FR2971942A1 - System, useful to generate reactive oxygen species and facilitate their molecular transport for treatment of cancer, comprises nanoparticles comprising core consisting of heavy atoms, where nanoparticles are bound to photosensitizers - Google Patents

Abstract

System comprises one or more nanoparticles comprising a core consisting of one or more heavy atoms that are identical or different from the group of the periodic table of the elements with atomic numbers of 50-92, where the nanoparticles are bound to one or more photosensitizers; the nanoparticles emit electromagnetic radiation when they are exposed to ionizing radiation and/or transmitting the electronic energy of the heavy atoms excited by the ionizing radiation. System comprises one or more nanoparticles comprising a core consisting of one or more heavy atoms that are identical or different from the group of the periodic table of the elements with atomic numbers of 50-92, where the nanoparticles are bound to one or more photosensitizers; the nanoparticles emit electromagnetic radiation when they are exposed to ionizing radiation and/or transmitting the electronic energy of the heavy atoms excited by the ionizing radiation, and the electromagnetic radiation is emitted and/or electronic energy is transmitted to both complementary elevated local temperature already induced by the absorption of ionizing radiation and the activation of the photosensitizers in which they are connected to the nanoparticles, generating the production of reactive oxygen species and promoting transport. ACTIVITY : Cytostatic. MECHANISM OF ACTION : None given.

Description

SYSTEME GENERANT DES ESPECES REACTIVES DE L'OXYGENE POUR UTILISATION COMME MEDICAMENT DANS LE TRAITEMENT DU CANCER SYSTEM GENERATING REACTIVE OXYGEN SPECIES FOR USE AS A MEDICAMENT IN THE TREATMENT OF CANCER

La présente invention concerne un nouveau système permettant de générer des espèces réactives de l'oxygène et de favoriser leur transport moléculaire pour son utilisation comme médicament dans le traitement du cancer. The present invention relates to a new system for generating reactive oxygen species and promoting their molecular transport for use as a medicine in the treatment of cancer.

Le document « Journal of Nanoscience and Nanotechnology, Vol. 6, 1159-1166, 2006 » décrit un système permettant de générer de l'oxygène singulet dans le but de détruire des cellules cancéreuses, ledit système combinant deux procédés différents habituellement utilisés pour traiter le cancer, à savoir le procédé de radiothérapie et le procédé de photochimiothérapie dynamique plus couramment dénommé « photothérapie dynamique » ou « PDT ». The document "Journal of Nanoscience and Nanotechnology, Vol. 6, 1159-1166, 2006 "discloses a system for generating singlet oxygen for the purpose of destroying cancer cells, said system combining two different methods commonly used to treat cancer, namely the radiotherapy method and the method dynamic photochemotherapy more commonly referred to as "dynamic phototherapy" or "PDT".

La radiothérapie est une méthode de traitement locorégional des cancers utilisant des radiations ionisantes de type rayonnement X ou gamma pour détruire les cellules cancéreuses tout en épargnant, autant que faire se peut, les tissus sains périphériques, afin d'entraîner le contrôle voire la guérison du cancer. La radiothérapie est utilisée chez plus de la moitié des patients ayant un cancer et constitue, avec la chirurgie, le traitement le plus fréquent des cancers. Radiotherapy is a method of locoregional treatment of cancers using ionizing radiation type X or gamma radiation to destroy cancer cells while sparing, as far as possible, peripheral healthy tissue, to cause control or healing of the Cancer. Radiation therapy is used in more than half of cancer patients and, with surgery, is the most common treatment for cancer.

La PDT est une technique qui consiste à sensibiliser le milieu à traiter, en l'occurrence le tissu cancéreux, par activation d'un médicament appelé « photosensibilisateur» à l'aide d'une radiation électromagnétique telle que la lumière. Plus particulièrement, le médicament photosensibilisateur, préalablement injecté chez un sujet par voie intraveineuse, est capté par l'ensemble des cellules de l'organisme mais s'accumule préférentiellement dans les cellules cancéreuses, en particulier si on lui associe des molécules se fixant plus spécifiquement sur et dans les cellules malignes. Lorsque le photosensibilisateur est activé par la lumière il est alors apte à réagir avec l'oxygène dans son état fondamental naturellement présent dans le milieu à traiter, pour permettre la production d'espèces réactives de l'oxygène (comme par exemple l'oxygène singulet) qui détruisent le tissu cancéreux. PDT is a technique that involves sensitizing the medium to treat, in this case the cancerous tissue, by activating a drug called "photosensitizer" using electromagnetic radiation such as light. More particularly, the photosensitizer drug, previously injected into a subject intravenously, is captured by all the cells of the body but accumulates preferentially in cancer cells, particularly if it is associated with molecules that bind more specifically on and in malignant cells. When the photosensitizer is activated by light, it is then able to react with the oxygen in its ground state naturally present in the medium to be treated, to allow the production of reactive oxygen species (for example singlet oxygen ) that destroy the cancerous tissue.

Le système proposé dans le document ci-dessus comprend des nanoparticules liées à des photosensibilisateurs, à savoir des porphyrines, par l'intermédiaire de L-cystéine. Les nanoparticules sont exposées à une radiation ionisante de type rayonnement X ou gamma, ce qui provoque dans lesdites nanoparticules la formation d'états électroniquement excités pouvant conduire à une émission de lumière, ladite lumière ainsi émise permettant à son tour l'activation des photosensibilisateurs (porphyrines) auxquels sont liés lesdites nanoparticules, ou bien un transfert d'énergie électronique direct vers le photosensibilisateur, ce qui a pour conséquence la production d'oxygène singulet. The system proposed in the above document comprises nanoparticles bound to photosensitizers, namely porphyrins, via L-cysteine. The nanoparticles are exposed to an ionizing radiation of X or gamma radiation type, which causes in said nanoparticles the formation of electronically excited states that can lead to light emission, said light thus emitted in turn enabling the activation of the photosensitizers ( porphyrins) to which said nanoparticles are bound, or a transfer of direct electron energy to the photosensitizer, which results in the production of singlet oxygen.

Dans ce système, il n'est pas nécessaire d'utiliser une source extérieure de lumière puisque ce sont les composants atomiques des nanoparticules eux - mêmes qui émettent de la lumière ou transfèrent leur énergie électronique au(x) photosensibilisateur(s) sur des distances très courtes (très inférieures au lm), ce qui a notamment pour avantage de mieux localiser la zone cancéreuse à traiter et de réduire le risque de dommage des cellules saines. D'autres avantages liés à cette association résident notamment dans l'utilisation de doses plus faibles de rayons X ou gamma, dans la possibilité de traiter des tumeurs profondes qui ne pouvaient pas être traitées uniquement par radiothérapie ou par PDT. En résumé, cette association permet de bénéficier des avantages de chacune de ces deux thérapies anti-cancéreuses efficaces sans en subir tous les inconvénients. In this system, it is not necessary to use an external source of light since it is the atomic components of the nanoparticles themselves that emit light or transfer their electronic energy to the (x) photosensitizer (s) over distances. very short (much less than lm), which has the particular advantage of better localizing the cancer area to be treated and reduce the risk of damage to healthy cells. Other advantages of this association include the use of lower doses of X or gamma, in the possibility of treating deep tumors that could not be treated only by radiotherapy or PDT. In summary, this combination makes it possible to benefit from the advantages of each of these two effective anti-cancer therapies without suffering all the disadvantages.

Les nombreux avantages offerts par la combinaison des deux procédés décrits ci-dessus ont conduit les Inventeurs à effectuer de plus amples recherches et travaux sur le type de système défini dans le document décrit ci-dessus. The many advantages offered by the combination of the two methods described above led the inventors to carry out further research and work on the type of system defined in the document described above.

Les Inventeurs ont ainsi découvert de façon surprenante d'une part, un phénomène d'élévation de température locale engendré par la radiation électromagnétique émise par la (les) nanoparticule(s) et d'autre part, que ce phénomène d'élévation de température pouvait être encore amplifié par l'utilisation d'un certain type de nanoparticules, ce qui s'avère extrêmement avantageux pour les raisons exposées ci-après. The inventors have thus surprisingly discovered, on the one hand, a phenomenon of local temperature rise generated by the electromagnetic radiation emitted by the nanoparticle (s) and, on the other hand, that this phenomenon of temperature rise could be further amplified by the use of a certain type of nanoparticles, which proves extremely advantageous for the reasons explained below.

Ainsi, la présente invention a pour objet un système générant des espèces réactives de l'oxygène et favorisant leur transport moléculaire pour utilisation comme médicament dans le traitement du cancer, caractérisé en ce qu'il comprend une ou plusieurs nanoparticules comprenant un coeur constitué d'un ou plusieurs atomes lourds identiques ou différents choisis dans le groupe des éléments du tableau périodique ayant un numéro atomique allant de 50 à 92, ladite ou lesdites nanoparticules étant liée(s) à un ou plusieurs photosensibilisateur(s), ladite (lesdites) nanoparticule(s) émettant une radiation électromagnétique lorsqu'elle(s) est (sont) exposée(s) à une radiation ionisante et/ou transmettant l'énergie électronique dudit ou desdits atomes lourds excités par ladite radiation ionisante, ladite radiation électromagnétique ainsi émise et/ou l'énergie électronique ainsi transmise permettant à la fois une élévation complémentaire de température locale déjà induite par l'absorption de la radiation ionisante et l'activation du (des) photosensibilisateur(s) auquel(s) est (sont) lié(s) ladite (lesdites) nanoparticules(s), ce qui génère la production d'espèces réactives de l'oxygène et favorise leur transport. Thus, the subject of the present invention is a system generating reactive oxygen species and promoting their molecular transport for use as a medicine in the treatment of cancer, characterized in that it comprises one or more nanoparticles comprising a core consisting of one or more identical or different heavy atoms selected from the group of elements of the periodic table having an atomic number ranging from 50 to 92, said nanoparticle (s) being (are) bound to one or more photosensitizer (s), said nanoparticle (s) (s) emitting electromagnetic radiation when they are exposed to ionizing radiation and / or transmitting the electronic energy of said one or more heavy atoms excited by said ionizing radiation, said electromagnetic radiation thus emitted and / or the electronic energy thus transmitted allowing both a complementary elevation of local temperature e already induced by the absorption of the ionizing radiation and the activation of the photosensitizer (s) to which (s) is (are) linked (s) said (said) nanoparticles (s), which generates the production of reactive species of oxygen and promotes their transport.

Plus particulièrement, lorsque le photosensibilisateur est activé ou excité électroniquement, il est apte à réagir avec l'oxygène à l'état fondamental (qui est l'état triplet) naturellement présent dans le milieu à traiter (ledit milieu comprenant la (les) nanoparticule(s) liée(s) au(x) photosensibilisateur(s)), pour permettre la production d'espèces réactives de l'oxygène. More particularly, when the photosensitizer is activated or excited electronically, it is able to react with the ground state oxygen (which is the triplet state) naturally present in the medium to be treated (said medium comprising the nanoparticle (s)). (s) bound to the (s) photosensitizer (s)), to allow the production of reactive species of oxygen.

L'amplification du phénomène d'élévation de température locale du milieu à traiter grâce à l'utilisation de nanoparticules telles que définies ci-dessus est extrêmement avantageuse. En effet, lorsque la température locale du milieu augmente, le milieu est rendu plus fluide ce qui permet de favoriser de manière importante les processus de transport des espèces moléculaires présentes dans le milieu, en l'occurrence dans le cas présent des espèces réactives de l'oxygène générées par le(s) photosensibilisateur(s). Les espèces réactives de l'oxygène atteindront ainsi plus rapidement le tissu cancéreux, ce qui est extrêmement avantageux vu la durée de vie très courte desdites espèces (de l'ordre de la microseconde) et puisque ce sont ces dernières qui sont à l'origine de la destruction des tissus cancéreux. Ce résultat signifie donc que l'espèce réactive de l'oxygène dispose du « temps nécessaire » pour atteindre l'ensemble du milieu à traiter (le tissu cancéreux) puisque son transport est favorisé, et ainsi le rendement de destruction du tissu cancéreux augmente. Ainsi, favoriser l'augmentation de température à l'aide d'un certain type de nanoparticules telles que définies ci-dessus conduit à favoriser le transport des espèces réactives de l'oxygène, et par là à pouvoir détruire plus de tissus cancéreux. L'utilisation de nanoparticules constituées d'atomes lourds permet également de favoriser la capture et l'absorption de la radiation ionisante. The amplification of the phenomenon of local temperature rise of the medium to be treated by the use of nanoparticles as defined above is extremely advantageous. In fact, when the local temperature of the medium increases, the medium is made more fluid, which makes it possible to significantly promote the processes for transporting the molecular species present in the medium, in this case in the present case reactive species of the medium. oxygen generated by the photosensitizer (s). The reactive species of oxygen will thus reach the cancerous tissue more rapidly, which is extremely advantageous given the very short life span of said species (of the order of a microsecond) and since it is these which are at the origin destruction of cancerous tissue. This result therefore means that the reactive oxygen species has the "necessary time" to reach the whole of the medium to be treated (the cancerous tissue) since its transport is favored, and thus the destruction efficiency of the cancerous tissue increases. Thus, promoting temperature increase using a certain type of nanoparticles as defined above leads to promote the transport of reactive species of oxygen, and thereby to destroy more cancerous tissue. The use of nanoparticles made of heavy atoms also promotes the capture and absorption of ionizing radiation.

Selon un mode de réalisation avantageux de l'invention, l'atome lourd tel que défini ci-dessus est choisi dans le groupe comprenant l'iode (53), le lanthane (57), le cérium (58), le praséodyme (59), le néodyme (60), le prométhéum (61), le samarium (62), l'europium (63), le gadolinium (64), le terbium (65), le dysprosium (66), l'holmium (67), l'erbium (68), le thulium (69), l'ytterbium (70), le lutétium (71), le platine (78), l'or (79), le thorium (90), l'uranium (92) ou leurs mélanges. According to an advantageous embodiment of the invention, the heavy atom as defined above is chosen from the group comprising iodine (53), lanthanum (57), cerium (58) and praseodymium (59). ), neodymium (60), promethium (61), samarium (62), europium (63), gadolinium (64), terbium (65), dysprosium (66), holmium (67), ), erbium (68), thulium (69), ytterbium (70), lutetium (71), platinum (78), gold (79), thorium (90), uranium (92) or mixtures thereof.

Les espèces réactives de l'oxygène plus particulièrement visées dans le cadre de l'invention sont choisies dans le groupe comprenant l'oxygène singulet ('02), l'anion superoxyde (02."), le radical hydroxyle (OH), le peroxyde d'hydrogène (H2O2) ou leurs mélanges. The reactive oxygen species more particularly targeted within the scope of the invention are chosen from the group comprising singlet oxygen ('02), superoxide anion (O 2 ''), hydroxyl radical (OH), hydrogen peroxide (H2O2) or mixtures thereof.

A titre d'exemple préféré, on pourra citer l'oxygène singulet. As a preferred example, mention may be made of singlet oxygen.

Selon un autre mode de réalisation avantageux de l'invention, la radiation ionisante ci-dessus mentionnée est un rayon X et/ou gamma. According to another advantageous embodiment of the invention, the ionizing radiation mentioned above is an X and / or gamma ray.

Les rayons X et les rayons gamma sont de même nature, mais sont produits différemment : les rayons X sont produits par des transitions électroniques alors que les rayons gamma sont produits lors de la désintégration radioactive des noyaux des atomes ou d'autres processus nucléaires ou subatomiques. Les rayons X présentent des longueurs d'onde comprises entre un milliardième (10-12 m) et un cent millième (10-$ m) de millimètre. X-rays and gamma rays are of the same kind, but are produced differently: X-rays are produced by electronic transitions whereas gamma rays are produced during the radioactive decay of atomic nuclei or other nuclear or subatomic processes . X-rays have wavelengths between one billionth (10-12 m) and one hundred thousandth (10- $ m) millimeter.

Les rayons gamma présentent des longueurs d'onde allant de 10 millièmes de milliardième (10-14 m) de à un milliardième (10-12 m) de millimètre. Gamma rays have wavelengths ranging from 10 thousandths of a billionth (10-14 m) to one billionth (10-12 m) millimeters.

Selon un autre mode de réalisation avantageux de l'invention, la radiation électromagnétique est de type lumière. Dans le système de l'invention, le ou les photosensibilisateurs utilisés pourront être des photosensibilisateurs de synthèse ou des photosensibilisateurs naturels. According to another advantageous embodiment of the invention, the electromagnetic radiation is of the light type. In the system of the invention, the photosensitizer or photosensitizers used may be synthetic photosensitizers or natural photosensitizers.

A titre d'exemple de photosensibilisateur(s) de synthèse, on pourra citer celui (ceux) choisi(s) dans 20 le groupe comprenant une porphyrine, une chlorine, une bactériochlorine, une phtalocyanine, une porphycène, une texaphyrine ou leurs mélanges. As an example of a photosensitizer (s) of synthesis, mention may be made of those (s) chosen from the group comprising a porphyrin, a chlorine, a bacteriochlorin, a phthalocyanine, a porphycene, a texaphyrin or their mixtures.

A titre d'exemple de photosensibilisateur(s) naturel(s), on pourra citer celui (ceux) choisi(s) dans le groupe comprenant le bleu de méthylène, l'hypéricine, le rose Bengale ou leurs mélanges. Selon un mode de réalisation avantageux de l'invention, la (les) nanoparticule(s) est (sont) liée(s) au(x) photosensibilisateur(s) par l'intermédiaire d'une liaison covalente, via ou non un (ou plusieurs) bras espaceur(s). By way of example of natural photosensitizer (s), mention may be made of those selected from the group comprising methylene blue, hypericin, rose bengal or their mixtures. According to an advantageous embodiment of the invention, the nanoparticle (s) is (are) bound to the (x) photosensitizer (s) via a covalent bond, via or not ( or more) spacer arm (s).

30 Selon un autre mode de réalisation avantageux de l'invention, la liaison covalente pourra comprendre une fonction imide, amine, éther, thioéther, disulfure, carbamate, ester carboxylique, ester sulfonique, amide carboxylique, amide sulfonique ou leurs mélanges, ou pourra être une double liaison ou une triple liaison. According to another advantageous embodiment of the invention, the covalent bond may comprise an imide, amine, ether, thioether, disulfide, carbamate, carboxylic ester, sulphonic ester, carboxylic amide, sulphonic amide or their mixtures, or may be a double bond or a triple bond.

35 A titre d'exemple de bras espaceurs on pourra citer ceux choisis dans le groupe comprenant les groupes hydrocarbonés, les polyéthylène-glycols, les peptides, les protéines, les oligonucléotides, les polynucléotides, les oligosaccharides, les polysaccharides ou les biopolymères. 25 A titre d'exemple de groupes hydrocarbonés on pourra citer le radical hexyle. A titre d'exemple de peptides ou de protéines on pourra citer les polylysines. A titre d'exemple d'oligosaccharides ou de polysaccharides on pourra citer les dextranes. A titre d'exemple de biopolymères on pourra citer l'acide polylactique (PLA). Examples of spacer arms that may be mentioned are those selected from the group consisting of hydrocarbon groups, polyethylene glycols, peptides, proteins, oligonucleotides, polynucleotides, oligosaccharides, polysaccharides or biopolymers. By way of example of hydrocarbon groups, mention may be made of the hexyl radical. Examples of peptides or proteins that may be mentioned are polylysines. By way of example of oligosaccharides or polysaccharides, mention may be made of dextrans. By way of example of biopolymers, mention may be made of polylactic acid (PLA).

Les cancers plus particulièrement visés dans le cadre de la présente invention sont ceux de la prostate, de la vessie et du gliome. The cancers particularly targeted within the scope of the present invention are those of the prostate, bladder and glioma.

Selon un mode de réalisation avantageux, le système de l'invention est dans un premier temps administré chez le sujet à traiter par la voie intraveineuse et ensuite la radiation ionisante est appliquée à l'endroit de la zone à traiter (radiation localisée). Les quantités administrées et la durée de traitement étant choisies selon l'âge et l'état du patient. According to an advantageous embodiment, the system of the invention is initially administered to the subject to be treated by the intravenous route and then the ionizing radiation is applied at the location of the area to be treated (localized radiation). The quantities administered and the duration of treatment being chosen according to the age and the state of the patient.

L'exemple suivant illustre l'invention, il ne la limite en aucune façon. The following example illustrates the invention, it does not limit it in any way.

Exemple Cet exemple est destiné à mesurer l'élévation de température induite lors de l'absorption de la radiation ionisante par les nanoparticules utilisées selon l'invention. EXAMPLE This example is intended to measure the temperature rise induced during the absorption of ionizing radiation by the nanoparticles used according to the invention.

Les nanoparticules utilisées sont constituées d'un coeur d'uranium et plus particulièrement d'ions uranyle de 3 nm de diamètre. Une molécule telle que l'éosine, dont l'émission de fluorescence est fortement sensible à la température, va être greffée sur les nanoparticules d'uranium afin de démonter l'élévation de température. En effet, l'éosine subit (lorsqu'elle est excitée par de la lumière ou qu'elle subit un transfert d'énergie électronique) une fluorescence retardée dite « de type E » dont la durée de vie de l'émission est beaucoup plus longue que celle de l'état excité électronique qui lui a donné naissance. The nanoparticles used consist of a uranium core and more particularly uranyl ions of 3 nm in diameter. A molecule such as eosin, whose fluorescence emission is highly sensitive to temperature, will be grafted onto the uranium nanoparticles in order to dismantle the temperature rise. In fact, eosin undergoes (when it is excited by light or when it undergoes an electronic energy transfer) a delayed fluorescence known as "type E" whose lifetime of the emission is much more long as that of the electronic excited state that gave birth to it.

L'analyse de l'émission de fluorescence par excitation éclair (laser pulsé) vers 535 nm permet, par la mesure globale de fluorescence et par la mesure dans une fenêtre temporelle (entre 10 et 100 nanosecondes) permise par les systèmes électroniques d'analyse de signaux transitoires (mesure du signal émis entre 10 et 100 ns) de montrer comment la température moyenne autour de la nanoparticule augmente. The analysis of fluorescence emission by flash excitation (pulsed laser) at 535 nm allows, by the overall measurement of fluorescence and by the measurement in a time window (between 10 and 100 nanoseconds) allowed by the electronic analysis systems of transient signals (measurement of the signal emitted between 10 and 100 ns) to show how the average temperature around the nanoparticle increases.

Par moyenne, on entend l'élévation de la température, variable dans le temps et dans l'espace déterminée pendant la durée de vie de l'état singulet de l'éosine (aux alentours de 2 nanosecondes) et au voisinage immédiat de cette molécule. By mean is meant the rise in temperature, variable in time and space determined during the lifetime of the singlet state of eosin (around 2 nanoseconds) and in the immediate vicinity of this molecule .

Sur cette base expérimentale, il est possible de comparer les effets thermiques induits par les nanoparticules de l'invention (nanoparticule d'uranium telle que définie ci-dessus) et les nanoparticules décrites par exemple dans le document de l'art antérieur décrit ci-dessus comprenant notamment, parmi le mélange des métaux proposés, des lanthanides, les autres paramètres étant égaux par ailleurs. On this experimental basis, it is possible to compare the thermal effects induced by the nanoparticles of the invention (uranium nanoparticle as defined above) and the nanoparticles described for example in the document of the prior art described hereinabove. comprising in particular, among the mixture of the metals proposed, lanthanides, the other parameters being equal elsewhere.

De plus, l'utilisation de fortes concentrations en uranium (de l'ordre de 10% en volume) combinée à l'emploi de rayons X ou gamma plus énergétiques (de l'ordre de quelques MeV) renforce le phénomène d'élévation de température. In addition, the use of high concentrations of uranium (of the order of 10% by volume) combined with the use of more energetic X or gamma rays (of the order of a few MeV) reinforces the phenomenon of elevation of temperature.

Le coefficient de diffusion moléculaire D des molécules de petite taille comme l'oxygène est fortement sensible à la température. La première mention d'une relation linéaire entre log D et 1/T (où T est la température absolue) est due à Saul Dushman et Irving Langmuir en 1922. Il en découle une énergie d'activation de l'ordre de 6 eV / mole (soit environ 15 kcal / mole). The molecular diffusion coefficient D of small molecules such as oxygen is highly sensitive to temperature. The first mention of a linear relationship between log D and 1 / T (where T is the absolute temperature) is due to Saul Dushman and Irving Langmuir in 1922. This results in an activation energy of about 6 eV / mole (about 15 kcal / mole).

Si la valeur de D est de l'ordre de 10-9 m2 /seconde à 0°C, le coefficient de transport moléculaire atteint une valeur de : * 1.5 x 10-$ m2 par seconde à 30 °C, * 2.3 x 10' m2 par seconde à 60 °C, * 3.5 x 10-6 m2 par seconde au voisinage de 100 °C. If the value of D is of the order of 10-9 m2 / second at 0 ° C, the molecular transport coefficient reaches a value of: * 1.5 x 10- $ m2 per second at 30 ° C, * 2.3 x 10 m2 per second at 60 ° C, 3.5 x 10-6 m2 per second at around 100 ° C.

Ainsi l'élévation de température à l'aide notamment des nanoparticules d'uranium de l'invention se traduit par une élévation moyenne importante du coefficient de diffusion moléculaire et donc du rendement d'atteinte par l'oxygène singulet des zones à traiter. Thus, the rise in temperature, in particular using the uranium nanoparticles of the invention, results in a significant mean increase in the molecular diffusion coefficient and thus in the efficiency of reaching the singlet oxygen of the zones to be treated.

Claims (13)

REVENDICATIONS1. Système générant des espèces réactives de l'oxygène et favorisant leur transport moléculaire pour utilisation comme médicament dans le traitement du cancer, caractérisé en ce qu'il comprend une ou plusieurs nanoparticules comprenant un coeur constitué d'un ou plusieurs atomes lourds identiques ou différents choisis dans le groupe des éléments du tableau périodique ayant un numéro atomique allant de 50 à 92, ladite ou lesdites nanoparticules étant liée(s) à un ou plusieurs photosensibilisateur(s), ladite (lesdites) nanoparticule(s) émettant une radiation électromagnétique lorsqu'elle(s) est (sont) exposée(s) à une radiation ionisante et/ou transmettant l'énergie électronique dudit ou desdits atomes lourds excités par ladite radiation ionisante, ladite radiation électromagnétique ainsi émise et/ou l'énergie électronique ainsi transmise permettant à la fois une élévation complémentaire de température locale déjà induite par l'absorption de la radiation ionisante et l'activation du (des) photosensibilisateur(s) auquel(s) est (sont) lié(s) ladite (lesdites) nanoparticules(s), ce qui génère la production d'espèces réactives de l'oxygène et favorise leur transport. REVENDICATIONS1. System generating reactive oxygen species and promoting their molecular transport for use as a medicine in the treatment of cancer, characterized in that it comprises one or more nanoparticles comprising a core consisting of one or more identical or different identical heavy atoms chosen in the group of elements of the periodic table having an atomic number ranging from 50 to 92, said one or more nanoparticles being bonded to one or more photosensitizers, said nanoparticle (s) emitting electromagnetic radiation when it (s) is (are) exposed to ionizing radiation and / or transmitting the electronic energy of said one or more heavy atoms excited by said ionizing radiation, said electromagnetic radiation thus emitted and / or the electronic energy thus transmitted enabling at the same time a complementary elevation of local temperature already induced by the absorption of the radiat ionizing ion and the activation of the photosensitizer (s) to which (s) are (are) bound (s) said (s) nanoparticles (s), which generates the production of reactive species of oxygen and promotes their transport. 2. Système selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'atome lourd est choisi dans le groupe comprenant l'iode, le lanthane, le cérium, le praséodyme, le néodyme, le prométhéum, le samarium, l'europium, le gadolinium, le terbium, le dysprosium, l'holmium, l'erbium, le thulium, l'ytterbium, le lutétium, le platine, l'or, le thorium, l'uranium ou leurs mélanges. 2. System according to claim 1, characterized in that the heavy atom is selected from the group comprising iodine, lanthanum, cerium, praseodymium, neodymium, promethium, samarium, europium, gadolinium. terbium, dysprosium, holmium, erbium, thulium, ytterbium, lutetium, platinum, gold, thorium, uranium or mixtures thereof. 3. Système selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que les espèces réactives de l'oxygène sont choisies dans le groupe comprenant l'oxygène singulet, l'anion superoxyde, le radical hydroxyle, le peroxyde d'hydrogène ou leurs mélanges. 3. System according to claim 1 or 2, characterized in that the reactive species of oxygen are selected from the group comprising singlet oxygen, superoxide anion, hydroxyl radical, hydrogen peroxide or mixtures thereof. 4. Système selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que la radiation ionisante est un rayon X et/ou gamma. 4. System according to any one of claims 1 to 3, characterized in that the ionizing radiation is an X-ray and / or gamma. 5. Système selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que la radiation électromagnétique est de type lumière. 5. System according to any one of claims 1 to 4, characterized in that the electromagnetic radiation is of the light type. 6. Système selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que le (les) photosensibilisateur(s) est (sont) un (des) photosensibilisateur(s) de synthèse ou naturel(s).35 6. System according to any one of claims 1 to 5, characterized in that the (the) photosensitizer (s) is (are) a photosensitizer (s) synthetic or natural (s). 7. Système selon la revendication 6, caractérisé en ce que le (les) photosensibilisateur(s) de synthèse est (sont) choisi(s) dans le groupe comprenant une porphyrine, une chlorine, une bactériochlorine, une phtalocyanine, une porphycène, une texaphyrine ou leurs mélanges. 7. System according to claim 6, characterized in that the (the) photosensitizer (s) of synthesis is (are) chosen (s) in the group comprising a porphyrin, a chlorine, a bacteriochlorine, a phthalocyanine, a porphycene, a texaphyrin or their mixtures. 8. Système selon la revendication 6, caractérisé en ce que le (les) photosensibilisateur(s) naturel(s) est (sont) choisi(s) dans le groupe comprenant le bleu de méthylène, l'hypéricine, le rose Bengale ou leurs mélanges. 8. System according to claim 6, characterized in that the (the) photosensitizer (s) natural (s) is (are) chosen from the group comprising methylene blue, hypericin, rose Bengal or their mixtures. 9. Système selon Tune quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que la (les) nanoparticule(s) est (sont) liée(s) au(x) photosensibilisateur(s) par l'intermédiaire d'une liaison covalente, via ou non un (ou plusieurs) bras espaceur(s). 9. System according to any one of claims 1 to 8, characterized in that the (the) nanoparticle (s) is (are) bound to the (x) photosensitizer (s) via a covalent bond, via or not one (or more) spacer arm (s). 10. Système selon la revendication 9, caractérisé en ce que la liaison covalente comprend une fonction imide, amine, éther, thioéther, disulfure, carbamate, ester carboxylique, ester sulfonique, amide carboxylique, amide sulfonique ou leurs mélanges. 10. System according to claim 9, characterized in that the covalent bond comprises an imide function, amine, ether, thioether, disulfide, carbamate, carboxylic ester, sulfonic ester, carboxylic amide, sulfonic amide or mixtures thereof. 11. Système selon la revendication 9, caractérisé en ce que la liaison covalente est une double liaison ou une triple liaison. 11. System according to claim 9, characterized in that the covalent bond is a double bond or a triple bond. 12. Système selon la revendication 9, caractérisé en ce que le (les) bras espaceur(s) est (sont) choisi(s) dans le groupe comprenant les groupes hydrocarbonés, les polyéthylène-glycols, les peptides, les protéines, les oligonucléotides, les polynucléotides, les oligosaccharides, les polysaccharides ou les biopolymères. 12. System according to claim 9, characterized in that the (the) spacer arm (s) is (are) chosen from the group comprising hydrocarbon groups, polyethylene glycols, peptides, proteins, oligonucleotides. polynucleotides, oligosaccharides, polysaccharides or biopolymers. 13. Système selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, pour utilisation comme médicament dans le traitement du cancer de la prostate, de la vessie et du gliome. 13. System according to any one of claims 1 to 12, for use as a drug in the treatment of prostate cancer, bladder and glioma.