FR2914924A1 - DERIVATIVES OF 4,5,11,11A-TETRAHYDRO-1H, 6H-OXAZOLO [3 ', 4': 1.6] PYRIDO [3,4-B] INDOL-3-ONE AND THEIR USE IN THERAPEUTICS. - Google Patents

Abstract

La présente invention concerne un composé 4,5,11,11a-tétrahydro-1H,6H-oxazolo [3',4' :1,6] pyrido [3,4-b] indol-3-one de formule générale (I) suivante: dans laquelle :R<1> représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkoxy en C1-C6 ; R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C6 ; R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C6, un groupe cycloalkyle en C3-C6, un groupe cycloalcène en C4-C6, un hétéroaryle ou un groupe aryle, le groupe aryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi les groupes alkyle en C1-C6, alkoxy en C1-C6, cyano ou par un ou plusieurs atome d'halogène; R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkoxy en C1-C6 ; ou leurs mélanges, ou leurs sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, ou leurs isomères, énantiomères, diastéréoisomères ou leurs mélanges, son procédé de préparation et son utilisation dans des compositions pharmaceutiques et/ou cosmétiques, en particulier pour la régulation du cycle circadien veille-sommeil.The present invention relates to a compound 4,5,11,11a-tetrahydro-1H, 6H-oxazolo [3 ', 4': 1,6] pyrido [3,4-b] indol-3-one of general formula (I ) following: in which: R <1> represents a hydrogen atom or a C1-C6 alkoxy group; R2 represents a hydrogen atom or a C1-C6 alkyl group; R3 represents a hydrogen atom, a C1-C6 alkyl group, a C3-C6 cycloalkyl group, a C4-C6 cycloalkene group, a heteroaryl or an aryl group, the aryl group being optionally substituted by one or more groups chosen from C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, cyano or with one or more halogen atoms; R4 represents a hydrogen atom or a C1-C6 alkoxy group; or their mixtures, or their pharmaceutically acceptable addition salts, or their isomers, enantiomers, diastereomers or their mixtures, its method of preparation and its use in pharmaceutical and / or cosmetic compositions, in particular for the regulation of the circadian watch cycle. sleep.

Description

La présente invention concerne de nouveaux dérivés desThe present invention relates to novel derivatives of

4,5,11,11a-tétrahydro-lH,6H- oxazolo [3',4' :1,6] pyrido [3,4-b] indol-3-ones, ainsi que leur utilisation en thérapeutique, avantageusement en tant qu'agonistes des récepteurs sérotoninergiques 5-HT2, par modulation allostérique, de façon avantageuse dans le traitement des troubles du sommeil. 4,5,11,11a-tetrahydro-1H, 6H-oxazolo [3 ', 4': 1,6] pyrido [3,4-b] indol-3-ones, as well as their use in therapy, advantageously as as agonists of serotoninergic 5-HT2 receptors, by allosteric modulation, advantageously in the treatment of sleep disorders.

La mélatonine (N-acétyl-5-méthoxytryptamine) est une hormone provenant de la glande pinéale, isolée par Lerner et al. (J. Am. Chem. Soc., 80, 1958, 2587). La mélatonine a fait l'objet de nombreuses études pour son activité circadienne, particulièrement dans le rythme du sommeil, pour ses effets sur la production de testostérone, pour son activité au niveau de l'hypothalamus et dans les désordres psychiatriques. Melatonin (N-acetyl-5-methoxytryptamine) is a hormone from the pineal gland, isolated by Lerner et al. (J. Am. Chem. Soc., 80, 1958, 2587). Melatonin has been the subject of numerous studies for its circadian activity, particularly in the rhythm of sleep, for its effects on testosterone production, for its activity in the hypothalamus and in psychiatric disorders.

Il a ainsi été envisagé d'employer la mélatonine et ses analogues, notamment pour le traitement de la dépression et des désordres psychiatriques, en particulier le stress, l'anxiété, la dépression, l'insomnie, la schizophrénie, les psychoses, l'épilepsie, mais également pour le traitement des troubles du sommeil liés aux voyages ("jet 4"), des maladies neurodégénératives du système nerveux central comme la maladie de Parkinson ou la maladie d'Alzheimer, pour le traitement de cancers, ou encore comme contraceptif, ou comme analgésique. Toutefois, l'utilisation directe de la mélatonine in vivo ne s'est pas montrée très satisfaisante, compte tenu d'un premier passage hépatique qui extrait plus de 90 % du principe actif. It has thus been envisaged to use melatonin and its analogues, in particular for the treatment of depression and psychiatric disorders, in particular stress, anxiety, depression, insomnia, schizophrenia, psychoses, epilepsy, but also for the treatment of travel-related sleep disorders ("jet 4"), neurodegenerative diseases of the central nervous system such as Parkinson's disease or Alzheimer's disease, for the treatment of cancers, or even as a contraceptive , or as a pain reliever. However, the direct use of melatonin in vivo has not been shown to be very satisfactory, given a first hepatic passage which extracts more than 90% of the active principle.

Différents analogues de la mélatonine ont été décrits, mettant en évidence deux voies de recherche qui portent soit sur les substituants de la mélatonine (WO-A-89/01472, US-A-5 283 343, US-A-5 093 352 ou WO-A-93/11761), soit sur le noyau aromatique en remplaçant le groupe indole par un naphtyle (FR-A-2 658 818, FR-A-2 689 124). Different melatonin analogues have been described, highlighting two avenues of research which relate either to the substituents of melatonin (WO-A-89/01472, US-A-5 283 343, US-A-5,093,352 or WO-A-93/11761), or on the aromatic nucleus by replacing the indole group by a naphthyl (FR-A-2 658 818, FR-A-2 689 124).

La présente demande de brevet concerne donc la préparation et l'utilisation, à titre de médicament, de nouveaux dérivés de 4,5,11,11a-tétrahydro-1H,6H-oxazolo [3',4' :1,6] pyrido [3,4-b] indol-3-ones. Par ailleurs, les inventeurs ont démontré que la mélatonine, à l'exception de ses propriétés antioxydantes et de neutralisation des radicaux libres, qui font de la mélatonine un agent pharmacologique extrêmement efficace contre les dommages dus aux radicaux libres et contre les pertes neuronales, dans le but de prévenir les processus de neurodégénérescence, ne régule pas directement le cycle circadien veille-sommeil, mais n'est qu'un précurseur biologique de deux composés qui présentent des activités pharmacologiques. Il a ainsi été découvert de façon surprenante par les inventeurs que, pendant le temps de sommeil nocturne, et quelle que soit la saison, la mélatonine produite dans la glande pinéale, suite à une première acétylation de la sérotonine, facilitée par des N-acétyltransférases, subit, dès sa production, une seconde étape d'acétylation enzymatique par des N-acétyltransférases, donnant successivement deux dérivés de bêta carboline, à savoir le 6-méthoxy-1-méthyl-3,4-dihydro-béta-carboline, appelée 6-méthoxy-harmalan (6-MH), et la 2-acétyl-6-méthoxy-1-méthylène-3,4-dihydro-bétacarboline, appelée Valentonine (VLT (figure 1)). La production de 6-méthoxy harmalan (6-MH) dans la glande pinéale a été mise en évidence par Farrell et Mc Isaac (Farrell, G., et al., Arch. Bioch. Bioph., 94, 1961, 543-544 û Mc Isaac, W.M., et al., Science, 134, 1961, 674-675), en 1961, à partir de glandes pinéales de boeufs tués tôt le matin dans les abattoirs de Chicago. Comme indiqué ci-dessus, le 6-MH, qui est donc produit conjointement à la VLT, est un antagoniste de la sérotonine vis à vis des récepteurs sérotoninergiques 5HT2, qui sont neuro-inhibiteurs (leur activation par la sérotonine entraîne une diminution de la vigilance et de l'humeur). En les bloquant, le 6-MH inhibe leur activation par la sérotonine. De ce fait, l'augmentation de la vigilance maintient l'état d'éveil ; il en résulte une augmentation de la vigilance qui confère au 6-MH une activité psychostimulante. De plus, dans les essais que les inventeurs ont effectués sur des poussins, contrairement à la VLT, laquelle présente une importante activité hypnotique, comme le montre le tableau VII ci-dessous, le 6-MH augmente la locomotricité, ce qui correspond à l'activité psychostimulante. Son activité psychostimulante, légèrement plus faible que celle du diéthylamide de l'acide lysergique (LSD), un autre antagoniste des récepteurs sérotoninergiques 5HT2, permet à l'organisme de passer de l'état d'inconscience du sommeil à un état de conscience de veille, en augmentant la vigilance. Pour cette raison, le 6-MH peut être considéré comme l'hormone de la veille . Par ailleurs, comme le montre le tableau VII ci-dessous, la VLT présente d'importantes propriétés hypnotiques, à la fois d'un point de vue qualitatif (architecture EEG du sommeil physiologique) et d'un point de vue quantitatif ; et, compte tenu du fait que la biosynthèse de la VLT et le sommeil nocturne sont associés dans le temps, il peut être considéré que la VLT, impliquée dans l'induction et le maintien de l'état de sommeil nocturne, est l'hormone du sommeil . Comme la plupart des composés endogènes, la VLT ne peut pas être administrée par voie orale, en raison de son hydrolyse dans le milieu gastrique acide ; Différents analogues stables en milieu acide appelés Valentonergiques qui sont, le plus souvent, des dérivés de bêta carboline, et donc de la mélatonine ont été synthétisés. Ainsi, toutes les études menées par les inventeurs montrent que la VLT et les Valentonergiques (WO 96/08490, WO 97/06140, WO 97/11056, US 6 048 868 , WO 99/47521, WO 00/64897, WO 02/092598), révèlent d'importantes propriétés hypnotiques, jamais observées, en ce qui concerne la structure électroencéphalographique du sommeil, avec les médicaments hypnotiques disponibles sur le marché, comme, par exemple, les benzodiazépines et le Zolpidem. En effet, les benzodiazépines et le Zolpidem produisent un sommeil non physiologique, caractérisé par la prédominance du sommeil léger S1 et très peu de sommeil paradoxal (voir tableau VII ci -après), qualifié de sommeil dit anesthésique , car il est moins réparateur pour l'organisme, et donne des amnésies. Au contraire, la VLT et les Valentonergiques produisent un sommeil, dont l'architecture EEG est similaire à celle du sommeil physiologique, caractérisé par la prédominance de sommeil lent profond (SLP) (S2 + S3) et de forts pourcentages de sommeil paradoxal. La VLT et les Valentonergiques induisent le sommeil en diminuant la vigilance, en conséquence de l'activation, par modulation allostérique, des récepteurs sérotonergiques 5-HT2. Pour ces raisons, les Valentonergiques peuvent être utilisés dans le traitement des troubles du sommeil. La VLT et les Valentonergiques sont donc des activateurs du récepteur 5HT2 par modulation allostérique. La présente invention concerne donc de nouveaux Valentonergiques : les dérivés des 4,5,11,11a-tétrahydro-lH,6H-oxazolo [3',4' :1,6] pyrido [3,4-b] indol-3-ones. Le rôle du système [(Valentonine)-(6-méthoxy harmalan)] dans la régulation du cycle circadien veille-sommeil peut être résumé comme suit : 1 - La VLT, hormone du sommeil, produite dans le corps pinéal, pendant la période de sommeil, entre 20 heures et 4 heures GMT, par l'acétylation enzymatique de la MLT, induit et maintient l'état de sommeil en conséquence de sa capacité à diminuer la vigilance après l'activation des récepteurs 5-HT2 par modulation allostérique, à l'aide de son ligand allostérique. La VLT reste prévalente pendant la période de sommeil, ce qui signifie que les concentrations dans le voisinage des récepteurs 5-HT2 sont supérieures à celles du 6-MH. 2 - Tôt le matin, à 4 heures GMT, la biosynthèse à la fois de la VLT et du 6-MH s'arrête, car la NAT diminue dans le corps pinéal ; alors, puisque la vitesse d'élimination de la VLT est plus grande que celle du 6-MH (figure 2), l'hormone de la veille devient prévalente. Par conséquent, entre 4 heures et 20 heures GMT, le 6-MH exerce son action antagoniste sur les récepteurs 5-HT2 en les bloquant, ce qui inhibe leur activation par la sérotonine. De ce fait, la vigilance augmente, et l'état de veille est maintenu jusqu'à 20 heures GMT. Ainsi, la combinaison de la VLT et du 6-MH dans le système [(Valentonine)-(6- méthoxy harmalan)] permet de réguler le cycle circadien veille-sommeil. En effet, la capacité de la VLT à se lier puis à activer, par modulation allostérique, les récepteurs adrénergiques î2, ainsi que les récepteurs dopaminergiques D1 et D2, explique comment la tension artérielle et le tonus musculaire diminuent pendant la période de sommeil nocturne. Au contraire, le 6-MH, lorsque ses concentrations sont supérieures à celles de la VLT, pendant la période d'activité (veille), en bloquant les récepteurs 5-HT2 , adrénergiques î2 et dopaminergiques D1 et D2 , induit des activités pharmacologiques qui sont opposées à celles, précédemment décrites, de la VLT. Par conséquent, le mécanisme de la régulation du cycle circadien veille-sommeil est contrôlé par le système [(VLT)-(6-MH)]. Les dysfonctionnements du système [(VLT)-(6-MH)] permettent d'expliquer les mécanismes biologiques, inconnus à ce jour, de l'insomnie, de la dépression et des troubles de l'humeur, des états psychotiques, des maladies de Parkinson et d'Alzheimer. Une diminution de la biosynthèse de la VLT, et simultanément du 6-MH, est observée dans les insomnies primaires , dans la maladie de Parkinson et la maladie d'Alzheimer. Dans les dépressions la biosynthèse de la VLT est normale, mais insuffisante pour abaisser la vigilance accrue par le stress à l'origine de l'état dépressif. Dans ces affections caractérisées par des troubles du sommeil, il semble nécessaire de traiter de tels troubles en administrant un Valentonergique. De plus, le traitement de la maladie de Parkinson par des Valentonergiques est justifié par leurs propriétés d' agonistes dopaminergiques. Par ailleurs, les auteurs ont découvert que les états psychotiques étaient dus à une biosynthèse excessive du 6-MH, ayant pour conséquence une exaltation de la vigilance et de l'humeur due à un blocage excessif des récepteurs sérotonergiques 5-HT2. Ces affections pourraient être traitées par administration de Valentonergiques, susceptibles de déplacer le 6-MH en excès de ses sites de fixation aux récepteurs 5-HT2, ce qui devrait provoquer une baisse de la vigilance. Par ailleurs, lorsque le dysfonctionnement du système [(VLT)-(6-MH)] correspond à une diminution de la biosynthèse de la VLT conjointement à celle du 6-MH, il semble nécessaire de traiter de tels troubles en donnant une combinaison d'un Valentonergique et de 6-méthoxy harmalan. En effet, en tenant compte du fait que le cycle circadien veille-sommeil est contrôlé par le système [(Valentonine)-(6-méthoxy harmalan)], la VLT, hormone du sommeil, ou les analogues Valentonergiques de synthèse, doivent être donnés conjointement à une quantité appropriée de 6-MH, hormone de la veille, pour une bonne régulation du cycle circadien veille-sommeil. En outre, les inventeurs ont également découvert que la combinaison de la VLT ou des Valentonergiques avec le 6-MH ou ses analogues permet de traiter la maladie d'Alzheimer. En effet, le dysfonctionnement cognitif est l'un des troubles liés à l'âge les plus frappants chez les êtres humains et les animaux. Ce trouble est probablement dû à la vulnérabilité des cellules du cerveau au stress oxydant croissant pendant le processus du vieillissement. L'hormone sécrétée par la glande pinéale, la mélatonine (MLT), a été décrite comme étant un antioxydant endogène, dont la concentration plasmatique maximale décline au cours du vieillissement et dans la maladie d'Alzheimer (MA). La sécrétion de MLT est significativement plus faible chez les patients atteints d'Alzheimer, en comparaison avec des sujets sains de même âge. Un trouble du rythme veille-sommeil est courant chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer, et est corrélé avec une réduction des concentrations en MLT et un rythme circadien de sécrétion de MLT perturbé. Les conséquences directes de la diminution de la sécrétion de MLT par la glande pinéale, chez les patients atteints de MA, sont l'insomnie et un dysfonctionnement cognitif, liés aux diminutions des voies de biosynthèse de la VLT, hormone du sommeil, et du 6-MH, hormone de la veille, respectivement. The present patent application therefore relates to the preparation and use, as medicament, of new derivatives of 4,5,11,11a-tetrahydro-1H, 6H-oxazolo [3 ', 4': 1,6] pyrido [3,4-b] indol-3-ones. Furthermore, the inventors have demonstrated that melatonin, with the exception of its antioxidant and free radical neutralizing properties, which make melatonin an extremely effective pharmacological agent against damage due to free radicals and against neuronal loss, in the aim of preventing neurodegeneration processes, does not directly regulate the circadian sleep-wake cycle, but is only a biological precursor of two compounds that exhibit pharmacological activities. It was thus surprisingly discovered by the inventors that, during the time of nighttime sleep, and whatever the season, the melatonin produced in the pineal gland, following a first acetylation of serotonin, facilitated by N-acetyltransferases , undergoes, as soon as it is produced, a second enzymatic acetylation step by N-acetyltransferases, giving successively two beta-carboline derivatives, namely 6-methoxy-1-methyl-3,4-dihydro-beta-carboline, called 6-methoxy-harmalan (6-MH), and 2-acetyl-6-methoxy-1-methylene-3,4-dihydro-betacarboline, called Valentonin (VLT (Figure 1)). The production of 6-methoxy harmalan (6-MH) in the pineal gland has been demonstrated by Farrell and Mc Isaac (Farrell, G., et al., Arch. Bioch. Bioph., 94, 1961, 543-544 û Mc Isaac, WM, et al., Science, 134, 1961, 674-675), in 1961, from pineal glands of oxen killed early in the morning in Chicago slaughterhouses. As indicated above, 6-MH, which is therefore produced together with VLT, is a serotonin antagonist towards the 5HT2 serotonin receptors, which are neuro-inhibitory (their activation by serotonin leads to a decrease in serotonin receptor 5HT2). alertness and mood). By blocking them, 6-MH inhibits their activation by serotonin. Therefore, increased vigilance maintains the state of wakefulness; this results in an increase in vigilance which gives 6-MH a psychostimulant activity. In addition, in the tests that the inventors carried out on chicks, unlike VLT, which exhibits significant hypnotic activity, as shown in Table VII below, 6-MH increases locomotricity, which corresponds to l psychostimulant activity. Its psychostimulant activity, slightly weaker than that of lysergic acid diethylamide (LSD), another 5HT2 serotonin receptor antagonist, allows the body to switch from the state of sleep unconsciousness to a state of consciousness of standby, increasing vigilance. For this reason, 6-MH can be considered the sleep hormone. Moreover, as shown in Table VII below, VLT exhibits important hypnotic properties, both from a qualitative point of view (EEG architecture of physiological sleep) and from a quantitative point of view; and, taking into account that the biosynthesis of VLT and nighttime sleep are associated over time, it can be considered that VLT, involved in the induction and maintenance of the nocturnal sleep state, is the hormone some sleep . Like most endogenous compounds, VLT cannot be administered orally, due to its hydrolysis in the acidic gastric medium; Various analogs which are stable in an acid medium called Valentonergics, which are most often derivatives of beta carboline, and therefore of melatonin, have been synthesized. Thus, all the studies carried out by the inventors show that VLT and Valentonergics (WO 96/08490, WO 97/06140, WO 97/11056, US 6 048 868, WO 99/47521, WO 00/64897, WO 02 / 092598), reveal important hypnotic properties, never observed, with regard to the electroencephalographic structure of sleep, with hypnotic drugs available on the market, such as, for example, benzodiazepines and Zolpidem. In fact, benzodiazepines and Zolpidem produce non-physiological sleep, characterized by the predominance of light S1 sleep and very little REM sleep (see Table VII below), qualified as so-called anesthetic sleep, because it is less restorative for the patient. organism, and gives amnesias. On the contrary, VLT and Valentonergics produce sleep, whose EEG architecture is similar to that of physiological sleep, characterized by the predominance of slow deep sleep (SLP) (S2 + S3) and high percentages of REM sleep. VLT and Valentonergics induce sleep by reducing vigilance, as a consequence of the activation, by allosteric modulation, of serotonergic 5-HT2 receptors. For these reasons, Valentonergics can be used in the treatment of sleep disorders. VLT and Valentonergics are therefore activators of the 5HT2 receptor by allosteric modulation. The present invention therefore relates to novel Valentonergics: derivatives of 4,5,11,11a-tetrahydro-1H, 6H-oxazolo [3 ', 4': 1,6] pyrido [3,4-b] indol-3- one is. The role of the [(Valentonin) - (6-methoxy harmalan)] system in the regulation of the circadian sleep-wake cycle can be summarized as follows: 1 - VLT, sleep hormone, produced in the pineal body, during the period of sleep, between 8 p.m. and 4 a.m. GMT, by enzymatic acetylation of MLT, induces and maintains the state of sleep as a result of its ability to decrease vigilance after the activation of 5-HT2 receptors by allosteric modulation, to using its allosteric ligand. VLT remains prevalent during the period of sleep, which means that the concentrations in the vicinity of 5-HT2 receptors are higher than those of 6-MH. 2 - Early in the morning, at 4 am GMT, the biosynthesis of both VLT and 6-MH stops, because NAT decreases in the pineal body; then, since the rate of elimination of VLT is greater than that of 6-MH (figure 2), the waking hormone becomes prevalent. Therefore, between 4 a.m. and 8 p.m. GMT, 6-MH exerts its antagonistic action on 5-HT2 receptors by blocking them, which inhibits their activation by serotonin. As a result, vigilance increases, and the waking state is maintained until 8 p.m. GMT. Thus, the combination of VLT and 6-MH in the [(Valentonin) - (6-methoxy harmalan)] system helps to regulate the circadian sleep-wake cycle. Indeed, the capacity of the VLT to bind then to activate, by allosteric modulation, the adrenergic receptors I2, as well as the dopaminergic receptors D1 and D2, explains how the blood pressure and the muscular tone decrease during the period of night sleep. On the contrary, 6-MH, when its concentrations are higher than those of VLT, during the period of activity (waking), by blocking the 5-HT2 receptors, adrenergic I2 and dopaminergic D1 and D2, induces pharmacological activities which are opposed to those, previously described, of the VLT. Therefore, the mechanism of regulation of the circadian sleep-wake cycle is controlled by the [(VLT) - (6-MH)] system. The dysfunctions of the system [(VLT) - (6-MH)] make it possible to explain the biological mechanisms, unknown to date, of insomnia, depression and mood disorders, psychotic states, illnesses. Parkinson's and Alzheimer's. A decrease in the biosynthesis of VLT, and simultaneously of 6-MH, is observed in primary insomnia, in Parkinson's disease and in Alzheimer's disease. In depressions, VLT biosynthesis is normal, but insufficient to lower the alertness increased by the stress at the origin of the depressive state. In these conditions characterized by sleep disturbances, it seems necessary to treat such disturbances by administering a Valentonergic. In addition, the treatment of Parkinson's disease with Valentonergics is justified by their dopaminergic agonist properties. Furthermore, the authors found that psychotic states were due to excessive biosynthesis of 6-MH, resulting in heightened alertness and mood due to excessive blockade of serotonergic 5-HT2 receptors. These conditions could be treated by administering Valentonergics, which may displace excess 6-MH from its binding sites to 5-HT2 receptors, which should cause a decrease in vigilance. Moreover, when the dysfunction of the [(VLT) - (6-MH)] system corresponds to a decrease in the biosynthesis of VLT together with that of 6-MH, it seems necessary to treat such disorders by giving a combination of 'a Valentonergic and 6-methoxy harmalan. Indeed, taking into account that the circadian sleep-wake cycle is controlled by the [(Valentonin) - (6-methoxy harmalan)] system, VLT, sleep hormone, or synthetic Valentonergic analogues, must be given together with an appropriate amount of 6-MH, the wakefulness hormone, for proper regulation of the circadian sleep-wake cycle. In addition, the inventors have also discovered that the combination of VLT or Valentonergics with 6-MH or its analogues makes it possible to treat Alzheimer's disease. Indeed, cognitive dysfunction is one of the most striking age-related disorders in humans and animals. This disorder is probably due to the vulnerability of brain cells to increasing oxidative stress during the aging process. The hormone secreted by the pineal gland, melatonin (MLT), has been described as an endogenous antioxidant, the peak plasma concentration of which declines with aging and in Alzheimer's disease (AD). MLT secretion is significantly lower in Alzheimer's patients, compared to healthy subjects of the same age. A disturbed sleep-wake rhythm is common in patients with Alzheimer's disease, and is correlated with reduced MLT concentrations and a disturbed circadian rhythm of MLT secretion. The direct consequences of the decrease in MLT secretion by the pineal gland in patients with AD are insomnia and cognitive dysfunction, linked to decreases in the biosynthetic pathways of VLT, the sleep hormone, and 6 -MH, the day before hormone, respectively.

Par ailleurs, la maladie de Parkinson pourrait provenir d'une insuffisance de la biosynthèse de la VLT pendant la période de sommeil. Les malades atteints de la maladie de Parkinson, ont des troubles du sommeil. Il est intéressant de remarquer que 30 % des malades atteints de la maladie de Parkinson contractent par la suite la maladie d'Alzheimer. Dans ces conditions, un traitement de la maladie de Parkinson par la VLT ou un Valentonergique, administré pour ses propriétés d'agoniste dopaminergique, ne peut se faire qu'en administrant la combinaison de la VLT ou des Valentonergiques avec le 6-MH ou ses analogues, afin de réguler harmonieusement le cycle veille-sommeil. In addition, Parkinson's disease could result from an insufficient biosynthesis of VLT during the period of sleep. Patients with Parkinson's disease have trouble sleeping. It is interesting to note that 30% of patients with Parkinson's disease subsequently contract Alzheimer's disease. Under these conditions, treatment of Parkinson's disease with VLT or a Valentonergic, administered for its dopaminergic agonist properties, can only be done by administering the combination of VLT or Valentonergics with 6-MH or its analogues, in order to harmoniously regulate the sleep-wake cycle.

La présente invention a donc pour objet la synthèse de nouveaux Valentonergiques dérivés des 4,5,11,11a-tétrahydro-lH,6H-oxazolo [3',4' :1,6] pyrido [3,4-b] indol-3-ones, ainsi que leur utilisation seuls ou en association à titre de médicaments. The subject of the present invention is therefore the synthesis of novel Valentonergics derived from 4,5,11,11a-tetrahydro-1H, 6H-oxazolo [3 ', 4': 1,6] pyrido [3,4-b] indol- 3-ones, as well as their use alone or in combination as medicaments.

La présente invention concerne donc une 4,5,11,11a-tétrahydro-lH,6H-oxazolo [3',4' :1,6] pyrido [3,4-b] indol-3-one de formule générale (I) suivante: R4 R1 dans laquelle : Rl représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkoxy en C1-C6 ; R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C6 ; R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C6, un groupe cycloalkyle en C3-C6, un groupe cycloalcène en C4-C6, un hétéroaryle ou un groupe aryle, le groupe aryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi les groupes alkyle en C1-C6, alkoxy en C1-C6, cyan ou par un ou plusieurs atome d'halogène; R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkoxy en C1-C6 ; ou leurs mélanges, ou leurs sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, ou leurs isomères, énantiomères, diastéréoisomères ou leurs mélanges. The present invention therefore relates to a 4,5,11,11a-tetrahydro-1H, 6H-oxazolo [3 ', 4': 1,6] pyrido [3,4-b] indol-3-one of general formula (I ) following: R4 R1 in which: Rl represents a hydrogen atom or a C1-C6 alkoxy group; R2 represents a hydrogen atom or a C1-C6 alkyl group; R3 represents a hydrogen atom, a C1-C6 alkyl group, a C3-C6 cycloalkyl group, a C4-C6 cycloalkene group, a heteroaryl or an aryl group, the aryl group being optionally substituted by one or more groups chosen from C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, cyan or with one or more halogen atoms; R4 represents a hydrogen atom or a C1-C6 alkoxy group; or their mixtures, or their pharmaceutically acceptable addition salts, or their isomers, enantiomers, diastereomers or mixtures thereof.

Par le terme groupe alkyle en C1-C6 , on entend au sens de la présente invention tout groupe alkyle de 1 à 6 atomes de carbones, linéaires ou ramifiés, en particulier, les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, iso-butyle, sec-butyle, t-butyle, n-pentyle, n-hexyle. Avantageusement il s'agit d'un groupe méthyle, éthyle ou n-propyle. The term C1-C6 alkyl group is understood to mean, within the meaning of the present invention, any alkyl group of 1 to 6 carbon atoms, linear or branched, in particular the methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n- groups. butyl, iso-butyl, sec-butyl, t-butyl, n-pentyl, n-hexyl. Advantageously, it is a methyl, ethyl or n-propyl group.

Par le terme groupe alkoxy en C1-C6 , on entend au sens de la présente invention tout groupe alkoxy de 1 à 6 atomes de carbones, linéaires ou ramifiés, en particulier, le groupe OCH3. Par le terme groupe aryle , on entend au sens de la présente invention un ou plusieurs cycles aromatiques ayant 5 à 10 atomes de carbones, pouvant être accolés ou fusionnés. En particulier, les groupes aryles peuvent être des groupes monocycliques ou bicycliques, de préférence phényle, naphtyle, tétrahydronaphthyl ou indanyl. Avantageusement il s'agit d'un groupe phényle ou naphtyle. De façon encore plus avantageuse, il s'agit du groupe phényle. The term C1-C6 alkoxy group is understood to mean, within the meaning of the present invention, any alkoxy group of 1 to 6 carbon atoms, linear or branched, in particular the OCH3 group. By the term aryl group, is meant within the meaning of the present invention one or more aromatic rings having 5 to 10 carbon atoms, which can be joined or fused. In particular, the aryl groups can be monocyclic or bicyclic groups, preferably phenyl, naphthyl, tetrahydronaphthyl or indanyl. Advantageously, it is a phenyl or naphthyl group. Even more advantageously, it is the phenyl group.

Par le terme de groupe hétéroaryle , on entend au sens de la présente invention tout groupe aromatique hydrocarboné de 3 à 10 atomes, avantageusement 5 à 9 atomes, contenant un ou deux hétéroatomes identiques ou différents, tels que par exemple des atomes de soufre, azote ou oxygène. L'hétéroaryle selon la présente invention peut être constitué par un ou deux cycles aromatiques fusionnés ou accolés, chaque cycle pouvant comporter 1 ou 2 hétéroatomes et au moins un des cycles comportant un ou deux hétérotaomes. Des exemples de groupes hétéroaryle sont les groupes furyle, thiophényle, isoxazyle, pyridyle, pyrimidyle, benzimidazole, benzoxazole, benzothiazole, méthylènedioxyphényle. Avantageusement le groupe hétéroaryle est choisi parmi les groupes pyridyle, furyle, thiophényle et méthylènedioxyphényle, de façon avantageuse parmi les groupes pyridyle, thiophényle et méthylènedioxyphényle. Par le terme groupe cycloalkyle en C3-C6 , on entend au sens de la présente invention tout cycle saturé hydrocarboné composé de 3 à 6 atomes de carbones, en particulier, le groupe cyclohéxyle. Par le terme groupe cycloalcène en C4-C6 , on entend au sens de la présente invention tout cycle hydrocarboné composé de 4 à 6 atomes de carbones n'étant pas totalement insaturé mais comprenant une ou plusieurs insaturations, en particulier le groupe cyclohéxylène. Par le terme atome d'halogène on entend au sens de la présente invention tout atome d'halogène, avantageusement choisi parmi Cl, Br, I ou F. For the purposes of the present invention, the term heteroaryl group is understood to mean any aromatic hydrocarbon group of 3 to 10 atoms, advantageously 5 to 9 atoms, containing one or two identical or different heteroatoms, such as, for example, sulfur or nitrogen atoms. or oxygen. The heteroaryl according to the present invention can consist of one or two aromatic rings fused or joined together, each ring possibly comprising 1 or 2 heteroatoms and at least one of the rings comprising one or two heterotaoms. Examples of heteroaryl groups are furyl, thiophenyl, isoxazyl, pyridyl, pyrimidyl, benzimidazole, benzoxazole, benzothiazole, methylenedioxyphenyl groups. Advantageously, the heteroaryl group is chosen from pyridyl, furyl, thiophenyl and methylenedioxyphenyl groups, advantageously from pyridyl, thiophenyl and methylenedioxyphenyl groups. The term C3-C6 cycloalkyl group is understood to mean, within the meaning of the present invention, any saturated hydrocarbon-based ring composed of 3 to 6 carbon atoms, in particular the cyclohexyl group. By the term C4-C6 cycloalkene group is meant within the meaning of the present invention any hydrocarbon-based ring composed of 4 to 6 carbon atoms which is not completely unsaturated but comprising one or more unsaturations, in particular the cyclohexylene group. For the purposes of the present invention, the term halogen atom is understood to mean any halogen atom, advantageously chosen from Cl, Br, I or F.

Dans la présente invention, on entend désigner par isomères des composés qui ont des formules moléculaires identiques mais qui diffèrent par l'agencement de leurs atomes dans l'espace. Les isomères qui diffèrent dans l'agencement de leurs atomes dans l'espace sont désignés par stéréoisomères . Les stéréoisomères qui ne sont pas des images dans un miroir l'un de l'autre sont désignés par diastéréoisomères , et les stéréoisomères qui sont des images dans un miroir non superposables sont désignés par énantiomères , ou quelquefois isomères optiques. Un atome de carbone lié à quatre substituants non identiques est appelé un centre chiral . Isomère chiral signifie un composé avec un centre chiral. Il comporte deux formes énantiomères de chiralité opposée et peut exister soit sous forme d'énantiomère individuel, soit sous forme de mélange d'énantiomères. Un mélange contenant des quantités égales de formes énantiomères individuelles de chiralité opposée est désigné par mélange racémique . Dans la présente invention, on entend désigner par pharmaceutiquement acceptable ce qui est utile dans la préparation d'une composition pharmaceutique qui est généralement sûr, non toxique et ni biologiquement ni autrement non souhaitable et qui est acceptable pour une utilisation vétérinaire de même que pharmaceutique humaine. On entend désigner par sels pharmaceutiquement acceptables d'un composé des sels qui sont pharmaceutiquement acceptables, comme défini ici, et qui possèdent l'activité pharmacologique souhaitée du composé parent. De tels sels comprennent :(1) les sels d'addition d'acide formés avec des acides inorganiques tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique et similaires ; ou formés avec des acides organiques tels que l'acide acétique, l'acide benzène-sulfonique, l'acide benzoïque, l'acide camphre-sulfonique, l'acide citrique, l'acide méthane-sulfonique, l'acide éthane-sulfonique l'acide fumarique, l'acide glucoheptonique, l'acide gluconique, l'acide glutamique, l'acide glycolique, l'acide hydroxynaphtoïque, l'acide 2-hydroxyéthanesulfonique, l'acide lactique, l'acide maléique, l'acide malique, l'acide mandélique, l'acide méthanesulfonique, l'acide muconique, l'acide 2-naphtalènesulfonique, l'acide propionique, l'acide salicylique, l'acide succinique, l'acide dibenzoyl-L-tartrique, l'acide tartrique, l'acide ptoluénesulfonique, l'acide triméthylacétique, l'acide trifluoroacétique et similaires ; ou (2) les sels formés lorsqu'un proton acide présent dans le composé parent soit est remplacé par un ion métallique, par exemple un ion de métal alcalin, un ion de métal alcalino-terreux ou un ion d'aluminium ; soit se coordonne avec une base organique ou inorganique. Les bases organiques acceptables comprennent la diéthanolamine, l'éthanolamine, N-méthylglucamine, la triéthanolamine, la trométhamine et similaires. Les bases inorganiques acceptables comprennent l'hydroxyde d'aluminium, l'hydroxyde de calcium, l'hydroxyde de potassium, le carbonate de sodium et l'hydroxyde de sodium. Les sels pharmaceutiquement acceptables préférés sont les sels formés à partir d'acide chlorhydrique, d'acide trifluoroacétique, d'acide dibenzoyl-L-tartrique, l'acide méthane-sulfonique et d'acide phosphorique. Il devrait être compris que toutes les références aux sels pharmaceutiquement acceptables comprennent les formes d'addition de solvants (solvates) ou les formes cristallines (polymorphes) tels que définis ici, du même sel d'addition d'acide. Formes cristallines (ou polymorphes) signifient les structures cristallines dans lesquelles un composé peut cristalliser sous différents agencements d'empilements cristallins, dont tous ont la même composition élémentaire. Différentes formes cristallines ont habituellement différents diagrammes de diffraction des rayons X, spectres infrarouge, points de fusion, dureté, masse volumique, forme de cristal, propriétés optiques et électriques, stabilité et solubilité. Le solvant de recristallisation, le taux de cristallisation, la température de stockage et d'autres facteurs peuvent amener une forme cristalline à dominer. Solvates signifient des formes d'addition de solvants qui contiennent des quantités soit stoechiométriques, soit non stoechiométriques de solvant. Certains composés ont une tendance à piéger un rapport molaire fixe de molécules de solvant dans l'état solide cristallin, formant ainsi un solvate. Si le solvant est l'eau, le solvate formé est un hydrate, lorsque le solvant est un alcool, le solvate formé est un alcoolate. Les hydrates sont formés par la combinaison d'une ou plusieurs molécules d'eau avec l'une des substances dans lesquelles l'eau garde son état moléculaire sous forme de H20, une telle combinaison étant capable de former un ou plusieurs hydrates. Avantageusement, la 4,5,11,11a-tétrahydro-1H,6H-oxazolo [3',4' :1,6] pyrido [3,4-b] 5 indol-3-one selon l'invention est choisie parmi les composés de formules 1 à 41 suivants : N N H O N N H O MeO 1 2 MeO 10 3 4 MeO 6 MeO 15 7 8 9 10 MeO 11 12 MeO 13 14 MeO 15 16 MeO 17 18 OMe 19 20 OMe MeO 21 22 MeO MeO 23 24 MeO CN 25 CN 26 MeO CN 27 OMe 28 MeO OMe OMe 29 30 OMe MeO MeO 31 32 MeO 33 34 MeO 35 36 MeO 37 38 et 39 40 OMe 41 La présente invention a également pour objet un procédé de préparation d'un composé 5 de formule générale (I) selon l'invention dans laquelle R2 et R4 représentent un atome d'hydrogène par cyclisation du composé de formule générale (II) suivante : OH N NH H R3 (II) dans laquelle Rl et R3 sont tels que définis dans la formule générale (I) avec le carbonate de diéthyle en présence d'éthylate de sodium, avantageusement par chauffage 10 au reflux dans l'éthanol. In the present invention, the term "isomers" is intended to denote compounds which have identical molecular formulas but which differ in the arrangement of their atoms in space. Isomers which differ in the arrangement of their atoms in space are referred to as stereoisomers. Stereoisomers which are not mirror images of each other are referred to as diastereomers, and stereoisomers which are non-overlapping mirror images are referred to as enantiomers, or sometimes optical isomers. A carbon atom bonded to four non-identical substituents is called a chiral center. Chiral isomer means a compound with a chiral center. It has two enantiomeric forms of opposite chirality and can exist either as an individual enantiomer or as a mixture of enantiomers. A mixture containing equal amounts of individual enantiomeric forms of opposite chirality is referred to as a racemic mixture. In the present invention, by pharmaceutically acceptable is meant that which is useful in the preparation of a pharmaceutical composition which is generally safe, non-toxic and neither biologically nor otherwise undesirable and which is acceptable for veterinary as well as human pharmaceutical use. . By pharmaceutically acceptable salts of a compound is meant salts which are pharmaceutically acceptable, as defined herein, and which possess the desired pharmacological activity of the parent compound. Such salts include: (1) acid addition salts formed with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid and the like; or formed with organic acids such as acetic acid, benzenesulphonic acid, benzoic acid, camphorsulphonic acid, citric acid, methanesulphonic acid, ethanesulphonic acid fumaric acid, glucoheptonic acid, gluconic acid, glutamic acid, glycolic acid, hydroxynaphthoic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, lactic acid, maleic acid, malic, mandelic acid, methanesulfonic acid, muconic acid, 2-naphthalenesulfonic acid, propionic acid, salicylic acid, succinic acid, dibenzoyl-L-tartaric acid, tartaric acid, ptoluenesulfonic acid, trimethylacetic acid, trifluoroacetic acid and the like; or (2) salts formed when an acidic proton present in the parent compound is either replaced by a metal ion, for example an alkali metal ion, an alkaline earth ion or an aluminum ion; either coordinates with an organic or inorganic base. Acceptable organic bases include diethanolamine, ethanolamine, N-methylglucamine, triethanolamine, tromethamine and the like. Acceptable inorganic bases include aluminum hydroxide, calcium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, and sodium hydroxide. Preferred pharmaceutically acceptable salts are salts formed from hydrochloric acid, trifluoroacetic acid, dibenzoyl-L-tartaric acid, methanesulfonic acid and phosphoric acid. It should be understood that all references to pharmaceutically acceptable salts include solvent addition forms (solvates) or crystalline (polymorphic) forms as defined herein of the same acid addition salt. Crystal forms (or polymorphs) mean the crystal structures in which a compound can crystallize under different arrangements of crystal stacks, all of which have the same elemental composition. Different crystal forms usually have different x-ray diffraction patterns, infrared spectra, melting points, hardness, density, crystal shape, optical and electrical properties, stability and solubility. The recrystallization solvent, rate of crystallization, storage temperature and other factors can cause a crystalline form to dominate. Solvates mean addition forms of solvents which contain either stoichiometric or non-stoichiometric amounts of solvent. Some compounds have a tendency to trap a fixed molar ratio of solvent molecules in the crystalline solid state, thus forming a solvate. If the solvent is water, the solvate formed is a hydrate, when the solvent is an alcohol, the solvate formed is an alcoholate. Hydrates are formed by the combination of one or more molecules of water with one of the substances in which the water maintains its molecular state in the form of H20, such a combination being capable of forming one or more hydrates. Advantageously, the 4,5,11,11a-tetrahydro-1H, 6H-oxazolo [3 ', 4': 1,6] pyrido [3,4-b] indol-3-one according to the invention is chosen from the following compounds of formulas 1 to 41: NNHONNHO MeO 1 2 MeO 10 3 4 MeO 6 MeO 15 7 8 9 10 MeO 11 12 MeO 13 14 MeO 15 16 MeO 17 18 OMe 19 20 OMe MeO 21 22 MeO MeO 23 24 MeO CN 25 CN 26 MeO CN 27 OMe 28 MeO OMe OMe 29 30 OMe MeO MeO 31 32 MeO 33 34 MeO 35 36 MeO 37 38 and 39 40 OMe 41 The present invention also relates to a process for preparing a compound 5 of formula general (I) according to the invention in which R2 and R4 represent a hydrogen atom by cyclization of the compound of general formula (II) below: OH N NH H R3 (II) in which Rl and R3 are as defined in general formula (I) with diethyl carbonate in the presence of sodium ethoxide, advantageously by heating under reflux in ethanol.

Avantageusement le composé de formule générale (II) est obtenu par cyclisation d'un composé de formule générale (III) suivante : R1 OH N NH2 H (III) dans laquelle Rl est tel que défini dans la formule générale (I), avec un aldéhyde de 15 formule R3CHO ou un acétal de formule R3CH(OCH3)2, dans lesquelles R3 est tel que défini dans la formule générale (I), avantageusement par la méthode de PICTETSPENGLER, par chauffage en présence d'acide 4-toluènesulfonique monohydrate. La présente invention concerne en outre un procédé de préparation d'un composé de 20 formule générale (I) dans laquelle R4 représente un atome d'hydrogène et R2 représente 16 R1 un groupe alkyle en C1-C6 par alkylation avec un halogénure d'alkyle, de formule R2X dans laquelle R2 représente un groupe alkyle en C1-C6 et X représente un atome d'halogène, d'un composé de formule générale (I) dans laquelle R2 et R4 représentent un atome d'hydrogène, avantageusement en présence de NaH. Advantageously, the compound of general formula (II) is obtained by cyclization of a compound of general formula (III) below: R1 OH N NH2 H (III) in which R1 is as defined in general formula (I), with a aldehyde of formula R3CHO or an acetal of formula R3CH (OCH3) 2, in which R3 is as defined in general formula (I), advantageously by the method of PICTETSPENGLER, by heating in the presence of 4-toluenesulfonic acid monohydrate. The present invention further relates to a process for the preparation of a compound of general formula (I) wherein R4 represents a hydrogen atom and R2 represents 16 R1 a C1-C6 alkyl group by alkylation with an alkyl halide. , of formula R2X in which R2 represents a C1-C6 alkyl group and X represents a halogen atom, of a compound of general formula (I) in which R2 and R4 represent a hydrogen atom, advantageously in the presence of NaH.

Dans le cas où R3 représente un groupe cycloalcène, une variante de la méthode consiste à opérer par hydrogénation catalytique du composé de formule (I) dans laquelle R4 représente un groupe cycloalkyle. La présente invention concerne de plus un procédé de préparation d'un composé de 10 formule générale (I) dans laquelle R2 et R4 représentent un atome d'hydrogène par cyclisation d'un composé de formule générale (IV) suivante : dans laquelle R1 est tel que défini dans la formule générale (I) , avec un aldéhyde de formule R3CHO ou un acétal de formule R3CH(OCH3)2, dans lesquelles R3 est tel que 15 défini dans la formule générale (I) , avantageusement en présence de EtONa dans l'éthanol. Avantageusement le composé de formule générale (IV) est obtenu par cyclisation d'un composé de formule générale (III) avec le carbonate de diéthyle en présence d'éthylate de sodium, avantageusement par chauffage au reflux dans l'éthanol. 20 La présente invention concerne par ailleurs un procédé de préparation d'un composé de formule générale (I) dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène et R4 représente un groupe alkoxy en C1C6 par cyclisation du composé de formule générale (V) suivante : R1 18 ,COCH O 3 R1 dans laquelle R1 est tel que défini dans la formule générale (I) , avec un acétal de formule R3CH(OCH3)2 dans laquelle R3 est telle que défini dans la formule générale (I), avantageusement en présence d'acide 4-toluènesulfonique monohydrate. In the case where R3 represents a cycloalkene group, a variant of the method consists in operating by catalytic hydrogenation of the compound of formula (I) in which R4 represents a cycloalkyl group. The present invention further relates to a process for the preparation of a compound of general formula (I) wherein R2 and R4 represent a hydrogen atom by cyclization of a compound of the following general formula (IV): wherein R1 is as defined in general formula (I), with an aldehyde of formula R3CHO or an acetal of formula R3CH (OCH3) 2, wherein R3 is as defined in general formula (I), advantageously in the presence of EtONa in ethanol. Advantageously, the compound of general formula (IV) is obtained by cyclization of a compound of general formula (III) with diethyl carbonate in the presence of sodium ethoxide, advantageously by heating under reflux in ethanol. The present invention further relates to a process for the preparation of a compound of general formula (I) in which R2 represents a hydrogen atom and R4 represents a C1-C6 alkoxy group by cyclization of the compound of the following general formula (V): R1 18, COCH O 3 R1 in which R1 is as defined in general formula (I), with an acetal of formula R3CH (OCH3) 2 in which R3 is as defined in general formula (I), advantageously in the presence 4-Toluenesulfonic acid monohydrate.

Avantageusement, le composé de formule générale (V) est obtenu par oxydation par le 2,3-dichloro-5,6-dicyanobenzoquinone du composé de formule générale (IV), avantageusement dans un mélange de THF et d'acide acétique. Advantageously, the compound of general formula (V) is obtained by oxidation with 2,3-dichloro-5,6-dicyanobenzoquinone of the compound of general formula (IV), advantageously in a mixture of THF and acetic acid.

La présente invention concerne en outre un procédé de préparation d'un composé de formule générale (I) dans laquelle R4 représente un groupe alkoxy en C1-C6 et R2 représente un groupe alkyle en C1-C6 par alkylation avec un halogénure d'alkyle, de formule R2X dans laquelle R2 représente un groupe alkyle en C1-C6 et X représente un atome d'halogène, d'un composé de formule générale (I) dans laquelle R2 représentent un atome d'hydrogène et R4 représente un groupe alkoxy en C1-C6, avantageusement en présence de NaH. The present invention further relates to a process for preparing a compound of general formula (I) wherein R4 represents a C1-C6 alkoxy group and R2 represents a C1-C6 alkyl group by alkylation with an alkyl halide, of formula R2X in which R2 represents a C1-C6 alkyl group and X represents a halogen atom, of a compound of general formula (I) in which R2 represents a hydrogen atom and R4 represents a C1 alkoxy group -C6, advantageously in the presence of NaH.

Ainsi ces procédés peuvent être représentés par le schéma de synthèse suivant : OEt o~ OEt OH EtONa, EtOH R1 R1 OH OEt o OEt II R3 EtONa, EtOH R1 R1 OEt R3ùCH R1 OEt IV DDQ AcOH THF R4 R1 R1 R4 R1 Un autre objet de la présente invention est l'association d'une 4,5,11,11a-tétrahydro-5 1H,6H-oxazolo [3',4' :1,6] pyrido [3,4-b] indol-3-one selon l'invention et d'un antagoniste du récepteur 5HT2 de formules générales (VIII) ou (VIIIbis) suivante N ~~ùR16 ù N O H R17 R18 H MeO VIII VII I bis dans laquelle R18 représente un groupe alkyle en C1-C12, phényle ou phényle(alkyle en C1-C6), le groupe phényle étant éventuellement substitué par un alcoxy en C1-C6, un atome 5 d'halogène ou une amine secondaire, R16 et R17 sont absents et le trait en pointillé représente une liaison ou R16 et R17 représentent un atome d'hydrogène et le trait en pointillé est absent. Thus these processes can be represented by the following synthetic scheme: OEt o ~ OEt OH EtONa, EtOH R1 R1 OH OEt o OEt II R3 EtONa, EtOH R1 R1 R1 OEt R3ùCH R1 OEt IV DDQ AcOH THF R4 R1 R1 R4 R1 Another object of the present invention is the combination of a 4,5,11,11a-tetrahydro-5 1H, 6H-oxazolo [3 ', 4': 1,6] pyrido [3,4-b] indol-3- one according to the invention and an antagonist of the 5HT2 receptor of general formulas (VIII) or (VIIIbis) following N ~~ ùR16 ù NOH R17 R18 H MeO VIII VII I bis in which R18 represents a C1-C12 alkyl group, phenyl or phenyl (C1-C6 alkyl), the phenyl group being optionally substituted by C1-C6 alkoxy, a halogen atom or a secondary amine, R16 and R17 are absent and the dotted line represents a bond or R16 and R17 represent a hydrogen atom and the dotted line is absent.

Par le terme groupe phényle (alkyle en Ci-C6) , on entend au sens de la présente 10 invention tout groupe phényle lié par l'intermédiaire d'un groupe alkyle en C1-C6 tel que défini ci-dessus. Les exemples de groupes phényle(alkyle en Ci-C6) comprennent, mais ne sont pas limités aux groupes phényléthyle, 3-phénylpropyle, benzyle et similaires. Les quantités de 4,5,11,11a-tétrahydro-lH,6H-oxazolo [3',4' :1,6] pyrido [3,4-b] indol3-one selon l'invention, activateurs du récepteur 5HT2 par modulation allostérique, dans l'association sont avantageusement supérieures à celle de l'antagoniste du récepteur 5HT2 de façon à ce que l'effet de l'activateur prédomine sur l'effet de l'antagoniste pendant toute la période de sommeil. Ainsi, dans une telle association, la 4,5,11,11a-tétrahydro-lH,6H-oxazolo [3',4' :1,6] 20 pyrido [3,4-b] indol-3-one selon l'invention et l'antagoniste du récepteur 5HT2 devraient avoir des profils pharmacocinétiques appropriés de manière que, administrés le soir, ils produisent des courbes de concentrations versus temps similaires à la courbe de concentrations versus temps de la VLT et du 6-MH (figure 2). Ainsi les paramètres pharmacocinétiques de la4,5,11,11a-tétrahydro-lH,6H-oxazolo 25 [3',4' :1,6] pyrido [3,4-b] indol-3-one selon l'invention et de l'antagoniste du récepteur 5HT2 doivent être en accord, de telle sorte que la concentration de la 4,5,11,11a- tétrahydro-lH,6H-oxazolo [3',4' :1,6] pyrido [3,4-b] indol-3-one selon l'invention soit prévalent pendant la période de sommeil nocturne, et que, au contraire, la concentration de l'antagoniste du récepteur 5HT2 dans le corps soit plus élevée que celle de la 4,5,11,1 1 a-tétrahydro- 1H,6H-oxazolo [3' ,4' :1,6] pyrido [3,4-b] indol-3-one selon l'invention, pendant la période diurne d'activité, après l'éveil. De ce fait, avantageusement, l'élimination de la 4,5,11,11a-tétrahydro-1H,6H-oxazolo [3',4' :1,6] pyrido [3,4-b] indol-3-one selon l'invention doit être plus rapide que celle de l'antagoniste du récepteur 5HT2 (demi-vie d'élimination T1/2 z = 2,5 heures pour le 6-MH, chez le chien Beagle) c'est à dire que la demi-vie d'élimination de la 4,5,11,11a- tétrahydro-lH,6H-oxazolo [3',4' :1,6] pyrido [3,4-b] indol-3-one selon l'invention doit être inférieure à celle de l'antagoniste du récepteur 5HT2; cela signifie qu'il est possible de combiner, conjointement au 6-MH, une 4,5,11,11a-tétrahydro-lH,6H-oxazolo [3',4' :1,6] pyrido [3,4-b] indol-3-one selon l'invention qui a une demi-vie d'élimination (T1/2 z) inférieure à 2 heures. By the term phenyl (C1-C6 alkyl) group is meant within the meaning of the present invention any phenyl group linked through a C1-C6 alkyl group as defined above. Examples of phenyl (C1-C6 alkyl) groups include, but are not limited to phenylethyl, 3-phenylpropyl, benzyl and the like. The amounts of 4,5,11,11a-tetrahydro-1H, 6H-oxazolo [3 ', 4': 1,6] pyrido [3,4-b] indol3-one according to the invention, activators of the 5HT2 receptor by allosteric modulation, in combination are advantageously greater than that of the 5HT2 receptor antagonist so that the effect of the activator predominates over the effect of the antagonist throughout the sleep period. Thus, in such a combination, 4,5,11,11a-tetrahydro-1H, 6H-oxazolo [3 ', 4': 1,6] pyrido [3,4-b] indol-3-one according to 1 The invention and the 5HT2 receptor antagonist should have appropriate pharmacokinetic profiles such that when administered in the evening they produce concentration versus time curves similar to the concentration versus time curve of VLT and 6-MH (Figure 2 ). Thus the pharmacokinetic parameters of the 4,5,11,11a-tetrahydro-1H, 6H-oxazolo 25 [3 ', 4': 1,6] pyrido [3,4-b] indol-3-one according to the invention and of the 5HT2 receptor antagonist must match, so that the concentration of 4,5,11,11a-tetrahydro-1H, 6H-oxazolo [3 ', 4': 1,6] pyrido [3, 4-b] indol-3-one according to the invention is prevalent during the period of nighttime sleep, and that, on the contrary, the concentration of the 5HT2 receptor antagonist in the body is higher than that of 4,5 , 11.1 1 a-tetrahydro- 1H, 6H-oxazolo [3 ', 4': 1,6] pyrido [3,4-b] indol-3-one according to the invention, during the diurnal period of activity , after awakening. Therefore, advantageously, the elimination of 4,5,11,11a-tetrahydro-1H, 6H-oxazolo [3 ', 4': 1,6] pyrido [3,4-b] indol-3-one according to the invention must be faster than that of the 5HT2 receptor antagonist (elimination half-life T1 / 2 z = 2.5 hours for 6-MH, in the Beagle dog), that is to say that the elimination half-life of 4,5,11,11a-tetrahydro-1H, 6H-oxazolo [3 ', 4': 1,6] pyrido [3,4-b] indol-3-one according to the invention must be inferior to that of the 5HT2 receptor antagonist; this means that it is possible to combine, together with 6-MH, a 4,5,11,11a-tetrahydro-1H, 6H-oxazolo [3 ', 4': 1,6] pyrido [3,4-b ] indol-3-one according to the invention which has an elimination half-life (T1 / 2z) of less than 2 hours.

Il est également possible d'administrer une 4,5,11,11a-tétrahydro-lH,6H-oxazolo [3',4' :1,6] pyrido [3,4-b] indol-3-one selon l'invention ayant une demi-vie d'élimination supérieure ou égale à celle de l'antagoniste du récepteur 5HT2, c'est à dire dont l'élimination est moins rapide que celle de l'antagoniste du récepteur 5HT2, mais pour cela il est nécessaire également d'administrer au réveil une dose d'antagoniste du récepteur 5HT2 afin que l'effet de l'antagoniste du récepteur 5HT2 soit prévalent sur celui de la 4,5,11,11a-tétrahydro-lH,6H-oxazolo [3',4' :1,6] pyrido [3,4-b] indol-3-one selon l'invention et ce jusqu'à ce que la 4,5,11,11a-tétrahydro-lH,6H-oxazolo [3',4' :1,6] pyrido [3,4-b] indol-3-one selon l'invention s'élimine. It is also possible to administer a 4,5,11,11a-tetrahydro-1H, 6H-oxazolo [3 ', 4': 1,6] pyrido [3,4-b] indol-3-one according to the invention having an elimination half-life greater than or equal to that of the 5HT2 receptor antagonist, i.e. the elimination of which is slower than that of the 5HT2 receptor antagonist, but for this it is necessary also to administer upon awakening a dose of 5HT2 receptor antagonist so that the effect of the 5HT2 receptor antagonist is prevalent over that of 4,5,11,11a-tetrahydro-1H, 6H-oxazolo [3 ' , 4 ': 1,6] pyrido [3,4-b] indol-3-one according to the invention until the 4,5,11,11a-tetrahydro-1H, 6H-oxazolo [3 ', 4': 1,6] pyrido [3,4-b] indol-3-one according to the invention is eliminated.

Avantageusement la 4,5,11,11a-tétrahydro-lH,6H-oxazolo [3',4' :1,6] pyrido [3,4-b] indol-3-one selon l'invention est présente en une quantité supérieure en poids à celle de l'antagoniste. De façon avantageuse la 4,5,11,11a-tétrahydro-lH,6H-oxazolo [3',4' :1,6] pyrido [3,4-b] indol-3-one selon l'invention a une durée d'élimination dans le sang inférieure à celle 30 de l'antagoniste du récepteur 5HT2, avantageusement inférieure à 2 heures. Advantageously the 4,5,11,11a-tetrahydro-1H, 6H-oxazolo [3 ', 4': 1,6] pyrido [3,4-b] indol-3-one according to the invention is present in an amount greater in weight than that of the antagonist. Advantageously, the 4,5,11,11a-tetrahydro-1H, 6H-oxazolo [3 ', 4': 1,6] pyrido [3,4-b] indol-3-one according to the invention has a duration elimination in blood than that of the 5HT2 receptor antagonist, preferably less than 2 hours.

Avantageusement l'antagoniste du récepteur 5HT2 de formule générale (VIII) ou (VIIIbis) est choisi parmi le 6-méthoxy-harmalan de formule suivante : MeO ou l'analogue éthylé du 6-méthoxy-harmalan de formule suivante : MeO ou leurs analogues hydrogénés, de formules : MeO MeO et 1 H CH3 ou le composé de formule Ibis N 1 H (ibis) MeO La présente invention concerne en outre une composition pharmaceutique comprenant l'association selon l'invention et un antagoniste du récepteur 5HT2 de formules générales (VIII) ou (VIIIbis) : MeO N - '"ùR16 Advantageously, the antagonist of the 5HT2 receptor of general formula (VIII) or (VIIIbis) is chosen from 6-methoxy-harmalan of the following formula: MeO or the ethylated analogue of 6-methoxy-harmalan of the following formula: MeO or their analogs hydrogenated, of formulas: MeO MeO and 1 H CH3 or the compound of formula Ibis N 1 H (ibis) MeO (VIII) or (VIIIbis): MeO N - '"ùR16

1 R18 H R171 R18 H R17

VIII MeO Viiibis dans laquelle R18 représente un groupe alkyle en C1-C12, phényle ou phényle(alkyle en C1-C6), le groupe phényle étant éventuellement substitué par un alcoxy en C1-C6, un atome d'halogène ou une amine secondaire, R16 et R17 sont absents et le trait en pointillé représente une liaison ou R16 et R17 représentent un atome d'hydrogène et le trait en pointillé est absent, en tant que produit de combinaison pour une utilisation séparée dans le temps destinée à réguler le cycle circadien veille-sommeil. Avantageusement l'association selon la présente invention est administrée le soir et l'antagoniste du récepteur 5HT2 de formules générales VIII ou VIIIbis est administré le matin. La présente invention concerne aussi une composition pharmaceutique comprenant une 4,5,11,1 1 a-tétrahydro- 1H,6H-oxazolo [3' ,4' :1,6] pyrido [3,4-b] indol-3-one selon l'invention ou l'association selon l'invention et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. VIII MeO Viiibis in which R18 represents a C1-C12 alkyl, phenyl or phenyl (C1-C6 alkyl) group, the phenyl group being optionally substituted by a C1-C6 alkoxy, a halogen atom or a secondary amine, R16 and R17 are absent and the dotted line represents a bond or R16 and R17 represent a hydrogen atom and the dotted line is absent, as a combination product for time-separated use to regulate the circadian cycle sleep-wake. Advantageously, the combination according to the present invention is administered in the evening and the 5HT2 receptor antagonist of general formulas VIII or VIIIbis is administered in the morning. The present invention also relates to a pharmaceutical composition comprising a 4,5,11,1 1 a-tetrahydro- 1H, 6H-oxazolo [3 ', 4': 1,6] pyrido [3,4-b] indol-3- one according to the invention or the combination according to the invention and at least one pharmaceutically acceptable excipient.

Les compositions pharmaceutiques selon la présente invention peuvent être formulées pour l'administration aux mammifères, y compris l'homme. La posologie varie selon le traitement et selon l'affection en cause. Ces compositions sont réalisées de façon à pouvoir être administrées par voie orale, topique, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique, locale ou rectale. Dans ce cas l'ingrédient actif peut être administré sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux ou aux êtres humains. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale et buccale, les formes d'administration sous-cutanée, topique, intramusculaire, intraveineuse, intranasale ou intraoculaire et les formes d'administration rectale. Lorsque l'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange l'ingrédient actif principal avec un véhicule pharmaceutique tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. Pharmaceutical compositions according to the present invention can be formulated for administration to mammals, including humans. The dosage varies depending on the treatment and the condition in question. These compositions are produced so that they can be administered orally, topically, sublingually, subcutaneously, intramuscularly, intravenously, transdermally, locally or rectally. In this case the active ingredient can be administered in unit dosage forms, in admixture with conventional pharmaceutical carriers, to animals or to humans. Suitable unit administration forms include oral forms such as tablets, capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions, sublingual and buccal administration forms, subcutaneous administration forms , topical, intramuscular, intravenous, intranasal or intraocular and rectal administration forms. When preparing a solid composition in tablet form, the main active ingredient is mixed with a pharmaceutical carrier such as gelatin, starch, lactose, magnesium stearate, talc, gum arabic or the like.

On peut enrober les comprimés de saccharose ou d'autres matières appropriées ou encore on peut les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif. On obtient une préparation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures. The tablets can be coated with sucrose or other suitable materials or else they can be treated so that they have a prolonged or delayed activity and that they continuously release a predetermined quantity of active principle. A capsule preparation is obtained by mixing the active ingredient with a diluent and pouring the resulting mixture into soft or hard capsules.

Une préparation sous forme de sirop ou d'élixir peut contenir l'ingrédient actif conjointement avec un édulcorant, un antiseptique, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié. Les poudres ou les granules dispersibles dans l'eau peuvent contenir l'ingrédient actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, de même qu'avec des correcteurs du goût ou des édulcorants. Pour une administration rectale, on recourt à des suppositoires qui sont préparés avec des liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylène glycols. Pour une administration parentérale, intranasale ou intraoculaire, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des agents mouillants pharmacologiquement compatibles. Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports additifs. A preparation in the form of a syrup or elixir may contain the active ingredient together with a sweetener, an antiseptic, as well as a flavoring agent and a suitable color. The water dispersible powders or granules may contain the active ingredient in admixture with dispersing agents or wetting agents, or suspending agents, as well as with taste correctors or sweeteners. For rectal administration, suppositories are used which are prepared with binders melting at rectal temperature, for example cocoa butter or polyethylene glycols. For parenteral, intranasal or intraocular administration, aqueous suspensions, isotonic saline solutions or sterile and injectable solutions are used which contain pharmacologically compatible dispersing agents and / or wetting agents. The active principle can also be formulated in the form of microcapsules, optionally with one or more additive carriers.

Avantageusement, la composition selon l'invention est destinée à une administration par voie orale ou intraveineuse, avantageusement par voie orale. La présente invention a de plus pour objet une composition cosmétique comprenant une 4,5,11,11a-tétrahydro-lH,6H-oxazolo [3',4' :1,6] pyrido [3,4-b] indol-3-one selon l'invention et un excipient cosmétiquement acceptable. Advantageously, the composition according to the invention is intended for administration by oral or intravenous route, advantageously by oral route. A subject of the present invention is also a cosmetic composition comprising a 4,5,11,11a-tetrahydro-1H, 6H-oxazolo [3 ', 4': 1,6] pyrido [3,4-b] indol-3 -one according to the invention and a cosmetically acceptable excipient.

La composition pharmaceutique ou cosmétique selon l'invention peut également être formulée pour une administration par voie topique. Elle pourra se présenter sous les formes qui sont habituellement connues pour ce type d'administration, c'est à dire notamment les lotions, les mousses, les gels, les dispersions, les sprays, les shampoings, les sérums, les masques, les laits corporels ou les crèmes par exemple, avec des excipients permettant notamment une pénétration cutanée afin d'améliorer les propriétés et l'accessibilité du principe actif. cette composition contient généralement outre le principe actif selon la présente invention, un milieu physiologiquement acceptable, en général à base d'eau ou de solvant, par exemple des alcools, des éthers ou des glycols. Elle peut également contenir des agents tensioactifs, des conservateurs, des agents stabilisants, des émulsifiants, des épaississants, d'autres principes actifs conduisant à un effet complémentaire ou éventuellement synergique, des oligo-éléments, des huiles essentielles, des parfums, des colorants, du collagène, des filtres chimiques ou minéraux, des agents hydratants ou des eaux thermales etc. The pharmaceutical or cosmetic composition according to the invention can also be formulated for topical administration. It can be in the forms which are usually known for this type of administration, that is to say in particular lotions, foams, gels, dispersions, sprays, shampoos, serums, masks, milks. or creams, for example, with excipients allowing in particular skin penetration in order to improve the properties and accessibility of the active principle. this composition generally contains, in addition to the active principle according to the present invention, a physiologically acceptable medium, generally based on water or on a solvent, for example alcohols, ethers or glycols. It can also contain surfactants, preservatives, stabilizers, emulsifiers, thickeners, other active principles leading to a complementary or possibly synergistic effect, trace elements, essential oils, perfumes, dyes, collagen, chemical or mineral filters, moisturizing agents or thermal waters etc.

La présente invention concerne également l'association selon la présente invention ou la composition selon la présente invention contenant l'association selon la présente invention pour son utilisation en tant que médicament, avantageusement destiné à réguler le cycle circadien veille-sommeil et/ou au traitement de l'insomnie, des troubles de l'humeur telles que la dépression ou l'anxiété, de la maladie de Parkinson, de la maladie d'Alzheimer et des maladies ou désordres liés à la dérégulation du cycle circadien veille-sommeil. The present invention also relates to the combination according to the present invention or the composition according to the present invention containing the combination according to the present invention for its use as a medicament, advantageously intended for regulating the circadian sleep-wake cycle and / or for treatment. insomnia, mood disorders such as depression or anxiety, Parkinson's disease, Alzheimer's disease and diseases or disorders linked to the deregulation of the circadian sleep-wake cycle.

Un autre objet de la présente invention est une 4,5,11,11a-tétrahydro-lH,6H-oxazolo [3',4' :1,6] pyrido [3,4-b] indol-3-one selon l'invention ou la composition selon l'invention pour son utilisation en tant que médicament, avantageusement en tant que médicament ayant une activité myorelaxante, hypnotique, sédative et/ou analgésique, et/ou destiné au traitement de maladies liées aux désordres de l'activité de la mélatonine et/ou au traitement de la dépression et des désordres psychiatriques, en particulier le stress, l'anxiété, l'insomnie, la schizophrénie, les psychoses ou l'épilepsie, et/ou au traitement des troubles du sommeil liés au voyages ( jet lag ) ou des maladies neurodégénératives du système nerveux central comme la maladie de Parkinson ou la maladie d'Alzheimer et/ou au traitement de cancers tel que le cancer de la peau, et/ou au traitement de l'hyperplasie bénigne de la prostate, des affections de la peau comme le psoriasis, l'acné ou les mycoses, du glaucome et/ou à l'augmentation des résistances immunitaires et/ou à la prévention des symptômes de la ménopause, des syndromes prémenstruels, des effets du vieillissement ou de la mort subite du nourrisson. Another object of the present invention is a 4,5,11,11a-tetrahydro-1H, 6H-oxazolo [3 ', 4': 1,6] pyrido [3,4-b] indol-3-one according to l 'invention or the composition according to the invention for its use as a medicament, advantageously as a medicament having muscle relaxant, hypnotic, sedative and / or analgesic activity, and / or intended for the treatment of diseases linked to disorders of the activity melatonin and / or the treatment of depression and psychiatric disorders, in particular stress, anxiety, insomnia, schizophrenia, psychosis or epilepsy, and / or the treatment of sleep disorders related to travel (jet lag) or neurodegenerative diseases of the central nervous system such as Parkinson's disease or Alzheimer's disease and / or the treatment of cancers such as skin cancer, and / or the treatment of benign hyperplasia of prostate, skin conditions such as psoriasis, acne or yeast infection, glaucoma and / or at increase in immune resistance and / or prevention of symptoms of menopause, premenstrual syndromes, the effects of aging or sudden infant death syndrome.

Enfin, la présente invention concerne l'utilisation de la 4,5,11,11a-tétrahydro-lH,6H- oxazolo [3',4' :1,6] pyrido [3,4-b] indol-3-one selon l'invention en tant que contraceptif chez l'homme ou l'animal et/ou pour réguler les naissances chez les animaux ruminants. Finally, the present invention relates to the use of 4,5,11,11a-tetrahydro-1H, 6H-oxazolo [3 ', 4': 1,6] pyrido [3,4-b] indol-3-one according to the invention as a contraceptive in humans or animals and / or for regulating births in ruminant animals.

Les exemples de préparation des composés selon la présente invention sont donnés à titre indicatif. Les matières premières et/ou les différents réactifs mis en oeuvre dans ces exemples pour synthétiser les composés selon la présente invention sont des produits connus ou préparés selon des modes opératoires connus. Les structures des composés selon la présente invention décrits dans les différents exemples ainsi que dans les différentes étapes de synthèse ont été déterminées au moyen des méthodes spectrométriques habituelles : spectrométrie IR,RMN et spectrométrie de masse. The examples of preparation of the compounds according to the present invention are given by way of indication. The raw materials and / or the various reagents used in these examples to synthesize the compounds according to the present invention are known products or products prepared according to known procedures. The structures of the compounds according to the present invention described in the various examples as well as in the various synthesis steps were determined by means of the usual spectrometric methods: IR spectrometry, NMR and mass spectrometry.

Les abréviations suivantes seront utilisées dans la description des parties expérimentales : APTS : Acide 4-toluènesulfonique monohydrate. DDQ : 2,3-Dichloro-5,6-dicyanobenzoquinone. DCM : Dichlorométhane. EP : Ether de pétrole. THF : Tétrahydrofuranne. The following abbreviations will be used in the description of the experimental parts: APTS: 4-toluenesulfonic acid monohydrate. DDQ: 2,3-Dichloro-5,6-dicyanobenzoquinone. DCM: Dichloromethane. EP: Petroleum ether. THF: Tetrahydrofuran.

EXEMPLE 1 : 4,5,11,11a-TETRAHYDRO-1H,6H-OXAZOLO[3',4' :1,6]PYRIDO [3,4-b]INDOL-3-ONES EXAMPLE 1: 4,5,11,11a-TETRAHYDRO-1H, 6H-OXAZOLO [3 ', 4': 1,6] PYRIDO [3,4-b] INDOL-3-ONES

Les composés dont la structure est indiquée dans le tableau I suivant ont été synthétisés : TABLEAU I EXEMPLES R3 R2 R1 R4 1 H H H H 2 H H OCH3 H 3 CH3 H H H 4 CH3 H OCH3 H C2H5 H H H 6 C2H5 H OCH3 H 7 n-C3H7 H H H 8 n-C3H7 H OCH3 H 9 . H H H 5 CH3 H H 11 5 H OCH3 H 27 12 H H H 13 CH3 H H 14 H OCH3 H 15 H H H 16 H OCH3 H 17 CH3 H H H 18 CH3 H OCH3 H 19 CH3 CH3 H H 20 OMe H H H 21 OMe H OCH3 H 22 H H H 23 H OCH3 H ci 24 H OCH3 H 25 CN H H H 26 CN H OCH3 H 27 CN H OCH3 H 28 OMe H H H OMe 29 OMe CH3 H H OMe 30 , i p , , O M e H OCH3 H OMe 31 OMe H OCH3 H OMe 32 i H OCH3 H 33 H OCH3 H 34 /s`/ H H H 35 s H H H r 36 r s H OCH3 H 37 s H OCH3 H II 38 ~s CH3 H H II 39 ~s h C2H5 H H II 40 N H H H ..-•-- 41 H H OCH3 Exemple 1 : 4,5,11,1 1 a-tetrahydro - 1 h,6h-oxazo lo [3 ' A ' :1,6lpyrido[3,4-b]indol-3-one. Une solution d'éthylate de sodium (0,39 g, 5,83 mmol), de carbonate de diéthyle (1,03 g, 8,75 mmol) et de 3-hydroxyméthyl-1,2,3,4-tétrahydro-pyrido[3,4-b]indole (1,18 g, 5,83 mmol) dans l'éthanol (35 ml) est chauffée 5 H au reflux avec agitation. Le solvant est éliminé sous pression réduite et on ajoute au résidu une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium (50 ml) et du DCM (100 ml). On agite pendant 20 min., puis la phase organique décantée et séchée sur sulfate de magnésium est évaporée sous pression réduite. Le résidu solide est purifié par chromatographie sur colonne de silice avec élution avec un mélange de CHC13 et d'acétone (90/10). Poudre blanche (0,86 g, 65 %). F=236 C. IR (KBr) :3393 (NH),3309,3052 (CH),1747 (CO),1624 (C=C). RMN 1H(DMSO): 11,04 (1H,NH), 7,47 (1H,H10), 7,39 (1H,H7),7,13 (1H,H8),7,05 (1H,H9), 4,75-4,60 (2H,CH2-5),4,43 ,4,28(2H,CH2-1), 4,18 (1H,Hlla),3,08,2,70 (2H,CH2-11). The compounds whose structure is shown in the following Table I were synthesized: TABLE I EXAMPLES R3 R2 R1 R4 1 HHHH 2 HH OCH3 H 3 CH3 HHH 4 CH3 H OCH3 H C2H5 HHH 6 C2H5 H OCH3 H 7 n-C3H7 HHH 8 n-C3H7 H OCH3 H 9. HHH 5 CH3 HH 11 5 H OCH3 H 27 12 HHH 13 CH3 HH 14 H OCH3 H 15 HHH 16 H OCH3 H 17 CH3 HHH 18 CH3 H OCH3 H 19 CH3 CH3 HH 20 OMe HHH 21 OMe H OCH3 H 22 HHH 23 H OCH3 H ci 24 H OCH3 H 25 CN HHH 26 CN H OCH3 H 27 CN H OCH3 H 28 OMe HHH OMe 29 OMe CH3 HH OMe 30, ip,, OM e H OCH3 H OMe 31 OMe H OCH3 H OMe 32 i H OCH3 H 33 H OCH3 H 34 / s` / HHH 35 s HHH r 36 rs H OCH3 H 37 s H OCH3 H II 38 ~ s CH3 HH II 39 ~ sh C2H5 HH II 40 NHHH ..- • - 41 HH OCH3 Example 1 : 4,5,11,1 1 a-tetrahydro - 1 h, 6h-oxazo lo [3 'A': 1,6lpyrido [3,4-b] indol-3-one. A solution of sodium ethoxide (0.39 g, 5.83 mmol), diethyl carbonate (1.03 g, 8.75 mmol) and 3-hydroxymethyl-1,2,3,4-tetrahydro- pyrido [3,4-b] indole (1.18 g, 5.83 mmol) in ethanol (35 ml) is heated for 5 h at reflux with stirring. The solvent was removed under reduced pressure and to the residue was added a saturated aqueous solution of ammonium chloride (50 ml) and DCM (100 ml). Stirred for 20 min., Then the organic phase decanted and dried over magnesium sulfate is evaporated under reduced pressure. The solid residue is purified by chromatography on a silica column eluting with a mixture of CHCl 3 and acetone (90/10). White powder (0.86 g, 65%). F = 236 C. IR (KBr): 3393 (NH), 3309.3052 (CH), 1747 (CO), 1624 (C = C). 1H NMR (DMSO): 11.04 (1H, NH), 7.47 (1H, H10), 7.39 (1H, H7), 7.13 (1H, H8), 7.05 (1H, H9) , 4.75-4.60 (2H, CH2-5), 4.43, 4.28 (2H, CH2-1), 4.18 (1H, Hlla), 3.08.2.70 (2H, CH2-11).

SM (m/z):228 (M+).MS (m / z): 228 (M +).

Exemple 2 : 4,5,11,1 1 a-tetrahydro- lh,6h-9-methoxy-oxazo lo [3 ' ,4' :1,6] pyrido [3,3- b]indol-3-one. On opère comme dans les cas de l'exemple 1 par chauffage 5 H au reflux avec agitation d'une solution d'éthylate de sodium (0,40 g, 5,98 mmol), de carbonate de diéthyle (1,06 g , 8,98 mmol) et de 3-hydroxyméthyl-6-méthoxy-1,2,3,4-tétrahydro-pyrido[3,4-b]indole (1,39 g, 5,98 mmol) dans l'éthanol (35 ml).On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de CHC13 et d'acétone (90/10). Poudre beige (0,72 g, 40 %) F=202 C. IR (KBr) : 3305 (NH),2995,2954 (CH), 1747 (CO),1636 (C=C), RMN 1H: (DMSO): 10,85 (1H, NH),7,28 (1H, H7),6,97 (1H,H10),6,76 (1H,H8),4,73-4,60 (2H, CH2-5),4,40,4,26 (2H,CH2-1), 4,16 (1H,Hlla),3,80 (3H2OCH3),3,05,2,67 (2H,CH2-11). SM (m/z): 258 (M+). Example 2: 4,5,11,1 1 a-tetrahydro-1h, 6h-9-methoxy-oxazo lo [3 ', 4': 1,6] pyrido [3,3- b] indol-3-one. The operation is carried out as in the cases of Example 1 by heating for 5 h at reflux with stirring of a solution of sodium ethoxide (0.40 g, 5.98 mmol), of diethyl carbonate (1.06 g, 8.98 mmol) and 3-hydroxymethyl-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro-pyrido [3,4-b] indole (1.39 g, 5.98 mmol) in ethanol ( 35 ml). Purification is carried out by chromatography on a silica column, eluting with a mixture of CHCl 3 and acetone (90/10). Beige powder (0.72 g, 40%) F = 202 C. IR (KBr): 3305 (NH), 2995.2954 (CH), 1747 (CO), 1636 (C = C), 1H NMR: (DMSO ): 10.85 (1H, NH), 7.28 (1H, H7), 6.97 (1H, H10), 6.76 (1H, H8), 4.73-4.60 (2H, CH2- 5), 4.40,4.26 (2H, CH2-1), 4.16 (1H, Hlla), 3.80 (3H2OCH3), 3.05,2.67 (2H, CH2-11). MS (m / z): 258 (M +).

Exemple 3 : 4,5,11,1 1 a-tetrahydro- 1h,6h-5-methyl-oxazolo [3 ' ,4 ' :1 :6]pyrido[3,4- b]indol-3-one. Example 3: 4,5,11,1 1 a-tetrahydro- 1h, 6h-5-methyl-oxazolo [3 ', 4': 1: 6] pyrido [3,4- b] indol-3-one.

On opère comme dans le cas de l'exemple 1 par chauffage 5 H au reflux avec agitation d'une solution d'éthylate de sodium (0,36 g, 5,36 mmol),de carbonate de diéthyle (0,95 g, 8,05 mmol) et de 1-méthyl-1,2,3,4-tétrahydro-3-hydroxyméthyl-pyrido[3,4-b]indole (1,16 g, 5,36 mmol) dans l'éthanol (27 ml).On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de CHC13 et d'acétone (90/10). Poudre beige (380 mg 38 %).F 260 C. IR (KBr) : 3271 (NH),3115 ; 2932 , 2890 (CH), 1732 (CO), 1621 (C=C). RMN 1H (DMSO) : 11,05 (1H,NH), 7,42 (1H,H10),7,31 (1H,H7),7,06 (1H,H8), 6,98 (1H,H9), 4,72 (1H,H5), 4,53,4,15 (2H,CH2-1),4,08 (1H,Hlla),3,02,2,55 (2H,CH2-11),1,70(3H, CH3-5). SM m/z): 242 (M+). The operation is carried out as in the case of Example 1 by heating for 5 h at reflux with stirring of a solution of sodium ethoxide (0.36 g, 5.36 mmol), of diethyl carbonate (0.95 g, 8.05 mmol) and 1-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-3-hydroxymethyl-pyrido [3,4-b] indole (1.16 g, 5.36 mmol) in ethanol ( 27 ml). Purification is carried out by chromatography on a silica column, eluting with a mixture of CHCl 3 and acetone (90/10). Beige powder (380 mg 38%) F 260 C. IR (KBr): 3271 (NH), 3115; 2932, 2890 (CH), 1732 (CO), 1621 (C = C). 1H NMR (DMSO): 11.05 (1H, NH), 7.42 (1H, H10), 7.31 (1H, H7), 7.06 (1H, H8), 6.98 (1H, H9) , 4.72 (1H, H5), 4.53,4.15 (2H, CH2-1), 4.08 (1H, Hlla), 3.02,2.55 (2H, CH2-11), 1 , 70 (3H, CH3-5). MS m / z): 242 (M +).

Exemple 4 : 4,5,11,11 a-tetrahydro-1h,6h-5-methyl-9-methoxy-Oxazolo [3' ,4':1,6] pyrido [3,4-b]indol-3-one. On opère comme dans le cas de l'exemple 1 par chauffage au reflux 5 H avec agitation d'une solution d'éthylate de sodium (0,44 g, 6,46 mmol) ,de carbonate de diéthyle (1,14 g, 10,3 mmol) et de 1-méthyl-1,2,3,4-tétrahydro-3-hydroxyméthyl-6-méthoxy-pyrido[3,4-b]indole (1,59 g, 6,46 mmol). On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de CHC13 et d'acétone (90/10). Poudre beige (0 ,85 g , 48 %). F=224 C. Spectre IR (KBr) :3266 (NH),2927, 2828 (CH),1727 (CO),1625 C=C). RMN 1H (DMSO) : 10,86 (1H,NH), 7,19 (1H,H7), 6,91 (1H,H10), 6,69 (1H,H8), 4,69 (1H, H5) 4,52 (1H,CH2-1),4,10-3,95 (CH2-1,Hlla), 3,73 (3H2OCH3),2,98,2,52 (2H,CH2-11),1,68 (3H,CH3-5). SM (m/z) : 272 (M+) Example 4: 4,5,11,11 a-tetrahydro-1h, 6h-5-methyl-9-methoxy-Oxazolo [3 ', 4': 1,6] pyrido [3,4-b] indol-3- one. The operation is carried out as in the case of Example 1 by heating under reflux for 5 H with stirring of a solution of sodium ethoxide (0.44 g, 6.46 mmol), of diethyl carbonate (1.14 g, 10.3 mmol) and 1-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-3-hydroxymethyl-6-methoxy-pyrido [3,4-b] indole (1.59 g, 6.46 mmol). Purification is carried out by chromatography on a silica column, eluting with a mixture of CHCl 3 and acetone (90/10). Beige powder (0.85 g, 48%). F = 224 C. IR spectrum (KBr): 3266 (NH), 2927, 2828 (CH), 1727 (CO), 1625 C = C). 1H NMR (DMSO): 10.86 (1H, NH), 7.19 (1H, H7), 6.91 (1H, H10), 6.69 (1H, H8), 4.69 (1H, H5) 4.52 (1H, CH2-1), 4.10-3.95 (CH2-1, Hlla), 3.73 (3H2OCH3), 2.98,2.52 (2H, CH2-11), 1, 68 (3H, CH3-5). MS (m / z): 272 (M +)

Exemple 5 : 4,5,11,11a-tetrahydro-lh,6h-5-ethyl-oxazolo[3',4' : 1,6]Pyrido(3 ,4-b]indol-3-one. Une solution d'APTS (1,76 g, 9,25 mmol) et de propionaldéhyde (2 g, 9,25 mmol) dans le THF (36 ml) est agitée pendant 5 min. puis additionnée d'une solution de 4-(lH-indolyl-3-ylméthyl)-oxazolidin-2-one (2 g, 9,25 mmol) dans le CHC13 (18 ml ). On chauffe au reflux 3 H avec agitation. Après refroidissement, on ajoute une solution aqueuse saturée de NaHCO3 (75 ml) et on agite 20 min. La phase organique décantée est évaporée à sec sous vide et le résidu est purifié par mise en suspension dans un mélange de EP et de diéthyléther (60/40). Poudre beige (1,58 g, 66 %). F=142 C. IR (KBr) :3282 (NH),2966,2931 (CH),1736 (CO),1621 (C=C). RMN 1H (DMSO) : 11,00 (1H, NH), 7,39 (1H, H10), 7,31 (1H, H7), 7,06 (1H, H8), 6,98 (1H, H9), 4,73 (1H, H5), 4,54, 4,23 (2H, CH2-1), 4,15 (1H, H11a), 2,96, 2,61 (2H, CH2-11), 2,00, 1,75 (2H, CH2CH3), 0,94 (3H, CH2CH3). SM (m/z) : 256 (M+). Example 5: 4,5,11,11a-tetrahydro-1h, 6h-5-ethyl-oxazolo [3 ', 4': 1,6] Pyrido (3, 4-b] indol-3-one. A solution of 'APTS (1.76 g, 9.25 mmol) and propionaldehyde (2 g, 9.25 mmol) in THF (36 ml) is stirred for 5 min. Then added with a solution of 4- (1H- indolyl-3-ylmethyl) -oxazolidin-2-one (2 g, 9.25 mmol) in CHCl 3 (18 ml). The mixture is refluxed for 3 H with stirring. After cooling, a saturated aqueous solution of NaHCO 3 ( 75 ml) and stirred for 20 min The decanted organic phase is evaporated to dryness under vacuum and the residue is purified by suspending in a mixture of EP and diethyl ether (60/40). 66%). F = 142 C. IR (KBr): 3282 (NH), 2966.2931 (CH), 1736 (CO), 1621 (C = C). 1H NMR (DMSO): 11.00 (1H, NH), 7.39 (1H, H10), 7.31 (1H, H7), 7.06 (1H, H8), 6.98 (1H, H9), 4.73 (1H, H5), 4, 54, 4.23 (2H, CH2-1), 4.15 (1H, H11a), 2.96, 2.61 (2H, CH2-11), 2.00, 1.75 (2H, CH2CH3), 0.94 (3H, CH2CH3) MS (m / z): 256 (M +).

Exemple 6 : 4,5,11,11 a-tetrahydro-1h,6h-5-ethyl-9-methoxy-Oxazolo[3',4':1,6lpyrido [3 ,4-b]indol-3-one. A) 4-(IH-5-méthoxyindol-3 ylméthyl)-oxazolidin-2-one. Une solution d'éthylate de sodium (3,67 g, 54,02 mmol), de 5-méthoxytryptophanol (11,9 g, 54,02 mmol) et de carbonate de diéthyle (9,57 g, 81,04 mmol) dans l'éthanol (270 ml) est chauffée 5 H au reflux avec agitation. On concentre à sec sous vide puis on ajoute au résidu une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium (110 ml) et du DCM (250 ml). On agite pendant 20 min, on décante la phase organique et sèche sur Mg504. On filtre et on concentre jusqu'à début de cristallisation. Poudre beige ( 11,97 g, 90 %). F=160 C. IR (KBr) :3420,3284 (NH),2959,2927 (CH),1740 (CO),1623 (C=C). RMN 1H (CDC13) : 10,73 (1H, NH), 7,71 (1H, NH), 7,21 (1H, H7-indole), 6,98 (1H, H4-indole), 6,90(1H, H2-indole), 6,82 (1H, H6-indole), 4,43 (1H, CH-oxazole), 4,14 (2H, CH2-5-oxazole), 3,80 (3H, OCH3),2,92 (2H, CH2-indol-3-ylméthyl). SM(m/z) : 246 (M+) B) 4,5,11, Il a-tétrahydro-1 H, 6H-5-éthyl-9-méthoxy-oxazolo[3 , 4':1, 6]pyrido[3, 4-b]indol-3-one. On opère comme dans le cas de l'exemple 5 par addition d'une solution d 'APTS (580 mg, 3,04 mmol) et de propionaldéhyde (0,3 ml, 4,56 mmol) dans le THF (10 ml) à une solution de 4-(1H-5-méthoxyindol-3-ylméthyl)-oxazolidin-2-one (750 mg, 3,04 mmol) dans CHC13 (10 ml) puis chauffage au reflux 4 H avec agitation. On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de CHC13 et d'acétone (96/4). Poudre beige (405 mg, 54 %) . F=100 C (dec.). IR (KBr) : 3315 (NH),2964,2929 (CH),1734 (CO),1626 (C=C) RMN 1H (DMSO) : 10,77 (NH), 7,19 (1H, H7), 6,88 (1H, H10), 6,70 (1H ,H8), 4,71 (1H, H5), 4,54,4,22 (2H, CH2-1), 4,14 (1H, Hl la), 3,73 (3H, OCH3), 2,94,2,59 (2H, CH2-11). SM (m/z):286 (M+).Example 6: 4,5,11,11 a-tetrahydro-1h, 6h-5-ethyl-9-methoxy-Oxazolo [3 ', 4': 1,6lpyrido [3, 4-b] indol-3-one. A) 4- (1H-5-methoxyindol-3 ylmethyl) -oxazolidin-2-one. A solution of sodium ethoxide (3.67 g, 54.02 mmol), 5-methoxytryptophanol (11.9 g, 54.02 mmol) and diethyl carbonate (9.57 g, 81.04 mmol) in ethanol (270 ml) is heated for 5 h at reflux with stirring. Concentrate to dryness in vacuo then add to the residue a saturated aqueous solution of ammonium chloride (110 ml) and DCM (250 ml). Stirred for 20 min, the organic phase is decanted and dried over Mg504. It is filtered and concentrated until the start of crystallization. Beige powder (11.97 g, 90%). F = 160 C. IR (KBr): 3420.3284 (NH), 2959.2927 (CH), 1740 (CO), 1623 (C = C). 1H NMR (CDCl3): 10.73 (1H, NH), 7.71 (1H, NH), 7.21 (1H, H7-indole), 6.98 (1H, H4-indole), 6.90 ( 1H, H2-indole), 6.82 (1H, H6-indole), 4.43 (1H, CH-oxazole), 4.14 (2H, CH2-5-oxazole), 3.80 (3H, OCH3) , 2.92 (2H, CH2-indol-3-ylmethyl). MS (m / z): 246 (M +) B) 4,5,11, Il a-tetrahydro-1 H, 6H-5-ethyl-9-methoxy-oxazolo [3,4 ': 1, 6] pyrido [ 3, 4-b] indol-3-one. The operation is carried out as in the case of Example 5 by adding a solution of APTS (580 mg, 3.04 mmol) and of propionaldehyde (0.3 ml, 4.56 mmol) in THF (10 ml). to a solution of 4- (1H-5-methoxyindol-3-ylmethyl) -oxazolidin-2-one (750 mg, 3.04 mmol) in CHCl3 (10 ml) then heating to reflux for 4 H with stirring. Purification is carried out by chromatography on a silica column, eluting with a mixture of CHCl 3 and acetone (96/4). Beige powder (405 mg, 54%). Mp = 100 C (dec.). IR (KBr): 3315 (NH), 2964.2929 (CH), 1734 (CO), 1626 (C = C) 1H NMR (DMSO): 10.77 (NH), 7.19 (1H, H7), 6.88 (1H, H10), 6.70 (1H, H8), 4.71 (1H, H5), 4.54,4.22 (2H, CH2-1), 4.14 (1H, Hl la ), 3.73 (3H, OCH3), 2.94.2.59 (2H, CH2-11). MS (m / z): 286 (M +).

Exemple 7 : 4,5,11,11 a-tetrahydro-1h,6h-5-n-propyl-oxazolo [3' ,4 :1,6] [ 3 ,4-b]indol-3- one. On opère comme dans le cas de l'exemple 5 par addition d'une solution d'APTS (1,76 g, 9,25 mol) et de n-butyraldéhyde (1 g, 13,87 mmol) dans le THF (36 ml) à une solution de 4-(lH-indol-3-ylméthyl)-oxazolidin-2-one (2 g, 9,25 mmol) dans CHC13 (18 ml) puis chauffage 2 H au reflux avec agitation. On purifie par mise en suspension dans un mélange de EP et de diéthyléther (70/30) et filtration sur un verre fritté. Poudre jaune (1,5 g, 60 %). F=180 C. IR ( KBr ) :3309 (NH),2961,2931 (CH),1714 (CO),1620 (C=C). RMN 1H (DMSO): 10,99 (1H, NH), 7,38 (1H, H10), 7,31 (1H, H7), 7,06 (1H, H8), 6,97 (1H, H9), 4,80 (1H, H5), 4,52,4,24 (2H, CH2-1), 4,14 (1H, Hl la), 2,96,2,59 (2H, CH2-11), 1,92, 1,76, 1,42, 0,94 (7H, C3H7). SM (m/z) : 270(M+).30 Exemple 8: 4,5,11,11 a-tetrahydro-1h,6h-5-n-propyl-9-methoxy-Oxazolo 13',4':1,6lpyrido[3,4-b]indol-3-one. On opère comme dans le cas de l'exemple 5 par addition d'une solution d'APTS (580 mg, 3 ,45 mmol) et de n-butyraldéhyde (0,4 ml, 4,65 mmol) dans le THF (12 ml) à une solution de 4-(lH-indol-3-ylméthyl)-oxazolidin-2-one (750 mg, 3,045 mmol) dans CHC13 (20 ml) puis chauffage 2H30 au reflux avec agitation. On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de CHC13 et d'acétone (96/4). Poudre beige (375 mg, 42 %) ; F=98 C (dec.). IR (KBr) : 3410 (NH), 2957, 2871(CH),1736 (CO). RMN 1H (DMSO) : 10,75 (1H, NH), 7,19 (1H, H7), 6,88 (1H, H10), 6,70 (1H, H8), 4,78 (1H, H5), 4,53, 4,33 (2H, CH2-1), 4,14 (1H, H11a), 3,73 (3H, OCH3), 2,93, 2,58 (2H, CH2-11), 1,88, 1,71, 1,42, 0,94 (7H, C3H7). SM (m/z) : 300 (M+) Example 7: 4,5,11,11 a-tetrahydro-1h, 6h-5-n-propyl-oxazolo [3 ', 4: 1,6] [3, 4-b] indol-3-one. The operation is carried out as in the case of Example 5 by adding a solution of APTS (1.76 g, 9.25 mol) and of n-butyraldehyde (1 g, 13.87 mmol) in THF (36 ml) to a solution of 4- (1H-indol-3-ylmethyl) -oxazolidin-2-one (2 g, 9.25 mmol) in CHCl3 (18 ml) then heating for 2 H under reflux with stirring. Purification is carried out by suspending in a mixture of EP and diethyl ether (70/30) and filtration through sintered glass. Yellow powder (1.5 g, 60%). F = 180 C. IR (KBr): 3309 (NH), 2961.2931 (CH), 1714 (CO), 1620 (C = C). 1H NMR (DMSO): 10.99 (1H, NH), 7.38 (1H, H10), 7.31 (1H, H7), 7.06 (1H, H8), 6.97 (1H, H9) , 4.80 (1H, H5), 4.52,4,24 (2H, CH2-1), 4.14 (1H, Hl la), 2.96,2.59 (2H, CH2-11), 1.92, 1.76, 1.42, 0.94 (7H, C3H7). MS (m / z): 270 (M +). Example 8: 4,5,11,11 a-tetrahydro-1h, 6h-5-n-propyl-9-methoxy-Oxazolo 13 ', 4': 1, 6lpyrido [3,4-b] indol-3-one. The operation is carried out as in the case of Example 5 by adding a solution of APTS (580 mg, 3.45 mmol) and of n-butyraldehyde (0.4 ml, 4.65 mmol) in THF (12 ml) to a solution of 4- (1H-indol-3-ylmethyl) -oxazolidin-2-one (750 mg, 3.045 mmol) in CHCl3 (20 ml) then heating for 2 h 30 min under reflux with stirring. Purification is carried out by chromatography on a silica column, eluting with a mixture of CHCl 3 and acetone (96/4). Beige powder (375 mg, 42%); Mp = 98 C (dec.). IR (KBr): 3410 (NH), 2957, 2871 (CH), 1736 (CO). 1H NMR (DMSO): 10.75 (1H, NH), 7.19 (1H, H7), 6.88 (1H, H10), 6.70 (1H, H8), 4.78 (1H, H5) , 4.53, 4.33 (2H, CH2-1), 4.14 (1H, H11a), 3.73 (3H, OCH3), 2.93, 2.58 (2H, CH2-11), 1 , 88, 1.71, 1.42, 0.94 (7H, C3H7). MS (m / z): 300 (M +)

Exemple 9 : 4,5,11,1 1 a-tetrahydro- 1h,6h-5-(cyclohexen-3-yl)Oxazo lo [3',4':1,6]pyrido [3,4-b]indol-3-one On opère comme dans le cas de l'exemple 5 par addition d'une solution d'APTS (1,76 g, 9,25 mmol) et de cyclohexen-3-yl-carboxaldéhyde (1,53 g, 13,87 mmol) dans le THF (18 ml) à une solution de 4-(lH-indol-3-ylméthyl)-oxazolidin-2-one (2 g, 9,25 mmol) dans CHC13 (40 ml) puis chauffage 3 H au reflux avec agitation. On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de CHC13 et d'acétone (96/4). Poudre blanche (1,29 g, 45 %). F=260 C. IR (KBr) : 3294 (NH),3021, 2914 (CH),1732 (CO), 1621 (C=C). RMN 1H (DMSO) : 10,97 (1H, NH), 6,94 (1H, H10), 6,85 (1H, H7), 7,08 (1H, H8), 6,97 (1H, H9), 5,66 (2H, CH=CH cyclohexène), 4,79 (1H, H5), 4,55,4,22 (2H, CH2-1), 4,14(1H, Hl la), 3,29, 2,59 (2H, CH2-11), 2,49 (1H, Hl cyclohexène), 2,10-1,50 (6H, CH2 cyclohexène). SM (m/z) : 308 (M+),307. Example 9: 4,5,11,1 1 a-tetrahydro- 1h, 6h-5- (cyclohexen-3-yl) Oxazo lo [3 ', 4': 1,6] pyrido [3,4-b] indol -3-one The procedure is as in the case of Example 5 by adding a solution of APTS (1.76 g, 9.25 mmol) and of cyclohexen-3-yl-carboxaldehyde (1.53 g, 13.87 mmol) in THF (18 ml) to a solution of 4- (1H-indol-3-ylmethyl) -oxazolidin-2-one (2 g, 9.25 mmol) in CHCl3 (40 ml) then heating 3 h at reflux with stirring. Purification is carried out by chromatography on a silica column, eluting with a mixture of CHCl 3 and acetone (96/4). White powder (1.29 g, 45%). F = 260 C. IR (KBr): 3294 (NH), 3021, 2914 (CH), 1732 (CO), 1621 (C = C). 1H NMR (DMSO): 10.97 (1H, NH), 6.94 (1H, H10), 6.85 (1H, H7), 7.08 (1H, H8), 6.97 (1H, H9) , 5.66 (2H, CH = CH cyclohexene), 4.79 (1H, H5), 4.55,4.22 (2H, CH2-1), 4.14 (1H, Hl la), 3.29 , 2.59 (2H, CH2-11), 2.49 (1H, H1 cyclohexene), 2.10-1.50 (6H, CH2 cyclohexene). MS (m / z): 308 (M +), 307.

Exemple 10 : 4,5,11,11 a-tetrahydro-1h,6h-5-(cyclohexen-3-yl) -6-methyl-oxazolo 13',4' :1 :6lpyrido[3,4-b]indol-3-one. Une solution de 4,5,11,11a -tetrahydro- 1H,6H-5-(cyclohexen-3-yl)-oxazo lo [3' ,4':1,6] 30 pyrido[3,4-b]indol-3-one (760 mg, 2,46 mmol) dans un mélange de DCM (80 ml) et de THF (20 ml) est ajoutée avec agitation vigoureuse à une solution aqueuse refroidie à 0 C de soude à 50 % (30 ml). On ajoute ensuite le bromure de benzyltributylammonium (263 mg, 0,74 mmol) on agite 15 min. à 0 C et on ajoute goutte à goutte l'iodure de méthyle (1,4 g, 9,86 mmol). On continue l'agitation 1 H 30 à 0 C puis 4 H à 20 C. On ajoute 100 ml d'eau, on décante la phase organique et on lave trois fois à l'eau. On sèche sur MgSO4 et on élimine le solvant sous vide. On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de DCM et de méthanol (99/1). Poudre jaune (600 mg, 76 %). F=170 C. IR (KBr) : 2958,2923 (CH),1735 (CO). RMN 1H (DMSO) : 7,41 (2H, H10, H7), 7,15 (1H, H8), 7,02 (1H, H9), 5,65 (2H, CH=CH cyclohexène), 5,01 (1H, H5),4,57,4,22 (2H, CH2-1), 4,20 (1H, H11a), 3,70 (3H, NCH3), 3,01, 2,61 (2H, CH2-11), 2,26-1,53 (7H, cyclohexène ). SM (m/z): 322(M+). Example 10: 4,5,11,11 a-tetrahydro-1h, 6h-5- (cyclohexen-3-yl) -6-methyl-oxazolo 13 ', 4': 1: 6lpyrido [3,4-b] indol -3-one. A solution of 4,5,11,11a -tetrahydro- 1H, 6H-5- (cyclohexen-3-yl) -oxazo lo [3 ', 4': 1,6] pyrido [3,4-b] indol -3-one (760 mg, 2.46 mmol) in a mixture of DCM (80 ml) and THF (20 ml) is added with vigorous stirring to an aqueous solution cooled to 0 C of 50% sodium hydroxide (30 ml) ). Benzyltributylammonium bromide (263 mg, 0.74 mmol) is then added, the mixture is stirred for 15 min. at 0 ° C. and methyl iodide (1.4 g, 9.86 mmol) is added dropwise. Stirring is continued for 1 hour 30 minutes at 0 C then 4 hours at 20 C. 100 ml of water are added, the organic phase is decanted and washed three times with water. It is dried over MgSO4 and the solvent is removed in vacuo. Purification is carried out by chromatography on a silica column, eluting with a mixture of DCM and methanol (99/1). Yellow powder (600 mg, 76%). Mp = 170 C. IR (KBr): 2958.2923 (CH), 1735 (CO). 1H NMR (DMSO): 7.41 (2H, H10, H7), 7.15 (1H, H8), 7.02 (1H, H9), 5.65 (2H, CH = CH cyclohexene), 5.01 (1H, H5), 4,57,4,22 (2H, CH2-1), 4.20 (1H, H11a), 3.70 (3H, NCH3), 3.01, 2.61 (2H, CH2 -11), 2.26-1.53 (7H, cyclohexene). MS (m / z): 322 (M +).

Exemple 11 : 4,5,11,11a-tetrahydro-lh,6h-5-( cyclohexen-3-yl )-9-Methoxy-oxazolo 13',4':1,6lpyrido[3,4-b]indol-3-one. Example 11: 4,5,11,11a-tetrahydro-1h, 6h-5- (cyclohexen-3-yl) -9-Methoxy-oxazolo 13 ', 4': 1,6lpyrido [3,4-b] indol- 3-one.

On opère comme dans le cas de l'exemple 5 par addition d'une solution d'APTS (1,54 g, 8,12 mmol) et de cyclohexen-3-carboxaldéhyde (1,54 g, 12,18 mmol) dans le THF (25 ml) à une solution de 4-(1H-5-méthoxy-indol-3-ylméthyl)-2-oxazolidin-2-one (2 g, 8,12 mmol) dans CHC13 (32 ml) puis chauffage au reflux 4 H avec agitation. On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de CHC13 et d'acétone (96/4). Poudre beige ( 420 mg, 33 % ). F=120 C (dec.). IR ( KBr) : 3305 (NH),3020,2916 (CH),1732 (CO),1626 (C=C); RMN 1H (CDC13): 7, 84 (1H, NH), 7,16 (1H, H7), 6,82 (1H, H10), 6,77 (1H, H8),5,55 (2H, CH=CH cyclohexène), 4,88 (1H, H5),4,52, 4,17,(2H, CH2-1), 4,06 (1H, Hl la), 3, 78 (3H, OCH3), 2,89, 2,66 (2H, CH2-11), 2,10-1,49 (7H, cyclohexène). SM (m/z) : 338 (M+). The operation is carried out as in the case of Example 5 by adding a solution of APTS (1.54 g, 8.12 mmol) and of cyclohexen-3-carboxaldehyde (1.54 g, 12.18 mmol) in THF (25 ml) to a solution of 4- (1H-5-methoxy-indol-3-ylmethyl) -2-oxazolidin-2-one (2 g, 8.12 mmol) in CHCl3 (32 ml) then heating at reflux for 4 H with stirring. Purification is carried out by chromatography on a silica column, eluting with a mixture of CHCl 3 and acetone (96/4). Beige powder (420 mg, 33%). Mp = 120 C (dec.). IR (KBr): 3305 (NH), 3020.2916 (CH), 1732 (CO), 1626 (C = C); 1H NMR (CDCl3): 7.84 (1H, NH), 7.16 (1H, H7), 6.82 (1H, H10), 6.77 (1H, H8), 5.55 (2H, CH = CH cyclohexene), 4.88 (1H, H5), 4.52, 4.17, (2H, CH2-1), 4.06 (1H, Hl la), 3.78 (3H, OCH3), 2, 89, 2.66 (2H, CH2-11), 2.10-1.49 (7H, cyclohexene). MS (m / z): 338 (M +).

Exemple 12 : 4,5,11,1 1 a-tetrahydro- 1h,6h-5-cyclohexyl-oxazo lo- [3' ,4' :1,6lpyrido[3,4-b]indol-3-one. On opère comme dans le cas de l'exemple 5 par addition d'une solution d'APTS (1,76 g, 9,25 mmol) et de cyclohexanecarboxaldéhyde (1,56g, 13,87 mmol) dans le THF (25 ml) à une solution de 4-(lH-indol-3-ylméthyl )-2-oxazolidin-2-one (2g, 9,25 mmol) dans le chloroforme (36 ml) puis chauffage au reflux 7 H avec agitation. On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de DCM et de méthanol (99/1). Poudre blanche (1,62g, 56 %). F=266 C. IR (KBr) : 3304 (NH),2926,2851 (CH), 1736 (CO),1621(C=C). RMN 1H (DMSO) : 10,61 (1H, NH), 7,09 (1H, H10) 7,00 (1H, H7), 6,73 (1H, H8), 6, 65 (1H, H9), 4,32 (1H, H5), 4,20, 3,71 (1H, CH2-1), 3,88 (1H, Hl la), 3,00, 2,65 (2H, CH2-11), 2,19-0,97 (11H, cyclohexyl). SM (m/z) : 310 (M+),309. Example 12: 4,5,11,1 1 a-tetrahydro- 1h, 6h-5-cyclohexyl-oxazo lo- [3 ', 4': 1,6lpyrido [3,4-b] indol-3-one. The operation is carried out as in the case of Example 5 by adding a solution of APTS (1.76 g, 9.25 mmol) and of cyclohexanecarboxaldehyde (1.56 g, 13.87 mmol) in THF (25 ml) ) to a solution of 4- (1H-indol-3-ylmethyl) -2-oxazolidin-2-one (2g, 9.25 mmol) in chloroform (36 ml) then heating at reflux for 7 H with stirring. Purification is carried out by chromatography on a silica column, eluting with a mixture of DCM and methanol (99/1). White powder (1.62g, 56%). F = 266 C. IR (KBr): 3304 (NH), 2926.2851 (CH), 1736 (CO), 1621 (C = C). 1H NMR (DMSO): 10.61 (1H, NH), 7.09 (1H, H10) 7.00 (1H, H7), 6.73 (1H, H8), 6.65 (1H, H9), 4.32 (1H, H5), 4.20, 3.71 (1H, CH2-1), 3.88 (1H, Hl la), 3.00, 2.65 (2H, CH2-11), 2 , 19-0.97 (11H, cyclohexyl). MS (m / z): 310 (M +), 309.

Exemple 13 : 4,5,11,11 a-tetrahydro-1h,6h-5-cyclohexyl-9-methoxy-oxazolo [3' ,4' :1,6] pyrido[3,4-b]indol-3-one. Une solution de 4,5,11,11a-tétrahydro-1H,6H-5-(cyclohexèn-3-yl)-9-méthoxy-oxazolo [3',4' :1,6] pyrido[3,4-b]indol-3-one (200 mg, 0,59 mmol) dans un mélange de méthanol (15 ml) et de THF (10 ml) est hydrogénée sous la pression et à la température ordinaires en présence de palladium à 10 %/C. On évapore les solvants jusqu'à début de cristallisation. Poudre blanche (200 mg, 99 %). F=234 C. IR (KBr) : 2925,2851 (CH),1731 (CO),1626 (C=C). RMN 1H (DMSO) : 10,79 (1H, NH),7,19 (1H, H7), 7,02 (1H, H10), 6,69 (1H, 1H ,H8), 4,65 (1H, H5), 4,54, 4,22 (2H, CH2-1), 4,02 (1H, Hl la), 3,75 (3H, OCH3), 3,15, 2, 90 (2H, CH2-11), 1,97-1,22 (1H,cyclohexyl). SM (m/z) : 340 (M+). Example 13: 4,5,11,11 a-tetrahydro-1h, 6h-5-cyclohexyl-9-methoxy-oxazolo [3 ', 4': 1,6] pyrido [3,4-b] indol-3- one. A solution of 4,5,11,11a-tetrahydro-1H, 6H-5- (cyclohexen-3-yl) -9-methoxy-oxazolo [3 ', 4': 1,6] pyrido [3,4-b ] indol-3-one (200 mg, 0.59 mmol) in a mixture of methanol (15 ml) and THF (10 ml) is hydrogenated under ordinary pressure and temperature in the presence of 10% palladium / C . The solvents are evaporated until the start of crystallization. White powder (200 mg, 99%). F = 234 C. IR (KBr): 2925.2851 (CH), 1731 (CO), 1626 (C = C). 1H NMR (DMSO): 10.79 (1H, NH), 7.19 (1H, H7), 7.02 (1H, H10), 6.69 (1H, 1H, H8), 4.65 (1H, H5), 4.54, 4.22 (2H, CH2-1), 4.02 (1H, Hl la), 3.75 (3H, OCH3), 3.15, 2.90 (2H, CH2-11 ), 1.97-1.22 (1H, cyclohexyl). MS (m / z): 340 (M +).

Exemple 14 : 4,5,11,1 1 a-tetrahydro - lh,6h-5-cyclohexyl-6-methyl-Oxazo lo [3' ,4' :1,6] pyrido [3 ,4-b}indol-3-one. Une solution de 4,5,11, 1 1 a-tetrahydro - 1 H, 6H-5 -(cyclo hex en-3 -yl)-6-méthylo xazo lo [3',4' :1,6] pyrido[3,4-b]indol-3-one (0,32 g,0,99 mmol) dans un mélange de méthanol (25 ml) et de THF (15 ml) est hydrogénée à la pression et à la température ordinaires en présence de palladium à 10 % sur charbon. On filtre et on concentre jusqu'à début de cristallisation. Poudre blanche (256 mg, 80 %).F=188 C. IR (KBr) : 3056,2926 (CH), 1730 (CO),1614 (C=C). RMN 1H (DMSO) : 7,44 (2H, H7, H10), 7,14 (1H, H8), 7,02 (1H, H9), 4,89 (1H, H5), 4,59, 4,19 (2H, CH2-1), 4,22 (1H, Hl la), 3,38 (3H, NCH3), 3,01, 2,57(2H, CH2-11), 2,07-1,24 (11H, Cyclohexyle). SM (m/z) : 324 (M+), 323. Example 14: 4,5,11,1 1 a-tetrahydro - 1h, 6h-5-cyclohexyl-6-methyl-Oxazo lo [3 ', 4': 1,6] pyrido [3, 4-b} indol- 3-one. A solution of 4,5,11,1 a-tetrahydro - 1 H, 6H-5 - (cyclohex en-3 -yl) -6-methylo xazo lo [3 ', 4': 1,6] pyrido [ 3,4-b] indol-3-one (0.32 g, 0.99 mmol) in a mixture of methanol (25 ml) and THF (15 ml) is hydrogenated at ordinary pressure and temperature in the presence 10% palladium on charcoal. It is filtered and concentrated until the start of crystallization. White powder (256 mg, 80%). M = 188 C. IR (KBr): 3056.2926 (CH), 1730 (CO), 1614 (C = C). 1H NMR (DMSO): 7.44 (2H, H7, H10), 7.14 (1H, H8), 7.02 (1H, H9), 4.89 (1H, H5), 4.59, 4, 19 (2H, CH2-1), 4.22 (1H, Hl la), 3.38 (3H, NCH3), 3.01, 2.57 (2H, CH2-11), 2.07-1.24 (11H, Cyclohexyl). MS (m / z): 324 (M +), 323.

Exemple 15 : 4,5,11,11a-tetrahydro-1h,6h-5-phenyl-oxazolo[3',4':1,6lpyrido[3,4-b1 indol-3one. On ajoute du TFA anhydre (50 mg, 0,46 mol) puis la 4-(lH-indol-3 -ylméthyl)- oxazolidin-2-one (1g, 4,6 mmol) à une solution de benzaldéhyde diméthylacétal (1,06g, 6,9 mmol) dans le THF anhydre (18 ml) et on chauffe au reflux pendant 24 H. Après refroidissement, on verse dans une solution aqueuse saturée de NaHCO3 (50 ml),on décante la phase organique et on extrait la phase aqueuse trois fois au DCM .Les phases organiques réunies sont séchées sur MgSO4 et évaporées sous vide. On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de DCM et de méthanol (95/5). Poudre beige (770 mg, 56 %). F=90 C. IR (KBr ) : 3293 (NH),3055,2914 (CH),1740 (CO) 1618 (C=C). RMN 1H (CDC13) 7,49 (1H, H10), 7,37 (1H, H7), 7,26 (7H, H8, H9, C6H5), 6,95 (1H, NH),4, 96 (1H, H5), 4,41 (1H, H11a), 4,11 (2H, CH2-1), 2,92 (2H, CH2-11). SM (m/z):304 (M+).Example 15: 4,5,11,11a-tetrahydro-1h, 6h-5-phenyl-oxazolo [3 ', 4': 1,6lpyrido [3,4-b1 indol-3one. Anhydrous TFA (50 mg, 0.46 mol) is added then 4- (1H-indol-3 -ylmethyl) - oxazolidin-2-one (1g, 4.6 mmol) to a solution of benzaldehyde dimethylacetal (1, 06g, 6.9 mmol) in anhydrous THF (18 ml) and heated under reflux for 24 H. After cooling, it is poured into a saturated aqueous solution of NaHCO3 (50 ml), the organic phase is decanted and the mixture is extracted. aqueous phase three times with DCM. The combined organic phases are dried over MgSO4 and evaporated in vacuo. Purification is carried out by chromatography on a silica column, eluting with a mixture of DCM and methanol (95/5). Beige powder (770 mg, 56%). M = 90 C. IR (KBr): 3293 (NH), 3055.2914 (CH), 1740 (CO) 1618 (C = C). 1H NMR (CDCl3) 7.49 (1H, H10), 7.37 (1H, H7), 7.26 (7H, H8, H9, C6H5), 6.95 (1H, NH), 4.96 (1H , H5), 4.41 (1H, H11a), 4.11 (2H, CH2-1), 2.92 (2H, CH2-11). MS (m / z): 304 (M +).

Exemple 16 : 4,5,11,1 1 a-tetrahydro- 1h,6h-5-phenyl-9-methoxy-oxazo lo [3',4':1,6] pyrido [3,4-b]indol-3-one. On opère comme dans le cas de l'exemple 5 par addition d'une solution d'APTS (618 mg, 3,25 mg) et de benzaldéhyde diméthylacétal (740 mg, 4,87 mmol) dans le THF (18 ml) à une solution de 4-(1H-5-méthoxy-indol-3ylméthyl)-oxazolidin-2-one (800 mg, 3,25mmol) dans CHC13 et on chauffe 5 H au reflux avec agitation. On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de CHC13 et de méthanol (99/1). Poudre blanche (520 mg, 48 % ). IR (KBr) :3399 (NH),2927,2832 (CH),1755 (CO),1611 (C=C). RMN 1H (CDC13) :7,62 (1H, NH), 7,27 (5H,(C6H5)), 7,13 (1H, H7),6,90 (1H, H10), 6,81 (1H, H8), 5,23 (1H, H5), 4,49 (1H, H11a), 4,16 (2H, CH2-1), 3,08, 2,82 (2H, CH2-11). SM (m/z) : 334 (M+),333,290,289,257. Example 16: 4,5,11,1 1 a-tetrahydro- 1h, 6h-5-phenyl-9-methoxy-oxazo lo [3 ', 4': 1,6] pyrido [3,4-b] indol- 3-one. The operation is carried out as in the case of Example 5 by adding a solution of APTS (618 mg, 3.25 mg) and of benzaldehyde dimethylacetal (740 mg, 4.87 mmol) in THF (18 ml) at a solution of 4- (1H-5-methoxy-indol-3ylmethyl) -oxazolidin-2-one (800 mg, 3.25mmol) in CHCl3 and refluxed for 5 hours with stirring. Purification is carried out by chromatography on a silica column, eluting with a mixture of CHCl 3 and methanol (99/1). White powder (520 mg, 48%). IR (KBr): 3399 (NH), 2927.2832 (CH), 1755 (CO), 1611 (C = C). 1H NMR (CDCl3): 7.62 (1H, NH), 7.27 (5H, (C6H5)), 7.13 (1H, H7), 6.90 (1H, H10), 6.81 (1H, H8), 5.23 (1H, H5), 4.49 (1H, H11a), 4.16 (2H, CH2-1), 3.08, 2.82 (2H, CH2-11). MS (m / z): 334 (M +), 333,290,289,257.

Exemple 17 : 4,5,11,11a-tetrahydro-lh,6h-5-(4-tolyl)-oxazolo[3',4' :1,6] pyrido[3,4- b]indol-3-one.30 On opère comme dans le cas de l'exemple 5 par addition d'une solution d'APTS (1,76g, 13,87 mmol) et de 4-tolylcarboxaldéhyde (1,67g, 13,87 mmol) dans le THF (30 ml) à une solution de 4-(lH-indol-3-ylméthyl )-oxazolidin-2-one (2g, 9,25 mmol) dans le CHC13 et chauffage 3 H au reflux avec agitation .On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de CHC13 et d'acétone (96/3) . Poudre rose (1,58g, 58 %). F=248 C. IR (KBr) : 3272 (NH),2923,2826 (CH),1732 (CO),1603 (C=C). RMN 1H (DMSO): 10,88 (1H, NH),7,47 (1H, H10),7,27 (1H, H7),7,18 (4H, C6H4CH3), 7,09 (1H, H8) 7,05 (1H, H9) 5,90 (1H, H5),4,52, 4,19 (2H, CH2-1),4,21 (1H, Hl la), 3,15, 2,73 (2H, CH2-11), 2,28 (3H, CH3). SM (m/z) : 318 (M+), 317, 227. Example 17: 4,5,11,11a-tetrahydro-1h, 6h-5- (4-tolyl) -oxazolo [3 ', 4': 1,6] pyrido [3,4- b] indol-3-one .30 The procedure is as in the case of Example 5 by adding a solution of APTS (1.76g, 13.87 mmol) and 4-tolylcarboxaldehyde (1.67g, 13.87 mmol) in THF (30 ml) in a solution of 4- (1H-indol-3-ylmethyl) -oxazolidin-2-one (2g, 9.25 mmol) in CHCl3 and heating for 3 H under reflux with stirring. It is purified by chromatography on silica column eluting with a mixture of CHCl3 and acetone (96/3). Pink powder (1.58g, 58%). F = 248 C. IR (KBr): 3272 (NH), 2923.2826 (CH), 1732 (CO), 1603 (C = C). 1H NMR (DMSO): 10.88 (1H, NH), 7.47 (1H, H10), 7.27 (1H, H7), 7.18 (4H, C6H4CH3), 7.09 (1H, H8) 7.05 (1H, H9) 5.90 (1H, H5), 4.52, 4.19 (2H, CH2-1), 4.21 (1H, Hl la), 3.15, 2.73 ( 2H, CH2-11), 2.28 (3H, CH3). MS (m / z): 318 (M +), 317, 227.

Exemple 18 : 4,5,11,11 a-tetrahydro - 1 h,6h-5-(-4-tolyl )-9-methoxy-Oxazolo [3' ,4' :1,6] pyrido [3,4-b]indol-3-one. On opère comme dans le cas de l'exemple 5 par addition d'une solution d'APTS (911 mg, 4,79 mmol) et de 4-tolylcarboxaldéhyde (864 mg, 7,19 mmol) dans le THF (10 ml) à une solution de 4-(1H-5-méthoxyindol-3-ylméthyl)-oxazolidin-2-one (1,18 g, 4,79 mmol) dans le CHC13 (15 ml) et chauffage au reflux 1 H avec agitation. Poudre verte (634 mg, 38 %) .F=230 C. IR (KBr ) :3392 (NH),2919 (CH),1751 (CO). RMN 1H (DMSO) : 10,47 (1H, NH), 7,12 (4H, C6H4CH3), 7,03 (1H, H7),6,89 (1H, H10), 6,77 (1H, H8), 5,22 (1H, H5), 4,45, 4,18 (2H,CH2-1), 4,07 (1H,Hlla), 3,79 (3H, CH3O), 3,09,2,69 (2H, CH2-11), 2,24 (3H, CH3C6H4). SM (m/z):348 (M+) 257. Example 18: 4,5,11,11 a-tetrahydro - 1 h, 6h-5 - (- 4-tolyl) -9-methoxy-Oxazolo [3 ', 4': 1,6] pyrido [3,4- b] indol-3-one. The procedure is as in the case of Example 5 by adding a solution of APTS (911 mg, 4.79 mmol) and 4-tolylcarboxaldehyde (864 mg, 7.19 mmol) in THF (10 ml) to a solution of 4- (1H-5-methoxyindol-3-ylmethyl) -oxazolidin-2-one (1.18 g, 4.79 mmol) in CHCl3 (15 ml) and heating at reflux for 1 H with stirring. Green powder (634 mg, 38%). F = 230 C. IR (KBr): 3392 (NH), 2919 (CH), 1751 (CO). 1H NMR (DMSO): 10.47 (1H, NH), 7.12 (4H, C6H4CH3), 7.03 (1H, H7), 6.89 (1H, H10), 6.77 (1H, H8) , 5.22 (1H, H5), 4.45, 4.18 (2H, CH2-1), 4.07 (1H, Hlla), 3.79 (3H, CH3O), 3.09,2.69 (2H, CH2-11), 2.24 (3H, CH3C6H4). MS (m / z): 348 (M +) 257.

Exemple 19 : 4,5,11,11 a-tetrahydro- l h,6h-5-(4-tolyl)-6-methyl-oxazolo j3' ,4' :1,6lpyrido[3,4-b]indol-3-one. On opère comme dans le cas de l'exemple 10 à partir de 4,5,11,1la-tétrahydro-lH,6H-5-(4-tolyl)-oxazolo[3',4':1,6]pyrido[3,4-b] indol-3-one (1g, 3,14 mmol), de bromure de N-benzyltriméthylammonium (335 mg, 0,94 mmol) et d'iodure de méthyle (1,78g, 12,56 mmol) dans un mélange de DCM (100 ml) et de solution aqueuse de soude à 50 % (38 ml). On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de DCM et de méthanol (99/1). Poudre blanche (770 mg, 74 %). F=180 C . IR (KBr) : 3023,2958,2871 (CH),1734 (CO),1613 (C=C). RMN 1H (CDC13) : 7,54 (1H, H10), 7,28(1H, H7), 7,05-6,96, (6H, H8, H9, C6H4CH3), 5,99 (1H, H5), 4,36, 4,07 (2H, CH2-1), 3,98 (1H, Hl la), 3,20 (3H, CH3N), 3,06, 2,75 (2H, CH2-11), 2,20 (3H, CH3C6H4). SM (m/z) : 332 (M+), 241. Example 19: 4,5,11,11 a-tetrahydro- 1h, 6h-5- (4-tolyl) -6-methyl-oxazolo j3 ', 4': 1,6lpyrido [3,4-b] indol-3 -one. The procedure is as in the case of Example 10 from 4,5,11,1la-tetrahydro-1H, 6H-5- (4-tolyl) -oxazolo [3 ', 4': 1,6] pyrido [ 3,4-b] indol-3-one (1g, 3.14 mmol), N-benzyltrimethylammonium bromide (335 mg, 0.94 mmol) and methyl iodide (1.78g, 12.56 mmol ) in a mixture of DCM (100 ml) and 50% aqueous sodium hydroxide solution (38 ml). Purification is carried out by chromatography on a silica column, eluting with a mixture of DCM and methanol (99/1). White powder (770 mg, 74%). M = 180 C. IR (KBr): 3023,2958,2871 (CH), 1734 (CO), 1613 (C = C). 1H NMR (CDCl3): 7.54 (1H, H10), 7.28 (1H, H7), 7.05-6.96, (6H, H8, H9, C6H4CH3), 5.99 (1H, H5) , 4.36, 4.07 (2H, CH2-1), 3.98 (1H, Hl la), 3.20 (3H, CH3N), 3.06, 2.75 (2H, CH2-11), 2.20 (3H, CH3C6H4). MS (m / z): 332 (M +), 241.

Exemple 20 : 4,5,11,11a-Tetrahydro-lh,6h-5-(4-Anisyl)-Oxazolo[3',4':1, 6] P. r ido [3,4-B]Indol-3-One On opère comme dans le cas de l'exemple 5 par addition d'une solution d'APTS (1,32g, 6,94 mmol) et de 4-anisyldiméthylacétal (1,9g, 10,4 mmol) dans le CHC13 (14 ml) à une solution de 4-(1H-indol-3-ylméthyl)-oxazolidin-2-one (1,5g, 6,94 mmol) dans le CHC13 (14 ml) puis chauffage au reflux 3 H avec agitation. On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de DCM et de méthanol (99/1). Poudre blanche (1,1g, 47 %). F=250 C. IR (KBr) :3232 (NH),2931,2837 (CH),1725 (CO),1609 (C=C). RMN 1H (DMSO) : 10,89 (1H, NH), 7,47 (1H, H10), 7,28 (1H, H7), 7,18 ,6,92 (4H, C6H4OCH3), 7,08 (1H, H8), 7,00 (1H, H9), 5,90 (1H, H5), 4,52, 4,22 (2H, CH2- 1) 4,17 (1H, H11a), 3,76 (3H, CH3O), 3,14, 2,72 (2H, CH2-11). SM (m/z) : 334 (M+),333. Example 20: 4,5,11,11a-Tetrahydro-1h, 6h-5- (4-Anisyl) -Oxazolo [3 ', 4': 1, 6] P. r ido [3,4-B] Indol- 3-One The operation is carried out as in the case of Example 5 by adding a solution of APTS (1.32 g, 6.94 mmol) and of 4-anisyldimethylacetal (1.9 g, 10.4 mmol) in the CHCl3 (14 ml) in a solution of 4- (1H-indol-3-ylmethyl) -oxazolidin-2-one (1.5g, 6.94 mmol) in CHCl3 (14 ml) then heating at reflux for 3 H with restlessness. Purification is carried out by chromatography on a silica column, eluting with a mixture of DCM and methanol (99/1). White powder (1.1g, 47%). F = 250 C. IR (KBr): 3232 (NH), 2931.2837 (CH), 1725 (CO), 1609 (C = C). 1H NMR (DMSO): 10.89 (1H, NH), 7.47 (1H, H10), 7.28 (1H, H7), 7.18, 6.92 (4H, C6H4OCH3), 7.08 ( 1H, H8), 7.00 (1H, H9), 5.90 (1H, H5), 4.52, 4.22 (2H, CH2-1) 4.17 (1H, H11a), 3.76 ( 3H, CH3O), 3.14, 2.72 (2H, CH2-11). MS (m / z): 334 (M +), 333.

Exemple 21 : 4,5,11,1 1 a-tetrahydro - 1 h,6h--5-(4-anisyl)-9-methoxy ûOxazolo [3 ' ,4 :1,6] pyrido [3,4-b]indol-3-one. Example 21: 4,5,11,1 1 a-tetrahydro - 1 h, 6 h - 5- (4-anisyl) -9-methoxy ûOxazolo [3 ', 4: 1,6] pyrido [3,4-b ] indol-3-one.

On opère comme dans le cas de l'exemple 5 par addition d'une solution d'APTS (1,16g, 6,09 mmol) et de 4-anisyldiméthylacétal (1,66g, 9,l3mmol) dans le CHC13 (12 ml) à une solution de 4-(1H-5-méthoxyindol-3-ylméthyl)-oxazolidin-2-one (1,5g, 6,09 mmol) dans le CHC13 puis chauffage au reflux 3 H avec agitation. On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de DCM et de méthanol (99/1). Poudre beige (1,47g, 66 %). F=260 C IR (KBr) :3353 (NH),2957,2933 (CH),1739 (CO),1610 (C=C). RMN 1H (DMSO) : 10,47 (1H, NH), 7,03 (2H, H7, H8), 6,86 (4H, C6H4OCH3), 6,59, (1H, H10), 5,72 (1H, H5), 4,51 (1H, H11a), 4,18 (2H, CH2-1), 3,69 (3H, CH3OC6H4), 3,10, 2,69 (2H, CH2-11). SM (m/z): 364 (M+). The operation is carried out as in the case of Example 5 by adding a solution of APTS (1.16 g, 6.09 mmol) and 4-anisyldimethylacetal (1.66g, 9, 13mmol) in CHCl3 (12 ml). ) to a solution of 4- (1H-5-methoxyindol-3-ylmethyl) -oxazolidin-2-one (1.5g, 6.09 mmol) in CHCl3 then heating to reflux for 3 H with stirring. Purification is carried out by chromatography on a silica column, eluting with a mixture of DCM and methanol (99/1). Beige powder (1.47g, 66%). F = 260 C IR (KBr): 3353 (NH), 2957.2933 (CH), 1739 (CO), 1610 (C = C). 1H NMR (DMSO): 10.47 (1H, NH), 7.03 (2H, H7, H8), 6.86 (4H, C6H4OCH3), 6.59, (1H, H10), 5.72 (1H , H5), 4.51 (1H, H11a), 4.18 (2H, CH2-1), 3.69 (3H, CH3OC6H4), 3.10, 2.69 (2H, CH2-11). MS (m / z): 364 (M +).

Exemple 22 : 4,5,11,11 a-tetrahydro-1h,6h-trans-5 -(3 -chlorophenyl)-oxazo lo [3,4 :1,6] pyrido [3,4-b]indol-3-one. On opère comme dans le cas de l'exemple 5 par addition d'une solution d'APTS (0.70g, 5,55 mmol) et de 3-chlorobenzaldéhyde (0,78g, 3,7 mmol) dans le CHC13 (8m1) à une solution de 4-(1H-indol-3-ylméthyl)-oxazolidin-2-one (0,80g, 3,7 mmol) dans le CHC13 (8 ml) puis chauffage au reflux avec agitation 1 H avec agitation. On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de DCM et de méthanol (99,6/0,4). Poudre verte (0,69g, 55 %). F=262 C. IR (KBr): 3257 (NH),2916,2847 (CH),1718 (CO),1620(C=C). RMN 1H (CDC13) : 10,95 (NH), 7,52- 7,15, (6H, C6H4C1, H7, H10), 7,08 (1H, H8),7,03 (1H, H9), 5,97 (1H, H5), 4,58, 4,28 (2H, CH2-1), 4,24 (1H, Hl la), 3,18, 2,74 (2H, CH2-11). SM (m/z) : 338 (M+),337. Example 22: 4,5,11,11 a-tetrahydro-1h, 6h-trans-5 - (3 -chlorophenyl) -oxazo lo [3,4: 1,6] pyrido [3,4-b] indol-3 -one. The operation is carried out as in the case of Example 5 by adding a solution of APTS (0.70g, 5.55 mmol) and 3-chlorobenzaldehyde (0.78g, 3.7 mmol) in CHCl3 (8m1) to a solution of 4- (1H-indol-3-ylmethyl) -oxazolidin-2-one (0.80g, 3.7 mmol) in CHCl3 (8 ml) then heating to reflux with stirring for 1 H with stirring. Purification is carried out by chromatography on a silica column, eluting with a mixture of DCM and methanol (99.6 / 0.4). Green powder (0.69g, 55%). F = 262 C. IR (KBr): 3257 (NH), 2916.2847 (CH), 1718 (CO), 1620 (C = C). 1H NMR (CDCl3): 10.95 (NH), 7.52-7.15, (6H, C6H4Cl, H7, H10), 7.08 (1H, H8), 7.03 (1H, H9), 5 , 97 (1H, H5), 4.58, 4.28 (2H, CH2-1), 4.24 (1H, Hl la), 3.18, 2.74 (2H, CH2-11). MS (m / z): 338 (M +), 337.

Exemple 23 : 4,5,11,11 a-tetrahydro-1h,6h-trans-5 -(3-chlorophenyl)-9-methoxy- oxazolo[3'4':1,6lpyrido[3,4-b]indol-3-one. Example 23: 4,5,11,11 a-tetrahydro-1h, 6h-trans-5 - (3-chlorophenyl) -9-methoxy-oxazolo [3'4 ': 1,6lpyrido [3,4-b] indol -3-one.

On opère comme dans le cas de l'exemple 5 par addition d'une solution d'APTS (1,16g, 6,09 mmol) et de 3-chlorobenzaldéhyde (1,28g, 9, 14 mmol) dans le THF (12 ml) à une solution de 4-(1H-5-méthoxyindol-3-ylméthyl)-oxazolidin-2-one (1,5g, 6,09 mol) dans le THF (24 ml) puis chauffage au reflux 5 H avec agitation. On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de CHC13 et d'acétone (96/4).On effectue ainsi la séparation des isomères cis et trans. Poudre blanche (590 mg, 53 %). F=234 C. IR (KBr) : 3289 (NH),3064,2913,2829 (CH),1717 (CO),1625 (C=C). RMN 1H (DMSO) : 10,05 (1H, NH), 7,41, 7,25 (4H, C6H4C1), 7,22 (1H, H7), 6,98 (1H, H10), 6,74(1H, H10), 5,94 (1H, H5), 4,57, 4,26 (2H, CH2-1), 4,23 (1H, Hl la), 3,75 (3H, CH3O), 3,14, 2,70 (2H, CH2-11). SM (m/z) : 368 (M+),367,333. The operation is carried out as in the case of Example 5 by adding a solution of APTS (1.16 g, 6.09 mmol) and 3-chlorobenzaldehyde (1.28 g, 9, 14 mmol) in THF (12 ml) to a solution of 4- (1H-5-methoxyindol-3-ylmethyl) -oxazolidin-2-one (1.5g, 6.09 mol) in THF (24 ml) then heating under reflux for 5 H with stirring . Purification is carried out by chromatography on a silica column, eluting with a mixture of CHCl 3 and acetone (96/4). The separation of the cis and trans isomers is thus carried out. White powder (590 mg, 53%). F = 234 C. IR (KBr): 3289 (NH), 3064,2913,2829 (CH), 1717 (CO), 1625 (C = C). 1H NMR (DMSO): 10.05 (1H, NH), 7.41, 7.25 (4H, C6H4Cl), 7.22 (1H, H7), 6.98 (1H, H10), 6.74 ( 1H, H10), 5.94 (1H, H5), 4.57, 4.26 (2H, CH2-1), 4.23 (1H, Hl la), 3.75 (3H, CH3O), 3, 14, 2.70 (2H, CH2-11). MS (m / z): 368 (M +), 367.333.

Exemple 24 : 4,5,11,11 a-tetrahydro-1h,6h-cis-5 -(3 -chlorophenyl)-9-methoxy- oxazolo [3 ',4':1,6lpyrido[3,4-b]indol-3-one. Cet isomère cis est séparé de l'isomère trans par chromatographie sur colonne de silice comme indiqué dans l'exemple 23. Poudre blanche (514 mg, 45 % ). F=224 C. IR (KBr) :3307 (NH),3077,2989,2901 (CH),1743 (CO). RMN 1H (DMSO) : 10,56 (NH), 7,31, 7,10 (4H, C6H4C1), 7,10 (1H ,H7), 6,96 (1H, H10), 6,66 (1H, H8), 5,69 (1H, H5), 4,60, 4,23 (2H, CH2-1), 4,17 (1H, Hl la), 3,75 (3H, CH3O), 3,11, 2,87 (2H, CH2-11). SM (m/z) : 368 (M+), 367, 333. Example 24: 4,5,11,11 a-tetrahydro-1h, 6h-cis-5 - (3 -chlorophenyl) -9-methoxy-oxazolo [3 ', 4': 1,6lpyrido [3,4-b] indol-3-one. This cis isomer is separated from the trans isomer by chromatography on a silica column as indicated in Example 23. White powder (514 mg, 45%). F = 224 C. IR (KBr): 3307 (NH), 3077.2989.2901 (CH), 1743 (CO). 1H NMR (DMSO): 10.56 (NH), 7.31, 7.10 (4H, C6H4Cl), 7.10 (1H, H7), 6.96 (1H, H10), 6.66 (1H, H8), 5.69 (1H, H5), 4.60, 4.23 (2H, CH2-1), 4.17 (1H, Hl la), 3.75 (3H, CH3O), 3.11, 2.87 (2H, CH2-11). MS (m / z): 368 (M +), 367, 333.

Exemple 25 : 4,5,11,11 a-tetrahydro-1h,6h-5-(4-cyanophenyl)-oxazolo [3' ,4' :1,6] pyrido [3,4-b]indol-3-one. On opère comme dans le cas de l'exemple 5 par addition d'une solution d'APTS (1,51g , 7,95 mmol) et de 4-cyanobenzaldéhyde (1,56g,11,93 mmol) dans le CHC13 (16 ml) à une solution de 4-(lH-indol-3-ylméthyl)-oxazolidin-2-one (1,72g, 7,95 mmol) dans le CHC13 (15 ml) puis chauffage au reflux 3 H avec agitation. On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de CHC13 et d'acétone (96/4). Poudre blanche (800 mg ,32 %). F=264 C. IR (KBr) :3338 (NH),2963,2921(CH),2227 (CN),1727 (CO),1607 (C=C). RMN 1H (DMSO) : 10,96 (1H, NH), 7,91 ((1H, H10),7,36 (1H, H7),7,16 (1H, H8),7,08 (1H, H9), 6,10 (1H, H5), 4,64, 4,33 (2H, CH2-1) 4,27 (1H, H11a), 3,23, 2,82 (2H, CH2-11). SM (m/z) : 329 (M+), 328, 357. Example 25: 4,5,11,11 a-tetrahydro-1h, 6h-5- (4-cyanophenyl) -oxazolo [3 ', 4': 1,6] pyrido [3,4-b] indol-3- one. The operation is carried out as in the case of Example 5 by adding a solution of APTS (1.51g, 7.95 mmol) and 4-cyanobenzaldehyde (1.56g, 11.93 mmol) in CHCl3 (16 ml) to a solution of 4- (1H-indol-3-ylmethyl) -oxazolidin-2-one (1.72g, 7.95 mmol) in CHCl3 (15 ml) then heating to reflux for 3 H with stirring. Purification is carried out by chromatography on a silica column, eluting with a mixture of CHCl 3 and acetone (96/4). White powder (800 mg, 32%). F = 264 C. IR (KBr): 3338 (NH), 2963.2921 (CH), 2227 (CN), 1727 (CO), 1607 (C = C). 1H NMR (DMSO): 10.96 (1H, NH), 7.91 ((1H, H10), 7.36 (1H, H7), 7.16 (1H, H8), 7.08 (1H, H9 ), 6.10 (1H, H5), 4.64, 4.33 (2H, CH2-1) 4.27 (1H, H11a), 3.23, 2.82 (2H, CH2-11) .MS (m / z): 329 (M +), 328, 357.

Exemple 26 : 4,5,11,11 a-tetrahydro-1h,6h-trans-5-(4-cyanophenyl) 9-methoxy- oxazolo [3 ' ,4 ' :1,6lpyrido[3,4-b]indol-3-one. Example 26: 4,5,11,11 a-tetrahydro-1h, 6h-trans-5- (4-cyanophenyl) 9-methoxy-oxazolo [3 ', 4': 1,6lpyrido [3,4-b] indol -3-one.

On opère comme dans le cas de l'exemple 5 par addition d'une solution d'APTS (1,16g, 6,09 mmol)et de 4-cyanobenzaldéhyde (1,2g, 9,14 mmol) dans le THF (12 ml) à une solution de 4-(1H-5-méthoxyindol-3-ylméthyl)-oxazolidin-2-one (1,5g, 6,09 mmol) dans un mélange de THF 24 ml) et de toluène (5m1) puis chauffage au reflux 5 H avec agitation. On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de CHC13 et d'acétone (96/4). On effectue ainsi la séparation des isomères cis et trans. Poudre blanche (440 mg, 40 %). F=266 C. IR (KBr) :3325 (NH),3065,2922,2832 (CH),2228 (CN),1735 (CO),1626 (C=C). RMN 1H (DMSO) : 7,84, 7,48 (4H, C6H4CN), 7,18 (1H, H7), 6,97 (1H, H10), 6,72 (1H, H8), 6,01 (1H, H5), 4,57, 4,25 (2H, CH2-1) 4,22 (1H, Hl la), 3,75 (3H, CH3O), 3,14, 2,72 (2H, CH2- 11). SM (m/z) : 359 (M+),358. The operation is carried out as in the case of Example 5 by adding a solution of APTS (1.16 g, 6.09 mmol) and 4-cyanobenzaldehyde (1.2 g, 9.14 mmol) in THF (12 ml) to a solution of 4- (1H-5-methoxyindol-3-ylmethyl) -oxazolidin-2-one (1.5g, 6.09 mmol) in a mixture of THF 24 ml) and toluene (5m1) then heating at reflux for 5 hours with stirring. Purification is carried out by chromatography on a silica column, eluting with a mixture of CHCl 3 and acetone (96/4). The separation of the cis and trans isomers is thus carried out. White powder (440 mg, 40%). F = 266 C. IR (KBr): 3325 (NH), 3065,2922,2832 (CH), 2228 (CN), 1735 (CO), 1626 (C = C). 1H NMR (DMSO): 7.84, 7.48 (4H, C6H4CN), 7.18 (1H, H7), 6.97 (1H, H10), 6.72 (1H, H8), 6.01 ( 1H, H5), 4.57, 4.25 (2H, CH2-1) 4.22 (1H, Hl la), 3.75 (3H, CH3O), 3.14, 2.72 (2H, CH2- 11). MS (m / z): 359 (M +), 358.

Exemple 27 : 4,5,11,1 1 a-tetrahydro -cis-5 -(4-cyanophenyl)-9-methoxy oxazolo[3',4'- 1,6lpyrido [3,4-b]indol-3-one. Cet isomère est séparé de l'isomère trans par chromatographie sur colonne de silice comme indiqué dans l'exemple 25. Poudre blanche (330 mg, 30 %). F=180 C (dec.). IR (KBr) :3317 (NH),3061,2961,2924 (CH), 2227 (CN),1746 (CO),1626 (C=C). RMN 1H (DMSO) : 10,58 (1H, NH), 7,81, 7,55 (4H, C6H4CN), 7,17 (1H, H7), 6,98 (1H, H10), 6,67 (1H, 1H,H8), 5,77 (1H, H5), 4,63 , 4,22 (2H, CH2-1), 4,19 (1H, Hl la), 3,75 (3H, CH3O), 3,14, 2,87 (2H, CH2-11) SM (m/z): 359 (M+), 358. Example 27: 4,5,11,1 1 a-tetrahydro -cis-5 - (4-cyanophenyl) -9-methoxy oxazolo [3 ', 4'- 1,6lpyrido [3,4-b] indol-3- one. This isomer is separated from the trans isomer by chromatography on a silica column as indicated in Example 25. White powder (330 mg, 30%). Mp = 180 C (dec.). IR (KBr): 3317 (NH), 3061,2961,2924 (CH), 2227 (CN), 1746 (CO), 1626 (C = C). 1H NMR (DMSO): 10.58 (1H, NH), 7.81, 7.55 (4H, C6H4CN), 7.17 (1H, H7), 6.98 (1H, H10), 6.67 ( 1H, 1H, H8), 5.77 (1H, H5), 4.63, 4.22 (2H, CH2-1), 4.19 (1H, Hl la), 3.75 (3H, CH3O), 3.14, 2.87 (2H, CH2-11) MS (m / z): 359 (M +), 358.

Exemple 28 : 4,5,11,1 1 a-Tetrahydro- 1h,6h-5-(3 ,4-Dimethoxyphenyl)-Oxazo lo [3 ',4'- 1,6]Pyrido [3,4-B]Indol-3-One On opère comme dans le cas de l'exemple 4 par addition d'une solution d'APTS (1,76g, 9,25 mmol) et de 3,4-diméthoxybenzaldéhyde (2,3 g, 13,87 mmol) le CHC13 (18 ml) à une solution de 4-(lH-indol-3-ylmethyl)-oxazolidin-2-one (2g, 9,25 mmol) dans le CHC13 (18 ml) puis chauffage au reflux 5H avec agitation. On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de CHC13 et d'acétone (90/10). Poudre jaune (1,6 g, 47 %). F=260 C. IR (KBr) :3350 (NH),3081,3007,2939 (CH), 1740 (CO). RMN 1H (DMSO) : 10,93 (1H, NH), 7,54(1H, H10), 7,35 (1H, H7), 7,14 (1H, H8), 7,09 (1H, H9), 6,99, 6,78 (3H, C6H3), 5,95 (1H, H5), 4,61, 4,30 (2H, CH2-1), 4,29 (1H, H11a), 3,79 (3H, CH3O), 3,77 (3H, CH3O), 3,22, 2,79 (2H, CH2-11). SM (m/z) : 364 (M+), 363, 227. Example 28: 4,5,11,1 1 a-Tetrahydro- 1h, 6h-5- (3, 4-Dimethoxyphenyl) -Oxazo lo [3 ', 4'- 1,6] Pyrido [3,4-B] Indol-3-One The procedure is as in the case of Example 4 by adding a solution of APTS (1.76 g, 9.25 mmol) and 3,4-dimethoxybenzaldehyde (2.3 g, 13, 87 mmol) CHCl3 (18 ml) to a solution of 4- (1H-indol-3-ylmethyl) -oxazolidin-2-one (2g, 9.25 mmol) in CHCl3 (18 ml) then heating under reflux for 5H with restlessness. Purification is carried out by chromatography on a silica column, eluting with a mixture of CHCl 3 and acetone (90/10). Yellow powder (1.6 g, 47%). F = 260 C. IR (KBr): 3350 (NH), 3081,3007,2939 (CH), 1740 (CO). 1H NMR (DMSO): 10.93 (1H, NH), 7.54 (1H, H10), 7.35 (1H, H7), 7.14 (1H, H8), 7.09 (1H, H9) , 6.99, 6.78 (3H, C6H3), 5.95 (1H, H5), 4.61, 4.30 (2H, CH2-1), 4.29 (1H, H11a), 3.79 (3H, CH3O), 3.77 (3H, CH3O), 3.22, 2.79 (2H, CH2-11). MS (m / z): 364 (M +), 363, 227.

Exemple 29 : 4,5,11,11 a-Tetrahydro-1h,6h-5 -(3 ,4-Dimethoxyphenyl)-6-Methyl- Oxazolo [3 ' ,4 ' :1,6]Pyrido [3 ,4-B]Indol-3-One Example 29: 4,5,11,11 a-Tetrahydro-1h, 6h-5 - (3, 4-Dimethoxyphenyl) -6-Methyl- Oxazolo [3 ', 4': 1,6] Pyrido [3, 4- B] Indol-3-One

On opère comme dans le cas de l'exemple 10 à partir de 4,5,11,11a-tetrahydro-lH,6H- 5 -(3 ,4-diméthoxyphényl)-oxazo lo [3 ' ,4 :1,6]pyrido [3 ,4-b]indol-3 -one (1g, 2,74 mmol), de bromure de N-benzyltriméthylammonium (292 mg, 0,82 mmol) et d'iodure de méthyle (1, 56 g, 2,74 mmol) dans un mélange de DCM (90 ml) et de solution aqueuse de soude à 50 % (35 ml). On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de DCM et de méthanol (99/1). Poudre blanche (800 mg, 77 %). F=222 C. IR (KBr) :3052,2930,2835 (CH),1742 (CO),1603 (C=C). RMN 1H (DMSO) : 7.52 (1H, H10), 7,38 (1H, H7), 7,16 (1H, H8),7,06 (1H ,H9), 6,92, 6,88, 6,58 (3H, C6H3), 6,08 (1H, H5), 4,51, 4,21 (2H, CH2-1), 4,16 (1H, H11a), 3,72 (3H, CH3O), 3,68 (3H, CH3O), 3,29 (3H, CH3N), 3,19, 2,73 (2H, CH2-11). SM (m/z) : 378 (M+). The operation is carried out as in the case of Example 10 from 4,5,11,11a-tetrahydro-1H, 6H- 5 - (3, 4-dimethoxyphenyl) -oxazo lo [3 ', 4: 1,6] pyrido [3,4-b] indol-3 -one (1g, 2.74 mmol), N-benzyltrimethylammonium bromide (292 mg, 0.82 mmol) and methyl iodide (1.56 g, 2 , 74 mmol) in a mixture of DCM (90 ml) and 50% aqueous sodium hydroxide solution (35 ml). Purification is carried out by chromatography on a silica column, eluting with a mixture of DCM and methanol (99/1). White powder (800 mg, 77%). F = 222 C. IR (KBr): 3052.2930.2835 (CH), 1742 (CO), 1603 (C = C). 1H NMR (DMSO): 7.52 (1H, H10), 7.38 (1H, H7), 7.16 (1H, H8), 7.06 (1H, H9), 6.92, 6.88, 6, 58 (3H, C6H3), 6.08 (1H, H5), 4.51, 4.21 (2H, CH2-1), 4.16 (1H, H11a), 3.72 (3H, CH3O), 3 , 68 (3H, CH3O), 3.29 (3H, CH3N), 3.19, 2.73 (2H, CH2-11). MS (m / z): 378 (M +).

Exemple 30 : 4,5,11,11 a-tetrahydro-1h,6h -trans-5 -(3 ,4-dimethoxyphenyl)-9-methoxy- oxazolo[3',4':1:6lpyrido[3,4-b]indol-3-one. On opère comme dans le cas de l'exemple 5 par addition d'une solution d'APTS (1,16 g,6,09 mmol) et de 3,4-diméthoxybenzaldéhyde (1,52 g, 9,14 mmol) dans le THF (12 ml) à une solution de 4-(-1H-5-méthoxy-indol-3-ylméthyl)-oxazolidin-2-one (1,5 g 6,09mmol) dans un mélange de THF (24 ml) et de toluène(5 ml) puis chauffage 5 H au reflux avec agitation. On purifie et on sépare de l'isomère cis par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de CHC13 et d'acétone (96/4). Poudre blanche (600 mg, 50 %). F=264 C. IR (KBr) : 3316(NH),3080,2963,2932(CH),1746 (CO),1624 C=C). RMN 1H (DMSO) : 10,70 (1H, NH), 7,17 (1H, H7), 6,97 (1H, H10), 6,95 (1H, H8), 6,73 (1H, H9), 6,84, 6,69 (3H, C6H3), 5,86 (1H, H5), 4,54, 4,24(2H, CH2-1),4,21 (1H, H11a), 3,75 (3H, CH3O), 3,65 (3H, CH3O), 3,11, 2,69 (2H, CH2-11). SM (m/z) : 394 (M+), 257. Example 30: 4,5,11,11 a-tetrahydro-1h, 6h -trans-5 - (3, 4-dimethoxyphenyl) -9-methoxy-oxazolo [3 ', 4': 1: 6lpyrido [3,4- b] indol-3-one. The operation is carried out as in the case of Example 5 by adding a solution of APTS (1.16 g, 6.09 mmol) and 3,4-dimethoxybenzaldehyde (1.52 g, 9.14 mmol) in THF (12 ml) to a solution of 4 - (- 1H-5-methoxy-indol-3-ylmethyl) -oxazolidin-2-one (1.5 g 6.09mmol) in a mixture of THF (24 ml) and toluene (5 ml) then heating for 5 h at reflux with stirring. The cis isomer is purified and separated by chromatography on a silica column, eluting with a mixture of CHCl 3 and acetone (96/4). White powder (600 mg, 50%). F = 264 C. IR (KBr): 3316 (NH), 3080,2963,2932 (CH), 1746 (CO), 1624 C = C). 1H NMR (DMSO): 10.70 (1H, NH), 7.17 (1H, H7), 6.97 (1H, H10), 6.95 (1H, H8), 6.73 (1H, H9) , 6.84, 6.69 (3H, C6H3), 5.86 (1H, H5), 4.54, 4.24 (2H, CH2-1), 4.21 (1H, H11a), 3.75 (3H, CH3O), 3.65 (3H, CH3O), 3.11, 2.69 (2H, CH2-11). MS (m / z): 394 (M +), 257.

Exemple 31: 4,5,11,11 a-tetrahydro-1h,6h-cis-5 -(3 ,4-dimethoxyphenyl)-9-methoxyoxazolo [3 ' ,4 ' :1,6lpyrido[3,4-b]indol-3-one. Example 31: 4,5,11,11 a-tetrahydro-1h, 6h-cis-5 - (3, 4-dimethoxyphenyl) -9-methoxyoxazolo [3 ', 4': 1,6lpyrido [3,4-b] indol-3-one.

Cet isomère est séparé de l'isomère trans par chromatographie sur colonne de silice comme indiqué dans l'exemple 30. Poudre blanche (300 mg, 25 %). F=126 C. IR ( KBr ) :3315 (CH),3079,2935,2837 (CH),1747 (CO),1622 (C=C). RMN 1H (DMSO) : 10,52 (1H, NH), 7,18 (1H, H7), 7,01 (1H, H10), 6,98, 6,74 (3H, C6H3), 6,73 (1H, H8), 5,66 (1H, H5), 4,67 (1H, H11a), 4, 25 (2H, CH2-1), 3,80 (3H, CH3O), 3,40 (6H, CH3O), 3,18, 2,89 (2H, CH2-11). SM (m/z) : 394 (M+), 257. This isomer is separated from the trans isomer by chromatography on a silica column as indicated in Example 30. White powder (300 mg, 25%). F = 126 C. IR (KBr): 3315 (CH), 3079,2935,2837 (CH), 1747 (CO), 1622 (C = C). 1H NMR (DMSO): 10.52 (1H, NH), 7.18 (1H, H7), 7.01 (1H, H10), 6.98, 6.74 (3H, C6H3), 6.73 ( 1H, H8), 5.66 (1H, H5), 4.67 (1H, H11a), 4.25 (2H, CH2-1), 3.80 (3H, CH3O), 3.40 (6H, CH3O ), 3.18, 2.89 (2H, CH2-11). MS (m / z): 394 (M +), 257.

Exemple 32: 4,5,11,11 a-tetrahydro-1h,6h-trans-5 -(3 ,4-methylenedio xy-phenyl-9- methoxy-oxazo lo [3 ' ,4' :1,6lpyrido[3,4-b]indol-3-one. On opère comme dans le cas de l'exemple 5 par addition d'une solution d'APTS (1,16 g, 9,14 mmol) et de 3,4-méthylènedioxybenzaldéhyde (1,37 g 6,09 mmol) dans le THF (12 ml) à une solution de 4-(1H-5-méthoxyindol-3-ylméthyl)-oxazolidin-2-one (1,37 g, 6,09 mmol) dans le THF (24 ml) puis chauffage au reflux 5 H avec agitation. On purifie et on sépare de l'isomère cis par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de CHC13 et d'acétone (90/10). Poudre jaune (449 mg, 53 %). F=270 C. IR (KBr) : 3306 (NH),2923,2853 (CH),1749 (CO),1626 C=C). RMN 1H (DMSO) : 10,47 (1H, NH), 7,11 (1H, H7), 6,94 (1H, H10), 6,86 (3H, C6H3), 6,67 (1H, H8), 5,95 (2H, OCH2O), 5,57 (1H, H5), 4,57 (1H, Hl la), 4,17 (2H, CH2-1), 3,10, 2,51 (2H, CH2-11). SM (m/z) 378 (M+), 257. Example 32: 4,5,11,11 a-tetrahydro-1h, 6h-trans-5 - (3, 4-methylenedio xy-phenyl-9-methoxy-oxazo lo [3 ', 4': 1,6lpyrido [3 , 4-b] indol-3-one The procedure is as in the case of Example 5 by adding a solution of APTS (1.16 g, 9.14 mmol) and 3,4-methylenedioxybenzaldehyde ( 1.37 g 6.09 mmol) in THF (12 ml) to a solution of 4- (1H-5-methoxyindol-3-ylmethyl) -oxazolidin-2-one (1.37 g, 6.09 mmol) in THF (24 ml) then heating under reflux for 5 hours with stirring, the mixture is purified and the cis isomer separated by chromatography on a silica column, eluting with a mixture of CHCl 3 and acetone (90/10). yellow (449 mg, 53%). F = 270 C. IR (KBr): 3306 (NH), 2923.2853 (CH), 1749 (CO), 1626 C = C). 1H NMR (DMSO): 10.47 (1H, NH), 7.11 (1H, H7), 6.94 (1H, H10), 6.86 (3H, C6H3), 6.67 (1H, H8) , 5.95 (2H, OCH2O), 5.57 (1H, H5), 4.57 (1H, Hl la), 4.17 (2H, CH2-1), 3.10, 2.51 (2H, CH2-11). MS (m / z) 378 (M +), 257.

Exemple 33 : 4,5,11,11 a-tetrahydro-1h,6h-cis-5 -(3 ,4-methylenedio xy-phenyl)-9- methoxy-oxazo lo [3 ' ,4' :1,6lpyrido[3,4-b]indol- 3-one. Cet isomère est séparé de l'isomère trans par chromatographie sur colonne de silice comme indiqué dans l'exemple 32. Poudre blanche (280 mg, 33 %). F=250 C. IR ( KBr ) :3322 (NH),3076 ,2935,2887 (CH),1723 (CO),1607 C=C). RMN 1H (DMSO) : 10,70 (1H, NH), 7,16 (1H, H7), 6,98(1H, H10), 6,80 (1H, H10), 6,90, 6,70 (3H, C6H3), 5,99 (2H, OCH2O), 5,84 (1H, H5), 4,55 ,4,22 (2H, CH2-1), 4,16 (1H, H11a), 3,76 (3H, CH3O), 3,11, 2,67 (2H, CH2-11). SM (m/z):378 (M+), 257. Example 33: 4,5,11,11 a-tetrahydro-1h, 6h-cis-5 - (3, 4-methylenedio xy-phenyl) -9- methoxy-oxazo lo [3 ', 4': 1,6lpyrido [ 3,4-b] indol-3-one. This isomer is separated from the trans isomer by chromatography on a silica column as indicated in Example 32. White powder (280 mg, 33%). F = 250 C. IR (KBr): 3322 (NH), 3076, 2935.2887 (CH), 1723 (CO), 1607 C = C). 1H NMR (DMSO): 10.70 (1H, NH), 7.16 (1H, H7), 6.98 (1H, H10), 6.80 (1H, H10), 6.90, 6.70 ( 3H, C6H3), 5.99 (2H, OCH2O), 5.84 (1H, H5), 4.55, 4.22 (2H, CH2-1), 4.16 (1H, H11a), 3.76 (3H, CH3O), 3.11, 2.67 (2H, CH2-11). MS (m / z): 378 (M +), 257.

Exemple 34 : 4,5,11,1 1 a-tetrahydro- 1h,6h-5-(2-thienyl)-oxazo lo [3 ' ,4' :1,6] pyrido [ 3,4-25 b]indol-3-one. On opère comme dans le cas de l'exemple 5 par addition d'une solution d'APTS (1,76 g, 9,25 mmol) et de 2-thiophènecarboxaldéhyde (1,56 g, 13,87 mmol) dans le CHC13 (18 ml) à une solution de 4-(lH- indol-3-ylméthyl)-oxazolidin-2-one (2 g, 9,25 mmol) dans le CHC13 (18 ml) et chauffage au reflux 5 H avec agitation. On purifie par 30 chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de CHC13 et d'acétone (96/4). Poudre jaune (545 mg, 38 %) ; F=230 C. IR (KBr) : 3308 (NH), 3100,2901,2838(CH),1732 (CO),1619(C=C). RMN 1H (DMSO) : 11,07 (1H, NH), 7,50 (1H, H5-thiophène), 7,47 (1H, H10), 7,31 (1H, H7), 7,10 (1H, H8), 7,03 (3H, H9, H3, H4-thiophène), 6,21 (1H, H5), 4,59 ,4,23 (2H, CH2-1), 4,18 (1H, Hl la),3,14, 2,73 (2H, CH2-11). SM (m/z) : 310 (M+), 309, 227. Example 34: 4,5,11,1 1 a-tetrahydro- 1h, 6h-5- (2-thienyl) -oxazo lo [3 ', 4': 1,6] pyrido [3,4-25 b] indol -3-one. The operation is carried out as in the case of Example 5 by adding a solution of APTS (1.76 g, 9.25 mmol) and of 2-thiophenecarboxaldehyde (1.56 g, 13.87 mmol) in CHCl3 (18 mL) to a solution of 4- (1H-indol-3-ylmethyl) -oxazolidin-2-one (2 g, 9.25 mmol) in CHCl 3 (18 mL) and reflux for 5 H with stirring. Purification is carried out by chromatography on a silica column, eluting with a mixture of CHCl 3 and acetone (96/4). Yellow powder (545 mg, 38%); F = 230 C. IR (KBr): 3308 (NH), 3100,2901,2838 (CH), 1732 (CO), 1619 (C = C). 1H NMR (DMSO): 11.07 (1H, NH), 7.50 (1H, H5-thiophene), 7.47 (1H, H10), 7.31 (1H, H7), 7.10 (1H, H8), 7.03 (3H, H9, H3, H4-thiophene), 6.21 (1H, H5), 4.59, 4.23 (2H, CH2-1), 4.18 (1H, Hl la ), 3.14, 2.73 (2H, CH2-11). MS (m / z): 310 (M +), 309, 227.

Exemple 35 : 4,5,11,11a-tetrahydro-lh,6h-5-(3-thienyl)-oxazolo[3',4' :1,6] pyrido[3,4-b]indol-3-one. On opère comme dans le cas de l'exemple 5 par addition d'une solution d'APTS (2,64g, 13,87 mmol) et de 3-thiophènecarboxaldéhyde (2,33 g 20,81 mmol) dans le CHC13 (27 ml) à une solution de 4-(lH-indol-3-ylméthyl)-oxazolidin-2-one (3 g, 13,87 mmol) dans un mélange de CHC13 (27 ml) et de THF (18 ml) puis chauffage au reflux 5 H avec agitation. On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de CHC13 et d'acétone (96/4). Poudre blanche (3 g, 70 %). F=220 C. IR (KBr) :3313 (NH),3103,2915,2847 (CH), 1722 (CO),1621 (C=C) . RMN 1H (DMSO) : 11,05 (1H, NH), 7,61 (1H, H10), 7,52 (1H, H7), 7,42 (1H, H2-thiophène), 7,38 (1H, H7), 7,18 (2H, H4, H5), 7,08 (1H, H9), 6,07 (1H, H5), 4,66, 4,31 (2H, CH2-1), 4,26 (1H, Hl la), 3,20, 2,79 (2H, CH2-11). SM (m/z) : 310(M+), 309, 227. Example 35: 4,5,11,11a-tetrahydro-1h, 6h-5- (3-thienyl) -oxazolo [3 ', 4': 1,6] pyrido [3,4-b] indol-3-one . The operation is carried out as in the case of Example 5 by adding a solution of APTS (2.64 g, 13.87 mmol) and of 3-thiophenecarboxaldehyde (2.33 g 20.81 mmol) in CHCl3 (27 ml) to a solution of 4- (1H-indol-3-ylmethyl) -oxazolidin-2-one (3 g, 13.87 mmol) in a mixture of CHCl 3 (27 ml) and THF (18 ml) then heating at reflux for 5 H with stirring. Purification is carried out by chromatography on a silica column, eluting with a mixture of CHCl 3 and acetone (96/4). White powder (3 g, 70%). F = 220 C. IR (KBr): 3313 (NH), 3103,2915,2847 (CH), 1722 (CO), 1621 (C = C). 1H NMR (DMSO): 11.05 (1H, NH), 7.61 (1H, H10), 7.52 (1H, H7), 7.42 (1H, H2-thiophene), 7.38 (1H, H7), 7.18 (2H, H4, H5), 7.08 (1H, H9), 6.07 (1H, H5), 4.66, 4.31 (2H, CH2-1), 4.26 (1H, Hl la), 3.20, 2.79 (2H, CH2-11). MS (m / z): 310 (M +), 309, 227.

Exemple 36 : 4,5,11,11 a-tetrahydro - 1 h,6h-5-(2-thienyl)-9-methoxy-oxazo lo [3 ' ,4 ' :1,6] pyrido [3,4-b]indol-3-one. On opère comme dans le cas de l'exemple 5 par addition d'une solution d'APTS (1,5 g, 8,12 mmol) et de 2-thiophènecarboxaldéhyde (1,37 g, 12,18 mmol) dans le CHC13 (18 ml) à une solution de 4-(1H-5-méthoxyindol-3-ylméthyl)-oxazolidin-2-one(2 g, 8,12 mmol) dans un mélange de CHC13 (16 ml) et de THF (12 ml) puis chauffage 3 H au reflux avec agitation. On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de CHC13 et d'acétone (gradient de 99/1 à 90/10). Poudre beige (1,27 g, 47 %). F=230 C. IR ( KBr ) :3292 (NH),3070,2921, 2831 (CH),1736 (CO),1626 C=C). Example 36: 4,5,11,11 a-tetrahydro - 1 h, 6h-5- (2-thienyl) -9-methoxy-oxazo lo [3 ', 4': 1,6] pyrido [3,4- b] indol-3-one. The operation is carried out as in the case of Example 5 by adding a solution of APTS (1.5 g, 8.12 mmol) and of 2-thiophenecarboxaldehyde (1.37 g, 12.18 mmol) in CHCl3 (18 mL) to a solution of 4- (1H-5-methoxyindol-3-ylmethyl) -oxazolidin-2-one (2 g, 8.12 mmol) in a mixture of CHCl3 (16 mL) and THF (12 ml) then heating for 3 h at reflux with stirring. Purification is carried out by chromatography on a silica column, eluting with a mixture of CHCl 3 and acetone (gradient from 99/1 to 90/10). Beige powder (1.27 g, 47%). F = 230 C. IR (KBr): 3292 (NH), 3070.2921, 2831 (CH), 1736 (CO), 1626 C = C).

RMN 1H (DMSO) : 10,96 (1H, NH), 7,50 (1H, H5-thiophène), 7,19 (1H, H7), 7,04 (2H, H3, H4-thiophène), 6,96 (1H, H10), 6,74 (1H, H8), 6,17 (1H, H5), 4,58 (1H, lla), 4,22 (2H, CH2-1), 3,75 (3H, CH3O), 3,11, 2,70 (2H, CH2-11). SM (m/z) : 340 (M+), 257. 1H NMR (DMSO): 10.96 (1H, NH), 7.50 (1H, H5-thiophene), 7.19 (1H, H7), 7.04 (2H, H3, H4-thiophene), 6, 96 (1H, H10), 6.74 (1H, H8), 6.17 (1H, H5), 4.58 (1H, 11a), 4.22 (2H, CH2-1), 3.75 (3H , CH3O), 3.11, 2.70 (2H, CH2-11). MS (m / z): 340 (M +), 257.

Exemple 37: 4,5,11,11 a-tetrahydro-1h,6h-5 -(3 -thienyl)-9-methoxy-Oxazo lo j3' ,4' :1,6lpyrido[3,4-b]indol-3-one. On opère comme dan le cas de l'exemple 5 par addition d'une solution d'APTS (1,5 g 8,12 mmol) et de 3-thiophènecarboxaldéhyde (1,37 g, 12,18 mmol) dans le CHC13(16 ml) à une solution de 4-(1H-5-méthoxyindol-3-ylméthyl)-oxazolidin-2-one (2 g, 8,12 mmol) dans un mélange de CHC13 (16 ml) et de THF (16 ml) puis chauffage au reflux 5 H avec agitation. On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de CHC13 et d'acétone (gradient de 99/1 à 85/15). Poudre beige (1,44 g,54 %). F=190 C. IR (KBr) : 3289 (NH),3098,2907,2830 (CH),1740 (CO),1624 (C=C). Example 37: 4,5,11,11 a-tetrahydro-1h, 6h-5 - (3 -thienyl) -9-methoxy-Oxazo lo j3 ', 4': 1,6lpyrido [3,4-b] indol- 3-one. The procedure is as in the case of Example 5 by adding a solution of APTS (1.5 g, 8.12 mmol) and of 3-thiophenecarboxaldehyde (1.37 g, 12.18 mmol) in CHCl3 ( 16 ml) to a solution of 4- (1H-5-methoxyindol-3-ylmethyl) -oxazolidin-2-one (2 g, 8.12 mmol) in a mixture of CHCl 3 (16 ml) and THF (16 ml ) then heating to reflux for 5 H with stirring. Purification is carried out by chromatography on a silica column, eluting with a mixture of CHCl 3 and acetone (gradient from 99/1 to 85/15). Beige powder (1.44 g, 54%). F = 190 C. IR (KBr): 3289 (NH), 3098.2907.2830 (CH), 1740 (CO), 1624 (C = C).

RMN 10,87 (1H, NH), 7,60 (1H, H7), 7,41 (1H, H2-thiophène), 7,18 (2H, H4, H5), 7,01 (1H, H10), 6,79 (1H, H8), 6,05 (1H, H5) 4,65, 4,31 (2H, CH2-1), 4,24 (1H, Hl la), 3,80 (3H, CH3O), 3,16, 2,76 (2H, CH2-11). SM (m/z) : 340(M+), 257. NMR 10.87 (1H, NH), 7.60 (1H, H7), 7.41 (1H, H2-thiophene), 7.18 (2H, H4, H5), 7.01 (1H, H10), 6.79 (1H, H8), 6.05 (1H, H5) 4.65, 4.31 (2H, CH2-1), 4.24 (1H, Hl la), 3.80 (3H, CH3O) , 3.16, 2.76 (2H, CH2-11). MS (m / z): 340 (M +), 257.

Exemple 38 : 4,5,11,11 a-tetrahydro-1h,6h-5 -(3 -thienyl)-6-methyl-Oxazolo 13',4':1,6lpyrido[3,4-b]indol-3-one. On opère comme dans le cas de l'exemple 10 à partir de 4,5,11,1la-tétrahydro-lH,6H-5-(3-thienyl)-oxazolo[3',4' :1,6]pyrido[3,4-b]indol-3-one (1g, 3,22 mmol) de bromure de N-benzyltriméthylammonium (343mg, 0,96 mmol) et d'iodure de méthyle (1,83 g, 12,89 mmol) dans un mélange de DCM (105 ml) et de solution aqueuse de soude à 50 % (40 ml). On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de DCM et de méthanol (99/1). Poudre blanche (820 mg, 78 %). F=178 C. IR (KBr) :2960 (CH),1743 (CO). RMN 1H (DMSO) : 7,52 (2H, H4, H5-thiophène), 7,39 (1H, H10), 7,26 (1H, H2-thiophène), 7, 16 (1H, H7) 7,07 (1H, H8), 7,02 (1H, H9), 6,20 (1H, H5), 4,55, 4,22 (2H, CH2-1), 4,12 (1H, Hl la), 3,36 (3H, CH3N), 3,18, 2,73 (2H, CH2-11). SM (m/z) : 324 (M+). Example 38: 4,5,11,11 a-tetrahydro-1h, 6h-5 - (3 -thienyl) -6-methyl-Oxazolo 13 ', 4': 1,6lpyrido [3,4-b] indol-3 -one. The procedure is as in the case of Example 10 from 4,5,11,1la-tetrahydro-1H, 6H-5- (3-thienyl) -oxazolo [3 ', 4': 1,6] pyrido [ 3,4-b] indol-3-one (1g, 3.22mmol) N-benzyltrimethylammonium bromide (343mg, 0.96mmol) and methyl iodide (1.83g, 12.89mmol) in a mixture of DCM (105 ml) and 50% aqueous sodium hydroxide solution (40 ml). Purification is carried out by chromatography on a silica column, eluting with a mixture of DCM and methanol (99/1). White powder (820 mg, 78%). Mp = 178 C. IR (KBr): 2960 (CH), 1743 (CO). 1H NMR (DMSO): 7.52 (2H, H4, H5-thiophene), 7.39 (1H, H10), 7.26 (1H, H2-thiophene), 7.16 (1H, H7) 7.07 (1H, H8), 7.02 (1H, H9), 6.20 (1H, H5), 4.55, 4.22 (2H, CH2-1), 4.12 (1H, Hl la), 3 , 36 (3H, CH3N), 3.18, 2.73 (2H, CH2-11). MS (m / z): 324 (M +).

Exemple 39 : 4,5,11,11a-tetrahydro-lh,6h-5-(3-thienyl)-6-ethyl-Oxazolo 13',4' :1,6lpyrido[3,4-b]indol-3-one. On opère comme dans le cas de l'exemple 10 à partir de 4,5,11,1la-tétrahydro-lH,6H- 5 -(3 -thiényl)-oxazo lo [3 ' , 4' :1,6]pyrido [3,4 ,b lindol-3 -one (1g, 3,22 mmol), de bromure de N-benzyltriméthylammonium (343 mg, 0,96 mmol) et de iodoéthane ( 2g,12,89 mmol) dans un mélange de DCM (105 ml) et de solution aqueuse de soude à 50 % (40 ml) . On purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de DCM et de méthanol (99/1). Poudre blanche (700 mg, 64 %). F=168 C. IR ( KBr ) :3094,2972,2910 (CH),17344 (CO),1613 (C=C). RMN 1H (CDC13) : 7,48 (1H, H5- thiophène), 7,22 (2H, H2, H4-thiophène), 7,16 (1H, H10), 7,08, (1H, H7), 7,01 (1H, H9), 6,09 (1H, H5), 4,66, 4,08 (2H, CH2-1), 4,04 (1H, H11a), 3,86, 3,72 (2H, CH2CH3), 3,13, 2,77 (2H, CH2-11), 1,02 (3H, CH3CH2). SM (m/z) : 338 (M+). Example 39: 4,5,11,11a-tetrahydro-1h, 6h-5- (3-thienyl) -6-ethyl-Oxazolo 13 ', 4': 1,6lpyrido [3,4-b] indol-3- one. The procedure is as in the case of Example 10 from 4,5,11,1la-tetrahydro-1H, 6H- 5 - (3 -thienyl) -oxazo lo [3 ', 4': 1,6] pyrido [3,4, b lindol-3 -one (1g, 3.22 mmol), N-benzyltrimethylammonium bromide (343 mg, 0.96 mmol) and iodoethane (2g, 12.89 mmol) in a mixture of DCM (105 ml) and 50% aqueous sodium hydroxide solution (40 ml). Purification is carried out by chromatography on a silica column, eluting with a mixture of DCM and methanol (99/1). White powder (700 mg, 64%). F = 168 C. IR (KBr): 3094,2972,2910 (CH), 17344 (CO), 1613 (C = C). 1H NMR (CDCl3): 7.48 (1H, H5-thiophene), 7.22 (2H, H2, H4-thiophene), 7.16 (1H, H10), 7.08, (1H, H7), 7 1.0 (1H, H9), 6.09 (1H, H5), 4.66, 4.08 (2H, CH2-1), 4.04 (1H, H11a), 3.86, 3.72 (2H , CH2CH3), 3.13, 2.77 (2H, CH2-11), 1.02 (3H, CH3CH2). MS (m / z): 338 (M +).

Exemple 40 : 4,5,11,1 1 a-tetrahydro- 1h,6h-5-(3-pyridyl)-oxazo lo- [3 ' ,4 ' :1,6] pyrido [3 ,4,b lindol-3-one. On opère comme dans le cas de l'exemple 5 par addition d'une solution d'APTS (1,76 g, 9,25 mmol) et de 3-pyridinecarboxaldéhyde (0,99 g, 9,25 mmol) dans le toluène (18 ml) à une solution de 4-(lH-indol-3-ylméthyl)-oxazolidin-2-one (2g, 9,25 mmol) dans un mélange de toluène (18 ml) et de DMF (15 ml) puis chauffage au reflux 3H avec agitation. Poudre blanche (1,13 g, 40 %).F 260 C. IR (KBr) : 3180 (NH),2976 (CH),1736 (CO), RMN 1H (DMSO) : 10,93 (1H, NH), 8,57 (2H, H2, H6-pyridine), 7,65 (1H, H4-pyridine), 7,40 (1H, H4-pyridine), 7,48 (1H, H10), 7,29 (1H, H7), 7,09 (1H, H8), 7,01 (1H, H9), 6,02 (1H, H5), 4,60, 4,29 (2H, CH2-1), 7,24 (1H, Hl la), 3,18, 2,75 (2H, CH2-11). MS (m/z) : 305 (M+) Example 40: 4,5,11,1 1 a-tetrahydro- 1h, 6h-5- (3-pyridyl) -oxazo lo- [3 ', 4': 1,6] pyrido [3, 4, b lindol- 3-one. The operation is carried out as in the case of Example 5 by adding a solution of APTS (1.76 g, 9.25 mmol) and of 3-pyridinecarboxaldehyde (0.99 g, 9.25 mmol) in toluene (18 ml) to a solution of 4- (1H-indol-3-ylmethyl) -oxazolidin-2-one (2g, 9.25 mmol) in a mixture of toluene (18 ml) and DMF (15 ml) then heating at reflux for 3 hours with stirring. White powder (1.13 g, 40%). F 260 C. IR (KBr): 3180 (NH), 2976 (CH), 1736 (CO), 1H NMR (DMSO): 10.93 (1H, NH) , 8.57 (2H, H2, H6-pyridine), 7.65 (1H, H4-pyridine), 7.40 (1H, H4-pyridine), 7.48 (1H, H10), 7.29 (1H , H7), 7.09 (1H, H8), 7.01 (1H, H9), 6.02 (1H, H5), 4.60, 4.29 (2H, CH2-1), 7.24 ( 1H, Hl la), 3.18, 2.75 (2H, CH2-11). MS (m / z): 305 (M +)

Exemple 41: 4,5, 11,1 1 a-tetrahydro - 1 h,6h-5 -phenyl-9, 1 1 -dimethoxy-Oxazo lo [3' ,4' :1,6lpyrido[3,4-b]indol-3-one. A) 4-(1 h-5-m ethoxy-indol-3 yl-acetoxymethyl)-oxazolidin-2-one.30 On ajoute goutte à goutte l'acide acétique (52 ml) avec agitation à une solution partielle de 4-(1H-5-méthoxy-indol-3-yl-méthyl)-oxazolidin-2-one (2g, 8,12 mmol) dans le THF (52 ml) refroidie à -78 C. On enlève le bain réfrigérant et après dissolution de l'acide acétique, on refroidit à nouveau à -78 C et on ajoute goutte à goutte avec agitation une solution de DDQ (2,03 g, 8,93 mmol) dans le THF (52 ml). On agite 30 min. à -78 C puis on enlève le bain réfrigérant et on continue l'agitation pendant 24 H à la température ambiante. On ajoute du toluène (100 ml) et on concentre. On obtient un solide marron qui est repris dans l'acétate d'éthyle (150 ml), on agite 30 min. et l'insoluble est recueilli.Poudre beige (1,9g, 76 %) . F=130 C (dec.) IR ( KBr ) : 3306 (NH),,3059,2961,2924 (CH),1747 (CO),1619 (C=C). RMN 1H (DMSO) : 11,18 (1H, NH), 8,16 (1H, NH), 7,61 (1H, H4-indole), 7,36 (1H, H7-indole), 7,10 (1H, H6-indole), 7,01 (1H, H5-indole), 6,07 (1H, H2-indole), 4,36 (1H, indol-3-ylméthyl), 4,48, 4,19 (2H, CH2-5-oxazole), 3,90 (1H, H4-oxazole), 2,01 (3H, COCH3). B) 4,5, II,11A-TETRAHYDRO-1 H, 6H-5-PHENYL-9,11-DIMETHOXY-OXAZOLO 15 [3', 4':1, 6] PYRIDO[3, 4-B]INDOL-3-ONE. Une solution d'APTS (166 mg) dans le DCM (15 ml) est ajoutée à une solution de benzaldéhyde diméthylacétal (2 g, 13,13 mmol) dans un mélange de DCM et de méthanol (15 ml, 9/1) et on agite 5 min. puis on refroidit à 0 C. On ajoute une solution de 4-(1H-5-méthoxyindol-3-ylacétoxyméthyl)-oxazolidin-2-one (2,4 g, 8,75 mmol) 20 dans de DCM et de méthanol (15 ml (9/1)) puis on agite 4 H à 0 C. après évaporation des solvants, on obtient une huile marron qui est dissoute dans le DCM (150 ml). On lave deux fois avec une solution aqueuse saturée de NaHCO3. On évapore à sec sous vide après séchage et on purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de DCM et d'acétate d'éthyle (95/5). Poudre jaune (1,65 g, 52 25 %).F=170 C. IR (KBr) :2929 (CH), 1748 (CO). RMN 1H (CDC13) : 7,62 (1H, H10), 7,18 (5H, C6H5), 7,07 (3H, H7, H8, H9), 6,08(1H, H5), 4,60 (2H, CH2-1), 4,22 (1H, Hll), 3,74 (3H, OCH3), 3,53 (1H, Hl la). SM (m/z) : 334 (M+). Example 41: 4,5, 11,1 1 a-tetrahydro - 1 h, 6h-5 -phenyl-9, 1 1 -dimethoxy-Oxazo lo [3 ', 4': 1,6lpyrido [3,4-b] indol-3-one. A) 4- (1 h-5-m ethoxy-indol-3 yl-acetoxymethyl) -oxazolidin-2-one. 30 Acetic acid (52 ml) is added dropwise with stirring to a partial solution of 4- (1H-5-methoxy-indol-3-yl-methyl) -oxazolidin-2-one (2g, 8.12 mmol) in THF (52 ml) cooled to -78 C. The cooling bath is removed and after dissolution acetic acid, cooled again to -78 ° C and a solution of DDQ (2.03 g, 8.93 mmol) in THF (52 ml) added dropwise with stirring. Stirred for 30 min. at -78 C then the cooling bath is removed and stirring is continued for 24 h at room temperature. Add toluene (100 ml) and concentrate. A brown solid is obtained which is taken up in ethyl acetate (150 ml), the mixture is stirred for 30 min. and the insoluble material is collected. Beige powder (1.9g, 76%). F = 130 C (dec.) IR (KBr): 3306 (NH), 3059,2961,2924 (CH), 1747 (CO), 1619 (C = C). 1H NMR (DMSO): 11.18 (1H, NH), 8.16 (1H, NH), 7.61 (1H, H4-indole), 7.36 (1H, H7-indole), 7.10 ( 1H, H6-indole), 7.01 (1H, H5-indole), 6.07 (1H, H2-indole), 4.36 (1H, indol-3-ylmethyl), 4.48, 4.19 ( 2H, CH2-5-oxazole), 3.90 (1H, H4-oxazole), 2.01 (3H, COCH3). B) 4,5, II, 11A-TETRAHYDRO-1 H, 6H-5-PHENYL-9,11-DIMETHOXY-OXAZOLO 15 [3 ', 4': 1, 6] PYRIDO [3, 4-B] INDOL- 3-ONE. A solution of APTS (166 mg) in DCM (15 ml) is added to a solution of benzaldehyde dimethylacetal (2 g, 13.13 mmol) in a mixture of DCM and methanol (15 ml, 9/1) and stirred for 5 min. then cooled to 0 ° C. Add a solution of 4- (1H-5-methoxyindol-3-ylacetoxymethyl) -oxazolidin-2-one (2.4 g, 8.75 mmol) in DCM and methanol ( 15 ml (9/1)) then stirred for 4 h at 0 C. after evaporation of the solvents, a brown oil is obtained which is dissolved in DCM (150 ml). Washed twice with a saturated aqueous solution of NaHCO3. Evaporated to dryness under vacuum after drying and purified by chromatography on a silica column, eluting with a mixture of DCM and ethyl acetate (95/5). Yellow powder (1.65 g, 52 25%). M = 170 C. IR (KBr): 2929 (CH), 1748 (CO). 1H NMR (CDCl3): 7.62 (1H, H10), 7.18 (5H, C6H5), 7.07 (3H, H7, H8, H9), 6.08 (1H, H5), 4.60 ( 2H, CH2-1), 4.22 (1H, Hll), 3.74 (3H, OCH3), 3.53 (1H, Hl la). MS (m / z): 334 (M +).

EXEMPLE 2 :TESTS D'ACTIVITE HYPNOTIQUE CHEZ LE POUSSIN L'effet sur l'état de vigilance de la Valentonine, du 6-méthoxy-harmalan et de certains composés Valentonergiques selon la présente invention a été testé chez des poussins de souche chair label JA657, âgés de 10 à 14 jours. Les animaux sont soumis à des programmes d'éclairement alterné comportant 12h d'obscurité (20h à 8h) et 12h d'éclairement (8h à 20h). La température ambiante est de 25 C pendant la première semaine d'élevage des poussins et de 22 C à partir de la deuxième semaine. Pendant la journée, l'éclairement est assuré par une lampe halogène (300 W), placée à 30 cm au-dessus du plancher du vivarium. EXAMPLE 2 TESTS OF HYPNOTIC ACTIVITY IN CHICKS The effect on the state of vigilance of Valentonin, 6-methoxy-harmalan and certain Valentonergic compounds according to the present invention was tested in chicks of the JA657 label meat strain. , aged 10 to 14 days. The animals are subjected to alternating lighting programs comprising 12 hours of darkness (8 p.m. to 8 a.m.) and 12 hours of lighting (8 a.m. to 8 p.m.). The ambient temperature is 25 ° C during the first week of rearing the chicks and 22 ° C from the second week. During the day, the lighting is provided by a halogen lamp (300 W), placed 30 cm above the floor of the vivarium.

Pendant les tests, les poids vifs des poussins ont varié entre 85 et 120 g. Les tests sont réalisés entre 14 et 15h. Les poussins sont allotés par groupes de 3, dans des vivariums identiques de 30 cm x 50 cm x 30 cm. Les produits testés sont administrés par voie intramusculaire (IM) dans le muscle pectoral majeur, en solution éthanol/PEG 400/eau (25/50/25, V/V/V), pour tous les composés testés et les composés de référence (Ethyl.carbo 7 et CF 019 MS), à raison de 0,2 ml de solution pour 100 g de poids vif. Les doses administrées pour les produits testés (Valentonergiques et substances de référence) varient de 0,25 Moles à 5 Moles pour 100 g de poids vif. Le placebo correspond à 0,2 ml de la solution pour 100 g de poids vif. Comme l'éthanol est utilisé dans le solvant, son effet a été comparé préalablement à celui du soluté physiologique (soluté NaCl à 0,9 p.100) ou de l'eau distillée. Les solutions des produits testés et des composés de référence (Ethyl.carbo 7 et CF 019 MS) ont été préparées extemporanément par dilution successive d'une solution mère, obtenue à partir de 2,5 à 50 M de produit exactement pesées, additionnés successivement de 0,5 ml d'éthanol pur puis de 1 ml de PEG 400, agitées aux ultrasons puis complétées à 2 ml avec 0,5 ml d'eau distillée pour préparation injectable. Dans les tableaux II à v ci après sont présentés les résultats obtenus après administration IM de doses comprises entre 0,25 et 5 Moles de produits testés, en solution dans 0,2 ml du mélange éthanolPEG 400/eau, pour 100 g de poids vif. Pour chaque poussin, le volume injecté est ajusté, en fonction du poids vif réel, à 0,2 ml pour 100 g de poids vif, ce qui correspond à des doses comprises entre 1 et 10 mg/kg de poids vif. Les paramètres observés sont l'activité locomotrice et l'état de veille des poussins pendant 2h, soit l'équivalent des 6 cycles théoriques veille-sommeil du poussin de cet âge. Ils sont enregistrés par caméra vidéo pendant 90 minutes, les 30 premières minutes étant le temps d'adaptation au dispositif. Cinq stades de vigilance ont été définis : -stade 1 : veille active ; - stade 2 : animal couché, maintien de la tête avec tonicité, oeil ouvert ; - stade 3 : sommeil léger, animal assoupi ; oeil fermé avec ouverture intermittente, 10 posture immobile non modifiée par la stimulation ; - stade 4 : sommeil profond couché : relâchement du cou, posture caractéristique tête sous l'aile ou en arrière ; - stade 5 : sommeil debout : oeil fermé, immobile, tête tombante (catatonique). Ces cinq stades correspondent approximativement aux stades de vigilance et de 15 sommeil définis à l'examen des tracés électro-encéphalographiques dans cette espèce. La correspondance est la suivante : ^ Sommeil profond couché : stade 4 = slow wave sleep (SWS) ^ Sommeil debout = sleep-like state I (SLSI). Le stade 3, assoupi, pourrait correspondre à des phases de sommeil paradoxal, avec 20 agitation de la tête, par exemple. L'observation des poussins est réalisée par un observateur entraîné avec un contrôle vidéo continu pendant au moins une heure après le réveil des animaux. Deux stimuli ont été utilisés pour confirmer les observations du comportement des poussins à intervalles réguliers : - le bruit causé par le choc d'un objet en plastique sur la vitre du vivarium, comparable à 25 celui du bec d'un poussin sur la vitre, correspond à un stimulus modéré. Il est pratiqué à chaque période d'observation (soit toutes les 5 minutes) ; - et la présentation d'une mangeoire métallique remplie avec l'aliment habituel, laissée 2 minutes dans le vivarium. Il s'agit d'un stimulus puissant faisant appel à la vision, l'ouïe et l'odorat. Elle est pratiquée toutes les 15 minutes, c'est à dire 6 fois, au moins, à 30 chaque essai. During the tests, the live weights of the chicks varied between 85 and 120 g. The tests are carried out between 2 p.m. and 3 p.m. The chicks are allotted in groups of 3, in identical vivariums of 30 cm x 50 cm x 30 cm. The products tested are administered intramuscularly (IM) into the pectoral major muscle, in ethanol / PEG 400 / water solution (25/50/25, V / V / V), for all the compounds tested and the reference compounds ( Ethyl.carbo 7 and CF 019 MS), at a rate of 0.2 ml of solution per 100 g of bodyweight. The doses administered for the products tested (Valentonergics and reference substances) vary from 0.25 mol to 5 mol per 100 g of body weight. The placebo corresponds to 0.2 ml of the solution per 100 g of bodyweight. Since ethanol is used in the solvent, its effect was compared beforehand with that of physiological saline (0.9% NaCl solution) or distilled water. The solutions of the products tested and of the reference compounds (Ethyl.carbo 7 and CF 019 MS) were prepared extemporaneously by successive dilution of a stock solution, obtained from 2.5 to 50 M of product exactly weighed, added successively 0.5 ml of pure ethanol then 1 ml of PEG 400, stirred with ultrasound and then made up to 2 ml with 0.5 ml of distilled water for injection. In Tables II to v below are presented the results obtained after IM administration of doses of between 0.25 and 5 mol of products tested, in solution in 0.2 ml of the ethanolPEG 400 / water mixture, per 100 g of body weight. . For each chick, the volume injected is adjusted, depending on the actual body weight, to 0.2 ml per 100 g of body weight, which corresponds to doses of between 1 and 10 mg / kg of body weight. The parameters observed are locomotor activity and the waking state of the chicks for 2 hours, ie the equivalent of the 6 theoretical sleep-wake cycles of the chick of this age. They are recorded by video camera for 90 minutes, the first 30 minutes being the adaptation time to the device. Five stages of vigilance have been defined: -stage 1: active watch; - stage 2: animal lying down, maintaining the head with tone, eye open; - stage 3: light sleep, sleepy animal; closed eye with intermittent opening, 10 immobile posture unmodified by stimulation; - stage 4: deep sleep lying down: relaxation of the neck, characteristic head posture under the wing or behind; - stage 5: standing sleep: eye closed, motionless, head drooping (catatonic). These five stages correspond approximately to the stages of alertness and sleep defined by examination of the electroencephalographic tracings in this species. The correspondence is as follows: ^ Deep sleep lying down: stage 4 = slow wave sleep (SWS) ^ Standing sleep = sleep-like state I (SLSI). Stage 3, drowsiness, could correspond to phases of REM sleep, with head shaking, for example. Observation of the chicks is performed by a trained observer with continuous video monitoring for at least one hour after waking the animals. Two stimuli were used to confirm the observations of the behavior of the chicks at regular intervals: - the noise caused by the impact of a plastic object on the glass of the vivarium, comparable to that of a chick's beak on the glass, corresponds to a moderate stimulus. It is performed at each observation period (ie every 5 minutes); - and the presentation of a metal feeder filled with the usual food, left for 2 minutes in the vivarium. It is a powerful stimulus involving sight, hearing and smell. It is performed every 15 minutes, that is to say 6 times, at least, at each test.

Le réveil est défini par l'apparition du comportement élaboré conscient de recherche et consommation de nourriture ou de boisson. Le Temps de Sommeil (TS) et défini par la somme des durées des phases de sommeil léger (stade 3), sommeil profond (stade 4) et sommeil debout (stade 5). Le Temps de Sédation, postérieur au réveil, correspond au stade 2. Le Temps d'Assoupissement (TA) est égal (à 1 minute près) au temps nécessaire au passage de l'état de veille active (stade 1) à un état non vigile (stades 3, 4 et 5). Le Temps de Sommeil (TS) est égal à la durée de la période de sommeil allant de l'endormissement au réveil. Il est exprimé en minutes et en différence (minutes) par rapport au placebo (A TS vs placebo). Le temps total de sédation sur la période est exprimé en % de la période (Sed). Les produits de référence sont les composés valentonergiques suivants : Ethyl carbo 7 (produit insoluble dans l'eau) et le CF 019 MS (mésylate soluble dans l'eau). H3CO H3CO Ethyl carbo 7 CF 019-MS Les composés testés sont sous forme de base. Pour chaque produit testé, plusieurs séries de mesures ont été réalisées sur des lots de 3 animaux, chaque valeur indiquée est la moyenne dans chaque lot de 3 poussins. Lorsque le nombre de lots est supérieur ou égal à 2, les chiffres indiqués sont les valeurs moyennes limites observées. I H H N , CH3SO3H TABLEAU II Composé Dose TA TS (mg/kg) (minutes) (minutes) Placebo - NA 0 Mélatonine 1,16 NA 0 2,32 NA 0 4,64 NA 0 Pentobarbital 1,24 NA 0 2,48 13 36 Diazépam 2,85 2-7 24-70 Zolpidem 3,07 2 33 Valentonine 2,56 2- 9 36-65 5,12 4-11 40-70 Ethyl carbo 7 1,48 9 18 2,96 9-11 28-101 6-méthoxy harmalan 3 NA 0 Légende : NA : Non Applicable. Les animaux restent vigiles pendant toute la période d'observation TA : Temps d'Assoupissement est égal au temps nécessaire pour passer de l'étatde veille active à un état non vigile. TS : Temps de Sommeil est égal à la durée de la période de sommeil de l'endormissement au réveil. Awakening is defined by the onset of the conscious developed behavior of seeking and consuming food or drink. Sleep Time (TS) and defined by the sum of the durations of the phases of light sleep (stage 3), deep sleep (stage 4) and standing sleep (stage 5). The Sedation Time, after waking up, corresponds to stage 2. The Sleeping Time (AT) is equal (to within 1 minute) to the time required for the passage from the active waking state (stage 1) to a non-sleep state. vigil (stages 3, 4 and 5). Sleep Time (TS) is equal to the length of the sleep period from falling asleep to waking up. It is expressed in minutes and in difference (minutes) compared to placebo (A TS vs placebo). The total sedation time over the period is expressed as a% of the period (Sed). The reference products are the following valentonergic compounds: Ethyl carbo 7 (product insoluble in water) and CF 019 MS (mesylate soluble in water). H3CO H3CO Ethyl carbo 7 CF 019-MS The compounds tested are in base form. For each product tested, several series of measurements were carried out on batches of 3 animals, each value indicated is the average in each batch of 3 chicks. When the number of batches is greater than or equal to 2, the figures indicated are the average limit values observed. IHHN, CH3SO3H TABLE II Compound Dose TA TS (mg / kg) (minutes) (minutes) Placebo - NA 0 Melatonin 1.16 NA 0 2.32 NA 0 4.64 NA 0 Pentobarbital 1.24 NA 0 2.48 13 36 Diazepam 2.85 2-7 24-70 Zolpidem 3.07 2 33 Valentonin 2.56 2- 9 36-65 5.12 4-11 40-70 Ethyl carbo 7 1.48 9 18 2.96 9-11 28-101 6-methoxy harmalan 3 NA 0 Legend: NA: Not Applicable. The animals remain vigilant throughout the observation period TA: Sleeping time is equal to the time necessary to pass from the active wakeful state to a non-vigilant state. TS: Sleep Time is equal to the length of the sleep period from falling asleep to waking up.

Résultats : Chez le poussin de cet âge hors essai, la durée d'un cycle veille sommeil est de 20 à 30 minutes pendant la journée. Il apparaît donc, dès la dose d' l mg/kg que les 5 composés testés induisent une diminution très forte de l'activité locomotrice attestée par une durée du premier sommeil comprise entre 18 et 68,5 minutes, ainsi qu'en atteste l'examen du tableau III. Les animaux ne dorment pas après administration du placebo. Aux doses plus élevées, les composés testés induisent des durées du premier sommeil comprises entre 37,5 et 72 minutes, pour la dose égale à 3 mg/kg , et entre 66 et 80 minutes, pour la dose égale à 10 mg/kg, ainsi qu'en attestent les examens des résultats des tableaux IV et V. Il existe une relation positive dose-effet nette pour la plupart des composés testés, avec une réduction du délai d'assoupissement lorsque la dose augmente. Sur 90 minutes, l'écart du temps de sédation, exprimé en pourcentage de la période 10 d'observation, avec celui observé après administration du placebo, est supérieur 50 % pour 5 composés sur 5 dès la dose de lmg/kg. Results: In chicks of this age outside the test, the duration of a sleep-wake cycle is 20 to 30 minutes during the day. It therefore appears, from the dose of 1 mg / kg that the 5 compounds tested induce a very strong decrease in locomotor activity attested by a duration of the first sleep of between 18 and 68.5 minutes, as evidenced by examination of Table III. The animals do not sleep after administration of the placebo. At higher doses, the compounds tested induce durations of the first sleep of between 37.5 and 72 minutes, for the dose equal to 3 mg / kg, and between 66 and 80 minutes, for the dose equal to 10 mg / kg, as evidenced by examinations of the results of Tables IV and V. There is a net positive dose-effect relationship for most of the compounds tested, with a reduction in the time to doze off when the dose is increased. Over 90 minutes, the difference in the sedation time, expressed as a percentage of the observation period, with that observed after administration of the placebo, is greater than 50% for 5 compounds out of 5 starting at a dose of 1 mg / kg.

TABLEAU III (Dose : 1 mg/kg) Composés TA TS Sed ATS/placebo (minutes) (minutes) (% période) (minutes) Exemple 4 16,0 18,0 79,4 18,0 Exemple 15 12,5 36,5 64,0 34,5 Exemple 16 12,5 29,0 51,0 29,0 Exemple 21 10,0 43,5 74,0 41,5 Exemple 36 14,0 68,5 84,0 66,5 Ethyl carbo7 4,5 28,5 63,0 26,5 CF 019-MS 10,0 50,0 78,0 48,0 15 20 TABLEAU IV (Dose : 3 mg/kg) Composés TA TS Sed ATS/placebo (minutes) (minutes) (% période) (minutes) Exemple 4 15,5 72,0 78,3 72,0 Exemple 15 11,0 46,5 62,0 44,5 Exemple 16 12,5 37,5 59,0 35,5 Exemple 21 10,0 52,5 82,0 50,5 Exemple 36 15,0 67,5 83,0 65,5 Ethyl carbo7 4,0 47,5 91,0 45,5 CF 019-MS 12,0 45,0 77,0 43,0 TABLEAU V (Dose : 10 mg/kg) Composés TA (minutes) TS (minutes) Sed ATS/placebo (% o période) (minutes) Exemple 4 12,5 77,5 86,1 77,5 Exemple 15 9,0 66,0 76,0 64,0 Exemple 16 12,5 75,0 83,0 73,0 Exemple 21 10,0 77,0 86,0 75,0 Exemple 36 10,0 80,0 89,0 78,0 Ethyl carbo7 5,5 50,0 81,0 48,0 CF 019-MS 8,0 72,0 80,0 70,0 TABLE III (Dose: 1 mg / kg) Compounds TA TS Sed ATS / placebo (minutes) (minutes) (% period) (minutes) Example 4 16.0 18.0 79.4 18.0 Example 15 12.5 36 , 5 64.0 34.5 Example 16 12.5 29.0 51.0 29.0 Example 21 10.0 43.5 74.0 41.5 Example 36 14.0 68.5 84.0 66.5 Ethyl carbo7 4.5 28.5 63.0 26.5 CF 019-MS 10.0 50.0 78.0 48.0 15 20 TABLE IV (Dose: 3 mg / kg) Compounds TA TS Sed ATS / placebo ( minutes) (minutes) (% period) (minutes) Example 4 15.5 72.0 78.3 72.0 Example 15 11.0 46.5 62.0 44.5 Example 16 12.5 37.5 59, 0 35.5 Example 21 10.0 52.5 82.0 50.5 Example 36 15.0 67.5 83.0 65.5 Ethyl carbo7 4.0 47.5 91.0 45.5 CF 019-MS 12.0 45.0 77.0 43.0 TABLE V (Dose: 10 mg / kg) Compounds TA (minutes) TS (minutes) Sed ATS / placebo (% o period) (minutes) Example 4 12.5 77, 5 86.1 77.5 Example 15 9.0 66.0 76.0 64.0 Example 16 12.5 75.0 83.0 73.0 Example 21 10.0 77.0 86.0 75.0 Example 36 10.0 80.0 89.0 78.0 Ethyl carbo7 5.5 50.0 81.0 48.0 CF 019-MS 8.0 72.0 80.0 70.0

Claims (22)

REVENDICATIONS 1. 4,5,11,1 1 a-tétrahydro- 1H,6H-oxazolo [3' ,4' :1,6] pyrido [3,4-b] indol-3-one de formule générale (I) suivante: R4 R1 dans laquelle : Rl représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkoxy en C1-C6 ; R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C6 ; R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C6, un groupe cycloalkyle en C3-C6, un groupe cycloalcène en C4-C6, un hétéroaryle ou un groupe aryle, le groupe aryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi les groupes alkyle en C1-C6, alkoxy en C1-C6, cyano ou par un ou plusieurs atome d'halogène; R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkoxy en C1-C6 ; ou leurs mélanges, ou leurs sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, ou leurs isomères, énantiomères, diastéréoisomères ou leurs mélanges. 1 4,5,11,1 1 a-tetrahydro- 1H, 6H-oxazolo [3 ', 4': 1,6] pyrido [3,4-b] indol-3-one of the following general formula (I) : R4 R1 in which: Rl represents a hydrogen atom or a C1-C6 alkoxy group; R2 represents a hydrogen atom or a C1-C6 alkyl group; R3 represents a hydrogen atom, a C1-C6 alkyl group, a C3-C6 cycloalkyl group, a C4-C6 cycloalkene group, a heteroaryl or an aryl group, the aryl group being optionally substituted by one or more groups chosen from C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, cyano or with one or more halogen atoms; R4 represents a hydrogen atom or a C1-C6 alkoxy group; or their mixtures, or their pharmaceutically acceptable addition salts, or their isomers, enantiomers, diastereomers or mixtures thereof. 2. 4,5,11,1 1 a-tétrahydro- 1H,6H-oxazolo [3' ,4' :1,6] pyrido [3,4-b] indol-3-one selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'elle est choisi parmi les composés de 20 formules 1 à 41 suivants : N N H O N N H O MeO 1 2MeO 3 4 MeO 6 MeO 5 7 8 9 10 MeO 11 12MeO 13 14 MeO 15 16 MeO 17 18 OMe 19 20OMe MeO 21 22 MeO MeO 23 24 MeO CN CN 25 26 MeO CN 27 OMe 28MeO OMe 29 OMe 30 OMe MeO MeO 31 32 MeO 33 34 MeO 35 36MeO 37 38 et 39 40 OMe 41 2. 4,5,11,1 1 a-tetrahydro- 1H, 6H-oxazolo [3 ', 4': 1,6] pyrido [3,4-b] indol-3-one according to claim 1 characterized in that that it is chosen from the following compounds of 20 formulas 1 to 41: NNHONNHO MeO 1 2MeO 3 4 MeO 6 MeO 5 7 8 9 10 MeO 11 12MeO 13 14 MeO 15 16 MeO 17 18 OMe 19 20OMe MeO 21 22 MeO MeO 23 24 MeO CN CN 25 26 MeO CN 27 OMe 28MeO OMe 29 OMe 30 OMe MeO MeO 31 32 MeO 33 34 MeO 35 36MeO 37 38 and 39 40 OMe 41 3. Procédé de préparation d'un composé de formule générale (I) selon la revendication 1 dans laquelle R2 et R4 représentent un atome d'hydrogène par 10 cyclisation du composé de formule générale (II) suivante : R1 OH NNH H R3 (II) dans laquelle Rl et R3 sont tels que définis dans la revendication 1 avec le carbonate de diéthyle en présence d'éthylate de sodium, avantageusement par chauffage au reflux dans l'éthanol. 15 3. Process for the preparation of a compound of general formula (I) according to claim 1 in which R2 and R4 represent a hydrogen atom by cyclization of the compound of the following general formula (II): R1 OH NNH H R3 (II ) in which Rl and R3 are as defined in claim 1 with diethyl carbonate in the presence of sodium ethoxide, advantageously by heating under reflux in ethanol. 15 4. Procédé selon la revendication 3 caractérisé en ce que le composé de formule générale (II) est obtenu par cyclisation d'un composé de formule générale (III) suivante : OH N NH2 H (III) R1 dans laquelle Rl est tel que défini dans la revendication 1, avec un aldéhyde de formule R3CHO ou un acétal de formule R3CH(OCH3)2, dans lesquelles R3 est tel que défini dans la revendication 1, avantageusement par la méthode de PICTETSPENGLER, par chauffage en présence d'acide 4-toluènesulfonique monohydrate. 4. Method according to claim 3 characterized in that the compound of general formula (II) is obtained by cyclization of a compound of general formula (III) below: OH N NH2 H (III) R1 in which Rl is as defined in claim 1, with an aldehyde of formula R3CHO or an acetal of formula R3CH (OCH3) 2, in which R3 is as defined in claim 1, advantageously by the method of PICTETSPENGLER, by heating in the presence of 4- acid toluenesulfonic monohydrate. 5. Procédé de préparation d'un composé de formule générale (I) selon la revendication 1 dans laquelle R4 représente un atome d'hydrogène et R2 représente un groupe alkyle en C1-C6 par alkylation avec un halogénure d'alkyle, de formule R2X dans laquelle R2 représente un groupe alkyle en C1-C6 et X représente un atome d'halogène, d'un composé de formule générale (I) selon la revendication 1 dans laquelle R2 et R4 représentent un atome d'hydrogène, avantageusement en présence de NaH. 5. Process for the preparation of a compound of general formula (I) according to claim 1 in which R4 represents a hydrogen atom and R2 represents a C1-C6 alkyl group by alkylation with an alkyl halide, of formula R2X in which R2 represents a C1-C6 alkyl group and X represents a halogen atom, of a compound of general formula (I) according to claim 1 in which R2 and R4 represent a hydrogen atom, advantageously in the presence of NaH. 6. Procédé de préparation d'un composé de formule générale (I) selon la revendication 1 dans laquelle R2 et R4 représentent un atome d'hydrogène par 20 cyclisation d'un composé de formule générale (IV) suivante : R1 dans laquelle R1 est tel que défini dans la revendication 1, avec un aldéhyde de formule R3CHO ou un acétal de formule R3CH(OCH3)2, dans lesquelles R3 est tel que défini dans la revendication 1, avantageusement en présence de EtONa dans 25 l' éthano 1. 5 6. Process for the preparation of a compound of general formula (I) according to claim 1 in which R2 and R4 represent a hydrogen atom by cyclization of a compound of the following general formula (IV): R1 in which R1 is. as defined in claim 1, with an aldehyde of the formula R3CHO or an acetal of the formula R3CH (OCH3) 2, wherein R3 is as defined in claim 1, preferably in the presence of EtONa in ethano 1. 5 7. Procédé selon la revendication 6 caractérisé en ce que le composé de formule générale (IV) est obtenu par cyclisation d'un composé de formule générale (III) selon la revendication 5 avec le carbonate de diéthyle en présence d'éthylate de sodium, avantageusement par chauffage au reflux dans l'éthanol. 7. Method according to claim 6 characterized in that the compound of general formula (IV) is obtained by cyclization of a compound of general formula (III) according to claim 5 with diethyl carbonate in the presence of sodium ethoxide, advantageously by heating under reflux in ethanol. 8. Procédé de préparation d'un composé de formule générale (I) selon la revendication 1 dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène et R4 représente un groupe alkoxy en C1-C6 par cyclisation du composé de formule générale (V) suivante : ,COCH O 3 R1 10 dans laquelle R1 est tel que défini dans la revendication 1, avec un acétal de formule R3CH(OCH3)2 dans laquelle R3 est telle que défini dans la revendication 1, avantageusement en présence d'acide 4-toluènesulfonique monohydrate. 15 8. Process for preparing a compound of general formula (I) according to claim 1 in which R2 represents a hydrogen atom and R4 represents a C1-C6 alkoxy group by cyclization of the compound of general formula (V) below: , COCH O 3 R1 10 in which R1 is as defined in claim 1, with an acetal of formula R3CH (OCH3) 2 in which R3 is as defined in claim 1, advantageously in the presence of 4-toluenesulfonic acid monohydrate . 15 9. Procédé selon la revendication 8, caractérisé le composé de formule générale (V) est obtenu par oxydation par le 2,3-dichloro-5,6-dicyanobenzoquinone du composé de formule générale (IV), avantageusement dans un mélange de THF et d'acide acétique. 20 9. The method of claim 8, characterized the compound of general formula (V) is obtained by oxidation with 2,3-dichloro-5,6-dicyanobenzoquinone of the compound of general formula (IV), advantageously in a mixture of THF and acetic acid. 20 10. Procédé de préparation d'un composé de formule générale (I) selon la revendication 1 dans laquelle R4 représente un groupe alkoxy en C1-C6 et R2 représente un groupe alkyle en C1-C6 par alkylation avec un halogénure d'alkyle, de formule R2X dans laquelle R2 représente un groupe alkyle en C1-C6 et X représente un atome d'halogène, d'un composé de formule générale (I) selon la 25 revendication 1 dans laquelle R2 représentent un atome d'hydrogène et R4 représente un groupe alkoxy en C1-C6, avantageusement en présence de NaH. 10. A process for preparing a compound of general formula (I) according to claim 1 wherein R4 represents a C1-C6 alkoxy group and R2 represents a C1-C6 alkyl group by alkylation with an alkyl halide, of formula R2X in which R2 represents a C1-C6 alkyl group and X represents a halogen atom, of a compound of the general formula (I) according to claim 1 in which R2 represents a hydrogen atom and R4 represents a C1-C6 alkoxy group, advantageously in the presence of NaH. 11. Association d'une 4,5,11,11a-tétrahydro-lH,6H-oxazolo [3',4' :1,6] pyrido [3,4-b] indol-3-one selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2 et d'un antagoniste du récepteur 5HT2 de formules générales (VIII) ou (VIIIbis) suivante R16 N ùR16 N o H R17 R18 H VIII VIIIx dans laquelle R18 représente un groupe alkyle en C1-C12, phényle ou phényle(alkyle en C1-C6), le groupe phényle étant éventuellement substitué par un alcoxy en C1-C6, un atome d'halogène ou une amine secondaire, R16 et R17 sont absents et le trait en pointillé représente une liaison ou R16 et R17 10 représentent un atome d'hydrogène et le trait en pointillé est absent. 11. Association of a 4,5,11,11a-tetrahydro-1H, 6H-oxazolo [3 ', 4': 1,6] pyrido [3,4-b] indol-3-one according to any one. of claims 1 or 2 and of an antagonist of the 5HT2 receptor of the following general formulas (VIII) or (VIIIbis) R16 N ùR16 N o H R17 R18 H VIII VIIIx in which R18 represents a C1-C12 alkyl, phenyl or phenyl group (C1-C6 alkyl), the phenyl group being optionally substituted by a C1-C6 alkoxy, a halogen atom or a secondary amine, R16 and R17 are absent and the dotted line represents a bond or R16 and R17 10 represent a hydrogen atom and the dotted line is absent. 12. Association selon la revendication 11 caractérisé en ce que la 4,5,11,11atétrahydro-lH,6H-oxazolo [3',4' :1,6] pyrido [3,4-b] indol-3one selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2 est présent en une quantité supérieure en 15 poids à celle de l'antagoniste. 12. Combination according to claim 11 characterized in that the 4,5,11,11atétrahydro-1H, 6H-oxazolo [3 ', 4': 1,6] pyrido [3,4-b] indol-3one according to the any one of claims 1 or 2 is present in an amount greater by weight than that of the antagonist. 13. Association selon la revendication 11 ou 12, caractérisée en ce que la 4,5,11,1 1 a-tétrahydro- 1H,6H-oxazolo [3' ,4' :1,6] pyrido [3,4-b] indol-3-one selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2 a une durée d'élimination dans le sang 20 inférieure à celle de l'antagoniste du récepteur 5HT2, avantageusement inférieure à 2 heures. 13. Combination according to claim 11 or 12, characterized in that 4,5,11,1 1 a-tetrahydro- 1H, 6H-oxazolo [3 ', 4': 1,6] pyrido [3,4-b ] indol-3-one according to any one of claims 1 or 2 has an elimination time in the blood less than that of the 5HT2 receptor antagonist, preferably less than 2 hours. 14. Association selon l'une quelconque des revendications 11 à 13, caractérisée en ce que R18 représente un groupe méthyle ou éthyle, avantageusement 25 l'antagoniste du récepteur 5HT2 de formule générale (VIII) ou (VIIIbis) est choisi parmi le 6-méthoxy-harmalan de formule suivante : MeO 64MeO ou l'analogue éthylé du 6-méthoxy-harmalan de formule suivante : MeO ou leurs analogues hydrogénés, de formules : MeO MeO ou le composé de formule Ibis N H (Ibis) MeO 14. Combination according to any one of claims 11 to 13, characterized in that R18 represents a methyl or ethyl group, advantageously the antagonist of the 5HT2 receptor of general formula (VIII) or (VIIIbis) is chosen from 6- methoxy-harmalan of the following formula: MeO 64MeO or the ethylated analogue of 6-methoxy-harmalan of the following formula: MeO or their hydrogenated analogs, of the formulas: MeO MeO or the compound of the formula Ibis NH (Ibis) MeO 15. Composition pharmaceutique comprenant une 4,5,11,1 l a-tétrahydro1H,6H-oxazolo [3',4' :1,6] pyrido [3,4-b] indol-3-one selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2 ou une association selon l'une quelconque des revendications 1 l à 14 et un excipient pharmaceutiquement acceptable. 15. Pharmaceutical composition comprising a 4,5,11,1 l a-tetrahydro1H, 6H-oxazolo [3 ', 4': 1,6] pyrido [3,4-b] indol-3-one according to any one. of claims 1 or 2 or a combination according to any one of claims 1 to 14 and a pharmaceutically acceptable excipient. 16. Composition pharmaceutique comprenant l'association selon l'une 15 quelconque des revendications 11 à 14 et un antagoniste du récepteur 5HT2 de formules générales (VIII) ou (VIIIbis) : MeO N R16 1 R18 H R17 VIII MeO Viiibisdans laquelle R18 représente un groupe alkyle en C1-C12, phényle ou phényle(alkyle en C1-C6), le groupe phényle étant éventuellement substitué par un alcoxy en Ci-C6, un atome d'halogène ou une amine secondaire, R16 et R17 sont absents et le trait en pointillé représente une liaison ou R16 et R17 représentent un atome d'hydrogène et le trait en pointillé est absent, en tant que produit de combinaison pour une utilisation séparée dans le temps destinée à réguler le cycle circadien veille-sommeil. 16. Pharmaceutical composition comprising the combination according to any one of claims 11 to 14 and an antagonist of the 5HT2 receptor of general formulas (VIII) or (VIIIbis): MeO N R16 1 R18 H R17 VIII MeO Viiibis in which R18 represents a C1-C12 alkyl group, phenyl or phenyl (C1-C6 alkyl), the phenyl group being optionally substituted by a C1-C6 alkoxy, a halogen atom or a secondary amine, R16 and R17 are absent and the line dotted line represents a bond or R16 and R17 represent hydrogen and the dotted line is absent, as a combination product for time-separated use to regulate the circadian sleep-wake cycle. 17. Composition selon l'une quelconque des revendications 15 ou 16, caractérisée en ce qu'elle est destinée à une administration par voie orale ou intraveineuse, avantageusement par voie orale. 17. Composition according to any one of claims 15 or 16, characterized in that it is intended for oral or intravenous administration, advantageously orally. 18. 4,5,11,1 1 a-tétrahydro- 1H,6H-oxazolo [3' ,4' :1,6] pyrido [3,4-b] indol-3-one selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2 ou association selon l'une quelconque des revendications 11 à 14 ou composition selon l'une quelconque des revendications 15 à 17 pour son utilisation en tant que médicament. 18. 4,5,11,1 1 a-tetrahydro- 1H, 6H-oxazolo [3 ', 4': 1,6] pyrido [3,4-b] indol-3-one according to any one of claims 1 or 2 or a combination according to any one of claims 11 to 14 or a composition according to any one of claims 15 to 17 for its use as a medicament. 19. Association selon l'une quelconque des revendications 11 à 14 ou composition contenant l'association selon l'une quelconque des revendications 15 à 17 pour son utilisation en tant que médicament destiné à réguler le cycle circadien veille-sommeil et/ou au traitement de l'insomnie, des troubles de l'humeur telles que la dépression ou l'anxiété, de la maladie de Parkinson, de la maladie d'Alzheimer et des maladies ou désordres liés à la dérégulation du cycle circadien veille-sommeil. 19. Combination according to any one of claims 11 to 14 or composition containing the association according to any one of claims 15 to 17 for its use as a medicament intended to regulate the circadian sleep-wake cycle and / or for treatment. insomnia, mood disorders such as depression or anxiety, Parkinson's disease, Alzheimer's disease and diseases or disorders linked to the deregulation of the circadian sleep-wake cycle. 20. 4,5,11,11 a-tétrahydro- 1 H,6H-oxazolo [3' ,4' :1,6] pyrido [3,4-b] indol-3-one selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2 pour son utilisation en tant que médicament ayant une activité myorelaxante, hypnotique, sédative et/ou analgésique, et/ou destiné au traitement de maladies liées aux désordres de l'activité de la mélatonine et/ou au traitement de la dépression et des désordrespsychiatriques, en particulier le stress, l'anxiété, l'insomnie, la schizophrénie, les psychoses ou l'épilepsie, et/ou au traitement des troubles du sommeil liés au voyages ( jet lag ) ou des maladies neurodégénératives du système nerveux central comme la maladie de Parkinson ou la maladie d'Alzheimer et/ou au traitement de cancers tel que le cancer de la peau, et/ou au traitement de l'hyperplasie bénigne de la prostate, des affections de la peau comme le psoriasis, l'acné, les mycoses, du glaucome et/ou à l'augmentation des résistances immunitaires et/ou à la prévention des symptômes de la ménopause, des syndromes prémenstruels, des effets du vieillissement et de la mort subite du nourrisson. 20. 4,5,11,11 a-tetrahydro- 1 H, 6H-oxazolo [3 ', 4': 1,6] pyrido [3,4-b] indol-3-one according to any one of claims 1 or 2 for its use as a medicament having muscle relaxant, hypnotic, sedative and / or analgesic activity, and / or intended for the treatment of diseases linked to disorders of melatonin activity and / or for the treatment of depression and psychiatric disorders, in particular stress, anxiety, insomnia, schizophrenia, psychosis or epilepsy, and / or the treatment of travel-related sleep disorders (jet lag) or neurodegenerative diseases of the central nervous system such as Parkinson's disease or Alzheimer's disease and / or the treatment of cancers such as skin cancer, and / or the treatment of benign prostatic hyperplasia, skin conditions such as psoriasis, 'acne, yeast infection, glaucoma and / or increased immune resistance and / or prevention of menopa symptoms use, premenstrual syndromes, the effects of aging and sudden infant death syndrome. 21. Utilisation de la 4,5,11,11a-tétrahydro-1H,6H-oxazolo [3',4' :1,6] pyrido [3,4-b] indol-3-one selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2 en tant que contraceptif chez l'homme ou l'animal et/ou pour réguler les naissances chez les animaux ruminants. 21. Use of 4,5,11,11a-tetrahydro-1H, 6H-oxazolo [3 ', 4': 1,6] pyrido [3,4-b] indol-3-one according to any one of claims 1 or 2 as a contraceptive in humans or animals and / or for controlling births in ruminant animals. 22. Composition cosmétique comprenant une 4,5,11,11a-tétrahydro-lH,6H-oxazolo [3',4' :1,6] pyrido [3,4-b] indol-3-one selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2 et un excipient cosmétiquement acceptable.15 22. Cosmetic composition comprising a 4,5,11,11a-tetrahydro-1H, 6H-oxazolo [3 ', 4': 1,6] pyrido [3,4-b] indol-3-one according to any one. of claims 1 or 2 and a cosmetically acceptable excipient.