FR2914920A1 - Procede de deacetalisation d'alpha-aminoacetals. - Google Patents
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Abstract
L'invention concerne un procédé de préparation d'alpha-aminoaldéhydes N-protégés par déacétalisation de la fonction acétal d'alpha-aminoacétals N-protégés correspondants à l'aide d'acide formique.
Description
L'invention concerne un procédé de préparation cl'a-aminoaldéhydes
N-protégés par déacétalisation de la fonction acétal des aaminoacétals N-protégés correspondants. En particulier, l'invention concerne un procédé de déacétalisation de la fonction acétal d'a-aminoacétals optiquement actifs sans perte significative de l'excès énantiomérique pour obtenir les a-aminoaldéhydes optiquement actifs correspondants, tout en conservant la stabilité optique. Les a-aminoacétals, et, notamment, les a-aminoacétals optiquement actifs sont des composés très intéressants en tant que précurseurs directs, par déacétalisation de la fonction acétal, des a-aminoaldéhydes optiquement actifs. Les a-aminoaldéhydes optiquement actifs sont des composés couramment utilisés comme réactifs chiraux dans les synthèses totales de produits biologiquement actifs. Cependant, cette famille de produits est peu disponible commercialement.
En effet, d'une part, les a-aminoaldéhydes sont des composés dont les stabilités optique et chimique sont limitées, ce qui rend leur synthèse délicate. La stabilité de ces produits dépend en effet de la nature du milieu réactionnel, de la température de stockage, mais surtout de la nature du groupement protecteur de la fonction amine. Ces composés sont accessibles uniquement sous forme N-protégée pour augmenter leur stabilité au cours de leur synthèse et des réactions dans lesquelles ils sont engagés. Le choix de la nature du groupement protecteur est essentiel à cet égard. D'autre part, les voies de synthèse les plus fréquemment décrites pour la préparation des a-aminoaldéhydes utilisent comme réactifs de départ les a-aminoacides (formation intermédiaire d'un amide de Wenreib, réduction partielle sélective de la fonction acide carboxylique ou esters correspondants, ou réduction totale en p-aminoalcools et ré-oxydation partielle). Ces méthodes de préparation présentent différents iinconvénients telles que des conditions de réaction contraignantes pour une exploitation industrielle, des réactifs onéreux, etc. La principale contrainte de ces synthèses est la disponibilité limitée des réactifs de départ, à savoir les a-aminoacides naturels.
L'utilisation des a-aminoacétals N-protégés, sous forme racémique ou sous forme optiquement active, comme précurseurs d'aaminoaldéhydes N-protégés permettrait de pallier un grand nombre des problèmes précédemment cités. Une étape de déacétalisation de la fonction acétal avec 3 équivalents molaires d'iodure de triméthylsilane sur des N-Boc-a-aminoacétals a été décrite dans S.E. Denmark et al., Synlett, 1993, 5, 359-361. Cependant, on observe une perte d'activité optique sur la plupart des produits testés. De même, K.R. Muraliclharan et al., Tetrahedron Lett., 1994, 35, 7'489-7492, ont effectué une déacétalisation dans le DMSO aqueux de la fonction acétal des N-benzyloxycarbonyl-a-aminoacétals chiraux pour accéder aux N-benzyloxycarbonyl-a-aminoaldéhydes optiquement actifs. La désacétalisation s'effectue sans racémisation, mais dans des conditions opératoires contraignantes (reflux dans DMSO aqueux, purification sur colonne flash).
Les conditions opératoires décrites dans l'art antérieur pour accéder aux a-aminoaldéhydes optiquement actifs par déacétalisation de la fonction acétal des a-aminoacétals optiquement actifs ne sont donc pas satisfaisantes pour obtenir ces produits à l'échelle industrielle. Le problème technique à résoudre consiste donc à fournir un procédé de préparation d'a-aminoaldéhydes N-protégés, sous forme racémique ou sous forme optiquement active, à partir des a-aminoacétals correspondants, tout en conservant la protection de la fonction amine, et, le cas échéant, en conservant l'activité optique dans le cas d'a-aminoacétals optiquement actifs, qui puisse être mis en en oeuvre pour un développement industriel.
On a maintenant trouvé qu'en combinant le choix d'un groupe protecteur particulier de la fonction amine avec un agent de déacétalisation approprié, on pouvait effectuer la déacétalisation de la fonction acétal dans des conditions douces et sans perte significative de l'excès énantiomérique, d'une part, et sans déprotéger la fonction amine, d'autre part, ce qui permet d'obtenir des composés stables. En effet, on a trouvé que l'utilisation d'autres groupements protecteurs pour protéger la fonction amine, tels que, par exemple, les groupements benzyle ou tertiobutoxycarbonyl (t-Boc) ne permettaient pas d'obtenir ce résultat. L'invention a donc pour objet, selon un premier aspect un procédé de préparation d'a-aminoaldéhydes N-protégés, sous forme racémique ou 10 optiquement active, comprenant les étapes consistant à: - protéger la fonction amine des a-aminoacétals correspondants par un groupement arylalkyloxycarbonyle de formule générale (I)
R O ArO (I) 15 dans laquelle - R représente un hydrogène, un groupement phényle ou un groupement alkyle linéaire ou ramifié en C1-C6, - Ar représente un groupement phényle, un groupement naphtyle ou un groupement anthryle, éventuellement substitué par un ou plusieurs 20 groupements halogène, phényle, alkyle linéaire ou ramifié en C1-C6, alcoxy linéaire ou ramifié en C1-C6, nitro, cyano ou méthylsulfinyl, et, - déacétaliser la fonction acétal desdits a-aminoacétals N-protégés à l'aide d'acide formique. 25 Préférentiellement, Ar représente un groupement phényle et R représente un H. 4 Par alkyle linéaire ou ramifié en C1-C6 , on entend, par exemple, un groupe méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, n-butyle, tert-butyle, isobutyle, pentyle ou hexyle .
Par alcoxy linéaire ou ramifié en C1-C6 , on entend, par 5 exemple, un groupe méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, n-butoxy, tertbutoxy, isobutoxy, pentoxy ou hexoxy.
Par halogène, on entend les atomes de fluor, de chlore, de brome ou d'iode.
A titre d'exemples de groupement arylalkyloxycarbonyle de
10 formule générale (I), on peut citer le benzyloxycarbonyl,
le 4-phénylbenzyloxycarbonyl, le 2-méthylbenzyloxycarbonyl,
le 4-méthoxybenzyloxycarbonyl, le 4-éthoxybenzyloxycarbonyl,
le 4-fluorobenzyloxycarbonyl, le 4-chlorobenzyloxycarbonyl,
le 3-chlorobenzyloxycarbonyl, le 2-chlorobenzyloxycarbonyl,
15 le 2,4-d ichlorobenzyloxycarbonyl, le 4-bromobenzyloxycarbonyl,
le 3-bromobenzyloxycarbonyl, le 4-n itrobenzyloxycarbonyl,
le 4-cyanobenzyloxycarbonyl, le 4-méthylsufinylbenzyloxycarbonyl, le 9-anthrylméthyloxycarbonyl ou le diphénylméthyloxycarbonyl.
Selon un aspect préféré, le groupement arylalkyloxycarbonyle de 20 formule générale (I) est un groupement benzyloxycarbonyl (Cbz). Selon une première alternative du procédé selon l'invention, on met en oeuvre des a-aminoacétals N-protégés, sous forme racémique, de formule (Il)
R3 OR1 s PI-IN OR2 dans laquelle
- R1, R2, identiques ou différents représentent un groupement alkyle linéaire ou ramifié en C1-C12, ou bien R1 et R2 sont joints pour former un 25 30 groupement dioxolan-1,3 yl-2 non substitué ou substitué sur les positions 4 et/ou 5 par un ou plusieurs substituants alkyle linéaire ou ramifié en C1-C6 ou un groupement dioxan-1,3 yl-2 non substitué ou substitué sur les positions 4 et/ou 5 et/ou 6 par un ou plusieurs substituants alkyle linéaire ou ramifié en C1-C6; - R3 représente un H ; un groupement alkyle linéaire ou ramifié en C1-C12 ; un groupement alcényle en C2-C12 ; un groupement alcynyle en C2-C12 ; un groupement cycloalkyle en C3-C10 ; un groupement cycloalcényle en C3-C10 ; un groupement cycloalkylalkyle dans lequel les groupements cycloalkyle et alkyle sont tels que définis ci-dessus ; un groupement hétérocycloalkyle renfermant 3 à 10 atomes ; un groupement hétérocycloalkylalkyle dans lequel les groupements hétérocycloalkyle et alkyle sont tels que définis ci-dessus ; un groupement aryle monocyclique, bicyclique ou tricyclique en C6-C14; un groupement hétéroaryle renfermant 5 à 14 atomes ; un groupement arylalkyle, un groupement hétéroarylalkyle, dans lesquels les groupements aryle, hétéroaryle et alkyle sont tels que définis ci-dessus ;un groupement C(=O)R4 dans lequel R4 représente un groupement alkyle linéaire ou ramifié en C1-C12, un groupement cycloalkyle, un groupement cycloalcényle, un groupement hétérocycloalkyle, un groupement aryle, un groupement hétéroaryle, tels que définis ci-dessus, ou un groupement OR5 dans lequel R5 représente un H, un groupement alkyle en C1-C12, un groupement cycloalkyle en C3-C10 , un groupement cycloalcényle en C3-C10 , un groupement hétérocycloalkyle , un groupement aryle, un groupement hétéroaryle tels que définis ci-dessus, ou R4 représente un groupement NHR6 dans lequel R6 représente un H, un groupement alkyle linéaire ou ramifié en C1-C12, un groupement cycloalkyle en C3-C10 , un groupement cycloalcényle en C3-C10 , un groupement hétérocycloalkyle, un groupement aryle ou un groupement hétéroaryle tels que définis ci-dessus; tous les radicaux alkyles, alcényles, alcynyles, cycloalkyles, cycloalcényles, cycloalkylalkyles, hétérocycloalkyles, hétérocycloalkylalkyles, aryles, hétéroaryles, arylakyles, hétéroarylalkyles ci-dessus étant non substitués ou substitués; - P représente un groupement de formule (I) telle que définie précédemment, et on effectue la déacétalisation de la fonction acétal à l'aide d'acide formique pour obtenir les a-aminoaldéhydes N-protégés, sous forme racémique, de formule (III)
R3 O dans laquelle R3 et P sont tels que définis ci-dessus. De préférence, on utilisera des composés de formule (II) dans 10 laquelle - RI et R2, identiques ou différents, représentent un groupe alkyle linéaire ou ramifié en CI-C6, notamment méthyle ou éthyle ; - R3 représente un groupe choisi parmi un groupement alkyle linéaire ou ramifié en C1-C6, substitué ou non substitué; un groupement aryle 15 monocyclique, bicyclique ou tricyclique en C6-C14, de préférence phényle, substitué ou non substitué ; un groupement arylalkyle dans lequel les groupements aryle et alkyle sont tels que définis ci-dessus , de préférence benzyle, substitué ou non substitué ; un groupement cycloalkyle en C3-CIO, de préférence cyclohexyle , substitué ou non substitué ; un groupement 20 cycloalkylalkyle dans lequel le groupe cycloalkyle et le groupe alkyle sont tels que définis ci-dessus, de préférence cyclobutylméthyle ; - P représente Cbz. Alternativement, le procédé selon l'invention peut être mis en ceuvre pour obtenir des a-aminoaldéhydes N-protégés optiquement actifs de 25 formules (R)-(III) et (S)-(III) avec un bon rendement réactionnel et une bonne pureté optique à partir des a-aminoacétals N-protégés optiquement actifs correspondants de formules (R)-(II) et (S)-(II). Selon cette alternative, on met en oeuvre des a-aminoacétals N-protégés, sous forme optiquement active, de formule (R)-(IN) ou (S)-(II) 30 PHN OR2 (R)-(II) ou (S)-(II) dans lesquelles - l'astérisque * signifie que l'atome de C est un carbone asymétrique, - RI, R2 et P sont tels que définis ci-dessus pour la formule (II), - R3 représente les mêmes valeurs que précédemment sauf H,
et on effectue la déacétalisation de la fonction acétal à l'aide d'acide formique pour obtenir les a-aminoaldéhydes N-protégés, sous forme optiquement active, de formule (R)-(III) ou (S)-(III)
R3 O PHN H (R)-(III) ou (S)-(III)
dans lesquelles - l'astérisque * signifie que l'atome de C est un carbone 20 asymétrique, - R3 et P sont tels que définis ci-dessus. De préférence, on utilisera des composés de formule (R)-(II) ou (S)-(II) dans lesquelles - RI et R2, identiques ou différents, représentent un groupe alkyle 25 linéaire ou ramifié en C1-C6, notamment méthyle ou éthyle ; - R3 représente un groupe choisi parmi un groupement alkyle linéaire ou ramifié en C1-C6 , substitué ou non substitué; un groupement aryle rnonocyclique, bicyclique ou tricyclique en C6-C14, de préférence phényle, substitué ou non substitué ; un groupement arylalkyle dans lequel les 15 groupements aryle et alkyle sont tels que définis ci-dessus, de préférence benzyle, substitué ou non substitué un groupement cycloalkyle en C3-C10, de préférence cyclohexyle, substitué ou non substitué; un groupement cycloalkylalkyle dans lequel le groupe cycloalkyle et le groupe alkyle sont tels que définis ci-dessus, de préférence cyclobutylméthyle ; - P représente Cbz.
Selon une autre alternative, le procédé selon l'invention peut être rnis en oeuvre pour obtenir des a-aminoaldéhydes N-protégés optiquement actifs de formules (R)-(V) et (S)-(V) avec un bon rendement réactionnel et une bonne pureté optique à partir des a-aminoacétals N-protégés optiquement actifs correspondants de formules (R)-(IV) et (S)-(IV) dont la stabilité optique est conservée. Selon cette alternative, on met en oeuvre des a-aminoacétals N- protégés, sous forme optiquement active, de formule (R)-(IV) ou (S)-(IV)
R7 OR1 PHN OR2 (R)-(IV) ou (S)-(IV)
dans lesquelles - l'astérisque * signifie que l'atome de C est un carbone asymétrique, - R1, R2 et P sont tels que définis ci-dessus pour la formule (Il), - R7 représente un groupement alkyle linéaire ou ramifié en C1-C12 ; un groupement alcényle en C2-C12; un groupement alcynyle en C2-C12 ; un groupement cycloalkyle en C3-C10 ; un groupement cycloalcényle en C3-C10 ; un groupement cycloalkylalkyle dans lequel les groupements cycloalkyle et alkyle sont tels que définis ci-dessus , un groupement hétérocycloalkyle renfermant 3 à 10 atomes ; un groupement hétérocycloalkylalkyle, dans lequel les groupements hétérocycloalkyle et alkyle sont tels que définis ci-dessus ; un groupement arylalkyle dans lequel le groupement aryle monocyclique, bicyclique ou tricyclique est en C6-C14 et le groupement alkyle est tel que défini ci-dessus , un groupement hétéroarylalkyle dans lequel le groupement hétéroaryle renferme 5 à 14 atomes et le groupement alkyle est tel que défini ci- dessus ; tous les radicaux alkyles, alcényles, alcynyles, cycloalkyles, cycloalcényles, cycloalkylalkyles, hétérocycloalkyles, hétérocycloalkylalkyles, arylalkyles, hétéroarylalkyles ci-dessus étant non substitués ou substitués, et on effectue la déacétalisation de la fonction acétal à l'aide d'acide formique pour obtenir les a-aminoaldéhydes N-protégés, sous forme optiquement active, de formule (R)-(V) ou (S)-(V)
R7 O PHN H R-(V) ou S-(V) dans lesquelles - l'astérisque * signifie que l'atome de C est un carbone asymétrique, - R7 et P sont tels que définis ci-dessus. De préférence, on utilisera des composés de formule (R)-(IV) ou (S)-(IV) dans lesquelles - R1 et R2, identiques ou différents, représentent un groupe alkyle linéaire ou ramifié en C1-C6, notamment méthyle ou éthyle - R3 représente un groupe choisi parmi un groupement alkyle linéaire ou ramifié en C1-C6, substitué ou non substitué; un groupement arylalkyle dans lequel les groupements aryle et alkyle sont tels que définis ci- dessus , de préférence benzyle, substitué ou non substitué ; un groupement cycloalkyle en C3-C10, de préférence cyclohexyle, substitué ou non substitué; un groupement cycloalkylalkyle dans lequel le groupe cycloalkyle et le groupe alkyle sont tels que définis ci-dessus, de préférence cyclobutylméthyle ; - P représente Cbz. 30 Dans la présente invention, l'expression stabilité optique conservée signifie sans perte significative d'excès énantiomérique, particulièrement jusqu'à environ 5 % de perte, et plus particulièrement sans aucune perte d'excès énantiomérique (aux erreurs de mesure près) sur l'atome 5 de carbone marqué d'un astérisque *.
Des substituants optionnels des groupements R3, R4, R5, R6 et R7 peuvent être indépendamment choisis parmi les groupements halogène, OH, NO2, NH2, SH, CO2H, CN, SO3H, CF3, alcoxycarbonyle (ou alkyl-O-CO-), 10 amide, alkyl-N-CO-, alkylènedioxy (ou -O-alkylène-O-), aikylsulfinyle (ou alkyl-SO)-, alkylsulfonyl (ou alkyl-SO2-), alkylsulfonylcarbamoyle (ou alkyl-SO2-NHC(=O)-), alkylthio ou (alkyl-S-), -O-cycloalkyle, acyle (ou r-CO-), acyloxy, acylamino, alkylamino, dialkylamino, arylamino, diarylamino, arylalkylamino, oxo (éventuelllement protégé sous la forme d'un cétal cyclique ou non), formyle 15 (éventuellement protégé sous la forme d'un acétal cyclique ou non), aryloxy, arylthio, hétéroarylthio, alkyle, cycloalkyle, cycloalcényle, aryle, arylalkyle, hétéroaryle, alcényle, alcynyle et alcoxy.
Dans les produits de formule (II), (III), (IV), (V) ainsi que pour les 20 substituants , les groupements indiqués ont les significations qui suivent : - le groupement halogène désigne les atomes de fluor, de chlore, de brome ou d'iode ; - le groupement alkyle désigne un groupement linéaire ou ramifié en C1-C12 tel que les groupements méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, 25 isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle, isopentyle, sec-pentyle, tert-pentyle, néo-pentyle, hexyle, isohexyle, sec-hexyle, tert-hexyle, heptyle, octyle, nonyle, décyle, undécyle ou dodécyle, les groupements alkyles linéaires ou ramifiés en C1-C6 étant préférés; - le groupement alcényle désigne un groupement linéaire ou 30 ramifié en C2-C12 tel que les groupements éthényle ou vinyle, propényle ou allyle, 1-propényle, n-butényle, i-butényle, 3-méthylbut-2-ényle, n-pentényle, slslogo `sluaaalllp no sanblluapl `sawoleoaalag sanalsnld no un aed ndwoaaaTul `sewole 0 e Xuewaae.uai `anblpAolq no enblpÂoouow enblloi(oogJeD luawadnoa6 un au6ls9p alÀ11eopÂooaalag luewednoa6 al -ali(glawli gdeu no alÀglalÀuagd-i.7, `alÀglalÀuagd `alÀzueq sluewednoa5 sai anb lal snssap-lo saauuolluew suolleolllu6ls sai luo al~(~{le le e kie se saa sel lanbal suep luawednoa6 un au6ls9p al,~(~lleli(ie luawadnoa6 al - eli(uagd luawadnoa6 al luawaaallnollaed snld la `eli(ueoeaglue `ali(uapul `elÀlgdeu `alÀupgd sluawadnol3 sal anb 101 `143-93 ua `enblp/(oogaeo `anblloi(oul no enbllo/olq `anblpi(oouow `aanlesul luewednoa6 un au6lsap allie luawadnoa6 al - ` elÀglalÀxagoloÀo no e Àg1al/doadopi(o `elÀglawlÀldagoloÀo `alÀglawl/(xagoloÀo `alÀglawlÀluadopkD `alÀglawlÀingoloAo `alÀglawlÀdoadoloÀo sluawadnoa6 sal anb !al `snssap -p saauuolluaw suolleolllu6ls sel luo elÀlle la ai Ieolo~(o salsa' sal lanbal suep luewednoa6 un au6ls9p e imielAmleoloAo luewadnoa6 al - alÀuaxegoloÀo no e ÇualuadoloÀo `eli(uaingoloÀo sluewednoa6 sai enb la} `uoslell elgnop aun su!ow ne lueualuoo o-3-0 ua anblloi(olq no anblloi(oouow enbllo/(oogaeo luawadnoa6 un au6ls9p alÀuaoleoloÀo luewednoa6 al -ali(xagopito no alÀluadopÀo `o A ngopi(o `elAdoadoloÀo sluewednoa6 sai enb lai `91-0-Eo ue enblloÀolq no enbllo/(oouow enbl o/ oogaeo luawednoa6 un au6ls9p alÀ)lleopÀo luewednoa6 al - saaalaad jUela 90-'j ue salllwea no saaleaull /(xoole sluawednoa6 sal `/(xoldag no i(xoxeq `i xolued `aale!pal no aalepuooas `aaieaull Axolnq `Àxodoadosl `Àxodoad `/(xogla `Àxoglaw sluawadnoa6 sai anb la} z-o--o ue alllwea no aaleaull luewadnoa6 un au6lsap Axoole luawadnoa6 et - :saaalaad luela b;o-Zo ue salllwea no saaleaull se, ui(ole sluawadnoa6 sal `al/(ui(xeq no ali(uÀluad `el/(uÀ-Z-InglÀglaw- `alÀuÀlnq-I `elAui(lnq-u `e fr uIing `agaedoad no eli(ui(doad `alÀuÀqla sluewadnoa6 sel enb lal ~~3-z3 ua alllwea no aaleaull luewadnoa6 un au6lsap aiÀui(ole luawadnoa6 al - saJalaad pela vo-zo ue salllwea no saaieaull salAuaole sluewadnoa6 sel `elÀuaoap no alÀualoo `eli(ualdag `alAuax9q 0 5Z OZ 91- 01- 9 OZ6t1.6Z parmi les atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre, tel que le groupement dioxolanyle, dioxanyle, dithiolanyle, thioxolanyle, oxiranyle, pipérazinyle, pipéridinyle, pyrrolidinyle, imidazolidinyle, pyrazolidinyle, morpholinyle, tétrahydrofuryle, tétrahydrothiényle ou thiazolidinyle ; le groupement hétérocycloalkylalkyle désigne un groupement dans lequel les restes hétérocycloalkyle et alkyle ont les significations mentionnées ci-dessus ; - le groupement hétéroaryle désigne un groupement carbocyclique monocyclique, bicyclique ou tricyclique, insaturé ou partiellement insaturé, interrompu par un ou plusieurs hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre, renfermant 5 à 14 atomes, tel que les groupements furyle (2-furyle par exemple), thiényle (2-thiényle, 3-thiényle par exemples), pyrrolyle, diazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, oxazolyle, oxadiazolyle, 3- ou 4-isoxazolyle, imidazolyle, pyrazolyle, isoxazolyle, pyridyle (2- ou 3- ou 4-pyridyle par exemple), pyrimidyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, pyrazinyle, tétrazolyle, benzothiényle (3-benzothiényle par exemple), benzofurannyle, indolyle, purinyle, quinolyle, isoquinolyle, chromannyle ou naphtyridinyle ; - le groupement hétéroarylalkyle désigne un groupement dans lequel les restes hétéroaryle et alkyle ont les significations mentionnées ci- d essus; - le groupement alkyl-O-CO- désigne un groupement linéaire ou ramifié en C2-C12 dans lequel le groupement alkyle a la signification indiquée ci-dessus ; - le groupement alkylène désigne un groupement hydrocarboné divalent, linéaire ou ramifié, en C1-C6 tel que méthylène, éthylène, propylène et isopropylène ; - le groupement -O-alkylène-O- désigne un groupement linéaire ou ramifié en C1-C6 dans lequel le groupement alkylène a la signification indiquée ci-dessus ; - le groupement alkyl-SO- désigne un groupement linéaire ou ramifié en C1-C12 dans lequel le groupement alkyle a la signification indiquée ci-dessus ; -le groupement alkyl-SO2- désigne un groupement linéaire ou ramifié en C1-C12 dans lequel le groupement alkyle a la signification indiquée ci-dessus ; - le groupement alkylsulfonylcarbamoyle désigne un groupement linéaire ou ramifié en C2-C12 dans lequel le groupement alkyle a la signification indiquée ci-dessus ; - le groupement alkylthio désigne un groupement linéaire ou ramifié en C1-C12 dans lequel le groupement alkyle a la signification indiquée ci-dessus, tel que méthylthio, éthylthio, üsopropylthio et heptylthio ; - le groupement -O-cycloalkyle désigne un groupement dans lequel le groupement cycloalkyle a la signification indiquée ci-dessus ; - le groupement r-CO- désigne un groupement linéaire ou ramifié en C2-C12 dans lequel r représente un groupement alkyle, alcényle, cycloalkyle, cycloalcényle, hétérocycloalkyle, aryle ou hétéroaryle, ces groupements ayant les valeurs indiquées ci-dessus, tel que les groupements acétyle, propionyle, butyryle, benzoyle, valéryle, hexanoyle, acryloyle et crotonoyle; - le groupement acyloxy désigne un groupement acyl-O- dans lequel le groupement acyle a la signification indiquée ci-dessus, tel que acétoxy et propionyloxy ; - le groupement acylamino désigne un groupement acyl-N- dans le quel le groupement acyle a la signification indiquée ci-dessus, tel que 25 acétamido ; - le groupement alkyl-N-CO- désigne un groupement dans lequel le groupement alkyle a la signification indiquée ci-dessus ; - les groupements alkylamino, dialkylamino, arylamino, diarylamino, arylalkylamino désignent des groupements dans lesquels les 30 groupements alkyles et aryles ont les significations indiquées ci-dessus ; - le groupement aryloxy désigne un groupement aryl-O- dans lequel le groupement aryle a la signification indiquée ci-dessus, tel que phénoxy, naphtyloxy ; - le groupement arylthio désigne un groupement aryl-S- dans lequel le groupement aryle a la signification indiquée ci-dessus, tel que phénylthio, naphtylthio ; - le groupement hétéroarylthio désigne un groupement hétéroaryl-S- dans lequel le groupement hétéroaryle a la signification indiquée ci-dessus, tel que le groupement thiophènethio.
L'étape de protection de la fonction amine par le groupement P et plus particulièrement par le groupement benzyloxycarbonyl (Cbz) peut être effectuée par application ou adaptation des méthodes décrites dans la littérature comme dans l'ouvrage Protective groups in organic synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, pages 531-540. Cette réaction s'effectue généralement en présence d'un chloroformate, tel que le chloroformate de benzyle, dans une quantité comprise entre 1 et 1,5 équivalent molaire, de préférence équimolaire, et d'une base telle que la soude, la triéthylamine, le bicarbonate de sodium ou le carbonate de potassium, dans une quantité comprise entre 1 et 1,5 équivalent molaire de base , et, de manière préférentielle 1,2 équivalent molaire de base , dans un solvant ou mélange de solvants inertes, de préférence en milieu biphasique tel que toluène/eau ou rnéthyltertiobutyléther (MTBE)/eau, à une température comprise entre -15 C et la température ambiante, pendant une durée comprise entre 1 h et 24 h.
L'étape de déacétalisation par l'acide formique peut être réalisée dans les conditions préférées suivantes : - l'acide formique est utilisé à raison de 1 à 30 équivalents molaires, de préférence 20 à 25 équivalents molaires, - la déacétalisation est effectuée optionnellement en présence d'eau dans une quantité comprise entre 0,01 et 0,1 équivalent massique par rapport à l'acide formique, de préférence 0,05 équivalent massique, - la température est comprise entre 0 et 50 C, de préférence entre la température ambiante et 40 C, - la pression est comprise entre la pression atmosphérique et 40 kPa, - la durée est comprise entre 1 h et 24 h.
Les a-aminoacétals racémiques utilisés comme matière première dans le procédé de l'invention peuvent être préparés par adaptation de méthodes décrites dans la littérature, par exemple, à partir d'acétals a-halogénés puis amination tel que décrit, à titre indicatif, dans Heterocyclic Compounds, (1962), 3425, J. Chem. Soc., 1957, 2146-2158, J. Med. Chem., 1987, 30(1), 150-156 et J. Org. Chem., 1981, 46(8), 1575-1585. Ils peuvent être également obtenus à partir d'a-aminoacides puis formation d'un amide de Weinreb, réduction et acétalisation tel que décrit dans Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2002, 12(4), 701-704 et WO 9822496. FR 2843112 décrit l'addition d'organométalliques sur des dérivés aminotriazoles permettant d'obtenir des a-aminoacétals racémiques ou optiquement actifs. La réduction de dérivés oxime d'a-cétoacétals décrite dans 20 Journal of Heterocyclic Chemistry, 1978, 15(4), 665-670 et EP 367242 permet également l'obtention d'a-aminoacétals racémiques. Les a-aminoacétals optiquement actifs peuvent être également obtenus par adaptation de méthodes connues de la littérature comme par exemple, à partir d'a-aminoacides puis formation d'un amide de Weinreb, 25 réduction par un hydrure et acétalisation tel que décrit dans Tetrahedron Lett., 2000, 41(32), 6131-6135, WO 9822496 et WO 9614857, ou par réduction en alcool, ré-oxydation en aldéhyde et acétalisation tel que décrit dans Tetrahedron Lett., 2000, 41(32), 6131-6135, EP 291234 et EP 249349. On peut également utiliser la réduction asymétrique d'imines 30 optiquement actives décrite dans EP 374647. D'autres voies par induction asymétrique sont également décrites telles que la méthode SAMP/RAMP (Angew. Chem. Int. Ed. Engl., (1993), 32(3), 418-421) ou encore l'utilisation cl'aminotriazoles chiraux (FR 2843112). De manière générale, tout procédé connu de préparation d'un aaminoacétal optiquement actif est convenable pour l'invention, comme le procédé de réduction de Rosenmund décrit notamment dans Tetrahedron (1974), 30(23/24), 4233-4237.
Les composés de formule (Il), R-(II), S-(II), (III), R-(III), S-(III) peuvent être mis en oeuvre pour la préparation de produits ayant une activité pharmacologique. Ces composés sont particulièrement utiles pour la préparation de l'inhibiteur de protéase SCH-503034 décrit par exemple dans \NO 2005087721 et tout particulièrement pour la préparation des intermédiaires 10.10 (ester tert-butyle de l'acide carbamique (2-carbamoyl-1-cyclobutylmethyl-2-hydroxy-éthyle)) ou 10.11 (chlorhydrate de 3-amino-4-cyclobutyl-2-hydroxy- butyramide). L'invention concerne donc également, selon un aspect ultérieur, les
composés de formule (II), R-(II), S-(II), (III), R-(III) ou S-(III) telles que définies plus haut, dans lesquelles R1 et R2, identiques ou différents, représentent un groupement alkyle, linéaire ou ramifié, en C1-C12, de préférence un groupement méthyle, P représente un groupement benzyloxycarbonyl (Cbz) et R3 représente un groupement cycloalkylalkyle, dans lequel le groupe cycloalkyle est en C3-C10 et le groupe alkyle, linéaire ou ramifié, est en C1-C12, de préférence cyclobutylméthyle.
L'invention concerne également l'utilisation d'un a-aminoacétal N-protégé sous forme racémique ou optiquement active de formule (II), R-(II) S-(II), R-(IV) ou S-(IV) telles que définies plus haut, pour la préparation d'un a-aminoaldéhyde N-protégé correspondant de formule (III), R-(III), S-(III), R-(V) ou S-(V) telles que définies plus haut.
Les exemples suivants illustrent l'invention de manière non limitative. Les analyses par Résonance Magnétique Nucléaire (RMN) ont été réalisées sur un appareil Brücker AC200 clans les solvants deutérés courants (CDCI3, DMSOd6, etc). Les analyses en chromatographie phase gazeuse (CPG) ont été réalisées sur un appareil VARIAN 3900 (détection FID) avec une colonne Chrompack (30 m/ CP-SIL 8 CB-low bleed MS/ 1 pm/ 0,25 rnm) et comme méthode d'analyse : T injecteur 250 C/ T détecteur 300 C/ programmation four : 80 C pendant 1 min, puis 15 C/min jusqu'à 300 C et rnaintien à 300 C.
Exemple 1 1-isobutyl-2,2-d iméthoxyéthylcarbamate de benzyle (formule Il : R1 = R2 = méthyl ; R3 = isobutyl ; P = Cbz) Dans un tricol de 100 ml équipé d'un réfrigérant, d'une ampoule d'addition, d'une agitation magnétique et d'un thermomètre, 5 g de 1-isobutyl-2,2-diméthoxyéthylamine (31 mmol, 1 éq.mol.) sont mis en solution dans un rnélange MTBE (25g) / H2O (15g) en présence de carbonate de potassium (2,6 g, 18 mmol, 0,6 éq.mol.). Le milieu est placé à une température comprise entre 0 C et 5 C. A ce milieu réactionnel, on ajoute goutte à goutte, une solution de chloroformate de benzyle (5,29 g, 31 mmol, 1 éq.mol.) dans le MTBE (10 g). A la fin de l'ajout, le milieu est maintenu à une température comprise entre 0 C et 5 C pendant 30 min, puis ramené lentement à une température de 20-25 C. Le milieu est maintenu sous agitation à cette température et l'évolution de la réaction est suivie par analyses CPG. Le milieu réactionnel est décanté et la phase organique est concentrée. On obtient 8,85 g de 1-isobutyl-2,2-diméthoxyéthylcarbamate de benzyle (huile incolore, rendement brut = 97%). - Formule brute : C16H25NO4 - Masse Molaire : 295,38 g.mol"1 - Analyses CPG : tr = 18,1 min - RMN (200 MHz/CDCU: RMN 1H: 8 0,84 (m, 6H, CH3); 1,27 (m, 2H, CH2); 1,59 (m, 1H, CH); 3,34 (s, 6H, CH3); 3,8 (m, 1H, CH); 4,1 (Sdétormé, 1H, CH); 4,75 (d, 1H, NH2); 5,03 (s, 2H, CH2) et 7,1-7,3 (m, 5H, Haromatiques) ppm. RMN 13C: 8 21,82 (CH3); 23,6 (CH3); 24,59 (CH); 38,5 (CH2); 50,8 (CH); 56,01 (CH3); 56,16 (CH3); 66,73 (CH2); 106,63 (CH); 128,05-128,54-128,79(CHaromatiques); 136,72 (Caromatique) et 156,37 (C=0) ppm.
Exemple 2 Préparation de composés de formule (II) dans lesquelles : R1 = R2 = méthyl ou éthyl R3 = benzyl, isobutyl, phényl, 4-méthylbenzyl, 2-phényléthyl, cyclohexyl ou -CH2-0O2Et P = Cbz
Dans un tricol de 50 ml équipé d'un réfrigérant, d'une ampoule d'addition, d'une agitation magnétique et d'un thermomètre, un a-aminoacétal correspondant à l'a-aminoacétal N-protégé de formule (II) (0,005 mol, 20 1 éq.mol.) est mis en solution dans un mélange toluène ou MTBE (4 g) / H2O (3 g) en présence de carbonate de potassium (0,003 mol, 0,6 éq.mol.). Le milieu est placé à une température comprise entre 0 C et 5 C. A ce milieu réactionnel, on ajoute goutte à goutte, une solution de chloroformate de benzyle (0,005mol, 1éq.mol.) dans le toluène ou MTBE (1 g). A la fin de l'ajout, le milieu est 25 maintenu à une température comprise entre 0 C et 5 C pendant 30 min, puis ramené lentement à une température de 20-25 C et maintenu à cette température sous agitation. Le milieu réactionnel est décanté et la phase organique est concentrée. On obtient le produit attendu avec un rendement brut de 70% à 30 quantitatif. 15 1-benzyl-2,2-diméthoxyéthylcarbamate de benzyle (solide blanc) Formule brute : C19H23N04 -. Masse Molaire : 329,40 g.mol-' -, Analyses CPG : tr = 25,1 min - RMN (200 MHz/CDCI3I: RMN 1H: 8 2,8 (m, 2H, CH2); 3,31 (s, 3H, CH3); 3,35 (s, 3H, CH3); 4,05 (m, 2H, CH); 4,95 (m, 3H, CH2 et NH2); 5,03 (s, 2H, CH2) et 7,0-7,35 (m, 10H, Haromatiques) ppm. RMN 13C: 8 36,13 (CH2); 53,5 (CH); 55,69 (CH3); 55,8 (CH3); 66,67 (CH2); 10 104,9 (CH); 126,45-129,39(CHaromatiques); 136,7-137,9 (Caromatique) et 156,13 (C=0) ppm.
11-phényl-2,2-diméthoxyéthvlcarbarnate de benzyle (solide blanc) - Formule brute : C18H21N0 15 - Masse Molaire : 315,37 g.mol"' - Analyses CPG : tr= 22,8 min - RMN (200 MHz/CDCI3): RMN 'H: 8 3,25 (s, 3H, CH3); 3,32 (s, 3H, CH3); 4,3 (d déformé, 1H, CH); 4,8 (d déformé, 1H, CH); 5 (s, 2H, CH2), 5,6 (d déformé, 1H, NH) et 7,0-7,25 (m, 10H, 20 Flaromatiques) ppm. RMN 13C: 8 55,5 (CH3); 57 (CH); 67 (CH2); 106 (CH); 127-129(CHaromatiques); 136-138 (Caromatique) et 156 (C=0) pprn. -. Point de fusion : Pf = 71 C
25 1-(4-méthvlbenzyl)-2,2-diméthoxvéthylcarbamate de benzyle (solide blanc) - Formule brute : C20H25N04 - Masse Molaire : 343,43 g.mol-' -Analyses CPG : tr = 26,4 min - RMN (200 MHz/CDCI3)i 30 RMN ' H: 8 2,2 (s, 3H, CH3); 2,77 (m,. 2H, CH2); 3,28 (s, 3H, CH3); 3,32 (s, 3H, CH3); 4 (m, 1H, CH); 4,08 (d déformé, 1H, CH); 4,58 (s, 1 H, NH); 4,95 (s, 2H, CH2) et 7,1-7,3 (m, 9H, Haromatiques) ppm.
RMN 13C (DEPT 135) : 8 20,88 (CH3); 35,5 (CH2); 53,4 (CH); 55,4 (CH3); 55,5 (CH3); 66,4 (CH2); 104,6 (CH) et 126,8-129,1(CHaromatiques) ppm. -Point de fusion, : Pf =80 C 11-(2-phényléthyl)-2,2-diméthoxyéthylcarbamate de benzyle (solide blanc) Formule brute : C20H25N04 - Masse Molaire : 343,43 g.mol'1 - Analyses CPG : tr =27,4 min - RMN (200 MHz/CDCI31 RMN 1H: 8 1,7 (m, 1H, syst AB, CH2) ; 1,9 (m, 1H, syst AB, CH2) ; 2,7 (m, 2H, CH2); 3,4 (s, 6H, CH3); 3,85 (m, 1H, CH); 4,21 (d, 1H, J=3,2Hz, CH); 5 (d, 1H, NH); 5,15 (s, 2H, CH2) et 7,1-7,5 (m, 10H, Haromatiques) ppm. RMN 13C: 8 31,55 (CH2); 32,2 (CH2); 52,5 (CH); 55,9 (CH3); 56,07 (CH3); 66,9 (CH2); 106,2 (CH), 125,9-128,7(CHaromatiques), 136,6 et 141,9 (Caromatiques) et 156,4 (C=0) ppm. - Point de fusion : Pf = 73 C
1-cyclohexyl-2,2-diméthoxyéthylcarbamate de benzyle (huile incolore) -Formule brute : C18H27N04 - Masse Molaire : 321,42 g.mol"1 - Analyses CPG : tr = 22,7 min - RMN (200 MHz/CDCIÜ : RMN 1H: 8 0,9-1,6 (m, 11H, CH+CH2) ; 3,3 (s, 3H, CH3); 3,32 (s, 3H, CH3); 3,6 (m, 1H, CH); 4,21 (d, 1H, J=2,2Hz, CH); 4,86 (d, 1H, NH); 5,0 (m, 2H, CH2) et 7,1-7,4 (m, 5H, Haromatiques) ppm. RMN 13C : 8 26,07-26,18-26,32-28,5-30,2 (CH2); 39, 0 (CH); 54,94 (CH3); 55,15 (CH3); 56,46 (CH); 66,65 (CH2); 104,35 (CH), 127,95-128,43 (CHaromatiques), 136,75 (Caromatiques) et 156,76 (0=0) ppm. 3-(benzyloxycarbonylamino)-4,4-diéthoxybutyrate d'éthyle - Formule brute : C18H27N06 - Masse Molaire : 353,42g.mo1"1 - Analyses CPG : tr= 20,7mn RMN (200 MHz/CDCU : RMN 1H: 8 1-1,3 (m, 9H, CH3); 2,6 (m, 2H, CH2); 3,6 (m, 4H, CH2); 4,15 (m, 3H, CH+CH2), 4,5 (d, 1 H,CH) ; 5,1 (s, 2H, CH2); 5,35 (d, 1H, NH) et 7,2-7,5 (m, 5H, CHaromatiques) ppm. RMN 93C (DEPT135) : 8 13,95 (CH3); 14,99 (CH3); 15,03 (CH3); 34,4 (CH2); 50,1 (CH); 60,4 (CH2); 63,4 (CH2); 63,85 (CH2), 66,55 (CH2), 102,2 (CH) et 128,29-127,9 (CHaromatiques) ppm. 3;-(benzyloxycarbonylamino)-4,4-diméthoxybutyrate d'éthyle - Formule brute : C16H23NO6 - Masse Molaire : 325,36 g.mol"1 -Analyses CPG : tr= 20,06 min - RMN (200 MHz/CDCle RMN 1H: 8 1,2 (t, 3H, CH3); 2,55 (m, 2H, CH2); 3,4 (s, 6H, CH3), 4,15 (m, 3H, CH+CH2); 4,35 (m, 1H, CH) ; 5,1 (s, 2H, CH2); 5,3 (d, 1H, NH) et 7,2-7,5 (m, 5H, CHaromatiques) ppm. RMN 13C (DEPT135) : 8 13,1 (CH3); 33,5 (CH2); 48,6 (CH); 54,3 (CH3); 54,9 (CH3); 59,6 (CH2); 65,8 (CH2); 103,8 (CH) et 127,06-127,47 (CHaromatiques) ppm. 20
Exemple 3 1-benzyl-2-oxoéthylcarbamate de benzyle (formule (III) : R3 = benzyl, P = Cbz) 25 Dans un ballon de 100 ml équipé d'une agitation magnétique et d'un réfrigérant, on introduit 9,3 g de N-Cbz-1-benzyl-2,2-diméthoxyéthylamine (0,028 mol. 1éq.mol.), 32,5 g d'acide formique à 98% (0,70 mol, 25 éq.mol.) et 1,7 g d'eau. Le milieu est maintenu sous agitation à une température de 20- 30 25 C pendant 8 h. On ajoute au milieu réactionnel 25 g H2O et 60 g MTBE. On décante et on lave de la phase organique avec 4,25 g H2O, puis avec une solution aqueuse à 10% de K2CO3 pour éliminer toute trace restante d'acide formique (4,25 ml). On sèche sur MgSO4 et on concentre la phase organique. On obtient 7, 8 g d'ester benzylique de l'acide 1-benzyl-2-oxoéthylcarbamique (rendement brut quantitatif). - Formule brute : C17H17NO3 - Masse Molaire : 283,33 g.mol"1 - Analyses CPG : tr= 23,5 min - RMN (200 MHz/CDCI3): RMN IN: 8 3,05 (d, 2H, CH2); 4,3 (m, 1H, CH); 5,05 (s, 2H, CH2) ; 5,4 (s, 1H, NH2); 7,1-7,6 (m, 10H, Haromatiques) et 9,5 (s, 1H, CHO) ppm. RMN 13C (DEPT135) : 8 35,8 (CH2); 61,5 (CH); 67,5 (CH2); 127,6-129,7(CHaromatiques) et 199,3 (CHO) ppm.
Exemple 4 1-isobutyl-2-oxoéthylcarbamate de benzyle (formule (III) : R3 = isobutyl, P = Cbz) Dans un ballon de 100 ml équipé d'une agitation magnétique et d'un réfrigérant, on introduit 10,9 g de N-Cbz-1-isobutyl-2,2-diméthoxyéthylamine (0,037 mol, 1 éq.mol.), 34,1 g d'acide formique à 98% (13,74 mol, 20 éq.mol.) et 2,3 g d'eau. Le milieu est maintenu sous agitation à une température de 20-25 C pendant 4 h.
On ajoute 25 g H2O et 60 g MTBE au milieu réactionnel. On décante et on lave la phase organique avec 4,20 g H2O, puis avec une solution aqueuse à 10% de K2CO3 pour éliminer toute trace restante d'acide formique (4, 25m1), puis on sèche sur MgSO4 et on concentre. On obtient 9,2 g d'ester benzylique de l'acide 1-isobutyl-2-oxoéthylcarbamique (rendement brut quantitatif).
- Formule brute : C14H19NO3 - Masse Molaire : 249,31 g.mol"1 - Analyses CPG : tr= 17,4 min - RMN (200 MHz/CDCI3) : RMN 1H: 8 0,9 (m, 6H, CH3); 1,45-1,8 (m, 3H, CH2+CH); 4,4 (m, 1H, CH); 5,15 (s, 2H, CH2), 5,25 (s, 1H, NH2); 7,2-7,5 (s, 5H, Haromatiques) et 9,6 (s, 1H, CHO) ppm. RMN 13C: 8 21,97 (CH3); 23,1 (CH3); 24,7 (CH); 38,2 (CH2); 58,9 (CH); 67,2 (CH2); 128,2-128,8(CHaromatiques); 136,2 (Caromatique) ; 156,3 (C=0) et 199,7(CHO) ppm.
Exemple 5 1-cyclobutylméthyl-2,2-diméthoxyéthyl) carbamate de benzyle (formule (Il) : R1 = R2 = méthyl, R3 = cyclobutylméthyl, P = Cbz) Dans un tricol de 250 ml équipé d'un réfrigérant, d'une ampoule d'addition, d'une agitation magnétique et d'un thermomètre, le 1-cyclobutylméthyl-2,2-diméthoxyéthylamine (13,05g, 0,075mol, Iéq.mol.) est mis en solution dans un mélange MTBE (35 g) / H2O (25 g) en présence de carbonate de potassium (6,22 g, 0,045 mol, 0,6 éq.mol.). Le milieu est mis dans un bain froid. A ce milieu réactionnel, on ajoute goutte à goutte, une solution de chloroformate de benzyle (12,79 g, 0,075 mol, 1 éq.mol.) dans du MTBE (10 g). A la fin de l'ajout, le milieu est maintenu dans le bain froid et le retour à température ambiante s'effectue lentement sous agitation. Après décantation du milieu réactionnel, on extrait la phase aqueuse avec du MTBE, on lave la phase organique avec H2O puis on sèche sur MgSO4. Après concentration de Ila phase organique, on obtient 21,05 g du produit attendu avec un rendement brut de 91 %. -Formule brute : C17H25NO4 - Masse Molaire : 307,39g.mo1-1 - RMN (200MHz/CDCI3j RMN 1H: 8 1,4-2,2(m, 8H, CH2) ; 2,34 (m, 1H, CH) ; 3,4 (s, 3H, CH3); 3,41 (s, :3H, CH3); 3,75 (m, 1H, CH); 4,15 (d déformé, 1H, CH); 4,8 (d déformé, 1H, NH) ; 5,1 (s, 2H, CH2), et 7,25-7,4 (m, 5H, Haromatiques) ppm.
RMN 13C: 8 18,55 (CH2); 28,47 (CH2); 28,6 (CH2); 32,95 (CH); 36,56 (CH2); 51,2 (CH); 55,77 (CH3); 55,94 (CH); 66,6 (CH2); 106,1 (CH); 127,97-128,42-128,52 (CHaromatiques); 136,6 (Caromatique) et 156,1 (C=O) pprn.
Exemple 6 (1-cyclobutylméthyl-2-oxo-éthyl)carbamate de benzyle (formule (III) : R3 = cyclobutylméthyl, P = Cbz) Dans un ballon de 250ml équipé d'une agitation magnétique, d'une ampoule d'introduction, d'un thermomètre et d'un réfrigérant, on introduit le N-Cbz-1-(cyclobutylméthyl)-2,2-diméthoxyéthylamine (11g, 0,035mo1, 1éq.mol.) dans une solution aqueuse à 95% en acide formique (41,17g, 0,89mo1, 25 éq.mol. ; 2,16g H2O). Le milieu est maintenu sous agitation à température ambiante pendant 2h40. On ajoute au milieu réactionnel 40g H2O et 80g MTBE. On clécante et on lave la phase organique plusieurs fois avec une solution de K2CO3 (73g dans 150g H2O), et avec H2O. On sèche la phase organique sur MgSO4 et on concentre. On obtient 8,2 g du produit attendu soit un rendement brut de 90%.
- Formule brute : C15H19NO3 - Masse Molaire : 261,32 g.mol-' -. RMN (200MHz/CDCI31 RMN 1H: 8 1,4-2,1 (m, 8H, CH2); 2,3 (m, 1H, CH); 4,15 (m, 1H, CH); 5,05 (s, 2H, CH2); 5,25 (d, 1H, NH); 7,2-7,4 (m, 5H, Haromatiques) et 9,47 (s, 1 H, CHO) ppm.
RMN 13C: 5 18,4 (CH2); 28,58 (CH2); 28,65 (CH2); 32,27 (CH); 36,2 (CH2); 59,4 (CH); 67 (CH2); 128,05-128,7 (CHaromatiques); 136,12 (Caromatique); 155,91 (C=0) et 199,2 (CHO) ppm. Exemple 7 Analyse de la stabilité optique après déacétalisation
Pour effectuer cette analyse, on a procédé à la déacétalisation 10 d'un a-aminoacétal optiquement actif de formule (S)-(IV) dans laquelle R1 = R2 = éthyle, R7 = -CH2-0O2Et et P = Cbz correspondant à un aaminoaldéhyde N-protégé, puis à sa ré-acétalisation, selon le schéma ci-dessous.
HN _Cbz O/O Et HNùCbz (EtO),CH (1,8éq.mol.) EtO APTS cat O OEt EtO HNùCbz HCOOH EtO OEt EtOH l rt EtO 15 98%oo 98%ee
On mesure la pureté énantiomèrique sur l'a-aminoacétal N-protégé optiquement actif obtenu après ré-acétalisation. La pureté énantiomèrique est mesurée par l'excès énantiomérique qui correspond au ratio 20 cle l'excès de l'énantiomère désiré par rapport à l'énantiomère non désiré. Ce ratio est calculé selon l'une des équations suivantes : ee.(R) = ([R] -[S] / [R] + [Si) x 100 % ee.(S) = ([S] - [R] / [R] + [Si) x 100 dans lesquelles : 25 % ee.(R) représente l'excès énantiomérique en isomère R % ee.(S) représente l'excès énantiomérique en isomère S [R] représente la concentration en isornère R et, [S] représente la concentration en isornère S.
Dans un ballon de 50 ml équipé d'une agitation magnétique et d'un réfrigérant, on introduit du (S)-3-(benzyloxycarbonylamino)-4,4-diéthoxybutyrate d'éthyle (pureté énantiomèrique = 98% ee, déterminée par CLHP chirale) (1éq.mol.) dans une solution aqueuse à 95% en acide formique (25 éq.mol.). Le milieu est maintenu sous agitation à température ambiante pendant 2 à 5 h. On ajoute H2O et MTBE au milieu réactionnel. On décante et on lave la phase organique plusieurs fois avec H2O, puis avec une solution aqueuse à 10% K2CO3 pour éliminer toute trace restante d'acide formique, puis on sèche sur MgSO4 et on concentre. Le résidu est conservé au réfrigérateur toute la nuit puis placé sous agitation à température ambiante dans EtOH absolu, en présence d'environ 1,8 éq.mol. CH(OEt)3 et 0,1 éq.mol. d'acide paratoluènesulfonique (APTS), pendant 24 h. On ajoute H2O et on concentre dans EtOH, puis on neutralise l'APTS avec K2CO3 et on extrait par MTBE. La phase organique est concentrée. Le résidu est analysé par CLHP chirale : on obtient une pureté énantiomèrique cle 98% ee, ce qui montre l'absence de racémisation mesurable au cours de l'étape de déacétalisation de la fonction acétal.
Analyses CLHP chirale : Chiralcel OD-H, hexane / isopropanol (95/5), 1 ml/min, détection UV 254 nm et polarimètre.
Exemple 8 Pour étudier la stabilité optique des a-aminoaldéhydes optiquement actifs de formule (S)-(V) ou (R)-(V) dans lesquels RI, R2 et R7 sont cléfinis dans le tableau 1 ci-dessous, obtenus au cours de la réaction de déacétalisation de la fonction acétal par l'acide formique, on a effectué d'une part la ré-acétalisation des a-aminoaldéhydes N-protégés de formule (R)-(V) ou (S)-(V) en a-aminoacétals correspondants de formules (R)-(IVb) ou (S)-(IVb), et, d'autre part, la conversion des a-aminoaldéhydes N-protégés de formule (R)-(V) ou (S)-(V) en a-aminoalcools correspondants de formules (R)-(VI) ou (S)-(Vl), comme indiqué dans le schéma 1 ci-dessous : R7 ORS CbzHN OR2 (R)-(IVb) ou (S)-(IVb) R7 CbzHN OH R7 ORS R7 CbzHN OR2 (R)-(IV) ou (s)-(IV) CbzHN H (R)-(V) ou (S)-(V) 10 15 (R)-(VI) ou (S)-(VI)
Schéma 1 Les résultats obtenus sont rapportés dans le tableau 1 ci-dessous. Tableau 1 Ft~ R2 R7 ee[iv ee[)vbil ee[VI] % % % Méthyle Méthyle Iso-butyle 92(S) 92(S) 92(S) Méthyle Méthyle benzyle 70(R) 71(R) Ethyle Ethyle CH2COOEt 98(S) 98(S) eepvi: pureté énantiomèrique déterminée par CLHP chirale ee[Ivb] : pureté énantiomèrique déterminée par CLHP chirale après une étape de ré-acétalisation de (V) en (lVb). pureté énantiomèrique déterminée par CLHP chirale après une étape de réduction de (V) en aminoalcool (VI).
Analyses CLHP chirale : Chiralcel OD-H, hexane / isopropanol (90/10 ou 95/5), 1 ml/min, détection UV 254 nm et polarimètre, Chiralpak AD, hexane / isopropanol (90/10), 1 ml/min, détection UV 254 nm et polarimètre.
Les résultats montrent la stabilité optique des a-aminoaldéhydes optiquement actifs de formule (S)-(V) ou (R)-(V) obtenus au cours de la réaction de déacétalisation de la fonction acétal.
Exemple 9 (exemple comparatif) On a effectué un essai de déacétalisation de la fonction acétal en utilisant le benzyle comme groupement protecteur de la fonction amine. Dans un tricol de 50 ml équipé d'un thermomètre, d'un réfrigérant et d'une agitation magnétique, on introduit 1 g de N,N-dibenzyl-1-méthyl-2,2-diméthoxyéthylamine (3,3 mmol, 1 éq.mol.) et 17,6 g d'acide formique dans 2,4 g H2O. Le milieu est laissé sous agitation à température ambiante pendant 5 jours (aucune évolution notée par CPG). Le milieu est chauffé à 40 C pendant 9 h.
Le produit de départ reste intact. Ce résultat montre qu'en utilisant le groupement protecteur benzyle, on ne peut pas effectuer la déacétalisation de la fonction acétal par l'acide formique.
Exemple 10 (exemple comparatif) On a effectué un essai de déacétalisation de la fonction acétal en utilisant le groupe tert-butyloxycarbonyle (tBoc) cornme groupement protecteur de la fonction amine. Dans un tricol de 50 ml équipé d'un thermomètre, d'un réfrigérant et d'une agitation magnétique, on introduit 1 g de 1-méthyl-2,2-diméthoxyéthylcarbamate de tert-butyle (4,5 mmol, 1 éq.mol.) et 1,7 ml d'acide formique. Le milieu est laissé sous agitation à température ambiante pendant 30 h. Le produit de départ reste intact. Ce résultat montre qu'en utilisant le groupement protecteur tBoc, 30 on ne peut pas effectuer la déacétalisation de la fonction acétal par l'acide formique.
Exemple 11 (exemple comparatif), On a effectué un essai de déacétalisation de la fonction acétal en utilisant le groupe Cbz comme groupement protecteur de la fonction amine et l'acide acétique comme agent de déacétalisation Dans un bicol de 50 ml équipé d'un thermomètre, d'un réfrigérant et d'une agitation magnétique, on introduit 0,25 g de 1-benzyl-2,2-diméthoxyéthylcarbamate de benzyle (0,76 mmol, 1 éq mol ) et 1,25 g d'acide acétique à 95 % aqueux. Le milieu est laissé sous agitation à température ambiante pendant 24 h. Le produit de départ reste intact (suivi en CPG). Le milieu est ensuite laissé sous agitation à une température comprise entre 40 et 80 C durant 8 h. Le produit de départ reste encore intact. Après 5 h à reflux, le produit de départ se dégrade.
15 Ce résultat montre qu'en utilisant de l'acide acétique comme agent de céacétalisation, on ne peut pas effectuer la déacétalisation de la fonction acétal avec le groupement protecteur Cbz de la fonction amine. 10
Claims (11)
1. Procédé de préparation d'a-aminoaldéhydes N-protégés, sous forme racémique ou optiquement active, caractérisé en ce qu'il 5 comprend les étapes consistant à: - protéger la fonction amine des a-aminoacétals correspondants par un groupement arylalkyloxycarbonyle de formule générale (I) R O Arp\O (I) 10 dans laquelle - R représente un hydrogène, un groupement phényle ou un groupement alkyle linéaire ou ramifié en C1-C6, -Ar représente un groupement phényle, un groupement naphtyle ou un groupement anthryle, éventuellement substitué par un ou plusieurs 15 groupements halogène, phényle, alkyle linéaire ou ramifié en C1-C6, alcoxy linéaire ou ramifié en C1-C6, nitro, cyano ou méthylsulfinyl, et, -déacétaliser la fonction acétal desdits a-aminoacétals N-protégés à l'aide d'acide formique. 20
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le 30 groupement aryalkyloxycarbonyle est le 4-phénylbenzyloxycarbonyl, le 4-méthoxybenzyloxycarbonyl, le 4-fluorobenzyloxycarbonyl, 25 le
3-chlorobenzyloxycarbonyl, le 2,4-dich lorobenzyloxycarbonyl, le 3-bromobenzyloxycarbonyl, le
4-cyanobenzyloxycarbonyl, lechoisi parmi le benzyloxycarbonyl, le 2-méthylbenzyloxycarbonyl, le 4-éthoxybenzyloxycarbonyl, le 4-chlorobenzyloxycarbonyl, le 2-chlorobenzyloxycarbonyl, le 4-bromobenzyloxycarbonyl, le 4-nitrobenzyloxycarbonyl, 4-méthylsufinylbenzyloxycarbonyl, le 9-anthrylméthyloxycarbonyl et le diphénylméthyloxycarbonyl.3. Procédé selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce qu'on met en oeuvre des a-aminoacétals N-protégés, sous forme racémique, de formule (II) R3, OR1 PHN OR2 dans laquelle - R1, R2, identiques ou différents représentent un groupement alkyle linéaire ou ramifié en C1-C12, ou bien R1 et R2 sont joints pour former un groupement dioxolan-1,3 yl-2 non substitué ou substitué sur les positions 4 et/ou 5 par un ou plusieurs substituants alkyle linéaire ou ramifié en C1-C6 ou un groupement dioxan-1,3 yl-2 non substitué ou substitué sur les positions 4 et/ou 5 et/ou 6 par un ou plusieurs substituants alkyle linéaire ou ramifié en C1-C6; - R3 représente un H ; un groupement alkyle linéaire ou ramifié en C1-C12 ; un groupement alcényle en C2-C12 ; un groupement alcynyle en C2-C12 ; un groupement cycloalkyle en C3-C10 ; un groupement cycloalcényle en C3-C10 ; un groupement cycloalkylalkyle dans lequel les groupements cycloalkyle et alkyle sont tels que définis ci-dessus , un groupement hétérocycloalkyle renfermant 3 à 10 atomes , un groupement hétérocycloalkylalkyle dans lequel les groupements hétérocycloalkyle et alkyle sont tels que définis ci-dessus ; un groupement aryle monocyclique, bicyclique ou tricyclique en C6-C14; un groupement hétéroaryle renfermant 5 à 14 atomes ; un groupement arylalkyle, un groupement hétéroarylalkyle, dans lesquels les groupements aryle, hétéroaryle et alkyle sont tels que définis ci-dessus ; un groupement C(=O)R4 dans lequel R4 représente un groupement alkyle linéaire ou ramifié en C1-C12, un groupement cycloalkyle en C3-C10, un groupement cycloalcényle en C3-C10 , un groupement hétérocycloalkyle renfermant 3 à 10 atornes, un groupement aryle, un groupement hétéroaryle, tels que définis ci-dessus, ou un groupement C-R5 dans lequel R5 représente un H, un groupement alkyle linéaire ou ramifiéen C1-C12 , un groupement cycloalkyle en C3-C10 , un groupement cycloalcényle en C3-C10 , un groupement hétérocycloalkyle, un groupement aryle, un groupement hétéroaryle tels que définis ci-dessus, ou R4 représente un groupement NHR6 dans lequel R6 représente un H, un groupement alkyle linéaire ou ramifié en C1-C12, un groupement cycloalkyle en C3-C10 , un groupement cycloalcényle en C3-C10 , un groupement hétérocycloalkyle, un groupement aryle ou un groupement hétéroaryle tels que définis ci-dessus; tous les radicaux alkyles, alcényles, alcynyles, cycloalkyles, cycloalcényles, cycloalkylalkyles, hétérocycloalkyles, hétérocycloalkylalkyles, aryles, hétéroaryles, arylakyles, hétéroarylalkyles ci-dessus étant non substitués ou substitués; - P représente un groupement de formule (I) telle que définie dans la revendication 1, et on effectue la déacétalisation de la fonction acétal à l'aide 15 d'acide formique pour obtenir les a-aminoaldéhydes N-protégés, sous forme racémique, de formule (III) R3 O dans laquelle R3 et P sont tels que définis ci-dessus. 4. Procédé selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce qu'on met en oeuvre des a-aminoacétals N-protégés, sous forme cptiquement active, de formule (R)-(II) ou S-(II) 25 R3 >* ( OR1 PHN OR2 (R)-(II) ou (S)-(II) 20dans lesquelles - l'astérisque * signifie que l'atome de C est un carbone asymétrique, - R1, R2, identiques ou différents représentent un groupement alkyle linéaire ou ramifié en C1-C12, ou bien R1 et R2 sont joints pour former un groupement dioxolan-1,3 yl-2 non substitué ou substitué sur les positions 4 et/ou 5 par un ou plusieurs substituants alkyle linéaire ou ramifié en C1-C6 ou un groupement dioxan-1,3 yl-2 non substitué ou substitué sur les positions 4 et/ou 5 et/ou 6 par un ou plusieurs substituants alkyle linéaire ou ramifié en C1-C6; - R3 représente un groupement alkyle linéaire ou ramifié en C1-C12 ; un groupement alcényle en C2-012 ; un groupement alcynyle en C2-C12; un groupement cycloalkyle en C3-C10 ; un groupement cycloalcényle en C3-C10; un groupement cycloalkylalkyle dans lequel les groupements cycloalkyle et alkyle sont tels que définis ci-dessus ; un groupement hétérocycloalkyle renfermant 3 à 10 atomes ; un groupement hétérocycloalkylalkyle dans lequel les groupements hétérocycloalkyle et alkyle sont tels que définis ci-dessus ; un groupement aryle monocyclique, bicyclique ou tricyclique en C6-C14; un groupement hétéroaryle renfermant 5 à 14 atomes ; un groupement arylalkyle, un groupement hétéroarylalkyle, dans lesquels les groupements aryle, hétéroaryle et alkyle sont tels que définis ci-dessus ; un groupement C(=O)R4 dans lequel R4 représente un groupement alkyle linéaire ou ramifié en C1-C12, un groupement cycloalkyle en C3-C10, un groupement cycloalcényle en C3-C10, un groupement hétérocycloalkyle, un groupement aryle, un groupement hétéroaryle, tels que définis ci-dessus, ou un groupement OR5 dans lequel R5 représente un H, un groupement alkyle linéaire ou ramifié en C1-C12 , un groupement cycloalkyle en C3-C10 , un groupement cycloalcényle en C3-C10 , un groupement hétérocycloalkyle , un groupement aryle, un groupement hétéroaryle tels que définis ci-dessus, ou R4 représente un groupement NHR6 dans lequel R6 représente un H, un groupement alkyle linéaire ou ramifié en C1- C12 , un groupement cycloalkyle en C3-C10 , un groupement cycloalcényle en C3-C10 , un groupement hétérocycloalkyle, un groupement aryle ou un groupement hétéroaryle tels que définis ci-dessus; tous les radicaux alkyles, alcényles,alcynyles, cycloalkyles, cycloalcényles, cycloalkylalkyles, hétérocycloalkyles, hétérocycloalkylalkyles, aryles, hétéroaryles, arylakyles, hétéroarylalkyles ci-dessus étant non substitués ou substitués; - P représente un groupement de formule (I) telle que définie dans la revendication 1, et on effectue la déacétalisation de la fonction acétal à l'aide d'acide formique pour obtenir les a-aminoaldéhydes N-protégés, sous forme optiquement active, de formule (R)-(III) ou (S)-(III) R3 fO PHN H (R)-(III) ou (S)-(III) dans lesquelles - l'astérisque * signifie que l'atome de C est un carbone asymétrique, R3 et P sont tels que définis ci-dessus.
5. Procédé selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce qu'on met en oeuvre des a-aminoacétals N-protégés, sous forme optiquement active, de formule (R)-(IV)ou (S)-(IV) R7 OR1 >* PHN OR2 (R)-(IV) ou (S)-(IV) dans lesquelles - l'astérisque * signifie que l'atome de C est un carbone 25 asymétrique, - R1, R2, identiques ou différents représentent un groupement alkyle linéaire ou ramifié en C1-C12, ou bien R1 et R2 sont joints pour former un20groupement dioxolan-1,3 yl-2 non substitué ou substitué sur les positions 4 et/ou 5 par un ou plusieurs substituants alkyle linéaire ou ramifié en C1-C6 ou un groupement dioxan-1,3 yl-2 non substitué ou substitué sur les positions 4 et/ou 5 et/ou 6 par un ou plusieurs substituants alkyle linéaire ou ramifié en C1-C6; - R7 représente un groupement un groupement alkyle linéaire ou ramifié en C1-C12 ; un groupement alcényle en C2-C12; un groupement alcynyle en C2-C12 ; un groupement cycloalkyle en C3-C10 ; un groupement cycloalcényle en C3-C10 ; un groupement cycloalkylalkyle dans lequel les groupements cycloalkyle et alkyle sont tels que définis ci-dessus ; un groupement hétérocycloalkyle renfermant 3 à 10 atomes ; un groupement hétérocycloalkylalkyle dans lequel les groupements hétérocycloalkyle et alkyle sont tels que définis ci-dessus ; un groupement arylalkyle, un groupement hétéroarylalkyle, dans lesquels le groupement hétéroaryle renferme 5 à 14 atomes, le groupement aryle monocyclique, bicyclique ou tricyclique est en C6- C14 et le groupement alkyle est tel que défini ci-dessus ; tous les radicaux alkyles, alcényles, alcynyles, cycloalkyles, cycloalcényles, cycloalkylalkyles, hétérocycloalkyles, hétérocycloalkylalkyles, arylakyles, hétéroarylaikyles ciclessus étant non substitués ou substitués; - P représente un groupement de formule (I) telle que définie dans 20 la revendication 1, et on effectue la déacétalisation de la fonction acétal à l'aide d'acide formique pour obtenir les a-aminoaldéhydes N-protégés, sous forme optiquement active, de formule (R)-(V) ou (S)-(V) R7 O PHN H 25 R-(V) ou S-(V) dans lesquelles -l'astérisque * signifie que l'atome de C est un carbone asymétrique, 30 -R7 et P sont tels que définis ci-dessus.
6. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que dans l'étape de déacétalisation, l'acide formique est utilisé à raison de 1 et 30 équivalents molaires, de préférence 20 à 25 équivalents molaires.
7. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que l'étape de déacétalisation est effectuée en présence d'eau dans une quantité comprise entre 0,01 et 0,1 équivalent massique, de préférence 0,05 équivalent massique par rapport à l'acide formique.
8. Utilisation d'un a-aminoacétal N-protégé de formule (Il) ou d'un a-aminoaldéhyde N-protégé (III), sous forme racémique, dans lesquelles -R,, R2, identiques ou différents représentent un groupement alkyle linéaire ou ramifié en C1-C12, ou bien R1 et R2 sont joints pour former un groupement dioxolan-1,3 yl-2 non substitué ou substitué sur les positions 4 et/ou 5 par un ou plusieurs substituants alkyle linéaire ou ramifié en C1-C6 ou un groupement dioxan-1,3 yl-2 non substitué ou substitué sur les positions 4 et/ou 5 et/ou 6 par un ou plusieurs substituants alkyle linéaire ou ramifié en C1-C6; - R3 représente un H ; un groupement alkyle linéaire ou ramifié en C,-C12 ; un groupement alcényle en C2-C12 ; un groupement alcynyle en C2-C12 ; un groupement cycloalkyle en C3-C10 ; un groupement cycloalcényle en C3-C10 ; un groupement cycloalkylalkyle dans lequel les groupes cycloalkyle et alkyle sont tels que définis ci-dessus; un groupement hétérocycloalkyle renfermant 3 à10 atomes ; un groupement hétérocycloalkylalkyle, dans lequel les groupements hétérocycloalkyle et alkyle sont tels que définis ci-dessus ; un groupement aryle monocyclique, bicyclique ou tricyclique en C6-C14 ; un groupement hétéroaryle renfermant 5 à 14 atomes ; un groupement arylalkyle, un groupement hétéroarylalkyle, dans lesquels les groupements aryle, hétéroaryle et alkyle sont tels que définis ci-dessus ; un groupement C(=O)R4 dans lequel R4 représente un groupement alkyle linéaire ou ramifié en C1-C12, un groupement cycloalkyle en C3-C10, un groupement cycloalcényle en C3-C10, un groupement hétérocycloalkyle, un groupement aryle, un groupement hétéroaryle, tels que définis ci-dessus, ou un groupement OR5 dans lequel R5 représente un H, un groupement alkyle linéaire ou ramifié en C1-C12 , un groupement cycloalkyle en C3-C10 , un groupement cycloalcényle en C3-C10 , un groupement hétérocycloalkyle , un groupement aryle, un groupement hétéroaryle tels que définis ci-dessus, ou R4 représente un groupement NHR6 dans lequel R6 représente un H, un groupement alkyle linéaire ou ramifié en C1-C12 , un groupement cycloalkyle en C:3-CIO , un groupement cycloalcényle en C3-(%10 , un groupement hétérocycloalkyle, un groupement aryle ou un groupement hétéroaryle tels que définis ci-dessus; tous les radicaux alkyles, alcényles, alcynyles, cycloalkyles, cycloalcényles, cycloalkylalkyles, hétérocycloalkyles, hétérocycloalkylalkyles, aryles, hétéroaryles, arylakyles, hétéroarylalkyles ci-dessus étant non substitués ou substitués; - P représente un groupement de formule (I) R O Ar'\O (1) dans laquelle - R représente un hydlrogène, un groupement phényle ou un groupement alkyle linéaire ou ramifié en C1-C6, - Ar représente un groupement phényle, un groupement naphtyle ou un groupement anthryle, éventuellement substitué par un ou plusieursgroupements halogène, phényle, alkyle linéaire ou ramifié en C1-C6, alcoxy linéaire ou ramifié en C1-C6, nitro, cyano ou méthylsulfinyl, ou sous forme optiquement active de formule (R)-(II), 5 (S)-(II), (R)-(III) ou (S)-(III) R3 OR1 PHN OR2 (R)-(II) ou (S)-(II) R3 O >* PHN H (R)-(III) ou (S)-(III) dans lesquelles - l'astérisque * signifie que l'atome de C est un carbone asymétrique, - RI, R2, et P sont tels que définis ci-dessus , 15 - R3 est tel que défini ci-dessus, à l'exception de H ; pour la préparation de produits ayant une activité pharmacologique.
9. Un composé de formule (II) ou (III), (R)-(II), (S)-(II), (R)-(III) ou (S)-(III) R3 ORi zPHN OR2 10 20 25 R3 OR1 PHN OR2 (R)-(II) ou (S)-(II) R3 O 2C' PHN H (III) R3 i PHN H (R)-(III) ou (S)-(III) dans lesquelles - R1. R2, identiques ou différents représentent un groupement alkyle linéaire ou ramifié en C1-C12 ; - R3 représente un groupement cycloalkylalkyle dans lequel le groupe cycloalkyle est en C3-C10 et le groupe alkyle, linéaire ou ramifié, est en C•1-C12 ; 15 - P représente un groupement benzyloxycarbonyl et - l'astérisque * signifie que l'atome de C est un carbone asymétrique.
10. Utilisation d'un a-aminoacétal N-protégé sous forme 20 racémique de formule (II), R3 OR1 PHN OR2 10dans laquelle - R1, R2, identiques ou différents représentent un groupement alkyle linéaire ou ramifié en C1-C12, ou bien R1 et R2 sont joints pour former un groupement dioxolan-1,3 yl-2 non substitué ou substitué sur les positions 4 et/ou 5 par un ou plusieurs substituants alkyle linéaire ou ramifié en C1-C6 ou un groupement dioxan-1,3 yl-2 non substitué ou substitué sur les positions 4 et/ou 5 et/ou 6 par un ou plusieurs substituants alkyle linéaire ou ramifié en C1-C6; - R3 représente un H ; un groupement alkyle linéaire ou ramifié en C1-C12 ; un groupement alcényle en C2-C12 ; un groupement alcynyle en C2-C12 ; un groupement cycloalkyle en C3-C10 ; un groupement cycloalcényle en C3-C10 ; un groupement cycloalkylalkyle dans lequel les groupes cycloalkyle et alkyle sont tels que définis ci-dessus ; un groupement hétérocycloalkyle renfermant 3 à 10 atomes ; un groupement hétérocycloalkylalkyle, dans lequel les groupements hétérocycloalkyle et alkyle sont tels que définis ci-dessus ; un groupement aryle monocyclique, bicyclique ou tricyclique en C6-C14 ; un groupement hétéroaryle renfermant 5 à 14 atomes ; un groupement arylalkyle, un groupement hétéroarylalkyle, dans lesquels les groupements aryle, hétéroaryle et alkyle sont tels que définis ci-dessus ; un groupement C(=O)R4 clans lequel R4 représente un groupement alkyle linéaire ou ramifié en C1-C12, un groupement cycloalkyle en C3-C1C, un groupement cycloalcényle en C3-C10, un groupement hétérocycloalkyle, un groupement aryle, un groupement hétéroaryle, tels que définis ci-dessus, ou un groupement OR5 dans lequel R5 représente un H, un groupement alkyle linéaire ou ramifié en C1-C12 , un groupement cycloalkyle en C3-C10 , un groupement cycloalcényle en C3-C10 , un groupement hétérocycloalkyle , un groupement aryle, un groupement hétéroaryle tels que définis ci-dessus, ou R4 représente un groupement NHR6 clans lequel R6 représente un H, un groupement alkyle linéaire ou ramifié en C1-C12 , un groupement cycloalkyle en C 3-C10 , un groupement cycloalcényle en C3- C10 , un groupement hétérocycloalkyle, un groupement aryle ou un groupement hétéroaryle tels que définis ci-dessus; tous les radicaux alkyles, alcényles, a lcynyles, cycloalkyles, cycloalcényles, cycloalkylalkyles, hétérocycloalkyles,hétérocycloalkylalkyles, aryles, hétéroaryles, arylakyles, hétéroarylalkyles ci-dessus étant non substitués ou substitués; - P représente un groupement de formule (I) R O Ar~O (I) dans laquelle - R représente un hydrogène, un groupement phényle ou un groupement alkyle linéaire ou ramifié en C1-C6, - Ar représente un groupement phényle, un groupement naphtyle ou un groupement anthryle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements halogène, phényle, alkyle linéaire ou ramifié en C1-C6, alcoxy linéaire ou ramifié en C1-C6, nitro, cyano ou méthylsulfinyl, ou sous forme optiquement active (R)--(II) ou (S)-(II) R3 OR1 PHN OR2 (R)-(II) ou (S)-(II) dans lesquelles - l'astérisque * signifie que l'atome de C est un carbone asymétrique, -RI, R2, et P sont tels que définis ci-dessus - R3 est tel que défini ci-dessus, à l'exception de H ; pour la préparation d'un a-aminoaldéhyde N-protégé correspondant de formule (III), sous forme racémiqueR3 O dans laquelle R3 et P sont tels que définis ci-dessus pour la formule (II), ou pour la préparation d'un a-aminoaldéhyde N-protégé correspondant de formule (R)-(III) ou (S)-(III), sous forme optiquement active R3 fO PHN H (R)-(III) ou (S)-(III) dans lesquelles - l'astérisque * signifie que l'atome de C est un carbone asymétrique, - R3 et P sont tels que définis ci-dessus pour la formule (R)-(II) ou (S)-(II).
11. Utilisation d'un a-aminoacétal N-protégé sous forme optiquement active de formule (R)-(IV) ou (S)-(IV) R7 (OR1 >* PHN OR2 (R)-(IV) ou (S)-(IV) dans lesquelles - l'astérisque * signifie que l'atome de C est un carbone asymétrique, - R1, R2, identiques ou différents, représentent un groupement 25 alkyle linéaire ou ramifié en C1-C12, ou bien R1 et R2 sont joints pour former un groupement dioxolan-1,3 yl-2 non substitué ou substitué sur les positions 4 20et/ou 5 par un ou plusieurs substituants alkyle linéaire ou ramifié en C1-C6 ou un groupement dioxan-1,3 yl-2 non substitué ou substitué sur les positions 4 et/ou 5 et/ou 6 par un ou plusieurs substituants alkyle linéaire ou ramifié en C1-C6; - R7 représente un groupement alkyle linéaire ou ramifié en C1- C12 ; un groupement alcényle en C2-C12; un groupement alcynyle en C2-C12 ; un groupement cycloalkyle en C3-C10 ; un groupement cycloalcényle en C3-C10 ; un groupement cycloalkylalkyle dans lequel les groupes cycloalkyle et alkyle sont tels que définis ci-dessus , un groupement hétérocycloalkyle renfermant 3 à 10 atomes ; un groupement hétérocycloalkylalkyle dans lequel les groupements hétérocycloalkyle et alkyle sont tels que définis ci-dessus ; un groupement arylalkyle, un groupement hétéroarylalkyle, dans lesquels le groupement hétéroaryle renferme 5 à 14 atomes, le groupement aryle monocyclique, bicyclique ou tricyclique est en C6-C14 et le groupement alkyle est tel que défini ci-dessus; tous les radicaux alkyles, alcényles, alcényles, cycloalkyles, cycloalcényles, cycloalkylalkyles, hétérocycloalkyles, hétérocycloalkylalkyles, arylakyles, hétéroarylalkyles ci-dessus étant non substitués ou substitués; - P représente un groupement de formule (I) R O Arp ' O (I) dans laquelle - R représente un hydrogène, un groupement phényle ou un groupement alkyle linéaire ou ramifié en C1-C6, - Ar représente un groupement phényle, un groupement naphtyle ou un groupement anthryle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements halogène, phényle, alkyle linéaire ou ramifié en C1-C6, alcoxy linéaire ou ramifié en C1-C6, nitro, cyano ou méthylsulfinyl, pour la préparation d'a-aminoaldéhydes N-protégés correspondants, sous forme optiquement active, de 'formule (R)-(V) ou (S)-(V) 44 R7 G >. PHN H R-(V) ou S-.(V) dans lesquelles - l'astérisque * signifie que l'atome de C est un carbone asymétrique, - R7 et P sont tels que définis ci-dessus.
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Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0368719A2 (fr) * | 1988-10-28 | 1990-05-16 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Analogues des substrats des peptidases |
| US5329025A (en) * | 1988-09-21 | 1994-07-12 | G. D. Searle & Co. | 3-azido compound |
| EP0609689A1 (fr) * | 1993-02-01 | 1994-08-10 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Procédé pour la préparation de 2-aminoprapanal optiquement actif |
| WO2001092199A1 (fr) * | 2000-05-31 | 2001-12-06 | Dsm Fine Chemicals Austria Nfg Gmbh & Cokg | Procede de production d'aldehydes ethyliques acyloxy |
| WO2007025307A2 (fr) * | 2005-08-26 | 2007-03-01 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibiteurs des serine proteases |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4002742A (en) * | 1974-03-19 | 1977-01-11 | Schering Corporation | 1-N-alkyl-4,6-di-(aminoglycosyl)-1,3-diaminocyclitols, methods for their manufacture, methods for their use as antibacterial agents, and compositions useful therefor |
| JPS5695142A (en) * | 1979-12-28 | 1981-08-01 | T Hasegawa Co Ltd | Preparation of aliphatic aldehyde |
| US5214129A (en) * | 1985-01-23 | 1993-05-25 | Abbott Laboratories | Peptidylaminodiols |
| ES2052560T3 (es) | 1986-06-05 | 1994-07-16 | Ici America Inc | Compuestos difluorcetonicos. |
| GB8809316D0 (en) | 1987-05-11 | 1988-05-25 | Ici America Inc | Heterocyclic ketones |
| IL91997A0 (en) | 1988-11-03 | 1990-07-12 | American Cyanamid Co | Aryloxy benzotriazole herbicidal agents and methods for the preparation thereof |
| DE3843390A1 (de) | 1988-12-23 | 1990-07-05 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung von optisch aktiven (alpha)-aminoacetalen |
| US5837702A (en) * | 1993-10-07 | 1998-11-17 | Bristol-Myers Squibb Co. | 4-arylamino-benzopyran and related compounds |
| JP3772351B2 (ja) * | 1994-06-30 | 2006-05-10 | 大日本インキ化学工業株式会社 | ビシクロヘキサン−４−オン誘導体 |
| US5614649A (en) | 1994-11-14 | 1997-03-25 | Cephalon, Inc. | Multicatalytic protease inhibitors |
| US5914332A (en) | 1995-12-13 | 1999-06-22 | Abbott Laboratories | Retroviral protease inhibiting compounds |
| GB9623908D0 (en) | 1996-11-18 | 1997-01-08 | Hoffmann La Roche | Amino acid derivatives |
| US6184376B1 (en) * | 1997-02-10 | 2001-02-06 | Mediver Ab | Synthesis of acyclic nucleoside derivatives |
| FR2843112B1 (fr) * | 2002-07-30 | 2004-10-22 | Clariant | Procede de preparation d'amines primaires. |
| BRPI0508095A (pt) | 2004-02-27 | 2007-07-17 | Schering Corp | compostos como inibidores de ns3 serina protease do vìrus da hepatite c |
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Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5329025A (en) * | 1988-09-21 | 1994-07-12 | G. D. Searle & Co. | 3-azido compound |
| EP0368719A2 (fr) * | 1988-10-28 | 1990-05-16 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | Analogues des substrats des peptidases |
| EP0609689A1 (fr) * | 1993-02-01 | 1994-08-10 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Procédé pour la préparation de 2-aminoprapanal optiquement actif |
| WO2001092199A1 (fr) * | 2000-05-31 | 2001-12-06 | Dsm Fine Chemicals Austria Nfg Gmbh & Cokg | Procede de production d'aldehydes ethyliques acyloxy |
| WO2007025307A2 (fr) * | 2005-08-26 | 2007-03-01 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibiteurs des serine proteases |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| K. RAMAN MURALIDHARAN ET AL.: "Enantioselective Synthesis of alpha-Amino Acetals (aldehydes) via Nucleophilic 1,2-Addition to Chiral 1.3-Oxazolidines", TETRAHEDRON LETTERS., vol. 41, 1994, NLELSEVIER, AMSTERDAM., pages 7489 - 7492, XP002460891 * |
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