropoietins, growth factors, blood factors, hemoglobin, cytochromes, prolactin albumins, luliberin or luteinizing hormone releasing hormone (or LHRH) or the like, such as leuprolide , gosereline, triptoreline, busereline, nafareline, LHRH antagonists, con LHRH currents, human growth hormones (GH), porcine or bovine hormones, growth hormone releasing hormone, insulin, somatostatin, interleukins or their mixtures, interferons, such as interferon alpha, alpha-2b, beta, betaine, or gamma, gastrin, tetragastrin, pentagastrin, urogastrone, secretin, calcitonin, enkephalins, endomorphins, angiotensins, thyrotropin (TRH), tumor necrosis factor (TNF), nerve growth factor (NGF), growth factors such as beclapermine, trafermine, ancestim, keratinocyte growth factor, granulocyte colony stimulating factor (GCSF), granulocyte macrophage colony stimulating factor (GM-CSF), macrophage colony stimulating factor (M-CSF) heparinase, bone morphogenetic protein (BMP), hANP, the glucagon-like peptide (GLP-I), VEG-F, recombinant hepatitis B antigen (rHBsAg), renin, cytokines, cyclosporins and synthetic analogs, pharmaceutically active modifications and fragments of enzymes, cytokines, antibodies, antigens and vaccines, antibodies, polysaccharides such as, for example, heparin, oligo- or polynucleotides, DNA, RNA, RNA, antibiotics, psychotropic agents, therapeutic molecules or molecules, such as antibacterials, antiparasitic drugs, antihelminthics, including cestocides, nematocytes, fasciolicides; tenicides, anti-coccidials and anti-cryptosporidials, antiparamphistomas, anti-protozoa, anti-mycotic agents, especially against actinomycosis and candidiasis; anti-inflammatories, antiallergics and immunomodulators; central analgesics, and antihistamines. According to other particular aspects, the subject of the invention is: A process as described above, characterized in that the anionic polymer is chosen from natural polymers such as gum arabic, alginates, carrageenates, derivatives cellulose such as carboxymethyl cellulose, starch derivatives such as carboxymethyl starch, or synthetic polymers such as acrylic, methacrylic, polylactic, polyglycolic polymers or combinations thereof. - A process as described above, characterized in that the cationic polymer is chosen from animal proteins such as pork or fish gelatin, albumin, vegetable proteins derived for example from soya, potato or wheat, chitosan and its derivatives, synthetic polymers derived from the combination of amino acids such as polylysine or polymers of plant origin such as guar gum and its derivatives. A process as described above, characterized in that the solution of anionic polymers of step d) is a solution of sodium alginate. - A method as described above, characterized in that said means for forming the drops implemented in step e) is a nozzle or a needle. A process as described above, characterized in that the divalent salt solution of step f) is selected from solutions of calcium chloride, barium chloride, manganese chloride. - A method as described above, characterized in that the solution of anionic polymers of step d) contains an active ingredient to be encapsulated, hydrophilic; and optionally at least one additive selected from finely divided insoluble solids of inorganic nature, such as, for example, silicas, laponites, aluminosilicates, titanium dioxide, calcium sulphate or of organic nature such as micronized waxes such as carnauba wax or beeswax, cationic polymers such as chitosan or polylysine, stearic acid or its micronized derivatives, microcrystalline cellulose, starches. A process as described above comprising the step g) of filtration of the capsules obtained in step f); optionally a step h) washing with water; and optionally a drying step. The capsules may finally be dried by any drying method known to those skilled in the art, such as in an oven, freeze-dryer or fluidized bed. They can also be resuspended in a suitable solution to be stored, transported and used in liquid form. The invention also relates to a double-walled capsule comprising a lipophilic core surrounded by a first layer of polymeric coacervate and a second layer comprising a hydrogel characterized in that it contains no trace of crosslinking agent. According to other particular aspects, the subject of the invention is: A capsule as described above characterized in that the lipophilic core comprises an active principle chosen from proteins, glycoproteins and proteins bound so covalent to one or more polyalkylene glycol chains, preferably polyethylene glycol or PEG, peptides, polysaccharides, liposaccharides, oligonucleotides, polynucleotides, synthetic pharmaceutical substances and mixtures thereof, taxanes and their derivatives, taxols and derivatives thereof, retinoids, flavonoids, alkaloids, steroids, polyphenols, anti-oxidants, anti-inflammatory agents, erythropoietins, growth factors, blood factors, hemoglobin, cytochromes, prolactin albumin, luliberin or luteinizing hormone releasing hormone (or LHRH) or the like, such as leuprolide, goserel ine, triptoreline, busereline, nafareline, LHRH antagonists, LHRH competitors, human growth hormones (GH), porcine or bovine, growth hormone releasing hormone, insulin, the somatostatin, interleukins or their mixtures, interferons, such as interferon alpha, alpha-2b, beta, betaine, or gamma, gastrin, tetragastrin, pentagastrin, urogastrone, secretin, calcitonin, enkephalins, endomorphins, angiotensins, thyrotropin releasing factor (TRH), tumor necrosis factor (TNF), nerve growth factor (NGF), growth factors such as beclapermine, trafermin, ancestim, keratinocyte growth factor, granulocyte colony stimulating factor (G-CSF), granulocyte macrophage colony stimulating factor (GM-CSF), macrophage colony stimulating factor (M-CSF) l Heparinase, the morphogenous protein bone (BMP), hANP, glucagon-like peptide (GLP-I), VEG-F, recombinant hepatitis B antigen (rHBsAg), renin, cytokines, cyclosporins and synthetic analogs, modifications and pharmaceutically active fragments of enzymes, cytokines, antibodies, antigens and vaccines, antibodies, polysaccharides such as, for example, heparin, oligo- or poly-nucleotides, DNA, RNA , iRNA, antibiotics, psychotropic agents, therapeutic molecule (s), such as antibacterials, antiparasitics, antihelminthics, including cestocides, nematocytes, fasciolicides; tenicides, anti-coccidials and anti-cryptosporidials, antiparamphistomas, antiprotozoans, anti-mycotic agents, especially against actinomycosis and candidiasis; anti-inflammatory, anti-allergic and immunomodulatory agents; central analgesics, and antihistamines. - A capsule as described above, characterized in that the hydrogel comprises a pharmaceutical hydrophilic active ingredient. A capsule as described above, having a diameter of between 100 .mu.m and 3000 .mu.m and preferably between 500 .mu.m and 2000 .mu.m. - A capsule as described above, obtainable by the method as defined above. - A capsule as described above characterized in that it comprises from 0.5% to 40% by weight of lipophilic active agent, more particularly from 1Y0 to 30%, and more particularly from 1Y0 to 20%, of 0% to 20% by weight of hydrophilic active agent, more particularly from 0.5% to 10% and even more particularly from 0.5% to 5%, from 0.1% to 5% by weight of anionic polymer, plus particularly from 0.5% to 5%, and even more particularly from 1% to 3%. The invention finally relates to the use of at least one capsule as defined above for the preparation of a pharmaceutical composition. As well as a pharmaceutical composition comprising from 0.01% to 20% by weight, more particularly from 1% to 10% by weight of at least one capsule according to the invention. The encapsulated ingredients may be pharmaceutical active ingredients such as substances of therapeutic, prophylactic or imaging interest. In the field of digestive and hepatology, we can mention: - antiulcer and anti-emetic, - anti-diarrheal and antispasmodic, - digestive enzymes and flora, laxatives, purgatives, - meteorifers, - modifiers and regulators of liver function. In the field of cardiology and angiology, mention may be made of: vasodilators; active principles for vascular purposes. In the field of the immune system, there may be mentioned the active ingredients used in immunotherapy, in the supply of immunoglobulin, interferons, and immunomodulators. In the field of metabolism or nutrition, there may be mentioned the active ingredients used for the supply of anabolic, anti-anemic, anticetonic, oral rehydratants.

Dans le domaine du métabolisme, on peut citer les principes actifs utilisés pour l'apport de sels minéraux, en particulier des sels de calcium, de magnésium, ou de phosphore, sous la forme notamment de glycérophospahte de calcium, de gluconate de calcium, de gluconate de manganèse. Dans le domaine des facteurs lipotropes et des maladies du foie et des reins, les produits sont utilisés pour l'apport de vitamines et d'oligo-éléments. Dans le domaine de l'hormonologie, de l'endocrinologie et de la reproduction, on peut citer les principes actifs utilisés pour l'apport d'hormones de fécondité, d'anti-hyperthyroïdiens, d'anti galactogènes, d'abortifs, d'inhibiteurs d'hormones. Dans le domaine des muscles et du système locomoteur, on peut citer les principes actifs utilisés pour l'apport d'anti- rhumatismaux, d'anti-arthrosiques, de stimulants des muscles et de l'appareil locomoteur, de molécules antimyopathiques. Dans le domaine du système respiratoire, on peut citer les principes actifs utilisés pour l'apport d'analeptiques respiratoires, de bronchodilatateurs, de mucorégulateurs et d'expectorants, d'antitussifs, d'anti-infectieux. Dans le domaine du système urinaire, on peut citer les principes actifs utilisés pour l'apport de diurétiques, d'acidifiants urinaires, d'antispasmodiques urinaires. -11- Dans le domaine du système neurologique, on peut citer les principes actifs utilisés pour l'apport d'anesthésiques généraux, d'antalgiques, d'anticonvulsants, de sédatifs et de tranquillisants. On peut citer plus particulièrement : - les protéines, - les glycoprotéines, - les protéines liées de façon covalente à une ou plusieurs chaînes polyalkyleneglycol de préférence polyéthylène glycol ou PEG, - les peptides, - les polysaccharides, - les liposaccharides, - les oligonucléotides, - les polynucléotides, - les substances pharmaceutiques synthétiques et leurs mélanges, - les taxanes et leurs dérivés, les taxols et leurs dérivés - les rétinoïdes - les flavonoïdes, - les alcaloïdes, - les stéroïdes, - les polyphénols - les agents anti-oxydants, - les agents anti-inflammatoires, - les érythropoïétines, - les facteurs de croissance, - les facteurs sanguins, - l'hémoglobine, - les cytochromes, - les albumines prolactines, la luliberine ou hormone de libération de l'hormone luteinisante (ou LHRH) ou analogues, tels que leuprolide, gosereline, triptoreline, busereline, nafareline, les antagonistes de la LHRH, les concurrents de la LHRH, - les hormones de croissance (GH) humaine, porcine ou bovine, -12- - l'hormone de libération de l'hormone de croissance, - l'insuline, - la somatostatine, - les interleukines ou leurs mélanges, - les interférons, tels que l'interféron alpha, alpha-2b, beta, beta- la, ou gamma, - la gastrine, - la tétragastrine, - la pentagastrine, - l'urogastrone, - la sécrétine, - la calcitonine, - les enképhalines, - les endomorphines, - les angiotensines, - le facteur de libération de la thyrotropine (TRH), - le facteur de nécrose tumorale (TNF), - le facteur de croissance nerveux (NGF), - les facteurs de croissance tels que la béclapermine, la trafermine, l'ancestime, - le facteur de croissance des kératinocytes, - le facteur stimulant les colonies granulocytes (G-CSF), - le facteur stimulant les colonies de macrophages granulocytaires (GMCSF), - le facteur stimulant les colonies de macrophages (M-CSF), - l'héparinase, - la protéine morphogénique de l'os (BMP), - l'hANP, - le peptide ressemblant au glucagon (GLP-I), VEG-F, - l'antigène recombinant de l'hépatite B (rHBsAg), - la rénine, - les cytokines, - les cyclosporines et analogues synthétiques, -13- - les modifications et fragments pharmaceutiquement actifs d'enzymes, de cytokines, d'anticorps, d'antigenes et de vaccins, - les anticorps, - les polysaccharides comme par exemple, l'héparine, - les oligo- ou poly nucléotides, ADN, ARN, iARN, - les antibiotiques, - les agents psychotropes, - une ou des molécules a visée thérapeutique, telles que : - les antibactériens, - les antiparasitaires, - les antihelminthiques, dont les cestocides, nematocides, fasciolicides, - les tenicides, - les anti-coccidiens et les anti-cryptosporidiens, - les antiparamphistomes, - les anti-protozoaires, - les anti-mycosiques, notamment contre des actynomycoses et les candidoses, - les anti-inflammatoires, antiallergiques et immunomodulateurs, - les analgésiques centraux, et - les antihistaminiques. De manière surprenante, les microcapsules non réticulées obtenues à l'étape (d) sont stables en présence de la solution de polymères anioniques ajoutée et ne se brisent pas lorsqu'on réalise les étapes (e) et (f) du procédé selon l'invention. L'ingrédient lipophile reste confiné dans le coeur huileux de la nouvelle microcapsule et l'ingrédient hydrophile est encapsulé dans la seconde coquille d'alginate. La solution de polymère anionique mise en oeuvre à l'étape (e) peut contenir aussi des additifs technologiques destinés à renforcer la résistance mécanique des microbilles, à ajuster leur densité ou à moduler la cinétique de libération de l'ingrédient hydrophile. Ces additifs peuvent être des solides insolubles finement divisés de nature minérale, comme par exemple des silices, des laponites, des alumino - silicates, du dioxyde de titane, du sulfate de calcium ou de nature -14- organique comme des cires micronisées (cire de carnauba, cires d'abeille...), des polymères cationiques comme le chitosan ou la polylysine, de l'acide stéarique ou ses dérivés micronisés, de la cellulose microcristalline, des amidons. Les additifs technologiques peuvent aussi être des produits solubles comme des sels minéraux, des glycols ou des tensioactifs permettant une meilleure dispersion des microcapsules ou facilitant les opérations de séchage. Les exemples suivants décrivent une mise en oeuvre du procédé selon l'invention et les microcapsules obtenues. EXEMPLE N°1 Protocole de double encapsulation par coacervation avec protéine de pomme de terre et gomme arabique puis insertion dans des billes d'alginate/Laponite. Matériel nécessaire Produits nécessaires Réacteur en verre (2L) 10g d'isolat de pomme de terre Pale d'agitation 15g de Gomme arabique Bain chauffant 625g d'eau déminéralisée Béchers 100g d'huile TCM (Triglycéride C8-C10) Sonde à pH 0,1g de colorant Red Oil Agitateur magnétique Acide acétique 10% Filtre 100pm 4g d'alginate en poudre Seringue 1g de Laponite Solution [CaCl2]=4% 1.1 Préparation de microcapsules par coacervation - Phase huile 0,1g de red oil et 100g d'huile TCM sont introduits dans un bécher et agités avec un agitateur magnétique pendant 20 minutes à 40°C. Filtrer et laisser refroidir. - Phase aqueuse -15- 15g de gomme arabique sont introduits dans un bécher contenant 400g d'eau. Agiter avec un agitateur magnétique jusqu'à dissolution (5 minutes) puis introduire le mélange dans le réacteur et agiter à 200 tours par minute (tpm). - Incorporation de la phase huile Augmenter l'agitation à 350 tpm du réacteur puis introduire lentement l'huile. Laisser agiter pendant 15 minutes. b Isolat de pomme de terre 10g d'isolat de pomme de terre et 225g d'eau sont introduits dans un bécher et agités avec un agitateur magnétique. Lorsque la dissolution est complète (5 minutes), introduire très lentement la solution dans le réacteur en contrôlant le pH (environ 4 après tout l'ajout). - Abaissement du pH Diminuer le pH du milieu à 3,65 avec de l'acide acétique à 10%. Pour que la coacervation se forme. - Augmentation de la température Augmenter la température à 50°C pendant 1 heure pour durcir l'isolat de pomme de terre. Puis laisser refroidir et décanter. 1.2 Préparation de microbilles par double encapsulation - Préparation de la solution d'alginate 4g d'alginate et 1g de Laponite sont introduits lentement dans un bécher contenant 200g d'eau sous agitation vigoureuse pendant 30 minutes. - Mélange microcapsules/alginate Peser 100g de microcapsules obtenues à l'étape 1.1 et les introduire dans 150g d'une solution à 2% d'alginate de sodium. -16- - Formation des microbilles Introduire le mélange dans une seringue et faire des gouttes dans la solution de chlorure de calcium. Laisser un temps de contact de 15 minutes. Pour finir, les rincer à l'eau. 1.3. Caractérisation des microbilles obtenues par le procédé. Les billes non séchées obtenues par le procédé sont des sphères colorées ayant une taille moyenne de 1000 pm. Elles contiennent environ 20% d'un coeur huileux, 5% d'un coacervat de gélatine/gomme arabique, 1`)/0 d'alginate, 0,5% de laponite, le reste étant de l'eau.In the field of metabolism, mention may be made of the active ingredients used for the supply of mineral salts, in particular calcium, magnesium or phosphorus salts, in the form in particular of calcium glycerophosphate, calcium gluconate, manganese gluconate. In the field of lipotropic factors and diseases of the liver and kidneys, the products are used for the supply of vitamins and trace elements. In the field of hormonology, endocrinology and reproduction, there may be mentioned the active ingredients used for the delivery of fertility hormones, anti-hyperthyroid drugs, anti-galactogens, abortives, hormone inhibitors. In the field of muscles and the locomotor system, there may be mentioned the active ingredients used for the supply of anti-rheumatic, anti-osteoarthritis, muscle stimulants and the musculoskeletal system, antimyopathic molecules. In the field of the respiratory system, there may be mentioned the active ingredients used for the supply of respiratory analeptics, bronchodilators, mucoregulators and expectorants, antitussives, anti-infectives. In the field of the urinary system, there may be mentioned the active ingredients used for the intake of diuretics, urinary acidifiers, urinary antispasmodics. In the field of the neurological system, mention may be made of the active principles used for the supply of general anesthetics, analgesics, anticonvulsants, sedatives and tranquilizers. Mention may be made more particularly: proteins, glycoproteins, proteins covalently bound to one or more polyalkylene glycol chains, preferably polyethylene glycol or PEG chains, peptides, polysaccharides, liposaccharides, oligonucleotides, polynucleotides, synthetic pharmaceutical substances and mixtures thereof, taxanes and their derivatives, taxols and their derivatives retinoids flavonoids alkaloids steroids polyphenols antioxidants - anti-inflammatory agents, - erythropoietins, - growth factors, - blood factors, - hemoglobin, - cytochromes, - prolactin albumins, luliberin or luteinizing hormone releasing hormone (or LHRH) ) or analogues, such as leuprolide, goserelin, triptoreline, buserelin, nafareline, LHRH antagonists, LHRH competitors, e human growth (GH), porcine or bovine growth hormone, - insulin, - somatostatin, - interleukins or their mixtures, - interferons, such as interferon alpha, alpha-2b, beta, betaine, or gamma, gastrin, tetragastrin, pentagastrin, urogastrone, secretin, calcitonin, enkephalins, endomorphins, angiotensins, thyrotropin releasing factor (TRH), tumor necrosis factor (TNF), nerve growth factor (NGF), growth factors such as beclapermine, trafermin, ancestime, - keratinocyte growth factor, - granulocyte colony stimulating factor (G-CSF), - granulocyte macrophage colony stimulating factor (GMCSF), - macrophage colony stimulating factor (M-CSF) - heparinase, - bone morphogenetic protein (BMP), - hANP, - peptide resembling glucagon (GLP-I), VEG-F, - recombinant hepatitis B antigen (rHBsAg), - renin, - cytokines, - synthetic cyclosporins and analogues, -13- - pharmaceutically active modifications and fragments enzymes, cytokines, antibodies, antigens and vaccines, - antibodies, - polysaccharides such as, for example, heparin, - oligo- or polynucleotides, DNA, RNA, iRNA, - antibiotics - psychotropic agents, - one or more molecules for therapeutic purposes, such as: - antibacterials, - antiparasitics, - antihelminthics, including cestocides, nematocides, fasciolicides, - tenicides, - anti-coccidials and anti-drugs. -cryptosporidians, - antiparamphistomas, - anti-protozoa, - anti-mycotic drugs, especially against actinomycosis and candidiasis, - anti-inflammatory, antiallergic and immunomodulatory agents, - central analgesics, and - antihistamines. Surprisingly, the non-crosslinked microcapsules obtained in step (d) are stable in the presence of the solution of added anionic polymers and do not break when steps (e) and (f) of the process according to the invention are carried out. invention. The lipophilic ingredient remains confined in the oily heart of the new microcapsule and the hydrophilic ingredient is encapsulated in the second alginate shell. The anionic polymer solution used in step (e) may also contain technological additives intended to enhance the mechanical strength of the microbeads, to adjust their density or to modulate the kinetics of release of the hydrophilic ingredient. These additives may be finely divided insoluble solids of mineral nature, such as, for example, silicas, laponites, alumino-silicates, titanium dioxide, calcium sulphate or organic-type such as micronized waxes. carnauba, bees waxes ...), cationic polymers such as chitosan or polylysine, stearic acid or its micronized derivatives, microcrystalline cellulose, starches. The technological additives can also be soluble products such as mineral salts, glycols or surfactants allowing a better dispersion of the microcapsules or facilitating the drying operations. The following examples describe an implementation of the process according to the invention and the microcapsules obtained. EXAMPLE No. 1 Protocol for double encapsulation by coacervation with potato protein and gum arabic then insertion into alginate / Laponite beads. Required Materials Required Products Glass Reactor (2L) 10g Potato Isolate Shake Blade 15g Gum Arabic Heating Bath 625g Deionized Water Beakers 100g TCM Oil (Triglyceride C8-C10) Probe at pH 0, 1g of Red Oil dye Magnetic stirrer Acetic acid 10% Filter 100pm 4g of alginate powder Syringe 1g of Laponite Solution [CaCl2] = 4% 1.1 Preparation of microcapsules by coacervation - Oil phase 0.1g of red oil and 100g of oil TCM are introduced into a beaker and stirred with a magnetic stirrer for 20 minutes at 40 ° C. Filter and let cool. - Aqueous phase 15 g of arabic gum are introduced into a beaker containing 400 g of water. Stir with a magnetic stirrer until dissolution (5 minutes) then introduce the mixture into the reactor and shake at 200 revolutions per minute (rpm). - Incorporation of the oil phase Increase the stirring at 350 rpm of the reactor and slowly introduce the oil. Leave to shake for 15 minutes. b Potato isolate 10g of potato isolate and 225g of water are introduced into a beaker and stirred with a magnetic stirrer. When the dissolution is complete (5 minutes), very slowly introduce the solution into the reactor by controlling the pH (about 4 after all the addition). - Lowering the pH Decrease the pH of the medium to 3.65 with 10% acetic acid. So that coacervation is formed. - Increasing the temperature Increase the temperature to 50 ° C for 1 hour to harden the potato isolate. Then let cool and decant. 1.2 Preparation of Microbeads by Double Encapsulation - Preparation of alginate solution 4g of alginate and 1g of Laponite are slowly introduced into a beaker containing 200g of water with vigorous stirring for 30 minutes. Microcapsules / alginate mixture Weigh 100 g of microcapsules obtained in step 1.1 and introduce them into 150 g of a 2% solution of sodium alginate. -16- - Formation of microbeads Introduce the mixture into a syringe and make drops in the calcium chloride solution. Leave a contact time of 15 minutes. Finally, rinse with water. 1.3. Characterization of the microbeads obtained by the process. The undried balls obtained by the process are colored spheres having an average size of 1000 μm. They contain about 20% of an oily heart, 5% of a gelatin / gum arabic coacervate, 1% alginate, 0.5% laponite, the balance being water.

Lorsqu'on exerce une pression mécanique sur les microbilles, elles éclatent en relargant de l'huile rouge. EXEMPLE N°2 Protocole de double encapsulation par coacervation avec de la gélatine et gomme arabique puis insertion dans des billes d'alginate -17- 2.1 Préparation des microcapsules par coacervation Matériel nécessaire Produits nécessaires Réacteur en verre (2L) 12,5g de Gélatine Pâle d'agitation 12,5g de Gomme arabique Bain chauffant 550g d'eau déminéralisée Bain de glace 100g d'huile TCM Béchers 0,1g de colorant Red Oil Sonde à pH Acide acétique 10% Thermomètre 4g d'alginate en poudre Agitateur magnétique 1 g de Laponite Filtre 100pm Solution [CaCl2]=4% Seringue Phase huile 0,1g de red oil (utilisé comme ingrédient lipophile modèle à encapsuler) et 100g d'huile TCM sont introduits dans un bécher et agités avec un agitateur magnétique pendant 20 minutes à 40°C. Filtrer et laisser à 40°C. Phase aqueuse 300g d'eau sont introduits dans le réacteur thermostaté à 40°C. 12,5g de gomme arabique, 12,5g de gélatine sont introduits dans un bécher contenant 250g d'eau. Agiter à 40°C jusqu'à dissolution (15minutes). Puis ajouter le mélange dans le réacteur et agiter à 200 tpm. Incorporation de la phase huile Augmenter l'agitation à 350 tpm puis introduire lentement l'huile chaude. Laisser agiter pendant 15 minutes. Abaissement du pH -18- Stopper la chauffe et diminuer le pH du milieu à 4,10 avec de l'acide acétique à 10%. Pour que la coacervation se forme. Abaissement de la température Diminuer la température à 10°C pour durcir la gélatine. Laisser 15 minutes puis stopper l'agitation. Puis laisser décanter. 2.2. Préparation de microbilles par double encapsulation Préparation de la solution d'alginate 4g d'alginate et 1g de Laponite sont introduits lentement dans un bécher contenant 200g d'eau sous agitation vigoureuse pendant 30 minutes.When mechanical pressure is exerted on the microbeads, they burst while releasing red oil. EXAMPLE No. 2 Protocol for double encapsulation by coacervation with gelatin and gum arabic then insertion into alginate beads 2.1 Preparation of the Microcapsules by Coacervation Materials Required Products Required Glass Reactor (2L) 12.5 g of Pale Gelatin stirring 12.5g Gum arabic Heating bath 550g deionized water Ice bath 100g TCM oil Beakers 0.1g dye Red Oil Probe pH Acetic acid 10% Thermometer 4g alginate powder Magnetic stirrer 1g of Laponite Filter 100pm Solution [CaCl2] = 4% Oil Phase Syringe 0.1g of red oil (used as lipophilic ingredient model to be encapsulated) and 100g of TCM oil are introduced into a beaker and stirred with a magnetic stirrer for 20 minutes at 40 ° C. Filter and leave at 40 ° C. Aqueous phase 300 g of water are introduced into the reactor thermostated at 40 ° C. 12.5 g of gum arabic, 12.5 g of gelatin are introduced into a beaker containing 250 g of water. Stir at 40 ° C until dissolved (15 minutes). Then add the mixture to the reactor and shake at 200 rpm. Incorporation of the oil phase Increase agitation at 350 rpm and slowly introduce the hot oil. Leave to shake for 15 minutes. Lowering the pH-Stop the heating and reduce the pH of the medium to 4.10 with 10% acetic acid. So that coacervation is formed. Lowering the temperature Decrease the temperature to 10 ° C to harden the gelatin. Leave for 15 minutes then stop stirring. Then let it settle. 2.2. Preparation of microbeads by double encapsulation Preparation of the alginate solution 4g of alginate and 1g of Laponite are slowly introduced into a beaker containing 200g of water with vigorous stirring for 30 minutes.

Mélange microcapsules/alginate (50/50) Peser 100g de microcapsules et les introduire dans la même quantité de la solution d'alginate de sodium. Homogénéiser sous agitation magnétique. Introduire le mélange dans une seringue et faire des gouttes dans la solution de chlorure de calcium. Laisser un temps de contact de 15 minutes, puis les rincer à l'eau. 2.3. Caractérisation des microbilles obtenues par le procédé. Les microbilles obtenues sont translucides, de taille moyenne environ 800pm. Les microcapsules primaires d'huile et de gélatine sont clairement visibles à l'intérieur des microbilles.Microcapsules / alginate mixture (50/50) Weigh 100g of microcapsules and introduce them in the same quantity of the sodium alginate solution. Homogenize with magnetic stirring. Introduce the mixture into a syringe and make drops in the calcium chloride solution. Leave a contact time of 15 minutes, then rinse with water. 2.3. Characterization of the microbeads obtained by the process. The microbeads obtained are translucent, of average size around 800 μm. The primary microcapsules of oil and gelatin are clearly visible inside the microbeads.

Les microbilles contiennent environ 20% d'un coeur huileux, 5% d'un coacervat de gélatine / gomme arabique, 1% d'alginate, 0,5% de laponite, le reste étant de l'eau. Il a été vérifié que les microbilles selon l'invention sont stables et étanches. Pour cela, elles ont été dispersées dans une huile minérale et soumise à agitation magnétique pendant deux heures. La coloration de l'huile minérale a été observée au bout de deux heures. Toute coloration de cette huile traduit une diffusion du -19- colorant ou une rupture des microcapsules. A titre de témoin, des microcapsules réalisées par le procédé de coacervation sans réticulation obtenues telles que décrit au paragraphe 2.1 et des microbilles obtenues par le même procédé mais réticulées avec du glutaraldéhyde ont été soumises au même test. Microcapsules non réticulées Microcapsules Microbilles selon réticulées au l'invention glutaraldéhyde Coloration de Rouge vif Aucune coloration Aucune coloration l'huile après 2 h Ces résultats démontrent la bonne stabilité des microbilles selon l'invention. EXEMPLE N°3 Protocole de double encapsulation des microcapsules (par coacervation avec de la gélatine) dans des billes d'alginate. 3.1 Préparation des microcapsules par coacervation Matériel nécessaire Produits nécessaires Réacteur en verre (2L) 12,5g de Gélatine Pâle d'agitation 12,5g de Gomme arabique Bain chauffant 550g d'eau déminéralisée Bain de glace 100g d'huile TCM Béchers 0,1g de colorant Red Oil Sonde à pH Acide acétique 10% Thermomètre 4g d'alginate en poudre Agitateur magnétique 1 g de caféine Filtre 100pm Solution [CaCl2]=4% Générateur de gouttes NISCO VAR D Le même protocole que celui décrit à l'exemple 2 est mis en oeuvre. -20- 3.2 Préparation de microbilles par double encapsulation Préparation de la solution d'alginate et de caféine 4g d'alginate et 1 g de caféine sont introduits lentement dans un bécher contenant 200g d'eau sous agitation vigoureuse pendant 30 minutes.The microbeads contain about 20% of an oily heart, 5% of a gelatin / gum arabic coacervate, 1% alginate, 0.5% laponite, the balance being water. It has been verified that the microbeads according to the invention are stable and leakproof. For this, they were dispersed in a mineral oil and subjected to magnetic stirring for two hours. The coloring of the mineral oil was observed after two hours. Any coloring of this oil reflects diffusion of the dye or rupture of the microcapsules. As a control, microcapsules made by the non-crosslinking coacervation method obtained as described in paragraph 2.1 and microbeads obtained by the same method but crosslinked with glutaraldehyde were subjected to the same test. Non-cross-linked microcapsules Microcapsules Microbeads according to the invention cross-linked glutaraldehyde Bright red coloration No coloration No coloration of the oil after 2 hours These results demonstrate the good stability of the microbeads according to the invention. EXAMPLE No. 3 Protocol for double encapsulation of microcapsules (by coacervation with gelatin) in alginate beads. 3.1 Preparation of Microcapsules by Coacervation Materials Required Products Required Glass Reactor (2L) 12.5g Gelatin Puff Mix 12.5g Gum Arabic Heating Bath 550g Demineralized Water Ice Bath 100g TCM Oil Beakers 0.1g of Red Oil dye pH probe 10% acetic acid 4g alginate powder thermometer Magnetic stirrer 1 g caffeine 100pm filter Solution [CaCl2] = 4% NISCO VAR D drop generator The same protocol as described in example 2 is implemented. 3.2 Preparation of microbeads by double encapsulation Preparation of the alginate and caffeine solution 4 g of alginate and 1 g of caffeine are slowly introduced into a beaker containing 200 g of water with vigorous stirring for 30 minutes.

Mélange microcapsules/alginates (50/50) Peser 100g de microbilles obtenues à l'étape 3.1, et y introduire la même quantité d'alginate à 2%. Mélanger pour obtenir une suspension homogène. Introduire le mélange dans le réservoir du générateur de gouttes NISCO VAR D équipé d'une buse de diamètre 800pm et mettre en marche l'appareil avec les paramètres suivants : Débit : 12m1/min, fréquence des vibrations de la buse vibrante : 0,22khz, amplitude 79%. Les gouttes générées sont récoltées dans la solution de chlorure de calcium où elles forment des microbilles solides. Laisser un temps de contact de 15 minutes, filtrer les billes et les rincer à l'eau. 3.3. Caractérisation des microbilles obtenues par le procédé On obtient des microbilles de diamètre moyen 1500pm, contenant deux ingrédients encapsulés : la caféine dans la matrice externe d'alginate et le Red oil dans le coeur huileux. Leur composition quantitative est d'environ 20% d'huile, 5% d'un coacervat de gélatine / gomme arabique, 1% d'alginate, 0,5% de caféine, le reste étant de l'eau.Mixture microcapsules / alginates (50/50) Weigh 100g of microbeads obtained in step 3.1, and introduce the same amount of alginate at 2%. Mix to obtain a homogeneous suspension. Insert the mixture into the NISCO VAR D drop generator tank equipped with a 800pm diameter nozzle and switch on the device with the following parameters: Flow rate: 12m1 / min, vibration frequency of the vibrating nozzle: 0,22khz amplitude 79%. The drops generated are collected in the calcium chloride solution where they form solid microbeads. Leave a contact time of 15 minutes, filter the beads and rinse with water. 3.3. Characterization of the Microbeads Obtained by the Method Microbeads having a mean diameter of 1500 μm are obtained, containing two encapsulated ingredients: caffeine in the external matrix of alginate and red oil in the oily heart. Their quantitative composition is about 20% oil, 5% gelatine / gum arabic coacervate, 1% alginate, 0.5% caffeine, the balance being water.

Claims (18)

REVENDICATIONS1. Procédé de préparation de capsules à double parois comprenant les étapes suivantes : étape a) dispersion d'un principe actif lipophile dans une solution aqueuse, ladite solution contenant au moins un polymère anionique et au moins un polymère cationique ; étape b) ajustement du pH de la solution obtenue à l'étape a) pour que les charges positives du polymère cationique équilibrent les charges négatives du polymère anionique afin d'induire une coacervation ; étape c) adsorption des gouttelettes de coacervat issues de l'étape b) à la surface du principe actif pour former des capsules; étape d) introduction d'une solution de polymères anioniques dans le milieu réactionnel contenant les capsules obtenues à l'étape c) ; étape e) introduction du mélange issu de l'étape d) dans un moyen pour former des gouttes ; étape f) mélange des gouttes issues de l'étape e) avec une solution de sels divalents et formation des capsules à double parois ; caractérisé en ce qu'aucun agent réticulant n'est utilisé et que le principe actif pharmaceutique est choisi parmi les protéines, les glycoprotéines, les protéines liées de façon covalente a une ou plusieurs chaines polyalkyleneglycol de préférence polyéthylène glycol ou PEG, les peptides, les polysaccharides, les liposaccharides, les oligonucléotides, les polynucléotides, les substances pharmaceutiques synthétiques et leurs mélanges, les taxanes et leurs dérivés, les taxols et leurs dérivés, les rétinoïdes, les flavonoïdes, les alcaloïdes,les stéroïdes, les polyphénolsles agents anti-oxydants,les agents anti-inflammatoires, les érythropoïétines, les facteurs de croissance, les facteurs sanguins, l'hémoglobine, les cytochromes, les albumines prolactines, la lulibérine ou hormone de libération de l'hormone lutéinisante (ou LHRH) ou analogues, tels que leuprolide, gosereline, triptoreline, busereline, nafareline, les antagonistes de la LHRH, les concurrents de la LHRH, les hormones de croissance (GH) humaine, porcine ou bovine, l'hormone de libération de l'hormone de croissance, l'insuline, la somatostatine, les-22- interleukines ou leurs mélanges, les interférons, tels que l'interféron alpha, alpha-2b, beta, beta- la, ou gamma, la gastrine, la tétragastrine, la pentagastrine, l'urogastrone, la secrétine, la calcitonine, les enképhalines, les endomorphines, les angiotensines, le facteur de libération de la thyrotropine (TRH), le facteur de nécrose tumorale (TNF), le facteur de croissance nerveux (NGF), les facteurs de croissance tels que la béclapermine, la trafermine, l'ancestime, le facteur de croissance des kératinocytes, le facteur stimulant les colonies granulocytes (GCSF), le facteur stimulant les colonies de macrophages granulocytaires (GMCSF), le facteur stimulant les colonies de macrophages (M-CSF) l'héparinase, la protéine morphogénique de l'os (BMP), l'hANP, le peptide ressemblant au glucagon (GLP-I), VEG-F, l'antigène recombinant de l'hépatite B (rHBsAg), la rénine, les cytokines, les cyclosporines et analogues synthétiques, les modifications et fragments pharmaceutiquement actifs d'enzymes, de cytokines, d'anticorps, d'antigènes et de vaccins, les anticorps, les polysaccharides comme par exemple, l'héparine, les oligo- ou poly nucléotides, ADN, ARN, iARN, les antibiotiques, les agents psychotropes, une ou des molécules a visée thérapeutique, telles que les antibactériens, les antiparasitaires, les antihelminthiques, dont les cestocides, nématoïdes, fasciolicides; les ténicides, les anti-coccidiens et les anti-cryptosporidiens, les antiparamphistomes, les anti- protozoaires, les anti-mycosiques, notamment contre des actynomycoses et les candidoses; les anti-inflammatoires, anti-allergiques et immunomodulateurs; les analgésiques centraux, et les antihistaminiques.REVENDICATIONS1. A method of preparing double-walled capsules comprising the steps of: step a) dispersing a lipophilic active ingredient in an aqueous solution, said solution containing at least one anionic polymer and at least one cationic polymer; step b) adjusting the pH of the solution obtained in step a) so that the positive charges of the cationic polymer balance the negative charges of the anionic polymer in order to induce coacervation; step c) adsorbing the coacervate droplets from step b) on the surface of the active ingredient to form capsules; step d) introducing a solution of anionic polymers into the reaction medium containing the capsules obtained in step c); step e) introducing the mixture from step d) into a means for forming drops; step f) mixing the drops from step e) with a solution of divalent salts and forming the double-walled capsules; characterized in that no crosslinking agent is used and that the active pharmaceutical ingredient is selected from proteins, glycoproteins, proteins covalently bound to one or more polyalkylene glycol chains, preferably polyethylene glycol or PEG, peptides, polysaccharides, liposaccharides, oligonucleotides, polynucleotides, synthetic pharmaceutical substances and mixtures thereof, taxanes and their derivatives, taxols and their derivatives, retinoids, flavonoids, alkaloids, steroids, polyphenols, antioxidants, anti-inflammatory agents, erythropoietins, growth factors, blood factors, hemoglobin, cytochromes, prolactin albumins, luliberin or luteinizing hormone releasing hormone (or LHRH) or the like, such as leuprolide , gosereline, triptoreline, busereline, nafareline, LHRH antagonists, competitors LHRH, human growth hormone (GH), porcine or bovine hormones, growth hormone releasing hormone, insulin, somatostatin, interleukins or mixtures thereof, interferons, such as interferon alpha, alpha-2b, beta, betaine, or gamma, gastrin, tetragastrin, pentagastrin, urogastrone, secretin, calcitonin, enkephalins, endomorphins, angiotensins, thyrotropin (TRH) release, tumor necrosis factor (TNF), nerve growth factor (NGF), growth factors such as beclapermine, trafermine, ancestim, keratinocyte growth factor, colony stimulating factor granulocyte (GCSF), granulocyte macrophage colony stimulating factor (GMCSF), macrophage colony stimulating factor (M-CSF) heparinase, bone morphogenetic protein (BMP), hANP, glucagon-like peptide (GLP-I), VEG-F, recombinant hepatitis B antigen (rHBsAg), renin, cytokines, cyclosporins and synthetic analogues, pharmaceutically active modifications and fragments of enzymes, cytokines, antibodies, antigens and vaccines, antibodies, polysaccharides such as, for example, heparin, oligo- or polynucleotides, DNA, RNA, RNA, antibiotics, psychotropic agents, one or more molecules for therapeutic purposes, such as antibacterials, antiparasitics, anthelmintics , including cestocides, nematocytes, fasciolicides; tenicides, anti-coccidials and anti-cryptosporidials, antiparamphistomas, anti-protozoa, anti-mycotic agents, especially against actinomycosis and candidiasis; anti-inflammatory, anti-allergic and immunomodulatory agents; central analgesics, and antihistamines. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le polymère anionique est choisi parmi les polymères naturels comme la gomme arabique, les alginates, les carraghénates, les dérivés de la cellulose comme la carboxyméthyl cellulose, les dérivés d'amidon comme le carboxyméthyl amidon, ou les polymères synthétiques comme les polymères acryliques, méthacryliques, polylactiques, polyglycoliques ou leurs combinaisons.2. Method according to claim 1, characterized in that the anionic polymer is chosen from natural polymers such as gum arabic, alginates, carrageenates, cellulose derivatives such as carboxymethyl cellulose, starch derivatives such as carboxymethyl starch, or synthetic polymers such as acrylic, methacrylic, polylactic, polyglycolic polymers or combinations thereof. 3. Procédé selon l'une des revendications 1 à 2, caractérisé en ce que le polymère cationique est choisi parmi les protéines animales comme la gélatine de porc ou de poisson, l'albumine, les protéines végétales issues par exemple du soja, de la pomme de terre ou du blé, le chitosan et ses dérivés, les polymères 2 9 96 4 5 5 -23- synthétiques issus de la combinaison d'amino acides comme la polylysine ou encore les polymères d'origine végétale comme la gomme guar et ses dérivés.3. Method according to one of claims 1 to 2, characterized in that the cationic polymer is chosen from animal proteins such as pork or fish gelatin, albumin, vegetable proteins derived for example from soybean, potato or wheat, chitosan and its derivatives, synthetic polymers resulting from the combination of amino acids such as polylysine or polymers of plant origin such as guar gum and its derivatives. 4. Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que 5 la solution de polymères anioniques de l'étape d) est une solution d'alginate de sodium.4. Method according to one of claims 1 to 3, characterized in that the solution of anionic polymers of step d) is a solution of sodium alginate. 5. Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que ledit moyen pour former les gouttes mis en oeuvre à l'étape e) est une buse ou 10 une aiguille.5. Method according to one of claims 1 to 4, characterized in that said means for forming the drops used in step e) is a nozzle or a needle. 6. Procédé selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que la solution de sels divalents de l'étape f) est choisie parmi les solutions de chlorure de calcium, de chlorure de baryum, de chlorure de manganèse. 156. Method according to one of claims 1 to 5, characterized in that the divalent salt solution of step f) is selected from solutions of calcium chloride, barium chloride, manganese chloride. 15 7. Procédé selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que la solution de polymères anioniques de l'étape d) contient un principe actif à encapsuler, hydrophile. 207. Method according to one of claims 1 to 6, characterized in that the solution of anionic polymers of step d) contains an active ingredient to be encapsulated, hydrophilic. 20 8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que la solution de polymères anioniques de l'étape d) contient en outre au moins un additif choisi parmi des solides insolubles finement divisés de nature minérale, comme par exemple des silices, des laponites, des alumino-silicates, du dioxyde de titane, du sulfate de calcium ou de nature organique comme des cires micronisées telles 25 que la cire de carnauba ou la cire d'abeille, des polymères cationiques comme le chitosan ou la polylysine, de l'acide stéarique ou ses dérivés micronisés, de la cellulose microcristalline, des amidons.8. Process according to claim 7, characterized in that the solution of anionic polymers of step d) additionally contains at least one additive chosen from insoluble, finely divided solids of mineral nature, such as, for example, silicas, laponites, alumino-silicates, titanium dioxide, calcium sulphate or organic nature such as micronized waxes such as carnauba wax or beeswax, cationic polymers such as chitosan or polylysine, stearic acid or its micronized derivatives, microcrystalline cellulose, starches. 9. Procédé selon l'une des revendications 1 à 8 comprenant l'étape g) 30 de filtration des capsules obtenues à l'étape f).9. Method according to one of claims 1 to 8 comprising step g) filtration of the capsules obtained in step f). 10. Procédé selon la revendication 10 comprenant une étape h) de lavage à l'eau et une étape de séchage.-24-10. The method of claim 10 comprising a step h) washing with water and a drying step.-24- 11. Capsule à double parois comprenant un coeur lipophile entouré d'une première couche de coacervat polymérique et d'une seconde couche comprenant un hydrogel caractérisée en ce qu'elle ne contient aucune trace d'agent réticulant.11. Double-walled capsule comprising a lipophilic core surrounded by a first layer of polymeric coacervate and a second layer comprising a hydrogel characterized in that it contains no trace of crosslinking agent. 12. Capsule selon la revendication précédente caractérisée en ce que le coeur lipophile comprend un principe actif choisi parmi les protéines, les glycoprotéines, les protéines liées de façon covalente a une ou plusieurs chaines polyalkyleneglycol de préférence polyéthylène glycol ou PEG, les peptides, les polysaccharides, les liposaccharides, les oligonucléotides, les polynucléotides, les substances pharmaceutiques synthétiques et leurs mélanges, les taxanes et leurs dérivés, les taxols et leurs dérivés, les rétinoïdes, les flavonoïdes, les alcaloïdes, les stéroïdes, les polyphénolsles agents anti-oxydants,les agents anti-inflammatoires, les érythropoïétines, les facteurs de croissance, les facteurs sanguins, l'hémoglobine, les cytochromes, les albumines prolactine, la lulibérine ou hormone de libération de l'hormone lutéinisante (ou LHRH) ou analogues, tels que leuprolide, gosereline, triptoreline, busereline, nafareline, les antagonistes de la LHRH, les concurrents de la LHRH, les hormones de croissance (GH) humaine, porcine ou bovine, l'hormone de libération de l'hormone de croissance, l'insuline, la somatostatine, les interleukines ou leurs mélanges, les interférons, tels que l'interféron alpha, alpha-2b, beta, beta- la, ou gamma, la gastrine, la tetragastrine, la pentagastrine, l'urogastrone, la secrétine, la calcitonine, les enképhalines, les endomorphines, les angiotensines, le facteur de libération de la thyrotropine (TRH), le facteur de nécrose tumorale (TNF), le facteur de croissance nerveux (NGF), les facteurs de croissance tels que la beclapermine, la trafermine, l'ancestime, le facteur de croissance des kératinocytes, le facteur stimulant les colonies granulocytes (G-CSF), le facteur stimulant les colonies de macrophages granulocytaires (GM-CSF), le facteur stimulant les colonies de macrophages (MCSF) l'héparinase, la protéine morphogénique de l'os (BMP), l'hANP, le peptide ressemblant au glucagon (GLP-I), VEG-F, l'antigène recombinant de l'hépatite B (rHBsAg), la rénine, les cytokines, les cyclosporines et analogues synthétiques, les modifications et fragments pharmaceutiquement actifs d'enzymes, de cytokines, d'anticorps, d'antigènes et de vaccins, les anticorps, les polysaccharides comme par exemple, l'héparine, les oligo- ou poly nucléotides, ADN, ARN, iARN, les antibiotiques, les agents psychotropes, une ou des-25- molécules a visée thérapeutique, telles que les antibactériens, les antiparasitaires, les antihelminthiques, dont les cestocides, nématoïdes, fasciolicides; les ténicides, les anti-coccidiens et les anti-cryptosporidiens, les antiparamphistomes, les antiprotozoaires, les anti-mycosiques, notamment contre des actynomycoses et les candidoses; les anti-inflammatoires, anti-allergiques et immunomodulateurs; les analgésiques centraux, et les antihistaminiques.12. Capsule according to the preceding claim characterized in that the lipophilic core comprises an active ingredient selected from proteins, glycoproteins, proteins covalently bound to one or more polyalkylene glycol chains, preferably polyethylene glycol or PEG, peptides, polysaccharides. , liposaccharides, oligonucleotides, polynucleotides, synthetic pharmaceutical substances and mixtures thereof, taxanes and their derivatives, taxols and their derivatives, retinoids, flavonoids, alkaloids, steroids, polyphenols, antioxidants, anti-inflammatory agents, erythropoietins, growth factors, blood factors, hemoglobin, cytochromes, prolactin albumins, luliberin or luteinizing hormone releasing hormone (or LHRH) or the like, such as leuprolide, goserelin, triptoreline, busereline, nafareline, LHRH antagonists , competitors of LHRH, human growth hormones (GH), porcine or bovine, growth hormone releasing hormone, insulin, somatostatin, interleukins or their mixtures, interferons, such as interferon alpha, alpha-2b, beta, betaine, or gamma, gastrin, tetragastrin, pentagastrin, urogastrone, secretin, calcitonin, enkephalins, endomorphins, angiotensins, release factor thyroid stimulating factor (TNF), nerve growth factor (NGF), growth factors such as beclapermine, granulocyte colony stimulating factor (G-CSF), granulocyte macrophage colony stimulating factor (GM-CSF), macrophage colony stimulating factor (MCSF) heparinase, bone morphogenetic protein (BMP), l hANP, the glucagon-like peptide (GLP-I), VEG-F, recombinant hepatitis B antigen (rHBsAg), renin, cytokines, cyclosporins and synthetic analogs, pharmaceutically active modifications and fragments of enzymes, cytokines, antibodies, antigens and of vaccines, antibodies, polysaccharides such as, for example, heparin, oligo- or polynucleotides, DNA, RNA, RNA, antibiotics, psychotropic agents, one or more molecules for therapeutic purposes, such as antibacterials, antiparasitics, antihelminthics, including cestocides, nematocytes, fasciolicides; tenicides, anti-coccidials and anti-cryptosporidials, antiparamphistomas, antiprotozoans, anti-mycotic agents, especially against actinomycosis and candidiasis; anti-inflammatory, anti-allergic and immunomodulatory agents; central analgesics, and antihistamines. 13. Capsule selon la revendication 11 ou 12, caractérisée en ce que l'hydrogel comprend un principe actif hydrophile pharmaceutique.13. Capsule according to claim 11 or 12, characterized in that the hydrogel comprises a pharmaceutical hydrophilic active ingredient. 14. Capsule selon l'une des revendications 11 à 13 ayant un diamètre compris entre 100 pm et 3000 pm et de préférence entre 500 pm et 2000 pm.14. Capsule according to one of claims 11 to 13 having a diameter between 100 pm and 3000 pm and preferably between 500 pm and 2000 pm. 15. Capsule selon l'une des revendications 11 à 14 susceptible d'être obtenue par le procédé tel que défini à l'une des revendications 1 à 8.15. Capsule according to one of claims 11 to 14 obtainable by the method as defined in one of claims 1 to 8. 16 Capsule selon l'une des revendications 11 à 15 caractérisée en ce qu'elle comprend de 0,5% à 40 % en poids d'actif lipophile, plus particulièrement de 1% à 30%, et encore plus particulièrement de 1% à 20%, de 0% à 20% en poids d'actif hydrophile, plus particulièrement de 0,5% à 10% et encore plus particulièrement de 0,5% à 5%, de 0,1% à 5% en poids de polymère anionique, plus particulièrement de 0,5 % à 5%, et encore plus particulièrement de 1% à 3%.Capsule according to one of Claims 11 to 15, characterized in that it comprises from 0.5% to 40% by weight of lipophilic active agent, more particularly from 1% to 30%, and even more particularly from 1% to 20%, from 0% to 20% by weight of hydrophilic active agent, more particularly from 0.5% to 10% and even more particularly from 0.5% to 5%, from 0.1% to 5% by weight of anionic polymer, more particularly from 0.5% to 5%, and even more particularly from 1% to 3%. 17. Utilisation d'au moins une capsule telle que définie à l'une des revendications 11 à 16 pour la préparation d'une composition pharmaceutique.17. Use of at least one capsule as defined in one of claims 11 to 16 for the preparation of a pharmaceutical composition. 18. Composition pharmaceutique comprenant de 0,01% à 20% massique, plus particulièrement de 1% à 10% massique d'au moins une capsule telle que définie à l'une des revendications 11 à16.3018. A pharmaceutical composition comprising from 0.01% to 20% by weight, more particularly from 1% to 10% by weight of at least one capsule as defined in one of claims 11 to 16.30.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109485296A (en) * 2018-11-12 2019-03-19 武汉理工大学 Type microcapsules chloride ion curing agent and its preparation method and application is moved in a kind of swelling resistance

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114469897B (en) * 2022-01-12 2023-02-28 上海市胸科医院 Hectorite composite delivery material for targeted therapy of myocardial infarction and preparation and application thereof

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1351356A (en) * 1958-12-22 1964-02-07 Ncr Co Process for coating the particles of an oil-in-water emulsion by coacervation of two colloids
US20020164364A1 (en) * 2001-05-02 2002-11-07 3M Innovative Properties Company Active material immobilized in stable hydrogel microbeads
US20110117180A1 (en) * 2007-01-10 2011-05-19 Ocean Nutrition Canada Limited Vegetarian microcapsules

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA88263A (en) 1904-04-11 1904-07-12 William Smith Horry Method of electric heating
US2800457A (en) 1953-06-30 1957-07-23 Ncr Co Oil-containing microscopic capsules and method of making them
WO1991009119A1 (en) 1989-12-13 1991-06-27 Trancel Corporation Improved alginate microcapsules, methods of making and using same

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1351356A (en) * 1958-12-22 1964-02-07 Ncr Co Process for coating the particles of an oil-in-water emulsion by coacervation of two colloids
US20020164364A1 (en) * 2001-05-02 2002-11-07 3M Innovative Properties Company Active material immobilized in stable hydrogel microbeads
US20110117180A1 (en) * 2007-01-10 2011-05-19 Ocean Nutrition Canada Limited Vegetarian microcapsules

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109485296A (en) * 2018-11-12 2019-03-19 武汉理工大学 Type microcapsules chloride ion curing agent and its preparation method and application is moved in a kind of swelling resistance

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