FR2991577A1 - Composes actifs contre la peau grasse - Google Patents

Abstract

La présente invention concerne une utilisation cosmétique, comme agent pour prévenir et/ou traiter une peau grasse ou à tendance grasse et/ou un désordre esthétique cutané associé, d'une quantité efficace d'au moins un composé représenté par une des formules générales (Ia) ou (Ib) :

Description

La présente invention vise à proposer de nouveaux composés pour prévenir et/ou traiter un désordre, notamment esthétique, de la peau. En particulier, la présente invention concerne les désordres liés à la peau grasse. Par « la peau», on entend l'ensemble de la peau du corps, incluant le cuir chevelu et les muqueuses. Par « annexes de la peau », on entend les poils, les cils, les cheveux et les ongles. La peau, ou épiderme, est conventionnellement divisée en une couche basale de kératinocytes constituant la couche germinative de l'épiderme, une couche dite épineuse pluristratifiée constituée de cellules polyédriques disposées sur la couche germinative, une à trois couches dites granuleuses constituées de cellules aplaties contenant des inclusions cytoplasmiques distinctes, les grains de kératohyaline, et enfin, un ensemble de couches supérieures appelées couches cornées, ou stratum corneum, constituées de kératinocytes au stade terminal de leur différentiation, appelés cornéocytes. De nombreux désordres esthétiques ou troubles pathologiques de la peau ou de ses annexes peuvent être liés à un défaut de l'homéostasie de l'épiderme, et en particulier à un défaut de prolifération et/ou de différenciation des cellules. Le sébum constitue normalement un agent hydratant de l'épiderme et peut être impliqué dans l'homéostasie de l'épiderme. Il est le produit naturel de la glande sébacée qui constitue une annexe de l'unité pilosébacée. II s'agit essentiellement d'un mélange plus ou moins complexe de lipides. Classiquement, la glande sébacée produit du squalène, des triglycérides, des cires aliphatiques, des cires de cholestérol et, éventuellement du cholestérol libre. L'action des lipases bactériennes convertit une part variable des triglycérides formés en acides gras libres. Le sébocyte constitue la cellule compétente de la glande sébacée. La production de sébum est associée à un programme de différenciation terminale de cette cellule.

Durant cette différenciation, l'activité métabolique du sébocyte est essentiellement axée sur la biosynthèse des lipides (la lipogenèse) et plus précisément sur la néosynthèse d'acide gras. Une peau grasse ou hyperséborrhéique est caractérisée, notamment, par une sécrétion et une excrétion exagérées de sébum. Classiquement, un taux de sébum supérieur à 200 mg/cm2 mesuré au niveau du front est considéré comme caractéristique d'une telle peau grasse. Une telle peau est en outre souvent associée à un défaut de desquamation, un teint luisant, un grain de peau épais, ou des pores dilatés, manifestations ressenties comme des imperfections cutanées ou défauts esthétiques. Outre son aspect disgracieux, la peau grasse ou à tendance grasse constitue un terrain sur lequel peuvent survenir des complications touchant les zones où les glandes sébacées sont nombreuses participant, notamment, à la survenue de lésions d'acné vulgaire, de dermatites ou de prurits. Ainsi, les désordres cutanés associés aux peaux grasses sont une des cibles majeures de la cosmétique et de la dermatologie. Ces désordres touchent particulièrement de larges populations comme celles des adolescents ou plus globalement les populations asiatiques. Malgré des efforts de recherche importants dans ce domaine de nouvelles solutions techniques satisfaisantes restent toujours à apporter et de nouvelles cibles et actifs agissant sur ces cibles à découvrir. Ainsi, pour lutter contre l'hyperséborrhée, il a déjà été proposé divers composés qui, par application topique sur la peau, sont susceptibles de diminuer la lipogenèse au niveau des sébocytes et limiter, par voie de conséquence, la production de sébum. Les traitements actuellement disponibles à l'égard de l'hyperséborrhée ne sont pas totalement satisfaisants, notamment au regard des effets secondaires qui leur sont fréquemment associés, tels qu'irritatifs avec certains topiques comme les rétinoïdes et benzoylperoxydes. Il est donc d'une grande importance de découvrir de nouvelles cibles, de nouveaux composés actifs agissant sur l'origine de la peau grasse ou à tendance grasse, ou des désordres cutanés associés. Par ailleurs, il a été décrit dans les demandes déposées sous les numéros FR 10 601 83 et FR 10 601 79, que l'interaction entre la SASPase et la FLG2 entraîne un accroissement de l'activité protéolytique de la SASPase. Cette activité protéolytique est impliquée dans la dégradation de la cornéodesmosine, et par conséquent participe à la régulation de l'homéostasie de l'épiderme, notamment travers de la régulation des phénomènes de desquamation, de prolifération ou de différentiation des cellules. D'autre part cette fonction de la SASPase a été confirmée par l'observation de sa capacité à hydrolyser certaines formes de la Filaggrine, protéine essentielle à l'organisation, la fonction, et à l'hydratation de la barrière épidermique (Matsui et al., EMBO Mol Med, 2011, 3:320). Le fait de disposer de composés actifs aptes à moduler cette interaction s'avère donc être un atout majeur dans la réalisation d'un arsenal cosmétique ou thérapeutique à l'égard de la peau grasse ou à tendance grasse, ou des désordres cutanés associés. Il demeure donc un besoin de disposer de nouveaux actifs susceptibles d'exercer une action cosmétique ou thérapeutique bénéfique sur les peaux grasses ou à tendance grasse et/ou les défauts esthétiques ou les désordres pathologiques cutanés associés. Il subsiste également un besoin de disposer d'actifs permettant de rétablir l'homéostasie de l'épiderme des peaux grasses ou à tendance grasse.

Il existe également un besoin de disposer de nouvelles compositions efficaces pour prévenir et/ou traiter les peaux grasses ou à tendance grasse, et qui soient agréables et confortables à mettre en oeuvre, favorisant ainsi l'observance du traitement. Il existe également un besoin de disposer de nouveaux actifs permettant de prévenir et/ou traiter les troubles pathologiques des peaux grasses, notamment tels que les dermites séborrhéiques, ou l'acné. Il existe également un besoin de disposer de nouveaux actifs permettant d'hydrater la peau grasse ou à tendance grasse, et de renforcer les propriétés de fonction barrière de la peau.

Il demeure également un besoin de disposer de nouveaux actifs susceptibles d'exercer une action cosmétique ou thérapeutique bénéfique sur les états du cuir chevelu gras. La présente invention a pour objet de satisfaire ces besoins. Ainsi, selon un premier objet, l'invention concerne l'utilisation cosmétique, comme agent pour prévenir et/ou traiter une peau grasse ou à tendance grasse et/ou un désordre esthétique cutané associé, d'une quantité efficace d'au moins un composé représenté par une des formules générales (Ta) ou (lb) : FI R I I N NO N N , 0 110 R2 0 O R2 0 la lb dans lesquelles : - RI représente H ou un groupe -C(0)R8, avec R8 représentant un alkyle en CI-C4, voire C2-C3, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, ou étant un phényle ; - R2 représente H; un groupe alkyle en Ci-C12, en particulier en CI-C6, voire C2' C4, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ; ou un groupe choisi parmi : R7 R3 R7 R3 R6 R4 R6 R4 R5 R5 ou dans lesquels R3, R4, R5, R6, R7 représentent, indépendamment l'un de l'autre, H; -NO2; -OH; -0R8 ; -CN ; Br; Cl; I; F; -CF3 ; un alkyle en CI-C4, voire C2-C3, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ; un phényle ; -0C(0)-R8 ; -0-Ph-X, avec X représentant H, -OH, -NO2, un fluor, un alkyle ou un alkoxy en Ci-C4, voire C2-C3, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ; R8 étant tel que défini précédemment, - R et R', identiques ou différents, représentent H ou un alkyle en C1-C4, voire C2-C3, linéaire ou ramifié, ou un sel physiologiquement acceptable de celui-ci. De manière inattendue, les inventeurs ont observé que de tels composés permettent d'induire et de stimuler la formation accélérée d'un Stratum Corneum épaissi, sont dotées de fortes propriétés anti-prolifératives, modifient la balance prolifération/différentiation des cellules de la peau vers une diminution des couches vivantes et une augmentation des couches cornifiées, et/ou favorisent la maturation du Stratum Corneum (SC) et/ou l'augmentation de couches du SC. L'ensemble de ces propriétés rend ainsi les composés de l'invention particulièrement efficaces à l'égard de la peau grasse ou à tendance grasse, et des désordres cutanés associés.

La mise en oeuvre d'un composé de l'invention permet avantageusement de réguler la production de sébum de manière efficace tout en assurant une bonne tolérance. Selon un avantage, une utilisation selon l'invention peut permettre de prévenir et/ou traiter un désordre esthétique choisi parmi des imperfections cutanées dues à une hyperséborrhée, et/ou un désordre du cuir chevelu.

Selon un autre avantage, une utilisation selon l'invention peut diminuer et/ou traiter le prurit de la peau grasse ou à tendance grasse. Selon un autre avantage, une utilisation selon l'invention peut favoriser l'hydratation et le maintien de l'intégrité de la peau grasse ou à tendance grasse. Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne un composé de l'invention, en quantité efficace dans une composition pharmaceutique ou dermatologique, pour prévenir et/ou traiter un désordre pathologique de la peau grasse ou à tendance grasse. En particulier, une telle composition s'avère efficace pour prévenir et/ou traiter un désordre pathologique choisi parmi la dermatite séborrhéique, l'acné, et le prurit séborrhéique. Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne un procédé cosmétique pour prévenir et/ou traiter une peau grasses ou à tendance grasse et/ou un désordre esthétique cutané associé, chez un individu en ayant besoin, comprenant au moins une étape d'administration audit individu, d'au moins une quantité efficace d'au moins un composé de l'invention.

Au sens de la présente invention, le terme prévenir signifie réduire un risque de manifestation ou réduire une probabilité de survenue du phénomène concerné. Au sens de la présente invention, on entend par « quantité efficace » d'un composé de l'invention, une quantité suffisante et nécessaire de ce composé pour exercer un effet de prévention et/ou de traitement à l'égard des peaux grasses ou à tendance grasse et/ou des désordres esthétiques ou pathologiques cutanés associés. Une telle quantité peut être déterminée par toute méthode connue de l'homme de l'art, par exemple au moyen d'essais in vitro, ex vivo ou in vivo, tels que des essais cliniques. Au sens de la présente invention, on entend par « milieu physiologiquement ou cosméceutiquement ou pharmaceutiquement acceptable », un milieu compatible avec une administration à un individu, notamment sur ou dans la peau et/ou de ses annexes de cet individu. Peaux crasses Un composé de l'invention peut avantageusement être utilisé en vue de traiter et/ou prévenir la peau grasse ou à tendance grasse et/ou les signes cutanés associés. Selon le degré d'intensité de la manifestation du désordre associé à la peau grasse, celui-ci pourra relever d'un désordre esthétique ou d'un désordre pathologique de la peau grasse. Une telle classification relève des compétences de l'homme de l'art.

L'invention vise l'ensemble de la peau du corps, incluant le cuir chevelu, et de manière préférée, la peau du visage, du décolleté, du cou, des bras et avant-bras, voire de manière plus préférée encore, la peau du visage, du décolleté et du cou. Selon un mode de réalisation, un désordre esthétique de la peau grasse ou à tendance grasse peut être choisi parmi des imperfections cutanées dues à une hyperséborrhée et/ou un désordre du cuir chevelu. Les signes cutanés esthétiques d'une hyperséborrhée, ou peau grasse, plus particulièrement considérés par l'invention peuvent être une peau luisante, et/ou épaisse et/ou dont les orifices folliculaires ou les pores sont dilatés, voire dans certains cas sont comblés de minuscules spicules cornés ou par des comédons. Une peau grasse est souvent associée à un défaut de desquamation, et à un grain de peau épais. Les désordres cutanés esthétiques, ou imperfections, d'une peau grasse ou à tendance grasse peuvent en particulier être choisis parmi un grain de peau épais, une peau luisante, une peau présentant des orifices folliculaires ou des pores dilatés, une peau présentant des orifices folliculaires ou des pores comblés de spicules cornés ou de comédons, des dyschromies, des rougeurs, une peau rugueuse avec, le cas échéant, des plaques de peau sèche, ou une peau présentant une altération du teint. Une peau grasse ou à tendance grasse peut également présenter des altérations du teint de la peau tel qu'un teint brouillé, inhomogène, terne, cireux, ou maladif.

Selon un autre mode de réalisation, un désordre pathologique cutané associé à la peau grasse ou à tendance grasse peut être choisi parmi la dermatite séborrhéique, l'acné et le prurit séborrhéique. Dans leurs manifestations pathologiques, les signes cutanés d'une hyperséborrhée peuvent apparaître sous la forme d'une dermatite séborrhéique, d'un prurit séborrhéique, de comédons et/ou de lésions acnéiques. Les lésions acnéiques se manifestent sous forme de boutons qui finissent pas se dessécher. L'acné est une maladie multifactorielle du follicule de la glande sébacée qui atteint la peau riche en glandes sébacées (visage, région scapulaire, bras et régions intertrigineuses). Elle est la principale des dermatoses les plus fréquentes. Sous sa forme la plus légère, cette dermatose concerne presque chaque être humain. Sa fréquence est maximale à l'âge de la puberté, mais elle peut se manifester pour la première fois dès l'âge de 7 à 9 ans et jusqu'à des âges dépassant 40 ans. Elle touche en outre aussi bien les hommes que les femmes. Parmi ses formes les plus fréquentes, on peut citer les acnés comédoniennes, communément appelées acnés juvéniles, les acnés papulo-pustuleuses et/ou nodulaires, l'acné conglobata et l'acné « exogène » apparaissant en réaction à des facteurs extérieurs inflammatoires. Les manifestations cliniques de l'acné sont dénommées lésions de rétention et peuvent être de type comédon ouvert ou fermé, comme des microkystes, des microcomédons, ou des têtes blanches. Les lésions inflammatoires dérivées des lésions de rétention peuvent être de type papules, pustules, avec des nodules indurés, des abcès, des fistules, des états cicatriciels. Les sujets acnéiques ou à tendance acnéique possèdent le plus souvent une peau grasse, à tendance grasse ou mixte. Leur peau est le plus souvent luisante avec de nombreuses imperfections, entre autre du visage, tels que des microkystes, des microcomédons, ou des têtes blanches, des papules, des pustules, avec des nodules indurés, des abcès, des fistules, ou des états cicatriciels). Les imperfections peuvent être aussi de type peau terne, brouillée, dyschromies, rougeurs, peaux rugueuses avec des plaques de peaux sèches. Il est constaté une hyperkératose cutanée, au niveau du visage les pores sont dilatés, la peau souvent rugueuse avec un stratum corneum épais laissant percevoir en plaque des zones de peau sèche résultant d'une atrophie épidermique et d'une desquamation légère. Un désordre du cuir chevelu peut apparaître, selon son degré de gravité, sous la forme d'une irritation ou d'une dermite séborrhéique, accompagné le cas échéant d'une irritation et/ou de démangeaisons du cuir chevelu. L'invention peut s'avérer tout particulièrement utile : - pour prévenir et/ou traiter les défauts esthétiques de la peau grasse ou à tendance grasse, - pour prévenir et/ou traiter les dermites séborrhéiques de la peau, - pour prévenir et/ou traiter une peau présentant des orifices folliculaires ou des pores dilatés, une peau présentant des orifices folliculaires ou des pores comblés de spicules cornés ou de comédons, des dyschromies, des rougeurs, une peau rugueuse avec, le cas échéant, des plaques de peau sèche, ou une peau présentant une altération du teint, - pour prévenir et/ou traiter une altération du teint de la peau, - pour prévenir et/ou traiter un défaut esthétique du cuir chevelu lié à un excès d'excrétion et/ou de sécrétion de sébum, - pour améliorer le confort des peaux ou des cuirs chevelus, ou - pour préserver et/ou renforcer l'intégrité des fonctions barrières de la peau ou du cuir chevelu.

Composés Selon un mode de réalisation, un composé plus particulièrement considéré selon l'invention peut être représenté par les formules générales (Ta) ou (lb) telles que définies précédemment.

Selon un mode de réalisation préféré, un composé de l'invention peut être représenté par la formule générale (Ta) dans laquelle : - RI représente H, - R2 représente H; un groupement alkyle en CI-C12, en particulier en CI-C6, voire C2-C4, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ; ou un groupe choisi parmi : R7 R3 R7 R3 R6 R4 R6 R4 R5 R5 ou dans lesquels R3, R4, R5, R6, R7 représentent, indépendamment l'un de l'autre, H ; -NO2; -OH; -0R8 ; -CN ; F; -CF3 ; un alkyle en C1-C4, voire C2-C3, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ; un phényle ; -0C(0)-R8 ; -0-Ph-X avec X représentant H, -OH, -NO2, un fluor, un alkyle ou un alkoxy en Ci-C4, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ; avec R8 étant un alkyle en Ci-C4, voire C2-C3, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, ou étant un phényle, - R et R', identiques ou différents, représentent H ou un alkyle en CI-C4, voire C2-C3, linéaire ou ramifié, ou un sel physiologiquement acceptable de celui-ci. Selon un autre mode de réalisation préféré, un composé de l'invention peut être représenté par la formule générale (Ta) dans laquelle : - RI représente H, - R2 représente H; un groupement alkyle en CI-C12, en particulier en CI-C6, voire C2-C4, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ; ou un groupe choisi parmi : R3 R7 R4 R6 R7 R6 R3 R4 R5 R5 ou dans lesquels R3, R4, R5, R6, R7 représentent, indépendamment l'un de l'autre, H ; -OH; -0R8 ; -CN; un alkyle en CI-C4, voire C2-C3, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ; un phényle ; -0C(0)-R8 ; -0-Ph-X avec X représentant H, -OH, un alkyle ou un alkoxy en CI-C4, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ; avec R8 étant un alkyle en CI-C4, voire C2-C3, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, ou étant un phényle, - R et R', identiques ou différents, représentent H ou un méthyle, ou un sel physiologiquement acceptable de celui-ci.

Selon encore un autre mode de réalisation préféré, un composé de l'invention peut être représenté par la formule générale (Ta) dans laquelle : - RI représente H, - R2 représente H, un groupement alkyle en CI-C6, voire C2-C4, linéaire ou ramifié, saturé ; ou un groupe choisi parmi : R7 R6 R3 R7 R3 R4 R6 R4 R5 R5 ou dans lesquelles R3, R4, R5, R6, R7 représentent, indépendamment l'un de l'autre, H; -OH ; -0R8 ; -CN ; un alkyle en C1-C4, voire C2-C3, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ; avec R8 étant un alkyle en C1-C4, voire C2-C3, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, ou étant un phényle, - R et R' représentent un méthyle, ou un sel physiologiquement acceptable de celui-ci. Selon encore un autre mode de réalisation préféré, un composé de l'invention peut être représenté par la formule générale (Ta) dans laquelle : - RI représente H, - R2 représente un groupement alkyle en Ci-C4, voire C2-C3, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ; ou un groupe choisi parmi : R7 R3 R7 R3 R6 R4 R6 R4 R5 R5 ou dans lesquels R3, R4, R5, R6, R7 représentent, indépendamment l'un de l'autre, H ; -OH; -0R8 ; -CN; un alkyle en CI-C3, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ; un phényle ; avec R8 étant un alkyle en CI-C3, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, - R et R', identiques ou différents, représentent H ou un alkyle en CI-C3, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, ou un sel physiologiquement acceptable de celui-ci. Selon encore un autre mode de réalisation préféré, un composé de l'invention peut être représenté par la formule générale (Ta) dans laquelle : - RI représente H, - R2 représente un groupement alkyle en CI-C4, voire C2-C3, linéaire ou ramifié, saturé, et de préférence représente un méthyle, un éthyle, un n-propyle, un iso-propyle, un 10 n-butyle, un sec-butyle, un iso-butyle ou un tert-butyle, et préférentiellement un iso-butyle; un groupe dans lequel R3, R4, R5, R6, R7 représentent, indépendamment l'un de l'autre, H ; -OH; -0R8 ; -CN, avec R8 représentant un alkyle en CI-C2, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, et de préférence un méthyle ; ou un groupe R7 R6 R3 R4 R5 dans lequel R3, R4, R5, R6, R7 représentent H - R et R', identiques ou différents, représentent H ou un alkyle en C1-C2, linéaire 10 ou ramifié, saturé ou insaturé, et de préférence un méthyle, ou un sel physiologiquement acceptable de celui-ci. Selon encore un autre mode de réalisation préféré, un composé de l'invention peut être représenté par la formule générale (Ha) dans laquelle : R1 R lia (Ha) 15 dans laquelle : - RI représente H, et - R2 représente un alkyle en CI-C3, linéaire ou ramifié, saturé ; un benzyle ; ou R' R2 0 Me0 OMe OH - R et R' représentent un méthyle, ou un sel physiologiquement acceptable de celui-ci. De préférence encore, R2 peut représenter un groupe choisi parmi : R7 R6 R3 R4 R5 ou dans lesquels R3 et R7 représentent H, et R4, R5, R6, représentent, indépendamment l'un de l'autre, un groupe tel que défini précédemment, et de préférence H ; -OH ; -0R8 ; -CN, avec R8 représentant un alkyle en Ci-C2, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, et de préférence un méthyle. Selon encore un autre mode de réalisation préféré, un composé de l'invention peut être choisi parmi : (6) ; (7) ; H N N OH ( 2 ) ; (4); OH (5) ; acceptable. L'invention a également pour objet, en tant que tel, un composé représenté par la formule générale (Ha) : lia dans laquelle : - RI représente H, et - R2 représente un alkyle en CI-C3, linéaire ou ramifié, saturé ; un benzyle ; ou ( 9 ) ; (11) ; ou un sel physiologiquement 12 Me0 OMe OH - R et R' représentent un méthyle, ou un sel physiologiquement acceptable de celui-ci. De manière préférée encore, l'invention a pour objet, en tant que tel, un composé choisi parmi : (6) ; (8) ; (9) ou (10) ; ou un sel physiologiquement acceptable de celui-ci. Selon un mode de réalisation, pourront être plus particulièrement considérés pour l'invention les composés (1) à (3), (5) et (6), et de préférence (3), (5) et (6), et plus préférentiellement encore, les composés (3) et (6), ou un sel physiologiquement acceptable de ceux-ci. Selon un autre mode de réalisation, pourront également être préférés, les composés (6), et (8) à (10), ou un sel physiologiquement acceptable de ceux-ci.

Un sel physiologiquement acceptable d'un composé de formule générale (la), (lb), ou (lia) selon l'invention peut être un sel d'un composé de formule générale (la), (lb), ou (lia) et d'un métal alcalin, d'un métal alcalino-terreux, ou d'ammonium, comprenant les sels obtenus avec des bases organique d'ammonium, ou des sels d'un composé de formule générale (la), (lb), ou (lia) et d'acide organique ou inorganique.

Des sels convenant plus particulièrement à l'invention peuvent être des sels de sodium, de potassium, de calcium, de magnésium, des sels d'ammonium quaternaire tels que tétraméthylammonium ou le tétraéthylammonium, et des sels d'addition avec l'ammoniaque et des amines organiques physiologiquement acceptables, tel que la méthylamine, la diméthylamine, la triméthylamine, l'éthylamine, la triéthylamine, l'éthanolamine or la tris-(2- hydroxyéthyl)-amine. Des sels d'un composé de formule générale (la), (lb), ou (lia) et d'acide inorganique convenant à l'invention peuvent être obtenus avec l'acide hydrochlorique, l'acide hydrobromique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique ou l'acide phosphorique.

Des sels d'un composé de formule générale (Ta), (lb), ou (lia) et d'acide organique convenant à l'invention peuvent être obtenus avec ou des acide carboxyliques et des acides sulfoniques tel que l'acide formique, l'acide acétique, l'acide oxalique, l'acide citrique, l'acide lactique, l'acide malique, l'acide succinique, l'acide malonique, l'acide benzoïque, l'acide maléique, l'acide fumarique, l'acide tartarique, l'acide méthanesulfonique, l'acide benzènesulfonique ou l'acide p-toluènesulfonique. Un composé de l'invention peut être mis en oeuvre à raison de 0,01 à 10 % en poids, de préférence de 0,1 à 5 % en poids par rapport au poids total de la composition le contenant.

Des composés de l'invention peuvent être obtenus par toute méthode connue de l'homme de l'art. En particulier les dérivés pyrido-pyrimidine-triones de l'invention peuvent être obtenus au moyen de la réaction de Hantzsch permettant une synthèse mono-étape. La réaction de Hantszch est connue dans la littérature (notamment Bioorg. Med. Chem. 2005, 13, 6678- 6684), et est schématisé ci-après : CH3 I H2NNO + NI, CH3 CH3 H RxN NO Ry N CH3 Ry + Rz 0 o 0 Rz 0 Ces composés peuvent être obtenus en utilisant un système Radley, sous atmosphère inerte, avec un équipement réfrigérant et une plaque chauffante, munie d'une agitation magnétique. Différentes méthodes de traitement et de purification peuvent être 20 appliquées La réaction de Hantzsch peut conduire parfois à des composés oxydés : produit déarylé et/ou produit dé-hydrogéné (squelette pyridine). Dans certains cas, une étape supplémentaire de réduction, mettant en oeuvre par exemple un agent réducteur tel que NaBat, peut donc être effectuée. 25 Compositions Un composé de l'invention est avantageusement formulé dans une composition pouvant se présenter sous toutes formes galéniques normalement disponibles pour l'indication et le mode d'administration retenu.

Une composition selon l'invention comprend un milieu physiologiquement ou pharmaceutiquement acceptable. Une composition selon l'invention peut être administrée par voie orale, topique, ou intradermique ou sous-cutanée, et de préférence par voie topique.

Selon un mode de réalisation, une composition par voie topique selon l'invention peut avantageusement être formulée sous toute forme galénique convenant au soin de la peau et de ses annexes, et peuvent se présenter sous forme d'onguents, de crèmes, de solutions, de gels, d'émulsions, de mousses ou de compositions pour aérosol contenant un agent propulseur, de laits, de pommades, de poudres, de tampons imbibés, de lotions, ou de suspensions. Elles peuvent également se présenter sous forme de microsphères ou nanosphères ou de vésicules lipidiques ou polymériques ou de patchs polymériques et d'hydrogels permettant une libération contrôlée. Ces compositions peuvent se présenter sous forme anhydre ou aqueuse selon l'indication dermocosmétique retenue. Une composition destinée à une administration par voie topique peut être une solution aqueuse, hydroalcoolique ou huileuse, une solution ou une dispersion du type lotion ou sérum, une émulsion de consistance liquide ou semi-liquide du type lait, obtenue par dispersion d'une phase grasse dans une phase aqueuse (H/E) ou inversement (E/H), une suspension ou une émulsion, de consistance molle, semi-solide ou solide, du type crème ou du type gel aqueux ou anhydre, une émulsion multiple (E/H/E ou H/E/H), une microémulsion, une nano-émulsion, une préparation de microcapsules, une préparation de microparticules, ou une dispersion vésiculaire de type ionique et/ou non ionique, ou une dispersion cire/phase aqueuse. Selon un mode de réalisation, une composition de l'invention peut également se présenter sous la forme d'un système transdermique permettant une libération active ou passive du/des actif(s) par transdermie, par exemple de type patch ou gel patch (hydrogel).

Ces compositions sont préparées selon les méthodes usuelles. Dans le cas d'une composition conforme à l'invention pour une administration par voie orale, on privilégie l'utilisation d'un support ingérable, dont la nature est adaptée selon le type de composition considérée. Conviennent ainsi, notamment, comme supports alimentaires des comprimés, des gélules ou des tablettes, des suspensions, des suppléments oraux sous forme sèche et des suppléments oraux sous forme liquide, le lait, le yaourt, le fromage, les laits fermentés, les produits fermentés à base de lait, des glaces, des produits à base de céréales ou des produits à base de céréales fermentées, des poudres à base de lait, des formules pour enfants et nourrissons, des produits alimentaires de type confiserie, le chocolat, les céréales, ou des aliments pour animaux en particulier domestiques. Par composition pour voie orale, on entend par exemple des compositions nutritionnelles, nutraceutiques, cosméceutiques, ou pharmaceutiques, comprenant au moins un composé selon l'invention. La formulation des compositions pour voie orale selon l'invention peut être réalisée par tout procédé usuel connu de l'homme de l'art pour produire des solutions buvables, des dragées, des gélules, des gels, des émulsions, des comprimés à avaler ou à croquer, des capsules, notamment des capsules molles ou dures, des granulés à dissoudre, des sirops, des aliments solides ou liquides et des hydrogels permettant une libération contrôlée, des barres alimentaires, des poudres, compactées ou non, des suspensions ou solutions liquides, des confiseries, du lait fermenté, des fromages fermentés, des chewing-gums, des pâtes dentifrices ou des solutions spray. Les compositions par voie orale peuvent se présenter soit sous forme anhydre, soit sous forme aqueuse selon l'indication dermocosmétique. Un composé de l'invention peut être par ailleurs formulé avec les excipients et composants usuels pour de telles compositions orales ou compléments alimentaires, à savoir notamment des composants gras et/ou aqueux, des agents humectants, des agents épaississants, des agents conservateurs, des agents de texture, de saveur et/ou d'enrobage, et/ou des agents antioxydants. Les agents de formulation et excipients pour composition orale, et notamment pour compléments alimentaires, sont connus dans ce domaine et ne font pas ici l'objet d'une description détaillée.

Selon un autre mode de réalisation, un composé convenant à l'invention peut être mis en oeuvre par voie sous-cutanée ou intradermique. Dans une telle mise en oeuvre, un actif convenant à l'invention peut être conditionné sous la forme d'une solution isotonique stérile aqueuse ou non aqueuse, sous forme de dispersion, de suspension ou d'émulsion préparée le cas échéant juste avant l'administration, à partir d'une poudre stérile, par exemple lyophilisée, qui est alors reconstituée sous la forme d'une solution stérile injectable ou d'une dispersion au moment de son utilisation. Par « stérile », on entend qualifier une formulation apte à garantir l'innocuité requise pour une administration intraépidermique et/ou intradermique et/ou sous-cutanée.

Une composition convenant à l'invention peut comprendre tout excipient habituellement utilisé dans le domaine des solutions stériles injectables. L'administration d'une composition de l'invention peut être effectuée par toute technique et/ou dispositif d'injection convenant à une injection intraépidermique et/ou intradermique et/ou sous-cutanée. Ainsi, une telle administration peut être effectuée par mésothérapie. Pour la voie intradermique, on pourra privilégier l'administration par patch à visée systémique.

Une composition selon l'invention peut en outre comprendre tout agent de formulation ou tout actif additionnel cosmétiquement ou dermatologiquement acceptable. Les quantités de ces différents agents ou actifs sont celles classiquement utilisées dans le domaine considéré, et sont notamment déterminées pour ne pas affecter les propriétés recherchées pour un composé de l'invention ou pour une composition de l'invention.

Un actif cosmétique ou dermatologique convenant à l'invention peut être choisi parmi des hydratants, des prodesquamants, des vitamines, des acides gras essentiels, des hydroxyacides, des polysucres sulfatés, des sphingolipides, des filtres UV, des composés antioxydants, des agents anti-acnés, des agents anti-inflammatoires, des agents bronzant (en l'absence de rayonnement UV), des agents dépigmentant, des agents matifiant, des protéines ou des hydrolysats de protéines, des probiotiques, des acides aminés, des polyols, l'urée et ses dérivés, l'acide jasmonique et ses dérivés, l'allantoïne, des sucres et des dérivés de sucre, des vitamines hydrosolubles, des extraits végétaux et des hydroxyacides, le rétinol et ses dérivés, le tocophérol et ses dérivés, des acides gras essentiels, des céramides, des huiles essentielles, l'acide salicylique et ses dérivés, la vitamine D3 et ses dérivés, les rétinoïdes et leurs dérivés, les agonistes PPAR-gamma, les agents antichute ou repousse pour les cheveux comme les ouvreurs de canaux potassiques, les anti-transpirants, les anti-séborrhéiques, les antipelliculaires, les anti-androgènes, les inhibiteurs d'enzymes microbiennes de maturation des lipides, en particulier les lipases, et les mélanges de ces actifs. Une composition de l'invention peut comprendre tout agent de formulation habituellement utilisée dans le domaine. A titre d'exemples d'agents de formulation convenant à l'invention on peut citer les gélifiants hydrophiles, les agents gélifiants lipophiles, les agents tensioactifs, les charges, les absorbeurs d'odeurs, les matières colorantes, les polymères filmogènes, les matières grasses telles que les huiles, volatiles ou non volatiles, les corps gras pâteux ou solides, tels que les cires ou les gommes, les solvants, tels que l'éthanol ou le propylène glycol ou une eau thermale et/ou minérale. Article de conditionnement Un article de conditionnement de l'invention sera naturellement choisi par l'homme de l'art en fonction de la forme galénique de la composition à conditionner. Ainsi, pour des compositions liquides, pourront être utilisés des containers constitués d'une enveloppe rigide comprenant des moyens de distribution de la composition. Ces moyens de distribution peuvent être un simple orifice dont l'obturation est assurée par un opercule amovible, ou un bouton poussoir associé à une pompe permettant d'expulser une partie de la composition contenue dans le container. Egalement, les compositions de l'invention sous forme liquide peuvent être conditionnées dans des containers de type flacons aérosols. Une composition de l'invention sous forme semi-liquide ou pâteuse peut être avantageusement conditionnée dans un pot, un tube de crème, ou dans un container à parois souples ou déformables et dotée d'un orifice obturable par un opercule amovible, la composition étant expulsée au travers de l'orifice par pression sur les parois, ou un flacon doté d'un bouton poussoir et d'une pompe comme indiqué précédemment. Selon un mode de réalisation particulier, un article de conditionnement apte à accueillir une composition selon l'invention peut être réalisé en verre, métal, alliage, papiers couchés tels que les papiers enduits de cires comme par exemple les papiers enduits de cire d'abeille, qui présentent notamment des propriétés comme conservateur naturel. Alternativement, une composition selon l'invention peut être stockée sous vide, dans un compartiment imperméable à l'air, fermé hermétiquement, à l'image par exemple d'une brique sous vide, communément utilisée dans le domaine alimentaire.

L'article de conditionnement peut être réalisé au moins en partie en matières plastiques ou autres matériaux polymériques adéquat. Selon un mode de réalisation particulier, l'article de conditionnement peut également être réalisé à l'aide de matériaux permettant d'isoler la composition de toutes sources lumineuses.

L'article de conditionnement peut également être au moins pour partie réalisé en matériaux d'isolation thermique. A titre d'exemples de ce type de matériaux, on peut citer les tissus, les tissus en fibres de verre enduits de silicone, les textiles à base de fibres céramiques, les fibres de cellulose, le polystyrène, la styromousse, et les films d'emballage. On peut également utiliser comme matériau d'isolation thermique, un gel ou liquide froid.

Selon un mode de réalisation particulier, l'article de conditionnement est à usage unique et ouvert juste avant son utilisation par le consommateur. Selon un mode de réalisation, une composition de l'invention formulée à l'état solide peut être, par exemple, conditionnée dans un pot, un tube pour stick, par exemple un tube pour rouge à lèvres. Procédé de traitement cosmétique Comme indiqué précédemment, l'invention concerne un procédé cosmétique dédié aux individus présentant, ou susceptible de présenter, une peau grasses ou à tendance grasse et/ou un désordre esthétique cutané associé, en particulier tel que défini ci-dessus. Un procédé selon l'invention peut comprendre, en outre, une étape consistant à observer une réduction voire une disparition du désordre esthétique considéré. De préférence, un procédé selon l'invention peut être mis en oeuvre par voie topique, orale, intradermique, intraépidermique, ou sous-cutané.

Encore plus préférentiellement, un procédé selon l'invention est mis en oeuvre par voie topique ou orale. Un procédé de l'invention peut être mis en oeuvre, par voie topique, notamment par application sur la peau, ou ses annexes, d'au moins une couche d'une composition cosmétique ou dermatologique comprenant à titre d'actif au moins un composé de l'invention, et plus particulièrement d'une composition cosmétique telle que définie précédemment. L'application peut, notamment, être effectuée sur la peau du visage ou du décolleté, sur le cuir chevelu, sur les lèvres, sur les cheveux, les cils ou les ongles, par exemple sous forme d'un masque. Un procédé cosmétique de l'invention peut être mis en oeuvre par voie orale, notamment, par administration d'au moins une composition alimentaire à visé cosmétique comprenant à titre d'actif au moins un composé de l'invention, et en particulier une composition alimentaire à visé cosmétique telle que définie ci-dessus. Un procédé cosmétique de l'invention peut être mis en oeuvre de façon journalière par exemple, à raison par exemple d'une administration unique par jour ou d'une administration deux fois par jour, par exemple une fois le matin et une fois le soir. Un procédé cosmétique de l'invention peut être mis en oeuvre sur une période de temps variant d'une semaine à plusieurs semaines, voire plusieurs mois, cette période pouvant par ailleurs être répétée après des périodes de non traitement, pendant plusieurs mois voire plusieurs années.

A titre d'exemple, un composé de l'invention peut être administré, par exemple, 2 à 3 fois par jour, ou plus, et généralement sur une durée prolongée d'au moins 4 semaines, voire 4 à 15 semaines, avec le cas échéant une ou plusieurs périodes d'interruption. Un procédé de l'invention peut avantageusement comprendre l'administration d'une composition de l'invention en association, de manière simultanée, successive ou séparée dans le temps, avec l'administration d'une composition cosmétique ou dermatologique additionnelle, distincte de la composition de l'invention, et destinée au soin du cuir chevelu. Toute composition cosmétique ou dermatologique additionnelle peut convenir à l'invention, sous réserve naturellement que son association avec une composition de l'invention n'affecte pas les propriétés recherchées pour cette dernière. L'homme de l'art sait apprécier sur la base de ses connaissances les compositions cosmétiques ou dermatologiques additionnelles susceptibles de convenir. Dans la description et dans les exemples suivants, sauf indication contraire, les pourcentages sont des pourcentages en poids et les plages de valeurs libellées sous la forme « entre ... et ... » incluent les bornes inférieure et supérieure précisées. Les ingrédients sont mélangés, avant leur mise en forme, dans l'ordre et dans des conditions facilement déterminées par l'homme de l'art. La teneur et la nature des ingrédients mis en oeuvre dans les compositions de l'invention sont ajustées par l'homme de l'art de sorte à ne pas affecter substantiellement les propriétés requises pour les compositions de l'invention. Lé2endes des fi2ures Fi2ure 1: illustre une observation HIES d'un modèle EpiskinTM à J13 après traitement systémique sur 5 jours avec un composé de l'invention. Fi2ure 2: illustre un immunomarquage de Ki67 effectué à partir d'échantillons d'EpiskinTM traités en absence et en présence d'un composé de l'invention. Fi2ure 3: illustre un Western Blot de la Cornéodesmosine effectué à partir d'échantillons d'EpiskinTM traités en absence et en présence d'un composé de l'invention.

Les exemples ci-après sont présentés à titre illustratif et non limitatif du domaine de l'invention.

EXEMPLES Exemple 1 Synthèse des composés (1) à (6) et (8) Les composés de l'invention (1) à (6) et (8) peuvent être obtenus en utilisant un système Radley, sous atmosphère inerte, avec un équipement réfrigérant et une plaque chauffante, munie d'une agitation magnétique. Deux méthodes de traitement et de purification peuvent être appliquées. Le protocole détaillé ci-après concerne le composé (2).

Réactifs Réactifs Fournisseur pureté MW n éq. mmoles m (gr)Volume 1,3-indanedione Aldrich 97 % 146,15 1 34,21 1 562606-368 3-hydroxybenzaldéhyde Acros 98,5 % 122,12 1 34,21 0,84 A0275828 6-amino-1,3- diméthyluracile Aldrich 98% 155,16 1 34,21 1,06 569176-209 Acide Acétique Aldrich 15V 15 61180 Procédure : Equipement : Tube Radley équipé d'une agitation magnétique, placé sous atmosphère d'azote. L'indanedione (1g), le 3-hydroxybenzaldéhyde (0,84g) et la 6-amino-1,3- diméthyluracil (1,06g) sont mis en suspension dans l'acide acétique (15 m1). La suspension est portée au reflux. On observe alors une solubilisation totale du milieu réactionnel puis la formation progressive d'un précipité jaune. L'avancement de la réaction est suivi par chromatographie sur couche mince (DCM/Me0H 90/10). Après une nuit au reflux, on observe la disparition totale de l'indanedione.

Traitement et purification : Méthode A: Le milieu réactionnel hétérogène est filtré sur fritté, rincé abondamment avec un mélange éthanol/eau (1/1) puis avec de l'éthanol. Le solide orangé est ensuite séché sous vide en présence de P205. Le solide est trituré avec de l'acétone (30V) pendant vingt minutes, filtré sur fritté puis séché sous vide. 2.5g d'un solide orange sont ainsi obtenus. Rendement 94 %. Méthode B : Pour certains milieux réactionnels, le produit souhaité ne précipite pas, même froid. Le mélange est alors concentré à sec par co-évaporation au toluène, puis le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (gradient dichlorométhane / méthanol), avant d'être trituré dans l'éther isopropylique. Une dernière trituration dans l'eau bouillante permet d'obtenir les composés souhaités après filtration sur fritté et séchage sur P205 sous vide. Description analytique des produits : Composé (1) Réactifs engagés : 1,3-indanedione, 3-méthoxybenzaldéhyde, 6-amino-1,3- diméthyluraci. Purification selon la méthode B. Rendement moyen : 44 %; solide rouge-orange. RMN 111(300MHz, DMSO-d6) : cohérente LC/MX: colonne x-terra MS C18 4.6*150mm, 5jam, HCOOH/MeCN, tr=10.69min, > 98% à 256.3 nm ; Masse ESI+ : [M+H] = 402.0, [M+Nar= 423.9; EST-: [M-H]= 400.9 Composé (2) Réactifs engagés : 1 ,3-indanedione, 3-hydroxybenzaldéhyde, 6-amino-1,3- diméthyluracil. Purification selon la méthode A. Rendement moyen : 94 %; solide orange. RMNIII (300MHz, DMSO-d6) : cohérente LC/MS : colonne x-terra MS C18 4.6*150mm, 5jam, HCOOH/MeCN, tr=8.96min, 25 >98 % à 256.3 nm ; Masse ESI+ : [M+Hr= 388.1, [M+Na]= 410.1, [MM+Na]= 797.4; ESI: [M-EIT = 386.1 Composé (3) Réactifs engagés : 1,3-indanedione, 4-hydroxy-3-méthoxybenzaldéhyde, 6-amino- 30 1,3-diméthyluracil. Purification selon la méthode A. Rendement moyen : 41 %; solide orange. RMNIII (300MHz, DMSO-d6) : cohérente LC/MS : colonne x-terra MS C18 4.6*150mm, 5jam, HCOOH/MeCN, tr=9.05min, >96 % à 256.3nm ; Masse ESI+ : [M+Nar = 440.0; EST- : [M-HT= 416.0 Composé (4) Réactifs engagés : 1,3-indanedione, 4-méthoxybenzaldéhyde, 6-amino-1,3- diméthyluracil. Purification selon la méthode A. Rendement moyen : 82 %; solide orange. RMNIII (300MHz, DMSO-d6) : cohérente. LC/MS : colonne x-terra M5 C18 4.6*150mm, 5um, HCOOH/MeCN, tr=10.59min, >99 % à 256.3nm ; Masse ESI+ : [M+Na]= 424.3; EST-: [M-EIT = 400.3 Composé (5) Réactifs engagés : 1,3-indanedione, 4-hydroxybenzaldéhyde, 6-amino-1,3- diméthyluracil. Purification selon la méthode A. Rendement moyen : 56 %; solide orange.

RMNIII (300MHz, DMSO-d6) : cohérente LC/MS : colonne x-terra MS C18 4.6*150mm, 5um, HCOOH/MeCN, tr=8.9min, >98 % à 256.3nm ; Masse ESI+ : [M+Nar= 410.2; EST-: [M-EIT =386.2 Composé (6) Réactifs engagés : 1,3-indanedione, 3,5-dimethoxy-4-hydroxybenzaldéhyde, 6- amino-1,3-diméthyluracil. Purification selon la méthode B. Rendement moyen : 45 %; solide orange. RMNIII (300MHz, DMSO-d6) : cohérente LC/MS : colonne x-terra MS C18 4.6*150mm, 5um, HCOOH/MeCN, tr=8.89min, >96 % à 257.5nm ; Masse ESI+ : [M+Nar= 470.2; EST-: [M-HT= 446.2 Composé (8) Réactifs engagés : 1,3-indanedione, acétaldéhyde, 6-amino-1,3-diméthyluracil.

Purification selon la méthode A. Rendement moyen : 52 %; solide orange. RMNIII (300MHz, DMSO-d6) : cohérente LC/MS : aucune technique en cohérence avec le spectre RMN (oxydation partielle du produit) Masse ESI+: [M+Na]= 310.1; EST-: [M-EIT = 308.1 Exemple 2 Synthèse des composés (6), (9) et (10) Ces composés ont été obtenus par mise en oeuvre du protocole précédemment décrit (exemple 1) complété d'une étape supplémentaire de réduction. L'agent réducteur NaBH4 permet de retrouver le produit réduit souhaité. La procédure expérimentale est détaillée pour le composé (10).

Réactifs Réactifs Fournisseur MW n éq. mmoles m (gr) Volume (ml) Composé aromatique 349,3 1 6,30 2,2 issu de la réaction de Borohydrure de sodium Acros 37,83 1,5+1 15,75 0,36 + 0.24 A0201210001 Tétrahydrofurane Aldrich 30V 65m1 Procédure : Equipement : Tricol de 100m1 équipé d'une agitation magnétique, d'un réfrigérant, et placé sous atmosphère d'azote.

Le composé dit aromatique (2.2g) est mis en suspension dans du tétrahydrofurane (65m1). Le borohydrure de sodium (360mg) est additionné par portions à température ambiante, puis le mélange est chauffé progressivement jusqu'à 45 °C. Un contrôle d'avancement par chromatographie sur couche mince (CCM), après 3h de réaction, montre la présence de matière première. Le borohydrure de sodium (240mg) est à nouveau ajouté au milieu réactionnel, par portions. Après 3h d'agitation à 45 °C, des traces de matière première sont visibles par CCM (DCM/Me0H 90/10). Traitement et purification : Le milieu réactionnel est versé sur un mélange glace/eau. Le précipité observé est filtré et rincé à l'eau. Après séchage sous vide, le résidu est trituré dans l'éther isopropylique, filtré sur fritté puis trituré nouveau dans l'eau bouillante. Après séchage sous vide en présence de P205, un solide blanc est obtenu : 1.9g (rendement : 86 %).

Description analytique des produits : Composé (6) Rendement moyen : 63 %; solide blanc.

RMNIII (300MHz, DMSO-d6) : cohérente LC/MS: colonne x-terra MS C18 4. 6* 150 mm, 5 n m, HC 0 OH/Me C N, tr=11.79min, >96% à 210.0nm; Masse ESI+ : [M+Hr =372.2; EST-: [M-EIT =370.1 Composé (7) Rendement moyen : 38 %; solide blanc. RMNIII (300MHz, DMSO-d6) : cohérente LC/MS: colonne x-terra MS C18 4.6*150mnr 5nm, HCOOH/MeCN, tr=12.48min, >94% à 210.0nm; Masse ESI+ : [M+Hr =386.1; EST-: [M-EIT = 384.0.

Composé (8) Rendement moyen : 86 %; solide blanc. RMNIII (300MHz, DMSO-d6) : cohérente LC/MS : colonne x-terra MS C18 4.6*150mm, 5nm, HCOOH/MeCN, tr=12.62min, >96 % à 210.0nm; Masse E5I+ : [M+Hr= 352.2; EST-: [M-EIT= 350.2 Exemple 3 Caractérisation des composés de l'invention sur un modèle de peau in vitro L'étude s'est déroulée en 3 étapes : - Les molécules d'abord modélisées et synthétisées ont été utilisées pour traiter des kits d'épiderme reconstruit EpiskinTM. - Puis une étude protéique sur coupes histologiques et sur extraits cellulaires a été réalisée. - Dans un second temps une sélection de molécules a été évaluée sur un modèle Real SkinTM.

Matériel & Méthodes Epiderme reconstruit EpiskinTM Les épidermes reconstruits, reçus de la société EPISKIN à six j ours de reconstruction, ont été remis en culture dès leur réception dans 3,5m1 de milieu de différenciation (milieu EPISKINTM) sous insert (en émersion) pendant 48h à l'incubateur (37°C, 5 % CO2). Les épidermes ont ensuite été mis en contact avec les composés à tester par voie systémique. Le milieu de culture de différenciation EPISKINTM est changé pour un milieu de différenciation contenant les composés à tester avec 0,1 % de véhicule DMSO final. Les épidermes ont été remis en culture à l'incubateur pendant 48h. Un nouveau traitement par voie systémique est fait pour 72h supplémentaires de culture à l'incubateur. Pour le traitement sur EpiskinTM, chaque composé à tester a été préparé extemporanément par pesée et mis en solution à 10 mM dans du DMSO, puis a été utilisé pour traiter 3 échantillons d'épidermes reconstruits. De plus, chaque composé à tester a été mis en oeuvre à raison de 1 et 10 jaM final dans le milieu de culture (0,1 % DMSO final). Les contrôles positifs utilisés ont été la Vitamine D3, le Rétinol, et le Calcipotriol (un analogue de la Vitamine D3). Les épidermes ont été prélevés (3 épidermes par traitement) pour analyses histologiques et extraits protéiques (un même épiderme reconstruit est utilisé pour l'étude histologique et l'extrait protéique). Préparations histologiques Le contrôle morphologique des épidermes reconstruits traités a été réalisé grâce à une coloration HIES (Hématoxyline - Eosine - Safran) selon un protocole standard sur les coupes histologiques des échantillons inclus en paraffine (bain de toluène : trois fois 15 minutes ; bains d'alcools à 100 °: deux fois une minute ; bains d'alcools à 95 ° : une minute ; rinçage dans des bains d'eau ; bain d'hématoxyline : une fois 2 minutes ; rinçage dans des bains d'eau ; court trempage dans un bain d'acide chlorhydrique ; rinçage à l'eau ; bain d'éosine : une fois une minute ; rinçage à l'eau ; trempage court dans un bain d'alcool à 100 ° ; bain de safran (5 minutes) ; court trempage dans un bain d'alcool à 100 °; bain de toluène : trois fois 2 minutes). Marquage fluorescent Les échantillons d'épidermes ont été inclus en OCT pour congélation dans l'azote liquide puis conservés à -80 °C. Les blocs obtenus ont été coupés au cryostat à 7um d'épaisseur, les lames ont été séchées et conservées à -20 °C dans l'attente des immunomarquages. Pour les marqueurs choisis, les anticorps utilisés et leurs dilutions sont listés dans le tableau suivant : anticorps de souris anti ki67 Novocastra MM1 Dilution 1/20 Western Blots Le restant d'épiderme de chaque échantillon a été broyé au vibrobroyeur (Retsch M1V1400) 2x30Hz, 3 minutes ; avec une bille inox de 3mm de diamètre (Retsch n°22.455.0002) dans 3000 de tampon Natif+ : Tris Buffer (thermo n°283 76) ; NaC1 1M final (Sigma n°57653) ; Triton X100 1 % final (Calbiochem n°648466) ; inhibiteurs de protéases (complete Roche n°11873580), pepstatine ljaM final (Roche n°1359053). Puis l'extrait a été centrifugé à 14000 rpm pendant 5min et le surnageant a été filtré sur Ultrafree 0,4511M (Millipore UFC3OHVNB). Les extraits ont été dosés par la méthode BCA (Pierce n°23225) selon le protocole du fournisseur et équilibrés à 0,3mg/ml. Anticorps de souris Abnova 1041-A01 Dilution 1/3000 anti-Cornéodesmosine Résultats Observations morphologiques La Figure 1 illustre une observation HIES d'un modèle Episkin à J13 après traitement systémique sur 5 jours avec le composé (3). L'effet observé sur la structure générale de l'épiderme, illustré par la Figure 1, révèle que les composés de l'invention induisent et stimulent une disparition plus ou moins accentuée des couches vivantes poussées vers la formation accélérée d'un Stratum Corneum plus ou moins épaissi. Résultats des immunomarquages Le marqueur choisi pour les immunomarquages est le Ki67 permettant de renseigner sur une éventuelle modification de la prolifération cellulaire dans la couche basale. Les résultats, illustrés par la Figure 2 avec le composé (5) de l'invention, montrent que les composés de l'invention induisent une diminution nette, voire quelquefois totale, du marquage Ki67, et sont donc dotées de fortes propriétés anti-prolifératives.

Résultats en protéomique Le marqueur choisi en protéomique est la Cornéodesmosine, permettant de renseigner sur une éventuelle activation de la maturation protéolytique du Stratum Corneum. De façon générale dans les modèles de peau reconstruite cette maturation est fortement limitée.

Les résultats, illustrés par la Figure 3 avec le composé (1) de l'invention, montrent que les composés de l'invention induisent une augmentation des fragments solubles de cornéodesmosine, traduisant une accélération du phénomène de maturation du Stratum Corneum et/ou une augmentation du nombre de couches de SC.

Tableau récapitulatif des résultats Les résultats détaillés ci-dessus sont résumés dans le tableau ci-après. Pour chacun des paramètres suivis, la note pour le composés le plus actif parmi les composés testés (effet plus important ou moins important que la référence) est indiquée par un astérisque. L'effet est généralement noté pour la concentration la plus importante utilisée (10 aM). Certains composés ont montré des effets aux plus faibles concentrations testés (111.1\4). Le classement relatif dans ce tableau en tient compte. Composé HES CDSN Ki67 Vitamine D3 0 0 0/- Rétinol (100jaM) 0 0/+ 0 Calcipotriol ±± ± -- (1) + ++ (*) - (2) + ++ 0 (3) ++ + -- (5) + + - (6) ++ (*) + - Abréviations du tableau : HES = Hématoxyline - Eosine - Safran (H.E.S.) CDSN = Cornéodesmosine Les résultats ci-dessus révèlent que les composés de l'invention sont dotés de propriétés de type vitamine D3, particulièrement avantageuses, pour prévenir et/ou traiter une peau grasses ou à tendance grasse et/ou un désordre esthétique cutané associé.

Exemple 4 Formulation de l'invention - Composé (6) 2 % poids de Matière Active (MA) - Copolymère acrylamido 2-méthyl propane sulfonate de sodium/ méthacylate de 2-hydroxyéthyle à 90 % dans l'eau (SEPINOV EMT 10 de chez Seppic) 1,8 % MA soit 2 % tel quel - Triglycérides d'acides caprique/caprylique (MIGLYOL 812 N par la société SASOL) 5 % - Eau qsp 100 %

Claims (5)

1. REVENDICATIONS1. Utilisation cosmétique, comme agent pour prévenir et/ou traiter une peau grasse ou à tendance grasse et/ou un désordre esthétique cutané associé, d'une quantité efficace d'au moins un composé représenté par une des formules générales (Ta) ou (lb) : la lb dans lesquelles : - RI représente H ou un groupe -C(0)R8, avec R8 étant un alkyle en CI-C4, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, ou étant un phényle ; - R2 représente H; un groupe alkyle en CI-C12, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ; ou un groupe choisi parmi : R7 R3 R7 R3 R6 R4 R6 R4 R5 R5 ou dans lesquels R3, R4, R5, R6, R7 représentent, indépendamment l'un de l'autre, H; -NO2 ; -OH; -0R8 ; -CN ; Br; Cl; I; F; -CF3 ; un alkyle en CI-C4, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ; un phényle ; -0C(0)-R8 ; -0-Ph-X, avec X représentant H, -OH, -NO2, un fluor, un alkyle ou un alkoxy en CI-C4, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ; R8 étant tel que défini précédemment, - R et R', identiques ou différents, représentent H ou un alkyle en CI-C4, linéaire ou ramifié, ou un sel physiologiquement acceptable de celui-ci.
2. 2. Utilisation selon la revendication 1, dans laquelle ledit composé est de formule générale (Ta) dans laquelle : - RI représente H, - R2 représente H; un groupement alkyle en CI-C12, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ; ou un groupe choisi parmi :R7 R6 R3 R7 R3 R4 R6 R4 R5 R5 ou dans lesquels R3, R4, R5, R6, R7 représentent, indépendamment l'un de l'autre, H; -NO2 ; -OH; -0R8 ; -CN ; F; -CF3 ; un alkyle en C1-C4, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ; un phényle ; -0C(0)-R8 ; -0-Ph-X avec X représentant H, -OH, -NO2, un fluor, un alkyle ou un alkoxy en Ci-C4, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ; avec R8 étant un alkyle en CI-C4, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, ou étant un phényle, - R et R', identiques ou différents, représentent H ou un alkyle en CI-C4, linéaire ou ramifié, ou un sel physiologiquement acceptable de celui-ci.
3. 3. Utilisation selon la revendication 1 ou 2, dans laquelle ledit composé est de formule générale (Ta) dans laquelle : - RI représente H, - R2 représente H; un groupement alkyle en CI-C12, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ; ou un groupe choisi parmi : ou dans lesquels R3, R4, R5, R6, R7 représentent, indépendamment l'un de l'autre, H; -OH; -0R8 ; -CN; un alkyle en CI-C4, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ; un phényle ; -0C(0)-R8 ; -0-Ph-X avec X représentant H, -OH, un alkyle ou un alkoxy en CI-C4, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ; avec R8 étant un alkyle en CI-C4, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, ou étant un phényle, - R et R', identiques ou différents, représentent H ou un méthyle, et leurs sels physiologiquement acceptables.
4. 4. Utilisation selon l'une des revendications précédentes, dans laquelle ledit composé est de formule générale (Ta) dans laquelle : - RI représente H, R3 R4 R5- R2 représente H, un groupement alkyle en C1-C6, linéaire ou ramifié, saturé ; ou un groupe choisi parmi : ou dans lesquelles R3, R4, R5, R6, R7 représentent, indépendamment l'un de l'autre, H; -OH; -0R8 ; -CN ; un alkyle en C1-C4, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé ; R8 étant un alkyle en Ci-C4, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, ou étant un phényle, - R et R' représentent un méthyle, ou un sel physiologiquement acceptable de celui-ci.
5. 5. Utilisation selon l'une des revendications précédentes, dans laquelle ledit composé est choisi parmi : R7 R6 R5 H N N OH ( 2 ) ; (4); OH (5);. Utilisation selon l'une des revendications précédentes, dans laquelle ledit composé est mis en oeuvre à raison de 0,01 à 10 % en poids, de préférence de 0,1 à 5 % en poids par rapport au poids total de la composition le contenant 7. Utilisation selon l'une des revendications précédentes, dans laquelle le désordre esthétique est choisi parmi des imperfections cutanées dues à une hyperséborrhée, et/ou un désordre du cuir chevelu. 8. Utilisation selon l'une des revendications précédentes, dans laquelle le désordre esthétique est choisi parmi un grain de peau épais, une peau luisante, une peau présentant des orifices folliculaires ou des pores dilatés, une peau présentant des orifices folliculaires ou des pores comblés de spicules cornés ou de comédons, des dyschromies, des rougeurs, une peau rugueuse avec, le cas échéant, des plaques de peau sèche, ou une peau présentant une altération du teint. 9. Utilisation selon la revendication précédente, dans laquelle l'altération du teint de la peau est choisie parmi un teint brouillé, inhomogène, terne, cireux ou maladif 10. Composé tel que défini selon l'une des revendications 1 à 6, en quantité efficace dans une composition pharmaceutique ou dermatologique, pour prévenir et/ou traiter (9) ; (10) ; (7) ; (11) ; ou un sel physiologiquement acceptable. 33un désordre pathologique de la peau grasse ou à tendance grasse choisi parmi la dermatite séborrhéique, l'acné, et le prurit séborrhéique. 11 Procédé cosmétique pour traiter et/ou prévenir une peau grasse ou à tendance grasse et/ou un désordre esthétique cutané associé, chez un individu en ayant besoin, comprenant au moins une étape d'administration audit individu, d'au moins une quantité efficace d'au moins un composé tel que défini selon l'une des revendications 1 à 5.