FR2986526A1 - PROCESS FOR THE PREPARATION OF TAXOL DERIVATIVES AND CERTAIN INTERMEDIATE COMPOUNDS - Google Patents
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Abstract
La présente invention se rapporte à un nouveau procédé de préparation de dérivés du taxol, comprenant une étape d'estérification d'un dérivé de baccatine III par un acide carboxylique comprenant un cycle oxazolidine. La présente invention a également pour objet certains intermédiaires nouveaux intervenant dans ce procédé, et notamment le composé issu de cette étape d'estérification. Ledit procédé peut être mis en oeuvre pour la préparation du tesetaxel.The present invention relates to a novel process for the preparation of taxol derivatives, comprising a step of esterifying a baccatin III derivative with a carboxylic acid comprising an oxazolidine ring. The present invention also relates to certain novel intermediates involved in this process, and in particular the compound resulting from this esterification step. Said method can be used for the preparation of tesetaxel.
Description
PROCEDE DE PREPARATION DE DERIVES DU TAXOL ET CERTAINS COMPOSES INTERMEDIAIRES La présente invention se rapporte à de nouveaux composés mis en oeuvre dans la préparation de dérivés du taxol, et à des procédés qui utilisent ces composés pour produire des dérivés du taxol par estérification de dérivés de baccatine III par des composés comprenant un cycle oxazolidine. Les composés et procédés selon l'invention sont en particulier mis en oeuvre pour la préparation du tesetaxel. Les taxanes sont une classe très utilisée d'agents chimio thérapeutiques. Cette classe comprend notamment le taxol et le taxotère. Le principal mécanisme d'action de la classe des taxanes est l'inhibition de la fonction des microtubes, essentiels pour la division cellulaire, et les taxanes bloquent la division normale des cellules. Ils sont également supposés être radio sensibilisants. Le brevet EP 1221 445 décrit des dérivés du taxol répondant à la formule ci dessous, qui présentent une efficacité antitumorale significative, en particulier lors d'une administration par voie orale. The present invention relates to novel compounds used in the preparation of taxol derivatives, and to processes which utilize these compounds to produce taxol derivatives by esterification of derivatives of taxol. baccatin III by compounds comprising an oxazolidine ring. The compounds and processes according to the invention are in particular used for the preparation of tesetaxel. Taxanes are a widely used class of chemotherapeutic agents. This class includes taxol and taxotere. The main mechanism of action of the taxane class is the inhibition of the function of microtubes, essential for cell division, and taxanes block the normal division of cells. They are also supposed to be radio sensitizers. EP 1221,445 discloses taxol derivatives corresponding to the formula below, which have a significant anti-tumor efficacy, particularly when administered orally.
R représentant un groupe diméthylamino ou un groupe morpholino, R' représentant un atome d'halogène, ou un groupe alcoxy ayant de 1 à 6 atomes de carbone.30 Le brevet EP 1221 445 décrit des procédés de préparation de ces mêmes composés à partir de dérivés de baccatine III, comprenant les étapes de condensation desdits dérivés avec un dérivé de E3-lactame, et oxydation de la fonction oléfine terminale présente sur le dérivé de baccatine III par un agent oxydant tel que le tetra oxyde d'osmium, en présence de N-methylmorpholine-Noxide, suivi d'un clivage oxydatif utilisant le per iodate de sodium et d'une amination réductrice par une amine de formule RH, où R représente un groupe diméthylamino ou un groupe morpholino, en présence d'un borohydrure. R representing a dimethylamino group or a morpholino group, R 'representing a halogen atom, or an alkoxy group having from 1 to 6 carbon atoms. Patent EP 1221 445 describes processes for preparing these same compounds from baccatin III derivatives, comprising the steps of condensation of said derivatives with an E3-lactam derivative, and oxidation of the terminal olefin function present on the baccatin III derivative by an oxidizing agent such as osmium tetra oxide, in the presence of N-methylmorpholine-Noxide, followed by oxidative cleavage using sodium per iodate and reductive amination with an amine of formula RH, where R represents a dimethylamino group or a morpholino group, in the presence of a borohydride.
II est toutefois difficile d'étendre cette méthode à l'échelle industrielle en raison de l'utilisation de tetra oxyde d'osmium très toxique. Ainsi, le brevet EP1741716 divulgue un procédé de préparation de ces mêmes composés, où l'oxydation de la fonction oléfine terminale présente sur le dérivé de baccatine III est réalisée à l'aide d'un permanganate de métal alkalin, par exemple le potassium. Toutefois, les intermédiaires décrits présentent une toxcicité importante. Les brevets EP0663907 et FR2698363 décrivent des intermédiaires comportant un cycle oxazolidine dans la synthèse du docetaxel. Toutefois, l'utilisation de ces intermédiaires n'est pas décrite pour la synthèse des dérivés de taxane répondant à la formule ci dessus, qui comportent un acétal en position 9-10, alors que le docetaxel possède un groupement carbonyl en position 9 et un groupement alcoxy en position 10. Il existe donc un besoin pour des procédés de préparation de dérivés de taxane 25 tels que décrits ci-dessus, et par exemple le tesetaxel, utilisant des intermédiaires et réactifs moins toxiques, de façon à pouvoir être mis en oeuvre à l'échelle industrielle. 30 Description de l'invention La présente utilisation a pour objet des composés de formule (IV) ci-dessous : (R3)n (IV) MeO HO (R3)m OÙ R2 représente un atome d'halogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical alcoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical aryle ayant de 6 à 10 atomes de carbone, ou un radical aryloxy contenant de 6 à 10 atomes de carbone, ou un radical amino, ou un radical alkylamino ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ou dialkylamino dont chaque partie alkyle contient de 1 à 4 atomes de carbone, ou acylamino dont la partie acyle contient de 1 à 5 atomes de carbone, alcoxycarbonylamino contenant de 1 à 5 atomes de carbone, ou un radical acyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, arylcarbonyle dont la partie aryle contient de 6 à 10 atomes de carbone, cyano, nitro, hydroxy, carboxy, carbamoyle, alkylcarbamoyle dont la partie alkyle contient de 1 à 4 atomes de carbone, dialkylcarbamoyle dont chaque partie alkyle contient de 1 à 4 atomes de carbone, ou alcoxycarbonyle dont la partie alcoxy contient de 1 à 5 atomes de carbone, où n est un nombre entier entre 0 et 4, et lorsque n est supérieur ou égal à 2, deux ou plusieurs R2 peuvent être identiques ou différents, où R3 représente un groupement électrodonneur choisi parmi les radicaux alkyles contenant de 1 à 4 atomes de carbone, les radicaux alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone, les radicaux dialkylamino dont chaque partie alkyle contient de 1 à 4 atomes de carbone, où m est un nombre entier entre 0 et 4, et lorsque m est supérieur ou égal à 2, deux ou plusieurs R3 peuvent être identiques ou différents. Préférentiellement, dans les composés de formule (IV) selon l'invention, n est non nul et au moins un radical R2 est un atome d'halogène, préférentiellement le fluor ou le chlore, préférentiellement le fluor Selon un mode de réalisation, dans les composés de formule (IV) selon l'invention, m est non nul et au moins un radical R3 est un radical alcoxy 10 contenant de 1 à 4 atomes de carbones, préférentiellement un radical méthoxy. Selon un autre mode particulièrement préféré, m=0, n=1 et R2 est un atome de fluor situé en position 3 du cycle pyridine. Le composé (IV) selon l'invention répond alors à la formule (IV) bis ci dessous : 15 20 (IV) bis Les composés de formule (IV) permettent de préparer des composés de formule (I) - 25 30 /21 (I) où R1 représente un groupe amino, ou un groupe alkylamino où le groupe alkyle contient de 1 à 4 atomes de carbone, ou un groupe dialkylamino où les groupes alkyles comprennent de 1 à 4 atomes de carbone, ou un groupe cycloalkylamino où le groupe cycloalkyle comporte de 4 à 10 atomes de carbone , ou un groupe de formule (V), -N X (V) où l'hétérocycle azoté est un cycle saturé qui comprend 5 ou 6 atomes, et où X 10 représente un atome d'oxygène, un atome de soufre, CH2, CH-Y, NH, N-Y, où Y est un groupement alkyl comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, et ou n et R2 ont la même signification que ci-dessus. En particulier, lorsque m=0, n=1 et R2 est un atome de fluor situé en position 3 15 du cycle pyridine, le composé (IV) bis permet de préparer le tesetaxel, composé de formule (I)a ci-dessous dérivée de la formule (I), où R1 est un groupe diméthylamino : 20 °\ (I)a N)1- F OH 25 Les composés (IV) selon l'invention, où le cycle oxazolidine n'est pas ouvert, présentent une toxcicité moindre que les intermédiaires déjà décrits pour la préparation des composés de formule (I), en particulier le tesetaxel. 30 La présente invention a également pour objet un procédé de préparation de composés de formule (IV) tels que décrits ci-dessus, par estérification de la fonction hydroxyle en 13 d'un composé de formule (II) tel que décrit ci-dessous, par un acide carboxylique comprenant un motif oxazolidine de formule (III) où R2 et R3 ont la même signification que précédemment exposé, ledit acide pouvant éventuellement se trouver sous forme d'anhydride ou d'halogénure, pour former un composé de formule (IV). La présente invention a donc pour objet un procédé de préparation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 4 comprenant, une étape (a) d'estérification d'un composé de formule (II) ci après, 15 HO. par un acide de formule (III), éventuellement sous forme d'anhydride ou d'anhydride mixte : 20 OMe pour former le composé de formule (IV) : 25 30 (IV) où n, m, R2 et R3 sont tels que définis plus haut. However, it is difficult to extend this method on an industrial scale because of the use of highly toxic osmium tetra oxide. Thus, EP1741716 discloses a process for the preparation of these same compounds, wherein the oxidation of the olefin terminal function present on the baccatin III derivative is carried out using an alkali metal permanganate, for example potassium. However, the intermediates described exhibit significant toxicity. Patents EP0663907 and FR2698363 describe intermediates comprising an oxazolidine ring in the synthesis of docetaxel. However, the use of these intermediates is not described for the synthesis of the taxane derivatives corresponding to the above formula, which comprise an acetal at position 9-10, while docetaxel has a carbonyl group in position 9 and a Thus there is a need for processes for the preparation of taxane derivatives as described above, and for example, tesetaxel, using less toxic intermediates and reagents, so as to be able to be used. on an industrial scale. DESCRIPTION OF THE INVENTION The subject of the present invention is compounds of formula (IV) below: (R 3) n (IV) MeO HO (R 3) m R 2 represents a halogen atom or an alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms, or an alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms, or an aryl radical having 6 to 10 carbon atoms, or an aryloxy radical containing 6 to 10 carbon atoms, or an amino radical , or an alkylamino radical having 1 to 4 carbon atoms, or dialkylamino wherein each alkyl portion contains 1 to 4 carbon atoms, or acylamino whose acyl portion contains 1 to 5 carbon atoms, alkoxycarbonylamino containing 1 to 5 carbon atoms, or an acyl radical containing from 1 to 5 carbon atoms, arylcarbonyl wherein the aryl portion contains from 6 to 10 carbon atoms, cyano, nitro, hydroxy, carboxy, carbamoyl, alkylcarbamoyl, the alkyl portion of which contains from 1 to 4 carbon atoms, dialkylcarbamoyl of which each alkyl part contains 1 to 4 carbon atoms, or alkoxycarbonyl, the alkoxy portion of which contains 1 to 5 carbon atoms, where n is an integer between 0 and 4, and when n is greater than or equal to 2, two or more R2 may be identical or different, where R3 represents an electron-donor group chosen from alkyl radicals containing from 1 to 4 carbon atoms, alkoxy radicals containing from 1 to 4 carbon atoms, dialkylamino radicals of which each alkyl part contains from 1 to 4 atoms of carbon, where m is an integer between 0 and 4, and when m is greater than or equal to 2, two or more R3 may be the same or different. Preferably, in the compounds of formula (IV) according to the invention, n is non-zero and at least one radical R 2 is a halogen atom, preferably fluorine or chlorine, preferably fluorine. According to one embodiment, in the compounds of formula (IV) according to the invention, m is non-zero and at least one radical R 3 is an alkoxy radical containing from 1 to 4 carbon atoms, preferentially a methoxy radical. According to another particularly preferred embodiment, m = 0, n = 1 and R2 is a fluorine atom at the 3-position of the pyridine ring. The compound (IV) according to the invention then corresponds to the formula (IV) bis below: (IV) bis The compounds of formula (IV) make it possible to prepare compounds of formula (I) - 25 30/21 ( I) wherein R 1 represents an amino group, or an alkylamino group where the alkyl group contains 1 to 4 carbon atoms, or a dialkylamino group where the alkyl groups comprise from 1 to 4 carbon atoms, or a cycloalkylamino group where the group cycloalkyl has from 4 to 10 carbon atoms, or a group of formula (V), -NX (V) wherein the nitrogenous heterocycle is a saturated ring which comprises 5 or 6 atoms, and wherein X 10 represents an oxygen atom , a sulfur atom, CH2, CH-Y, NH, NY, where Y is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and or n and R2 have the same meaning as above. In particular, when m = 0, n = 1 and R2 is a fluorine atom at the 3-position of the pyridine ring, the compound (IV) bis makes it possible to prepare tesetaxel, a compound of formula (I) a below derived of the formula (I), wherein R 1 is a dimethylamino group: The compounds (IV) according to the invention, wherein the oxazolidine ring is not open, exhibit a less toxicity than the intermediates already described for the preparation of the compounds of formula (I), in particular tesetaxel. The present invention also relates to a process for the preparation of compounds of formula (IV) as described above, by esterification of the hydroxyl function at 13 of a compound of formula (II) as described below, by a carboxylic acid comprising an oxazolidine unit of formula (III) wherein R2 and R3 have the same meaning as previously stated, said acid possibly being in the form of anhydride or halide, to form a compound of formula (IV) . The present invention therefore relates to a process for preparing a compound according to one of claims 1 to 4 comprising, a step (a) of esterification of a compound of formula (II) below, HO. by an acid of formula (III), optionally in the form of anhydride or mixed anhydride: OMe to form the compound of formula (IV): (IV) wherein n, m, R2 and R3 are as defined upper.
Préférentiellement, dans ledit procédé selon l'invention, n est non nul et au moins un radical R2 est un atome d'halogène, préférentiellement le fluor ou le chlore, préférentiellement le fluor Selon un mode de réalisation, m est non nul et au moins un radical R3 est un radical alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbones, préférentiellement un radical méthoxy. Preferably, in said process according to the invention, n is non-zero and at least one radical R2 is a halogen atom, preferably fluorine or chlorine, preferentially fluorine. According to one embodiment, m is non-zero and at least a radical R3 is an alkoxy radical containing from 1 to 4 carbon atoms, preferentially a methoxy radical.
Selon un mode préféré, m=0, n=1 et R2 est un atome de fluor situé en position 3 du cycle pyridine. L'estérification peut se faire en présence d'un agent de condensation tel qu'un carbodiimide, comme le dicyclohexylcarbodiimide, ou un carbonate réactif, comme le dipyridil-2-carbonate et d'un catalyseur d'estérification tel qu'une aminopyridine comme la dimethylamino-4-pyridine ou la pyrrolidino-4-pyridine, en opérant dans un solvant organique choisi parmi les ethers tels que le tetrahydrofurane, l'éther diisopropylique, le méthyl t.butylether, ou le dioxanne, les cétones telles que la methylisobutylcétone, les esters tels que l'acétate d'éthyle, l'acétate d'isopropyle, ou l'acétate de n.butyle, les nitriles tels que l'acétonitrile, les hydrocarbures aliphatiques tels que le pentane, l'hexane, ou l'heptane, les hydrocarbures aliphatiques halogénés tels que le dichlorométhane, ou le dichloro 1-2 éthane, ou les hydrocarbures aromatiques tels que le benzène, le toluène, les xylènes, l'éthylbenzène, l'isopropylbenzène ou le chlorobenzène, 25 par exemple à une température comprise entre -10 et 90°C. Il est avantageux d'utiliser l'acétate d'éthyle à une température d'environ 0°C. On préférera, comme agent de couplage, un carbodiimide, en particulier le NN' dicyclohexylcarbodiimide. On préférera, comme catalyseur d'estérification, la dimethylamino-4-pyridine. In a preferred embodiment, m = 0, n = 1 and R2 is a fluorine atom at the 3-position of the pyridine ring. The esterification can be carried out in the presence of a condensing agent such as a carbodiimide, such as dicyclohexylcarbodiimide, or a reactive carbonate, such as dipyridil-2-carbonate and an esterification catalyst such as aminopyridine as dimethylamino-4-pyridine or pyrrolidino-4-pyridine, operating in an organic solvent selected from ethers such as tetrahydrofuran, diisopropyl ether, methyl t.butylether, or dioxane, ketones such as methylisobutylketone esters such as ethyl acetate, isopropyl acetate, or n-butyl acetate, nitriles such as acetonitrile, aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane, or heptane, halogenated aliphatic hydrocarbons such as dichloromethane, or dichloro-1-2 ethane, or aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylenes, ethylbenzene, isopropylbenzene or chlorobenzene, e.g. a time between -10 and 90 ° C. It is advantageous to use ethyl acetate at a temperature of about 0 ° C. As a coupling agent, a carbodiimide, especially NN 'dicyclohexylcarbodiimide, will be preferred. As the esterification catalyst, dimethylamino-4-pyridine will be preferred.
L'estérification peut aussi être réalisée dans des conditions analogues en utilisant l'acide de formule (III) sous forme d'anhydride, d'anhydride mixte ou d'halogénure de formule (III)a, 10 OMe Où X1 représente un atome d'halogène ou un radical acyloxy (alkoxycarbonyl), ou aroyloxy (aryloxycarbonyl), éventuellement préparé in situ. 15 Un mode préféré de ce procédé selon l'invention, où m=0, n=1, et R2 est un atome de fluor situé en position 3 du cycle pyridine, est illustré dans le schéma 1 ci après. Ce mode préféré constitue une étape dans un procédé de préparation du tesetaxel selon l'invention. 20 OMe 0 0 DCC, DMAP, EtOAc Me0 25 (IV) bis Schéma 1 Dans le schéma ci-dessus et les suivants, Ac représente un groupe acétyle, Bz un groupe benzoyle, Boc un groupe t-butoxycarbonyle, Me un groupe méthyle, 30 DCC le dicyclohexylcarbodiimide, DMAP la dimethylamino-4-pyridine, EtOac l'acétate d'éthyle. The esterification may also be carried out under analogous conditions by using the acid of formula (III) in the form of anhydride, mixed anhydride or halide of formula (III) a, where X 1 represents a hydrogen atom. halogen or an acyloxy (alkoxycarbonyl) or aroyloxy (aryloxycarbonyl) radical, optionally prepared in situ. A preferred embodiment of this process according to the invention, wherein m = 0, n = 1, and R2 is a fluorine atom at the 3-position of the pyridine ring, is illustrated in Scheme 1 below. This preferred mode constitutes a step in a process for preparing tesetaxel according to the invention. In the above scheme and in the following, Ac represents an acetyl group, a benzoyl group, a Boc group, a t-butoxycarbonyl group, a methyl group, DCC dicyclohexylcarbodiimide, DMAP dimethylamino-4-pyridine, EtOAc ethyl acetate.
Les composés de formule (II) peuvent être obtenus à partir de baccatine III ou de 10 désacétyl baccatine III par des techniques connues, par exemple selon le schéma 2 ci-dessous par les étapes de : 1) traitement de la baccatine III par l'anhydride trifluorométhane sulfonique pour former un triflate en position 7, puis traitement par une base provoquant la rupture de la liaison C-0, 2) réduction de la double liaison en 6-7 en présence de formiate d'ammonium, sur catalyseur Pd/C, 3) hydrolyse de la fonction ester en 10, par exemple en présence de peroxyde d'hydrogène et de bicarbonate de sodium, pour former la 10- desacetyl baccatine III, 4) réduction asymétrique de la cétone en 9 par complexe tetrahydrofurane borane, 5) traitement du composé ainsi obtenu par l'acroléine diméthyl acétal pour former le composé de formule (II) en présence de bis (cyclopentanedienyl) dichlorure de Titane, dans le dichnlorométhane. Base 0, O HO" 1) Tf20 O O 3) H202 NaHCO2 O O HO O 2) HCO,NH, Pd/C HOC. HO" 5) 0\ /0 1 4) BH3-THF -/"- HO OH tee 0 HO ' 0 Baccatine III Schéma 2 L'acide carboxylique de formule (III) comprenant un motif oxazolidine peut être obtenu par exemple en adaptant la méthode décrite dans la demande FR 2698363, page 8 ligne 17 à page 13 ligne 10, c'est-à-dire en remplaçant les composés décrits dans ladite demande par des composés analogues, où le radical Het est remplacé par un radical pyridinil substitué de formule (IX) : /--(R2)n / N (IX) où n et R2 sont tels que définis précédemment. On peut obtenir cet acide carboxylique de formule (III) en adaptant la méthode décrite dans la demande W094/12482, c'est à dire en effectuant, dans les mêmes conditions que celles décrites dans ladite demande, la cyclisation d'un 15 composé de formule (X) : 20 (R2)n (X) (R3)m OMe 25 où n, m, R2 et R3 sont tels que définis précédemment et X représente un reste *N d'une base organique optiquement active tel qu'un reste L(+)-2,10- camphorsultame ou un reste -OR" dans lequel R" représente un radical alkyle comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement substitué par un radical phényle, suivi de l'hydrolyse et de la saponification du produit ainsi 30 obtenu. The compounds of formula (II) can be obtained from baccatin III or deacetylbaccatin III by known techniques, for example according to scheme 2 below by the steps of: 1) treatment of baccatin III by trifluoromethanesulfonic anhydride to form a triflate at the 7-position, then treatment with a base causing the breaking of the C-0 bond, 2) reduction of the 6-7 double bond in the presence of ammonium formate, on Pd / C catalyst 3) hydrolysis of the ester function at 10, for example in the presence of hydrogen peroxide and sodium bicarbonate, to form 10-desacetylbaccatin III, 4) asymmetric reduction of the ketone at 9 by tetrahydrofuran borane complex, treatment of the compound thus obtained with acrolein dimethyl acetal to form the compound of formula (II) in the presence of bis (cyclopentanedienyl) dichloride of titanium, in dichloromethane. Base O, O HO "1) Tf 2 OO 3) H 2 O 2 NaHCO 2 OO HO O 2) HCO, NH, Pd / C HOC. HO" 5) 0 \ / 0 1 4) BH 3 -THF - / "- HO OH 0 The carboxylic acid of formula (III) comprising an oxazolidine unit can be obtained for example by adapting the method described in application FR 2698363, page 8 line 17 to page 13 line 10, that is, that is to say, by replacing the compounds described in said application by analogous compounds, where the Het radical is replaced by a substituted pyridinyl radical of formula (IX): n (N) where n and R2 are As defined above, this carboxylic acid of formula (III) can be obtained by adapting the method described in application WO94 / 12482, that is to say by carrying out, under the same conditions as those described in said application, the cyclization of a compound of formula (X): wherein n, m, R2 and R3 are as previously defined and X represents a residue * N of an organic base opt ically active such as a residue L (+) - 2,10-camphorsultam or a residue -OR "in which R" represents an alkyl radical comprising from 1 to 4 carbon atoms, optionally substituted by a phenyl radical, followed by hydrolysis and saponification of the product thus obtained.
Les composés de formule (III) peuvent être préparés à partir de pyridines substituées, par un procédé tel que décrit dans le schéma 3 ci-après, où n, m, R2 et R3 sont tels que définis précédemment, et comprenant une étape d'addition d'un benzyldimethylacetal éventuellement substitué sur une B-pyridinil isosérine, en présence de paratoluène sulfonate de pyridinium, suivi de l'hydrolyse et de la saponification du produit ainsi obtenu. La présente invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule (III) par addition d'un benzyl dialkylacétal de formule (XI) ci 10 après, R40 R40 OMe (R3)m (XI) 15 où m et R3 sont tels que définis précédemment, et R4 est un radical alkyle comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, préférentiellement un méthyle, sur une pyridinil-isosérine de formule (XII), 20 (R2)n 25 où n et R2 sont tels que définis précédemment, et R5 est un radical alkyle comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, préférentiellement un méthyle, suivie de l'hydrolyse et de la saponification du composé ainsi obtenu. Préférentiellement, dans ledit procédé selon l'invention, n est non nul et au 30 moins un radical R2 est un atome d'halogène, préférentiellement le fluor ou le chlore, préférentiellement le fluor. The compounds of formula (III) may be prepared from substituted pyridines, by a process as described in scheme 3 below, where n, m, R2 and R3 are as defined above, and comprising a step of addition of an optionally substituted benzyldimethylacetal on a B-pyridinil isoserine, in the presence of pyridinium paratoluene sulfonate, followed by the hydrolysis and saponification of the product thus obtained. The present invention also relates to a process for the preparation of the compounds of formula (III) by the addition of a benzyl dialkyl acetal of formula (XI) below, R 40 R 40 OMe (R 3) m (XI) 15 where m and R 3 are as defined above, and R4 is an alkyl radical comprising 1 to 4 carbon atoms, preferably a methyl, on a pyridinylisoserine of formula (XII), wherein R2 and n are as defined previously and R5 is an alkyl radical comprising 1 to 4 carbon atoms, preferably a methyl, followed by hydrolysis and saponification of the compound thus obtained. Preferably, in said process according to the invention, n is non-zero and at least one radical R 2 is a halogen atom, preferably fluorine or chlorine, preferably fluorine.
Selon un mode de réalisation, m est non nul et au moins un radical R3 est un radical alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbones, préférentiellement un radical méthoxy. According to one embodiment, m is non-zero and at least one radical R 3 is an alkoxy radical containing from 1 to 4 carbon atoms, preferentially a methoxy radical.
Selon un mode préféré, m=0, n=1 et R2 est un atome de fluor situé en position 3 du cycle pyridine. Préférentiellement, dans ce procédé selon l'invention, l'addition se fait en présence de paratoluène sulfonate de pyridinium, dans un solvant organique, préférentiellement le toluène. 20 25 1) \ `-N /-^ 0 \--/ AcO toluène 2) yi Ac0,' s, J -r-i; 0 ?---Ph (R2)n (R2) , H2N Toluène N CHO (R2)n o NHBoc r CO2Me OH Pd(OH)2/C , Boc2O, Me0H, H2, réduction puis protection par Boc2O 20 (R2)n (R2)n (R2)n Ph---iNH NCO2Me OH 11. NaOH/MeOH HCI/MeOH 1. OMe OMe OMe (R3)m PPTS, toluène CO2Me Boo' ^,,C) (R3)m ,CO2H Boo' ^C) (R3)m OMe NaOH Me0H/H20 25 OMe Schéma 3 La présente invention a également pour objet des composés de formule (III), éventuellement sous forme d'anhydride ou d'anhydride mixte : OMe Où n, m, R2 et R3 sont tels que définis plus haut. Selon un mode préféré, le composé de formule répond à la formule (III) bis ci dessous, éventuellement sous forme d'anhydride ou d'anhydride mixte : (Hl) bis OMe La présente invention a également pour objet des procédés utilisant les composés de formule (IV) décrits ci-dessus pour la préparation de dérivés du taxane de formule (I) comprenant les étapes d' : - ouverture du cycle oxazolidine présent dans le composé (IV) en milieu acide, - oxydation de l'oléfine terminale présente dans le composé (IV) en diol par un permanganate de métal alcalin, suivi d'un clivage oxydant par le periodate de sodium pour former l'aldéhyde correspondant, suivi d'une réaction d'amination réductrice avec une amine de formule R1H, où R1 est tel que définit plus haut, ou optionnellement d'un de ses sels, préférentiellement son chlorhydrate en présence d'acétate de sodium, et avec un réducteur de type borohydrure, par exemple choisi parmi le triacetoxy borohydrure de sodium ou le cyanoborohydrure de sodium. In a preferred embodiment, m = 0, n = 1 and R2 is a fluorine atom at the 3-position of the pyridine ring. Preferably, in this process according to the invention, the addition is carried out in the presence of pyridinium paratoluene sulphonate, in an organic solvent, preferably toluene. 1) ## STR1 ## wherein 2 is toluene; ## STR2 ## ## STR2 ## ## STR4 ## ## STR2 ## ## STR1 ## ## STR1 ## ## STR4 ## ## STR4 ## then reduction and protection with Boc 2 O (R 2) n (R 2) n (R 2) n Ph-OH NCO 2 MeOH 11. NaOH / MeOH HCl / MeOH 1. OMe OMe OMe (R 3) m PtTS, toluene CO2Me Boo '^ ,, C) (R3) m, CO2H Boo The present invention also relates to compounds of formula (III), optionally in the form of anhydride or mixed anhydride: ## EQU1 ## where n, m, R2 and R3 are as defined above. According to a preferred embodiment, the compound of formula corresponds to the formula (III) bis below, optionally in the form of anhydride or mixed anhydride: (II) bis OMe The subject of the present invention is also processes using the compounds of formula (IV) described above for the preparation of derivatives of the taxane of formula (I) comprising the steps of: - opening of the oxazolidine ring present in the compound (IV) in an acidic medium, - oxidation of the terminal olefin present in the compound (IV) diol with an alkali metal permanganate, followed by oxidative cleavage with sodium periodate to form the corresponding aldehyde, followed by a reductive amination reaction with an amine of formula R1H, wherein R1 is as defined above, or optionally of one of its salts, preferably its hydrochloride in the presence of sodium acetate, and with a borohydride reducing agent, for example selected from sodium triacetoxy borohydride or sodium cyanoborohydride.
Ces étapes peuvent avoir lieu dans un ordre quelconque. En d'autres termes, l'ouverture du cycle oxazolidine peut avoir lieu directement sur le composé (IV), ou bien après transformation de l'oléfine terminale du composé (IV) en diol puis en aldéhyde, suivi de la réaction avec l'amine. These steps can take place in any order. In other words, the opening of the oxazolidine ring can take place directly on the compound (IV), or after conversion of the terminal olefin of the compound (IV) to a diol and then to an aldehyde, followed by the reaction with the amine.
De façon surprenante, l'acétal présent en position 9-10 du composé (I) est conservé lors de l'ouverture en milieu acide du cycle oxazolidine. On peut ouvrir le cycle oxazolidine en milieu acide sans désacétyler en 9-10. Suivant un mode de réalisation préféré, le produit de formule (IV) est directement soumis à une oxydation par un permanganate de métal alcalin pour former un composé de formule (VI). De façon surprenante, le cycle oxazolidine est conservé lors de l'action de ces agents oxydants forts, ce qui permet d'éviter trop en amont dans le procédé la formation d'intermédiaires toxiques. Les synthèses connues de taxanes utilisant ce type d'intermédiaires avec cycle oxazolidine, telles que celles décrites dans le brevet EP0663907 procèdent à une ouverture du cycle oxazolidine avant action des agents oxydants. Suivant ce mode préféré, le produit de formule (VI) est ensuite soumis à un clivage oxydant par le periodate pour former un aldéhyde de formule (VII), suivi d'une réaction d'amination réductrice avec une amine de formule R1H, où R1 est tel que défini ci-dessus, ou optionnellement d'un de ses sels, préférentiellement de son chlorhydrate en présence d'acétate de sodium, et avec un réducteur de type borohydrure, par exemple choisi parmi le sodium triacetoxy borohydride ou le sodium cyanoborohydride, pour former le composé de formule (VIII). Là encore, de façon surprenante, le motif oxazolidine est conservé lors du traitement par le periodate. Surprisingly, the acetal present in the 9-10 position of the compound (I) is preserved during the opening in an acid medium of the oxazolidine ring. The oxazolidine ring can be opened in acidic medium without deacetylating at 9-10. According to a preferred embodiment, the product of formula (IV) is directly subjected to oxidation with an alkali metal permanganate to form a compound of formula (VI). Surprisingly, the oxazolidine ring is preserved during the action of these strong oxidizing agents, which makes it possible to avoid too much upstream in the process the formation of toxic intermediates. The known syntheses of taxanes using this type of intermediates with oxazolidine ring, such as those described in patent EP0663907 proceed to an opening of the oxazolidine ring before the action of the oxidizing agents. According to this preferred mode, the product of formula (VI) is then subjected to periodate oxidative cleavage to form an aldehyde of formula (VII), followed by a reductive amination reaction with an amine of formula R1H, where R1 is as defined above, or optionally of one of its salts, preferably its hydrochloride in the presence of sodium acetate, and with a borohydride reducing agent, for example selected from sodium triacetoxy borohydride or sodium cyanoborohydride, to form the compound of formula (VIII). Again, surprisingly, the oxazolidine unit is retained during periodate treatment.
Selon ce mode préféré, l'ouverture du cycle oxazolidine est effectuée dans l'étape finale de la préparation du composé de formule (I), en soumettant le produit de formule (VIII) à un traitement en milieu acide. Ainsi, selon ce mode préféré, le cycle oxazolidine est maintenu jusqu'à l'étape finale du procédé, ce qui minimise la formation d'intermédiaires toxiques. According to this preferred embodiment, the opening of the oxazolidine ring is carried out in the final step of the preparation of the compound of formula (I), by subjecting the product of formula (VIII) to an acidic treatment. Thus, according to this preferred mode, the oxazolidine ring is maintained until the final stage of the process, which minimizes the formation of toxic intermediates.
La présente invention a donc pour objet un procédé où l'étape (a) décrite ci dessus est suivie des étapes : (b) d'oxydation de l'oléfine terminale du composé (IV) par un permanganate de métal alcalin, en présence d'une base, dans au moins un solvant choisi parmi la pyridine aqueuse, le tetrahydrofurane aqueux et l'acétone aqueuse, pour donner un composé de formule (VI), MeO (VI) (c) de clivage oxydant du composé (VI) avec du periodate de sodium pour former un aldéhyde de formule (VII), MeO suivi d'une réaction d'amination réductrice dudit composé (VII) avec une amine de formule R1H, ou optionnellement d'un de ses sels, préférentiellement de son chlorhydrate en présence d'acétate de sodium, et avec un réducteur de type borohydrure, par exemple choisi parmi le sodium triacetoxy borohydride ou le sodium cyanoborohydride, pour former le composé (VIII), Me0 (d) d'ouverture, en milieu acide, du cycle oxazolidine du composé (VIII) pour former un composé de formule (I), 20 (R-2)n (I) où R1 représente un groupe amino, ou un groupe alkylamino où le groupe alkyle contient de 1 à 4 atomes de carbone, ou un groupe dialkylamino où les groupes 25 alkyles comprennent de 1 à 4 atomes de carbone, ou un groupe cycloalkylamino où le groupe cycloalkyle comporte de 4 à 10 atomes de carbone , ou un groupement de formule (V), 30 -N X (V) où l'hétérocycle azoté est un cycle saturé qui comprend 5 ou 6 atomes, et ou X représente un atome d'oxygène, un atome de soufre, CH2, CH-Y, NH, N-Y, où Y est un groupement alkyle comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, et où n, m, R2 et R3 sont soit tels que définis plus haut. The subject of the present invention is therefore a process in which step (a) described above is followed by the following steps: (b) oxidation of the terminal olefin of compound (IV) with an alkali metal permanganate, in the presence of a base, in at least one solvent selected from aqueous pyridine, aqueous tetrahydrofuran and aqueous acetone, to give a compound of formula (VI), MeO (VI) (c) oxidative cleavage of compound (VI) with sodium periodate to form an aldehyde of formula (VII), MeO followed by a reductive amination reaction of said compound (VII) with an amine of formula R1H, or optionally of one of its salts, preferably its hydrochloride; presence of sodium acetate, and with a borohydride reducing agent, for example selected from sodium triacetoxy borohydride or sodium cyanoborohydride, to form the compound (VIII), Me0 (d) of opening, in an acid medium, of the cycle oxazolidine of the compound (VIII) to form a compound of the formula (I R 1 represents an amino group, or an alkylamino group where the alkyl group contains from 1 to 4 carbon atoms, or a dialkylamino group where the alkyl groups comprise from 1 to 4 carbon atoms. carbon atoms, or a cycloalkylamino group wherein the cycloalkyl group has from 4 to 10 carbon atoms, or a group of formula (V), -NX (V) wherein the nitrogenous heterocycle is a saturated ring which comprises 5 or 6 atoms, and X represents an oxygen atom, a sulfur atom, CH2, CH-Y, NH, NY, where Y is an alkyl group comprising from 1 to 4 carbon atoms, and wherein n, m, R2 and R3 are as defined above.
Préférentiellement, dans ledit procédé selon l'invention, n est non nul et au moins un radical R2 est un atome d'halogène, préférentiellement le fluor ou le chlore, préférentiellement le fluor Selon un mode de réalisation, m est non nul et au moins un radical R3 est un radical alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbones, préférentiellement un radical méthoxy. Selon un mode préféré, m=0, n=1 et R2 est un atome de fluor situé en position 3 du cycle pyridine. Selon un mode préféré, R1 est un groupe diméthylamino ou un groupe morpholino, préférentiellement un groupe diméthylamino. Preferably, in said process according to the invention, n is non-zero and at least one radical R2 is a halogen atom, preferably fluorine or chlorine, preferentially fluorine. According to one embodiment, m is non-zero and at least a radical R3 is an alkoxy radical containing from 1 to 4 carbon atoms, preferentially a methoxy radical. In a preferred embodiment, m = 0, n = 1 and R2 is a fluorine atom at the 3-position of the pyridine ring. According to a preferred embodiment, R 1 is a dimethylamino group or a morpholino group, preferentially a dimethylamino group.
Selon un mode particulièrement préféré dudit procédé, n=1 et R2 est un atome de fluor en position 3 du cycle pyridine, m=0 et R1 est un groupe diméthylamino. Ce mode de réalisation préféré est illustré par le schéma 4 ci-dessous pour la préparation du tesetaxel. According to a particularly preferred embodiment of said process, n = 1 and R 2 is a fluorine atom at the 3-position of the pyridine ring, m = 0 and R 1 is a dimethylamino group. This preferred embodiment is illustrated by scheme 4 below for the preparation of tesetaxel.
Selon un mode de réalisation dudit procédé selon l'invention, dans l'étape (d), l'ouverture, en milieu acide, du cycle oxazolidine du composé (VIII), est effectuée au moyen d'un acide organique ou minéral, dans un solvant organique, préférentiellement à une température comprise entre -10°C et 60 °C. According to one embodiment of said process according to the invention, in step (d), the opening, in an acid medium, of the oxazolidine ring of the compound (VIII) is carried out using an organic or inorganic acid, in an organic solvent, preferably at a temperature between -10 ° C and 60 ° C.
Selon un mode préféré dudit procédé selon l'invention, l'acide est choisi parmi les acides chlorhydrique, sulfurique, acétique, méthanesulfonique, trifluorométhanesulfonique, et p-toluène sulfonique, utilisés seuls ou en mélange, et où le solvant organique est choisi parmi les alcools, les éthers, les esters, les hydrocarbures aliphatiques halogénés, les hydrocarbures aromatiques et les nitriles. Selon un mode particulièrement préféré dudit procédé selon l'invention, dans l'étape (d), l'ouverture, en milieu acide, du cycle oxazolidine du composé (VIII), est effectuée par l'acide chlorhydrique aqueux dans le méthanol. La présente invention a également pour objet les composés, de formule (VI), (VII) et (VIII), utilisés comme intermédiaires dans les procédés selon l'invention pour la préparation des composés de formule (I), et en particulier les composés de formule (VI) bis, (VII)bis et (VIII) bis, utilisés comme intermédiaires dans le procédés selon l'invention pour la préparation du tesetaxel de formule (I)a. Suivant un autre mode de réalisation de procédés selon l'invention, pour la préparation de composés de formule (I), l'étape d'ouverture du cycle oxazolidine sur le composé de formule (IV) précède les étapes successives d'oxydation par le permangante, suivi du clivage oxydant avec le periodate, suivi de la réaction avec une amine de formule R1H. According to a preferred embodiment of said process according to the invention, the acid is chosen from hydrochloric acid, sulfuric acid, acetic acid, methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid and p-toluene sulfonic acid, used alone or as a mixture, and in which the organic solvent is chosen from alcohols, ethers, esters, halogenated aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons and nitriles. According to a particularly preferred embodiment of said process according to the invention, in step (d), the opening, in acid medium, of the oxazolidine ring of the compound (VIII) is carried out with aqueous hydrochloric acid in methanol. The subject of the present invention is also the compounds of formula (VI), (VII) and (VIII) used as intermediates in the processes according to the invention for the preparation of the compounds of formula (I), and in particular the compounds of formula (VI) bis, (VII) bis and (VIII) bis, used as intermediates in the process according to the invention for the preparation of tesetaxel of formula (I) a. According to another embodiment of processes according to the invention, for the preparation of compounds of formula (I), the step of opening the oxazolidine ring on the compound of formula (IV) precedes the successive oxidation steps by the permangent, followed by oxidative cleavage with periodate, followed by reaction with an amine of formula R1H.
La présente invention a donc pour objet un procédé où l'étape (a) décrite ci dessus est suivie des étapes : (e) d'ouverture, en milieu acide, du cycle oxazolidine du composé (VI) pour former un composé de formule (IX), (R2)n (IX) (f) d'oxydation de l'oléfine terminale du composé (IX) par un permanganate de métal alcalin, en présence d'une base, dans au moins un solvant choisi parmi la pyridine aqueuse, le tetrahydrofurane aqueux et l'acétone aqueuse, pour donner un composé de formule (X), (Un (X) (g) de clivage oxydant du composé (X) avec du periodate de sodium pour former un aldéhyde de formule (XI), oÇ (XI) NH OLo. OH suivi d'une réaction d'amination réductrice dudit composé (XI) avec une amine de formule 1:211-1, ou optionnellement un de ses sels, préférentiellement son chlorhydrate en présence d'acétate de sodium, et avec un réducteur de type borohydrure, par exemple choisi parmi le triacetoxy borohydrure de sodium ou le cyanoborohydrure de sodium pour former le composé (I), R1 H2Ç 0\ NH O (R,)n 6H où R1 représente un groupe amino, ou un groupe alkylamino où le groupe alkyle contient de 1 à 4 atomes de carbone, ou un groupe dialkylamino où les groupes alkyles comprennent de 1 à 4 atomes de carbone, ou un groupe cycloalkylamino où le groupe cycloalkyle comporte de 4 à 10 atomes de carbone, ou un groupe de formule (V), -N X (V) où l'hétérocycle azoté est un cycle saturé qui comprend 5 ou 6 atomes, et ou X représente un atome d'oxygène, un atome de soufre, CH2, CH-Y, NH, N-Y, où Y est un groupement alkyle comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, où n, m, R2 et R3 sont tels que définis plus h (I)30 Schéma 4 O O 0 HO OBzube Me0 Me0 O ,.,- HO OBzuAc (VI)bis Na104 ACN/Pyridine O (IV)bis 1:1 HO OBzuAc (VIII)bis HCI aq. 10 Me() 15 Boc. NH O O OH F HO bezipAc Tesetaxel (1)a 20 (VII)bis 0 Me0 1) NHMe2.HCI, AcONa , EtOAc 2) NaBH(OAc)3 22 Boc. KM nO4 Boc, OH HO Exemples : Exemple 1 : Préparation de II HO OH HO. The subject of the present invention is therefore a process in which step (a) described above is followed by the following steps: (e) opening, in an acid medium, of the oxazolidine ring of compound (VI) to form a compound of formula ( IX), (R2) n (IX) (f) oxidation of the terminal olefin of the compound (IX) with an alkali metal permanganate, in the presence of a base, in at least one solvent selected from aqueous pyridine , aqueous tetrahydrofuran and aqueous acetone, to give a compound of formula (X), (A (X) (g) oxidative cleavage of compound (X) with sodium periodate to form an aldehyde of formula (XI) (OH) NH 4 OH followed by a reductive amination reaction of said compound (XI) with an amine of formula I: 211-1, or optionally one of its salts, preferably its hydrochloride in the presence of sodium, and with a borohydride reducing agent, for example selected from sodium triacetoxy borohydride or sodium cyanoborohydride for by the compound (I), wherein R1 represents an amino group, or an alkylamino group where the alkyl group contains from 1 to 4 carbon atoms, or a dialkylamino group where the groups alkyls contain 1 to 4 carbon atoms, or a cycloalkylamino group where the cycloalkyl group has 4 to 10 carbon atoms, or a group of formula (V), -NX (V) where the nitrogenous heterocycle is a saturated ring which comprises 5 or 6 atoms, and wherein X represents an oxygen atom, a sulfur atom, CH 2, CH-Y, NH, NY, where Y is an alkyl group comprising from 1 to 4 carbon atoms, where n, m, R 2 and R 3 are as defined further in accordance with the following formula: ## STR1 ## wherein: ## STR5 ## ) HCI aq. Me () Boc. ## STR13 ## KM nO 4 Boc, OH HO Examples: Example 1: Preparation of II HO OH HO.
Charger dans un keller de 100 ml, le diol, 20 volumes de dichloromethane , 5 équivalents d'acrolein dimethyl acetal et 0.09 équivalent de HCI /Dioxane 4M. Agiter à 25°C. Après 45min de contact, refroidir le milieu à 0-5°C puis ajouter 0.09 équivalent de triéthylamine. Ajouter ensuite 10 volumes d'une solution à 2% de NaHCO3. Décanter puis laver la phase organique par 10 volumes d'eau. Load in a 100 ml keller, the diol, 20 volumes of dichloromethane, 5 equivalents of acrolein dimethyl acetal and 0.09 equivalent of 4M HCl / dioxane. Stir at 25 ° C. After 45 minutes of contact, cool the medium to 0-5 ° C and then add 0.09 equivalents of triethylamine. Then add 10 volumes of a 2% solution of NaHCO3. Decant and wash the organic phase with 10 volumes of water.
Contre extraire les phases aqueuses par 10 volumes de dichloromethane. Les 2 phases organiques réunies sont concentrées à sec à 30°C sous pression réduite. Le produit est chromatographié sur colonne de gel de silice en utilisant un mélange : DCM/AcOEt (95/5 -> 80/20 en 30min). Les fractions de coeur sont rassemblées et concentrées à sec au rotavapor. 1.82g de produit contenant environ 85% de produit II sont isolés. Le produit est caractérisé par RMN 1H et analysé par H PLC. Exemple 2: Préparation de IV 0 0 ,co2H + B- 'O aie 0 , H OMe OMe H III IN/ Dans un keller de 50 ml charger 11, 1.2 équivalents de III et 100 volumes d'AcOEt. Refroidir le milieu à 0-5°C. Ajouter en une fois 1.5 équivalents de DCC et 0.4 équivalent de DMAP. Agiter 6h à 0-5°C. Si la conversion est incomplète, possibilité d'ajouter de la DMAP et du DCC. Le milieu est filtré sur gel de silice, éluer avec 5 fois 100 volumes d'AcOEt. Concentrer le filtrat au rotavapor à 30°C sous pression réduite puis stripper par 3 fois 100 volumes de DCM. Le produit est purifié sur gel de silice, éluant MCH/EtOAc gradient 90/10 - 40/60. 400mg de produit est isolé. Le produit est caractérisé par LC/MS. Against extracting the aqueous phases with 10 volumes of dichloromethane. The 2 combined organic phases are concentrated to dryness at 30 ° C. under reduced pressure. The product is chromatographed on a column of silica gel using a mixture: DCM / AcOEt (95/5 -> 80/20 in 30min). The core fractions are combined and concentrated to dryness in a rotavapor. 1.82 g of product containing about 85% of product II are isolated. The product is characterized by 1 H NMR and analyzed by H PLC. EXAMPLE 2 Preparation of IV 0 0, Co 2 H + B-O 0 0, H 0 OMe H III IN / In a 50 ml keller load 11, 1.2 equivalents of III and 100 volumes of AcOEt. Cool the medium to 0-5 ° C. Add at once 1.5 equivalents of DCC and 0.4 equivalents of DMAP. Stir 6 hours at 0-5 ° C. If the conversion is incomplete, the possibility of adding DMAP and DCC. The medium is filtered on silica gel, elute with 5 times 100 volumes of AcOEt. Concentrate the filtrate in a rotavapor at 30 ° C under reduced pressure and stripper with 3 times 100 volumes of DCM. The product is purified on silica gel, eluent MCH / EtOAc gradient 90/10 - 40/60. 400mg of product is isolated. The product is characterized by LC / MS.
Le composé III est préparé selon la méthode décrite dans le schéma 3 ci-dessus et caractérisé par RMN 1H. Dans un ballon de 100m1, charger IV, 15 volumes de pyridine et 2.5 volumes d'eau. Ajouter 1 équivalent de KMnO4. Agiter environ 4 à 5 H à température ambiante, filtrer sur acrodisc, laver par 2X 1m1 de pyridine puis pyridine /H20 1m1/ 0.5m1, recharger ensuite 0.35 équivalent de KMnO4. Filtrer sur acrodisc, 25 laver par 3X 1m1 de pyridine et recharger 0.35 équivalent de KMnO4. Ajouter 50 volumes d'AcOEt, 2.5 volumes de solution d'acide citrique 10% (qsp pH= 7), 10 volumes d'eau et 10 volumes de solution saturée en NaCI. Agiter 30min à température ambiante. Décanter puis reextraire avec10 volumes d'AcOEt. Les phases organiques réunies sont lavées avec 25 volumes de solution de NaCI 30 saturée et 0.5 volume de solution d'acide citrique 10% (qsp pH= 7). Laver enfin 20 IV VI Exemple 3 : Préparation de VI HO O 0 H6 OB20Ac Boc. Boc. MeO MeO par 25 volumes de solution de NaCI saturée et 25 volumes de solution aqueuse de NaHCO3 à 4%. Concentrer sous pression réduite au rotavapor à 30°C. On obtient 409.4mg de produit. Le produit est analysé par HPLC. Compound III is prepared according to the method described in scheme 3 above and characterized by 1 H NMR. In a 100m1 flask, load IV, 15 volumes of pyridine and 2.5 volumes of water. Add 1 equivalent of KMnO4. Stir approximately 4 to 5 hours at room temperature, filter on acrodisc, wash with 2X 1m1 of pyridine then pyridine / H20 1m1 / 0.5m1, then recharge 0.35 equivalent of KMnO4. Filter on acrodisc, wash with 3X 1m1 of pyridine and reload 0.35 equivalent of KMnO4. Add 50 volumes of AcOEt, 2.5 volumes of 10% citric acid solution (qsp pH = 7), 10 volumes of water and 10 volumes of saturated NaCl solution. Stir 30min at room temperature. Decant then re-extract with 10 volumes of AcOEt. The combined organic phases are washed with 25 volumes of saturated NaCl solution and 0.5 volume of 10% citric acid solution (qsp pH = 7). Finally wash IV IV VI Example 3: Preparation of VIOH O 0 H6 OB20Ac Boc. Boc. MeO MeO by 25 volumes of saturated NaCl solution and 25 volumes of 4% aqueous NaHCO 3 solution. Concentrate under reduced pressure in a rotavapor at 30 ° C. 409.4 mg of product is obtained. The product is analyzed by HPLC.
Exemple 4 : Préparation de VII OH MeO O MeO O VI VII Dans un ballon de 50m1, charger VI, 50 volumes ACN, 12.6 équivalents de pyridine et 188 équivalents d'eau. Ajouter 2 équivalents de NalO4 et maintenir le milieu à température ambiante durant 5h30min. Ajouter 0.5équivalent de NalO4. Maintenir le milieu à température ambiante durant1 à 3 H, puis ajouter 50 volumes d'AcOEt et 30 volumes de solution aqueuse de Na2S2O3 5H20 à 20%. Le milieu est agité à température ambiante. Décanter et laver la phase organique par 2 fois 10 volumes d'eau saturée en NaCI puis 10 volumes de solution de NaHCO3 à 5%. Les phases aqueuses sont contre extraites avec 50 volumes d'AcOEt. Concentrer les phases organiques réunies sans les porter à sec. Stripper avec 4 fois 25 volumes d'AcOEt sans porter à sec, le produit est engagé directement dans l'étape suivante. EXAMPLE 4 Preparation of VII OH MeO 0 MeO VI In a 50 ml flask, load VI, 50 volumes ACN, 12.6 equivalents of pyridine and 188 equivalents of water. Add 2 equivalents of NalO4 and maintain the medium at room temperature for 5h30min. Add 0.5 equivalent of NalO4. Maintain the medium at room temperature for 1 to 3 hours, then add 50 volumes of AcOEt and 30 volumes of 20% Na2S2O3 5H20 aqueous solution. The medium is stirred at room temperature. Decant and wash the organic phase with 2 times 10 volumes of saturated NaCl then 10 volumes of 5% NaHCO 3 solution. The aqueous phases are extracted against 50 volumes of AcOEt. Concentrate the combined organic phases without wearing them dry. Stripper with 4 times 25 volumes of AcOEt without wearing dry, the product is engaged directly in the next step.
Exemple 5 : Préparation de VIII Boc - , .. ...... .... - - H 0 HO OBz0Ac MeO MeO VII VIII Dans un keller de 10 ml, charger la solution de VII dans l'AcOEt. Refroidir le milieu à 10°C. Ajouter 1.5 équivalents d'AcONa et 1.5 équivalents de NHMe2- HCI. Agiter à 10°C puis ajouter 1.5 équivalents de NaBH(OAc)3. Le milieu est réchauffé à température ambiante. Maintenir à température ambiante durant environ 16 à 17H et ajouter 50 volumes d'AcOEt, 50 volumes de solution aqueuse de KHCO3 15% et 16 volumes de solution de NaCI saturée. Décanter puis séparer les deux phases. La phase organique est lavée avec 50 volumes d'eau et 16 volumes de solution aqueuse de NaCI saturée. Les phases aqueuses sont contre extraites avec 104 volumes d'AcOEt. Les phases organiques réunies sont concentrées à sec au rotavapor à 30°C. On obtient 310 mg de produit.100mg de produit brut sont chromatographiés sur colonne de gel de silice avec comme éluant DCM / Acetone / TEA (8 :2 :0.01). On obtient 60 mg de produit. Le produit est analysé par HPLC. Exemple 6 : Préparation du tesetaxel O Me0 0 H; HO 0 H HO OBz0Ac 0 ogz0Ac Boc, Boc, ...... .(F I 0- - N H -,, NO ....... VIII Dans un keller de 50m1, charger VIII et 100 volumes de Me0H. Ajouter 2.2 équivalents de solution aqueuse de HCI 1N. Agiter à température ambiante durant environ 1 à 2H. Ajouter 300 volumes d'AcOEt, 100 volumes de solution aqueuse de NaHCO3 2%. Agiter et laisser décanter. La phase organique est lavée deux fois avec 100 volumes d'eau désionisée. Les 2 phases aqueuses sont contre extraites avec 200 volumes d'AcOEt. Les phases organiques réunies sont concentrées à sec. On obtient 206mg de produit. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice avec comme éluant un mélange DCM/acétone (6/4). On obtient 64mg de tesetaxel. Le produit est 10 caractérisé par RMN 1H et analysé par HPLC. 15 20 25 Example 5: Preparation of VIII Boc -, ..... - - H 0 HO OBzOAc MeO MeO VII VIII In a 10 ml keller, load the VII solution into AcOEt. Cool the medium to 10 ° C. Add 1.5 equivalents of AcONa and 1.5 equivalents of NHMe2-HCI. Stir at 10 ° C. and then add 1.5 equivalents of NaBH (OAc) 3. The medium is warmed to room temperature. Maintain at room temperature for about 16 to 17 hours and add 50 volumes of AcOEt, 50 volumes of 15% aqueous KHCO3 solution and 16 volumes of saturated NaCl solution. Decant and separate the two phases. The organic phase is washed with 50 volumes of water and 16 volumes of saturated aqueous NaCl solution. The aqueous phases are extracted against 104 volumes of AcOEt. The combined organic phases are concentrated to dryness in a rotavapor at 30 ° C. 310 mg of product are obtained. 100 mg of crude product are chromatographed on a column of silica gel using DCM / Acetone / TEA (8: 2: 0.01) as eluent. 60 mg of product is obtained. The product is analyzed by HPLC. Example 6 Preparation of Tesetaxel O Me0 0 H; In a 50m1 keller, load VIII and 100 volumes of MeOH. Add 2.2 equivalents of 1N aqueous HCl solution, stir at room temperature for about 1 to 2 hours, add 300 volumes of AcOEt, 100 volumes of 2% aqueous solution of NaHCO3, stir and allow to settle, the organic phase is washed twice with 100 volumes of deionized water The two aqueous phases are extracted against 200 volumes of AcOEt The combined organic phases are concentrated to dryness to give 206 mg of product The product is purified by chromatography on silica gel with a DCM / acetone mixture (6/4) 64 mg of tesetaxel are obtained The product is characterized by 1 H NMR and analyzed by HPLC.
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