FR2978662A1 - ANTITUMOR COMBINATION COMPRISING OMBRABULIN AND CISPLATIN ASSOCIATED WITH RADIOTHERAPY - Google Patents
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Abstract
L'invention est relative à une combinaison pharmaceutique antitumorale comprenant l'ombrabuline ou AVE8062, pouvant être sous forme de base ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable et le cisplatine, pour son utilisation à titre d'agent antitumoral destiné à des patients également traités par radiothérapie, notamment souffrant de cancers et encore plus particulièrement atteints de tumeurs solides.The invention relates to an antitumor pharmaceutical combination comprising ombrabulin or AVE8062, which may be in base form or in the form of a pharmaceutically acceptable salt and cisplatin, for its use as an antitumor agent for patients also treated by radiotherapy, especially with cancer and even more particularly with solid tumors.
Description
COMBINAISON ANTITUMORALE COMPRENANT L'OMBRABULINE ET LE CISPLATINE, ASSOCIEE A LA RADIOTHERAPIE ANTITUMOR COMBINATION COMPRISING OMBRABULIN AND CISPLATIN ASSOCIATED WITH RADIOTHERAPY
La présente invention concerne une thérapie de combinaison pour le traitement du cancer, en particulier impliquant des tumeurs solides, mettant en oeuvre une co- administration d'ombrabuline, de cisplatine et de radiothérapie. The present invention relates to a combination therapy for the treatment of cancer, particularly involving solid tumors, using co-administration of ombrabulin, cisplatin and radiotherapy.
[Art antérieur] Des combinaisons incluant l'ombrabuline ou AVE8062 sont décrites dans les 1 0 documents de brevet ci-dessous : - WO 2007/077309 décrit la combinaison entre l'AVE8062 et le VEGF Trap (ou aflibercept), un agent empêchant l'angiogenèse tumorale. - WO 99/51246 décrit la combinaison de l'AVE8062 et de sels de platine. - WO 2004/037258 décrit la combinaison entre l'AVE8062 et divers agents 15 antitumoraux choisis parmi les taxanes dont le taxol et le taxotere, les agents alkylants tels que le cyclophosphamide, ou l'isosfamide, les antimétabolites comme le 5-FU ou la cytarabine, l'épidophyllotoxine, les antibiotiques dont la doxorubicine ainsi que les vinca alcaloïdes. - EP 1407784 décrit la combinaison de l'AVE8062 avec la dexamethasone. 20 - WO 2010/128259 décrit une combinaison antitumorale comprenant l'AVE8062 et le sorafenib. - WO 2009/103076 décrit une composition comprenant un agent détruisant les vaisseaux tumoraux (VDA) et une petite molécule inhibitrice des récepteurs de tyrosine kinase (RTK). 2 5 Par ailleurs, le document Katsuyoshi Hori et al. « Tumor blood flow interruption after radiotherapy strongly inhibits tumor regrowth », Japanese Cancer Association July 2008, décrit la combinaison de l'ombrabuline avec la radiothérapie, l'ombrabuline pouvant avantageusement être administrée après l'irradiation. 30 [Brève description de l'invention] L'invention concerne une thérapie de combinaison pour le traitement du cancer, en particulier impliquant des tumeurs solides. L'invention est plus particulièrement relative à une combinaison pharmaceutique comprenant l'ombrabuline ou AVE8062 sous forme de base ou sous forme de sel pharmaceutiquement acceptable et le cisplatine, pour son utilisation à titre d'agent antitumoral destiné à des patients également traités par radiothérapie, notamment souffrant de cancers et encore plus particulièrement atteints de tumeurs solides. L'administration d'ombrabuline, du cisplatine et de la radiothérapie peut être séparée, simultanée ou étalée dans le temps. [Prior Art] Combinations including ombrabulin or AVE8062 are described in the following patent documents: - WO 2007/077309 discloses the combination of AVE8062 and VEGF Trap (or aflibercept), a tumor angiogenesis. WO 99/51246 describes the combination of AVE8062 and platinum salts. WO 2004/037258 describes the combination between AVE8062 and various antitumor agents selected from taxanes including taxol and taxotere, alkylating agents such as cyclophosphamide, or isosfamide, antimetabolites such as 5-FU or cytarabine, epidophyllotoxin, antibiotics including doxorubicin and vinca alkaloids. EP 1407784 describes the combination of AVE8062 with dexamethasone. WO 2010/128259 discloses an antitumor combination comprising AVE8062 and sorafenib. WO 2009/103076 discloses a composition comprising a tumor vessel killing agent (VDA) and a small molecule tyrosine kinase receptor (RTK) inhibitor. In addition, the document Katsuyoshi Hori et al. "Tumor blood flow interruption after radiotherapy strongly inhibits tumor regrowth", Japanese Cancer Association July 2008, describes the combination of ombrabulin with radiotherapy, the ombrabulin can advantageously be administered after irradiation. The present invention relates to a combination therapy for the treatment of cancer, particularly involving solid tumors. The invention relates more particularly to a pharmaceutical combination comprising ombrabulin or AVE8062 in base form or in pharmaceutically acceptable salt form and cisplatin for its use as an antitumor agent for patients also treated with radiotherapy, especially suffering from cancers and even more particularly with solid tumors. The administration of ombrabulin, cisplatin and radiotherapy can be separated, simultaneous or spread over time.
L'invention est aussi relative à l'utilisation d'ombrabuline ou AVE8062 et du cisplatine pour la préparation d'une combinaison antitumorale destinée au traitement de patients également traités par radiothérapie, notamment des patients souffrant de cancers et encore plus particulièrement atteints de tumeurs solides. The invention also relates to the use of ombrabulin or AVE8062 and cisplatin for the preparation of an antitumor combination intended for the treatment of patients also treated by radiotherapy, in particular patients suffering from cancers and even more particularly suffering from solid tumors. .
Selon un autre aspect, la présente invention est relative à une combinaison pharmaceutique comprenant de l'ombrabuline ou AVE8062 sous forme de base ou sous forme de sel pharmaceutiquement acceptable et de cisplatine, pour une administration 2 0 séparée, étalée dans le temps ou simultanée, à des patients également traités par radiothérapie, notamment des patients souffrant de cancers et encore plus particulièrement atteints de tumeurs solides. La combinaison, qui signifie dans le cadre de la présente invention l'association d'ombrabuline ou AVE8062 sous forme de base ou sous forme de sel 2 5 pharmaceutiquement acceptable et de cisplatine, comprend une quantité efficace d'ombrabuline ou AVE8062 et une quantité efficace de cisplatine. La radiothérapie est également administrée à une dose efficace. In another aspect, the present invention relates to a pharmaceutical combination comprising ombrabulin or AVE8062 in base form or in pharmaceutically acceptable salt form and cisplatin for separate administration, spread over time or simultaneously, to patients also treated by radiotherapy, especially patients suffering from cancers and even more particularly suffering from solid tumors. Combination, which in the context of the present invention means the combination of ombrabulin or AVE8062 in base form or in the form of a pharmaceutically acceptable salt and cisplatin, comprises an effective amount of ombrabulin or AVE8062 and an effective amount of of cisplatin. Radiation therapy is also given at an effective dose.
[Description de l'invention] 3 0 Définitions - acide pharmaceutiquement acceptable : acide organique ou inorganique présentant une faible toxicité (voir «Pharmaceutical salts » J.Pharm.Sci. 1977, 66, 1-19) ; - quantité efficace : quantité d'un composé pharmaceutique produisant un effet sur la tumeur traitée ; - dose efficace : dose de radiothérapie produisant un effet sur la tumeur traitée ; - l'administration séparée, simultanée ou étalée dans le temps d'une association médicamenteuse signifie que les constituants élémentaires de l'association et dans le cas présent, y compris les radiations ionisantes, peuvent être administrés en même temps, en une fois chacun à des moments distincts, ou de manière répétée, ou encore à des moments différents, notamment durant des cycles. Les constituants élémentaires peuvent pour ce faire être formulés en mélanges, seulement s'ils sont administrés simultanément ou bien formulés séparément pour les autres schémas d'administration. [Description of the invention] Definitions - pharmaceutically acceptable acid: organic or inorganic acid with low toxicity (see "Pharmaceutical salts" J.Pharm.Sci., 1977, 66, 1-19); effective amount: amount of a pharmaceutical compound producing an effect on the treated tumor; - effective dose: dose of radiotherapy producing an effect on the treated tumor; - the separate, simultaneous or spread over time of a combination drug means that the elementary components of the combination and in this case, including ionizing radiation, may be administered at the same time, in distinct moments, or repeatedly, or at different times, especially during cycles. The elemental components can be formulated into mixtures, only if they are administered simultaneously or formulated separately for the other administration schemes.
Les inventeurs ont en effet constaté que l'administration triple d'ombrabuline, de cisplatine et de radiothérapie produit des effets antitumoraux améliorés par rapport à ceux obtenus par une monothérapie avec l'ombrabuline seule, ou encore par une bithérapie avec l'ombrabuline et le cisplatine, l'ombrabuline et la radiothérapie ou le cisplatine et la radiothérapie, comme l'attestent les résultats discutés dans la partie 2 0 expérimentale. The inventors have indeed found that triple administration of ombrabulin, cisplatin and radiotherapy produces improved antitumor effects compared with those obtained by monotherapy with ombrabulin alone, or by dual therapy with ombrabulin and cisplatin, ombrabulin and radiotherapy or cisplatin and radiotherapy, as evidenced by the results discussed in the experimental part.
Ombrabuline L'ombrabuline ou AVE8062, peut être sous forme de base ou sous forme d'un sel d'un acide pharmaceutiquement acceptable. 25 Parmi les sels on peut citer le chlorhydrate, l'acétate, le phosphate ou le méthanesulfonate. L'ombrabuline ou AVE8062 a pour formule : OMe MeO OMe (Isomère Z) C'est un agent détruisant les vaisseaux tumoraux (ou VDA pour « Vascular Disrupting Agent »). Il a pour nom chimique : (Z)-N-[2-methoxy-5-[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)vinyl]phenyl]-L-sérinamide. Ce composé, qui est décrit dans EP 31085 B1, peut être préparé selon le procédé décrit dans WO 03/084919. Plus particulièrement, l'ombrabuline ou AVE8062 peut être administré sous forme de base (cf. formule ci-dessus) ou sous forme d'un sel d'un acide pharmaceutiquement acceptable, par exemple sous forme du chlorhydrate, représenté ci-dessous : OMe MeO OMe Une fois administré, l'ombrabuline ou AVE8062 libère in vivo le métabolite actif (Z)-l-(3-amino-4-méthoxyphényl)-2-(3,4,5-triméthoxyphényl)éthéne qui a pour formule : OMe MeO OMe 15 Cisplatine Le cisplatine ou cis-diaminedichloroplatine(II) (CDDP) est commercialisé en France en particulier sous la marque cisplatyl®. C'est un complexe à base de platine utilisé dans le traitement de différents cancers tels les sarcomes, carcinomes ou 2 0 lymphomes. Il appartient à la classe des composés alkylant l'ADN. Le cisplatine se fixe sélectivement sur les bases puriques de l'ADN et induit une variation de la conformation locale du double brin d'ADN. Cette déformation inhibe la réplication et la transcription de l'ADN en ARN, et induit la mort cellulaire. Ombrabulin The ombrabulin or AVE8062, may be in base form or in the form of a salt of a pharmaceutically acceptable acid. Among the salts, mention may be made of hydrochloride, acetate, phosphate or methanesulphonate. The ombrabulin or AVE8062 has the formula: OMe MeO OMe (Isomer Z) It is an agent destroying the tumor vessels (or VDA for "Vascular Disrupting Agent"). It has the chemical name: (Z) -N- [2-methoxy-5- [2- (3,4,5-trimethoxyphenyl) vinyl] phenyl] -L-serinamide. This compound, which is described in EP 31085 B1, can be prepared according to the process described in WO 03/084919. More particularly, ombrabulin or AVE8062 can be administered in base form (see formula above) or in the form of a salt of a pharmaceutically acceptable acid, for example in the form of the hydrochloride, represented below: OMe MeO OMe When administered, the ombrabulin or AVE8062 in vivo releases the active metabolite (Z) -1- (3-amino-4-methoxyphenyl) -2- (3,4,5-trimethoxyphenyl) ethene which has the formula: OMe MeO OMe Cisplatin Cisplatin or cis-diaminedichloroplatin (II) (CDDP) is marketed in France, in particular under the trade name cisplatyl®. It is a platinum-based complex used in the treatment of various cancers such as sarcomas, carcinomas or lymphomas. It belongs to the class of compounds alkylating the DNA. Cisplatin binds selectively to the purine bases of DNA and induces variation in the local conformation of the double strand of DNA. This deformation inhibits the replication and transcription of DNA into RNA, and induces cell death.
OMe NHZ Combinaison et schéma d'administration S'agissant de la combinaison, selon un mode de réalisation particulier, celle-ci peut se présenter sous forme d'une préparation pharmaceutique unitaire. Alternativement, selon un autre mode de réalisation particulier, celle-ci peut consister à associer sous forme de deux préparations pharmaceutiques l'ombrabuline ou AVE8062 et le cisplatine. Autrement dit, la combinaison peut se présenter sous forme d'un kit ou produit de combinaison. La combinaison pharmaceutique d'ombrabuline et de cisplatine peut en particulier prendre la forme d'un kit comprenant : (i) de l'ombrabuline ou AVE8062 sous forme de base ou de sel pharmaceutiquement acceptable dans une première formulation galénique, et (ii) du cisplatine dans une deuxième formulation galénique. OMe NHZ Combination and administration scheme With regard to the combination, according to a particular embodiment, this may be in the form of a unitary pharmaceutical preparation. Alternatively, according to another particular embodiment, it may consist of combining in the form of two pharmaceutical preparations ombrabulin or AVE8062 and cisplatin. In other words, the combination can be in the form of a kit or combination product. The pharmaceutical combination of ombrabulin and cisplatin may in particular take the form of a kit comprising: (i) ombrabulin or AVE8062 in base form or pharmaceutically acceptable salt in a first galenic formulation, and (ii) cisplatin in a second galenic formulation.
La combinaison peut être administrée de façon répétée au cours de plusieurs cycles selon un protocole qui dépend de la nature et du stade du cancer à traiter ainsi que du patient à soigner (âge, poids, précédent(s) traitement(s),...). Le protocole peut être déterminé par tout praticien spécialisé en oncologie. The combination can be administered repeatedly over several cycles according to a protocol that depends on the nature and stage of the cancer to be treated and the patient to be treated (age, weight, previous treatment (s), etc.). .). The protocol can be determined by any specialist in oncology.
Selon un mode de réalisation particulier, la présente invention est relative à un 2 0 kit pharmaceutique, notamment destiné à traiter le cancer et plus particulièrement les tumeurs solides, comprenant : (i) une première formulation galénique comprenant de l'ombrabuline ou AVE8062 sous forme de base ou de sel pharmaceutiquement acceptable, (ii) une deuxième formulation galénique comprenant du cisplatine, 2 5 les deux formulations galéniques (i) et (ii) étant destinées à être administrées de manière séparée, simultanée ou étalée dans le temps l'une par rapport à l'autre, utile pour une administration de radiothérapie conjointe, les deux formulations galéniques (i) et (ii) étant destinées à être administrées indépendamment l'une de l'autre, de manière séparée, simultanée ou étalée dans le temps par rapport à ladite administration de radiothérapie. 30 La radiothérapie est une méthode de traitement locorégional des cancers, utilisant des radiations pour détruire les cellules cancéreuses en bloquant leur capacité à se multiplier. According to a particular embodiment, the present invention relates to a pharmaceutical kit, in particular intended to treat cancer and more particularly solid tumors, comprising: (i) a first galenic formulation comprising ombrabulin or AVE8062 in the form of base or pharmaceutically acceptable salt, (ii) a second galenic formulation comprising cisplatin, the two galenic formulations (i) and (ii) being intended to be administered separately, simultaneously or spread over time. relative to each other, useful for joint radiotherapy administration, the two galenic formulations (i) and (ii) being intended to be administered independently of one another, separately, simultaneously or spread over time with respect to said radiotherapy administration. Radiotherapy is a method of locoregional treatment of cancers, using radiation to destroy cancer cells by blocking their ability to multiply.
La radiothérapie, dans le cadre de la présente invention, consiste en particulier en l'emploi thérapeutique des rayonnements ionisants. Ladite radiothérapie et les rayonnements ionisants associés sont ceux couramment employés et connus de l'homme du métier. Radiotherapy, in the context of the present invention, consists in particular in the therapeutic use of ionizing radiation. Said radiotherapy and the associated ionizing radiation are those commonly used and known to those skilled in the art.
La radiothérapie inclut notamment l'utilisation des rayons de haute énergie, par exemple les rayons y, les rayons X et/ou les radiations émanant des radioisotopes . Dans le cadre de la présente invention, il s'agit plus particulièrement des rayonnements X. Radiation therapy includes the use of high-energy rays, such as γ-rays, X-rays and / or radiation from radioisotopes. In the context of the present invention, it is more particularly X-rays.
Ainsi, la combinaison peut-être destinée à être administrée à un patient au cours d'un cycle pouvant aller de 1 à 4 semaines, plus particulièrement 3 semaines. Le cycle définit l'intervalle entre le début et la fin d'un schéma d'administration de la combinaison conforme à la présente invention. Par exemple, ce cycle comprend une administration d'ombrabuline ou AVE8062, et une administration de cisplatine. L'administration de l'ombrabuline et du cisplatine peut être simultanée ou décalée dans le temps. La radiothérapie peut, quant à elle, être administrée sous forme fractionnée pendant la durée d'un cycle tel que défini ci-dessus et répétée sur un ou plusieurs des éventuels cycles ultérieurs. Thus, the combination may be intended to be administered to a patient during a cycle of from 1 to 4 weeks, more particularly 3 weeks. The cycle defines the interval between the beginning and the end of an administration scheme of the combination according to the present invention. For example, this cycle includes administration of ombrabulin or AVE8062, and administration of cisplatin. Administration of ombrabulin and cisplatin may be simultaneous or time-shifted. The radiotherapy can, in turn, be administered in fractional form for the duration of a cycle as defined above and repeated on one or more of the possible subsequent cycles.
2 0 La radiothérapie peut en particulier être administrée à raison d'une irradiation quotidienne, 5 jours sur 7, par exemple pendant 7 semaines. In particular, radiotherapy may be administered on a daily basis, 5 days out of 7, for example for 7 weeks.
Le mode d'administration peut être la voie parentérale et/ou la voie orale et dépend de la forme galénique utilisée pour l'agent antitumoral. 25 Par voie parentérale, l'agent antitumoral peut être administré par voie intraveineuse, en bolus ou préparé dans une poche de perfusion intraveineuse, avec des vecteurs pharmaceutiquement acceptables par différents procédés connus de l'homme du métier. Selon un mode particulier, l'ombrabuline ou AVE8062, est administré par 3 0 voie parentérale, telle que par administration intraveineuse, en bolus ou par perfusion, et le cisplatine est administré par voie parentérale, telle que la voie intraveineuse. The mode of administration may be the parenteral route and / or the oral route and depends on the dosage form used for the antitumor agent. Parenterally, the antitumor agent may be administered intravenously, in bolus or prepared in an intravenous infusion bag, with pharmaceutically acceptable vectors by various methods known to those skilled in the art. In a particular embodiment, ombrabulin or AVE8062 is parenterally administered, such as by intravenous, bolus or infusion administration, and cisplatin is administered parenterally, such as the intravenous route.
Une forme galénique de l'ombrabuline ou AVE8062 adaptée à la voie parentérale est celle où l'ombrabuline ou AVE8062 est en solution dans l'eau. Une forme galénique du cisplatine adaptée à la voie intraveineuse est par exemple celle commercialisée sous la marque Cisplatiné ou Cisplatyl® sous forme de solution pour perfusion. A galenic form of ombrabulin or AVE8062 adapted for the parenteral route is where ombrabulin or AVE8062 is in solution in water. A dosage form of cisplatin suitable for the intravenous route is for example that marketed under the brand Cisplatin or Cisplatyl® in the form of solution for infusion.
Les doses d'AVE8062 et de cisplatine administrées à chaque fois à un patient dépendent de différents paramètres telles que la nature et le stade du cancer à traiter ainsi que du patient à soigner (âge, poids, précédent(s) traitement(s),...). The doses of AVE8062 and cisplatin administered each time to a patient depend on various parameters such as the nature and stage of the cancer to be treated as well as the patient to be treated (age, weight, previous treatment (s), ...).
L'AVE8062 peut être administré une fois toutes les 3 semaines à une dose tolérée comprise entre 5 et 60 mg/m2 de surface corporelle (dose définie pour chaque administration). Le cisplatine peut être administré quant à lui à une dose tolérée comprise entre 10 et 120 mg/m2 (dose définie pour chaque administration) . AVE8062 may be administered once every 3 weeks at a tolerated dose of 5 to 60 mg / m 2 body surface area (defined dose for each administration). Cisplatin may be administered at a tolerated dose of 10 to 120 mg / m2 (defined dose for each administration).
Les doses de radiothérapie dépendent du type de radiation et peuvent dans le cas des rayons X aller de 10 à 100 gray (Gy), par exemple de 30 à 70 Gy, plus spécifiquement de 50 à 60 Gy, sur la durée totale du traitement. Les doses peuvent par exemple être de 10 Gy par semaine à raison de 5 séances de 2 Gy par jour. The doses of radiotherapy depend on the type of radiation and can in the case of X-rays go from 10 to 100 gray (Gy), for example from 30 to 70 Gy, more specifically from 50 to 60 Gy, over the total duration of the treatment. The doses may for example be 10 Gy per week at a rate of 5 sessions of 2 Gy per day.
2 0 La combinaison peut être efficace dans le traitement des cancers, plus particulièrement des tumeurs solides en général, préférentiellement dans le traitement des cancers de la tête et du cou, du poumon, du col de l'utérus ou de l'estomac. The combination can be effective in the treatment of cancers, more particularly solid tumors in general, preferentially in the treatment of cancers of the head and neck, lung, cervix or stomach.
La présente demande concerne également une méthode de prévention ou de 25 traitement thérapeutique des cancers et plus particulièrement des tumeurs solides, consistant à administrer à des patients en ayant besoin une quantité efficace d'ombrabuline ou AVE8062, une quantité efficace de cisplatine et une dose efficace de radiothérapie, leur administration pouvant être effectuée de façon séparée, simultanée ou étalée dans le temps. 3 0 L'exemple ci-après illustre l'invention sans en limiter la portée. The present application also relates to a method for the prevention or therapeutic treatment of cancers, and more particularly solid tumors, of administering to patients in need thereof an effective amount of ombrabulin or AVE8062, an effective amount of cisplatin and an effective dose. radiotherapy, their administration can be performed separately, simultaneously or spread over time. The following example illustrates the invention without limiting its scope.
Exemple L'efficacité d'une combinaison en co-administration avec la radiothérapie peut être démontrée dans des modèles animaux pré-cliniques. Dans ces essais sur les souris, l'activité antitumorale peut-être déterminée conformément à différents paramètres tels que la dose (en mg/kg) le mode d'administration, le temps d'administration, la toxicité, la variation de poids tumoral dans le groupe traité par rapport au groupe contrôle à un jour donné (%AT/AC), le pourcentage médian de régression tumorale à un jour donné, le délai d'atteinte médian (T-C) d'un poids tumoral cible dans le groupe traité (T) par rapport au groupe contrôle (C), et le nombre de régressions tumorales partielles (PR = régression de 50% de la taille tumorale initiale) et complètes (CR = régression au dessous du seuil de palpation). Dans les essais expérimentaux décrits ci-après, une activité antitumorale est déclarée pour AT/AC < 40%. L'activité antitumorale sur des tumeurs solides est déterminée expérimentalement de la manière suivante : les animaux soumis à l'expérience sont des souris femelles NMRI qui sont inoculées unilatéralement par voie sous-cutanée avec 3 millions de cellules de la lignée tumorale FaDu provenant d'une tumeur hypopharyngée humaine, au jour 0. Cette tumeur, représentative des carcinomes à cellule squameuse de la tête et du cou, est sensible au cisplatine et à l'irradiation. Les animaux, porteurs de 2 0 tumeurs ayant atteint une taille tumorale préalablement définie et supérieure à 100 mg, sont distribués dans les différents groupes, de traitements et contrôles, de manière à ce que la gamme de taille tumorale soit comparable d'un groupe à l'autre. Généralement, la chimiothérapie commence de 3 à 22 jours après la greffe, selon le type de tumeur et la taille tumorale désirée. Les animaux sont observés et pesés 2 5 tous les jours. Une dose induisant une perte de poids de 20% ou plus au jour où la perte de poids est maximale (nadir - moyenne du groupe) ou une mortalité de 10% ou plus est considérée comme toxique. Les tumeurs sont mesurées 2 ou 3 fois par semaine jusqu'à ce qu'elles atteignent approximativement 2 g ou jusqu'à ce que l'animal meure si cela survient avant que la tumeur n'atteigne 2 g. Les animaux sont autopsiés lorsqu'ils sont 3 0 sacrifiés. Example The efficacy of a combination in co-administration with radiotherapy can be demonstrated in pre-clinical animal models. In these mouse assays, the antitumor activity can be determined according to different parameters such as the dose (in mg / kg) the mode of administration, the time of administration, the toxicity, the variation of tumor weight in the treated group relative to the control group at a given day (% AT / AC), the median percentage of tumor regression on a given day, the median time-to-onset (TC) of a target tumor weight in the treated group ( T) relative to the control group (C), and the number of partial tumor regressions (PR = regression of 50% of the initial tumor size) and complete (CR = regression below the threshold of palpation). In the experimental tests described below, antitumor activity is reported for AT / AC <40%. The antitumor activity on solid tumors is determined experimentally as follows: the animals subjected to the experiment are female NMRI mice which are inoculated unilaterally subcutaneously with 3 million cells of the FaDu tumor line originating from a human hypopharyngeal tumor, at day 0. This tumor, representative of squamous cell carcinoma of the head and neck, is sensitive to cisplatin and irradiation. The animals, carrying tumors having reached a predetermined tumor size and greater than 100 mg, are distributed in the different groups of treatments and controls, so that the range of tumor size is comparable from one group to another. the other. Generally, chemotherapy begins 3 to 22 days after the transplant, depending on the type of tumor and tumor size desired. The animals are observed and weighed every day. A dose inducing a weight loss of 20% or more on the day when weight loss is maximal (nadir - group average) or a mortality of 10% or more is considered toxic. Tumors are measured 2 or 3 times a week until they reach approximately 2 g or until the animal dies if it occurs before the tumor reaches 2 g. The animals are autopsied when they are sacrificed.
Dans le cadre des études qui suivent, l'AVE8062 sous forme de chlorhydrate est formulé dans l'eau avec 0,9% de NaCl. Le cisplatine est également formulé dans l'eau avec 0,9% de NaCl, à pH 4.5. La radiothérapie locorégionale est réalisée à un débit de dose de 0.35 Gy/min. Dans cette étude, où les tumeurs sont traitées à un stade avancé, l'AVE8062 et le cisplatine ont été administrés par voie intraveineuse, à une dose sous-optimale, aux jours 13 et 17 suivant l'implantation de la tumeur. De même, les animaux ont été irradiés à une dose sous-optimale aux jours 13 et 17. Dans les groupes de combinaison, les mêmes schémas et doses que ceux utilisés pour les agents seuls ont été repris, avec traitement des animaux aux jours 13 et 17. La combinaison des deux agents de chimiothérapie est réalisée à 2 heures d'intervalle (cisplatine administré en premier). Dans les groupes traités par le cisplatine et irradiés, la radiothérapie est faite 1 heure après l'administration du cisplatine. Dans les groupes traités par l'AVE8062 et irradiés, les animaux reçoivent l'AVE8062 1 heure après irradiation. La perte de poids corporel est rapportée pour chaque groupe au jour où elle atteint son nadir. La variation de poids tumoral dans le groupe traité par rapport au groupe contrôle ainsi que le pourcentage de régression médian sont rapportés 7 jours après le dernier traitement (J24) et le délai d'atteinte est calculé pour un poids tumoral cible de 1000 mg. Les études statistiques comparent les temps pour atteindre 1000 mg et les volumes tumoraux dans les groupes traités par rapport au groupe contrôle (pour l'irradiation seule), par rapport aux agents de chimiothérapie seuls (pour les combinaisons 2 0 en doublet) ou par rapport aux doublets (pour la triple combinaison). Pour la comparaison des volumes tumoraux, le bénéfice des combinaisons est évalué sur une période de 21 jours après la fin du traitement (jusqu'à J38). Le tableau I présente les résultats expérimentaux de l'étude. Le temps de doublement de la tumeur a été d'environ 8 jours. Le poids tumoral médian au début des 25 traitements a été de 342 à 433 mg, le contrôle ayant atteint un poids tumoral de 1000 mg, 19,6 jours après la greffe tumorale. In the following studies, AVE8062 in hydrochloride form is formulated in water with 0.9% NaCl. Cisplatin is also formulated in water with 0.9% NaCl at pH 4.5. Locoregional radiotherapy is performed at a dose rate of 0.35 Gy / min. In this study, in which the tumors are treated at an advanced stage, AVE8062 and cisplatin were administered intravenously, at a suboptimal dose, on days 13 and 17 following the implantation of the tumor. Similarly, the animals were irradiated at a suboptimal dose on days 13 and 17. In the combination groups, the same regimens and doses as those used for the agents alone were resumed, with treatment on days 13 and 13. 17. The combination of the two chemotherapy agents is performed 2 hours apart (cisplatin administered first). In groups treated with cisplatin and irradiated, radiotherapy is given 1 hour after cisplatin administration. In the groups treated with AVE8062 and irradiated, the animals receive AVE8062 1 hour after irradiation. Body weight loss is reported for each group the day it reaches its nadir. The variation in tumor weight in the treated group compared to the control group and the percentage median regression are reported 7 days after the last treatment (D24) and the delay is reached for a target tumor weight of 1000 mg. Statistical studies compare the times to 1000 mg and the tumor volumes in the treated groups compared to the control group (for irradiation only), compared with chemotherapy agents alone (for doublet combinations) or compared to the doublets (for the triple combination). For the comparison of tumor volumes, the benefit of the combinations is evaluated over a period of 21 days after the end of the treatment (until D38). Table I presents the experimental results of the study. The doubling time of the tumor was approximately 8 days. The median tumor weight at the beginning of the treatments was 342 to 433 mg, the control having reached a tumor weight of 1000 mg, 19.6 days after tumor grafting.
Agents seuls : La dose testée pour l'AVE8062 est 36 mg/kg par injection, soit une dose totale 30 de 72 mg/kg. A cette dose, l'AVE8062 est inactif avec un %AT/AC médian de 43,5% et aucune régression partielle (0% PR). Le délai de croissance par rapport au groupe contrôle est de 5,3 jours. Agents alone: The dose tested for AVE8062 is 36 mg / kg per injection, a total dose of 72 mg / kg. At this dose, AVE8062 is inactive with a median% AT / AC of 43.5% and no partial regression (0% PR). The growth time compared to the control group is 5.3 days.
Le cisplatine est testé à la dose de 4 mg/kg par administration, soit une dose totale de 8 mg/kg. A cette dose, le cisplatine est actif avec un %AT/AC median de 2,7%, aucune regression tumorale (0%PR) et un délai de croissance de 13,4 jours. L'irradiation à la dose de 3 Gy par séance, soit une dose totale de 6 Gy, 5 présente une activité antitumorale marginale avec un %AT/AC médian de 36%, aucune régression tumorale (0% PR) et un délai de croissance de 10,0 jours. Cisplatin is tested at a dose of 4 mg / kg per administration, ie a total dose of 8 mg / kg. At this dose, cisplatin is active with a median% AT / AC of 2.7%, no tumor regression (0% PR) and a growth time of 13.4 days. Irradiation at the dose of 3 Gy per session, ie a total dose of 6 Gy, has a marginal antitumor activity with a median% AT / AC of 36%, no tumor regression (0% PR) and a growth delay. 10.0 days.
Combinaisons des agents deux à deux aux mêmes doses : L'AVE8062 combiné à la radiothérapie est très actif avec un %AT/AC 10 médian négatif, une régression tumorale médiane de 15%, mais aucune régression tumorale partielle (0%PR). Le délai de croissance tumorale dans ce groupe est de 13,6 jours. Le cisplatine combiné avec la radiothérapie est également très actif avec un %AT/AC médian négatif et une régression tumorale médiane de 40%. 3 animaux sur 15 7 présentent une régression tumorale partielle (43% PR) mais aucun ne présente de régression tumorale complète (0%CR). Le délai de croissance tumorale dans ce groupe est de 22,4 jours. Enfin, l'AVE8062 combiné avec le cisplatine est très actif avec un %AT/AC médian négatif, et une régression tumorale médiane de 68%. 5 animaux sur 7 présentent 2 0 une régression tumorale complète (71% CR) et un animal supplémentaire présente une régression partielle (86% PR). Le délai de croissance tumorale dans ce groupe atteint 23,0 jours. Combinations of agents in pairs at the same doses: AVE8062 combined with radiotherapy is very active with a median% AT / AC median negative, a median tumor regression of 15%, but no partial tumor regression (0% PR). The tumor growth delay in this group is 13.6 days. Cisplatin combined with radiotherapy is also very active with a median% AT / AC negative and a median tumor regression of 40%. 3 animals out of 15 7 have partial tumor regression (43% PR) but none has complete tumor regression (0% CR). The tumor growth time in this group is 22.4 days. Finally, AVE8062 combined with cisplatin is very active with a median% AT / AC negative, and a median tumor regression of 68%. 5 out of 7 animals have complete tumor regression (71% CR) and one additional animal has partial regression (86% PR). The tumor growth time in this group is 23.0 days.
Combinaisons des trois agents aux mêmes doses : 25 La triple combinaison de l'AVE8062, du cisplatine et de l'irradiation présente l'activité antitumorale maximale dans cette étude. Le traitement est très actif avec un %AT/AC median négatif et une régression tumorale médiane de 100%. Tous les animaux de ce groupe présentent une régression tumorale complète pendant l'étude (100%CR). Le délai de croissance tumorale dans ce groupe atteint 40,7 jours. 30 Tous les traitements sont bien tolérés avec une perte de poids maximale de 12% pour le groupe recevant la triple combinaison. Combinations of the three agents at the same doses: The triple combination of AVE8062, cisplatin and irradiation has the maximum antitumor activity in this study. The treatment is very active with a median% AT / AC negative and a median tumor regression of 100%. All animals in this group had complete tumor regression during the study (100% CR). The tumor growth time in this group is 40.7 days. All treatments are well tolerated with a maximum weight loss of 12% for the triple combination group.
Le tableau II présente l'analyse statistique des résultats de l'étude. L'analyse statistique portant sur les temps pour atteindre la taille tumorale cible de 1000 mg, ainsi que celle portant sur les volumes tumoraux, montrent que : le groupe irradié diffère significativement du groupe contrôle (p<0,0001) les doubles combinaisons de chimiothérapie avec la radiothérapie sont significativement différentes des chimiothérapies en agent seul (p<0,0001) la double combinaison des deux chimiothérapies est statistiquement différente de chacune des chimiothérapies en agent seul (p<0,0001) la triple combinaison est statistiquement différente des trois doubles combinaisons testées (de p<0,0001 à p=0,0009) permettant de conclure à une synergie thérapeutique. Table II presents the statistical analysis of the results of the study. The statistical analysis of the time to reach the target tumor size of 1000 mg, as well as the one on the tumor volumes, show that: the irradiated group differs significantly from the control group (p <0.0001) double chemotherapy combinations with radiotherapy are significantly different from chemotherapy alone (p <0.0001) the double combination of the two chemotherapies is statistically different from each chemotherapy alone (p <0.0001) the triple combination is statistically different from the three doubles combinations tested (from p <0.0001 to p = 0.0009) to conclude a therapeutic synergy.
En conclusion, la combinaison de l'AVE8062 avec le cisplatine et la radiothérapie induit des régressions tumorales complètes, non observées pour les agents seuls et observées uniquement pour la double combinaison de l'AVE8062 avec le cisplatine. Le délai de croissance pour la triple combinaison est très largement supérieur à celui observé dans les doubles combinaisons (p<0,001), faisant de la triple combinaison le meilleur bras de traitement de cette étude. La combinaison de l'AVE8062 avec le cisplatine et la radiothérapie confère donc un avantage thérapeutique statistiquement 2 0 significatif dans un modèle expérimental de tumeur de la tête et du cou. Tableau I. Evaluation de l'AVE8062 en combinaison avec le cisplatine et la radiothérapie sur des souris femelles NMRI porteuses du carcinome à cellule squameuse de la tête et du cou, FaDu: résultats expérimentaux Agent Voie / Dose en Schéma Mortalité %bwc au %L T/AC % Jour T-C Régression tumorale Commentaires volume mg/kg par en jours liée au nadir (jour médian au régression médian en jours d'injection injection traitement du nadir) jour 24 médian au pour en mUkg (dose totale) jour 24 atteindre 1000 mg Partielle Complète AVE8062 IV 11 mL/kg 36,0 (72.0) 13,17 0/7 6,6 (20) 43,5 24,9 5,3 0/7 0/7 inactive Cisplatin IV 7mL/kg 4,0 (8.0) 13,17 0/7 7,3 (20) 2,7 33,0 13,4 0/7 0/7 active IR 3 Gy (6 Gy) 13,17 0/7 4,5 (20) 36 29,6 10,0 0/7 0/7 Marginal activity Cisplatin IV 7mUkg 4,0 (8.0) 13,17 0/7 12,0 (20) <0 68 42,6 23,0 6/7 5/7 Highly active AVE8062 IV 11 mUkg 36,0 (72.0) 13,17 Cisplatin IV 7mL/kg 4,0 (8.0) 13,17 0/7 10,8 (20) <0 40 42,0 22,4 3/7 0/7 Highly active IR 3 Gy (6 Gy) 13,17 IR 3 Gy (6 Gy) 13,17 0/7 7,3 (20) <0 15 33,2 13,6 0/7 0/7 Highly active AVE8062 IV 11 mUkg 36,0 (72.0) 13,17 Cisplatin IV 7mL/kg 4,0 (8.0) 13,17 0/7 12,1 (20) <0 100 60,2 40,7 7/7 7/7 Highly active IR 3 Gy (6 Gy) 13,17 AVE8062 IV 11 mL/kg 36,0 (72.0) 13,17 Contrôle 2,4 (20) 19,6 0/7 0/7 Temps de doublement de la tumeur - 8 jours. Poids tumoral médian au début des traitements = 342 - 433 mg. Durée de traitement = 5 jours. Formulation : AVE8062 dans l'eau avec NaCI 0,9%; Cisplatine dans l'eau avec NaCI 0,9% à pH 4,5 Abréviations : bwc = variation de poids corporel, OT/AC = variation de poids tumoral dans le groupe traité par rapport au groupe contrôle, T-C = délai d'atteinte du poids tumoral cible dans le groupe traité par rapport au groupe contrôle Tableau II. Evaluation de l'AVE8062 en combinaison avec le cisplatine et la radiothérapie sur des souris femelles NMRI porteuses du carcinome à cellule squameuse de la tête et du cou, FaDu: analyse statistique Agents Jour médian pour Statistiques sur les temps pour atteindre 1000mgm atteindre 1000 mg contrôle AVE8062 Cisplatine Cisplatine + AVE8062 Cisplatine + IR IR + AVE8062 AVE8062 24,9 Cisplatine 33,0 IR 29,6 <0,0001 Cisplatine + AVE8062 42,6 <0,0001 <0,0001 Cisplatine + IR 42,0 <0,0001 IR + AVE8062 33,2 <0,0001 Cisplatine + IR + AVE8062 60,2 0,0009 0,0002 <0,0001 Contrôle 19,6 Agents %AT/OC médian Statistiques sur les volumes tumoraux(b) (%régression médian) au jour 24 contrôle AVE8062 Cisplatine Cisplatine + AVE8062 Cisplatine + IR IR + AVE8062 AVE8062 43,5 (-) Cisplatine 2,7 (-) IR 36 (-) <0,0001 Cisplatine + AVE8062 <0 (68) <0,0001 <0,0001 Cisplatine + IR <0 (40) <0,0001 IR + AVE8062 <0 (15) <0,0001 Cisplatine + IR + AVE8062 <0 (100) <0,0001 <0,0001 <0,0001 (a) Test de comparaisons multiples Log-rank avec corrections de Bonferroni-Holms, rapporté au groupe spécifié dans l'intitulé de la colonne (b) Analyse de variance à 3 facteurs suivie d'analyse de contraste avec correction de Bonferroni-Holm, rapporté au groupe spécifié dans l'intitulé de la colonne. Une probabilité inférieure à 5% (p-value<0,05) est considérée comme statistiquement significative. In conclusion, the combination of AVE8062 with cisplatin and radiotherapy induces complete tumor regressions, unobserved for the agents alone and observed only for the double combination of AVE8062 with cisplatin. The growth time for the triple combination is very much higher than that observed in the double combinations (p <0.001), making the triple combination the best treatment arm of this study. The combination of AVE8062 with cisplatin and radiotherapy thus confers a statistically significant therapeutic benefit in an experimental model of head and neck tumor. Table I. Evaluation of AVE8062 in combination with cisplatin and radiotherapy in female NMRI mice with squamous cell carcinoma of the head and neck, FaDu: experimental results Agent Route / Dose Diagram Mortality% bwc% LT / AC% Day TC Tumor regression Comments volume mg / kg in days nadir-related (median day in median regression in days of injection injection nadir treatment) day 24 median in mUkg (total dose) day 24 reach 1000 mg Partial Complete AVE8062 IV 11 mL / kg 36.0 (72.0) 13.17 3/7 6.6 (20) 43.5 24.9 5.3 0/7 0/7 Inactive Cisplatin IV 7mL / kg 4.0 (8.0) 13.17 0/7 7.3 (20) 2.7 33.0 13.4 0/7 0/7 active IR 3 Gy (6 Gy) 13.17 0/7 4.5 (20) 36 29.6 10.0 0/7 0/7 Marginal activity Cisplatin IV 7mUkg 4.0 (8.0) 13.17 0/7 12.0 (20) <0 68 42.6 23.0 6/7 5 / 7 Highly active AVE8062 IV 11 mUkg 36.0 (72.0) 13.17 Cisplatin IV 7mL / kg 4.0 (8.0) 13.17 0/7 10.8 (20) <0 40 42.0 22.4 3 / 7 0/7 Highly active IR 3 Gy (6 Gy) 13.17 IR 3 Gy (6 Gy) 13.17 0/7 7.3 (20) <0 15 33.2 13.6 0/7 0/7 Highly active AVE8062 IV 11 mUkg 36.0 (72.0) 13 , 17 Cisplatin IV 7mL / kg 4.0 (8.0) 13.17 0/7 12.1 (20) <0 100 60.2 40.7 7/7 7/7 Highly active IR 3 Gy (6 Gy) 13 , 17 AVE8062 IV 11 mL / kg 36.0 (72.0) 13.17 Control 2.4 (20) 19.6 0/7 0/7 Tumor doubling time - 8 days. Median tumor weight at the start of treatment = 342 - 433 mg. Duration of treatment = 5 days. Formulation: AVE8062 in water with NaCl 0.9%; Cisplatin in water with NaCl 0.9% at pH 4.5 Abbreviations: bwc = change in body weight, OT / AC = change in tumor weight in the treatment group compared to the control group, TC = time to target tumor weight in the treated group compared to the control group Table II. Evaluation of AVE8062 in combination with cisplatin and radiotherapy in female NMRI mice carrying squamous cell carcinoma of the head and neck, FaDu: Statistical analysis Agents Median Day for Time Statistics to reach 1000mgm to reach 1000 mg control AVE8062 Cisplatin Cisplatin + AVE8062 Cisplatin + IR IR + AVE8062 AVE8062 24.9 Cisplatin 33.0 IR 29.6 <0.0001 Cisplatin + AVE8062 42.6 <0.0001 <0.0001 Cisplatin + IR 42.0 <0 0001 IR + AVE8062 33.2 <0.0001 Cisplatin + IR + AVE8062 60.2 0.0009 0.0002 <0.0001 Control 19.6 Agents% AT / median OC Statistics on tumor volumes (b) (% regression median) at day 24 control AVE8062 Cisplatin Cisplatin + AVE8062 Cisplatin + IR IR + AVE8062 AVE8062 43.5 (-) Cisplatin 2.7 (-) IR 36 (-) <0.0001 Cisplatin + AVE8062 <0 (68) <0 , 0001 <0.0001 Cisplatin + IR <0 (40) <0.0001 IR + AVE8062 <0 (15) <0.0001 Cisplatin + IR + AVE8062 <0 (100) <0.0001 <0.0001 <0 , 0001 (a) Comparative test ns multiple Log-ranks with Bonferroni-Holms corrections, reported to the group specified in the column heading (b) 3-way analysis of variance followed by contrast analysis with Bonferroni-Holm correction, reported to the group specified in the title of the column. A probability less than 5% (p-value <0.05) is considered statistically significant.
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Patent Citations (2)
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Also Published As
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